SK1662002A3 - Ascididemin derivative, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents
Ascididemin derivative, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same Download PDFInfo
- Publication number
- SK1662002A3 SK1662002A3 SK166-2002A SK1662002A SK1662002A3 SK 1662002 A3 SK1662002 A3 SK 1662002A3 SK 1662002 A SK1662002 A SK 1662002A SK 1662002 A3 SK1662002 A3 SK 1662002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- hydrogen
- quino
- alkyl
- halogen
- formula
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- BTAIBIXHXSXUFN-UHFFFAOYSA-N ascididemine Chemical class C1=CC=CC2=NC(C(=O)C=3C4=NC=CC=3)=C3C4=NC=CC3=C21 BTAIBIXHXSXUFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 141
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 122
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 122
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 75
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 67
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 67
- SQXKCONLYYWBPD-UHFFFAOYSA-N 8h-1,7-phenanthrolin-9-one Chemical compound C1=CN=C2C3=CC(=O)CN=C3C=CC2=C1 SQXKCONLYYWBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 31
- LCEPMIFAVCCRNL-UHFFFAOYSA-N N1=CC=CC=2C=CC3=CCC(N=C3C12)=O Chemical compound N1=CC=CC=2C=CC3=CCC(N=C3C12)=O LCEPMIFAVCCRNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 27
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- -1 dimethylamino-2-ethyl Chemical group 0.000 claims description 20
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethoxy-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCOC(N(C)C)OCC BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 9
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 7
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000005197 alkyl carbonyloxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FSUMZUVANZAHBW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethoxyaniline Chemical compound CON(OC)C1=CC=CC=C1 FSUMZUVANZAHBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- JKVJYEUUWWMQES-UHFFFAOYSA-N O=C1C2=NC=CC=C2C2=NC=CC3=C2C1=NC1=CC=C(Br)C=C13 Chemical compound O=C1C2=NC=CC=C2C2=NC=CC3=C2C1=NC1=CC=C(Br)C=C13 JKVJYEUUWWMQES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- LNZRAUSKYYJXHR-UHFFFAOYSA-N CN(C)C1=NC2=C3C(=C1)C4=CC=CC=C4N=C3C(=O)C5=C2N=CC=C5 Chemical compound CN(C)C1=NC2=C3C(=C1)C4=CC=CC=C4N=C3C(=O)C5=C2N=CC=C5 LNZRAUSKYYJXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XQDQFRGZXXSQCO-UHFFFAOYSA-N chembl333669 Chemical compound O=C1C2=CC=CN=C2C2=NC=CC3=C2C1=NC1=CC=C(C)C=C13 XQDQFRGZXXSQCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GPLIMIJPIZGPIF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1,4-benzoquinone Chemical compound OC1=CC(=O)C=CC1=O GPLIMIJPIZGPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XWEGWGUWBPBRNR-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(C)C=1C=C2C(=CC1)N=C1C=3C2=CC(=NC3C3=NC=CC=C3C1=O)N Chemical compound CN(C)C(C)C=1C=C2C(=CC1)N=C1C=3C2=CC(=NC3C3=NC=CC=C3C1=O)N XWEGWGUWBPBRNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YGUUIGXPXCIBMN-UHFFFAOYSA-N CN(CCC=1C=C2C(=CC1)N=C1C=3C2=CC(=NC3C3=NC=CC=C3C1=O)N)C Chemical compound CN(CCC=1C=C2C(=CC1)N=C1C=3C2=CC(=NC3C3=NC=CC=C3C1=O)N)C YGUUIGXPXCIBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YJPSFNBCJFAVCP-UHFFFAOYSA-N chembl332240 Chemical compound O=C1C2=CC=CN=C2C2=NC=CC3=C2C1=NC1=CC=C(N(C)C)C=C13 YJPSFNBCJFAVCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K trichlorocerium;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.Cl[Ce](Cl)Cl KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 66
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 48
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 45
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 24
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 24
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- OYUVVPOQNNNRGP-UHFFFAOYSA-N 9-methylacridine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C(=O)C=CC3=O)C3=NC2=C1 OYUVVPOQNNNRGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 7
- MTOISKFKGIZEAP-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethoxy-9-methylacridine Chemical compound C1=CC=C2N=C3C(OC)=CC=C(OC)C3=C(C)C2=C1 MTOISKFKGIZEAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JTDKXVLNSFBEKB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethoxyanilino)benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1 JTDKXVLNSFBEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 6
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NVJSPQCVDHGYRE-UHFFFAOYSA-N quinoline-5,8-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=CC(=O)C2=N1 NVJSPQCVDHGYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- MYKGYZXYUKRJRO-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-6-methylpyrido[3,2-b]acridine-5,12-dione Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C(=O)C=3C(=NC=C(C=3)OC)C3=O)C3=NC2=C1 MYKGYZXYUKRJRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ORTAVTRCIUQJPF-UHFFFAOYSA-N 6-(2-acetylanilino)-3-(hydroxymethyl)quinoline-5,8-dione Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC(=O)C2=NC=C(CO)C=C2C1=O ORTAVTRCIUQJPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- RBTZYGNZFVOMPZ-UHFFFAOYSA-N (5,8-dimethoxyquinolin-3-yl)methanol Chemical compound C1=C(CO)C=C2C(OC)=CC=C(OC)C2=N1 RBTZYGNZFVOMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCTCVKDGNCPADW-UHFFFAOYSA-N 11-hydroxyascididemin Chemical compound N1C=CC(=O)C(C2=O)=C1C1=C3C2=NC2=CC=CC=C2C3=CC=N1 MCTCVKDGNCPADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZQBQOIAVJSNIN-UHFFFAOYSA-N 2,12,18-triazapentacyclo[11.7.1.03,8.09,21.014,19]henicosa-1,3,5,7,9(21),10,12,14(19),15,17-decaen-20-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)C=3C4=CC=CN=3)=C3C4=NC=CC3=C21 JZQBQOIAVJSNIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYSZXJVNTZMSPG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethoxyanilino)-1-phenylethanone Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(NCC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 RYSZXJVNTZMSPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEQOJEGTZCTHCF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-phenylethanone Chemical compound NCC(=O)C1=CC=CC=C1 HEQOJEGTZCTHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQPHFZPDQFSZAN-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)quinoline-5,8-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C2=CC(CO)=CN=C21 HQPHFZPDQFSZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMMISEKKCJJUAW-UHFFFAOYSA-N 6-(2-acetylanilino)-2-methoxyquinoline-5,8-dione Chemical compound C=1C(=O)C2=NC(OC)=CC=C2C(=O)C=1NC1=CC=CC=C1C(C)=O HMMISEKKCJJUAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFNFEZVTGVRQGY-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyrido[3,2-b]acridine-5,12-dione Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C(=O)C=3C(=NC=CC=3)C3=O)C3=NC2=C1 GFNFEZVTGVRQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- GTDQGKWDWVUKTI-UHFFFAOYSA-N o-aminoacetophenone Chemical class CC(=O)C1=CC=CC=C1N GTDQGKWDWVUKTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N (1S,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-37,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-dodecamethoxy-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38-diol Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1OC)OC)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O3)O[C@@H]2CO)OC)[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H]3[C@@H](CO)O1 YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNDCLRQQMGZLLA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-11-methylpyrido[2,3-b]acridine-5,12-dione Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C(=O)C=3C(=CC=C(N=3)OC)C3=O)C3=NC2=C1 YNDCLRQQMGZLLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTCPHIHMEQIIPL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyquinoline-5,8-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C2=NC(OC)=CC=C21 XTCPHIHMEQIIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HIYYSTAKBIMGBU-UHFFFAOYSA-N 3H-1,10-phenanthrolin-2-imine Chemical compound C1=CN=C2C3=NC(=N)CC=C3C=CC2=C1 HIYYSTAKBIMGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYKYTTQOLOVDRA-UHFFFAOYSA-N 4,6-bis(2-acetylanilino)quinoline-5,8-dione Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC(=O)C2=NC=CC(NC=3C(=CC=CC=3)C(C)=O)=C2C1=O JYKYTTQOLOVDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYQLANOPNGQABQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinoline-5,8-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C2=C1N=CC=C2Cl MYQLANOPNGQABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMNMSCIVSKTGMA-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyquinoline-5,8-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C2=C1N=CC=C2OC QMNMSCIVSKTGMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSUJEFUOJJOYDR-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-9h-quino[4,3,2-de][1,10]phenanthrolin-9-one Chemical compound O=C1C2=CC=CN=C2C2=NC=CC3=C2C1=NC1=CC=C(OC)C=C13 LSUJEFUOJJOYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPDAZLPLJMBAPP-UHFFFAOYSA-N 6-(2-acetyl-4-bromoanilino)-4-methoxyquinoline-5,8-dione Chemical compound O=C1C=2C(OC)=CC=NC=2C(=O)C=C1NC1=CC=C(Br)C=C1C(C)=O MPDAZLPLJMBAPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPEZRYBOXCHPDL-UHFFFAOYSA-N 6-(2-acetyl-4-chloroanilino)quinoline-5,8-dione Chemical compound CC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC1=CC(=O)C2=NC=CC=C2C1=O QPEZRYBOXCHPDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUQPAZWDKGYHBP-UHFFFAOYSA-N 6-(2-acetyl-4-methoxyanilino)quinoline-5,8-dione Chemical compound CC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1NC1=CC(=O)C2=NC=CC=C2C1=O MUQPAZWDKGYHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFKJCRDMYRBMFW-UHFFFAOYSA-N 6-(2-acetyl-4-methylanilino)quinoline-5,8-dione Chemical compound CC(=O)C1=CC(C)=CC=C1NC1=CC(=O)C2=NC=CC=C2C1=O XFKJCRDMYRBMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNZSFLLODLQQBM-UHFFFAOYSA-N 6-(2-acetyl-5-bromoanilino)quinoline-5,8-dione Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1NC1=CC(=O)C2=NC=CC=C2C1=O NNZSFLLODLQQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXSDEUWVUJEBOF-UHFFFAOYSA-N 6-[2-acetyl-4-(benzylamino)anilino]quinoline-5,8-dione Chemical compound C=1C=C(NC=2C(C3=CC=CN=C3C(=O)C=2)=O)C(C(=O)C)=CC=1NCC1=CC=CC=C1 IXSDEUWVUJEBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRDDEUHLBBMIKJ-UHFFFAOYSA-N 6-[2-acetyl-4-(dimethylamino)anilino]quinoline-5,8-dione Chemical compound CC(=O)C1=CC(N(C)C)=CC=C1NC1=CC(=O)C2=NC=CC=C2C1=O FRDDEUHLBBMIKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSUPYMIIHBLYIH-UHFFFAOYSA-N 9-(benzylamino)-11-methylpyrido[2,3-b]acridine-5,12-dione Chemical compound C1=C2C(C)=C3C(=O)C4=NC=CC=C4C(=O)C3=NC2=CC=C1NCC1=CC=CC=C1 GSUPYMIIHBLYIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPYGEQVCFOMGLJ-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-11-methylpyrido[2,3-b]acridine-5,12-dione Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C)=C(C(=O)C=3C(=CC=CN=3)C3=O)C3=NC2=C1 GPYGEQVCFOMGLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241001152976 Aplidium Species 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N Betulafolienepentol Natural products C1C=C(C)CCC(C(C)CCC=C(C)C)C2C(OC)OC(OC)C2=C1 ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- 241000034866 Cystodytes dellechiajei Species 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 241001529202 Didemnum sp. Species 0.000 description 1
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000798369 Ecteinascidia turbinata Species 0.000 description 1
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000353756 Halichondria okadai Species 0.000 description 1
- ZBLLGPUWGCOJNG-UHFFFAOYSA-N Halichondrin B Natural products CC1CC2(CC(C)C3OC4(CC5OC6C(CC5O4)OC7CC8OC9CCC%10OC(CC(C(C9)C8=C)C%11%12CC%13OC%14C(OC%15CCC(CC(=O)OC7C6C)OC%15C%14O%11)C%13O%12)CC%10=C)CC3O2)OC%16OC(CC1%16)C(O)CC(O)CO ZBLLGPUWGCOJNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001631885 Leptoclinides Species 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N Succinic aldehyde Chemical compound O=CCCC=O PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940127327 Thymidylate Synthetase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 241000251555 Tunicata Species 0.000 description 1
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N diacetal Natural products COc1ccc(C=C/c2cc(O)cc(OC3OC(COC(=O)c4cc(O)c(O)c(O)c4)C(O)C(O)C3O)c2)cc1O HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005266 diarylamine group Chemical group 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- ODCXOKRBMHUWCT-UHFFFAOYSA-N ethyl 5,8-dimethoxyquinoline-3-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C(OC)C2=CC(C(=O)OCC)=CN=C21 ODCXOKRBMHUWCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- FXNFULJVOQMBCW-VZBLNRDYSA-N halichondrin b Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)[C@@H]2O[C@@H]3C[C@@]4(O[C@H]5[C@@H](C)C[C@@]6(C[C@@H]([C@@H]7O[C@@H](C[C@@H]7O6)[C@@H](O)C[C@@H](O)CO)C)O[C@H]5C4)O[C@@H]3C[C@@H]2O[C@H]1C[C@@H]1C(=C)[C@H](C)C[C@@H](O1)CC[C@H]1C(=C)C[C@@H](O1)CC1)C(=O)C[C@H](O2)CC[C@H]3[C@H]2[C@H](O2)[C@@H]4O[C@@H]5C[C@@]21O[C@@H]5[C@@H]4O3 FXNFULJVOQMBCW-VZBLNRDYSA-N 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229940102016 monocal Drugs 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- QPQDIJVEDXZVBO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(prop-2-enylideneamino)methanamine Chemical compound CN(C)N=CC=C QPQDIJVEDXZVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N plitidepsin Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 description 1
- 229950008499 plitidepsin Drugs 0.000 description 1
- 108010049948 plitidepsin Proteins 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLSMOFSAPNMDOC-UHFFFAOYSA-N quinoline-5,6-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)C=CC2=N1 YLSMOFSAPNMDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 description 1
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N tunicamycin Natural products CC(C)CCCCCCCCCC=CC(=O)NC1C(O)C(O)C(CC(O)C2OC(C(O)C2O)N3C=CC(=O)NC3=O)OC1OC4OC(CO)C(O)C(O)C4NC(=O)C MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/16—Peri-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález sa týka farmaceutických prostriedkov na báze polyaromatických zlúčenín, použiteľných najmä ako protinádorové liečivá.
Doterajší stav techniky
V roku 1999 boli použité cytotoxické liečivá (chemoterapie) na znižovanie veľkosti rakovinových nádorov a na zachytenie očakávaného vývoja nádorového procesu v neveľa prípadoch so zámerom potlačiť hromadenie rakovinových buniek a rizika metastáz v kombinácii skôr zavedených chemických látok s ďalšími látkami, ktoré sa používajú iba po niekoľko desaťročí. Napríklad 5-fluorouracil (5-FU), o ktorom sa poznalo pred 40 rokmi, že je najaktívnejším liekom pri rakovinách hrubého čreva a konečníka, môže byť nahradený zo špecifických inhibítorov topoizomerázy (irinotecan alebo topotecan), pokiaľ nádor už nie je na 5-FU citlivý. Liečebné možnosti, známe na liečenie nádorov hrubého čreva a konečníka, obohatil oxaliplatinom, čo je nový “donor“ namiesto 5-FU alebo selektívne inhibítory syntetázy tymidylát. Táto koexistencia sa neobmedzuje na liečenie rakovín hrubého čreva a konečníka, pretože taktiež chemoterapia rakoviny prsníka, vaječníkov a pľúc sa zameriava teraz na deriváty texanu (paclitaxel, docetaxel). Potreba účinnejších a lepšie znášaných liečiv, zlepšujúce prežitie a kvalitu života chorých, je naliehavá, pretože ak sa vezme iba príklad kolorektálnych nádorov, zistilo sa (S.L. Parker, T Tong, S. Bolden a kol., CA Cancer J.Clin. 1997), že iba v Spojených Štátoch bolo diagnostikovaných viac ako 131 000 nových prípadov v rokli 1997, z ktorých 54 000 viedlo k úmrtiu pacientov. Znalosť tejto situácie iniciovala vynálezcov zaujímať sa o rodinu polyaromatických zlúčenín ešte málo študovaných, identifikovaných v riasách Ascidies teplých morí na vyvinutie originálnej chémie liečiv určenej na izolovanie syntetických zlúčenín, majúcich cytotoxickú aktivitu významnú na liečenie.
More a oceány, ktoré zaujímajú viac ako 70 % povrchu zeme, obsahujú morské rastliny a huby, ktorých systematické progresívne farmakognostické štúdie ukazujú, že tieto živé organizmy môžu obsahovať komplexné alkaloidy majúce zaujímavé farmakologické vlastnosti.
Napríklad huby Cryptotheca crypta a Halichondria okadai sú predmetom prehĺbených štúdií od objavenia prítomnosti cytarabinu alebo halichondrinu B v ich bunkách. Rovnako je tomu pri rodine tunicierov od izolovania aplidínu tunicieru Aplidium albicans, ktorá žije pri ostrovoch Baleár (Španielsko). Alkaloidy s tetrahydroizochinolínovou štruktúrou boli izolované z riasy Ecteinascidia turbinata. Medzi nimi je predmetom prehĺbených predklinických štúdií ecteinascidin-743 (E. Igbicka a kol., Symposium NCI-EORTC práca 130, str. 34, 1998) aj klinické skúšky zamerané na definovanie ich terapeutického potenciálu ako protirakovinného liečiva (A. Bowmann a kol., Symposium NCI-EORTC práca 452, str. 118, 1998; M. Villanova-Calero a kol., Symposium NCI-EORTC práca 453, str. 118, 1998; M.J.X. Hillebrand a kol., Symposium NCI-EORTC práca 455, str. 119, 1998; E. Citkovic a kol., Symposium NCI-EORTC práca 456, str. 119, 1998). Nové sú deriváty pentacyklických rias predmetom farmakochemických prác (D.J.Hagan a kol., J.Chem. Soc. Perkin Transf. 1, str. 2739 až 2746, 1997).
Iný prírodný alkaloid morského pôvodu, ascididemín, bol extrahovaný z riasy Didemnum sp. (J. Kobayashi a kol., Tetrahedron Lett. 29, str. 1177 až 1180, 1988) a z ascidie Cystodytes dellechiajei (I. Bonnard a kol., Anti-cancer Drug design 10, str. 333 až 346, 1995). Ascididemín má vlastnosti antiproliferačné objavené na modeli myšej leukémie (línia P388 alebo L1210) opísal ich F. Schmitz a kol. (J. Org. Chem. 56, str. 804 až 808, 1991), B. Lindsay a kol. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, str. 739 až 742, 1995) a J. Kobayashi a kol. (Tetrahedron Lett. 29, str. 1177 až 1180, 1988) a na modeli ľudskej leukémie, ktorý opísal I. Bonnard a kol. (Anti-cancer Drug Design 10, str. 333 až 346, 1995). Syntézu ascididemínu opísalo niekoľko autorov F. Bracher a kol. (Hétérocycles 29, str. 2093 až 2095, 1989), C.J. Moody a kol. (Tetrahedron Lett. 48, str. 3589 až 3602, 1992) a G. Gellerman a kol. (Synthesis, str. 239 až 241, 1994).
