CN102603556A - 一种制备秋水仙碱衍生物中间体的方法 - Google Patents
一种制备秋水仙碱衍生物中间体的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102603556A CN102603556A CN2012100490853A CN201210049085A CN102603556A CN 102603556 A CN102603556 A CN 102603556A CN 2012100490853 A CN2012100490853 A CN 2012100490853A CN 201210049085 A CN201210049085 A CN 201210049085A CN 102603556 A CN102603556 A CN 102603556A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- preparing
- colchicine
- colchicine derivative
- colchicinic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical class C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 229940045695 antineooplastic colchicine derivative Drugs 0.000 title abstract 3
- MNJZTCDGAVEFIT-JTQLQIEISA-N (7s)-7-amino-1,2,3,10-tetrahydroxy-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(=O)C=C2[C@@H](N)CCC3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C2=C1 MNJZTCDGAVEFIT-JTQLQIEISA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000006923 Schmidt rearrangement reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 21
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- NMKUAEKKJQYLHK-UHFFFAOYSA-N Allocolchicine Natural products CC(=O)NC1CCC2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C2=CC=C(C(=O)OC)C=C21 NMKUAEKKJQYLHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- NMKUAEKKJQYLHK-KRWDZBQOSA-N methyl (7s)-7-acetamido-1,2,3-trimethoxy-6,7-dihydro-5h-dibenzo[5,3-b:1',2'-e][7]annulene-9-carboxylate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1CCC2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C2=CC=C(C(=O)OC)C=C21 NMKUAEKKJQYLHK-KRWDZBQOSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 2
- FGTMBXSELXOUJW-INIZCTEOSA-N n-[(7s)-9-amino-1,2,3-trimethoxy-6,7-dihydro-5h-dibenzo[5,3-b:1',2'-e][7]annulen-7-yl]acetamide Chemical compound C1C[C@H](NC(C)=O)C2=CC(N)=CC=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2OC FGTMBXSELXOUJW-INIZCTEOSA-N 0.000 abstract 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 abstract 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 abstract 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methyl alcohol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical class ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical class CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical class C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical class ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical class CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- ZAIRUODZMPTJLF-UHFFFAOYSA-N 7-acetamido-1,2,3-trimethoxy-6,7-dihydro-5h-dibenzo[5,3-b:1',2'-e][7]annulene-9-carboxylic acid Chemical compound C1CC(NC(C)=O)C2=CC(C(O)=O)=CC=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2OC ZAIRUODZMPTJLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N Pentaerythritol Tetranitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N divanadium pentaoxide Chemical compound O=[V](=O)O[V](=O)=O GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010813 municipal solid waste Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical class ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical class COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical class C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 YLENE Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000005311 nuclear magnetism Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000004454 trace mineral analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种制备秋水仙碱衍生物中间体(5S)-N-(3-氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基)乙酰胺的方法。秋水仙碱在甲醇钠作用下重排生成别秋水仙素，别秋水仙素碱性水解得到秋水仙酸。秋水仙酸与叠氮化试剂在多聚磷酸的催化下经Schmidt重排得到秋水仙碱衍生物中间体(5S)-N-(3-氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基)乙酰胺。该方法采用多聚磷酸催化Schmidt重排，反应条件温和，工艺简单，产品纯化容易，产率高，易于实现大规模工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备衍生物中间体的方法，具体涉及一种制备秋水仙碱衍生物中间体的方法。
背景技术
(5S)-N-(3-氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基)乙酰胺，结构式如(I)所示，
是合成秋水仙碱衍生物的重要中间体。目前的合成主要采用Fernholz于1950年在Liebigs Ann.Chem.568，63～72上公开的方法，具体为秋水仙碱在甲醇钠作用下重排生成别秋水仙素(Allocolchicine)，别秋水仙素经碱性水解得到秋水仙酸(Colchinoic acid，又称别脱甲秋水仙素Allocolchiceine)，秋水仙酸在浓硫酸催化下直接与叠氮化钠经Schmidt重排反应得到秋水仙碱衍生物中间体(5S)-N-(3-氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基)乙酰胺。
该方法中秋水仙酸的合成收率可以达到80％以上，且适合于规模化生产。但用浓硫酸催化的Schmidt重排反应的收率低于30％，温度过高或反应时间过长，均会显著降低产物收率，甚至得不到产物，而且反应中使用的溶剂量大，合成工艺条件苛刻，导致难以实现大规模合成，极大地限制了以此化合物为基础原料的新药研发。
发明内容
本发明公开了一种制备秋水仙碱衍生物中间体的方法，本发明方法可以高收率地得到目标产物，并且反应条件温和，工艺简单，产品纯化容易，适合大规模工业化生产。
一种制备秋水仙碱衍生物中间体的方法，包括在溶剂中，秋水仙酸与叠氮化试剂在催化剂作用下，经Schmidt重排反应得到秋水仙碱衍生物中间体(5S)-N-(3-氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基)乙酰胺，所述的催化剂为多聚磷酸。
本发明涉及的化学反应方程式如下：
(其中秋水仙酸可用Fernholz法由秋水仙碱合成得到。)
该反应中所用的多聚磷酸中P2O5含量为75％～95％，最佳含量为80％～88％。此处P2O5含量是指多聚磷酸中的磷元素折算成P2O5的质量后占多聚磷酸总质量的百分比。多聚磷酸也可以通过在H3PO4中加入P2O5新鲜配制。
多聚磷酸在做催化剂的同时兼做溶剂，该反应也可以在其它溶剂中进行，所述的其它溶剂优选为但不限于水，磷酸，C1～C6饱和醇，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，丁抱砜(环丁砜)，四氢呋喃，1，4-二氧噁烷，乙二醇二甲醚，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿，苯，甲苯，二甲苯，乙腈，酯类RCOOR1(R＝H，C1～C5烷基；R1＝C1～C6烷基)，酮类R2COR3(R2，R3＝C1～C4烷基)。
该反应中秋水仙酸与多聚磷酸的质量比为1∶0.1～1000，最佳比例为1∶0.5～25，多聚磷酸的使用量可以在很宽的范围内进行，这是因为多聚磷酸只做催化剂时，用量很少，兼做溶剂时，用量就很大。
该反应中秋水仙酸与叠氮化试剂的摩尔比为1∶1～100，最佳比例为1∶1～10；秋水仙酸与溶剂的质量体积比为1g∶1～500ml，即每克秋水仙酸对应溶剂1～500ml。秋水仙酸与溶剂的质量体积比优选为1g∶5～50ml。
该反应中所用的叠氮化试剂选自于叠氮酸，叠氮化物或有机叠氮化试剂。叠氮化物优选为叠氮化锂，叠氮化钠或叠氮化钾；有机叠氮化试剂为三芳基膦酰叠氮，其中芳基优选为取代或未取代的苯基。加入叠氮化试剂时，反应会有大量气体生成，为避免反应过于激烈，可以分批加入。
本发明方法反应温度为0～180℃，优选反应温度为40～120℃。
反应中生成的有毒化合物叠氮酸会在反应过程中被放出的氮气部分带出，可以用碱液吸收。
本发明方法中反应进程可以跟踪分析，如用薄层色谱法(TLC)跟踪，当秋水仙酸消耗完毕，即认为反应达到终点。
所得固体粗产品可以用柱色谱法纯化，也可以重结晶纯化。
硅胶柱色谱法纯化时，洗脱剂优选为但不限于二氯甲烷(或三氯甲烷)-甲醇(或乙醇)，或乙酸乙酯-甲醇(或乙醇)组成的混合溶剂，对应的溶剂体积比优选为1～100∶1，更优选为5～30∶1。
重结晶溶剂优选为但不限于采用醇的水溶液，其中醇为C1～C3的饱和醇，醇与水的体积比优选为0.5～10∶1。其中固体粗产品与醇的配比(质量/体积比)优选为1g(固体粗产品)∶1～100ml(醇)，即每克固体粗产品对应醇1～100mL，最佳比例为1g∶10～30ml。
所得固体粗产品也可以参照Fernholz法成盐纯化。
本发明方法在制备秋水仙碱衍生物中间体(5S)-N-(3-氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基)乙酰胺时，用多聚磷酸做催化剂相比传统使用浓硫酸做催化剂，反应条件温和，工艺控制简单，产品纯化容易，目标产物收率高，有利于实现大规模工业生产。
