CN110143974B - 一类新型青蒿素衍生物、合成方法及其用途 - Google Patents
一类新型青蒿素衍生物、合成方法及其用途 Download PDFInfo
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Classifications
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Landscapes
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Abstract
本发明公开了一类新型青蒿素衍生物、合成方法及其用途。该衍生物的结构如通式I所示,各取代基的定义如说明书和权利要求书所述。本发明的衍生物,能够作为抗凋亡蛋白抑制剂,对Bcl‑2具有较好的抑制作用。
Description
技术领域
本发明涉及一类新型青蒿素衍生物、合成方法及其用途。
背景技术
青蒿素是一种从菊科植物黄花蒿中提取出来的,含有过氧桥基团倍半萜内酯。青蒿素及其衍生物如蒿甲醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素等作为高效低毒的抗疟药已在临床上应用多年。随着对青蒿素药理学的深入研究,发现其还具有抗血吸虫、抗真菌、抗肿瘤等多种生物活性;其中,青蒿素在抗肿瘤方面的作用受到越来越多的关注。
1991年,我国学者邓安定等首次报道了青蒿素对白血病P388具有选择性杀伤活性。随后国内外学者也深入研究了青蒿琥酯的抗癌活性,发现青蒿琥酯对白血病细胞和结肠癌细胞的活性最强,对乳腺癌黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、肾细胞癌等也有效(Int JOncol2001,18:767-773)。为了寻找活性更好的抗癌化合物,许多青蒿素衍生物被陆续合成与筛选。然而,目前青蒿素改造的衍生物由于活性和成药性低难以应用于临床。
细胞程序性死亡或凋亡是器官处理损坏或不需要的细胞的主要调控方式,对肌体发育和组织内稳态起着至关重要的作用。癌细胞为避免细胞凋亡通过上调B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)家族蛋白中的抗凋亡蛋白扰乱正常的凋亡机制。
Bcl-2家族蛋白是线粒体介导的死亡途径中关键凋亡调节子,包含至少20种抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白。抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白在体内的平衡控制每个细胞的命运。而抗凋亡蛋白尤其是Bcl-2蛋白在多种肿瘤细胞中过表达,使其避免凋亡。因此,针对凋亡机制,开发Bcl-2抑制剂促进肿瘤细胞凋亡,已经成为肿瘤治疗的重要策略之一。但是由蛋白蛋白相互作用形成的窄而长的作用空腔使Bcl-2抑制剂的设计合成具有挑战性。
目前,AbbVie公司开发的Bcl-2选择性抑制剂Venetocalx(ABT-199)已经被美国FDA于2016年4月11日批准上市,这也是唯一一个已经上市的Bcl-2的小分子抑制剂。Venetocalx对Bcl-2/Bcl-xL具有良好的选择性,使其不再具有先导化合物Navitoclax(ABT-263)使血小板减少的副作用。但是Venetoclax水溶性较差,致使其在临床中需要大剂量给药,除此之外Venetoclax还具有肿瘤溶解综合征等副作用。因此基于Venetoclax进行深入的结构优化具有非常重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一类青蒿素衍生的酰基磺酰胺类化合物,其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物,作为一类抗凋亡蛋白抑制剂,对Bcl-2具有较好的抑制作用。
本发明的第一方面,提供通式I化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂合物,
其中,
n为0或1;
R1、R2、R3、R4各自独立为不存在、H、-OR6、-N(R7)R6、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基;
R5为取代或未取代的C1-C6烷基、-OR6、-N(R7)R6、卤素或H;
X为CH或N;
R6、R7各自独立为H或取代或未取代C1-C6的烷基;
T为C1-C6的烷基链、酰基链、醚链、氨基链、巯基链、砜基链、亚砜基链、酰胺链、脲链、磺酰胺链、氨基磺酰基链或氨基烷氧基链;
上述各取代独立指被选自下组的一个或多个取代基取代:氨基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤素或N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)。
在另一优选例中,T选自下组:C1-C6亚烷基、-C(O)R8-、-OR8-、-N(R7)R8-、-SR8-、-S(O)2R8-、-S(O)R8-、-N(R7)R8O-,其中R8为不存在、H或C1-C6亚烷基;R7为H或取代或未取代C1-C6的烷基;所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代:氨基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤素或N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)。
在另一优选例中,T选自下组:-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)m-、-(CH2)m-NR6-(CH2)m-O-(CH2)m-、-(CH2)m-C(=O)-(CH2)m-、-(CH2)m-NR6-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)m-NR6-(CH2)m-、-(CH2)m-S(O)2-(CH2)m-、-(CH2)m-S-(CH2)m-、-(CH2)m-S(O)-(CH2)m-、-(CH2)m-NR6-S(O)2-(CH2)m-、-(CH2)m-S(O)2-NR6-(CH2)m-、-(CH2)m-NR6-S(O)2-NR6-(CH2)m-、-(CH2)m-NR6-C(=O)-(CH2)m-、-(CH2)m-C(=O)-NR6-(CH2)m-、-(CH2)m-NR6-C(=O)-NR6-(CH2)m-,
其中,各m独立为0、1、2、3、4或5;
R6为取代或未取代C1-C6的烷基或H,所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代:氨基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤素或N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)。
在另一优选例中,T选自下组:-CH2-C(=O)-、-O-CH2CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2-、-C(=O)-、-N(CH3)-CH2CH2-、-O-CH2CH2NH-。
在另一优选例中,,R1为H、-OR6、-N(R7)R6、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基;其中,R6、R7各自独立为H或C1-C6烷基。
在另一优选例中,R2、R3独立选自:不存在、H、C1-C6烷基或-OR6;R6为H或C1-C6烷基。
在另一优选例中,R5为取代或未取代的C1-C3烷基、-OR6或H。
在另一优选例中,R4为H或-OR6;R6为H或C1-C6烷基。
在另一优选例中,药学上可接受的盐非限制性地包括:无机酸盐、如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等;有机酸盐、如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等;烷基磺酸盐、如甲基磺酸盐、乙基磺酸盐等;芳基磺酸盐、如苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
在另一优选例中,溶剂合物非限制性地包括通式I表示的化合物与水、乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮等的溶剂合物。
在另一优选例中,所述化合物为:
本发明的第二方面,提供第一方面所述的通式I化合物的制备方法,其特征在于,采用以下六种制备方法之一进行制备。
制备方法一:
(i)化合物A与化合物B1缩合得到化合物C;
(ii)化合物C水解后与化合物D缩合得到式E所示的通式I化合物,
各式中,R1、R2、R3、n、R5的定义如第一方面所述。
在另一优选例中,化合物A的制备参考文献方法(Org.Lett.2005,7,1561-1564;Molecules 2007,12,395-405.),化合物B1的制备参考文献方法(J.Med.Chem.2008,51,6902-6915.)。化合物C的制备是通过化合物B1与A在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐[EDCI],4-二甲氨基吡啶[DMAP]的作用下缩合得到。化合物C经氢氧化锂[LiOH]水解后与化合物D(J.Med.Chem.2008,51,6902-6915.)在EDCI和DMAP条件下缩合得到化合物E。
制备方法二:
(a)化合物F与化合物B1、B2发生取代反应分别得到化合物G1和G2;
(b)化合物G1和G2分别水解后与化合物D缩合分别得到式H1和H2所示的通式I化合物,
各式中,RX为Cl、Br、I、OMs或OTs;R2、R5的定义如第一方面所述。
在另一优选例中,化合物F的制备参考文献方法(Eur.J.Med.Chem.2016,122,232-246),化合物B2的制备参考文献方法(J.Med.Chem.2008,51,6902-6915.)。化合物G1和G2的制备分别由化合物B1和B2与F在N,N-二异丙基乙胺[DIPEA]条件下发生取代反应而得。化合物G1和G2分别在LiOH碱性条件下水解后与化合物D在EDCI和DMAP条件下缩合得到化合物H1和H2。
制备方法三:
(i’)化合物I氨化得到化合物J;
(ii’)化合物J还原得到化合物K;
(iii’)化合物K被卤代得到化合物L;
(iv’)化合物L与化合物B1发生取代得到化合物M;
(v’)化合物M水解后与化合物D缩合得到式N所示的通式I化合物,各式中,RX为Cl、Br、I、OMs或OTs;i为1、2、3或4;R7、R5的定义如第一方面所述。
