TWI498318B - Process for the production of 2-bromo-4,5-dialkoxybenzoic acid - Google Patents

Process for the production of 2-bromo-4,5-dialkoxybenzoic acid Download PDF

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Description

2-溴基-4,5-二烷氧基苯甲酸之製造方法
本發明係關於一種作為醫藥品等之合成中間物而有用之2-溴基-4,5-二烷氧基苯甲酸之製造方法。
已知4,5-二烷氧基-2-羥基苯甲酸(3)作為各種醫藥品或農藥之原料或合成中間物，作為其製造方法，已知有如下方法：如下述反應式
[化1]
(式中，R1 及R2 分別獨立表示低級烷基)所示，使2,4,5-三烷氧基苯甲酸(a)於酯系、酮系或醯胺系溶劑中與路易斯酸反應，藉此使2位之甲氧基選擇性地脫甲基化(專利文獻1)。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開WO 2006/022252號說明書
[專利文獻2]日本專利特開2003-252826號公報
然而，於上述方法中，存在用作原料之2,4,5-三烷氧基苯甲酸之製造繁雜，價格變高之問題，並且必須使用化學反應計量以上之如四氯化鈦或氯化鋁之金屬試劑，此種金屬試劑對水之耐性較弱，必須以非水系實施，管理較為繁雜。又，存在必須大量使用有機溶劑之問題。
因此本發明之課題在於提供一種由便宜之原料高效率地製造4,5-二烷氧基-2-羥基苯甲酸之方法。
因此，本發明者著眼於3,4-二烷氧基苯甲酸作為便宜之原料，對將羥基選擇性地導入至該化合物之6位上之方法進行研究。首先，使用便宜之3,4-二烷氧基苯甲酸作為原料，使該苯甲酸之6位鹵化，繼而對使該鹵素水解之反應進行研究。雖已知有該3,4-二烷氧基苯甲酸之6位之鹵化反應於鹵化烴、醚、羧酸、酯等有機溶劑中進行之方法(專利文獻2)，但該方法中，於苯甲酸之6位以外之位置上亦進行鹵化，該等之副生成分之分離困難，又產率亦為78%左右，並非可充分滿足者。因此進一步進行研究，結果完全意外地發現，若於濃鹽酸中使用溴進行該反應，則高產率且選擇性地使3,4-二烷氧基苯甲酸之6位溴化。進而發現，若使所獲得之2-溴基-4,5-二烷氧基苯甲酸於銅化合物與胺化合物之存在下水解，則獲得高產率且高純度之4,5-二烷氧基-2-羥基苯甲酸，從而完成本發明。
即，本發明提供一種通式(2)所示之2-溴基-4,5-二烷氧基苯甲酸之製造方法，其特徵在於：使通式(1)所示之3,4-二烷氧基苯甲酸於濃鹽酸中與溴反應：
[化2]
(式中，R1 及R2 分別獨立表示低級烷基)
[化3]
(式中，R1 及R2 與上述相同)。
又，本發明提供一種通式(3)所示之4,5-二烷氧基-2-羥基苯甲酸之製造方法，其特徵在於：使通式(1)所示之3,4-二烷氧基苯甲酸於濃鹽酸中與溴反應，繼而使所獲得之通式(2)所示之2-溴基-4,5-二烷氧基苯甲酸於銅化合物及胺化合物之存在下水解：
[化4]
(式中，R1 及R2 與上述相同)
[化5]
(式中，R1 及R2 與上述相同)
[化6]
(式中，R1 及R2 與上述相同)。
根據本發明方法，藉由於工業性上有利之反應條件，由便宜之3,4-二甲氧基苯甲酸獲得高產率且高純度之2-溴基-4,5-二甲氧基苯甲酸，且於工業性上有利地獲得高純度之4,5-二甲氧基-2-羥基苯甲酸。
若以反應式表示本發明方法，則如下所述。
[化7]
(式中，R1 及R2 與上述相同)
[步驟1]
步驟1係使通式(1)所示之3,4-二烷氧基苯甲酸(以下，亦稱為化合物(1))於濃鹽酸中與溴反應，而獲得通式(2)所示之2-溴基-4,5-二烷氧基苯甲酸(以下，亦稱為化合物(2))之步驟。
通式(1)~(3)中，R1 及R2 分別獨立表示低級烷基。作為低級烷基，可列舉碳數1~6之直鏈或支鏈烷基，具體而言，可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基等。其中，特佳為R1 及R2 為甲基。
