JP6129951B2

JP6129951B2 - 新規ピリド［３，４−ｃ］［１，９］フェナントロリンおよび１１，１２ジヒドロピリド［３，４，−ｃ］［１，９］フェナントロリン誘導体、ならびに、特にがんを治療するためのその使用

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Publication number: JP6129951B2
Application number: JP2015503894A
Authority: JP
Inventors: クレメント，ベルンド; マイヤー，クリストファー; ヒーバー，ディーター; ステンゼル，ラース
Original assignee: Christian Albrechts Universitaet Kiel
Current assignee: Christian Albrechts Universitaet Kiel
Priority date: 2012-04-05
Filing date: 2013-04-05
Publication date: 2017-05-17
Anticipated expiration: 2033-04-05
Also published as: DE102012006903B4; US20150099774A1; AU2013244918B2; DE102012006903A9; EP2834240B1; ES2636469T3; US9062054B2; DE102012006903A1; EP2834240A1; CA2869426A1; JP2015512437A; WO2013150140A1; AU2013244918A1; CA2869426C

Description

本発明は、新規芳香族複素環、それらを調製するための方法、ならびに、これら複素環を含有する薬剤に関する。

現在、多くのがん疾患は、活性剤を選択的に作用させることでは治療不可能である。世界保健機関（ＷＨＯ）によれば、２０００年には世界で約１０００万人ががんと診断され、約６００万人が死亡している（世界がん報告２００３、www.iarc.fr/IARCPress/pdfs/wcr/WorldCancerReport.pdf）。がん疾患による死亡数は２０３０年までに年間約１１５０万に増加するとＷＨＯは推定している（世界保健統計２００７、www.who.int/whosis/whostat2007_10-highlights.pdf）。がんに罹患している多くの人々が、既存の薬剤の効能が乏しいために特定のタイプのがんの治療に関して好ましくない予後や副作用および使用する薬剤に対する耐性を生じることを鑑みると、新たながん薬剤に対する緊急の必要性がある。

６−アミノベンゾ［ｃ］フェナントリジン類は、特許文献１から知られており、それらの一部は抗腫瘍性、抗菌性、抗真菌性、抗ウイルス性および抗炎症性を有する。しかしながら、前述の化合物は、薬理学的特性における欠点、特に水溶性が低いという欠点を有する。

ＤＥ１９５３８０８８Ａ１

故に、本発明の目的は、新規薬剤を提供することである。更に、本発明の目的は、特にがん疾患に対する療法のための新規薬剤を提供することである。本発明の更なる目的は、医薬的に許容可能な水溶性を有する新規薬剤、ならびに本発明による化合物を得ることができる以下に記載されるような製造方法を提供することである。

この目的は、請求項および本記載に示す実施形態によって解決される。従属請求項および例は本発明の有利な実施形態を特定する。

１つの態様において、本発明は、一般式ＩまたはＩＩ

但し、式中のＲ^１は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩからなる群から選択される少なくとも１つの置換基Ｒ^Ｘをメタ位置に有する下記式のフェニル環に等しい、

但し、式中のＲ^Ｙは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔまたはハロゲンに等しい、
であるフェナントロリン誘導体；
ならびに一般式ＩＩＩまたはＩＶ

但し、式中のＲ^１は、少なくとも１つの置換基Ｒ^Ｙをメタ位置に有する下記式のフェニル環に等しく、

但し、式中のＲ^Ｙは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔまたはハロゲンに等しいか、または下記式の５員芳香族複素環に等しい、

但し、式中のＷは、Ｏ、ＳまたはＮＨに等しい、
であるフェナントロリン誘導体；
但し、式中のＺは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨＸ、ＯＸまたはＳＸに等しく、
但し、式中のＸは、Ｈ、ジメチルアミノアルキル、ジエチルアミノアルキル、ω−（１，３−ジアゾール−１−イル）−アルキル−、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキルまたはアルキルチオアルキル基に等しく、
ここで、アルキルは、メチル、エチルまたはプロピルに等しく、および
Ａは、ＯまたはＳに等しい：
ならびにそれらの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグを提供することに関する。

