CN104230937B - 秋水仙碱衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种秋水仙碱衍生物，其结构式如(I)所示，其中例如R为氢、任选取代的烃基、任选取代的杂环基；R1为H、任选取代的烃基、任选取代的杂环基、酰基、磺酰基、取代的甲酰基；R2和R3分别独立为H、任选取代的烃基、任选取代的杂环基、酰基、取代的甲酰基、羧基、磺酰基；R4和R5分别独立为H、任选取代的烃基、任选取代的杂环基、取代氧基、酰基；R6为氢、任选取代的C1～C6脂肪烃基、取代氧基；R7为氢，任选取代的C1～C6脂肪烃基、取代氧基、酰基、取代的甲酰基；R6R7是共价键。本发明公开的秋水仙碱衍生物，具有良好的抗肿瘤活性以及较高的细胞选择性，预期可以成为一种毒副作用小的细胞特异性的药物。
Description
本申请是发明创造名称为“秋水仙碱衍生物”的分案申请，原申请的申请日为2012年9月3日，原申请的申请号为201210318831.4。
技术领域
本发明涉及具有抗肿瘤活性的药物领域，具体涉及一种秋水仙碱衍生物。
背景技术
秋水仙碱是一种天然生物碱，也可以人工合成。临床上常用于治疗急性痛风(acutegout)，家族性地中海热(familialMediterraneanfever)，硬皮病(seleroderma)，白塞病(Behcet'sdisease)，肝硬化(cirrhosi)等等，它的有效剂量为0.015mg/kg，毒性剂量约0.1mg/kg，致死剂量为0.8mg/kg，毒副作用大，治疗指数低。
秋水仙碱主要作用于微管蛋白，它能与微管蛋白结合使微管蛋白去稳定，显示出极强的体外抗肿瘤活性且抗瘤谱广，但由于其高毒性，不能在癌症的临床治疗中得到应用。为了获得高活性低毒性的秋水仙碱衍生物，科学家们进行了大量的研究，通过对秋水仙碱衍生物结构和活性研究表明：
(1)秋水仙碱的A环是它与微管蛋白亲和结合的最主要的药效团，结构相对保守；
(2)B环与微管蛋白有一定的亲和作用但作用不强，B环C-7侧链的改造主要用于调节秋水仙碱衍生物的药动学特征。将B环C-7侧链乙酰氨基中的甲基变换成其它取代基，通常改变了药物的溶解性、药物吸收、体内分布、代谢和毒性等等，而不会削弱它的抗肿瘤活性，是秋水仙碱衍生物结构修饰最主要的手段，已有大量的文献及专利报道。例如用三氟甲基替代甲基，不仅提高了抗癌活性，其毒副作用也有所下降；将甲基变换成其它取代烃基、芳基、杂环基、取代氨基、取代氧基(药学学报2002,10，821～827；WO9902166A1；WO0204434A1)、糖基(CN91112823.9；WO2008067039)、甚至用大体积的浆果赤霉素的引入(CN01806443.4)都是有效的，因此对B环C-7侧链的结构修饰常常被研究者直接借鉴(如WO0204434A1)；
(3)C环与微管蛋白也有一定的亲和作用，但相对A环与微管蛋白的亲和作用要弱得多，因此对C环的改造，将其七元环转变成苯环往往能得到体外抗肿瘤活性高的秋水仙碱衍生物，例如C环为苯甲酸酯(别秋水仙素)、酚(药物ZD6126phenol)及其衍生物(WO2005061436A1；WO2006067412A1)或是苯胺衍生物(Med.Chem.Res.1991，1,142～150；WO0040529A1)。
与科学家早期发现的在秋水仙碱C环上引入大体积取代基会导致该类药物失去抑制微管蛋白活性不同，我们根据秋水仙碱与微管蛋白复合物的X-射线衍射结构分析的研究结果(Nature428,198～202,2004)，发现在秋水仙碱与微管蛋白结合位点中有足够空间容纳秋水仙碱衍生物C环中合理引入的大体积结构或基团，并预期可以因此增强秋水仙碱衍生物与α微管蛋白的相互作用，从而可以提高药理活性。
发明内容
本发明提供了一种秋水仙碱衍生物，具有良好的抗肿瘤活性以及较高的细胞选择性。
一种秋水仙碱衍生物，所述秋水仙碱衍生物结构式如(I)所示，
其中R为：
R为氢、任选取代的烃基、任选取代的杂环基、取代氧基、取代硫基、取代氨基；
R1～R5为：
R1为氢、任选取代的烃基、任选取代的杂环基、酰基、取代的甲酰基、磺酰基；
R2和R3分别独立为氢、任选取代的烃基、任选取代的杂环基、酰基、取代的甲酰基、羧基、氰基；
R4和R5分别独立为氢、任选取代的烃基、任选取代的杂环基、羟基、取代氧基、取代氨基、巯基、取代硫基、酰基、取代的甲酰基、羧基、氰基、硝基、氟、氯、溴、碘。其中R4和R5中任一取代基为羟基、取代氨基、巯基时，另一取代基不能同时是羟基、取代氧基、取代氨基、巯基、取代硫基、氟、氯、溴、碘；
或者(1)、R1和R2组成一个共价键；
或者(2)、R1和R2与各自相连的氮原子和碳原子共同形成任选取代的3～7元杂环；
或者(3)、R2和R3共同被一个氧原子或硫原子取代；
或者(4)、R3和R4组成一个共价键；
或者(5)、R2和R5与各自相连的碳原子共同形成任选取代的5～7元脂环、任选取代的芳环或任选取代的5～7元杂环；
或者(6)、R4和R5共同组成一个亚烃基、氧原子、硫原子或亚氨基；
或者(7)、R4和R5与共同相连的碳原子形成任选取代的3～7元脂环或任选取代的3～7元杂环；
R6和R7为：
(1)、R6和R7组成一个共价键；或者
(2)、R6和R7不组成一个共价键，条件是R1和R2组成一个共价键，或者R1和R2与各自相连的氮原子和碳原子共同形成任选取代的3～7元杂环；
此时，R6为氢、任选取代的C1～C6脂肪烃基、取代氧基、羟基、取代氨基、巯基、取代硫基、氟、氯、溴、碘；其中R4、R5和R6中任一取代基为羟基、取代氨基、巯基时，其它两个取代基中的任一个都不能同时是羟基、取代氧基、取代氨基、巯基、取代硫基、氟、氯、溴、碘；R4和R5共同组成一个氧原子、硫原子或亚氨基时，R6不同时是氟、氯、溴、碘；
或者(a)、R4、R5、R6与共同相连的碳原子一起构成任选取代的3～7元脂环、任
选取代的芳环、以碳与母体相连的任选取代的3～7元杂环；
或者(b)、R4、R5、R6共同形成一个三键取代基；
R7为氢，任选取代的C1～C6脂肪烃基、羟基、取代氧基、取代氨基、巯基、取代硫基、酰基、取代的甲酰基、羧基、氰基、硝基、氟、氯、溴、碘。
作为优选，R1与R2形成共价键，所述秋水仙碱衍生物结构式如(II)所示；
作为优选，R4、R5、R6可以与共同相连的碳原子一起构成任选取代的5～7元脂环、任选取代的芳环、任选取代的5～7元杂环，所述的秋水仙碱衍生物结构式如(IX)所示，其中Cy为任选取代的5～7元脂环、任选取代的芳环、以碳与母体相连的任选取代的5～7元杂环；进一步优选，R1与R2形成共价键，R4、R5、R6与共同相连的碳原子一起构成任选取代的芳环，所述的秋水仙碱衍生物结构式如(X)所示，