原料化合物(1)可容易地獲得，特別是R1 及R2 皆為甲基之3,4-二甲氧基苯甲酸可便宜地獲得。
本發明之步驟1之反應係於濃鹽酸中進行。先前，該反應係於乙酸乙酯等有機溶劑中進行(參照專利文獻2)，而完全不知道於濃鹽酸之類的無機溶劑中進行之情況。所使用之濃鹽酸中之氯化氫濃度較佳為30%以上，更佳為33%以上，進而較佳為33~40%。
相對於化合物(1)，溴之使用量較佳為1.0~2.0當量，更佳為1.0~1.5當量，特佳為1.0~1.1當量。於本反應中，以溴之使用量為1.0~1.1當量之少量而充分地進行反應，副產物之產生較少。
反應之溫度較佳為10~45℃，特佳為10~35℃。該等溫度係常溫，且不需要任何能量而進行反應。雖反應時間根據規模等而不同，但2~10小時、4~8小時較為充分。
藉由該等反應可選擇性地且以高純度獲得2-溴基-4,5-二烷氧基苯甲酸。根據本反應，因高選擇性地使6位溴化，故副產物較少，以高產率獲得高純度之目標物。
[步驟2]
步驟2係使化合物(2)於銅化合物及胺化合物之存在下水解而獲得通式(3)所示之4,5-二烷氧基-2-羥基苯甲酸(以下，亦稱為化合物(3))之步驟。
作為所使用之銅化合物，可列舉硫酸銅、氯化亞銅、氯化銅、溴化亞銅、溴化銅、氧化亞銅、氧化銅、酢酸銅、銅粉末等，其中特佳為硫酸銅。作為胺化合物，可列舉二級胺、三級胺、芳香族胺。更具體而言，可列舉吡啶、二烷基胺、啉、哌啶、吡咯啶、哌、三烷基胺等。該等胺化合物之中，特佳為吡啶。
相對於化合物(2)，銅化合物之使用量較佳為0.01~1.0當量，特佳為0.05~0.1當量。相對於化合物(2)，胺化合物之使用量較佳為0.1~5.0當量，特佳為0.5~1當量。
水解反應較佳為於鹼之存在下進行。作為所使用之鹼，可列舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。相對於化合物(2)，該等鹼之使用量較佳為1.0~3.0倍莫耳，特佳為1.25~1.5倍莫耳。
反應較佳為於水溶液中於50~100℃下進行，特佳為於90~100℃下進行。反應時間較佳為1~8小時，特佳為1~3小時。
反應結束後，可藉由清洗、再結晶、各種層析法等通常之方法將目標物純化。
根據本發明方法，由便宜之原料並藉由簡單之操作而以高產率獲得高純度之4,5-二烷氧基-2-羥基苯甲酸(化合物(3))。若使用該化合物(3)，則例如藉由WO 2006/022252揭示之方法而獲得作為消化道運動改善藥等醫藥有用之化合物(8)。
[化8]
(式中，R3 表示低級烷基，R1 及R2 與上述相同)
即，使化合物(3)與苯酚或亞磷酸三苯酯反應而獲得化合物(4)，使其與化合物(5)反應而獲得化合物(6)，繼而藉由使化合物(6)與化合物(7)反應而獲得化合物(8)或其鹽。此處作為R3 ，較佳為碳數1~6之烷基。
[實施例]
繼而列舉實施例進一步詳細地說明本發明。本發明並不受該等實施例任何限定。
實施例1
(化合物(1)→化合物(2))
將3,4-二甲氧基苯甲酸25.0 g懸浮於濃鹽酸(35%)500 mL中，於25℃下滴加溴23.0 g(1.05當量)。其後，攪拌7小時。加入水500 mL，攪拌1小時後，濾取析出結晶。進行減壓乾燥，而以產率96.2%獲得2-溴基-4,5-二甲氧基苯甲酸粗結晶34.47 g。1 H-NMR(DMSO-d6 ,δ): 3.79(s,3H),3.84(s,3H),7.21(s,1H),7.37(s,1H),13.08(bs,1H)。
於上述反應中，改變溴量、反應溫度、反應時間而同樣進行反應。將該等反應條件與產率之關係示於表1。表1中，A表示3-溴基-4,5-二甲氧基苯甲酸，B表示3,4-二甲氧基苯甲酸，C表示1,2-二溴基-4,5-二甲氧基苯，E及F表示2,3-二溴基-4,5-二甲氧基苯甲酸及2,6-二溴基-4,5-二甲氧基苯甲酸。
由表1可知，藉由使化合物(1)於濃鹽酸中與溴反應，而於溫和條件下以高產率獲得高純度之化合物(2)。又可知溴之使用量為1.0~1.1當量即充分。
根據專利文獻2之實施例，於乙酸乙酯中添加溴1.8當量，使化合物(1)與其於65℃下反應7小時，而以產率78%獲得化合物(2)。與專利文獻2揭示之方法相比可知，本發明方法於工業性上有利。
