CZ2002528A3 - Derivát ascidideminu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát ascidideminu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2002528A3 CZ2002528A3 CZ2002528A CZ2002528A CZ2002528A3 CZ 2002528 A3 CZ2002528 A3 CZ 2002528A3 CZ 2002528 A CZ2002528 A CZ 2002528A CZ 2002528 A CZ2002528 A CZ 2002528A CZ 2002528 A3 CZ2002528 A3 CZ 2002528A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrogen
- quino
- alkyl
- halogen
- phenanthrolin
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 138
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 156
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 156
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 81
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 66
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 66
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 32
- -1 dimethylamino-2-ethyl Chemical group 0.000 claims description 27
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- SQXKCONLYYWBPD-UHFFFAOYSA-N 8h-1,7-phenanthrolin-9-one Chemical compound C1=CN=C2C3=CC(=O)CN=C3C=CC2=C1 SQXKCONLYYWBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 15
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 12
- BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethoxy-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCOC(N(C)C)OCC BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 11
- LCEPMIFAVCCRNL-UHFFFAOYSA-N N1=CC=CC=2C=CC3=CCC(N=C3C12)=O Chemical compound N1=CC=CC=2C=CC3=CCC(N=C3C12)=O LCEPMIFAVCCRNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 8
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 6
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FSUMZUVANZAHBW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethoxyaniline Chemical compound CON(OC)C1=CC=CC=C1 FSUMZUVANZAHBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 7
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005197 alkyl carbonyloxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- GPLIMIJPIZGPIF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1,4-benzoquinone Chemical compound OC1=CC(=O)C=CC1=O GPLIMIJPIZGPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LNZRAUSKYYJXHR-UHFFFAOYSA-N CN(C)C1=NC2=C3C(=C1)C4=CC=CC=C4N=C3C(=O)C5=C2N=CC=C5 Chemical compound CN(C)C1=NC2=C3C(=C1)C4=CC=CC=C4N=C3C(=O)C5=C2N=CC=C5 LNZRAUSKYYJXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K trichlorocerium;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.Cl[Ce](Cl)Cl KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 66
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 50
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- BTAIBIXHXSXUFN-UHFFFAOYSA-N ascididemine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)C=3C4=NC=CC=3)=C3C4=NC=CC3=C21 BTAIBIXHXSXUFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 45
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 25
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 25
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 24
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 24
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 24
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 13
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- OYUVVPOQNNNRGP-UHFFFAOYSA-N 9-methylacridine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C(=O)C=CC3=O)C3=NC2=C1 OYUVVPOQNNNRGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- MTOISKFKGIZEAP-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethoxy-9-methylacridine Chemical compound C1=CC=C2N=C3C(OC)=CC=C(OC)C3=C(C)C2=C1 MTOISKFKGIZEAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 6
- JTDKXVLNSFBEKB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethoxyanilino)benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1 JTDKXVLNSFBEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NVJSPQCVDHGYRE-UHFFFAOYSA-N quinoline-5,8-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=CC(=O)C2=N1 NVJSPQCVDHGYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ORTAVTRCIUQJPF-UHFFFAOYSA-N 6-(2-acetylanilino)-3-(hydroxymethyl)quinoline-5,8-dione Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC(=O)C2=NC=C(CO)C=C2C1=O ORTAVTRCIUQJPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- RBTZYGNZFVOMPZ-UHFFFAOYSA-N (5,8-dimethoxyquinolin-3-yl)methanol Chemical compound C1=C(CO)C=C2C(OC)=CC=C(OC)C2=N1 RBTZYGNZFVOMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCTCVKDGNCPADW-UHFFFAOYSA-N 11-hydroxyascididemin Chemical compound N1C=CC(=O)C(C2=O)=C1C1=C3C2=NC2=CC=CC=C2C3=CC=N1 MCTCVKDGNCPADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYSZXJVNTZMSPG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethoxyanilino)-1-phenylethanone Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(NCC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 RYSZXJVNTZMSPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEQOJEGTZCTHCF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-phenylethanone Chemical compound NCC(=O)C1=CC=CC=C1 HEQOJEGTZCTHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQPHFZPDQFSZAN-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)quinoline-5,8-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C2=CC(CO)=CN=C21 HQPHFZPDQFSZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYKGYZXYUKRJRO-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-6-methylpyrido[3,2-b]acridine-5,12-dione Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C(=O)C=3C(=NC=C(C=3)OC)C3=O)C3=NC2=C1 MYKGYZXYUKRJRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMMISEKKCJJUAW-UHFFFAOYSA-N 6-(2-acetylanilino)-2-methoxyquinoline-5,8-dione Chemical compound C=1C(=O)C2=NC(OC)=CC=C2C(=O)C=1NC1=CC=CC=C1C(C)=O HMMISEKKCJJUAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFNFEZVTGVRQGY-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyrido[3,2-b]acridine-5,12-dione Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C(=O)C=3C(=NC=CC=3)C3=O)C3=NC2=C1 GFNFEZVTGVRQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 2
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000251555 Tunicata Species 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- XBMLRMPWRZJPGQ-UHFFFAOYSA-N (11-methyl-5,12-dioxopyrido[2,3-b]acridin-3-yl)methyl acetate Chemical compound C1=CC=C2N=C(C(=O)C=3C(=NC=C(C=3)COC(=O)C)C3=O)C3=C(C)C2=C1 XBMLRMPWRZJPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNDCLRQQMGZLLA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-11-methylpyrido[2,3-b]acridine-5,12-dione Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C(=O)C=3C(=CC=C(N=3)OC)C3=O)C3=NC2=C1 YNDCLRQQMGZLLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTCPHIHMEQIIPL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyquinoline-5,8-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C2=NC(OC)=CC=C21 XTCPHIHMEQIIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000972 4,5-dimethylthiazol-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C1=C(N=C(*)S1)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MYQLANOPNGQABQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinoline-5,8-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C2=C1N=CC=C2Cl MYQLANOPNGQABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMNMSCIVSKTGMA-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyquinoline-5,8-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C2=C1N=CC=C2OC QMNMSCIVSKTGMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCLFHZLOKITRCE-UHFFFAOYSA-N 4-pentoxyphenol Chemical compound CCCCCOC1=CC=C(O)C=C1 JCLFHZLOKITRCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSUJEFUOJJOYDR-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-9h-quino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-one Chemical compound O=C1C2=CC=CN=C2C2=NC=CC3=C2C1=NC1=CC=C(OC)C=C13 LSUJEFUOJJOYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPDAZLPLJMBAPP-UHFFFAOYSA-N 6-(2-acetyl-4-bromoanilino)-4-methoxyquinoline-5,8-dione Chemical compound O=C1C=2C(OC)=CC=NC=2C(=O)C=C1NC1=CC=C(Br)C=C1C(C)=O MPDAZLPLJMBAPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPEZRYBOXCHPDL-UHFFFAOYSA-N 6-(2-acetyl-4-chloroanilino)quinoline-5,8-dione Chemical compound CC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC1=CC(=O)C2=NC=CC=C2C1=O QPEZRYBOXCHPDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUQPAZWDKGYHBP-UHFFFAOYSA-N 6-(2-acetyl-4-methoxyanilino)quinoline-5,8-dione Chemical compound CC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1NC1=CC(=O)C2=NC=CC=C2C1=O MUQPAZWDKGYHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFKJCRDMYRBMFW-UHFFFAOYSA-N 6-(2-acetyl-4-methylanilino)quinoline-5,8-dione Chemical compound CC(=O)C1=CC(C)=CC=C1NC1=CC(=O)C2=NC=CC=C2C1=O XFKJCRDMYRBMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNZSFLLODLQQBM-UHFFFAOYSA-N 6-(2-acetyl-5-bromoanilino)quinoline-5,8-dione Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1NC1=CC(=O)C2=NC=CC=C2C1=O NNZSFLLODLQQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXSDEUWVUJEBOF-UHFFFAOYSA-N 6-[2-acetyl-4-(benzylamino)anilino]quinoline-5,8-dione Chemical compound C=1C=C(NC=2C(C3=CC=CN=C3C(=O)C=2)=O)C(C(=O)C)=CC=1NCC1=CC=CC=C1 IXSDEUWVUJEBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRDDEUHLBBMIKJ-UHFFFAOYSA-N 6-[2-acetyl-4-(dimethylamino)anilino]quinoline-5,8-dione Chemical compound CC(=O)C1=CC(N(C)C)=CC=C1NC1=CC(=O)C2=NC=CC=C2C1=O FRDDEUHLBBMIKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFYHOLYNOVCQEG-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-11-methylpyrido[2,3-b]acridine-5,12-dione Chemical compound BrC1=CC=C2C(C)=C(C(=O)C=3C(=CC=CN=3)C3=O)C3=NC2=C1 YFYHOLYNOVCQEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTMBJDRZIHEWLK-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-4-methoxy-11-methylpyrido[2,3-b]acridine-5,12-dione Chemical compound BrC1=CC=C2N=C(C(=O)C=3C(OC)=CC=NC=3C3=O)C3=C(C)C2=C1 QTMBJDRZIHEWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPYGEQVCFOMGLJ-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-11-methylpyrido[2,3-b]acridine-5,12-dione Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C)=C(C(=O)C=3C(=CC=CN=3)C3=O)C3=NC2=C1 GPYGEQVCFOMGLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CICNQGXQGUJMCP-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-11-methylpyrido[2,3-b]acridine-5,12-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)C3=C(C)C4=CC(OC)=CC=C4N=C3C(=O)C2=C1 CICNQGXQGUJMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241001152976 Aplidium Species 0.000 description 1
- 241000251557 Ascidiacea Species 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N Betulafolienepentol Natural products C1C=C(C)CCC(C(C)CCC=C(C)C)C2C(OC)OC(OC)C2=C1 ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000581444 Clinidae Species 0.000 description 1
- 241000034866 Cystodytes dellechiajei Species 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 241001529202 Didemnum sp. Species 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000798369 Ecteinascidia turbinata Species 0.000 description 1
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000353756 Halichondria okadai Species 0.000 description 1
- ZBLLGPUWGCOJNG-UHFFFAOYSA-N Halichondrin B Natural products CC1CC2(CC(C)C3OC4(CC5OC6C(CC5O4)OC7CC8OC9CCC%10OC(CC(C(C9)C8=C)C%11%12CC%13OC%14C(OC%15CCC(CC(=O)OC7C6C)OC%15C%14O%11)C%13O%12)CC%10=C)CC3O2)OC%16OC(CC1%16)C(O)CC(O)CO ZBLLGPUWGCOJNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- HKQGTQRWLTTWSC-UHFFFAOYSA-N II(=O)=O Chemical compound II(=O)=O HKQGTQRWLTTWSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 201000004029 Immune dysregulation-polyendocrinopathy-enteropathy-X-linked syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N Succinic aldehyde Chemical compound O=CCCC=O PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940127327 Thymidylate Synthetase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ROJMAHHOFDIQTI-UHFFFAOYSA-L calcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate;hydron;piperazine Chemical compound [Ca+2].C1CNCCN1.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ROJMAHHOFDIQTI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce] GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(I) oxide Inorganic materials [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150084411 crn1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N cuprous oxide Chemical compound [O-2].[Cu+].[Cu+] KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940112669 cuprous oxide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N diacetal Natural products COc1ccc(C=C/c2cc(O)cc(OC3OC(COC(=O)c4cc(O)c(O)c(O)c4)C(O)C(O)C3O)c2)cc1O HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005266 diarylamine group Chemical group 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- ODCXOKRBMHUWCT-UHFFFAOYSA-N ethyl 5,8-dimethoxyquinoline-3-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C(OC)C2=CC(C(=O)OCC)=CN=C21 ODCXOKRBMHUWCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- FXNFULJVOQMBCW-VZBLNRDYSA-N halichondrin b Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)[C@@H]2O[C@@H]3C[C@@]4(O[C@H]5[C@@H](C)C[C@@]6(C[C@@H]([C@@H]7O[C@@H](C[C@@H]7O6)[C@@H](O)C[C@@H](O)CO)C)O[C@H]5C4)O[C@@H]3C[C@@H]2O[C@H]1C[C@@H]1C(=C)[C@H](C)C[C@@H](O1)CC[C@H]1C(=C)C[C@@H](O1)CC1)C(=O)C[C@H](O2)CC[C@H]3[C@H]2[C@H](O2)[C@@H]4O[C@@H]5C[C@@]21O[C@@H]5[C@@H]4O3 FXNFULJVOQMBCW-VZBLNRDYSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- XGNSBRFBYHPQFM-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyprop-2-enylideneamino)-n-methylmethanamine Chemical compound COC(=C)C=NN(C)C XGNSBRFBYHPQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPQDIJVEDXZVBO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(prop-2-enylideneamino)methanamine Chemical compound CN(C)N=CC=C QPQDIJVEDXZVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- GTDQGKWDWVUKTI-UHFFFAOYSA-N o-aminoacetophenone Chemical class CC(=O)C1=CC=CC=C1N GTDQGKWDWVUKTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N plitidepsin Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 description 1
- 229950008499 plitidepsin Drugs 0.000 description 1
- 108010049948 plitidepsin Proteins 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLSMOFSAPNMDOC-UHFFFAOYSA-N quinoline-5,6-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)C=CC2=N1 YLSMOFSAPNMDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 description 1
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/16—Peri-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutických prostředků na bázi polyaromatických sloučenin, použitelných zejména jako protinádorových léčiv.
d|
Dosavadní stav techniky ' V roce 1999 bylo použito cytotoxických léčiv (chemoterapie) ke snižování velikosti rakovinových nádorů a k zachycení očekávaného vývoje nádorového procesu v nemnoha případech se záměrem potlačit hromadění rakovinových buněk a rizika metastáz v kombinaci dříve zavedených chemických látek s dalšími látkami, kterých se používá teprve po několik destiletí. Například 5-f1uorouraci 1 (5-FU), o němž se poznalo před 40 lety, že je nejaktivnějším lékem při rakovinách tlustého střeva a konečníku, může být nahrazen některým ze specifických inhibitorů topoisomerázy (irinotecan nebo topotecan), pokud nádor již není na 5-FU citlivý. Léčebné možnosti, známé pro léčení nádorů tlustého střeva a konečníku, obohatil oxaliplatinem, což je nový donor“ místo 5-FU nebo selektivní inhibitory syntetázy thymidylát- Tato koexistence se neomezuje na léčení rakovin tlustého střeva a konečníku, jelikož rovněž chemoterapie rakoviny prsu, vaječníků a plic se zaměřuje nyní na deriváty taxanu (paclitaxel, docetaxel). Potřeba účinnějších a lépe snášených léčiv, zlepšující přežití a kvalitu života nemocných, je naléhavá, jelikož vezme-li se jenom příklad kolorektálních nádorů, zjistilo se (S.L. Parker, T Tong, S. Bolden a kol., CA Cancer J-Clin. 1997), že jenom ve Spojených Státech bylo diagnostikováno více než 131000 nových případů v roce 1997, z nichž 54 OOO vedlo k úmrtí pacientů. Znalost této situace iniciovala vynálezce zajímat se o rodinu polyaromaticz?
• · · « e • β © · ···· ·· «· ββ ίβββ kých sloučenin ještě málo studovaných, identifikovaných v rasách Ascidies teplých moří k vyvinutí originální chemie léčiv určené k izolování syntetických sloučenin, majících cytotoxickou aktivitou významnou· pro léčení.
Moře a oceány, které zaujímají více než 70 % povrchu země, obsahují mořské rostliny a houby, jejichž systematické progresivní farmakognostické studie ukazují, že tyto živé organismy mohou obsahovat kompexní alkaloidy mající zajímavé farmako$ logické vlastnosti.
I « ‘ Například houby Cryptotheca crypta a Halichondria okadai jsou předmětem prohloubených studií od objevení přítomnosti cytarabinu nebo halichondrinu B v jejich buňkách. Stejně je tomu u rodiny tunicierů od izolování aplidinu tunicieru Aplidium albicans, která žije u ostrovů Baleár (Španělsko). Alkaloidy s tetrahydroisochinolinovou strukturou byly izolovány z řasy Ecteinascidia turbinata. Mezi nimi je předmětem prohloubených předklinických studií ecteinascidin-743 (E. Igbicka a kol., Symposium NCI-EORTC práce 130, str. 34, 1998) i klinické zkoušky zaměřené na definování jeho terapeutického potenciálu jako protirakovinného léčiva (A. Bowmann a kol., Symposium NCI-EORTC práce 452, str.118, 1998; M- Vi1lánová-Calero a kol.. Symposium NCI-EORTC práce 453, str. 118, 1998; M.J.X. Hillebrand a kol.. Symposium NCI-EORTC práce 455, str. 119, 1998; E- Citkovic a kol., Symposium NCI-EORTC práce 456, str. 119, 1998). Nově jsou deriváty pentacyklických řas předmětem farmakochemických prací (D.J.Hagan a kol., J. Chem. Soc. Per” kin Transf. 1, str. 2739 až 2746, 1997).
Jiný přírodní alkaloid mořského původu, ascididemin, byl extrahován z řasy Didemnum sp. (J.Kobayashi a kol., Tetrahedron Lett. 29, str. 1177 až 1180, 1988) a z ascidie Cystodytes dellechiajei (I. Bonnard a kol., Anti-cancer Drug design 10, str. 333 až 346, 1995). Ascididemin má vlastnosti antiprolife-
rační objevené na modelu myší leukemie Clinie P388 nebo L1210) a popsal je F. Schmitz a kol. CJ. Org. Chem. 56. str. 804 až 808, 1991). B. Lindsay a kol. CBioorg. Med. Chem. Lett. 5, str. 739 až 742, 1995) a J. Kobayashi a kol. CTetrahedron Lett. 29, str. 1177 až 1180, 1988) a na modelu lidské leukemie, který popsal I. Bonnard a kol. CAnti-cancer Drug Design 10, str. 333 až 346, 1995). Syntézu ascidideminu popsalo několik autorů F. Bracher a kol. CHétérocycles 29, str. 2093 až 2095, 1989), C.J. Moody a kol. CTetrahedron Lett. 48, str.
''$4 3589 až 3602, 1992) a G. Gellerman a kol- CSynthesis, str. 239 ’ až 241, 1994).
Připomíná se také 2-bromoleptoclinidon Cpodle pojmenování S.J. Blooreima kol. C1987) izolovvaný z ascidie Leptoc1 inides sp. J.J. Bloorem a kol. CJ. Am. Chem. Soc. 109, str. 6134 až 6136, 1987) a syntetizovaný F. Bracherem a kol. CHétérocycles 29, str. 2093 až 2095, 1989), pak M.E. Jungem a kol. CHétérocycles 39, 2, str. 767 až 778, 1994). 2-Bromoleptoclinidon vykazuje cytotoxicitu na buněčném modelu leukemie DE 50 0,4 pg/ml. Cytotoxické vlastnosti potvrdil F- Bracher (Pharmazie 52, str. 57 až 60, 1997), jak in vitro na 60 tumorových buněčných liniích tak in vivo na modelech xenogreff lidských tumorových buněčných liniích (nádory tlustého střeva SW-620 a HTC116, ledvinový nádor A498 a melanom LOX IM VI) implantovaném myš i .
