CN103864811A - 一种新颖的10-羟基喜树碱20位衍生物制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

一种新颖的10-羟基喜树碱20位衍生物制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

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温少鹏
贾海永
郭娜
吕建
吕蕾
王义乾
宋彬彬
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Abstract

本发明涉及一种新颖的10-羟基喜树碱20位衍生物制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用。本发明以10-羟基喜树碱为原料，通过羟基保护，缩合反应，取代反应，脱保护等反应得到具有抗癌活性，并增加10-羟基喜树碱水溶性的衍生物。

Description

一种新颖的10-羟基喜树碱20位衍生物制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明属于新化合物制备方法领域，尤其是一种新颖的10-羟基喜树碱20位衍生物制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用。 
背景技术
据世界卫生组织估计，全世界每年约有500万人因患各种恶性肿瘤而死亡，仅美国每年诊断出130万例癌症。癌症已成为严重危害人类生命健康、且难以治愈的疾病之一。喜树碱(CPT)是一种来源于植物的抗癌药物，从中国中南、西南分布的喜树中提取得到。早期的生物试验表明，天然喜树碱具有明显的抗肿瘤活性，尤其对消化道、白血病、膀胱癌等具有显著的治疗效果。 
喜树碱及其衍生物是高效的拓扑异构酶I的抑制剂。其抗肿瘤机理是通过稳定拓扑异构酶I-DNA的复合物，影响DNA的复制来实现的。内酯环形式的喜树碱作用于拓扑异构酶I-DNA复合物的结合位点，形成稳定的CPT-DNA-Topol三元复合物，使DNA断裂。在细胞周期的S期，DNA复制叉遇到三元复合物形成的路障，抑制了DNA的合成，最终导致细胞在s周期的凋亡。 
其中抗癌药10-羟基喜树碱在中国已被批准上市。但是临床用药10-羟基喜树碱是未经修饰的天然产物，毒性较大，抗肿瘤活性较低，因而在临床应用中受到了限制。对抗癌药10-羟基喜树碱进行结构修饰研究，进一步开发出疗效更为优良的衍生物将具有重要意义。为提高药物的治疗效果，降低毒副作用，适应制剂要求，方便应用，本文保持抗癌药10-羟基喜树碱的基本结构，既不破坏其内醋环，又改善其水溶性，仅在某些功能基上作一定的化学结构改变。选择恰当的结构改变，使在生理条件下，能释放母体药物，并根据机体组织有酶、受体、pH等条件的差异，使母体药物释放有差异，而达到下述目的：改善药物的转运与代谢过程，提高生物利用度；改善药物理化性质；有利于药物与受体或酶的相互作用，引起相应的生物化学和生物物理的转变。最终开发出具有广阔市场前景的新药，造福于人类。 
发明内容
本发明的目的在于提供10-羟基喜树碱20位衍生物及其制备方法及其应用，本发明具有操作简单、反应条件温和、合成路线短、收率较高、成本低等优点。 
本发明的目的通过以下技术方案实现的： 
10-羟基喜树碱20位衍生物，其特征在于：衍生物的结构通式如下： 
Figure BSA00000822604900021
其中R1为H、低级烷基或含取代基的低级烷基。 
其中R2为H，甲基或乙基。 
本发明特别化合物包括 
1.10-[20-(甘氨酸)氨基甲酸酯]-喜树碱 
2.10-[20-(甘氨酸甲酯)氨基甲酸酯]-喜树碱 
3.10-[20-(甘氨酸乙酯)氨基甲酸酯]-喜树碱 
4.10-[20-(丙氨酸)氨基甲酸酯]-喜树碱 
5.10-[20-(丙氨酸甲酯)氨基甲酸酯]-喜树碱 
6.10-[20-(丙氨酸乙酯)氨基甲酸酯]-喜树碱 
7.10-[20-(亮氨酸)氨基甲酸酯]-喜树碱 
8.10-[20-(亮氨酸甲酯)氨基甲酸酯]-喜树碱 
9.10-[20-(亮氨酸乙酯)氨基甲酸酯]-喜树碱 
10.10-[20-(异亮氨酸)氨基甲酸酯]喜树碱 
11.10-[20-(异亮氨酸甲酯)氨基甲酸酯]-喜树碱 
12.10-[20-(异亮氨酸乙酯)氨基甲酸酯]-喜树碱 
13.10-[20-(缬氨酸)氨基甲酸酯]-喜树碱 
14.10-[20-(缬氨酸甲酯)氨基甲酸酯]-喜树碱 
15.10-[20-(缬氨酸乙酯)氨基甲酸酯]-喜树碱 
16.10-[20-(甲硫氨酸)氨基甲酸酯]-喜树碱 
17.10-[20-(甲硫氨酸甲酯)氨基甲酸酯]-喜树碱 
18.10-[20-(甲硫氨酸乙酯)氨基甲酸酯]-喜树碱 
19.10-[20-(丝氨酸)氨基甲酸酯]-喜树碱 
20.10-[20-(丝氨酸甲酯)氨基甲酸酯]-喜树碱 
21.10-[20-(丝氨酸乙酯)氨基甲酸酯]-喜树碱 
22.10-[20-(苏氨酸)氨基甲酸酯]-喜树碱 
23.10-[20-(苏氨酸甲酯)氨基甲酸酯]-喜树碱 
24.10-[20-(苏氨酸乙酯)氨基甲酸酯]-喜树碱 
25.10-[20-(半胱氨酸)氨基甲酸酯]-喜树碱 
