FI91872C - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten pyranoindolitsinokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

91872

Menetelmå terapeuttisesti aktiivisten pyranoindolitsinoki-no1i in ij ohdanna isten valmistami seksi Tåmå keksinto koskee menetelmåå uusien yhdisteiden 5 valmistamiseksi, joilla on kasvaimenvastainen vaikutus.

Caxnptothecin on pentasyklinen alkaloidi, jota on eristetty Camptotheca acuminatan kaarnasta, juurista, hedelmistå tai lehdistå. Talla yhdisteellå tiedetaån ole-van kasvaimenvastainen vaikutus johtuen sen kyvystå eh-10 kaista nukleiinihapposynteesiå. Kliinisten kokeiden tulos-ten mukaisesti, joita on suoritettu USA:ssa, yhdisteellå on kuitenkin todettu olevan turvallisuuteen liittyvå on-gelma ja sen tutkiminen ja kehittely lååkkeenå on lopetet-tu.

15 Sen jålkeen on maailmanlaajuisesti tutkittu campto- thecinin johdannaisia, joilla on parempi aktiivisuus ja våhåisempi toksisuus. Tållaisia camptothecinin johdannaisia on kuvattu EP-patenttijulkaisussa 137 145. Kuitenkaan ei ole julkaistu selostusta johdannaisesta, jolla olisi 20 saatu kliinisesti tyydyttåviå tuloksia.

Taman keksinnon keksijåt ovat suorittaneet laajoja tutkimuksia tarkoituksenaan saada camptothecin-johdannaisia, joilla aktiivisuus olisi parempi ja jotka olisivat turvallisempia kåyttåå, ja he ovat loytåneet uusia yhdis-25 teitå, joiden aktiivisuudet ovat paremmat kuin campto-thecin'in. Tåmå loyto on johtanut tåmån keksinnon toteu-tukseen.

Niinpå tåmån keksinnon kohteena on menetelmå heksa-syklisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava 30 (I): (CHa)m(CHa)n

35 N I

ΧΊ H0 & 91872 2 jossa R, on vetyatomi, hydroksyyliryhma, aminoryhma, asetyyliami-noryhmå, guanidinoryhma, C^-alkyyliryhma, C^-alkoksyyli-ryhma, C,_6-aminoalkoksyyliryhma, jossa aminoryhma voi olla 5 substituoitu yhdella tai kahdella C,^-alkyyliryhmalla tai yhdella asetyyliryhmalla, C^-aminoalkyyliaminoryhma, jossa pååteaminoryhmå voi olla substituoitu yhdella tai kahdella C^-alkyyliryhmalla, C2j,-aminoalkenyyliryhma tai piperatsi-nyyliryhma, jossa voi olla formyyliryhma liittyneena ren-10 kaan typpiatomiin, R3 on C,.3-alkyyliryhma, Z on O, S, CH-R4 (R4 on vetyatomi) tai N-R5 (R5 on vetyatomi tai asetyyliryhma) ja m ja n merkitsevat kokonaislukuja, jotka toteuttavat yhtå-15 Ion m + n = 1 tai 2.

Renkaan muodostavien atomien numerointi ja renkai-den A - F nimitykset maaritellaan seuraavassa kaaavassa (IA) esitetylla tavalla: a 20 /N,

3Z A I1 Rx I I

4[B I C ] D |1S

• JL <IA)

* N [I B

25 τ 4 X

la T p R3 — I 11

H° J

.· 30 jossa Z merkitsee ryhmaa -CH2-, -0-, -S-, -NH- tai -N(ase-tyyli)-, R3 merkitsee etyyliryhmaa. 9-asemassa olevan asym-metrisen hiilen ympariston konfiguraation osalta S-konfi-guraatio (F-renkaan substituentin osalta) on edullisempi 35 kasvaimenvastaisen vaikutuksen kannalta.

11 91872 3

Spesifisiå esimerkkejå substituentista R, ovat me-tyyli, etyyli, hydroksyyli, metoksi, amino, aminoetoksi, 2-aminoetyyliamino, 2-dimetyyliaminoetyyliamino, piperat-sin-l-yyli ja nåiden kaltaiset ryhmåt.

5 Taman keksinnon mukaiselle menetelmålle on tunnus- omaista, etta kaavan II mukainen aminoketoniyhdiste kon-densoidaan kaavan III mukaisen pyranoindolitsiiniyhdisteen kanssa Friedland-reaktiossa seuraavan reaktiokaavion mu-kaisesti: rn

II

(I) 15 Ri_tX R4/k^°

NH2 HO H

0 (II) (III) 20 joissa kaavoissa R,, R3, Z, m ja n merkitsevat samaa kuin kaavan I yhteydessa on maaritelty.

Aminoketoniyhdiste (II) ja pyranoindilitsiiniyhdis-te (III) (EP-julkaisu 0 220 601-A) kondensoidaan Fried-25 land-reaktion avulla, jota on kuvattu julkaisussa Organic Reactions, 28, 37 - 202, John Wiley & Sons, Inc., New York (1982), jolloin saadaan yhdistettå (I).

Aminoketoniyhdisteet (II) ovat tunnettuja yhdistei-tå ja niita voidaan valmistaa helposti alalla tunnettujen 30 menetelmien mukaisesti.

Olosuhteet, joissa tåmå yhdisteiden (II) ja (III) kondensointi-renkaansulkemisreaktio tapahtuu, voidaan va-lita sopivasti olosuhteista, joissa reaktio suoritetaan huoneen lampotilassa tai kohotetussa lampotilassa hapon 35 tai emaksen låsnå ollessa.

4 91872

Toivottavaa on, ettå reaktio suoritetaan liuottimen lasna ollessa. Kaytettavan liuottimen tyypille ei aseteta erityisia rajoituksia, kunhan liuotin vain on inertti reaktion suhteen. Esimerkkeja kayttokelpoisista liuottimista 5 ovat aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni ja naiden kaltaiset hiilivedyt, halogenoidut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani, kloroformi, 1,1-dikloori-etaani, 1,2-dikloorietaani ja naiden kaltaiset liuottimet, eetterit, kuten dietyylletteri, di-isopropyylieetteri, 10 tetrahydrofuraani, dimetyylisellosolva, dietyylisellosol- va, diglyme ja naiden kaltaiset liuottimet, alemmat alko-holit, kuten metanoli, etanoli, propanoli, tert-butanoli ja naiden kaltaiset liuottimet, amidit, kuten asetamidi, dimetyyliasetamidi, Ν,Ν-dimetyyliformamidi ja naiden kal-15 taiset liuottimet ja etikkahappo. Edullisia liuottimia ovat bentseeni, tolueeni ja etikkahappo.

