CN105753685A - 一种洛索洛芬中间体的制备方法 - Google Patents

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CN105753685A CN201610190779.7A CN201610190779A CN105753685A CN 105753685 A CN105753685 A CN 105753685A CN 201610190779 A CN201610190779 A CN 201610190779A CN 105753685 A CN105753685 A CN 105753685A
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Abstract

一种洛索洛芬中间体制备方法，包括如下步骤：1)在醇钠的存在下，在有机溶剂中苯乙腈与碳酸二甲酯发生甲基化反应，得到2(苯基氰基)丙酸钠；2)在有机溶剂中使2(苯基氰基)丙酸钠与硫酸二甲脂反应得到2(苯基氰基)丙酸甲酯；3)2(苯基氰基)丙酸甲酯在碱性条件下反应得到2苯基丙腈；4)2苯基丙腈在碱性条件下水解，反应后加酸酸化得到2苯基丙酸；5)2苯基丙酸与氢溴酸、多聚甲醛混合后在酸性条件发生溴甲基化反应，得到2(4溴甲基苯基)丙酸。本发明设计新的合成路线，产品选择性好，纯度高，转化率高，副产物少；原料简单易得，生产条件温和，过程简单、生产成本低、污染小。

Description

一种洛索洛芬中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，尤其涉及一种洛索洛芬中间体的制备方法。
背景技术
洛索洛芬(Loxoprofen Sodium)属于芳基丙酸类新型非甾体消炎药,具有口服量少、高效、副作用小等优点。2-(4-溴甲基苯基)丙酸是合成洛索洛芬的关键中间体之一，临床表明它是目前已知芳基丙酸类药物中镇痛、抗炎、抗风湿效果最好，因而深受国内外专家和学者的青睐以及医药界和病人的推崇。此品由日本三共制药株式会社于1986年研制上市，目前已在日本、韩国、欧美等许多国家上市，且增长势头强劲。我国也于近年开始生产并在临床应用，但现有合成路线普遍存在着原料来源困难，生产工艺复杂，副产物较多、收率低等缺点。
从目前的报道的国内外文献来看，2-(4-溴甲基苯基)丙酸主要是在芳环上引入异丙酸基，再溴甲基化。
1)通过卤素芳烃与带有异丙酸基团的碳负离子反应制得：
此反应收率低，据报道仅为34％，NaH工业上控制严格。
2)以苯乙腈为原料，与各种甲基化试剂(如CH3I、CH3CL)反应，制得2-甲基芳基乙腈，再水解得芳基异丙酸。
通过2-(4-甲基苯基)丙酸侧链溴化和2-苯基丙酸溴甲基化制得。
直接甲基化，多甲基产物多，纯度不高。
3)由苯乙酮与氯乙酸乙酯发生Darzens反应制得芳基异丙酸。
此反应路线长，收率低。
4)以苯乙酮为原料，经加氢还原、氯化、氰化、水解等步骤制得芳基异丙酸。
制得芳基异丙酸再经溴甲基化得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸，其杂质较多，去除工艺复杂。
发明内容
本发明的目的是提供一种洛索洛芬中间体的制备方法，解决现有洛索洛芬中间体制备方法，产品选择性差，纯度低，转化率低，副产物多、原料昂贵，成本高的问题。
为解决上述问题，一种洛索洛芬中间体的制备方法，包括如下步骤：
1)在醇钠的存在下，在有机溶剂中苯乙腈与碳酸二甲酯发生甲基化反应，得到2-(苯基氰基)丙酸钠；
2)在有机溶剂中使2-(苯基氰基)丙酸钠与硫酸二甲脂发生反应得到2-(苯基氰基)丙酸甲酯；
