JPS6185319A - 抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な抗腫瘍剤に関するものである。

従来、癌の化学療法剤として、アルキル化剤、代謝拮抗
剤、抗生物質等が用いられているが、一般に、化学療法
剤は毒性及び副作用が強く、十分な治療効果をあげる化
学療法剤はまだ得られていないのが実情である。

カンプトテシンは落葉喬木喜樹（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃ
ａａｃｕｍｉｎａｔａ　Ｎｙｓｓａｃｅａｅ　）等から
抽出・単離されたアルカロイＶで、強力な核酸合成阻害
作用を有し、その作用は迅速かつ可逆性を示すことが特
徴で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さないという独特な
作用機作をもつ抗腫瘍性物質であり、マウス白血病Ｌ１
．２１０、ラットウォーカー２５６肉腫など実験移植癌
に対して、強力に制ガン効果を示すことが認められ、喜
樹の原産地である中国では、既に臨床的に応用されてい
る。

しかしながら、このカンプトテシンは、米国においては
、臨床試験ｐｈａｓｅ　［Ｊの試験結果から、毒性作用
が強く有用性に乏しいと結論され（Ｆ。

ＭｏＭｕｇｇｉａ　ｅｔ　ａｌ、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈ
ｅｍｏｔｈｅｒ　Ｒｅｐ、、　５５゜５１５　（１９７
２）　）、目下、有用性の高い誘導体を求めて合成研究
が進められているが、今日、なお、実用上の点において
、満足のゆく誘導体は得られておらず、したがって、実
用化されているものは皆無である。

ところで、カンプトテシンは、水に難溶性の物質であり
、又経口投与においては消化器系に対する毒性が強く、
経口投与は望ましくないと評価され、実際には、ナトリ
ウム塩に変換して水溶性の注射剤として用いられて来た
。

しかしながら、このナトリウム塩では、水溶液とした場
合、中性付近では、沈殿物が生じ、不安定であるので、
そのｐＨ値を高くする必要があり、前記の中国における
製剤もｐＨを９．０以上に調整したものである。そして
、とのｐＨ値は、生理学的に望ましいものではない。

本発明者は、かかるカンプトテシンについて、高い抗腫
瘍活性を保持し、経口投与時においても毒性が減弱し、
生理学的にも望しいｐＨ値を示す水溶性の新規なカンプ
トテシン誘導体を求めて合成し、鋭意探索の結果、 一般式、 （式中、Ｒ１は水素原子、塩素原子もしくは炭素原子１
〜４を有する低級アルキル基であり、Ｒ２は式、−０Ｃ
Ｏ−ＮＲ３Ｒ’で表わされる基であり、このＲ２基は、
カンプトテシン骨格の９位、１０位、１１位および１２
位のいずれに位置していてもよく、Ｒ３、Ｒ′はそれぞ
れ水素原子であるか、または、置換又は非置換のアルキ
ル基であり、また、Ｒ３とＲ４とは一緒になってそれら
が結合しているＮ原子とともに複素環を形成していても
よく、その複素環は、該Ｎ原子の他Ｋ、異種原子を含ん
でいてもよい） で表わされる新規なカンプトテシン誘導体ならびに、そ
れらの医薬として許容し得る適当な酸付加塩がその目的
に叶うものであることを見出した。

本発明は、かかる知見に基づいてなされたものである。

本発明の抗腫瘍剤においては、前記の一般式で表わされ
るカンプトテシン誘導体はそのｉｔ、およびそれらの、
医薬として適当彦酸付加塩として用いることができる。

医薬として適当な酸付加塩としては、投与量で無毒性で
ある塩を意味する。使用することのできる酸付加塩は、
水溶性塩又は水に不溶性の塩、たとえば塩酸、臭酸、燐
酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、グルコン酸、安息香
酸、ゾロピオン酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン
酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマール酸、コバり酸、修
酸、酒石酸、アムソン酸、ステアリン酸、３−ヒドロキ
シ−３−ナフトエ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸、乳酸オよびスラミンなどの酸の付加塩であ
る。

前掲の一般式の化合物の好適な群はＲ１が、水素原子、
塩素原子捷だけ炭素原子数１〜４のノルマルアルキルで
あって、−０ＣＯＮＲ３Ｒ’が〔４−（イソプロピルカ
ルバモイルメチル）−１−ピ波うジノ〕カルボニロキシ
、［：１−（／ｌ−ピ波すジノ）ピペリジノ〕カルボニ
ロキシ、（１−ピｄラジノ）カルボニロキシ、（４−ベ
ンジル−１−ピペラジノ）カルボニロキシ、（Ｎ−メチ
ル−Ｎ　（、ｊメチルアミノエチル）〕アミノカルボニ
ロキシである化合物からなる。

特に価値が高いものは次に列記する化合物およびそれら
の、医薬として適当な酸付加塩である。

９−　（４−（イソプロピルカルバモイルメチル）−１
−ピ滅うジノ〕カルボニロキシカンゾトテシン −６＝ １Ｏ−（４−（イソプロピルカルバモイルメチル）−１
−ビ啄うジノ〕カルボニロキシカンプトテンン ７−クロルー１Ｏ−（１−（４−ピペリジノ）ビ啄すジ
ン〕カルボニロキシカンプトテシン７−エチル−１０−
［：４−（イソプロピルカルバモイルメチル）−１−ビ
啄うジノ〕カルボニロキシカンプトテシン ７−エチル−９−［１−（４−ピ滅すジノ）ｔ　ｄリジ
ン〕カルボニロキシカンプトテシン７−エチル−１０−
４１−（４−ピ波リジン）ピ啄すジン〕カルボニロキシ
カンゾトテシン７−エチル−１０−（１−ピペラジノ）
カルボニロキシカンプトテシン ７−エチル−１０−（４−ベンジル−１−ビ啄うジノ）
カルボニロキシカンプトテシン７−エチル−１０−４Ｎ
−メチル−Ｎ−（：）メチルアミノエチル）〕アミノカ
ルボニロキシカンプトテシン ７−エチル−１１−（１−（４−ビ啄すジノ）ピ綬すジ
ン〕カルボニロキンカンソトテシン前記一般式で表わさ
れるアミノカルボニロキシカンプトテシン誘導体は、カ
ンプトテシン又は７−置換カンプトテシン類のＡ環上の
ヒドロキシル基を対応する側鎖の塩化物であるカル・之
モイルホスゲンと反応させて、クロロカルボニル体へ変
換し、対応するアミン類と反応させることにより製造さ
れる。カンプトテシン又は７−置換カンプトテシン類の
Ａ環ヒＰロキシル体は各々後述の様にして製造される。

９−ヒドロキシ体及び１２−ヒドロキシ体は、カンプト
テシン又は７−置換カンプトテシン類を硫硝酸中でニト
ロ化し、生成する９−ニトロ体又は１２−ニトロ体をシ
リカゲル・カラムクロマトグラフィーにょシ分離精製し
、各々のニトロ体を鉄、亜鉛又はスズの様な金属の存在
下塩酸中で還元するか接触還元によりアミン体へ導き、
次いで、ジアゾ化し、得られたジアゾニウム塩を加熱加
水分解するが、酸化第一銅・硫酸銅の様な触媒の存在下
冷時加水分解することによシ得られる。

９−置換カンプトテシンについては、特開昭５９−５１
２８９号公報に記載されている。７位の置換基、例えば
アルキル基の導入は、硫酸水溶液中にカンプトテシンを
溶解し、過酸化水素と硫酸第一鉄の存在下で、各種脂肪
族アルデヒド類と反応させることにより、良好な収率で
行うことができる（特開昭５６−１５８７８６号公報参
照）。

７−クロル体は、カンプトテシン又はＡ環置換カンプト
テシン類を常法に従いそのＮ−オキシドとし、このもの
をオキシ塩化リンと処理することにより良好な収率で得
ることができる。

９−ヒドロキシ体又は１２−ヒドロキシ体の製造におい
ては７−置換体を出発物質としてもよく、まだ、先に、
ヒドロキシ体とした後に、７−位の置換基を導入しても
良い。１０−ヒドロキシ体の製造は、カンプトテシン又
は７−置換カンフトチシン類を常法に従い、そのＮ−オ
キシドとし、このものを酸触媒条件下光照射するか（％
開田５８−３９６８４号公報）、Ｂ環還元体（１゜２．
６．７−チトラヒドロカンプトテシン）ヲトリフルオロ
酢酸中で四酢酸鉛と反応させて（特開昭５９−５１８８
号公報参照）、得ることができる。

Ｂ環還元体を経る方法では１０−ヒドロキシ体とした後
に７位の置換基を導入する方が良好である。

１１−ヒドロキシ体は、Ｂ環還元体を硫硝酸中でニトロ
化し、１１−ニトロ−１，２，６，７−チトラヒドロカ
ンプトテシンとし、そのニトロ基を還元してアミン基と
しジアゾニウム塩を経て１１−ヒドロキシ−１，２，６
，７−チトラヒドロカンゾトテシンとし、ジクロロジシ
アノベンズキノン（ＤＤＱ　）の様な酸化剤でＢ環部分
を芳香化するか、１１−二トロー１．２，６．７−テト
ラヒドロ体をＤＤＱにより酸化し、】１−ニトロカンプ
トテシンへ変換し、同様に１１−ヒドロキシ体へ導くこ
とにより得られる。（特開昭５９−５１２８７号公報参
照）。この場合も７位の置換基の導入は、１１−ヒドロ
キシル体とした後に行う方が良好である。

以上の様な方法により７位−非置換又は置換の９−１１
０−１１１−又は１２−ヒドロキシ体を得ることができ
る。

以下に、本発明の抗腫瘍剤に使用する前記一般式一で示
されるカンプトテシン誘導体の製造例を掲げる。

例１　　９−１：４−（イソプロピルカルバモイルメチ
ル）−１−ピ啄うジノ〕カ ルボニロキシカンプトテシン ９−ヒドロキシカンプトテシン（１９０１ｎｇ、０．５
２１　ｍｍｏｌ　）と１−りｏｏカルボニル−４−（イ
ソプロピルカルバモイルメチル）ピ波うジン（２５７ｑ
、１．０４　ｍｍｏｌ　）を無水ピリジ７　（１２ｍ１
　）に溶解させ、室温で４，５時間攪拌後、反応混合物
を減圧乾固し、残留物をクロロホルム（１００ｍｌ！　
）　Ｋ溶解し、７チー炭酸水素ナトリウム水溶液（］Ｏ
Ｏ＋ｘ／）、次いで飽和食塩水で洗い、クロロホルム層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧で乾固し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％メ
タノール−クロロホルム）にて精製すると標記化合物（
２９０■、９６．９％）が得られる。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：　０．８４
　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｒｚ）。

