CN106478648A - 一种高喜树碱化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及喜树碱，特别涉及到一种高喜树碱化合物及其合成方法。主要解决现有的高喜树碱溶解度和生物利用度欠佳的技术问题。本发明高喜树碱化合物结构式为I和Ⅱ，含消旋化合物，以及它们对应的(S)‑和(R)‑构型的立体异构体，具体涉及到10‑羟基高喜树碱化合物的衍生，通过以10‑羟基高喜树碱为母核，合成了一系列高喜树碱酯和酰胺化合物。本发明提出了一条新的合成路线，该路线既不需要全合成方法扩环，又不需要保护和去保护。
Description
技术领域
本发明涉及喜树碱，特别涉及到一种高喜树碱化合物及其合成方法。
背景技术
喜树碱(Camptothecin, CPT, 1)是一种天然的生物碱，是一个五环的稠环体系。它的(20S)-绝对构型化合物，最早报道于1966年，是美国科学家Wall从喜树(Camptothecaacuminata)的树皮中提取出来的。经实验证明，它对大鼠的白血病细胞（leukemia L1210）有很好的致死性，并且有显著的抗肿瘤活性（Monroe E. Wall, M. C. Wani, C. E. Cook,et al. J. Am. Chem. Soc.1966, 88, 3888-3889.）。据文献报道（K. Mross1, H.Richly, N. Schleucher, et al., Annals of Oncology, 2004, 15, 1284-1294.），他能阻止拓扑异构酶I与DNA直接的相互结合，从而阻碍了病毒细胞的DNA复制而凋亡。
但是，喜树碱(Camptothecin, CPT, 1)由于其在水中很差的溶解度，使得其在体内吸收很差，大大限制了其在药物的临床应用。后来发现，10-羟基喜树碱(2)对肝癌、白血病、脑癌、食道癌和甲状腺癌活性很好，特别是对P-388和白血病癌细胞（leukemia L1210）表现出了10倍于喜树碱(Camptothecin, CPT, 1)的药效，而且毒性更低。目前已经上市的药物就是基于喜树碱10-羟基喜树碱(2)作为母体而开发出来的，相对于喜树碱母体而言，它们的水溶性大大改善了。如已经于上世纪90年代由FDA批准上市的拓扑替康(Topotecan,3)和伊立替康(Irinotecan，CPT-11, 5)，前者用于治疗卵巢癌、肺癌和其它类型的癌症，后者主要用于结肠癌。而倍罗替康(Belotecan, CKD-602, 6)，已于2005年批准在韩国上市，主要用于治疗前列腺癌。海正药业于2012年从Enzon Pharmaceuticals购入的PNG-SN-38(10)，于2014年被作为1.1类新药通过中国药监局审批，据说抗肿瘤活性是伊立替康的10倍以上，但是它的血液毒性却比伊立替康大很多(来源：http://blog.sina.com.cn/s/blog_98c597a00101e9lr.html)。而另外一些可能的药物，如SB-38，它是伊立替康的代谢产物，虽然比伊立替康的药物活性高出1000倍，但是它的毒性也很大，在体内是伊立替康的100-1000倍，因此不能成药。BNP-1350 (7) (WO9835940)还处于临床前或是临床阶段，由于它引入的是疏水基团，水溶性很难有多少改善。上面述及喜树碱和高喜树碱化合物如下：
据文献报道(A. E. Gabarda, et al., Tetrahedron, 2002, 58, 6329-6341)，在动物和人体组织内，喜树碱的内酯E环很容易开环，酯与羧酸之间存在一个可逆的平衡，而开环的产物是没有任何活性的。因此，提高E环的稳定性，将会在很大程度上提高药物的活性，从而减少药物的使用量，减少药物的血液毒性。如下所示：
为此，合成更加稳定的E环，一些化学家们在实验室内孜孜以求，通过扩环得到高喜树碱或是在酯基之间引入亚甲基。研究发现，引入亚甲基的alfa-酮醚活性很差，而高喜树碱活性基本不变，而它的溶解度也稍微提高了些，最瞩目的是七元环的内酯，它比六元环的内酯要稳定。目前，高喜树碱候选药物BN-80915 (8)和BN-80927 (9)已处于(D. Demarquay,M. Huchet, H. Coulomb, AntiCancer Drugs, 2001, 12, 9-19; O. Lavergne, L.Lesueur-Ginot, et al., J. Med. Chem.1998, 41, 5410-5419.)已处于临床阶段。
但我们认为，候选药物BN-80915 (8)在A环上引入两个氟原子，只会增加药物分子的疏水性，完全抵消了E环扩环后增加的亲水性。而BN-80927 (9)，仿造拓扑替康(Topotecan, 3)，在B环引入了亲水基团，但A环也有两个疏水基团，总体而言，在水中的溶解度也不一定提高多少，而且9-位上引入的甲基，其在体内的代谢稳定性还值得商榷。
基于当前研究现状，我司创造性地提出合成一系列高喜树碱化合物，希望在提高药物分子体内溶解度的同时，其活性以及E环的稳定性也能相应提高。
发明内容
本发明的目的是提供一种溶解度和生物利用度同时提高的高喜树碱化合物及其合成方法，主要解决现有的高喜树碱溶解度和生物利用度欠佳的技术问题。提出了一条新的合成路线，该路线既不需要全合成方法扩环，又不需要保护和去保护。
本发明技术方案：为了便于对化合物命名和定位，根据文献，定义喜树碱和高喜树碱各原子的位置如下：
为达到上述目的，我们合成出来了式(I)和式()两类高喜树碱，所对应的消旋化合物，以及它们对应的(S)-和(R)-构型的立体异构体。
式(I)和()中，R1，R2，R3为任意金属盐（如钠钾钙镁等），氢，含碳原子数为2 ~ 20的烷基（如甲基、乙基，异丙基等），含碳原子数为2 ~ 20的醇类，含碳原子数为2 ~ 20的醚类，含碳原子数为2 ~ 20的胺类（含伯胺、仲胺和叔胺）或其它含有碳原子数为2 ~ 20碳链链接的任意官能团/或分子片段。
这些官能团包括而不局限于单一的羟基、醚、硫醚、酯、羧酸、腈基/或氰基、胺、酰胺、硝基、砜、亚砜、磺酸、磺酰胺、磷酸酯、磷酸中的一种，或是这些基团任意2个或2个以上，通过烷烃或芳烃组合而成。
这些分子片段，包括而不局限于生物素、亲和素、荧光素等具有生物标记功能的分子，以及包括而不局限于具有其它活性成分的药物分子。