3)2-(苯基氰基)丙酸甲酯在碱性条件下反应得到2-苯基丙腈；
4)2-苯基丙腈在碱性条件下水解，反应后加酸酸化得到2-苯基丙酸；
5)2-苯基丙酸与氢溴酸、多聚甲醛混合后在酸性条件发生溴甲基化反应，得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸。
本发明设计新的合成路线通过以苯乙腈为起始原料，与碳酸二甲酯发生高选择性甲基化反应及其后与硫酸二甲脂反应，该两步反应选择性高，副产物少，从根本上避免更多杂质的带入；进而得到高纯度的2-(苯基氰基)丙酸甲酯进行后续的三步反应，而后三步反应副产物少、处理简单、反应条件温和；整个工艺过程产品选择性好，纯度高，转化率高，副产物少；原料简单易得，生产条件温和，过程简单、生产成本低、污染小。
可选的，步骤1)和2)中所述的有机溶剂是甲苯或氯苯。采用甲苯与氯苯作用反应的溶剂，其对反应的影响较小，且甲苯和氯苯比甲醇或乙醇的沸点高出许多，容易分离。
可选的，醇钠包括甲醇钠、甲醇钠和甲醇的混合物、乙醇钠、乙醇钠和乙醇混合物。
可选的，所述步骤1)中：苯乙腈、碳酸二甲酯、甲苯、醇钠混合后，升温至20℃～100℃，保温反应1小时～10小时；反应结束后，蒸出甲醇或乙醇。
步骤2：步骤1)中得到反应液降温至35℃，控制反应温度在35℃～85℃，滴加硫酸二甲酯，滴加完毕后，控制温度在45℃～105℃后，保温反应1小时～10小时，降温至35℃，加入水，溶解后分层，蒸出甲苯，得2-(苯基氰基)丙 酸甲酯；
步骤3中：将液碱、水、2-(苯基氰基)丙酸甲酯混合后，升温至50℃～110℃，反应1小时～10小时；反应毕，加入水搅拌，溶解，分层，精馏得2-苯基丙腈；
步骤4中：将液碱、水、2-苯基丙腈混合后，升温至80℃～130℃，回流反应5小时～20小时；反应结束后，降温至20℃～60℃，滴加硫酸，直至pH值为1-5，分层，精馏得2-苯基丙酸。
步骤5中：将氢溴酸、多聚甲醛与2-苯基丙酸混合后，滴加硫酸；加酸完毕后，升温至60～120℃，保温反应3～20小时，分去下层水层，并水洗至水相呈pH值为6.5-8，得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸粗品；加入二甲苯溶解，重结晶，离心、洗涤，干燥即得2-(4-溴甲基苯基)丙酸成品。采取上述的五步工艺及其参数，收率更高，得到产品纯度高。
可选的，所述步骤1)2-(苯基氰基)丙酸钠的制备中，采取常压蒸馏蒸出甲醇或乙醇。常压蒸馏去除甲醇或乙醇工艺简单、方便、成本低，且较少带出原有加入的甲苯。
可选的，所述醇钠为甲醇钠，步骤1)中，苯乙腈、碳酸二甲酯、甲苯、甲醇钠投入量的重量比为1：1.0-1.5：0.5-0.6：4.5-5。采取该投料比，具有较高的转化效率，更高的收率。
可选的，所述步骤5)2-(4-溴甲基苯基)丙酸的制备中，氢溴酸、多聚甲醛与2-苯基丙酸投入量的重量比为1：(1.75-2)：(0.3-0.38)。采取该投料比，具有较高的转化效率，更高的收率。
可选的，所述步骤5)2-(4-溴甲基苯基)丙酸的制备中，在20℃-50℃下滴加硫酸。控制滴加硫酸温度在20℃-50℃，有利于控制反应速度，减少副产物。
可选的，所述步骤5)2-(4-溴甲基苯基)丙酸的制备中，重结晶的次数为 3-5次。控制3-5次的重结晶，使得最终产品的纯度达到预定的要求，其损失较少。
与现有技术相比，本技术方案具有以下优点：