在另一优选例中,化合物J的制备是通过原料I在三甲基硅基溴条件下氨化而得,再对J用四氢铝锂[LiAlH4]还原得到化合物K,化合物K被卤代(如与MsCl、TsCl、CCl4或CBr4反应)得到L,L与B1在DIPEA条件下发生取代得到M,M在碱性条件(如LiOH)下水解后与化合物D在EDCI和DMAP条件下缩合得到化合物N。
制备方法四:
(a’)化合物O与化合物B1发生取代反应得到化合物P;
(b’)化合物P水解后与化合物D缩合得到式Q所示的通式I化合物,
各式中,RX为Cl、Br、I、OMs或OTs;i为1、2、3或4;R1、R2、R3、R5的定义如第一方面所述。
在另一优选例中,化合物O的制备参考文献方法(Org.Lett.2010,12,1420-1423;J.Org.Chem.2002,67,1253-1260;J.Med.Chem.2004,47,1423-1433.),化合物O与B1在DIPEA条件下发生取代得到P,P在碱性条件(如LiOH)下水解后与化合物D在EDCI和DMAP条件下缩合得到化合物Q。
制备方法五:
(i1)化合物R与烯丙基溴反应得到化合物S;
(ii1)化合物S还原再烷基化得到化合物T;
(iii1)化合物T氧化得到化合物U;
(iv1)化合物U与化合物B1发生缩合得到化合物V;
(v1)化合物V水解后与化合物D缩合得到式W所示的通式I化合物,
各式中,Rb为甲基或乙基,R5的定义如第一方面所述。
在另一优选例中,化合物R在二异丙基氨基锂[LDA]的强碱条件下与烯丙基溴反应得到化合物S,S经硼氢化钠还原,酸性条件下烷基化得到化合物T,化合物T先经四氧化锇[OsO4]、高碘酸钠氧化后,再经过氧单磺酸钾[Oxone]氧化得到化合物U,U与B1在EDCI、DMAP条件下发生缩合得到V,V在碱性条件下水解后与化合物D在EDCI和DMAP条件下缩合得到化合物W。
本发明的第三方面,提供一种药物组合物,包含:
如第一方面所述的通式I化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物;和
药学上可接受的载体。
“药学上可接受的载体”指的是:一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质,它们适合于人使用,而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的通式I化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物以及它们之间相互掺和,而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明的第四方面,提供第一方面所述的通式I化合物或第三方面所述的药物组合物的用途,(i)用于制备预防或治疗肿瘤、免疫及自身免疫性相关疾病的药物;(ii)用于制备Bcl-2家族蛋白拮抗剂;或(iii)用作Bcl-2选择性抑制剂。
在另一优选例中,所述肿瘤选自下组:膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓瘤、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结直肠癌、食管癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源性的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、急性淋巴细胞性白血病、前列腺癌、小细胞肺癌、基底细胞癌、横纹肌肉瘤、成神经管细胞瘤、恶性胶质瘤或脾癌。
在另一优选例中,免疫及自身免疫性相关疾病选自下组:系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性血管炎、天胞疮、自身免疫性溶血性贫血、甲状腺自身免疫病、溃疡性结肠炎、硬皮病、甲状腺机能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、慢性肝病等。
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。说明书中所揭示的各个特征,可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。限于篇幅,在此不再一一赘述。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入的研究,首次在保留酰基磺酰胺核心结构的基础上,引入具有抗白血病肿瘤活性的青蒿素(Artemisinin)骨架,获得了一类新的衍生物,显示了较强的B细胞淋巴瘤-2蛋白(B-cell lymphoma 2,Bcl-2)抑制活性及选择性,用于预防或治疗肿瘤、免疫及自身免疫性等相关的疾病,特别是用于制备Bcl-2家族蛋白拮抗剂。在此基础上,完成了本发明。
术语
在本发明中,C1-C6是指具有1至6个碳原子,以此类推。
在本发明中,术语“烷基”是指直链或支链烷基,非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基。术语“亚烷基”是指烷烃分子中少掉两个氢原子而成的烃基,非限制性地包括亚甲基、亚乙基、亚丙基。
在本发明中,术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的直链或支链烷基,非限制性地包括CHF2、CH3CHBr、CF3、CH3CH2CHCl、CH3CHFCH2。
在本发明中,术语“卤素”是指F、Cl、Br、I。
在本发明中,术语“烷氧基”是指-O烷基,非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。这些实施例仅是出于解释说明的目的,而不限制本发明的范围和实质。
1H-NMR和13C-NMR用Varian MercuryAMX300,400或500型仪测定;1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐[EDCI]、4-二甲氨基吡啶[DMAP]、氢氧化锂、N,N-二异丙基乙胺[DIPEA]、六甲基磷酰三胺[HMPA]、二异丙基氨基锂[LDA]、烯丙基溴、硼氢化钠、原甲酸三甲酯[(CH3O)CH]、一水合对甲苯磺酸、四氧化锇、2,6-二甲基吡啶[2,6-Lutidine]、高碘酸钠、过氧单磺酸钾[Oxone]、碳酸氢钠、三甲基溴硅烷、四氢铝锂以及化合物I和U购于J&KChemica百灵威化学试剂公司、中国医药试剂有限公司和韶远科技有限公司。化合物A的制备参考文献方法(Org.Lett.2005,7,1561-1564;Molecules 2007,12,395-405.)。化合物B1、B2、D的制备参考文献方法(J.Med.Chem.2008,51,6902-6915)。化合物F的制备参考文献方法(Eur.J.Med.Chem.2016,122,232-246.)。化合物R的制备参考文献方法(J.Org.Chem.2002,67,1253-1260;J.Med.Chem.2004,47,1423-1433.)。所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏,所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得;除说明外,所有反应均是在氮气保护下进行并TLC跟踪,后处理时均经饱和氯化钠水溶液洗涤和无水硫酸钠干燥过程;产品的纯化除说明外均使用硅胶(200-300目)柱色谱法;其中硅胶(200-300目)由青岛海洋化工厂生产,GF-254薄层硅胶板由烟台江友硅胶开发有限公司生产。
实施例1化合物S1的制备
化合物1-1的合成参考文献方法(Org.Lett.2005,7,1561-1564.)。
化合物1-2的合成参考文献方法(J.Med.Chem.2008,51,6902-6915.)。
化合物1-3的合成:
将化合物1-1溶解在二氯甲烷中,加入(3eq)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐[EDCI],(0.3eq)4-二甲氨基吡啶[DMAP],室温搅拌半小时后加入化合物1-2(1.2eq),继而室温反应2-5小时。反应完全后用水淬灭反应,二氯甲烷萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,CH2Cl2:MeOH=100:1~30:1得化合物1-3。
化合物1-4的合成:
将化合物1-3溶解于EtOH:H2O=3:2的混合溶剂中,加入(2eq)氢氧化锂,室温搅拌过夜。反应完全后将反应液旋干,加少量水溶解,继而用1M的HCl水溶液调至pH=6后析出白色固体,抽滤得化合物1-4。
化合物1-5的合成参考文献方法(J.Med.Chem.2008,51,6902-6915.)。
化合物S1的合成:
将化合物1-4溶解在二氯甲烷中,加入(3eq)EDCI,(0.3eq)DMAP,室温搅拌半小时后加入化合物1-2(0.8eq),继而室温反应6-8小时。反应完全后用水淬灭反应,二氯甲烷萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,CH2Cl2:MeOH=100:1~40:1得化合物S1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.18(s,1H),9.58(s,1H),8.93(s,1H),8.56(t,J=5.1Hz,1H),8.32–8.14(m,2H),8.02(d,J=9.1Hz,1H),7.76(s,1H),7.51(s,1H),6.95(d,J=9.3Hz,1H),6.60(d,J=10.3Hz,2H),6.03(s,1H),5.28(s,1H),4.83(dt,J=9.8,5.0Hz,1H),4.05(dd,J=11.3,3.2Hz,2H),3.95–3.82(m,1H),3.73–3.59(m,1H),3.43(q,J=15.1,13.4Hz,4H),3.34–3.04(m,6H),2.69(dd,J=14.3,7.9Hz,2H),2.47–2.23(m,2H),2.00–1.66(m,9H),1.55–1.38(m,3H),1.32(s,6H),0.97(d,J=4.9Hz,3H),0.87(d,J=7.5Hz,3H).
实施例2化合物S2的制备
化合物2-1的合成:
将化合物1-3用冰醋酸[HOAc]溶解,分批次加入(6eq)活化的锌粉,室温搅拌反应3天。反应完全后用碳酸氢钠[NaHCO3]溶液调至pH=7,乙酸乙酯[EA]萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,CH2Cl2:MeOH=100:1~30:1得化合物2-1。
化合物2-2的合成:
将化合物2-1溶解于EtOH:H2O=3:2的混合溶剂中,加入(2eq)氢氧化锂,室温搅拌过夜。反应完全后将反应液旋干,加少量水溶解,继而用1M的HCl水溶液调至pH=6后析出白色固体,抽滤得化合物2-2.