Z ostatních derivátů ascideminu jako je 11-hydroxyascididemin, 11-methoxyascididemin, 11-fenylascididemin, a 11-nitrofenylascididemin, 1-nitroascididemin, 3-nitroascidldemin a neocaliactin jsou popsány v chemickém plánu (podle číslování, které zavedl S.J. Bloor a kol. 1987), různými skupinami jako je skupina F.J. Schmitze CJ. Org. Chem. 56, str. 804 až 808, 1991) a Y. Kitahary a kol. (Heterocycles 36, str. 943 až 946, 1993, Tetrahedron Lett. 53, str. 17029 až 17038, 1997), G. Gellerman a kol. (Tetrahedron Lett. 34, str. 1827 až 1830, · ·
1993), S. Nakahary a kol. (Heterocycles 36, str. 1139 až 1144, 1993), I. Spectora a kol. (americký patentový spis číslo US 5 432172, 11. července 1995).
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je farmaceutický protředek obsahující účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo Ia
R2
R3
(Ia) kde znamená
X atom vodíku, skupinu =NH nebo skupinu =N-OH,
R1 atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu a skupinu
-ΝΚθΚ9, kde znamená R8 a R9 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 atom vodíku nebo atom halogenu, *
R3 atom vodíku, atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, guanidinoskupinu, skupinu -NR1OR11 kde znamená R10 a R11 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 • · až 4 atomy uhlíku, fenylalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu a skupinu (Cífejn-Y, kde znamená Y atom halogenu, skupinu CN, -CH(O-Et)2, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -0-CCH2>2-NCCH3>2. -NCCH3)2 a η = 1 až 3
R4
R5 , R6 ' mA'· a R7 atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu nebo skupinu -NR12R13 kde znamená R12 a R13 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu hydroxy1ovou, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a1koxya1ky1ovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkoxypodílu tak v alkylovém podíku, skupinu aky1karbonyloxyalkýlovou s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, skupinu -CHO, -COOH, -CN, -CO2R14, -CONHR14, -CONR14R15, -NHCOR14 a -NR14R15, kde znamená R14 a R15 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s í až 6 atom uhlíku, skupinu fenyl-CO-CH3, -CH2-CH2-NCCH3>2, fenyl-C0-CH=CH-NCCH3)2, morfolinoskupinu, nitroskupinu, skupinu SO3H,
-CH2-N-COOR16
-CH2-N-COOR16
CH2-COOR17 CH2-Ar kde znamená R16 a R17 skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku a ftr arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, kde znamená zároveň X atom kyslíku a R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 atom vodíku, nebo R1, R3 , R4, R5. R6 , R7 atom vodíku a R2 atom bromu, nebo R1, R2, R3 , R4, R6, R7 atom vodíku a R5 OH skupinu, fis • · • ··« a s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, kde znamená zároveň X atom kyslíku a R1, R2, R3 , R4, R5 , R6, R7 atom vodíku, a adiční soli těchto sloučenin s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
Podstatou vynálezu jsou také farmaceutické prostředky obsahujících účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená «£! '·
X atom vodíku, skupinu =NH nebo skupinu =N-OH, « dR1 atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu a skupinu
-ΝΚθΡ9 , kde znamená R8 a R9 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 atom vodíku nebo atom halogenu,
R3 atom vodíku, atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, guanidinoskupinu, skupinu -NR1OR11 kde znamená R10 a R11 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylaikylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovem podílu, skupinu (CH2)2-NCCHa)2 a skupinu (CH2>2-0-CCH2>2-NCCH3>2 ,
R4 atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu nebo skupinu
-NR12R13 kde znamená R12 a R13 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,
R5, R6 a R7 na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu hydroxylovou, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -CHO. -COOH, -CN,- -CO2R14, -CONHR14, -CONR14R15, -NHCOR14 a ·· • · • · ·· ···· ··
-NR14R15, kde znamená R14 a R15 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s i až 6 atom uhlíku, skupinu -CH2-CH2-NCCH3>2. -fenyI-CO-CH3, -feny1-CO-CH=CH-N(CH3>2, morfolinoskupinu, nitroskupinu, skupinu SO3H,
-CH2-N-COOR16 -CH2-N-COOR16
CH2-COOR17 CH2 -Ar kde znamená R16 a R17 skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku a Ar arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku,
Λ s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, kde znamená zároveň X atom kyslíku a R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 atom vodíku, nebo R1 , R3, R4, R5 , R6, R7 atom vodíku a R2 atom bromu, a adiční soli těchto sloučenin s farmaceuticky přijatelnými kysel inámi.
Vynález se zejména týká farmaceutických prostředků obsahujících účinné množství sloučeniny obecného vzorce I. kde znamená
X atom kyslíku,
R1 atom vodíku nebo aminoskupinu,
R2 atom vodíku nebo atom halogenu,
R3 atom vodíku, atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, guanidinoskupinu, skupinu -NR1OR11 kde znamená R10 a R11 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu methylovou, fenylalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu.
···· ·· skupinu (CH2 >2-N(CH3 >2 , skupinu (CH2 >2-0-<CH2 >2-NCCH3 >2 >
R4 atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu nebo skupinu minoskupinu,
R5 . R6 a R7 atom vodíku, s výjimkou sloučenin, kde znamená i* R1 , R2 , R3 , R4, R5, R6 a R7 atom vodíku nebo
R1, R3, R4, R5, R6 a R7 atom vodíku a R2 atom bromu, a adiční soli těchto sloučenin s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
Dále se vyanález týká zejména farmaceutických prostředků obsahujících účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
X atom kyslíku,
R1 atom vodíku nebo aminoskupinu,
R2 atom vodíku nebo atom halogenu,
R3 atom vodíku, atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s i až 6 atomy uhlíku, guanidinoskupinu, skupiny -NR1OR1'1, kde znamená R10 a ·/ R11 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu methylovou, fenylalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovem podíC lu, skupinu (CH2>n-Y, kde znamená Y atom halogenu, skupinu CN, -CH(0-Et)2, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -0-(CH2>2-NCCH3)2, -N(CH3>2 a n=i až 3,
R4 atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu nebo amino- 9
·· skupinu,
R5 atom vodíku, atom halogenu nebo methoxyskupinu,
R6 , R7 atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu aIkoxyalkýlovou s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkoxypodílu tak v alkylovem podílu a skupinu -CH2OCOCH3, s výjimkou sloučenin, kde znamená t* R1 , R2 , R3 , R4, R5, R6 , R7 atom vodíku, nebo R1. R3 , R4, R5, R6, R7 atom vodíku a R2 atom bromu, 'a “ a sloučenin obecného vzorce la, kde znamená
Rf , R2 , R3 , R4, R&. R6, R7 atom vodíku a adiční soli těchto sloučenin s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
Vynález se týká také shora definovaných sloučenin obecného vzorce I, s výjimkou sloučenin, kde znamená
| X | atom kys1íku | nebo |
| R1 | , R2 , R3 , R4, | R5, R6, R7 atom vod í ku nebo |
| R1 | , R3 , R4, R5 , | R6, R7 atom vodíku a R2 atom bromu nebo |
| Rf | . R2 , R4, R5 , | R6, R7 atom vodíku a R3 skupinu OCH3 nebo |
| R1 | , R2 , R3, R4, | R6, R7 atom vodíku a R5 skupinu OH nebo OCH3 |
| nebo | ||
| R2 | , R3 , R4, R5 , | R6, R7 atom vodíku a R1 skupinu NO2 |
a adiční soli těchto sloučenin s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
Vynález se zvláště'týká také shora definovaných sloučenin obecného vzorce I, s výjimkou sloučenin, kde znamená X atom kyslíku a R1, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 atom vodíku a adičních solí těchto sloučenin s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
ÍO • · • Φ ·♦. ··
• ··· • · ·. ·
Označením adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami“ se míní soli. které mají biologické vlastnostmi volných zásad, bez nepříjemných účinků. Těmito solemi mohou být zejména soli s minerálními kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná fosforečná, kyselé kovové soli jako dinatřiumořtofosfát a monokaliumsulfát a organické kyseliny.
Obecně se sloučeniny podle vynálezu připravují podle o(ř becného reakční schéma, které popsal pro ascididemin F. Bracher a kol. (Heterocycles 29, str. 2093 až 2095, 1989). Podle
- tohoto schéma se sloučeniny připravují oxidační aminací 5,8-chlnonu substituovaného substituovaným orto-aminoacetofenonem, následnou cyklizací získaného diarylaminu (sloučenina obecného vzorce II) na tetracyklický chinon jako meziprodukt (sloučenina obecného vzorce III). Enamin, vzniklý reakcí sloučeniny obecného vzorce III s dimethy1formámiddiethylacetalem, vede ke konečnému derivátu cyklizací:
Ascididemin (neboli 9-H-chinoC4,3,2-de]t1,10]fenantrolin9-on), připravovaný způsobem, který popsal F. Bracher a kol. (Heterocycles 29, str- 2093 až 2095, 1989), se zdeoznačuje jako CRL 8274.
Některé sloučeniny se mohou připravovat přímo z ascidideminu nebo ze sloučeniny obecného vzorce I použité jako meziprodukt .
·” To platí především pro případ, kdy se sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu -NR1OR11 a R1Q a/nebo R11 nerv znamenají atom vojíku, mohou připravovat ze sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu NH2 - 11 ·· ·· ► · · • ··· ·· ·· » · · «
Schéma I ί* £
111
Podobně se sloučeniny obecného vzorce Ia mohou získat podle obecného schéma II. Podle tohoto schéma se sloučeniny připravují kondenzací substituované kyseliny chlorbenzoové a dimethoxyani1 inu za vytvoření sloučeniny obecného vzorce Ha. Po transformaci kyselé skupiny na methylketonovou, se cyklizací a oxidací získá tricyklický chinon jako meziprodukt (sloučenina obecného vzorce lila). Diels ftlderova cyklizace s 1-azadienem vede k vytvoření tetracyklického chinonu (sloučenina vzorce IVa). Přidání dimethy 1 formám i dd i ethyl acetalu do tohoto chinonu vede k enaminovému meziproduktu, který se cyklizuje v přítomnosti chloridu amonného na konečnou sloučeninu obecného vzorce Ia.
4» ·· · · β • · « • · · • . · · « · · · · ·
4· ·· • · · • ··· • · • · ···· ·· ·· • · · · • · · • · • · · ·· ····
Některé sloučeniny se mohou připravovat přímo z isomeru ascidideminu. nazývaného 9-H-chino[4,3.2111.71 fenantrol in-9-on. nebo ze sloučeniny obecného vzorce Ia použité jako meziprodukt.
4 ·» · '4 • ··· • · · · • · 4 «*»♦ »9 • 9 4 4 • 9 4 •44 • 49 •4 ··44 •· ·· * 4 9 · • * · • 4 · • 44 • » *444
Το platí především pro případ, kdy se sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu -NR1OR11 a Rto a/nebo R11 neznamenají atom voíku, mohou připravovat ze sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu NH2A - Příprava meziproduktů obecného vzorce II (schéma II)
A-l- Příprava 6-(2-acetyl-4-methylfenylamino)chinolin-5,8-diónu (meziprodukt Ai ) (CRL 8322)
Přidává se pomalu roztok chinolin-5,6-dionu (0,215 g, 1,35 mmol) ve 12 ml ethanolu do roztoku hloridu čeřitého (1 g, 2,7 mmol) a 5-methyl-2-aminoacetofenonu (0,402 g, 2,7 mmol) v 5 ml ethanolu. Reakční směs (červená) se míchá pres noc při teplotě okolí. Hydrolyžuje 30 ml 10% vodného roztoku kyseliny octové a čtyřikrát se extrahuje chloroformem. Organické fáze se vysuší síranem horečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií na sloupci oxidu křemičitého (dichlormethan/methanol 95=5), čímž se získá 0,405 g žádané tricyklické sloučeniny v podobě prášku. (Výtěžek 98%. ) . RMN 1H (CDCI3): 2,42 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 6,86 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H, J = 8 a, 1.6 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 5,2 a: 7,6 Hz), 7,74 (d, 1H,J =
1.6 Hz), 8,46 (dd, 1H, J = 7,65,2 Hz), 9,02 (dd, 1H, J = 2 <a: 5,2 Hz), 11,18 (s, 1H).
A-2- Příprava 6-(2-acety1-4-chlorfenylamino)chinolin-5,8-dionu (meziprodukt A2 )
Postupuje se jako v případě A-l: meziprodukt se získá za fc použití chinolin-5,8-dionu (0,188 g, 1,18 mmol), chloridu čeřitého (0,88 g, 2,36 mmol) a 5-chlor-2-aminoacetofenonu (0,4 g, 3,14 mmol), ethanolu (10 + 4 ml) a octové kyseliny <25 ml), v podobě 0,3 g červeného prášku. (Výtěžek 78%.) • RMN 1H (CDCI3): 2, 65 (s, 3H), 6,84 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H, J = 8.8 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 8 fli 4,4 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,46 (dd, 1H, J = 0,8 ia 8 Hz), 9,02 (dd, 1H, J = 2 a 5,2 Hz), 11,18 (s. 1H).
. RMN 13C (CDCI3) : 28,5 ; 107,36 ; 121,86 ; 126,69 ; 126,85 ; 127,49 ; 128,39; 132,10 ; 134,06 ; 134,75 ; 138,36 ; 143,29 ; 148,32 ; 155,22 ; 181,28 ; 182,63:200,39.
A-3- Příprava 6-(2-acetyl-4-benzylaminofenylamino)chinolin-5.8-dionu (meziprodukt A3 )
Postupuje se jako v případě A-l = meziprodukt se získá za použití chinolin-5,8-dionu (0,250 g, 1,57 mmol), chloridu čeřitého (0,77 g, 3,14 mmol), 5-benzylamino-2-aminoacetofenonu (0,603 g, 3,14 mmol), ethanolu (15 + 7 ml) a octové kyseliny (35 ml) v podobě 0,56 g červeného prášku. (Výtěžek 91%.) • RMN 1H (CDCI3): 2,54 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 6,70 (s, ÍH), 6,83 (dd, 1H, J =
9.6 et 3,2 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7,30-7,37 (m, 5H), 7,43 (d, ÍH, J = 9,6 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 7,6 a. 4,8 Hz), 8,43 (dd, 1H, J = 7,6 a 2 Hz), 9,03 (dd, 1H,
J = 2 a 4,8 Hz), 10,67 (s, 1H).
A-4- Příprava 6-(2-acetyl-5-bromofenylaminO)chinolin-5,8-dionu (meziprodukt A4) (CRL8268)
Postupuje se způsobem, který popsal F. Bracher (Liebigs Ann. Chem. str. 205 až 206, 1990).
A-5- Příprava 6-(2-acetyl-4-dimetylaminofenylamino)chinolin-5,8-dionu (meziprodukt A5)
Postupuje se jako v případě A-l= meziprodukt se získá za použití chinolin-5,8-dionu (0,36 g, 2,26 mmol), chloridu čeřitého (1,67 g, 4,49 mmol), 5-dimethylamino-2-aminoacefcof enonu (0.8 g, 4,49 mmol), ethanolu (20 + 10 ml) a octové kyseliny (50 ml) v podobě 1,26 g červeného prášku. (Výtěžek 84%. ) ¢4 ·· . RMN 1H (CDCI3): 2,85 (s, 3H), 3,12 (s, 6H), 6,72 (s, 1H) 6,90 (dd, 1H, J 2.8 a 9.2 Hz), 7,15 (d,1H, J = 2,8 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 8Hz a 4,4 Hz), 8,43 (dd, 1H, J = 1,6 <a 8 Hz), 9,00 (dd, 1H, J = 1.6 a 4,4 Hz), 10,69 (s, 1H).
A-6- Příprava 6-(2-acety1-4-nethoxyfenylamino)chinolin-5,8-dionu (meziprodukt Ae )
V
Postupuje se jako v případě A-l: meziprodukt se získá za použití chinolin-5,8-dionu (3.51 g, 22,08 amol), chloridu čeřitého (16,4 g, 44,03 mmol), 5-methoxy-2-aminoacetofenonu (7,29 g, 44,18 mmol), ethanolu (200 + 90 ml) a octové kyseliny (500 ml) v podobě 4,25 g červeného prášku. (Výtěžek 60¾.)
RMN H (CDCI3). 2,65 (s,’3H), 3,87 (s, 3H), 6,76 (s, 1H) 7;12 (dd, 1H, J =
2,8 8,8 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,55 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,61 (dd, 1H, J =
7,6 4,4 Hz), 8,45 (dd, 1H, J = 1,6 et 7,6 Hz), 9,01 (dd, 1H, J = 1,6 a44 Hz)
10,80 (s,1H). ’ Λ
A-7- Příprava 4,6-bis(2-acetylani 1ino)chinolin-5,8-dionu (meziprodukt A-7)
Postupuje se jako v případě A-l= meziprodukt se získá za použití 4-chlorchinolin-5,8-dionu (3,5 g, 18 mmol), chloridu čeřitého (13,5 g, 36,24 mmol), 2-aminoacetofenonu (4,4 ml, 36 mmol), ethanolu (160 + 70 ml) a octové kyseliny (400 ml), 2,32 g v podobě červeného prášku. (Výtěžek 30¾.) p · RMN 1H (CDCI3): 2,69 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 6,85 (s, 1H), 7,18 (ddd, 1H, J =
7,6 a 7,6 a 0,8 Hz), 7,28 (m, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 7,54-7,59 (m, 3H), 7,63 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,91 (dd, 1H, J = 1,6 et 8,4 Hz), 7,94 (dd, 1H, J = 1,2 a
8,4 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 11,35 (s, 1H), 12,35 (s, 1H).
A-8- Příprava 6-(2-acety1-4-bromfenylamino)-4-methoxychinolin-5,8-dionu (meziprodukt Re)
Postupuje se jako v případě R-l = meziprodukt se získá za použití 4-methoxychinolin-5,8-dionu (1,57 g, 9,1 mmol), chloridu čeřitého (3,1 g, 8,3 mmol) a 5-brom-2-aminoacetofenonu (Leonard Boyd, J. Org. Chem. 11, str. 419 až 423, 1946) (1,95 g, 9,1 mmol), ethanolu (200 ml) a octové kyseliny (180 ml) po vyčšištění bleskovou chromatografií na sloupci oxidu kremičitého (dichlormethan/methanol 95=5) v podobě 1,22 g oranžového prášku. (Výtěžek 37¾.)
V . RMN 1H (CDCI3): 3,15 (s, 3H), 4,58 (s, 3H), 7,61 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,74 (s,
1H), 7,99 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,14 (dd, 1H, J = 8,8.2,4 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 9,32 (d, 1H, J = 6 Hz), 11,68 (s, 1H).
R-9- Příprava 2-methoxy-6-(2-acetylfenylamino)chinolin-5,8-dionu (meziprodukt R9 )
Do suspenze 2-met.hoxychi nol in-5,8-dionu (0,54 g, 2,8 mmol) a chloridu čeřitého (1,16 g, 4,7 mmol) v ethanolu (100 ml) se přidá roztok 0-aminoacetofenonu (0,41 g, 3,1 mmol) v ethanolu (6 ml). Reakční směs se míchá 40 hodin při teplotě okolí. Po zkoncentrování na rotační odparce se získaná surovina čistí filtrací na oxidu křemičitém (chloroform/heptan 98;2), čímž se získá žádaný kondenzační produkt v podobě červeného prášku (0,35 g). (Výtěžek 38¾.) (Teplota tání= 258 C)
H RMN (CDCIs): 2,67 (s, 3H); 4,15 (s, 3H); 6,79 (s, 1H); 6,98 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,18 (ddd, 1H, J = 8,1, 8,4 a 1,5 Hz); 7,56 (dd, 1H, J = 8,4 .1,5 Hz) ; 7,61 (ddd, 1H, J = 8,1 a. 8,4 ět 1,1 Hz); 7,94 (dd, 1H, J = 8,1 <1,5 Hz); 8,31 (d, 1H, J = 8,8 Hz).