本发明设计新的合成路线通过以苯乙腈为起始原料，与碳酸二甲酯发生高选择性甲基化反应及其后与硫酸二甲脂反应，该两步反应选择性高，副产物少，从根本上避免更多杂质的带入；进而得到高纯度的2-(苯基氰基)丙酸甲酯进行后续的三步反应，而后三步反应副产物少、处理简单、反应条件温和；整个工艺过程产品选择性好，纯度高，转化率高，副产物少；原料简单易得，生产条件温和，过程简单、生产成本低、污染小。
另外，步骤1)、2)中采取有机溶剂为甲苯或氯苯，甲苯或氯苯价格低廉、毒性小，其沸点大大高于步骤1产生的甲醇或乙醇的沸点，便于后续步骤采取蒸馏去除。采取上述的五部工艺及其参数，收率更高，得到产品纯度高。常压蒸馏去除甲醇或乙醇工艺简单、方便、成本低，且较少带出原有加入的甲苯。2-(苯基氰基)丙酸钠的制备中，苯乙腈、碳酸二甲酯、甲苯、甲醇钠投入量的重量比为1：(1.0-1.5)：(0.5-0.6)：(4.5-5)；2-(4-溴甲基苯基)丙酸的制备中，氢溴酸、多聚甲醛与2-苯基丙酸投入量的重量比为1：(1.75-2)：(0.3-0.38)，采取该投料比，具有较高的转化效率，更高的收率。控制滴加硫酸温度在20℃-50℃，有利于控制反应速度，减少副产物。控制3-5次的重结晶，使得最终产品的纯度达到预定的要求，其损失较少。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述。
本发明的涉及的化学反应方程式、分析方法及可能存在的杂质如下：
步骤1)：2-(苯基氰基)丙酸钠制备阶段
HPLC归一化法：色谱柱AcclaimTM 120C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相：A水、B乙腈；梯度洗脱(0→40min：A 80％；40→55min：A 80％→30％)；检测波长222nm；柱温25℃；流速1.0ml/min。
步骤2)：2-(苯基氰基)丙酸甲酯制备阶段
HPLC归一化法：色谱柱AcclaimTM 120C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相：A磷酸、B乙腈；梯度洗脱(0→45min：A 70％；45→55min：A 70％→30％)；检测波长222nm；柱温25℃；流速1.0ml/min。
可能存在的杂质有：
步骤3)：2-苯基丙腈制备阶段
GC归一化法：色谱柱Agilent HP-5毛细柱(0.25mm×30m×0.25μm)；程序升温：初始柱温50℃，保持1min，以30℃/min升至140℃，再改为20℃/min升至200℃，保持8min；设定载气流速0.8ml/min；进样口温度280℃；检测器温度280℃；进样量0.2μl。
可能存在的杂质：
步骤4)：2-苯基丙酸制备阶段
GC归一化法：程序升温初始温度140℃，保持3min，以10℃/min升 至250℃，250℃维持8min；设定载气流速0.8ml/min；进样口温度280℃；检测器温度280℃；进样量0.2μl。
可能存在的杂质：
步骤5)：2-(4-溴甲基苯基)丙酸阶段
HPLC归一化法：色谱柱AcclaimTM 120C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相A：0.1％磷酸，B：乙腈，梯度洗脱(0→45min：A 70％；45→55min：A 70％→30％)；检测波长222nm；柱温25℃；流速1.0ml/min。
可能存在的杂质：
为避免重复，现将本具体实施方式所涉及的技术参数统一描述如下，实施例中不再赘述：
碳酸二甲脂，简称DMC。
硫酸二甲脂，简称DMS。
液碱浓度为30％-40％。
实施例一
本实施例洛索洛芬中间体制备方法，具体步骤如下：
1)2-(苯基氰基)丙酸钠制备阶段