Pripomína sa tiež 2-bromoleptoclinidon (podľa pomenovania S.J. Bloorom a kol. (1987) izolovaný z ascidie Leptoclinides sp. J.J. Bloorom a kol. (J. Am. Chem. Soc. 109, str. 6134 až 6136, 1987) a syntetizovaný F. Bracharom a kol. (Hétérocycles 29, str. 2093 až 2095, 1989), potom M. E. Jungom a kol. (Hétérocycles 39, 2, str. 767 až 778, 1994). 2-Bromoleptoclinidon vykazuje cytotoxicitu na bunkovom modeli leukémie DE 50 0,4 pg/ml. Cytotoxické vlastnosti potvrdil F. Bracher (Pharmazie 52, str. 57 až 60, 1997), ako in vitro na 60 tumorových bunkových líniách tak in vivo na modeloch xenogreff ľudských tumorových bunkových líniách (nádory hrubého čreva SW-620 a HTC116, obličkový nádor A498 a melanóm LOX IM VI) implantovanému myši.
Z ostatných derivátov ascididemínu ako je 11-hydroxyascididemín, 11metoxyascididemín, 11-fenylascididemín a 11-nitrofenylascididemin, 1nítroascididemín, 3-nitroascididemín a neocaliactin sú opísané v chemickom pláne (podľa číslovania, ktoré zaviedol S.J Bloor a kol. 1987), rôznymi skupinami ako je skupina F.J. Schmitze (J. Org. Chem. 56, str. 804 až 808, 1991) a Y.Kitahary a kol. (HeterocycIes 36, str. 943 až 946, 1993, Terahedron Lett. 53, str. 17029 až 17038, 1997), G.Gellerman a kol. (Tetrahedron Lett. 34, str. 1827 až 1830, 1993), S. Nakahary a kol. (HeterocycIes 36, str 1139 až 1144, 1993), I.Spectora a kol. (americký patentový spis číslo US 5 432172, 11. júla 1995).
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je farmaceutický prostriedok obsahujúci účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo la
kde znamená
X atóm vodíka, skupinu =NH alebo skupinu =N-OH,
R1 atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu a skupinu -NRSR9, kde znamená R8 a R9 od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
R2 atóm vodíka alebo atóm halogénu,
R3 atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, guanidinoskupinu, skupinu -NRWR11 kde znamená R10 a R11 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylalkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele a skupinu (CH2)n-Y, kde znamená Y atóm halogénu, skupinu CN, -CH(O-Et)2, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -O-(CH2)2N(CH3)2, -N(CH3)2 a n = 1 až 3,
R4 atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu alebo skupinu -NR12R13 , kde znamená R12 a R13 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka,
R5, R6 a R7 od seba nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu hydroxylovú, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkoxypodiele tak v alkylovom podiele, skupinu alkylkarbonyloxyalkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, skupinu -CHO, -COOH, -CN, -CO2R14, -CONHR14, -CONR14R15, -NHCOR14 a -NR14R15, kde znamené R14 a R15 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu fenyl-CO-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)2, fenyl-CO-CH=CH-N(CH3)2, morfolinoskupinu, nitroskupinu, skupinu SO3H,
-CH2-N-COOR16
-ch2-n-coor16
CH2-COOR17
CH2-Ar kde znamená R16 a R17 skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka a Ar arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená zároveň X atóm kyslíka a
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 atóm vodíka, alebo
R1, R3, R4, R5, R6, R7 atóm vodíka a R2 atóm brómu, alebo
R1, R2, R3, R4, R6, R7 atóm vodíka a R5 OH skupinu, a s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená zároveň X atóm kyslíka a R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 atóm vodíka, a adičné soli týchto zlúčenín s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
Podstatou vynálezu sú tiež farmaceutické prostriedky obsahujúce účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená
X atóm vodíka, skupinu =NH alebo =N-OH,
R1 atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu a skupinu -NR8R9, kde znamená R8 a R9 od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
R2 atóm vodíka alebo halogénu,
R3 atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, guanidinoskupinu, skupinu -NR10R11 kde znamená R10 a R11 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylalkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele, skupinu (CH2)2-N(CH3)2 a skupinu (CH2)2-O-(CH2)2-N(CH3)2,
R4 atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu alebo skupinu -NR12R13 kde znamená R12 a R13 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka,
R5, R6 a R7 od seba nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu hydroxyiovú, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -CHO, -COOH, -CN, -CO2R14, -CONHR14, -CONR14R15, -NHCOR14 a -NR14R15, kde znamená R14 a R15 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -CH2-CH2-N(CH3)2l -fenyl-CO-CH3, -fenyl-CO-CH=CH-N(CH3)2, morfolinoskupinu, nitroskupinu, skupinu SO3H,
-CH2-N-COOR16 -CH2-N-COOR16
CH2-COOR17 CH2-Ar kde znamená R16 a R17 skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka a Ar arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka, s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená zároveň X atóm kyslíka a
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 atóm vodíka, alebo
R1, R3, R4, R5, R6, R7 atóm vodíka a R2 atóm brómu, a adičné soli týchto zlúčenín s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
Vynález sa najmä týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich účinné množstvá zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená
X atóm kyslíka,
R1 atóm vodíka alebo aminoskupinu,
R2 atóm vodíka alebo halogénu,
R3 atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, guanidinoskupinu, skupinu -NR10R11 kde znamená R10 a R11 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu metylovú, fenylalkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele, skupinu (CH2)2N(CH3)2, skupinu (CH2)2-O-(CH2)2-N(CH3)2,
R4 atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu alebo skupinu aminoskupinu,
R5, R6 a R7 atóm vodíka, s výnimkou zlúčenín, kde znamená
R1, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 atóm vodíka alebo
R1, R3, R4, R5, R6 a R7 atóm vodíka a R2 atóm brómu, a adičné soli týchto zlúčenín s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
Ďalej sa vynález týka najmä farmaceutických prostriedkov obsahujúcich účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená
X atóm kyslíka,
R1 atóm vodíka alebo aminoskupiny,
R2 atóm vodíka alebo atóm halogénu,
R3 atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, guanidinoskupinu, skupiny -NR10R11, kde znamená R10 a R11 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu metylovú, fenylalkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele, skupinu (CH2)n-Y, kde znamená Y atóm halogénu, skupinu CN, -CH(O-Et)2, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -O-(CH2)2-N(CH3)2, -N(CH3)2 a n=1 až 3,
R4 atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu alebo aminoskupinu,
R5 atóm vodíka, atóm halogénu alebo metoxyskupinu,
R6, R7 atóm vodíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu alkoxyalkylovú s až 6 atómami uhlíka ako v alkoxypodiele tak v alkylovom podiele a skupinu
-CH2OCOCH3, r
s výnimkou zlúčenín, kde znamená
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 atóm vodíka, alebo R1, R3, R4, R5, R6, R7 atóm vodíka a R2 atóm brómu, a zlúčenín všeobecného vzorca la, kde znamená
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 atóm vodíka a adičné soli týchto zlúčenín s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
Vynález sa týka tiež vyššie definovaných zlúčenín všeobecného vzorca I, s výnimkou zlúčenín, kde znamená X atóm kyslíka alebo R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 atóm vodíka alebo R1, R3, R4, R5, R6, R7 atóm vodíka a R2 atóm brómu alebo
R1, R2, R4, R5, R6, R7 atóm vodíka a R3 skupinu OCH3 alebo
R1, R2, R3, R4, R6, R7 atóm vodíka a R5 skupinu OH alebo OCH3 alebo
R2, R3, R4, R5, R6, R7 atóm vodíka a R1 skupinu NO2 a adičné soli týchto zlúčenín s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
Vynález sa predovšetkým týka tiež vyššie definovaných zlúčenín všeobecného vzorca I, s výnimkou zlúčenín, kde znamená X atóm kyslíka a R1, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 atóm vodíka a adičných solí týchto zlúčenín s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
Označením “adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami“ sa myslia soli, ktoré majú biologické vlastnosti voľných zásad, bez nepríjemných účinkov. Týmito soľami môžu byť najmä soli s minerálnymi kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, fosforečná, kyslé kovové soli ako dinatriumortofosfát a monokáliumsulfát a organické kyseliny.
Všeobecne sa zlúčeniny podľa vynálezu pripravujú podľa všeobecnej reakčnej schémy, ktorú opísal pre ascididemín F. Bracher a kol. (Heterocycles 29, str. 2093 až 2095, 1989). Podľa tejto schémy sa zlúčeniny pripravujú oxidačnou amináciou 5,8chinónu substituovaného substituovaným orto-aminoacetofenónom, následnou cyklizáciou získaného diarylamínu (zlúčenina všeobecného vzorca II) na tetracyklický chinón ako medziprodukt (zlúčenina všeobecného vzorca III). Enamín, vzniknutý reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca III s dimetylformamiddietylacetálom, vedie ku konečnému derivátu cyklizácie:
Ascididemín (alebo 9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón), pripravovaný spôsobom, ktorý opísal F. Bracher a kol. (Heterocycles 29, str. 2093 až 2095, 1989), sa tu označuje ako CRL 8274.
Niektoré zlúčeniny sa môžu pripravovať priamo z ascididemínu alebo zo zlúčeniny všeobecného vzorca I použitej ako medziprodukt.
To platí predovšetkým pre prípad, keď sa zlúčeniny všeobecného vzorca l, kde znamená R3 skupinu -NR10R11 a R10 a/alebo R11 neznamenajú atóm vodíka, môžu pripravovať zo zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R3 skupinu NH2.
Podobne sa zlúčeniny všeobecného vzorca la môžu získať podľa všeobecnej schémy II. Podľa tejto schémy sa zlúčeniny pripravujú kondenzáciou substituovanej kyseliny chlórbenzoovej a dimetoxyanilínu vytvorením zlúčeniny všeobecného vzorca lla. Po transformácii kyslej skupiny na metylketónovú, sa cyklizáciou a oxidáciou získa tricyklický chinón ako medziprodukt (zlúčenina všeobecného vzorca llla). Diels Alderova cyklizácia s 1-azadiénom vedie na vytvorenie tetracyklického chinónu (zlúčenina vzorca IVa). Pridanie dimetylformamiddietylacetálu do tohto chinónu vedie k enaminovému medziproduktu, ktorý sa cyklizuje v prítomnosti chloridu amónneho na konečnú zlúčeninu všeobecného vzorca la.
Schéma II
Hla ' IVa
Niektoré zlúčeniny sa môžu pripravovať priamo z izomérov ascididemínu, nazývaného 9-H-chino[4,3,2][1,7]fenantrolín-9-ón alebo zo zlúčeniny všeobecného vzorca la použitej ako medziprodukt.
To platí predovšetkým pre prípad, keď sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R3 skupinu -NR10R11 a R10 a/alebo R11 neznamenajú atóm vodíka, môžu pripravovať zo zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R3 skupinu NH2.
A - Príprava medziproduktov všeobecného vzorca II (schéma II)
A-1- Príprava 6-(2-acetyl-4-metylfenylamino)chinolín-5,8-diónu (medziprodukt A^ (CRL 8322)
Pridáva sa pomaly roztok chinolín-5,6-diónu (0,215 g, 1,35 mmol) v 12 ml etanolu do roztoku chloridu ceritého (1 g, 2,7 mmol) a 5-metyl-2-aminoacetofenónu (0,402 g, 2,7 mmol) v 5 ml etanolu. Reakčná zmes (červená) sa mieša cez noc pri teplote okolia. Hydrolyzuje 30 ml 10 % vodného roztoku kyseliny octovej a štyrikrát sa extrahuje chloroformom. Organické fázy sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého (dichlórmetán/metanol 95:5), čím sa získa 0,405 g žiadanej tricyklickej zlúčeniny v podobe prášku. (Výťažok 98 %.)
- RMN 1H(CDCI3): 2,42 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 6,86 (s, 1H), 7,38 (dd, 1 H, J = 8 a 1,6 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 5,2 a 7,6 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,46 (dd, 1H, J = 7,6 a 5,2 Hz), 9,02 (dd, 1H, J = 2 a 5,2 Hz), 11,18 (s, 1H).
A-2- Príprava 6-(2-acetyl-4-chlórfenylamino)chinolín-5,8-diónu (medziprodukt A2)
Postupuje sa ako v prípade A-1: medziprodukt sa získa s použitím chinolín5,8-diónu (0,188 g, 1,18 mmol), chloridu ceritého (0,88 g, 2,36 mmol) a 5-chlór-2aminoacetofenónu (0,4 g, 3,14 mmol), etanolu (10 + 4 ml) a octovej kyseliny (25 ml), v podobe 0,3 g červeného prášku. (Výťažok 78 %.)
- RMN ’H (CDCb): 2,65 (s, 3H), 6,84 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H, J = 8,8 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,63 (dd, 1 H, J = 8 a 4,4 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,46 (dd, 1H, J = 0,8 a 8 Hz), 9,02 (dd, 1H, J = 2 a 5,2 Hz), 11,18 (s, 1H).
- RMN 13C (CDCI3): 28,5; 107,36; 121,86; 126,69; 126,85; 127,49; 128,39; 132,10; 134,06; 134,75; 138,36; 143,29; 148,32; 155,22; 181,28; 182,63; 200,39.
A-3- Príprava 6-(2-acetyl-4-benzylaminofenylamino)chinolín-5,8-diónu (medziprodukt A3)
Postupuje sa ako v prípade A-1: medziprodukt sa získa s použitím chinolín5,8-diónu (0,250 g, 1,57 mmol), chloridu ceritého (0,77 g, 3,14 mmol), 5benzylamino-2-aminoacetofenónu (0,603 g, 3,14 mmol), etanolu (15 + 7 ml) a octovej kyseliny (35 ml) v podobe 0,56 g červeného prášku. (Výťažok 91 %.)
- RMN 1H (CDCb): 2,54 (s,3H), 4,38 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,83 (dd, 1 H, J = 9,6 a 3,2 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,30-7,37 (m, 5H), 7,43 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 7,6 a 4,8 Hz), 8,43 (dd, 1H, J = 7,6 a 2 Hz), 9,03 (dd, 1H, J = 2 a 4,8 Hz), 10,67 (s, 1H).
A-4- Príprava 6-(2-acetyl-5-brómfenylamino)chinolín-5,8-diónu (medziprodukt A4) (CRL 8268)
Postupuje sa spôsobom, ktorý opísal F. Bracher (Liebigs Ann.Chem. str. 205 až 206, 1990).
A-5- Príprava 6-(2-acetyl-4-dimetylaminofenylamino)chinolín-5,8-diónu (medziprodukt As)
Postupuje sa ako v prípade A-1: medziprodukt sa získa s použitím chinolín5,8-diónu (0,36 g, 2,26 mmol), chloridu ceritého (1,67 g, 4,49 mmol), 5-dimetylamino2-aminoacetofenónu (0,8 g, 4,49 mmol), etanolu (20 + 10 ml) a octovej kyseliny (50 ml) v podobe 1,26 g Červeného prášku. (Výťažok 84 %.)
- RMN 1H (CDCI3): 2,85 (s, 3H), 3,12 (s, 6H), 6,72 (s, 1H) 6,90 (dd, 1 H, J = 2,8 a 9,2 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,58 (dd, 1 H, J = 8 Hz a 4,4 Hz), 8,43 (dd, 1H, J = 1,6 a 8 Hz), 9,00 (dd, 1 H, J = 1,6 a 4,4 Hz), 10,69 (s, 1H).
A-6- Príprava 6-(2-acetyl-4-metoxyfenylamino)chinolín-5,8-diónu (medziprodukt Αθ)
Postupuje sa ako v prípade A-1: medziprodukt sa získa s použitím chinolín5,8-diónu (3,51 g, 22,08 mmol), chloridu ceritého (16,4 g, 44,03 mmol), 5-metoxy-2aminoacetofenónu (7,29 g, 44,18 mmol), etanolu (200 + 90 ml) a octovej kyseliny (500 ml) v podobe 4,25 g červeného prášku, (Výťažok 60 %.)
- RMN 1H (CDCI3): 2,65 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,76 (s, 1H), 7,12 (dd, 1H, J = 2,8 a 8,8 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,61 ( dd, 1H, J = 7,6 a 4,4 Hz), 8,45 (dd, 1H, J = 1,6 a 7,6 Hz), 9,01 (dd, 1H, J = 1,6 a 4,4 Hz), 10,80 (s, 1H).
A-7- Príprava 4,6-bis(2-acetylanilino)chinolín-5,8-diónu (medziprodukt A7)
Postupuje sa ako v prípade A-1: medziprodukt sa získa s použitím 4chlórchinolín-5,8-diónu (3,5 g, 18 mmol), chloridu ceritého (13,5 g, 36,24 mmol), 2aminoacetofenónu (4,4 ml, 36 mmol), etanolu (160 + 70 ml) a octovej kyseliny (400 ml), 2,32 g v podobe červeného prášku. (Výťažok 30 %).
- RMN 1H (CDCI3): 2,69 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 6,85 (s, 1H), 7,18 (ddd, 1H, J = 7,6 a 7,6 a 0,8 Hz), 7,28 (m, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 7,54-7,59 (m, 3H), 7,63 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,91 (dd, 1H, J = 1,6 a 8,4 Hz), 7,94 (dd, 1H, J = 1,2 a 8,4 Hz), 8,47 (d, 1 H, J = 6,4 Hz), 11,35 (s, 1H), 12,35 (s, 1H).
A-8- Príprava 6-(2-acetyl-4-brómfenylamino)-4-metoxychinolín-5,8-diónu (medziprodukt Ae)
Postupuje sa ako v prípade A-1: medziprodukt sa získa s použitím 4metoxychinolín-5,8-diónu (1,57 g, 9,1 mmol), chloridu ceritého (3,1 g, 8,3 mmol) a 5bróm-2-aminoacetofenónu (Leonard Boyd, J. Org. Chem. 11, str. 419 až 423, 1946) (1,95 g, 9,1 mmol), etanolu (200 ml) a octovej kyseliny (180 ml) po vyčistení rýchlou chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého (dichlórmetán/metanol 95:5) v podobe 1,22 g oranžového prášku. (Výťažok 37 %).