具体实施方式
实施例1
7.0g秋水仙酸加入到70g PPA(85％P2O5)，即多聚磷酸(含85％五氧化二磷)中，加热至100℃，剧烈搅拌的同时分批加入8.5g叠氮化钠。反应中产生的气体可以用冷的碱溶液吸收。
反应至基本无气体逸出后，用薄层色谱TLC(氯仿/甲醇体积比10∶1)跟踪反应，直至秋水仙酸消耗完毕。水浴冷却至60℃，加入100ml水，搅拌至PPA溶液全部溶解后倒入到含有500克碎冰的烧杯中，用摩尔浓度为5M NaOH的水溶液调节pH至中性或弱碱性。
调节pH值后进行抽滤，得到的固体用水洗至水相呈中性，干燥后得固体4.2g；
抽滤得到的滤液用乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸脱去溶剂，得固体0.8g；
合并固体产物，得到的固体粗产品用乙酸乙酯溶解，硅胶柱层析(乙酸乙酯/乙醇的体积比10∶1洗脱)，干燥后得(5S)-N-(3-氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基)乙酰胺4.5g，产率约70％。
实施例2
采用与实施例1相同的实验条件，仅将PPA(85％P2O5)改为PPA(80％P2O5)。所得固体粗产品用体积比为2∶1的甲醇-水重结晶，干燥后得(5S)-N-(3-氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基)乙酰胺4.2g。
实施例3
7g P2O5中加入5g 90％H3PO4，120℃下加热搅拌，现制成多聚磷酸。加入4.5g秋水仙酸，然后滴加60mL 0.5mol/L叠氮酸的苯溶液，加热回流，用薄层色谱TLC(氯仿/甲醇体积比10∶1)跟踪反应，至秋水仙酸消耗完毕后，旋蒸脱去溶剂苯，加入80ml水使多聚磷酸溶液全部溶解，后续处理同实施例1，得(5S)-N-(3-氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基)乙酰胺2.8g。
实施例4
将80g PPA(85％P2O5)和40ml 95％H3PO4混合均匀，得到153g低粘度的PPA(77％P2O5)。然后加入4.0g秋水仙酸，在85℃下分批加入3.5g叠氮化钠，后续过程同实施例1，得(5S)-N-(3-氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基)乙酰胺2.5g。
实施例5
将7.0g秋水仙酸，7.0g三苯基膦酰叠氮(Ph3PON3)，10g PPA(85％P2O5)溶于70ml N，N-二甲基乙酰胺中，40℃搅拌条件下反应至无气体放出；冷却后将得到的混合液倒入200g碎冰中，加入摩尔浓度为1M NaOH水溶液调pH至中性或弱碱性。后续过程同实施例1，得(5S)-N-(3-氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基)乙酰胺3.8g。
实施例6
同实施例5，仅将70ml N，N-二甲基乙酰胺改为80ml乙腈。最终得(5S)-N-(3-氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基)乙酰胺3.5g。
实施例1～6中产物的核磁监测数据如下：
H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.85(1H，m，CH2CH2Ar)；1.87(3H，s，CH3CO)；2.1(2H，m，CH2CH2Ar)；2.45(1H，m，CH2Ar)；3.45(3H，s，OCH3)；3.75(3H，s，OCH3)；3.81(3H，s，OCH3)；4.44(1H，m，CHN)；5.11(2H，br，NH2)；6.48(1H，dd，J8.1Hz，J2.3Hz，Ar′H)；6.53(1H，d，J2.3，Ar′H)；6.71(1H，s，ArH)；6.98(1H，d，J8.1Hz，Ar′H)；8.27(1H，d，J8.5Hz，NHCO)。
Claims (9)
1.一种制备秋水仙碱衍生物中间体的方法，包括在溶剂中，秋水仙酸与叠氮化试剂在催化剂作用下，经Schmidt重排反应得到秋水仙碱衍生物中间体(5S)-N-(3-氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基)乙酰胺，其特征在于：所述的催化剂为多聚磷酸。
2.如权利要求1所述的制备秋水仙碱衍生物中间体的方法，其特征在于：所述的多聚磷酸中P2O5的含量为75％～95％。
3.如权利要求1所述的制备秋水仙碱衍生物中间体的方法，其特征在于：所述的秋水仙酸与多聚磷酸的质量比为1∶0.1～1000。
4.如权利要求1所述的制备秋水仙碱衍生物中间体的方法，其特征在于：所述的叠氮化试剂为叠氮化物、叠氮酸或三苯基膦酰叠氮。
5.如权利要求1所述的制备秋水仙碱衍生物中间体的方法，其特征在于：所述的秋水仙酸与叠氮化试剂的摩尔比为1∶1～100。
6.如权利要求1所述的制备秋水仙碱衍生物中间体的方法，其特征在于：所述的秋水仙酸与溶剂的质量体积比为1g∶1～500ml。
7.如权利要求1所述的制备秋水仙碱衍生物中间体的方法，其特征在于：所述的Schmidt重排反应的温度为0～180℃。
8.如权利要求7所述的制备秋水仙碱衍生物中间体的方法，其特征在于：所述的Schmidt重排反应的温度为40～120℃。
9.如权利要求1至8中任一项所述的制备秋水仙碱衍生物中间体的方法，其特征在于：所述的多聚磷酸兼做溶剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2012100490853A CN102603556B (zh) | 2012-02-29 | 2012-02-29 | 一种制备秋水仙碱衍生物中间体的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2012100490853A CN102603556B (zh) | 2012-02-29 | 2012-02-29 | 一种制备秋水仙碱衍生物中间体的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102603556A true CN102603556A (zh) | 2012-07-25 |
| CN102603556B CN102603556B (zh) | 2013-12-11 |
Family
ID=46521406