将苯乙腈、DMC、甲醇钠、甲苯分别为10g，10g，5.0g，45g的加入干燥反应器中，搅拌升温至60℃，保温反应1小时；反应结束后，常压在80℃蒸出副产物甲醇，至无甲醇蒸出，反应液取样检测待用。
2)2-(苯基氰基)丙酸甲酯制备阶段
将上反应液降温至35℃，控制反应温度在35℃匀速滴加14g的DMS，滴加完毕后，控制反应温度在45℃，保温反应5小时；反应结束，降温至35℃，加入28g的水，搅拌，溶解后分层，减压蒸馏回收甲苯，直至无甲苯蒸出，得2-(苯基氰基)丙酸甲酯；
3)2-苯基丙腈制备阶段
将12g的30％液碱、10g的2-(苯基氰基)丙酸甲酯为，混合后加入反应器中，搅拌升温至110℃反应5小时；反应毕，加入3g的水，搅拌，溶解，分层，高真空精馏得2-苯基丙腈；
4)2-苯基丙酸制备阶段
向反应中加入30g 30％液碱、10g 2-苯基丙腈为，然后升温至80℃，搅拌，回流反应5小时，降温至40℃,转入酸化反应器；向酸化反应器中缓慢滴加硫酸，直至PH为5，稳定30分钟；分层得到2-苯基丙酸粗品，高真空精馏得到2-苯基丙酸成品。经检测，2-苯基丙酸成品的纯度高达99％，收率高达92％。
5)2-(4-溴甲基苯基)丙酸阶段
向溴甲基化反应釜中投入上述10g的2-苯基丙酸、20g的氢溴酸、3g 多聚甲醛，开启搅拌，然后缓慢滴加25g的硫酸，反应温度控制在20℃；待滴加完硫酸，升温至60℃，保温反应20小时，分去下层酸水并水洗物料至水相pH为6.5，得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸粗品；向反应釜中加入二甲苯15g重复结晶精制5次，离心、洗涤、干燥即得2-(4-溴甲基苯基)丙酸成品。经检测，2-(4-溴甲基苯基)丙酸成品的纯度高达99％，收率高达95％。
实施例二：
本实施例洛索洛芬中间体制备方法，具体步骤如下：
1)2-(苯基氰基)丙酸钠制备阶段
将苯乙腈、DMC、甲醇钠、甲苯分别为10g，15g，6.0g，50g的加入干燥反应器中，搅拌升温至100℃，保温反应5.5小时；反应结束后，常压在80℃蒸出副产物甲醇，至无甲醇蒸出，反应液取样检测待用。
2)2-(苯基氰基)丙酸甲酯制备阶段
将上反应液降温至35℃，控制反应温度在85℃匀速滴加10g的DMS，滴加完毕后，控制反应温度在105℃，保温反应1小时；反应结束，降温至35℃，加入28g的水，搅拌，溶解后分层，减压蒸馏回收甲苯，直至无甲苯蒸出，得2-(苯基氰基)丙酸甲酯；
3)2-苯基丙腈制备阶段
将11g的30％液碱、10g的2-(苯基氰基)丙酸甲酯为，混合后加入反应器中，搅拌升温至50℃反应10小时；反应完毕，加入5g的水，搅拌，溶解，分层，高真空精馏得2-苯基丙腈；
4)2-苯基丙酸制备阶段
向反应中加入25g 30％液碱、10g 2-苯基丙腈为，然后升温至130℃，搅拌，回流反应20小时，降温至20℃,转入酸化反应器；向酸化反应器中缓慢滴加硫酸，直至PH为1，稳定25分钟；分层得到2-苯基丙酸粗品，高真空 精馏得到2-苯基丙酸成品。经检测，2-苯基丙酸成品的纯度高达99％，收率高达91％。
5)2-(4-溴甲基苯基)丙酸阶段
向溴甲基化反应釜中投入上述10g的2-苯基丙酸、17.5g的氢溴酸、3.8g多聚甲醛，开启搅拌，然后缓慢滴加25g的硫酸，反应温度控制在50℃；待滴加完硫酸，升温至120℃，保温反应3小时，分去下层酸水并水洗物料至水相呈pH为8，得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸粗品；向反应釜中加入二甲苯15g重复结晶精制3次，离心、洗涤、干燥即得2-(4-溴甲基苯基)丙酸成品。经检测，2-(4-溴甲基苯基)丙酸成品的纯度高达99％，收率高达93％。