• 13C RMN (CDCI3) : 28,51 ; 54,73 ; 106,02 ; 115,22 ; 120,78 ; 122,50 ;
123,11 ; 125,70 ; 132,34 ; 134,24 ; 137,18 ; 140,05 /143,30 ; 148,21 ; 167,75 ;
180,88 ; 183,05 ; 201,41.
• IR (CHCI3): 1668 ; 1644 cm-1.
· ♦ r » · · • * * · • · · 4 ♦ * 1 • · · · · · * · · · · «
A-10- Příprava 3-hydroxymethyl-6-(2-acetylfenylamino)chinolin-5,8-dionu (meziprodukt Aio)
a) 3-Hydroxymethyl-5,8-dimethoxychinolin
Do roztoku ethyl-5,8-dimethoxychinolin-3-karboxylatu (180 mg, 0,689 mmol) v 60 ml tetrahydrofuranu, se přikape v prostředí dusíku 1ithiumaluminiumhydridu lM/ethylether (5 ml,5 mmol). Směs se míchá 15 hodin při teplotě okolí, načež se vlije do 15 ml roztoku hydroxidu sodného IN ve 40 ml vody. Po extrakci dichlormethanem (3x100 ml), vysušení organické fáze síranem hořečnatým se extrakt zkoncentruje na rotační odparce. Získaný produkt se čistí bleskkovou chromatografií (dichlormethan /methanol 95=5), čímž se získá žádaný produkt v podobě hnědého prášku (72 mg). (Výtěžek 48%. ) (Teplota tání: 150 C) • H RMN (CDCIs): 3,92 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 4,88 (s, 2H); 6,72 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 6,88 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 8,47 (d, 1H, J = 2,2 Hz); 8,87 (d, 1H, J = 2 2 Hz).
• 13C RMN (CDCIs): 55,76 ; 56,00 ; 63,09 ; 103,95 ; 106,70 ; 121,25 ;
128,62 ; 133,35 ; 139,80 ; 148,61 ; 149,21 ; 149,41.
• IR (CDCI3): 3607, 3417, 1622,1605 cm-1.
b) 3-Hydroxymethylchino1in-5,8-dion
Roztok 3-hydroxymethyl-5,8-dimethoxychinolinu (55 mg, 0,25 mmol) a nitrát ceritoamonný (550 mg, 1 mmol) ve směsi acetonitril/voda (3 ml/í ml) se míchá 40 minut při teplotě okolí. Po přidání 5 ml vody a 10 ml nasycného roztoku hyrogenuhličitanu sodného se reakční směs extrahuje dichlormethanem (6x30 ml) a organické fáze se vysuší síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla na rotační odparce se získá žádaný chinon v podobě hnědého prášku (11 mg). (Výtěžek 22^.) Teplota tání 150 C.
• 1H RMN (CDCI3); 4,95 (s, 2H) 7,06 (d, 1H, J = 10,2 Hz); 7,15 (d, 1H, J =
10,2 Hz); 8,43 (s, 1H); 9,03 (s, 1H).
• 13C RMN (CDCIs): 62,03 ; 128,86 ; 132,26 ; 138,00 ; 139,11 ; 141,33 ; 146,58-,153,10:183,12:184,54.
• IR (CHCI3): 3413 ; 1680 ; 1596 cm-1.
c) Příprava 3-hydroxymethy1-6-(2-acetylfenylamino)chinolin-5,8-dionu (meziprodukt ftio)
Do suspenze 3-hydroxymethylchinolin-5,8-dionu (0,22 g, 1,16 mmol) a chloridu čeřitého (0.6 g, 2,43 mmol) v ethanolu (40 ml) se přidá roztok 2-aminoacetofenonu (0,18 g, 1,33 mmol). Reakční směs se míchá v temnu tři hodiny při teplotě okolí- Po zkoncentrování na rotační odparce se získaný produkt čistí filtrací na oxidu křemičitém (dichlormethan/methanol 98-2), čímž se získá kondenzační produkt ve formě fialového prášku (0,16 g). (Výtěžek 42^.) Teplota tání 258 C.
• 1H RMN (DMSO-d6): 2,67 (s, 3H); 4,73 (d, 2H, J = 5,5 Hz); 5,67 (t, 1H,
J = 5,5 Hz); 6,64 (s, 1H); 7,30 (m, 1H); 7,71 (m, 2H); 8,12 (d, 1H, J = 8,0 Hz) ; 8,35 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 8,93 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 11,02 (s, 1H).
• 13C RMN (CDCI3): 28,81 ; 60,08 ; 106,52 ; 120,96 ; 123,44 ; 126,14 ; 127,23 ; 131,52 ; 132,69 ; 134,43 ; 138,91 ; 141,75 ; 143,55 ; 146,62 ; 152,81 ;
181,62 :181,84 :202,02.
• IR (CHCI3) :3440, 1690, 1661,1640 cm-1.
Β - Příprava metiproduktů obecného vzorce III (schéma II)
B-l- Příprava 9.lí-dimethyl-1.6-diazanaftacen-5.12-dionu (meziprodukt Bi ) (CRL 8324)
Do roztoku tricyklického meziproduktu Ai (0,4 g, 1,3 mmol) ve 12 ml kyseliny octové se přidá pomalu 1,9 ml roztoku kyseliny sírové v 9,6 ml kyseliny octové. Reakční směs se udržuje 30 minut na teplotě zpětného toku, načeš se po ochlazení vlije do kádinky obsahující drcený led. Směs se neutralizuje hydroxidem amonným a extrahuje se 4x dichlormethanem. Organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií na sloupci oxidu křemičitého (dichlormethan/methanol 95=5), čímž se získá 0,325 g žádané tetracyklické sloučeniny. (Výtěžek 86%. ) • RMN *>H (CDCI3): 2,64 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 7,74 (dd, 1H, J = 7,6 . 4,8 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = 8,4 £L 1,6 Hz), 8,12 (dd, J = 1,6 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 8,4), 8,71 (dd, 1H,J = 2 a 7,6 Hz), 9,13 (dd, 1H, J = 2-st4,8 Hz).
B-2- Příprava 9-chlor-ll-methyl-l,6-diazanaftacen-5,12-dionu (meziprodukt B2 )
Příprava je obdobná jako v odstavci B-l= použije se tricyklický meziprodukt A2 (0,289 g, 0,88 mmol), kyselina sírová (1,3 ml) a kyselina octová (8 + 6,5 ml). Po vyčištění bleskovou chromatografií (dichlormethan/raethanol 95=5) se získá 0,26 g tetracyklického meziproduktu. (Výtěžek 95%.) • RMN 1H (CDCI3): 3,25 (s, 3H), 7,76 (dd, 1H, J = 8 4,8 Hz), 7,85 (dd, 1H,
J = 8,8 a. 2 Hz), 8,33 (dd, 1H, J = 2 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 8,8), 8,71 (dd, 1H, J =
1.6 a 8 Hz), 9,15 (dd, 1H, J = 1,6 £ 4,8 Hz).
B-3- Příprava 9-benzylamino-ll-methyl-1,6-diazanaftacen-5,1220 * β
-dionu (meziprodukt B3 )
Příprava je obdobná jako v odstavci B-l: použije se meziprodukt A3 <4 g, 10 mol), kyselina sírová (15,1 ml) a kyselina octová (92 + 75 ml). Po zpracování se získá 3,58 g tetracyklického meziproduktu. (Výtěžek 98¾).
• RMN 1H (GDCÍ3) : 3,09 (s, 3H), 4,52 (d, 2H), 4,86 (t, 1H), 7,06 (d, 1H, J =
2.8 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 9,2<a. 2,8 Hz), 7,3-7,43 (m, 5H), 7,71 (dd, 1H, J = 4,8 8 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 8,69 (dd,1H, J = 1,6 a. 8 Hz), 9,09 (dd, 1H, J = 1,6 et 4,8 Hz).
B-4- Příprava 8-brom-11-methyl-1,6-diazanaftacen-5,12-dionu (meziprodukt B^)
Tento meziprodukt se připravuje způsobem, který popsal F. Bracher (Liebigs Ann. Chem., str. 205 áž 206, 1990).
B-5- Příprava 9-dimethylamino-11-methyl-1,6-diazanaftacen-5,12-dionu (meziprodukt Bs )
Příprava je obdobná jako v odstavci B-l: použije se tricyklický meziprodukt As (0,76 g, 2,27 mmol), kyselina sírová (3,5 ml) a kyselina octová (20 -»· 18 ml). Po zpracování se získá 0,67 g tetracyklického meziproduktu. (Výtěžek 93¾.) • RMN ÍH (CDCI3): 3,17 (s, 3H), 3,21 (s, 6H), 7,04 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,51 (dd, 1H, J = 3,2 .a. 9,2 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 8 2. 4,4 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 9,2 Hz),
8,7 (dd, 1H, J = 1,6 8 Hz) 9,09 (dd, 1H, J = 1,6 a4,4 Hz).
B-6- Příprava 9-methoxy-ll-methy1-1,6-diazanaftacen-5,12-dionu (meziprodukt Bs >
Příprava je obdobná jako v odstavci B-l: použije se tricyklický meziprodukt Ae (4,25, g, 13,18 mmol), kyselina sírová <20 ml) a kyselina octová <110 + 100 ml). Produkt, získaný bleskovou chromatografií (dichlormethan/methanol 100=3), se promyje ethyletherem a získá se 2,9 g tetracyklického meziproduktu. (Výtěžek 72¾.) • RMN 1H (CDCI3) : 3,25 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,49 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 3,3 a 9,3 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 8,3 a 4,3 Hz), 8,34 (d, 1H, J -9,3 Hz), 8,71 (dd, 1H, J = 2,5 a8,3 Hz) 9,12 (dd, 1H, J = 2,5 s>4,3 Hz).
B-7- Příprava 4-(2-acetylani 1ino)-ll-methy1-1,6-diazanaftacen5,12-dionu (meziprodukt B7) (CRL 8332)
Příprava je obdobná jako v odstavci B-l = použije se tricyklický meziprodukt A? (1 g, 2,35 mmol), kyselina sírová (3,5 ml), kyselina octová (18 ml). Produkt, získaný bleskovou chromatografií (dichlormethan/methanol 100=3), se promyje ethyletherem a získá se 0,6 g tetracyklického meziproduktu v podobě oranžového prášku (Výtěžek 63¾.) . RMN 1H (CDCI3): 2,59 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 7,29 (ddd, 1H, J - 7,2 . 7,2 ' 1,2 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,54 (ddd, 1H, J = 6,8 et 6,8 et 1,6 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 7,2 a 1,2 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 6,8 1,6 Hz),
7,87-7,918 (m, 2H), 8,34 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,54 (d, 1H, 6 Hz), 12,5 (s, 1H).
B-8- Příprava 4-methoxy-9-brom-ll-methyl-l,6-diazanaftacen5,12-dionu (meziprodukt Be)
Příprava je obdobná jako v odstavci B-l= použije se tricyklický meziprodukt Ae <1,22 g, 3,04 mmol), kyselina sírová (4,5 ml) a kyselina octová (27 + 23 ml). Produkt, získaný bleskovou chromatografií (dichlormethan/methanol 100=3), se promyje ethyletherem a získá se 0,76 g tetracyklického meziproduktu v podobě žlutého prášku (Výtěžek 65¾).
• RMN 1H (CDCI3): 3,21 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 7,18 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,96 (dd, 1H, J = 8,8 a2 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8.47 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,89 (d, 1H,
J = 6Hz).
i ···· ·*
B-9- Příprava 2-methoxy-ll-methyl-l,6-diazanaftacen-5,12-dionu (meziprodukt Bg) .
Roztok 2-methoxy-6-(2-acetylfenylamino)chinolin-5,8-dionu (0,34 g, 1,1 mmol), směs kyseliny octové a sírové (25 ml/2,7 ml) se udržuje 45 minut na teplotě 90 C. Po ochlazení se reakční směs vlije do směsi vody a ledu (200 ml), načež se alkalizuje na hodnotu pH 8 uhličitanem draselným a extrauje se chloroformem (3x200 ml). Organické fáze se suší síranem hořečnatým a zkoncentrují se na rotační odparce. Získaný produkt se čistí filtrací na oxidu křemičitém (chloroform) a získá se žádaný tetracyklický meziproduktu v podobě béžového prášku (0,23 g). (Výtěžek 71¾) (Teplota tání= 260 °C) • 1H RMN (CDCI3): 3,32 (s, 3H); 4,23 (s, 3H); 7,14 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,79 (ddd, 1H, J = 8,6, 8,4 si 1,2 Hz); 7,91 (ddd, 1H, J = 8,4, 8,6 sU,2 Hz); 8,38 (dd, 1H, J = 8,6 <SL 1,2 Hz); 8,46 (dd, 1H, J = 8,4 a 1,2 Hz); 8,58 (d, 1H, J = 8,8 Hz).
• 13C RMN (CDCIa): 16,63 ; 54,76 ; 117,29 ; 125,29 ; 125,50 ; 125,64 ;
129,62 ; 129,75 ; 132,37 ; 132,57 ; 138,12 ; 147,73 ; 148,63 ; 149,69 ; 152,28 ; 167,77 ; 181,10; 183,55.
• IR (CHCI3): 1683 ; 1599 cm1.
B-10- Příprava 3-acetoxymethyl-ll-methyl-l,6-diazanaftacen5.12-dionu (meziprodukt Bio)
Roztok 3-hydroxymethyl-6-(2-acetylfenylamino)chino1in-5,8dionu (meziproduktu A10), (0,248 g, 0,77 mmol) ve směsi kyseliny octové a sírové (16 ml/1,3 ml) se udržuje 2,5 hodiny na teplotě 90 C. Po ochlazení se reakční směs vlije do směsi vody a ledu (15 ml), načež se alkalizuje na hodnotu pH 9 uhličitanem sodným a extrauje se dichlormethanem (3x150 ml). Organické fáze se suší síranem horečnatým a zkoncentrují se na rotační odparce. Získaný produkt se čistí filtrací na oxidu kře- 23 ·' · *. «>
· 99 ·' · • » • *
·.' C · · · mičitém (dichlormethan/methanol) a získá se žádaná sloučenina v podobě hnědého prášku (0,2í g) . (Výtěžek 85^.) (Teplota tání: 210 C) • 1H RMN (CDCb): 2,18 (s, 3H) ;3,30 (s, 3H); 5,31 (s, 2H); 7,78 (ddd, 1H,
J = 1,1, 6,8 a.8,1 Hz); 7,92 (ddd, 1H, J = 1,1 , 6,8 #.8,1 Hz); 8,37 (dd, 1H, J = <·
8,1 a. 1,1 Hz); 8,43 (dd, 1H, J = 8,1. «Q 1,1 Hz); 8,66 (d, 1H, J = 2,2 Hz); 9,09 (d, 1H,J = 2,2Hz).
• C RMN (CDCb): 16,06 ;20,11 ; 62,06 ; 124,81 ; 124,91 ; 129,06 ;
129.18 , 129,29 ; 131,70 ; 132,18 ; 134,06 ; 136,09 ; 146,86 ; 147,97 ; 149,01 ;
152.19 ; 154,30 ; 169,72 ; 180,96 ; 182,34.
• IR (CHCI3) :3420,1746,1692 cm-1.
1*
C - Příprava meziproduktů obecného vzorce lila (schéma II)
1) Příprava kyseliny N-(2,5-dimethoxyfenyl)antranilové (sloučenina 4)
Směs kyseliny 2-chlorbenzoové (9,2 g, 60 mmol), dimethoxyanilinu (10 g, 65 mmol), mědi (0,96 g), oxidu měďného <0,96 g) a uhličitanu draselného (10,4 g) ve 120 ml diglyme se udržuje přes noc pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla se reakční směs alkalizuje IN roztokem sody. Přidá se ether, reakční směs zfiltruje přes sloupec oxidu křemičitého a etherová fáze se odstraní. Vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, načež se extrahuje ethylacetátem. Po vysušení síranem hořečnatým a odpaření rozpouštěla na rotační odparce se získaný produkt čistí filtrací na oxidu křemičitém (dichlormethan) a získá se žádaný kondenzační produkt v podobě žlutého prášku (14,5 g)- (Výtěžek 89^.) (Teplota tání: 138 °C) . .RMN 1H RMN (CDCI3): 3,77 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 6,57 (dd, 1H, J = 8,8 et
2,9 Hz); 6,77 (ddd, 1H, J = 1,9 A 7,5 Hz); 6,87 (d, 1H, J =9,2 Hz); 7,04 (d, 1H, J = 2,9 Hz); 7,3 á 7,4 (m, 2H); 9,35 (s široké ,1H).
• 13C RMN (CDCIs): 55,76 ; 56,45 ; 107,30 ; 107,71 ; 112,00 ; Ϊ12.26 ; 114,70 ; 117,53 ; 130,78 ; 132,60 ; 134,09 ; 145,98 ; 147,71 ; 153,75 ; 172,95.
• IR (CHCI3) : 3327 ; 1685 cm-1.
2) Příprava 2-(2,5-dimethoxyfenylamino)acetofenonu (sloučenina 5)
Do směsi kyseliny N-(2,5-dimethoxyfenylantranilově (2 g, mmol) ve 14 ml tetrahydrof uranu, se přidá 16 ml methyl lito hia (1,4 M/ethylether) při teplotě O C v prostředí dusíku. Po zvýšení teploty se reakční směs udržuje dvě hodiny na teplotě zpětného toku, načež se přidá 100 ml vody a směs se extrahuje etherem (3x100 ml). Po vysušení síranem horečnatým a odpaření rozpouštěla na rotační odparce se získá žádaný derivát v podobě žlutého pevné látky (1,49 g). (Výtěžek 75%-) (Teplota tání: 79 C) • 1H RMN (CDCI3): 2,64 (s, 3H); 3,76 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 6,55 (dd, IH, J =
8,8 et 2,9 Hz); 6,73 (dd, 1H, J = 1,4 a. 7,5 Hz); 6,85 (d, 1H, J =8,8 Hz); 7,04 (d,
1H, J = 2,9 Hz); 7,3 #-7,4 (m, 2H); 7,81 (dd, 1H, J = 1,5 a 8,0 Hz); 10,5 (s široké, 1H).
• 13C RMN (CDCI3): 48,15 ; 55,73 ; 56,36 ; 107,10 ; 107,72 ; 112,05 ; 114,80 ;
116,84 ; 120,09 ; 130,68 ; 132,42 ; 134,35 ; 145,98 ; 146,67 ; 153,62 ; 201,00.
•JR (CHČI3): 3350 ; 1642 cm-1.
