CN112608326A - 呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮衍生物、其制备方法及应用 - Google Patents

呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮衍生物、其制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开呋喃并[2,3‑b]喹啉‑3,4（2H,9H)‑二酮衍生物、其制备方法及应用，属于医药与化工领域。化合物结构式如式（I）和（II）所示，本发明还涉及其制备方法，本发明另外还涉及式（I）和（II）化合物为活性成分的组合物，以及其化合物及组合物在制备抗阿尔茨海默症和抗肿瘤药物中的应用。
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中，式中n=2~6；R1、R2为C1‑3的烷基、C3‑6的环烷基；NR1R2也可以是
Figure DEST_PATH_IMAGE003
、
Figure DEST_PATH_IMAGE005
，A为CH2、O、S、NH或NCH3。本发明所涉衍生物对胆碱酯酶具有很强的抑制活性，而且明显的抑制肿瘤细胞增殖，对正常细胞毒性较低，因此，可以用于治疗阿尔茨海默症及肿瘤等。

Description

呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮衍生物、其制备方法及 应用
技术领域
本发明属于医药与化工领域，具体涉及一种呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮衍生物、其制备方法及应用。
背景技术
天然产物是一座巨大的宝库，是新药研发的重要途径之一，有许多天然产物直接用于临床，例如从植物中提取的生物碱加兰他敏（galantamine）和石杉碱甲（huperzineA），可以抑制胆碱酯酶，临床上用于治疗阿尔茨海默症（AD）；从植物中分离出的长春碱和秋水仙碱用于治疗癌症等。对天然产物结构改造和修饰也是新药研发的重要手段，在批准上市的药物中，以活性天然产物为先导结构经过修饰而研制成功的创新药物占有十分重要的比例。例如保肝药物联苯双酯和双环醇是通过对五味子素的修饰得到的；抗疟药物蒿甲醚和青蒿琥珀酯是通过对青蒿素进行修饰得到的；抗癌药物9-硝基喜树碱，拓扑替康等是通过对喜树碱结构修饰得到的。
呋喃并喹啉类化合物最早也是在植物中发现的，例如白鲜碱，异白鲜碱等，虽然这些呋喃并喹啉类化合物具有一定的生物活性，如抗菌、抗炎、抑制细胞增殖等，但其合成和活性评价报道仍然不多，特别是对呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮的结构修饰和生物活性评价，基本没有文献报道。
发明内容
基于以上研究背景，本申请以呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮为母核，在其五元呋喃酮的2-位，利用双键链接含有不同取代基的芳环，并增加侧链，增加氢键供体与受体，设计合成了一系列呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮衍生物并对其生物活性进行了评价。
本发明的化合物存在两个主要单元：呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮部分和呋喃环上的2-位取代基部分。本发明涉及式（I）和（II）所示的呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮衍生物或其互变异构体，药用盐，前药或溶剂化物，还包括药用载体、辅剂或赋形剂。
Figure 67611DEST_PATH_IMAGE001
其中，式中n=2~6；R1、R2为C1-3的烷基、C3-6的环烷基；NR1R2也可以是
Figure 992842DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure 341784DEST_PATH_IMAGE003
，A为CH2、O、S、NH或NCH3。
上文所述药学上可接受的“载体、辅剂或赋形剂”是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂，赋形剂如水等，填充剂如淀粉蔗糖等；黏合剂如纤维素衍生物、明胶等；另外还可以以组合物中加入其他辅料如香味剂、甜味剂等。
本发明的化合物可以作为有利化合物或作为溶剂化物的晶体形式。溶剂化的方法是本领域内公知的，适当的溶剂化物是药用溶剂化物。在具体实施方案中，溶剂化物是水合物。
以下为制备本发明化合物的方法，包括以下步骤：
Figure 403280DEST_PATH_IMAGE004
具体制备方法是：
步骤（1）：将4-羟基苯甲醛或3-羟基苯甲醛，溶解在丙酮中，加入二溴烷烃和无水碳酸钾，搅拌反应后，蒸干溶剂，加入三氯甲烷稀释，水洗，干燥，浓缩纯化得到中间体
Figure 687631DEST_PATH_IMAGE005
；
步骤（2）：将步骤（1）所得中间体溶于乙腈中，加入胺NHR1R2和无水碳酸钾，搅拌反应后，蒸干溶剂，加入三氯甲烷稀释，水洗，干燥，浓缩纯化得到中间体
Figure 287109DEST_PATH_IMAGE006
；
步骤（3）：将步骤（2）所得的中间体和呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮加入到无水乙醇中，然后加入碱液，搅拌反应后，用酸调节pH至中性，过滤，滤饼经纯化可得式（I）或（II）所示化合物。
