JP4923067B2 - カンプトテシン誘導体及びその応用 - Google Patents
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Description
本発明は、薬物化学の分野に属し、より詳しくは、抗腫瘍活性を有する新規の水溶性カンプトテシン誘導体及びその応用、並びに当該化合物を含む医薬用組成物に関する。
カンプトテシン（Camptothecin，以下ＣＰＴと称する。J.Am.Chem.Soc.,1966, 88, 3888）は、Ｗａｌｌらによって初めて喜樹（キジュ）から単離されたピロール[３，４−ｂ]キノリン類のアルカロイドである。その構造式は下記式で表される５つの環を含む構造を有しており、Ｅ環の２０位に"Ｓ"型のキラル中心を持つと共に、その隣にラクトン構造を有する。
カンプトテシンは、胃癌、直腸癌などに対してある程度の治療効果を示しているが、水溶性が低い上、毒性反応が大きいなどの理由でその臨床研究は中止されたままである。
しかし、高い活性と低い毒性を持つＣＰＴ誘導体を得るために、構造に対し幅広い改造が行われており、その結果数多くのＣＰＴ類縁化合物が合成され、非常に良い効果を得ている。研究によると、１０−ヒドロキシカンプトテシンの９位に適切な基を導入することによって、抗腫瘍活性が高められることが明らかになり、その一例としてすでに市販されているトポテカン（Topotecan）が挙げられる。
ＣＰＴ類縁化合物はアルカロイドであるが、当該化合物は一般の無機性アルカリ及び有機性アルカリと違って、塩になってから水溶性を示さない。通常、水溶性の問題を解決する方法として以下の２種類がある。その一つは、ＣＰＴ類縁化合物へ例えばアミノ基などの塩になってから水溶性を示す基を導入する方法で、その例としてトポテカンなどが挙げられる。もう一つの方法は、ＣＰＴ類縁化合物へ一時的に水溶性基を含有させ、これらの水溶性基を体内にて解離して除去するというものである。水溶性ＣＰＴ類の薬物であるイリノテカン（Irinotecan、ＣＰＴ−１１）がその一例に属する。
本発明者らは、抗腫瘍薬物のスクリーニング段階において、１０−ヒドロキシカンプトテシンの９位に簡単な構造のアルキル基を導入して得られる下記構造式IIで表される化合物は、高
い抗腫瘍活性を有していることを発見した。その中のいくつかの化合物がヌードマウスの固形癌に対してよい治療効果を示した上、比較的高い治療指数を持っていることから、これらの化合物は薬物開発において優れた将来性を有していることが示唆された。
い抗腫瘍活性を有していることを発見した。その中のいくつかの化合物がヌードマウスの固形癌に対してよい治療効果を示した上、比較的高い治療指数を持っていることから、これらの化合物は薬物開発において優れた将来性を有していることが示唆された。
しかし、構造式IIに示された構造を有する化合物も、前述したように水溶性が低いという問
題点を有している。
題点を有している。
本発明は、上記一般式IIの化合物に基づいて、高い抗腫瘍活性を有しながら、且つ水溶性を持つ新規のカンプトテシン誘導体を提供することを目的としている。また、本発明は、上記カンプトテシン誘導体を含む医薬用組成物を提供することを目的としている。また、本発明は、腫瘍治療用薬物の調製における上記カンプトテシン誘導体の応用を提供することを目的としている。さらに、本発明は、腫瘍治療用薬物の調製における上記医薬用組成物の応用を提供することを目的としている。
本発明は、下記の構造式Ｉに示される構造を有する化合物、その異性体、エナンチオマー、若しくはその薬用可能な塩を提供する。
式中、Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、枝分かれ鎖を有するＣ1〜Ｃ4アルキル基、もしくはヒドロキシル基及び／またはアミノ基に置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル基である。具体的に、Ｒ1は、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、アリル基、ブチル基と、これらの可能な異性体、例えばイソプロピル基、イソブチル基、およびヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基などである。