3) Příprava 1,4-dimethoxy-9-methylakrídinu (sloučenina 6)
Směs 2-(2,5-dimethoxyfenylamino)acetofenonu (1,3 g, 48 mmol) a kyseliny polyfosforečné (13 g, 133 mmol) se udržuje jednu hodinu na teplotě 100 C. Po přidání 50 ml vody se směs neutralizuje 4M roztokem uhličitanu sodného a extrahuje se
chloroformem (3x100 ml). Po vysušení síranem horečnatým a odpaření rozpouštěla na rotační odparce se získaný produkt čistí filtrací na oxidu křemičitém (dichlormethan) za kvantitativního zisku žádaného tricyklického derivátu v podobě oranžovohnědé pevné látky. (Teplota tání= 136 C).
• H RMN (CDCI3): 3,36 (s, 3H); 3,96 (s, 3H); 4,09 (s, 3H); 6,68 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 6,89 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,54 (m, 1H); 7,73 (m, 1H); 8,32 (d, 1H, J = 8,4); 8,36 (d,1H, J = 8,8Hz).
• 13C RMN (CDCI3): 17,78 ; 55,66 ; 56,13 ; 102,43 ; 105,18 ; 120,25 ; 124,28 ;
125,62 ; 126,59 ; 129,44 ; 130,81 ; 142,45 ; 144,23 ; 147,21 ; 149,46 ; 151,45.
• IR (CHCI3) : 1685; 1661 cm-í
4) Příprava 9-methylakridin-l,4-dionu (sloučenina 7)
Roztok 1,4-dimethoxy-9-methylakridinu (20 mg, 0,079 mmol) a dusičnanu ceritoamonného (196 mg, 0,357 mmol) ve směsi dichlormethan/voda (0,5 ml/0,25 ml) se míchá 20 minut při teplotě O c. Po přidání 1,4 ml vody a 0,4 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se v míchání pokračuje, načež se extrahuje dichlormethanem (3x3 ml). Organické fáze se suší síranem hořečnatým a zkoncentrují se na rotační odparce. Žádaný chinon se získá v podobě hnědého prášku (15 mg).
(Výtěžek 90¾.) (Teplota tání=> 260 C) • 1H RMN (CDCI3): 3,22 (s, 3H) 7,09 (d, 1H, J = 10,3 Hz) ; 7,18 (d, 1H, J =
10,3 Hz); 7,78 (dd, 1H, J = 8,5 a 8,5 Hz); 7,91 (dd, 1H, 8,5 ^8,5 Hz) ; 8,32 (d, 1H, J = 8,5); 8,43 (d, 1H, J = 8,5 Hz).
• 13C RMN (CDCI3) 15,87 ; 124,40 ; 125,41 ; 126,30 ; 129,61 ; 132,32 ; 132,52 ; 137,88 ; 141,61 ; 147,05 ; 148,23 ; 151,23 ; 183,43 ; 186,69.
• IR (CHCI3): 1701; 1661 cm-í
D - Přípravba meziproduktů obecného vzorce IVa (schéma II)
D-l- Příprava 6-methyl-l,11-diazanaftacen-5,12-dionu (meziprodukt Di)
Roztok 9-methylakridin-l,4-dionu (200 mg, 0,896 mmol).
akrolein-N,N-dimethylhydrazonu (96 mg, 0,984 mmol) a acetanhydridu (1 ml) ve 20 ml dichlormethanu se míchá 30 minut při teplotě okolí v prostředí dusíku. Po odpaření rozpouštědla se reakční roztok čistí filtrací na oxidu křemičitém (dichlormethan) k získání neplně aromatického adičního produktu. Suspenze této sloučeniny a 10¾ palladia na uhlí (20 mg) ve 4 ml toluenu se udržuje 30 minut na teplotě zpětného toku. Po zkoncentrování se získaný produkt čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém (dichlormethan/methanol 98=2) a získá se žádaný tetracyklický meziproduktu v podobě béžového prášku (23 mg).
180,81 ; 184,37.
• IR (CHCl3): 1703 ; 1663 cm'1.
D-2 Příprava 3-methoxy-6-methyl-1,11-diazanaftacen-5,12-dionu (meziprodukt D2)
3-Methoxy-6-methy1-1/11-diazanaftacen-5,12-dion se připraví způsobem popsaným v Di za použití roztoku 9-methylakridin-1,4-dionu (sloučeniny 7) (200 mg. 0,896 mmol) 2-methoxy2-propenal dimethy lhydrazonu (126 mg, 0,984 mmol) a acet-anhydridu (1 ml) ve 20 ml dichlormethanu.
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
··
Φ
Φ • ΦΦΦ
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5-Methyl-9-H-chino[4,3,2-del[1,103fenantrolin-9-on (CRL 8323)
Na teplotě zpětného toku se udržuje jednu hodinu roztok tetracyklického meziproduktu Bi (1 g, 3,47 mmol) a dimethylformamiddiethylacetalu <2 ml, 10,41 mmol) v 7 ml dimethylformamidu. Po odpaření k suchu se přidá chlorid amonný (2,77 g. 52 .mmol) a 50 ml ethanolu. Reakční směs se znovu zahřeje a udržuje se 30 minut na teplotě zpětného toku. Po odpaření rozpouštědla se produkt vyjme do vody a extrahuje se 4x dichlormethanem. Organické fáze se suší síranem hořečnatým a odpaří se. Po překrystalování ze 125 ml methanolu se získá 0,7 g žádaného produktu CRL 8323 v podobě hořčicově žluté pevné lát ky. (Výtěžek 67^.) Teplota tání = 200 C.
• RMN 1H (CDCI3): 2,69 (s, 3H), 7,65 (dd, 1H, J = 8 ^4,8 Hz), 7,81 (dd, 1H,
J = 8 ^1,2 Hz), 8,44 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,49 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,50 (d, 1Ή, J =
5,6 Hz), 8,78 (dd, 1H, J = 2 a 8 Hz), 9,15 (dd, 1H, J = 4,8 a 2 Hz), 9,24 (d, 1H, J = 5,6 Hz).
. RMN 13C (CDCI3) : 22,06 ; 116,54 ; 117,87 ; 122,15 ; 123,12 ; 125,24 ; 128,74 ; 132,58 ; 133,47 ; 136,25 ; 137,19 ; 141,63 ; 143,88 ; 144,79 ; 149,16 ; 149,31 ; 152,09; 155,15; 181,53.
. SM (m/z): 297 (17,6); 296 (34,3); 268 (25,4); 149 (50,3).
Příklad 2
5-Chlor-9-H-chinoC4,3,2-de][1,101fenantrolin-9-on (CRL 8301)
Postupuje se obdobně jako v příkladu 1 za použití tetra28
9' ··«
9499 4· cyklického meziproduktu B2 (0,25 g, 0,81 mmol), dimethy1formamiddiethylacetalu (1,5 ml, 8,75 mmol), dimethy1formámidu (4,5 ml). Přidá se chlorid amonný (2,95 g, 55 mmol) a ethanol (50 ml). Po čištění bleskovou chromatografií (dichlormethan/methanol 98 = 2) se získá 60 mg produktu CRL 8301 v podobě žluté pevné látky. (Výtěžek 23¾.) Teplota tání 200 C.
. RMN 1H (CDCI3): 7,68 (dd, 1H, J = 8,4 et 4,8 Hz), 7,94 (dd, 1H, J= 8,8 2
Hz), 8,46 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,55 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,79 (dd, 1H, J = 2 Λ 8,4 Hz), 9,18 (dd, 1H, J = 4,8 4 2 Hz), 9,30 (d, 1H, J = 5,6 Hz).
. RMN 13c (CDCI3) : 117,07 ; 118,46 ; 122,98 ; 124,82 ; 126,12 ; 129,34 ; 133,02 ; 134,81 ; 137,00 ; 137,42 ; 137,79 ; 144,45 ; 146,35 ; 150,24 ; 150,45 ; 152,55;156,02;181,9.
• SM (m/z): 319 (43); 317 (100); 291 (14,5); 290 (18); 289 (100).
Příklad 3
5-(Benzylamino)-9-H-chino[4,3,2-delt1,101fenantrolin-9-on (CRL 8241)
Postupuje se obdobně jako v příkladu 1 za použití tetracyklického meziproduktu B3 (3,58 g, 9,45 mmol), dimethy1formami dd i ethyl acetalu (5,7 ml, 33,26 mmol) a dimethy1formámidu (19 ml). Přidá se chlorid amonný (2,95 g, 55 mmol) a ethanol (50 ml). Po čištění bleskovou chromatografií (dichlormethan/methanol 96 = 4) se získají 2 g produkt CRL 8241 v podobě prášku barvy vinařských kvasnic. (Výtěžek 55¾.) Teplota tání 219 C.
. RMN 1H (CDCI3): 4,61 (d, 2H), 5,10 (t, 1H), 7,31 (dd, 1H,<J = 8,8 Hz, J = 2.4 Hz), 7,452-7,327 (m, 5H), 7,55 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, J =
8,4 Hz), 8,29 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 8,36 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,79 (dd, 1H, J = 1,2 Hz, J = 8,4 Hz), 9,13 (dd, 1H, J =4,4 a. 1,2 Hz), 9,14 (d, 1H, J = 5,2 Hz).
• SM (m/z): 388 (7); 387 (100); 386 (85); 385 (25); 369 (99); 368 (44).
Příklad 4
5-(Dimethylamino)-9-H-chino[4,3,2-de]t1,10]fenantrolin-9-on (CRL 8325)
Postupuje se obdobně jako v příkladu 1 za použití tetracyklického meziproduktu Bs (0,25 g, 0,79 mmol), dimethylformamiddiethylacetalu (0,5 ml, 2,98 mmol) a dimethylformamidu (5 ml). Přidá se chlorid amonný (1 g, 18,7 mmol) a ethanol (16 ml). Po čištění bleskovou chromatografií (dichlormethan/methanol 100=5) se získá 170 mg sloučeniny CRL 8325 v podobě fialového prášku. (Výtěžek 66¾.) Teplota tání >260 C.
• RMN 1H (CDCI3): 3,25 (s, 6H), 7,45 (dd, 1H, J = 9,2 Hz, J = 3Hz), 7,57 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 4,4 3.8Hz), 8,41 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 8,43 (d, 1H,
J = 5,6 Hz), 8,81 (dd, 1H, J = 2 A 7,6 Hz), 9,13 (dd, 1H, J = 4,4 a 2 Hz), 9,17 (d, 1H,J = 5,6Hz).
• RMN 13c (CDCI3) : 40,45 ; 100,84 ; 116,81 ; 118,69 · 118,99 ; 125,19 ;
126,10 ; 129,46 ; 134,62 ; 136,03 ; 136,30 ; 139,00 ; 140,69 ; 148,16 ; 149,15 ; 151,53; 152,47; 154,83; 181,65.
• SM(m/z): 326 (34,5); 325 (100); 324 (100); 254 (15,5); 253 (13,4).
Příklad 5
5-methoxy-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on (CRL 8297)
Postupuje se obdobně jako v příkladu 1 za použití z tetracyklického meziproduktu Be (2 g, 6,57 mmol), dimethylformamiddiethylacetalu (4 ml, 23,34 mmol) a dimethylformamidu (14 ml). Přidá se chlorid amonný (8 g, 149,5 mmol) a ethanol (130 ml). Po čištění bleskovou chromatografií (dichlormethan/methanol 100=5) se získá 170 mg sloučeniny CRL 8297 v podobě zelenavě pevné látky.
(Výtěžek 66¾.) Teplota tání >260 °C.
• * « « ·« (9 • RMN 1H (CDCI3) : 4,10 (s, 3H), 7,62 (dd, 1H, J = 9,2 Hz, J = 2,4Hz), 7,66 (dd, 1H, J = 4,4 & 8 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,48 (d,1H, J = 2,4 Hz), 8,54 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 8,80 (dd, 1H, J = 2,4 ά8 Hz), 9,16 (dd, 1H, J = 4,4 -«a2,4 Hz),
9,25 (d, 1Η, J = 5,2 Hz).
• RMN 13C (CDCI3) : 30,93 ; 116,86 · 118,41 ; 122,44 ; 125,56 ; 129,25 ;
134,96 ; 136,55 ; 137,13 ; 141,52 ; 143,67 , 149,11 ; 149,77 ; 152,37 ; 155,38 ; 161,71 ; 181,93 ; 207,00 , • SM (m/z): 313 (26); 312 (100); 285 (2); 284 (15); 269 (15); 242 (32.5).
Příklad 6
7-Nitro-9-H-chino[4,3,2-de][i,103fenantrolin-9-on (CRL 8289)
Při teplotě O C se přidá po dávkách ascididemin (2 g. 7.06 mmol) do směsi 45 ml kyseliny sírové a 45 ml kyseliny o
dusičné. Reakční směs se udržuje dvě hodiny na teplotě 130 C, načež se vlije po vychladnutí do baňky obsahující 400 g ledu. Po filtraci se získá žlutá sraženina, která se promyje několikrát etherem. Sraženina se vnese do směsi dichlormethan/hydroxid amonný/voda 600:l=300. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 3x dichlormethanem. Po vysušení síranem hořečnatým se organické fáze odpaří a získá se 1,62 g sloučeniny CRL 8289 v podobě žluté pevné látky. (Výtěžek 70¾.)
Teplota tání 224 C. RMN 1H (CDCI3) : 7,69 (dd, 1H, J = 4,4 et 8 Hz), 8,04 (dd, 1H, J = 8 ' 8 Hz), 8,28 (dd, 1H, J = 8 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,75 (dd, 1H, J = 2 z 8 Hz), 8,89 (dd, 1H, J = 1,2 8 Hz), 9,18 (dd, 1H, J = 4,4 2 Hz), 9,37 (d, 1H, J = 5,6
Hz).
. RMN 13C (CDCI3) : 79,20 ; 117,61 ; 118,39 ; 124,21 ; 124,89 ; 125,98 ;
127,54 ; 129,04 ; 130,14 ; 135,62 ; 1-36, 63 ; 148,Í7 ; 149,76 ; 149,94 ; 150,12 ; 151,66; 154,88; 180,56.
• SM (m/z) : 328 (18); 327 (100); 299 (22); 297 (9); 269 (10); 253 (24); 242 (11);241 (33).
'· ·
Příklad 7
7-araino-9-H-chino[4,3,2-del f 1,10] f enantrol in-9-on (CRL 8344)
Suspenze nitrovaného derivátu CRL 8289 (0.4 g, 1,22 mmol) a železa (0,37 g, 6,59 mmol) ve směsi kyselina octová/voda 10= 10 se uržuje jednu hodinu na teplotě zpětného toku- Přidá se ethylendiamintetraoctové kyselina (1,94 g. 6,59 mmol), reakční směs se alkal izuje koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného. Extrahuje se třikrát dichlormethanem. Po vysušení síranem horečnatým se organické fáze odpaří, čímž se získá 0,32 g sloučeniny CRL 8344 v podobě modré pevné látky.
(Výtěžek 88%. ) Teplota tání > 260 C.
• RMN 1H (CDCI3): 5,68 (s, 2H), 7,16 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,66 (dd, 1H, J = 7,6
4,8 Hz), 7,69 (dd, 1H, J = 7,8 et 7,8 Hz), 7,91 (d, 1.H, J = 7,8 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,77 (dd, 1H, J = 1,6 et 7,6 Hz), 9,17 (dd, 1H, J = 1,6 et4,8 Hz), 9,21 (d, 1H, J = 5,2 Hz).
• RMN 13C (CDCI3) : 109,42 ; 112,71 ; 117,70 ; 118,43 ; 124,29 ; 125,64 ;
129,12 ; 132,63 ; 132,81 ; 135,53 ; 137,27 ; 141,68 ; 148,68 ; 148,89 ; 149,03 ;
151,96 ; 154,68 ; 180,71.
• SM (míz): 298 (34,7); 297 (100); 269 (11); 268 (8).
Příklad 8
5-Brom-9-H-chino[4,3,2-de] [1,101 f enantrol in-9-on (CRL 8248)
Do roztoku ascidideminu (0,5 g, 1,77 mmol) ve 20 ml kyseliny octové se přikape roztok bromu (0,2 ml, 3,88 mmol) v 5 ml kyseliny octové. Reakční směs se uržuje 24 hodin na teplotě zpětného toku (uzavřené chladivo). Po vychladnutí se reakční směs neutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodné-
- 32 ho a extrahuje se 4x dichlormethanem. Organické fáze se suší síranem hořečnatým a odpaří se. Po čištění bleskovou chromatografií na sloupci oxidu křemičitého (dichlormethan/methanol 96=4) se získá 0,548 g sloučeniny CRL 8248 v podobě žluté pevné látky. (Výtěžek 86^.) Teplota tání 208 °C.
• RMN 1H (CDCI3): 7,68 (dd, 1H, J = 4,4 et 8 Hz), 8,09 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,49 (d, 1H, J = 6Hz), 8,79 (dd, 1H, J = 2^: 8 Hz), 8,82 (d, 1H, J = 2 Hz), 9,18 (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 4,4 Hz), 9,30 (d, 1H, J = 6 Hz). · • RMN 13C (CDCI3) : 116,76 ; 117,04 ; 118,26 ; 124,76 ; 125,81 ; 125,93 ; 129,05 ;.134,52 ; 135,43 ; 136,72 ; 137,01 ; 144,41 ; 146,24 ; 149,93 ; 150,12 ;
152,27 ; 155,67 ; 181,69.
• SM (m/z); 363 (99); 362 (83); 361 (100); 360 (27); 255 (9); 254 (51).
Příklad 9
5-ňmino-9-H-chino[4,3,2-del[1,103fenantrolin-9-on (CRL 8347)
Do roztoku hromovaného ascidideminu CRL 8248 (2,3 g, 6,33 mmol) ve 460 ml dimethylformámidu se přidá azid sodný (2,34 g, 36,1 mmol). Reakční směs se uržuje čtyři hodiny na teplotě zpětného toku. Po vychladnutí se reakční směs odpaří k suchu a získaná pevná látka se vyjme do vody. Extrahuje se 4x dichlormethanem. Po vysušení síranem hořečnatým a odpaření rozpouštědla se produkt čistí bleskovou chromatografií na sloupci oxidu křemičitého (chloroform/methanol 90=10) a získá se 115 mg sloučeniny CRL 8347 v podobě černého prášku.
(Výtěžek 6%9 Teplota tání >260 C.
• RMN 1H (CDCI3): 7,43 (dd, 1H, J = 8,8 2,4 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 4,8 8
Hz), 7,81 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 6Hz), 8,50 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,90 (dd, 1H, J = 2 2. 8 Hz), 9,25 (dd, 1H, J = 2 a 4,8 Hz), 9,29 (d, 1H, J = 6 Hz).
125,34 ; 151,63 ;
• RMN 13c (DMSO) : 102,26 ; 117,13 ; 118,54 ; 121,62 ; 123,20 ;
126,11 ; 129,18; 133,80 ; 134,83; 135,47 ; 138,42 ; 147,65 ; 148,29 ;
152,39 ; 154,32 ; 180,35.
. SM (m/z): 298 (32); 297 (100); 269 (4); 268 (0,5).
Příklad 10
10-Methoxy-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on (CRL 8368)
Postupuje se zpflsobem, který popsal Y. Kitahara a kol. (Heterocycles 36, str. 943 až 946, 36, str. 943 až 946, 1993).
Príkla 11
10-Hydroxy-9-H-chino[4,3,2-del[1,10]fenantrolin-9-on (CRL 8387)
Postupuje se způsobem, který popsal Y. Kitahara a kol. (Tetrahedron 53, str. 17029 až 17038, 1997).