R11、R12、R13、R14、R15分别独立为氢、任选取代的烃基、任选取代的杂环基、取代氧基、酰基、磺酰基、取代的甲酰基、羧基、羟基、取代氨基、氰基、硝基、取代硫基、巯基、氟、氯、溴、碘；
或者R11和R12、R12和R13、R13和R14、R14和R15分别与各自相连的碳原子共同形成任选取代的5～7元脂环、任选取代的芳环、任选取代的5～7元杂环；
或者R3和R15闭合形成任选取代的5～7元脂环、任选取代的5～7元杂环。
作为优选，R1和R2与各自相连的氮原子和碳原子形成3～7元杂环，所述秋水仙碱衍生物结构式如(III)所示；
作为优选，R3和R4形成共价键，所述秋水仙碱衍生物结构式如(IV)所示；
作为优选，R2和R5与各自相连的碳原子共同形成任选取代的5～7元脂环、任选取代的芳环、任选取代的5～7元杂环，所述秋水仙碱衍生物结构式如(V)所示；
作为优选，R6和R7可以组成一个共价键，所述秋水仙碱衍生物结构式如(VI)所示；
进一步优选，结构式(VI)中R3和R4组成一个共价键，所述秋水仙碱衍生物结构式如(XI)所示；
再进一步优选，结构式(XI)中R1和R2与各自相连的氮原子和碳原子共同形成任选取代的5～7元杂环；更进一步优选，R1和R2与各自相连的氮原子和碳原子共同形成与芳环并环的5元杂环，所述的秋水仙碱衍生物结构式如(XII)所示；
其中，R16和R17分别独立为氢、任选取代的脂肪烃基、羟基、取代氧基、取代氨基、巯基、取代硫基、酰基、取代的甲酰基、羧基、氰基、叠氮基、氟、氯、溴、碘，且当R16和R17中任一个为羟基、取代氨基、巯基时，另一个就不为取代氧基、羟基、取代氨基、取代硫基、巯基、叠氮基、氟、氯、溴、碘；
或者，R16和R17共同被一个氧原子取代；
或者，R16和R17共同被一个硫原子取代；
或者，R16和R17共同被一个亚氨基取代；
或者，R16和R17共同被一个亚烃基取代；
R18、R19、R20、R21分别独立为氢、任选取代的烃基、任选取代的杂环基、取代氧基、羟基、酰基、取代的甲酰基、羧基、取代氨基、硝基、亚硝基、氰基、取代硫基、巯基、氟、氯、溴、碘；
或者，R18和R19、R19和R20以及R20和R21分别与各自相连的碳原子一起共同形成任选取代的5～7元脂环、任选取代的芳环、任选取代的5～7元杂环。
作为结构式(VI)的进一步优选，R3和R4组成一个共价键，R2和R5与各自相连的碳原子共同形成任选取代的5～7元脂环、任选取代的芳环、任选取代的5～7元杂环，所述的秋水仙碱衍生物结构式如(XIII)所示；再进一步优选，R2和R5与各自相连的碳原子共同构成任选取代的芳环、任选取代的6元杂环，所述的秋水仙碱衍生物结构式如(XIV)所示，
Q1和Q2分别独立为＝N-、＝CR24-；
R22、R23、R24分别独立为氢、任选取代的烃基、任选取代的杂环基、羟基、取代氧基、取代氨基、巯基、取代硫基、酰基、取代的甲酰基、羧基、氰基、硝基、亚硝基、氟、氯、溴、碘；
或者，相邻的两个取代基R22和R23、R22和R24、R23和R24分别与各自相连的碳原子一起共同形成任选取代的5～7元脂环、任选取代的芳环、任选取代的5～7元杂环。
作为优选，R4和R5共同形成亚基R8＝，所述秋水仙碱衍生物结构式如(VIII)所示，
R8为氧、硫、亚氨基或任选取代的亚烃基。
作为优选，R4、R5、R6共同形成三键取代基，所述秋水仙碱衍生物结构式如(IX)所示，R9为N、R10C；R10为氢、任选取代的烃基、任选取代的杂环基、酰基、取代的甲酰基、羧基、氰基。
作为优选，所述秋水仙碱衍生物结构式如(a)～(o)所示，
其中，R、R1、R3～R5、R7、R11～R15、R18～R23与上述定义相同，优选地R11为羟基、巯基、氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、三氟乙酰氨基、甲磺酰氨基、三氟甲磺酰氨基；
R25，R26分别独立地为C1～C6的烷基；
R27～R49分别独立地为氢、任选取代的烃基、任选取代的杂环基、取代氧基、羟基、酰基、取代的甲酰基、羧基、取代氨基、硝基、亚硝基、氰基、取代硫基、巯基、氟、氯、溴、碘；
或者，R27和R28、R28和R29、R29和R30，R31和R32、R,32和R33、R33和R34，R35和R36、R36和R37、R37和R38，R39和R40、R40和R41、R41和R42，R43和R44、R44和R45、R45和R46，R48和R49分别与各自相连的碳原子一起共同形成任选取代的5～7元脂环、任选取代的芳环、任选取代的5～7元杂环。
本发明中如无特殊说明，所述各取代基团均按如下说明解释。
所述任选取代的烃基包括任选取代的脂肪烃基和任选取代的芳基。
所述任选取代的脂肪烃基为任选取代的C1～C30的烷基、任选取代的C1～C30烯基、任选取代的C1～C30的炔基、任选取代的C3～C30的环烷基、任选取代的C3～C30的环烯基；所选的取代基为一个或多个，取代基为任选取代的芳基、任选取代的杂环基、取代氧基、羟基、酰基、取代甲酰基、羧基、取代氨基、亚氨基、氰基、硝基、取代硫基、巯基、氟、氯、溴、碘。
优选地，所述任选取代的脂肪烃基为任选取代的C1～C6的烷基、任选取代的C2～C6烯基、任选取代的C2～C6的炔基、任选取代的C3～C6的环烷基、任选取代的C5～C6的环烯基；所选的取代基为一个或多个，取代基为任选取代的芳基、任选取代的杂环基、取代氧基、羟基、酰基、羧基、取代氨基、亚氨基、氰基、硝基、取代硫基、巯基、氟、氯、溴、碘。
进一步优选，所述任选取代的脂肪烃基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、烯丙基、炔丙基、环丙基、环戊基、环己基、2-环己烯基、2-十氢萘基、3-雌甾烷基、2-胆甾烷基、三氟甲基、羟甲基、氨甲基、甲硫甲基、2,3-二羟基丙基、苄基、对甲氧基苄基、3-吡啶甲基、2-吲哚甲基。
所述任选取代的芳基为任选取代的苯基、任选取代的萘基、任选取代的菲基、任选取代的蒽基、任选取代的与脂环和/或杂环稠合的苯基、任选取代的与脂环和/或杂环稠合的萘基、任选取代的与脂环和/或杂环稠合的菲基、任选取代的与脂环和/或杂环稠合的蒽基；所选的取代基为一个或多个，取代基为任选取代的脂肪烃基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、取代氧基、羟基、酰基、取代甲酰基、羧基、取代氨基、氰基、硝基、取代硫基、巯基、氟、氯、溴、碘。