- RMN 1H (CDCb): 3,15 (s, 3H), 4,58 (s, 3H), 7,61 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,14 (dd, 1H, J = 8,8 a 2,4 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 9,32 (d, 1H, J =6 Hz), 11,68 (s, 1H).
t
A-9- Príprava 2-metoxy-6-(2-acetylfenylamino)chinolín-5,8-diónu (medziprodukt Ag)
Do suspenzie 2-metoxychinolín-5,8-diónu (0,54 g, 2,8 mmol) a chloridu ceritého (1,16 g, 4,7 mmol) v etanole (100 ml) sa pridá roztok O-aminoacetofenónu (0,41 g, 3,1 mmol) v etanole (6 ml). Reakčná zmes sa mieša 40 hodín pri teplote okolia. Po skoncentrovaní na rotačnej odparke sa získaná surovina čistí filtráciou na oxide kremičitom (chloroform/heptán 98:2), čím sa získa žiadaný kondenzačný produkt v podobe červeného prášku (0,35 g). (Výťažok 38 %).
(Teplota topenia: 258 °C).
- 1H RMN (CDCb): 2,67 (s, 3H); 4,15 (s, 3H); 6,79 (s, 1H); 6,98 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,18 (ddd, 1H, J = 8,1, 8,4 a 1,5 Hz); 7,56 (dd, 1H, J = 8,4 a 1,5 Hz); 7,61 (ddd, 1H, J = 8,1 a 8,4 a 1,1 Hz); 7,94 (dd, 1H = 8,1 a 1,5 Hz); 8,31 (d, 1H, J = 8,8 Hz).
- 13C RMN (CDCI3): 28,51; 54,73; 106,02; 115,22; 120,78; 122,50; 123,11; 125,70; 132,34; 134,24; 137,18; 140,05; 143,30; 148,21; 167,75; 180,88; 183,05; 201,41.
-IR(CHCb): 1668; 1644 cm’1.
A-10- Príprava 3~hydroxymetyl-6-(2-acetylfenylamino)chinolín-5,8-diónu (medziprodukt A-io)
a) 3-Hydroxymetyl-5,8-dimetoxychinolín
Do roztoku etyl-5,8-dimetoxychinolín-3-karboxylátu (180 mg, 0,689 mmol) v 60 ml tetrahydrofuránu, sa prikvapká v prostredí dusíka lítiumalumíniumhydridu 1M/etyléter (5 ml, 5 mmol). Zmes sa mieša 15 hodín pri teplote okolia, po čom sa vleje do 15 ml roztoku hydroxidu sodného 1N v 40 ml vody. Po extrakcii dichlórmetánom (3x100 ml), vysušení organickej fázy síranom horečnatým sa extrakt skoncentruje na rotačnej odparke. Získaný produkt sa čistí rýchlou chromatografiou (dichlórmetán/metanol 95:5), čím sa získa žiadaný produkt v podobe hnedého prášku (72 mg). (Výťažok 48 %).
(Teplota topenia: 150 °C)
- 1H RMN (CDCIa): 3,92 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 4,88 (s, 2H); 6,72 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 6,88 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 8,47 (d, 1H, J = 2,2 Hz); 8,87 (d, 1H, J = 2,2 Hz).
- 13C RMN (CDCI3): 55,76; 56,00; 63,09; 103,95; 106,70; 121,25; 128,62; 133,35; 139,80; 148,61; 149,21; 149,41.
- IR (CDCI3): 3607, 3417, 1622, 1605 cm1.
b) 3-Hydroxymetylchinolín-5,8-dión
Roztok 3-hydroxymetyl-5,8-dimetoxychinolínu (55 mg, 0,25 mmol) a nitrát ceritoamónny (550 mg, 1 mmol) v zmesi acetonitril/voda (3 ml/1 ml) sa mieša 40 minút pri teplote okolia. Po pridaní 5 ml vody a 10 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného sa reakčná zmes extrahuje dichlórmetánom (6x30 ml) a organické fázy sa vysušia síranom horečnatým. Po odparení rozpúšťadla na rotačnej odparke sa získa žiadaný chinón v podobe hnedého prášku (11 mg). (Výťažok 22 %). Teplota topenia 150 °C.
- 1H RMN (CDCI3): 4,95 (s, 2H); 7,06 (d, 1H, J = 10,2 Hz); 7,15 (d, 1H, J = 10,2 Hz); 8,43 (s, 1H); 9,03 (s, 1H).
- 13C RMN (CDCb): 62,03; 128,86; 132,26; 138,00; 139,11; 141,33; 146,58; 153,10; 183,12; 184,54.
- IR (CHCI3): 3413; 1680; 1596 cm1.
c) Príprava 3-hydroxymetyl-6-(2-acetylfenylamino)chinolín-5,8-diónu (medziprodukt A10)
Do suspenzie 3-hydroxymetylchinoIín-5,8-diónu (0,22 g, 1,16 mmol) a chloridu ceritého (0,6 g, 2,43 mmol) v etanole (40 ml) sa pridá roztok 2-aminoacetofenónu (0,18 g, 1,33 mmol). Reakčná zmes sa mieša v tme tri hodiny pri teplote okolia. Po skoncentrovaní na rotačnej odparke sa získaný produkt čistí filtráciou na oxide kremičitom (dichlórmetán/metanol 98:2), čím sa získa kondenzačný produkt vo forme fialového prášku (0,16 g). (Výťažok 42 %). Teplota topenia 258 °C.
- 1H RMN (DMSO-d6): 2,67 (s, 3H); 4,73 (d, 2H, J = 5,5 Hz); 5,67 (t, 1H, J = 5,5 Hz);
6,64 (s, 1H); 7,30 (m, 1H); 7,71 (m, 2H); 8,12 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 8,35 (d, 1H, J =
2,0 Hz); 8,93 (d, 1 H, J = 2,0 Hz); 11,02 (s, 1 H).
-13C RMN (CDCI3): 28,81; 60,08; 106,52; 120,96; 123,44; 126,14; 127,23; 131,52;
132,69; 134,43; 138,91; 141,75; 143,55; 146,62; 152,81; 181,62; 181,84; 202,02.
- IR (CHCI3): 3440, 1690, 1661, 1640 cm'1
B - Príprava medziproduktov všeobecného vzorca III (schéma II)
B-1- Príprava 9,11-dimetyl-1,6-diazanftacén-5,12-diónu (medziprodukt B^ (CRL 8324)
Do roztoku tricyklického medziproduktu A1 (0,4 g, 1,3 mmol) v 12 ml kyseliny octovej sa pridá pomaly 1,9 ml roztoku kyseliny sírovej v 9,6 ml kyseliny octovej. Reakčná zmes sa udržuje 30 minút pri teplote spätného toku, po čom sa po ochladení vleje do kadičky obsahujúcej drtený ľad. Zmes sa neutralizuje hydroxidom amónnym a extrahuje sa 4x dichlórmetánom. Organické fázy sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého (dichlórmetán/metanol 95:5), čím sa získa 0,325 g žiadanej tetracyklickej zlúčeniny. (Výťažok 86 %).
- RMN 1H (CDCI3): 2,64 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 7,74 (dd, 1H, J = 7,6 a 4,8 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = 8,4 a 1,6 Hz), 8,12 (dd, J = 1,6 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 8,4), 8,71 (dd, 1H, J = 2 a 7,6 Hz), 9,13 (dd, 1H, J = 2 a 4,8 Hz).
B-2- Príprava 9-chlór-11-metyl-1,6-diazánaftacén-5,12-diónu (medziprodukt B2)
Príprava je podobná ako v odstavci B-1: použije sa tricyklický medziprodukt A2 (0,289 g, 0,88 mmol), kyselina sírová (1,3 ml) a kyselina octová (8 + 6,5 ml). Po vyčistení rýchlou chromatografiou (dichlórmetán/metanol 95:5) sa získa 0,26 g tetracyklického medziproduktu. (Výťažok 95 %).
- RMN 1H (CDCb): 3,25 (s, 3H), 7,76 (dd, 1 H, J = 8 a 4,8 Hz), 7,85 (dd, 1 H, J = 8,8 a 2 Hz), 8,33 (dd, 1H, J = 2 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 8,8), 8,71 (dd, 1H, J = 1,6 a 8 Hz), 9,15 (dd, 1H, J = 1,6 a 4,8 Hz).
B-3- Príprava 9-benzylamino-11-metyl-1,6-diazánaftacén-5,12-diónu (medziprodukt B3)
Príprava je podobná ako v odstavci B-1: použije sa medziprodukt A3 (4 g, 10 mmol), kyselina sírová (15,1 ml) a kyselina octová (92 + 75 ml). Po spracovaní sa získa 3,58 g tetracyklického medziproduktu. (Výťažok 98 %).
- RMN 1H (CDCb): 3,09 (s, 3H), 4,52 (d, 2H), 4,86 (t, 1H), 7,06 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 9,2 a 2,8 Hz), 7,3-7,43 (m, 5H), 7,71 (dd, 1H, J = 4,8 a 8 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 8,69 (dd, 1 H, J = 1,6 a 8 Hz), 9,09 (dd, 1 H, J = 1,6 a 4,8 Hz).
B-4- Príprava 8-bróm-11-metyl-1,6-diazanftacén-5,12-diónu (medziprodukt B4)
Tento medziprodukt sa pripravuje spôsobom, ktorý opísal F. Bracher (Liebigs
Ann.Chem., str. 205 až 206, 1990).
B-5- Príprava 9-dimetylamino-11-metyl-1,6-diazanaftacén-5,12-diónu (medziprodukt Bs)
Príprava je podobná ako v odstavci B-1: použije sa tricyklický medziprodukt A5 (0,76 g, 2,27 mmol), kyselina sírová (3,5 ml) a kyselina octová (20 + 18 ml). Po spracovaní sa získa 0,67 g tetracyklického medziproduktu. (Výťažok 93 %).
- RMN 1H (CDCb): 3,17 (s, 3H), 3,21 (s, 6H), 7,04 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,51 (dd, 1H, J = 3,2 a 9,2 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 8 a 4,4 Hz), 8,26 (d, 1H, J ·= 9,2 Hz), 8,7 (dd, 1H, J = 1,6 a 8 Hz), 9,09 (dd, 1 H, J = 1,6 a 4,4 Hz).
B-6- Príprava 9-metoxy-11-metyl-1,6-diazanaftacén-5,12-diónu (medziprodukt B6)
Príprava je podobná ako v odstavci B-1: použije sa tricyklický medziprodukt Αβ (4,25 g, 13,18 mmol), kyselina sírová (20 ml) a kyselina octová (110 + 100 ml). Produkt, získaný rýchlou chromatografiou (dichlórmetán/metanol 100:3), sa premyje etyléterom a získa sa 2,9 g tetracyklického medziproduktu. (Výťažok 72 %).
- RMN 1H (CDCI3): 3,25 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,49 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 3,3 a 9,3 Hz), 7,74 (dd, 1 H, J = 8,3 a 4,3 Hz), 8,34 (d, 1 H, J = 9,3 Hz), 8,71 (dd, 1H, J = 2,5 a 8,3 Hz), 9,12 (dd, 1H, J = 2,5 a 4,3 Hz).
B-7- Príprava 4-(2-acetylanilino)-11-metyl-1,6-diazanftacén-5,12-diónu (medziprodukt B7) (CRL 8332)
Príprava je podobná ako v odstavci B-1: použije sa tricyklický medziprodukt A?
(1 g, 2,35 mmol), kyselina sírová (3,5 ml), kyselina octová (18 ml). Produkt, získaný rýchlou chromatografiou (dichlórmetán/metanol 100:3), sa premyje etyléterom a získa sa 0,6 g tetracyklického medziproduktu v podobe oranžového prášku (Výťažok 63 %).
- RMN 1H (CDCI3): 2,59 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 7,29 (ddd, 1H, J = 7,2 a 7,2 a 1,2 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,54 (ddd, 1 H, J = 6,8 a 6,8 a 1,6 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,74 (dd, 1 H, J = 7,2 a 1,2 Hz), 7,76 (dd, 1 H, J = 6,8 a 1,6 Hz), 7,87-7,918 (m, 2H), 8,34 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,54 (d, 1H, 6 Hz), 12,5 (s, 1H).
B-8- Príprava 4-metoxy-9-bróm-11-metyl-1,6-diazanftacén-5,12-diónu (medziprodukt Be)
Príprava je podobná ako v odstavci B-1: použije sa tricyklický medziprodukt Aa (1,22 g, 3,04 mmol), kyselina sírová (4,5 ml) a kyselina octová (27 + 23 ml). Produkt, získaný rýchlou chromatografiou (dichlórmetán/metanol 100:3), sa premyje etyléterom a získa sa 0,76 g tetracyklického medziproduktu v podobe žltého prášku (Výťažok 65 %).
- RMN 1H (CDCIs): 3,21 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 7,18 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,96 (dd, 1H, J = 8,8 a 2 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,89 (d, 1H, J = 6 Hz).
B-9- Príprava 2-metoxy-11-metyl-1,6-diazanftacén-5,12-diónu (medziprodukt B9)
Roztok 2-metoxy-6-(2-acetylfenylamino)chÍnolín-5,8-diónu (0,34 g, 1,1 mmol), zmes kyseliny octovej a sírovej (25 ml/2,7 ml) sa udržuje 45 minút pri teplote 90 °C. Po ochladení sa reakčná zmes vleje do zmesi vody a ľadu (200 ml), po čom sa alkalizuje na hodnotu pH 8 uhličitanom draselným a extrahuje sa chloroformom (3x200 ml). Organické fázy sa sušia síranom horečnatým a skoncentrujú sa na rotačnej odparke. Získaný produkt sa čistí filtráciou na oxide kremičitom (chloroform) a získa sa žiadaný tetracyklický medziprodukt v podobe béžového prášku (0,23 g). (Výťažok 71 %) (Teplota topenia: 260 °C)
- 1H RMN (CDCIs): 3,32 (s, 3H); 4,23 (s, 3H); 7,14 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,79 (ddd, 1H, J = 8,6, 8,4 a 1,2 Hz); 7,91 (ddd, 1H, J = 8,4, 8,6 a 1,2 Hz); 8,38 (dd, 1 H, J = 8,6 a 1,2 Hz); 8,46 (dd, 1 H, J = 8,4 a 1,2 Hz); 8,58 (d, 1H, J = 8,8 Hz).
- 13C RMN (CDCI3): 16,63; 54,76; 117,29; 125,29; 125,50; 125,64; 129,62; 129,75; 132,37; 132,57; 138,12; 147,73; 148,63; 149,69; 152,28; 167,77; 181,10; 183,55.
- IR (CDCI3): 1683; 1599 cm’1
B-10- Príprava 3-acetoxymetyl-11-metyl-1,6-diazanftacén-5,12-diónu (medziprodukt B10)
Roztok 3-hydroxymetyl-6-(2-acetylfenylamino)chinolín-5,8-diónu (medziprodukt A10), (0,248 g, 0,77 mmol) v zmesi kyseliny octovej a sírovej (16 ml/1,3 ml) sa udržuje 2,5 hodiny pri teplote 90 °C. Po ochladení sa reakčná zmes vleje do zmesi vody a ľadu (15 ml), po čom sa alkalizuje na hodnotu pH 9 uhličitanom sodným a extrahuje sa dichlórmetánom (3x150 ml). Organické fázy sa sušia síranom horečnatým a skoncetrujú sa na rotačnej odparke. Získaný produkt sa čistí filtráciou na oxide kremičitom (dichlórmetán/metanol) a získa sa žiadaná zlúčenina v podobe hnedého prášku (0,21 g). (Výťažok 85 %).
- 1H RMN (CDCI3): 2,18 (s, 3H); 3,30 (s, 3H); 5,31 (s, 2H); 7,78 (ddd, 1H, J = 1,1, 6,8 a 8,1 Hz); 7,92 (ddd, 1 H, J = 1,1, 6,8 a 8,1 Hz); 8,37 (dd, 1 H, J = 8,1 a 1,1 Hz); 8,43 (dd, 1H, J = 8,1 a 1,1 Hz); 8,66 (d, 1H, J = 2,2 Hz); 9,09 (d, 1H, J = 2,2 Hz).
- 13C RMN (CDCI3): 16,06; 20,11; 62,06; 124,81; 124,91; 129,06; 129,18; 129,29; 131,70; 132,18; 134,06; 136,09; 146,86; 147,97; 149,01; 152,19; 154,30; 169,72; 180,96; 182,34.
- IR (CDCI3): 3420, 1746, 1692 cm’1.
C - Príprava medziproduktov všeobecného vzorca Hla (schéma II)
1) Príprava kyseliny N-(2,5-dimetoxyfenyl)antranilovej (zlúčenina 4)
Zmes kyseliny 2-chlórbenzoovej (9,2 g, 60 mmol), dimetoxyanilínu (10 g, 65 mmol), medi (0,96 g), oxidu medeného (0,96 g) a uhličitanu draselného (10,4 g) v 120 ml diglymu sa udržuje cez noc pod spätným chladičom. Po odparení rozpúšťadla sa reakčná zmes alkalizuje 1N roztokom sódy. Pridá sa éter, reakčná zmes sa prefiltruje cez stĺpec oxidu kremičitého a éterová fáza sa odstráni. Vodná fáza sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, po čom sa extrahuje etylacetátom. Po vysušení síranom horečnatým a odparení rozpúšťadla na rotačnej odparke sa získaný produkt čistí filtráciou na oxide kremičitom (dichlórmetán) a získa sa žiadaný kondenzačný produkt v podobe žltého prášku (14,5 g). (Výťažok .89 %).
(Teplota topenia: 138 °C)
- RMN 1H RMN (CDCI3): 3,77 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 6,57 (dd, 1 H, J = 8,8 a 2,9 Hz); 6,77 (ddd, 1 H, J = 1,9 a 7,5 Hz); 6,87 (d, 1H, J = 9,2 Hz); 7,04 (d, 1H, J = 2,9 Hz); 7,3 a 7,4 (m, 2H); 9,35 (S široké, 1H).
- 13C RMN (CDCI3): 55,76; 56,45; 107,30; 107,71; 112,00; 112,26; 114,70; 117,53; 130,78; 132,60; 134,09; 145,98; 147,71; 153,75; 172,95.
-IR(CHCb): 3327; 1685 cm'1.
2) Príprava 2-(2,5-dimetoxyfenylamino)acetofenónu (zlúčenina 5)
Do zmesi kyseliny N-(2,5-dimetoxyfenylantranilovej (2 g, 73 mmol) v 14 ml tetrahydrofuránu, sa pridá 16 ml metyllítia (1,4 M/etyléter) pri teplote 0 °C v prostredí dusíka. Po zvýšení teploty sa reakčná zmes udržuje dve hodiny pri teplote spätného toku, po čom sa pridá 100 ml vody a zmes sa extrahuje éterom (3x100 ml). Po vysušení síranom horečnatým a odparení rozpúšťadla na rotačnej odparke sa získa žiadaný derivát v podobe žltého prášku pevnej látky (1,49 g). (Výťažok 75 %). (Teplota topenia: 79 °C)
- 1H RMN (CDCI3): 2,64 (s, 3H); 3,76 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 6,55 (dd, 1 H, J = 8,8 a 2,9 Hz); 6,73 (dd, 1 H, J = 1,4 a 7,5 Hz); 6,85 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,04 (d, 1H, J = 2,9 Hz); 7,3 a 7,4 (m, 2H); 7,81 (dd, 1 H, J = 1,5 a 8,0 Hz); 10,5 (S široké, 1H).