於上述反應中，將溴量設為1.1當量，反應溫度設為20~30℃，反應時間設為3小時，並改變所使用之濃鹽酸濃度，研究濃鹽酸濃度之影響。將其結果示於表2。
由表2可明確，若濃鹽酸濃度變高，則化合物(2)之產率提高。再者，即便為30%濃鹽酸，若使反應時間變長，則產率更為提高。較佳之濃鹽酸濃度為33%以上。
實施例2
(化合物(2)→化合物(3))
於實施例1中所得之2-溴基-4,5-二甲氧基苯甲酸粗結晶20.0 g與碳酸鈉10.1 g中加入水80 mL。於80℃下加熱攪拌，並添加由硫酸銅五水合物1.91 g、水20 mL、吡啶3.1 mL所另外製備之硫酸銅溶液。進一步進行加熱，並於90~100℃下攪拌1小時。冷卻至50℃，滴加濃鹽酸16.0 g。冷卻後，濾取析出結晶，並進行減壓乾燥，而以產率99.3%獲得2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸粗結晶15.08 g。1 H-NMR(DMSO-d6 ,δ)：3.71(s,3H),3.81(s,3H),6.56(s,1H),7.17(s,1H),11.22(bs,1H),13.58(bs,1H)。
使用各種與硫酸銅相同當量之銅化合物代替硫酸銅，進行與實施例2相同之反應。再者，反應條件除使用之吡啶量為5當量以外，其他與上述相同。將化合物(2)之產率示於表3。
將吡啶之使用量設為0.1當量(0.62 mL)，與實施例2同樣地進行反應，結果化合物(2)之產率以8小時為83.4%。又將吡啶之使用量設為1.0當量(6.2 mL)，與實施例2同樣地進行反應，結果化合物(2)之產率以3小時為91.5%。
參考例
(1)　於氬氣流下，於甲苯1.5 g中混合P(OPh)3 2.35 g、2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸1.5 g及H2 SO4 40.3 μL，並使反應液加熱回流，攪拌2.5小時。將反應液放置冷卻，並加入甲醇5 g，攪拌30分鐘，繼而加入水2.5 g，攪拌30分鐘。濾取析出結晶，並使其減壓乾燥，而以產率96%獲得2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯2.0 g。
(2)　於氬氣流下，使2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯5.0 g、2-胺基-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯3.75 g、(PhO)3 B 5.49 g懸浮於甲苯25 g中，並於100℃下加熱攪拌3小時。於70℃下滴加甲醇25 g後，加熱回流1小時。進行放置冷卻，於30℃以下攪拌1小時後，濾取析出結晶。於60℃下進行減壓乾燥，而以產率96%獲得6.49 g之2-[(2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲醯基)胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯作為一甲醇合物。利用2-[(2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲醯基)胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯之一甲醇合物利用HPLC(high performance liquid chromatography，高效液相層析法)所得之純度為99.78%，為極高之純度。1 H-NMR(DMSO-d6 ,δ): 3.19(s,3H),3.79(s,3H),3.83(s,3H),3.84(s,3H),4.05~4.15(bs,1H),6.61(s,1H),7.63(s,1H),8.13(s,1H),11.77(s,1H),12.40(s,1H)。