Reaktiossa kaytettavå emas voi olla joko epaorgaa-ninen tai orgaaninen emas. Esimerkkeja epaorgaanisista emaksista ovat alkalimetallin hydroksidit, karbonaatit ja 20 vetykarbonaatit, kuten litiumhydroksidi, natriumhydroksi- di, kaliumhydroksidi, litiumkarbonaatti, natriumkarbonaat-ti, kaliumkarbonaatti, natriumvetykarbonaatti, kaliumvety-karbonaatti ja naiden kaltaiset emakset. Voidaan kayttaa myoskin natriumhydridia. Orgaanisia emaksia ovat alkalime-25 tallialkoholaatit, kuten natriummetylaatti, natriumety- laatti, kalium-tert-butylaatti ja naiden kaltaiset emakset, tert-alkyyliamiinit, kuten trietyyliamiini, N,N-di-isopropyylietyyliamiini ja naiden kaltaiset emakset, aromaattiset tertiaariset amiinit, kuten N,N-dimetyylianilii-. 30 ni, Ν,Ν-dietyylianiliini, N,N-dimetyyliaminopyridiini ja naiden kaltaiset emakset, pyridiini, 1,8-diatsabisykloun-dekeeni ja naiden kaltaiset emakset. Edullisia emaksia ovat kaliumkarbonaatti ja trietyyliamiini. Yhdiste (III) on eraissa tapauksissa epåstabiialkalisissa olosuhteissa.

35 Reaktio-olosuhteet on sen vuoksi tarkoin harkittava emasta 5 91S72 kåytettåesså. Voi olla tarpeen esimerkiksi suorittaa reaktion suhteellisen alhaisessa låmpotilassa, lyhyemmån ajan kuluessa tai happamissa olosuhteissa.

Reaktio suoritetaan låmpotilan ollessa tavallisesti 5 valillå 20 - 150 °C ja edullisesti vålillå 80 - 120 °C. Yhdisteen (III) stabiilisuudesta riippuen reaktion suorit-taminen jailla jaahdyttaen on kuitenkin toivottavaa.

Reaktioaika voi olla 1-48 tuntia. Tavallisesti reaktio on paattynyt 1-24 tunnin kuluessa.

10 Tyypillinen esimerkki reaktion suorittamisesta on reaktioseoksen refluksointi bentseenissa tai tolueenissa p-tolueenisulfonihapon låsnå ollessa tai refluksointi etikkahapossa.

Aminoryhmaan liittyneet alkyyli- ja asetyyliryhmat 15 ja piperatsinyyliin liittynyt formyyliryhmå voidaan pois-taa pelkistamalla tai hydrolysoimalla hapolla tai alkalil-la, jos niita on substituenteissa R, ja R3.

Yhdisteet, joissa on alkoksyyliryhmå, voidaan muut-taa vastaaviksi hydroksyyliyhdisteiksi kasittelemalla nii-20 ta aluminiumkloridin tai aluminiumbroxnidin kanssa inertisså liuottimessa, kuten tolueenissa, bentseenissa tai nai-den kaltaisessa liuottimessa tai låmmittamållå bromivety-hapon kanssa.

Taman keksinnon mukaisesti valmistettu yhdiste voi-25 daan muuttaa fysiologisesti hyvåksyttavån suolan muotoon, sen jålkeen kun se on muutettu, haluttaessa, alkalimetal-lin tai maa-alkalimetallin suolaksi kåyttåmållå nåiden metallien hydroksidia tai sellaisen yhdisteen ollessa emaksinen yhdiste, kuten sellainen, jossa on aminoryhmå 30 tai sen kaltainen ryhmå, epåorgaaniseksi tai orgaaniseksi suolaksi kåyttåmållå epåorgaanista happoa, kuten kloorive-tyhappoa, rikkihappoa, fosforihappoa tai nåiden kaltaista happoa tai orgaanista happoa, kuten muurahaishappoa, etik-kahappoa tai nåiden kaltaista happoa.

35 Tåmån keksinnon mukaisesti valmistettujen yhdistei- 91872 6 den kasvaimenvastaisia vaikutuksia selostetaan seuraavissa koe-esimerkeisså.

Koe-esimerkki 1 P388-hiiren leukemiasoluja (1 x 106/hiiri) istutet-5 tiin CDF-l-uroshiiriin (5-6 hiirtå ryhmåsså, ika 7-10 viikkoa, paino 21 - 34 g) paivana 0 ja koeyhdistetta an-nettiin vatsaontelonsisåisesti paivana 1.

Koeyhdiste liuotettiin veteen tai fysiologiseen suolaliuokseen, sen jalkeen kun se oli muutettu natrium-10 suolaksi, tai suspendoitiin fysiologiseen suolaliuokseen, jossa oli 0,9 % bentsyylialkoholia, 0,4 % Tween 80:ta tai 0,5 % CMC:tå.

Kasvaimenvastainen vaikutus arvioitiin kåsitellyn ryhmån (T) keskimååråisen elossaoloajan prosentuaalisena 15 osuutena laskettuna kontrolliryhmån (C) vastaavasta ajas-ta.

Tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa.

Annettu måårå T/C Hiiria elossa (mg/kg) 40 pv (6:sta)

Esimerkin 1 240 >392 5 20 yhdiste

Esimerkin 2 480 >376 4 yhdiste

Esimerkin 3 480 >400 5 yhdiste 25 Esimerkin 15 60 443 4 yhdiste

Koe-esimerkki 2

Koeyhdistetta lisåttiin suspensioon, jossa oli • ‘ 30 P388-hiiren leukemiasoluja (2 x 104/ml) ja soluja viljel- tiin 5 %:ssa C02:ta 30 °C:ssa. 72 tunnin kuluttua lasket-tiin solujen lukumåårå IC50-arvon måårittåmiseksi. Tulokset on lueteltu seuraavassa taulukossa.

7 91872 IC50 (nmol/ml)

Esimerkin 1 yhdiste 1/47

Esiinerkin 2 yhdiste 0,81

Esimerkin 3 yhdiste 4,32 5 Esimerkin 4 yhdiste 3,73

Esimerkin 7 yhdiste 3,03

Esimerkin 10 yhdiste 2,64

Esimerkin 15 yhdiste 7,23

Esimerkin 19 yhdiste 0,92 10 Esimerkin 20 yhdiste 3,41

Kuten naiden kokeiden tuloksista ilmenee, keksinnon mukaisesti valmistetuilla yhdisteillå on erinomainen kas-vaimenvastainen vaikutus ja ne ovat hyvin turvallisia ja 15 taten niita voidaan kayttåa kasvaimenvastaisina låakkeinå erilaisten kasvainten hoitamiseen.

Yhdisteita voidaan antaa suun kautta, ruiskeena, mukaan luettuina laskimoruiske, lihaksensisainen ruiske tai ihonalainen ruiske tai milla tahansa muilla sopivilla 20 tavoilla. Naista tavoista edullisia tapoja ovat laskimon-sisåinen ruiske tai anto suun kautta vesipitoisen valmis-teen muodossa. Vesipitoista valmistetta voidaan valmistaa muuttamalla yhdiste happoadduktiksi farmakologisesti hy-vaksyttavan hapon kanssa, kun yhdisteesså on amiinisubs-25 tituentti, tai muuttamalla se alkalimetallisuolaksi, kuten natriumsuolaksi, sen ollessa yhdiste, jossa ei ole amiini-substituenttia. Kun yhdistetta annetaan suun kautta, se voi olla joko vapaana tai suolan muodossa.