优选地，所述任选取代的芳基为苯基，2-甲氧基苯基，3,4-二甲氧基苯基，3,4,5-三甲氧基苯基，对氯苯基，对氟苯基，3,4-二氟苯基，对甲苯基，3,4-二甲基苯基，2-硝基苯基，3-氨基-4-甲氧基苯基，2,3-二氢-5-茚基，5,6,7,8-四氢-2-萘基，1-萘基，2-萘基，1,3,5(10)-雌甾三烯-3-基，3,4-亚甲二氧基苯基，3,4-乙撑二氧基苯基。
所述任选取代的杂环基为任选取代的含有任选杂原子氧、氮、硫的3～7元杂环基、任选取代的与烃环和/或杂环稠合的单杂环、任选取代的与烃环和/或杂环稠合的稠杂环、任选取代的与烃环和/或杂环稠合的苯稠杂环，所选的取代基为一个或多个，取代基为任选取代的脂肪烃基、取代氧基、羟基、酰基、取代甲酰基、羧基、芳基、杂环基、取代氨基、氰基、硝基、取代硫基、巯基、氟、氯、溴、碘、氧、硫；或者所述任选取代的杂环基为氧上含有任选取代的呋喃型或吡喃型的戊糖基和己糖基，糖基氧上的取代基为任选取代的脂肪烃基、任选取代的杂环基、酰基，或糖基相邻两个氧上共同连接任选取代的亚烃基；
优选地，所述任选取代的杂环基为任选取代的含有任选杂原子氧、氮、硫的3～7元脂杂环、任选取代的含有任选杂原子氧、氮、硫的5～6元芳杂环、任选取代的与环烃和/或杂环稠合的5～7元脂杂环、任选取代的与环烃和/或杂环稠合的5～6元芳杂环；所选的取代基为一个或多个，取代基为任选取代的脂肪烃基、取代氧基、羟基、酰基、羧基、芳基、杂环基、取代氨基、氰基、硝基、取代硫基、巯基、氟、氯、溴、碘、氧、硫。
进一步优选，所述任选取代的杂环基为2-四氢呋喃基，2-四氢吡喃基，1-(α-D-吡喃葡萄糖基)1-(β-D-2-氨基吡喃葡萄糖基)，4,6-O-异丙叉基-1-β-D-吡喃半乳糖基，3-四氢吡咯基，4-哌啶基，2-呋喃基，2-吡咯基，2-噻吩基，2-咪唑基，2-甲基-5-硝基-1-咪唑基，5-(2-吡咯烷酮基)，3-吲哚基，5-吲哚基，7-氮杂-3-吲哚基，2-甲氧基-3-吡啶基，4-喹啉基，2-氯-6-喹啉基，5-氟-2-噻唑基，2-噁唑基，3-嘧啶基，8-嘌呤基，2-苯并呋喃基，5-苯并咪唑基，5-苯并三氮唑基，2-咔唑基。
所述的亚烃基为任选取代的C1～C6的亚烷基、任选取代的C3～C6亚烯基、任选取代的C3～C6的亚炔基、任选取代的C5～C7的环烷烃亚基、任选取代的C5～C7的环烯烃亚基；所选的取代基为一个或多个，取代基为任选取代的芳基、任选取代的杂环基、酰基、取代甲酰基、羧基、氰基、硝基、氟、氯、溴、碘。
优选的亚烃基为亚甲基，乙亚基，异丙亚基，2,2,2-三氟乙亚基，环戊烷亚基，环己烷亚基，苄亚基，对甲氧基苄亚基，4-氮杂环己烷亚基，2-呋喃亚甲基。
所述取代氧基(R50O-)即羟基的氢原子被取代基R50取代，所述氧上的取代基R5 0为任选取代的烃基、任选取代的杂环基、酰基、取代甲酰基、磺酰基、磷酰基。
优选地，所述取代氧基为甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、苯氧基、苄氧基、2-甲氧基乙氧基(CH3OCH2CH2O-)、2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基(CH3OCH2CH2OCH2CH2O-)、β-D-葡萄糖苷基2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖苷基、3-吡啶氧基、乙酰氧基(CH3COO-)、丁酰氧基(CH3CH2CH2COO-)、苯甲酰氧基(PhCOO-)、2-呋喃甲酰氧基、葡萄糖醛酰氧基1，2,3,4-O-四甲基-β-D-葡萄糖醛酰氧基对甲苯磺酰氧基(p-CH3C6H4SO2O-)、甲磺酰氧基(CH3SO2O-)、三氟甲磺酰氧基(CF3SO2O-)、磷酰氧基[(HO)2POO-]、二乙氧磷酰氧基[(EtO)2POO-]；
所述取代氨基R51R52N-为氨基上的两个氢原子被取代基R51-和R52-取代，所述氮上的两个取代基R51-和R52-分别独立地为氢、任选取代的烃基、任选取代的杂环基、酰基、取代甲酰基、磺酰基；所述两个取代基R51-和R52-也可与氮一起形成任选取代的3～7元环氨基。
优选地，所述取代氨基为氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基、甲乙氨基、3-二甲氨基丙氨基、β-羟乙氨基、双-(β-氯乙基)氨基[(ClCH2CH2)2N-]、乙氧甲酰甲氨基(EtOOCCH2NH-),(S)-1-甲氧甲酰基-2-巯基乙氨基、苯氨基(PhNH-)、N-甲基苯氨基、4-吡啶氨基、环丙基氨基、1-四氢吡咯基、1-哌啶基、1-哌嗪基、乙酰氨基(CH3CONH-)、N-甲基乙酰氨基(CH3CON(CH3)-)、苯甲酰氨基(PhCONH-)、2-吡啶甲酰氨基、1-(2-氧代四氢吡咯基)、甲磺酰氨基(CH3SO2NH-)、三氟甲磺酰氨基(CF3SO2NH-)、苯磺酰氨基(PhSO2NH-)、对甲苯磺酰氨基(p-CH3C6H4SO2NH-)、甲氧甲酰氨基(CH3OCONH-)、乙氧甲酰氨基、N,N-二甲氨甲酰氨基(Me2NCONH-)、2-(2-脱氧-D-葡萄糖基)氨基
所述亚氨基为R53N＝，其中R53为羟基，任选取代的C1～C6的烷基、任选取代的C3～C6烯基、任选取代的C3～C6的炔基、任选取代的C5～C7的环烷基、任选取代的C5～C7的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基(杂环上的碳与N相连)。
优选地，所述亚氨基(R53N＝)中R53为羟基、丁基、己基、2-丁烯基、2-环戊烯基、苯基、3,3-二甲基环己基、对甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4-亚甲二氧基苯基、4-硝基苯基、3-氯苯基、2-氟苯基、3,4-二氟苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲基苯基、1-萘基、4-吡啶基、3-吡啶基、4-喹啉基、1-(9H-嘌呤基)。
所述取代硫基R54S-即巯基的氢原子被取代基R54-取代，所述硫上的取代基R54-为任选取代的烃基、任选取代的杂环基、酰基、取代甲酰基。
优选地，所述取代硫基为甲硫基、乙硫基、β-氯代乙硫基、β-羟乙硫基、苯硫基(PhS-)、乙酰硫基(CH3COS-)。
所述酰基即含有一个取代基的羰基R55CO-，所述羰基碳上的取代基R55为氢、任选取代的烃基、任选取代的杂环基。
