CN106542996B - 一种2-羟基-3-硝基苯乙酮的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明一种2‑羟基‑3‑硝基苯乙酮的合成方法，其从对叔丁基苯酚出发，依次经过乙酯化、Fries重排、硝化、和歧化四步反应合成2‑羟基‑3‑硝基苯乙酮，现有技术相比，本发明原料易得，成本低廉，歧化反应得到的产物主要为对叔丁基苯酚，可以循环利用，因此废弃物少，清洁环保，在反应后简单过滤就能回收之，降低了成本减少了废物排放，高收率地得到目标产品，总收率达70‑80%。

Description

一种2-羟基-3-硝基苯乙酮的合成方法
技术领域
本发明涉及一种有机中间体的制备方法，具体为一种2-羟基-3-硝基苯乙酮的合成方法。
背景技术
2-羟基-3-硝基苯乙酮属有机中间体 ，可以用于哮喘药物普仑司特的合成。
根据文献记载的2-羟基-3-硝基苯乙酮合成方法不多，专业人员容易想到的是利用2-羟基苯乙酮经过硝化得到 2-羟基-3-硝基苯乙酮和2-羟基-5-硝基苯乙酮混合物，再经过分离得到2-羟基-3-硝基苯乙酮，但是按照以上方法制作时混合物的分离不仅费时且工作程序繁琐，收率低，成本还高。更加不能令人满意的副产物2-羟基-5-硝基苯乙酮没有用途，还得花人力物力去处理，造成一定的成本浪费。
因此，市面上急需寻找一种清洁高、低成本的2-羟基-3-硝基苯乙酮合成方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提出一种2-羟基-3-硝基苯乙酮的合成方法。
本发明要解决的技术问题是通过以下技术方案实现的，一种2-羟基-3-硝基苯乙酮的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
步骤一： 乙酯化反应
反应瓶中投入对叔丁基苯酚0.05-0.11摩尔、乙酰氯0.10-0.15或者乙酸酐0.10-0.12摩尔及50-60ml氯仿，60-70℃回流4-6小时，HPLC监控反应转化率99%-99.5%，然后转入第二步反应，其合成过程如下：
步骤二： Fries重排反应
向步骤一得到的反应液中加入50ml-60ml氯仿三氯化铝或0.10-0.12摩尔三氯化铁或0.10-1.106氯化锌，继续回流，控制温度600C～700C， HPLC监控反应，转化率达到99%以上，停止反应，倒入100克冰水中水解，静置分层，有机层直接转入下一步反应，其合成过程如下：
步骤三： 硝化反应
将步骤二得到的有机层投入反应瓶，降温到150C，然后滴20%-40%稀硝酸15-34克,搅拌反应5-6小时，HPLC监控反应转化率98%-99%，停止反应，静置分层，有机层于60-700C下减压回收氯仿，残留物直接转入下一步反应，其合成过程如下：
步骤四：歧化反应
在步骤三得到的反应液残留物中加入四氯乙烯50ml，加入苯酚2-3mol，加入三氟甲磺酸铝0.005-0.02mol, 反应温度为100-1200C搅拌反应，HPLC监控反应，5-10小时后2-羟基-3-硝基-5-叔丁基苯乙酮的残留0.5%-1%，其化学反应式如下：
步骤五：产物分离
在步骤四歧化反应完成后将反应液冷却到70-800C，向反应液中加入50ml水，搅拌10分钟，静置分层，下层有机相中加入碳酸钠0.2-0.3mol，再回流脱水，至无水产生为止，冷却到室温，过滤，滤液减压回收四氯乙烯，残留物为对叔丁基苯酚，滤饼为2-羟基-3-硝基苯乙酮钠盐，加入50ml水，加盐酸调PH到3-4，搅拌10分钟，再过滤，滤饼即为目标产物2-羟基-3-硝基苯乙酮。
本发明一种2-羟基-3-硝基苯乙酮的合成方法中，进一步优选的技术方案特征是：
1、所述步骤一中加入的乙酰氯0.10-0.15摩尔或者乙酸酐0.10-0.12摩尔，当加入乙酰氯0.10-0.15时，不经处理，直接转入步骤二，当加入乙酸酐0.10-0.12摩尔时，反应液减压900C蒸低沸物，在转入步骤二。
2、所述步骤三中硝化反应使用20-50%浓度的稀硝酸做硝化剂。