Kasvaimenvastaisen laakkeen sopiva annostemuoto, 30 joka sisaltaa tåman keksinndn mukaisesti valmistettua yhdistetta, valitaan erilaisista valmistelajeista ja sitå valmistetaan menetelmien mukaisesti, joita tavanomaisesti kaytetaan sellaisen laakemuodon valmistuksessa. Suun kautta annettavia annostusmuotoja voivat olla tabletit, dis-35 persiot, rakeet, kapselit, nesteet, siirapit, eliksiirit, 91872 8 oljy- tai vesisuspensiot ja naiden kaltaiset annosmuodot.

Injektiovalmisteisiin voidaan niitå valmistettaessa lisata stabilisaattoreita, såilytysaineita tai liuottavia apuaineita. Yhdisteen liuos, joka voi sisaltaa nåitå aine-5 osia, voidaan esixnerkiksi panna sailidon ja kiinteyttåa lyofilisoimalla. Tama lyofilisoitu formulaatio saatetaan sitten annettaessa injektioannosmuotoon. Sailio voi sisal-tåå joko annoksen yhta injektiota vårten tai useita annok-sia.

10 Nestemainen valmiste voi olla liuos, suspensio, emulsio tai naiden kaltainen valmiste, joka voi sisaltaa lisaaineita, kuten suspendointiaineita, emulgaattoreita tai naiden kaltaisia aineita.

Tåmån keksinnon mukaisesti valmistetun kasvaimen-15 vastaisen yhdisteen annos on tavallisesti rajoissa 10 mg -1 g/taysikasvuinen/pv ja edullisesti 200 - 400 mg/taysi-kasvuinen/pv.

Kun edella esitettyja koe-esimerkkeja vastaavasti tutkittiin yhdistettå, joka tunnetaan EP-patenttijulkai-20 susta 137 145 (valmistetus kuvattu julkaisun esimerkissa 14) ja jolla on kaava

R, O

HO*' 'C2H5 jossa R^CjHj; R2= -O-yN ^ siile saatiin in vitro -kokeessa IC50-arvoksi 2600 nmol/ml ja in vivo -kokeessa annoksella 240 mg/kg T/C-arvoksi 183 35 %; tålloin 40 vuorokauden jalkeen kuuden koe-elaimen ryh- 9 91872 måstå oli elossa vain yksi elain. Verrattaessa nåita arvo-ja edellå koe-esimerkeisså 1 ja 2 esitettyihin tuloksiin havaitaan, etta keksinnon mukaisesti valmistetuilla yhdis-teillå on paljon voimakkaampi elinaikaa pidentava vaikutus 5 kuin tållå tunnetulla yhdisteellå.

Tåmån keksinnon mukaisesti valmistetun yhdisteen osuus valmisteessa on 0,1 % tai enemmån ja edullisesti 1 -50 %.

Keksintoå valaistaan yksityiskohtaisemmin seuraa-10 vien esimerkkien avulla.

Esimerkki 1 9-etyyli-2,3-dihydro-4,9-dihydroksi-lH,12H-bentso-[de]pyrano[ 3',4':6,7] indolitsino[ 1,2-b]kinoliini-10,13(9H,15H)-dionin valmistus (kaava ΙΑ, Z = -CH2-, 15 R, = 4-OH ja R3 = Et) 120 ml:aan etikkahappoa liuotettiin 1,44 g 8-ami-no-3,4-dihydro-5-hydroksi-l(2H)-naftalenoni·hydrokloridia [kaava II, Z = -CH2-, m = 0, n = 2, R, = 5-OH; C.F. Schwen-der ym., J. Med. Chem. , 16, 254 - 257 (1973)] ja 1,94 g 20 7,8-dihydro-4-etyyli-4-hydroksi-lH-pyrano[3,4-f ] indolit- siini-3,6,10(4H)-trionia (kaava III, R3 = Et) ja liuosta sekoitettiin 100 °C:ssa 11 tuntia. Jååhdyttåmisen jålkeen liukenematon aine koottiin talteen suodattamalla ja pes-tiin peråkkåin etyyliasetaatilla ja etanolilla. Jåånnos 25 liuotettiin 240 ml:aan 0,6-norm. natriumhydroksidia. Liuos pestiin dikloorimetaanilla ja etyyliasetaatilla ja pH såå-dettiin arvoon 1 kloorivetyhapolla. Sakka koottiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellå ja metanolilla, jolloin saatiin 1,35 g otsikon yhdistettå.

30 Sp. 270 - 280 °C (hajoaminen)

NMR

(DMSO-d6) δ: 0,89 (3H, t, J = 7,0 Hz, CH3) , 1,6 - 2,3 (4H, m, C2-H, CHjCHz) , 2,7 - 3,3 (4H, m, C,-H, C3-H) , 5,20 (2H, s, C15-H), 5,41 (2H, s, C12-H) , 7,27 (IH, s, C8-H) , 7,48 (IH, 35 d, J = 9,2 Hz, Cj-H) , 7,85 (IH, d, J = 9,2 Hz, C6-H) 91872 10 KBr IR V cm1: 3424, 1758, 1653, 1587 max

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C23H20N2O5 · 2/ 3 H20: 5 Laskettu: C 66,34 H 5,16 N 6,73

Saatu: C 66,38 H 5,17 N 6,75

Es inter kk i 2

9-etyyli-l,2-dihydro-9-hydroksi-4-metyyli-12H-pyra-no[4,3,2-de]pyrano[3',4':6,7]indolitsino[1,2-b]ki-10 noliini-10,13(9H,15H)-dionin valmistus (kaava ΙΑ, Z

= -O-, R, = 4-Me ja R3=Et) 150 ml:aan etikkahappoa lisattiin 644 mg 5-amino- 8-metyyli-4-kromanonia (kaava II, Z = -O-, m = 0, n = 2, R, = 8-Me; C.A., Vol. 60, 9236g) ja 857 mg 7,8-dihydro-4- 15 etyyli-4-hydroksi-lH-pyrano[3,4-f ] indolitsiini-3,6,10(4H)- trionia ja seosta sekoitettiin 100 °C:ssa 12 tuntia. Kun liuottimesta oli tislattu pois noin 2/3, reaktioseokseen lisattiin peråkkåin kloroformia ja etikkahappoa ja liuke-nematon aine koottiin talteen suodattamalla. Jåannos pes-20 tiin kloroformilla, metanolilla ja vedella, jolloin saa-tiin 322 mg otsikon yhdistetta.

