CN103508893A - 一种2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯的合成方法 - Google Patents

一种2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯的合成方法 Download PDF

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徐骏
吴妤萱
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Abstract

本发明公开一种2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯的合成方法，该方法的合成步骤包括：2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸与亚磷酸三苯酯在硫酸催化下反应得到2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯。本发明采用硫酸作为催化剂，与氯化亚砜相比使用更为安全，使得操作更为方便，2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯的产率也可达76～86%。

Description

一种2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯的合成方法
技术领域
本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及一种2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯的合成方法。
背景技术
2-氨基噻唑类化合物是有机药物化学中重要的一类杂环化合物，具有广泛的生物活性，可用作局麻药，具有抗惊厥、抗病毒、抗菌和杀虫等作用。2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯（CAS号：877997-98-3）则是合成2-氨基噻唑类化合物的重要中间体，现有2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯的合成是以2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸与亚磷酸三苯酯为原料，用氯化亚砜做为催化剂，加热回流反应，最高收率只有64%，但氯化亚砜是一种有强烈刺激性气味的发烟液体，吸入后，可引起中毒，造成烧灼、头痛、呕吐，甚至支气管炎症、水肿等。
发明内容
本发明的目的克服现有用2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸与亚磷酸三苯酯反应制2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯时所用氯化亚砜催化剂毒性危害大的问题，提供一种更为安全的2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯的合成方法。
本发明实现上述目的所采用的技术方案如下：
一种2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯的合成方法，包括2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸与亚磷酸三苯酯在硫酸催化下反应得到2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯。
进一步，所述2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸与亚磷酸三苯酯的摩尔比为1：(0.8-1.3)。
进一步，所述2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸与亚磷酸三苯酯的摩尔比为1：1。
进一步，所述反应在加热回流条件下进行。
进一步，加热回流的温度为100～120℃，反应时间一般为2～4小时。
进一步，所述反应在惰性气氛下进行。
进一步，所述惰性气氛为氮气或氩气。
进一步，所述硫酸的用量为2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸质量的0.1～10%。
进一步，所述硫酸的用量为2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸质量的1～5%。
进一步，2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯的纯化分离：向反应液中加入醇和水，过滤，滤渣再经水洗和醇洗，得到2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯。所述的醇优选低碳醇，如甲醇或乙醇，优选乙醇，因为2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯在乙醇中重结晶的时间要远小于在甲醇中的重结晶时间。
有益效果：本发明采用硫酸作为催化剂，与氯化亚砜相比使用更为安全，使得操作更为方便，2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯的产率也可达76～86%。
附图说明
图1为本发明所得2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯的HNMR谱图。
具体实施方式
以下结合实施例和附图对本发明做进一步详细说明。
实施例1
反应体系在氮气保护下，向反应器中依次加入甲苯溶剂170g，亚磷酸三苯酯（化合物2）266g(0.86mol)，2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸（化合物1）170g(0.86mol)和浓硫酸（98wt%）4.5ml，加热回流（110℃）3小时。反应完毕后降温至20℃，向反应体系中滴加甲醇566g，搅拌30min，然后滴加水283g，搅拌30min，过滤，水洗得粗品2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯230g，所得粗品用乙醇打浆洗涤，干燥后得203g纯品2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯（化合物3，产率86.3%）。
其反应如下：
Figure 2013104664030100002DEST_PATH_IMAGE002
。
所得2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯的HNMR谱图如图1所示，产物结构中含有七组氢原子，且其化学位移与产品结构吻合，化学位移在3.78ppm处的单峰为4位OCH3的H峰，3.86ppm处的单峰为5位OCH3的H峰，6.67ppm处的单峰为3位CH的H峰,7.32ppm处的四重峰为1位甲酸苯酯的1’，3’和5’位CH的H峰，7.40ppm处的单峰为6位CH的H峰，7.51ppm处的三重峰为1位甲酸苯酯的2’和4’位CH的H峰，10.30ppm处的单峰为2位OH的H峰。
实施例2
反应体系在氮气保护下，向反应器中依次加入将甲苯17g，亚磷酸三苯酯21.3g(0.068mol)，2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸17g(0.086mol)和浓硫酸（98wt%）0.45ml，加热回流（105℃）3小时。反应完毕后降温至20℃，向反应体系中滴加甲醇56.6g，搅拌30min，然后滴加水28.3g，搅拌30min，过滤，水洗得粗品2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯22.1g，所得粗品用乙醇打浆洗涤，干燥后得19.5g纯品2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯（产率82.9%）。
实施例3
反应体系在氮气保护下，向反应器中依次加入将甲苯17g，亚磷酸三苯酯34.6g(0.112mol)，2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸17g(0.086mol)和浓硫酸（98wt%）0.45ml，加热回流（115℃）3小时。反应完毕后降温至20℃，向反应体系中滴加甲醇56.6g，搅拌30min，然后滴加水28.3g，搅拌30min，过滤，水洗得粗品2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯21.5g，所得粗品用乙醇打浆洗涤，干燥后得17.95g纯品2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯（产率76.1%）。

Claims (10)

1.一种2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯的合成方法，其特征在于，合成步骤包括：2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸与亚磷酸三苯酯在硫酸催化下反应得到2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯。
2.根据权利要求1所述2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯的合成方法，其特征在于，所述2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸与亚磷酸三苯酯的摩尔比为1：(0.8-1.3)。
3.根据权利要求2所述2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯的合成方法，其特征在于，所述2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸与亚磷酸三苯酯的摩尔比为1：1。
4.根据权利要求1所述2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯的合成方法，其特征在于，所述反应在加热回流条件下进行。
5.根据权利要求4所述2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯的合成方法，其特征在于，加热回流的温度为100～120℃。
6.根据权利要求1所述2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯的合成方法，其特征在于，所述反应在惰性气氛下进行。
7.根据权利要求6所述2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯的合成方法，其特征在于，所述惰性气氛为氮气或氩气。
8.根据权利要求1所述2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯的合成方法，其特征在于，所述硫酸的用量为2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸质量的0.1～10%。
9.根据权利要求8所述2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯的合成方法，其特征在于，所述硫酸的用量为2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸质量的1～5%。
10.根据权利要求1所述2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯的合成方法，其特征在于，2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯的纯化分离：向反应液中加入醇和水，过滤，滤渣再经水洗和醇洗，得到2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN101006040A (zh) * 2004-08-23 2007-07-25 泽里新药工业株式会社 氨基噻唑衍生物的制备方法及制备中间体
CN103237781A (zh) * 2010-12-07 2013-08-07 善利亚新药工业股份有限公司 2－溴－4，5－二烷氧基苯甲酸的制造方法

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