Příklad 12
9-H-Chino[4,3,2-de]Cl,10]fenantrolin-9-imin (CRL 8290)
Ve směsi, obsahujícím 5 ml amoniaku a 2 ml ethylalkoholu, se rozpustí 100 mg (0,353 mmol) ascidideminu - Reakční směs se uržuje 72 hodin na teplotě zpětného toku (uzavřené chladivo). Po odpaření rozpouštědla na rotační odparce se zbytek čistí bleskovou chromatografií na sloupci oxidu hlinitého (dichlormethan /methanol 99=1) a získá se 87 mg sloučeniny CRL 8290. (Výtěžek 87%.) Teplota tání >260 C.
• RMN 1H (ODGI3): 7,61 (dd, 1H, J = 5 a 8 Hz); 7,86 (dd, 1H J = 8 et?Hz); i
7,97 (dd, 1H, J = 8 a. 8 Hz); 8,40 (d, 1H, J = 8 Hz); 8,43 (d, 1H, J - 6 Hz); 8,64 (d, 1H, J = 8 Hz); 9,04 (dd, 1H, J = 8 2,5 Hz); 9,08 (dd, 1H, J = 5 a^2,5 Hz);
9,22 (d, 1H, J = 6 Hz), 12,48 (s, 1Ή).
Příklad 13
9- H-Chino[4,3,2-de]tl,103fenantrólin-9-oxim (CRL 8292)
V 1 ml pyridinu a 10 ml ethylalkoholu se rozpustí 500 mg (1,77. mmol) ascidideminu a 500 mg NHfeOH a 1/2 H2SQ4. Reakční směs se uržuje 48 hodin na teplotě zpětného toku. Po odpaření rozpouštědla na rotační odparce se přidá 20 ml vody a reakční směs se vyjme do chloroformu (3x 20 ml). Organické fáze se suší síranem hořečnatým a odpaří se na rotační odparce. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií na sloupci oxidu hlinitého (dichlormethan/methanol 99=1) a získá se 240 mg oximu CRL 8292 v poobě žlutého prášku. (Výtěžek 46%.) Teplota tání >260 °C.
• RMN 1H (CDCI3): 7,68 (dd, ÍH, J = 4,4 , 8,4 Hz); 7,98 (ddd, 1H, J = 7,6 '
7.6 á.1,6 Hz); 8,07 (ddd, 1H, J = 7,6 a.7,6 áLl,6 Hz); 8,30 (dd, 1H, J = 7,6
1.6 Hz); 8,56 (d, 1H, J = 6 Hz); 8,75 (dd, 1H, J = 7,6 1,6 Hz); 9,00 (dd, 1H, J = 8,4 a.1,2 Hz); 9,12 (dd, 1H, J =4,4 et 1,2 Hz); 9,41 (d, 1H , J = 6 Hz).
• RMN 13C (CDCI3) : 115,06 ; 116,14 ; 123,16 ; 123,29 ; 125,46 ; 128,33 ; 128,77 ; 129,54 ; 131,86 ; 132,16 ; 138,48 ; 140,94 ; 141,37 ; 145,82 ; 146,75 ;
151,27 ; 151,65 ; 151,80.
• SM (m/z): 298 (64,5); 268 (100); 266 (21,9).
Přiklaď 14
10- (2-ftcetylani1ino-9-H-chinoC4,3,2-de][1,103 fenantrólin-9-on (CRL 8333)
Postupuje se obdobně jako v přikladu 1 za použití tetracykl ického meziproduktu B7 (0,4 g, 0,98 mmol), dimethyl formami dd i ethyl acetalu (0,6 ml, 3,43 mmol) a dimethyl formám idu (4 ml). Přidá se chlorid amonný (1.2 g, 22,4 mmol) a ethanol (20 ml). Po čištění bleskovou chromatografií (dichlormethan/methanol 100;5) se získá 144 mg sloučeniny CRL 8333 v podobě červe35
nohnědé pevné látky. (Výtěžek 35%) Teplota tání >260 C.
• RMN 1H (CDCI3): 2,88 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 5,54 (d, 1H), 7,13 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,30 (ddd, 1H, J = 7,6 7,6 á 1,2 Hz), 7,45 (ddd, 1H, J = 7,6 ^7,6 1,2
Hz), 7,51 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,65 (s široké, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,88 (ddd, 1H, J = 7,6 et 7,6 e^1,2 Hz), 7,96 (ddd, 1H, J = 7,6 a 7,6 a, 1,2 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 6 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 6 Hz), 8,57 (dd, 1H, J = 7,6. a 1,2 Hz), 8,64 (dd, 1H, J = 7,6 a 1,2 Hz), 9,23 (d, 1H, J = 6 Hz).
183,73.
Příklad 15
Di jodid 10-hydroxy-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on (CRL 8369)
Udržuje se 500 mg (1,597 mmol) sloučeniny z příkladu 1O (CRL 8368) a 40 ml kyseliny octové ve 100 ml kyseliny jodovoo dikové (57%) 30 minut na teplotě 100 C. Po vychladnutí se reakční směs vlije do 500 ml vody s ledem a neutralizuje se pevným hydrogenuhličitaném sodným. Po několika extrakcích směsí 5 % methanolu v chloroform (6x500 ml) se organické fáze suší síranem hořečnatým a zkoncentrují se na rotační odparce, čímž se získá 0,36 g sloučeniny CRL 8369 v podobě vínově zbarveného prášku. (Výtěžek 41%) Teplota tání >260 C.
• RMN ΊH (DMSO) 6,24 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 6,86 (td, 1H, J = 8 4 Hz); 7,27 (d, 2H, J = 4 Hz); 7,57 (d, 1H, J = 5,2 Hz); 7,89 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,93 (dd, 1H, J = 7,6 a. 7,6 Hz); 8,51 (d, 1H, J = 5,2 Hz); 9,54 (s, 1H); 12,62 (m široké!, 1H); 14,42 (s,1H).
• RMN 13c RMN (DMSO) 107,81 ; 109,87 ; 114,24 ; 11.5,36 ; 116,31 ; 117,33 ;
120,11 ; 120,97 ; 124,14; 127,63 ; 132,18 ; 132,81 ; 134,89 ; 139,24 ; 139,35 ; 141,15; 148,72; 181,29.
» ·· • · • ·*β ·· ···· • · • · ♦ ·« * ·
Příklad 16 • 10-Chlor-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on (CRL 8373)
Udržuje se 50 mg <0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 15 (CRL 8369), rozpuštěné ve 4 ml oxychloridu fosforečného dvě hodiny na teplotě zpětného mtoku. Po odpaření oxychloridu fosforečného na rotační odparce se reakční směs neutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po několika extrakcích směsí 5 % methanolu v chloroform (5x20 ml) se organické fáze suší síranem horečnatým a zkoncentrují se na rotační odparce. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií na sloupci oxidu křemičitého (dichlormethan/methanol 95=5), čímž se získá 20 mg sloučeniny CRL 8373 v podobě žlutého prášku.
(Výtěžek 77¾) Teplota tání >260 °C.
• RMN 1H (CDCI3): 7,67 (d, 1H, J = 5,6 Hz); 7,95 (ddd, 1H, J = 8 8 et 0,8
Hz); 8,03 (ddd, 1H, J = 8 8 a. 1,2 Hz); 8,57 (d, 1H, J = 5,6 Hz); 8,61 (ddd, 1H,
J = 8 a. 1,2 Hz); 8,68 (ddd, 1H, J = 8 a 0,8 Hz); 8,97 (d, 1H, J = 5,6 Hz); 9,30 (d, 1H, J = 5,6 Hz).
• RMN 13c RMN (CDCI3) 117,60 ; 117,84 ; 123,31 ; 123,60 ; 126,69 ; 129,10 ;
131,17; 132,38 ; 133,47 ; 138,21 ; 146,24 146,51 ; 147,26 ; 149,40 ; 150,32 ; 154,30 ; 154,94 ; 180,47.
• SM (m/z) : 318 (9,6); 316 (70,2); 290 (29,6) ; 288 (100); 255 (23,4); 253 (26,8).
Příklad 17
5-Brom-10-methoxy-9-H-chinoC4,3,2-de] [ 1,10] fenantrol in-9-on (CRL 8389)
Postupuje se obdobně jako v příkladu 1 za použití tetracyklického meziproduktu Be (0,74 g, 1,93 mmol), dimethylformamiddiethylacetalu (1,3 ml, 7,24 mmol) a dimethylformamidu (15 ml). Přidá se chlorid amonný (1,96 g, 36,4 mmol) a ethanol ·* ·· • Φ Φ ' • · ·· ♦ * Φ • · «
ΦΦΦΦ Φφ <«
Φ <Φ *· • · · • · • Φ • · • ΦΦΦ , ·· ΦΦ • · .9 φ
Φ · Φ • · · • < ·
Φ.Φ Φφφφ (200 ml). Po čištění bleskovou chromatografií (dichlormethan/ methanol 95:5) se získá 210 mg sloučeniny CRL 8389 v podobě oranžového prášku. (Výtěžek 42¾.) Teplota tání >260 C.
• RMN 1H (CDCI3): 4,14 (s, 3H), 7,14 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,05 (dd, 1H, J = 2 et 8,8 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 6 Hz), 8,44 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,76 (d, ÍH, J = 2 Hz),
8,95 (d, 1H, J = 6 Hz), 9,27 (d, 1H, J = 5,6 Hz).
• RMN 13C (CDCI3) : 57,12 ; 109,52 ; 117,00 ; 117,76 ; 119,46 121,58 ;
124,81 ; 125,52 ; 134,72 ; 135,49 ; 137,00 ; 144,85 ; 146,51 ; 147,24 ; 147,92 ; 150,43 ; 156,21 ; 167,98; 180,57.
• SM (m/z): 393 (100); 392 (61.7); 391 (99,2); 390 (17,4) ; 362 (9,2) ; 333 ( 9,8); 254 (34,5).
Příklad 18
5-Amino-ll-methoxy-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on (CRL 8389)
Roztok obsahující sloučeninu CRL 8389 (0,5 g, 1,3 mmol) a azid sodný (0,5 g, 7,7 mmol) ve 20 ml dimethylformamidu se udržuje 10 hodin na teplotě 90 C. Po zkoncentrování se zbytek vyjme do IN roztoku hydroxidu draselného (35 ml) a extrahuje se systémem dichlormethan/methanol 95 = 5 (4x 200 ml). Po vysušení síranem horečnatým a zkoncentrování na rotační odparce se produkt čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém (dichlormethan/methanol 80=20), čímž se získá sloučenina CRL 8389 v podobě fialového prášku (65 mg).
(Výtěžek 15¾.) Teplota tání >260 C.
• RMN 1H (DMSO-d6): 4,07 (s, 3H); 6,62 (s, 2H); 7,36 (d, 1H, J = 8,8 Hz) ; 7,41 (d, 1H, J = 5,9 Hz); 7,74 (s, 1H); 8,08 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 8,48 (d, 1H, J =
5,2 Hz); 8,86 (d, 1H, J = 5,9 Hz); 9,08 (d, 1H, J = 5,2 Hz).
• IR (KBr) : 3420, 3196,1636,1616 cm-1.
Příklad 19
Chlorhydrát 5-amino-9-H-chino[4,3,2-delC1,10]fenantrolin-9-onu (CRL 8406)
Roztok obsahující 5-amino-9-H-chino[4,3.2-del[1,10]fenantrol in-9-on <1 g, 3,35 mmol) a koncentrovanou kyselinu chlorovodíkovou (0,56 ml) ve 200 ml methanolu se míchá jednu hodinu při teplotě okolí. Přidá se 200 ml etheru a po vy srážení soli se reakční směs zfiltruje k získání sloučeniny CRL 8406 v poí» době černého prášku. (Výtěžek 90¾.) • RMN 1H (DMS0-d6): 7,44 (dd, 1H, J = 8,8 et 2,2 Hz); 7,81 (d, 1H, J = 2,2
Hz); 7,93 (dd, 1H, J = 5,6 5,9 Hz); 8,12 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 8,66 (d, 1H, J =
5,6 Hz); 8,75 (d, 1H, J = 5,9 Hz); 9,07 (d, 1H, J = 5,9 Hz); 9,14 (d, 1H, J = 5,9 Hz).
• IR (KBr): 3404, 3287, 3170, 1691, 1676, 1649 cm-1.
Příklad 20
Chlorhydrát 5-(dimethylamino)-9-H-chino[4,3,2-de][1,10] fenantrolin-9-onu (CRL 8407)
Roztok obsahující 5-(dimethylamino)-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on (1 g, 3,06 mmol) a koncentrovanou kyselinu chlorovodíkovou (0,3 ml) ve 120 ml chloroformu se míchá 45 minut při teplotě okolí. Po přidání 350 ml etheru a po vy* srážení soli se reakční směs zfiltruje za získání 0,97 g žádané sloučeniny v podobě prášku námořnicky modré barvy.
» (Výtěžek 87¾). Teplota tání > 260 C.
Příklad 21
Chlorhydrát 5-(benzylamino)-9-H-chino[4,3,2-de][1,10] -f enantro39 β '· • ο lin-9-onu (CRL 8416)
Roztok obsahující 5-(benzylamino)-9-H-chino[4,3,2-de3[1,10]fenantrolin-9-on ASC20 (0,94 g, 2,42 mmol) a koncentrovanou kyselinu chlorovodíkovou (0,2 ml) ve 40 ml chloroformu se míchá 30 minut při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odpaří, přidá se 150 ml etheru a po vysrážení soli se reakční směs zfiltruje za získání 0,98 g žádané sloučeniny CRL 8416 v podobě černého prášku. (Výtěžek 95¾.) Teplota tání > 260 C.
Příklad 22 f·
5-(Dimethylamino-2-ethyl )amino-9-H-chino[4,3,2-de] [1,103 fenantrolin-9-onu (CRL 8419)
Do směsí obsahující sloučenina CRL 8347 (2,56 g, 8,59 mmol) a dimethy1formámiddiethylacetal (7,9 ml, 43,3 mmol) se přidá 25 ml (166 mmol) kyseliny trifluoroctové při teplotě 0 o
C. Reakční směs se míchá 5 minut a přidá se po dávkách kyanoborhydrid sodný (8,2 g, 130 mmol). Reakční směs se zahříváním o
udržuje na teplotě 95 C. Po osmnácti hodinách se směs alkalizuje na hodnotu pH 8 nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (přibližné 600 ml) a extrahuje se systémem dichlormethan/methanol 95=5 (3x800 ml). Organické fáze se promyjí vodou a suší se síranem horečnatým. Po odpaření rozpouštědla se produkt čistí filtrací na oxidu hlinitém (chloroform pak chloroform/methanol 95 = 5), čímž se získá 1,15 g sloučeniny CRL 8419 v podobě černého prášku. (Výtěžek 36¾). Teplota tání= produkt > se rozloží před roztáním. (Výtěžek 70¾.) • RMN 1H (CDCI3) : 2,37 (s, 6H), 2,62 (t, 2H, J = 7,32 Hz), 3,70 (t, 2H, J =
7,32 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 9,2 et 3 Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 8,0 et 4,5 Hz), 7,66 (d,
1H, J = 3 Hz), 8,35 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 8,79 (dd, 1H, J =
8,0 et 1,8 Hz), 9,12 (dd, 1H, J = 4,5 et 1,8 Hz), 9,15 (d, 1H, J = 5,7 Hz.
• RMN 13c (CDCI3) : 45,97; 50,31; 56,40; 101,05; 116,81 ; 118,48; j
118,89 ; 125,22 ; 126,30 ; 129,35 ; 134,87 ; 135,97 ; 136,32 ; 138,91 ; 140,55 ; 5
148,25 ; 148,98 ; 149,69 ; 152,23 ; 154,82 ; 181,37 .
í . IR (CHCI3): 1663 cm-1?
• SM (m/z): 369 (100); 354 (15); 236 (37).
Příklad 23
Chlorhydrát 5-(dimethylamino-2-ethyl)amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,1O]fenantrolin-9-onu (CRL 8418)
Do 1,2 g (3,25 mmol) sloučeniny CRL 8419, rozpuštěné v 60 ml chloroformu, se přidá 265 μί (3,25 mmol) koncentrované kyseliny chlořovoíkové. Reakční směs se míchá dvě hodiny při teplotě okolí. Vytvořená sraženina se odfiltruje a promyje se etherem. Získlá se sloučenina CRL 8418 (0,93 g) v podobě černého prášku. (Výtěžek 70¾.) . RMN ^H (DMSO d6): 2,67 (s, 6H), 3,09 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 7,67 (dm, 1H,
J = 9,2 Hz), 7,80 (dd, 1H, J = 8,0 &4,5 Hz), 7,94 (m, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 8,64 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 9,09 (m, 1H), 9,12 (dd, 1H, J = 4,5 st1,8 Hz), 9,14 (d, 1H, J = 5,7Hz).
Příklad 24
5-bis(2-Chlorethyl )amino-9-H-chino[4,3,2-de] [ 1,10] fenantrol in9-on (CRL 8422)
Do roztoku 5-amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,101fenantrolin-9onu (1 g, 3,95 mmol) a chloracetaldehydu (50¾ vodný roztok, 2,6 ml, 16,8 mmol) v kyselině octové (30 ml) se po malých dávkách přidá při teplotě O C 10 mmol natriumkyanoborhydridu (0,63 g). Reakční směs se udržuje za míchání pět minut na teplotě O C, pak 30 minut na teplotě okolí. Reakční směs se alkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se směsí chloroform/raethanol 95-5. Organické fáze se suší síranem hořečnatým a zkoncentrují se na rotační odparce. Získaný produkt se čistí filtrací na oxidu křemičitém (chloroform posléze chloroform/methanol 99=1), čímž se získají dvě sloučeniny: CRL 8422 a CRL 8423 (popis v příkladu 25).
• · • · « 1 • · • · · · • * · « » « · • · · · t · * . · · · « « • ,·. · · · ' · · ·* · ···· · ·> aaa
5-bis(Chlorethyl)amino-9-H-chinot4,3,2-delC1,101fenantrolin-9-on (CRL 8422) se získá v podobě červeného prášku (0,14 g). (Výtěžek 10%). Teplota tání 220 C.
• IR (KBr) :1666 ; 1550 crrr1.
• RMN 1H (CDCI3) : 3,83 (t, 4H, J = 7,0 Hz); 4,04 (t, 4H, J = 7,0 Hz); 7,47 (dd, 1H, J = 9,5 et 2,9 Hz); 7,66 (dd, 1H, J = 8,0 et 4,4 Hz); 7,70 (d, 1H, J = 2,9 Hz); 8,42 (d, 1H, J = 5,6 Hz); 8,50 (d, 1H, J = 9,5 Hz) ; 8,81 (dd, 1H, J - 8,0 .
1,8 Hz); 9,16 (dd, 1H, J = 4,4 & 1,8 Hz); 9,23 (d, 1H, J = 5,6 Hz).
• RMN 13C (CDCI3) : 40,16 ; 53,60 ; 101,70 ; 116,60 ; 118,37 ; 118,68 ; 125,39 ; 125,91 ; 129,25 ; 135,13 ; 136,12 ; 136,38 ; 139,42 ; 141,93 ; 148,24 ;
148,73 ; 149,34 ; 152,22 ; 155,08 ; 181,43.
Příklad 25
5-(2-Chlorethy1)amino-9-H-chino[4,3,2-de] [ 1,10]fenantrolin-9-on (CRL 8423)
Postupuje se obdobně jako v příkladu 24 za získání 0,22 g sloučeniny CRL 8423 v podobě fialového prášku.