化合物S2的合成:
将化合物2-2溶解在二氯甲烷中,加入(3eq)EDCI,(0.3eq)DMAP,室温搅拌半小时后加入化合物1-5(0.8eq),继而室温反应6-8小时。反应完全后用水淬灭反应,二氯甲烷萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,CH2Cl2:MeOH=100:1~40:1得化合物S2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.34(s,1H),10.20(s,1H),8.89(d,J=2.2Hz,1H),8.52(t,J=5.4Hz,1H),8.21(d,J=2.6Hz,1H),8.16(dd,J=9.2,2.2Hz,1H),7.99(d,J=9.1Hz,1H),7.71(d,J=2.6Hz,1H),7.50(t,J=2.9Hz,1H),6.91(d,J=9.2Hz,1H),6.61–6.49(m,2H),5.99(dd,J=7.6,2.3Hz,1H),5.14(s,1H),4.59(td,J=7.9,5.4Hz,1H),4.02(dd,J=11.4,4.3Hz,2H),3.87–3.78(m,1H),3.67–3.60(m,1H),3.52–3.39(m,4H),3.30–2.98(m,6H),2.62–2.52(m,1H),2.39–2.28(m,2H),2.03–1.89(m,2H),1.89–1.37(m,12H),1.24–1.07(m,4H),1.01–0.91(m,1H),0.86(d,J=5.2Hz,3H),0.80(d,J=7.4Hz,3H).
实施例3化合物S3的制备
化合物S3的合成:
将化合物S1溶解于MeCN[乙腈]:H2O=1:1的混合溶剂中,加入(1.2eq)七水合硫酸亚铁[FeSO4.7H2O],氮气保护下于37℃反应1小时。反应完全后用水洗,EA萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,CH2Cl2:MeOH=100:1~40:1得化合物S3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.17(s,1H),9.80(s,1H),8.90(d,J=2.3Hz,1H),8.54(t,J=5.5Hz,1H),8.28–8.13(m,2H),8.00(d,J=9.1Hz,1H),7.73(d,J=2.3Hz,1H),7.49(t,J=2.8Hz,1H),6.92(d,J=9.2Hz,1H),6.62–6.50(m,2H),6.00(d,J=2.3Hz,1H),5.10(s,1H),4.59(q,J=7.2Hz,1H),4.03(dd,J=11.4,3.7Hz,2H),3.83(d,J=13.5Hz,1H),3.62(s,1H),3.54–3.36(m,5H),3.31–3.03(m,6H),2.57(dd,J=14.9,8.5Hz,1H),2.43–2.29(m,2H),2.18(s,1H),1.94(d,J=31.9Hz,3H),1.81–1.64(m,4H),1.53(s,3H),1.43(d,J=10.1Hz,4H),1.17(dd,J=13.4,3.0Hz,2H),0.97(t,J=11.7Hz,1H),0.87(d,J=6.3Hz,3H),0.82(d,J=7.6Hz,3H).
实施例4化合物S4的制备
化合物4-1的合成参考文献方法(Molecules 2007,12,395-405.)。
化合物4-2的合成:
将化合物5-1溶解在二氯甲烷中,加入(3eq)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐[EDCI],(0.3eq)4-二甲氨基吡啶[DMAP],室温搅拌半小时后加入化合物1-2(1.2eq),继而室温反应2-5小时。反应完全后用水淬灭反应,二氯甲烷萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,CH2Cl2:MeOH=100:1~30:1得化合物4-2。
化合物4-3的合成:
将化合物5-2溶解于EtOH:H2O=3:2的混合溶剂中,加入(2eq)氢氧化锂,室温搅拌过夜。反应完全后将反应液旋干,加少量水溶解,继而用1M的HCl水溶液调至pH=6后析出白色固体,抽滤得化合物4-3.
化合物S4的合成:
将化合物4-3溶解在二氯甲烷中,加入(3eq)EDCI,(0.3eq)DMAP,室温搅拌半小时后加入化合物1-5(0.8eq),继而室温反应6-8小时。反应完全后用水淬灭反应,二氯甲烷萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,CH2Cl2:MeOH=100:1~40:1得化合物S4。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.19(s,1H),10.15(s,1H),8.90(d,J=2.3Hz,1H),8.53(t,J=5.4Hz,1H),8.20(d,J=2.6Hz,1H),8.17(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),7.99(d,J=9.1Hz,1H),7.74(d,J=2.6Hz,1H),7.50(t,J=2.8Hz,1H),6.92(d,J=9.2Hz,1H),6.62–6.50(m,2H),5.97(d,J=2.3Hz,1H),5.65(s,1H),4.34–4.06(m,2H),4.03(dd,J=11.4,3.6Hz,2H),3.61(s,2H),3.42(tzd,J=11.8,2.0Hz,2H),3.27(dd,J=6.9,5.4Hz,2H),3.18–3.06(m,4H),2.33–2.25(m,2H),2.10–1.92(m,4H),1.80(s,3H),1.74(dd,J=13.2,3.5Hz,2H),1.55–1.26(m,9H),1.22–1.10(m,1H),1.00-0.93(m,4H).
实施例5化合物S5的制备
化合物5-1的合成参考文献方法(Eur.J.Med.Chem.2016,122,232-246.)。
化合物5-2的合成:
将化合物5-1和1-2(1eq)溶解于乙腈中,加入(3eq)N,N-二异丙基乙胺[DIPEA],加热60℃反应过夜。反应完全后用水洗,乙酸乙酯萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,CH2Cl2:MeOH=100:1~30:1得化合物5-2。
化合物5-2的合成:
将化合物5-2溶解于EtOH:H2O=3:2的混合溶剂中,加入(2eq)氢氧化锂,室温搅拌过夜。反应完全后将反应液旋干,加少量水溶解,继而用1M的HCl水溶液调至pH=6后析出白色固体,抽滤得化合物5-3.
化合物S5的合成:
将化合物5-3溶解于二氯甲烷中,加入(3eq)EDCI,(0.3eq)DMAP,室温搅拌半小时后加入化合物1-5(0.8eq),继而室温反应6-8小时。反应完全后用水淬灭反应,二氯甲烷萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,CH2Cl2:MeOH=100:1~30:1得化合物S5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.20(s,1H),8.89(d,J=2.3Hz,1H),8.53(t,J=5.4Hz,1H),8.23(d,J=2.6Hz,1H),8.16(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),7.98(d,J=9.1Hz,1H),7.72(d,J=2.6Hz,1H),7.50(t,J=2.8Hz,1H),6.91(d,J=9.2Hz,1H),6.60(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),6.55(dd,J=3.6,1.7Hz,1H),6.04(d,J=2.3Hz,1H),5.41(s,1H),4.77(d,J=3.4Hz,1H),4.08–3.98(m,2H),3.95–3.84(m,1H),3.60–3.49(m,1H),3.43(t,J=11.7Hz,2H),3.27(t,J=6.1Hz,2H),3.19–3.09(m,4H),2.65–2.43(m,7H),2.34(td,J=13.9,3.9Hz,1H),2.03–1.94(m,2H),1.89-1.82(m,1H),1.82–1.65(m,4H),1.60–1.53(m,1H),1.49-1.40(m,7H),1.30–1.17(m,3H),0.90(d,J=6.0Hz,3H),0.86(d,J=7.3Hz,3H).
实施例6化合物S6的制备
化合物6-1的合成:
将化合物5-2用HOAc溶解,分批次加入(6eq)活化的锌粉,室温搅拌反应3天。反应完全后用NaHCO3溶液调至pH=7,EA萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,CH2Cl2:MeOH=100:1~30:1得化合物6-1。
化合物6-2的合成:
将化合物6-1溶解于EtOH:H2O=3:2的混合溶剂中,加入(2eq)氢氧化锂,室温搅拌过夜。反应完全后将反应液旋干,加少量水溶解,继而用1M的HCl水溶液调至pH=6后析出白色固体,抽滤得化合物6-2.