- 13C RMN (CDCI3): 48,15; 55,73; 56,36; 107,10; 107,72; 112,05; 114,80; 116,84; 120,09; 130,68; 132,42; 134,35; 145,98; 146,67; 153,62; 201,00.
- IR(CDCI3): 3350; 1642 cm’1.
3) Príprava 1,4-dimetoxy-9-metylakridínu (zlúčenina 6)
Zmes 2-(2,5-dimetoxyfenylamino)acetofenónu (1,3 g, 48 mmol) a kyseliny polyfosforečnej (13 g, 133 mmol) sa udržuje jednu hodinu pri teplote 100 °C. Po pridaní 50 ml vody sa zmes neutralizuje 4M roztokom uhličitanu sodného a extrahuje sa chloroformom (3x100 ml). Po vysušení síranom horečnatým a odparení rozpúšťadla na rotačnej odparke sa získaný produkt čistí filtráciou na oxide kremičitom (dichlórmetán) pri kvantitatívnom zisku žiadaného tricyklického derivátu v podobe oranžovohnedej pevnej látky. (Teplota topenia: 136 °C).
- 1H RMN (CDCI3): 3,36 (s, 3H); 3,96 (s, 3H); 4,09 (s, 3H); 6,68 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 6,89 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,54 (m, 1H); 7,73 (m, 1H); 8,32 (d, 1H, J = 8,4); 8,36 (d, 1H, J = 8,8 Hz).
- 13C RMN (CDCI3): 17,78; 55,66; 56,13; 102,43; 105,18; 120,25; 124,28; 125,62; 126,59; 129,44; 130,81; 142,45; 144,23; 147,21; 149,46; 151,45.
- IR(CDCI3): 1685; 1661 cm'1.
4) Príprava 9-metylakridín-1,4-diónu (zlúčenina 7)
Roztok 1,4-dimetoxy-9-metylakridínu (20 mg, 0,079 mmol) a dusičnanu ceritoamónneho (196 mg, 0,357 mmol) v zmesi dichlórmetán/voda (0,5 ml/0,25 ml) sa mieša 20 minút pri teplote 0 °C. Po pridaní 1,4 ml vody a 0,4 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného sa v miešaní pokračuje, po čom sa extrahuje dichlórmetánom (3x3 ml). Organické fázy sa sušia síranom horečnatým a skoncentrujú sa na rotačnej odparke. Žiadaný chinón sa získa v podobe hnedého prášku (15 mg). (Výťažok 90 %). (Teplota topenia: > 260 °C)
- 1H RMN (CDCb): 3,22 (s, 3H); 7,09 (d, 1H, J = 10,3 Hz); 7,18 (d, 1H, J = 10,3 Hz); 7,78 (dd, 1H, J = 8,5 a 8,5 Hz); 7,91 (dd, 1H, 8,5 a 8,5 Hz); 8,32 (d, 1H, J = 8,5); 8,43 (d, 1H, J = 8,5 Hz).
- 13C RMN (CDCb): 15,87; 124,40; 125,41; 126,30; 129,61; 132,32; 132,52; 137,88; 141,61; 147,05; 148,23; 151,23; 183,43; 186,69.
- IR(CHCb): 1701; 1661 cm'1.
D - Príprava medziproduktov všeobecného vzorca IVa (schéma II)
D -1- Príprava 6-metyl-1,11-diazánaftacén-5,12-diónu (medziprodukt D1)
Roztok 9-metylakridín-1,4-diónu (200 mg, 0,896 mmol), akroleín-N,Ndimetylhydrazónu (96 mg, 0,984 mmol) a acetánhydridu (1 ml) y 20 ml dichlórmetánu sa mieša 30 minút pri teplote okolia v prostredí dusíka. Po odparení rozpúšťadla sa reakčný roztok čistí filtráciou na oxide kremičitom (dichlórmetán) na získanie nie úplne aromatického adičného produktu. Suspenzia tejto zlúčeniny a 10 % paládia na uhlí (20 mg) v 4 ml toulénu sa udržuje 30 minút pri teplote spätného toku. Po skoncentrovaní sa získaný produkt čistí rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom (dichlórmetán/metanol 98:2) a získa sa žiadaný tetracyklický medziprodukt v podobe béžového prášku (23 mg). (Výťažok 13 %).
- 1H RMN (CDCb): 3,32 (s, 3H); 7,78-7,83 (m, 2H); 7,95 (ddd, 1H, J = 8,4, 7,7 a 1,5 Hz); 8,39 (dd, 1 H, J = 8,8 a 1,5 Hz); 8,51 (dd, 1 H, J = 7,7 a 1,5 Hz); 8,68 (dd, 1H, J = 8,1 a 1,9 Hz); 9,16 (dd, 1H, J = 4,8 a 1,9 Hz).
- 13C RMN (CDCb): 16,67; 124,59; 125,44; 128,39; 129,76; 129,89; 132,25; 132,54; 132,88; 135,93; 148,00; 148,59; 148,73; 152,48; 155,31; 180,81; 184,37.
- IR (CHCI3): 1703; 1663 cm'1.
D-2 Príprava 3-metoxy-6-metyl-1,11-diazánaftacén-5,12-diónu (medziprodukt D2)
3-Metoxy-6-metyl-1,11-diazánaftacén-5,12-dión sa pripravuje spôsobom opísaným v D1 s použitím roztoku 9-metylakridín-1,4-diónu (zlúčeniny 7) (200 mg, 0,896 mmol) 2-metoxy-2-propenaldimetylhydrazónu (126 mg, 0,984 mmol) a acetanhydridu (1 ml) v 20 ml dichlórmetánu.
Vynález bližšie objasňuje, nijako však neobmedzuje nasledujúce príklady praktického uskutočnenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
5-Metyl-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón (CRL 8323)
Pri teplote spätného toku sa udržuje jednu hodinu roztok tetracyklického medziproduktu Bi (1 g, 3,47 mmol) a dimetylformamiddietylacetálu (2 ml, 10,41 mmol) v 7 ml dimetylformamidu. Po odparení do sucha sa pridá chlorid amónny (2,77 g, 52 mmol) a 50 ml etanolu. Reakčná zmes sa znova zahreje a udžuje sa 30 minút pri teplote spätného toku. Po odparení rozpúšťadla sa produkt vyberie do vody a extrahuje sa 4x dichlórmetánom. Organické fázy sa sušia síranom horečnatým a odparia sa. Po prekryštalizovaní zo 125 ml metanolu sa získa 0,7 g žiadaného produktu CRL 8323 v podobe horčicovej žltej pevnej látky. (Výťažok 67 %). Teplota topenia = 200 °C.
- RMN 1H (CDCb): 2,69 (s, 3H), 7,65 (dd, 1H, = 8 a 4,8 Hz), 7,81 (dd, 1H, J = 8 a 1,2 Hz), 8,44 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,49 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,78 (dd, 1H, J = 2 a 8 Hz), 9,15 (dd, 1H, J = 4,8 a 2 Hz), 9,24 (d, 1H, J = 5,6 Hz).
- RMN 13C (CDCI3): 22,06; 116,54; 117,87; 122,15; 123,12; 125,24; 128,74; 132,58; 133,47; 136,25; 137,19; 141,63; 143,88; 144,79; 149,16; 149,31; 152,09; 155,15; 181,53.
- SM (m/z): 297 (17,6); 296 (34,3); 268 (25,4); 149 (50,3).
Príklad 2
5-Chlór-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón (CRL 8301)
Postupuje sa podobne ako v príklade 1 s použitím tetracyklického medziproduktu Eb (0,25 g, 0,81 mmol), dimetylformamiddietylacetálu (1,5 ml, 8,75 mmol), dimetylformamidu (4,5 ml). Pridá sa chlorid amónny (2,95 g, 55 mmol) a etanol (50 ml). Po čistení rýchlou chromatografiou (dichlórmetán/metanol 98:2) sa získa 60 mg produktu CRL 8301 v podobe žltej pevnej látky. (Výťažok 23 %). Teplota topenia 200 °C.
- RMN 1H (CDCb): 7,68 (dd, 1 H, J = 8,4 a 4,8 Hz), 7,94 (dd, 1 H, J = 8,8 a 2 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,55 (d, 1H, J = 8,8 HZ), 8,63 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,79 (dd, 1H, J = 2 a 8,4 Hz), 9,18 (dd, 1H, J = 4,8 a 2 Hz), 9,30 (d, 1 H, J = 5,6 Hz).
- RMN 13C (CDCb): 117,07; 118,46; 122,98; 124,82; 126,12; 129,34; 133,02; 134,81; 137,00; 137,42; 137,79; 144,45; 146,35; 150,24; 150,45; 152,55; 156,02; 181,9.
- SM (m/z): 319 (43); 317 (100); 291 (14,5); 290 (18); 289 (100).
Príklad 3
5-(Benzylamino)-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón (CRL 8241)
Postupuje sa podobne ako v príklade 1 s použitím tetracyklického medziproduktu B3 (3,58 g, 9,45 mmol), dimetylformamiddietylacetálu (5,7 ml, 33,26 mmol) a dimetylformamidu (19 ml). Pridá sa chlorid amónny (2,95 g, 55 mmol) a etanol (50 ml). Po čistení rýchlou chromatografiou (dichlórmetán/metanol 96:4) sa získajú 2 g produktu CRL 8241 v podobe prášku farby vinárskych kvasníc. (Výťažok 55 %). Teplota topenia 219 °C.
- RMN 1H (CDCI3): 4,61 (d, 2H), 5,10 (t, 1H), 7,31 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz),
I
7,452-7,327 (m, 5H), 7,55 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, J = 8,4 Hz), 8,29 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,36 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,79 (dd, 1H, J = 1,2 Hz, J = 8,4 Hz), 9,13 (dd, 1H, J = 4,4 a 1,2 Hz), 9,14 (d, 1H, J = 5,2 Hz).
- SM (m/z): 388 (7); 387 (100); 386 (85); 385 (25); 369 (99); 368 (44).
Príklad 4
5-(Dimetyiamino)-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón (CRL 8325)
Postupuje sa podobne ako v príklade 1 s použitím tetracyklického medziproduktu B5 (0,25 g, 0,79 mmol), dimetylformamiddietylacetálu (0,5 ml, 2,98 mmol) a dimetylformamidu (5 ml). Pridá sa chlorid amónny (1 g, 18,7 mmol) a etanol (16 ml). Po čistení rýchlou chromatografiou (dichlórmetán/metanol 100:5) sa získa 170 mg zlúčeniny CRL 8325 v podobe fialového prášku. (Výťažok 66 %). Teplota topenia > 260 °C.
- RMN 1H (CDCI3): 3,25 (s, 6H), 7,45 (dd, 1H, J = 9,2 Hz, J = 3 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,63 (dd, 1 H, J = 4,4 a 8 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,81 (dd, 1H, J = 2 a 7,6 Hz), 9,13 (dd, 1H, J = 4,4 a 2 Hz), 9,17 (d, 1H, J = 5,6 Hz).
- RMN 13C (CDCI3): 40,45; 100,84; 116,81; 118,69; 118,99; 125,19; 126,10; 129,46; 134,62; 136,03; 136,30; 139,00; 140,69; 148,16; 149,15; 151,53; 152,47; 154,83; 181,65.
- SM (m/z): 326 (34,5); 325 (100); 324 (100); 254 (15,5); 253 (13,4).
Príklad 5
5-metoxy-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón (CRL 8297)
Postupuje sa podobne ako v príklade 1 s použitím z tetracyklického medziproduktu B6 (2 g, 6,57 mmol), dimetylformamiddietylacetálu (4 ml, 23,34 mmol) a dimetylformamidu (14 ml). Pridá sa chlorid amónny (8 g, 149,5 mmol) a etanol (130 ml). Po čistení rýchlou chromatografiou (dichlórmetán/metanol 100:5) sa získa 170 mg zlúčeniny CRL 8297 v podobe zelenkavej pevnej látky.
(Výťažok 66 %). Teplota topenia > 260 °C.
- RMN 1H (CDCI3): 4,10 (s, 3H), 7,62 (dd, 1H, J = 9,2 Hz, J = 2,4 Hz), 7,66 (dd, 1H, J = 4,4 a 8 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,48 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 8,54 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 8,80 (dd, 1H, J = 2,4 a 8 Hz), 9,16 (dd, 1H, J = 4,4 a 2,4 Hz), 9,25 (d, 1H, J =
5,2 Hz).
- RMN 13C (CDCI3):30,93; 116,86; 118,41; 122,44; 125,56; 129,25; 134,96; 136,55; 137,13; 141,52; 143,67; 149,11; 149,77; 152,37; 155,38; 161,71; 181,93; 207,00.
- SM (m/z): 313 (26); 312 (100); 285 (2); 284 (15); 269 (15); 242 (32,5).
Príklad 6
7-Nitro-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón (CRL 8289)
Pri teplote 0 °C sa pridá po dávkach ascididemín (2 g, 7,06 mmol) do zmesi 45 ml kyseliny sírovej a 45 ml kyseliny dusičnej. Reakčná zmes sa udržuje dve hodiny pri teplote 130 °C, po čom sa vleje po vychladnutí do banky obsahujúcej 400 g ľadu. Po filtrácii sa získa žltá zrazenina, ktorá sa premyje niekoľkokrát éterom. Zrazenina sa vnesie do zmesi dichlórmetán/hydroxid amónny/voda 600:1:300. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje 3x dichlórmetánom. Po vysušení síranom horečnatým sa organické fázy odparia a získa sa 1,62 g zlúčeniny CRL 8289 v podobe žltej pevnej látky. (Výťažok 70 %). Teplota topenia 224 °C.
- RMN 1H (CDCI3): 7,69 (dd, 1H, J = 4,4 a 8 Hz), 8,04 (dd, 1H, J = 8 a 8 Hz), 8,28 (dd, 1H, J = 8 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,75 (dd, 1H, J = 2 a 8 Hz), 8,89 (dd, 1H, J =
1,2 a 8 Hz), 9,18 (dd, 1H, J = 4,4 a 2 Hz), 9,37 (d, 1H, J = 5,6 Hz).
- RMN 13C (CDCI3): 79,20; 117,61; 118,39; 124,21; 124,89; 125,98; 127,54; 129,04; 130,14; 135,62; 136,63; 148,17; 149,76; 149,94; 150,12; 151,66; 154,88; 180,56.
- SM (m/z): 328 (18); 327 (100); 299 (22); 297 (9); 269 (10); 253 (24); 242 (11); 241 (33).
Príklad 7
7-amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón (CRL 8344) t
Suspenzia nitrovaného derivátu CRL 8289 (0,4 g, 1,22 mmol) a železa (0,37 g,
6,59 mmol) v zmesi kyselina octová/voda 10:10 sa udržuje jednu hodinu pri teplote spätného toku. Pridá sa etyléndiamíntetraoctová kyselina (1,94 g, 6,59 mmol), reakčná zmes sa alkalizuje koncentrovaným roztokom hydroxidu sodného. Extrahuje sa trikrát dichlórmetánom. Po vysušení síranom horečnatým sa organické fázy odparia, čím sa získa 0,32 g zlúčeniny CRL 8344 v podobe modrej pevnej látky. (Výťažok 88 %). Teplota topenia > 260 °C.
- RMN 1H (CDCI3): 5,68 (s, 2H), 7,16 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,66 (dd, 1H, J = 7,6 a 4,8 Hz), 7,69 (dd, 1H, J = 7,8 a 7,8 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,46 (d, 1 H, J = 5,2 Hz), 8,77 (dd, 1 H, J = 1,6 a 7,6 Hz), 9,17 (dd, 1 H, J = 1,6 a 4,8 Hz), 9,21 (d, 1H, J =
5,2 Hz).
- RMN 13 C (CDCI3): 109,42; 112,71; 117,70; 118,43; 124,29; 125,64; 129,12; 132,63; 132,81; 135,53; 137,27; 141,68; 148,68; 148,89; 149,03; 151,96; 154,68; 180,71.
- SM (m/z): 298 (34,7); 297 (100); 269 (11); 268 (8).
Príklad 8
5-Bróm-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón (CRL 8248)
Do roztoku ascididemínu (0,5 g, 1,77 mmol) v 20 ml kyseliny octovej sa prikvapká roztok brómu (0,2 ml, 3,88 mmol) v 5 ml kyseliny octovej. Reakčná zmes sa udržuje 24 hodín pri teplote spätného toku (uzavretej chladivo). Po vychladnutí sa reakčná zmes neutralizuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa 4x dichlórmetánom. Organické fázy sa sušia síranom horečnatým a odparia sa. Po čistení rýchlou chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého (dichlórmetán/metanol 96:4) sa získa 0,548 g zlúčeniny CRL 8248 v podobe žltej pevnej látky. (Výťažok 86 %). Teplota topenia 208 °C.
- RMN ’H (CDCI3): 7,68 (dd, 1 H, J = 4,4 a 8 Hz), 8,09 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,49 (d, 1H, J = 6 Hz), 8,79 (dd, 1H, J = 2 a 8 Hz), 8,82 (d, 1H, J = 2 Hz), 9,18 (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 4,4 Hz), 9,30 (d, 1H, J = 6 Hz).
- RMN 13C (CDCI3): 116,76; 117,04; 118,26; 124,76; 125,81; 125,93; 129,05; 134,52; 135,43; 136,72; 137,01; 144,41; 146,24; 149,93; 150,12; 152,27; 155,67; 181,69.
- SM (m/z): 363 (99); 362 (83); 361 (100); 360 (27); 255 (9); 254 (51).
Príklad 9
5-Amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón (CRL 8347)
Do roztoku brómovaného ascididemínu CRL 8248 (2,3 g, 6,33 mmol) v 460 ml dimetylformamidu sa pridá azid sodný (2,34 g, 36,1 mmol). Reakčná zmes sa udržuje štyri hodiny pri teplote spätného toku. Po vychladnutí sa reakčná zmes odparí do sucha a získaná pevná látka sa vyberie do vody. Extrahuje sa 4x dichlórmetánom. Po vysušení síranom horečnatým a odparení rozpúšťadla sa produkkt čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého (chloroform/metanol 90:10) a získa sa 115 mg zlúčeniny CRL 8347 v podobe čierneho prášku.
(Výťažok 6 %). Teplota topenia > 260 °C.
- RMN 1H (CDCI3): 7,43 (dd, 1 H, J = 8,8 a 2,4 Hz), 7,74 (dd, 1 H, J = 4,8 a 8 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 6 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,90 (dd, 1H, J = 2 a 8 Hz), 9,25 (dd, 1 H, J = 2 a 4,8 Hz), 9,29 (d, 1H, J = 6 Hz). .
- RMN 13C (DMSO): 102,26; 117,13; 118,54; 121,62; 123,20; 125,34; 126,11; 129,18; 133,80; 134,83; 135,47; 138,42; 147,65; 148,29; 151,63; 152,39; 154,32; 180,35.