优选地，所述酰基为甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、羟乙酰基、丁酰基、(S)-2-氨基丙酰基、(R)-2-氨基-3-巯基丙酰基、2-氨基乙酰基、(S)-2-氨基-3-羟基丙酰基、(S)-2-四氢吡咯甲酰基、环己基甲酰基、苯甲酰基、3,4-二甲基苯甲酰基、3,4-二甲氧基苯甲酰基、3,4-亚甲二氧基苯甲酰基、3,4-二氟苯甲酰基、1,2-二氢-5-茚甲酰基、5,6,7,8-四氢-2-萘甲酰基、1,3,5(10)-雌甾三烯-3-甲酰基、E-3-对甲氧苯基丙烯酰基、3-吡啶甲酰基、2-呋喃甲酰基、D-葡萄糖醛酰基1,2,3,4-O-四甲基-α-D-葡萄糖醛酰基1,2,3,4-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖醛酰基。
所述取代的甲酰基是指取代氧基甲酰基、取代硫基甲酰基或取代氨基甲酰基，这里的取代氧基、取代硫基、取代氨基与上文定义相同，但这里的取代氧基、取代硫基、取代氨基中的取代基都不包括酰基、磺酰基和磷酰基。
优选地，所述取代的甲酰基为甲氧甲酰基，乙氧甲酰基，叔丁氧基甲酰基，苄氧甲酰基，对甲氧基苄氧甲酰基，6-O-(1,2,3,4-O-四甲基-β-D-葡萄糖)甲酰基，甲硫甲酰基，乙硫甲酰基，甲氨甲酰基(CH3NHCO-)，二甲氨基甲酰基，甲乙氨基甲酰基，1-哌啶甲酰基，1-(4-甲基哌嗪基)甲酰基。
所述磺酰基为R’SO2-，其中R’为C1～C12任选取代的脂肪烃基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基；任选取代的取代基选自C1～C4的烷基、取代氧基、酰基、羟基、取代氨基、硝基、氰基、氟、氯、溴、碘。
优选地，所述磺酰基为R’SO2-，其中R’为C1～C12任选取代的烷基，其中任选取代的取代基选自氟、氯、溴、碘；所述磺酰基为R’SO2-，其中R’为任选取代的芳基、任选取代的杂环基，其中芳环和杂环上任选取代的取代基为C1～C4烷基、取代氧基、酰基、羟基、取代氨基、硝基、氰基、氟、氯、溴、碘。
进一步优选，所述磺酰基为R’SO2-为甲磺酰基、三氟甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、对氨基苯磺酰基、对二甲氨基苯磺酰基、3,4-二甲氧基苯磺酰基、3,4-亚甲二氧基苯磺酰基、2-萘磺酰基、2-呋喃磺酰基。
所述磷酰基为其中，R1'和R2'分别独立为氢、C1～C6任选取代的烷基、任选取代的苯基、任选取代的苄基；或者，R1'和R2'与相连的氧原子和磷原子共同形成5～6元环状磷酰基；或者，所述磷酰基为其单价或双价盐。
优选地，所述磷酰基为其中，R1'和R2'分别独立为氢、C1～C6任选取代的烷基、任选取代的苯基、任选取代的苄基，所述烷基和芳基上的取代基为取代氧基、羟基、取代氨基、氟、氯、溴、碘，其中烷基上的取代基不连接在烷基的1-位碳上；R1'和R2'与相连的氧原子共同形成5～6元环状磷酰基；磷酰基为其单价或双价盐。
进一步优选地，所述磷酰基为所述R1'和R2'分别独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、丁基、叔丁基、苯基、对甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、对二甲氨基苯基、苄基、对甲氧基苄基；R1'和R2'与相连的氧原子和磷原子共同形成5～6元环状磷酰基，优选的亚基(-R1'R2'-)为-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH2OH)-、-CH2CH(OH)CH2-；磷酰基可以为其单价或双价的锂盐、钠盐、钾盐、铵盐。
本发明提供的秋水仙碱衍生物具有良好的抗肿瘤活性，同时，显示出较高的细胞选择性。
附图说明
图1为本发明秋水仙碱衍生物化合物13、化合物14、化合物15和化合物16的药物浓度对数与对人肝癌细胞HepG2抑制率的量效关系图，其中浓度C的单位为μg/mL，下同；
图2为本发明秋水仙碱衍生物化合物16对人肺癌细胞A549、人肝癌细胞HepG2以及人脑神经胶质瘤细胞U87的抑制率对比图。
具体实施方式
实施例1化合物1的合成
将秋水仙碱的C环转变为苯胺的化合物1可用经典的Fernholz法(参见JustusLiebigsAnn.1950)合成，也可以参见申请号为201210049085.3的中国发明公开的方法合成，依据上述化学反应方程式合成。
实施例2化合物2的合成
2.75g化合物1溶于65mL0.12MHCl中，加入13g硫酸钠，搅拌下依次加入2.5g盐酸羟胺和2.1g三氯乙醛，在55℃下反应24小时。3×50mLEtOAc萃取(即萃取3次，每次用50mLEtOAc)，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析(EtOAc/EtOH＝10:1即流动相组成为体积比为10:1的EtOAc和EtOH的混合液)，得3.3g(收率100％)浅黄色固体产物2。
化合物2H-NMR(500MHz,d6-DMSO)：1.90(1H,s),1.94(1H,m),2.0～2.2(2H,m),2.54(1H,m),3.49(3H,s),3.79(3H,s),3.84(3H,s),4.49(1H,m),6.78(1H,s),7.28(1H,d),7.63(1H,dd),7.67(1H,d),7.72(1H,s),8.42(1H,d),10.24(1H,s),12.19(1H,s)。化合物2HRMS(高分辨质谱)：C22H25N3O6Na+理论值：450.1636；实测值：450.1627。
实施例3化合物3和化合物4的合成
95mL甲磺酸预热到40℃，搅拌下加入2.5g化合物2，缓慢升温至85℃，反应1小时。冷却后倾入到500mL冰水中，10×50mLEtOAc萃取，依次用饱和食盐水，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH＝10：1)，得1.0g(收率36％)红色固体产物化合物3和0.3g(收率10％)化合物4。
化合物3H-NMR(500MHz,d6-DMSO)：1.89(3H,s),1.96(1H,m),2.1～2.2(2H,m),2.56(1H,m),3.52,(3H,s),3.79(3H,s),3.84(3H,s),4.47(1H,m),6.80(1H,s),6.89(1H,s),7.37(1H,s),8.56(1H,d,J8Hz),11.09(1H,s)。
