JP2003507381A - フェナントロリン−７−オン誘導体及びその治療への使用 - Google Patents

フェナントロリン−７−オン誘導体及びその治療への使用

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JP2003507381A JP2001517529A JP2001517529A JP2003507381A JP 2003507381 A JP2003507381 A JP 2003507381A JP 2001517529 A JP2001517529 A JP 2001517529A JP 2001517529 A JP2001517529 A JP 2001517529A JP 2003507381 A JP2003507381 A JP 2003507381A
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デルフールヌ，エベリヌ
ダルロ，フランシス
バスティド，ジャン
キス，ロベール
フリードマン，アルマン
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ラボラトワール エル．ラフォン
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Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ）及び（Ｉａ）で示される化合物類（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は請求項１で定義するとおりである）から選択される化合物を有効量含む製剤組成物に関連する。該化合物類は、抗腫瘍薬としての治療への使用につながるような興味深い細胞障害特性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、特に抗腫瘍薬として有用な多環式芳香族化合物系の製剤組成物に関
連する。
【０００２】 1999年には、がん性腫瘍を縮小し、腫瘍の拡大を抑制し、さらにはなおごく少
数例ながらがん細胞の塊や転移の危険を除去することを目的に採用される細胞傷
害性治療(薬物療法)で、最近発表されたばかりの化学物質が何十年も前から使用
されてきた他の化学物質と組み合わせて使用されるようになる。たとえば、40年
近くも前から結腸直腸がんの最も強力な治療薬の一つとされてきた5-フルオロウ
ラシル(5-FU)は、腫瘍がもはや5-FUに対して敏感でなくなっている場合、トポイ
ソメラーゼＩの特異的阻害薬のうちのどれか一つ(イリノテカン又はトポテカン)
に取って代えることができる。もっと一般的には、直腸結腸腫瘍の治療に使用で
きる治療手段もまた、新規の5-FU in situ「供与体」又はチミジル酸生成酵素の
選択的阻害薬であるオキサリプラチンの出現により充実しよう。こうした新旧共
存は結腸直腸がん治療に限らない。というのは乳がん、卵巣がん、肺がんの化学
療法でもまたタキサン誘導体ファミリー(パクリタキセル、ドセタキシルなど)が
広く使用されているからである。結腸直腸腫瘍に限っても1997年には米国だけで
なお13万1,000症例の診断があり、うち5万4,000症例は死病であったと推定され
ている(S.L. Parker, T. Tong, S. Bolden et al., CA Cancer J. Clin., 1997)
ので、一段と効果的な、一段と高耐量の、したがって患者の延命と生活の質を向
上させるような治療薬が緊要となっている。本発明者が暖海水性ホヤ類に由来す
る研究・同定の進んだ一群の化合物に関心を向けて、設計／化学調節研究から誘
導された、著しい細胞障害活性を有する治療に有効な合成化合物の選別を意図し
た新規の医薬品化学を開拓してきた背景にはこうした認識があった。
【０００３】 地球表面の70%余りを覆う海洋は海性植物や海綿動物の宝庫であるが、それら
は有利な薬理学的性質を備えた複雑なアルカロイド類を含む可能性のある生物種
であることが段階的体系的な生薬学的研究から判明している。たとえば、海綿動
物のCryptotheca crypta及びHalichondria okadaiはその細胞中にシタラビン又
はハリコンドリンBが発見されて以来、幅広い研究の対象とされてきた。尾索類
動物の場合も、バレアレス諸島(スペイン)に生息する尾索類動物の一種Aplidium
albicansからアプリジンが単離されて以来、事情は同様である。ホヤ類の一種E
cteinascidia turbinataからはテトラヒドロイソキノロン構造のアルカロイド類
が単離されている。そのうち、エクテイナシジン-743については幅広い前臨床試
験がおこなわれてきたし(E. Igbicka et al., NCI-EORTC symposium, 1998; Abs
t. 130 p. 34)、またその抗がん剤としての有効性を見極めるための臨床試験も
行われてきた(A. Bowman et al., NCI-EORTC symposium, 1998; Abst. 452 p. 1
18; M. Villanova-Calero et al., NCI-EORTC symposium, 1998; Abst. 453 p.
118; M.J.X. Hillebrand et al., NCI-EORTC symposium, 1998; Abst. 455 p. 1
19; E. Citkovic et al., NCI-EORTC symposium, 1998; Abst. 456 p. 119)。新
規の五環式アクリジン誘導体もまた薬理化学研究の対象とされてきた(D.J. Hage
n et al., J. Chem. Soc., Perkin Transf., 1997; 1: 2739-2746)。
【０００４】 海洋起源のもう1つの天然アルカロイド、アシジデミンは尾索類動物の一種Did
emnum sp.から抽出されているし(J. Kobayashi et al., Tetrahedron Lett. 198
8; 29: 1170-80)、ホヤ類のCystodytes dellechiajeiからも抽出されている(I.
Bonnard et al., Anti-cancer Drug Design 1995; 10:336-46)。アシジデミンは
抗増殖性をもつことがSchmitz et al. (J. Org. Chem. 1991; 56: 804-8)、B. L
indsay et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995; 5: 739-42)及びJ. Kobayashi
et al. (Tetrahedron Lett. 1988; 29: 1177-80)のマウス白血病 (P388またはL
1210細胞株)モデルで、またI. Bonnard et al. (Anti-cancer Drug Design 1995
; 10:336-46) のヒト白血病モデルでも、立証されている。いくつかのアシジデ
ミン合成経路がすでに、種々の研究者たとえばF. Bracher et al. (Heterocycle
s 1989; 29: 2093-95)、C.J. Moody et al. (Tetrahedron Lett. 1992; 48: 358
9-602)及びG. Gellerman et al. (Synthesis 1994; 239-41) により報告されて
いる。
【０００５】 2-ブロモレプトクリニドン(S.J. Bloor et al. 1987の命名)を挙げることもで
きる。これはS.J. Bloor et al. (J. Ann. Chem. Soc. 1987; 109: 6134-6)がホ
ヤ類のLeptoclinides sp.から単離し、F. Bracher et al. (Heterocycles 1989;
29: 2093-95)が、次いでM.E. Jung et al. (Heterocycles 1994; 39; 2: 767-7
78)がそれぞれ合成している。2-ブロモレプトクリニドンは白血病細胞モデルに
対し0.4 μg/ml ED50で細胞傷害性を示した。この細胞傷害特性はF. Bracher (P
harmazie 1997; 52: 57-60)が60種の培養腫瘍細胞株により、またマウスに移植
したヒト腫瘍細胞株(結腸腫瘍株SW-620及びHTC116、腎腫瘍株A498、及びメラノ
ーマ株LOX IM VI)の異種移植片モデルにより、in vitroとin vivoの両方で確認
している。
【０００６】 他のアシジデミン誘導化合物、たとえば11-ヒドロキシアシジデミン、11-メト
キシアシジデミン、11-フェニルアシジデミン及び11-ニトロフェニルアシジデミ
ン、1-ニトロ及び3-ニトロアシジデミン、それにネオカリアクチンなどもまた、
種々の研究チームたとえばF.J. Schmitz (J. Org. Chem. 1991; 56: 804-8)やY.
Kitahara et al. (Heterocycles 1993; 36: 943-46; Tetrahedron Lett. 1997;
53: 17029-38)、G. Gellerman et al. (Tetrahedron Lett. 1993; 34: 1827-30
)、S. Nakahara et al. (Heterocycles 1993; 36: 1139-44)、I. Spector et al
. (US Patent Number: 5,432,172, Jul. 11, 1995)などにより、(S.J. Bloor et
al. 1987による付番に従って)化学的に特性記述されている。
【０００７】 本発明の一主題は、次の一般式Ｉ及びIaで示される化合物類及びこれらの化合
物の製薬上許容しうる酸との付加塩類から選択される化合物を有効量含む製剤組
成物に関連する:
【０００８】
【化１５】
【０００９】 ｛式中、 − Xは酸素、=NH基及び=N-OH基から選択され、 − R1は水素、ハロゲン、ニトロ基、及び-NR8R9基[式中R8とR9は互いに独立
に水素と(C1-C4)アルキル基から選択される]から選択され、 − R2は水素とハロゲンから選択され、 − R3は水素、ハロゲン、(C1-C4)アルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、グアニジ
ノ基、-NR10R11基[式中R10とR11は互いに独立に水素、(C1-C4)アルキル基、(C1-
C4)フェニルアルキル基、及び-(CH2)n-Y基から選択されるが、その場合Yはハロ
ゲン、それにCN、-CH(O-Et)2、(C1-C6)アルコキシ、-O-(CH2)2-N(CH3)2及び-N(C
H3)2基から選択され、かつn=1〜3である]から選択され、 − R4は水素、ハロゲン、ニトロ基、及び-NR12R13基 [式中R12とR13は互いに独
立に水素と(C1-C4)アルキル基から選択される] から選択され、 − R5、R6及びR7は 水素又はハロゲン、 C1-C6アルキル、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)ア
ルキル、(C1-C4)アルキルカルボニルオキシ(C1-C4)アルキル、-CHO、-COOH、-CN
、-CO2R14、-CONHR14及び-CONR14R15基、-NHCOR14及び-NR14R15 [式中R14とR15
は互いに独立に水素、(C1-C6)アルキル、-フェニル-CO-CH3及び-CH2-CH2-N(CH3) 2 基から選択される]、 -フェニル-CO-CH3又は-フェニル-CO-CH=CH-N(CH3)2、モルホリノ、ニトロ又はSO 3 H基、 基:
【００１０】
【化１６】
【００１１】 (式中R16とR17はC1-C6アルキル基から選択され、またArはC6-C14アリール基であ
る) から選択されるが、 ただし、式Iで示される化合物のうち X＝O、かつR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7＝Hであるもの 又はX＝O、かつR1、R3、R4、R5、R6、R7＝HでありR2＝Brであるものは除外され
、また式Iaで示される化合物のうち X＝O、かつR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7＝Hであるものも除外される。｝ 本発明は特に、式Ｉ｛式中、 − Xは酸素、=NH基及び=N-OH基から選択され、 − R1は水素、ハロゲン、ニトロ基、及び-NR8R9基[式中R8とR9は互いに独立
に水素と(C1-C4)アルキル基から選択される]から選択され、 − R2は水素とハロゲンから選択され、 − R3は水素、ハロゲン、(C1-C4)アルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、グアニジ
ノ基、-NR10R11基から選択されるが、-NR10R11基のR10とR11は互いに独立に水素
、(C1-C4)アルキル基、(C1-C4)フェニルアルキル、-(CH2)2-N(CH3)2及び-(CH2)2 -O-(CH2)2-N(CH3)2基から選択され、 − R4は水素、ハロゲン、ニトロ基、及び-NR12R13基[式中R12とR13は互いに独
立に水素と(C1-C4)アルキル基から選択される]から選択され、 − R5、R6及びR7は 水素又はハロゲン、 C1-C6アルキル、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、-CHO、-COOH、-CN、-CO2R14
、-CONHR14及び-CONR14R15基、-NHCOR14及び-NR14R15 [式中R14とR15は互いに独
立に水素、(C1-C6)アルキル、及び-CH2-CH2-N(CH3)2基から選択される]、 -フェニル-CO-CH3又は-フェニル-CO-CH=CH-N(CH3)2、モルホリノ、ニトロ又はSO 3 H基、 基:
【００１２】
【化１７】
【００１３】 (式中R16とR17はC1-C6アルキル基から選択され、またArはC6-C14アリール基であ
る) から選択されるが、 ただし、X＝O、かつR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7＝Hである化合物、又はX＝O、
かつR1、R3、R4、R5、R6、R7＝HでありR2＝Brである化合物は除外される。｝ で示される化合物類及びこれらの化合物の製薬上許容しうる酸との付加塩類から
選択される化合物を有効量含む製剤組成物に関連する。 本発明の一主題は特に、式Ｉ｛式中、 − Xは酸素であり、 − R1は水素とアミノ基から選択され、 − R2は水素とハロゲンから選択され、 − R3は水素、ハロゲン、(C1-C4)アルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、グアニジ
ノ基、-NR10R11基から選択されるが、-NR10R11基のR10とR11は互いに独立に水素
、メチル基、 (C1-C4)フェニルアルキル、-(CH2)2-N(CH3)2及び-(CH2)2-O-(CH2) 2 -N(CH3)2基から選択され、 − R4は水素、ハロゲン、ニトロ及びアミノ基から選択され、 − R5、R6及びR7は水素であるが、 ただし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7＝Hである化合物、又はR1、R3、R4、R5、R 6 、R7＝HでありR2＝Brである化合物は除外される。｝ で示される化合物類及びこれらの化合物の製薬上許容しうる酸との付加塩類から
選択される化合物を有効量含む製剤組成物に関連する。 本発明はその好ましい態様において、特に、一般式Ｉ及びIa｛式中、 − Xは酸素であり、 − R1は水素とアミノ基から選択され、 − R2は水素とハロゲンから選択され、 − R3は水素、ハロゲン、(C1-C4)アルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、グアニジ
ノ基、-NR10R11基[式中R10とR11は互いに独立に水素、メチル基、(C1-C4)フェニ
ルアルキル基、及び-(CH2)n-Y基から選択されるが、その場合YはハロゲンとCN、
-CH(O-Et)2、(C1-C6)アルコキシ基、-O-(CH2)2-N(CH3)2及び-N(CH3)2基から選択
され、かつn=1〜3である]から選択され、 − R4は水素、ハロゲン、ニトロ基及びアミノ基から選択され、 − R5は水素、ハロゲン及びメトキシ基から選択され、 − R6とR7は水素、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル及び-
CH2OCOCH3基から選択されるが、 ただし、式Iで示される化合物のうちR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7＝Hであるも
の、又はR1、R3、R4、R5、R6、R7＝HでありR2＝Brであるものは除外されるし、
また式Iaで示される化合物のうちR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7＝Hであるものも
除外される。｝ で示される化合物類及びこれらの化合物の製薬上許容しうる酸との付加塩類から
選択される化合物を有効量含む製剤組成物に関連する。 本発明の主題はまた、式Iで示される前述の化合物類のうち、X＝Oであり、かつ
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7＝Hであるか、 又はR1、R3、R4、R5、R6、R7＝H; R2＝Brであるか、 又はR1、R2、R4、R5、R6、R7＝H; R3＝OCH3であるか、 又はR1、R2、R3、R4、R6、R7＝H; R5＝OHまたはOCH3であるか、 又はR1＝NO2; R2、R3、R4、R6、R7＝Hである化合物を除く化合物、及び該化合物
類の製薬上許容しうる酸との付加塩類である。 本発明の主題はまた、式Iaで示される前述の化合物類のうち、X＝OでありかつR1 、R2、R3、R4、R5、R6、R7＝Hである化合物を除く化合物類、及び該化合物の製
薬上許容しうる酸との付加塩類である。 「製薬上許容しうる酸との付加塩類」とは、いかなる弊害も及ぼすことなく遊離
塩基の生物学的特性を与える塩をいう。これらの塩は特に、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸又はリン酸などのような無機酸、オルトリン酸二ナトリウムや一カリ
ウム硫酸塩などのような酸性金属塩、及び有機酸との間で形成されることになろ
う。 一般に、式Iで示される化合物は、アシジデミンについてF. Bracher et al. (He
terocycles 1989; 29: 2093-95)が記載している一般反応式に従って得られる。
同反応式によれば該化合物は次のようにして得られる: 置換o-アミノアセトフェ
ノンで置換された5,8-キノンの酸化的アミノ化、それによって得られるジアリー
ルアミン(式II化合物)の環化反応による中間体としての四環式キノン(式III 化
合物)の形成、式III 化合物のジメチルホルムアミドジエチルアセタールとの反
応によって形成されるエナミンの環化反応により最終誘導体とする。 反応式Ｉ
【００１４】
【化１８】
【００１５】 アシジデミン(すなわち9-H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン)はF
. Bracher et al. (Heterocycles 1989; 29: 2093-95) 記載の方法に従って調製
した。その整理番号は本書ではCRL 8274とする。 化合物によってはアシジデミンから直接、又は合成中間体として使用される式Ｉ
化合物から、得られよう。 よって特に、R3が-NR10R11(式中R10及び／又はR11は非水素)である式Ｉ化合物は
R3が-NH2基である式Ｉ化合物から得られよう。 同様に、式Ia化合物は一般反応式IIに従って得られよう。この反応式によれば、
該化合物は次のようにして得られる: 置換クロロ安息香酸とジメトキシアニリン
を結合して式IIa化合物を形成させ、酸性官能基のメチルケトンへの転換、環化
、次いで酸化の後、中間体の三環式キノン(式III a化合物)を得て、1-アゼジエ
ンとのDiels-Alder付加環化反応を経て四環式キノン(式IVa化合物)を形成させ、
このキノンにジメチルホルムアルデヒドジエチルアセタールを付加してエナミン
中間体を与え、それを塩化アンモニウムの存在下に環化し、式Iaの最終化合物と
する。 反応式II
【００１６】
【化１９】
【００１７】 化合物によってはアシジデミンの異性体、すなわち9-H-キノ[4,3,2-デ][1,7]フ
ェナントロリン-9-オンから直接、又は合成中間体として使用される式Ia化合物
から、得られよう。 よって特に、R3が-NR10R11基(式中R10及び／又はR11は非水素)である式Ia化合物
は、R3が-NH2基である式Ia化合物から得られよう。
【００１８】 A 式IIで示される中間生成物の製造(反応式Ｉ) A-1 6-(2-アセチル-4-メチルフェニルアミノ)-キノリン-5,8-ジオン(中間体A 1 )(CRL 8322) の合成 5,8-キノリンジオン(0.215 g, 1.35 mmol)の12 mlエタノール溶液を塩化セリ
ウム(1 g, 2.7 mmol)と5-メチル-2-アミノ-アセトフェノン(0.402 g, 2.7 mmol)
の5 mlエタノール溶液にゆっくり加える。反応媒質(赤色)を一晩、室温でかき混
ぜる。得られた媒質を10%酢酸水溶液30 mlで加水分解し、クロロホルムで4回抽
出する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、次いで蒸発処理する。得られた粗生成物
をシリカカラム(95/5 CH2Cl2/MeOH)によるフラッシュクロマトグラフィーで精製
すると、所期の三環式化合物0.405 gが粉末として得られる: ・ 収率＝98% ・ 1H NMR (CDCl3): 2.42 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 6.86 (s, 1H), 7.38 (dd,
1H, J=8 & 1.6 Hz), 7.52 (d, 1H, J=8 Hz), 7.61 (dd, 1H, J= 5.2 & 7.6 Hz)
, 7.74 (d, 1H, J=1.6 Hz), 8.46 (dd, 1H, J= 7.6 & 5.2 Hz), 9.02 (dd, 1H,
J= 2 & 5.2 Hz), 11.18 (s, 1H). A-2 6-(2-アセチル-4-クロロフェニルアミノ)キノリン-5,8-ジオン(中間体A2 )の合成 A-1項記載の方法で製造: キノリン-5,8-ジオン(0.188 g, 1.18 mmol)、塩化セ
リウム(0.88 g, 2.36 mmol)、5-クロロ-2-アミノアセトフェノン(0.4 g, 3.14 m
mol)、エタノール(10 + 4 ml)、酢酸(25 ml)。赤色粉末0.3 gが得られる: ・ 収率＝78% ・ 1H NMR (CDCl3): 2.65 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H, J= 8.8 Hz
), 7.57 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.63 (dd, 1H, J= 8 & 4.4 Hz), 7.89 (d, 1H, J=