１．１０　（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　２．８４　
（２Ｈ，ｑ、　−ｒ−７１１ｚ）、２．４５　２．８０
（５Ｈ，ｍ）、３．０４（２Ｈ，ｅ）。

３．４０−４．００（４Ｈ，ｂｒ）、　５．３２（２１
（、Ｅ＋　）、６．５０（Ｉ　Ｈ，ｓ、　Ｄ２０−ｅｘ
ｃｈａｎｇｅａｂｌｅ　）、　７．４０−８．１０（’
ＩＨ，ｍ）、８．５６（ＩＨ，ｓ）。

例２　　１０−　［４−（インプロピルカルバモイルメ
チル）−１−ピペラジノ〕カ ルボニロキシカンプトテシン （ａ）】０−ヒドロキシカンプトテシン（７００Ｔｌｇ
、１　、ｇ２　ｍｍｏｌ　）を乾燥ジオキサｙ　（１０
００ｍｌ　）に懸濁し、トリエチルアミン（２，５ｍ／
）を加え温時溶解する。これにホスデンニ量化（トリク
ロロメトキシクロロフォルメート、５００μｔ）を活性
炭触媒下で分解することにより、用時調製したホスゲン
を導入しながら室温下に攪拌する。

０．５時間後、原料の消失を確認した後、不溶物を戸去
し、溶媒を減圧下で留去すると、１０−クロロカルボニ
ロキシカンプトテシン（８００１ｎｇ、９７．５チ）が
得られる。

工Ｒｖ　”、、’：亙ｃｍ−１：　３４５０．２９７０
．２９３０．１７７５．１７４０゜１６６５、１５９０
．１５０２．１２２２．１１８６．１０４５．８２８゜
（ｂ）　　（ａ）で得られた１０−クロロカルボニロキ
シカンプトテシン（３，３ｒ、４，５　ｍｍｏｌ　）の
トリエｆ　ル７ミン（１，０９＋＋＋／、１１．１ｍｍ
ｏｌ）を含むメタノール−クロロホルム（２１０ｍ／’
　−４９０ｍＪ　）溶液にＮ−イソゾロビル−１−ピ啄
うジン７セトアミド（１，４７？、７　、Ｂ　ｍｍｏｌ
　）を少しづつ攪拌しガから加えた後、さらに室温にて
２０時間攪拌する。反応液は減圧乾固し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（２係メタノール−ク
ロロホルム）にて精製すると標記化合物（３１０■、１
１チ）が得られる。

Ｍ、　Ｐ、　　２０４−２０５°Ｃ（分解）（：ＥｔＯ
Ｈ）１ＨＮＭＲ（１，００ＭＩ’ｌｚ、　ＣＤ（−４３
）　：１．０４　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．
．２１　（ｄ、　６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．９０　（
（１，２Ｈ。

Ｊ＝６［１ｚ）、　２．５４−２．８０　（ｍ、　４Ｈ
）、　２．９７−３．１７（８，２Ｈ）、　３．５３−
３．９６　（ｍ、　４Ｈ）、　４．０２’−４，１７（
ｍ、ＩＨ）、５．３０（８，２Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｉ
Ｈ。

Ｊ＝１５Ｈｚ　　）、　　５．７５　　（（１，Ｉ　　
Ｈ，Ｊ＝］５０ｚ　　）、　　６．６８　　７．０３（
ｍ、ＩＨ）、７．５６（ｑ、ＩＨ，Ｊ＝３　ロｚ　　、
　　９Ｈｚ　　）、　　７．６４（８，ＩＨ）、　７．
６６　（ｄ、　Ｉ　Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、　８．１．９　
（ｄ。

Ｉ　Ｈ，Ｊ＝９）１ｚ）、８．２５　（８，］　ＩＨ）
。

Ｍｅ　ｍｌｅ　：　　５３１　〔Ｍ＋−ＣＯ２）元素分
析値（Ｃ３０Ｈ３３Ｎ５０７　として）理論値　Ｃ６２
，６０，；　Ｈ５，７８；　Ｎ　１２．１７実測値　Ｃ
６２，４７；　）１５．５６；　Ｎ］、２．００例　　
３　　　１Ｏ−（１−（１−ピ認すジノ　）−１−ピは
リジノ〕カルボニロキシカン プトテシン １０−ヒドロキシカンフトチシン（３６４ｍｇ、１ｎｕ
ｎｏｌ　）の乾燥ぎリジｙ（２５ｍｌ）溶液に１−クロ
ロカルボニル−４−ピ波すジノキハリジンを加え、室温
で１時間攪拌後、反応混合物を減圧乾燥し、残留物をク
ロロホルム（２００ｍｌ　）に溶解し、７チー炭酸水素
ナトリウム水溶液（１００ｍ／）、次いで飽和食塩水（
１００ｍＪ）で洗い、クロロホルム層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、減圧で乾固し、残留物をノリ
カゲル力ラムクロマトグラフイーで精製すると標記化合
物（４２０１ｎ９．７５％）が得られる。

Ｍ、Ｐ、　　２０１　°Ｃ（分解） ＭＳ　ｍ／ｚ　：　５１４．１９５ ”ＨＮＭＲ（ＩＯＱ　ＭＩＩＺ、　ＣＤＣｌ２　）δｐ
ｐｍ　：　１．０３　（ｔ、　３Ｈ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．２９−１．８８（ｍ、ＩＯＨ）、
　１．８９　（（１゜２Ｈ，Ｊ＝７ｈ）、　２．６１　
（ｂｒ、　５　Ｈ）、　２．８３−３．２２（ｍ、　２
Ｈ）、　３．８８−４．０９（Ｓ、　ＩＨ）、　４．２
０−４．５９（ｍ、２Ｈ）、５．２５（Ｓ、２Ｈ）、５
．２７（ｄ。

Ｉ　Ｈ，Ｊ＝＋６Ｈｚ）、　５．７１　（ｄ、Ｉ　Ｈ，
Ｊ＝１６Ｈｚ）、　７．５２（ａｄ、、　ｌ　Ｈ，Ｊ＝
３ＦＩＺ、　９Ｈ７）、　７．５９　（Ｓ、　Ｉ　Ｈ’
）。

７．６０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝３Ｈｚ）、８．１２（（１，
ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ　）、　８．２２　（Ｂ、　Ｉ　Ｈ）
。

ＩＲｌ”Ｌ’：’、　ｃｍ−’　：　１７５２．１７１
９．１６５６．１６００．１２２６゜１１９０、１１４
６゜ 例４　　１１−［４−（イソゾロビルカルバモイルメチ
ル）−１−ピ啄うジノ〕− カルポニロキシカンゾトテシン １１−ヒドロキシカンプトテシン（３５■、０．０９６
ｍｍｏ１　）、！：　１−　クロロカルボニル−４−（
イソゾロビルカルバモイルメチル）ピ滅うジン（５０■
、０．２０２　ｆｆｌｍｏｌ　）を乾燥ピリジン（２ゴ
）に溶解させ、室温で１６時間攪拌後、反応混合物を減
圧乾固し、残留物は薄層クロマトグラフィー（１０％メ
タノール−クロロホルム）で精製し、標記化合物（３７
ｍｇ、６８チ）が得られる。

元素分析値（Ｃ３０Ｈ２３Ｎ５０’７　として）理論値
　Ｃ６３，１７；　Ｈ４，，１，Ｏ；　Ｎ１２．３９実
測値　Ｃ６３，４，３ｉ　Ｈ３，９５；　Ｎ１３．３０
例　５　　１ｌ−（４−エチル−１−ピ滅うジノ）カル
ボニロキンカンフトテシン １１−ヒドロキシカンプトテシン（８２〜、０．２２５
ｍｏｌ）と１７０口カルボニル−４−エチルヒ啄うジン
（６５ｍｇ、０．３６９　ｍｏｌ　）を乾燥ピリジン（
５ｍｌ　）に溶解させ、室温で２時間攪拌後、反応混合
物を減圧乾固し、残留物はクロロホルム（２，５＋＋＋
１りに溶解し、７チー炭酸水素ナトリウム水溶液（５０
ｍｌ）、次いで飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、減圧で乾固し、シリカゲルカラムクロ
マトクラフィー（２係メタノール−クロロホルム）で精
製すると標記化合物（７３ｍｙ、６４％）が得られる。

１Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ　ＣＤＣＡ３　）δｐｐｍ　：　１
．０４　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ）、　１．．２１　
（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．９８　（２Ｈ，ｑ
。

Ｊ＝７ｈ）、　２．４０　（２Ｈ，（１，Ｊ＝７ＦＩｚ
）、　３．２５３．４５（８Ｈ，ｍ）、５．２８（２Ｈ
，Ｓ）、５．５２（’２Ｈ，（ＬＸ（１゜Ｊ＝１５１’
ｌｚ　）、　７．５０　（Ｉ　Ｈ，ｄＸｄ、　Ｊ＝　２
Ｈｚ、　９Ｈｚ　）。

７．５６（１１（，８）、７．８５−７．９５（２Ｈ，
ｍ）、８．３５（ｌ　Ｈ，Ｅｌ　）。

ＭＳ　ｍ／ｅ　：　５０４　ＣＭ＋） 例　　６　　．１２−（１−（１−ピ滅リジン　）−１
−ヒハリジノ〕カルボニロキシカン プトテシン １２−ヒドロキシカンプトテシン（３０１ｎｇ、Ｏ，Ｏ
Ｓｍｎｎｏｌ　）をピリジン（２ｍｌ）に溶解し、これ
に、室温下１−クロルホルミル−４−（１−ピ啄ＩＪジ
ノ）ピ綬リジン（３８ｍ（ｊ、Ｏ，１５ｍｍｏｌ）を加
え１時間攪拌する。反応混合物を減圧下、乾固し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトクラフィーにより精製す
ると、標記化合物（４３■、９３係）が得られる。

Ｍ、Ｐ、　　２６１−２６４°Ｃ（分解）（淡黄白色針
高エタノール−ｎ−へキサンより） １Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ　ＣＤＣ４３）δ：［）Ｉ）ｍ　：
　　１．０４　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．５１（ｚ）、　
１．６０−２．３０　（１３Ｈ，ｍ　）、　３．２３　
（８Ｈ。