Sp. 284 - 300 °C (hajoaminen)

NMR

(DMSO-d6) i: 0,88 (3H, t, J = 7,2 Hz, CH3CH2) , 1,89 (2H, q, 25 J = 7,2 Hz, CH,CH,1 . 2,36 (3H, s, CH3-CH4) , 2,54 (2H, t, J = 5,4 Hz, C,-H) , 4,53 (2H, t, J = 5,4 Hz, C2-H) , 5,25 (2H, s, C15-H) , 5,44 (2H, s, C12-H) , 6,51 (IH, S, OH), 7,31 (IH, s, C8-H) , 7,66 (2H, s, Cj-H, Ce-H) KBr 30 IR V cm1: 3406, 1743, 1659, 1614 max

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C23H20N2O5:

Laskettu: C 68,31 H 4,98 N 6,93 Saatu: C 68,02 H 5,03 N 6,86 • · li 91872 11

Es inter kk i 3 9-etyyli-l,2-dihydro-9-hydroksi-4-metyyli-12H-tie-no[4,3,2-de]pyrano[3',4':6,7]indolitsino[1,2-b]ki-noliini-10,13(9H,15H)-dionin valmistus (kaava ΙΑ, Z 5 = -S-, R, = 4-Me ja R3 = Et) 100 ml:aan tolueenia lisåttiin 1,82 g 5-amino-8-me-tyyli-4-tiokromanonia [kaava II, Z = -S-, m = 0, N = 2 ja R, = 8-Me; A. Rui ym., J. Heterocyclic Chem., 11, 515 - 517 (1974)] ja 2,22 g 7,8-dihydro-4-etyyli-4-hydroksi-lH-pyra-10 no[3,4-f]indolitsiini-3,6,10(4H)-trionia ja seosta kuumen-nettiin palautusjaahdyttaen Dean-Starklaitetta kåyttåen 30 minuuttia. Seokseen lisåttiin 700 mg p-tolueenisulfonihap-poa ja seosta låmmitettiin sekoittaen edelleen 7,5 tuntia. Jaåhdyttåmisen jålkeen sakka koottiin talteen suodattamal-15 la ja pestiin perakkåin vedellå, etanolilla, etyyliasetaa- tilla ja eetterilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,0 g otsikon yhdistettå, joka oli jauhetta, joka oli mantelin varista.

Sp. yli 300 °C (hajoaminen)

2 0 NMR

(DMSO-d6) S: 0,88 (3H, t, J = 7,0 Hz, CH,CH,) , 1,89 (2H, q, J = 7,0 Hz, CH3CH2) , 2,43 (3H, s, CH3-CH4) , 3,2 - 3,6 (4H, m, C]-H & C2-H) , 5,24 (2H, s, C12-H) tai C]5-H) , 5,47 (2H, s, C15-H tai C12-H) , 7,33 (IH, s, Cg-H) , 7,67 (IH, d, J = 9,0 25 Hz, C6-H) , 7,86 (IH, d, J = 9,0 Hz, Cs-H) KBr IR v cm1: 3300, 1746, 1653, 1599, 1557 max

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C23H2oN204S: 30 Laskettu: C 65,70 H 4,79 N 6,66

Saatu: C 65,58 H 4,87 N 6,57 91872 12

Esimerkki 4 9-etyyli-l, 2-dihydro-9-hydroksi-4-metyyli-3H, 12H-pyrano[3',4':6,7]indolitsino[l,2-c]bentso[ij][2,7]-naftilidiini-10,13(9H,15H)-dionin valmistus (kaava 5 ΙΑ, Z = -NH-, Rj = 4-Me ja R3 = Et) (1) 3-(2-metyyli-5-nitroanilino)proprionihappo 300 ml:aan asetonitriiliå liuotettiin 60 g 4-nitro-o-toluidiinia. Liuokseen lisattiin tiputtaraalla 25 ml B-propiolaktonia noin 30 minuutin kuluessa samalla kun 10 liuosta kuumennettiin palautusjaahdyttaen. Refluksointia jatkettiin edelleen 3,5 tuntia. Jaahdyttamisen jalkeen liuotin tislattiin pois reaktioseoksesta. Saatu jåånnos liuotettiin litraan 10-%:ista natriumhydroksidin vesi-liuosta ja liuos pestiin kahdesti eetterilla. Vesikerrok-15 sen pH saadettiin arvoon 2 lisaamalla vakevaa kloorivety-happoa. Saostuneet kiteet kerattiin talteen suodattamalla, pestiin vedella ja kuivattiin, jolloin saatiin 36,4 g ot-sikon yhdistetta keltaisina kiteina.

Sp. 192 - 195 °C 2 0 NMR

(DMSO-d6) δ: 2,17 (3H, s, CH3) , 2,59 (2H, t, J = 6,5 Hz, C2- H), 3,42 (2H, br. t, J = 6,5 Hz, C3-H), 5,4 - 5,7 (1H, m, N-H) , 7,20 (IH, d, J = 9,0 Hz, Cy-H), 7,26 (IH, d, J = 2,0 Hz, Cy-H), 7,40 (IH, dd, J = 9,0 Hz, 2,0 Hz, C4'-H) 25 (2) 3-(5-amino-2-metyylianilino)propionihappo 140 ml:aan etanolin ja dioksaanin liuotinseosta (1:1) liuotettiin 5,2 g edella kohdassa (1) valmistettua yhdistetta. Liuokseen lisattiin 150 mg platinaoksidia ja seosta hydrattiin katalyyttisesti. Sen jalkeen kun kata-30 lyytti oli poistettu suodattamalla, suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 4,61 g otsikon yhdistetta vaa-leanruskeana jauheena.

91872 13

NMR

(DMSO-d6) S: 1,89 (3H, s, CH3) , 2,52 (2H, t, J = 7,2 Hz, C2-H) 3,22 (2H, t, J = 7,2 Hz, C3-H) , 5,79 (IH, dd, J = 8,0 HZ, 2,0 HZ, C/-H), 5,88 (IH, d, J = 2,0 Hz, C0'-H), 6,60 5 (IH, d, J = 8,0 Hz, C3'-H) (3) 5-amino-8-metyyli-2,3-dihydrokinolin-4(IH)-oni 80 g polyfosforihappoa låmmitettiin 100 - 110° C:een, siihen lisattiin våhitellen 4,6 g edella kohdassa (2) valmistettua yhdistetta samalla sekoittaen yhdisteen 10 liuottamiseksi. Seos jaahdytettiin ja kaadettiin jaave-teen, pH saadettiin arvoon 11 10-%:isella natriumhydroksi-din vesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Uute pes-tiin vedella ja kyllastetylla natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettomalla natriumsulfaatilla. Liuo-15 tin poistettiin vakuumissa. Jaannos puhdistettiin silika-geelikolonnissa kromatografoimalla kayttåroallå eluenttina etyyliasetaatti-heksaaniseosta (4:6). Liuottimen poistami-sen jalkeen kohdeyhdistettå sisaltavista fraktioista saa-tiin 2,24 g otsikon yhdistetta punaisenkeltaisena oljyna.