26.10-[20-(半胱氨酸甲酯)氨基甲酸酯]-喜树碱 
27.10-[20-(半胱氨酸乙酯)氨基甲酸酯]-喜树碱 
发明详述 
合成路线 
Figure BSA00000822604900031
说明1 
10-叔丁氧羰基-喜树碱 
将10-羟基喜树碱(1g，2.74mmol)加入到100mL圆底烧瓶中，然后加DMF(28mL)溶解，待充分溶解后再加入二碳酸二叔丁酯(1.2g，5.5mmol)，搅拌5分钟后，加入吡啶(10mL)，塞上瓶口，置于避光的地方反应24小时。反应结束后，将反应液倒入250mL分液漏斗中，加入90mL二氯甲烷溶解，然后每次加入150mL水萃取，萃取3次；再加入1mol/L的盐酸36mL、水114mL萃取，同样萃取三次；最后用150mL饱和食盐水萃取一遍。有机相用无水NaSO4干燥，减压旋去溶剂，二氯甲烷∶甲醇＝120∶1，200-300目硅胶柱纯化。得化合物10-叔丁氧羰基-喜树碱1.2g，产率95％。 
1H NMR(d6-DMSO 400MHz)：δ/ppm 0.875-0.911(m，3H)，1.545(s，9H)，5.295(s，2H)，5.435(s，2H)，6.532(s，1H)，7.350(s，1H)，7.721-7.751(m，1H)，8.099(d，1H)，8.208(d，2H)，8.681(s，1H)。 
说明2 
10-叔丁氧羰基-20-硝基碳酸苯酯-喜树碱 
称取10-叔丁氧羰基-喜树碱(1g，2.15mmol)加入到100mL的圆底烧瓶中，然后加入二氯甲烷(40mL)溶解，加入1.3g对硝基氯甲酸苯酯(0.8g，4.41mmol)和DMAP(0.53g，4.41mmol)，反应6h后将反应液倒入250mL分液漏斗中，加入70mL水萃取两遍，最后用70mL饱和食盐水萃取一遍。有机相用无水NaSO4干燥。然后将干燥后的液体用旋蒸仪旋干，加入适量硅胶拌样，进行柱层析纯化，得10-叔丁氧羰基-20-硝基碳酸苯酯 喜树碱1.2g，产率90％。 
1H NMR(d6-DMSO 400MHz)：δ/ppm 0.96(t，3H)，1.54(s，9H)，2.253-2.510(m，2H)，5.284(s，2H)，5.567(d，2H)，7.281(s，1H)，7.528(d，2H)，7.727-7.755(m，1H)，8.013(s，1H)，8.211(d，1H)，8.281(d，2H)，8.681(s，1H)。 
说明3 
10-叔丁氧羰基-20-甘氨酸甲酯氨基甲酸酯-喜树碱 
取中间体10-叔丁氧羰基-20-硝基碳酸苯酯-喜树碱1g(1.0g，1.59mmol)1溶于DMF(20mL)中，0℃下加入碳酸钾(0.5g，3.78mmol)，甘氨酸甲酯盐酸盐(0.51g，3.78mmol)，0℃下反应5小时，反应5h后TLC检测原料消失，加入50mL水，然后二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，二氯甲烷∶甲醇＝120∶1，200-300目硅胶柱纯化。得10-叔丁氧羰基-20-甘氨酸甲酯氨基甲酸酯-喜树碱0.8g，产率90％。 
说明4 
10-[20-(甘氨酸甲酯)氨基甲酸酯]-喜树碱 
取中间体10-叔丁氧羰基-20-甘氨酸甲酯氨基甲酸酯-喜树碱(1.0g，173mmol)1溶于DCM(20mL)中，0℃下加入三氟乙酸1mL，反应6h结束后，减压旋去溶剂，得10-[20-(甘氨酸甲酯)氨基甲酸酯]-喜树碱0.7g，产率80％。 
1H NMR(d6-DMSO 400MHz)：δ/ppm 0.876-0.924(m，3H)，2.050-2.136(m，2H)，3.539(s，3H)，3.732(d，2H)，5.229(s，2H)，5.424(s，2H)，6.980(s，1H)，7.280(d，1H)，7.402-7.431(m，1H)，8.042(d，1H)，8.224-8.255(m，1H)，8.447(s，1H)，10.340(s，1H) 
说明5 
10-羟基喜树碱20位衍生物对K562、TH-29、HepG2选择性抑制的实验 
细胞K562、HT-29、HepG2购于上海细胞库，取处于生长对数期的K562、TH-29、HepG2细胞接种于96孔板中，每孔5×103个细胞/100μL，在37℃，同时通入5％的CO2条件下培养24小时。将药物溶于二甲基亚砜(用于测定K562的药物溶于盐酸异丙醇中)中制备5个不同药物浓度以备测定(药物浓度范围为0-10μM)，取0.5μL各个浓度梯度的药物溶液加入96孔板中在37℃下继续培养48小时，弃去培养液(K562为悬浮细胞，无需弃去培养液)，每孔加入0.5g/mL的四甲基偶氮唑蓝(MTT)，在490波长下测定96孔板每一孔的光密度OD值(在570的波长下测定K562的光密度)。每一测试设3-4个平行孔，重复3-4次。 
药物对细胞的生长抑制率(％)＝(溶液对照组平均OD值-用药组平均OD值)/对照组平均OD值，然后根据不同药物浓度对细胞的生长抑制率(％)计算药物的IC50值，都小于30μmol
附图说明
图1为化合物10-叔丁氧羰基-20-硝基碳酸苯酯-喜树碱的核磁共振氢谱分析图； 
图2为化合物10-[20-(甘氨酸甲酯)氨基甲酸酯]-喜树碱的核磁共振氢谱分析图。 

