KR20080096832A - 캄토테신 유도체 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 식(Ⅰ)의 구조를 가지는 신규 캄토테신 유도체, 그의 용도 및 상기 유도체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 상기 화합물은 항암 활성이 우수하고 물에 대한 용해도가 높아, 약제의 개발에 활용될 수 있다.
Figure 112008065399082-PCT00008
(Ⅰ)
캄토테신, 유도체, 약학적 조성물

Description

캄토테신 유도체 및 그의 용도{CAMPTOTHECIN DERIVATIVES AND THEIR USE}
본 발명은 의약화학 분야에 관한 것으로, 특히 항암 활성 및 물에 대한 가용성을 지닌 신규 캄토테신 유도체, 그의 용도 및 상기 유도체들을 포함하는 약학적 조성물에 대한 것이다.
월(Wall) 등에 의해 희수나무(camptotheca acuminata)로부터 처음으로 추출 및 분리된 캄토테신(이하, CPT라 함, J. Am. Chem. Soc., 1966, 88, 3888)은
Figure 112008065399082-PCT00001
의 구조를 가진 피롤[3, 4-b]퀴놀린 알칼로이드이다. 상기 캄토테신은 링(ring) E의 20-위치에 S-타입의 키랄 중심 및 상기 키랄 중심 근처에 락톤 구조를 가진 5환계(pentacyclic)의 구조를 가진다. 캄토테신은 위암, 직장암 등에 확실한 치료 효과가 있음에도 불구하고, 물에 대해 용해도가 낮고 독성이 있다는 부작용으로 인해 이에 대한 임상 연구는 한계가 있었다.
상기 캄토테신의 분자 구조를 변경함으로써, 보다 높은 활성과 보다 낮은 독 성을 가진 캄토테신 유도체들을 얻기 위한 집중적인 연구가 이루어졌다. 이에 따라, 우수한 효능을 가진 수많은 캄토테신 화합물들이 합성되었다. 이와 함께, 10-히드록시 캄토테신의 9-위치에 적절한 기를 도입함으로써 상기 캄토테신의 항암 활성을 증가시킬 수 있다는 것이 알려졌다. 예를 들면, 현재 흔히 사용되는 토포테칸(Topotecan)이 그 화합물이다.
보통의 무기 염기 및 유기 염기와 달리, 캄토테신 화합물들은 알칼로이드임에도 불구하고 그들의 염은 물에 대한 용해도가 매우 낮다. 일반적으로, 상기 물에 대한 용해도 문제를 해결하기 위해 사용되는 두 가지 방식(Scheme)이 있다. 하나는 캄토테신 화합물에 염화될 수 있는 물-가용성기(water-soluble group), 예를 들면 아미노기를 도입하는 것이며, 이러한 캄토테신 화합물의 예로는 토포테칸(Topotecan)이 있다. 다른 하나는 캄토테신 화합물에 생체 내에서 분리될 수 있는 일시적인 물-가용성기를 도입하는 것으로, 이러한 캄토테신 화합물의 예로는 물에 녹을 수 있는 캄토테신 약물인 이리노테칸(Irinotecan; 화합물 4, 캄토테신-11)이 있다.
항암 약물들을 스크리닝하는 과정에서, 본 발명자들은 10-하이드록시 캄토테신의 9-위치에 보다 낮은 알킬기를 도입하여 얻어지는 화합물들이(하기 식 Ⅱ로 표현되고, 여기에서 R1은 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 가지형 알킬, 또는 히드록시기 및/ 또는 아미노기로 치환된 C1-C4 알킬이다.) 놀랍게도 탁월한 항암 활성을 가진다는 것을 알아내었다. 이들 화합물 가운데 어떤 것은 고형 암세포가 이종 이식(Xenograft) 되어 암에 걸린 누드 마우스에서 탁월한 치료 효과 및 더 높은 치료 지수를 나타내므로, 이들 화합물들이 항암 약제로서 발전할 수 있는 전망을 나타낸다.
Figure 112008065399082-PCT00002
(Ⅱ)
그러나, 상기 식 Ⅱ로 표현되는 화합물들 또한 물에 대해 용해도가 매우 낮은 문제점을 가지고 있다.
그러므로, 본 발명은 상기 식 Ⅱ로 표현되는 화합물들을 기초로, 높은 항암 활성을 나타내고 물에 대해 용해도가 우수한 신규 캄토테신 유도체들을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 상기 캄토테신 유도체들을 포함하는 약학적 조성물들을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 포함하는 암 치료용 약제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 하기 식 Ⅰ으로 표현되는 구조를 가진 화합물, 이들의 이성질체(isomer), 거울상 이성질체(enantiomer) 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들을 제공한다.
Figure 112008065399082-PCT00003
Ⅰ
상기 식 Ⅰ에서, R1은 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 가지형 알킬, 또는 히드록시기 및/또는 아미노기로 치환된 C1-C4 알킬이다. 보다 구체적으로는, 상기 R1은 수소 원자; 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 부틸, 및 이들의 가능한 이성질체, 예를 들면 이소프로필, 이소부틸; 및 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필 등이다.
상기 약학적으로 허용가능한 염들로는 예를 들면, 10-히드록시기에 도입된 피페리딜기의 염기성 아민기 및 약학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산으로 형성된 염들이며, 이러한 염들은 약제들이 물에 녹게 할 수 있다. 구체적인 예로, 상기 무기산 또는 유기산들은 염화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid) 또는 트리플루오로메탄설폰산(trifluoromethanesulfonic acid)인 것이 바람직하다.
보다 바람직하게는, 상기한 본 발명에 따른 화합물들은 하기와 같은 것이다.
10-((4'-피페리딜피페리딘)카보닐옥시)-9-메틸캄토테신(10-((4'-piperidylpiperidine)carbonyloxy)-9-merhylcamptothecin);
10-((4'-피페리딜피페리딘)카보닐옥시)-9-에틸캄토테신(10-((4'-piperidylpiperidine)carbonyloxy)-9-ethylcamptothecin);
10-((4'-피페리딜피페리딘)카보닐옥시)-9-프로필캄토테신(10-((4'-piperidylpiperidine)carbonyloxy)-9-propylcamptothecin);
10-((4'-피페리딜피페리딘)카보닐옥시)-9-알릴캄토테신(10-((4'-piperidylpiperidine)carbonyloxy)-9-allylcamptothecin);
10-((4'-피페리딜피페리딘)카보닐옥시)-9-이소프로필캄토테신(10-((4'-piperidylpiperidine)carbonyloxy)-9-isopropylcamptothecin);
10-((4'-피페리딜피페리딘)카보닐옥시)-9-n-부틸캄토테신(10-((4'-piperidylpiperidine)carbonyloxy)-9-n-butylcamptothecin);
10-((4'-피페리딜피페리딘)카보닐옥시)-9-이소부틸캄토테신(10-((4'-piperidylpiperidine)carbonyloxy)-9-isobutylcamptothecin);
10-((4'-피페리딜피페리딘)카보닐옥시)-9-히드록시메틸캄토테신(10-((4'-piperidylpiperidine)carbonyloxy)-9-hydroxymethylcamptothecin);
10-((4'-피페리딜피페리딘)카보닐옥시)-9-히드록시에틸캄토테신(10-((4'-piperidylpiperidine)carbonyloxy)-9-hydroxyethylcamptothecin); 또는
10-((4'-피페리딜피페리딘)카보닐옥시)-9-아미노메틸캄토테신(10-((4'-piperidylpiperidine)carbonyloxy)-9-aminomethylcamptothecin).
상기한 본 발명의 화합물들은 상기 배경 기술에 기재한 바와 같이 이리노테칸(irinotecan)을 합성하는 것과 같은 방법으로 합성될 수 있다. 이러한 방법들은 많은 참고 문헌들(예를 들면, Chem. Pharm. Bull, 1991, 39, 2574)에 게재되어 있다.
하기의 두 스킴(Scheme)은 특이적인 합성 방법들을 나타내는 것이다. 스킴 1은, 식
Figure 112008065399082-PCT00004
의 피롤[3,4-b]퀴놀린 알칼로이드(pyrrole[3,4-b]quinoline alkaloid)를 먼저 포스겐(phosgene) 또는 고체 포스겐과 반응시켜 염화 아실 화합물 6을 얻고, 상기 얻어진 염화 아실 화합물 6을 피페리딜피페리딘(piperidylpiperidine)(화합물 7)과 반응시켜 목적 생성물을 얻는다.
[스킴 1]
Figure 112008065399082-PCT00005
스킴 2는, 먼저 피페리딜피페리딘(piperidylpiperidine)을 포스겐(phosgene) 또는 고체 포스겐과 반응시켜 클로로포름산 아미드 화합물 8을 얻고, 상기 얻어진 클로로포름산 아미드 화합물 8을 상기 스킴 1의 피롤[3,4-b]퀴놀린 알칼로이드(pyrrole[3,4-b]quinoline alkaloid)와 반응시켜 목적 생성물을 얻는다.
[스킴 2]
Figure 112008065399082-PCT00006
상기 스킴들은 둘 다 보통의 유기 합성 반응을 이용한 것이다. 상기 합성 반응에 대하여 관련 문헌들을 참고하면, 통상의 지식을 가진 사람이 이 반응들을 수행할 수 있다. 간략히 하기 위해, 여기에서 자세한 설명은 생략한다.
본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염들은 통상의 방법들로 제조할 수 있다. 간략히 하기 위해, 여기에서 자세한 설명은 생략한다. 본 발명에 따른 화합물의 화학적 특성으로 물에 녹을 수 있는 염을 형성하는 것이 가능하다.
본 발명은 또한 상기 화합물의 치료유효량 및 통상의 약학적 보조약물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 상기 "유효량"이란 심각한 부작용을 발생시키지 않으면서 질병의 상태를 개선하기에 충분한 화합물의 양을 말한다. 상기 화합물의 안전한 유효량은 나이, 환자의 체중, 치료 징후, 투약 경로, 치료 절차, 치료와 관련된 다른 것들에 의존한다. 상기 약학적 보조약물은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 상기 "약학적으로 허용가능한 담체"란 인간에게 적합하며 매우 순수하고 충분히 낮은 독성을 가진 하나 또는 그 이상의 양립가능한 고체 또는 액체 충전제(filler) 또는 부형제를 말한다. 상기 "양립가능성"이란 상기 조성물의 각각의 성분이 다른 성분과 혼합될 수 있고, 또 상기 화합물의 약역학적 작용이 명백하게 감소될 수 없는 것을 말한다. 상기 약학적으로 허용가능한 담체들에 대한 몇몇 예로는 당류(예를 들면 글루코오스, 수크로오스, 락토스 등), 전분(예를 들면 옥수수 전분, 감자 전분 등), 셀룰로오스 및 그의 유도체(예를 들면 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 에틸셀룰로오스 나트륨, 셀룰로오스 아세테이트, 미결정셀룰로오스(microcrystalline cellulose) 등), 아크릴 수지(acrylic resins), 폴리아크릴산 나트륨, 폴리비돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트, 젤라틴, 실리카 겔, 탈크, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 황산칼슘, 식물성 오일(예를 들면 대두유, 참깨유, 땅콩 기름, 올리브유 등)이 있다. 또한, 유화제(예를 들면 Tween®), 침윤제(wetting agent)(예를 들면 도데실황산 나트륨(sodium dodecylsulfate)), 가소제(예를 들면 디부틸 세바케이트(dibutyl sebacate)), 착색제, 착향제, 안정화제, 방부제, 비발열성 물 등이 있다. 상기 본 발명의 조성물에 사용되는 담체는 상기 화합물의 투여 방법에 따라 선택되며, 이 기술 분야에서 숙련된 사람이 선행 기술에 따른 특정 투여 방식에 적합한 담체들을 선택할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 약학적 조성물의 제형(dosage form)를 제공한다. 상기 제형은 경구 투여, 혈관 주사(intravenous infection), 근육 주사(intramuscular injection) 등에 적합하고, 예를 들면 분말, 정제, 캡슐 등이 있다.
본 발명의 화합물은 항암 활성을 가지므로, 본 발명의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 암 치료를 위한 약제를 조제하는데 사용될 수 있고, 암 치료에서 나아가, 암을 개입치료(intervention therapy)하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 우수한 항암 활성 및 물에 대한 가용성을 가진다. 이에 따라, 상기 화합물은 약물 개발에 있어서 탁월한 전망을 가진다.
도 1은 캄토테신-4 활성 대사산물이 TOPO I-매개의 수퍼코일 pBR322의 이완을 억제한다는 것을 나타내는 사진이고,
도 2는 캄토테신-4-활성 대사산물의 항-다중 약물 저항성을 나타내는 그래프이며,
도 3은 인간 대장암세포 HCT-116가 이종 이식된 누드 마우스에 대한 캄토테신-4의 임상 치료효과를 나타내는 그래프이고,
도 4는 인간 폐암세포 SPC-A4가 이종 이식된 누드 마우스에 대한 캄토테신-4의 임상 치료효과를 나타내는 그래프이다.