ｂｒ　）、　５．２６　（２Ｈ，Ｂ　）、　５．２７　
ａｎｄ５．６１　（ｔＷＯＩＨ’　Ｂ、　ｄ、　Ｊ＝１
７Ｈｚ）、　７．４８−７．８３　（４Ｈ，ｍ）。

８．３６（ＩＨ，８）。

工Ｒ４Ｐ嬰ｏｎ−”　：　３４００．２９２０．１７３
５．１７００．１６５５゜１６０２、１４２０．１，２
２０．１１５０．１１０３．１，１００．８５０゜７５
９゜ ＭＳｍ／ｚ　：　５５８　ＣＭ”１ 例７　　１２−（４−（インゾロビルカルバモイルメチ
ル）−１−ビ啄うジノ〕カ ルボニロキシカンゾトテシン １２−ヒドロキシカンプトテシン（３０■、０．０８ｍ
ｍｏｌ　）をピリジン（２ｍｌ）に溶解し、これに、室
温下１−クロルホルミル−４−（イソプロぎル力ルバモ
イルメチル）ピペラジン（４１■、０．１．６ｍｍｏｌ
　）を加え２時間攪拌する。反応混合物を減圧下、乾固
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製することにより標記化合物（４３■、９１チ）が
得られる。

Ｍ、Ｐ、　　２２２−２２３°Ｃ（分解）（淡黄色針高
　エタノールより） １Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ　ＣＤＣ４３）δｐｐｍ　：　１．
０２　（３）（、ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）＋　１．２３
　（６Ｈ，ｄ、　６Ｈｚ）、　１．９１　（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　２．８０　（４Ｈ，ｂｒ　）、　
３．２６　（２Ｈ，Ｓ）。

３．７２　（２Ｈ，ｂｒ　）、　３．９９　（２Ｈ，ｂ
ｒ　）、　３．９５−４．２０（ＩＨ，ｍ）、４．９８
（ＩＨ，ｓ）、５．２３（２Ｈ。

ｓ　）、　５．２８ａｎｄ　５．５７　（ｔｗｏ　ｌ　
Ｈａｓ、　ｄ、　Ｊ＝１７Ｈｚ）。

７．７０　（Ｉ　Ｈ，（ｌｄ、　Ｊ＝１．５．７．５Ｈ
ｚ）、　７．５３　（ＩＨ。

Ｓ）、７．５０−７．７５（２Ｈ，ｍ）、８．３３（Ｉ
Ｈ，８）。

ＩＲ９翫ｘＨｃｍ−”　：　３３６０．２９５０．１７
０８．１６５０．１５９０゜１４２０、１２２０．１１
５０．１，０４６．９９２．７５８゜ＭＳｍ／ｚ　：　
５７５　ＣＭ＋） 例　８　７−メチル−９−［４−（イソゾロビルカル、
６モイルメチル）−１−ビ波 うジノ〕カルボニロキシカンプトテ シン ９−ヒドロキシ−７−メチルカンプトテシン（１００７
７１９，０，２６４ｍｏｌ　）のピリ）　ｙ　（５ｍｌ
　）溶液に１−クロロカルボニル−４−（イソゾロビル
カルノまモイルメチル）ヒベラジン（１２０Ｔｎｇ、Ｑ
、５　ｍｍｏｌ　）を加え、室温で１８時間攪拌する。

反応混合物を減圧乾固し、残留物をクロロホルム（３０
０＋＋＋ｌ）と７チー炭酸水素ナトリウム水溶液（３０
０ｍｌ　）との混合液で振とうし、クロロポルム層を分
取し、飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、減圧で乾固し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（２％−メタノール−クロロホルム）で精製
すると、標記化合物（９３ｍｇ、６５％）が得られる。

元素分析値（Ｃ３１Ｈ２５Ｎ５０７　として）理論値　
Ｃ６４，２４；Ｈ４，３５，Ｎ１２．０９実測値　Ｃ６
４，ＯＯ；　Ｈ４，３２；　Ｎ１２．］６６例９　　７
−ニチルー９−（４−（］　−ピピリジン）−１−ピ啄
すジノ〕カルボ ニロキシカンゾトテシン （ａ）　　水（６ゴ）中に懸濁した９−メ・ヤーシカン
ゾトテシン（３００７９，０，７９ｍｍｏｌ　）に濃硫
酸（３ｍｌ）を９−メトキシカンプトテンンが溶解する
まで滴下し、水浴で冷却後、これに、プロピオンアルデ
ヒド（０，１３ｍｆｆ、１．６　ｍｍｏｌ　）と硫酸第
一鉄・七水和物（６０■、０．２１５　ｍｍｏｌ　）を
加え、水冷攪拌下、３０％過酸化水素水（０，３５ｍ１
．２．７７　ｍｍｏｌ　）を滴加後、さらに、室温で３
０分間攪拌を続ける。反応混合物を氷水（１ｔ）中に注
ぎ、生じた沈殿をクロロホルムで抽出し、クロロホルム
層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減
圧乾固する。残留物をエタノールから再結すると淡黄色
針状結晶として７−エチル−９−メトキシカンプトテシ
ン（２５６ｍｑ、７９．８係）が得られる。

Ｍ、　Ｐ、２７４−２７６　ｃ　（分解）（ＥｔＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ　ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ　：　１．
０２　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　］、、３３　（
３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．９２　（２Ｈ。

（１，Ｊ＝８Ｈｚ）、　３．０６−３．７７　（２Ｈ，
ｍ　）、　４．０３（３Ｈ，８）、５．０７（２Ｈ，８
）、５．２８（ＩＩ（、（１゜２ｌ− Ｊ＝１７Ｈｚ　）、　５．６７　（］　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝
１７Ｈｚ　）、　６．８７−７．１０　（Ｉ　Ｈ，ｍ　
）、　７．２０−７．８３　（３Ｈ，ｍ　）。

ＭＳｍ／ｅ：４０６〔Ｍ＋〕 元素分析値（Ｃ２３Ｈ□６　Ｎ２　ｏ５　として）理論
値　Ｃ６７，９７；　Ｈ５，４６；　Ｈ６，８９実測値
　Ｃ６７，７９；　Ｈ５，３８；　Ｈ６，８２（ｂ）得
られた７−エチル−９−メトキシカンゾトテシン（２５
０■、０．６２　ｍｍｏｌ　）を４７％臭化水素水（５
ゴ）に溶解させ、攪拌しながら１．４０°Ｃで８時間加
熱した後、反応混合物を氷水（１ｔ）中に注ぎ、生じた
沈殿を沢取し、エタノールから再結すると、淡黄色針状
結晶として７−エチル−９−ヒドロキシカンフトチシン
（１００ｍｇ、４４チ）が得られる。

Ｍ、　Ｐ、　　２７０−２７２°Ｃ（分解）［ＥｔＯＨ
］ＭＳｍ／ｅ　：　３９２　［Ｍ＋〕 元素分析値（Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２０５　として）理論値　
Ｃ６７，３３；　Ｈ５，１４；　Ｎ７．１．４実測値　
Ｃ６７、］、３；　Ｈ５，１０；　Ｎ７．３３（Ｃ）得
うレタ７−エチルー９−ヒドロキシカンプトテシン（１
００η、０．２７ｍｍｏｌ）を乾燥ぎりジンに溶解させ
、１−クロロカルボニロキシ−４−ビ認すジノピ波すジ
ｙ　（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ　）を加え、室温
で１時間攪拌した後、反応混合物を減圧乾固し、残留物
を７リカゲルカラムクロマトグラフイー（２％−メタノ
ール−クロロホルム）によ如精製し、エタノールから再
結すると淡黄色針状結晶として標記化合物（８０■、５
０係）が得られる。

Ｍ、Ｐ、　　２１０−２１２°Ｃ（分解）〔ＥｔＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ　ＣＤＣ２３）δＩ）１１）ｍ　：
　１．００　＜　３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　１．１
７−２．２０　（１５Ｈ，ｍ　）、　２．２０　２．７
７（５Ｈ，ｍ　）、　２．７７−３．３０　（４Ｈ，ｍ
）、　４．２０−４．６７（２Ｈ，ｂｒ）、５．２０（
２Ｈ，ｓ）、　５．２２（ＩＬ（１，Ｊ＝１６Ｈｚ　　
）、　　５．７０　　（Ｉ　　Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝１６０
ｚ）、７．４０−７．６２　（１）（、ｍ）、　７．６
２−８．１０　（４）１．　ｍ）。

元素分析値（Ｃ３３Ｈ２Ｓ　Ｈ４ｏ６・Ｈ２０として）
理論値　Ｃ６５，５４ｉ　Ｈ６，６７；　Ｈ９，２７実
測値　Ｃ６５，３７１；　Ｈ６，５０；　Ｈ９，５０例
　１０　　７−ニチルー１Ｏ−（４゛−（イソゾロビル
カルバモイルメチル）−１−ビ 啄うジノ〕カルボニロキシカンゾト テンン （ａ）７−エチル−１０−ヒドロキシカン−ｆ’　ｔ−
テシン（５００ｍｇ、１．２７　ｍｍｏｌ　）を乾燥ジ
オキサン（４００ｍｇ　）に懸濁し、トリエチルアミン
（２ｍｌ　）を加え、温時溶解する。これにホスゲン二
量化（トリクロロメトキ／りロロフオルメ−）　４００
μｔ）を活性炭触媒下で分解することにより、用時調製
したホスゲンを導入しながら室温下に攪拌する。

０．５時間後、原料の消失を確認した後、不溶物を炉去
し、溶媒を減圧で留去すると、】〇−クロロカルボニロ
キシ７−ニチルカンフトテシン（５６５ｍｇ、９７．４
係）が得られる。

ＫＢｒ　　　−１ １Ｈシｍａｘｃｒｎ、３４３０，２９８０１２９４０，
１７７５，１７４４゜１６５６、１５９５．１，５１４
．１４５８．１２２２．１１６１．、１０３３゜７２１
゜ （１）ｌ　　（ａｌで得られた１０−クロロカルボニロ
キシ−７−ニチルカンゾトテシン（３００■、０．６６
ｍｍｏｌ　）を乾燥ジオキサン（５０ｍｇ）に懸濁し、
これにアミンとして、Ｎ−（イソプルカルバモイルメチ
ル）ピペラジンＣ３７０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ　）を
加え、非加温下もしくは加温下に原料が消失するまで攪
拌する。その後、溶媒を減圧下に、留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製する
と標記化合物（１３３■、３３．４％）が得られる。