Claims (11)

1.10-羟基喜树碱20位衍生物，衍生物的结构通式如下： 
Figure FSA00000822604800011
其中R1为H、低级烷基或含取代基的低级烷基。 
其中R2为H，甲基或乙基。 
2.根据权利要求1所述的10-羟基喜树碱10位衍生物，其特征在于：所述R1为H，R2为H，甲基，乙基。 
3.根据权利要求1所述的10-羟基喜树碱10位衍生物，其特征在于：所述R1为甲基，R2为H，甲基，乙基。 
4.根据权利要求1所述的10-羟基喜树碱10位衍生物，其特征在于：所述R1为2-甲基-丙基，R2为H，甲基，乙基。 
5.根据权利要求1所述的10-羟基喜树碱10位衍生物，其特征在于：所述R1为1-甲基-丙基，R2为H，甲基，乙基。
6.根据权利要求1所述的10-羟基喜树碱10位衍生物，其特征在于：所述R1为2-丙基，R2为H，甲基，乙基。 
7.根据权利要求1所述的10-羟基喜树碱10位衍生物，其特征在于：所述R1为甲硫基丙基，R2为H，甲基，乙基。 
8.根据权利要求1所述的10-羟基喜树碱10位衍生物，其特征在于：所述R1为羟甲基，R2为H，甲基，乙基。 
9.根据权利要求1所述的10-羟基喜树碱10位衍生物，其特征在于：所述R1为1-羟基-2-乙基，R2为H，甲基，乙基。 
10.根据权利要求1所述的10-羟基喜树碱10位衍生物，其特征在于：所述R1为巯甲基，R2为H，甲基，乙基。 
11.根据权利要求1所述的10-羟基喜树碱10位衍生物在肺癌，宫颈癌，卵巢癌，肠癌，胃癌，肾癌，肝癌，淋巴癌，白血病，多发性骨髓癌，食管癌，膀胱癌，乳腺癌，胰腺癌以及心脏病，糖尿病中的应用。 
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