- SM (m/z): 298 (32); 297 (100); 269 (4); 268 (0,5).
Príklad 10
10-Metoxy-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón (CRL 8368)
Postupuje sa ako spôsobom, ktorý opísal Y. Kitahara a kol. (Heterocycles 36, str. 943 až 946, 36 str. 943 až 946, 1993).
Príklad 11
10-Hydroxy-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón (CRL 8387)
Postupuje sa spôsobom, ktorý opísal Y. Kitahara a kol. (Tetrahedron 53, str. 17029 až 17038, 1997).
Príklad 12
9-H-Chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-imín (CRL 8290)
V zmesi, obsahujúcej 5 ml amoniaku a 2 ml etylalkoholu, sa rozpustí 100 mg (0,353 mmol) ascididemínu. Reakčná zmes sa udržuje 72 hodín pri teplote spätného toku (uzavretej chladivo). Po odparení rozpúšťadla na rotačnej odparke sa zvyšok čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci oxidu hlinitého (dichlórmetán/metanol 99:1) a získa sa 87 mg zlúčeniny CRL 8290.
(Výťažok 87 %). Teplota topenia > 260 °C.
- RMN 1H (CDCI3): 7,61 (dd, 1H, J = 5 a 8 Hz); 7,86 (dd, 1H, J = 8 a 8 Hz); 7,97 (dd, 1H, J = 8 a 8 Hz); 8,40 (d, 1H, J = 8 Hz); 8,43 (d, 1H, J = 6 Hz); 8,64 (d, 1H, J = 8 Hz); 9,04 (dd, 1 H, J = 8 a 2,5 Hz); 9,08 (dd, 1 H, J = 5 a 2,5 Hz); 9,22 (d, 1H, J = 6 Hz), 12,48 (s, 1H).
Príklad 13
9-H-Chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-oxim (CRL 8292)
V 1 ml pyridínu a 10 ml etylalkoholu sa rozpustí 500 mg (1,77 mmol) ascididemínu a 500 mg NH2OH a 1/2 H2SO4. Reakčná zmes sa udržuje 48 hodín pri teplote spätného toku. Po odparení rozpúšťadla na rotačnej odparke sa pridá 20 ml vody a reakčná zmes sa vyberie do chloroformu (3x20 ml). Organické fázy sa sušia síranom horečnatým a odparia sa na rotačnej odparke. žľvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci oxidu hlinitého (dichlórmetán/metanol 99:1) a získa sa 240 mg oximu CRL 8292 v podobe žltého prášku. (Výťažok 46 %). Teplota topenia > 260 °C.
- RMN 1H (CDCb): 7,68 (dd, 1 H, J = 4,4 a 8,4 Hz); 7,98 (ddd, 1 H, J = 7,6 a 7,6 a 1,6 Hz); 8,07 (ddd, 1 H, J = 7,6 a 7,6 a 1,6 Hz); 8,30 (dd, 1 H, J = 7,6 a 1,6 Hz); 8,56 (d, 1H, J = 6 Hz); 8,75 (dd, 1 H, J = 7,6 a 1,6 Hz); 9,00 (dd, 1 H, J = 8,4 a 1,2 Hz); 9,12 (dd, 1 H, J = 4,4 a 1,2 Hz); 9,41 (d, 1 H, J = 6 Hz).
- RMN 13C (CDCb): 115,06; 116,14; 123,16; 123,29; 125,46; 128,33; 128,77; 129,54; 131,86; 132,16; 138,48; 140,94; 141,37; 145,82; 146,75; 151,27; 151,65; 151,80.
- SM (m/z): 298 (64,5); 268 (100); 266 (21,9).
Príklad 14
10-(2-Acetylanilino-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón (CRL 8333)
Postupuje sa podobne ako v príklade 1 s použitím tetracyklického medziproduktu B7 (0,4 g, 0,98 mmol), dimetylformamiddietylacetálu (0,6 ml, 3,43 mmol) a dimetylformamidu (4 ml). Pridá sa chlorid amónny (1,2 g, 22,4 mmol) a etanol (20 ml). Po čistení rýchlou chromatografiou (dichlórmetán/metanol 100:5) sa získa 144 mg zlúčeniny CRL 8333 v podobe červenohnedej pevnej látky. (Výťažok 35 %). Teplota topenia >260 °C.
- RMN 1H (CDCb): 2,88 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 5,54 (d, 1H), 7,13 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,30 (ddd, 1 H, J = 7,6 a 7,6 a 1,2 Hz), 7,45 (ddd, 1 H, J = 7,6 a 7,6 a 1,2 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,65 (S široké, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,88 (ddd, 1H, J = 7,6 a 7,6 a 1,2 Hz), 7,96 (ddd, 1 H, J = 7,6 a 7,6 a 1,2 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 6 Hz),
8,51 (d, 1H, J = 6 Hz), 8,57 (dd, 1 H, J = 7,6 a 1,2 Hz), 8,64 (dd, 1 H, J = 7,6 a 1,2 Hz), 9,23 (d, 1H, J = 6 Hz).
- RMN 13C (CDCb): 37,22; 45,05; 109,94; 113,94; 116,56; 117,38; 122,92; 123,34; 125,43; 125,90; 129,47; 130,27; 131,61; 132,94; 135,87; 137,17; 137,57; 145,87; 146,93; 149,81; 150,28; 153,30; 154,27; 154,54; 154,61; 183,73.
Príklad 15
Dijodid 10-hydroxy-9-H’Chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón (CRL 8369)
Udržuje sa 500 mg (1,597 mmol) zlúčeniny z príkladu 10 (CRL 8368) a 40 ml kyseliny octovej v 100 ml kyseliny jodovodíkovej (57 %) 30 minút pri teplote 100 °C. Po vychladnutí sa reakčná zmes vleje do 500 ml vody s ľadom a neutralizuje sa pevným hydrogenuhličitanom sodným. Po niekoľkých extrakciách zmesou 5 % metanolu v chloroforme (6x500 ml) sa organické fázy sušia síranom horečnatým a skoncentrujú sa na rotačnej odparke, čím sa získa 0,36 g zlúčeniny CRL 8369 v podobe vínovo sfarbeného prášku. (Výťažok 41 %). Teplota topenia >260 °C.
- RMN 1H (DMSO): 6,24 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 6,86 (td, 1H, J = 8 a 4 Hz); 7,27 (d, 2H, J = 4 Hz); 7,57 (d, 1H, J = 5,2 Hz); 7,89 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,93 (dd, 1H, J = 7,6 a 7,6 Hz); 8,51 (d, 1H, J = 5,2 Hz); 9,54 (s, 1H); 12,62 (m široké, 1H); 14,42 (s, 1H).
- RMN 13C RMN (DMSO): 107,81; 109,87; 114,24; 115,36; 116,31; 117,33; 120,11; 120,97; 124,14; 127,63; 132,18; 132,81; 134,89; 139,24; 139,35; 141,15; 148,72; 181,29.
Príklad 16
10-Chlór-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón (CRL 8373)
Udržuje sa 50 mg (0,09 mmol) zlúčeniny z príkladu 15 (CRL 8369), rozpustenej v 4 ml oxychloridu fosforečného dve hodiny pri teplote spätného toku. Po odparení oxychloridu fosforečného na rotačnej odparke sa reakčná zmes neutralizuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Po niekoľkých extrakciách zmesou % metanolu v chloroforme (5x20 ml) sa organické fázy sušia síranom horečnatým a skoncentrujú sa na rotačnej odparke. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého (dichlórmetán/metanol 95:5), čím sa získa 20 mg zlúčeniny CRL 8373 v podobe žltého prášku.
(Výťažok 77 %). Teplota topenia >260 °C.
- RMN 1H (CDCb): 7,67 (d, 1H, J = 5,6 Hz); 7,95 (ddd, 1 H, J = 8 a 8 a 0,8 Hz); 8,03 (ddd, 1 H, J = 8 a 8 a 1,2 Hz); 8,57 (d, 1H, J = 5,6 Hz); 8,61 (ddd, 1 H, J = 8 a 1,2 Hz); 8,68 (ddd, 1 H, J = 8 a 0,8 Hz); 8,97 (d, 1H, J = 5,6 Hz); 9,30 (d, 1H, J = 5,6 Hz).
- RMN 13C RMN (CDCb): 117,60; 117,84; 123,31; 123,60; 126,69; 129,10; 131,17; 132,38; 133,47; 138,21; 146,24; 146,24; 146,51; 147,26; 149,40; 150,32; 154,30; 154,94; 180,47.
- SM (m/z): 318 (9,6); 316 (70,2); 290 (29,6); 288 (100); 255 (23,4); 253 (26,8).
Príklad 17
5-Bróm-10-metoxy-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón (CRL 8389)
Postupuje sa podobne ako v príklade 1 s použitím tetracyklického medziproduktu B8 (0,74 g, 1,93 mmol), dimetylformamiddietylacetálu (1,3 ml, 7,24 mmol) a dimetylformamidu (15 ml). Pridá sa chlorid amónny (1,96 g, 36,4 mmol) a etanol (200 ml). Po čistení rýchlou chromatografiou (dichlórmetán/metanol 95:5 sa získa 210 mg zlúčeniny CRL 8389 v podobe oranžového prášku. (Výťažok 42 %). Teplota topenia >260 °C.
- RMN 1H (CDCb): 4,14 (s, 3H), 7,14 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,05.(dd, 1H, J = 2 a 8,8 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 6 Hz), 8,44 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 8,76 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,95 (d, 1H, J = 6 Hz), 9,27 (d, 1H, J = 5,6 Hz).
- RMN 13C (CDCb): 57,12; 109,52; 117,00; 117,76; 119,46; 121,58; 124,81; 125,52; 134,72; 135,49; 137,00; 144,85; 146,51; 147,24; 147,92; 150,43; 156,21; 167,98; 180,57.
- SM (m/z): 393 (100); 392 (61,7); 391 (99,2); 390 (17,4); 362 (9,2); 333 (9,8); 254 (34,5).
Príklad 18
5-Amino-11 -metoxy-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón (CRL 8389)
Roztok obsahujúci zlúčeninu CRL 8389 (0,5 g, 1,3 mmol) a azid sodný (0,5 g,
7,7 mmol) v 20 ml dimetylformamidu sa udržuje 10 hodín pri teplote 90 °C. Po skoncentrovaní sa zvyšok vyberie do 1N roztoku hydroxidu draselného (35 ml) a extrahuje sa systémom dichlórmetán/metanol 95:5 (4x200 ml). Po vysušení sa produkt čistí rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom (dichlórmetán/metanol 80:20), čím sa získa zlúčenina CRL 8389 v podobe fialového prášku (65 mg). (Výťažok 15 %). Teplota topenia >260 °C.
-RMN 1H (DMSO-dg): 4,07 (s, 3H); 6,62 (s, 2H); 7,36 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,41 (d, 1H, J = 5,9 Hz); 7,74 (s, 1H); 8,08 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 8,48 (d, 1H, J = 5,2 Hz); 8,86 (d, 1H, J = 5,9 Hz); 9,08 (d, 1H, J = 5,2 Hz).
- IR (KBr): 3420, 3196, 1636, 1616 cm-1.
Príklad 19
Chlórhydrát 5-amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ónu (CRL 8406)
Roztok obsahujúci 5-amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón (1 g,
3,35 mmol) a koncentrovanú kyselinu chlorovodíkovú (0,56 ml) v 200 ml metanolu sa mieša jednu hodinu pri teplote okolia. Pridá sa 200 ml éteru a po vyzrážaní soli sa reakčná zmes prefiltruje na získanie zlúčeniny CRL 8406 v podobe čierneho prášku. (Výťažok 90 %).
- RMN 1H (DMSO-ds): 7,44 (dd, 1 H, J = 8,8 a 2,2 Hz); 7,81 (d, 1H, J = 2,2 Hz); 7,93 (dd, 1H, J = 5,6 a 5,9 Hz); 8,12 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 8,66 (d, 1H, J = 5,6 Hz); 8,75 (d, 1H, J = 5,9 Hz); 9,07 (d, 1H, J = 5,9 Hz); 9,14 (d, 1H, J = 5,9 Hz).
- IR (KBr): 3404, 3287, 3170, 1691, 1676, 1649 cm'1.
Príklad 20
Chlórhydrát 5-(dimetylamino)-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ónu (CRL 8407)
Roztok obsahujúci 5-(dimetylamino)-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón (1 g, 3,06 mmol) a koncentrovanú kyselinu chlorovodíkovú (0,3 ml) v 120 ml chloroformu sa mieša 45 minút pri teplote okolia. Po pridaní 350 ml éteru a po vyzrážaní soli sa reakčná zmes prefiltruje za získania 0,97 g žiadanej zlúčeniny v podobe prášku námornícky modrej farby. (Výťažok 87 %). Teplota topenia > 260 °C.
Príklad 21
Chlórhydrát 5-(benzylamino)-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ónu (CRL 8416)
Roztok obsahujúci 5-(benzylamino)-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón ASC20 (0,94 g, 2,42 mmol) a koncentrovanú kyselinu chlorovodíkovú (0,2 ml) v 40 ml chloroformu sa mieša 30 minút pri teplote okolia. Rozpúšťadlo sa odparí, pridá sa 150 ml éteru a po vyzrážaní soli sa reakčná zmes prefiltruje za získania 0,98 g žiadanej zlúčeniny CRL 8416 v podobe čierneho prášku. (Výťažok 95 %). Teplota topenia > 260 °C.
Príklad 22
5-(Dimetylamino-2-etyl)amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ónu (CRL 8419)
Do zmesi obsahujúcej zlúčeninu CRL 8347 (2,56 g, 8,59 mmol) a dimetylformamiddietylacetál (7,9 ml, 43,3 mmol) sa pridá 25 ml (166 mmol) kyseliny trifluóroctovej pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa mieša 5 minút a pridá sa po dávkach kyanobórhydrid sodný (8,2 g, 130 mmol). Reakčná zmes sa zahrievaním udržuje pri teplote 95 °C. Po osemnástich hodinách sa zmes alkalizuje na hodnotu pH 8 nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (približne 600 ml) a extrahuje sa systémom dichlórmetán/metanol 95:5 (3x800 ml). Organické fázy sa premyjú vodou a sušia sa síranom horečnatým. Po odparení rozpúšťadla sa produkt čistí filtráciou na oxide hlinitom (chloroform potom chloroform/metanol 95:5), čím sa získa 1,15 g zlúčeniny CRL 8419 v podobe čierneho prášku. (Výťažok 36 %). Teplota topenia: produkt sa rozloží pred roztopením. (Výťažok 70 %).
- RMN 1H (CDCI3): 2,37 (s, 6H), 2,62 (t, 2H, J = 7,32 Hz), 3,70 (t, 2H, J = 7,32 Hz), t
7,39 (dd, 1 H, J = 9,2 a 3 Hz), 7,62 (dd, 1 H, J = 8,0 a 4,5 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,35 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 8,79 (dcl, 1H, J = 8,0 a 1,8 Hz), 9,12 (dd, 1H, J = 4,5 a 1,8 Hz), 9,15 (d, 1H, J = 5,7 Hz).
- RMN 13C (CDCb): 45,97; 50,31; 56,40; 101,05; 116,81; 118,48; 118,89; 125,22; 126,30; 129,35; 134,87; 135,97; 136,32; 138,91; 140,55; 148,25; 148,98; 149,69; 152,23; 154,82; 181,37.
-IR(CHCb): 1663 cm'1.
- SM (m/z): 369 (100); 354 (15); 236 (37).
Príklad 23
Chlórhydrát 5-(dimetylamino-2-etyl)amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ónu (CRL 8418)
Do 1,2 g (3,25 mmol) zlúčeniny CRL 8419, rozpustenej v 60 ml chloroformu, sa pridá 265 μΙ (3,25 mmol) koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa mieša dve hodiny pri teplote okolia. Vytvorená zrazenina sa odfiltruje a premyje sa éterom. Získa sa zlúčenina CRL 8418 (0,93 g) v podobe čierneho prášku. (Výťažok 70 %).
- RMN 1H (DMSO d6): 2,67 (s, 6H), 3,09 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 7,67 (dm, 1H, J = 9,2 Hz), 7,80 (dd, 1H, J = 8,0 a 4,5 Hz), 7,94 (m, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 8,64 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 9,09 (m, 1H), 9,12 (dd, 1H, J = 4,5 a 1,8 Hz), 9,14 (d, 1H, J = 5,7 Hz).
Príklad 24
5-bis(2-Chlóretyl)amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón (CRL 8422)
Do roztoku 5-amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9’ónu (1g, 3,95 mmol) a chlóracetaldehydu (50 % vodný roztok, 2,6 ml, 16,8 mmol) v kyseline octovej (30 ml) sa po malých dávkach pridá pri teplote 0 °C 10 mmol natriumkyanobórhydridu (0,63 g). Reakčná zmes sa udržuje pri miešaní päť minút pri teplote 0 °C, potom 30 minút pri teplote okolia. Reakčná zmes sa alkalizuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje sa zmesou chloroform/metanol 95:5. Organické fázy sa sušia síranom horečnatým a skoncentrujú sa na rotačnej odparke. Získaný produkt sa čistí filtráciou na oxide kremičitom (chloroform nakoniec chloroform/metanol 99:1), čím sa získajú dve zlúčeniny: CRL 8422 a CRL 8423 (opis v príklade 25).
5-bis(Chlóretyl)amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón (CRL 8422) sa získa v podobe červeného prášku (0,14 g). (Výťažok 10 %). Teplota topenia 220 °C.
- IR (KBr): 1666; 1650 cm'1.
- RMN 1H (CDCI3): 3,83 (t, 4H, J = 7,0 Hz); 4,04 (t, 4H, J = 7,0 Hz); 7,47 (dd, 1H, J = 9,5 a 2,9 Hz); 7,66 (dd, 1H, J = 8,0 a 4,4 Hz); 7,70 ( d, 1H, J = 2,9 Hz); 8,42 (d, 1H, J = 5,6 Hz); 8,50 (d, 1H, J = 9,5 Hz); 8,81 (dd, 1H, J = 8,0 a 1,8 Hz); 9,16 (dd, 1H, J = 4,4 a 1,8 Hz); 9,23 (d, 1H, J = 5,6 Hz).
- RMN 13C (CDCb): 40,16; 53,60; 101,70; 116,60; 118,37; 118,68; 125,39; 125,91; 129,25; 135,13; 136,12; 136,38; 139,42; 141,93; 148,24; 148,73; 149,34; 152,22; 155,08:181,43.
Príklad 25
5-(2-Chlóretyl)amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón (CRL 8423)
Postupuje sa podobne ako v príklade 24 so získaním 0,22 g zlúčeniny CRL
8423 v podobe fialového prášku.
(Výťažok 18 %). Teplota topenia 196 °C.
- IR (KBr) 3413; 3275; 1654; 1617 cm'1.