进一步地，步骤（1）中，4-羟基苯甲醛或3-羟基苯甲醛、二溴烷烃和无水碳酸钾的摩尔比为1:2:1，反应温度为40~50℃。
进一步地，步骤（2）中，中间体、NHR1R2和无水碳酸钾的摩尔比为1:2:2，反应温度为75~85℃。
进一步地，步骤（3）中，中间体和呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮的摩尔比为1:1，碱液为NaOH溶液、KOH溶液、吡咯烷、三乙胺和哌啶中的任一种，酸为10v%的盐酸溶液。
其中步骤（1）、（2）所得到的中间体的纯化优选硅胶柱层析分离，所用的洗脱剂为石油醚（或正己烷），氯仿、二氯甲烷、丙酮或乙酸乙酯的任何比例的混合液。
步骤（3）所得式（I）和（II）的化合物纯化优选重结晶，所用溶剂为正己烷、氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇的任何比例的混合液。
如果需要，也可以通过常规方法如结晶法或色谱法纯化反应产物。用于制备本发明化合物的上述方法产生顺反或立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过常规技术和制备色谱法分离。一种优选的药用形式是结晶形式，包括药物组合物中的这种形式。如果是盐和溶剂化物，另外的离子或溶剂部分也应当是非毒性的。
上述呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮衍生物在制备抗阿尔茨海默症药物中的应用。
上述呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选地，所述抗肿瘤药物为治疗肝癌的药物。
本发明另外提供以式（I）和（II）化合物为活性成分的药物组合物，其包含本发明的化合物或其互变异构体、药用盐类、前药或溶剂化物，以及药用载体，辅剂或赋形剂。
本发明的化合物可以与其他药物一起制备成组合物，例如制备成复方药物。
由上述结构式（I）和（II）表示的化合物或其互变异构体、药用盐类、前药或溶剂化物显示优越的胆碱酯酶及肿瘤细胞增殖抑制作用。因此本发明另一方面涉及它们以及以它们为活性成分的药物组合物，在治疗、改善或预防阿尔茨海默症及肿瘤等方面的应用。
本发明的呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮衍生物或其互变异构体、药用盐类、前药或溶剂化物可以制备成片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂等。
附图说明
图1是实施例1所得目标产物的1H NMR图谱；
图2是实施例2所得目标产物的1H NMR图谱；
图3是实施例3所得目标产物的1H NMR图谱；
图4是实施例4所得目标产物的1H NMR图谱；
图5是实施例5所得目标产物的1H NMR图谱；
图6是实施例6所得目标产物的1H NMR图谱；
图7是实施例7所得目标产物的1H NMR图谱；
图8是实施例8所得目标产物的1H NMR图谱；
图9是实施例9所得目标产物的1H NMR图谱；
图10是实施例10所得目标产物的1H NMR图谱。
具体实施方式
以下实施例仅用以对本发明技术方案的进一步举例说明，而不是对本发明保护范围的限定。
实施例1：
Figure 315108DEST_PATH_IMAGE007
2-（4-（2-（吡咯烷基-1-基）乙氧基）亚苄基）呋喃[2,3-b]喹啉-3,4（2H，9H）-二酮
具体制备步骤如下：
（1）将4-羟基苯甲醛（4 mmol）、无水碳酸钾（8 mmol）、1,2-二溴乙烷（4 mmol）加入到50 mL丙酮中，45℃下搅拌反应6小时后，蒸干溶剂，加入50 mL三氯甲烷，水洗三次，取有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，剩余物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚：丙酮（体积比=10:1，得中间体
Figure 434373DEST_PATH_IMAGE008
。
（2）取上述所得中间体2 mmol，无水碳酸钾（4 mmol）和吡咯烷（4 mmol）加入到50mL乙腈中，80℃加热搅拌反应6小时后，蒸干溶剂，加入50 mL三氯甲烷，水洗三次，取有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，剩余物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇（体积比）= 100:1，得中间体
Figure 624046DEST_PATH_IMAGE009
。
（3）取上述步骤所得中间体1 mmol和呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮1mmol，加入到50 mL无水乙醇中，搅拌下加入质量分数为10%的氢氧化钠溶液2 mL，室温搅拌过夜，反应结束，用体积分数为10%的稀盐酸调至中性。减压抽滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，然后用乙醇/正己烷体积比为1:1的混合溶剂重结晶，得到黄色固体即为实施例1化合物。