(Výtěžek 18%). Teplota tání 196 “c.
• IR (KBr) 3413 ; 3275 ; 1654 ; 1617cm-1.
• RMN 1H (CDCI3): 3,81 (t, 2H, J = 5,5 Hz); 3,88 (t, 2H, J = 5,5 Hz); 5,01 (s -široké ,1H); 7,34 (dd, 1H, J = 8,8 a2,5 Hz) ; 7,60 (d, 1H, J = 2,5 Hz); 7,65 (ďd, 1H, J = 7,5 a 4,4 Hz); 8,41 (d, 1H. J = 5,8 Hz); 8,43 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 8,82 (dd, 1H, J = 7,5 á 1,5 Hz); 9,15 (dd, 1H, J = 4,4 X 1,5 Hz); 9,21 (dd, 1H, J = 5,8 Hz).
• RMN 13C (CDCI3) : 42,83 ; 45,01 ; 100,76 ; 116,81 ; 118,78 ; 120,85 ;
125,38 ; 126,35 ; 129,35 ; 135,04 ; 136,04 ; 136,43 140,22 ; 141,56 ;
148,49(2C); 149,41 ; 152,30 ; 155,07 ; 181,57.
Příklad 26
12-Methoxy-9-H-chinoI4,3.2-de][1,10]fenantrolin-9-on (CRL 8472)
Do suspenze 2-methoxy-ll-methyl-l,6-diazanaftacen-5.12dionu (meziprodukt B9) (0,23 g, 0,75 mmol) v dimethylformamidu (7 ml) se přidá 0,54 ml (3 mmol) dimethylformamiddiethylacetalu v prostředí dusíku. Reakční směs se udržuje jednu hodinu na o
teplotě 120 C. Po zkoncentrování ve vakuu se přidá ethanol (4,5 ml) a chlorid amonný (0,46 g) a směs se udržuje 30 minut na teplotě zpětného toku. Po zkoncentrování na rotační odparce se přidá 30 ml vody, reakční směs se extrahuje chloroformem (2x30 ml). Organické fáze se suší síranem hořečnatým a odpaří se. Získaný produkt se čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém (chloroform) čímž se získá sloučenina CRL 8472 v podobě hnědého prášku (50 mg).
(Výtěžek 21^). Teplota tání >260 C.
• 1H RMN (CDCb): 4,31 (s, 3H); 7,04 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 7,92 (ddd, 1H,
J = 8,1, 7,0 ok. 1,5 Hz); 8,00 (ddd, 1H, J = 8,4, 7,0 a, 1,5 Hz); 8,52 (d, 1H, J = 5,5 Hz); 8,63 (dd, 1H, J = 8,1 a 1,5 Hz); 8,66 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 8,67 (dd, 1H, J =
8,4 et 1,5 Hz); 9,27 (d, 1H, J = 5,5 Hz).
• 13C RMN (CDCb): 54,69 ; 114,43 ; 116,75 ; 118,15 ; 122,92 ; 123,41 ; 124,51 ; 130,62 ; 131,81 ; 133,15 ; 137,86 ; 139,17 ; 145,80 ; 146,28 ; 149,59 ; 149,99 ; 152,24 ; 167,75 ; 181,04.
• IR (CHCI3): 1671 ; 1588 cm-í • MS : m/z 313 (50); 312 (91); 284 (17); 283 (100); 254 (23); 193 (51). Příklad 2.7
4-Brom-5-amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on (CRL 8478)
Do suspenze CRL 8347 (0,2 g, 0,67 mmol) v kyselině octové (8 ml) se přidá brom (35 pl, 0,67 mmol). Reakční směs se udr- 43 «'» ·» ·· »4 *« • β · « 4 4 4 4 ··· - · · · · · • * · '* 4 · 4 « · <
« * · «I · 4 · · ·'· ·'* ···· «4 ··«
Ο žuje šest hodin na teplotě 50 C. Po zkoncentrování se reakční směs alkalizuje 5N roztokem hydroxidu sodného (20 ml) a extrahuje se směsí 5 % methanolu v chloroformu (400 ml). Po vysušení síranem horečnatým a odpaření rozpouštědla sé získá sloučenina CRL 8478 v podobě fialového prášku, který se překrystaluje ze směsi chloroform/pentan 20 ml/15 ml (152 mg).
(Výtěžek61%). Teplota tání >260 C.
• 1H RMN (DMSO-d6): 7,07 (s šiřoié,2H); 7,61 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,77 (dd, 1H, J = 7,7 et 4,0 Hz); 8,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 8,61 (d, 1H, J = 7,7 Hz);
9,10 (d, 1H,J=4,0 Hz); 9,14 (d, 1H, J = 5,9 Hz); 9,91 (d, 1H, J = 5,9 Hz).
• IR (CHCI3): 3501 ; 3400 ; 1673 crn-1. · • MS : m/z 378 (42); 377 (100); 376 (48); 375 (27).
Příklad 28
11-Acetoxymethyl-9-H-chino[4,3,2-de 3C1,103 fenantrolin-9-on (CRL 8528)
Do suspenze 3-acetoxymethyl-ll-methyl-l,6-diazanaftacen-5,12-dionu (meziprodukt Bio) (0,11 g, 0,31 mmol) v dimethylformamidu (4 ml) se přidá 0,27 ml (1,5 mmol) dimethy1formámiddiethylacetalu v prostředí dusíku. Reakční směs se udržuje o
jednu hodinu na teplotě 120 C. Po zkoncentrování ve vakuu se přidá ethanol C25 ml) a chlorid amonný (0,23 g) a směs se udržuje 30 minut na teplotě zpětného toku. Po zkoncentrování na rotační odparce se přidá 30 ml vody a reakční směs se extrahuje chloroformem (2x30 ml). Organické fáze se suší síranem horečnatým. Po odpaření rozpouštědla na rotační odparce a po čištění bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém (chloroform) se získá 65 mg sloučeniny CRL 8528.
(Výtěžek 60¾.) Teplota tání 206 až 210 C.
. 1H RMN (CDCIa): 2,19 (s, 3H); 5,32 (s, 2H); 7,96 (ddd, 1H, J = 1,1,8 8 Hz); 8,03 (ddd, 1H, J = 1, 1,8 st 8,4 Hz); 8,56 (d, 1H, J = 5,5 Hz); 8,64 (dd, 1H, J = 1,1 a 8,4 Hz); 8,71 (dd, 1H, J = 1,1 <3. 8,0 Hz); 8,77 (d, 1H, J = 2,4 Hz); 9,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz); 9,28 (d, 1H, J = 5,5 Hz).
• MS : m/z 355 (88); 313 (100); 296 (25); 267 (7).
.· v *
Příklad 29
9-H-Chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on (CRL 8529)
Do suspenze 6-methyl-l,11-diazanaftacen-5,12-dionu (meziprodukt Di) (52 g, 0,875 mmol), se přidá dimethylformamiddiethylacetal (0,15 ml, 0,875 mmol) v prostředí dusíku. Reakční směs se udržuje 30 minut na teplotě 120 °C. Po zkoncentrování ve vakuu se přidá ethanol (60 ml) a chlorid amonný (0,34 g) a směs se udržuje 30 minut na teplotě zpětného toku. Po zkoncentrování na rotační odparce se přidá 10 ml vody a reakční směs se extrahuje dichlormethanem (2x10 ml). Organické fáze se suší síranem hořečnatým a zkoncentrují se. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém (dichlormethan/ methanol 99=1) a získá se sloučenina CRL 8529 v podobě žluté pevné látky (6 mg). (Výtěžek 11¾.) • 1H RMN (CDCIs): 7,78 (dd, 1H, J = 8,1 et 4,8 Hz) ; 7,97 (ddd, 1H, J =
8,0, 7,4 et 1,2 Hz) ; 8,04 (ddd, 1H, J = 8,0, 7,4 et 1,2 Hz); 8,51 (d, 1H, J = 5,9 Hz); 8,69 (dd, 2H, J = 8,0 1,5 Hz); 9,08 (dd, 1H, J = 4,8 a 1,9 Hz) ; 9,13 (d,
1H, J = 5,9 Hz); 9,27 (d, 1H, J = 1,9 a 8,1 Hz).
• 13C RMN (CDCI3): 115,15 ; 121,76 ; 122,28 ; 127,13 ; 127,16 ; 129,65 ; 130,82; 132,21 ; 132,60 ; 132,99 ; 136,88 ; 139,91 ; 144,85 ;148,00 ; 148,03 ; 151,75; 151,84 ; 179,94.
• MS : m/z 283 (54); 255 (100); 228 (10).
Příklad 30
5-Broro-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on (CRL 8839)
Sloučenina CRL 8839 se připraví způsobem popsaným v příkladu 8 za použití 9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-onu (CRL 8529) (0,5 g, 1,77 mmol), 20 ml kyseliny octové a rozto- 45 i* »« ·· ·· • * · · * < i * · .· ί • · · ♦ φ · • * · φ · ιβ β · · · φ ·' ·Φ·| ku bromu (0,2 ml, 3,88 mmol/5ml kyseliny octové); reakční směs se udržuje 24 hodin na teplotě zpětného toku.
Příklad 31
5-Amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,71fenantrolin-9-on (CRL 8836)
Sloučenina CRL 8836 se připraví způsobem popsaným v příkladu 9 za použití 5-brom-9-H-chino[4,3,2-del [1,71 fenantrolin-9-onu (CRL 8839) (1,15 g, 18 mmol), 250 ml dimethylformamidu a azidu sodného (1,2 g, 1,85 mmol): reakční směs se udržuje čtyři hodiny na teplotě zpětného toku.
Příklad 32
5-(Dimethylamino-2-ethyl-9-H-chinot4,3,2-delt1,7]fenantrolin-9on (CRL 8840)
Sloučenina CRL 8840 se připraví způsobem popsaným v příkladu 22 za použití 5-araino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-onu (CRL 8836) (1,28 g, 4,3 mmol), dimethylformamiddiacetalu (4 ml, 21,9 mmol), kyseliny trifluoroctové (12,5 ml, 83 mmol) a kyanoborhydrid sodný (4,1 g, 65 mmol); reakční směs se o
udržuje osm hodin při teplotě 90 C
Příklad 33
5-Bis(chlorethylamino-2-ethyl)amino-9-H-chino[4,3,2-del[1,71fenantrolin-9-on (CRL 8841)
Sloučenina CRL 8841 se připraví způsobem popsaným v příkladu 24 za použití 5-amino-9-H-chino[4,3,2-del [ 1,7]fenantrolin-9-onu (CRL 8836) (1 g, 3,95 mmol), chloracetaldehydu (2,6 ml, 16,8 mmol), kyseliny octové (30 ml) a kyanoborhydri du sodného (0,63 g, 10 mmol): reakční směs se udržuje 30 minut při • · ·· « · ί »
*· ·· • “» ♦ Ί · 1 · » · • · · «· ···« teplotě okolí.
Příklad 34
5-(Chlorethylamino-2-ethyl)amino-9-H-chino[4,3,2-del[1,73fenantrolin-9-on (CRL 8842)
Sloučenina CRL 8842 se připraví způsobem popsaným v předchozím příkladu z 5-amino-9-H-chino[4,3,2-de]t1,73fenantrolin9-onu (CRL 8836).
Příklad 35
4-Brom-5-amino-9-H-chinoE4,3,2-de3[1,73 fenantrolin-9-on (CRL 8843)
Sloučenina CRL 8843 se připraví způsobem popsaným v příkladu 27 za použití 5-amino-9-H-chino[4,3,2-del[1,73fěnantrolin-9-onu (CRL 8836) (0,6 g, 2,01 mmol), 24 ml kyseliny octové a bromu (35 μΐ, 0,67 mmol); reakční směs se udržuje šest hodin o
na teplotě 50 C.
Příklad 36
7-Nitro-9-H-chino[4,3,2-del[1,71fenantrolin-9-on (CRL 8838)
Sloučenina CRL 8838 se připraví způsobem popsaným v příkladu 6 za použití 9-H-chino[4,3,2-delE1,7]fenantrolin-9-onu (CRL 8529) (1 g, 3,53 mmol), 23 ml kyseliny sírové a 23 ml kyseliny dusičné; reakční směs se udržuje dvě hodiny na teplotě 130 °C.
Příklad 37
7-Amino-9-H-chinoE4,3,2-delEl,71fenantrolin-9-on (CRL 8837)
Sloučenina CRL 8837 se připraví způsobem popsaným v příkladu 7 za použití 7-nitro-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-onu (CRL 8838) (0,2 g, 0,61 mmol), železa (0,19 g, 3,38 mmol) a směsi 10 ml kyseliny octové a vody (50/50).
Příklad 38
12-Methoxy-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on (CRL 8844)
Sloučenina CRL 8844 se připraví způsobem popsaným v příkladu 29 za použití 3-methoxy-6-methyl-l,11-diazanaftacen-5,12-dionu (meziprodukt D2) (0,76 g, 25 mmol) a diacetaldimethylformamidu (2 ml, 11,67 mmol); reakční směs se udržuje 30 o
minut na teplotě 120 C; přidá se chlorid amonný (4,5 g) a 500 ml ethanolu; reakční směs se udržuje 30 minut na teplotě zpětného toku.
Výsledky farmakologických vlastnosti sloučenin obecného tolerované dávky. Tyto údaje zájem o nárokované sloučeniny.
studií ukazují cytotoxické vzorce I a la i maximální umožňují ocenit terapeutický — Stanovení maximální tolerované dávky (DMT)
Maximálně tolerovaná dávka se vyhodnocuje na myších B6D2F1/Jico o stáří 4 až 6 týdnů. Sloučeniny se podávají intraperitoneálně po zvyšujících se dávkách od 2,5 do 160 mg/kg. Hodnota DMT (vyjádřená v mg/kg) se stanoví sledováním hodnoty přežití zvířat po 14 dnch od podání jedné dávky testovaného i· produktu. Sledují se rovněž hmotnostní přírůstky zvířat během testovaného časového úseku. Je-li dávka DMT větší než 160 mg/ kg, považuje se za přípustnou dávka 160 mg/kg. Výsledky stanovení maximální tolerované dávky (DMT) jsou v tabulce I.
/1·
Tabulka I Sloučenina CRL
DMT mg/kg
| CRL | 8274 | (asc i d i dem in) | 20 |
| CRL | 8269 | (2-bromleeeptoc1inidon) | 40 |
| CRL | 8323 | (příklad 1) | 20 |
| CRL | 8301 | (příklad 2) | >160 |
| CRL | 8241 | (příklad 3) | >160 |
| CRL | 8325 | (příklad 4) | >160 |
| CRL | 8297 | (příklad 5) | >160 |
| CRL | 8289 | (příklad 6) | 20 |
| CRL | 8344 | (příklad 7) | >160 |
| CRL | 8248 | (příklad 8) | >160 |
| CRL | 8347 | (příklad 9) | >160 |
| CRL | 8292 | (příklad 13) | >160 |
| CRL | 8290 | (příklad 12) | 80 |
| CRL | 8333 | (příklad 14) | >160 |
| CRL | 8368 | (příklad 10) | >160 |
| CRL | 8369 | (příklad 15) | >160 |
| CRL | 8373 | (příklad 16) | >160 |
©ι'· © · ♦ © • * · ί· © • « © ·> 4 * • j· · · · ···· ·© ·»··
| CRL 8387 (příklad | 11) | >160 |
| CRL 8389 (příklad | 17) | >160 |
| CRL 8406 (příklad | 19) | >160 |
| CRL 8407 (příklad | 20) | >160 |
| CRL 8416 (příklad | 21) | >160 |
| CRL 8419 (příklad | 22) | 40 |
| CRL 8418 (příklad | 23) | 40 |
| CRL 8422 (příklad | 24) | >160 |
| CRL 8423 (příklad | 25) | >160 |
Většina testovaných sloučenin rodiny ascidideminu nebo jeho isomerfl nevykazuje přímou toxicitu (DMT >160 mg/kg) a může se jich používat in vivo při zvýšených tkáňových koncentracích tedy ve větší dávce.
2- Cytotoxická aktivita na nádorové buněčné linie v kultuře
Vliv sloučenin obecného vzorce I a la na rakovinové buňky se vyhodnocuje kolorimetrickým testem MTT. Princip testu MTT spočívá v mitochondriální redukci živými buňkami metabolicky aktivními produktů MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-y1)-2,5-difeny1tetrazoliurabromidu) žluté barvy na produkt barvy modré, formazan. Množství takto získaného formazanu je přímo úměrné množství živých buněk přítomných v kultivačních miskách. Toto množství formazanu se měří spektrofotometrem.
Buněčné linie se udržuují v jednovrstvové kultuře při o
teplotě 37 C v kultivačních, zátkou uzavřených lahvičkách obsahujících zásadité prostředí MEM25MM HEPES (Minimum Essential Medium). Do tohoto prostředí, upraveného pro růst pásma různých savčích buněk diploidních nebo primárních se přidá:
ř· (-
| 5 % SVF | |
| 56 | C po |
| 0,6 | mg/ml |
| 200 | IU/ml |
| 200 | mg/ml |
| 0,1 | mg/ml |
(telecího zárodečné dobu jedné hodiny, L-glutaminu, pěnici 11 inu, streptomycinu, gentamicinu.
sérum) čištěného při tepolotě
Od American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD USA) se získá 12 linií lidských rakovinových buněk. Těmi jsou
- U-373MG (code ATCC:HTB-17) a U-87MG (code ATCC:HTB-14), což jsou 2 glioblastorny,
- SV1088 (code ATCC:HTB-12) což je astrocytom,
- A549 (code ATCC:CCL-185) a A-427 (code ATCC:HTB-53, což jsou dvě nemalé buňky rakoviny plic,
- HCT-15 (code ATCC=CCL-225) a LoVo (code ATCC:CCL-229) což jsou 2 kolorektání rakovinové buňky,
- T-47D (code ATCC: HTB-133) a MCF7 (code ATCC=HTB-22), což jso dvě buňky rakoviny prsu,
- J82 (code ATCC:HTB-1) a T24 (code ATCC:HTB-4), což jsou 2 buňky rakoviny močového měchýře,
- PC-3 (code ATCC: CRL-1435) což je buňka rakoviny prostaty.
Plán testů: 100 μΐ buněčné suspenze obsahující 20000 až 50000 (podle použitého buněčného typu) buněk/ml se naočkuje na 96důlkové titrační destičce s plochými důlky k inkubaci při teplotě 37 C v prostředí s 5 % oxidu uhličitého a se 70¾ vlhkostí- Po 24hodinové inkubaci se kultivační prostředí nahradí 100 μΐ čerstvého prostředí obsahujícího buď různé testované sloučeniny o koncentraci 1O-5 až 10~loM nebo rozpouštědlo sloužící • » . ·<
• · * * · ··«· ··' • · _ · · • »'»' · « · <
♦ · » · • » · k uvedení testovaných produktů do roztoku (kontrolní vzorek). Po 72 hodinách inkubace za uvedených podmínek se kultivační prostředí nahradí 100 μΐ žlutavého roztoku MTT rozpuštěného k dosažení 1 mg/ml v RPMI 1640. Mikrodestičky se znovu inkubují tři hodiny při teplotě 37 C, načež se 10 minut odstřeďují při 400 g. Žlutavý roztok MTT se eliminuje a modré krystaly formazanu, vytvořené na hladině buněk, se rozpustí ve 100 μΐ DMSD. Mikrodestičky se podrobí 5 minut míchání. Intenzita modrého zabarvení, pocházejícího z transformace produktu MTT žlutého na modrý formazan ještě žijícími buňkami, se podle zkušenosti kvantifikuje spektrometricky přístrojem DYNATECH IMMUNOASSAY SYSTEM na dlouhých vlnách 570 nm a 630 nm odpovídajících vlnovým délkám maximální absorbance formazanu a šumu pozadí. Integrovaná logika spektrometru vypočte střední hodnoty optické hustoty podle hodnot odchylek od standardu (Dev.Std.) a střední chyby vůči průměru (ESM).