2.4 Hz), 8.46 (dd, 1H, J= 0.8 & 8 Hz), 9.02 (dd, 1H, J= 2 & 5.2 Hz), 11.
18 (s, 1H). ・ 13C NMR (CDCl3): 28.5; 107.36; 121.86; 126.69; 126.85; 127.49; 128.
39; 132.10; 134.06; 134.75; 138.36; 143.29; 148.32; 155.22; 181.28; 182.
63; 200.39. A-3 6-(2-アセチル-4-ベンジルアミノフェニルアミノ)キノリン-5,8-ジオン(
中間体A3)の合成 A-1項記載の方法で製造: キノリン-5,8-ジオン(0.250 g, 1.57 mmol)、塩化セリ
ウム(0.77 g, 3.14 mmol)、5-ベンジルアミノ-2-アミノアセトフェノン(0.603 g
, 3.14 mmol)、エタノール(15 + 7 ml)、酢酸(35 ml)。赤色粉末0.56 gが得られ
る: ・ 収率＝91% ・ 1H NMR (CDCl3): 2.54 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.83 (dd,
1H, J= 9.6 & 3.2 Hz), 7.08 (d, 1H, J= 3.2 Hz), 7.30-7.37 (m, 5H), 7.43
(d, 1H, J= 9.6 Hz), 7.58 (dd, 1H, J= 7.6 & 4.8 Hz), 8.43 (dd, 1H, J= 7.6
& 2 Hz), 9.03 (dd, 1H, J= 2 & 4.8 Hz), 10.67 (s, 1H). A-4 6-(2-アセチル-5-ブロモフェニルアミノ)キノリン-5,8-ジオン(中間体A4 )(CRL 8268)の合成 F. Bracher, Liebigs Ann. Chem. 1990, 205-206記載の方法による製造。
【００１９】 A-5 6-(2-アセチル-4-ジメチルアミノフェニルアミノ)キノリン-5,8-ジオン(
中間体A5)の合成 A-1項記載の方法で製造: キノリン-5,8-ジオン(0.36 g, 2.26 mmol)、塩化セ
リウム(1.67 g, 4.49 mmol)、5-ジメチルアミノ-2-アミノアセトフェノン(0.8 g
, 4.49 mmol)、エタノール(20 + 10 ml)、酢酸(50 ml)。赤色粉末1.26 gが得ら
れる: ・ 収率＝84% ・ 1H NMR (CDCl3): 2.85 (s, 3H), 3.12 (s, 6H), 6.72 (s, 1H), 6.90 (dd,
1H, J= 2.8 & 9.2 Hz), 7.15 (d, 1H, J= 2.8 Hz), 7.49 (d, 1H, J= 9.2 Hz),
7.58 (dd, 1H, J= 8 & 4.4 Hz), 8.43 (dd, 1H, J= 1.6 & 8 Hz), 9.00 (dd, 1
H, J= 1.6 & 4.4 Hz), 10.69 (s, 1H). A-6 6-(2-アセチル-4-メトキシフェニルアミノ)キノリン-5,8-ジオン(中間体
A6)の合成 A-1項記載の方法で製造: キノリン-5,8-ジオン(3.51 g, 22.08 mmol)、塩化セ
リウム(16.4 g, 44.3 mmol)、5-メトキシ-2-アミノアセトフェノン(7.29 g, 44.
18 mmol)、エタノール(200 + 90 ml)、酢酸(500 ml)。赤色粉末4.25 gが得られ
る: ・ 収率＝60% ・ 1H NMR (CDCl3): 2.65 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.76 (s, 1H), 7.12 (dd,
1H, J= 2.8 & 8.8 Hz), 7.42 (d, 1H, J= 2.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J= 8.8 Hz),
7.61 (dd, 1H, J= 7.6 & 4.4 Hz), 8.45 (dd, 1H, J= 1.6 & 7.6 Hz), 9.01 (d
d, 1H, J= 1.6 & 4.4 Hz), 10.80 (s, 1H). A-7 4,6-ビス(2-アセチルアニリノ)キノリン-5,8-ジオン(中間体A7)の合成 A-1項記載の方法で製造: 4-クロロキノリン-5,8-ジオン(3.5 g, 18 mmol)、塩化
セリウム(13.5 g, 36.24 mmol)、2-アミノアセトフェノン(4.4 ml, 36 mmol)、
エタノール(160 + 70 ml)、酢酸(400 ml)。赤色粉末2.32 gが得られる: ・ 収率＝30% ・ 1H NMR (CDCl3): 2.69 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 6.85 (s, 1H), 7.18 (ddd
, 1H, J= 7.6 & 7.6 & 0.8 Hz), 7.28 (m, 1H), 7.30 (d, 1H, J= 6.4 Hz), 7.5
4-7.59 (m, 3H), 7.63 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.91 (dd, 1H, J= 1.6 & 8.4 Hz),
7.94 (dd, 1H, J= 1.2 & 8.4 Hz), 8.47 (d, 1H, J= 6.4 Hz), 11.35 (s, 1H),
12.35 (s, 1H). A-8 6-(2-アセチル-4-ブロモフェニルアミノ)-4-メトキシキノリン-5,8-ジオ
ン(中間体A8)の合成 A-1項記載の方法で製造: 4-メトキシキノリン-5,8-ジオン(1.57 g, 9.1 mmol)
、塩化セリウム(3.1 g, 8.3 mmol)、5-ブロモ-2-アミノアセトフェノン(Leonard
, Boyd, J. Org. Chem. 1946; 11, 419-423) (1.95 g, 9.1 mmol)、エタノール(
200 ml)、酢酸(180 ml)。シリカカラム(95/5 CH2Cl2/MeOH)によるフラッシュク
ロマトグラフィーで精製すると、オレンジ色粉末1.22 gが得られる: ・ 収率＝37% ・ 1H NMR (CDCl3): 3.15 (s, 3H), 4.58 (s, 3H), 7.61 (d, 1H, J= 6 Hz),
7.74 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J= 8.8 Mz), 8.14 (dd, 1H, J= 8.8 & 2.4 Hz), 8
.51 (d, 1H, J= 2.8 Hz), 9.32 (d, 1H, J= 6 Hz), 11.68 (s, 1H). A-9 2-メトキシ-6-(2-アセチルフェニルアミノ)キノリン-5,8-ジオン(中間体
A9)の合成 o-アミノアセトフェノン(0.41 g, 3.1 mmol)のエタノール(6 ml)溶液を2-メトキ
シキノリン-5,8-ジオン(0.54 g, 2.8 mmol)と塩化セリウム(1.16 g, 4.7 mmol)
のエタノール(100 ml)懸濁液に加える。反応媒質を室温で40時間かき混ぜる。ロ
ータリーエバポレーターで濃縮後、得られた粗生成物をシリカによるろ過(98/2
CHCl3/ヘプタン)で所期の縮合生成物(0.35 g)が赤色粉末として得られる。
【００２０】 ・ 収率＝38% ・ 融点＝258℃ ・ 1H NMR (CDCl3): 2.67 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 6.79 (s, 1H), 6.98 (d,
1H, J= 8.8 Hz), 7.18 (ddd, 1H, J= 8.1, 8.4 & 1.5 Hz), 7.56 (dd, 1H, J= 8
.4 & 1.5 Hz), 7.61 (ddd, 1H, J= 8.1, 8.4 & 1.1 Hz), 7.94 (dd, 1H, J= 8.1
& 1.5 Hz), 8.31 (d, 1H, J= 8.8 Hz). ・ 13C NMR (CDCl3): 28.51; 54.73; 106.02; 115.22; 120.78; 122.50; 123.
11; 125.70; 132.34; 134.24; 137.18; 140.05; 143.30; 148.21; 167.75; 180.
88; 183.05; 201.41. ・ IR (CHCl3): 1668, 1644 cm-1 A-10 3-ヒドロキシメチル-6-(2-アセチルフェニルアミノ)キノリン-5,8-ジオ
ン(中間体A10)の合成 a) 3-ヒドロキシメチル-5,8-ジメトキシキノリン 1M LiAlH4/Et2O (5 ml, 5 mmol)溶液をエチル5,8-ジメトキシキノリン-3-カルボ
シレート(180 mg, 0.689 mmol)の60 ml THF溶液に窒素雰囲気下、滴下する。反
応混合物を室温で15時間かき混ぜてから、15 mlの1N NaOHと40 mlの水に注ぐ。C
H2Cl2で抽出し(3×100 ml)、有機層をMgSO4上で乾燥してから、抽出物をロータ
リーエバポレーターで濃縮する。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィー(95/5 CH2Cl2/MeOH) で精製すると、所期の生成物(72 mg)が褐色粉末として
得られる。
【００２１】 ・ 収率＝48% ・ 融点＝150℃ ・ 1H NMR (CDCl3): 3.92 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.88 (s, 2H), 6.72 (d,
1H, J= 8.4 Hz), 6.88 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 8.47 (d, 1H, J= 2.2 Hz), 8.87 (
d, 1H, J= 2.2 Hz). ・ 13C NMR (CDCl3): 55.76; 56.00; 63.09; 103.95; 106.70; 121.25; 128.6
2; 133.35; 139.80; 148.61; 149.21; 149.41. ・ IR (CHCl3): 3607, 3417, 1622, 1605 cm-1 b) 3-ヒドロキシメチルキノリン-5,8-ジオン 3-ヒドロキシメチル-5,8-ジメトキシキノリン(55 mg, 0.25 mmol)と硝酸アンモ
ニウムセリウム(550 mg, 1 mmol)をCH3CN/H2O混合物(3 ml/1 ml)に溶かした溶液
を室温で40分間かき混ぜる。5 mlのH2Oと10 mlの飽和NaHCO3溶液を添加後、媒質
をCH2Cl2で抽出し(6×30 ml)、有機層をMgSO4上で乾燥させる。ロータリーエバ
ポレーターで溶媒を飛ばすと、所期のキノンが褐色粉末として得られる(11 mg)
。
【００２２】 ・ 収率＝22% ・ 融点＝150℃ ・ 1H NMR (CDCl3): 4.95 (s, 2H), 7.06 (d, 1H, J= 10.2 Hz), 7.15 (d, 1H
, J= 10.2 Hz), 8.43 (s, 1H), 9.03 (s, 1H). ・ 13C NMR (CDCl3): 62.03; 128.86; 132.26; 138.00; 139.11; 141.33; 146
.58; 153.10; 183.12; 184.54. ・ IR (CHCl3): 3413, 1680, 1596 cm-1 c) 3-ヒドロキシメチル-6-(2-アセチルフェニルアミノ)キノリン-5,8-ジオ
ン(中間体A10)の合成 2-アミノアセトフェノン(0.18 g, 1.33 mmol)溶液を3-ヒドロキシメチルキノリ
ン-5,8-ジオン(0.22 g, 1.16 mmol)と塩化セリウム(0.6 g, 2.43 mmol)のエタノ
ール(40 ml)懸濁液に加える。反応媒質を室温暗所で3時間かき混ぜる。ロータリ
ーエバポレーターで濃縮後、得られた粗生成物をシリカによるろ過(98/2 CH2Cl2 /MeOH)で所期の縮合生成物(0.16 g)がスミレ色粉末として得られる。
【００２３】 ・ 収率＝42% ・ 融点＝258℃ ・ 1H NMR (CDCl3): 2.67 (s, 3H), 4.73 (d, 2H, J= 5.5 Hz), 5.67 (t, 1H,
J= 5.5 Hz), 6.64 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 8.12 (d, 1H, J= 8
.0 Hz), 8.35 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 8.93 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 11.02 (s, 1H). ・ 13C NMR (CDCl3): 28.81; 60.08; 106.52; 120.96; 123.44; 126.14; 127.
23; 131.52, 132.69; 134.43; 138.91; 141.75; 143.55; 146.62; 152.81; 181.