对于式()中的R2和R3，可以同时为氢，也可以一个是氢，一个是烷基，或是通过碳链连接的其它官能团，具体见上面。另外，R2和R3也可以是以环的形式组成的仲胺，如环丙胺，环丁胺，包括2 ~ 10 个碳组成的环，也可以是以哌嗪形式连接，具体结构式为，这里n2 大于或等于2，小于或等于10。R4为氢，含碳原子数为2 ~ 20的烷基（如甲基、乙基，异丙基等），含碳原子数为2 ~ 20的醇类，含碳原子数为2 ~ 20的醚类，含碳原子数为2 ~ 20的胺类（含伯胺、仲胺和叔胺）或其它含有碳原子数为2 ~ 20的任意官能团/或分子片段。这里的任意官能团/或分子片段，说明同上。
对于式(I)和()中的n，n大于或等于1，小于或等于20，这个链接的羧酸片段中，包括而不限于都是碳，中间可以都是碳，也可以含有硫醚、亚砜、砜、胺以及氧醚键，具体结构如下面所示：
式()中，A为碳，硫，亚砜，砜，氧或胺（如NH, NMe, NEt等NAlk），n4和n5是大于或等于1，小于或等于20。在此，我们优先需要保护n4和n5之和为5及其以内的烷基片段。
上述化合物式(I)和()，含消旋体，(S)-和(R)-单一异构体，包括而不局限于它们的游离形式，盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，三氟乙酸盐，乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，富贵酸盐等等。
本发明优选的化合物结构式如下：
一种高喜树碱化合物的合成方法，其特征在于包括以下步骤：第一步是在四氢呋喃和水的混合溶剂中，使用碱性化合物进行了皂化反应，溶剂通采用四氢呋喃、甲醇和水中两种或是三种混配；第二步进行成醚反应，试剂为酯化物，溶剂为非质子性极性溶剂；第三步用铝试剂或硼试剂还原内酯；第四步用氧化试剂进行氧化反应；第五步是用加成试剂进行加成反应；第六步强酸脱除叔丁醇，从而得到羧酸；羧酸在醇和无机酸的混合体系中加热，或是醇与二氯亚砜、三甲基氯硅烷、乙酰氯、草酰氯作用，均可得到相应的酯；酰氯与胺反应，或是将羧酸制成混酐，再与胺反应，或是用缩合剂缩合，得到酰胺化合物；反应式如下
R1，R2，R3同前面对式(I)和()的限定；这里，R5和R6包括而不仅仅限于氢，它还包括甲基、乙基等烷基，烷氧基甲基，氨基甲基和烷基氨基甲基，以及氟、氯、溴等卤素原子，三氟甲基，烷氧基，腈基，酯基，羧基，酰胺基等等。
第一步所述的碱性化合物为氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钡中的一种，溶剂通采用四氢呋喃、甲醇和水中两种混配，第二步所述酯化物为甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯或卤代烷基酯中的一种，所述的卤代烷基酯中的酯为甲酯、乙酯、叔丁酯或苄基酯中的一种，所述的非质子性极性溶剂为乙腈、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺中的一种；第三步第三步所述的铝试剂为四氢铝锂、红铝或二异丁基氢化铝中的一种，硼试剂为硼氢化锂或三乙基硼氢化锂；第四步所述的氧化试剂为高碘酸钠、臭氧、高锰酸钾或铬试剂中的一种；第五步所述的加成试剂为雷福尔马斯基或格氏试剂；第六步所述的强酸为三氟乙酸、盐酸或甲磺酸中的一种。
本发明的有益效果：从溶解度实验来看(见表)，我们合成出来的10-羟基高喜树碱，它的溶解度是10-羟基喜树碱的17倍，高喜树碱S60624是10-羟基喜树碱的16倍，从实践上证明，提高高喜树碱的溶解度是行之有效的。高喜树碱化合物的合成，文献绝大多数都是全合成方法合成，该方法费时费力，不经济。有一篇文献是用磷酸酯保护，再进行扩环反应。由于磷酸酯的不稳定性，耐不住强还原剂和亲核试剂，故反应较乱，收率很低，用层析柱都不容易找到产品点。从原子经济学来讲，保护和去保护就是不经济的。我们提出的路线，没有保护去保护，关键两步反应，收率适中。后面还可以继续优化。这个路线，也是本发明的亮点所在。
附图说明
图1为本发明化合物对TOPO I酶的作用情况。
具体实施方式
以下是具体的实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不能据此而理解为对本发明的保护范围的限制。
本发明10-羟基高喜树碱的合成，按如下路线进行：
实施例1：(S)-10-((二丁氧磷酸酯)氧代)喜树碱的合成 (2)
在冰浴下，往溶有亚磷酸三丁酯(94.0 g, 0.38 mol)的二氯甲烷溶液 (200 mL)中,慢慢加入单质碘(75.0 g, 0.30 mol), 反应体系在该温度下搅拌半个小时，接着撤除冰浴，逐渐升到室温。 往上述反应体系中，慢慢滴加溶有10-羟基喜树碱(1，50.0 g, 0.14mol)和4-二甲氨基吡啶(42.0 g, 0.34 mol)的二氯甲烷溶液(600 mL)。 反应物室温搅拌过夜. 有机相用1M的盐酸(200 mL x3), 食盐水(200 mL x3)连续洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩至干。剩余物用柱层析(DCM: CH3OH = 200:1-60:1)纯化，得到47.0 g (收率：60%) (S)-10-((二丁氧磷酸酯)氧代)喜树碱(1)，呈黄色固体。
实施例2：二丁基(4-乙基-3,4-二羟基-14-氧-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃 并吲哚邻并[1,2-b]喹啉-9-基)磷酸酯的合成(3)
向溶有 (S)-10-((二丁氧磷酸酯)氧代)喜树碱(2，47.0 g, 84.5 mmol) 的无水甲醇溶液 (300 mL)中，冰浴下，于10分钟内分批加入固体硼氢化钠(3.2 g, 84.5 mmol)。反应物在室温下反应半个小时，然后用饱和的氯化铵水溶液(200 mL)淬灭反应，并浓缩至干。残留物用乙酸乙酯溶解(300 mL), 接着用饱和的食盐水(100 mLx3)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到37.7 g (收率：80.0%)二丁基(4-乙基-3,4-二羟基-14-氧-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃 并吲哚邻并[1,2-b]喹啉-9-基)磷酸酯的合成 ( 3),呈淡黄色固体。