实施例三
本实施例洛索洛芬中间体制备方法，具体步骤如下：
1)2-(苯基氰基)丙酸钠制备阶段
将苯乙腈、DMC、甲醇钠与甲醇的混合物(甲醇钠含量为30％)、甲苯分别为10g，12.5g，18.33g，47.5g的加入干燥反应器中，搅拌升温至20℃，保温反应10小时；反应结束后，常压在80℃蒸出副产物甲醇，至无甲醇蒸出，反应液取样检测待用。
2)2-(苯基氰基)丙酸甲酯制备阶段
将上反应液降温至35℃，控制反应温度在60℃匀速滴加10g的DMS，滴加完毕后，控制反应温度在75℃，保温反应3小时；反应结束，降温至35℃，加入28g的水，搅拌，溶解后分层，减压蒸馏回收甲苯，直至无甲苯蒸出，得2-(苯基氰基)丙酸甲酯；
3)2-苯基丙腈制备阶段
将14g的30％液碱、10g的2-(苯基氰基)丙酸甲酯为，混合后加入反应器中，搅拌升温至80℃反应1小时；反应完毕，加入5g的水，搅拌，溶解，分层，高真空精馏得2-苯基丙腈；
4)2-苯基丙酸制备阶段
向反应中加入22g 40％液碱、10g 2-苯基丙腈为，然后升温至105℃，搅拌，回流反应12.5小时，降温至60℃,转入酸化反应器；向酸化反应器中缓慢滴加硫酸，直至PH为3，稳定35分钟；分层得到2-苯基丙酸粗品，高真空精馏得到2-苯基丙酸成品。经检测，2-苯基丙酸成品的纯度高达99％，收率高达93％。
5)2-(4-溴甲基苯基)丙酸阶段
向溴甲基化反应釜中投入上述10g的2-苯基丙酸、19.2g的氢溴酸、3.4g多聚甲醛，开启搅拌，然后缓慢滴加25g的硫酸，反应温度控制在35℃；待滴加完硫酸，升温至90℃，保温反应11.5小时，分去下层酸水并水洗物料至水相呈pH为7，得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸粗品；向反应釜中加入二甲苯25g重复结晶精制4次，离心、洗涤、干燥即得2-(4-溴甲基苯基)丙酸成品。经检测，2-(4-溴甲基苯基)丙酸成品的纯度高达99％，收率高达96％。
实施例四
本实施例洛索洛芬中间体制备方法，具体步骤如下：
1)2-(苯基氰基)丙酸钠制备阶段
将苯乙腈、DMC、乙醇钠与乙醇的混合物(乙醇钠重量比含量30％)、氯苯分别为10g，14g，23.67g，55g的加入干燥反应器中，搅拌升温至100℃，保温反应7小时；反应结束后，常压在100℃蒸出副产物甲醇和乙醇，至无甲醇和乙醇蒸出，反应液取样检测待用。
2)2-(苯基氰基)丙酸甲酯制备阶段
将上反应液降温至35℃，控制反应温度在60℃匀速滴加10g的DMS，滴加完毕后，控制反应温度在90℃，保温反应6小时；反应结束，降温至35℃，加入24g的水，搅拌，溶解后分层，减压蒸馏回收氯苯，直至无氯苯蒸出， 得2-(苯基氰基)丙酸甲酯；
3)2-苯基丙腈制备阶段
将13g的30％液碱、10g的2-(苯基氰基)丙酸甲酯为，混合后加入反应器中，搅拌升温至70℃反应6小时；反应完毕，加入5g的水，搅拌，溶解，分层，高真空精馏得2-苯基丙腈；
4)2-苯基丙酸制备阶段
向反应中加入25g 30％液碱、10g 2-苯基丙腈为，然后升温至100℃，搅拌，回流反应15小时，降温至20℃,转入酸化反应器；向酸化反应器中缓慢滴加硫酸，直至PH为3，稳定40分钟；分层得到2-苯基丙酸粗品，高真空精馏得到2-苯基丙酸成品。经检测，2-苯基丙酸成品的纯度高达99％，收率高达92％。
5)2-(4-溴甲基苯基)丙酸阶段