62; 181.84; 202.02. ・ IR (CHCl3): 3440, 1690, 1661, 1640 cm-1 B 式III で示される中間生成物の製造(反応式II) B-1 9,11-ジメチル-1,6-ジアザナフタセン-5,12-ジオン(中間体B1)(CRL 8324)
の合成 9.6 mlの酢酸に溶かした硫酸1.9 mlを三環式中間体A1(0.4 g, 1.3 mmol)の酢
酸12 ml溶液にゆっくり加える。反応媒質を30分間還流し、冷却後、砕氷入りビ
ーカーに注入する。混合物をNH4OHで中和し、次いでジクロロメタンで4回抽出す
る。有機層をMgSO4上で乾燥させ、次いで蒸発処理る。得られた粗生成物をシリ
カカラム(95/5 CH2Cl2/MeOH)のフラッシュクロマトグラフィーで精製すると所期
の四環式化合物0.325 gが得られる。
【００２４】 ・ 収率＝89% ・ 1H NMR (CDCl3): 2.64 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 7.74 (dd, 1H, J= 7.6 &
4.8 Hz), 7.75 (dd, 1H, J= 8.4 & 1.6 Hz), 8.12 (dd, J= 1.6 Hz), 8.33 (d,
1H, J= 8.4), 8.71 (dd, 1H, J= 2 & 7.6 Hz), 9.13 (dd, 1H, J= 2 & 4.8 Hz). B-2 9-クロロ-11-メチル-1,6-ジアザナフタセン-5,12-ジオン(中間体B2)の合
成 B-1項記載の方法で製造: 三環式中間体A2(0.289 g, 0.88 mmol)、硫酸(1.3 ml)
、酢酸(8 + 6.5 ml)。フラッシュクロマトグラフィー(95/5 CH2Cl2/MeOH)で精製
すると、四環式化合物0.26 gが得られる。
【００２５】 ・ 収率＝95% ・ 1H NMR (CDCl3): 3.25 (s, 3H), 7.76 (dd, 1H, J= 8 & 4.8 Hz), 7.85 (d
d, 1H, J= 8.8 & 2 Hz), 8.33 (dd, 1H, J= 2 Hz), 8.38 (d, 1H, J= 8.8), 8.7
1 (dd, 1H, J= 1.6 & 8 Hz), 9.15 (dd, 1H, J= 1.6 & 4.8 Hz). B-3 9-ベンジルアミノ-11-メチル-1,6-ジアザナフタセン-5,12-ジオン(中間
体B3)の合成 B-1項記載の方法で製造: 三環式中間体A3(4 g, 10 mmol)、硫酸(15.1 ml)、酢
酸(92 + 75 ml)。手順どおりの作業後、四環式化合物3.58 gが得られる。
【００２６】 ・ 収率＝98% ・ 1H NMR (CDCl3): 3.09 (s, 3H), 4.52 (d, 2H), 4.86 (t, 1H), 7.06 (d,
1H, J= 2.8 Hz), 7.29 (dd, 1H, J= 9.2 & 2.8 Hz), 7.3-7.43 (m, 5H), 7.71 (
dd, 1H, J= 4.8 & 8 Hz), 8.20 (d, 1H, J= 9.8 Hz), 8.69 (dd, 1H, J= 1.6 &
8 Hz), 9.09 (dd, 1H, J= 1.6 & 4.8 Hz). B-4 8-ブロモ-11-メチル-1,6-ジアザナフタセン-5,12-ジオン(中間体B4)の合
成 F. Bracher, Liebigs Ann. Chem. 1990, 205-206記載の方法により製造。
【００２７】 B-5 9-ジメチルアミノ-11-メチル-1,6-ジアザナフタセン-5,12-ジオン(中間
体B5)の合成 B-1項記載の方法で製造: 三環式中間体A5(0.76 g, 2.27 mmol)、硫酸(3.5 ml)
、酢酸(20 + 18 ml)。手順どおりの作業後、四環式化合物0.67 gが得られる。
【００２８】 ・ 収率＝93% ・ 1H NMR (CDCl3): 3.17 (s, 3H), 3.21 (s, 6H), 7.04 (d, 1H, J= 3.2 Hz)
, 7.51 (dd, 1H, J= 3.2 & 9.2 Hz), 7.71 (dd, 1H, J= 8 & 4.4 Hz), 8.26 (d,
1H, J= 9.2 Hz), 8.7 (dd, 1H, J= 1.6 & 8 Hz), 9.09 (dd, 1H, J= 1.6 & 4.4
Hz). B-6 9-メトキシ-11-メチル-1,6-ジアザナフタセン-5,12-ジオン(中間体B6)の
合成 B-1項記載の方法で製造: 三環式中間体A6(4.25 g, 13.18 mmol)、硫酸(20 ml)
、酢酸(110 + 100 ml)。フラッシュクロマトグラフィー(100/3 CH2Cl2/MeOH)で
得られた生成物をエチルエーテルで洗うと四環式化合物2.9 gが得られる。
【００２９】 ・ 収率＝72% ・ 1H NMR (CDCl3): 3.25 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 7.49 (d, 1H, J= 3.3 Hz)
, 7.56 (dd, 1H, J= 3.3 & 9.3 Hz), 7.74 (dd, 1H, J= 8.3 & 4.3 Hz), 8.34 (
d, 1H, J= 9.3 Hz), 8.71 (dd, 1H, J= 2.5 & 8.3 Hz), 9.12 (dd, 1H, J= 2.5
& 4.3 Hz). B-7 4-(2-アセチルアニリノ)-11-メチル-1,6-ジアザナフタセン-5,12-ジオン
(中間体B7)(CRL 8332)の合成 B-1項記載の方法で製造: 三環式中間体A7(1 g, 2.35 mmol)、硫酸(3.5 ml)、
酢酸(18 ml)。フラッシュクロマトグラフィー(100/3 CH2Cl2/MeOH)で得られた生
成物をエチルエーテルで洗うと四環式化合物0.6 gがオレンジ色粉末として得ら
れる。
【００３０】 ・ 収率＝63% ・ 1H NMR (CDCl3): 2.59 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 7.29 (ddd, 1H, J= 7,2,
7.2 & 1.2 Hz), 7.37 (d, 1H, J= 6 Hz), 7.54 (ddd, 1H, J= 6.8, 6.8 & 1.6 H
z), 7.59 (d, 1H, J= 6.8 Hz), 7.74 (dd, 1H, J= 7.2 & 1.2 Hz), 7.76 (dd, 1
H, J= 6.8 & 1.6 Hz), 7.87-7.918 (m, 2H), 8.34 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 8.43 (
d, 1H, J= 8.4 Hz), 8.54 (d, 1H, J= 6 Hz), 12.5 (s, 1H). B-8 4-メトキシ-9-ブロモ-11-メチル-1,6-ジアザナフタセン-5,12-ジオン(中
間体B8)の合成 B-1項記載の方法で製造: 三環式中間体A8(1.22 g, 3.04 mmol)、硫酸(4.5 ml)
、酢酸(27 + 23 ml)。フラッシュクロマトグラフィー(100/3 CH2Cl2/MeOH)で得
られた生成物をエチルエーテルで洗うと四環式化合物0.76 gが黄色粉末として得
られる。
【００３１】 ・ 収率＝65% ・ 1H NMR (CDCl3): 3.21 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 7.18 (d, 1H, J= 6 Hz),
7.96 (dd, 1H, J= 8.8 & 2 Hz), 8.27 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 8.47 (d, 1H, J= 2
Hz), 8.89 (d, 1H, J= 6 Hz). B-9 2-メトキシ-11-メチル-1,6-ジアザナフタセン-5,12-ジオン(中間体B9)の
合成 2-メトキシ-6-(2-アセチルフェニルアミノ)キノリン-5,8-ジオン(0.34 g, 1.1
mmol)の酢酸／硫酸混合物 (25 ml/2.7 ml)溶液を45分間90℃に加熱する。冷却
後、反応媒質を氷水(200 ml)に注ぎ、K2CO3でpH 8に塩基性化し、CHCl3で抽出す
る(3×200 ml)。有機層をMgSO4上で乾燥させ、次いでロータリーエバポレーター
で濃縮する。得られた粗生成物をシリカによるろ過(CHCl3)で精製すると所期の
四環式化合物(0.23 g)がベージュ色粉末として得られる。
【００３２】 ・ 収率＝71% ・ 融点＝260℃ ・ 1H NMR (CDCl3): 3.32 (s, 3H), 4.23 (s, 3H), 7.14 (d, 1H, J= 8.8 Hz)
, 7.79 (ddd, 1H, J= 8.6, 8.4 & 1.2 Hz), 7.91 (ddd, 1H, J= 8.4, 8.6 & 1.2
Hz), 8.38 (dd, 1H, J= 8.6 & 1.2 Hz), 8.46 (dd, 1H, J= 8.4 & 1.2 Hz), 8.
58 (d, 1H, J= 8.8 Hz). ・ 13C NMR (CDCl3): 16.63, 54.76, 117.29, 125.29, 125.50, 125.64, 129.
62, 129.62, 129.75, 129.75, 132.37, 132.57, 138.12, 147.73, 148.63, 149.
69, 152.28, 167.77, 181.10, 183.55. ・ IR (CHCl3): 1683, 1599 cm-1 B-10 3-アセトキシメチル-11-メチル-1,6-ジアザナフタセン-5,12-ジオン(中
間体B10)の合成 3-ヒドロキシメチル-6-(2-アセチルフェニルアミノ)キノリン-5,8-ジオン(中
間体A10) (0.248 g, 0.77 mmol)の酢酸／硫酸混合物 (16 ml/1.3 ml)溶液を2時
間30分、90℃に加熱する。冷却後、反応媒質を氷水(15 ml)に注ぎ、Na2CO3でpH
9に塩基性化し、CH2Cl2で抽出する(3×150 ml)。有機層をMgSO4上で乾燥させ、
次いでロータリーエバポレーターで濃縮する。得られた粗生成物をシリカによる
ろ過(98/2 CH2Cl2/MeOH)で精製すると所期の化合物(0.21 g)が褐色粉末として得
られる。
【００３３】 ・ 収率＝85% ・ 融点＝210℃ ・ 1H NMR (CDCl3): 2.18 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 7.78 (ddd
, 1H, J= 1.1, 6.8 & 8.1 Hz), 7.92 (ddd, 1H, J= 1.1, 6.8 & 8.1 Hz), 8.37
(dd, 1H, J= 8.1 & 1.1 Hz), 8.43 (dd, 1H, J= 8.1 & 1.1 Hz), 8.66 (d, 1H,
J= 2.2 Hz), 9.09 (d, 1H, J =2.2 Hz). ・ 13C NMR (CDCl3): 16.06, 20.11, 62.06, 124.81, 124.91, 129.06, 129.1
8, 129.29, 131.70, 132.18, 134.06, 136.09, 146.86, 147.97, 149.01, 152.1
9, 154.30, 169.72, 180.96, 182.34. ・ IR (CHCl3): 3420, 1746, 1692 cm-1 C 式III aで示される中間生成物の製造(反応式II) 1) N-(2,5-ジメトキシフェニル)アントラニル酸(化合物4)の合成 2-クロロ安息香酸(9.2 g, 60 mmol)、ジメトキシアニリン(10 g, 65 mmol)、銅(
0.96 g)、Cu2O (0.96 g)及びK2CO3 (10.4 g)の混合物を120 mlジグリムに溶かし
たものを一晩還流させる。溶媒を蒸散させた後、反応媒質を1N水酸化ナトリウム
で塩基性化する。エーテルを加え、媒質をシリカでろ過し、エーテル層を除去す
る。水性層を濃塩酸で酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出する。MgSO4上での乾
燥、ロータリーエバポレーターでの溶媒蒸散後、得られた粗生成物をシリカによ
るろ過(CH2Cl2)で精製すると、所期の縮合生成物(14.5 g)が黄色粉末として得ら
れる。
【００３４】 ・ 収率＝89% ・ 融点＝138℃ ・ 1H NMR (CDCl3): 3.77 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.57 (dd, 1H, J= 8.8 &
2.9 Hz), 6.77 (ddd, 1H, J= 1.9 & 7.5 Hz), 6.87 (d, 1H, J= 9.2 Hz), 7.04
(d, 1H, J= 2.9 Hz), 7.3-7.4 (m, 2H), 9.35 (broad s, 1H). ・ 13C NMR (CDCl3): 55.76, 56.45, 107.30, 107.71, 112.00, 112.26, 114.
70, 117.53, 130.78, 132.60, 134.09, 145.98, 147.71, 153.75, 172.95. ・ IR (CHCl3): 3327, 1685 cm-1 2) 2-(2,5-ジメトキシフェニルアミノ)アセトフェノン(化合物5)の合成 N-(2,5-ジメトキシフェニル)アントラニル酸(2 g, 73 mmol)の14 ml THF溶液に1
6 mlのMeLi (1.4 M/Et2O)を0℃、窒素雰囲気下で加える。温度を高めて後、媒質
を2時間還流させ、次いで100 mlの水を加え、混合物をエーテルで抽出する(3×1
00 ml)。MgSO4上で乾燥後、ロータリーエバポレーターで溶媒を蒸散させると、
所期の誘導体(1.49 g)が黄色固形物として得られる。
【００３５】 ・ 収率＝75% ・ 融点＝79℃ ・ 1H NMR (CDCl3): 2.64 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.55 (dd,
1H, J= 8.8 & 2.9 Hz), 6.73 (dd, 1H, J= 1.4 & 7.5 Hz), 6.85 (d, 1H, J= 8
.8 Hz), 7.04 (d, 1H, J= 2.9 Hz), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H, J= 1.5 &
8.0 Hz), 10.5 (broad s, 1H). ・ 13C NMR (CDCl3): 48.15, 55.73, 56.36, 107.10, 107.72, 112.05, 114.8
0, 116.84, 120.09, 130.68, 132.42, 134.35, 145.98, 146.67, 153.62, 201.0
0. ・ IR (CHCl3): 3350, 1642 cm-1 3) 1,4-ジメトキシ-9-メチルアクリジン(化合物6)の合成 2-(2,5-ジメトキシフェニルアミノ)アセトフェノン(1.3 g, 48 mmol)とポリリン
酸(13 g, 133 mmol)の混合物を100℃で1時間加熱する。50 mlの水を加えた後、
混合物を4M水酸化ナトリウムで中和し、次いでCHCl3で抽出する(3×100 ml)。Mg
SO4上で乾燥、ロータリーエバポレーターでの溶媒蒸散後、得られた粗生成物を
シリカによるろ過(CH2Cl2)で精製すると、所期の三環式誘導体が橙褐色固形物と
して軽量可能量得られる。
【００３６】 ・ 融点＝136℃ ・ 1H NMR (CDCl3): 3.36 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 6.68 (d,
1H, J= 8.0 Hz), 6.89 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.54 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 8.3
2 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 8.36 (d, 1H, J= 8.8 Hz). ・ 13C NMR (CDCl3): 17.78, 55.66, 56.13, 102.43, 105.18, 120.25, 124.4
8, 125.62, 126.59, 129.44, 130.81, 142.45, 144.23, 147.21, 149.46, 151.4
5. ・ IR (CHCl3): 1685, 1661 cm-1 4) 9-メチルアクリジン-1,4-ジオン(化合物7)の合成 1,4-ジメトキシ-9-メチルアクリジン(20 mg, 0.079 mmol)と硝酸アンモニウムセ
リウム (196 mg, 0.357 mmol)のCH2Cl2/H2O混合(0.5 ml/0.25 ml)溶液を0℃で20
分間かき混ぜる。1.4 mlのH2Oと0.4 mlの飽和NaHCO3溶液を加えた後、媒質の撹
拌を続け、次いでCH2Cl2で抽出する(3×3 ml)。有機層をMgSO4上で乾燥する。ロ
ータリーエバポレーターで溶媒を飛ばすと、所期のキノン(15 mg)が褐色粉末と
して得られる。
【００３７】 ・ 収率＝90% ・ 融点＝>260℃ ・ 1H NMR (CDCl3): 3.22 (s, 3H), 7.09 (d, 1H, J= 10.3 Hz), 7.18 (d, 1H
, J= 10.3 Hz), 7.78 (dd, 1H, J= 8.5 & 8.5 Hz), 7.91 (dd, 1H, J= 8.5 & 8.
5 Hz), 8.32 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 8.43 (d, 1H, J= 8.5 Hz). ・ 13C NMR (CDCl3): 15.87, 124.40, 125.41, 126.30, 129.61, 132.32, 132
.52, 137.88, 141.61, 147.05, 148.23, 151.23, 183.43, 186.69. ・ IR (CHCl3): 1701, 1661 cm-1 D 式IVaで示される中間生成物の製造(反応式II) D-1 6-メチル-1,11-ジアザナフタセン-5,12,-ジオン(中間体D1)の合成 9-メチルアクリジン-1,4-ジオン(200 mg, 0.896 mmol)、アクロレイン-N,N-ジメ
チルヒドラゾン(96 mg, 0.984 mmol)及び無水酢酸(1 ml)の20 ml CH2Cl2溶液を
窒素雰囲気下、室温で30分間かき混ぜる。溶媒を濃縮後、媒質をシリカによるろ
過(CH2Cl2)で精製し、完全には芳香族でない付加生成物を回収する。この化合物
と10% Pd/C (20 mg)の4 mlトルエン懸濁液を30分間還流させる。濃縮後、得られ
た粗生成物をシリカカラム(98/2 CH2Cl2/MeOH)のフラッシュクロマトグラフィー
で精製すると所期の四環式化合物23 mgがベージュ色粉末として得られる。
【００３８】 ・ 収率＝13% ・ 1H NMR (CDCl3): 3.32 (s, 3H), 7.78-7.83 (m, 2H), 7.95 (ddd, 1H, J=
8.4, 7.7 & 1.5 Hz), 8.39 (dd, 1H, J= 8.8 & 1.5 Hz), 8.51 (dd, 1H, J= 7.7
& 1.5 Hz), 8.68 (dd, 1H, J= 8.1 & 1.9 Hz), 9.16 (dd, 1H, J= 4.8 & 1.9 H
z). ・ 13C NMR (CDCl3): 16.67, 124.59, 125.44, 128.39, 129.76, 129.89, 132
.25, 132.54, 132.88, 135.93, 148.00, 148.59, 148.73, 152.48, 155.31, 180
.81, 184.37. ・ IR (CHCl3): 1703, 1663 cm-1 D-2 3-メトキシ-6-メチル-1,11-ジアザナフタセン-5,12,-ジオン (中間体D2 )の合成 3-メトキシ-6-メチル-1,11-ジアザナフタセン-5,12,-ジオンはD-1項で述べた
手順に従い、9-メチルアクリジン-1,4-ジオン(化合物7) (200 mg, 0.896 mmol)
、2-メトキシ-2-プロペナールジメチルヒドラゾン(126 mg, 0.984 mmol)及び無
水酢酸(1 ml)の20 ml CH2Cl2溶液を出発原料として製造する。
【００３９】 実施例1 5-メチル-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン(CRL 8323) 中間体の四環式化合物B1(1 g, 3.47 mmol)とジメチルホルムアミドジエチルアセ
タール(2 ml, 10.41 mmol)の7 ml DMF溶液を1時間還流させる。蒸発乾固後、塩
化アンモニウム(2.77 g, 52 mmol)とエタノール50 mlを加える。反応媒質を30分
間再還流する。溶媒蒸散後、粗生成物を水に溶かし、ジクロロメタンで4回抽出
する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、次いで蒸発処理する。メタノール125 mlか
ら再結晶させると、所期の化合物CRL 8323 (0.7 g)がからし黄色固形物として得
られる。
【００４０】 ・ 収率＝67% ・ 融点＝200℃ ・ 1H NMR (CDCl3): 2.69 (s, 3H), 7.65 (dd, 1H, J= 8 & 4.8 Hz), 7.81 (d
d, 1H, J= 8 & 1.2 Hz), 8.44 (d, 1H, J= 1.2 Hz), 8.49 (d, 1H, J= 8 Hz), 8
.50 (d, 1H, J= 5.6 Hz), 8.78 (dd, 1H, J= 2 & 8 Hz), 9.15 (dd, 1H, J= 4.8
& 2 Hz), 9.24 (d, 1H, J= 5.6 Hz). ・ 13C NMR (CDCl3): 22.06, 116.54, 117.87, 122.15, 123.12, 125.24, 128
.74, 132.58, 133.47, 136.25, 137.19, 141.63, 143.88, 144.79, 149.16, 149
.31, 152.09, 155.15, 181.53. ・ MS (m/z): 297 (17.6), 296 (34.3), 268 (25.4), 149 (50.3). 実施例2 5-クロロ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン(CRL 8301) 実施例1に記載の方法により、中間体の四環式化合物B2 (0.25 g, 0.81 mmol)と
ジメチルホルムアミドジエチルアセタール(1.5 ml, 8.75 mmol)のDMF (4.5 ml)
溶液を出発原料として製造。塩化アンモニウム(2.95 g, 55 mmol)、エタノール(
50 ml)。フラッシュクロマトグラフィー(98/2 CH2Cl2/MeOH)で精製すると所期の
化合物CRL 8301 (60 mg)が黄色固形物として得られる。
【００４１】 ・ 収率＝23% ・ 融点＝200℃ ・ 1H NMR (CDCl3): 7.68 (dd, 1H, J= 8.4 & 4.8 Hz), 7.94 (dd, 1H, J= 8.