更なる態様において、本発明は、
（ｉ）非プロトン性二極性溶媒中、塩基の存在下で、下記一般式：

の置換４−メチルピリジン−３−カルボニトリルで、一般式Ｒ^１−ＣＨＯ（Ｖ）の置換アルデヒドを変換し、下記一般式：

の化合物を得る工程、
（ｉｉ）生成物を単離し、式Ｉ〜ＩＶの６位にＡまたはＺ置換を有する誘導体に残基Ｒ^４を挿入することによって６位誘導体化を行う工程、
を少なくとも含む、上述のような本発明に係る化合物を調製するための方法であって、
Ｒ^１は、Ｈ、単置換または多置換された環式または非環式の分岐または直鎖脂肪族炭化水素残基、単置換または多置換された芳香族炭素環または複素環残基であり、
Ｒ^２およびＲ^３は、同じでも異なっていてもよく、Ｈ、アルキルオキシ残基、アルキレンオキシ残基、ハロゲン原子またはニトロ基であり、
Ｒ^４は、Ｈ、モノアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキル）アミノアルキルアミン（（ｄｉａｌｋｙｌ）ａｍｉｎｏａｌｋｙｌａｍｉｎ）、アルキル、アルコキシ、（ジアルキル）アミノアルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルオキシ、チオール、（ジアルキル）アミノアルキルチオ、チオアルキル、アルキルチオアルキル基またはハロゲン原子である、方法に関する。

方法工程（ｉｉ）に相当する、６位にＡまたはＺ置換を有する誘導体に残基Ｒ^４を挿入することによる後続の６位誘導体化により、一般式ＩＩＩまたはＩＶに示されるような本発明による化合物が得られる。

故に、本発明は、２つの工程（ｉ）および（ｉｉ）の間に、任意に、
（ｉ．ａ．）下記一般式：

の、生じた生成物を脱水および単離する方法工程が導入され得る、上述のような化合物を調製するための方法に関する。

特に、本発明は、非プロトン性二極性溶媒が、好ましくは、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホラシドトリスミドなどのアミド、またはテトラメチルウレア、１，３−ジメチルテトラヒドロピリミジン−２−オンおよび１，３−ジメチルイミダゾリジノンまたはジメチルスルホキシドなどの尿素であり、塩基が、アルカリまたはアルカリ土類水素化物（水素化ナトリウムなど）、アルカリアミド（ナトリウムアミド、ナトリウムメチルアセトアミドなど）、アルカリ、アルカリ土類またはアルミニウムアルコラート（カリウムｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラートまたはアルミニウムエチラートなど）である、上述のような方法に関する。

６−アミノ−１１−（３−ブロモフェニル）−１１，１２−ジヒドロピリド−［３，４，−ｃ］［１，９］フェナントロリンに関する５用量アッセイ（ＮＣＩ）からの白血病の腫瘍についての用量反応曲線を示す。６−アミノ−１１−（３−ブロモフェニル）−１１，１２−ジヒドロピリド［３，４，−ｃ］［１，９］フェナントロリンに関する５用量アッセイ（ＮＣＩ）からの非小細胞肺がんについての用量反応曲線を示す。６−アミノ−１１−（３−ブロモフェニル）−１１，１２−ジヒドロピリド［３，４，−ｃ］［１，９］フェナントロリンに関する５用量アッセイ（ＮＣＩ）からの大腸がんについての用量反応曲線を示す。６−アミノ−１１−（３−ブロモフェニル）−１１，１２−ジヒドロピリド［３，４，−ｃ］［１，９］フェナントロリンに関する５用量アッセイ（ＮＣＩ）からのＣＮＳがんについての用量反応曲線を示す。６−アミノ−１１−（３−ブロモフェニル）−１１，１２−ジヒドロピリド［３，４，−ｃ］［１，９］フェナントロリンに関する５用量アッセイ（ＮＣＩ）からの黒色腫についての用量反応曲線を示す。６−アミノ−１１−（３−ブロモフェニル）−１１，１２−ジヒドロピリド［３，４，−ｃ］［１，９］フェナントロリンに関する５用量アッセイ（ＮＣＩ）からの腎細胞がんについての用量反応曲線を示す。６−アミノ−１１−（３−ブロモフェニル）−１１，１２−ジヒドロピリド［３，４，−ｃ］［１，９］フェナントロリンに関する５用量アッセイ（ＮＣＩ）からの卵巣がんについての用量反応曲線を示す。６−アミノ−１１−（３−ブロモフェニル）−１１，１２−ジヒドロピリド［３，４，−ｃ］［１，９］フェナントロリンに関する５用量アッセイ（ＮＣＩ）からの前立腺がんについての用量反応曲線を示す。６−アミノ−１１−（３−ブロモフェニル）−１１，１２−ジヒドロピリド［３，４，−ｃ］［１，９］フェナントロリンに関する５用量アッセイ（ＮＣＩ）からの乳がんについての用量反応曲線を示す。６−アミノ−１１−（３−ブロモフェニル）−１１，１２−ジヒドロピリド［３，４，−ｃ］［１，９］フェナントロリンのｐＨ依存性溶解度を示す。図１０−１の続き。１１位の残基に依存する対数Ｐ値を示す。

本発明に従って行われる実験において、驚くべきことに、対応して置換された４−メチルピリジン−３−カルボニトリルで、対応して置換されたアルデヒドを単純に変換することにより、本発明によるフェナントロリン誘導体を得ることが可能である、ということが示された。

反応手順は以下のように表すことができる：

詳細には、本手法は、非プロトン性二極性溶媒中、塩基の存在下で、式ＶＩ：

式中のＲ^２およびＲ^３は、同じでも異なっていてもよく、Ｈ、アルキルオキシ残基、アルキレンオキシ残基、ハロゲン原子またはニトロ基を表す、
の２モルの４−メチルピリジン−３−カルボニトリルで、下記式

式中のＲ^１は、水素、単置換または多置換されていてもよい環式または非環式の分岐または直鎖脂肪族炭化水素残基、ならびに単置換または多置換され得る芳香族炭素環または複素環残基であってもよい、
のアルデヒドを変換し、式ＶＩＩの６−アミノ−１１，１２−ジヒドロピリド［３，４−ｃ］［１，９］フェナントロリンを得るようなものである。

遊離塩基の沈殿による単離、ろ過および後続の精製、例えば再結晶化（Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ，第２１版、２００１、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ）の後、式ＶＩＩのこれら誘導体は、式ＩまたはＩＩの誘導体に対する１以上の工程において、相当する６位の残基Ｒ^４に関して、Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ、第２１版、２００１、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨまたはＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｋ．ＰｅｔｅｒＣ．Ｖｏｌｌｈａｒｄｔ、第３版、２０００などから当業者に知られている、対応する化学法（ジアゾ化、無機酸塩化物によるカルボン酸誘導体の変換、求核芳香族置換、チオン／チオールの合成および還元反応、例えば脱硫など）によって、変換されるか、または、溶媒の不在下または存在下で、好適な脱水素化剤を用いて、当業者に一般的に知られている（”ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”、ＲｉｃｈａｒｄＣ．Ｌａｒｏｃｋ、１９８９などの）方法に従って脱水素化を行って、式ＶＩＩＩの対応する６−アミノピリド［３，４−ｃ］［１，９］フェナントロリンを得てもよく、これらの化合物は、単離の後に、式ＩＩＩまたはＩＶの誘導体に対する１以上の工程において、相当する６位の残基Ｒ^４に関して、当業者に既知の化学法（Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ、第２１版、２００１、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｋ．ＰｅｔｅｒＣ．Ｖｏｌｌｈａｒｄｔ、第３版、２０００）によって変換されてもよく、ここで、Ｒ^４は、水素原子、モノアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、（ジアルキル）アミノアルキルアミノ基、アルキル基、アルコキシ基、（ジアルキル）アミノアルキルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキルアミノ基、ヒドロキシアルキルオキシ基、チオール基、（ジアルキル）アミノアルキルチオ基、チオアルキルアミノ基、チオールアルキルチオ基ならびにハロゲン原子であってもよい。６位のＮ置換アルキレンジアミン側鎖の選択は、Ｇｅｎｅｓ（Ｇｅｎｅｓｅｔａｌ．、Ｅｕ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（４６）、２０１１、２１１７−２１３１）などに示されている。酸素、硫黄および炭素求核試薬の輸入は、Ｃｈｅｒｎｇ（Ｃｈｅｒｎｇ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ５８、２００２、４９３１−４９３５）などによって記載される通りであり、更に、Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ、第２１版、２００１、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨまたはＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｋ．ＰｅｔｅｒＣ．Ｖｏｌｌｈａｒｄｔ、第３版、２０００に記載される芳香族化合物での一般に適用可能な求核置換方法が当業者に知られている。

式ＶＩＩの、対応して置換された６−アミノ−１１，１２−ジヒドロピリド［３，４−ｃ］［１，９］フェナントロリンを調製するための本発明による反応用非プロトン性二極性溶媒として、好ましくは、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホラシドトリスミドなどのアミド、またはテトラメチルウレア、１，３−ジメチルテトラヒドロ−ピリミジン−２−オンおよび１，３−ジメチルイミダゾリジノンまたはジメチルスルホキシドなどの尿素を使用することができる。

塩基として、例えば、以下のものを使用することができる：
アルカリまたはアルカリ土類水素化物（水素化ナトリウムなど）、アルカリアミド（ナトリウムアミド、ナトリウムメチルアセトアミドなど）、アルカリ、アルカリ土類またはアルミニウムアルコラート（カリウムｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラートまたはアルミニウムエチラートなど）。

反応は以下のように実施されてもよい：好適な二極性溶媒中に塩基を溶解させた溶液に、同溶媒中に化合物ＶおよびＶＩを溶解させた溶液を、不活性ガス下でゆっくりと滴加する。不活性ガス下で２５〜４０℃にて数時間撹拌した後、混合物を氷水上に注ぎ、残渣を濾過する。濾過した溶液を好適な有機溶媒を用いて振とう（ｓｈａｋｅｎｏｕｔ）する。有機相をかなりの程度まで濃縮し、その後、真空蒸留する。複合残渣を好適な溶媒中で再結晶化により精製してもよい。次いで、不活性溶媒の存在または不在下で、好適な脱水素剤を用いて、一般に適用可能な方法（ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＲｉｃｈａｒｄＣ．Ｌａｒｏｃｋ、１９８９）に従って、６−アミノ−１１，１２−ジヒドロピリド［３，４−ｃ］［１，９］フェナントロリンＶＩＩを脱水して６−アミノ−ピリド［３，４−ｃ］［１，９］フェナントロリンＶＩＩＩにしてもよい。一般に適用可能な化学法（Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ、第２１版、２００１、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｋ．ＰｅｔｅｒＣ．Ｖｏｌｌｈａｒｄｔ、第３版、２０００）を用いて、１以上の工程において、６位のアミノ基を上述の残基Ｒ^４で置換してもよく、それにより、式ＩまたはＩＩに到達し、または、１１，１２−脱水素化誘導体の場合には式ＩＩＩまたはＩＶに到達する。

本発明による方法において特に注目すべきは、１１位に脂肪族残基ならびに置換または非置換芳香族残基の両方を有するフェナントロリン誘導体の合成を可能にするということである。驚くべきことに、上述の単純な反応による合成が可能であり、この反応においては、使用されるアルデヒド出発材料に起因して、得られる生成物が大幅に変わる。更に、６位では、上述の残基に対してアミノ基を置換する可能性に起因して、かなりのバラエティーが生じる。両可変位置の組み合わせに基づいて、非常に広範囲の化合物および潜在的に細胞増殖抑制的に有効な物質の大きなライブラリーを構築する可能性が得られる。

１つの態様において、本発明はまた、上述のような方法によって得ることができる化合物に関する。

更なる態様において、本発明はまた、薬剤としての使用のための、特にがん治療における使用のための、上記化合物に関する。

上述のような本発明による化合物は、微生物疾患、真菌性疾患（ｆｕｎｇｉｃｉｄａｌ）、ウイルス性疾患および／または炎症性疾患からなる群から選択される疾患の治療における使用のためのものであるのが好ましい。

更に、本発明はまた、１つの態様において、がん治療における使用のための、上述のような本発明による化合物に関する。

好ましくは、がんは、白血病、黒色腫または乳がんからなる群から選択される。

更に、本発明は、好適な賦形剤と組み合わせた、上述のような化合物を少なくとも１つ含む医薬組成物に関する。

本発明に従って実施された実験において、上述のフェナントロリン誘導体が抗腫瘍特性を有することが示されている。それらの構造類似性から、それらもまたベンゾ［ｃ］フェナントリジン類と同様、抗菌性、抗真菌性、抗ウイルス性および抗炎症性を有することが想定される。薬理学的特性を調べるために、国立がん研究所（ＮＣＩ）（米国メリーランド州ベセスダ）の「ｉｎｖｉｔｒｏ抗腫瘍性スクリーニング」において、一般式ＩおよびＩＩの化合物ならびに物質クラスＩＩＩの化合物を調査した。９つのタイプのがん（白血病、非小細胞肺がん、大腸がん、ＣＮＳがん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、乳がん）に由来する６０の異なるヒト病原性腫瘍細胞系を試験した。効能を測定するために、腫瘍細胞を２日間化合物に暴露し、その後、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）を用いたタンパク質バイオマスの測定により成長阻害を間接的に測定する。未処理培養物は対照として使用する。

国立がん研究所（ＮＣＩ）での本発明による式ＩおよびＩＩのフェナントロリン誘導体の試験化合物の構造式．

本発明による分析において、６０の細胞系に対して１μＭの濃度で誘導体を最初に試験した。いくつかの誘導体について成長阻害を観察することができた。驚くべきことに、本発明による化合物は、抗腫瘍性化合物のカテゴリー外の活性を示し、同様に試験されると、全く新しい有効なスペクトルが得られる。

表Ｉは、１１位および６位に異なる残基を有する式ＩおよびＩＩの本発明によるフェナントロリン誘導体の７つの異なる誘導体について選択された本試験の結果を示す。それぞれの残基が最初の２つの横列に示されている。左欄には３つの選択された腫瘍タイプ、すなわち、白血病、黒色腫ならびに乳がん由来の使用された細胞系が示されている。この表はそれらの異なる残基を持った対応する誘導体の成長阻害効果について述べている。

表Ｉ：ＮＣＩによる式ＩおよびＩＩの誘導体を用いた６０腫瘍細胞系（ｃ＝１μＭ）の細胞毒性試験

最初の３つの誘導体は、例のために選択された腫瘍タイプの細胞上で著しい成長阻害を示すが、残り４つの誘導体は、これらの細胞上で成長阻害効果を全く有さない、またはごく僅かにしか有さない。これは、１１位の３−ハロフェニル残基が式ＩおよびＩＩのフェナントロリン誘導体の成長阻害効果にとって必須であることを示唆している。２位または４位にハロゲン原子を有する誘導体（本例では、２−ブロモフェニルまたは４−ブロモフェニル）も、フェニル環または非置換フェニル環の３位に他の官能基を有する誘導体も、この範囲では成長阻害効果を示さない。表ＩＩは、１１位に異なる残基を有する本発明による式ＩＩＩのフェナントロリン誘導体の５つの異なる誘導体について選択された本試験の結果を示す。１１位の残基が最初の横列に示されている。左欄には３つの選択された腫瘍タイプ、すなわち、白血病、黒色腫ならびに乳がん由来の使用された細胞系が示されている。この表はそれらの異なる残基を持った対応する誘導体の成長阻害効果について述べている。

国立がん研究所（ＮＣＩ）での式ＩＩＩの本発明によるフェナントロリン誘導体の試験化合物の構造式。

表ＩＩ：ＮＣＩによる式ＩＩＩの誘導体を用いた６０腫瘍細胞系（ｃ＝１μＭ）の細胞毒性試験

表２は、１１位にトリメトキシフェニル残基を有する誘導体に関する成長阻害効果についての最良の結果を示す。メタ位置に唯一のメトキシ基を有する誘導体も著しい成長阻害を達成する。１１−フェニル誘導体の効果はごく小さいが、ｏ位置での置換は、２，３−ジメトキシフェニル誘導体の例においては不利であることがわかる。これは、少なくとも１１−フェニル環のメタ位置において置換基の存在が必要であることを暗示している。表Ｉの結果を鑑みると、メタ位置でのハロゲンによるメトキシの置換によって、同様に良好な成長阻害効果が得られることが予想される。５員芳香族複素環（ｆｉｖｅ−ｍｅｍｂｅｒｅｄｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｅ）の代表として、１１−フリル誘導体はここで良好な細胞毒性効果を示す。

更に、表ＩおよびＩＩから、ここで試験した本発明によるフェナントロリン誘導体が特定の腫瘍タイプに対する選択性を有することが分かる。最も顕著な成長阻害効果は、白血球の腫瘍細胞についてである。更に、黒色腫及び乳がん（ｍａｍｍａｃａｒｃｉｎｏｍａ）（乳がん（ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ））の腫瘍細胞に対してもある程度の選択性が見られる。これらの結果は、６０細胞系全てに当てはまる。最も強力な化合物につき、更に用量反応関係を５つの濃度について測定した。ＧＩ_５０（成長阻害５０％）は、本明細書では、細胞成長を５０％阻害するのに必要な試験物質の濃度を表す。故に、試験対象物質に関する、６０細胞系全ての平均反応の対数ＧＩ_５０値の平均に相当する、いわゆる「平均グラフ中点」（ＭＧ＿ＭＩＤ）が測定される［ＢｏｙｄａｎｄＰａｕｌｌ、Ｄｒｕｇ．Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｒｅｓ．、３４、（１９９５）９１−１０９］。

このサイズは、使用した試験系における化合物の活性の特徴付け、および、他の化合物の活性との定量比較を可能にする（表３）。以下の表は、平均グラフ中点を測定し、それからＧＩ_５０値を計算したそれぞれの物質についての、式ＩおよびＩＩＩの４つの誘導体をそれらの使用コードと共に示す。

表３の凡例：
Ｐ４＝６−アミノ−１１，１２−ジヒドロピリド［３，４−ｃ］［ｌ，９］フェナントロリン、Ｐ５＝６−アミノ−１１−（３−ブロモフェニル）−１１，１２−ジヒドロ−ピリド−［３，４−ｃ］［ｌ，９］フェナントロリン、Ｐ５−Ｏ＝１１−（３−ブロモフェニル）−６−オキソ−５，６，１１，１２−テトラヒドロピリド［３，４−ｃ］［ｌ，９］フェナントロリン、Ｐ１６＝６−アミノ−１１−（３−クロロフェニル）−１１，１２ジヒドロピリド−［３，４−ｃ］［ｌ，９］フェナントロリン、Ｐ２６＝６−アミノ−１１−（３，４−ジクロロフェニル）−１１，１２−ジヒドロピリド−［３，４−ｃ］［ｌ，９］フェナントロリン。

本発明による化合物に加えて、ファガロニンを試験した。ファガロニンは薬草ベンゾ［ｃ］フェナントリジンアルカノイドであり、合成ベンゾ［ｃ］フェナントリジン誘導体開発のためのリード化合物として考えられている（Ｐｏｍｍｉｅｒ，Ｙ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ、６、（２００６）、７８９；Ｐｏｍｍｉｅｒ，Ｙ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０９、（２００９）、２９８４）。用量反応曲線を測定した本発明によるフェナントロリン誘導体は全て、天然生成物ファガロニンよりも良好な成長阻害効果を示していることに留意されたい。

６−アミノ１１−（３−ブロモフェニル）−１１，１２−ジヒドロピリド［３，４−ｃ］［１，９］フェナントロリンの例が、図１〜９に示す用量反応曲線である。９つの異なる図は、様々なタイプのがんを包含する。化合物の濃度に依存する成長％がプロットされている（モル濃度のｌｏｇ_１０として）。各タイプのがんに関する個々の曲線は、このタイプのがんの異なる細胞系（それらの通常の略語で凡例として示される）である。図中の水平な線は、パーセント成長＋１００、＋５０、０、−５０、−１００を表す。１００％成長は、例えば、物質を添加せずに２日後に成長の変化がないことを意味する。各曲線において、物質濃度が高くなるにつれ、パーセント成長が減少することが分かる。