向溴甲基化反应釜中投入上述10g的2-苯基丙酸、17.5g的氢溴酸、3.5g多聚甲醛，开启搅拌，然后缓慢滴加25g的硫酸，温度控制在40℃；待滴加完硫酸，升温至110℃，保温反应17小时以上，分去下层酸水并水洗物料至水相呈pH为7，得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸粗品；向反应釜中加入二甲苯15g重复结晶精制3次，离心、洗涤、干燥即得2-(4-溴甲基苯基)丙酸成品。经检测，2-(4-溴甲基苯基)丙酸成品的纯度高达99％，收率高达95％。
对比例一：
本对比例洛索洛芬中间体制备方法，具体步骤如下：
1)2-(苯基氰基)丙酸钠制备阶段
将苯乙腈、DMC、甲醇钠、甲苯分别为10g，5g，6.0g，50g的加入干燥反应器中，搅拌升温至120℃，保温反应0.5小时；反应结束后，常压在80℃蒸出副产甲醇，至无甲醇蒸出，反应液取样检测待用。
2)2-(苯基氰基)丙酸甲酯制备阶段
将上反应液降温至35℃，控制反应温度在85℃匀速滴加10g的DMS，滴加完毕后，控制反应温度在105℃，保温反应3小时；反应结束，降温至35℃，加入28g的水，搅拌，溶解后分层，减压蒸馏回收甲苯，直至无甲苯蒸出，得2-(苯基氰基)丙酸甲酯；
3)2-苯基丙腈制备阶段
将10g的30％液碱、10g的2-(苯基氰基)丙酸甲酯为，混合后加入反应器中，搅拌升温至50℃反应0.5小时；反应完毕，加入5g的水，搅拌，溶解，分层，高真空精馏得2-苯基丙腈；
4)2-苯基丙酸制备阶段
向反应中加入25g 30％液碱、10g 2-苯基丙腈为，然后升温至140℃，搅拌，回流反应22小时，降温至20℃,转入酸化反应器；向酸化反应器中缓慢滴加硫酸，直至PH为1，稳定25分钟；分层得到2-苯基丙酸粗品，高真空精馏得到2-苯基丙酸成品。经检测，2-苯基丙酸成品的纯度高达99％，收率高达89％。
5)2-(4-溴甲基苯基)丙酸阶段
向溴甲基化反应釜中投入上述10g的2-苯基丙酸、17.5g的氢溴酸、2.8g多聚甲醛，开启搅拌，然后缓慢滴加25g的硫酸，温度控制在70℃；待滴加完硫酸，升温至120℃，保温反应3小时以上，分去下层酸水并水洗物料至水相呈pH为8，得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸粗品；向反应釜中加入二甲苯15g重复结晶精制6次，离心、洗涤、干燥即得2-(4-溴甲基苯基)丙酸成品。经检测，2-(4-溴甲基苯基)丙酸成品的纯度高达98.5％，收率高达84％。
对比例二：
本对比例洛索洛芬中间体制备方法，具体步骤如下：
1)2-(苯基氰基)丙酸钠制备阶段
将苯乙腈、DMC、甲醇钠、甲苯分别为10g，20g，7.0g，50g的加入干燥反应器中，搅拌升温至35℃，保温反应15小时；反应结束后，常压在80℃蒸出副产甲醇，至无甲醇蒸出，反应液取样检测待用。
2)2-(苯基氰基)丙酸甲酯制备阶段
将上反应液降温至35℃，控制反应温度在85℃匀速滴加10g的DMS，滴加完毕后，控制反应温度在105℃，保温反应3小时；反应结束，降温至35℃，加入28g的水，搅拌，溶解后分层，减压蒸馏回收甲苯，直至无甲苯蒸出，得2-(苯基氰基)丙酸甲酯；
3)2-苯基丙腈制备阶段
将10g的30％液碱、10g的2-(苯基氰基)丙酸甲酯为，混合后加入反应器中，搅拌升温至50℃反应0.5小时；反应完毕，加入5g的水，搅拌，溶解，分层，高真空精馏得2-苯基丙腈；
4)2-苯基丙酸制备阶段
向反应中加入25g 30％液碱、10g 2-苯基丙腈为，然后升温至140℃，搅拌，回流反应20小时，降温至20℃,转入酸化反应器；向酸化反应器中缓慢滴加硫酸，直至PH为6，稳定25分钟；分层得到2-苯基丙酸粗品，高真空精馏得到2-苯基丙酸成品。经检测，2-苯基丙酸成品的纯度高达99％，收率高达90％。