-RMN 1H (CDCb): 3,81 (t, 2H, J = 5,5 Hz); 3,88 (t, 2H, J = 5,5 Hz); 5,01 (S široké, 1H); 7,34 (dd, 1H, J = 8,8 a 2,5 Hz); 7,60 (d, 1H, J = 2,5 Hz); 7,65 (dd, 1H, J = 7,5 a
4.4 Hz); 8,41 (d, 1H, J = 5,8 Hz); 8,43 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 8,82 (dd, 1H, J = 7,5 a 1,5 Hz); 9,15 (dd, 1H, J = 4,4 a 1,5 Hz); 9,21 (dd, 1H, J = 5,8 Hz).
- RMN 13C (CDCb): 42,83; 45,01; 100,76; 116,81; 118,78; 120,85; 125,38; 126,35; 129,35; 135,04; 136,04; 136,43; 140,22; 141,56; 148,49(2C); 149,41; 152,30; 155,07; 181,57.
Príklad 26
12-Metoxy-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón (CRL 8472)
Do suspenzie 2-metoxy-11-metyl-1,6-diazánftacén-5,12-diónu (medziprodukt
Bg) (0,23 g, 0,75 mmol) v dimetylformamide (7 ml) sa pridá 0,54 ml (3 mmol) dimetylformamiddietylacetálu v prostredí dusíka. Reakčná zmes sa udržuje jednu hodinu pri teplote 120 °C. Po skoncentrovaní vo vákuu sa pridá etanol (4,5 ml) a chlorid amónny (0,46 g) a zmes sa udržuje 30 minút pri teplote spätného toku. Po skoncentrovaní na rotačnej odparke sa pridá 30 ml vody, reakčná zmes sa extrahuje chloroformom (2x30 ml). Organické fázy sa sušia síranom horečnatým a odparia sa. Získaný produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom (chloroform) čím sa získa zlúčenina CRL 8472 v podobe hnedého prášku (50 mg).
(Výťažok 21 %). Teplota topenia > 260 °C.
- 1H RMN (CDCb): 4,31 (s, 3H); 7,04 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 7,92 (ddd, 1H, J = 8,1, 7,0 a
1.5 Hz); 8,00 (ddd, 1H, J = 8,4, 7,0 a 1,5 Hz); 8,52 (d, 1H, J = 5,5 Hz); 8,63 (dd, 1H, J = 8,1 a 1,5 Hz); 8,66 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 8,67 (dd, 1 H, J = 8,4 a 1,5 Hz); 9,27 (d, 1H, J = 5,5 Hz).
- 13C RMN (CDCb): 54,69; 114,43; 116,75; 118,15; 122,92; 123,41; 124,51; 130,62; 131,81; 133,15; 137,86; 139,17; 145,80; 146,28; 149,59; 149,99; 152,24; 167,75; 181,04.
- IR (CHCb): 1671; 1588 cm'1.
- MS: m/z 313 (50); 312 (91); 284 (17); 283 (100); 254 (23); 193 (51).
Príklad 27
4-Bróm-5-amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón (CRL 8478)
Do suspenzie CRL 8347 (0,2 g, 0,67 mmol) v kyseline octovej (8 ml) sa pridá bróm (35 μΙ, 0,67 mmol). Reakčná zmes sa udržuje šesť hodín pri teplote 50 °C. Po skoncentrovaní sa reakčná zmes alkalizuje 5N roztokom hydroxidu sodného (20 ml) a extrahuje sa zmesou 5 % metanolu v chloroforme (400 ml). Po vysušení síranom horečnatým a odparení rozpúšťadla sa získa zlúčenina CRL 8478 v podobe fialového prášku, ktorý sa prekryštalizuje zo zmesi chloroform/pentán 20 ml/15 ml (152 mg). (Výťažok 61 %). Teplota topenia > 260 °C.
- ’H RMN (DMSO-d6): 7,07 (s široké, 2H); 7,61 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,77 (dd, 1H, J = 7,7 a 4,0 Hz); 8,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 8,61 (d, 1H, J = 7,7 Hz); 9,10 (d, 1H, J = 4,0 Hz); 9,14 (d, 1H, J = 5,9 Hz); 9,91 (d, 1H, J = 5,9 Hz).
- IR (CHCb): 3501; 3400; 1673 cm'1.
- MS: m/z 378 (42); 377 (100); 376 (48); 375 (27).
Príklad 28
11-Acetoxymetyl-9-H-chino[4,3,2-de][1,1Q]fenantrolín-9-ón (CRL 8528)
Do suspenzie 3-acetoxymetyl-11-mety 1-1,6-diazánaftacén-5,12-diónu (medziprodukt Bi0) (0,11 g, 0,31 mmol) v dimetylformamide (4 ml) sa pridá 0,27 ml (1,5 mmol) dimetylformamiddietylacetálu v prostredí dusíka. Reakčná zmes sa udržuje jednu hodinu pri teplote 120 °C. Po skoncentrovaní vo vákuu sa pridá etanol (25 ml) a chlorid amónny (0,23 g) a zmes sa udržuje 30 minút pri teplote spätného toku. Po skoncentrovaní na rotačnej odparke sa pridá 30 ml vody a reakčná zmes sa extrahuje chloroformom (2x30 ml). Organické fázy sa sušia síranom horečnatým. Po odparení rozpúšťadla na rotačnej odparke a po čistení rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom (chloroform) sa získa 65 mg zlúčeniny CRL 8528.
(Výťažok 60 %). Teplota topenia 206 až 210 °C.
- 1H RMN (CDCb): 2,19 (s, 3H); 5,32 (s, 2H); 7,96 (ddd, 1 H, J = 1, 1,8 a 8 Hz); 8,03 (ddd, 1H, J = 1, 1,8 a 8,4 Hz); 8,56 (d, 1H, J = 5,5 Hz); 8,64 (dd, 1H, J = 1,1 a 8,4 Hz); 8,71 (dd, 1H, J = 1,1 a 8,0 Hz); 8,77 (d, 1H, J = 2,4 Hz); 9,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz); 9,28 (d, 1H, J = 5,6 Hz).
- MS: m/z 355 (88); 313 (100); 296 (25); 267 (7).
Príklad 29
9-H-Chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón (CRL 8529)
Do suspenzie 6-metyl-1,11-diazánaftacén-5,12-diónu (medziprodukt Di) (52 g, 0,875 mmol), sa pridá dimetylformamiddietylacetál (0,15 ml, 0,875 mmol) v prostredí dusíka. Reakčná zmes sa udržuje 30 minút pri teplote 120 °C. Po skoncentrovaní vo vákuu sa pridá etanol (60 ml) a chlorid amónny (0,34 g) a zmes sa udržuje 30 minút pri teplote spätného toku. Po skoncentrovaní na rotačnej odparke sa pridá 10 ml vody a reakčná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (2x10 ml). Organické fázy sa sušia síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom (dichlórmetán/metanol 99:1) a získa sa zlúčenina CRL 8529 v podobe žltej pevnej látky (6 mg). (Výťažok 11 %).
- 1H RMN (CDCb): 7,78 (dd, 1H, J = 8,1 a 4,8 Hz); 7,97 (ddd, 1H, J = 8,0, 7,4 a 1,2 Hz); 8,04 (ddd, 1H, J = 8,0, 7,4 a 1,2 Hz); 8,51 (d, 1H, J = 5,9 Hz); 8,69 (dd, 2H, J = 8,0 a 1,5 Hz); 9,08 (dd, 1H, J = 4,8 a 1,9 Hz); 9,13 (d, 1H, J = 5,9 Hz); 9,27 (d, 1H, J = 1,9 a 8,1 Hz).
-13C RMN (CDCb): 115,15; 121,76; 122,28; 127,13; 127,16; 129,65; 130,82; 132,21; 132,60; 132,99; 136,88; 139,91; 144,85; 148,00; 148,03; 151,75; 151,84; 179,94.
- MS: m/z 283 (54); 255 (100); 228 (10).
Príklad 30
5-Bróm-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ón (CRL 8839)
Zlúčenina CRL 8839 sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 8 s použitím 9H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ónu (CRL 8529) (0,5 g, 1,77 mmol), 20 ml kyseliny octovej a roztoku brómu (0,2 ml, 3,88 mmol/5 ml kyseliny octovej): reakčná zmes sa udržuje 24 hodín pri teplote spätného toku.
Príklad 31
5-Amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ón (CRL 8836)
Zlúčenina CRL 8836 sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 9 s použitím 5bróm-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ónu (CRL 8839) (1,15 g, 18 mmol), 250 ml dimetylformamidu a azidu sodného (1,2 g, 1,85 mmol): reakčná zmes sa udržuje štyri hodiny pri teplote spätného toku.
Príklad 32
5-(Dimetylamino-2-etyl-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ón (CRL 8840)
Zlúčenina CRL 8840 sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 22 s použitím 5-amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ónu (CRL 8836) (1,28 g, 4,3 mmol), dimetylformamiddiacetál (4 ml, 21,9 mmol), kyseliny trifluóroctovej (12,5 ml, 83 mmol) a kyanobórhydrid sodný (4,1 g, 65 mmol): reakčná zmes sa udržuje osem hodín pri teplote 90 °C.
Príklad 33
5-Bis(chlóretylamino-2-etyl)amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ón (CRL 8841)
Zlúčenina CRL 8841 sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 24 s použitím 5-amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ónu (CRL 8836) (1g, 3,95 mmol), chlóracetaldehydu (2,6 ml, 16,8 mmol), kyseliny octovej (30 ml) a kyanobórhydridu sodného (0,63 g, 10 mmol); reakčná zmes sa udržuje 30 minút pri teplote okolia.
Príklad 34
5-(Chlóretylamino-2-etyl)amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ón (CRL 8842)
Zlúčenina CRL 8842 sa pripraví spôsobom opísaným v predchádzajúcom príklade z 5-amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ónu (CRL 8836).
Príklad 35
4- Bróm-5-amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ón (CRL 8843)
Zlúčenina CRL 8843 sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 27 s použitím
5- amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ónu (CRL 8836) (0,6 g, 2,01 mmol), 24 ml kyseliny octovej a brómu (35 μΙ, 0,67 mmol); reakčná zmes sa udržuje šesť hodín pri teplote 50 °C.
Príklad 36
7-Nitro-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ón (CRL 8838)
Zlúčenina CRL 8838 sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 6 s použitím 9H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ónu (CRL 8529) (1 g, 3,53 mmol), 23 mi kyseliny sírovej a 23 ml kyseliny dusičnej; reakčná zmes sa udržuje dve hodiny pri teplote 130 °C.
Príklad 37
7-Amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ón (CRL 8837)
Zlúčenina CRL 8837 sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 7 s použitím 7nitro-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ónu (CRL 8838) (0,2 g, 0,61 mmol), železa (0,19 g, 3,38 mmol) a zmesi 10 ml kyseliny octovej a vody (50/50).
Príklad 38
12-Metoxy-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ón (CRL 8844)
Zlúčenina CRL 8844 sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 29 s použitím 3-metoxy-6-metyl-1,11-diazánaftacén-5,12-diónu (medziprodukt D2) (0,76 g, 25 mmol) a diacetaldimetylformamidu (2 ml, 11,67 mmol); reakčná zmes sa udržuje 30 minút pri teplote 120 °C; pridá sa chlorid amónny (4,5 g) a 500 ml etanolu; reakčná zmes sa udržuje 30 minút pri teplote spätného toku.
Výsledky farmakologických štúdií ukazujú cytotoxické vlastnosti zlúčenín všeobecného vzorca I a la aj maximálne tolerovanej dávky. Tieto údaje umožňujú oceniť terapeutický záujem o nárokované zlúčeniny.
1-Stanovenie maximálnej tolerovanej dávky (DMT)
Maximálne tolerovaná dávka sa vyhodnocuje na myšiach B6D2F1/Jico staré 4 až 6 týždňov. Zlúčeniny sa podávajú intraperitoneálne po zvyšujúcich sa dávkach od 2,5 do 160 mg/kg. Hodnota DMT (vyjadrená v mg/kg) sa stanoví sledovaním hodnoty prežitia zvierat po 14 dňoch od podania jednej dávky testovaného produktu. Sledujú sa taktiež hmotnostné prírastky zvierat v priebehu testovaného časového úseku. Ak je dávka DMT väčšia ako 160 mg/kg, považuje sa za prípustnú dávka 160 mg/kg. Výsledky stanovenia maximálnej tolerovanej dávky (DMT) sú v tabuľke I.
Tabuľka I
Zlúčenina CRL DMT mg/kg
CRL 8274 (ascididemín)
| CRL 8269 (2-brómleeeptoclinidón) | 40 |
| CRL8323 (príklad 1) | 20 |
| CRL 8301 (príklad 2) | > 160 |
| CRL 8241 (príklad 3) | > 160 |
| CRL 8325 (príklad 4) | > 160 |
| CRL 8297 (príklad 5) | > 160 |
| CRL 8289 (príklad 6) | 20 |
| CRL 8344 (príklad 7) | > 160 |
| CRL 8248 (príklad 8) | > 160 |
| CRL 8347 (príklad 9) | > 160 |
| CRL 8292 (príklad 13) | > 160 |
| CRL 8290 (príklad 12) | 80 |
| CRL 8333 (príklad 14) | > 160 |
| CRL 8368 (príklad 10) | > 160 |
| CRL 8369 (príklad 15) | > 160 |
| CRL 8373 (príklad 16) | > 160 |
| CRL 8387 (príklad 11) | > 160 |
| CRL 8389 (príklad 17) | > 160 |
| CRL 8406 (príklad 19) | > 160 |
| CRL 8407 (príklad 20) | > 160 |
| CRL 8416 (príklad 21) | > 160 |
| CRL 8419 (príklad 22) | 40 |
| CRL 8418 (príklad 23) | 40 |
| CRL 8422 (príklad 24) | > 160 |
CRL 8423 (príklad 25) > 160
Väčšina testovaných zlúčenín rodiny ascididemínu alebo jeho izomérov nevykazuje priamu toxicitu (DMT >160 mg/kg) a môžu sa používať in vivo pri zvýšených tkanivových koncentráciách teda vo väčšej dávke.
2-Cytotoxická aktivita na nádorovej bunkovej línii v kultúre
Vplyv zlúčenín všeobecného vzorca I a la na rakovinové bunky sa vyhodnocuje kolorimetrickým testom MTT. Princíp testu MTT spočíva v mitochondriálnej redukcii živými bunkami metabolický aktívnymi produktov MTT [3(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromidu] žltej farby na produkt farby modrej, formazán. Množstvo takto získaného formazánu je priamo úmerné množstvu živých buniek prítomných v kultivačných miskách. Toto množstvo formazánu sa meria spektrofotometrom.
Bunkové línie sa udržujú v jednovrstvovej kultúre pri teplote 37 °C v kultivačných, zátkou uzavretých fľaštičkách obsahujúcich zásadité prostredie MEM25MM HEPES (Minimum Essential Médium). Do tohto prostredia, upraveného pre rast pásma rôznych cicavčích buniek diploidných alebo primárnych sa pridá:
- 5 % SVF (teľacie zárodočné sérum) čisteného pri teplote 56 °C počas jednej hodiny,
- 0,6 mg/ml L-glutamínu,
- 200 IU ml/ penicilínu,
- 200 mg/ml streptomycínu,
-0,1 mg/ml gentamicínu.
Od American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD USA) sa získa 12 línií ľudských rakovinových buniek. Tými sú
- U-373MG (code ATCC:HTB-17) a U-87MG (code ATCC:HTB-14), čo sú 2 glioblastomy,
- SW1088 (code ATCC:HTB-12) čo je astrocytóm,
- A549 (code ATCC:CCL-185) a A-427 (code ATCC:HTB-53, čo sú dve nemalé bunky rakoviny pľúc,
- HCT-15 (code ATCC:CCL-225) a LoVo (code ATCC:CCL-229), čo sú 2 kolorektánne rakovinové bunky,
- T-47D (code ATCC:HTB-133) a MCF7 (code ATCC:HTB-22), čo sú dve bunky rakoviny prsníka,
- J82 (code ATCC:HTB-1) a .T24 (code ATCC:HTB-4), čo sú 2 bunky rakoviny močového mechúra,
- PC-3 (code ATCC: CRL-1435), čo je bunka rakoviny prostaty.
Plán testov: 100 μΙ bunkovej suspenzie obsahujúcej 20000 až 50000 (podľa použitého bunkového typu) buniek/ml sa naočkuje na 96-jamkovejj titračnej doštičke s plochými jamkami na inkubáciu pri teplote 37 °C v prostredí s 5 % oxidu uhličitého a so 70 % vlhkosťou. Po 24 hodinovej inkubácii sa kultivačné prostredie nahradí 100 μΙ čerstvého prostredia obsahujúceho buď rôzne testované zlúčeniny s koncentráciou 10’5 až 10'1° M alebo rozpúšťadlo slúžiace na uvedenie testovaných produktov do roztoku (kontrolná vzorka). Po 72 hodinách inkubácie za uvedených podmienok sa kultivačné prostredie nahradí 100 μΙ žltkavého roztoku MTT rozpusteného na dosiahnutie 1 mg/ml v RPMI 1640. Mikrodoštičky sa znova inkubujú tri hodiny pri teplote 37 °C, po čom sa 10 minút odstredujú pri 400 g. Žltkavý roztok MTT sa eliminuje a modré kryštály formazánu, vytvorené na hladine buniek, sa rozpustia v 100 μΙ DMSO. Mikrodoštičky sa podrobia 5 minút miešaniu. Intenzita modrého zafarbenia, pochádzajúceho z transformácie produktu NTT žltého na modrý formazán ešte žijúcimi bunkami, sa podľa skúseností kvantifikuje spektrometricky prístrojom DYNATECH IMMUNOASSAY SYSTEM na dlhých vlnách 570 nm a 630 nm zodpovedajúcich vlnovým dĺžkam maximálnej absorbancie formazánu a šumu pozadia. Integrovaná logika spektrometra vypočíta stredné hodnoty optickej hustoty podľa hodnôt odchýlok od štandardu (Dev. Std.) a stredné chyby voči priemeru (ESM).
Inhibičná aktiivta bunkového rastu zlúčenín všeobecného vzorca I a la pri rôznych bunkových nádorových línií sa porovnáva s aktivitou prírodného produktu ascididemínu (CRL 8274). Súbor zlúčenín vykazuje významnú inhibičnú aktivitu proliferácie buniek 12 ľudských nádorových línií: U-87MG, U-373MG, SW 1088, T24, J82, HCT-15, LoVo, MCF 7, T-47D, A549, A-427 a PC-3 s inhibičnou koncentráciou 50 % (IC50), ktorá je 10‘6M až 10'1°M, podľa zloženia a podľa testovaných nádorových línií. Ako príklad sú v nasledujúcej tabuľke II uvedené hodnoty koncentrácií obsahujúce získané IC50 na rôznych bunkových líniách.