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2012100490853A Expired - Fee Related CN102603556B (zh) | 2012-02-29 | 2012-02-29 | 一种制备秋水仙碱衍生物中间体的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102603556B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102898330A (zh) * | 2012-09-03 | 2013-01-30 | 浙江大学 | 秋水仙碱衍生物 |
| CN104230937A (zh) * | 2012-09-03 | 2014-12-24 | 浙江大学 | 秋水仙碱衍生物 |
| CN104230689A (zh) * | 2014-06-16 | 2014-12-24 | 洛阳师范学院 | 6,7-二氢-5H-二苯[a,c]环庚-5-酮类化合物及其制备方法 |
| CN104230937B (zh) * | 2012-09-03 | 2017-01-04 | 浙江大学 | 秋水仙碱衍生物 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56135454A (en) * | 1980-03-26 | 1981-10-22 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | Preparation of aromatic carboxylic acid amide derivative |
-
2012
- 2012-02-29 CN CN2012100490853A patent/CN102603556B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56135454A (en) * | 1980-03-26 | 1981-10-22 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | Preparation of aromatic carboxylic acid amide derivative |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 吕连营，等: "7-氨基6-硝基苯并二氧化呋咱的合成和表征", 《合成化学》, vol. 12, no. 2, 31 December 2004 (2004-12-31), pages 170 - 173 * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102898330A (zh) * | 2012-09-03 | 2013-01-30 | 浙江大学 | 秋水仙碱衍生物 |
| CN104230937A (zh) * | 2012-09-03 | 2014-12-24 | 浙江大学 | 秋水仙碱衍生物 |
| CN102898330B (zh) * | 2012-09-03 | 2015-02-25 | 浙江大学 | 秋水仙碱衍生物 |
| CN104230937B (zh) * | 2012-09-03 | 2017-01-04 | 浙江大学 | 秋水仙碱衍生物 |
| CN104230689A (zh) * | 2014-06-16 | 2014-12-24 | 洛阳师范学院 | 6,7-二氢-5H-二苯[a,c]环庚-5-酮类化合物及其制备方法 |
| CN104230689B (zh) * | 2014-06-16 | 2016-06-08 | 洛阳师范学院 | 6,7-二氢-5H-二苯[a,c]环庚-5-酮类化合物及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102603556B (zh) | 2013-12-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103304437B (zh) | 一种无叠氮合成磷酸奥司他韦的方法 | |
| CN107235923B (zh) | 一类3-芳基喹喔啉酮衍生物的制备方法 | |
| CN101792400A (zh) | 一种阿戈美拉汀的合成方法 | |
| CN103113326B (zh) | 一种5-羟甲基糠醛的制备方法 | |
| CN103613498B (zh) | 环丙贝特的合成方法 | |
| CN103282355A (zh) | α－氨基－γ－丁内酯的制造方法 | |
| CN102603556B (zh) | 一种制备秋水仙碱衍生物中间体的方法 | |
| WO2017012478A1 (zh) | 官能团化的氰硅烷及其合成方法和应用 | |
| CN103420902A (zh) | 一种2-氯-4-碘-5-甲基吡啶的制备方法 | |
| CN102190683B (zh) | 一种含磷阴离子离子液体及其制备方法 | |
| CN104086419A (zh) | 取代3-羟基联苯-2,4-二羧酸二乙酯类化合物及其合成方法 | |
| CN102643237A (zh) | 1h-咪唑-4-甲酸的制备方法 | |
| CN101318975A (zh) | 3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2,4-戊二烯基瞵酸二烷基酯的制备方法 | |
| CN104909994A (zh) | 环丙贝特中间体的合成方法及中间体 | |
| CN102432543A (zh) | 一种4-碘-1h-咪唑的合成方法 | |
| CN103880573A (zh) | 一种合成联苯型化合物的方法 | |
| CN102127038B (zh) | 一种合成单硫醚类化合物的方法 | |
| CN101891757B (zh) | 生产头孢菌素用的催化剂的制备方法 | |
| CN104496940A (zh) | 一种制备bcr-abl抑制剂中间体的方法 | |
| CN103539728A (zh) | 一种拉唑类药物中间体氯甲基吡啶衍生物的合成方法 | |
| CN102659675A (zh) | 6-溴-2-甲基磺酰基-1,2,3,4,-四氢异喹啉的一种合成方法 | |
| CN102391175A (zh) | 2,2'-联吡啶-4,4'-二甲醛的绿色合成方法 | |
| CN102690211B (zh) | 托伐普坦中间体的制备方法 | |
| CN101891716B (zh) | 一种S-β-羟基-γ-丁内酯的合成方法 | |
| CN104513196B (zh) | 罗氟司特的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20131211 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |