JP2014520125A - 10−メトキシカンプトテシン誘導体、その製造方法及び使用 - Google Patents
10−メトキシカンプトテシン誘導体、その製造方法及び使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、薬物化学及び治療学分野に関する。具体的に、新たな10-メトキシカンプトテシン誘導体、その製造方法及び使用に関する。
カンプトテシン(Camptothecin, CPT)は、Wallらにより1966年に中国特有の植物であるカンレンボクから抽出したアルカロイドである。早期のin vitro活性スクリーニングでは、カンプトテシンが相対的に強い抗がん活性を示し、多種類の固形腫瘍及び白血病に対する著しい抑制効果を有した。しかし、カンプトテシンは水溶性に劣り、毒・副作用が強いから、腫瘍を治療するための応用が限られている。10-メトキシカンプトテシン(10-methoxycamptothecin)はカンプトテシンの天然誘導体であり、抗がん活性がカンプトテシンより良いが、毒性も強い。カンプトテシンは、1985年にHsiang Y. H.らからI型トポイソメラーゼを抑制することによって細胞毒性活性を発揮することを見つけられて、再び注目されてきた。沢山の研究者はカンプトテシンの化学構造の修飾と改良を目指して、カンプトテシンの人体中の吸収状態の改良と治療效果の増強に取り組んでいる。今まで、TopotecanとIrinotecanとの二種類のカンプトテシン誘導体は、再発性卵巣癌、直腸/結腸癌を治療するための使用が既にアメリカ食品医薬品局 (FDA)からの市販認可を受けている。また、多種類の誘導体、例えば、9-ニトロカンプトテシン、9-アミノカンプトテシン、CKD-602、 DX-9815f、GI-147211に関して、異なる段階の臨床研究が行われている。カンプトテシン構造に閉鎖的なα-ヒドロキシラクトン環は、その抗がん活性を維持するための不可欠な構造であるが、このα-ヒドロキシラクトン環が人体中で加水分解されて開環されてカルボン酸塩構造に形成されやすい。このような開環形態では人血清タンパク質と結合して、その抗がん活性が失いやすい。
本発明の一つの目的として、新しい効率的な低毒性の10-メトキシカンプトテシン誘導体を提供する。
1)N-t‐ブトキシカルボニルアミノ酸またはカルボン酸を有機溶媒に溶かしてから10-メトキシカンプトテシン、カップリング剤及び触媒を入れて、エステル化反応させる工程と、
2)上記エステル化反応生産物を濾過して、濾液に蒸留水を入れて、沈殿物を析出させて、粗品の10-メトキシカンプトテシン誘導体を製造する工程と
を含有する。
以下、実施例を参照して本発明をさらに詳しく説明する。
0.5mlのプロピオン酸を20mlのジメチルスルホキシドに入れて、攪拌しながら、0.2gの10-メトキシカンプトテシン、0.4gのDCC及び0.06gのDMAPを入れて、室温で24時間反応させて、濾過して、濾液を100ml蒸留水で希釈し、白い沈殿を析出させた。沈殿を濾過、水洗、乾燥、カラムクロマトグラフィー分離して、165mgの薄い黄色固体が得られた(収率82%)。
0.52gの(N’-t‐ブトキシカルボニル)グリシンを20mlのジメチルスルホキシドに溶かし、攪拌しながら0.2gの10-メトキシカンプトテシン、0.4gのCDI及び0.06gのDMAPを入れて、室温で24時間反応させて、濾過して、濾液を100ml蒸留水で希釈し、白い沈殿を析出させた。沈殿を濾過、水洗、乾燥、カラムクロマトグラフィー分離して、156mgの薄い黄色固体(収率78%)を得られた。
0.56gの(N’-t‐ブトキシカルボニル)-L-アラニンを20mlのN,N-ジメチルホルムアミドに溶かして、攪拌しながら0.2gの10-メトキシカンプトテシン、0.5gのDCC及び0.5mlのピリジンを入れて、室温で24時間反応させて、濾過して、濾液を100ml蒸留水で希釈し、白い沈殿を析出させた。沈殿を濾過、水洗、乾燥、カラムクロマトグラフィー分離して、147mgの薄い黄色固体(収率73%)が得られた。
0.79gの(N’-t‐ブトキシカルボニル)-L-フェニルアラニンを20mlのN,N-ジメチルホルムアミドに溶かして、攪拌しながら0.2gの10-メトキシカンプトテシン、0.45gのEDC.HCl及び0.5mlのピリジンを入れて、室温で24時間反応させて、濾過して、濾液を100ml蒸留水で希釈し、白い沈殿を析出させた。沈殿を濾過、水洗、乾燥、カラムクロマトグラフィー分離して、150mgの薄い黄色固体(収率75%)が得られた。
0.59gの(N’-t‐ブトキシカルボニル)-L-バリンを20mlのN,N-ジメチルホルムアミドに溶かして、攪拌しながら0.2gの10-メトキシカンプトテシン、0.45gのEDC.HCl及び0.06gのDMAPを入れて、室温で24時間反応させて、濾過して、濾液を100ml蒸留水で希釈し、白い沈殿を析出させた。沈殿を濾過、水洗、乾燥、カラムクロマトグラフィー分離して、144mgの薄い黄色固体(収率72%)が得られた。
Claims (10)
- Rは、水素原子、C1-6アルキル基、アリール置換C1-6アルキル基から選ばれ、R1は、水素原子、t‐ブトキシカルボニル置換アミノ基から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の10-メトキシカンプトテシン誘導体。
- R1は水素原子であるとき、Rが:−CH3であることを特徴とする請求項1または2に記載の10-メトキシカンプトテシン誘導体。
- R1は、t‐ブトキシカルボニル置換アミノ基であるとき、Rが−CH3であることを特徴とする請求項1または2に記載の10-メトキシカンプトテシン誘導体。
- カップリング剤及び触媒の作用により、10-メトキシカンプトテシンとN-t‐ブトキシカルボニルアミノ酸またはカルボン酸をエステル化反応させることを特徴とする請求項1または2に記載の10-メトキシカンプトテシン誘導体を製造する方法。
- 前記カップリング剤は、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N-カルボニルジイミダゾールまたは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩から選ばれ、前記触媒は、ピリジンまたは4-ジメチルアミノピリジンから選ばれることを特徴とする請求項6に記載の方法。
- 請求項1−5のいずれかに記載の10-メトキシカンプトテシン誘導体、及び薬力学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 前記医薬組成物の剤形は、錠剤、カプセル、丸剤、注射剤、徐放剤、放出制御剤または各種の微粒子ドラッグデリバリーシステムであることを特徴とする請求項8に記載の医薬組成物。
- 請求項1−5のいずれかに記載の10-メトキシカンプトテシン誘導体の抗がん医薬を製造するための使用。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103864811A (zh) * | 2012-12-13 | 2014-06-18 | 天津科技大学 | 一种新颖的10-羟基喜树碱20位衍生物制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用 |
CN104163823B (zh) * | 2014-04-30 | 2016-03-09 | 浙江工业大学 | 一种喜树碱与青蒿琥酯偶联物及其制备方法与应用 |
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Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5839684A (ja) * | 1981-09-04 | 1983-03-08 | Yakult Honsha Co Ltd | 10−置換カンプテシン誘導体の製造法 |
JPS6185319A (ja) * | 1984-10-03 | 1986-04-30 | Yakult Honsha Co Ltd | 抗腫瘍剤 |
WO2001030753A2 (en) * | 1999-10-25 | 2001-05-03 | Stephen F. Austin State University | Enhancement of production of camptothecins from plants |
WO2003043584A2 (en) * | 2001-11-20 | 2003-05-30 | University Of Kentucky Research Foundation | Engineered liposomal particles containing core-loaded pro-drugs for the controlled release of camptothecins |
CN1482128A (zh) * | 2002-09-11 | 2004-03-17 | 中国医学科学院药物研究所 | 7-酯化和7,20-双酯化的喜树碱衍生物及其制法和其药物组合物与用途 |
JP2005536464A (ja) * | 2002-05-06 | 2005-12-02 | ザ ステーリン ファンデーション フォー キャンサー リサーチ | カンプトテシンのハロアルキルエステルおよびこれらの化合物を使用する癌治療方法 |
CN1955183A (zh) * | 2005-10-28 | 2007-05-02 | 中国医学科学院药物研究所 | 20-位酯化的喜树碱衍生物、其制法和其药物组合物与用途 |
JP2008529745A (ja) * | 2005-02-18 | 2008-08-07 | アブラクシス バイオサイエンス、インコーポレイテッド | 医療装置に結合した改善された疎水性を有した薬剤 |
CN101402640A (zh) * | 2008-09-02 | 2009-04-08 | 暨南大学 | 双酯化喜树碱衍生物及其制备方法和应用 |
WO2012139487A1 (zh) * | 2011-04-15 | 2012-10-18 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 喜树碱类化合物的聚乙二醇化衍生物 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4473692A (en) * | 1981-09-04 | 1984-09-25 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives and process for preparing same |