实施例3：{3-[1-(4-氯-苄基)-3-(2-腈基-噻吩-3-基)-1H-吲哚-2-基]-苯氧基}-乙酸 (4)的合成
在冰浴下，向二丁基(4-乙基-3,4-二羟基-14-氧-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并吲哚邻并[1,2-b]喹啉-9-基)磷酸酯(3，2.00 g, 3.58 mmol)的丙酮 (30 mL)悬浮液体，慢慢滴加高碘酸钠的水溶液(1.5 g, 11.7 mmol，6 mL)。滴加完毕后，反应液升到50 oC，搅拌5小时。反应液浓缩至干，残余物用乙酸乙酯溶解(50 mL), 用饱和的食盐水洗涤(30mLx3), 用无水的硫酸钠干燥后浓缩至干. 粗品用柱层析纯化(DCM: CH3OH=100:1-40:1)，得到1.50 g(收率：75%){3-[1-(4-氯-苄基)-3-(2-腈基-噻吩-3-基)-1H-吲哚-2-基]-苯氧基}-乙酸(4)，呈淡黄色固体。
实施例4：3-[2-(二丁氧磷酯)-8-羟甲基-9-氧-9,11-二氢-吲哚啉并[1,2-b]喹啉-7-基]-3-羟基-戊酸叔丁酯(5)的合成
在氮气保护下，三甲基氯硅烷滴加到四氢呋喃(30 mL)的锌粉(2.70 g, 41.4 mmol)悬浮液中，接着回流半个小时。撤除油浴锅，滴加溴乙酸叔丁酯(1.21 g, 6.21 mmol)，滴加速度，以保持反应液轻微回流为准。 溶有{3-[1-(4-氯-苄基)-3-(2-腈基-噻吩-3-基)-1H-吲哚-2-基]-苯氧基}-乙酸(4，2.3 g, 4.14 mmol) 的无水四氢呋喃溶液(30 mL)慢慢滴加到上述反应液中，滴加完毕后，继续保持回流1个小时。反应液冷却到室温，用饱和的氯化铵(30 mL)淬灭反应, 水相用二氯甲烷萃取 (100 mL x3)。合并后的萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩至干。残余物用层析柱纯化(1.25–2% MeOH/CH2Cl2)，得到0.5 g (收率:18.7%)）3-[2-(二丁氧磷酯)-8-羟甲基-9-氧-9,11-二氢-吲哚啉并[1,2-b]喹啉-7-基]-3-羟基-戊酸叔丁酯(5)，呈黄色固体。
实施例5：二丁基 (5-乙基-5-羟基-3,15-二氧-1,3,4,5,13,15-六氢氧卓[3',4':6,7]吲哚邻并[1,2-b]喹啉-10-基)磷酸酯 (6) 的合成
向三氟乙酸(15 mL)和二氯甲烷(15 mL)的混合溶液中加入3-[2-(二丁氧磷酯)-8-羟甲基-9-氧-9,11-二氢-吲哚啉并[1,2-b]喹啉-7-基]-3-羟基-戊酸叔丁酯(5，1.00 g,1.55 mmol)，该体系在室温 搅拌10小时，然后把反应液倒入冰水中，水相用二氯甲烷萃取(50 mL x3)。合并后的有机相用饱和的食盐水洗涤(30 mL x3), 用无水硫酸钠干燥，接着浓缩至干。残余物用柱层析纯化 (1.25–2%MeOH/CH2Cl2) ，得到0.35 g (收率：40%)二丁基(5-乙基-5-羟基-3,15-二氧-1,3,4,5,13,15-六氢氧卓[3',4':6,7]吲哚邻并[1,2-b]喹啉-10-基)磷酸酯 (6)，呈黄色固体。
实施例6：10-羟基喜树碱的合成
向溶有二丁基 (5-乙基-5-羟基-3,15-二氧-1,3,4,5,13,15-六氢氧卓[3',4':6,7]吲哚邻并[1,2-b]喹啉-10-基)磷酸酯(0.4 g, 0.7 mmol) 的异丙醇溶液 (10 mL), 加入氟化铯 (1.1 g, 7 mmol), 反应物于室温下反应4小时。反应液直接用Combi flash纯化(MeCN/H2O), 得到0.05 g（收率：13%）10-羟基喜树碱 ，呈黄色固体。
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ10.34 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.01 (d, J =9.2 Hz, 1H),7.44-7.28 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 5.52 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.38(d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.47 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.04 (d, J =13.6 Hz, 1H), 1.88-1.82 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS Calcd.: 378.0Found: 379.1 ([M+1]+)。
本发明所述的2-((5-乙基-5-羟基-3,15-二氧-1,3,4,5,13,15-六氢氧卓[3',4':6,7]吲哚啉并[1,2-b]喹啉-11-基)氧)乙酸(简称：高喜树碱-10-氧代乙酸；桑迪亚登记号：S60623)，合成路线如下：
。
实施例7：10-羟基喜树碱二钠盐(7)的合成
10-羟基喜树碱 (1，7.2 g, 20 mmol)、 NaOH (1.66 g, 41.4 mmol) 和水 (250 mL)的混合物在50 oC搅拌1.5小时。反应液冻干后得到9 g（理论收率）10-羟基喜树碱二钠盐(7)， 呈黄色固体。
实施例8：喜树碱-10-氧代乙酸叔丁酯(8)的合成
10-羟基喜树碱二钠盐(7, 9 g, 8.22 mmol) 悬浮于 DMF (80 mL) 中，加入 K2CO3(2.27 g, 16.43 mmol) 和 溴乙酸叔丁酯 (3.2 g, 16.43 mmol)。反应在室温下搅拌过夜后倒入1 L 水中并用800 mL 的乙酸乙酯萃取。得到的有机层用800 mL水洗两次并浓缩后得到8 g (收率: 84%)喜树碱-10-氧代乙酸叔丁酯(8), 呈黄色固体。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.52 (s, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 7.55-7.47 (m,2H), 7.28 (s,1H), 6.54 (s,1H), 5.42 (s,2H), 5.24 (s, 2H), 4.86 (s,2H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.90-0.84 (m, 3H). MS: m/z 478.9 (M+H+)。