8 & 2 Hz), 8.46 (d, 1H, J= 5.6 Hz), 8.55 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 8.63 (d, 1H
, J= 2 Hz), 8.79 (dd, 1H, J= 2 & 8.4 Hz), 9.18 (dd, 1H, J= 4.8 & 2 Hz),
9.30 (d, 1H, J= 5.6 Hz). ・ 13C NMR (CDCl3): 117.07, 118.46, 122.98, 124.82, 126.12, 129.34, 13
3.02, 134.81, 137.00, 137.42, 137.79, 144.45, 146.35, 150.24, 150.45, 15
2.55, 156.02, 181.9. ・ MS (m/z): 319 (43), 317 (100), 291 (14.5), 290 (18), 289 (100). 実施例3 5-(ベンジルアミノ)-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン(CRL
8241) 実施例1に記載の方法により、中間体の四環式化合物B3 (3.58 g, 9.45 mmol)
とジメチルホルムアミドジエチルアセタール(5.7 ml, 33.26 mmol)のDMF (19 ml
)溶液を出発原料として製造。塩化アンモニウム(2.95 g, 55 mmol)、エタノール
(50 ml)。フラッシュクロマトグラフィー(96/4 CH2Cl2/MeOH)で精製すると所期
の化合物CRL 8241 (2 g)がワイン色粉末として得られる。
【００４２】 ・ 収率＝55% ・ 融点＝219℃ ・ 1H NMR (CDCl3): 4.61 (d, 2H), 5.10 (t, 1H), 7.31 (dd, 1H, J= 8.8 &
2.4 Hz), 7.452-7.327 (m, 5H), 7.55 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.63 (dd, 1H, J=
4.4 & 8.4 Hz), 8.29 (d, 1H, J= 5.2 Hz), 8.36 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 8.79 (d
d, 1H, J= 1.2 & 8.4 Hz), 9.13 (dd, 1H, J= 4.4 & 1.2 Hz), 9.14 (d, 1H, J=
5.2 Hz). ・ MS (m/z): 388 (7), 387 (100), 386 (85), 385 (25), 369 (99), 368 (4
4). 実施例4 5-(ジメチルアミノ)-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン(CRL
8325) 実施例1に記載の方法により、中間体の四環式化合物B5 (0.25 g, 0.79 mmol)
とジメチルホルムアミドジエチルアセタール(0.5 ml, 2.98 mmol)のDMF (5 ml)
溶液を出発原料として製造。塩化アンモニウム(1 g, 18.7 mmol)、エタノール(1
6 ml)。フラッシュクロマトグラフィー(100/5 CH2Cl2/MeOH)で精製すると所期の
化合物CRL 8325 (170 mg)がスミレ色粉末として得られる。
【００４３】 ・ 収率＝66% ・ 融点＝>260℃ ・ 1H NMR (CDCl3): 3.25 (s, 6H), 7.45 (dd, 1H, J= 9.2 & 3 Hz), 7.57 (d
, 1H, J= 3 Hz), 7.63 (dd, 1H, J= 4.4 & 8 Hz), 8.41 (d, 1H, J= 9.2 Hz), 8
.43 (d, 1H, J= 5.6 Hz), 8.81 (dd, 1H, J= 2 & 7.6 Hz), 9.13 (dd, 1H, J= 4
.4 & 2 Hz), 9.17 (d, 1H, J= 5.6 Hz). ・ 13C NMR (CDCl3): 40.45, 100.84, 116.81, 118.69, 118.99, 125.19, 126
.10, 129.46, 134.62, 136.03, 136.30, 139.00, 140.69, 148.16, 149.15, 151
.53, 152.47, 154.83, 181.65. ・ MS (m/z): 326 (34.5), 325 (100), 324 (100), 254 (15.5), 253 (13.4)
. 実施例5 5-メトキシ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン(CRL 8297) 実施例1に記載の方法により、中間体の四環式化合物B6 (2 g, 6.57 mmol)とジメ
チルホルムアミドジエチルアセタール(4 ml, 23.34 mmol)のDMF (14 ml)溶液を
出発原料として製造。塩化アンモニウム(8 g, 149.5 mmol)、エタノール(130 ml
)。フラッシュクロマトグラフィー(100/5 CH2Cl2/MeOH)で精製すると所期の化合
物CRL 8297 (170 mg)が緑色がかった固形物として得られる。
【００４４】 ・ 収率＝66% ・ 融点＝>260℃ ・ 1H NMR (CDCl3): 4.10 (s, 3H), 7.62 (dd, 1H, J= 9.2 & 2.4 Hz), 7.66
(dd, 1H, J= 4.4 & 8 Hz), 7.96 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 8.48 (d, 1H, J= 2.4 H
z), 8.54 (d, 1H, J= 9.2 Hz), 8.80 (dd, 1H, J= 2.4 & 8 Hz), 9.16 (dd, 1H,
J= 4.4 & 2.4 Hz), 9.25 (d, 1H, J= 5.2 Hz). ・ 13C NMR (CDCl3): 30.93, 116.86, 118.41, 122.44, 125.56, 129.25, 134
.96, 136.55, 137.13, 141.52, 143.67, 149.11, 149.77, 152.37, 155.38, 161
.71, 181.93, 207.00. ・ MS (m/z): 313 (26), 312 (100), 285 (2), 284 (15), 269 (15), 242 (3
2.5). 実施例6 7-ニトロ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン(CRL 8289) アシジデミン(2 g, 7.06 mmol)を、硫酸45 mlと硝酸45 mlの混合液に0℃で滴下
する。反応媒質を2時間、130℃に加熱し、冷却後400 gの氷を入れた三角フラス
コに注ぎ込む。ろ過により得られる黄色沈殿物をエーテルで数回すすぎ、600/1/
300 CH2Cl2/NH4OH /H2O混合液に溶かす。有機層を回収し、水性層をCH2Cl2で3回
抽出する。MgSO4上で乾燥後、有機層を蒸発処理すると所期の化合物CRL 8289 (1
.62 g)が黄色固形物として得られる。
【００４５】 ・ 収率＝70% ・ 融点＝224℃ ・ 1H NMR (CDCl3): 7.69 (dd, 1H, J= 4.4 & 8 Hz), 8.04 (dd, 1H, J= 8 &
8 Hz), 8.28 (dd, 1H, J= 8 Hz), 8.56 (d, 1H, J= 5.2 Hz), 8.75 (dd, 1H, J
= 2 & 8 Hz), 8.89 (dd, 1H, J= 1.2 & 8 Hz), 9.18 (dd, 1H, J= 4.4 & 2 Hz),
9.37 (d, 1H, J= 5.6 Hz). ・ 13C NMR (CDCl3): 79.20, 117.61, 118.39, 124.21, 124.89, 125.98, 127
.54, 129.04, 130.14, 135.62, 136.63, 148.17, 149.76, 149.94, 150.12, 151
.66, 154.88, 180.56. ・ MS (m/z): 328 (18), 327 (100), 299 (22), 297 (9), 269 (10), 253 (2
4), 242 (11), 241 (33). 実施例7 7-アミノ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン(CRL 8344) ニトロ誘導体CRL 8289 (0.4 g, 1.22 mmol)と鉄(0.37 g, 6.59 mmol)を10/10 Ac
OH/H2O混合液に懸濁させ、1時間還流する。EDTA (1.94 g, 6.59 mmol)を加え、
反応媒質を濃水酸化ナトリウムで塩基性化する。混合物をCH2Cl2で3回抽出する
。MgSO4上で乾燥後、有機層を蒸発処理すると所期の化合物CRL 8344 (0.32 g)が
青色固形物として得られる。
【００４６】 ・ 収率＝88% ・ 融点＝>260℃ ・ 1H NMR (CDCl3): 5.68 (s, 2H), 7.16 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.66 (dd, 1H
, J= 7.6 & 4.8 Hz), 7.69 (dd, 1H, J= 7.8 & 7.8 Hz), 7.91 (d, 1H, J= 7.8
Hz), 8.46 (d, 1H, J= 5.2 Hz), 8.77 (dd, 1H, J= 1.6 & 7.6 Hz), 9.17 (dd,
1H, J= 1.6 & 4.8 Hz), 9.21 (d, 1H, J= 5.2 Hz). ・ 13C NMR (CDCl3): 109.42, 112.71, 117.70, 118.43, 124.29, 125.64, 12
9.12, 132.63, 132.81, 135.53, 137.27, 141.68, 148.68, 148.89, 149.03, 15
1.96, 154.68, 180.71. ・ MS (m/z): 298 (34.7), 297 (100), 269 (11), 268 (8). 実施例8 5-ブロモ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン(CRL 8248) 臭素(0.2 ml, 3.88 mmol)の5 ml酢酸溶液をアシジデミン(0.5 g, 1.77 mmol)の2
0 ml酢酸溶液に滴下する。反応媒質を24時間還流する(密栓冷却器)。冷却後、混
合物を飽和NaHCO3溶液で中和し、CH2Cl2で4回抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥
後、蒸発処理する。得られた粗生成物をシリカカラム(96/4 CH2Cl2/MeOH)のフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製すると所期の化合物CRL 8248 (0.548 g)が黄色
固形物として得られる。
【００４７】 ・ 収率＝86% ・ 融点＝208℃ ・ 1H NMR (CDCl3): 7.68 (dd, 1H, J= 4.4 & 8 Hz), 8.09 (dd, 1H, J= 8.8
& 2 Hz), 8.48 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 8.49 (d, 1H, J= 6 Hz), 8.79 (dd, 1H, J
= 2 & 8 Hz), 8.82 (d, 1H, J= 2 Hz), 9.18 (dd, 1H, J= 2 & 4.4 Hz), 9.30 (
d, 1H, J= 6 Hz). ・ 13C NMR (CDCl3): 116.76, 117.04, 118.26, 124.76, 125.81, 125.93, 12
9.05, 134.52, 135.43, 136.72, 137.01, 144.41, 146.24, 149.93, 150.12, 15
2.27, 155.67, 181.69. ・ MS (m/z): 363 (99), 362 (83), 361 (100), 360 (27), 255 (9), 254 (5
1). 実施例9 5-アミノ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン(CRL 8347) アジ化ナトリウム(2.34 g, 36.1 mmol)をブロモアシジデミンCRL 8248(2.3 g, 6
.33 mmol)のDMF溶液460 mlに加える。反応媒質を4時間還流する。冷却後、混合
物を蒸発乾固し、得られた固形物を水に溶かす。この混合物をCH2Cl2で4回抽出
する。MgSO4上で乾燥、溶媒蒸散後、粗生成物をシリカカラム(90/10 HCCl3/MeOH
)のフラッシュクロマトグラフィーで精製すると所期の化合物CRL 8347 (115 mg)
が黒色粉末として得られる。
【００４８】 ・ 収率＝6% ・ 融点＝>260℃ ・ 1H NMR (CDCl3): 7.43 (dd, 1H, J= 8.8 & 2.4 Hz), 7.74 (dd, 1H, J= 4.
8 & 8 Hz), 7.81 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 8.48 (d, 1H, J= 6 Hz), 8.50 (d, 1H,
J= 8.8 Hz), 8.90 (dd, 1H, J= 2 & 8 Hz), 9.25 (dd, 1H, J= 2 & 4.8 Hz), 9.
29 (d, 1H, J= 6 Hz). ・ 13C NMR (CDCl3): 102.26, 117.13, 118.54, 121.62, 123.20, 125.34, 12
6.11, 129.18, 133.80, 134.83, 135.47, 138.42, 147.65, 148.29, 151.63, 15
2.39, 154.32, 180.35. ・ MS (m/z): 298 (32), 297 (100), 269 (4), 268 (0.5). 実施例10 10-メトキシ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン(CRL 8368) Kitahara et al., Heterocycles, 1993, 36, 943-946記載の方法により製造。
【００４９】 実施例11 10-ヒドロキシ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン(CRL 8387)
Kitahara et al., Heterocycles, 1997, 53, 17029-17038記載の方法により製造
。
【００５０】 実施例12 9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-イミン(CRL 8290) アシジデミン100 mg (0.353 mmol)を、5 mlのアンモニア水と2mlのEtOHを含む溶
液に溶かす。この反応媒質を72時間還流させる(密栓冷却器)。ロータリーエバポ
レーターで溶媒を飛ばした後、残留物をアルミナカラム(99/1 CH2Cl2/MeOH)のフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、87 mgの化合物CRL 8290が得ら
れる。
【００５１】 ・ 収率＝87% ・ 融点＝>260℃ ・ 1H NMR (CDCl3): 7.61 (dd, 1H, J= 5 & 8 Hz), 7.86 (dd, 1H, J= 8 & 8
Hz), 7.97 (dd, 1H, J= 8 & 8 Hz), 8.40 (d, 1H, J= 8 Hz), 8.43 (d, 1H, J=
6 Hz), 8.64 (d, 1H, J= 8 Hz), 9.04 (dd, 1H, J= 8 & 2.5 Hz), 9.08 (dd, 1H
, J= 5 & 2.5 Hz), 9.22 (d, 1H, J= 6 Hz), 12.48 (s, 1H). 実施例13 9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オキシム(CRL 8292) アシジデミン500 mg (1.77 mmol)と1/2 NH2OH/H2SO4 500 mgを、1 mlのピリジン
と10 mlのEtOHに溶かす。この反応媒質を48時間還流させる。ロータリーエバポ
レーターで溶媒を飛ばした後20 mlの水を加え、媒質をHCCl3で抽出する(3×20 m
l)。有機層をMgSO4上で乾燥させ、次いでロータリーエバポレーターで蒸発処理
する。残留物をアルミナカラム(99/1 CH2Cl2/MeOH)のフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製すると、240 mgのオキシムCRL 8292が黄色粉末として得られる。
【００５２】 ・ 収率＝46% ・ 融点＝>260℃ ・ 1H NMR (CDCl3): 7.68 (dd, 1H, J= 4.4 & 8.4 Hz), 7.98 (ddd, 1H, J= 7
.6, 7.6 & 1.6 Hz), 8.07 (ddd, 1H, J= 7.6, 7.6 & 1.6 Hz), 8.30 (dd, 1H, J
= 7.6 & 1.6 Hz), 8.56 (d, 1H, J= 6 Hz), 8.75 (dd, 1H, J= 7.6 & 1.6 Hz),
9.00 (dd, 1H, J= 8.4 & 1.2 Hz), 9.12 (dd, 1H, J= 4.4 & 1.2 Hz), 9.41 (d,
1H, J= 6 Hz). ・ 13C NMR (CDCl3): 115.06, 116.14, 123.16, 123.29, 125.46, 128.33, 12
8.77, 129.54, 131.86, 132.16, 138.48, 140.94, 141.37, 145.82, 146.75, 15
1.27, 151.65, 151.80. ・ MS (m/z): 298 (64.5), 268 (100), 266 (21.9). 実施例14 10-(2-アセチルアニリノ)-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン
(CRL 8333) 実施例1に記載の方法により、中間体の四環式化合物B7(0.4 g, 0.98 mmol)と
ジメチルホルムアミドジエチルアセタール(0.6 ml, 3.43 mmol)のDMF(4 ml)溶液
を出発原料として製造。塩化アンモニウム(1.2 g, 22.4 mmol)、エタノール(20
ml)。フラッシュクロマトグラフィーで精製(100/5 CH2Cl2/MeOH)すると、144 mg
の所期化合物CRL 8333が赤褐色固形物として得られる。
【００５３】 ・ 収率＝35% ・ 融点＝>260℃ ・ 1H NMR (CDCl3): 2.88 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 5.54 (d, 1H), 7.13 (d,
1H, J= 6 Hz), 7.30 (ddd, 1H, J= 7.6, 7.6 & 1.2 Hz), 7.45 (ddd, 1H, J= 7.
6, 7.6 & 1.2 Hz), 7.51 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.65 (broad s, 1H), 7.69 (d,
1H, J= 7.6 Hz), 7.88 (ddd, 1H, J= 7.6, 7.6 & 1.2 Hz), 7.96 (ddd, 1H, J=
7.6, 7.6 & 1.2 Hz), 8.48 (d, 1H, J= 6 Hz), 8.51 (d, 1H, J= 6 Hz), 8.57 (
dd, 1H, J= 7.6 & 1.2 Hz), 8.64 (dd, 1H, J= 7.6 & 1.2 Hz), 9.23 (d, 1H, J
= 6 Hz). ・ 13C NMR (CDCl3): 37.22, 45.05, 109.94, 113.94, 116.56, 117.38, 122.