3、所述步骤一中乙酯化反应中乙酯化试剂乙酰氯或乙酸酐与对叔丁基苯酚的摩尔比为1.05-1.2:1，反应温度为回流温度。
4、所述步骤二中Fries重排反应催化剂与乙酸4-叔丁基苯酯的摩尔比为1.05-1.1:1，反应温度为回流温度。
5、所述步骤三中硝化反应中硝酸与2-羟基-5-叔丁基苯乙酮的摩尔比为1.05-1.1:1，反应温度为10-20度。
6、所述步骤四中歧化反应中苯酚与2-羟基-3-硝基-5-叔丁基苯乙酮的摩尔比为2-3:1，三氟甲磺酸铝、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸铜和三氟甲磺酸铁与2-羟基-3-硝基-5-叔丁基苯乙酮的摩尔比为0.05-0.20 :1, 反应温度为100-1200C。
与现有技术相比，本发明原料易得，成本低廉，歧化反应得到的产物主要为对叔丁基苯酚，可以循环利用，因此废弃物少，清洁环保，在反应后简单过滤就能回收之，降低了成本减少了废物排放，高收率地得到目标产品，总收率达70-80%。
具体实施方式
以下进一步描述本发明的具体技术方案，以便于本领域的技术人员进一步地理解本发明，而不构成其权力的限制。
实施例1、
第一步：乙酯化反应
反应瓶中投入对叔丁基苯酚0.1摩尔、乙酰氯0.105摩尔及50ml氯仿，60-70度回流5小时，HPLC监控反应转化率99%。不经处理，直接转入第二步反应。
第二步：Fries重排反应
向第一步反应液中加入0.105摩尔三氯化铝，继续回流，控制温度60～70度， HPLC监控反应，5小时后转化率达到99%以上。停止反应，倒入100克冰水中水解，静置分层，有机层直接转入下一步反应。
第三步：硝化反应
将第二步有机层投入反应瓶，降温到10度，然后滴20%稀硝酸33.1克（0.105mol）,搅拌反应6小时，HPLC监控反应转化率98.5%，停止反应。静置分层，有机层于60-70度；
第四步：歧化反应
上一步残留物中加入四氯乙烯50ml，加入苯酚2.1mol，加入三氟甲磺酸铝0.005mol, 反应温度为100-105度搅拌反应，HPLC监控反应，8小时后2-羟基-3-硝基-5-叔丁基苯乙酮的残留0.7%。
实施例2、
第一步：乙酯化反应，反应瓶中投入对叔丁基苯酚0.1摩尔、乙酸酐0.11摩尔及50ml氯仿，60-70度回流6小时，HPLC监控反应转化率99.5%。反应液减压900C蒸低沸物，转入第二步反应。
第二步：Fries重排反应
向第一步反应液中加入50ml氯仿，0.12摩尔氯化铁，继续回流，控制温度600C～70度， HPLC监控反应，8小时后转化率达到99%以上。停止反应，倒入100克冰水中水解，静置分层，有机层直接转入下一步反应。
第三步：硝化反应
将第二步有机层投入反应瓶，降温到15度，然后滴30%稀硝酸23.1克（0.11mol）,搅拌反应5小时，HPLC监控反应转化率99%，停止反应。静置分层，有机层于60-70度，下减压回收氯仿，残留物直接转入下一步反应。
第四步：歧化反应
上一步残留物中加入四氯乙烯50ml，加入苯酚2.5mol，加入三氟甲磺酸锌0.01mol, 反应温度为105-110度搅拌反应，HPLC监控反应，10小时后2-羟基-3-硝基-5-叔丁基苯乙酮的残留1.0%。
实施例3、
第一步：乙酯化反应
反应瓶中投入对叔丁基苯酚0.1摩尔、乙酰氯0.15摩尔及50ml氯仿，60-70度回流4小时，HPLC监控反应转化率99.4%。不经处理，直接转入第二步反应。
第二步：Fries重排反应
向第一步反应液中加入0.12摩尔氯化锌，继续回流，控制温度60～70度， HPLC监控反应，7小时后转化率达到99%以上。停止反应，倒入100克冰水中水解，静置分层，有机层直接转入下一步反应。
第三步：硝化反应
将第二步有机层投入反应瓶，降温到15度，然后滴40%稀硝酸17.3克（0.11mol）,搅拌反应5小时，HPLC监控反应转化率99%，停止反应。静置分层，有机层于60-70度下减压回收氯仿，残留物直接转入下一步反应。
第四步：歧化反应