实施例9： 2-(((4S)-4-乙基-3,4-二羟基-14-氧-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃[3',4':6,7]吲哚啉并[1,2-b]喹啉-9-基)氧)乙酸叔丁酯 (9)的合成
向喜树碱-10-氧代乙酸叔丁酯(8, 8 g, 21 mmol) 在甲醇 (150 mL) 的悬浊液中分批加入 NaBH4 (1.6 g, 42 mmol)。反应在室温下搅拌过夜并用饱和NH4Cl 溶液 (10 mL)淬灭。经浓缩去掉溶剂后得到2-(((4S)-4-乙基-3,4-二羟基-14-氧-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃[3',4':6,7]吲哚啉并[1,2-b]喹啉-9-基)氧)乙酸叔丁酯 (9)的粗品。
实施例10： 2-((8-((甲酰氧基)甲基)-9-氧7-丙酰基-9,11-二氢吲哚邻并[1,2-b]喹啉-2-基)氧)乙酸叔丁酯 (10)的合成
化合物2-(((4S)-4-乙基-3,4-二羟基-14-氧-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃[3',4':6,7]吲哚啉并[1,2-b]喹啉-9-基)氧)乙酸叔丁酯 (9)用丙酮和水 (1/1, 300 mL)溶解后加入高碘酸钠 (22.5 g, 105 mmol)。反应在50 oC 下搅拌过夜。丙酮用旋转蒸发仪除掉后，残留物用水 (200 mL) 和 二氯甲烷 (300 mL)分层。有机层先用300 mL水洗两次，再用无水硫酸钠干燥后浓缩。残留物用硅胶柱纯化(DCM/MeOH = 80/1) 后得到3.5 g(两步收率:37%)2-((8-((甲酰氧基)甲基)-9-氧7-丙酰基-9,11-二氢吲哚邻并[1,2-b]喹啉-2-基)氧)乙酸叔丁酯 (10), 呈黄色固体。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.55 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz,1H), 7.55 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz,1H), 7.48 (d, J = 2.4 Hz,1H), 7.34(s,1H), 5.29 (s,2H), 5.11 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.01 (q, J = 7.2 Hz, 2H),1.45 (s, 9H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 433.2 (M+H+)。
实施例11：3-(2-(2-(叔-丁氧基)-2-氧乙氧基)-8-(羟甲基)-9-氧-9,11-二氢吲哚啉并[1,2-b]喹啉-7-基)-3-羟基戊酸叔丁酯(11)的合成
向锌粉 (2.8 g, 43 mmol) 在无水四氢呋喃 (50 mL) 的悬浊液中加入三甲基氯硅烷(464 mg, 4.3 mmol)。 反应在氮气保护下回流30分钟。将油浴锅移除，并向反应瓶中滴加溴乙酸叔丁酯(6.7 g, 34.4 mmol)，滴加速度应保持反应始终回流。然后加入化合物5(1.5 g, 3.14 mmol) 并在室温下搅拌过夜。 反应液用乙酸乙酯(150 mL) 和 1N 磷酸水溶液 (150 mL) 分层。有机层分别用水 (100 mL) 和 饱和食盐水 (100 mL) 洗, 经无水硫酸钠干燥后浓缩。残留物用硅胶柱纯化(DCM/MeOH = 50/1) 得到化合物1.1 g(收率：62%)3-(2-(2-(叔-丁氧基)-2-氧乙氧基)-8-(羟甲基)-9-氧-9,11-二氢吲哚啉并[1,2-b]喹啉-7-基)-3-羟基戊酸叔丁酯(11)，呈黄色固体。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.51 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz,1H),7.53 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz,1H), 7.46 (d, J = 2.8 Hz,1H), 7.27 (s,1H), 5.72 (s,1H), 5.24 (s,2H), 4.87 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.08 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.72(d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.23 (s, 9H), 0.79 (t,J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 567.3 (M+H+)。
实施例12：高喜树碱-10-氧代乙酸的合成(S60623)