上記薬用可能な塩の例として、１０位のヒドロキシに導入されたピペリジル基が有するアルカリ性のアミン基が薬用無機酸若しくは有機酸と形成した塩が挙げられ、これらの塩は薬物を水溶性にすることができる。例えば、塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸と形成した塩が挙げられる。
本発明の化合物は次のものであることが好ましい。
１０−（（４'−ピペリジノピぺリジノ）カルボニルオキシ）−９−メチルカンプトテシン；
１０−（（４'−ピペリジノピぺリジノ）カルボニルオキシ）−９−エチルカンプトテシン；
１０−（（４'−ピペリジノピぺリジノ）カルボニルオキシ）−９−プロピルカンプトテシン；
１０−（（４'−ピペリジノピぺリジノ）カルボニルオキシ）−９−アリルカンプトテシン；
１０−（（４'−ピペリジノピぺリジノ）カルボニルオキシ）−９−イソプロピルカンプトテシン；
１０−（（４'−ピペリジノピぺリジノ）カルボニルオキシ）−９−ｎ−ブチルカンプトテシン；
１０−（（４'−ピペリジノピぺリジノ）カルボニルオキシ）−９−イソブチルカンプトテシン；
１０−（（４'−ピペリジノピぺリジノ）カルボニルオキシ）−９−ヒドロキメチルカンプトテシン；
１０−（（４'−ピペリジノピぺリジノ）カルボニルオキシ）−９−ヒドロキシエチルカンプトテシン；或いは、
１０−（（４'−ピペリジノピぺリジノ）カルボニルオキシ）−９−アミノメチルカンプトテシン。
１０−（（４'−ピペリジノピぺリジノ）カルボニルオキシ）−９−メチルカンプトテシン；
１０−（（４'−ピペリジノピぺリジノ）カルボニルオキシ）−９−エチルカンプトテシン；
１０−（（４'−ピペリジノピぺリジノ）カルボニルオキシ）−９−プロピルカンプトテシン；
１０−（（４'−ピペリジノピぺリジノ）カルボニルオキシ）−９−アリルカンプトテシン；
１０−（（４'−ピペリジノピぺリジノ）カルボニルオキシ）−９−イソプロピルカンプトテシン；
１０−（（４'−ピペリジノピぺリジノ）カルボニルオキシ）−９−ｎ−ブチルカンプトテシン；
１０−（（４'−ピペリジノピぺリジノ）カルボニルオキシ）−９−イソブチルカンプトテシン；
１０−（（４'−ピペリジノピぺリジノ）カルボニルオキシ）−９−ヒドロキメチルカンプトテシン；
１０−（（４'−ピペリジノピぺリジノ）カルボニルオキシ）−９−ヒドロキシエチルカンプトテシン；或いは、
１０−（（４'−ピペリジノピぺリジノ）カルボニルオキシ）−９−アミノメチルカンプトテシン。
本発明の化合物は、公知技術であるイリノテカンの合成方法と相同の方法に基づいて合成することができる。これらの方法は、多くの文献において報告されている（例えば、Chem. Pharm.Bull，1991，39，2574）。
なお、具体的な合成方法は、以下の２種類のルートによって行うことができる。その方案１は、構造式が下記式
であるピロール[３，４−ｂ]キノリン類のアルカロイドをまずホスゲン或いは固体ホスゲンと反応させ、アシル化クロリドである化合物６を得てからピぺリジノピぺリジン（化合物７）と反応させて生成物を得る。反応式は、
方案２は、ピぺリジノピぺリジンをまずホスゲン或いは固体ホスゲンと反応させて、クロロぎ酸アミドである化合物８を得てから、方案１に述べたピロール[３，４−ｂ] キノリン類のアルカロイドと反応させて、生成物を得る。反応式は、
上述の２種類のルートは、通常の有機合成反応を採用したものであり、関連する合成文献を参照すれば、通常の技術者にとって簡単に実施できるため、その詳細な説明を省略する。
本発明の化合物の薬用可能な塩は、通常の方法によって獲得することができるため、ここでは詳細な説明を省略する。本発明の化合物の化学特性によって、それを水溶性塩として調製することが可能である。