化合物S6的合成:
将化合物6-2溶解在二氯甲烷中,加入(3eq)EDCI,(0.3eq)DMAP,室温搅拌半小时后加入化合物1-5(0.8eq),继而室温反应6-8小时。反应完全后用水淬灭反应,二氯甲烷萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,CH2Cl2:MeOH=100:1~30:1得化合物S6。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H),8.90(d,J=2.3Hz,1H),8.53(t,J=5.5Hz,1H),8.23(d,J=2.6Hz,1H),8.17(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),7.98(d,J=9.1Hz,1H),7.72(d,J=2.6Hz,1H),7.52–7.46(m,1H),6.91(d,J=9.2Hz,1H),6.59(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),6.55(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),6.04(d,J=2.3Hz,1H),5.28(s,1H),4.75(d,J=4.5Hz,1H),4.03(dd,J=11.7,3.7Hz,2H),3.89(dt,J=10.9,5.6Hz,1H),3.52(dd,J=11.1,5.7Hz,1H),3.43(td,J=11.9,2.0Hz,2H),3.27(dd,J=6.9,5.5Hz,2H),3.15(t,J=5.2Hz,4H),2.67–2.48(m,6H),2.45–2.38(m 1H),2.00(s,1H),2.00–1.54(m,9H),1.49(s,3H),1.46–1.38(m,2H),1.32–1.26(m,1H),1.18–1.10(m,2H),0.96–0.82(m,7H).
实施例7化合物S7的制备
将化合物S5溶解于MeCN:H2O=1:1的混合溶剂中,加入(1.2eq)七水合硫酸亚铁,氮气保护下于37℃反应1小时。反应完全后用水洗,EA萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,CH2Cl2:MeOH=100:1~40:1得化合物S7。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.18(s,1H),9.64(s,1H),8.91(d,J=2.3Hz,1H),8.55(t,J=5.4Hz,1H),8.24(d,J=2.6Hz,1H),8.19(dd,J=9.3,2.3Hz,1H),8.00(d,J=9.1Hz,1H),7.74(d,J=2.5Hz,1H),7.52–7.45(m,1H),6.93(d,J=9.3Hz,1H),6.61(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),6.57(dd,J=3.5,2.0Hz,1H),6.05(d,J=2.3Hz,1H),5.26(s,1H),4.75(d,J=4.2Hz,1H),4.05(dd,J=11.9,4.0Hz,2H),3.89(dt,J=10.9,5.6Hz,1H),3.57(dd,J=9.5,3.0Hz,1H),3.52(dd,J=11.3,5.5Hz,1H),3.44(td,J=11.9,1.8Hz,2H),3.33–3.26(m,2H),3.14(t,J=5.0Hz,4H),2.61–2.42(m,7H),2.09(d,J=10.0Hz,1H),2.04–1.95(m,1H),1.91–1.80(m,3H),1.72–1.65(m,4H),1.62–1.57(m,1H),1.55(s,3H),1.51–1.35(m,4H),1.24–1.15(m,1H),1.02–0.94(m,1H),0.89(d,J=7.4Hz,3H),0.85(d,J=6.4Hz,3H).
实施例8化合物S8的制备
化合物8-1的合成参考文献方法(J.Med.Chem.2008,51,6902-6915.)。
化合物8-2的合成:
将化合物5-1和8-1(1eq)溶解于乙腈中,加入(3eq)DIPEA,加热60℃反应过夜。反应完全后用水洗,乙酸乙酯萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,CH2Cl2:MeOH=100:1~30:1得化合物8-2。
化合物8-3的合成:
将化合物8-2溶解于EtOH:H2O=3:2的混合溶剂中,加入(2eq)氢氧化锂,室温搅拌过夜。反应完全后将反应液旋干,加少量水溶解,继而用1M的HCl水溶液调至pH=6后析出白色固体,抽滤得化合物8-3。
化合物S8的合成:
将化合物8-3溶解于二氯甲烷中,加入(3eq)EDCI,(0.3eq)DMAP,室温搅拌半小时后加入化合物1-5(0.8eq),继而室温反应6-8小时。反应完全后用水淬灭反应,二氯甲烷萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,CH2Cl2:MeOH=100:1~25:1得化合物S8。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.19(s,1H),9.84(s,1H),8.91(d,J=2.2Hz,1H),8.54(t,J=5.4Hz,1H),8.23(s,1H),8.18(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),8.00(d,J=9.1Hz,1H),7.73(d,J=2.2Hz,1H),7.49(t,J=2.7Hz,1H),6.93(d,J=9.3Hz,1H),6.60(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),6.57–6.54(m,1H),6.03(d,J=2.3Hz,1H),5.43(s,1H),4.78(d,J=3.6Hz,1H),4.05(dd,J=10.9,3.9Hz,2H),3.87(dd,J=10.5,5.0Hz,1H),3.77(dd,J=11.7,4.6Hz,1H),3.54(t,J=11.5Hz,1H),3.49–3.26(m,7H),3.10(dd,J=12.7,8.7Hz,1H),3.05–2.90(m,3H),2.67–2.48(m,4H),2.36(td,J=14.2,3.9Hz,1H),2.03(d,J=13.5Hz,2H),1.91–1.72(m,6H),1.60(dd,J=13.2,3.2Hz,1H),1.42(s,7H),1.32–1.20(m,3H),0.93(d,J=5.9Hz,3H),0.88(d,J=7.4Hz,3H).
实施例9化合物S9的制备
化合物9-1的合成参考文献方法(J.Med.Chem.2008,51,6902-6915.)。
化合物9-2的合成:
将化合物5-1和9-1(1eq)溶解于乙腈中,加入(3eq)DIPEA,加热60℃反应过夜。反应完全后用水洗,乙酸乙酯萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,CH2Cl2:MeOH=100:1~30:1得化合物9-2。
化合物9-3的合成:
将化合物9-2溶解于EtOH:H2O=3:2的混合溶剂中,加入(2eq)氢氧化锂,室温搅拌过夜。反应完全后将反应液旋干,加少量水溶解,继而用1M的HCl水溶液调至pH=6后析出白色固体,抽滤得化合物9-3。
化合物S9的合成:
将化合物9-3溶解于二氯甲烷中,加入(3eq)EDCI,(0.3eq)DMAP,室温搅拌半小时后加入化合物1-5(0.8eq),继而室温反应6-8小时。反应完全后用水淬灭反应,二氯甲烷萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,CH2Cl2:MeOH=100:1~25:1得化合物S9。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.16(s,1H),9.35(s,1H),8.91(d,J=2.3Hz,1H),8.54(t,J=5.5Hz,1H),8.24(d,J=2.6Hz,1H),8.19(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),8.01(d,J=9.1Hz,1H),7.73(d,J=2.6Hz,1H),7.48(dd,J=3.5,2.5Hz,1H),6.94(d,J=9.3Hz,1H),6.61(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),6.57(dd,J=3.5,2.0Hz,1H),6.05(d,J=2.3Hz,1H),5.38(s,1H),4.80(d,J=3.4Hz,1H),4.05(dd,J=11.3,3.7Hz,2H),3.96(t,J=11.1Hz,1H),3.77(dd,J=11.3,4.8Hz,1H),3.52–3.33(m,6H),3.33–3.27(m,2H),3.09–2.99(m,3H),2.93(t,J=10.9Hz,1H),2.67–2.45(m,5H),2.37(td,J=14.0,3.9Hz,2H),2.03(d,J=12.8Hz,2H),1.92–1.84(m,1H),1.78–1.57(m,10H),1.51–1.40(m,7H),1.31–1.23(m,2H),0.94(d,J=5.9Hz,3H),0.89(d,J=7.4Hz,3H).