Ｍ、　Ｐ、　　２３７−２４０’Ｃ（分解）’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ｉｎ　ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐＰｍ　：　０．８９　
（３Ｈ，ｔ、、Ｔ−７Ｈｚ）、　］、、０９　（６Ｈ，
（１，Ｊ＝６１’ｌＺ）、　１．３０　（３Ｈ，ｉ；。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．８８　（２Ｈ，（１，Ｊ＝７Ｈｚ
）、　２．６０　（４Ｈ。

ｂｒ、　ｓ　）、　３．２３　（２Ｈ，８）、　３．４
０−３．７０　（４Ｈ。

ｍ）、　３．７０−４．．００　（ＩＨ，ｍ）、　５．
３２（２Ｈ，Ｓ　）。

ｓ、４３（１，ｓ）、６．５ｏ（１ａ、ｓ）、７．３２
（１ｕ。

Ｂ　）、　７．５６　（Ｉ　Ｈ，（１，Ｊ＝８Ｈｚ）、
　７．６５　（ＩＨ，ｄｘｄ。

Ｊ＝２Ｈｚ、　８Ｈｚ　）、　７．９８　（１，Ｈ，ｄ
、　Ｊ＝２Ｈｚ　）、　８．１６（ｌ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝
８Ｈｚ）。

ＩＲｖ　ＫＢｒｏｎ−’　：　３４２０．３３４０．２
９６０．１７５０．１７２０゜ａＸ １６５５、１５９５．１２２５．１，１８２．１０５２
゜元素分析値（Ｃ３２Ｈ３ＪｆｉＯ’７・Ｈ２０として
）理論値　Ｃ６１，８８ｉ　Ｈ６，３３ｉ　Ｎ　］１．
．２８実測値　Ｃ６１，，８９ｉ　Ｈ６，３３；　Ｎ］
］、２８例　１１　７−ニチルー１０−［：４−１１−
ピペラジン）−１−ピ啄すジノ〕カルボ ニロキシカンゾトテシン 例１０ｂ）において、アミンとして、４−１波リジノ２
滅リジ７　（３３０ｍｇ、１−．９６　ｍｌ　）を用い
反応を行わせ、後処理すると、標記化合物（８５■、２
５５５％）が得られる。

Ｍ、Ｐ、　　２１５−２］８°Ｃ（分解）’Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣ，／、中）δｐｐｍ：　１．０３　（３Ｈ，ｔ
、　Ｊ＝７ｔｌｚ）。

１．４０　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．．５０
−２．２０　（Ｉ６Ｈ。

ｍ）、２．５０−２．６０（４Ｈ，ｍ）、３．１６（２
Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７Ｈ２）、４．３８（ＩＨ９ｂｒ２Ｓ）、５．２５
（２Ｉ（。

Ｓ）、５．５２（２１（、ＡＢｑ）、７．５８（１，Ｈ
，ｄｘｄ、、Ｔ＝２Ｈｚ、９Ｈｚ）、７．６４（ＩＨ，
８）、７．８３（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝２Ｈｚ）、８．２１（ＩＨ，（１，Ｊ＝９　　ロＺ
　）。

工Ｒｖ　’４訳ｃｍ−１：　３４２０．２９３０．１７
］５．１６５５．１６００　。

１４１２、１２２４．１］、８０．．１］６０．１０２
０．８０００例　１２　　７−ニチルー１Ｏ−（１−ピ
滅うジノ）カルボニロキシカンゾトテシン 例１０（ｂ）において、アミンとして、ピ啄うジン（３
００７９，３，４８ｍｍｏ１　）を用イ反応ヲ行ワセ、
後処理すると、標記化合物（８５■、２５．５％）が得
られる。

Ｍ、Ｐ、　　２２８−２３０°Ｃ（分解）”Ｈ−ＮＭＲ
（ｉｎ　ＤＭＳＯ−４６）２９９ｍ　：　０．９０　（
３Ｈ，ｔ。

Ｊ　＝　７０ｚ）、　　１．３２　　（３Ｈ，ｔ、　　
Ｊ＝７Ｈｚ）、　　１．９７（２Ｈ。

ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．０４　３．６５（ＩＯＨ，ｍ）
、５．３２（２Ｈ，Ｓ）、５．４４（２Ｈ，Ｓ）、６．
５０（ＩＨ，θ）。

７．３４　（Ｉ　Ｈ，Ｂ　）、　７．６６　（Ｉ　Ｈ，
（ｉＸｄ、　Ｊ＝２ｔｌｚ。

８Ｆｌｚ）、　　７．９７　　（Ｉ　　Ｈ，ｄ、　　Ｊ
＝２　ロＺ）、　　８．１６　　（Ｉ　　Ｈ，ａ。

Ｊ＝８Ｈｚ）。

ＩＲ９ＫＢｒｃｍ−’　：　３４３０．２９６０．２９
４０．１７４５．１７１８゜ａＸ １６６０、１５９０．１４１３．１２３０．１１９０．
１０５３．８４０゜元素分析値（Ｃ２７Ｈ２ＢＮ４０６
　・Ｎ２０　トＬ／　”Ｃ）理論値　Ｃ６２，０５ｉ　
Ｎ５．７９；　Ｎ１０．７２実測値　Ｃ６２，０２；　
Ｎ５．４２；　Ｎ１０．９６例　１３　７−ニチルー１
Ｏ−（４−プロピル−１−ピ滅うジノ）カルボニロキ・
ンカ ンプトテシン 例１２で得られた７−ニチル−】ｏ　−（１−ピ滅うジ
ノ）カルボニロキシカンプトテ・ンン（８０Ｆ’ｇ、０
．１５６　ｍｍｏｌ　）　ヲ塩化メチレン・エタノール
混合溶媒中で炭酸カリウム（５０■）の存在下に、臭化
プロピル（２００μｔ）とともに、室温で、２時間攪拌
する。

その後、不溶物を炉去し、溶媒を減圧下で留去した後、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
すると標記化合物（３０ｒｎｇ、３４．７チ）が得られ
る。

Ｍ、Ｐ、　　２１０−２１．３°Ｃ（分解）’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ｉｎ　ＣＤＣム）２９９ｍ　：　０．９３　（３Ｈ
，ｔ、　Ｊ＝７１（ｚ）、　１．０２（３Ｔ（、ｔ、　
、Ｔ＝７Ｈｚ）、　１．３８　（３Ｈ。

ｔ、Ｊ　＝７Ｈ２）、１．５０　１．６０（２Ｈ，ｍ）
、１．８７（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７１（ｚ）、　２．５１
　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。

３．１１　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７１’ｌｚ）、　３．５
０−３．９０　（８Ｈ。

ｍ）、　５．１６　（２Ｈ，ｓ　）、　５．４３　（２
Ｈ，ＡＢＣＩ　）。

７．４５　（Ｉ　Ｈ，ｄｘｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　８Ｈｚ
）、　７．５０　（１１（。

８）、７．７０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、８．０７（
ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）。

ＩＲＶ　：ｘＨａｎ−”　：　３４４０．２９６０．２
９３０．１７５０．１７２０゜１６５５、１，５９８．
１４１２．１２３０．１１８６．１０５２．１００帆８
１８゜ 例　１４　　１０−　（４−ベンジル−１−ビＲラジ／
）−カルボニロキシ−７−ニチル カンプトテシン 例１０、（ｂ）において、アミンとしてＮ−ベンジルビ
Ｒラジン（２９０７９，１，６５ｍｍｏｌ　）を用い反
応を行わせ、後処理すると、標記化合物（３２０■、８
１．８係）が得られる。

Ｍ、Ｐ、　　１６０−１６２°Ｃ（分解）”Ｈ−ＮＭＲ
（ｉｎ　ＤＭＳＯ−ｄ６）２９９ｍ　：　０．８９　（
３Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．２９　（３Ｈ，ｔ、　、Ｔ＝７）
１ｚ）、　１．８７（２Ｈ。

Ｑ、　Ｊ＝７ｋ　）、　３．１９　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝
７Ｈｚ）、　３．５６（２Ｈ，Ｓ　）、　３．５０−３
．７０　（８Ｈ，ｍ　）、　５．３２（２Ｈ。

８　）、　５．４３　（２Ｈ，Ｂ　）、　６．５０　（
Ｉ　Ｈ，Ｓ）、　７．３２（ＩＨ，ｓ）、７．３４（５
Ｈ，ｓ）、７．４５（ＩＨ，ｄｘｄ。

Ｊ＝８ＦＩｚ、　２Ｈｚ　）、　７．９７　（Ｉ　Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ）、　８．１６（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）。

ＩＲν見Ｒ亙ｃｍ−’　：　３４４０．２９４０．１７
２０．１６５５．１６００゜１４１５．１２２６，１１
８３，１，０５５，１０００゜元素分析値（Ｃ３４Ｎ３
４　Ｎ４　ｏ６・Ｎ２０として）理論値　Ｃ６６，６５
ｉ　Ｈ５，９２；Ｎ　９．１４実測値　Ｃ６７，１３；
　Ｎ５．６２ｉ　Ｎ９．３７例　１５　７−ニチルー１
Ｏ−（４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ｇベラジ
ノ〕 カルボニロキシカンゾトテシン 例１０、（１））において、アミンとしてＮ−（３−ヒ
ドロキシゾロ１ル）ピ啄うジン（３００■、２．０８　
ｍｍｏｌ　）を用いて反応を行わせ、後処理すると、標
記化合物（１８０７１１ｇ、４８．５係）が得られる。

Ｍ、Ｐ、　　２２８−２３０　’Ｃ（分解）１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ｉｎ　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１）１１）ｍ　：　０．
８９　（３Ｈ，ｔ。

Ｊ＝３Ｆｌｚ）、ｌ。３０　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ
）、　１．．６３　（２Ｈ。

ｍ）、　１．８８　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ　＝７Ｈｚ）、　
３．２０−３．６５（１４Ｈ，ｍ）、５．３２（２Ｈ，
ｓ）、５．４３（２Ｈ，ｅ　）。

６．５１　（Ｉ　Ｈ，θ）、　７．３２　（］　Ｈ，Ｂ
　）、　７．６５　（１，１（。

ｄｘｄ、Ｊ−２Ｈｚ、８Ｈｚ）、７．９８　（Ｉ　Ｈ，
（１，Ｊ＝２Ｈｚ）。

８．１７　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

ＩＲＬ’　は；　ｃｙｎ−”　：　３３００．２９４０
．１７０９．１６５５．１５９２゜１４１２．１２２８
．１１Ｂ５，１０５５．８１５゜例　１６　７−ニチル
ー１０−　（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエ
チル）〕 アミノカルボニロキシカンプトテシ ン 例１０、（ｂ）において、アミンとして、Ｎ、ＪＮ’−
トリメチルエチレンジアミン（２００７ｎｇ、１．９６
ｍｍｏｌ）を用い反応を行わせ、後処理すると、標記化
合物（１６８７ｎｇ、４８．９％）が得られる。

１Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ　ＣＤＣＬ３　）δｐｌ）ｍ　：　
１．０３　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−７Ｉｌｚ）、　１．３９
　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．８４　（２Ｈ。

ｑ、　Ｊ＝７１（ｚ）、　２．３６　（６）（、−ｂｒ
、　Ｓ　）、　２．６４（２Ｈ。

ｑ、　Ｊ＝６ｋ）、　３．０９．３．２２　（３Ｈ，８
，Ｅｌ　）、　３．１６（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ）’
、　３．５８　（２Ｈ，’Ｇ、　Ｊ＝７１（ｚ）。

５．２４（２１（、θ）、　５．２７．５．７５　（２
１，（１，（１，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．２６（ＩＨ，［
１）、７．４１（１’Ｈ，ｄ、ａ、Ｊ＝２１１ｚ、　Ｊ
＝９Ｈｚ）、　７．６２　（１）１．　ａ、　Ｊ＝２Ｈ
ｚ）、　８．０９（Ｌ　Ｈ，ｃｌ、　Ｊ　＝９１ｔｚ）
。

例　１７　７−ニチルー１Ｏ−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１
−メチル−４−ピ啄すジノ） アミン〕−カルポニロキシヵンプト テ７ン 例１０　（ｂｌにおいて、アミンとして、メチル−１−
メチル−４−ビ被リジルアミン（２５０■、］、９５ｆ
ｆＩｍｏｌ）を用いて反応を行わせ、後処理すると、標
記化合物（２２１■、６０．８％　）が得られる。

Ｍ、Ｐ、　　１５９−１６２°Ｃ（分解）１Ｈ−ＮＭＲ
（ｉｎ　ＣＤＣ１ｚ　）δｐｐｍ　：　１．０３　（３
）１．　ｔ、　Ｊ＝７１１ｚ　）、　１．４１　（３Ｈ
，ｔ、　Ｊ＝７１ｂ、　）、　１．８０−２．１５（６
Ｈ，ｍ）、　２．０４　（３Ｂ、　ｓ　）、　３．０６
　（３Ｈ，ｓ）。

３．００−３．２０　（６Ｈ，ｍ　）、　４．１．２（
１，Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈ９）。

５．２５　（２Ｈ，ｓ　）、　５．５２（２Ｈ，ＡＢＱ
）、７．５９（ＩＨ。

ｄｘｄ、　Ｊ＝２）１ｚ、　８Ｈｚ）、　７．６５　（
Ｉ　Ｈ，ｓ　）、　７．８５（Ｉ　Ｈ，（１，Ｊ＝２ｆ
（ｚ）、　８．２２　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）。

ＩＲｙ””ｃ−Ｉｎ−”　：　３４２０．２９４０．２
８００．１？４５．１７２０゜ａｘ １６５６、１６００．１４０５．１，３６５．１，３２
２．　］２３２゜１１８８、１１６０．１１１２．９９
２．８２２゜例　１８　　　ｉｏ　　（１−（４−Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノ）ピ波すジノ〕カルボニロキ７− ７−エチルカンゾトテンン ７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（１００
０ｍｇ、２．０１　ｍ　ｍｏｌ　）と１−クロロカルボ
ニル−４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノビ滅リジン（９５０
■、４．．９６　ｍ　ｍｏｌ　）とを無水ピリジン（５
０ｒ、ｑｅ　）　Ｉｃ溶解させ、室温で３０分間攪拌後
、反応混合物を減圧乾固し、残留物をクロロホルム（２
００ｔｎｌ　）に溶解し、７％炭酸水素ナトリウム（２
００ｍｌ）、次いで、飽和食塩水で洗い、クロロホルム
層を硫酸マグネンウムで乾燥し、炉去し、減圧乾固する
。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２係
メタノール−クロロホルム）により精製すると標記化合
物（９２４ｍｇ、８４．１％）が得られる。

Ｍ、Ｐ、　　２１．４−２１４°Ｃ（分解）　（ｇｔ、
ｏｘ−＋　）’Ｈ−ＮＭＲ（１００Ｍ　Ｋ、　ＣＤＣム
）δｐｐｍ　：　１．０４　（ｔ、　３　Ｈ。

Ｊ　＝７ｔｌｚ　）、　１．４１　（ｔ、　３　Ｈ，Ｊ
　＝　７　ｆｉｚ）、　１．７５−２．０４（ｂｒ、６
Ｈ）、２．３６（ｓ、６Ｈ）、２．４３（ｓ、　ＬＨ）
。

＝３３− ２．９４−３．３７Ｉ　（ｂｒ、　２Ｈ）、　４．３０
〜４．４７　（ｂｒ。

２Ｆ（）、５．２６（ｓ、　２Ｈ）、５．２９（ｄ、　
１１（、Ｊ＝］６１１ｚ）、　５．７６　（ｄ、　Ｉ　
Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、　７．５８　（ｄｃｌ、　Ｈ（。

Ｊ＝３Ｈｚ、　９１１ｚ）、　７．６４　（ｓ、　Ｉ　
Ｈ）、　７．８４　（ｃｌ、　ＩＨ。

Ｊ　＝３＋ｌｚ）、　８．２２　（（］、　］、　Ｈ，
Ｊ　＝９１１ｚ）。

ＭＳ　ｍ／ｅ　：　５４６　（Ｍ±〕 元素分析値（Ｃ３０Ｈ３４Ｎ４０６として）理論値　Ｃ
６５，９２；　Ｈｆｉ、２７；　Ｎ　１０．２Ｆ＋実測
値　Ｃｆｉ５．７０；　Ｈ６，］ｌ　；　Ｎ　１０．２
５例　＋９　　１０−［：１−（４，−Ｎ、Ｎ−ジエチ
ルアミノ）ビＲリッツ〕カルボニロキシ −７−ニチルカ７ゾトデンン ７−エチル−】Ｏ−ヒドロキンカン−１’　＋−テシ／
（１０００７ｎ９．２．０１　ｍｍｏｌ　）と１−りｏ
　ｏ　力／ｌ／ボニル−４，−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
ビはリジン（１０００ｍｇ、４、．５７　ｍ　ｍｏｌ　
）とを無水ピリジン（う０ｍ１）して溶解させ、室温で
４５分間攪拌後、反応混合物を減圧乾固し、残留物をク
ロロホルム（２００！、ｙｅ　）に溶解し、７％−炭酸
水素すトリウム（２００，＋ｌｅ）、次いで飽和食塩水
で洗い、クロロホルムＩＡを値酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、減圧乾固する。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（２４メタノール−クロロホルム）−
により精製すると標記化合物（１０４，０ｍ９．８９．
９％）が得られる。

元素分析値（Ｃ３２Ｈ３ＢＮ４０６として）理論値　Ｃ
６６，８８；　Ｔ（６，６７；　Ｈ９，７５実測値　Ｃ
６６，５９；　Ｈ６，６０；　Ｎ　９．７８例　２０　
　１Ｏ−（１−（４−Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミン
）ピ啄すジノ〕カルボ ニロキシ−７−ニチルカンプトテシン ７−エチルー１０−ヒドロキシカンプトテシン（１００
０１１Ｉｇ、２．０１．　ｍｍｏｌ　）と１−りｏ　ｏ
　力／ｌ／ボニル−４−Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミ
ノビはリジン（１２３０Ｈ９，４，９８ｍｍｏｌ　）と
を無水ピリジン（５０１ｒｌ　）に溶解させ、室温で６
０分間攪拌後、反応混合物を減圧乾固し、残留物をクロ
ロホルム（２００ｍｌ　）に溶解し、７％−炭酸水素す
）　ＩＪウム（２００ｍｌ　）、次いで飽和食塩水で洗
い、クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、減圧乾固する。残留物をシリカゲルカジノ、クロマ
トグラフィー（２％メタノール−クロロホルム）により
精製すると標記化合物（１１０（１＋９．９０．９係）
が得られる。

元素分析値（Ｃ３４Ｈ４２Ｎ４０６として）理論イ・育
　Ｃ６７，７５；　Ｈ７，０２；　Ｎ　９．３０実測イ
゛］α　Ｃ６７，５１；　Ｈ６，９９；　Ｎ　９，２５
例　　２］　　　　１０−（］−（］４−Ｎ、Ｎ−ジー
ｎ−ブチルアミノピペリジノ〕カルボニ ロキシ７−ニチルカンゾトテシノ ７−ニチルー１０−ヒドロキシカンプトテシン（１００
ＯＷ、２．０１　ｍｍｏｌ　）と１−クロｏカルボニル
ー４−Ｎ、Ｎ−ジーｎ−ブチルアミノピペリジン（１４
００ｍｇ、５．０９　ｍｍｏｌ　）とを無水ピリジン（
５０ｒ、ｑｅ　）　Ｉｃ　＠解すセ、室温テロ０分間博
拌後２反応混合物を減圧乾固し、残留物をクロロホルム
、（２００ｍｌ　）に溶解し、７％−炭酸水素ナトリウ
ム（２００ｎｉｌ　）、次いで飽和食塩水で洗い、クロ
ロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧
乾固する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（２俤メタノール−クロロホルム）により精製すると
標記化合物（１０８０■、８５．３％）が得られる。

元素分析値（Ｃ３６Ｈ４６Ｎ４０６として）理論値　Ｃ
６８，５５；　Ｈ７，３５；　ＮＲ，８０実測値　Ｃ６
８，３５；　Ｈ７，３０；　Ｈ８，７９例　２２　７−
ニチルー１Ｏ−（１−（４−（１−ビロリジノ）〕ピ啄
リすノ）カル ボニロキシカンフトチシン ７−エチル−１０−ヒドロキンカンプトテシン（１００
０１９，２，０１ｍｍｏｌ　）と１−クロロカルボニル
−４−（１−ピロリジノ）ピ啄リジン（５２０ｍｇ、２
．４ｍｍｏｌ）とを無水ピリジン（５０ｍｅ）に溶解さ
せ、室温で１５分間攪拌後、反応混合物を減圧乾固し、
残留物をクロロホルム（２００ｔｎｌ！　）　ＩＣ溶解
し、７％−炭酸水素ナトリウム（２００ｍ／　）、次い
で飽和食塩水で洗い、クロロホルム層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥ｌ〜、濾過し、減圧乾固する。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（２％メタノール−クロ
ロホルム）により精製すると漂記ｆヒ合物（］、１．Ｏ
Ｏアｑｇ、９５．６幅）が得られる。