化合物3HRMS：C22H22N2O6理论值410.1478；实测值410.1479。
化合物4是一对非对映异构体，比例为65:35。
化合物4H-NMR(500MHz,d6-DMSO):1.90and2.08(3H,s),1.91(1H,s),1.97(1H,m),2.09～2.28(2H,m),2.50(1H,m),3.42(3H,s),3.46and3.75(3H,s),3.84(3H,s),4.51(1H,m),6.51and6.72(1H,s),6.90and6.91(1H,s),7.38and7.53(1H,s),8.52and8.57(1H,d,J8Hz),8.65and8.99(1H,s),11.08and11.10(1H,s)。化合物4HRMS：C22H25N3O6理论值427.1743；实测值427.1752。
实施例4化合物5合成
0.2g化合物3溶于6mL四氢呋喃中，加入30mg对甲苯磺酸，55mg三甲基氯化硅，40mgβ-巯基乙醇，加热回流反应24小时。冷却至室温后，依次饱和NaHCO3水溶液中和，旋蒸脱去溶剂，乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，硅胶柱色谱分离，得165mg(收率72％)白色产物5。
化合物5HRMS：C24H26N2O6S理论值470.1512；实测值470.1527。
实施例5化合物6的合成
225mg化合物3溶于8mL四氢呋喃中，加入30mg对甲苯磺酸，110mgL-半胱氨酸盐酸盐，分子筛，加热回流反应24小时。冷却至室温后，依次饱和NaHCO3水溶液中和，旋蒸脱去溶剂，乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，硅胶柱色谱分离，得150mg(收率50％)白色产物5。
化合物6HRMS：C27H31N3O7S理论值541.1883；实测值541.1884。
实施例6化合物7的合成
103mg化合物3，34mg4,5-二甲基邻苯二胺溶于5mL醋酸中，加热回流反应24小时，加入20mL水稀释后用饱和NaHCO3水溶液中和至溶液呈弱碱性。乙酸乙酯萃取，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱色谱分离(CH2Cl2/MeOH1:1体积比)，得78mg产物7。
化合物7HRMS：C30H30N4O4理论值510.2267；实测值510.2268。
实施例7化合物8的合成
312mg化合物1，105mg1,3环己二酮溶于5mL醋酸中，80℃下反应24小时，加入饱和NaHCO3水溶液至溶液呈中性或弱碱性，乙酸乙酯萃取，3×30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱色谱分离(CH2Cl2/MeOH10:1体积比)，得241mg化合物8。化合物8H-NMR(500Hz，d6-DMSO):1.92(1H,m),1.94(3H,s),1.97(2H,m),2.13(1H,m),2.23(3H,m),2.58(3H,m),3.56(3H,s),3.84(3H,s),3.89(3H,s),4.54(1H,m),5.45(1H,s),6.85(1H,s),7.14(1H,dd,J18.2Hz,J22.2Hz),7.24(1H,d,J2.2),7.37(1H,d.J8.2Hz),8.47(1H,d,J8.2),8.95(1H,s)；
化合物8HRMS：C26H30N2O5理论值450.2155；实测值450.2158。
实施例8化合物9的合成
308mg化合物1，128mg5,5-二甲基1,3环己二酮溶于5mL醋酸中，80℃下24小时，加入饱和NaHCO3水溶液至溶液呈中性或弱碱性，乙酸乙酯萃取，3×30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱色谱分离(CH2Cl2/MeOH10:1体积比),得347mg化合物9。化合物9H-NMR(500Hz，d6-DMSO):1.08(3H，s),1.10(3H,s),1.93(3H,s),1.96(1H,m),2.16(3H,m),2.22(1H,m),2.45(2H,s),2.57(1H,m),3.55(3H,s),3.83(3H,s),3.88(3H,s),4.54(1H,m),5.47(1H,m),6.83(1H,s),7.15(1H,dd,J1＝8.2Hz,J2＝2.2Hz),7.23(1H,d,J＝2.2Hz),7.36(1H,d,J＝8.2Hz),8.47(1H,d,J＝8.2Hz),8.91(1H,s)。
化合物9HRMS：C28H34N2O5理论值478.2468；实测值478.2467。
实施例9化合物10的合成
148mg化合物8溶于5mL乙醇中，加入33mgPd(OAc)2，67mgCu(OAc)2，回流反应3天，加入乙酸乙酯后过滤，溶液用3×30mL饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱色谱分离(EtOAc/EtOH10:1),得69mg化合物10。
化合物10H-NMR(500Hz,d6-DMSO):1.16(3H,s),1.19(3H,s),1.92(1H,m),1.96(3H,s),2.11(1H,m),2.20(1H,m),2.40(2H,m),2.55(1H,m),2,92(2H,m),3.48(3H,s),3.87(3H,s),3.91(3H,s),4.68(1H,m),6.84(1H,s),7.41(1H,s),7.94(1H,s),8.56(1H,d,J8.5Hz),11.89(1H,s)。
化合物10HRMS：C28H32N2O5理论值476.2311；实测值476.2311。
实施例10化合物11的合成
178mg化合物1，165mg邻三甲硅基苯酚三氟甲磺酸酯溶于4mLN,N-二甲基乙酰胺和1mL特戊酸中，加入50mgPd(OAc)2，340mgCsF，通入纯氧，搅拌下逐渐升温加热，并在110℃下24小时，加入50mL水，3×50mL二氯甲烷萃取，3×50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱色谱分离(CHCl3/MeOH30:1体积比)纯化，得110毫克化合物11。