실시예 1
10-((4'- 피페리딜피페리딘 ) 카르보닐옥시 )-9- 알릴캄토테신(CPT-4)의 제조
피페리딜피페리딘 클로로포름산 아미드(화합물 8) 1g(1.25 당량)을 70mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 10-히드록시-9-알릴캄토테신(1g, 1당량)을 70mL의 무 수 피리딘(anhydrous pyridine)에 용해시킨 다음, 냉방 조건에서 상기 디클로로메탄 용액을 상기 무수 피리딘 용액에 가하였다. 상기 반응이 끝난 후에, 상기 용매를 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 노란색 고체의 CPT-4, 1.25g을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6 ) (ppm)：1.01 (3H, t), 1.58~1.90 (10H, m), 1.80~1.99 (2H, m), 2.89 (4H, b), 3.09 (1H, b), 3.71 (2H, d), 4.45 (2H, dd), 4.94 (1H, dd), 5.11 (1H, dd), 5.14 (2H, s), 5.15 (1H, d), 5.66 (1H, d), 6.00 (1H, m), 7.47 (1H, d), 7.65 (1H, s), 8.11 (1H, d), 8.51 (1H, s).
실시예 2
10-((4'- 피페리딜피페리딘 ) 카르보닐옥시 )-9- 데틸캄토테신(CPT-2)의 제조
피페리딜피페리딘 클로로포름산 아미드(화합물 8) 0.95g(1.25 당량)을 70mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 10-히드록시-9-에틸캄토테신(1g, 1 당량)을 70mL의 무수 피리딘(anhydrous pyridine)에 용해시킨 다음, 냉방 조건에서 상기 디클로로메탄 용액을 상기 무수 피리딘 용액에 가하였다. 상기 반응이 끝난 후에, 상기 용매를 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 노란색 고체의 CPT-2, 1.24g을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6 ) (ppm)：1.01 (3H, t), 1.20 (3H, t), 1.58~1.90 (2H, m), 1.80~1.99 (2H, m), 2.89 (4H, b), 3.09 (1H, b), 3.21 (2H, q), 4.45 (2H, dd), 5.14 (2H, s), 5.15 (1H, d), 5.66 (1H, d), 6.00 (1H, m), 7.47 (1H, d), 7.65 (1H, s), 8.11 (1H, d), 8.67 (1H, s).
실시예 3
10-((4'- 피페리딜피페리딘 ) 카르보닐옥시 )-9- 프로필캄토테신(CPT-3)의 제조
피페리딜피페리딘 클로로포름산 아미드(화합물 8) 1g(1.25 당량)을 70mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 10-히드록시-9-프로필캄토테신(1g, 1 당량)을 70mL의 무수 피리딘에 용해시킨 다음, 냉방 조건에서 상기 디클로로메탄 용액을 상기 무수 피리딘 용액에 가하였다. 상기 반응이 끝난 후에, 상기 용매를 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 노란색 고체의 CPT-3, 1.17g을 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6 ) (ppm)：1.01 (3H, t), 1.12 (3H, t), 1.59 ( 2H, m), 1.82~1.90 (2H, m), 1.80~1.99 (2H, m), 2.89 (4H, b), 3.09, 3.22 (2H, t), (1H, b), 4.45 (2H, dd), 5.14 (2H, s), 5.15 (1H, d), 5.66 (1H, d), 6.00 (1H, m), 7.47 (1H, d), 7.65 (1H, s), 8.11 (1H, d), 8.51 (1H, s).
실험예
상기 본 발명에 따라 제조된 화합물 CPT-4를 사용하여 하기의 약리학적 시험을 수행하였다.
실험예 1 무세포계(cell-free system)에서 TOPO Ⅰ의 억제
TOPO Ⅰ효소의 활성에 대한 CPT-4 활성 대사산물의 효과를 시험하기 위해 TOPO Ⅰ-매개의 수퍼코일 pBR322 이완 분석을 이용하였다. 상기 무세포계에서(도 1 참조, 여기에서 RLX는 이완된 DNA(relaxed DNA)이고, SC는 수퍼코일 DNA이다), 상기 CPT-4 활성 대사산물은 상기 TOPO Ⅰ-매개의 수퍼코일 pBR322 이완을 억제할 수 있었다. 상기 CPT-4 활성 대사산물의 억제는 같은 농도의 CPT, TPT(토포테칸; Topotecan) 및 SN38(이리노테칸의 활성 대사산물)의 억제보다 강했다.