Inhibiční aktivita buněčného růstu sloučenin obecného vzorce I a Ia u různých buněčných nádorových linií se porovnává s aktivitou přírodního produktu ascididemi nu (CRL 8274). Soubor sloučenin vykazuje významnou inhibiční aktivitu proliferace buněk 12 lidských nádorových linií= U-87M6, U-373MG, SW 1088, T24, J82, HCT-15, LoVo, MCF 7, T-47D, A549,
A-427 a PC-3 s inhibiční koncentrací 50¾ (IC50), která se je 10-6M až 10_loM, podle složení a podle testovaných nádorovýách linií. Jako příklad jsou v následující tabulce II uvedeny hodnoty koncentrací obsahující získané IC50 na různých buněčných liniích.
Tabulka II
Inhibiční koncentrace udávají hodnotu koncentrace 50¾ inhibice pro sloučeniny obecného vzorce I, II(χ) nebo III χχ) pro buněčné linie
···'* *·
Tabulka II
··>
»·· ·« ·♦ * · · · • · Γ» ι· · · ' • '··♦ «··· »· • · · 4 • · 4
V tabulce III jsou výsledky středních IC50 (v nM) (vypočtených z cytotoxické aktivity u 12 studovaných nádorových linií) a poměry DMT/C150 (poměry jsou vypočteny, přičemž poměry DMT a IC50 jsou vyjádřeny bezrozměrnými čísly.
Tabulka III
Sloučenina CRL IC50 (nM) DMT/IC50 DMT/ICso*
| CRL 8274 | (asc i d i dem i n) | 100 | 0,20 | 1 |
| CRL 8269 | ||||
| (2-bromleeeptoc1inidon) | 120 | 0,33 | 2 | |
| CRL 8323 | (příklad 1) | 60 | 0,33 | 2 |
| CRL 8301 | (příklad 2) | 270 | 0,59 | 3 |
| CRL 8241 | (příklad 3) | 140 | 1,14 | 6 |
| CRL 8325 | (příklad 4) | 37 | 4,32 | 22 |
| CRL 8297 | (příklad 5) | 90 | 1,78 | 9 |
| CRL 8289 | (příklad 6) | 10 | 2,00 | 10 |
| CRL 8344 | (příklad 7) | 53 | 3,02 | 15 |
| CRL 8248 | (příklad 8) | 80 | 2,00 | 10 |
| CRL 8347 | (příklad 9) | 21 | 7,62 | 38 |
| CRL 8368 | (příklad 10) | 480 | 0,33 | 2 |
| CRL 8389 | (příklad 17) | 420 | 0,38 | 2 |
44 • 4 4 · • 4
‘4 • ·4«
| CRL 8406 (příklad 19) | 60 | 2,67 | 13 |
| CRL 8407 (příklad 20) | 22 | 7,27 | 36 |
| CRL 8416 (příklad 21) | 80 | 2,00 | 1O |
| CRL 8419 (příklad 22) | 110 | 0,37 | 2 |
| CRL 8418 (příklad 23) | 60 | 0,67 | 3,3 |
| CRL 8422 (příklad 24) | 100 | 1,60 | 8,3 |
| CRL 8423 (příklad 25) | 7 | 22,86 | 114 |
χ poměr DMT/C150 různých sloučenin je stanoven vůči referenčnímu poměru 1 pro ascididemin.
Testované sloučeniny vykazují na modelech buněčných nádorových linií hodnoty ICI50 (nM) vyšší nebo stejné jako ascididemin. Výjimkou je CRL 8289 (jehož maximální tolerovaná dávka je stejná jako u ascidideminu, ale její CI50 )θ desetkrát nižší než u ascidideminu), maximální tolerované dávky popsaných sloučenin, považované za ekvivalent 160 mg/kg, jsou mírně vyšší než u ascidideminu (20 mg/kg). Tyto výsledky ukazují, že tato nová rodina sloučenin nepředstavuje přímou toxicitu. V důsledku toho jsou poměry snášenlivosti vůči cytotoxické aktivitě sloučenin v příkladech podle vynálezu mírně vyšší než u přírodního ascidideminu. Sloučenin lze tedy používat jako protinádorových léčiv pro jejich cytotoxické vlastnosti při tkáňových koncentracích vyšších než u přírodního ascidideminu. Vyznačují se také lepší terapeutickou využitelností. CRL 8289 jehož C150 je 10 nM představuje rovněž lepší terapeutickou využitelnost než ascididemin.
Díky svým cytotoxickým vlastnostem jsou popsané sloučeniny
·,τ » w » ···· ·· ···· obecného vzorce I a Ia popřípadě ve formě svých solí nebo solvátfl farmaceuticky snášenlivé a mohou sloužit jako účinné látky léčiv.
Sloučeniny obecného vzorce I a Ia se obvykle podávají v dávkovačích jednotkách stanovených podle m2 povrchu těla nebo podle tělesné hmotnosti v kg. S výhodou jsou dávkovači jednotky podávány v podobě farmaceutických prostředkfl, ve kterých je účinná látka smísena s několika farmaceutickými excipienty.
Sloučenin obecného vzorce I a Ia se může použít podle rakovinové pathologie léčeného pacienta v dávkách 0,05 až 350 mg/ra2 povrchu těla, s výhodou v dávkách 0,5 až 50 mg/m2 a den pro léčbu v její ostré fázi v závislosti na cyklech každé kúry. K léčení se použije s výhodou sloučenin obecného vzorce I a Ia v dávkách 0,05 až 25 mg/m2/den, s výhodou 0,1 až 1,5 mg/m2/den podle počtu cyklfi léčebné kúry. Dávky mohou být spojeny s protinádorovými léčivy používanými podle ověřených protokole intenzivní polychemické terapie.
Ve farmakologických prostředcích podle vynálezu pro orální nebo intravenozní podání mohou být účinné látky podávány v jednotné formě podání, ve směsi s klasickými farmaceutickými nosiči přijatelnými při léčbě lidí. Jednotková forma podání zahrnuje formy orální cestou, jako jsou tablety, nebo želatinové kapsle, implantáty a formy pro intravenozní podání .
K parenterálnímu podání (intravenozní perfúzgkonstantní dávkou) se použijí sterilní vodné suspenze, solankové isotonické sterilní roztoky nebo roztoky sterilní a injektovatelné, které obsahují dispergační a/nebo solubi1izační farmaceuticky kompatibilní činidla, například propylenglykol, polyethylenglykol a p-cyklodextrin. K přípravě injektovatelného vodného roztoku k intravenoznímu podávání po dobu 1 až 24 hodin je možno použít korozpouštěla, například alkoholu, jako je ethanol, glykolu jako je polyethylenglykol nebo propylenglykol a ·· ·♦.' » 9 9
9 ·9 ► · 9'9 9 9 tensioaktivního hydrofilního činidla jako je Tveen 80.
Přípravuje-1 i se prostředek v pevné formě, jako tablety, je možno přidat účinnou látku popřípadě rozmělněnou, změkčovadlo jako je laurysulfát sodný a vše smísit s farmaceutickým nosičem, jako je oxid křemičitý, želatina, škrob, laktóza, stearát hořečnatý, mastek, arabská klovatina nebo jejich, analogy. Tablety je možno doplnit sacharózou, různými polymery nebo jinýmin vhodnými 1átkami například dodávajícími prodlou<. žený nebo zpožděný účinek nebo uvolňujícími kontinuálně stanovené množství účinné látky.
V případě želatinových kapslí se smísí účinná látka s ředidlem, jako je glykol nebo ester glycerolu k vnesení získané směsi do měkkých nebo tvrdých kapslí.
Účinná látka může být formulována také ve formě mikrokapslí nebo mikroku1 íček, popřípadě s jedním nebo s několika nosiči nebo přísadami.
Účinná látka může být obsažena také ve formě komplexu s cyklodextrinem, jako je například s β- nebo gama-cyklodextrin, 2-hydroxypropy 1 -β-cyklodextrini nebo methy 1-fi-cyklodextrin.
Pro cytotoxickou aktivitu se sloučenin obecného vzorce I používá k léčení většiny pevných nádorů, zejména k léčení mozkových nádorů, rakoviny plic, nádorů vaječníků a močového měchýře, rakovin dělohy, kolorektální rakoviny, rakoviny prostaty a nádorů varlat:
Průmyslová využitelnost
Derivát ascidideminu,jeho soli a solváty pro výrobu farmaceutických prostředků k léčení většiny pevných nádorů, zejména rakoviny mozku, plic, vaječníků, močového měchýře, dělohy, kolorektálního systému, prostaty a varlat.
SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ VŠETEČKA ZELENÝ ŠVORČÍK KALENSKV A PARTNEŘI
120 00 Praha 2, Hálkova 2 Česká republika
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1- Farmaceutický prostředek s cytotoxickými vlastnostmi k léčení rakovinových nádorů a jejich metastáz , vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo la, kde znamená atom vodíku.skupinu =NH nebo skupinu =N-OH,R1 atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu a skupinu-NR8R9, kde znamená R8 a R9 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R2 atom vodíku nebo atom halogenu,R3 atom vodíku, atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, guanidinoskupinu, skupinu -NR1OR11 kde znamená R10 a R11 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu a skupinu <CH2>n-Y, kde znamená Y atom halogenu, skupinu CN, -CH<0-Et>2. alkoxyskupi589 9 ·· Μ 9 β · ·9 9 9 • 9 ·9 9 999 9999 nu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -O-CCífe >2-NÍCH3 >2 , -N<CH3)2 a n = 1 až 3R4 atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu nebo skupinu-NR12R13 kde znamená R12 a R13 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,R5, R6 a R7 na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu hydroxylovou, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aIkoxyalkýlovou skupinu s 1 až & atomy uhlíku jak v alkoxypodílu tak v alkylovem podíku, skupinu aky1karbonyloxyalkýlovou s 1 až 4 atomy uhlíku v každém a1kýlovém podílu, skupinu -CHO, -COQH, -CN. -CO2R14, -CONHR14, -CONR14R15, -NHCOR14 a -NR14R1S, kde znamená R14 a R15 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s í až 6 atom uhlíku, skupinu fenyl-C0-CH3, -CH2-CH2-NCCH3>2, fenyl-C0-CH=CH-N(CH3>2, morfolinoskupinu, nitroskupinu, skupinu SO3H,-CH2-N-COOR16 -CH2 -N-COOR16CH2-COOR17 CH2“Ar kde znamená R16 a R17 skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku a Ar arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, kde znamená zároveň X atom kyslíku a R1 , R2 , R3 , R4, R5, R6 , R7 atom vodíku, nebo R1, R3, R4, R5, R6, R7 atom vodíku a R2 atom bromu, nebo R1, R2, R3, R4, R6, R7 atom vodíku a R5 OH skupinu, a s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, kde znamená zároveň X atom kyslíku a R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7 atom vodíku, nebo její adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.• ··· · · · · · « • · · · · · · β β •999 ·· ·· ···· ·« 9999
- 2- Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, kde znamenáX atom vodíku, skupinu =NH nebo skupinu =N-OH,R1 atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu a skupinu-NR®R9, kde znamená R® a R9 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R2 atom vodíku nebo atom halogenu,R3 atom vodíku, atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, guanidinoskupinu, skupinu -NR1OR11 kde znamená Rto a R11 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylaiky1ovou s 1 až 4 atomy uhlíku válkylovém podílu, skupinu CCH2 )2 -NCCIfe >2 a skupinu (CH2)2-0“<CH2)2-N<CH
- 3>2 ,R4 atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu nebo skupinu-NR12R13 kde znamená R12 a R13 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,R5, R6 a R7 na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu hydroxylovou, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -CHO, » -COOH, -CN, -CO2R14, -CONHR14, -CONR14Ri5, -NHCOR14 a-NR14R15, kde znamená R14 a R15 na sobě nezávisle atom s- vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atom uhlíku, skupinu -CH2-CH2-N(CH3>2, -feny1-CO-CH3, -fenyl-CO-CH=CH-NCCH3>2, raorfolinoskupinu, nitroskupinu, skupinu SO3H, *· ·Φ • · * · • · · ♦ · · • · * ·· «*·· *» 99 ► · · ♦ · «« » φ β β ·· ····-CH2-N-C00R16-CH2-N-C00R16CH2-COOR17 CIfe-Ar kde znamená R16 a R17 skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku a Ar arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, kde znamená zároveň X atom kyslíku a R1, R2, R3 , R4, R5„ R6, R7 atom vodíku, nebo R1, R3, R4, R5, R6, R7 atom vodíku a R2 atom bromu, nebo její adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.2. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, kde znamenáX atom kyslíku,R1 atom vodíku nebo aminoskupinu,R2 atom vodíku nebo atom halogenu,R3 atom vodíku, atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, guanidinoskupinu, skupinu -HR1^11 kde znamená R10 a R11 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu methylovou, fenylalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu <CH2>2-NCCH3>2, skupinu CCH2 >2-O-CCH2 >2-N(CH3 >2 .R4 atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu nebo skupinu minoskupinu,R5, R6 a R7 atom vodíku, ·· ·« • · · • 4·· • .4 · • · « tese *4 ·· > · · « ·· ·· • ©4 · • · « • 4 · • 4 · <9 4 44 4 s výjimkou sloučenin, kde znamenáR1 , R2 , R3 , R4, R5 , R6 a R7 atom vodíku neboR1, R3, R4, R5, R6 a R7 atom vodíku a R2 atom bromu, nebo její adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, v y z n a čující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a la, kde znamenáX atom kyslíku,R1 atom vodíku nebo aminoskupinu,R2 atom vodíku nebo atom halogenu,R3 atom vodíku, atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, guanidinoskupinu, skupiny -NR1OR11, kde znamená R10 a R11 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu methylovou, fenylalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu CCHa)n-Y, kde znamená Y atom halogenu, skupinu CN, -CH(0-Et)2, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -0-(CH2>2-N(CH3>2, -N(CH3>2 a n=l až 3,R4 atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu nebo .aminoskupinu,R5 atom vodíku, atom halogenu nebo methoxyskupinu,R6, R7 atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu a1koxya1ky1ovou s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkoxypodílu tak v alkylovém podílu a skupinu -CH2QCOCH3, s výjimkou sloučenin, kde znamenáR1 , R2 , R3 , R4, R5 , R6 , R7 atom vodíku, nebo R1, R3, R4, R5, R6, R7 atom vodíku a R2 atom bromu, a sloučenin obecného vzorce la, kde znamená R1 , R2 , R3 , R4, R5, R6 , R7 atom vodíku nebo její adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující setím, že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a la ze souboru zahrnujícího5-(dimethylamino-9H-chino[4,3,2-de 3[í,103 fenantrolin-9-on,5-(benzylamino)-9-H-chino[4,3,2-de3 [1,103 fenantrolin-9-on, 5-brom-9-H-chino[4,3,2-de3 [1,103 fenantrolin-9-on,
- 7-amino-9-H-chino[4,3,2-de3[ 1,103 fenantrolin-9-on,5-amino-9-H-chino[4,3,2-de3[1,103 fenantrolin-9-on,5-methy1-9H-chino[4,3,2-de3[ 1,103 fenantrolin-9-on,10- methoxy-9-H-chino[4,3,2-de3E1,103fenantrolin-9-on,5-methoxy-9-H-chino[4,3,2-de3[1,103 fenantrolin-9-on,7-nitro-9-H-chino[4,3,2-de][1,103 fenantrolin-9-on,5-chlor-9-H-chino[4,3,2-de3 [1,103fenantrolin-9-on,5-brom-10-methoxy-9-H-chino[4.3,2-de3[1,103 fenantrolin-9-on, 5-(dimethylamino-2-ethyl)amino-9H-chino[4,3,2-de3[1,103 fenantrolin-9-on,5-bis(2-chlorěthyl)amino-9-H-chino[4,3,2-de3[1,103 fenantrol i n-9-on,5-(2-chlorethyl)amino-9-H-chino[4,3,2-de3 11,103fenantrol in-9-on,12-methoxy-9-H-chino[4,3,2-de3 E1,103fenantrolin-9-on,4- brom-5-amino-9-H-chino[4,3,2-de3[1,103fenantrolin-9-on,11- acetoxymethy1-9-H-chino[4,3,2-de3[1,103 fenantrolin-9-on,5- brom-9H-chinoE4,3,2-de3 E1,73fenantrolin-9-on,5-amino-9-H-chino[4,3,2-de3[1,73 fenantrolin-9-on,5-(dimethylamino-2-ethyl)amino-9-H-chino[4,3,2-del [1,7]fenantrol ln-9-on, .*· ·· * · · • · ··5-bis(chlorethylamino-2-ethyl)amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on,5-Cchloret.hylaroino-2-et.hyl )amino-9-H-chino[4,3,2-de] [1,7]fenantrolin-9-on,4- brom-5-amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on, 7-nitro-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on, 7-amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on,12-methoxy-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on, * a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.'* 6. Použití sloučenin podle nároku 1 až 5 pro výrobu protirakovinových léčiv.7- Použití podle nároku 6 slučenin ze souboru zahrnujícího5- (dimethylamino-9H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on, 5-(benzylamino)-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on, 5-brom-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on,7-amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on,5-amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on,5-methyl-9H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on,10-methoxy-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on, 5-methoxy-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on, 7-nitro-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on, 5-chlor-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on, 5-brom-10-methoxy-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on, 5-(dimethylamino-2-ethyl)amino-9H-chino[4,3,2-del [1,10] fenantrol in-9-on,5-bis(2-chlorethy1)amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrol in-9-on,5-(2-chlorethy1)amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrol in-9-on,12-methoxy-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on,4-brom-5-amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on, • · · 4 © · · • · · · · β11- acetoxymethyl-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on,5-brom-9H-chino[4,3,2-del[1,71fenantrolin-9-on, 5-amino-9-H-chino[4,3,2-de]C1,73 fenantrolin-9-on, 5-(dimethylamino-2-ethyl)amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrol in-9-on,5-bis<chlorethylamino-2-ethyl)amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on,5-Cchlorethylamino-2-ethy1)amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,71fenantrolin-9-οπ.4-brom-5-amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,71fenantrolin-9-on, 7-nitro-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on,7- amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on,12- methoxy-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on, a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
- 8- Sloučenina obecného vzorce I nebo la,R2R3 (I)Cla) kde znamená atom vodíku, skupinu =NH nebo skupinu =N-OH,R1 * * * * atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu a skupinu-NR8R9, kde znamená R8 a R9 na sobě nezávisle atom vo65 • · • ·· díku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R2 atom vodíku nebo atom halogenu,R3 atom vodíku, atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, guanidinoskupinu, skupinu -NR1OR11 kde znamená Rto a R11 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu a skupinu CCH2)n-Y. kde znamená Y atom halogenu, skupinu CN, -CH(0-Et>2, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -0-CCH2)2-NCCH3>2, -NCCH3>2 a η = 1 až 3R4 atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu nebo skupinu-NR12R13 kde znamená R12 a R13 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,R5 , R6 a R7 na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu hydroxy1ovou, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkoxypodílu tak v alkylovém podíku, skupinu aky1karbonyloxya1kýlovou s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, skupinu -CHO, -COOH, -CN, -CO2R14, -CONHR14, -CONR14R15, -NHCOR14 a -NR14R15, kde znamená R14 a R15 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s í až 6 atom uhlíku, skupinu fenyl-CO-CH3, -CH2-CH2-NCCH3)2, fenyl-C0-CH=CH-N<CH3>2, morfolinoskupinu, nitroskupinu, skupinu SO3H,-CH2-N-COOR16 -CH2-N-COOR16CH2-COOR17CH2 -Ar kde znamená R16 a R17 skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku a Ar arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, kde znamená zároveň