20 NMR

(DMSO-d6) S: 1,92 (3H, s, CH3) , 2,59 (2H, t, J = 7,0 Hz, C3-H) , 3,48 (2H, t, J = 7,0 Hz, C2-H) , 5,80 (IH, d, J = 9,0 HZ, C6-H) , 6,83 (IH, d, J = 9,0 Hz, C7-H) (4) 5-bentsyylioksikarbonyyliamino-8-metyyli-2,3- 25 dihydrokinolin-4(IH)-oni 10 ml:aan bentseenia liuotettiin 266 mg edella kohdassa (3) valmistettua yhdistetta. Liuokseen lisattiin 0,22 ml bentsyylioksikarbonyylikloridia ja 0,13 ml pyri-diinia ja seosta sekoitettiin huoneen lampotilassa tunnin 30 ajan. Reaktioseos pestiin vedella ja kyllastetylla nat riumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettomalla natriumsulfaatilla. Jaannos puhdistettiin silikageeliko-lonnissa kromatografoimalla kayttamålla eluenttina etyyliasetaatti-heksaaniseosta (1:2), jolloin saatiin 402 mg 35 otsikon yhdistetta keltaisina kiteinå.

91872 14

NMR

(CDC13) δ: 2,08 (3H, S, CH3) , 2,78 (2H, t, J = 7,7 Hz, C3-H) 3,58 (2H, t, J = 7,7 Hz, C2-H) , 5,19 (2H, S, Ph-CH2-) , 7,14 (IH, d, J = 8,5 Hz, C6-H) , 7,1 - 7,6 (5H, m, -Ph) , 7,65 5 (IH, d, J = 8,5 HZ, C7-H) (5) l-asetyyli-5-bentsyylioksikarbonyyliamino-8-metyyli-2,3-dihydrokinolin-4(IH)-oni 20 ml:aan bentseeniå liuotettiin 400 mg edellå koh-dassa (4) valmistettua yhdistettå. Tåhån liuokseen lisat-10 tiin 0,28 ml asetyylikloridia ja 0,34 ml pyridiinia ja seosta sekoitettiin huoneen låmpotilassa 20 minuuttia. Sitten seosta kuumennettiin palautusjååhdyttåen 1,5 tun-tia. Reaktioseos pestiin vedellå ja kyllåstetyllå natrium-kloridin vesiliuoksella, kuivattiin vedettomålla natrium-15 sulfaatilla. Liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saa-tiin 446 mg otsikon yhdistettå vårittominå kiteinå.

NMR

(CDClj) 5: 1,57 (3H, s, CH3CO) , 1,95 (3H, br. s, CH3) , 2,1 - 2,4 (2H, m, C3-H) , 2,5 - 3,6 (2H, m, C2-H) , 5,21 (2H, s, 20 Ph-CH2-) , 7,25 - 7,5 (6H, m, Ph-H, C6-H) , 8,35 (IH, d, J = 9,0 Hz, C7-H) (6) l-asetyyli-5-amino-8-metyyli-2,3-dihydrokino-lin-4(IH)-oni (kaava II, Z = -N(Ac)-, m = 0, n = 2, R, = 8-Me) 25 30 mlraan metanolin ja dioksaanin seosliuotinta (2:1) liuotettiin 446 mg edella kohdassa (5) valmistettua yhdistettå. Tåhån liuokseen lisåttiin kaksi pisaraa etik-kahappoa, 2 ml vettå ja 60 mg 10-%:ista palladiumpuuhiiltå ja seosta hydrattiin katalyyttisesti. Katalyytti poistet-30 tiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jåån- nbs puhdistettiin silikageelikolonnissa kromatografoimalla kåyttåmållå eluenttina etyyliasetaattiheksaaniseosta (1:1). Konsentroimalla otsikon yhdistettå sisåltåvå frak-tiot saatiin 272 mg otsikon yhdistettå kellertåvånvihreinå 35 kiteinå.

' · * 91872 15

Sp. 124 - 125 °C NMR

(DMSO-d6) δ: 1,97 (3H, s, CH3CO) , 2,41 (3H, s, CH3) , 2,5 - 3,0 (2H, m, C3-H) , 3,0 - 3,5 (IH, m, C2-H) , 4,8 - 5,2 (IH, 5 m, C2-H) , 6,0 - 6,5 (2H, m, NH2) , 6,53 (IH, d, J = 8,5 Hz, C6-H) , 7,14 (IH, d, J = 8,5 Hz, C7-H) (7) 9-etyyli-l,2-dihydro-9-hydroks i-4-metyy1i-3 H, 12H-pyrano[3',4':6,7]indolitsino[l,2-c]bentso-[ij][2,7]naftilidiini-10,13(9H,15H)-dioni 10 20 ml:aan tolueenia lisattiin 123 mg edellå kohdas- sa (6) valmistettua yhdistettå ja 134 mg 7,8-dihydro-4-etyyli-4-hydroksi-lH-pyrano[3,4-f ] indolitsiini-3,6,10 (4H) -trionia ja seosta lammitettiin sekoittaen 30 minuuttia kåyttåen Dean-Stark-laitetta. Reaktioseokseen lisattiin 50 15 mg p-tolueenisulfonihappoa ja seosta kuumennettiin palau-tusjååhdyttåen ja sekoittaen edelleen seitseman tuntia. Jåahdyttåmisen jalkeen kiteinen tuote koottiin talteen suodattamalla ja pestiin perusteellisesti perakkain etyy-liasetaatilla, etanolilla, vedella, etanolilla ja kuivat-20 tiin. Kellertavaan karkeaan jauheeseen lisattiin 10 ml vakevaa kloorivetyhappoa ja seosta lammitettiin vesihau-teella 1,5 tuntia. Jåahdyttåmisen jålkeen reaktioseokseen lisåttiin 10-%:ista natriumhydroksidin vesiliuosta pH:n sååtåmiseksi arvoon noin 7. Saostuneet kiteet keråttiin 25 talteen suodattamalla ja pestiin perusteellisesti peråk-kåin vedellå, etanolilla, etyyliasetaatilla ja eetterillå ja kuivattiin, jolloin saatiin 50 mg otsikon yhdistettå.