92, 123.34, 125.43, 125.90, 129.47, 130.27, 131.61, 132.94, 135.87, 137.
17, 137.57, 145.87, 146.93, 149.81, 150.28, 153.30, 154.27, 154.54, 154.
61, 183.73. 実施例15 10-ヒドロキシ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オンジヨージド
(CRL 8369) 実施例10の化合物(CRL 8368) 500 mg (1.597 mmol)と酢酸40 mlをヨウ化水素
酸(57%) 100 mlに溶かしたものを30分間、100℃に加熱する。冷却後、反応媒質
を500 mlの水に注ぎ氷を加えてからNaHCO3 (固体)で中和する。5% MeOH/HCCl3混
合液で数回(6×500 ml)抽出後、有機層をMgSO4上で乾燥させ、ロータリーエバポ
レーターで濃縮すると、0.36 gの化合物CRL 8369がワイン色粉末として得られる
。
【００５４】 ・ 収率＝41% ・ 融点＝>260℃ ・ 1H NMR (DMSO): 6.24 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 6.86 (td, 1H, J= 8 & 4 Hz),
7.27 (d, 2H, J= 4 Hz), 7.57 (d, 1H, J= 5.2 Hz), 7.89 (d, 1H, J= 8 Hz),
7.93 (dd, 1H, J= 7.6 & 7.6 Hz), 8.51 (d, 1H, J= 5.2 Hz), 9.54 (s, 1H), 1
2.62 (broad m, 1H), 14.42 (s, 1H). ・ 13C NMR (CDCl3): 107.81, 109.87, 114.24, 115.36, 116.31, 117.33, 12
0.11, 120.97, 124.14, 127.63, 132.18, 132.81, 134.89, 139.24, 139.35, 14
1.15, 148.72, 181.29. 実施例16 10-クロロ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン(CRL 8373) 実施例15の塩 (CRL 8369) 50 mg (0.09 mmol)を4 mlのPOCl3に溶かして2時間
還流させる。ロータリーエバポレーターでPOCl3を飛ばしてから、反応媒質を飽
和NaHCO3溶液で中和する。5% MeOH/HCCl3混合溶媒で数回抽出 (5×20 ml)後、有
機層をMgSO4上で乾燥させ、次いでロータリーエバポレーターで濃縮する。残留
物をシリカカラム(95/5 CH2Cl2/MeOH)のフラッシュクロマトグラフィーにより精
製すると、20 mgの所期化合物CRL 8373が黄色粉末として得られる。
【００５５】 ・ 収率＝77% ・ 融点＝>260℃ ・ 1H NMR (CDCl3): 7.67 (d, 1H, J= 5.6 Hz), 7.95 (ddd, 1H, J= 8, 8 & 0
.8 Hz), 8.03 (ddd, 1H, J= 8, 8 & 1.2 Hz), 8.57 (d, 1H, J= 5.6 Hz), 8.61
(ddd, 1H, J= 8 & 1.2 Hz), 8.68 (ddd, 1H, J= 8 & 0.8 Hz), 8.97 (d, 1H, J=
5.6 Hz), 9.30 (d, 1H, J= 5.6 Hz). ・ 13C NMR (CDCl3): 117.60, 117.84, 123.31, 123.60, 126.69, 129.10, 13
1.17, 132.38, 133.47, 138.21, 146.24, 146.51, 147.26, 149.40, 150.32, 15
4.30, 154.94, 180.47. ・ MS (m/z): 318 (9.6), 316 (70.2), 290 (29.6), 288 (100), 255 (23.4)
, 253 (26.8) 実施例17 5-ブロモ-10-メトキシ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン(CR
L 8389) 実施例1に記載の方法により、中間体の四環式化合物B8(0.74 g, 1.93 mmol)と
ジメチルホルムアミドジエチルアセタール(1.3 ml, 7.24 mmol)のDMF(15 ml)溶
液を出発原料として製造。塩化アンモニウム(1.96 g, 36.4 mmol)、エタノール(
200 ml)。フラッシュクロマトグラフィーで精製(95/5 CH2Cl2/MeOH)すると、210
mgの所期化合物CRL 8389がオレンジ色粉末として得られる。
【００５６】 ・ 収率＝42% ・ 融点＝>260℃ ・ 1H NMR (CDCl3): 4.14 (s, 3H), 7.14 (d, 1H, J= 5.6 Hz), 8.05 (dd, 1H
, J= 2 & 8.8 Hz), 8.43 (d, 1H, J= 6 Hz), 8.44 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 8.76 (
d, 1H, J= 2 Hz), 8.95 (d, 1H, J= 6 Hz), 9.27 (d, 1H, J= 5.6 Hz). ・ 13C NMR (CDCl3): 57.12, 109.52, 117.00, 117.76, 119.46, 121.58, 124
.81, 125.52, 134.72, 135.49, 137.00, 144.85, 146.51, 147.24, 147.92, 150
.43, 156.21, 167.98, 180.57. ・ MS (m/z): 393 (100), 392 (61.7), 391 (99.2), 390 (17.4), 362 (9.2)
, 333 (9.8), 254 (34.5). 実施例18 5-アミノ-11-メトキシ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン(CR
L 8389) 化合物CRL 8389 (0.5 g, 1.3 mmol)とNaN3 (0.5 g, 7.7 mmol)のDMF 20 ml溶
液を10時間、90℃に加熱する。濃縮後、残留物を1N KOH (35 ml)に溶かし、次い
で95/5 CH2Cl2/MeOHで抽出する(4×200 ml)。MgSO4上での乾燥及びロータリーエ
バポレーターで濃縮後、粗生成物をシリカカラム(80/20 CH2Cl2/MeOH)のフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製すると、65 mgの所期化合物CRL 8389がスミ
レ色粉末として得られる。
【００５７】 ・ 収率＝15% ・ 融点＝>260℃ ・ 1H NMR (CDCl3): 4.07 (s, 3H), 6.62 (s, 2H), 7.36 (d, 1H, J= 8.8 Hz)
, 7.41 (d, 1H, J= 5.9 Hz), 7.74 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 8.48 (
d, 1H, J= 5.2 Hz), 8.86 (d, 1H, J= 5.9 Hz), 9.08 (d, 1H, J= 5.2 Hz). ・ IR (KBr): 3420, 3196, 1636, 1616 cm-1. 実施例19 5-アミノ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オンヒドロクロリド(
CRL 8406) 5-アミノ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン(1 g, 3.35 mmol
)と濃塩酸(0.5 ml)のメタノール200 ml溶液を室温で1時間かき混ぜる。エーテル
200 mlを加え、塩を完全に沈殿させてから、媒質をろ過すると1 gの所期化合物C
RL 8406が黒色粉末として回収される。
【００５８】 ・ 収率＝90% ・ 1H NMR (DMSO-d6): 7.44 (dd, 1H, J= 8.8 & 2.2 Hz), 7.81 (d, 1H, J= 2
.2 Hz), 7.93 (dd, 1H, J= 5.6 & 5.9 Hz), 8.12 (d, 1H, J= 8, 8 Hz), 8.66 (
d, 1H, J= 5.6 Hz), 8.75 (d, 1H, J= 5.9 Hz), 9.07 (d, 1H, J= 5.9 Hz), 9.1
4 (d, 1H, J= 5.9 Hz). ・ IR (KBr): 3404, 3287, 3170, 1691, 1676, 1649 cm-1. 実施例20 5-(ジメチルアミノ)-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オンヒド
ロクロリド(CRL 8407) 5-(ジメチルアミノ)-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン(1 g,
3.06 mmol)と濃塩酸(0.3 ml)のCHCl3溶液120 mlを室温で45分間かき混ぜる。エ
ーテル350 mlを加え、塩を沈殿させ、媒質をろ過すると0.97 gの所期化合物が濃
紺粉末として回収される。
【００５９】 ・ 収率＝87% ・ 融点＝>260℃ 実施例21 5-(ベンジルアミノ)-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オンヒド
ロクロリド(CRL 8416) 5-(ベンジルアミノ)-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オンASC20 (
0.94 g, 2.42 mmol)と濃塩酸(0.2 ml)のCHCl3溶液40 mlを室温で30分間かき混ぜ
る。溶媒を飛ばし、エーテル150 mlを加え、塩を完全に沈殿させてから、媒質を
ろ過すると0.98 gの所期化合物CRL 8416が黒色粉末として回収される。
【００６０】 ・ 収率＝95% ・ 融点＝>260℃ 実施例22 5-(ジメチルアミノ-2-エチル)アミノ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロ
リン-9-オン (CRL 8419) 25 ml (166 mmol)のトリフルオロ酢酸を化合物CRL 8347 (2.56 g, 8.59 mmol)
とジメチルホルムアミドジエチルアセタール(7.9 ml, 43.3 mmol)の混合物に0℃
で加える。反応媒質を5分間かき混ぜてから、シアノホウ水素化ナトリウム(8.2
g, 130 mmol)を少しずつ加える。次いで反応媒質を95℃に加熱、維持する。18時
間後、混合物を飽和NaHCO3溶液(約600 ml)で塩基性化し、次いで95/5 CHCl3/MeO
Hで抽出する(3×800 ml)。有機層を水で洗い、次いでMgSO4上で乾燥させる。ロ
ータリーエバポレーターで溶媒を飛ばしてから、得られた粗生成物をアルミナろ
過(CHCl3次いで95/5 CHCl3/MeOH)で精製すると、1.15 gの所期化合物CRL 8419が
黒色粉末として得られる。
【００６１】 ・ 収率＝36% ・ 融点＝溶融前に分解 ・ 1H NMR (CDCl3): 2.37 (s, 6H), 2.62 (t, 2H, J= 7.32 Hz), 3.70 (t, 2H
, J= 7.32 Hz), 7.39 (dd, 1H, J= 9.2 & 3 Hz), 7.62 (dd, 1H, J= 8.0 & 4.5
Hz), 7.66 (d, 1H, J= 3 Hz), 8.35 (d, 1H, J= 9.2 Hz), 8.38 (d, 1H, J= 5.7
Hz), 8.79 (dd, 1H, J= 8.0 & 1.8 Hz), 9.12 (dd, 1H, J= 4.5 & 1.8 Hz), 9.
15 (d, 1H, J= 5.7 Hz). ・ 13C NMR (CDCl3): 45.97, 50.31, 56.40, 101.05, 116.81, 118.48, 118.8
9, 125.22, 126.30, 129.35, 134.87, 135.97, 136.32, 138.91, 140.55, 148.2
5, 148.98, 149.69, 152.23, 154.82, 181.37. ・ IR (CHCl3): 1663 cm-1 ・ MS (m/z): 369 (100), 354 (15), 236 (37). 実施例23 5-(ジメチルアミノ-2-エチル)アミノ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロ
リン-9-オンヒドロクロリド(CRL 8418) 265 μl (3.25 mmol)の濃塩酸を1.2 g(3.25 mmol)の化合物CRL 8419の60 mlク
ロロホルム溶液に加える。反応媒質を室温で2時間かき混ぜる。形成された沈殿
をろ過し、エーテルで洗う。0.93 gの化合物CRL 8418が黒色粉末として得られる
。
【００６２】 ・ 収率＝70% ・ 1H NMR (DMSO-d6): 2.67 (s, 6H), 3.09 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 7.67 (d
m, 1H, J= 9.2 Hz), 7.80 (dd, 1H, J= 8.0 & 4.5 Hz), 7.94 (m, 1H), 8.26 (d
, 1H, J= 9.2 Hz), 8.64 (d, 1H, J= 5.7 Hz), 9.09 (m, 1H), 9.12 (dd, 1H, J
= 4.5 & 1.8 Hz), 9.14 (d, 1H, J= 5.7 Hz). 実施例24 5-ビス(2-クロロエチル)アミノ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9
-オン (CRL 8422) 0.63 g (10 mmol)のシアノホウ水素化ナトリウムNaBH3CNを5-アミノ-9H-キノ-
[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン(1 g, 3.95 mmol)とクロロアセトア
ルデヒド(50%水溶液、2.6 ml, 16.8 mmol)の酢酸(30 ml)溶液に0℃で加える。反
応媒質を0℃で5分間かき混ぜ、次いで室温で30分間かき混ぜる。次に媒質を飽和
炭酸水素ナトリウムNaHCO3溶液で塩基性化し、95/5 CHCl3/MeOHで抽出する。有
機層を硫酸マグネシウムMgSO4上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮
する。得られた粗生成物をシリカろ過(CHCl3次いで99/1 CHCl3/MeOH)で精製する
と、2種類の化合物CRL 8422及びCRL 8423 (実施例25で説明)が得られる。 5-ビス(クロロエチル)アミノ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オ
ン(CRL 8422)はピンク色粉末として得られる(0.14 g)。
【００６３】 ・ 収率＝10% ・ 融点＝220℃ ・ IR (KBr): 1666, 1650 cm-1 ・ 1H NMR (CDCl3): 3.83 (t, 4H, J= 7.0 Hz), 4.04 (t, 4H, J= 7.0 Hz), 7
.47 (dd, 1H, J= 9.5 & 2.9 Hz), 7.66 (dd, 1H, J= 8.0 & 4.4 Hz), 7.70 (d,
1H, J= 2.9 Hz), 8.42 (d, 1H, J= 5.6 Hz), 8.50 (d, 1H, J= 9.5 Hz), 8.81 (
dd, 1H, J= 8.0 & 1.8 Hz), 9.16 (dd, 1H, J= 4.4 & 1.8 Hz), 9.23 (d, 1H, J
= 5.6 Hz). ・ 13C NMR (CDCl3): 40.16, 53.60, 101.70, 116.60, 118.37, 118.68, 125.
39, 125.91, 129.25, 135.13, 136.12, 136.38, 139.42, 141.93, 148.24, 148.
73, 149.34, 152.22, 155.08, 181.43. 実施例25 5- (2-クロロエチル)アミノ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オ
ン(CRL 8423) 実施例24に記載の方法により、0.22 gの化合物CRL 8423がスミレ色粉末として
得られる。化合物CRL 8423の特性は次のとおりである。
【００６４】 ・ 収率＝18% ・ 融点＝196℃ ・ IR (KBr): 3413, 3275, 1654, 1617 cm-1 ・ 1H NMR (CDCl3): 3.81 (t, 2H, J= 5.5 Hz), 3.88 (t, 2H, J= 5.5 Hz), 5
.01 (broad s, 1H), 7.34 (dd, 1H, J= 8.8 & 2.5 Hz), 7.60 (d, 1H, J= 2.5 H
z), 7.65 (dd, 1H, J= 7.5 & 4.4 Hz), 8.41 (d, 1H, J= 5.8 Hz), 8.43 (d, 1H
, J= 8.8 Hz), 8.82 (dd, 1H, J= 7.5 & 1.5 Hz), 9.15 (dd, 1H, J= 4.4 & 1.5
Hz), 9.21 (d, 1H, J= 5.8 Hz). ・ 13C NMR (CDCl3): 42.83, 45.01, 100.76, 116.81, 118.78, 120.85, 125.