CN100393724C (zh) * | 2002-07-12 | 2008-06-11 | 中国医学科学院药物研究所 | 20-位酯化的喜树碱衍生物及其制法和其药物组合物与用途 |
CN101343276A (zh) * | 2008-06-16 | 2009-01-14 | 东北林业大学 | 一类喜树碱衍生物及其制备方法 |
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Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5839684A (ja) * | 1981-09-04 | 1983-03-08 | Yakult Honsha Co Ltd | 10−置換カンプテシン誘導体の製造法 |
JPS6185319A (ja) * | 1984-10-03 | 1986-04-30 | Yakult Honsha Co Ltd | 抗腫瘍剤 |
WO2001030753A2 (en) * | 1999-10-25 | 2001-05-03 | Stephen F. Austin State University | Enhancement of production of camptothecins from plants |
WO2003043584A2 (en) * | 2001-11-20 | 2003-05-30 | University Of Kentucky Research Foundation | Engineered liposomal particles containing core-loaded pro-drugs for the controlled release of camptothecins |
JP2005536464A (ja) * | 2002-05-06 | 2005-12-02 | ザ ステーリン ファンデーション フォー キャンサー リサーチ | カンプトテシンのハロアルキルエステルおよびこれらの化合物を使用する癌治療方法 |
CN1482128A (zh) * | 2002-09-11 | 2004-03-17 | 中国医学科学院药物研究所 | 7-酯化和7,20-双酯化的喜树碱衍生物及其制法和其药物组合物与用途 |
JP2008529745A (ja) * | 2005-02-18 | 2008-08-07 | アブラクシス バイオサイエンス、インコーポレイテッド | 医療装置に結合した改善された疎水性を有した薬剤 |
CN1955183A (zh) * | 2005-10-28 | 2007-05-02 | 中国医学科学院药物研究所 | 20-位酯化的喜树碱衍生物、其制法和其药物组合物与用途 |
CN101402640A (zh) * | 2008-09-02 | 2009-04-08 | 暨南大学 | 双酯化喜树碱衍生物及其制备方法和应用 |
WO2012139487A1 (zh) * | 2011-04-15 | 2012-10-18 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 喜树碱类化合物的聚乙二醇化衍生物 |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 23(5), JPN6016050448, 1980, pages 554 - 560, ISSN: 0003474169 * |
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 36(18), JPN6016050449, 1993, pages 2689 - 2700, ISSN: 0003603000 * |
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 49(14), JPN6016050450, 2006, pages 4344 - 4355, ISSN: 0003603001 * |
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 53(3), JPN6016001094, 2010, pages 1038 - 1047, ISSN: 0003236241 * |
MOLECULAR PHARMACOLOGY, vol. 57, JPN7016000054, 2000, pages 243 - 251, ISSN: 0003236240 * |
TETRAHEDRON LETTERS, vol. 51, JPN6016050447, 2010, pages 6489 - 6492, ISSN: 0003474170 * |
TEXTBOOK OF DRUG DESIGN AND DISCOVERY, JPN6014038866, 2002, pages 14 - 460, ISSN: 0003602999 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7096419B1 (ja) * | 2021-12-27 | 2022-07-05 | 株式会社ノリタケカンパニーリミテド | 粉体材料および導電性ペースト |
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