실험예 2 세포외 ( In vitro ) 항암 활성
1. 상기 화합물의 암세포 증식 억제를 탐지하기 위해 설포닐 로다민 B(Sulfonyl rhodamine B; SRB) 단백질 염색 분석을 이용하였다. 그 결과는 CPT-4 활성 대사산물이 보다 낮은 농도에서 암세포의 증식을 효과적으로 억제할 수 있다는 것을 나타내었고(표 1), 이는 13개의 세포주에 대한 CPT-4 활성 대사산물의 IC50(115.2 nM) 값이 대조 화합물인 TPT(378.6 nM), SN38(218.5 nM) 및 9-니트로캄토테신(9-NC)(167.0 nM)의 것보다 낮았음을 의미한다. 한편, 상기 화합물은 다른 조직들로부터 생긴 암 세포주에 대해 선택성을 가졌다. 여기에서 폐암, 대장암 및 유방암 세포주들은 CPT-4 활성 대사산물에 대해 민감하며, 간암, 위암 및 난소암은 덜 민감했다(그 결과는 표 1에 나타내었다).
[표 1. CPT-4 활성 대사산물의 암세포 증식 억제]
세포주 IC50(mean±SD)(nM)
TPT SN38 9NC CPT-4 활성 대사산물
HL-60 23.28±1.32 6.70±1.26 20.57±2.56 9.18±0.20
A549 28.09±6.80 5.90±1.61 31.95±3.72 4.68±1.32
NCI-H23 122.14±36.30 234.39±115.95 70.34±14.58 10.57±1.20
SGC-7901 488.67±96.52 465.00±75.35 98.00±6.87 318.00±51.39
MKN-28 411.68±188.46 303.48±56.04 115.81±6.48 57.28±45.56
HCT-116 38.02±2.19 12.87±5.40 13.71±1.40 7.20±2.37
HCT-15 14.40±4.41 6.13±4.07 9.59±0.48 10.40±1.52
BEL-7402 420.33±79.66 135.63±34.72 58.80±10.65 313.00±24.04
SMMC-7721 1382.85±171.56 378.70±66.43 1380.20±25.00 466.17±107.60
MCF-7 386.95±45.61 72.95±15.56 62.59±19.76 35.41±25.15
MDA-MB-435 49.71±6.05 3.42±1.53 18.50±6.14 9.89±0.25
MDA-MB-468 176.45±97.46 95.64±36.91 29.6564.87± 17.28±8.84
HO-8910 1379.71±44.42 1119.11±170.95 226.68±40.76 238.50±161.36
2. 상기 CPT-4 활성 대사산물의 항-다중 약물 저항성을 평가하기 위해 상기 다중 약물 저항성 세포주 K562/A02 및 이의 모세포주 K562를 이용하였다. 상기 K562 및K562/A02 세포에 대한 아드리아마이신(adriamycin)의 IC50 값은 각각 0.493 및 69.141μM이었고, 저항성 인자(Resistance Factor; RF)는 140.24였다. 이 결과들은 CPT-4 활성 대사산물이 두 세포주에 대해 동등한 독성을 가졌음을 나타내었고, 명백한 항-다중 약물 저항성 효과를 나타내었으며, 그 효과는 TPT 및 SN38의 것보다 더욱 강했다(도 2 참조, 여기에서 (A)는 MDR K562/A02 및 그 모세포 K562의 IC50 값을 나타내고 ; (B)는 저항성 인자(RF)를 나타낸다).
실험예 3. 생체내 ( In vivo ) 항암 활성
인간의 대장암세포 HCT-116 또는 인간의 폐암세포 SPC-A4를 누드 마우스의 액와에 접종하였다. 상기 종양들의 부피가 100mm3~200mm3에 달한 때에, 상기 누드 마우스들을 임의로 다른 우리에 떼어 놓고, 각각 다른 농도의 CPT-4 또는 보통의 식염수(saline)를 일주일에 세 번 정맥 주사 투여하였다. 이 결과로 상기 화합물(CPT-4)이 이종 이식된 종양의 성장을 현저히 억제할 수 있다는 것과, 그 효과는 CPT-11(물에 녹을 수 있는 CPT 약물, 이리노테칸(Irinotecan))의 것과 동등하다는 것을 알 수 있다. 상기 결과를 표 2 및 표 3에 나타내었다.