Ｍ、Ｐ、　　２０１−２０６℃（分Ｍ）（ＦｔＯＨ）’
Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＩＩｚ、　ＣＤＣＪ３）ｂｒ）ｐ
ｍ　：　１．０３　（ｔ、　３Ｈ。

Ｊ　＝７　’Ｉｚ）、　１．２０−２．４０　（ｍ、　
１３ｔｌｚ）、　２．６３　（ｂｒ。

５Ｈ）、　２．８０−３．２−１　（ｍ、　４Ｈ）、　
３．８０−４．４０（ｂｒ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、２
Ｈ）、５．２８（ｄ、　ＩＨ。

Ｊ　＝１６１１ｚ）、　５．７５　（ｄ、　Ｉ　Ｈ，Ｊ
　＝＋６１１ｚ　）、　７．５ｆｉ　（ａｄ。

Ｉ　　Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ、　　Ｑｌｌｚ）、　　７．ｆｉ
５　　（Ｓ、　　］　　ＩＨ）、　　７．８２（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝３）１ｚ）、　８．’２０（ｄ、　＋Ｈ，、
Ｔ＝！Ｎ１ｚ）。

元素分析値（Ｃ３２Ｈ３６Ｎ４０６として）理論値　Ｃ
６７、］、１．；　Ｈ６，３４：Ｈ９，７ｇ実測ｆｌｆ
ｆ　　Ｃ６６，８９；　Ｈ６，３０；　Ｎ　９，６９例
　２３　７−ニチルー１Ｏ−（１−〔４−（１−モルホ
リノ）〕ピ啄リすノ）カル ボニロキシカンプトテシン ７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（１００
０■、２．０１ｍｍｏｌ　　）と１−クロロカルボニル
−４−（１−モルホリノ）ビ波リジン（１１００■、４
．９２ｍｍｏｌ　　）とを無水ピリジン（５０ｍ１　）
　ｉ／ｒｃ溶解させ、室温でＪｉ時間攪拌後、反応混合
物を減圧乾固し、残留物をクロロポルム（２００ｒｎｌ
　）Ｋ！解し、７％−炭酸水素ナトリウム（２００＋ｎ
ｌ）、次いで飽和食塩水で洗い、クロロポルム層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧乾固する。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％メタノー
ル−クロロポルム）により精製すると凛記化合物（９１
５■、７７．３係）が得られる。

Ｍ、Ｐ、　　１８２−１８４°Ｃ（分解）（ＦｔＯＨ）
元素分析値（Ｃ３２Ｈ３６Ｎ４　ｏワとして）理論値　
Ｃ６５，２９；　Ｈ６，１６；　Ｈ９，５２実測値　Ｃ
６５，０１；　Ｈ６，０２；　Ｎ　９．５１例　２４　
７−ニチルー１１−　（４−（１−ピ啄すシノ）−１−
ピペリジノコカルボ ニロキシカンフトチシン （ａ）　　１１−ヒドロキシカンプトテシン（１００ｍ
ｇ、０．２７　ｍｍｏｌ　）を水（３ｍｌ）に懸濁し、
これに濃硫酸（１，２＋ｆＬ／りを１１−ヒドロキシカ
ンプトテシンが溶解するまで滴下し、プロピオンアルデ
ヒド（：ｉｏ　ｗｒＬＩ、０．８６２　ｍｍｏｌ　）と
硫酸第１鉄。

七水和物（７０〃ｙ、０．２５　ｍｍｏｌ　）を加え、
水冷攪拌下、３０係過酸化水素水（１２０μｒ、０．８
５ｍｍｏｌ　）を滴加後、さらに、室温で２時間攪拌を
続ける。反応混合物を氷水（２５０ｍｌ　）中に注ぎ、
生じた沈殿物をクロロホルム（２００ｔｎｌ×２）で抽
出し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、減圧乾固する。

残留物をエタノールから再結すると淡黄色針状結晶とし
て７−エチル−１１−ヒドロキンカンプトテシン（６０
”η、５９．３％）が得られる。

１ＨＮＭＲ（ｉｎ　ＣＤＣ１３ＣＤ３０Ｈ）δｐｐｍ　
：　１．０３　（３Ｈ。

ｔ　ｒ　Ｊ　−７Ｈｚ　）　＋１　、４１．　（３Ｈ、
ｔ　＋　Ｊ　−７’ＩＺ）　、１−９４（２Ｔ（、ｑ、
　、Ｊ＝７１４ｚ）、　３．２０　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝
７Ｈｚ）。

５．２９．５．７０　（Ｉ　Ｈ，Ｉ　Ｈ，ｄｘｄ、　Ｊ
　＝＋６１１ｚ）、　５．２３（２Ｈ，ｓ　）、　７．
３３　（Ｉ　Ｈ，ａｄ、　Ｊ＝２１１２．９＋１７．）
。

７．４６　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝２１１ｚ）、　７．６
０．　（ＩＨ，ｓ　）。

８．０５　（］　Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝９１１ｚ）。

ＫＢｒ　　−１ １ＲＬ’ｍ、、Ｃｍ：　３２００．２９７５．２９２５
．１７３５．１６５０゜１５９０、１５７０．１４６０
．１２５０．１２３０．１１５５．１１．１．０゜１０
３０゜ （ｂ）　　（ａ）で得られだ７−エチル−１１−ヒドロ
キシカンプトテシン（４５■、０．１１４’ｍｍｏｌ　
）と１−クロロカルボニル−４−ビＲリジノピ波リジン
（５３■、０．２２８　ｍｍｏｌ　）を乾燥ピリジン（
３ｍ／りに溶解させ、室温で１時間攪拌後、溶媒を減圧
で留去し、残留物を薄層クロマトグラフ　イー（１０％
メタノールークロロホルム）で分離精製１−１標記化合
物（３６■、５３．８噛）が得られる。

”Ｔ（−ＮＭＲ（ｉｎ　ＣＤＣｌ３　）δｐｐｍ　：　
１．３０　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．４１　
（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．５５−２．５５（
２０Ｈ，ｍ　）、　３．１５　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、　４．４０（］Ｈ，ｂｒ、ｓ）、　５．２６（２
ＨＩ　Ｓ）＋　５．５３（２Ｈ，ａｘａ。

１６１１ｚ）、７．５０（ＩＨ，ｍ）、７．６５（ＬＨ
，ｓ）、７．９２（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ）、　８
．１２　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９１１ｚ）。

例　２５　７−ニチルー１２−　（４−（１−ピ啄すジ
ノ）−１−ビ波すジノ〕カルボ ニロキシカンフトチシン ＝４１− ７−ニチルー１２−ヒドロキシカンフトチノン（５０”
ｊ、　０．１３　ｍｍｏｌ　）をピリジン（３ｍｌ）に
溶解し、これに、室温下１−クロルホルミル−４＝（１
−ピ啄すジノ）ピ深リジン（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏ
ｌ　）を加え１時間攪拌する。反応混合物を減圧下、乾
固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製することにより標記化合物（７２■、９６係）
が得られる。

Ｍ、Ｐ、　　２４８−２５０℃（分解）（淡黄色針高Ｅ
ｔａ）（よ　リ　） ’Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ　ＣＤＣＶ３　）　　δ　ｐｐｍ；
　　Ｉ　、０４　　（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ　＝　７．４［
１ｚ）、　　１．．３９　　（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ　＝７
．０Ｈｚ）、　　１．７５　−２．２０（１２１−１：
、　　ｍ　　）＋　　２．３０−３．７５　　（１０４
，ｍ　　）、　　５．２５（２Ｈ。

ｓ　　）、　　５．２７　　ａｎｄ５．６１　　（ｔｗ
ｏｌ　　Ｈ’ｓ、　　ｄ、　　Ｊ＝７．０［１ｚ）、　
　７．４７　　（ＩＨ，ｓ）、　　７．５５−７．７５
（２Ｈ，ｍ）。

８．００　　（Ｉ　　Ｈ，ｄｄ、　　Ｊ＝１．５．　８
．０１１２）　。

ＫＢｒ−０ ＩＲν　　　ｃｍ　　　；　　３４００−、　２９３０
．　２６３０．　１７２０．　１７００．　１６５４゜
ａＸ １６００、１４２６．１２２２．１１８８．１１５２．
１０５０．１０３０゜１０１０．９４２，８４５，７５
６゜ ＭＳｍ　／　ｚ　　；　　５８６　ＣＭ　　）例　２６
　７−ニチルー１２−（４−（イソプロピルカルバモイ
ルメチル）　−１，−Ｌ’被ラうノ〕カルボニロキシヵ
ンゾト テシン ７−エチル−１２−ヒドロキシカンブトテン／（５（１
，ｙ、０．１３　ｍｍｏｌ　）をピリジン（３ｍｌ　）
に溶解し、これ１（、室温下１−クロルホルミル−４−
（イソプロピルカルバモイルメチル）ピ波うジ７　（６
４ｖｙ；１．０．２６　ｍｍｏｌ　）を加え２時間措拌
する。反応混合物を減圧下、乾固し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精タソすることによ
り標記化合物（６９ｍ９．９０係）が得られる。

Ｍ、Ｐ、　　１９２−１９５°Ｃ（分解）（淡黄色別品
ＥｔＯＨより） ’Ｔ−（−ＮＭＲ（ｉｎ　ＣＤＣ（！３　）δｐｐｍ；
　１．０３　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝７．３Ｈｚ　）＋　
１．２３　（６Ｈ２ｄ、Ｊ　−６，３１１ｚ　）＋１．
３９　（３Ｈｌｔ、Ｊ　＝７．６Ｈｚ）、　１．９１　
（２）１．　ｑ、　Ｊ＝７．３ｉ１ｚ）。

２．８１　（４Ｈ，ｂｒ　）、　３．２１　（２Ｈ，ｑ
、　Ｊ　＝７．６１１ｚ）。

３．２６　（２Ｈ，ｓ　）、　３．７４　ａｎｄ　３．
９８　（ｔｗｏ　２Ｈ’ｓ。

ｂｒ）、３．９５−４．１５（Ｉ）ｌ、　ｍ）、　Ｃ６
５（Ｈ＋、ｒ、）。

５．２５　（２Ｈ，ｓ　）、　５．３２ａｎ＋ｊ　５，
７２　（ｔｗｏ　］　！Ｉ’ｓ。

ｄ、　Ｊ＝］７１１ｚ）、　７．５２　（Ｉ　Ｈ，Ｓ　
）、　７．５２−７．７４（２Ｈ，ｍ　）、　８．０１
　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ”＝］、５．８．０ｌｌｚ）。