Sp. yli 300 °C (hajoaminen)

NMR

30 (DMSO-d6) 5: 0,88 (3H, t, J = 7,0 Hz, OhCH·,} . 1,89 (2H, q, J = 7,0 Hz, CH,CH,1 . 2,25 (3H, s, CH3) , 3,0 - 3,6 (4H, m, C]-H & C2-H) , 5,17 (2H, s, Cl5-H tai C12-H) , 5,41 (2H, S, C,2-H tai C15-H) , 6,00 (IH, br. s, NH) , 6,43 (IH, s, OH), 7,26 (IH, d, J = 9,0 Hz, C6-H) , 7,29 (IH, s, Cg-H) , 7,45 (IH, d, 35 J = 9,0 Hz, Cj-H) 4 91872 16 KBr IR v cm1: 3406, 1746, 1659, 1593, 1455 max

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C23H21N304 · H20: 5 Laskettu: C 65,55 H 5,50 N 9,97

Saatu: C 65,21 H 5,22 N 9,78

Esimerkki 5 (S)-9-etyyli-2,3-dihydro-4,9-dihydroks i-IH,12H-bentso[de]pyrano[3',4':6,7]indolitsino[1,2-b]kino-10 liini-10,13(9H,15H)-dionin valmistus (kaava ΙΑ, Z = -CH2-, Ri = 4-OH ja R3 = Et) 120 ml:aan etikkahappoa liuotettiin 1,44 g 8-amino- 3,4-dihydro-5-hydroksi-l(2H)-naftalenoni-hydrokloridia (kaava II, Z = -CH2-, m=0, n = 2, Rj = 5-OH ja 1,94 g 15 (S)-7,8-dihydro-4-etyyli-4-hydroksi-lH-pyrano[3,4-f]indo- litsiini-3,6,10(4H)-trionia (kaava III, R3 = Et) ja seosta sekoitettiin 100 °C:ssa 11 tuntia. Taman jålkeen toistet-tiin sama menettely kuin esimerkissa 1, jolloin saatiin otsikon yhdistettå.

20 Sp. 221 - 226 °C (hajoaminen) [<*]” = - 23,0° (C = 0,235, DMSOissa)

NMR

(DMSO-d6) 6: 0,94 (3H, t, J = 7 Hz, CH3) , 1,70 - 2,40 (4H, m, C2-H & CH2CH3) , 2,80 - 3,30 (4H, m, C2-H & C3-H) , 5,20 ; 25 (2H, s, CH2-N) , 5,46 (2H, s, CH2-0) , 7,29 (IH, s, C8-H) , 7,50 (IH, d, J = 8,9 Hz, C5-H) , 7,86 (IH, d, J = 8,9 Hz, C6-H) KBr IR v cm1: 3428, 1740, 1658, 1592 30 max

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C23H20N2O5-% H20:

Laskettu: C 66,82 H 5,12 N 6,78 Saatu: C 67,10 H 5,04 N 6,55 <1 17 91872

Esimerkki 6 8-etyyli-l, 2-dihydro-8-hydroksi-3-metoksi-llH-syklopenta[de]pyrano[3', 4': 6,7]indolitsino[1,2-b]-kinoliini-9,12(8H,14H)-dionin valmistus (kaava I, Z 5 = -CH2-, m = 1, n = 0, Rj = 3-OMe)

Seokseen, jossa oli 13 ml metanolia ja 670 mg 7-amino-4-metoksindan-l-onia (kaava II, Z = -CH2-, m = 1, n = 0, Rj = 4-OMe), lisattiin 2 ml våkevaa kloorivetyhappoa. Liuotin poistettiin haihduttamalla seos kuiviin, rninka 10 jålkeen lisattiin 860 mg 4-etyyli-7,8-dihydro-4-hydroksi-lH-pyrano[4,3-f]indolitsiini-3,6,10(4H)-trionia ja 80 ml etikkahappoa ja jaannosta sekoitettiin 100 °C:ssa yhdeksan tuntia. Sakka koottiin talteen suodattamalla ja pestiin perusteellisesti kloroformilla ja metanolilla, jolloin 15 saatiin 90 mg otsikon yhdistetta.

Sp. yli 300 °C NMR

(CFjCOOD) £: 1,17 (3H, t, J = 7 Hz, CH,CR,) . 2,19 (2H, q, J = 7 Hz, CHjCH2) , 3,8 - 4,0 (4H, m, C,-H, C2-H) , 4,24 (3H, s, 20 CH30) , 5,74 (2H, s, C14-H) , 5,66 - 5,97 (2H, ABq, J = 18 Hz, C,,-H) , 8,14 (IH, d, J = 9 Hz, C4-H) , 8,31 (IH, d, J = 9 Hz, C5-H) , 8,43 (1H, s, C7-H)

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C23H20N2O5 · 7/4 H20:

Laskettu: C 63,37 H 5,43 N 6,43 25 Saatu: C 63,62 H 5,14 N 6,13

Esimerkki 7 8-etyyli-l, 2-dihydro-3,8-dihydroksi-llH-syklopen-ta[de]pyrano[3',4':6,7]indolitsino[l,2-b]kinoliini-9,12(8H,14H)-dionin valmistus (kaava I, Z = -CH2-, 30 m = 1, n = 0, Rj = 3-OH, R3 = Et) 2,28 g:aan 7-amino-4-metoksi-indan-l-onia lisattiin 110 ml 47-%:ista bromivetyhappoa ja seosta kuumennettiin palautusjaahdyttåen 3,5 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jaihin, seos neutraloitiinlisaamallanatriumvetykarbonaat-35 tia ja sitten uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen ker- 91872 18 ros pestiin vedella ja kyllåstetylla natriumkloridin vesi-liuoksella, kuivattiin vedettomalla natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin, jolloin saa-tiin 2,10 g 7-amino-4-hydroksi-indan-l-onia.

5 Sp. 270 °C (hajoaminen)

NMR

(CDC13) 5: 2,5 - 2,7 (2H, m, C2-H) , 2,8 - 3,0 (2H, m, C3-H) , 6,43 (IH, d, J = 8,5 Hz, C6-H) , 6,84 (IH, d, J = 8,5 Hz, Cj-H) 10 280 ml:aan 1,2-dikloorietaania lisattiin 1,00 g edella saatua yhdistetta, 1,61 g 4-etyyli-7,8-dihydro-4-hydroksi-lH-pyrano[ 3,4-f ] indolitsiini-3,6,10 (4H) -trionia ja 350 mg p-tolueenisulfonihappoa ja seosta kuumennettiin palalutusjaahdyttaen 30 minuuttia. Seokseen lisattiin 90 15 ml etanolia ja seosta refluksoitiin 20,5 tuntia. Reaktio-seokseen lisattiin 1,61 g 4-etyyli-7,8-dihydro-4-hydroksi-lH-pyrano[3,4-f]indolitsiini-3,6,10(4H)-trionia ja kuumen-tamista palautusjåahdyttaen jatkettiin edelleen 13 tuntia. Muodostunut sakka koottiin talteen suodattamalla. Tahan 20 lisattiin 100 ml kloroformia, 80 ml metanolia ja 40 ml 10-%:ista kloorivetyhappoa ja seosta refluksoitiin tunnin ajan. Liukenematon aine koottiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etikkahaposta, jolloin saatiin 375 mg otsikon yhdistetta.