化合物11H-NMR(500MHz,CDCl3):1.61,1.69and1.97(3H，m),1.85(1H,m),2.40～2.70(3H,m),3.63,3.69and3.71(3H，m),3.89,3.92and3.96(3H),3.95(3H,m),4.94and5.19(1H,m),5.32and6.10(1H),6.17(1H,m),6.53(1H,m),6.60～6.72(1H),7.10(1H,m),7.22(1H,m),7.26～7.41(1H,m),7.54(1H,m),7.77～7.87(1H,m)。
化合物11HRMS：C26H26N2O4理论值430.1893；实测值430.1898。
实施例11化合物12的合成
186mg化合物1，185mg3-甲氧基-2-三甲硅基苯酚三氟甲磺酸酯溶于4mLN,N-二甲基乙酰胺和1mL特戊酸中，加入50mgPd(OAc)2，320mgCsF，反应条件及后处理同实施例10，得83mg产物12。
化合物12HRMS：C27H28N2O5理论值460.1998；实测值460.1999。
实施例12化合物13的合成
205mg化合物1，210mg4,5-二甲基-2-三甲硅基苯酚三氟甲磺酸酯溶于5mLDMF(N,N-二甲基甲酰胺)中，加入298mgCsF,90℃下24小时。加入50mL水，3×50mL三氯甲烷萃取，3×50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(CHCl3/MeOH50:1体积比)，干燥后得140mg化合物13。
化合物13H-NMR(500MHz,CDCl3):1.61,1.70and1.98(3H,s),1.89(1H,m),2.01(3H,m),2.10(3H,m),2.40～2.80(3H,m),3.55～3.75(3H,m),3.87～4.00(6H,m),4.95and5.17(1H,m),5.31and5.96(1H,m),5.99～6.09(1H,m),6.63(1H,m),6.94(1H,m),7.17～7.45(2H,m,与CDCl3部分重叠),7.50～7.58(1H,m),7.60～7.80(1H,m)。
化合物13HRMS：C29H32N2O5Na+理论值511.2203；实测值511.2224。
实施例13化合物14的合成
179mg化合物1，179mg3-甲氧基-2-三甲硅基苯酚三氟甲磺酸酯溶于5mLDMF中，加入300mgCsF,90℃下24小时，反应物后处理同实施例12，得122mg化合物14。
化合物14H-NMR(500MHz,CDCl3):1.62,1.69and1.99(3H,),1.89and2.22(1H,m),2.36～2.72(3H,m),3.59～3.74(3H,m),3.79(3H,s),3.88～4.00(6H,m),4.95and5.20(1H,m),5.33and6.08(1H,m),5.79(1H,m),5.95(1H,m),6.58～6.73(1H,s),6.97(1H,m),7.26～7.47(2H,m),7.53(1H,m),8.36(1H,m)；
化合物14HRMS：C28H30N2O6Na+理论值513.1996；实测值513.2046。
实施例14化合物15的合成
179mg化合物1，178mg4,5-亚甲二氧基-2-三甲硅基苯酚三氟甲磺酸酯溶于5mLDMF中，加入325mgCsF,90℃下24小时，反应物后处理同实施例12，得147mg化合物15。
化合物15H-NMR(500MHz,CDCl3):1.62,1.70and2.02(3H,s),1.88and2.21(1H,m),2.38～2.70(3H,m),3.54～3.78(3H,m),3.80～4.02(6H),4.93and5.19(1H,m),5.34and5.95(1H,m),5.64(1H,m),5.82(2H,m),6.53(1H,m),6.57～6.73(1H,s),7.17～7.57(2H,m,与CDCl3部分重叠),7.52(1H,m),7.57(1H,m)；
化合物15HRMS：C28H28N2O7Na+理论值527.1789；实测值527.1789。
实施例15化合物16的合成
188mg化合物1，209mg4,5-二氧基-2-三甲硅基苯酚三氟甲磺酸酯溶于5mLDMF中，加入336mgCsF,90℃下反应24小时，反应物后处理同实施例12，得136mg化合物16。化合物16H-NMR(500MHz,CDCl3):1.58,1.68,1.94and2.98(3H,),1.85and2.17(1H,m),2.35～2.70(3H,m),3.58(6H,m),3.73(3H,m),3.86～3.95(6H,m),4.90and5.17(1H,m),5.24and5.94(1H,m),5.59(1H,m),6.56(2H,m),7.22～6.27(1H,m,与CDCl3部分重叠),7.27～7.41(1H,m),7.50(1H,m),7.62(1H,m)；
化合物16HRMS：C29H32N2O7Na+理论值543.2102；实测值543.2123。
实施例16化合物17的合成
185mg化合物1，200mg3-三甲硅基-2-萘酚三氟甲磺酸酯溶于5mLDMF中，加入340mgCsF,90℃下反应24小时，反应物后处理同实施例12，得130mg化合物17。
化合物17H-NMR(500MHz,CDCl3):1.61,1.70and1.97(3H,m),1.92and2.21(1H,m),2.50(1H,m),2.65～2.94(2H,m),3.57～3.76(3H,m),3.87～4.03(6H,m),4.97and5.20(1H,m),5.32and5.91(1H,m),6.37～6.56(1H,m),6.65～6.81(1H,m),7.10(1H,m),7.22～7.28(1H,m,与CDCl3部分重叠)，7.28～7.33(1H,m),7.33～7.54(2H,m),7.56～7.70(2H,m),7.89(1H,m),8.13(1H,m)；
化合物17HRMS：C31H30N2O5Na+理论值533.2047；实测值533.2090。
实施例17化合物18合成
140mg化合物3，68mg碘甲烷，14mg四丁基溴化铵，47mg碳酸钾和5mLDMF加入到10mL圆底烧瓶中，室温下搅拌反应48h，反应结束后反应化合物溶于50mL乙酸乙酯，5×25mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱色谱分离纯化(CHCl3/MeOH25:1体积比),得102mg化合物18。