Tabuľka II
Inhibičné koncentrácie udávajú hodnotu koncentrácie 50 % inhibície pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, II (x) alebo III (xx) pre bunkové línie
Tabuľka II
| Q r* ŕ | r~« © *9 * O | r* O *9 o | o r· © | Ρ» O ’t * O | G ’f “ © | r © s * O | © © | o © | © *? * O | o o | r- © *9 * o | p- O *9 * O | Ρ» *o © | ’f o • «Λ O | *© © | *9 © r. *© | *0 o m O | <0 O o | r- '© •tí © | 0 0» © | |
| Ρ» | o> | ς— | «· | p· | rT“ | p.” | Ρ» | «0 | p.— | ||||||||||||
| © | o | © | ’o | © | O | o | o | o | o | © | e | © | o | O | © | © | © | '© | |||
| u | p- | M | r» * | r* | rw ~ | 0 * | P- | . * | P* | Ρ» * | Ό | f ’ | «Ρ | wt * | m | * | 0 “ | ||||
| O | © | © | © | © | O | 'o | © | O | *O | © | © | O | O | © | © | © | O | © | |||
| T· | rf | rT“ | rf | rf | p· | ,T“ | pľ | P- | P· | <0 | 0 | 0 | |||||||||
| O | C | O | O | O | © | O | '© | O | O | © | O | *c | *© | ’o | O | O | wi | O | © | a | |
| > | p- | — | — | — | — | «Μ | © | ||||||||||||||
| O | *9 | * | 0 | *9 | *9 | Pi | 9 | <6 | w. | «r. | · | ||||||||||
| — | o | O | © | © | © | © | © | O | © | '© | O | © | ’© | ’o | © | O | Λ | O | © | *0 | |
| — | |||||||||||||||||||||
| ΙΛ | ŕ | •c | - | » | T | - | - | P- | r* | P· | r- | 'tí | <0 | 0 | |||||||
| © | O | O | © | © | e | © | ‘o- | o | '© | © | © | © | o | O | © | '© | '© | e | 0 | ||
| •4> > o | G | . · | r-. “ | r- | P- | r- * | r- · | ,Γ- | r»· | J·- | /- | * “ | •9 “ | « * | «Ý * | *> * | |||||
| C 3 | o | © | © | © | © | © | © | © | © | *© | *© | © | © | O | © | © | ó | ' © | © | © | |
| ca | ιγ | .Γ | P· | f | <e | j— | |||||||||||||||
| © | © | O | © | C | o | O | © | O | e | o | © | í© | s | © | © | «Ρ, | IA | © | 0 | ||
| p“ | — | © | © | ||||||||||||||||||
| r | e | <o | r· | 1 | 0 | P* | P* | •f. | ΚΊ | M | M | p | « | ||||||||
| 'o | 'o | © | © | © | © | © | © | O | *o | ‘o | *o | © | e | © | © | Λ | Λ | © | |||
| — | |||||||||||||||||||||
| ““ | — | — | — | — | *— | — | — | ||||||||||||||
| p. | •f | · | •T | ·· | P> | p- | pT | p. | <γ | J— | |||||||||||
| PS | o | '© | o | © | © | G | © | o | O | *O | O | © | '© | o | © | O | © | m 0 | '© | © | |
| i_ | ·· | p^ | «Ο | M | f | p. “ | « | ||||||||||||||
| © | © | O | O | e | Q | O | © | © | © | O | '© | © | © | O | o | Λ | Λ | © | 0 | ||
| ·— | ““ | — | — | — | — | — | — | — | — | — | |||||||||||
| 00 00 o | © f ’ | ·> © | p» O | O *9 ‘ | o *9 * | O | ó ’t | © | ’o | O | •9 o IP. | *9 o (A | P· O «f | o m | P· © «f | m O | «Λ O | M © | a | © | |
| C/5 | o | © | 'o | o | © | O | o | o | © | O | O | O | O | O | © | Λ | Λ | Λ | O | © | |
| “ | “““ | — | — | — | — | — | — | — | — | ||||||||||||
| U *· «£ m | ’© | o | o | o | © | © | 'o | 'o | o | o | O | Ό O | o | © | po O | «ο '© | 0 .O | m | © | 0k *© | |
| r- | Ί | • | *7 | •7 | t | »7 | P* | •Ί | m | M | m | v> | — p | ||||||||
| O | o | o | o | o | e | O | © | © | o | © | i© | . © | ’o | © | O | O | Λ | a | *0 | ||
| □ | Σ1 | ||||||||||||||||||||
| o | -ľ” | ·» | p* | « | « | P* | J“ | «f | ,γ | 7 | -T | ||||||||||
| z | ’o | © | '© | © | © | © | © | © | O | o | O | © | *O | © | *© | O | O | ’o | © | *0 | |
| *7 | *7 | •7 | P- | p- “ | Ρ» “ | f | «Α | «Ρ | e, - | M · | — · | ||||||||||
| O | o | Ó | o | © | © | O | © | 'o | Ó | o | O | O | O | o | 'o | O | O | © | 0 | ||
| '5 u s | J eí υ | r- PS 00 J G | © oo PS CC 5 u | OC sr PS OC > Cť CJ | s- rs oo J G | r- cs PS CC c | © p-) oc -J U | «“•Ί rs r-i CC J G | V> PS ΓΊ OO G | ΤΓ sr o oo J tí. U | r* s- Γ-] co tí U | © Ό m co J tí O | e\ Ό ΓΊ CO pj cť u | r* m co tí U | r* n ΡΊ CC U G | © oo m · co aS tí U | OC Ό ' PS OC J tí u | « PS PS p·, OC ϋ | « rs pn CC ϋ | PS rs S7 CC ϋ | m PS ΊΓ CC Ί s u |
Zliiícnimi I Bunkové línie
V tabuľke III sú výsledky stredných IC50 (v nM) (vypočítaných z cytotoxickej aktivity pri 12 študovaných nádorových línií) a pomery DMT/CI50 (pomery sú vypočítané, pričom pomery DMT a IC50 sú vyjadrené bezrozmernými číslami.
Tabuľka III
| Zlúčenina CRL | IC50 (nM) | DMT/IC50 | DMT/ICsox |
| CRL 8274 (ascididemín) | 100 | 0,20 ' | 1 |
| CRL 8269 (2-brómleeeptoclinidón) | 120 | 0,33 | 2 |
| CRL 8323 (príklad 1) | 60 | 0,33 | 2 |
| CRL 8301 (príklad 2) | 270 | 0,59 | 3 |
| CRL 8241 (príklad 3) | 140 | 1,14 | 6 |
| CRL 8325 (príklad 4) | 37 | 4,32 | 22 |
| CRL 8297 (príklad 5) | 90 | 1,78 | 9 |
| CRL 8289 (príklad 6) | 10 | 2,00 | 10 |
| CRL 8344 (príklad 7) | 53 | 3,02 | 15 |
| CRL 8248 (príklad 8) | 80 | 2,00 | 10 |
| CRL 8347 (príklad 9) | 21 | 7,62 | 38 |
| CRL 8368 (príklad 10) | 480 | 0,33 | 2 |
| CRL 8389 (príklad 17) | 420 | 0,38 | 2 |
| CRL 8406 (príklad 19) | 60 | 2,67 | 13 |
| CRL 8407 (príklad 20) | 22 | 7,27 | 36 |
| CRL 8416 (príklad 21) | 80 | 2,00 | 10 |
| CRL 8419 (príklad 22) | 110 | 0,37 | 2 |
| CRL 8418 (príklad 23) | 60 | 0,67 | 3,3 |
CRL 8422 (príklad 24)
100 1,60 8,3
CRL 8423 (príklad 25)
22,86 114 x pomer DMT/CI50 rôznych zlúčenín je stanovené voči referenčnému pomeru 1 pre ascididemín.
Testované zlúčeniny vykazujú na modeloch bunkových nádorových línií hodnoty ICI50 (nM) vyššie alebo rovnaké ako ascididemín. Výnimkou je CRL 8289 (ktorého maximálna tolerovaná dávka je rovnaká ako pri ascididemíne, ale jej CI50 je desaťkrát nižšie ako pri ascididemíne), maximálne tolerované dávky opísaných zlúčenín, považované za ekvivalent 160 mg/kg, sú mierne vyššie ako u ascididemínu (20 mg/kg). Tieto výsledky ukazujú, že táto nová rodina zlúčenín nepredstavuje priamu toxicitu. V dôsledku toho sú pomery znášanlivosti voči cytotoxickej aktivite zlúčenín v príkladoch podľa vynálezu mierne vyššie ako pri prírodnom ascididemíne. Zlúčeniny možno teda používať ako protinádorové liečivá pre ich cytotoxické vlastnosti pri tkanivových koncentráciách vyšších ako u prírodného ascididemínu. Vyznačujú sa tiež lepšou terapeutickou využiteľnosťou. CRL 8289, ktorého CI50 je 10 nM predstavuje taktiež lepšiu terapeutickú využiteľnosť ako ascididemín.
Vďaka svojim cytotoxickým vlastnostiam sú opísané zlúčeniny všeobecného vzorca I a la prípadne vo forme svojich solí alebo solvátov farmaceutický znášanlivé a môžu slúžiť ako účinné látky liečiv.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a la sa zvyčajne podávajú v dávkovacích jednotkách stanovených podľa m2 povrchu tela alebo podľa telesnej hmotnosti v kg. Výhodne sú dávkovacie jednotky podávané v podobe farmaceutických prostriedkov, v ktorých je účinná látka zmiešaná s niekoľkými farmaceutickými excipientami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a la sa môžu použiť podľa rakovinovej patológie liečeného pacienta v dávkach 0,05 až 350 mg/m2 povrchu tela, výhodne v dávkach 0,5 až 50 mg/m2 a deň na liečbu v jej ostrej fáze v závislosti od cyklov každej kúry. Na liečenie sa použijú výhodne zlúčeniny všeobecného vzorca I a la v dávkach 0,05 až 25 mg/m2/deň, výhodne 0,1 až 1,5 mg/m2/deň podľa počtu cyklov liečebnej kúry. Dávky môžu byť spojené s protinádorovými liečivami používanými podľa overených protokolov intenzívnej polychemickej terapie.
Vo farmakologických prostriedkoch podľa vynálezu na orálne alebo intravenózne podanie môžu byť účinné látky podávané v jednotnej forme podania, v zmesi s klasickými farmaceutickými nosičmi prijateľnými pri liečbe ľudí. Jednotková forma podania zahrnuje formy orálnou cestou, ako sú tablety alebo želatínové kapsuly, implantáty a formy na intravenózne podanie.
Na parenterálne podanie (intravenózne perfúzie konštantnou dávkou) sa použije sterilná vodná suspenzia, soľankové izotonické sterilné roztoky alebo roztoky sterilné a injektovateľné, ktoré obsahujú dispergačné a/alebo solubilizačné farmaceutický kompatibilné činidlá, napríklad propylénglykol, polyetylénglykol a βcyklodextrín. Na prípravu injektovateľného vodného roztoku na intravenózne podávanie počas 1 až 24 hodín je možné použiť korozpúšťadlá, napríklad alkohol, ako je etanol, glykol ako je polyetylénglykol alebo propylénglykol a tenzioaktívne hydrofilné činidlá ako je Tween 80,
Ak sa pripravuje prostriedok v pevnej forme, ako tablety, je možné pridať účinnú látku prípadne rozdrobenú, zmäkčovadlo ako je laurysulfát sodný a všetko zmiešať s farmaceutickým nosičom, ako je oxid kremičitý, želatína, škrob, laktóza, stearát horečnatý, mastenec, arabská živica alebo ich analógy. Tablety je možné doplniť sacharózou, rôznymi polymérmi alebo inými vhodnými látkami napríklad dodávajúcimi predĺženie alebo oneskorený účinok alebo uvoľňujúcimi kontinuálne stanovené množstvo účinnej látky.
V prípade želatínových kapsúl sa zmieša účinná látka s riedidlom, ako je glykol alebo ester glycerolu na vnesenie získanej zmesi do mäkkých alebo tvrdých kapsúl.
Účinná látka môže byť formulovaná tiež vo forme mikrokapsúl alebo mikroguľôčok, prípadne s jedným alebo s niekoľkými nosičmi alebo prísadami.
Účinná látka môže byť obsiahnutá tiež vo forme komplexu s cyklodextrínom, ako je napríklad s α-, β- alebo gama-cyklodextrín, 2-hydroxypropyl-p-cyklodextrín alebo metyl-p-cyklodextrín.
Z dôvodu cytotoxickej aktivity sa zlúčeniny všeobecného vzorca I používajú na liečenie väčšiny pevných nádorov, najmä na liečenie mozgových nádorov, rakoviny pľúc, nádorov vaječníka a močového mechúra, rakoviny maternice, kolorektálnej rakoviny, rakoviny prostaty a nádorov semenníkov.
Priemyselná využiteľnosť
Derivát ascididemínu, jeho soli a solváty na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečenie väčšiny pevných nádorov, najmä rakoviny mozgu, pľúc, vaječníkov, močového mechúra, maternice, kolorektálneho systému, prostaty a semenníkov.
T?
Claims (14)
1. Farmaceutický prostriedok s cytotoxickými vlastnosťami na liečenie rakovinových nádorov a ich metastáz, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvá zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo la, , kde znamená
X atóm vodíka, skupinu =NH alebo skupinu =N-OH,
R1 atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu a skupinu -NR8R9, kde znamená R8 a R9 od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
R2 atóm vodíka alebo atóm halogénu,
R3 atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, guanidinoskupinu, skupinu -NR10R11 kde znamená R10 a R11 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylalkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele a skupinu (CH2)n-Y, kde znamená Y atóm halogénu, skupinu CN, -CH(O-Et)2, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -O-(CH2)2N(CH3)2, -N(CH3)2 a n = 1 až 3
R4 atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu alebo skupinu -NR12R13 , kde znamená R12 a R13 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka,
R5, R6 a R7 od seba nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu hydroxylovú, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkoxypodiele tak v alkylovom podiele, skupinu alkylkarbonyloxyalkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, skupinu -CHO,
COOH, -CN, -CO2R14, -CONHR14, -CONR14R15, -NHCOR14 a -NR14R15, kde znamená R14 a R15 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu fenyl-CO-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)2, fenylCO-CH=CH-N(CH3)2, morfolinoskupinu, nitroskupinu, skupinu SO3H,
-CH2-N-COOR16 -CH2-N-COOR16
CH2-COOR17 CH2-Ar , kde znamená R16 a R17 skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhíka a Ar arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená zároveň X atóm kyslíka a R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 atóm vodíka, alebo
R1, R3, R4, R5, R6, R7 atóm vodíka a R2 atóm brómu, alebo
R1, R2, R3, R4, R6, R7 atóm vodíka a R5 OH skupinu, a s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená zároveň
X atóm kyslíka a R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 atóm vodíka, alebo jej adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená
X atóm vodíka, skupinu =NH alebo skupinu =N-OH,
R1 atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu a skupinu -NR8R9, kde znamená R8 a R9, od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
R2 atóm vodíka alebo atóm halogénu,
R3 atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, guanidinoskupinu, skupinu -NR10R11 , kde znamená R10 a R11 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylalkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele, skupinu (CH2)2-N(CH3)2 a skupinu (CH2)2-O-(CH2)2-N(CH3)2,
R4 atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu alebo skupinu -NR12R13 , kde znamená R12 a R13 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka,
R5, R6 a R7 od seba nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu hydroxylovú, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -CHO, -COOH, -CN, -CO2R14, -CONHR14, -CONR14R15, -NHCOR14 a -NR14R15, kde znamená R14 a R15 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -CH2-CH2N(CH3)2, -fenyl-CO-CH3, -fenyl-CO-CH=CH-N(CH3)2, morfolinoskupinu, nitroskupinu, skupinu SO3H,
-CH2-N-COOR16 -CH2-N-COOR16
I I
CH2-COOR17 CH2-Ar kde znamená R16 a R17 skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka a Ar arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená zároveň
X atóm kyslíka a R1, R2, R3, R4, R5, R®, R7 atóm vodíka, alebo R1, R3, R4, R5, R6, R7 atóm vodíka a R2 atóm brómu, alebo jej adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená
X atóm kyslíka,
R1 atóm vodíka alebo aminoskupinu,
R2 atóm vodíka alebo atóm halogénu,
R3 atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, guanidinoskupinu, skupinu -NR10R11 kde znamená R10 a R11 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu metylovú, fenylalkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele, skupinu (CH2)2N(CH3)2, skupinu (CH2)2-O-(CH2)2-N(CH3)2,
R4 atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu alebo skupinu aminoskupinu,
R5, R® a R7 atóm vodíka, s výnimkou zlúčenín, kde znamená
R1, R2, R3, R4, R5, R® a R7 atóm vodíka alebo
R1, R3, R4, R5, R® a R7 atóm vodíka a R2 atóm brómu, alebo jej adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I a la, kde znamená
X atóm kyslíka,
R1 atóm vodíka alebo aminoskupinu,
R2 atóm vodíka alebo atóm halogénu,
R3 atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, guanidinoskupinu, skupiny -NR10R11, kde znamená R10 a R11 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu metylovú, fenylalkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele, skupinu (CH2)n-Y, kde znamená Y atóm halogénu, skupinu CN, -CH(O-Et)2, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -O-(CH2)2-N(CH3)2, -N(CH3)2 a n=1 až 3,
R4 atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu alebo aminoskupinu,
R5 atóm vodíka, atóm halogénu alebo metoxyskupinu,
R6, R7 atóm vodíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu alkoxyalkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka tak v alkoxypodiele, ako aj v alkylovom podiele a skupinu -CH2OCOCH3, s výnimkou zlúčenín, kde znamená R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 atóm vodíka, alebo R1, R3, R4, R5, R6, R7 atóm vodíka a R2 atóm brómu a zlúčeniny všeobecného vzorca la, kde znamená R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 atóm vodíka alebo jej adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I a la zo súboru zahrnujúceho
5-(dimetylamino-9H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón,
5-(benzylamino)-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón,
5-bróm-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón,
7-amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón,
5-amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón,
5-metyl-9H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón,
10- metoxy-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón, 5-metoxy-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón, 7-nitro-9-H-chino[4l3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón, 5-chlór-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón,
5-bróm-10-metoxy-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón, 5-(dimetylamino-2-etyl)amino-9H-chino[4,3l2-de][1,10]fenantrolín-9-ón,
5-bis-(2-chlóretyl)amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón,
5-(2-chlóretyl)amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón,
Iľ-metoxy-g-H-chino^.S.ľ-deKIJOjfenantrolín-g-ón,
4- bróm-5-amino-9-H-chino[4>3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón,
11- acetoxymetyl-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantiOlín-9-ón,
5- bróm-9H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ón, 5-amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ón, 5-(dimetylamino-2-etyl)amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ón, 5-bis(chlóretylamíno-2-etyl)amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ón, 5-(chlóretylamino-2-etyl)amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ón,
4- bróm-5-amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ón, 7-nitro-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ón, 7-amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ón,
12- metoxy-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ón, a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