上一步残留物中加入四氯乙烯50ml，加入苯酚3mol，加入三氟甲磺酸铜0.02mol,反应温度为115-120度搅拌反应，HPLC监控反应，5小时后2-羟基-3-硝基-5-叔丁基苯乙酮的残留0.6%。
实施例4、产物分离
歧化反应完成后将反应液冷却到70-80度，向反应液中加入50ml水，搅拌10分钟，静置分层，下层有机相中加入碳酸钠0.2mol，再回流脱水，至无水产生为止，冷却到室温，过滤，滤液减压回收四氯乙烯，残留物为对叔丁基苯酚。
滤饼为2-羟基-3-硝基苯乙酮钠盐，加入50ml水，加盐酸调PH到3-4，搅拌10分钟，再过滤，滤饼即为目标产物2-羟基-3-硝基苯乙酮，四步总收率70-80%。

Claims (6)

1.一种2-羟基-3-硝基苯乙酮的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
步骤一：乙酯化反应
反应瓶中投入对叔丁基苯酚0.05-0.11摩尔、乙酰氯0.10-0.15或者乙酸酐0.10-0.12摩尔及50-60ml氯仿，60-70℃回流4-6小时，HPLC监控反应转化率99％-99.5％，然后转入第二步反应，其合成过程如下：
步骤二：Fries重排反应
向步骤一得到的反应液中加入50ml-60ml氯仿、三氯化铝或0.10-0.12摩尔三氯化铁或0.10-1.106氯化锌，继续回流，控制温度60℃～70℃，HPLC监控反应，转化率达到99％以上，停止反应，倒入100克冰水中水解，静置分层，有机层直接转入下一步反应，其合成过程如下：
步骤三：硝化反应
将步骤二得到的有机层投入反应瓶，降温到15℃，然后滴20％-40％稀硝酸15-34克，搅拌反应5-6小时，HPLC监控反应转化率98％-99％，停止反应，静置分层，有机层于60-70℃下减压回收氯仿，残留物直接转入下一步反应，其合成过程如下：
步骤四：歧化反应
在步骤三得到的反应液残留物中加入四氯乙烯50ml，加入苯酚2-3mol，加入三氟甲磺酸铝0.005-0.02mol，反应温度为100-120℃搅拌反应，HPLC监控反应，5-10小时后2-羟基-3-硝基-5-叔丁基苯乙酮的残留0.5％-1％，其化学反应式如下：
步骤五：产物分离
在步骤四歧化反应完成后将反应液冷却到70-80℃，向反应液中加入50ml水，搅拌10分钟，静置分层，下层有机相中加入碳酸钠0.2-0.3mol，再回流脱水，至无水产生为止，冷却到室温，过滤，滤液减压回收四氯乙烯，残留物为对叔丁基苯酚，滤饼为2-羟基-3-硝基苯乙酮钠盐，加入50ml水，加盐酸调pH到3-4，搅拌10分钟，再过滤，滤饼即为目标产物2-羟基-3-硝基苯乙酮。
2.根据权利要求1所述的一种2-羟基-3-硝基苯乙酮的合成方法，其特征在于：所述步骤一中加入的乙酰氯0.10-0.15摩尔或者乙酸酐0.10-0.12摩尔，当加入乙酰氯0.10-0.15时，不经处理，直接转入步骤二，当加入乙酸酐0.10-0.12摩尔时，反应液减压90℃蒸低沸物，再转入步骤二。
3.根据权利要求1所述的一种2-羟基-3-硝基苯乙酮的合成方法，其特征在于：所述步骤一中乙酯化反应中乙酯化试剂乙酰氯或乙酸酐与对叔丁基苯酚的摩尔比为1.05-1.2∶1，反应温度为回流温度。
4.根据权利要求1所述的一种2-羟基-3-硝基苯乙酮的合成方法，其特征在于：所述步骤二中Fries重排反应催化剂与4-叔丁基苯基乙酸酯的摩尔比为1.05-1.1∶1，反应温度为回流温度。
5.根据权利要求1所述的一种2-羟基-3-硝基苯乙酮的合成方法，其特征在于：所述步骤三中硝化反应中硝酸与2-羟基-5-叔丁基苯乙酮的摩尔比为1.05-1.1∶1，反应温度为10-20℃。
6.根据权利要求1所述的一种2-羟基-3-硝基苯乙酮的合成方法，其特征在于：所述步骤四中歧化反应中苯酚与2-羟基-3-硝基-5-叔丁基苯乙酮的摩尔比为2-3∶1，三氟甲磺酸铝与2-羟基-3-硝基-5-叔丁基苯乙酮的摩尔比为0.05-0.20∶1，反应温度为100-120℃。
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