实施例10化合物S10的制备
化合物10-1的合成参考文献方法(J.Med.Chem.2008,51,6902-6915.)。
化合物10-2的合成:
将化合物5-1和10-1(1eq)溶解于乙腈中,加入(3eq)DIPEA,加热60℃反应过夜。反应完全后用水洗,乙酸乙酯萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,CH2Cl2:MeOH=100:1~30:1得化合物10-2。
化合物10-3的合成:
将化合物10-2溶解于EtOH:H2O=3:2的混合溶剂中,加入(2eq)氢氧化锂,室温搅拌过夜。反应完全后将反应液旋干,加少量水溶解,继而用1M的HCl水溶液调至pH=6后析出白色固体,抽滤得化合物10-3。
化合物S10的合成:
将化合物10-3溶解于二氯甲烷中,加入(3eq)EDCI,(0.3eq)DMAP,室温搅拌半小时后加入化合物1-5(0.8eq),继而室温反应6-8小时。反应完全后用水淬灭反应,二氯甲烷萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,CH2Cl2:MeOH=100:1~20:1得化合物S10。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.84(s,1H),8.91(d,J=2.3Hz,1H),8.54(t,J=5.5Hz,1H),8.23(d,J=2.6Hz,1H),8.18(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),7.98(d,J=9.1Hz,1H),7.72(d,J=2.5Hz,1H),7.48(t,J=2.9Hz,1H),6.93(d,J=9.3Hz,1H),6.65–6.59(m,1H),6.56(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),6.05(d,J=2.3Hz,1H),5.39(s,1H),4.80(d,J=3.5Hz,1H),4.05(dd,J=11.3,3.5Hz,2H),3.92(dt,J=10.4,5.0Hz,1H),3.62–3.49(m,3H),3.44(t,J=11.4Hz,2H),3.29(t,J=6.1Hz,2H),2.88–2.74(m,4H),2.70–2.60(m,2H),2.40–2.33(m,1H),2.09–1.93(m,3H),1.84(d,J=11.4Hz,3H),1.73(q,J=11.9Hz,4H),1.59(d,J=11.8Hz,1H),1.52–1.39(m,7H),1.38–1.19(m,5H),0.97–0.92(m,3H),0.90–0.86(m,3H).
实施例11化合物S11的制备
化合物11-1的合成参考文献方法(Eur.J.Med.Chem.2016,122,232-246.)。
化合物11-2的合成:
将化合物11-1溶解在二氯甲烷中,加入(1.2eq)间氯过氧苯甲酸[mCPBA],再加入(5eq)溴乙醇,室温搅拌2小时。反应完全后用水淬灭反应,二氯甲烷萃取3次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,PE[石油醚]:EA[乙酸乙酯]=3:1得化合物11-2。
化合物11-3的合成:
将化合物11-2和1-2(1eq)溶解于乙腈中,加入(3eq)DIPEA,加热60℃反应过夜。反应完全后用水洗,乙酸乙酯萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,CH2Cl2:MeOH=100:1~30:1得化合物11-3。
化合物11-4的合成:
将化合物11-3溶解于EtOH:H2O=3:2的混合溶剂中,加入(2eq)氢氧化锂,室温搅拌过夜。反应完全后将反应液旋干,加少量水溶解,继而用1M的HCl水溶液调至pH=6后析出白色固体,抽滤得化合物11-4。
化合物S11的合成:
将化合物11-4溶解于二氯甲烷中,加入(3eq)EDCI,(0.3eq)DMAP,室温搅拌半小时后加入化合物1-5(0.8eq),继而室温反应6-8小时。反应完全后用水淬灭反应,二氯甲烷萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,CH2Cl2:MeOH=100:1~30:1得化合物S11。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.94(s,1H),8.91(d,J=2.3Hz,1H),8.55(t,J=5.5Hz,1H),8.26–8.14(m,2H),7.99(d,J=9.1Hz,1H),7.72(d,J=2.5Hz,1H),7.50(t,J=3.0Hz,1H),6.93(d,J=9.3Hz,1H),6.65–6.52(m,2H),6.03(d,J=2.3Hz,1H),5.49(s,1H),4.65(s,1H),4.10–3.95(m,3H),3.71–3.60(m,1H),3.44(td,J=11.8,1.6Hz,2H),3.32–3.26(m,2H),3.20(s,4H),2.80–2.43(m,6H),2.34(td,J=14.2,3.9Hz,1H),2.09–1.92(m,4H),1.87(dd,J=16.5,5.5Hz,1H),1.71–1.54(m,3H),1.52(s,3H),1.48–1.38(m,6H),1.32–1.18(m,3H),0.90(dd,J=18.1,6.2Hz,4H).
实施例12化合物S12的制备
化合物12-2的合成:
将商业可得的双氢青蒿素12-1溶于二氯甲烷中,0℃预冷,逐滴加入三甲基溴硅烷,0℃反应30分钟后,加入(1eq)肌氨酸甲酯和(1.5eq)DIPEA,加毕移至室温反应过夜。反应完全后加入水淬灭反应,二氯甲烷萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,PE:EA=3:1得化合物12-2。
化合物12-3的合成:
将化合物12-2溶于干燥四氢呋喃[THF]中,加入(1.5eq)四氢铝锂[LiAlH4],0℃反应30分钟。反应完全后加入水淬灭反应,乙酸乙酯萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,PE:EA=1:1得化合物12-3。
化合物12-4的合成:
将化合物12-3用二氯甲烷溶解,加入(1.5eq)三乙胺后置于0℃反应,逐滴加入(1.5eq)甲烷磺酰氯[MsCl],0℃反应1小时。反应完全后加入水洗涤,二氯甲烷萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后旋干得化合物12-4。
化合物12-5的合成:
将化合物12-4和化合物1-2(1eq)溶解于乙腈中,加入(3eq)DIPEA,加热60℃反应过夜。反应完全后用水洗,乙酸乙酯萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,CH2Cl2:MeOH=100:1~30:1得化合物12-5。
化合物12-6的合成:
将化合物12-5溶解于EtOH:H2O=3:2的混合溶剂中,加入(2eq)氢氧化锂,室温搅拌过夜。反应完全后将反应液旋干,加少量水溶解,继而用1M的HCl水溶液调至pH=6后析出白色固体,抽滤得化合物12-6。
化合物S12的合成:
将化合物12-6溶解于二氯甲烷中,加入(3eq)EDCI,(0.3eq)DMAP,室温搅拌半小时后加入化合物1-5(0.8eq),继而室温反应6-8小时。反应完全后用水淬灭反应,二氯甲烷萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,CH2Cl2:MeOH=100:1~30:1得化合物S12。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.14(s,1H),9.62(s,1H),8.89(d,J=2.3Hz,1H),8.52(t,J=5.5Hz,1H),8.22(d,J=2.6Hz,1H),8.17(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.98(d,J=9.2Hz,1H),7.71(d,J=2.6Hz,1H),7.47(t,J=3.0Hz,1H),6.91(d,J=9.1Hz,1H),6.58(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),6.55(dd,J=3.5,1.9Hz,1H),6.03(d,J=2.4Hz,1H),5.25(s,1H),4.13–3.97(m,3H),3.42(td,J=11.8,2.1Hz,2H),3.27(t,J=6.2Hz,2H),3.15(s,4H),2.87–2.92(m,2H),2.38–2.64(d,J=37.3Hz,9H),2.32(td,J=14.0,4.0Hz,1H),1.89–2.03(m,2H),1.80–1.80(m,1H),1.66–1.75(m,4H),1.46(d,J=13.2Hz,5H),1.38–1.17(m,6H),0.93–1.02(m,4H),0.76(d,J=7.1Hz,3H).
实施例13化合物S13的制备
化合物13-1的合成参考文献方法(Bioorg.Med.Chem.Lett.2015,15,2629-2631.)
化合物13-2的合成:
将化合物13-1用二氯甲烷溶解,先后加入(2eq)四溴化碳和(2.5eq)三苯基膦,室温反应20分钟。反应完全后用水洗,二氯二氯甲烷萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,PE:EA=20:1得化合物13-2。
化合物13-3的合成:
将化合物13-2和化合物1-2(1eq)溶解于乙腈中,加入(3eq)DIPEA,加热60℃反应过夜。反应完全后用水洗,乙酸乙酯萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,CH2Cl2:MeOH=100:1~30:1得化合物13-3。
化合物13-4的合成:
将化合物13-3溶解于EtOH:H2O=3:2的混合溶剂中,加入(2eq)氢氧化锂,室温搅拌过夜。反应完全后将反应液旋干,加少量水溶解,继而用1M的HCl水溶液调至pH=6后析出白色固体,抽滤得化合物13-4。
化合物S13的合成:
将化合物13-4溶解于二氯甲烷中,加入(3eq)EDCI,(0.3eq)DMAP,室温搅拌半小时后加入化合物1-5(0.8eq),继而室温反应6-8小时。反应完全后用水淬灭反应,二氯甲烷萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,CH2Cl2:MeOH=100:1~30:1得化合物S13。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.83(s,1H),8.92(d,J=2.3Hz,1H),8.55(t,J=5.5Hz,1H),8.24(d,J=2.6Hz,1H),8.19(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),8.00(d,J=9.0Hz,1H),7.73(d,J=2.6Hz,1H),7.50(dd,J=3.5,2.5Hz,1H),6.94(d,J=9.2Hz,1H),6.60(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.57(dd,J=3.5,2.0Hz,1H),6.04(d,J=2.3Hz,1H),5.30(s,1H),4.21–4.12(m,1H),4.05(dd,J=11.5,3.6Hz,2H),3.44(td,J=11.8,2.0Hz,2H),3.29(dd,J=6.9,5.5Hz,2H),3.25–3.10(m,4H),2.82–2.37(m,7H),2.36–2.28(m,1H),2.08–1.86(m,4H),1.80–1.76(m,2H),1.71–1.54(m,4H),1.52–1.21(m,10H),1.01–0.93(m,4H),0.84(d,J=7.5Hz,3H).