产率：55%，熔点：277-279℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54 – 7.43 (m, 2H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz,1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.20 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.05(t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.79 (s, 4H), 1.77 (s, 4H). ESI-MS m/z: 403.07 [M+H]+。
实施例2：
Figure 710820DEST_PATH_IMAGE010
2-（4-（3-（吡咯烷基-1-基）丙氧基）亚苄基）呋喃[2,3-b]喹啉-3,4（2H，9H）-二酮
制备方法同实施例1，所不同的是步骤（1）中用1,3-二溴丙烷代替1,2-二溴乙烷，最终得黄色固体。
产率43%，熔点：260-262℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (s, 1H), 8.06(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 16.2 Hz, 2H),7.15 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.13 – 4.04 (m, 2H),3.64 – 3.57 (m, 2H), 2.15 - 1.75 (m, 8H). ESI-MS m/z: 417.09 [M+H]+。
实施例3：
Figure 276930DEST_PATH_IMAGE011
2-（4-（3-（二乙氨基）丙氧基）亚苄基）呋喃[2,3-b]喹啉-3,4（2H，9H）-二酮
制备方法同实施例1，所不同的是步骤（1）中用1,3-二溴丙烷代替1,2-二溴乙烷，步骤（2）中用二乙胺代替吡咯烷，最终得黄色固体。
产率53%，熔点：274-276℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (s, 1H), 8.08(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.16 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz,2H), 3.17 (p, J = 7.2 Hz, 6H), 2.15 - 2.10 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 6H).ESI-MS m/z: 419.09 [M+H]+。
实施例4：
Figure 516282DEST_PATH_IMAGE012
2-（4-（3-吗啉代丙氧基）亚苄基）呋喃[2,3-b]喹啉-3,4（2H，9H）-二酮
制备方法同实施例1，所不同的是步骤（1）中用1,3-二溴丙烷代替1,2-二溴乙烷，步骤（2）中用吗啉代替吡咯烷，最终得黄色固体。
产率48%，熔点：315-317℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (s, 1H), 8.11(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.20 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.05 (t, J = 6.3 Hz,2H), 3.60 (t, J = 4.5 Hz, 6H), 2.54 (s, 4H), 1.96 - 1.87 (m, 2H).ESI-MS m/z:433.07 [M+H]+。
实施例5：
Figure 876856DEST_PATH_IMAGE013
2-（4-（4-（吡咯烷基-1-基）丁氧基）亚苄基）呋喃[2,3-b]喹啉-3,4（2H，9H）-二酮
制备方法同实施例1，所不同的是步骤（1）中用1,4-二溴丁烷代替1,2-二溴乙烷，最终得黄色固体。
产率43%，熔点：256-258℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.00 (d, J =8.3 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.88 (s, 6H), 1.78 (d, J = 22.4 Hz,8H). ESI-MS m/z: 431.11 [M+H]+。
实施例6：
Figure 450926DEST_PATH_IMAGE014
2-（4-（4-（二乙氨基）丁氧基）亚苄基）呋喃[2,3-b]喹啉-3,4（2H，9H）-二酮
制备方法同实施例1，所不同的是步骤（1）中用1,4-二溴丁烷代替1,2-二溴乙烷，步骤（2）中用二乙胺代替吡咯烷，最终得黄色固体。
产率为75%，熔点：163-165℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.30 (s, 1H),8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.78 – 7.63 (m, 2H), 7.43(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 21.4, 8.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 11.7 Hz,1H), 4.10 (s, 2H), 3.10 (d, J = 9.2 Hz, 6H), 1.81 (s, 4H), 1.26 – 1.18 (m,6H). ESI-MS m/z: 433.15 [M+H]+。