本発明によるフェナントロリン誘導体の特に有利な点は、６−アミノベンゾ［ｃ］フェナントリジンと比較して水溶性が向上している点である。特に、得られる酸性水性媒体中の溶解度（ｐＨ２のリン酸緩衝液中では２〜２０ｍＭまたはｐＨ４のリン酸緩衝液中では０．０１〜０．５ｍｍｏｌ）がこれにより示されており、これは２つの更なるプロトン付加可能な窒素原子に起因する。ｐＨ７．４では、多くの誘導体の溶解度は低いマイクロモル範囲（＜１〜１５μＭ）にみられ、このｐＨでの６−アミノベンゾ［ｃ］フェナントリジンの溶解度は主にナノモル範囲にある。図１０は、４つの個々のグラフを示しており、これらは異なるｐＨ値を有する４つのリン酸緩衝系を表す。ここで、本発明による新規６−アミノ−１１，１２−ジヒドロピリド−［３，４，−ｃ］［１，９］フェナントロリンの溶解度はｙ軸にプロットされ、一方、ｘ軸には、１１位に異なる残基を有する多様な誘導体（３ａ：Ｒ＝フェニル、３ｂ：Ｒ＝３−メトキシフェニル、３ｄ：Ｒ＝２，３−ジメトキシフェニル、３ｅ：Ｒ＝３，５−ジメトキシフェニル、３ｆ：Ｒ＝３，４，５−トリメトキシフェニル、３ｇ：Ｒ＝２，４，６−トリメトキシフェニル、３ｈ：Ｒ＝フリル、３ｉ：Ｒ＝チエニル、３ｊ：Ｒ＝３−ブロモフェニル、３ｋ：Ｒ＝４−ブロモフェニル、３ｌ：Ｒ＝３−クロロフェニル、３ｍ：Ｒ＝４−フルオロフェニル、３ｎ：Ｒ＝ビフェニル、３ｏ：Ｒ＝プロピル）が見られる。

更に、本発明によるフェナントロリン誘導体の対数Ｐ値が、物質クラスの親油性の尺度として測定された。それにより、１１位に異なる残基を有する６つの異なる６−アミノ−１１，１２−ジヒドロピリド−［３，４，−ｃ］［１，９］フェナントロリンを、対応するベンゾ［ｃ］フェナントリジンと比較した。図１１は、２つの比較した物質クラスに関し、１１位の６つの指定された残基の点で異なる誘導体に対する対数Ｐ値をそれぞれｙ軸上に示している。更に、平均（ＭＷ）が示されている。

グラフから、本発明による６−アミノ−１１，１２−ジヒドロピリド−［３，４−ｃ］［１，９］フェナントロリンの対数Ｐ値が、対応するベンゾ［ｃ］フェナントリジンの平均よりもおよそ値２だけ低いことが分かる。

これは、薬剤としての物質クラスの好適性および特にその経口バイオアベイラビリティを考慮すると、非常に重要である。潜在的な薬剤の経口バイオアベイラビリティ予測のための一般に認知された経験則であるＬｉｐｉｎｓｋｉの「５の法則（ＲｕｌｅｏｆＦｉｖｅ）」（Ｌｉｐｉｎｓｋｉ，Ｃ．Ａ．；Ｌｏｍｂａｒｄｏ，Ｆ．；Ｄｏｍｉｎｙ，Ｂ．Ｗ．；Ｆｅｅｎｅｙ，Ｐ．Ｊ．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．４６（２００１），３−２６）によれば、５を超える水素結合ドナー（ＯＨまたはＮＨ基など）、１０以下の水素結合アクセプター（酸素または窒素原子など）、５００ｇ／モル以下の分子量、ならびに最大５のオクタノールと水との間の分配係数（対数Ｐ）を有していない場合、物質は経口バイオアベイラブルである。本発明による調査された誘導体は全て「５の法則」の閾値内にあり、その後、溶液、錠剤、カプセルなどの形状をなす経口薬剤として適用可能である。

図面は、６−アミノ−１１−（３−ブロモフェニル）−１１，１２−ジヒドロピリド−［３，４，−ｃ］［１，９］フェナントロリンに関する、５用量アッセイ（ＮＣＩ）からの９つの異なる腫瘍タイプの用量反応曲線を示す。