[표 2. CPT-4의 임상 치료 효과]
(누드 마우스에 이종 이식된 인간 대장암 세포 HCT-116에 대하여)
그룹 투여량 투여방식 동물의 수 체중(g) TV(mm3) RTV T/C (%)
처음 마지막 처음 마지막 d0 d21
control 동물 당 0.2ml 정맥주사 12 12 20.0 20.7 93±58 3360±754 44±28
CPT-11 15mg/kg, q3w×3 정맥주사 6 6 20.7 18.3 101±60 171±86 1.9±1.1 4.37
CPT-4 15mg/kg, q3w×3 정맥주사 6 6 20.3 17.8 100±20 172±51 1.8±0.5 3.99
CPT-4 7.5mg/kg, q3w×3 정맥주사 6 6 19.5 17.2 94±30 289±108 3.8±2.2 8.31
CPT-4 3.75mg/kg, q3w×3 정맥주사 6 6 20.2 17.0 92±27 720±75 8.4±2.0 18.9
[표 3. CPT-4의 임상 치료 효과]
(누드 마우스에 이종 이식된 인간 폐암 세포 SPC-A4에 대하여)
그룹 투여량 투여방식 동물의 수 체중(g) TV(mm3) RTV T/C (%)
처음 마지막 처음 마지막 d0 d21
control 동물 당 0.2ml 정맥주사 12 12 18.2 22.4 108±56 4361±988 46±20
CPT-11 15mg/kg, q3w×3 정맥주사 6 6 18.2 18.7 121±34 55±39 0.5±0.5 1.13
CPT-4 15mg/kg, q3w×3 정맥주사 6 6 17.3 17.5 106±28 55±99 0.4±0.7 0.88
CPT-4 7.5mg/kg, q3w×3 정맥주사 6 6 17.5 19.3 108±61 1153±172 14±5.5 31.4
CPT-4 3.75mg/kg, q3w×3 정맥주사 6 6 17.8 19.3 104±22 1931±533 19±5.5 41.4
CPT-4 15mg/kg 그룹 중에서 한 마리의 누드 마우스 내의 종양은 완벽히 퇴화되었다.
본 발명의 화합물은 우수한 항암 활성 및 물에 대한 가용성을 가진다. 이에 따라, 상기 화합물은 약물 개발에 있어서 탁월한 전망을 가진다.

Claims (6)

  1. 하기 식(Ⅰ)으로 표현되는 화합물, 이의 이성질체(isomer), 거울상 이성질체(enantiomer) 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
    Figure 112008065399082-PCT00007
    Ⅰ
    상기 식에서, R1은 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 가지형 알킬 또는 히드록시기 및/또는 아미노기에 의해 치환된 C1-C4 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체(isomer), 거울상 이성질체(enantiomer) 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염:
    10-((4'-피페리딜피페리딘)카보닐옥시)-9-메틸캄토테신;
    10-((4'-피페리딜피페리딘)카보닐옥시)-9-에틸캄토테신;
    10-((4'-피페리딜피페리딘)카보닐옥시)-9-프로필캄토테신;
    10-((4'-피페리딜피페리딘)카보닐옥시)-9-알릴캄토테신;
    10-((4'-피페리딜피페리딘)카보닐옥시)-9-이소프로필캄토테신;
    10-((4'-피페리딜피페리딘)카보닐옥시)-9-n-부틸캄토테신;
    10-((4'-피페리딜피페리딘)카보닐옥시)-9-이소부틸캄토테신;
    10-((4'-피페리딜피페리딘)카보닐옥시)-9-히드록시메틸캄토테신;
    10-((4'-피페리딜피페리딘)카보닐옥시)-9-히드록시에틸캄토테신; 및
    10-((4'-피페리딜피페리딘)카보닐옥시)-9-아미노메틸캄토테신.
  3. 제1항에 따른 화합물의 치료유효량 및 일반적인 약학적 보조약물을 포함하는 약학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 경구 투여 또는 주사 투여를 위한 제형으로 조제된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 제1항에 따른 화합물의 암 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 용도.
  6. 제3항에 따른 약학적 조성물의 암 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 용도.
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