ＫＲｒ−ｒ。

ＩＲν　　傭　、３３７０，２Ｑ６０，１７４２，１７
］７，１６５０゜ａｘ １６０２．１５２３，１４２２，１２２０，１１５５．
＋０５０，９９８゜８５７．７６０゜ 例２７　　９−（１−ピ波うノノ）カルボニロキシ−７
−プロピルカンプトテシン （ａｌ　　ｑ−メトキシカンゾトテシン（ＬＯｉゾ、２
．６５　ｍｍｏｌ　）を水（２０ηｒｅ　）　ＩＣｐ濁
し、これに濃硫酸（１０ｍｌ　）を９−メトキンカンプ
トテ／ンが溶解する壜で滴下し、水浴で冷却後、ゾチリ
ルアルデヒド（０，５−ｎｌ、５．２　ｍｍｏｌ　）と
硫（ｅ、第１４し七水和物（２００ｍｇ、０．７　ｍｍ
ｒ＋１．　）を加え、水冷今拌−ド、３０係過酸化水素
水（１，２５・ゴ、９．３　ｍｍｏｌ　）を滴加後、ざ
らに、室温で１２時間摺押金続ける。反応混合物を氷水
（１１）中に注ぎ、生じた沈、穀物をクロロホルムで抽
出し、クロロホルム層を分離し、水で洗い、硫酸マグネ
ンウムで乾燥Ｌ、濾過し、減圧乾固し、残留物をエタノ
ールから再結すると、淡黄色針状結晶として９−メトキ
／−７−プロピルカンプトテシン（５２０■、４６．７
％）が得られる。

Ｍ、Ｐ、　　２７６−２７８°Ｃ（分解）（ＦｔｏＨ）
ＶＳ　ｍｌｅ　：　４２０　（Ｍ　）１元素分析値（Ｃ
２４Ｈ２４Ｎ２０５として）理論＠　　Ｃ′６８．５６
；　Ｔ（５，７５；　Ｎ６．６６実測値　０６８　、４
６　＋　’（５、７０；Ｎ　６．８０（ｂ）　　（ａ）
で得られだ９−メトキシ−７−プロピルカンプトテシン
（５００１７１Ｖ、１．２ｍｍｏｌ）を−１７俤臭化水
素水（５ｍＪ）Ｋ溶解させ攪拌しながら、１４０℃で８
時間加熱後、反応混合物を氷水（］ｌ）中に注ぎ、生じ
た沈殿物をＰ取し、エタノールから再結すると、淡黄色
針状結晶トシて９−ヒドロキシ−７−プロピルカンプト
テシン（２００〜、４１．４％）が得られる。

Ｍ、Ｐ、　　２８００Ｇ 元素分析値（Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２０５として）−４５＝ 理論値　Ｃ６７，９６；　）（５，４６；Ｎ　ｆｉ、８
９実測値　Ｃ６７，７７；　Ｈ５，３０；　Ｎ　６，９
９（ｃ）　　９−ヒドロキン−７−ブロピルカンソｌ゛
テンン（２２０ｍｇ、０．５ｉ１　ｍｍｏｌ　）をトリ
エチルアミン（０，３ゴ）を含む乾燥ノオキサ／（５（
１０：ｎｌ　）に溶解させ、これにホスゲンガス（ポス
ゲンニ量化、０．１ｍｌ、１．６ｍｍｏ１．　）を室温
下に攪拌し々がら導入し、さらに室温で３時間攪拌後、
生じた沈殿物をＰ去し、炉液を減圧留去し、残留物（９
−クロロカルボニロキシ−７−プロピルカンプトテシン
）をトリエチルアミン（０，３ｔｕｇ　）を含む２０係
メタノール−クロロホルム（（溶解させ、これに無水ビ
ベラノン（５１７９，０，６５ｍｍｏｌ　）を加え、室
温でｌ８ｉ１：’ｉ間間借後後反応混合物を減圧乾固Ｌ
、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２係
メタノール−クロロホルム）で精製し、エタノールから
再結すると、淡黄色針状結晶として標記化合物（２８ｙ
ｒｙ、１０係）が得られる。

元素分析値（Ｃ２８Ｈ３ＯＮ４０６として）理論値　Ｃ
６４，８５；　Ｔ（５，８３；　Ｎ　１０．８１実測値
　ｃ　６４．７７　；　Ｈ５，７７；　Ｎ　１０．８０
例２８　　　ＴＯ−（４−（イソプロピルカルバモイル
メチル）−１−ピ啄うジノ〕− カルボニロキシ−７−ブロビルカノ ゾトテシン １０−ヒドロキシ−７−ブロビルカンフトテンン（３９
０７７１！ｉ＋、１　ｍｍｏｌ　）を乾燥ピリジン（５
０ｎｉｌ　）に溶解させ、これに、１−クロロカルボニ
ル−４−（イソプロピルカルバモイルメチル）ピ綬うジ
ン（４４４ｍｇ、１，８ｍｍｏｌ　）を加え、室温テ１
６時間槽拌する。反応混合物を減圧乾固し、残留物ヲク
ロロホルム（２５０＋ｎｌ　）で溶解し、７％−炭酸水
素ナトリウム液（３５０＊／）、次いで、飽和食塩水（
２００ｖｒｌ！　）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、減圧乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（２％メタノール−クロロホルム）′Ｌ
より精製すると標記化合物（４６２■、７５多）が得ら
れる。

Ｍ、Ｐ、　　２２６−２２９°Ｃ ＭＳｍ／　ｚ　：　５７３　（’ｖ４−１４）、　４８
７　（ｂａｓｅ、　５７３−（Ｃ［−１３）２ＣＨＮＨ
ＣＯ） １Ｈ−ＮＭＲ（１００Ｍｌｌｚ　、　ＣＤＣ１３）δｐ
ｐｍ　：　１．０４　（ｔ、　３ｔ（。

Ｊ＝６１１ｚ）、　１．１０　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝６１
１ｚ）、　１．２２（ｄ。

６＋（、、Ｔ＝７Ｈｚ）、　１．７０−２．１１　（ｍ
、　４Ｈ）、　２．５１−２．８７　（ｍ、　４Ｈ）、
　２．９０−３．３０（ｍ、　４　Ｈ）、　３．５２−
３．９３（ｍ、　４Ｈ）、　３．９８（ｓ、　ＩＨ）、
　３．９９−４．３５（ｍ、　ＩＨ）、　Ｆｌ、２４　
（ｓ、　２Ｈ）、　５．２９　（＋ｊ、　ＩＨ，Ｊ＝＋
６１１ｚ）、　５．７５　（ｄ、　Ｉ　Ｈ，Ｊ　＝＋６
１１ｚ　）、　６．７０−７．４５（ｍ、　ＩＨ）、　
７．５５　（ｃｌｄ、　ＩＨ，Ｊ＝２１１ｚ、　９１１
ｚ）。

７．６２　（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、　７．７８　（ｄ、　Ｉ
　Ｈ，Ｊ＝２ｉ１ｚ）、８．１８（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝９
１（ｚ）。

ＫＢｒ　　−１ １Ｒ＋／　　　（ｙｎ　　　　Ｊ７５３，１７２０，１
６５６．＋５９２．１２２７゜ａｘ １２０５、１１７８．１１５５ 例　２９　７−プチルー１０−（／Ｉ−（］−ピペリジ
ノ）−１−ビ啄すジン〕カルボ ニロキシカンフトチシン ７−ブチル−１０−ヒｒロキシカノゾトテンノ（３８６
ｑ、０．９　ｍｍｏｌ　）と４−ピペリジノビ波すッツ
ー１−カルボニルクロライド（３２０、η、１．４　ｍ
ｍｏｌ）とを無水ピリジンに溶解させ、室温にて４５分
間攪拌後、反応混合物を減圧乾固し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（２％メタノール−クロロ
ホルム）により精製１−、エタノールから再結すると淡
黄色針状結晶として標記化合物（１３７■、２４％）が
得られる。

Ｍ、Ｐ、　　２０４−２０７°Ｃ（分解）（ＥｔＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＩＩｚ、　ＣＤＣ／＋３）δｐ
ｐｍ　：　０，９０−１．２２（ｍ、　６Ｈ）、　１．
３２−２．３２　（ｍ、　＋６Ｈ）、　２．５１−２．
９０（ｍ、　５Ｈ）、　２．９１−３．３Ｆｌ　（ｍ、
　４Ｈ）、　４．０４（ｓ。

ＩＨ）、　４．２４−４．７３　（ｍ、　２Ｔ−Ｉ　）
、　５．２５　（Ｓ、２Ｈ）。

５．３０（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝＋６１１ｚ）、　５．７６
（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１６１１２）、　７．５６　（ｄｄ
、　Ｉ　Ｈ，Ｊ＝３１１ｚ、　９！ｌｚ）、　７．６５
（ｓ、　ＩＨ）、　７．７８　（ｄ、　Ｉ　Ｈ，Ｊ＝３
１（ｚ）、　８．１８（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝９１１ｚ）。

ＩＲνＫ”ｒｃｒｎ−１：　１７５４．１７１９．１６
５３．１５９６．１２２４゜ａｘ １１９６、１１８０．１１５３゜ ＭＳ　ｍ／ｅ　：　６１４　（Ｍ＋）、　５７０　（Ｍ
＋−Ｃ○２〕元素分析値（Ｃ３５Ｈ４２０６Ｎ２として
）理論値　Ｃ６８，３８；　Ｈ６，８９；　Ｎ　９．１
２実ｆｆ１ｌｌ　ｆ直　　　Ｃ６８，０９；　　Ｈ６，
８７；　　Ｎ　８．８３例　３０　７−プチルー１２−
（４−ジメチルアミノ−１−Ｌｔ′波リノリジノルボニ
ロキシカンプトテシン ７−ブチル−１２−ヒｒロキシヵンソトテンン（５０ｒ
ｐｇ、Ｏ，ＩＩ　６　ｍｍｏｌ　）　？ピリジン（３ｍ
ｌ　）に溶解し、これＣで、室温下１−クロルポルミル
ー４〜ジメチルアミノビ被リジン（７４７ｎＱ　、　　
０．２３ｍｍｏｌ）を加え２時間慣拌する。反応混合物
を減圧下、乾固し、残留物をンリヵゲルヵラムクロマト
ダラフィーにより精製することにより標記化合物（６１
ｍ、９０チ）が得られる。