25 Sp. 270 °C (hajoaminen)

NMR

(CF3COOD) <S: 1,18 (3H, t, J = 8 HZ, CH3) , 2,18 (2H, q, J = 8 Hz, CHjCH2) , 3,7 - 4,1 (4H, m, Cj-H, C2-H) , 5,75 (2H, s, C,4-H) , 5,65, 5,98 (2H, ABq, J = 17 Hz, Cu-H) , 8,05 (IH, d, 30 J = 10 Hz, C4-H) , 8,15 (IH, d, J = 10 Hz, C5-H) , 8,29 (IH, s, C7-H) KBr IR v cm1: 3300, 1749, 1653, 1587, 1497 max 35 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C22H18N205 · 3/4 H20:

Laskettu: C 65,42 H 4,87 N 6,94 Saatu: C 65,59 H 5,13 N 7,10 li 91872 19

Esimerkki 8 8- etyyli-l, 2-dihydro-3,8-dihydroksi-llH-syklopen-ta[de]pyrano[3',4':6,7]indolitsino[l,2-b]kinoliini- 9,12 (8H, 14H)-dionin valmistus (kaava I, Z = -CH2-, 5 m = 1, n = 0, R, = 3-OH, R3 = Et)

Seosta, jossa oli 46 mg esimerkissa 6 valmistettua yhdistetta ja 2 ml 47-%:ista bromivetyhappoa, refluksoi-tiin kaksi tuntia. Reaktioseos kaadettiin jaihin ja liu-kenematon aine koottiin talteen suodattamalla. Tama pes-10 tiin perakkain vedella, metanolilla, etyyliasetaatilla ja kloroformilla ja kiteytettiin uudelleen etikkahaposta, jolloin saatiin 22 mg otsikon yhdistetta. Taman yhdisteen NMR-spektri oli identtinen esimerkissa 7 valmistetun yhdisteen spektrin kanssa.

15 Alkuaineanalyysi yhdisteelle 022Η18Ν205 · 5/4 H20:

Laskettu: C 63,99 H 5,00 N 6,78 Saatu: C 63,93 H 5,10 N 6,55

Esimerkki 9 9- etyyli-l,2-dihydro-9-hydroksi-4-metoksi-12H-pyra- 20 no[4,3,2-de]pyrano[3',4':6,7]indolitsino[1,2-b]ki- noliini-10,13(9H,15H)-dionin valmistus (kaava ΙΑ, Z = -0-, R, = 4-OMe, R3 = Et) (1) 3-(3-asetyyliamino-6-metoksifenoksi)propioni-happo 25 500 mlraan vetta liuotettiin 3,26 g kaliumhydroksi- dia ja sitten lisattiin 50 ml dioksaania. Tahan liuokseen lisattiin 9 g N-(3-hydroksi-4-metoksifenyyli)asetamidia ja sitten 100 mg 18-crown-6:tta. Seokseen lisattiin huoneen lampotilassa sekoittaen 4 g β-propiolaktonia. Seosta se-30 koitettiin yon ajan. Seokseen lisattiin 100 ml vetta ja se pestiin kolme kertaa etyyliasetaatilla. Vesikerros tehtiin happameksi 10-%:isella kloorivetyhapolla ja uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedella ja kui-vattiin vedettomalla natriumsulfaatilla. Liuotin poistet-35 tiin haihduttamalla kuiviin, jolloin saatiin vaaleanrus- 91872 20 keaa jauhetta. Tama jauhe kiteytettiin uudelleen etikkaha-posta, jolloin saatiin 2,8 g otsikon yhdistettå vårittomå-na jauheena.

Sp. 157 - 158 °C 5 NMR

(DMSO-d6) δ: 1,99 (3H, s, CH3) , 2,69 (2H, t, J = 7 Hz , 0CH2) , 3,7 (3H, s, OCHj) , 4,10 (2H, t, J = 7 Hz, CH2) , 6,85 (IH, d, J = 9 Hz, Ar) , 7,08 (IH, dd, J = 9 ja 3 Hz, Ar) , 7,29 (IH, d, J = 3 Hz, Ar) 10 (2) 5-amino-8-metoksi-4-kromanoni 20 ml:aan 6-norm, kloorivetyhappoa liuotettiin 1 g edella kohdassa (1) valmistettua yhdistettå ja seosta kuu-mennettiin palautusjååhdyttåen tunnin ajan. Liuottimen poistamiseksi seos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 15 960 mg vaaleanruskeaa jauhetta, joka liuotettiin 10 ml:aan rikkihappoa. Seosta sekoitettiin 50 °C:ssa typpikaasuvir-ran suojaamaana tunnin ajan. Seos lisåttiin jååveteen, tehtiin alkaliseksi natriumkarbonaatilla, uutettiin etyy-liasetaatilla ja uute pestiin vedellå ja kuivattiin nat-20 riumsulfaatilla. Liuotin poistettiin, jolloin saatiin 190 mg otsikon yhdistettå.

Sp. 124 - 125 °C NMR

(CDC13) S: 2,79 (2H, t, J = 7 Hz, C3-H) , 3,80 (3H, s, Me), 25 4,52 (2H, t, J = 7 Hz, C2-H) , 6,16 (IH, d, J = 9 Hz, C6-H) , 6,96 (IH, d, J = 9 HZ, C7-H) (3) 9-etyyli-l,2-dihydro-9-hydroksi-4-metoksi-12H-pyrano[4,3,2-de]pyrano[3',4':6,7]indolitsino[1, 2-b]kinoliini-10,13(9H,15H)-dioni 30 20 ml:aan etikkahappoa lisåttiin 410 mg edellå koh dassa (2) valmistettua yhdistettå ja 560 mg 4-etyyli-7,8-dihydro-4-hydroksi-lH-pyrano[3,4-f]indolitsiini-3,6,10-(4H)-trionia ja seosta kiehutettiin typpivirran suojaaman viisi tuntia. Jååhdyttåmisen jålkeen sakka keråttiin tal-35 teen suodattamalla, pestiin asetonilla ja kiteytettiin 91872 21 uudelleen etikkahaposta, jolloin saatiin 590 mg otsikon yhdistetta.

Sp. 273 - 276 °C (hajoaminen)

NMR

5 (DMS0-d6) 5: 3,96 (3H, s, Me), 5,25 (2H, S, CI2-H tai C15-H) , 5,43 (2H, s, C12-H tai C15-H) , 6,46 (IH, s, OH), 7,30 (IH, s, Cg-H) , 7,76 (2H, s, C5 & C6-H) KBr IR V cm’1: 3406, 3094, 1743, 1662, 1608 10 max

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C23H20N2O6:

Laskettu: C 65,71 H 4,80 N 6,66 Saatu: C 65,18 H 4,80 N 6,48

Esimerkki 10 15 9-etyyli-l,2-dihydro-4,9-dihydroksi-12H-pyrano- [4,3,2-de]pyrano[3',4':6,7]indolitsino[l,2-b]kino-liini-10,13(9H,15H)-dionin valmistus (kaava ΙΑ, Z = -O-, R, = 4-OH, R3 = Et)

Seosta, jossa oli 412 mg esimerkissa 9 valmistet-20 tua yhdistetta ja 10 ml 47-%:ista bromivetyhappoa, kuumen-nettiin palautusjåahdyttaen typpivirran suojaamana tunnin ajan. Reaktioseos lisattiin jåaveteen ja sentrifugoitiin sakan keråamiseksi talteen. Sakka pestiin vedella ja ase-tonilla ja kiteytettiin uudelleen kloroformin ja metanolin 25 seoksesta, jolloin saatiin 390 mg otsikon yhdistetta.