Claims

一般式ＩまたはＩＩ

但し、式中のＲ^１は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩからなる群から選択される少なくとも１つの置換基Ｒ^Ｘをメタ位置に有する下記式のフェニル環に等しい、

但し、式中のＲ^Ｙは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔまたはハロゲンに等しい、
の化合物；
ならびに一般式ＩＩＩまたはＩＶ

但し、式中のＲ^１は、少なくとも１つの置換基Ｒ^Ｙをメタ位置に有する下記式のフェニル環に等しく、

但し、式中のＲ^Ｙは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔまたはハロゲンに等しく、或いはＲ^１は下記式の５員芳香族複素環に等しい、

の化合物；
但し、式中のＷは、Ｏ、ＳまたはＮＨに等しく、
但し、式中のＺは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨＸ、ＯＸまたはＳＸに等しく、
但し、式中のＸは、Ｈ、ジメチルアミノアルキル、ジエチルアミノアルキル、ω−（１，３−ジアゾール−１−イル）−アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキルまたはアルキルチオアルキル基に等しく、
ここで、アルキルは、メチル、エチルまたはプロピルに等しく、および
Ａは、ＯまたはＳに等しい：
ならびにそれらの医薬的に許容可能な塩、および溶媒和物。
（ｉ）非プロトン性二極性溶媒中、塩基の存在下で、下記一般式：

の置換４−メチルピリジン−３−カルボニトリルで、一般式Ｒ^１−ＣＨＯ（Ｖ）の置換アルデヒドを変換し、下記一般式：

の化合物を得る工程、
（ｉｉ）生成物を単離し、式Ｉ〜ＩＶの６位にＡまたはＺ置換を有する誘導体に残基Ｒ^４を挿入することによって６位誘導体化を行う工程、
を少なくとも含む、請求項１に記載の化合物を調製するための方法であって、
Ｒ^１は、Ｈ、単置換または多置換された環式または非環式の分岐または直鎖脂肪族炭化水素残基、単置換または多置換された芳香族炭素環または複素環残基であり、
Ｒ^２およびＲ^３は、同じでも異なっていてもよく、Ｈ、アルキルオキシ残基、アルキレンオキシ残基、ハロゲン原子またはニトロ基であり、
Ｒ^４は、Ｈ、モノアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキル）アミノアルキルアミン（（ｄｉａｌｋｙｌ）ａｍｉｎｏａｌｋｙｌａｍｉｎ）、アルキル、アルコキシ、（ジアルキル）アミノアルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルオキシ、チオール、（ジアルキル）アミノアルキルチオ、チオアルキル、アルキルチオアルキル基またはハロゲン原子である、方法。
２つの工程（ｉ）および（ｉｉ）の間に、任意に、
（ｉ．ａ．）下記一般式：

の、生じた生成物を脱水素および単離する方法工程が導入されてもよい、請求項２に記載の方法。
非プロトン性二極性溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホラシドトリスアミドなどのアミド、またはテトラメチルウレア、１，３−ジメチルテトラヒドロピリミジン−２−オンおよび１，３−ジメチルイミダゾリジノンまたはジメチルスルホキシドなどの尿素であり、
塩基が、アルカリまたはアルカリ土類水素化物（水素化ナトリウムなど）、アルカリアミド（ナトリウムアミド、ナトリウムメチルアセトアミドなど）、アルカリ、アルカリ土類またはアルミニウムアルコラート（カリウムｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラートまたはアルミニウムエチラートなど）である、
請求項２または３に記載の方法。
薬剤としての使用のための、請求項１に記載の化合物。
微生物疾患、真菌性疾患（ｆｕｎｇｉｃｉｄａｌ）、ウイルス性疾患および／または炎症性疾患からなる群から選択される疾患の治療における使用のための、請求項１に記載の化合物。
がん治療における使用のための、請求項１に記載の化合物。
がんが、白血病、黒色腫または乳がんからなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
好適な賦形剤と組み合わせた、請求項１、５〜８のいずれか一項に記載の化合物を少なくとも１つ含む医薬組成物。