3-(2-(2-(叔-丁氧基)-2-氧乙氧基)-8-(羟甲基)-9-氧-9,11-二氢吲哚啉并[1,2-b]喹啉-7-基)-3-羟基戊酸叔丁酯(11，1.1 g, 1.94 mmol) 溶于二氯甲烷和三氟乙酸中 (1/1, 40 mL) 并在室温下搅拌过夜。 反应液经旋转蒸发仪浓缩后的得到800 mg(收率: 95%)喜树碱-10-氧代乙酸(S60623)，呈黄色固体。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.53 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz,1H),7.55 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz,1H), 7.50 (d, J = 2.8 Hz,1H), 7.36 (s,1H), 5.52 (d,J = 15.2 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.47(d, J = 14 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 14 Hz, 1H), 1.86-1.84 (m, 2H), 0.86 (t, J =7.2 Hz, 3H). MS: m/z 436.9 (M+H+)。
下面是酯和各种酰胺的合成路线。
实施例13：2-((5-乙基-5-羟基-3,15-二氧-1,3,4,5,13,15-六氢氧卓[3',4':6,7]吲哚啉并[1,2-b]喹啉-10-基)氧)乙酰甲酯（简称：高喜树碱-10-氧代乙酸甲酯，S60628）
向化合物喜树碱-10-氧代乙酸(S60623, 50 mg, 0.115 mmol) 在DMF (1 mL) 的溶液中依次加入HOBt(31 mg, 0.23 mmol)、 EDCI (44 mg, 0.23 mmol)、 DMAP (28 mg, 0.23mmol) 和甲醇 (0.01 mL)。 反应在室温下搅拌30分钟并用 prep-HPLC (HCl) 纯化得到6mg喜树碱-10-氧代乙酸甲酯的合成(S60628)的盐酸盐 (收率: 12% )，呈黄色固体。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.53 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz,1H),7.55 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz,1H), 7.52 (d, J = 2.8 Hz,1H), 7.36 (s,1H), 6.00 (s,1H), 5.52 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.01(s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.47 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 14 Hz, 1H),1.86-1.84 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 450.9 (M+H+)。
实施例14：2-((5-乙基-5-羟基-3,15-二氧-1,3,4,5,13,15-六氢氧卓[3',4':6,7]吲哚啉并[1,2-b]喹啉-10-基)氧)乙酰胺（简称：高喜树碱-10-氧代乙酰胺，S60627）
向向化合物喜树碱-10-氧代乙酸(S60628, 50 mg, 0.115 mmol) 和 HATU (87 mg,0.23 mmol) 在DMF (1 mL) 的溶液中加入DIEA (59 mg, 0.46 mmol) 并在室温下搅拌10分钟。 然后加入氯化铵 (9 mg, 0.17 mmol) 并搅拌30分钟。 反应经 prep-HPLC (HCl)纯化后得到7 mg (收率: 14%)高喜树碱-10-氧代乙酰胺(S60627)，呈黄色固体。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.54 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz,1H),7.69 (brs, 1H), 7.59 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz,1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.36 (s,1H), 5.52 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.63(s, 2H), 3.47 (overlap, 1H), 3.06 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.88-1.83 (m, 2H),0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 435.9 (M+H+)。
实施例15：2-((5-乙基-5-羟基-3,15-二氧-1,3,4,5,13,15-六氢氧卓[3',4':6,7]吲哚啉并[1,2-b]喹啉-10-基)氧)乙酰环丁胺 （简称：高喜树碱-10-氧代乙酰环丁胺，S60629）
化合物S60629的制备类似于实施例14。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.53 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.6 Hz,1H),8.10 (d, J = 9.2 Hz,1H), 7.61 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz,1H), 7.48 (d, J = 3.2 Hz,1H), 7.35 (s,1H), 6.00 (s,1H), 5.52 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 15.2Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.33-4.28 (m, 1H), 3.47 (d, J =13.2 Hz,1H), 3.06 (d, J = 14 Hz, 1H), 2.18-2.14 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.89-1.83(m, 2H), 1.68-1.61 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 490.0 (M+H+)。