38, 126.35, 129.35, 135.04, 136.04, 136.43, 140.22, 141.56, 148.49 (2C),
149.41, 152.30, 155.07, 181.57. 実施例26 12-メトキシ-9-H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン(CRL 8472)
0.54 ml (3 mmol)のジメチルホルムアミドジエチルアセタールを窒素雰囲気下、
2-メトキシ-11-メチル-1,6-ジアザナフタセン-5,12-ジオン(中間体B9)(0.23 g,
0.75 mmol)のDMF (7 ml)懸濁液に加える。反応媒質を120℃で1時間加熱する。減
圧濃縮後、エタノール(45 ml)とNH4Cl (0.46 g)を加え、混合物を30分間還流す
る。ロータリーエバポレーターで濃縮後、30 mlの水を加え、次いでCHCl3で抽出
する(2×30 ml)。有機層をMgSO4上で乾燥、濃縮する。得られた粗生成物をシリ
カカラム(CHCl3)のフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、50 mgの所期化
合物CRL 8472が褐色粉末として得られる。
【００６５】 ・ 収率＝21% ・ 融点＝>260℃ ・ 1H NMR (CDCl3): 4.31 (s, 3H), 7.04 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 7.92 (ddd, 1
H, J= 8.1, 7.0 & 1.5 Hz), 8.00 (ddd, 1H, J= 8.4, 7.0 & 1.5 Hz), 8.52 (d,
1H, J= 5.5 Hz), 8.63 (dd, 1H, J= 8.1 & 1.5 Hz), 8.66 (d, 1H, J= 8.5 Hz)
, 8.67 (dd, 1H, J= 8.4 & 1.5 Hz), 9.27 (d, 1H, J= 5.5 Hz). ・ 13C NMR (CDCl3): 54.69, 114.43, 116.75, 118.15, 122.92, 123.41, 124
.51, 130.62, 131.81, 133.15, 137.86, 139.17, 145.80, 146.28, 149.59, 149
.99, 152.24, 167.75, 181.04. ・ IR (KBr): 1671, 1588 cm-1 ・ MS (m/z): 313 (50), 312 (91), 284 (71), 283 (100), 254 (23), 193 (
51). 実施例27 4-ブロモ-5-アミノ-9-H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン(CRL
8478) 臭素(35 μl, 0.67 mmol)を化合物CRL 8347 (0.2 g, 0.67 mmol)の酢酸(8 ml)
懸濁液に加える。反応媒質を50℃で6時間加熱する。濃縮後、媒質を5N水酸化ナ
トリウム(20 ml)で塩基性化し、次いで5% MeOH/ CHCl3 (400 ml) で抽出する。M
gSO4上での乾燥、溶媒の蒸散後、20 ml/15 ml CHCl3/ペンタン混合液からの再結
晶化により、152 mgの化合物CRL 8478がスミレ色粉末として得られる。
【００６６】 ・ 収率＝61% ・ 融点＝>260℃ ・ 1H NMR (DMSO-d6): 7.07 (broad s, 2H), 7.61 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 7.77
(dd, 1H, J= 7.7 & 4.0 Hz), 8.18 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 8.61 (d, 1H, J= 7.7
Hz), 9.10 (d, 1H, J= 4.0 Hz), 9.14 (d, 1H, J= 5.9 Hz), 9.91 (d, 1H, J=
5.9 Hz). ・ IR (CHCl3): 3501, 3400, 1673 cm-1 ・ MS (m/z): 378 (42), 377 (100), 376 (48), 375 (27). 実施例28 11-アセトキシメチル-9-H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン(CR
L 8528) ジメチルホルムアミドジエチルアセタール(0.27 ml, 1.5 mmol)を窒素雰囲気
下、3-アセトキシメチル-11-メチル-1,6-ジアザナフタセン-5,12-ジオン(中間体
B10)(0.11 g, 0.31 mmol)のDMF (4 ml)懸濁液に加える。反応媒質を1時間、120
℃に加熱する。減圧濃縮後、エタノール(25 ml)とNH4Cl (0.23 g)を加え、混合
物を30分間還流する。ロータリーエバポレーターで濃縮後、30 mlの水を加え、
次いでCHCl3で抽出する(2×30 ml)。有機層をMgSO4上で乾燥する。ロータリーエ
バポレーターで溶媒を飛ばし、シリカカラム(CHCl3)のフラッシュクロマトグラ
フィーで精製すると、65 mgの化合物CRL 8528が得られる。
【００６７】 ・ 収率＝60% ・ 融点＝206-210℃ ・ 1H NMR (CDCl3): 2.19 (2, 3H), 5.32 (s, 2H), 7.96 (ddd, 1H, J= 1, 1.
8 & 8 Hz), 8.03 (ddd, 1H, J= 1, 1.8 & 8.4 Hz), 8.56 (d, 1H, J= 5.5 Hz),
8.64 (dd, 1H, J= 1.1 & 8.0 Hz), 8.77 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 9.14 (d, 1H, J=
2.4 Hz), 9.28 (d, 1H, J= 5.5 Hz). ・ MS (m/z): 355 (88), 313 (100), 296 (25), 267 (7). 実施例29 9-H-キノ[4,3,2-デ][1,7]フェナントロリン-9-オン(CRL 8529) ジメチルホルムアミドジエチルアセタール(0.15 ml, 0.875 mmol)を窒素雰囲
気下、6-メチル-1,11-メチル-1,6-ジアザナフタセン-5,12-ジオン(中間体D1)(52
mg, 0.875 ml)の懸濁液に加える。反応媒質を30分間120℃に加熱する。減圧濃
縮後、エタノール(60 ml)とNH4Cl (0.34 g)を加え、混合物を30分間還流する。
ロータリーエバポレーターで濃縮後、10 mlの水を加え、次いでCH2Cl2で抽出す
る(2×10 ml)。有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮する。得られた粗生成物をシリ
カカラム(99/1 CH2Cl2/MeOH)のフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、6
mgの化合物CRL 8529が黄色固形物として得られる。
【００６８】 ・ 収率＝11% ・ 1H NMR (CDCl3): 7.78 (dd, 1H, J= 8.1 & 4.8 Hz), 7.97 (ddd, 1H, J= 8
.0, 7.4 & 1.2 Hz), 8.04 (ddd, 1H, J= 8.0, 7.4 & 1.2 Hz), 8.51 (d, 1H, J=
5.9 Hz), 8.69 (dd, 2H, J= 8.0 & 1.5 Hz), 9.08 (dd, 1H, J= 4.8 & 1.9 Hz)
, 9.13 (d, 1H, J= 5.9 Hz), 9.27 (d, 1H, J= 1.9 & 8.1 Hz). ・ 13C NMR (CDCl3): 115.15, 121.76, 122.28, 127.13, 127.16, 129.65, 13
0.82, 132.21, 132.60, 132.99, 136.88, 139.91, 144.85, 148.00, 148.03, 15
1.75, 151.84, 179.94. ・ MS (m/z): 283 (54), 255 (100), 228 (10). 実施例30 5-ブロモ-9-H-キノ[4,3,2-デ][1,7]フェナントロリン-9-オン(CRL 8839) 化合物CRL 8839は実施例8に記載の方法により、9-H-キノ[4,3,2-デ][1,7]フェ
ナントロリン-9-オン(CRL 8529) (0.5 g, 1.77 mmol)を出発原料として製造; 酢
酸20 ml; 臭素溶液(0.2 ml, 3.88 mmol/5 ml-酢酸);24時間還流。
【００６９】 実施例31 5-アミノ-9-H-キノ[4,3,2-デ][1,7]フェナントロリン-9-オン(CRL 8836) 化合物CRL 8836は実施例9に記載の方法により、5-ブロモ-9-H-キノ[4,3,2-デ]
[1,7]フェナントロリン-9-オン(CRL 8839) (1.15 g, 18 mmol)を出発原料として
製造; DMF 250 ml; アジ化ナトリウム(1.2 g, 1.85 mmo); 4時間還流。
【００７０】 実施例32 5-(ジメチルアミノ-2-エチル)アミノ-9-H-キノ[4,3,2-デ][1,7]フェナントロ
リン-9-オン(CRL 8840) 化合物CRL 8840は実施例22に記載の方法により、5-アミノ-9-H-キノ[4,3,2-デ
][1,7]フェナントロリン-9-オン(CRL 8836) (1.28 g, 4.3 mmol)を出発原料とし
て製造; ジメチルホルムアミドジアセタール(4ml, 21.9 mmol); トリフルオロ酢
酸(12.5 ml, 83 mmol); シアノホウ水素化ナトリウム(4.1 g, 65 mmo); 90℃8時
間。
【００７１】 実施例33 5-ビス(クロロエチルアミノ-2-エチル)アミノ-9-H-キノ[4,3,2-デ] [1,7]フェ
ナントロリン-9-オン(CRL 8841) 化合物CRL 8841は実施例24に記載の方法により、5-アミノ-9-H-キノ[4,3,2-デ
][1,7]フェナントロリン-9-オン(CRL 8836) (1 g, 3.95 mmol)を出発原料として
製造; クロロアセトアルデヒド(2.6 ml, 16.8 mmol); 酢酸(30 ml); シアノホウ
水素化ナトリウム(0.63 g, 10 mmol); 室温で30分間。
【００７２】 実施例34 5- (クロロエチルアミノ-2-エチル)アミノ-9-H-キノ[4,3,2-デ] [1,7]フェナ
ントロリン-9-オン(CRL 8842) 化合物CRL 8842もまた前記実施例に記載の方法により、5-アミノ-9-H-キノ[4,
3,2-デ][1,7]フェナントロリン-9-オン(CRL 8836)を出発原料として製造。
【００７３】 実施例35 4-ブロモ-5-アミノ-9-H-キノ[4,3,2-デ] [1,7]フェナントロリン-9-オン(CRL
8843) 化合物CRL 8843は実施例27に記載の方法により、5-アミノ-9-H-キノ[4,3,2-デ
][1,7]フェナントロリン-9-オン(CRL 8836) (0.6 g, 2.01 mmol)を出発原料とし
て製造; 酢酸24 ml; 臭素(35 μl, 0.67 mmol); 50℃6時間。
【００７４】 実施例36 7-ニトロ-9-H-キノ[4,3,2-デ] [1,7]フェナントロリン-9-オン(CRL 8838) 化合物CRL 8838は実施例6に記載の方法により、9-H-キノ[4,3,2-デ][1,7]フェ
ナントロリン-9-オン(CRL 8529) (1 g, 3.53 mmol)を出発原料として製造; 硫酸
23 ml及び硝酸23 ml; 130℃2時間。
【００７５】 実施例37 7-アミノ-9-H-キノ[4,3,2-デ][1,7]フェナントロリン-9-オン(CRL 8837) 化合物CRL 8837は実施例7に記載の方法により、7-ニトロ-9-H-キノ[4,3,2-デ]
[1,7]フェナントロリン-9-オン(CRL 8838) (0.2 g, 0.61 mmol)を出発原料とし
て製造; 鉄(0.19 g, 3.38 mmol)、酢酸／水(50/50)混合物10 ml。
【００７６】 実施例38 12-メトキシ-9-H-キノ[4,3,2-デ][1,7]フェナントロリン-9-オン(CRL 8844) 化合物CRL 8844は実施例29に記載の方法により、3-メトキシ-6-メチル1,11-ジア
ザナフタセン-5,12-ジオン(中間体D2) (0.76 g, 25 mmol)を出発原料として製造
; ジメチルホルムアミドジアセタール(2 ml, 11.67 mmol); 120℃30分間; NH4Cl
(4.5 g); エタノール500 ml; 30分間還流。 以下に紹介する薬理試験結果は式I及びIaで示される化合物の細胞傷害特性及び
最大耐量を明示する。これらのデータは特許請求化合物の治療上の価値の評価を
可能にする。
【００７７】 1. 最大耐量(MTD)の決定 最大耐量の評価は4〜6週齢のB6D2F1/Jicoマウスを対象に実施した。化合物は2.5
〜160 mg/kgの範囲内で逓増用量を腹腔内投与した。MTD値(mg/kg単位で表示)は
試験化合物の1回投与後14日間にわたる実験動物の生存率を観測して求める。同
期には動物の体重変化も監視する。160 mg/kgを上回るMTD値は自動的に160 mg/k
gとみなす。 最大耐量(MTD)の評価結果を次の表1に示す。
【００７８】
【表１】
【００７９】 アシジデミン又はその異性体に分類される大多数の生成物は直接毒性をまった
く示さない(MTD > 160 mg/kg)ので、高組織濃度で、したがって高用量で、生体
に使用することができよう。
【００８０】 2. 培養腫瘍細胞株に対する細胞傷害作用 式I及びIaで示される化合物の新生細胞に対する影響をMTT比色試験により評価
した。MTT試験の原理は生きた代謝活性細胞による黄色物質MTT [3-(4,5-ジメチ
ルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド]の青色生成物(
ホルマザン)へのミトコンドリア内還元を基にしている。こうして生成されるホ
ルマザンの量は培養ウェル中に存在する生きた細胞の量に正比例する。このホル
マザン量を分光測光法で測定する。
【００８１】 細胞株はMEM 25 MM HEPES基準培地(最小必須培地)を含む閉鎖培養皿内に37℃
で単層培養として維持する。次に多様な哺乳動物二倍体又は一次細胞に適合させ
たこの培地を下記により補足する: − 56℃で1時間にわたり補体除去処理をした不特定量の5% FCS (ウシ胎仔血清)
− 0.6 mg/mlのL-グルタミン − 200 IU/mlのペニシリン − 200 mg/mlのストレプトマイシン − 0.1 mg/mlのゲンタマイシン。 使用した12種類のヒトがん細胞株はAmerican Type Culture Collection (ATCC,
Rockville, MD, USA)から入手した。その内訳は次のとおり: − U-373MG (code ATCC: HTB-17)及びU-87MG (code ATCC: HTB-14)。いずれもグ
リア芽腫。 − SW1088 (code ATCC: HTB-12)。星状細胞腫。 − A549 (code ATCC: CCL-185)及びA-427 (code ATCC: HTB-53)。いずれも非小
細胞肺がん。 − HCT-15 (code ATCC: CCL-225)及びLoVo (code ATCC: CCL-229)。いずれも結
腸直腸がん。 − T-47D (code ATCC:HTB-133)及びMCF7 (code ATCC: HTB-22)。いずれも乳が
ん。 − J82 (code ATCC: HTB-1)及びT24 (code ATCC: HTB-4)。いずれも膀胱がん。
− PC-3 (code ATCC: CRL-1435)。前立腺がん。
【００８２】 実験: 20,000〜50,000細胞(使用細胞種次第)／mL-培養液を含む細胞懸濁液100
μlを平底96穴プレートに接種し、5% CO2及び70%水分を含む雰囲気下37℃で培
養する。24時間培養後、培地を10-5 〜10-10 M濃度範囲の種々の試験化合物か又
は試験化合物を溶解するための溶媒(対照条件)を含む新鮮培地100 μlに取り替
える。前記の条件で72時間培養後、この培地を、RPMI 1640にMTTを1 mg/mLの割
合で溶かした黄色みがかった溶液に取り替える。マイクロプレートを37℃で3時
間インキュベートし、400 gで10分間遠心にかける。黄色みがかったMTT溶液を除
去し、細胞レベルで形成された青色ホルマザン結晶を100 μl DMSOに溶かす。次
いでマイクロプレートを5分間、アジテーターにかける。得られる青色の彩色強
さを、したがって実験終了時になお生きていた細胞による黄色みがかったMTT物
質の青色ホルマザンへの変換の強さを分光測光法によりDynatech Immunoassay S
ystem装置を使用して、ホルマザンの最大吸収波長とバックグラウンドノイズに
それぞれ対応する570 nmと630 nmの波長で定量する。分光測光計に組み込んだソ
フトウェアにより、平均光学密度の値及び標準偏差(Stad. Dev.)と標準誤差(SEM
)の値が計算される。
【００８３】 式I及びIaで示される化合物の種々の腫瘍細胞株に対する細胞増殖阻害作用を
天然産物アシジデミン(CRL 8274)のそれと比較した。いずれの化合物も、化合物
と試験した腫瘍細胞に応じて10-6〜10-10 M範囲内の50％阻害濃度(IC50)で、12
種のヒト腫瘍細胞株(U-87MG、U-373MG、SW 1088、T24、J82、HCT-15、LoVo、MCF
7、T-47D、A549、A-427及びPC-3)の細胞増殖に対する有意の阻害作用を示してい
る。例として、種々の細胞株で得られたIC50値を挟む濃度値を表IIに示す：
【００８４】
【表２】
【００８５】 阻害濃度（Ｍ）は、上記細胞株に対する式（Ｉ）、（II）（*）又は（III）（
**）の化合物の50％阻害濃度の値に隣接する。 表III は平均IC50値(単位: nM) (試験した12種の腫瘍細胞株に対する細胞障害活
性から計算)とMTD/IC50比(MTD値とIC50値の比を無次元数で表示)を示す。
【００８６】
【表３】
【００８７】 *：種々の化合物に関するMTD/IC50は、アシジデミンに関する比=1を基準にして
推定した。
【００８８】 これらの化合物は腫瘍細胞株モデルでアシジデミンと同等以上のIC50値(nM)を
示している。CRL 8289 (その最大耐量はアシジデミンに匹敵するが、IC50値はア
シジデミンの10分の1である)を別にすれば、これらの化合物の、自動的に160 mg
/kgとみなされる最大耐量はアシジデミンのそれ(20 mg/kg)を著しく上回る。こ
うした結果は、この新規化合物ファミリーが直接毒性をまったくもたないことを
示唆する。そのため、本発明の化合物の耐量／細胞障害活性比は天然アシジデミ
ンのそれを著しく上回る。よって、これらの化合物はその細胞傷害特性のゆえに
抗腫瘍薬として、天然アシジデミンによって誘発される組織濃度を上回る濃度で
使用することができる。このように、これらの化合物は一段と優れた治療管理適
性を特徴とする。IC50値が10 nMであるCRL 8289の治療管理適性もまたアシジデ
ミンにまさる。
【００８９】 式I及びIaで示される化合物、あるいはその製薬上許容しうる塩又は溶媒和物
はその細胞障害特性ゆえに、薬の有効成分として使用することができよう。
【００９０】 式I及びIaで示される化合物は一般に、体表面積m2当たり又は体重kg当たりで
決められる用量単位を投与する。この用量単位は好ましくは、有効成分を1以上
の賦形剤と混合した製剤組成物として調製する。
【００９１】 式I及びIaで示される化合物の用量は、患者個人のがんの病状に応じて、急性
段階における治癒的治療では、各療法の治療サイクル数次第で0.05〜350 mg/m2-
体表面積/日、好ましくは0.5〜50 mg/m2/日となろう。維持治療の場合の用量は
、治療サイクル数次第で0.05〜25 mg/m2 /日が有利であり、0.1〜1.5 mg/m2 /日
が好ましいであろう。これらの化合物は、実証済みの集中多剤治療プロトコール
で使用される抗腫瘍薬類と併用してもよい。
【００９２】 本発明の経口又は静脈内投与用の製剤組成物では、有効成分を人間の治療に適
する通常の製剤補助剤と混合した剤型にして投与してもよい。好適な剤型は、錠
剤(分割可能タイプでもよい)又はゲルカプセルなどのような経口用剤型、植込み
及び静脈内投与用剤型などである。
【００９３】 非経口投与(定流量での静脈内輸液)には、薬理学上適合しうる分散媒及び／又
は可溶化剤たとえばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はβ-シ
クロデキストリンなどを含む滅菌水性懸濁液、滅菌生理食塩液又は滅菌注射液が
使用される。
【００９４】 従って、1〜24時間にわたって実施される静脈内輸液用の水溶液の調製では補
助溶媒、たとえばエタノールなどのようなアルコール、ポリエチレングリコール
又はプロピレングリコールなどのようなグリコール、及びTween 80などのような
親水性界面活性剤を使用することができる。
【００９５】 錠剤型の固形組成物を調製する場合には、ラウリル硫酸ナトリウムなどのよう
な湿潤剤を微粉化又は非微粉化有効成分に加えてもよいし、また全体を製薬担体
たとえばシリカ、ゼラチン、スターチ、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム
、タルク、アラビアゴムなどと混合する。錠剤はスクロース、種々のポリマー又
は他の適当な物質で被覆してもよいし、又は持続又は遅発作用を保ち所定量の有
効成分を持続的に放出するように処理してもよい。
【００９６】 ゲルカプセル製剤は有効成分をグリコール又はグリセロールエステルなどのよ
うな希釈剤と混ぜ、その混合物を軟質又は硬質ゲルカプセルに封入するという方
法によって得られる。
【００９７】 有効成分はまた、随意に1以上の補助剤又は添加剤と共に、マイクロカプセル
又はマイクロスフェアの形に製剤してもよい。
【００９８】 有効成分はまたシクロデキストリンたとえばα-、β-またはγ-シクロデキス
トリン、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン又はメチル-β-シクロデ
キストリンなどとの複合体としてもよい。
【００９９】 式I及びIaで示される化合物はその強力な細胞障害活性ゆえにほとんどの充実
性腫瘍の治療に、特に脳腫瘍、肺がん、卵巣・乳腫瘍、結腸直腸がん、前立腺が
ん、睾丸腫瘍などの治療に使用されることになろう。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年３月８日（２００２．３．８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ｛式中、 − Xは酸素、=NH基及び=N-OH基から選択され、 − R1は水素、ハロゲン、ニトロ基、及び-NR8R9基[式中R8とR9は互いに独立
に水素と(C1-C4)アルキル基から選択される]から選択され、 − R2は水素とハロゲンから選択され、 − R3は水素、ハロゲン、(C1-C4)アルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、グアニジ
ノ基、-NR10R11基[式中R10とR11は互いに独立に水素、(C1-C4)アルキル基、(C1-
C4)フェニルアルキル基、及び-(CH2)n-Y基から選択されるが、その場合Yはハロ
ゲン、それにCN、-CH(O-Et)2、(C1-C6)アルコキシ、-O-(CH2)2-N(CH3)2及び-N(C
H3)2基から選択され、かつn=1〜3である]から選択され、 − R4は水素、ハロゲン、ニトロ基、及び-NR12R13基 [式中R12とR13は互いに独
立に水素と(C1-C4)アルキル基から選択される] から選択され、 − R5、R6及びR7は 水素又はハロゲン、 C1-C6アルキル、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)ア
ルキル、(C1-C4)アルキルカルボニルオキシ(C1-C4)アルキル、-CHO、-COOH、-CN
、-CO2R14、-CONHR14及び-CONR14R15基、-NHCOR14及び-NR14R15 [式中R14とR15
は互いに独立に水素、(C1-C6)アルキル、-フェニル-CO-CH3及び-CH2-CH2-N(CH3) 2 基から選択される]、 -フェニル-CO-CH3又は-フェニル-CO-CH=CH-N(CH3)2、モルホリノ、ニトロ又はSO 3 H基、 基:
【化２】 (式中R16とR17はC1-C6アルキル基から選択され、またArはC6-C14アリール基であ
る)から選択されるが、 ただし、式Iで示される化合物のうち X＝O、かつR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7＝Hであるもの 又はR1、R3、R4、R5、R6、R7＝HでありR2＝Brであるもの 又はR1、R2、R3、R4、R6、R7＝HでありR5＝OHであるものは除外され、また式Ia
で示される化合物のうち X＝O、かつR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7＝Hであるものも除外される。｝ で示される化合物類及びこれらの化合物の製薬上許容しうる酸との付加塩類から
選択される化合物を有効量含む製剤組成物。
【化３】 (式中R16とR17はC1-C6アルキル基から選択され、またArはC6-C14アリール基であ
る) から選択されるが、 ただし、X＝O、かつR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7＝Hである化合物、又はX＝O、
かつR1、R3、R4、R5、R6、R7＝HでありR2＝Brである化合物、又はX＝O、かつR1
、R2、R3、R4、R6、R7＝HでありR5＝OHである化合物は除外される。｝ で示される化合物類及びこれらの化合物の製薬上許容しうる酸との付加塩類から
選択される化合物を有効量含む製剤組成物。
【化４】 ｛式中、 − Xは酸素、=NH基及び=N-OH基から選択され、 − R1は水素、ハロゲン、ニトロ基、及び-NR8R9基[式中R8とR9は互いに独立
に水素と(C1-C4)アルキル基から選択される]から選択され、 − R2は水素とハロゲンから選択され、 − R3は水素、ハロゲン、(C1-C4)アルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、グアニジ
ノ基、-NR10R11基[式中R10とR11は互いに独立に水素、(C1-C4)アルキル基、(C1-
C4)フェニルアルキル基、及び-(CH2)n-Y基から選択されるが、その場合Yはハロ
ゲン、それにCN、-CH(O-Et)2、(C1-C6)アルコキシ、-O-(CH2)2-N(CH3)2及び-N(C
H3)2基から選択され、かつn=1〜3である]から選択され、 − R4は水素、ハロゲン、ニトロ基、及び-NR12R13基 [式中R12とR13は互いに独
立に水素と(C1-C4)アルキル基から選択される] から選択され、 − R5、R6及びR7は 水素又はハロゲン、 C1-C6アルキル、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)ア
ルキル、(C1-C4)アルキルカルボニルオキシ(C1-C4)アルキル、-CHO、-COOH、-CN
、-CO2R14、-CONHR14及び-CONR14R15基、-NHCOR14及び-NR14R15 [式中R14とR15
は互いに独立に水素、(C1-C6)アルキル、-フェニル-CO-CH3及び-CH2-CH2-N(CH3) 2 基から選択される]、 -フェニル-CO-CH3又は-フェニル-CO-CH=CH-N(CH3)2、モルホリノ、ニトロ又はSO 3 H基、 基:
【化５】 (式中R16とR17はC1-C6アルキル基から選択され、またArはC6-C14アリール基であ
る) から選択されるが、 ただし、式Iで示される化合物のうち X＝Oであり、かつ R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7＝Hであるか、 又はR1、R3、R4、R5、R6、R7＝H; R2＝Brであるか、 又はR1、R2、R4、R5、R6、R7＝H; R3＝OCH3であるか、 又はR1、R2、R3、R4、R6、R7＝H; R5＝OH又はOCH3であるか、 又はR1＝NO2; R2、R3、R4、R6、R7＝Hである化合物は除外され、また式Iaで示さ
れる化合物のうち X＝O、かつR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7＝Hであるものも除外される。｝ で示される化合物類及びこれらの化合物の製薬上許容しうる酸との付加塩類。
【化６】 (式中R16とR17はC1-C6アルキル基から選択され、またArはC6-C14アリール基であ
る) から選択されるが、 ただし、式Iで示される化合物のうち X＝Oであり、かつ R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7＝Hであるか、 又はR1、R3、R4、R5、R6、R7＝H; R2＝Brであるか、 又はR1、R2、R4、R5、R6、R7＝H; R3＝OCH3であるか、 又はR1、R2、R3、R4、R6、R7＝H; R5＝OH又はOCH3であるか、 又はR1＝NO2; R2、R3、R4、R6、R7＝Hである化合物は除外される。｝ で示される請求項8に記載の化合物類及びこれらの化合物の製薬上許容しうる酸
との付加塩類。
【化７】 (式中R16とR17はC1-C6アルキル基から選択され、またArはC6-C14アリール基であ
る) から選択される｝ で示される化合物の製造法であって、次のステップを含む方法: a. 式：
【化８】 で示されるクロロ安息香酸を 式：
【化９】 で示されるジメトキシアニリンと縮合させて、次の式IIaで示される化合物を与
えること、
【化１０】 b. 式IIaで示される化合物を環化反応させて式：
【化１１】 で示される化合物を与えること、 c. 該化合物を式III a：
【化１２】 で示されるキノンへと変換すること、 d. 式III aで示されるキノンを式：
【化１３】 で示されるアザジエンと反応させて、次の式IVaで示される化合物を与えること
、
【化１４】 e. 式IVaで示される化合物をジメチルホルムアミドジエチルアセタールと反応
させて、式Iaで示される化合物を与えること、 f. 及び随意に、こうして得られた化合物を式Iaで示される別の化合物に変換す
ること。
【化１５】 ｛式中、 − R1は水素、ハロゲン、ニトロ基、及び-NR8R9基[式中R8とR9は互いに独立
に水素と(C1-C4)アルキル基から選択される]から選択され、 − R2は水素とハロゲンから選択され、 − R3は水素、ハロゲン、(C1-C4)アルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、グアニジ
ノ基、-NR10R11基[式中R10とR11は互いに独立に水素、(C1-C4)アルキル基、(C1-
C4)フェニルアルキル基、及び-(CH2)n-Y基から選択されるが、その場合Yはハロ
ゲン、それにCN、-CH(O-Et)2、(C1-C6)アルコキシ、-O-(CH2)2-N(CH3)2及び-N(C
H3)2基から選択され、かつn=1〜3である]から選択され、 − R4は水素、ハロゲン、ニトロ基、及び-NR12R13基 [式中R12とR13は互いに独
立に水素と(C1-C4)アルキル基から選択される] から選択され、 − R5、R6及びR7は 水素又はハロゲン、 C1-C6アルキル、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)ア
ルキル、(C1-C4)アルキルカルボニルオキシ(C1-C4)アルキル、-CHO、-COOH、-CN
、-CO2R14、-CONHR14及び-CONR14R15基、-NHCOR14及び-NR14R15 [式中R14とR15
は互いに独立に水素、(C1-C6)アルキル、-フェニル-CO-CH3及び-CH2-CH2-N(CH3) 2 基から選択される]、 -フェニル-CO-CH3又は-フェニル-CO-CH=CH-N(CH3)2、モルホリノ、ニトロ又はSO 3 H基、 基:
【化１６】 (式中R16とR17はC1-C6アルキル基から選択され、またArはC6-C14アリール基であ
る) から選択される｝ で示される化合物の、但し、式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7＝Hであり、又
はR1、R3、R4、R5、R6、R7＝HかつR2＝Brであり、又はR1、R2、R4、R5、R6、R7
＝HかつR3＝OCH3であり、又はR1、R2、R3、R4、R6、R7＝HかつR5＝OH又はOCH3で
あり、又はR1＝NO2かつR2、R3、R4、R5、R6、R7＝Hである化合物を除く化合物の
製造法であって、次のステップを含む方法: a. 式：
【化１７】 で示されるヒドロキノンを、CeCl3、7H2O、及びエタノールの存在下で、 式：
【化１８】 で示される化合物と反応させて、次の式IIで示される化合物を与えること、
【化１９】 b. 式IIで示される化合物を式III：
【化２０】 で示される化合物に変換すること、 c. 上記式IIIの化合物を、１２０℃でDMF中HC(OC2H5)2N(CH3)2と反応させて、
次の式IV：
【化２１】 で示される化合物を形成すること、 d. 上記式IVの化合物を、NH4ClとAcOHの存在下で式Ｉの化合物に環化すること
、 e. 及び随意に、こうして得られた式Ｉの化合物を式IIで示される別の化合物に
変換すること。
【化２２】 ｛式中、 − R1は水素、ハロゲン、ニトロ基、及び-NR8R9基[式中R8とR9は互いに独立
に水素と(C1-C4)アルキル基から選択される]から選択され、 − R2は水素とハロゲンから選択され、 − R3は水素、ハロゲン、(C1-C4)アルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、グアニジ
ノ基、-NR10R11基[式中R10とR11は互いに独立に水素、(C1-C4)アルキル基、(C1-
C4)フェニルアルキル基、及び-(CH2)n-Y基から選択されるが、その場合Yはハロ
ゲン、それにCN、-CH(O-Et)2、(C1-C6)アルコキシ、-O-(CH2)2-N(CH3)2及び-N(C
H3)2基から選択され、かつn=1〜3である]から選択され、 − R4は水素、ハロゲン、ニトロ基、及び-NR12R13基 [式中R12とR13は互いに独
立に水素と(C1-C4)アルキル基から選択される] から選択され、 − R5、R6及びR7は 水素又はハロゲン、 C1-C6アルキル、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)ア
ルキル、(C1-C4)アルキルカルボニルオキシ(C1-C4)アルキル、-CHO、-COOH、-CN
、-CO2R14、-CONHR14及び-CONR14R15基、-NHCOR14及び-NR14R15 [式中R14とR15
は互いに独立に水素、(C1-C6)アルキル、-フェニル-CO-CH3及び-CH2-CH2-N(CH3) 2 基から選択される]、 -フェニル-CO-CH3又は-フェニル-CO-CH=CH-N(CH3)2、モルホリノ、ニトロ又はSO 3 H基、 基:
【化２３】 (式中R16とR17はC1-C6アルキル基から選択され、またArはC6-C14アリール基であ
る)から選択されるが、 ただし、上記式で示される化合物のうち R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7＝Hであるもの、 又はR1、R3、R4、R5、R6、R7＝HかつR2＝Brであるもの、 又はR1、R2、R4、R5、R6、R7＝HかつR3＝OCH3であるもの、 又はR1、R2、R3、R4、R6、R7＝HかつR5＝OH又はOCH3であるもの、 又はR1＝NO2かつR2、R3、R4、R5、R6、R7＝Hであるものは除外される。｝ で示される化合物類及びこれらの化合物の製薬上許容しうる酸との付加塩類。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
【化２４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 バスティド，ジャン フランス国，エフ−66000 ペルピニャン， リュ アントワーヌ カルボ，20 (72)発明者 キス，ロベール ベルギー国，ベー1440 ボティエ−ブレー ヌ，クール オ ボワ，４ (72)発明者 フリードマン，アルマン フランス国，エフ−91370 ベリエ−ル− ブッソン，アレー ドゥ フュザン，10 Ｆターム(参考） 4C065 AA04 AA18 AA19 BB09 CC05 DD03 EE03 HH01 JJ01 JJ02 JJ03 JJ05 KK02 LL02 LL03 LL04 LL06 LL07 PP01 QQ02 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB09 MA01 MA04 NA14 ZB26

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 細胞障害特性によりがん性腫瘍とその転移を治療するための
    、次の一般式Ｉ及びIa： 【化１】 ｛式中、 − Xは酸素、=NH基及び=N-OH基から選択され、 − R1は水素、ハロゲン、ニトロ基、及び-NR8R9基[式中R8とR9は互いに独立
    に水素と(C1-C4)アルキル基から選択される]から選択され、 − R2は水素とハロゲンから選択され、 − R3は水素、ハロゲン、(C1-C4)アルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、グアニジ
    ノ基、-NR10R11基[式中R10とR11は互いに独立に水素、(C1-C4)アルキル基、(C1-
    C4)フェニルアルキル基、及び-(CH2)n-Y基から選択されるが、その場合Yはハロ
    ゲン、それにCN、-CH(O-Et)2、(C1-C6)アルコキシ、-O-(CH2)2-N(CH3)2及び-N(C
    H3)2基から選択され、かつn=1〜3である]から選択され、 − R4は水素、ハロゲン、ニトロ基、及び-NR12R13基 [式中R12とR13は互いに独
    立に水素と(C1-C4)アルキル基から選択される] から選択され、 − R5、R6及びR7は 水素又はハロゲン、 C1-C6アルキル、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)ア
    ルキル、(C1-C4)アルキルカルボニルオキシ(C1-C4)アルキル、-CHO、-COOH、-CN
    、-CO2R14、-CONHR14及び-CONR14R15基、-NHCOR14及び-NR14R15 [式中R14とR15
    は互いに独立に水素、(C1-C6)アルキル、-フェニル-CO-CH3及び-CH2-CH2-N(CH3) 2 基から選択される]、 -フェニル-CO-CH3又は-フェニル-CO-CH=CH-N(CH3)2、モルホリノ、ニトロ又はSO 3 H基、 基: 【化２】 (式中R16とR17はC1-C6アルキル基から選択され、またArはC6-C14アリール基であ
    る) から選択されるが、 ただし、式Iで示される化合物のうち X＝O、かつR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7＝Hであるもの 又はX＝O、かつR1、R3、R4、R5、R6、R7＝HでありR2＝Brであるものは除外され
    、また式Iaで示される化合物のうち X＝O、かつR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7＝Hであるものも除外される。｝ で示される化合物類及びこれらの化合物の製薬上許容しうる酸との付加塩類から
    選択される化合物を有効量含む製剤組成物。
  2. 【請求項２】 式Ｉ ｛式中、 − Xは酸素、=NH基及び=N-OH基から選択され、 − R1は水素、ハロゲン、ニトロ基、及び-NR8R9基[式中R8とR9は互いに独立
    に水素と(C1-C4)アルキル基から選択される]から選択され、 − R2は水素とハロゲンから選択され、 − R3は水素、ハロゲン、(C1-C4)アルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、グアニジ
    ノ基、-NR10R11基から選択されるが、-NR10R11基のR10とR11は互いに独立に水素
    、(C1-C4)アルキル基、(C1-C4)フェニルアルキル、-(CH2)2-N(CH3)2及び-(CH2)2 -O-(CH2)2-N(CH3)2基から選択され、 − R4は水素、ハロゲン、ニトロ基、及び-NR12R13基[式中R12とR13は互いに独
    立に水素と(C1-C4)アルキル基から選択される]から選択され、 − R5、R6及びR7は 水素又はハロゲン、 C1-C6アルキル、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、-CHO、-COOH、-CN、-CO2R14
    、-CONHR14及び-CONR14R15基、-NHCOR14及び-NR14R15 [式中R14とR15は互いに独
    立に水素、(C1-C6)アルキル、及び-CH2-CH2-N(CH3)2基から選択される]、 -フェニル-CO-CH3又は-フェニル-CO-CH=CH-N(CH3)2、モルホリノ、ニトロ又はSO 3 H基、 基: 【化３】 (式中R16とR17はC1-C6アルキル基から選択され、またArはC6-C14アリール基であ
    る) から選択されるが、 ただし、X＝O、かつR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7＝Hである化合物、又はX＝O、
    かつR1、R3、R4、R5、R6、R7＝HでありR2＝Brである化合物は除外される。｝ で示される化合物類及びこれらの化合物の製薬上許容しうる酸との付加塩類から
    選択される化合物を有効量含む製剤組成物。
  3. 【請求項３】 式Ｉ ｛式中、 − Xは酸素であり、 − R1は水素とアミノ基から選択され、 − R2は水素とハロゲンから選択され、 − R3は水素、ハロゲン、(C1-C4)アルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、グアニジ
    ノ基、-NR10R11基から選択されるが、-NR10R11基のR10とR11は互いに独立に水素