化合物18H-NMR(500MHz,CDCl3):1.58,1.68and2.04(3H,m),1.94and2.16(1H,m),2.21～2.68(3H,m),3.17～3.31(3H,m),3.48～3.63(3H,m),3.80～3.95(6H,m),4.73and5.11(1H,m),5.20and6.46(1H,m),6.51～6.65(1H,m),6.86～7.01(1H,m),7.62～7.74(1H,m)；
化合物18HRMS：C23H24N2O6理论值424.1634；实测值424.1635。
实施例18化合物19合成
140mg化合物3，48mg烯丙基溴，15mg四丁基溴化铵，59mg碳酸钾和5mLDMF加入到10mL圆底烧瓶中，室温下搅拌反应48h，反应结束后后处理同实施例14，得122毫克化合物19。
化合物19H-NMR(500MHz,CDCl3):1.57,1.63and2.00(3H,m),1.95and2.14(1H,m),2.24～2.66(3H,m),3.47～3.63(3H,m),3.80～3.94(6H,m),4.27(1H,m),4.46(1H,m),4.70and5.07(1H,m),5.21～5.40(2H,m),5.84(1H,m),5.19and6.51(1H,m),6.54,6.59and6.62(1H,m),6.85～7.01(1H,m),7.63～7.76(1H,m)；
化合物19HRMS：C25H26N2O6理论值450.1791；实测值450.1794。
实施例19化合物20合成
1.78g化合物1，0.73g丁炔二酸二甲酯，0.33gPd(OAc)2，0.50gCu(OAc)2，20mLN,N-二甲基乙酰胺和5mL特戊酸，在120℃下搅拌反应24小时，反应结束后加入饱和碳酸氢钠至无气体放出，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱色谱纯化(CHCl3/MeOH10:1体积比)，得1.40g化合物20。
化合物20H-NMR(500MHz,d6-DMSO):1.89(1H,m),1.92(3H,s),1.98～2.25(3H,m),3.50(3H,s),3.81(3H,s),3.84(3H,s),3.85(3H,s),3.93(3H,s),4.61(1H,m),6.79(1H,s),7.48(1H,s),7.85(1H,s),8.56(1H,d,J＝8.3Hz),12.60(1H,s)；
化合物20HRMS：C26H28N2O8理论值496.1846；实测值496.1843。
实施例20化合物21的合成
358mg化合物1，176mg丁炔二酸二乙酯，68mgPd(OAc)2，100mgCu(OAc)2，4mLN,N-二甲基乙酰胺和1mL特戊酸，反应及后处理同实施例14，得300mg化合物21。
化合物21H-NMR(500MHz,d6-DMSO):1.30(3H,t,J7.1Hz),1.35(3H,t,J7.1Hz),1.87(1H,m),1.91(3H,s),2.06(1H,m),2.16(1H,m),2.53(1H,m),3.50(3H,s),3.80(3H,s),3.84(3H,s),4.29(2H,q,J7.1Hz),4.38(2H,q,J7.1Hz),4.60(1H,m),6.78(1H,s),7.47(1H,s),7.86(1H,s),8.55(1H,d,J8.3Hz),12.53(1H,brs).化合物21HRMS：C28H32N2O8理论值524.2159；实测值524.2152。
实施例21化合物22的合成
496mg化合物20，330mg2-三甲硅基苯酚三氟甲磺酸酯，370mgCs2CO3，273mg四甲基氟化铵加入到15mL无水四氢呋喃中，室温下反应6小时，混合物直接用硅胶柱层析，分别用EtOAc/MeOH(50:1体积比)和CH2Cl2/MeOH(25:1体积比)两次过柱洗脱，得310mg化合物22。
化合物22H-NMR(500MHz,CDCl3):1.62,1.76and2.15(3H,m),1.91and2.21(1H,m),2.37(1H,m),2.49(1H,m),2.61(1H,m),3.61,3.69and3.71(3H,m),3.86～4.10(9H,m),4.49,4.93and5.30(1H,m),5.36,6.10and6.21(1H,m),6.58,6.63and6.68(1H,s),7.16(1H,m),7.41(1H,m),7.51(1H,m),7.59(1H,m),7.70(1H,m),8.38(1H,m)。
化合物22HRMS：C31H28N2O7理论值540.1897；实测值540.1889。
实施例22化合物23的合成
335mg化合物20，243mg4,5-二甲基-2-三甲硅基苯酚三氟甲磺酸酯，250mgCsF，加入到10mL无水乙腈中，80℃反应24小时，旋蒸脱去溶剂后，固体用二氯甲烷溶解，硅胶柱层析纯化(与实施例21相同)，得256mg化合物23。
化合物23H-NMR(500MHz,CDCl3):1.70～1.78and2.14～2.21(3H,m),1.88～1.99and2.36～2.50(2H,m),2.08～2.14and2.21～2.23(3H,m),2.23～2.36(3H,m),2.50～2.72(2H,m),3.61,3.68and3.73(3H,m),3.90～4.04(9H,m),4.94and5.33(1H,m),5.37and6.36(1H,m),6.56～6.70(1H,m),7.06and7.23(1H,m),7.28～7.44(1H,m),7.44～7.63(1H,m),8.23～8.42(1H,m)。
化合物23HRMS：C33H32N2O7理论值568.2210；实测值568.2211。
实施例23化合物24的合成
110mg化合物20，98mg3-甲氧基-2-三甲硅基苯酚三氟甲磺酸酯，163mgCs2CO3，106mg四甲基氟化铵加入到5mL无水四氢呋喃中，回流反应6小时，混合物直接用硅胶柱层析纯化(与实施例21相同)，得84mg化合物24。
化合物24H-NMR(500MHz,CDCl3):1.63,1.76and2.12(3H,m),1.95and2.20(1H,m),2.34(1H,m),2.55(2H,m),3.60,3.70and3.72(3H,m),3.80～4.26(12H,m),4,49,4.93and5.30(1H,m),5.33and6.50(1H,m),6.58(1H,m),6.68(1H,m),7.05(1H,m),7.40(1H,m),7.54(1H,m),8.35(1H,m).