实施例16：5-乙基-5-羟基-10-(2-氧-2-（吡咯-1-基)乙氧基）-4,5-二氢氧卓[3',4':6,7]吲哚啉并[1,2-b]喹啉-3,15(1H,13H)-二酮（简称：N-四氢吡咯-高喜树碱-10-氧代乙酰胺，S60622）
化合物S60622的制备类似于实施例14。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.52 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz,1H),7.55 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz,1H), 7.46 (d, J = 2.8 Hz,1H), 7.36 (s,1H), 5.52 (d,J = 15.2 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.94 (s, 2H),3.35-4.46 (m, 3H), 3.35 (t, J =7.0 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 14 Hz, 1H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.87-1.79 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 490.0 (M+H+)。
实施例17：5-乙基-5-羟基-10-(2-吗啡啉-2-氧乙氧基）-4,5-二氢氧卓[3',4':6,7]吲哚啉并[1,2-b]喹啉-3,15(1H,13H)-二酮（简称：N-吗啡啉-高喜树碱-10-氧代乙酰胺，S60624）
化合物S60624的制备类似于实施例14。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.52 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz,1H),7.55 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz,1H), 7.47 (d, J = 2.8 Hz,1H), 7.36 (s,1H), 5.52 (d,J = 15.2 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.05 (s, 2H),3.67-4.45 (m, 9H), 3.06 (d, J = 14 Hz, 1H), 1.87-1.85 (m, 2H), 0.86 (t, J =7.2 Hz, 3H). MS: m/z 506.0 (M+H+)。
实施例18：5-乙基-5-羟基-10-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙氧基-4,5-二氢氧卓[3',4':6,7]吲哚啉并[1,2-b]喹啉-3,15(1H,13H)-二酮（简称：N-(N’-甲基-吗啡啉)-高喜树碱-10-氧代乙酰胺，S60626）
化合物S60626的制备类似于实施例14。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.47 (brs, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.08 (d,J = 9.2 Hz,1H), 7.57 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz,1H), 7.49 (d, J = 2.8 Hz,1H), 7.36(s,1H), 5.52 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H),5.12-5.09 (m, 2H), 4.43 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.11-4.09 (m,1H), 3.51-3.45 (m,4H), 3.15-2.98 (m,4H), 2.82 (s, 3H), 1.87-1.85 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz,3H). MS: m/z 519.0 (M+H+)。
实施例19：2-((5-乙基-5-羟基-3,15-二氧-1,3,4,5,13,15-六氢氧卓[3',4':6,7]吲哚啉并[1,2-b]喹啉-10-基)氧)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺（简称：N-甲氧基乙基-高喜树碱-10-氧代乙酰胺，S60625）
化合物S60625的制备类似于实施例14。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.52 (s, 1H), 8.27 (t, J = 5.6 Hz,1H),8.09 (d, J = 9.2 Hz,1H), 7.60 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz,1H), 7.49 (d, J = 2.8 Hz,1H), 7.35 (s,1H), 6.02 (s,1H), 5.52 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 15.2Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.49-3.35 (m, 3H), 3.24 (s,3H), 3.06 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 1.90-1.83 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 494.0(M+H+).