また、本発明は、有効な薬量の上記化合物と常用される薬用添加剤を含む医薬組成物を提供する。"有効な薬量"とは、化合物が症状を明らかに改善でき、重篤な副作用を起こさない程度の量である。化合物の安全、有効な量は、治療対象の年齢、体重、治療適応症、投与ルート、治療経過と、いかなる関連治療が行われているかなどの具体的な情況によって決められる。上記薬用添加剤とは薬学上許容し得る担体を含む。"薬学上許容し得る担体"とは、一種或いは多種の相溶性固体、液体充填剤若しくは賦形剤を指し、ヒトに適用され、十分な純度と十分に低い毒性を必要とする。"相溶性"とは、ここで組成物における各成分と本発明の化合物、及び成分同士が互いに混合される上、化合物の薬効を顕著に低下させないことを指す。薬学上許容し得る担体の一例として、糖（例えばブドウ糖、蔗糖、乳糖など）、でんぷん（例えばトウモロコシでんぷん、ジャガイモでんぷんなど）、セルロース及びその誘導体（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、セルロース酢酸エステル、結晶セルロースなど）、アクリル樹脂、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンモノステアレート、ゼラチン、シリカゲル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、植物油（例えばダイズ油、ゴマ油、落花生油、オリーブ油など）が挙げられる。更に乳化剤 （例えばツイーン（商標））、浸潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、可塑剤（例えばセバシン酸ジブチル）、着色剤、調味剤、安定剤、防腐剤、ＬＡＬ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｗａｔｅｒなどが挙げられる。本発明の組成物に用いる担体の選択は化合物の投与方式によって決められるが、当業者が公知技術に基づいて特定の投与方式に適用される担体を選択することも可能である。
また、本発明は、上記医薬組成物の剤形を提供する。上記剤形は、内服用、静脈または筋肉注射用などの剤形であり、例えば注射用粉剤、錠剤、カプセル剤などが挙げられる
本発明の化合物は抗腫瘍活性を有しているため、本発明の化合物、および当該化合物を含む医薬組成物は腫瘍治療用薬物の調製に適用され、さらに、腫瘍の治療に適用される。また、腫瘍の介入治療法にも適用される。
本発明の化合物は抗腫瘍活性を有しているため、本発明の化合物、および当該化合物を含む医薬組成物は腫瘍治療用薬物の調製に適用され、さらに、腫瘍の治療に適用される。また、腫瘍の介入治療法にも適用される。
本発明の化合物は、良好な抗腫瘍活性および水溶性を有しており、薬物の開発において優秀な将来性を有している。
調製の実施例
調製実施例１：１０−（（４'−ピペリジノピぺリジノ）カルボニルオキシ）−９−アリルカンプトテシン（ＣＰＴ−４）の調製
１ｇのピペリジノピぺリジノクロロぎ酸アミド（化合物８、１．２５当量）を７０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、また１０−ヒドロキシ−９−アリルカンプトテシン（１ｇ、１当量）を７０ｍＬの無水ピリジンに溶解させて、冷却条件下で上記ジクロロメタン溶液を添加した。反応終了後に溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供した結果、ＣＰＴ−４の黄色固体を１．２５ｇ得た。
1ＨＮＭＲ（DMSO-d6）(ppm)：1.01 (3H, t), 1.58〜1.90 (10H, m), 1.80〜1.99 (2H, m), 2.89 (4H, b), 3.09 (1H, b), 3.71 (2H, d), 4.45 (2H, dd), 4.94 (1H, dd), 5.11 (1H, dd), 5.14 (2H, s), 5.15 (1H, d), 5.66 (1H, d), 6.00 (1H, m), 7.47 (1H, d), 7.65 (1H, s), 8.11 (1H, d), 8.51 (1H, s)。
調製実施例２：１０−（（４'−ピペリジノピぺリジノ）カルボニルオキシ）−９−エチルカンプトテシン（ＣＰＴ−２）の調製