实施例14化合物S14的制备
化合物14-1的合成:
将化合物13-3用HOAc溶解,分批次加入(6eq)活化的锌粉,室温搅拌反应3天。反应完全后用NaHCO3溶液调至pH=7,EA萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,CH2Cl2:MeOH=100:1~30:1得化合物14-1。
化合物14-2的合成:
将化合物14-1溶解于EtOH:H2O=3:2的混合溶剂中,加入(2eq)氢氧化锂,室温搅拌过夜。反应完全后将反应液旋干,加少量水溶解,继而用1M的HCl水溶液调至pH=6后析出白色固体,抽滤得化合物14-2。
化合物S14的合成:
将化合物14-2溶解在二氯甲烷中,加入(3eq)EDCI,(0.3eq)DMAP,室温搅拌半小时后加入化合物1-5(0.8eq),继而室温反应6-8小时。反应完全后用水淬灭反应,二氯甲烷萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,CH2Cl2:MeOH=100:1~30:1得化合物S14。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.89(s,1H),8.91(d,J=2.3Hz,1H),8.55(t,J=5.4Hz,1H),8.24(d,J=2.6Hz,1H),8.19(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),7.99(d,J=9.1Hz,1H),7.73(d,J=2.6Hz,1H),7.49(dd,J=3.5,2.5Hz,1H),6.93(d,J=9.3Hz,1H),6.60(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),6.57(dd,J=3.5,1.9Hz,1H),6.04(d,J=2.3Hz,1H),5.24(s,1H),4.12(q,J=7.0Hz,1H),4.05(dd,J=11.5,3.6Hz,2H),3.44(td,J=11.9,2.0Hz,2H),3.29(dd,J=6.9,5.4Hz,2H),3.16(d,J=5.3Hz,4H),2.51(s,6H),2.19(dt,J=16.0,7.6Hz,1H),2.06–1.84(m,4H),1.76(d,J=10.7Hz,4H),1.63–1.53(m,3H),1.49(s,4H),1.24–1.10(m,3H),0.98–0.92(m,1H),0.89(d,J=5.5Hz,3H),0.86(d,J=7.4Hz,3H).
实施例15化合物S15的制备
化合物15-1的合成参考文献方法(Org.Lett.2010,12,1420-1423.)
化合物15-2的合成:
将化合物15-1和化合物1-2(1eq)溶解于乙腈中,加入(3eq)DIPEA,加热60℃反应过夜。反应完全后用水洗,乙酸乙酯萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,CH2Cl2:MeOH=100:1~30:1得化合物15-2。
化合物15-3的合成:
将化合物15-2溶解于EtOH:H2O=3:2的混合溶剂中,加入(2eq)氢氧化锂,室温搅拌过夜。反应完全后将反应液旋干,加少量水溶解,继而用1M的HCl水溶液调至pH=6后析出白色固体,抽滤得化合物15-3。
化合物S15的合成:
将化合物15-3溶解于二氯甲烷中,加入(3eq)EDCI,(0.3eq)DMAP,室温搅拌半小时后加入化合物1-5(0.8eq),继而室温反应6-8小时。反应完全后用水淬灭反应,二氯甲烷萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,CH2Cl2:MeOH=100:1~30:1得化合物S15。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.72(s,1H),8.90(s,1H),8.53(t,J=5.7Hz,1H),8.25–8.10(m,2H),7.98(d,J=9.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.47(s,1H),6.92(d,J=9.3Hz,1H),6.67–6.47(m,2H),6.03(s,1H),5.27(s,1H),4.19–4.09(m,1H),4.08–3.90(m,2H),3.43(t,J=11.8Hz,2H),3.27(t,J=6.1Hz,2H),3.18(s,4H),2.67–2.26(m,8H),2.06–1.85(m,4H),1.80–1.75(m,2H),1.64–1.56(m,4H),1.47–1.35(m,8H),1.33–1.17(m,5H),0.97–0.83(m,7H).
实施例16化合物S16的制备
化合物16-1的合成:
将化合物15-2用HOAc溶解,分批次加入(6eq)活化的锌粉,室温搅拌反应3天。反应完全后用NaHCO3溶液调至pH=7,EA萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,CH2Cl2:MeOH=100:1~30:1得化合物16-1。
化合物16-2的合成:
将化合物16-1溶解于EtOH:H2O=3:2的混合溶剂中,加入(2eq)氢氧化锂,室温搅拌过夜。反应完全后将反应液旋干,加少量水溶解,继而用1M的HCl水溶液调至pH=6后析出白色固体,抽滤得化合物16-2。
化合物S16的合成:
将化合物16-2溶解在二氯甲烷中,加入(3eq)EDCI,(0.3eq)DMAP,室温搅拌半小时后加入化合物1-5(0.8eq),继而室温反应6-8小时。反应完全后用水淬灭反应,二氯甲烷萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,CH2Cl2:MeOH=100:1~30:1得化合物S16。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.48(s,1H),8.92(d,J=2.3Hz,1H),8.55(t,J=5.5Hz,1H),8.24(d,J=2.6Hz,1H),8.19(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),8.00(d,J=9.1Hz,1H),7.77–7.70(m,1H),7.48(dd,J=3.5,2.4Hz,1H),6.94(d,J=9.3Hz,1H),6.60(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),6.57(dd,J=3.5,2.0Hz,1H),6.04(d,J=2.3Hz,1H),5.26(s,1H),4.05(dd,J=11.5,4.6Hz,3H),3.45(td,J=11.8,2.0Hz,2H),3.34–3.26(m,2H),3.19(s,4H),2.45(d,J=36.8Hz,6H),2.18(td,J=15.7,7.5Hz,1H),2.05–1.84(m,4H),1.82–1.73(m,4H),1.64–1.54(m,2H),1.53–1.35(m,8H),1.28–1.15(m,4H),1.01–0.93(m,1H),0.90(d,J=5.2Hz,3H),0.85(d,J=7.6Hz,3H).
实施例17化合物S17的制备
化合物17-1的合成参考文献方法(J.Org.Chem.2002,67,1253-1260;J.Med.Chem.2004,47,1423-1433.)
化合物17-2的合成:
将化合物17-1和化合物1-2(1eq)溶解于乙腈中,加入(3eq)DIPEA,加热60℃反应过夜。反应完全后用水洗,乙酸乙酯萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,CH2Cl2:MeOH=100:1~30:1得化合物17-2。
化合物17-3的合成:
将化合物17-2溶解于EtOH:H2O=3:2的混合溶剂中,加入(2eq)氢氧化锂,室温搅拌过夜。反应完全后将反应液旋干,加少量水溶解,继而用1M的HCl水溶液调至pH=6后析出白色固体,抽滤得化合物17-3。
化合物S17的合成:
将化合物17-3溶解于二氯甲烷中,加入(3eq)EDCI,(0.3eq)DMAP,室温搅拌半小时后加入化合物1-5(0.8eq),继而室温反应6-8小时。反应完全后用水淬灭反应,二氯甲烷萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,CH2Cl2:MeOH=100:1~30:1得化合物S17。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.23(s,2H),8.90(d,J=2.3Hz,1H),8.53(t,J=5.5Hz,1H),8.23(d,J=2.6Hz,1H),8.17(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),7.97(d,J=9.1Hz,1H),7.72(d,J=2.6Hz,1H),7.50(t,J=2.6Hz,1H),6.91(d,J=9.2Hz,1H),6.65–6.50(m,2H),6.01(d,J=2.3Hz,1H),5.69(s,1H),4.03(dd,J=11.8,4.4Hz,2H),3.43(td,J=11.9,2.0Hz,2H),3.27(t,J=6.2Hz,2H),3.20–2.94(m,6H),2.58–2.46(m,2H),2.46–2.25(m,4H),2.08–1.60(m,10H),1.50–1.35(m,7H),1.25–1.06(m,2H),0.96(d,J=5.5Hz,3H).