X atom kyslíku a R1 , R2 , R3 , R4, R5, R6 , R7 atom vodíku, nebo R1 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 atom vodíku a R2 atom bromu, nebo R1 , R3 , R4, R5, R6 , R7 atom vodíku a R3 skupinu OCH3, nebo R1 , R2 , R3 , R4, R6 , R7 atom vodíku a R5 skupinu OH nebo OCH3, neboR1 skupinu NO2 a R3 , R4, R5, R6 , R7 atom vodíku.a s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, kde znamená zároveň X atom kyslíku a R1, R2 , R3, R4, R5, R6, R7 atom vodíku, a její adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. - 9. Sloučenina podle nároku 8 obecného vzorce I, kde znamenáX atom vodíku, skupinu =NH nebo skupinu =N-OH,R1 atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu a skupinu-NR8R9, kde znamená R8 a R9 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R2 atom vodíku nebo atom halogenu,R3 atom vodíku, atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, guanidinoskupinu, skupinu -NR1OR11 kde znamená R10 a R11 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu CCH2)2-N(CH3>2 a skupinu CCH2 >2-0-(CH2 )2-N(CH3 )2 ,R4 atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu nebo skupinu-NR12R13 kde znamená R12 a R13 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,R5 , R6 a R7 na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu hydroxylovou, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -CHO, -COOH, -CN, -CO2R14, -CONHR14, -CONR14R15, -NHCOR14a -NR14R15, kde znamená R14 a R15 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atom uhlíku, skupinu -CH2-CH2-N<CH3>2, -fenyl-C0-CH3, -feny1-CO-CH=CH-N(CH3 )2 , morfolinoskupinu, nitroskupinu, skupinu SO3H,-CH2-N-C00R16 -CH2-N-C00R16CH2-COOR17 CH2 - Ar kde znamená R16 a R17 skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku a Ar arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, kde znamená zároveň
X atom kyslíku a R1 , R2 , R3 , R4, R5, R6 , R7 atom vodíku, nebo R1 , R3 , R4, R5 , R6 , R7 atom vodíku a R2 atom bromu, nebo R1 , R3 , R4, R5 , R6 , R7 atom vodíku a R3 methoxyskupinu, nebo R1 , R3 , R4, R5 , R6 , R7 atom vod íku a R5 skupinu OH nebi OCH3 , nebo R1 skupinu N02 a R3 , R4, R5 , R6 , R7 atom vodíku- nebo její adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. - 10. Sloučenina podle nároku 8 ze souboru zahrnujícího5-(dimethylamino-9H-chino[4,3,2-de][1,101fenantrolin-9-on, 5-(benzylamino)-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on,5-brom-9-H-chinoE4,3,2-de] [.1,10] fenantrol in-9-on, 7-amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on, 5-amino-9-H-chino[4,3,2-de]E1,10]fenantrolin-9-on,5-methyl-9H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on, 5-chlor-9-H-chinoE4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on, 5-brom-10-methoxy-9-H-chino[4,3,2-de]E1,10]fenantrolin-9-on, 5-(dimethylamino-2-ethy1)amino-9H-chino[4,3,2-de]E1,10] fenantrol i n-9-on,5-bis<2-chlorethy1)amino-9-H-chinoE4,3,2-de]E1,101fenan* trolin-9-on,5-C2-chlorethyl)amino-9-H-chinoE4,3,2-de]E1,10]fenan% trolin-9-on,12-methoxy-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on,4- brom-5-amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on,
- 11- acetoxymethyl-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-on,5- brom-9H-chino[4,3,2-de][1,73 fenantrolin-9-on, 5-amino-9-H-chino[4,3,2-de]E1,7]fenantrolln-9-on,5-(dimethylamino-2-ethy1)amino-9-H-chinoE4,3,2-de][1,7]fenantrol in-9-on,5-bis(chlorethylamino-2-ethy1)amino-9-H-chino[4,3,2-de] [1,7]fenantrolin-9-on,5-(chlorethylamino-2-ethyl)amino-9-H-chino[4,3,2-de]El,71fenantrolin-9-on,4-brom-5-amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on,7-nitro-9-H-chíno[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on, 7-amino-9-H-chinoE4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on,
- 12- methoxy-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolin-9-on, * a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.t 11- Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce Ia, kde znamená atom vodíku, skupinu =NH nebo skupinu =N-OH,R1 atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu a skupinu-NR8R9, kde znamená R8 a R9 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R2 atom vodíku nebo atom halogenu,R3 atom vodíku, atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, guanidinoskupinu, skupinu -NR1OR11 kde znamená R10 a R11 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylaikylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu a skupinu CCH2>n-Y, kde znamená Y atom halogenu, skupinu CN, -CH(0-Et>2, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -0-CCH2 >2-N<CH3 >2 , -N(CH3>2 a n = 1 až 3R4 atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu nebo skupinu-NR12R13 kde znamená R12 a R13 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,R5 , R6 a R7 na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu alkylovou s i až 6 atomy uhlíku, skupinu hydroxylovou, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a1koxya1ky1ovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkoxypodílu tak v alkylovém podíku, skupinu aky1karbony1oxya1ky1ovou s 1 až 4 atomy uhlíků v každém alkylovém podílu, skupinu -CHO, -COOH, -CN, -CO2R14, -CONHR14, -CONR14R15 , e -NHCOR14 a -NR14R15, kde znamená R14 a R15 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atom uhlíku, skupinu f enyl-C0-CH3 , -CH2 -CH2 -NCCH3 >2 , fenyl-CQ-CH=CH-N(CH3)2, morfolinoskupinu, nitroskupinu, skupinu SO3H,-CHa-N-C00R16 -CHa-N-COOR18I íCHa-COOR17 CHa-Ar kde znamená R16 a R17 skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku a Ar arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že sea) kondenzuuje chlorbenzoová kyselina obecného vzorce <4 kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, s dimethoxyanilínem obecného vzorce kde znamená Me methylovu skupinu, becného vzorce Ha ze získání sloučeniny okde jednotíivéClla) symboly mají shora uvedený význam, ··b) cyklizuje se sloučenina obecného vzorce Ha za získání sloučeniny obecného vzorceR2R3 kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam,c) sloučenina se převádí na chinon obecného vzorce lilaR2R3 (lila) kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam,d) nechává se reagovat chinon obecného vzorce lila s azadienem obecného vzorce R7R6R5 kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam za získání sloučeniny obecného vzorce IVa • «·β • · • · ···♦ ·· ·* ···· význam.(IVa)e) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce IVa s dimethylformamiddiethylacetalem za získání sloučeniny obecného vzorce la, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam,f) takto získaná sloučenina obecného vzorce la se popřípadě převádí na jinou sloučeninu obecného vzorce Ifl.12. Způsob ošetřování pacientů s rakovinovým nádorem, v yZnaČující se tím, že se jim podává účinné množstaví sloučeniny podle nároku 1.
- 13. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce la, kde znamenáR1 atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu a skupinu-NR8!·!9 , kde znamená R8 a R9 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.R2 atom vodíku nebo atom halogenu,R3 atom vodíku, atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, gu'· v:• Οβ· ·· φ φ · β« ΦΦ·Φ an i d i noskup i nu, skupinu -NR10!?11 kde znamená Rto a R11 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylaikylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu a skupinu (CH2)n~Y. kde znamená Y atom halogenu, skupinu CN, -CH(0-Et>2. alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -0-(CH2 )2-N<CH>3 >2 , -NCCH3>2 a η - 1 až 3R4 atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu nebo skupinu-NR12R13 kde znamená R12 a R13 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,R5 , R6 a R7 na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu hydroxylovou, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a1koxya1ky1ovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku jak v a1koxypodί1u tak v alkylovém podíku, skupinu aky1karbony1oxya1ky1ovou s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, skupinu -CHO, -COOH, -CN, -CO2R14, -CONHR14, -CONR14R15, -NHCOR14 a -NR14R15, kde znamená R14 a R15 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atom uhlíku, skupinu fenyI-CO-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)2, fenyl-C0-CH=CH-N(CH3>2, morfolinoskupinu, nitroskupinu, skupinu SO3H,-CH2-N-COOR16 -CH2-N-COOR16CH2-COOR17 CH2-Ar kde znamená R16 a R17 skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku a Ar arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, kde znamená .·· ·♦ • · β ο e ·♦ • · · • · · ···· ·β
R1. R2 , R3, R4, Rs, R6 , R7 atom vodíku, nebo R1, R3 , R4, R5, R6 , R7 atom vodíku a R2 atom bromu, nebo R1, R3 , R4, R5, R6 , R7 atom vodíku a R3 skupinu OCH3 , nebo R1, R2 , R3 . R4 , R6 9 R7 atom vodíku a R5 skupinu OH nebo OCH3 , neboR1 skupinu ΝΟ2 a R2, R3 , R4, R5 , R6 , R7 atom vodíku, vyznačující se tím, že sea) nechává reagovat hydroxychinon obecného vzorce kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, v přítomnosti heptahydrátu chloridu čeřitého a ethanolu za získání sloučeniny obecného vzorce IIR2R3 (II),'·· ·· 1 * β β β«· • · · * · · ··· ·Ο kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam,b) převádí se sloučenina obecného vzorce II na sloučeninu obecného vzorce IIIClil) kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam,c) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce III se sloučeninou vzorce HC(0C2Hs )2N(CH3 >2 v dimethylformamidu při oteplotě 120 C za získáni sloučeniny obecného vzorce IVR2 'R3 (IV kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam,d) cyklizuje se sloučenina obecného vzorce IV v přítomnosti chloridu amonného a kyseliny octové za získání sloučeniny obecného vzorce I,e) takto získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převádí na jinou sloučeninu obecného vzorce I.- 76 .·· *· > - · · , ,·· ·· > · · • ··· • · · e ,·· ·· > · · c - 14.R1R2R3 atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu a skupinu -NR8R9, kde znamená R8 a R9 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom vodíku nebo atom halogenu, atom vodíku, atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, guanidinoskupinu, skupinu -NR1OR11 kde znamená R10 a R11 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylaikylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu a skupinu (CH2)n~Y, kde znamená Y atom halogenu, skupinu CN, -CH(0-Et)2, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -0-CCH2 >2-NCCH3 >2 , -N(CH3>2 a η = 1 až 3R4 atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu nebo skupinu-NR12R13 kde znamená R12 a R13 násobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,R5, R6 a R7 na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu hydroxylovou, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkoxypodílu tak >47 V '‘Síi.Ář’ ’ .Xjž’»'·· ·· ·« ♦ · » * ··· • · · * · · ···· ee ·· *· ·« • · · c » ’· • · · :• « · «· • · · Ol ·· ···· ee' v alkylovém podíku, skupinu aky1karbony1oxya1ky1ovou s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, skupinu -CHO, -COOH, -CN, -CO2R14, -CONHR14, -CONR14R15, -NHCOR14 a -NR14R15, kde znamená R14 a R15 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atom uhlíku, skupinu feny1-CO-CH3, -CH2-CH2-NCCH3>2, fenyl-C0-CH=CH-NCCH3>2> morfolinoskupinu, nitroskupinu, skupinu SO3H,-CH2-N-COOR16 -CH2-N-C00R161 1CH2-COOR17 CH2-ftr kde znamená R16 a R17 skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku a Ar arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I kde znamená
R1, R2 , R3 » R4, R5 , R6, R7 atom vodíku, nebo R1 . R3 , R4, R5, R6 , R7 atom vodíku a R2 atom bromu, nebo R1, R3, R4, R5, R6 , R7 atom vodíku a R3 skupinu OCH3 , nebo R1 , R2, R3 , R4 , R6 , R7 atom vodíku a R5 skupinu OH nebo OCH3, neboR1 skupinu NO2 a R2 , R3 , R4, RSR6, R7 atom vodíku,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9910490A FR2797445B1 (fr) | 1999-08-13 | 1999-08-13 | Derives d'ascididemine et leurs applications therapeutiques |
| FR0006652A FR2809399B1 (fr) | 2000-05-24 | 2000-05-24 | Nouveaux derives d'ascididemine et leurs applications therapeutiques |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2002528A3 true CZ2002528A3 (cs) | 2002-05-15 |
Family
ID=26212422
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2002528A CZ2002528A3 (cs) | 1999-08-13 | 2000-08-11 | Derivát ascidideminu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1202992B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003507381A (cs) |
| CN (1) | CN1195754C (cs) |
| AT (1) | ATE276256T1 (cs) |
| AU (1) | AU779932B2 (cs) |
| BR (1) | BR0013249A (cs) |
| CA (1) | CA2393965A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2002528A3 (cs) |
| DE (1) | DE60013849T2 (cs) |
| DK (1) | DK1202992T3 (cs) |
| ES (1) | ES2228602T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0202767A3 (cs) |
| IL (1) | IL147900A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02001512A (cs) |
| NO (1) | NO20020668L (cs) |
| NZ (1) | NZ516896A (cs) |
| PL (1) | PL353453A1 (cs) |
| PT (1) | PT1202992E (cs) |
| SK (1) | SK1662002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001012631A2 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11466021B2 (en) * | 2016-12-05 | 2022-10-11 | Merck Patent Gmbh | Materials for organic electroluminescent devices |
-
2000
- 2000-08-11 ES ES00958678T patent/ES2228602T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-11 AT AT00958678T patent/ATE276256T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 HU HU0202767A patent/HUP0202767A3/hu unknown
- 2000-08-11 CN CNB008126569A patent/CN1195754C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-11 IL IL14790000A patent/IL147900A0/xx unknown
- 2000-08-11 JP JP2001517529A patent/JP2003507381A/ja active Pending
- 2000-08-11 DE DE60013849T patent/DE60013849T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-11 NZ NZ516896A patent/NZ516896A/en unknown
- 2000-08-11 BR BR0013249-7A patent/BR0013249A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 CZ CZ2002528A patent/CZ2002528A3/cs unknown
- 2000-08-11 MX MXPA02001512A patent/MXPA02001512A/es unknown
- 2000-08-11 CA CA002393965A patent/CA2393965A1/fr not_active Abandoned
- 2000-08-11 DK DK00958678T patent/DK1202992T3/da active
- 2000-08-11 PL PL00353453A patent/PL353453A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-08-11 EP EP00958678A patent/EP1202992B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-11 SK SK166-2002A patent/SK1662002A3/sk unknown
- 2000-08-11 PT PT00958678T patent/PT1202992E/pt unknown
- 2000-08-11 WO PCT/FR2000/002312 patent/WO2001012631A2/fr active IP Right Grant
- 2000-08-11 AU AU70124/00A patent/AU779932B2/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-02-11 NO NO20020668A patent/NO20020668L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL353453A1 (en) | 2003-11-17 |
| CA2393965A1 (fr) | 2001-02-22 |
| AU7012400A (en) | 2001-03-13 |
| WO2001012631A2 (fr) | 2001-02-22 |
| NO20020668L (no) | 2002-04-15 |
| BR0013249A (pt) | 2002-04-16 |
| CN1195754C (zh) | 2005-04-06 |
| DE60013849T2 (de) | 2005-02-03 |
| DK1202992T3 (da) | 2005-01-24 |
| CN1373762A (zh) | 2002-10-09 |
| JP2003507381A (ja) | 2003-02-25 |
| MXPA02001512A (es) | 2002-07-02 |
| NZ516896A (en) | 2004-02-27 |
| ES2228602T3 (es) | 2005-04-16 |
| WO2001012631A3 (fr) | 2001-07-19 |
| SK1662002A3 (en) | 2002-09-10 |
| HUP0202767A2 (hu) | 2003-01-28 |
| EP1202992B1 (fr) | 2004-09-15 |
| HUP0202767A3 (en) | 2003-12-29 |
| NO20020668D0 (no) | 2002-02-11 |
| IL147900A0 (en) | 2002-08-14 |
| AU779932B2 (en) | 2005-02-17 |
| PT1202992E (pt) | 2004-12-31 |
| EP1202992A2 (fr) | 2002-05-08 |
| DE60013849D1 (de) | 2004-10-21 |
| ATE276256T1 (de) | 2004-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wall et al. | Plant antitumor agents. 30. Synthesis and structure activity of novel camptothecin analogs | |
| KR101320160B1 (ko) | 화학방사선증감제로서의 캄프토테신 유도체 | |
| IE913790A1 (en) | SUBSTITUTED INDOLIZINO [1,2-b]QUINOLINONES | |
| CN116848124A (zh) | 适用于抗体-药物偶联物的毒素分子 | |
| CZ2002528A3 (cs) | Derivát ascidideminu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| JP4566187B2 (ja) | 六環式化合物の調製法 | |
| CN105820165B (zh) | α-咔啉类化合物，其制备方法以及用途 | |
| CN100408582C (zh) | 高喜树碱类化合物及其制备方法和用途 | |
| SK1672002A3 (en) | Ascididemin derivative, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| US6583150B1 (en) | Pharmaceutical composition based on polyaromatic compounds | |
| JPH08503933A (ja) | 抗腫瘍活性を有する２−アミノアルキル−５−アミノアルキルアミノ置換イソキノインダゾール−６−（２ｈ）−オン類 | |
| CZ288897B6 (cs) | Fenanthridiniový derivát, farmaceutický prostředek jej obsahující a jeho použití | |
| ZA200200840B (en) | Ascididemin derivatives and their therapeutic applications. | |
| CN117510515A (zh) | 适用于抗体-药物偶联物的毒素分子 | |
| MXPA01009322A (en) | Pharmaceutical composition based on polyaromatic compounds | |
| EP2862571A1 (en) | Compound of camptothecin and preparation and use thereof | |
| JP6129951B6 (ja) | 新規ピリド［３，４−ｃ］［１，９］フェナントロリンおよび１１，１２ジヒドロピリド［３，４，−ｃ］［１，９］フェナントロリン誘導体、ならびに、特にがんを治療するためのその使用 | |
| JP6129951B2 (ja) | 新規ピリド［３，４−ｃ］［１，９］フェナントロリンおよび１１，１２ジヒドロピリド［３，４，−ｃ］［１，９］フェナントロリン誘導体、ならびに、特にがんを治療するためのその使用 | |
| CN111777619A (zh) | 2-氧代螺[吲哚啉-3,4`-吡喃]酮类化合物及其合成方法和应用 | |
| PT2044078E (pt) | Derivados da camptotecina com actividade antitumoral |