实施例20：2-((5-乙基-5-羟基-3,15-二氧-1,3,4,5,13,15-六氢氧卓[3',4':6,7]吲哚啉并[1,2-b]喹啉-10-基)氧-N-(2-羟基乙基)乙酰胺（简称：N-羟乙基-高喜树碱-10-氧代乙酰胺，S60632）
化合物S60632的制备类似于实施例14。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.53 (s, 1H), 8.19 (t, J = 5.6 Hz,1H),8.09 (d, J = 9.2 Hz,1H), 7.60 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz,1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz,1H), 7.36 (s,1H), 5.52 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.25(s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.49-3.45 (m, 3H), 3.27-3.17 (m,2H), 3.06 (d, J = 13.6Hz, 1H), 1.87-1.83 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 479.9 (M+H+)。
实施例21：2-((5-乙基-5-羟基-3,15-二氧-1,3,4,5,13,15-六氢氧卓[3',4':6,7]吲哚啉并[1,2-b]喹啉-10-基)氧-N-(2-(吡咯-1-基)乙基)乙酰胺（简称：N-(1-四氢吡咯乙基)-高喜树碱-10-氧代乙酰胺，S60630）
化合物S60630的制备类似于实施例14。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.54 (s, 1H), 8.60-8.55 (m, 2H), 8.10(d, J = 8.8 Hz,1H), 7.64 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz,1H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz,1H),7.36 (s,1H), 5.52 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.25 (s,2H), 4.76 (s, 2H), 3.59-3.45 (m, 5H), 3.29-3.26 (m,2H), 3.08-2.97 (m, 3H),1.89-1.83 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 533.0 (M+H+)。
实施例22：4-(2-((5-乙基-5-羟基-3,15-二氧-1,3,4,5,13,15-六氢氧卓[3',4':6,7] 吲哚啉并[1,2-b]喹啉-10-基)氧)乙酰基)哌嗪-1-碳酸叔丁酯 (12)
该步的制备类似于实施例14。
实施例23：5-乙基-5-羟基-10-(2-氧-2-(哌嗪-1-基)乙氧基)-4,5-二氢氧卓[3',4':6,7]吲哚啉并[1,2-b]喹啉-3,15(1H,13H)-二酮（简称：N-哌嗪-高喜树碱-10-氧代乙酰胺，S60631）
向化合物4-(2-((5-乙基-5-羟基-3,15-二氧-1,3,4,5,13,15-六氢氧卓[3',4':6,7]吲哚啉并[1,2-b]喹啉-10-基)氧)乙酰基)哌嗪-1-碳酸叔丁酯 (12，270 mg, 0.46 mmol)在乙酸乙酯 (10 mL) 的溶液中加入HCl/dioxane (6 M, 10 mL)。 反应在室温下搅拌30分钟并用旋转蒸发仪浓缩。残留物用乙酸乙酯打浆后得到化合物300 mg粗品的N-哌嗪-高喜树碱-10-氧代乙酰胺，取其中40 mg用于 prep-HPLC分离，得到8 mg纯品（盐酸盐），产品呈黄色固体。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.27 (brs, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.08 (d,J = 9.2 Hz,1H), 7.57 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz,1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz,1H), 7.36(s,1H), 5.52 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H),5.10 (s, 2H), 3.76-3.72 (m,5H), 3.37-3.35 (m,2H), 3.11-3.04 (m,3H), 1.87-1.85(m, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 505.0 (M+H+)。
实施例23：5-乙基-5-羟基-10-(2-氧-2-(4-(5-((3aS,4S,6aR)-2-氧六氢-1H-噻酚啉并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酰基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4,5-二氢氧卓[3',4':6,7]吲哚啉并[1,2-b]喹啉-3,15(1H,13H)-二酮（S60633）
向生物素 (78 mg, 0.32 mmol) 和HATU (182 mg, 0.48 mmol) 在DMF (2 mL) 的溶液中加入DIEA (165 mg, 1.28 mmol) 并在室温下搅拌10分钟。 然后加入化合物S60631(80 mg, 0.16 mmol) 并在室温下搅拌30分钟。 反应液直接用prep-HPLC (HCl) 纯化后得到40 mg S60633(收率:35%)，呈黄色固体。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.52 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz,1H),7.57-7.49 (m, 2H), 7.36 (s,1H), 5.52-5.39 (m,2H), 5.25 (s, 2H), 5.08 (s, 2H),4.23-4.10 (m,4H), 3.58-3.45 (m,4H), 3.16-3.02 (m,3H), 2.86-2.79 (m,2H), 2.62-2.56 (m,2H), 2.38-2.27 (m,3H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.61-1.29 (m, 5H), 0.86 (t,J = 7.2 Hz, 3H). MS: m/z 731.0 (M+H+)。