5)2-(4-溴甲基苯基)丙酸阶段
向溴甲基化反应釜中投入上述10g的2-苯基丙酸、17.5g的氢溴酸、4.8g多聚甲醛，开启搅拌，然后缓慢滴加25g的硫酸，温度控制在70℃；待滴加完硫酸，升温至120℃，保温反应3小时以上，分去下层酸水并水洗物料至水相呈pH为8，得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸粗品；向反应釜中加入二甲苯15g重复结晶精制2次，离心、洗涤、干燥即得2-(4-溴甲基苯基)丙酸成品。经检测，2-(4-溴甲基苯基)丙酸成品的纯度高达97％，收率高达86％。
从上面的实施例一、二、三、四可以看出：
采用甲苯、氯苯为步骤1)、2)的有机溶剂，其原料便宜易得，较反应产物醇沸点更高，便于蒸出醇而较少影响溶剂的含量，便于步骤1)反应结束后，处理掉醇后直接进行步骤2)，较少一步提纯工艺，提高了整体收率。采用如权利要求4所述的工艺参数，以及采用步骤1)中，苯乙腈、碳酸二甲酯、甲苯、甲醇钠投入量的重量比为1：(1.0-1.5)：(0.5-0.6)：(4.5-6)，步骤5)中，氢溴酸、多聚甲醛与2-苯基丙酸投入量的重量比为1：(1.75-2)：(0.3-0.38)，在20℃-50℃下滴加硫酸，重结晶的次数为3-5次；五个实施例中得到最终产品收率为93％-96％，收率很高，得到的2-(4-溴甲基苯基)丙酸产品纯度均达到了预定的要求(不少于98.5％)。
从对比例一可以看出：超出步骤1)中，苯乙腈、碳酸二甲酯、甲苯、甲醇钠投入量的重量比为1：(1.0-1.5)：(0.5-0.6)：(4.5-5)范围的反应，和超出步骤5)中，氢溴酸、多聚甲醛与2-苯基丙酸投入量的重量比为1：(1.75-2)：(0.3-0.38)范围的反应，以及步骤5)中硫酸滴加温度低于20℃，反应速度较慢，反应时间更短，反应不充分，且采用6次重结晶，得到产品纯度(98.5％)略有下降，且2-(4-溴甲基苯基)丙酸产品收率只是84％，远低于实施例一、二、三、四得到的产品收率。
从对比例二可以看出：超出步骤1)中，苯乙腈、碳酸二甲酯、甲苯、甲醇钠投入量的重量比为1：(1.0-1.5)：(0.5-0.6)：(4.5-5)范围的反应，和超出步骤5)中，氢溴酸、多聚甲醛与2-苯基丙酸投入量的重量比为1：(1.75-2)：(0.3-0.38)范围的反应，以及步骤5)中硫酸滴加温度高于50℃，反应速度过快，反应剧烈，副产物增加，且采用2次重结晶，得到产品纯度(97％)低于要求标准(98.5％)，且2-(4-溴甲基苯基)丙酸产品收率只是86％，同样远低于实施例一、二、三、四得到的产品收率。
综上所述，本发明设计新的合成路线通过以苯乙腈为起始原料，与碳酸二甲酯发生高选择性甲基化反应及其后与硫酸二甲脂反应，从根本上避免更多杂质的带入；得到高纯度的2-(苯基氰基)丙酸甲酯进行后续的三步反应。整个工艺过程产品选择性好，纯度高，转化率高，副产物少(各步骤副产物均单一)；原料简单易得(未采用昂贵的催化剂、苯乙腈价格低廉)，生产条件温和(均在常压下反应，且反应温度没有超过200℃)，处理过程简单(不要使用柱分离技术等复杂的处理工艺)、生产成本低、污染小。