化合物24HRMS：C32H30N2O8理论值570.2002；实测值570.2001。
实施例24化合物25的合成
250mg化合物20，202mg4,5-亚甲二氧基-2-三甲硅基苯酚三氟甲磺酸酯，183mgCs2CO3，146mg四甲基氟化铵加入到10mL无水四氢呋喃中，室温下反应6小时，混合物直接用硅胶柱层析纯化(与实施例21相同)，得216mg化合物25。
化合物25H-NMR(500MHz,CDCl3):1.63,1.85and2.14(3H,m),1.92and2.14(1H,m),2.36(1H,m),2.55(2H,m),3.60,3.70and3.82(3H,s),3.94(6H,m),4.01(2H,m),4.92and5.30(1H,m),5.33and6.03(1H,m),5.78and7.06(1H,m),6.08and6.30(1H,m),6.56～6.70(1H,m),6.83～6.97(1H,m),7.38,7.44and7.60(1H,m),8.35(1H,m)。
化合物25HRMS：C32H28N2O9理论值584.1795；实测值584.1794。
实施例25化合物26(7S)-methyl7-acetamido-1,2,3,11,12-pentamethoxy-14-oxo-5,6,7,14-tetrahydrobenzo[6,7]cyclohepta[1,2-f](indolo[1,2-a]indole)-15-carboxylate的合成
99mg化合物20，77mg4,5-二氧基-2-三甲硅基苯酚三氟甲磺酸酯，172mgCs2CO3，107mg四甲基氟化铵加入到5mL无水四氢呋喃中，回流反应24小时，混合物直接用硅胶柱层析纯化(与实施例21相同)，得62mg化合物26。
化合物26H-NMR(500MHz,CDCl3):1.59,1.69and2.06(3H,m),1.86and2.15(1H,m),2.30(1H,m),2.54(2H,m),3.55,3.63and3.76(3H,s),3.79～4.03(15H,m),4.40,4.84and5.26(1H,m),5.31,6.18and6.70(1H,m),6.53,6.59and6.64(1H,m),6.84,6.85and6.94(1H,m),7.07,7.09and7.13(1H,m),7.44,7.45and7.48(1H,m),8.23and8.30(1H,m)。
化合物26HRMS：C33H32N2O9理论值600.2108；实测值600.2103。
实施例26化合物27的合成
99mg化合物20，77mg4,5-二氧基-2-三甲硅基苯酚三氟甲磺酸酯，152mgCs2CO3，104mg四甲基氟化铵加入到5mL无水四氢呋喃中，回流反应24小时，反应物经二氯甲烷溶解后直接用硅胶柱层析纯化(与实施例21相同)，得40mg化合物27。
化合物27H-NMR(500MHz,CDCl3):1.64,1.81and2.21(3H,m),2.00and2.18(1H,m),2.33～2.73(3H,m),3.64,3.72an3.73(3H,m),3.84～4.04(9H,m),4.51,4.97and5.33(1H,m),5.41and6.59(1H,m),6.66(1H,m),7.21and7.31(1H,m),7.37(1H,m),7.47(1H,m),7.55(1H,m),7.64(1H,m),7.76(1H,m),7.92,8.02and8.09(1H,m),8.28,8.36and8.40(1H,m)。
化合物27HRMS：C35H30N2O7理论值590.2053；实测值590.2058。
实施例27化合物28的合成
150mg化合物20的5mL甲醇溶液加入到5mL2MNaOH中，反应至化合物20消失，加入盐酸使溶液呈酸性，乙酸乙酯萃取，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析，二氯甲烷/丙酮(体积比1:1)洗脱过柱，得114mg化合物28。
化合物28HRMS：C24H24N2O8理论值468.1533；实测值468.1541。
实施例28化合物29的合成
300mg化合物20溶于5mLTHF中，加入100mg硼氢化锂，室温下搅拌反应至化合物20消失，加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析，CHCl3/MeOH(5：1体积比)洗脱，得186mg化合物29。
化合物29H-NMR(500Hz,d6-DMSO):1.87(1H,m),1.92(3H,s),2.07(1H,m),2.16(1H,m),2.48(1H,m),3.51(3H,s),3.79(3H,s),3.81(3H,s),3.85(3H,s),4.60(1H,m),5.01(2H,m),5.66(1H,t,J5.5Hz),6.78(1H,s),7.45(1H,s),7.89(1H,s),8.50(1H,d,J8.4Hz),11.87(1H,s)。
化合物29HRMS：C25H28N2O7理论值468.1897；实测值468.1907。
药物的细胞毒性(MTT法)
1、细胞株选用：
A549(人肺癌细胞)，HepG2(人肝癌细胞)，U87(人脑神经胶质瘤细胞)。
2、操作步骤：
2.1单细胞悬浮液接种于96孔板中：用相应的培养基将细胞稀释至5×104个/mL，每孔加入200μL稀释好的单细胞悬浮液；对应的培养基为：A549和HepG2用RPMI-1640，U87用DMEM培养基；5％CO2，37℃孵育16～20小时。
2.2移除培养基，加入用对应的培养基稀释好的系列浓度梯度的药物，每个孔加入200μL，每种药物设7个浓度梯度，每一浓度设三个复孔；每个96孔板设六个复孔的对照组(加入无药物的200μL培养基)和六个复孔的空白组(仅加入200μL蒸馏水)，5％CO2，37℃培养72小时。
2.3每孔加入20μL用PBS溶解的5mg/mLMTT溶液，孵育4小时。
2.4移去MTT上清液，每孔加入100μLDMSO(二甲亚砜)，充分溶解后在酶联免疫检测仪上测定各孔的OD值。
2.5抑制率按下式计算：
抑制率＝(OD对照－OD给药)/(OD对照－OD空白)×100％，求出IC50值。
2.6重复以上各步骤进行三次独立的平行试验，求出50％细胞抑制率的药物浓度平均值IC50(μg/mL)，结果列于表1中。
表1
由表1可知，将秋水仙碱的C环改造成结构式(I)的化合物，虽然与秋水仙碱相比有些化合物显著降低了细胞毒性，但许多化合物仍然保持了很好的抗肿瘤活性。而且与秋水仙碱对细胞具有普遍的高毒性不同，这类化合物还显示出对细胞的选择性毒性。如表1所示，化合物25显示出对人脑神经胶质瘤细胞U87的高抗肿瘤活性和高细胞选择性。由表1可知，化合物13，化合物14，化合物15，化合物16对人肝癌细胞HepG2的IC50分别为2.4，3.5，3.8和3.1μg/mL，当化合物13，化合物14，化合物15，化合物16的浓度分别由1.0μg/mL提高至10.0μg/mL，对HepG2的抑制率分别由12％，9％，5％和7％快速提升至97％，85％，85％和95％(如图1所示)。又如图2所示，化合物16对人肝癌细胞HepG2相对于人肺癌细胞A549和人脑神经胶质瘤细胞U87有极高的细胞选择性。
正因为与秋水仙碱对细胞具有普遍的高毒性不同，本发明的秋水仙碱衍生物不仅具有良好的抗肿瘤活性，而且具有杰出的细胞选择性，显现了极高的临床应用前景，预期可以成为一种毒副作用小的细胞特异性的药物。
Claims (1)
1.一种秋水仙碱衍生物，其特征在于，所述秋水仙碱衍生物结构式分别如下所示：
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| "Potential covalent markers of the colchicine-binding-site on turbulin: allocolchicinoids substituted in ring C or in rings B and C with isothiocyanato groups";Boye. Olivier et al.;《Medicinal Chemistry Research》;19911231;第1卷(第2期);第142-150页 * |
| "Total Synthesis of Indole-Derived Allocolchicine Analogues Exhibiting Strong Apoptosis-Inducing Activity";Nikolay Sitnikov et al.;《Chemistry A European Journal》;20120827;第18卷;第12096-12102页 * |
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