实施例18化合物S18的制备
化合物18-1的合成:
将化合物17-2用HOAc溶解,分批次加入(6eq)活化的锌粉,室温搅拌反应3天。反应完全后用NaHCO3溶液调至pH=7,EA萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,CH2Cl2:MeOH=100:1~30:1得化合物18-1。
化合物18-2的合成:
将化合物18-1溶解于EtOH:H2O=3:2的混合溶剂中,加入(2eq)氢氧化锂,室温搅拌过夜。反应完全后将反应液旋干,加少量水溶解,继而用1M的HCl水溶液调至pH=6后析出白色固体,抽滤得化合物18-2。
化合物S18的合成:
将化合物18-2溶解在二氯甲烷中,加入(3eq)EDCI,(0.3eq)DMAP,室温搅拌半小时后加入化合物1-5(0.8eq),继而室温反应6-8小时。反应完全后用水淬灭反应,二氯甲烷萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,CH2Cl2:MeOH=100:1~30:1得化合物S18。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.17(s,1H),9.80(s,1H),8.90(d,J=2.3Hz,1H),8.53(t,J=5.5Hz,1H),8.23(d,J=2.6Hz,1H),8.17(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),7.98(d,J=9.1Hz,1H),7.71(d,J=2.6Hz,1H),7.48(t,J=3.0Hz,1H),6.91(d,J=9.2Hz,1H),6.60(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),6.55(dd,J=3.6,2.0Hz,1H),6.03(d,J=2.3Hz,1H),5.58(s,1H),4.03(dd,J=11.5,3.8Hz,2H),3.43(td,J=11.9,2.0Hz,2H),3.27(dd,J=6.9,5.5Hz,2H),3.18–3.00(m,6H),2.57–2.44(m,3H),2.40–2.31(m,2H),2.02–1.91(m,1H),1.88–1.82(m,1H),1.76–1.68(m,6H),1.57–1.39(m,4H),1.33–1.25(m,6H),1.15–1.06(m,1H),0.90(d,J=5.5Hz,3H).
实施例19化合物S19的制备
化合物19-2的合成:
将商业可得的青蒿素(19-1)溶于干燥THF中,加入(1eq)六甲基磷酰三胺[HMPA],氮气保护,置于-78℃预冷,逐滴加入二异丙基氨基锂[LDA],于-78℃反应1小时后加入烯丙基溴,于-78℃再反应3小时。反应后加入氯化铵水溶液淬灭反应,乙酸乙酯萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,PE:EA=10:1得化合物19-2。
化合物19-3的合成:
将化合物19-2溶解于甲醇中,于-5℃下缓慢加入(1.5eq)硼氢化钠[NaBH4],-5℃反应1小时。反应完全后加入水淬灭,减压旋出大部分溶剂,用水洗,二氯甲烷萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后旋干得化合物19-3。
化合物19-4的合成:
将化合物19-3溶于甲醇中,加入(1.2eq)对甲苯磺酸和(10eq)原甲酸三甲酯,于50℃反应1小时。反应完全后加入碳酸氢钠溶液淬灭,二氯甲烷萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,PE:EA=8:1得化合物19-4。
化合物19-5的合成:
将化合物19-4溶于1,4-二氧六环:H2O=3:1的混合溶剂中,加入(2eq)2,6-二甲基吡啶和(0.25%)四氧化锇水溶液(12.5mg/mL),室温反应1小时后,加入(4eq)的高碘酸钠,继而反应1小时。反应完全后,向反应液中加入水,二氯甲烷萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,PE:EA=10:1得化合物19-5。
化合物19-6的合成:
将化合物19-5溶于MeCN:H2O=5:1的混合溶剂中,加入(6eq)碳酸氢钠,室温搅拌,将(2eq)过氧单磺酸钾[Oxone]用水溶解于30分钟内分批加入反应液,反应1.5小时。反应完全后,反应液用乙醚洗涤,水相用1M的HCl溶于调至pH=4~5,乙酸乙酯萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后旋干得化合物19-6。
化合物19-7的合成:
将化合物19-6溶解在二氯甲烷中,加入(3eq)EDCI,(0.3eq)DMAP,室温搅拌半小时后加入化合物1-2(1.2eq),继而室温反应2-5小时。反应完全后用水淬灭反应,二氯甲烷萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,CH2Cl2:MeOH=100:1~30:1得化合物19-7。
化合物S19的合成:
将化合物19-7溶解于EtOH:H2O=3:2的混合溶剂中,加入(2eq)氢氧化锂,室温搅拌过夜。反应完全后将反应液旋干,加少量水溶解,继而用1M的HCl水溶液调至pH=6后析出白色固体,抽滤并干燥滤饼。将滤饼化合物溶解在二氯甲烷中,加入(3eq)EDCI,(0.3eq)DMAP,室温搅拌半小时后加入化合物1-2(0.8eq),继而室温反应6-8小时。反应完全后用水淬灭反应,二氯甲烷萃取三次,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后拌样上柱,CH2Cl2:MeOH=100:1~40:1得化合物S19。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.21(s,1H),10.13(s,1H),8.91(d,J=2.2Hz,1H),8.55(t,J=5.5Hz,1H),8.23(d,J=2.5Hz,1H),8.18(dd,J=9.1,2.2Hz,1H),8.01(d,J=9.0Hz,1H),7.73(d,J=2.5Hz,1H),7.50(t,J=2.9Hz,1H),6.93(d,J=9.1Hz,1H),6.63–6.53(m,2H),6.00(d,J=2.2Hz,1H),5.35(s,1H),4.37(s,1H),4.05(dd,J=11.5,4.3Hz,2H),3.79–3.66(m,2H),3.59–3.50(m,2H),3.45–3.40(m,5H),3.29(t,J=6.2Hz,2H),3.22–3.12(m,4H),2.28–2.10(m,3H),2.06–1.92(m,2H),1.84–1.74(m,5H),1.58–1.39(m,4H),1.34(s,3H),1.27–1.17(m,6H),0.97–0.89(m,4H).
实施例20:受体蛋白Bcl-2和Bcl-xL分子水平活性评价
1.BCL-2/FAM-BAX和Bcl-xL/FITC-BAD荧光偏振实验
(1)受体和内源性多肽浓度
BCL-2浓度100nM、FAM-BAX浓度5nM
BCL-xL浓度5nM、FITC-BAD浓度5nM
(2)在EP管里使用assay buffer配制蛋白溶液:
从-85℃取一只100μM的BCL-2蛋白溶液中取48μl到5ml的EP管中,加入assaybuffer混匀,使其最终浓度为2000nM。
(3)药物在96孔(透明板即可)中配制时扩大10倍。先在第一个孔中加入198μl的assay buffer,再加入2μl 1mM的药物,用200μl的枪吹匀。配制成浓度为10μM。
再吸取45μl到105μl的assay buffer第二个孔中,浓度为3μM
从第二个孔中吸取50μl到100μl的assay buffer第三个孔中,浓度为1μM
从第三个孔中吸取45μl到105μl的assay buffer第四个孔中,浓度为300nM
从第四个孔中吸取50μl到100μl的assay buffer第五个孔中,浓度为100nM
从第五个孔中吸取45μl到105μl的assay buffer第六个孔中,浓度为30nM
从第五个孔中吸取50μl到100μl的assay buffer第六个孔中,浓度为10nM
(4)再在EP管里使用assay buffer配制多肽溶液:
从-85℃取一只1μM的FAM-BAX或者FIFT-BAD多肽溶液,加入assay buffer混匀,使其最终浓度为50nM。
(5)加药:设有一个空白组、对照组、加药组
1)、排枪(3枪头)加入空白组的135μl的assay buffer到测试板中;3复孔
2)、排枪(3枪头)加入对照组的120μl的assay buffer到测试板中;3复孔
3)、排枪(7枪头)加入加药组的105μl的assay buffer到测试板中;3复孔
4)、先将蛋白溶液250μl/孔加入到96孔板(透明的)中,用排枪将蛋白溶液15μl/孔加入到测试板(黑板)中。
(6)用排枪将药物15μl/孔加入到测试板(黑板)中。
(7)摇床上震荡30min后(震荡5min后换一个角度震荡)加入多肽。
(8)同加蛋白的方法,排枪加15μl多肽到所有的孔中。
(9)结果分析
2.受体蛋白Bcl-2和Bcl-xL酶活抑制IC50评价实验
表1化合物对受体蛋白Bcl-2和Bcl-xL酶活抑制水平
阳性对照化合物Venetoclax购于Selleck Chemicals。分子水平活性测试结果显示所有化合物对Bcl-2/Bcl-xL蛋白的选择性均高于阳性对照化合物Venetoclax,多个化合物对Bcl-2的抑制活性强于阳性化合物Venetoclax,包括S2、S5、S6、S10、S14、S15、S16、S17、S18等。