進而於100℃下進行減壓乾燥，獲得2-[(2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲醯基)胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯。1 H-NMR(DMSO-d6 ,δ): 3.79(s,3H),3.83(s,3H),3.84(s,3H),6.61(s,1H),7.63(s,1H),8.13(s,1H),11.77(s,1H),12.40(s,1H)。
(3)使2-[(2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲醯基)胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯10.81 g懸浮於甲苯30 mL中，於氬氣流下，於70℃下滴加二異丙基乙二胺後，於100℃下加熱攪拌5小時。將反應液放置冷卻，於75℃下加入10%(w/w)氯化鈉水溶液20 mL，並進行萃取操作。再次重複該操作。除去水層後，減壓餾去甲苯，並利用80%(v/v)2-丙醇水38 mL稀釋殘渣。滴加35%鹽酸9.22 g，使N-[2-(二異丙基胺基)乙基]-2-[(2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲醯基)胺基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺鹽酸鹽析出。濾取析出結晶，利用2-丙醇進行清洗後，於50℃下進行減壓乾燥，而以產率97%獲得N-[2-(二異丙基胺基)乙基]-2-[(2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲醯基)胺基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺之鹽酸鹽14.45 g。1 H-NMR(DMSO-d6 ,δ): 1.32(d,6H,J=6.4 Hz),1.35(d,6H,J=6.4 Hz),3.16-3.19(m,2H),3.59-3.67(m,4H),3.78(s,3H),3.82(s,3H),6.89(s,1H),7.50(s,1H),7.91(s,1H),8.74(t,1H,J=5.9 Hz),9.70(s,1H),11.80(s,1H),12.05-12.15(bs,1H)。

Claims (11)

  1. 一種通式(2)所示之2-溴基-4,5-二烷氧基苯甲酸之製造方法，其特徵在於：使通式(1)所示之3,4-二烷氧基苯甲酸於濃鹽酸中與溴於10~45℃之反應溫度下反應： (式中，R1 及R2 分別獨立表示碳數1~6之直鏈或支鏈烷基) (式中，R1 及R2 與上述相同)。
  2. 如請求項1之製造方法，其中濃鹽酸為氯化氫濃度33%以上。
  3. 如請求項1之製造方法，其中溴之使用量為1.0~1.1當量。
  4. 如請求項1至3中任一項之製造方法，其中式(1)及(2)中，R1 及R2 為甲基。
  5. 一種通式(3)所示之4,5-二烷氧基-2-羥基苯甲酸之製造方法，其特徵在於：使通式(1)所示之3,4-二烷氧基苯甲酸於濃鹽酸中與溴於10~45℃之反應溫度下反應，繼而使獲得之通式(2)所示之2-溴基-4,5-二烷氧基苯甲酸於銅化合物及胺化合物之存在下水解： (式中，R1 及R2 分別獨立表示碳數1~6之直鏈或支鏈烷基) (式中，R1 及R2 與上述相同) (式中，R1 及R2 與上述相同)。
  6. 如請求項5之製造方法，其中銅化合物係選自硫酸銅、氯化亞銅、氯化銅、溴化亞銅、溴化銅、氧化亞銅、氧化銅、乙酸銅及銅粉末之化合物。
  7. 如請求項5之製造方法，其中胺化合物係選自吡啶、二烷基胺、啉、哌啶、吡咯啶、哌及三烷基胺之化合物。
  8. 如請求項5之製造方法，其中水解反應係於鹼條件下進行。
  9. 如請求項5之製造方法，其中濃鹽酸為氯化氫濃度30%以上。
  10. 如請求項5之製造方法，其中溴之使用量為1.0~1.1當 量。
  11. 如請求項5至10中任一種之製造方法，其中式(1)、(2)及(3)中，R1 及R2 為甲基。
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