０．９５ｇのピペリジノピぺリジノクロロぎ酸アミド（化合物８、１．２５当量）を７０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、また１０−ヒドロキシ−９−エチルカンプトテシン（１ｇ、１当量）を７０ｍＬの無水ピリジンに溶解させて、冷却条件下で上記ジクロロメタン溶液を添加した。反応終了後に溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供した結果、ＣＰＴ−２の黄色固体を１．２４ｇ得た。
1ＨＮＭＲ（DMSO-d6）(ppm)：1.01 (3H, t), 1.20 (3H, t), 1.58〜1.90 (2H, m), 1.80〜1.99 (2H, m), 2.89 (4H, b), 3.09 (1H, b), 3.21 (2H, q), 4.45 (2H, dd), 5.14 (2H, s), 5.15 (1H, d), 5.66 (1H, d), 6.00 (1H, m), 7.47 (1H, d), 7.65 (1H, s), 8.11 (1H, d), 8.67 (1H, s)。
調製実施例３：１０−（（４'−ピペリジノピぺリジノ）カルボニルオキシ）−９−プロピルカンプトテシン（ＣＰＴ−３）の調製
１ｇのピペリジノピぺリジノクロロぎ酸アミド（化合物８、１．２５当量）を７０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、また１０−ヒドロキシ−９−プロピルカンプトテシン（１ｇ、１当量）を７０ｍＬの無水ピリジンに溶解させて、冷却条件下で上記ジクロロメタン溶液を添加した。反応終了後に溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供した結果、ＣＰＴ−３の黄色固体を１．１７ｇ得た。
1ＨＮＭＲ（DMSO-d6）(ppm)：1.01 (3H, t), 1.12 (3H, t), 1.59 (2H, m), 1.82〜1.90 (2H, m), 1.80〜1.99 (2H, m), 2.89 (4H, b), 3.09, 3.22 (2H, t), (1H, b), 4.45 (2H, dd), 5.14 (2H, s), 5.15 (1H, d), 5.66 (1H, d), 6.00 (1H, m), 7.47 (1H, d), 7.65 (1H, s), 8.11 (1H, d), 8.51 (1H, s)。
試験の実施例
上記のように調製した本発明の化合物ＣＰＴ−４を用いて、以下の薬理試験を行った。
試験実施例１：無細胞系におけるＴＯＰＯ Ｉに対する抑制作用
ＴＯＰＯ Ｉを介した負のスーパーコイルＰＢＲ３２２の巻戻し（unwinding）実験を応用してＣＰＴ−４活性代謝産物のＴＯＰＯ Ｉの酵素活性に対する影響を分析した。無細胞体系実験において（図１中、ＲＬＸ：巻戻しＤＮＡ；ＳＣ：スーパーコイルＤＮＡ）、ＣＰＴ−４活性代謝産物は、ＴＯＰＯ ＩのスーパーコイルＤＮＡに対する巻戻し作用を抑制することが可能で、同程度の濃度で、ＣＰＴ−４の活性代謝産物の抑制作用は、ＣＰＴ、ＴＰＴ（トポテカン）とＳＮ３８（イリノテカンの原料薬剤）より強力であった。
ＴＯＰＯ Ｉを介した負のスーパーコイルＰＢＲ３２２の巻戻し（unwinding）実験を応用してＣＰＴ−４活性代謝産物のＴＯＰＯ Ｉの酵素活性に対する影響を分析した。無細胞体系実験において（図１中、ＲＬＸ：巻戻しＤＮＡ；ＳＣ：スーパーコイルＤＮＡ）、ＣＰＴ−４活性代謝産物は、ＴＯＰＯ ＩのスーパーコイルＤＮＡに対する巻戻し作用を抑制することが可能で、同程度の濃度で、ＣＰＴ−４の活性代謝産物の抑制作用は、ＣＰＴ、ＴＰＴ（トポテカン）とＳＮ３８（イリノテカンの原料薬剤）より強力であった。
試験実施例２：体外における抗腫瘍活性