6. Použitie zlúčenín podľa nároku 1 až 5 na výrobu protirakovinových liečiv.
7. Použitie podľa nároku 6 zlúčenín zo súboru zahŕňajúceho
5- (dimetylamino-9H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón, 5-(benzylamino)-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón,
5-bróm-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón,
7-amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón,
5-amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón,
S-metyl-gH-chino^.S^-dejtl.lOjfenantrolín-g-ón,
10-metoxy-9-H-chino[4,3,2-de][1,10jfenantrolín-9-ón,
5-metoxy-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón,
7-nitro-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón,
5-chlór-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón,
5-bróm-10-metoxy-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón,
5-(dimetylamino-2-etyl)amino-9H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón,
5-bis(2-chlóretyl)amino-9-H-chino[4,3,2-de][1l10]fenantrolín-9-ón,
5-(2-chlóretyl)amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón,
12-metoxy-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón,
4- bróm-5-amino-9-H’Chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón,
11 -acetoxymetyl-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón,
5- bróm-9H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ón,
5-amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ón,
5-(dimetylamino-2-etyl)amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ón,
5-bis(chlóretylamino-2-etyl)amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ón
5-(chlóretylamino-2-etyl)amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ón,
4-bróm-5-amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ón,
7-nitro-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ón,
7-amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ón,
12-metoxy-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ón, a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
8. Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo la (I) (la) , kde znamená
X atóm vodíka, skupinu =NH alebo =N-OH,
R1 atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu a skupinu -NR8R9, kde znamená R8 a R9 od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
R2 atóm vodíka alebo atóm halogénu,
R3 atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, guanidinoskupinu, skupinu -NR10R11 kde znamená R10 a R11 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylalkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele a skupinu (CH2)n-Y. kde znamená Y atóm halogénu, skupinu CN, -CH(O-Et)2, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -O-(CH2)2N(CH3)2, -N(CH3)2 a n = 1 až 3
R4 atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu alebo skupinu -NR12R13 , kde znamená R12 a R13 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka,
R5, R6 a R7 od seba nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu hydroxylovú, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkoxypodiele tak v alkylovom podiele, skupinu alkylkarbonyloxyalkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, skupinu -CHO,
COOH, -CN, -CO2R14, -CONHR14, -CONR14R15, -NHCOR14 a -NR14R15, kde znamená R14 a R15 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu fenyl-CO-CH3, -ΟΗ2-ΟΗ2-Ν(ΟΗ3)2, fenylCO-CH=CH-N(CH3)2, morfolinoskupinu, nitroskupinu, skupinu SO3H,
I
-CH2-N-COOR16 -ch2-n-coor16
CH2-COOR17 CHz-Ar , kde znamená R16 a R17 skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka a Ar arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená zároveň
X atóm kyslíka a R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 atóm vodíka, alebo
R1, R3, R4, R5, R6, R7 atóm vodíka a R2 atóm brómu, alebo
R1, R3, R4, R5, R6, R7 atóm vodíka a R3 skupinu OCH3, alebo
R1, R2, R3, R4, R6, R7 atóm vodíka a R5 skupinu OH alebo OCH3, alebo
R1 skupinu NO2 a R3, R4, R5, R6, R7 atóm vodíka, a s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená zároveň
X atóm kyslíka a R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 atóm vodíka, a jej adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
9. Zlúčenina podľa nároku 8 všeobecného vzorca I, kde znamená
X atóm vodíka, skupinu =NH alebo skupinu =N-OH,
R1 atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu a skupinu -NR8R9, kde znamená R8 a R9 od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
R2 atóm vodíka alebo atóm halogénu,
R3 atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, guanidinoskupinu, skupinu -NR10R11 kde znamená R10 a R11 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylalkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele, skupinu (CH2)2-N(CH3)2 a skupinu (CH2)2-O-(CH2)2-N(CH3)2, f
R4 atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu alebo skupinu -NR12R13 , kde znamená R12 a R13 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka,
R5, R6 a R7 od seba nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu hydroxylovú, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -CHO, -COOH, -CN, -CO2R14. -CONHR14, -CONR14R15, -NHCOR14 a -NR14R15, kde znamená R14 a R15 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -CH2-CH2-N(CH3)2, -fenyl-CO-CH3, -fenyl-CO-CH=CH-N-(CH3)2, morfolinoskupinu, nitroskupinu, skupinu SO3H,
-CH2-N-COOR16 -CH2-N-COOR16
I I
CH2-COOR17 CH2-Ar , kde znamená R16 a R17 skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka a Ar arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená zároveň
X atóm kyslíka a R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 atóm vodíka, alebo
R1, R3, R4, R5, R6, R7 atóm vodíka a R2 atóm brómu, alebo
R1, R3, R4, R5, R6, R7 atóm vodíka a R3 metoxyskupinu, alebo
R1, R3, R4, R5, R6, R7 atóm vodíka a R5 skupinu OH alebo OCH3, alebo
R1 skupinu NO2 a R3, R4, R5, R6, R7 atóm vodíka, alebo jej adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
10. Zlúčenina podľa nároku 8 zo súboru zahrňujúceho
5-(dimetylamino)-9H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón,
5-(benzylamino)-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón,
5-bróm-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón,
7-amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón,
5-amino-9-H-chÍno[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón,
5-metyl-9H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón,
5-chlór-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón,
5-bróm-10-metoxy-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón, 5-(dimetylamino-2-etyl)amino-9H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón, 5-bis(2-chlóretyl)amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón, 5-(2-chlóretyl)amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón, 12-metoxy-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón,
4- bróm-5-amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolin-9-ón,
11- acetoxymetyl-9-H-chino[4,3,2-de][1,10]fenantrolín-9-ón,
5- bróm-9H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ón, 5-amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ón, 5-(dimetylamino-2-etyl)amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ón, 5-bis(chlóretylamino-2-etyl)amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ón, 5-(chlóretylamino-2-etyl)amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ón, 4-bróm-5-amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ón, 7-nitro-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ón, 7-amino-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ón,
12- metoxy-9-H-chino[4,3,2-de][1,7]fenantrolín-9-ón, a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
11. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca la, kde znamená
X atóm vodíka, skupinu =NH alebo skupinu =N-OH,
R1 atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu a skupinu -NR8R9, kde znamená R8 a R9 od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
R2 atóm vodíka alebo atóm halogénu,
R3 atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, guanidinoskupinu, skupinu -NR10R11 kde znamená R10 a R11 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylalkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele a skupinu (CH2)n-Y, kde znamená Y atóm halogénu, skupinu CN, -CH(O-Et)2, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -O-(CH2)2N(CH3)2, -N(CH3)2 a n = 1 až 3
R4 atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu alebo skupinu -NR12R13 , kde znamená R12 a R13 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka,
R5, R6 a R7 od seba nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu hydroxylovú, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkoxypodiele tak v alkylovom podiele, skupinu aikylkarbonyloxyalkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, skupinu -CHO,
COOH, -CN, -CO2R14, -CONHR14, -CONR14R15, -NHCOR14 a -NR14R15, kde znamená R14 a R15 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu fenyl-CO-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)2, fenylCO-CH=CH-N(CH3)2, morfolinoskupinu, nitroskupinu, skupinu SO3H,
-CH2-N-COOR16 -ch2-n-coor16
I ι
CH2-COOR17 CH2-Ar , kde znamená R16 a R17 skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka a Ar arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, vyznačujúci sa tým, že sa
a) kondenzuje chlórbenzoová kyselina všeobecného vzorca
OMs , kde znamená Me metylovú skupinu, so získaním zlúčeniny všeobecného vzorca lla
OMe kde jednotlivé symboly majú vyššie uvedený význam
b) cyklizuje sa zlúčenina všeobecného vzorca lla so získaním zlúčeniny všeobecného vzorca , kde jednotlivé symboly majú vyššie uvedený význam,
c) zlúčenina sa prevádza na chinón všeobecného vzorca Hla , kde jednotlivé symboly majú vyššie uvedený význam,
d) necháva sa reagovať chinón všeobecného vzorca Hla s azadiénom všeobecného vzorca
R6
R5 , kde jednotlivé symboly majú vyššie uvedený význam so získaním zlúčeniny všeobecného vzorca IVa (IVa) , kde jednotlivé symboly majú vyššie uvedený význam,
e) necháva sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IVa s dimetylformamiddietylacetálom so získaním zlúčeniny všeobecného vzorca la, kde jednotlivé symboly majú vyššie uvedený význam,
f) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca la sa prípadne prevádza na inú zlúčeninu všeobecného vzorca la.
12. Spôsob ošetrovania pacientov s rakovinovým nádorom, vyznačujúci sa tým, že sa im podáva účinné množstvá zlúčeniny podľa nároku 1.
13. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca la, kde znamená
R1 atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu a skupinu -NR8R9, kde znamená R8 a R9 od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
R2 atóm vodíka alebo atóm halogénu,
R3 atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, guanidinoskupinu, skupinu -NR10R11 , kde znamená R10 a R11 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylalkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele a skupinu (CH2)n-Y, kde znamená Y atóm halogénu, skupinu CN, -CH(O-Et)2, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -O-(CH2)2N(CH3)2, -N(CH3)2 a n = 1 až 3
R4 atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupina alebo skupinu -NR12R13 , kde znamená R12 a R13 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka,
R5, R6 a R7 od seba nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu hydroxyiovú, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkoxypodiele tak v alkylovom podiele, skupinu alkylkarbonyloxyalkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, skupinu -CHO,
COOH, -CN, -CO2R14, -CONHR14, -CONR14R15, -NHCOR14 a -NR14R15, kde znamená R14 a R15 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu fenyl-CO-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)2, fenylCO-CH=CH-N(CH3)2, morfolinoskupinu, nitroskupinu, skupinu SO3H,
-CH2-N-COOR16 -CH2-N-COOR16
I I
CH2-COOR17 CH2-Ar , kde znamená R16 a R17 skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka a Ar arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 atóm vodíka, alebo
R1, R3, R4, R5, R6, R7 atóm vodíka a R2 atóm brómu, alebo
R1, R3, R4, R5, R6, R7 atóm vodíka a R3 skupinu OCH3, alebo
R1, R2, R3, R4, R6, R7 atóm vodíka a R5 skupinu OH alebo OCH3, alebo
R1 skupinu NO2 a R2, R3, R4, R5, R6, R7 atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že sa
a) necháva reagovať hydroxychinón všeobecného vzorca , kde jednotlivé symboly majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca , kde jednotlivé symboly majú vyššie uvedený význam, v prítomnosti heptahydrátu chloridu ceritého a etanolu so získaním zlúčeniny všeobecného vzorca II , kde jednotlivé symboly majú vyššie uvedený význam,
b) prevádza sa zlúčeneina všeobecného vzorca II na zlúčeninu všeobecného vzorca III (Hl) , kde jednotlivé symboly majú vyššie uvedený význam,
c) necháva sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca III so zlúčeninou vzorca HC(OC2H5)2N(CH3)2 v dimetylformamide pri teplote 120 °C so získaním zlúčeniny všeobecného vzorca IV , kde jednotlivé symboly majú vyššie uvedený význam,
d) cyklizuje sa zlúčenina všeobecného vzorca IV v prítomnosti chloridu amónneho a kyseliny octovej so získaním zlúčeniny všeobecného vzorca I,
e) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I sa prípadne prevádza na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I.
14. Zlúčenina všeobecného vzorca , kde znamená
R1 atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu a skupinu -NR8R9, kde znamená R8 a R9 od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
R2 atóm vodíka alebo atóm halogénu, t
R3 atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, guanidinoskupinu, skupinu -NR10R11 , kde znamená R10 a R11 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylalkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele a skupinu (CH2)n-Y, kde znamená Y atóm halogénu, skupinu CN, -CH(O-Et)2, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -O(CH2)2N(CH3)2, -N(CH3)2 a n = 1 až 3
R4 atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu alebo skupinu -NR12R13 , kde znamená R12 a R13 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka,
R5, R6 a R7 od seba nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu hydroxylovú, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka tak v alkoxypodiele , ako aj v alkylovovm podiele, skupinu alkylkarbonyloxyalkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, skupinu -CHO, -COOH, -CN, -CO2R14, -CONHR14, -CONR14R15, -NHCOR14 a -NR14R15, kde znamená R14 a R15 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu fenyl-CO-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)2, fenyl-COCH=CH-N(CH3)2, morfolinoskupinu, nitroskupinu, skupinu SO3H,
-CH2-N-COOR16 -CH2-N-COOR16
I I
CH2-COOR17 CH2-Ar , kde znamená R16 a R17 skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka a Ar arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 atóm vodíka, alebo
R1, R3, R4, R5, R6, R7 atóm vodíka a R2 atóm brómu, alebo
R1, R3, R4, R5, R6, R7 atóm vodíka a R3 skupinu OCH3, alebo
R1, R2, R3, R4, R6, R7 atóm vodíka a R5 skupinu OH alebo OCH3, alebo
R1 skupinu NO2 a R2, R3, R4, R5, R6, R7 atóm vodíka.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9910490A FR2797445B1 (fr) | 1999-08-13 | 1999-08-13 | Derives d'ascididemine et leurs applications therapeutiques |
| FR0006652A FR2809399B1 (fr) | 2000-05-24 | 2000-05-24 | Nouveaux derives d'ascididemine et leurs applications therapeutiques |
| PCT/FR2000/002312 WO2001012631A2 (fr) | 1999-08-13 | 2000-08-11 | Derives d'ascididemine et leurs applications therapeutiques |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK1662002A3 true SK1662002A3 (en) | 2002-09-10 |
Family
ID=26212422
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK166-2002A SK1662002A3 (en) | 1999-08-13 | 2000-08-11 | Ascididemin derivative, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1202992B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003507381A (sk) |
| CN (1) | CN1195754C (sk) |
| AT (1) | ATE276256T1 (sk) |
| AU (1) | AU779932B2 (sk) |
| BR (1) | BR0013249A (sk) |
| CA (1) | CA2393965A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ2002528A3 (sk) |
| DE (1) | DE60013849T2 (sk) |
| DK (1) | DK1202992T3 (sk) |
| ES (1) | ES2228602T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0202767A3 (sk) |
| IL (1) | IL147900A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA02001512A (sk) |
| NO (1) | NO20020668L (sk) |
| NZ (1) | NZ516896A (sk) |
| PL (1) | PL353453A1 (sk) |
| PT (1) | PT1202992E (sk) |
| SK (1) | SK1662002A3 (sk) |
| WO (1) | WO2001012631A2 (sk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11466021B2 (en) * | 2016-12-05 | 2022-10-11 | Merck Patent Gmbh | Materials for organic electroluminescent devices |
-
2000
- 2000-08-11 EP EP00958678A patent/EP1202992B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-11 BR BR0013249-7A patent/BR0013249A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 ES ES00958678T patent/ES2228602T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-11 WO PCT/FR2000/002312 patent/WO2001012631A2/fr active IP Right Grant
- 2000-08-11 AT AT00958678T patent/ATE276256T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 AU AU70124/00A patent/AU779932B2/en not_active Ceased
- 2000-08-11 CA CA002393965A patent/CA2393965A1/fr not_active Abandoned
- 2000-08-11 CN CNB008126569A patent/CN1195754C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-11 IL IL14790000A patent/IL147900A0/xx unknown
- 2000-08-11 DE DE60013849T patent/DE60013849T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-11 PL PL00353453A patent/PL353453A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-08-11 DK DK00958678T patent/DK1202992T3/da active
- 2000-08-11 SK SK166-2002A patent/SK1662002A3/sk unknown
- 2000-08-11 HU HU0202767A patent/HUP0202767A3/hu unknown
- 2000-08-11 NZ NZ516896A patent/NZ516896A/en unknown
- 2000-08-11 PT PT00958678T patent/PT1202992E/pt unknown
- 2000-08-11 JP JP2001517529A patent/JP2003507381A/ja active Pending
- 2000-08-11 CZ CZ2002528A patent/CZ2002528A3/cs unknown
- 2000-08-11 MX MXPA02001512A patent/MXPA02001512A/es unknown
-
2002
- 2002-02-11 NO NO20020668A patent/NO20020668L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MXPA02001512A (es) | 2002-07-02 |
| WO2001012631A2 (fr) | 2001-02-22 |
| CN1373762A (zh) | 2002-10-09 |
| DE60013849D1 (de) | 2004-10-21 |
| AU7012400A (en) | 2001-03-13 |
| AU779932B2 (en) | 2005-02-17 |
| CA2393965A1 (fr) | 2001-02-22 |
| ES2228602T3 (es) | 2005-04-16 |
| WO2001012631A3 (fr) | 2001-07-19 |
| NO20020668D0 (no) | 2002-02-11 |
| NO20020668L (no) | 2002-04-15 |
| CN1195754C (zh) | 2005-04-06 |
| NZ516896A (en) | 2004-02-27 |
| BR0013249A (pt) | 2002-04-16 |
| EP1202992A2 (fr) | 2002-05-08 |
| HUP0202767A2 (hu) | 2003-01-28 |
| PL353453A1 (en) | 2003-11-17 |
| DE60013849T2 (de) | 2005-02-03 |
| ATE276256T1 (de) | 2004-10-15 |
| EP1202992B1 (fr) | 2004-09-15 |
| HUP0202767A3 (en) | 2003-12-29 |
| DK1202992T3 (da) | 2005-01-24 |
| JP2003507381A (ja) | 2003-02-25 |
| PT1202992E (pt) | 2004-12-31 |
| CZ2002528A3 (cs) | 2002-05-15 |
| IL147900A0 (en) | 2002-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wall et al. | Plant antitumor agents. 30. Synthesis and structure activity of novel camptothecin analogs | |
| FI91872C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten pyranoindolitsinokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JP5337104B2 (ja) | 可溶化トポイソメラーゼ毒 | |
| SK1662002A3 (en) | Ascididemin derivative, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| US6809096B1 (en) | Phenanthroline-7-one derivatives and their therapeutic uses | |
| US6583150B1 (en) | Pharmaceutical composition based on polyaromatic compounds | |
| CN1321120C (zh) | 吩噁嗪酮类化合物及其制备方法和制药用途 | |
| MXPA01009322A (en) | Pharmaceutical composition based on polyaromatic compounds | |
| ZA200200840B (en) | Ascididemin derivatives and their therapeutic applications. | |
| CN115916195A (zh) | 治疗剂及其用途 | |
| EP1789422A1 (en) | Anti-inflammatory compounds | |
| JP2015512437A (ja) | 新規ピリド［３，４−ｃ］［１，９］フェナントロリンおよび１１，１２ジヒドロピリド［３，４，−ｃ］［１，９］フェナントロリン誘導体、ならびに、特にがんを治療するためのその使用 | |
| FR2809399A1 (fr) | Nouveaux derives d'ascididemine et leurs applications therapeutiques |