实施例7：
Figure 820727DEST_PATH_IMAGE015
2-（4-（4-吗啉代丁氧基）亚苄基）呋喃[2,3-b]喹啉-3,4（2H，9H）-二酮
制备方法同实施例1，所不同的是步骤（1）中用1,4-二溴丁烷代替1,2-二溴乙烷，步骤（2）中用吗啉代替吡咯烷，最终得黄色固体。
产率49%，熔点：269-271℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 -7.45 (m, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 1H),7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.57 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 2.38 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.64 - 1.54 (m,2H).ESI-MS m/z: 447.11 [M+H]+。
实施例8：
Figure 649006DEST_PATH_IMAGE016
2-（4-（4-（4-哌啶基-1-基）丁氧基）亚苄基）呋喃[2,3-b]喹啉-3,4（2H，9H）-二酮
制备方法同实施例1，所不同的是步骤（1）中用1,4-二溴丁烷代替1,2-二溴乙烷，步骤（2）中用哌啶代替吡咯烷，最终得黄色固体。
产率46%，熔点：210-212℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.09 (s,2H), 2.85 (s, 2H), 1.78 (s, 12H). ESI-MS m/z: 445.15 [M+H]+。
实施例9：
Figure 446061DEST_PATH_IMAGE017
2-（3-（2-（吡咯烷基-1-基）乙氧基）亚苄基）呋喃[2,3-b]喹啉-3,4（2H，9H）-二酮
制备方法同实施例1，所不同的是步骤（1）中用3-羟基苯甲醛代替4-羟基苯甲醛，最终得淡黄色固体。
产率61%，熔点：231-233℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04 (s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.42 (s, 5H), 7.13 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.33 (s,2H), 3.54 (s, 6H), 1.95 (s, 4H). ESI-MS m/z: 403.04 [M+H]+。
实施例10：
Figure 54896DEST_PATH_IMAGE018
2-（3-（4-（吡咯烷基-1-基）丁氧基）亚苄基）呋喃[2,3-b]喹啉-3,4（2H，9H）-二酮
制备方法同实施例1，所不同的是步骤（1）中用3-羟基苯甲醛代替4-羟基苯甲醛，用1,4-二溴丁烷代替1,2-二溴乙烷，最终得淡黄色固体。
产率68%，熔点：192-194℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 4H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz,1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.06 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.91(d, J = 9.6 Hz, 6H), 1.84 - 1.74 (m, 8H).ESI-MS m/z: 431.09 [M+H]+。
试验例一: 生物学评估
乙酰胆碱脂酶（AChE）抑制实验
选择实施例1～10制备的化合物，采用Ellman（Ellman, GL, Courtney, KD, et al, Biochem. Pharmacol. 1961, 7, 88-95）报道的比色法在37℃评估AChE抑制活性，AChE来源为电鳗，购自西格玛试剂公司。测试溶液由以下各项组成：0.1M磷酸缓冲液pH8.0，1 mM 5,5-二硫代双(2-硝基苯甲酸) (DTNB, Ellman’s 试剂)，0.01 mg/mL的AChE，和1 mM乙酰硫代胆碱作为酶促反应的底物。检测时，将待检测的化合物加入由0.1M磷酸缓冲液pH 8.0、1 mM的5,5-二硫代双(2-硝基苯甲酸) (DTNB，Ellman’s 试剂)和0.01 mg/mLAChE组成的混合液100 μL，使待检测的化合物与AChE在37℃下预孵育15分钟。该时间后，加入1 mM硫代乙酰胆碱100 μL作为底物。用多功能酶标仪记录在412 nm的吸光度变化2分钟，比较反应速率，计算由于测试化合物的存在导致的百分比抑制。用至少三次的独立测量值计算反应速率，将IC50定义为相对于没有抑制剂下将酶活性降低50%的每种化合物的浓度。结果在表1中显示。
试验例二: 生物学评估
丁酰胆碱脂酶（BChE）抑制实验