１．スルホローダミンＢ蛋白染色法（ＳＲＢ法）を用いて化合物の腫瘍細胞の増殖に対する阻害作用を測定した。その結果、ＣＰＴ−４活性代謝産物は、比較的低い濃度において腫瘍細胞の増殖を有効に阻害できることが分かった（表１）。当該物質は、１３株の腫瘍細胞に対するＩＣ５０の平均値（１１５．２ｎＭ）が、対照化合物であるＴＰＴ（３７８．６ｎＭ）、ＳＮ３８（２１８．５ｎＭ）及び９−ニトロカンプトテシン（９−ＮＣ、１６７．０ｎＭ）より低かった。同時に、この化合物は異なる組織由来の腫瘍細胞株に対して選択性を持っている。その中で、肺癌、結腸癌と乳腺の癌細胞株は、ＣＰＴ−４活性代謝産物に対して比較的に敏感であり、肝癌、胃癌と卵巣癌に対する作用が比較的に弱いことが分かった（結果は表１に示した通りである）。
１．スルホローダミンＢ蛋白染色法（ＳＲＢ法）を用いて化合物の腫瘍細胞の増殖に対する阻害作用を測定した。その結果、ＣＰＴ−４活性代謝産物は、比較的低い濃度において腫瘍細胞の増殖を有効に阻害できることが分かった（表１）。当該物質は、１３株の腫瘍細胞に対するＩＣ５０の平均値（１１５．２ｎＭ）が、対照化合物であるＴＰＴ（３７８．６ｎＭ）、ＳＮ３８（２１８．５ｎＭ）及び９−ニトロカンプトテシン（９−ＮＣ、１６７．０ｎＭ）より低かった。同時に、この化合物は異なる組織由来の腫瘍細胞株に対して選択性を持っている。その中で、肺癌、結腸癌と乳腺の癌細胞株は、ＣＰＴ−４活性代謝産物に対して比較的に敏感であり、肝癌、胃癌と卵巣癌に対する作用が比較的に弱いことが分かった（結果は表１に示した通りである）。
２．多剤耐性細胞株であるＫ５６２／Ａ０２と、その親株Ｋ５６２細胞を選択して、ＣＰＴ−４活性代謝産物の抗多剤耐性作用を評価した。アドリアマイシンのＫ５６２とＫ５６２／Ａ０２細胞に対するＩＣ５０はそれぞれ０．４９３と６９．１４１μΜであり、薬剤耐性因子（Resistance Factor、ＲＦ）が１４０．２４であった。その結果から、ＣＰＴ−４活性代謝産物は、２株の細胞に対する細胞毒性が同等であり、顕著な抗多剤耐性作用を示し、この作用はＴＰＴとＳＮ３８（図２に結果を示している。その中で、（Ａ）がＭＤＲ Ｋ５６２／Ａ０２とその親株Ｋ５６２細胞に対するＩＣ５０、（Ｂ）が薬剤耐性因子である。）より強かった。
試験実施例３： 体内における抗腫瘍活性に対する研究
ヒト結腸癌ＨＣＴ−１１６移植瘤、或いはヒト肺癌ＳＰＣ−Ａ４移植瘤をマウスのわき下に接種させて、腫瘍の体積が１００〜２００ｍｍ3になってから、無作為にグループ分けして投与した。異なる濃度のＣＰＴ−４或いは生理食塩水を、毎週三回静脈投与した。その結果、当該化合物は、移植腫瘍の生長を著しく抑えることができ、且つ、その作用の強度はＣＰＴ−１１（水溶性ＣＰＴ類薬物イリノテカン）と同程度であることが分かった。結果を表２と表３に示した。
ヒト結腸癌ＨＣＴ−１１６移植瘤、或いはヒト肺癌ＳＰＣ−Ａ４移植瘤をマウスのわき下に接種させて、腫瘍の体積が１００〜２００ｍｍ3になってから、無作為にグループ分けして投与した。異なる濃度のＣＰＴ−４或いは生理食塩水を、毎週三回静脈投与した。その結果、当該化合物は、移植腫瘍の生長を著しく抑えることができ、且つ、その作用の強度はＣＰＴ−１１（水溶性ＣＰＴ類薬物イリノテカン）と同程度であることが分かった。結果を表２と表３に示した。
Claims (6)
- １０−（（４’−ピペリジノピぺリジノ）カルボニルオキシ）−９−アリルカンプトテシンから成る化合物、若しくはその薬用可能な塩。
- 前記薬用可能な塩は、前記化合物と、塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸と形成した塩であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、若しくはその薬用可能な塩。
- 治療に有効な薬量の請求項１に記載の化合物、若しくはその薬用可能な塩と、常用される薬用添加剤とを含むことを特徴とする医薬用組成物。
- 内服用若しくは注射用剤形に製剤化されることを特徴とする請求項３に記載の医薬用組成物。
- 請求項１に記載の化合物、若しくはその薬用可能な塩を用いた腫瘍疾病治療用薬物の調製方法。
- 請求項３に記載の医薬用組成物を用いた腫瘍疾病治療用薬物の調製方法。
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