本发明虽然已以较佳实施例公开如上，但其并不是用来限定本发明，任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围内，都可以利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案做出可能的变动和修改，因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化及修饰，均属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (9)

1.一种洛索洛芬中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)在醇钠的存在下，在有机溶剂中苯乙腈与碳酸二甲酯发生甲基化反应，得到2-(苯基氰基)丙酸钠；
2)在有机溶剂中使2-(苯基氰基)丙酸钠与硫酸二甲脂反应得到2-(苯基氰基)丙酸甲酯；
3)2-(苯基氰基)丙酸甲酯在碱性条件下反应得到2-苯基丙腈；
4)2-苯基丙腈在碱性条件下水解，反应后加酸酸化得到2-苯基丙酸；
5)2-苯基丙酸、氢溴酸和多聚甲醛混合后在酸性条件发生溴甲基化反应，得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸。
2.如权利要求1所述的洛索洛芬中间体制备方法，其特征在于，步骤1)和2)中所述的有机溶剂是甲苯或氯苯。
3.如权利要求1所述的洛索洛芬中间体制备方法，其特征在于，所述醇钠包括甲醇钠、甲醇钠和甲醇的混合物、乙醇钠、乙醇钠和乙醇混合物。
4.如权利要求2所述的洛索洛芬中间体制备方法，其特征在于，
步骤1)中：苯乙腈、碳酸二甲酯、甲苯、醇钠混合后，升温至20℃～100℃，保温反应1小时～10小时；反应结束后，蒸出甲醇或乙醇；
步骤2)中：将步骤1)中得到反应液降温至35℃，控制反应温度在35℃～85℃，滴加硫酸二甲酯，滴加完毕后，控制温度在45℃～105℃后，保温反应1小时～10小时，降温至35℃，加入水，溶解后分层，蒸出甲苯，得2-(苯基氰基)丙酸甲酯；
步骤3)中：将液碱、水、2-(苯基氰基)丙酸甲酯混合后，升温至50℃～110℃，反应1小时～10小时；反应毕，加入水搅拌，溶解，分层，精馏得2-苯基丙腈；
步骤4)中：将液碱、水、2-苯基丙腈混合后，升温至80℃～130℃，回流反应5小时～20小时；反应结束后，降温至20℃～60℃，滴加硫酸，直至pH值为1-5，分层，精馏得2-苯基丙酸；
步骤5)中：将氢溴酸、多聚甲醛与2-苯基丙酸混合后，滴加硫酸；加酸完毕后，升温至60～120℃，保温反应3～20小时，分去下层水层，并水洗至水相呈pH值为6.5-8，得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸粗品；加入二甲苯溶解，重结晶，离心、洗涤，干燥即得2-(4-溴甲基苯基)丙酸成品。
5.如权利要求4所述的洛索洛芬中间体制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，采取常压蒸馏蒸出甲醇或乙醇。
6.如权利要求4所述的洛索洛芬中间体制备方法，其特征在于，所述醇钠为甲醇钠，步骤1)中，苯乙腈、碳酸二甲酯、甲苯、甲醇钠投入量的重量比为1：1.0-1.5：0.5-0.6：4.5-5。
7.如权利要求4所述的洛索洛芬中间体制备方法，其特征在于，所述步骤5)中，氢溴酸、多聚甲醛与2-苯基丙酸投入量的重量比为1：1.75-2：0.3-0.38。
8.如权利要求4所述的洛索洛芬中间体制备方法，其特征在于，所述步骤5)中，在20℃-50℃下滴加硫酸。
9.如权利要求4所述的洛索洛芬中间体制备方法，其特征在于，所述步骤5)中，重结晶的次数为3-5次。
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