Ｍ、Ｐ、　　１４３−１／１５°Ｃ（分解）（淡黄色針
高ＦｔＯＨより） ”Ｈ−ＮｌｖｆＲ（ｉｎ　ＣＤＣｌ３　）　　δｐｐｍ
　　：　　Ｏ，Ｑ８　　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．５１１ｚ
）、　１．０２（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５１１ｚ）、　１
．４１　２．２３（１４Ｈ，ｍ）、　２．４３　（６Ｈ
，ｓ）、　２．８５　（１，Ｈ，ｂｒ　）。

３．１６　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．０Ｌｌｚ）＋　５．
２５　（２Ｈ，ｓ　）。

５．２９　ａｎｄ　５．６９　（ｔｗｏ　］　Ｈ’ｓ、
　ｃｌ、　Ｊ　＝］７ｔｌｚ　）、　７．４８（Ｉ　Ｈ
，ｓ　）、　７．５３−７．７４　（２Ｈ，ｍ　）、　
７．９７　（ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ　＝１．５．８．ＯＩ＋ｚ　）。

ＩＲνＫＢｒＩ−１：　３４２０．２９３０．１７１０
．１６５２．１６００゜ａｘ １４１５．１２１９，１１８８，１０５２，１０３０，
７５０゜列　３１　７−クロロ−１０−（４−（１−ビ
硬すジノ）−１−ビ啄すジノ〕カルボ ニロキシカンゾトテシン （ａ）　　カンプトテシン１−オキシド（１１５Ｗ／、
０、３１５　ｍｍｏｌ　）を乾燥ジメチルホルムアミド
（３５＋＋Ｊ’）に溶解させ、これ１（ホスフオリルク
ロライド（２５３７９，１，６４ｍｍｏｌ　）を攪拌し
ながら滴加し、さらに室温で１．５時間攪拌する。

反応混合物を減圧乾固し、残留物をメタノールで洗うと
、７−クロロ−１０−ヒドロキシカンプトテシン（９６
〜、８０チ）が得られる。

Ｍ、Ｐ、　　２７１−２７３°Ｇ（メタノール−クロロ
ホルム−ｎ−ヘキサン） ＭＳ　ｍ　／　ｅ　：　３８２　（Ｍ＋）　、　３８４
　（Ｍ＋＋２〕（ｂ）　　（ａ）で得られた７−クロロ
−１０−ヒドロキシカンプトテシン（１１０ＩＱ、　０
．２８０ｍｍｏｌ　）と１−クロロカルボニル−４−ビ
被すジノビ被りジン（１，００１ｖ、０．４２　ｍｍｏ
ｌ　）とを無水ピリジン（１２ｍ＋Ｉｌ＋）に溶解させ
、室温で１時間攪拌後、反応混合物を減圧乾明し、残留
物をクロロポルム（１００ｍｌ　）に溶解し、７％−炭
酸水素す）　！Ｊ　ラム液（１００＋ｎ／　）、次いで
飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、Ｐ去し
、減圧乾固し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
（２係メタノール−クロロポルム）により精製１７、標
記化合物（１１０〜、６６．６係）が得られる。

１Ｈ−１叩（ｉｎ　ＣＤ（Ｊ３）δｐｐｍ　：　１．０
４　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．５５−１．７
０（１３Ｈ，ｍ）、　１．９９（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７１１
ｚ）、　３．６４（ＩＨ，ｍ）、　５．３２（２１−１
，ｓ）、５．５５（２Ｈ，ｄｘｄ、　Ｊ＝１５１（ｚ）
、　７．６３　（Ｉ　Ｈ，ｓ　）、　７．６６（］　Ｈ
，ｄｘｄ、　Ｊ＝２１１ｚ、　９ｔｌｚ）、　８．０４
　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２ｉ（ｚ）、　８．２４　（Ｉ　
Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝９Ｈｚ）。

ＭＳ　ｍ　／　ｅ　：　５９２　（Ｍ＋）　、　５９４
　（Ｍ＋＋２　）ＫＢｒ　　−１ １Ｒνｃｍ　　：　３３５０．２９２０．１７４５．１
７００．１６５０゜ａｘ １５９５、１４２０．１２２０．１１５２．１０４８．
８４２以下に本発明の詳細な説明する。

まず、本発明等により確認されたこれらの化合物の抗腫
瘍作用並びに毒性について述べる。

（１）抗ｊ堕瘍作用 屑菌類における抗腫瘍効果は、他の温血動物における抗
腫瘍効果に対しても信頼できる結果をもたらすことは既
に明らかにされているので本発明者らはマウスをモデル
として抗腫瘍効果を検討した。

実験例１　抗腫瘍効果 実験方法 ５　Ｘ　１０５個のマウス白血病細胞Ｌ工２□０　を７
週令（体重１７〜１９ｇ）の雌性ＣＤＦエマウス（１群
６匹）に腹腔内移植Ｌ、移植後１．５および９日月に被
検物質を腹腔内又は経口投与し、その延命効果を観察し
だ。

被検物質は酸付加塩として投与する場合には生理食塩液
に溶解させた。総投与量は腹腔内投注で薬物投与群の平
均生存日数（Ｔ）と薬物非投与５３一 群の平均生存日数（Ｃ）との比を１００倍した値（Ｔ／
Ｃ係）をもって表わし、１２０チ以上延命ｌ、だ場合を
有効と判定し、最少有効量と最大到薬借を調べ、それか
ら療法係数を算出した。

実験結果 前掲の製造例で得られた物質について抗腫瘍効果試験を
行った結果を表１に示す。

特開口ＵＧＩ−８５３１９（２０＞ 表１に示されるように、本発明に使用する前掲一般式の
カンプトテシン誘導体はカンプトテシンに比して、療法
係数が約６倍〜１０倍に増大しておシ、又、至適投与量
では実験動物の金側が生存する例もあり、毒化合物のカ
ンプトテシンに比べて、著しい抗腫瘍効果の上昇ならび
に、治療域の増大が認められる。

（２）毒性試験 実験例２ ４週令の体重２０２前後のＩＣＲ系雄マウスを１群２０
匹ずつ用い前掲製造例で得られた各カンプトテシン誘導
体を腹腔内投与並びに経口投与し、急性毒性を調べた。

その結果を表２に示す。表中、測面は前掲の製造測当で
あり、被検物質の欄におけるＲ１、Ｒ２は前掲一般式中
の基を表わし、Ｒ２中の数字はカンプトテシン環の位置
を示す。ＬＤ５Ｑ値は被検物質投与後−週間におけるマ
ウスの生死の状況を観察し、その致死率からリッチフィ
ールドウイルコクノン法によシ算出した。

表　　　　　２ 日 以」二の試嗅結果から上記各化合物が優れた抗腫瘍作用
を有すること並びに、毒化合物カンプトテシンより毒性
の低い薬剤として癌治療のだめに使用し得ることが判る
。

本発明の抗腫瘍剤は、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注
射などの各種注射やあるいは経口投与など種々の方法に
よって投与することが出来るが、特に好ましい方法は医
薬として適当な醪付加塩として静脈内投与する方法並び
に経口投り一方法である。

上記の各化合物の投与量は、静脈内投与の場合は治療の
目的によっても異なるが、成人１日当り、５〜４００η
／ｂｏｄｙ、特に好捷しい計は加〜２００２η／ｂｏｄ
ｙで、経口投与の場合は成人１日当り、５０〜２ρ００
７７９　／　ｂｏｄｙ　、特に好ましい訃は１００〜１
，０００　ｎ！ｆｌ　／　ｂｏｄｙである。

本発明の抗腫瘍剤の調製方法としては、種々の剤型に従
って任意に各押製剤の調製に慣用されている方法を選択
することができる。本発明の抗腫瘍剤の剤型の例をあげ
ると、胃・腸管から吸収するのに適した形態、例えば鍵
剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、軟カプセル剤、経口用
液体製剤としては、水性まだは油性の懸濁液、溶液、シ
ロップ、エリキシル剤などが例示される。

注射用製剤は一定投与量のアンプルとしてもよく、また
、多投４看容器に収納してもよい。これらの剤型中には
防腐剤、溶解補助剤などの添加剤を使用することができ
る。

液体製剤の剤型は、懸濁液、溶液、油性捷たけ水性のビ
ヒクル中の乳液などのいずれの剤型であってもよく、懸
濁化剤の如き添加剤を含んでいてもよい。

本発明の抗腫瘍剤（Ｃおいては各種の製剤に応じて、前
記有効成分が、通常、０．１係以上、好オしくけ１〜５
０係の含量で含有される。

次に、本発明の抗腫瘍剤の具体的な製剤例の代表例を掲
げるが、本発明の抗腫瘍剤の調製は以下の例に限定され
るものでは々い。

型剤例１　注射剤 ７−ニチルー１０−（１−（４−ピペリジノ）ビはリジ
ン〕カルボニロキシカンプトテシンを等モルのＨＣＪを
含む０．ＩＮのＨＣ６溶液に溶解した後、濾過！−で得
られる涙液を凍結乾燥して得られる７−ニチルー１Ｏ−
（１−（４−ピペリジノ）ピ被すジン〕カルボニロキシ
カンゾトテ／ンの塩酸塩を５０〃ｌ含有するようＩＣバ
イアルに無菌的に封入し、密封した後、遮光下、冷所に
保存する。

製剤例２　椀　剤 ７−エチル−１０−（１−ビはラジノ）　　　　　　　
５０Ｉｎ９力ルポ二口キンカンフトテシン 乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
８９ｍｇヒドロキシゾロピルセルロース　　　　　　２
．７７’ｌ１７結晶セルロース　　　　　　　　　　１
５ｍ（ｊタルク　　　　　　　　　　　　　　　１．６
′Ｉｎｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１
．７〜上記成分をとり、混合し打錠機にて直接打錠し重
量１６０ｍｇの錠剤とする。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子、塩素原子もしくは炭素原子
   １〜４を有する低級アルキル基であり、Ｒ＾２は式、−
   ＯＣＯ−ＮＲ＾３Ｒ＾４で表わされる基であり、このＲ
   ＾２基は、カンプトテシン骨格の９位、１０位、１１位
   および１２位のいずれに位置していてもよく、Ｒ＾３、
   Ｒ＾４はそれぞれ水素原子であるか、または、置換又は
   非置換のアルキル基であり、また、Ｒ＾３とＲ＾４とは
   一緒になつてそれらが結合しているＮ原子とともに複素
   環を形成していてもよく、その複素環は、該Ｎ原子の他
   に、異種原子を含んでいてもよい） で表わされる新規なカンプトテシン誘導体あるいはその
   アンモニウム塩を有効成分とする抗腫瘍剤。