    、メチル基、 (C1-C4)フェニルアルキル、-(CH2)2-N(CH3)2及び-(CH2)2-O-(CH2) 2 -N(CH3)2基から選択され、 − R4は水素、ハロゲン、ニトロ及びアミノ基から選択され − R5、R6及びR7は水素であるが、 ただし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7＝Hである化合物、又はR1、R3、R4、R5、R 6 、R7＝HでありR2＝Brである化合物は除外される。｝ で示される化合物類及びこれらの化合物の製薬上許容しうる酸との付加塩類から
    選択される化合物を有効量含む、請求項2記載の製剤組成物。
  4. 【請求項４】 式Ｉ及びIa ｛式中、 − Xは酸素であり、 − R1は水素とアミノ基から選択され、 − R2は水素とハロゲンから選択され、 − R3は水素、ハロゲン、(C1-C4)アルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、グアニジ
    ノ基、-NR10R11基[式中R10とR11は互いに独立に水素、メチル基、(C1-C4)フェニ
    ルアルキル基、及び-(CH2)n-Y基から選択されるが、その場合YはハロゲンとCN、
    -CH(O-Et)2、(C1-C6)アルコキシ基、-O-(CH2)2-N(CH3)2及び-N(CH3)2基から選択
    され、かつn=1〜3である]から選択され、 − R4は水素、ハロゲン、ニトロ及びアミノ基から選択され − R5は水素、ハロゲン及びメトキシ基から選択され、 − R6とR7は水素、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル及び-
    CH2OCOCH3基から選択されるが、 ただし、式Iで示される化合物のうちR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7＝Hであるも
    の、又はR1、R3、R4、R5、R6、R7＝HでありR2＝Brであるものは除外されるし、
    また式Iaで示される化合物のうちR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7＝Hであるものも
    除外される。｝ で示される化合物類及びこれらの化合物の製薬上許容しうる酸との付加塩類から
    選択される化合物を有効量含む、請求項1に記載の製剤組成物。
  5. 【請求項５】 化合物が次のものから選択される請求項4に記載の組成物: 5-(ジメチルアミノ)-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 5-(ベンジルアミノ)-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 5-ブロモ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 7-アミノ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 5-アミノ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 5-メチル-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 10-メトキシ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 5-メトキシ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 7-ニトロ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 5-クロロ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 5-ブロモ-10-メトキシ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 5-(ジメチルアミノ-2-エチル)アミノ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリ
    ン-9-オン 5-ビス(2-クロロエチル)アミノ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-
    オン 5- (2-クロロエチル)アミノ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン
    12-メトキシ-9-H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 4-ブロモ-5-アミノ-9-H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 11-アセトキシメチル-9-H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 5-ブロモ-9-H-キノ[4,3,2-デ][1,7]フェナントロリン-9-オン 5-アミノ-9-H-キノ[4,3,2-デ][1,7]フェナントロリン-9-オン 5-(ジメチルアミノ-2-エチル)アミノ-9-H-キノ[4,3,2-デ][1,7]フェナントロリ
    ン-9-オン 5-ビス(クロロエチルアミノ-2-エチル)アミノ-9-H-キノ[4,3,2-デ] [1,7]フェナ
    ントロリン-9-オン 5- (クロロエチルアミノ-2-エチル)アミノ-9-H-キノ[4,3,2-デ] [1,7]フェナン
    トロリン-9-オン 4-ブロモ-5-アミノ-9-H-キノ[4,3,2-デ] [1,7]フェナントロリン-9-オン 7-ニトロ-9-H-キノ[4,3,2-デ] [1,7]フェナントロリン-9-オン 7-アミノ-9-H-キノ[4,3,2-デ][1,7]フェナントロリン-9-オン 12-メトキシ-9-H-キノ[4,3,2-デ][1,7]フェナントロリン-9-オン 及びこれらの化合物の製薬上許容しうる酸との付加塩類。
  6. 【請求項６】 請求項1ないし5のうちの一項に記載の化合物の、抗がん剤製
    造への使用。
  7. 【請求項７】 化合物が次のものから選択されることを特徴とする請求項6
    に記載の使用: 5-(ジメチルアミノ)-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 5-(ベンジルアミノ)-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 5-ブロモ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 7-アミノ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 5-アミノ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 5-メチル-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 10-メトキシ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 5-メトキシ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 7-ニトロ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 5-クロロ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 5-ブロモ-10-メトキシ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 5-(ジメチルアミノ-2-エチル)アミノ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリ
    ン-9-オン 5-ビス(2-クロロエチル)アミノ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-
    オン 5- (2-クロロエチル)アミノ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン
    12-メトキシ-9-H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 4-ブロモ-5-アミノ-9-H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 11-アセトキシメチル-9-H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 5-ブロモ-9-H-キノ[4,3,2-デ][1,7]フェナントロリン-9-オン 5-アミノ-9-H-キノ[4,3,2-デ][1,7]フェナントロリン-9-オン 5-(ジメチルアミノ-2-エチル)アミノ-9-H-キノ[4,3,2-デ][1,7]フェナントロリ
    ン-9-オン 5-ビス(クロロエチルアミノ-2-エチル)アミノ-9-H-キノ[4,3,2-デ] [1,7]フェナ
    ントロリン-9-オン 5- (クロロエチルアミノ-2-エチル)アミノ-9-H-キノ[4,3,2-デ] [1,7]フェナン
    トロリン-9-オン 4-ブロモ-5-アミノ-9-H-キノ[4,3,2-デ] [1,7]フェナントロリン-9-オン 7-ニトロ-9-H-キノ[4,3,2-デ] [1,7]フェナントロリン-9-オン 7-アミノ-9-H-キノ[4,3,2-デ][1,7]フェナントロリン-9-オン 12-メトキシ-9-H-キノ[4,3,2-デ][1,7]フェナントロリン-9-オン 及びこれらの化合物の製薬上許容しうる酸との付加塩類。
  8. 【請求項８】 一般式I及びIa 【化４】 ｛式中、 − Xは酸素、=NH基及び=N-OH基から選択され、 − R1は水素、ハロゲン、ニトロ基、及び-NR8R9基[式中R8とR9は互いに独立
    に水素と(C1-C4)アルキル基から選択される]から選択され、 − R2は水素とハロゲンから選択され、 − R3は水素、ハロゲン、(C1-C4)アルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、グアニジ
    ノ基、-NR10R11基[式中R10とR11は互いに独立に水素、(C1-C4)アルキル基、(C1-
    C4)フェニルアルキル基、及び-(CH2)n-Y基から選択されるが、その場合Yはハロ
    ゲン、それにCN、-CH(O-Et)2、(C1-C6)アルコキシ、-O-(CH2)2-N(CH3)2及び-N(C
    H3)2基から選択され、かつn=1〜3である]から選択され、 − R4は水素、ハロゲン、ニトロ基、及び-NR12R13基 [式中R12とR13は互いに独
    立に水素と(C1-C4)アルキル基から選択される] から選択され、 − R5、R6及びR7は 水素又はハロゲン、 C1-C6アルキル、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)ア
    ルキル、(C1-C4)アルキルカルボニルオキシ(C1-C4)アルキル、-CHO、-COOH、-CN
    、-CO2R14、-CONHR14及び-CONR14R15基、-NHCOR14及び-NR14R15 [式中R14とR15
    は互いに独立に水素、(C1-C6)アルキル、-フェニル-CO-CH3及び-CH2-CH2-N(CH3) 2 基から選択される]、 -フェニル-CO-CH3又は-フェニル-CO-CH=CH-N(CH3)2、モルホリノ、ニトロ又はSO 3 H基、 基: 【化５】 (式中R16とR17はC1-C6アルキル基から選択され、またArはC6-C14アリール基であ
    る) から選択されるが、 ただし、式Iで示される化合物のうち X＝Oであり、かつ R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7＝Hであるか、 又はR1、R3、R4、R5、R6、R7＝H; R2＝Brであるか、 又はR1、R2、R4、R5、R6、R7＝H; R3＝OCH3であるか、 又はR1、R2、R3、R4、R6、R7＝H; R5＝OH又はOCH3であるか、 又はR1＝NO2; R2、R3、R4、R6、R7＝Hである化合物は除外され、また式Iaで示さ
    れる化合物のうち X＝O、かつR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7＝Hであるものも除外される。｝ で示される化合物類及びこれらの化合物の製薬上許容しうる酸との付加塩類。
  9. 【請求項９】 式I ｛式中、 − Xは酸素、=NH基及び=N-OH基から選択され、 − R1は水素、ハロゲン、ニトロ基、及び-NR8R9基[式中R8とR9は互いに独立
    に水素と(C1-C4)アルキル基から選択される]から選択され、 − R2は水素とハロゲンから選択され、 − R3は水素、ハロゲン、(C1-C4)アルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、グアニジ
    ノ基、-NR10R11基から選択されるが、-NR10R11基のR10とR11は互いに独立に水素
    、(C1-C4)アルキル基、(C1-C4)フェニルアルキル、-(CH2)2-N(CH3)2及び-(CH2)2 -O-(CH2)2-N(CH3)2基から選択され、 − R4は水素、ハロゲン、ニトロ基、及び-NR12R13基[式中R12とR13は互いに独
    立に水素と(C1-C4)アルキル基から選択される]から選択され、 − R5、R6及びR7は 水素又はハロゲン、 C1-C6アルキル、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、-CHO、-COOH、-CN、-CO2R14
    、-CONHR14及び-CONR14R15基、-NHCOR14及び-NR14R15 [式中R14とR15は互いに独
    立に水素、(C1-C6)アルキル、及び-CH2-CH2-N(CH3)2基から選択される]、 -フェニル-CO-CH3又は-フェニル-CO-CH=CH-N(CH3)2、モルホリノ、ニトロ又はSO 3 H基、 基: 【化６】 (式中R16とR17はC1-C6アルキル基から選択され、またArはC6-C14アリール基であ
    る) から選択されるが、 ただし、式Iで示される化合物のうち X＝Oであり、かつ R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7＝Hであるか、 又はR1、R3、R4、R5、R6、R7＝H; R2＝Brであるか、 又はR1、R2、R4、R5、R6、R7＝H; R3＝OCH3であるか、 又はR1、R2、R3、R4、R6、R7＝H; R5＝OH又はOCH3であるか、 又はR1＝NO2; R2、R3、R4、R6、R7＝Hである化合物は除外される。｝ で示される請求項8に記載の化合物類及びこれらの化合物の製薬上許容しうる酸
    との付加塩類。
  10. 【請求項１０】 次のものからなる請求項8に記載の化合物類: 5-(ジメチルアミノ)-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 5-(ベンジルアミノ)-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 5-ブロモ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 7-アミノ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 5-アミノ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 5-メチル-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 10-メトキシ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 5-メトキシ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 7-ニトロ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 5-クロロ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 5-ブロモ-10-メトキシ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 5-(ジメチルアミノ-2-エチル)アミノ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリ
    ン-9-オン 5-ビス(2-クロロエチル)アミノ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-
    オン 5- (2-クロロエチル)アミノ-9H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン
    12-メトキシ-9-H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 4-ブロモ-5-アミノ-9-H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 11-アセトキシメチル-9-H-キノ[4,3,2-デ][1,10]フェナントロリン-9-オン 5-ブロモ-9-H-キノ[4,3,2-デ][1,7]フェナントロリン-9-オン 5-アミノ-9-H-キノ[4,3,2-デ][1,7]フェナントロリン-9-オン 5-(ジメチルアミノ-2-エチル)アミノ-9-H-キノ[4,3,2-デ][1,7]フェナントロリ
    ン-9-オン 5-ビス(クロロエチルアミノ-2-エチル)アミノ-9-H-キノ[4,3,2-デ] [1,7]フェナ
    ントロリン-9-オン 5- (クロロエチルアミノ-2-エチル)アミノ-9-H-キノ[4,3,2-デ] [1,7]フェナン
    トロリン-9-オン 4-ブロモ-5-アミノ-9-H-キノ[4,3,2-デ] [1,7]フェナントロリン-9-オン 7-ニトロ-9-H-キノ[4,3,2-デ] [1,7]フェナントロリン-9-オン 7-アミノ-9-H-キノ[4,3,2-デ][1,7]フェナントロリン-9-オン 12-メトキシ-9-H-キノ[4,3,2-デ][1,7]フェナントロリン-9-オン 及びこれらの化合物の製薬上許容しうる酸との付加塩類。
  11. 【請求項１１】 式Ia ｛式中、 − Xは酸素、=NH基及び=N-OH基から選択され、 − R1は水素、ハロゲン、ニトロ基、及び-NR8R9基[式中R8とR9は互いに独立
    に水素と(C1-C4)アルキル基から選択される]から選択され、 − R2は水素とハロゲンから選択され、 − R3は水素、ハロゲン、(C1-C4)アルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、グアニジ
    ノ基、-NR10R11基[式中R10とR11は互いに独立に水素、(C1-C4)アルキル基、(C1-
    C4)フェニルアルキル基、及び-(CH2)n-Y基から選択されるが、その場合Yはハロ
    ゲン、それにCN、-CH(O-Et)2、(C1-C6)アルコキシ、-O-(CH2)2-N(CH3)2及び-N(C
    H3)2基から選択され、かつn=1〜3である]から選択され、 − R4は水素、ハロゲン、ニトロ基、及び-NR12R13基 [式中R12とR13は互いに独
    立に水素と(C1-C4)アルキル基から選択される] から選択され、 − R5、R6及びR7は 水素又はハロゲン、 C1-C6アルキル、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)ア
    ルキル、(C1-C4)アルキルカルボニルオキシ(C1-C4)アルキル、-CHO、-COOH、-CN
    、-CO2R14、-CONHR14及び-CONR14R15基、-NHCOR14及び-NR14R15 [式中R14とR15
    は互いに独立に水素、(C1-C6)アルキル、-フェニル-CO-CH3及び-CH2-CH2-N(CH3) 2 基から選択される]、 -フェニル-CO-CH3又は-フェニル-CO-CH=CH-N(CH3)2、モルホリノ、ニトロ又はSO 3 H基、 基: 【化７】 (式中R16とR17はC1-C6アルキル基から選択され、またArはC6-C14アリール基であ
    る) から選択される｝ で示される化合物の製造法であって、次のステップを含む方法: a. 式： 【化８】 で示されるクロロ安息香酸を 式： 【化９】 で示されるジメトキシアニリンと縮合させて、次の式IIaで示される化合物を与
    えること、 【化１０】 b. 式IIaで示される化合物を環化反応させて式： 【化１１】 で示される化合物を与えること、 c. 該化合物を式III a： 【化１２】 で示されるキノンへと変換すること、 d. 式III aで示されるキノンを式： 【化１３】 で示されるアザジエンと反応させて、次の式IVaで示される化合物を与えること
    、 【化１４】 e. 式IVaで示される化合物をジメチルホルムアミドジエチルアセタールと反応
    させて、式Iaで示される化合物を与えること、 f. 及び随意に、こうして得られた化合物を式Iaで示される別の化合物に変換す
    ること。
  12. 【請求項１２】 請求項1に記載の化合物を有効量投与することを含むがん
    性腫瘍患者の治療法。
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