实施例21:部分化合物受体蛋白Bcl-2和Bcl-xL细胞水平活性评价
1.化合物对RS4;11细胞和Toledo细胞的增殖抑制活性步骤如下:
(1)根据细胞生长速率,将处于对数生长期的肿瘤细胞以90μl/孔接种于96孔培养板,贴壁生长24小时再加药10μl/孔。
(2)每个浓度设三复孔。并设相应浓度的生理盐水溶媒对照及无细胞调零孔。肿瘤细胞在37℃、5%CO2条件下培养72小时。
(3)加MTS 20μl/孔;继续培养4小时。
(4)酶标仪490nm波长下测定OD值。
(5)按下列公式计算被测物对癌细胞生长的抑制率,半数抑制量IC50值采用Logit法计算。
抑制率=(对照组OD值-给药组OD值)/对照组OD值×100%
(6)药效判定标准:
无效:10-5mol/L<50%;
有效:10-5mol/L>50%;
表2化合物对RS4;11和Toledo细胞的增殖抑制率
本申请的青蒿素衍生物,不仅表现出较高的Bcl-2抑制活性,而且增加了对Bcl-2的选择性,具有进一步开发价值。
Claims (22)
1.通式I化合物或其药学上可接受的盐,
其中,
n为0或1;
R1、R2、R3、R4各自独立为不存在、H、-OR6、-N(R7)R6、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基;
R5为取代或未取代的C1-C6烷基、-OR6、-N(R7)R6、卤素或H;
X为CH或N;
T为-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)m-、-(CH2)m-S-(CH2)m-、-(CH2)m-C(=O)-(CH2)m-、-(CH2)m-NR6-(CH2)m-、-(CH2)m-NR6-(CH2)m-O-(CH2)m-或-(CH2)m-O-(CH2)m-NR6-(CH2)m-,其中,各m独立为0、1、2、3、4或5;
R6、R7各自独立为H或取代或未取代C1-C6的烷基;
上述各取代独立指被选自下组的一个或多个取代基取代:氨基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤素或N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)。
2.如权利要求1所述的通式I化合物,其特征在于,T选自下组:-(CH2)m-、-O-(CH2)m-、-NR6-(CH2)m-O-、-(CH2)m-C(=O)-、-NR6-(CH2)m-、-O-(CH2)m-NR6-、-S-(CH2)m-,
其中,各m独立为0、1、2、3或4;
R6为C1-C6的烷基或H。
3.如权利要求1所述的通式I化合物,其特征在于,T选自下组:-CH2-C(=O)-、-O-CH2CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2-、-C(=O)-、-N(CH3)-CH2CH2-、-O-CH2CH2NH-。
4.如权利要求1所述的通式I化合物,其特征在于,R1为H、-OR6、-N(R7)R6、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基;其中,R6、R7各自独立为H或C1-C6烷基。
5.如权利要求1所述的通式I化合物,其特征在于,R2、R3独立选自:不存在、H、C1-C6烷基或-OR6;R6为H或C1-C6烷基。
6.如权利要求1所述的通式I化合物,其特征在于,R4为H或-OR6;R6为H或C1-C6烷基。
7.如权利要求1所述的通式I化合物,其特征在于,R5为取代或未取代的C1-C3烷基、-OR6或H。
8.如权利要求1所述的通式I化合物,其特征在于,药学上可接受的盐选自:盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲基磺酸盐、乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
10.如权利要求1所述的通式I化合物的制备方法,其特征在于,采用以下五种制备方法之一进行制备:
制备方法一:
(i)化合物A与化合物B1缩合得到化合物C;
(ii)化合物C水解后与化合物D缩合得到式E所示的通式I化合物,
各式中,R1、R2、R3、R5的定义如权利要求1所述,
制备方法二:
(a)化合物F与化合物B1、B2发生取代反应分别得到化合物G1和G2;
(b)化合物G1和G2分别水解后与化合物D缩合分别得到式H1和H2所示的通式I化合物,
各式中,RX为Cl、Br、I、OMs或OTs;R2、R5的定义如权利要求1所述,
制备方法三:
(i’)化合物I氨化得到化合物J;
(ii’)化合物J还原得到化合物K;
(iii’)化合物K被取代得到化合物L;
(iv’)化合物L与化合物B1发生取代得到化合物M;
(v’)化合物M水解后与化合物D缩合得到式N所示的通式I化合物,
各式中,RX为Cl、Br、I、OMs或OTs;i为1、2、3或4;R7、R5的定义如权利要求1所述,
制备方法四:
(a’)化合物O与化合物B1发生取代反应得到化合物P;
(b’)化合物P水解后与化合物D缩合得到式Q所示的通式I化合物,
各式中,RX为Cl、Br、I、OMs或OTs;i为1、2、3或4;R1、R2、R3、R5的定义如权利要求1所述,
制备方法五:
(i1)化合物R与烯丙基溴反应得到化合物S;
(ii1)化合物S还原再烷基化得到化合物T;
(iii1)化合物T氧化得到化合物U;
(iv1)化合物U与化合物B1发生缩合得到化合物V;
(v1)化合物V水解后与化合物D缩合得到式W所示的通式I化合物,
各式中,Rb为甲基或乙基,R5的定义如权利要求1所述。
11.如权利要求10所述的制备方法,其特征在于,化合物B1与化合物A在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI,4-二甲氨基吡啶DMAP的作用下缩合得到化合物C;
化合物C经氢氧化锂LiOH水解后与化合物D在EDCI和DMAP条件下缩合得到化合物E。
12.如权利要求10所述的制备方法,其特征在于,制备方法二中,在N,N-二异丙基乙胺DIPEA条件下发生取代反应;
化合物G1和G2分别在LiOH碱性条件下水解后与化合物D在EDCI和DMAP条件下缩合得到化合物H1和H2。
13.如权利要求10所述的制备方法,其特征在于,化合物J的制备是通过原料I在三甲基硅基溴条件下氨化而得,再对化合物J用四氢铝锂LiAlH4还原得到化合物K,化合物K被取代得到化合物L,化合物L与混合B1在DIPEA条件下发生取代得到化合物M,化合物M在碱性条件下水解后与化合物D在EDCI和DMAP条件下缩合得到化合物N。
14.如权利要求10所述的制备方法,其特征在于,化合物O与化合物B1在DIPEA条件下发生取代得到化合物P,化合物P在碱性条件下水解后与化合物D在EDCI和DMAP条件下缩合得到化合物Q。
15.如权利要求10所述的制备方法,其特征在于,化合物R在二异丙基氨基锂LDA的强碱条件下与烯丙基溴反应得到化合物S;
化合物S经硼氢化钠还原,酸性条件下烷基化得到化合物T;
化合物T先经四氧化锇、高碘酸钠氧化后,再经过氧单磺酸钾氧化得到化合物U;
化合物U与化合物B1在EDCI、DMAP条件下发生缩合得到V;
化合物V在碱性条件下水解后与化合物D在EDCI和DMAP条件下缩合得到化合物W。
16.一种药物组合物,其特征在于,所述药物组合物包含:
如权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐;和
药学上可接受的载体。
17.如权利要求1所述的通式I化合物或权利要求16所述的药物组合物的用途,其特征在于,用于制备Bcl-2选择性抑制剂。
18.如权利要求1所述的通式I化合物或权利要求16所述的药物组合物的用途,其特征在于,(i)用于制备预防或治疗肿瘤、免疫性疾病的药物;或(ii)用于制备Bcl-2家族蛋白拮抗剂。
19.如权利要求18所述的用途,其特征在于,所述肿瘤选自下组:膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓瘤、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结直肠癌、食管癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源性的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、髓性白血病、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、急性淋巴细胞性白血病、前列腺癌、小细胞肺癌、基底细胞癌、横纹肌肉瘤、成神经管细胞瘤、恶性胶质瘤或脾癌。
20.如权利要求18所述的用途,其特征在于,免疫性疾病选自下组:系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性血管炎、天胞疮、自身免疫性溶血性贫血、甲状腺自身免疫病、溃疡性结肠炎、硬皮病、甲状腺机能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、慢性肝病。
21.如权利要求1所述的通式I化合物或权利要求16所述的药物组合物的用途,其特征在于,用于制备预防或治疗自身免疫性疾病的药物。
22.如权利要求21所述的用途,其特征在于,所述自身免疫性疾病选自下组:自身免疫性溶血性贫血、甲状腺自身免疫病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎。
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