根据实施例获得的化合物，我们进行数据测试和比对：
表()：水相中溶解度对比数据
*注：物质浓度为10 mM (DMSO) 。
另外，我们还做了体外活性实验见图1，从实验数据可以看出，我们12个化合物（S60622、S60623、S60624、S60625、S60626、S60627、 S60628、S60629、S60630、S60631、S60632和S60633）对拓扑异构酶活性都有一定的抑制作用。
用Image J软件对图1的琼脂糖凝胶电泳结果进行灰度值分析，并计算Super DNA与Relaxed DNA的比值，结果如下表()：
表()：凝胶电泳灰度值分析
在正常条件下，添加Topo酶的情况下，Super DNA的量显著减少，条带肉眼不可见，与Relaxed DNA的比值约为0；分别加入12个待测化合物后（S60622、S60623、S60624、S60625、S60626、S60627、 S60628、S60629、S60630、S60631、S60632和S60633），Super DNA与RelaxedDNA的比值分别为0.44、0.34、0.36、0.39、0.36、0.38、0.36、0.40、0.29、0.32、0.40、0.46；比值均大于仅含拓扑异构酶和Super DNA的情况。在添加喜树碱的条件下，super DNA的比例最多，数值达到0.86。
尽管我们的化合物活性比参照化合物喜树碱要低一倍左右，但我们的化合物的溶解度提高了一个数量级，而且，该测试化合物均为消旋体结果，若是(S)-异构体，活性应该是相当或是超出。可以肯定的是，在活性差不多的情况下，这些化合物的(S)-异构体生物利用度要比喜树碱好很多，表现出较好的临床应用前景。
本发明中，我们合成了14个具有代表性的化合物，有羧酸，甲酯以及酰胺，在这些酰胺中，我们还合成了S60633，该化合物在表()中，对Topo酶具有最好的抑制性，另外，我们还期望它拥有良好的靶标识别功能，具有可展望的应用前景。具体化合物见下表（Ⅲ）：
表（Ⅲ）代表性化合物
。
Claims (10)
1.一种高喜树碱化合物，其特征在于结构式为I和，含消旋化合物，以及它们对应的(S)-和(R)-构型的立体异构体，
n大于或等于1，小于或等于20；R1，R2，R3为任意金属盐，氢，含碳原子数为2 ~ 20的烷基，含碳原子数为2 ~ 20的醇类，含碳原子数为2 ~ 20的醚类，含碳原子数为2 ~ 20的胺类或其它含有碳原子数为2 ~ 20碳链链接的任意官能团/或分子片段；所述官能团包括而不局限于单一的羟基、醚、硫醚、酯、羧酸、腈基、氰基、胺、酰胺、硝基、砜、亚砜、磺酸、磺酰胺、磷酸酯、磷酸中的一种，或是这些基团任意2个或2个以上通过烷烃或芳烃组合而成；所述分子片段包括而不局限于生物素、亲和素、荧光素等具有生物标记功能的分子，以及包括而不局限于具有其它活性成分的药物分子。
2.根据权利要求1所述的一种高喜树碱化合物，其特征在于R2和R3，同时为氢，或一个是氢，一个是烷基。
3.根据权利要求1所述的一种高喜树碱化合物，其特征在于R2和R3是以环的形式组成的仲胺或哌嗪。
4.根据权利要求3所述的一种高喜树碱化合物，其特征在于所述R2和R3结构式为，n2 大于或等于2，小于或等于10；R4为氢，含碳原子数为2 ~ 20的烷基，含碳原子数为2 ~ 20的醇类，含碳原子数为2 ~ 20的醚类，含碳原子数为2 ~ 20的胺类或其它含有碳原子数为2 ~ 20碳链链接的任意官能团/或分子片段；所述任意官能团/或分子片段同权1。
5.根据权利要求1所述的一种高喜树碱化合物，其特征在于官能团为羧酸时，链接结构如下：
其中A为碳，硫，亚砜，砜，氧或胺中的一种，n4和n5是大于或等于1，小于或等于20。
6.根据权利要求5所述的一种高喜树碱化合物，其特征在于n4+n5≤5。
7.根据权利要求1所述的一种高喜树碱化合物，其特征在于所述化合物为下式之一：
。
8.权利要求1所述的一种高喜树碱化合物的合成方法，其特征在于包括以下步骤：第一步是在四氢呋喃和水的混合溶剂中，使用碱性化合物进行了皂化反应，溶剂通采用四氢呋喃、甲醇和水中两种或是三种混配；第二步进行成醚反应，试剂为酯化物，溶剂为非质子性极性溶剂；第三步用铝试剂或硼试剂还原内酯；第四步用氧化试剂进行氧化反应；第五步是用加成试剂进行加成反应；第六步强酸脱除叔丁醇，从而得到羧酸；羧酸在醇和无机酸的混合体系中加热，或是醇与二氯亚砜、三甲基氯硅烷、乙酰氯、草酰氯作用，均可得到相应的酯；酰氯与胺反应，或是将羧酸制成混酐，再与胺反应，或是用缩合剂缩合，得到酰胺化合物；反应式如下：
R1，R2，R3为任意金属盐，氢，含碳原子数为2 ~ 20的烷基，含碳原子数为2 ~ 20的醇类，含碳原子数为2 ~ 20的醚类，含碳原子数为2 ~ 20的胺类或其它含有碳原子数为2 ~ 20碳链链接的任意官能团/或分子片段；所述官能团包括而不局限于单一的羟基、醚、硫醚、酯、羧酸、腈基、氰基、胺、酰胺、硝基、砜、亚砜、磺酸、磺酰胺、磷酸酯、磷酸中的一种，或是这些基团任意2个或2个以上通过烷烃或芳烃组合而成；所述分子片段包括而不局限于生物素、亲和素、荧光素等具有生物标记功能的分子，以及包括而不局限于具有其它活性成分的药物分子；R5和R6为氢，甲基，乙基，烷氧基甲基，氨基甲基，烷基氨基甲基，卤素，三氟甲基，烷氧基，腈基，酯基，羧基或酰胺基中的一种。
9.根据权利要求8所述的一种高喜树碱化合物的合成方法，其特征在于第一步所述的碱性化合物为氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钡中的一种，溶剂通采用四氢呋喃、甲醇和水中两种混配，第二步所述酯化物为甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯或卤代烷基酯中的一种，所述的非质子性极性溶剂为乙腈、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺中的一种；第三步所述的铝试剂为四氢铝锂、红铝或二异丁基氢化铝中的一种，硼试剂为硼氢化锂或三乙基硼氢化锂；第四步所述的氧化试剂为高碘酸钠、臭氧、高锰酸钾或铬试剂中的一种；第五步所述的加成试剂为雷福尔马斯基或格氏试剂；第六步所述的强酸为三氟乙酸、盐酸或甲磺酸中的一种。
10.根据权利要求9所述的一种高喜树碱化合物的合成方法，其特征在于第二步所述的卤代烷基酯中的酯为甲酯、乙酯、叔丁酯或苄基酯中的一种。
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