选择实施例1～10制备的化合物，采用Ellman报道的比色法在37℃评估BChE抑制活性，BChE来源为马血清，购自西格玛试剂公司。测试溶液由以下各项组成：0.1 M磷酸缓冲液pH 8.0，1 mM的DTNB，0.02 mg/mL的BChE，和1 mM丁酰硫代胆碱作为酶促反应的底物。检测时，将待检测的化合物加入由0.1M磷酸缓冲液pH 8.0、1 mM的5,5-二硫代双(2-硝基苯甲酸) (DTNB，Ellman’s 试剂)和0.02 mg/mL BChE组成的混合液100 μL中，使待检测的化合物与BChE在37℃下预孵育15分钟。该时间后，加入1 mM丁酰硫代胆碱100 μL作为底物。用多功能酶标仪记录在412 nm的吸光度变化2分钟，比较反应速率，计算由于测试化合物的存在导致的百分比抑制。用至少三次的独立测量值计算反应速率，将IC50定义为相对于没有抑制剂下将酶活性降低50%的每种化合物的浓度。结果在表1中显示。
表1、各实施例对AChE和BChE的抑制活性
Figure 415339DEST_PATH_IMAGE019
由上表可以看出，实施例1~10均具有比对照药物酒石酸利斯的明强的AChE抑制作用，而且实施例1~10具有高于或与酒石酸利斯的明相近的BChE抑制作用。
试验例三: 生物学评估
体外细胞毒性测试
取肝癌细胞株SMMC-7721和正常肝细胞株QSG-7701。以含10%（体积比）胎牛血清的RPMI-1640完全培养基在37 ℃、湿度饱和，含体积分数为5% CO2的二氧化碳培养箱中培养，2天传代一次。取对数生长期细胞，以每孔6000个细胞铺板入96孔板，每孔90 μL。培养24小时后，每孔加入10 μL不同浓度的待测样品。使样品终浓度为：10、30 μM，对照组为盐酸阿霉素，空白用生理盐水代替，继续培养48小时。在对照组和样品组中加入浓度为1 mg/mL的MTT，50 μL/孔，继续培养4小时。甩去上清，每孔加入100 μL 二甲基亚砜，振荡20分钟，用全波长酶标仪在570 nm下测定各孔的吸光度。计算细胞抑制率：细胞抑制率=（对照组吸光值-实验组吸光值/对照组吸光值-空白组吸光值）×100%，每组实验重复3次，取平均值。结果在表2中显示。
表2、各实施例对SMMC-7721和QSG-7701的抑制率
Figure 426021DEST_PATH_IMAGE020
实施例1~10在30 μM浓度下对肝癌细胞株SMMC-7721的抑制率均高于65%，优于对照药物盐酸阿霉素（63.2%），而对正常肝细胞株QSG-7701的抑制率均小于40%，低于对照药物盐酸阿霉素（57.8%），表明实施例1~10具有体外抗肿瘤活性，对正常细胞毒性较小。
尽管以上的描述具有许多特性，但只是本发明的一些优选的实施方案，并非用于限制本发明的范围。

Claims (8)

1.呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮衍生物，其特征在于，其结构通式如下：
Figure 263771DEST_PATH_IMAGE001
其中，式中n=2~6；R1、R2为C1-3的烷基、C3-6的环烷基；NR1R2还为
Figure 105825DEST_PATH_IMAGE002
或
Figure 563351DEST_PATH_IMAGE003
，A为CH2、O、S、NH或NCH3。
2.权利要求1所述呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将4-羟基苯甲醛或3-羟基苯甲醛，溶解在丙酮中，加入二溴烷烃和无水碳酸钾，搅拌至反应完全，蒸干溶剂，加入三氯甲烷稀释，水洗，干燥，浓缩纯化得到中间体
Figure 377723DEST_PATH_IMAGE004
；
（2）将步骤（1）所得中间体溶于乙腈中，加入胺NHR1R2和无水碳酸钾，搅拌至反应完全，蒸干溶剂，加入三氯甲烷稀释，水洗，干燥，浓缩纯化得到中间体
Figure 268362DEST_PATH_IMAGE005
；
（3）将步骤（2）所得的中间体和呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮加入到无水乙醇中，然后加入碱液，搅拌反应后，用酸调节pH至中性，过滤，滤饼经纯化可得式（I）或（II）所示化合物。
3.根据权利要求2所述呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，4-羟基苯甲醛或3-羟基苯甲醛、二溴烷烃和无水碳酸钾的摩尔比为1:2:1，反应温度为40~50℃。
4.根据权利要求2所述呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，中间体、NHR1R2和无水碳酸钾的摩尔比为1:2:2，反应温度为75~85℃。
5.根据权利要求2所述呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，中间体和呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮的摩尔比为1:1，碱液为NaOH溶液、KOH溶液、吡咯烷、三乙胺和哌啶中的任一种，酸为10v%的盐酸溶液。
6.权利要求1所述呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮衍生物在制备抗阿尔茨海默症药物中的应用。
7.权利要求1所述呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为治疗肝癌的药物。
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