Sp. 273 - 274 °C (hajoaminen)

NMR

(DMSO-d6) S: 0,90 (3H, t, J = 7 Hz, CH3) , 1,88 (2H, q, J = 7 Hz, CHiCH?) . 5,23 (2H, s, C12 tai C15-H) , 5,42 (2H, S, C12-H 30 tai C15-H) , 6,42 (IH, br. s, OH), 7,29 (IH, s, C8-H) , 7,47 (J = IH, d, J = 9 Hz, Cs-H) , 7,64 (IH, d, J = 9 Hz, C6-H) KBr IR v cm1: 3400, 3106, 1755, 1656, 1584 max 3 5 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C22H18N205: -½ H20:

Laskettu: C 63,61 H 4,61 N 6,74 Saatu: C 63,81 H 4,78 N 6,72 22 9 1 8 7 2

Esimerkki 11 4-[2- (dimetyyliamino) etoksi] -9-etyyli-2,3-dihydro- 9-hydroksi-lH,12H-bentso[de]pyrano[3', 4':6,7]indo-litsino[l,2-b]kinoliini-10,13(9H,15H)-dionin val-5 mistus (kaava ΙΑ, Z = -CH2-, R, = 4-Me2NCH2CH20, R3 =

Et) (1) 5-[2-(dimetyyliamino)etoksi]-3,4-dihydro-8-nitro-1(2H)-naftalenoni

Seosta, jossa oli 25 ml dimetyyliformamidia, 1,39 g 10 3,4—dihydro—5—hydroksi—8—nitro—1(2H)—naftalenonia ja 9,38 g kaliumkarbonaattia, sekoitettiin 90 °C:ssa 15 minuuttia. Reaktioseokseen lisattiin 3,09 g 2-(dimetyyliamino)etyyli-kloridia ja seosta sekoitettiin samassa lampotilassa edel-leen 30 minuuttia. Liuotin poistettiin haihduttamalla kui-15 viin ja jaannos puhdistettiin kromatografoimalla silika-geelikolonnissa kåyttamallå eluenttina kloroformin ja me-tanolin seosta (100:2), jolloin saatiin 1,26 g otsikon yhdistetta oljymaisena aineena.

NMR

20 (CDClj) δ: 1,95 - 2,35 (2H, m, C3-H) , 2,37 (6H, s, CH3) , 2,70 (2H, t, J = 6,1 Hz, C2-H tai C4-H) , 2,81 (2H, t, J = 5,5 Hz, N-CH2) , 2,92 (2H, t, J = 6,1 Hz, C4-H tai C2-H) , 4,15 (2H, t, J = 5,5 Hz, 0-CH2) , 6,98 (IH, d, J = 8,7 Hz, C6-H) , 7,37 (IH, d, J = 8,7 Hz, C7-H) 25 (2) 8-amino-5-[2-(dimetyyliamino)etoksi]-3,4-di- ro-1(2H)-naftalenoni·hydrokloridi 1,10 g edella kohdassa (1) valmistettua yhdistetta liuotettiin 25 ml:aan etanolia. Liuokseen lisattiin 88 mg platinaoksidia ja seosta ravisteltiin vetyatmosfaarisså.

30 Pelkistyminen loppui, kun vetya oli absorboitunut 265 ml. Seokseen lisattiin 3 ml vakevaa kloorivetyhappoa ja liuke-nematon aine poistettiin suodattamalla. Liuotin poistettiin, jolloin saatiin 1,34 g otsikon yhdistetta.

Sp. 150 - 160 °C (hajoaminen) 23 91 872

NMR

(CD3OD) i: 1,9 - 2,4 (2H, m, C3-H) , 2,75 (2H, t, J = 6,4 HZ, C2-H tai C4-H) , 3,06 (6H, s, Me), 3,03 - 3,3 (2H, m, C4-H tai C2-H) , 3,75 (2H, t, J = 5,5 Hz, N = CH2) , 4,54 (2H, 5 t, J = 5,5 HZ, 0-CH2) , 7,43 (2H, S, C6-H, C7-H) (3) 4-[2-(dimetyyliamino)etoksi]-9-etyyli-2,3-di-hydro-9-hydroksi-lH,12H-bentso[de]pyrano[3',4': 6,7]indolitsino[1,2-b]kinoliini-10,13(9H,15H) -dioni 10 50 ml:aan etikkahappoa lisåttiin 705 mg edellå koh- dassa (2) valmistettua yhdistettå ja 579 mg 4-etyyli-7,8-dihydro-4-hydroksi-lH-pyrano[3,4—f]indolitsiini-3,6,10-(4H)-trionia ja seosta refluksoitiin kuusi tuntia. Sakka koottiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen 15 metanolista, jolloin saatiin 359 mg otsikon yhdistettå.

Sp. 215 - 230 °C (hajoaminen)

NMR

(DMS0-d6) <5: 0,89 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH3CH2) , 1,88 (2H, q, J = 7,1 Hz, CHiCH-,1 . 1,80 - 2,25 (2H, m, C2-H) , 2,91 (6H, d, 20 J = 5,0 Hz, N-CH3) , 2,80 - 3,30 (4H, m, C,-H, C3-H) ; 3,65 - 3,80 (2H, m, N-CH2CH2) , 4,59 (2H, t, J = 4,4 Hz, 0-CH2CH2) , 5,19 (2H, s, CIS-H) , 7,32 (IH, s, Cg-H) , 7,74 (IH, d, J = 9,5 HZ, Cj-H) , 8,03 (IH, d, J = 9,5 Hz, C6-H) KBr 25 IR v cm1: 3300, 2224, 1920, 1740, 1704, 1653, 1614 max

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C27H29N3Os · 2HC1 · ½ H20:

Laskettu: C 58,17 H 5,79 N 7,54 Cl 12,72 Saatu: C 58,22 H 5,87 N 7,39 Cl 12,64 30 Esimerkki 12 9-etyyli-l,2-dihydro-4-(3-dimetyyliamino)propyyli-amino-9-hydroksi-12H-tieno[4,3,2-de]pyrano[ 3 ', 4': 6,7]indolitsinofl,2-b]kinoliini-10,13(9H,15H)-dioni dihydrokloridin valmistus (kaava ΙΑ, Z = -S-, R, 35 = Me2NCH2CH2CH2NH, R3 = Et) 91872 24 (1) 5-asetyyliamino-8-amino-4-tiokromanoni

Liuokseen, jossa oli 23,2 g 5-asetyyliamino-8-nit- ro-4-tiokromanonia litrassa etikkahappoa, lisåttiin 5 g 10-%:ista palladium-puuhiiltå ja seosta hydrattiin kata-5 lyyttisesti. Sen jalkeen kun katalyytti oli poistettu suo-dattamalla, liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin ja jaannokseen lisattiin heksaania. Sakka suodatettiin eril-leen, jolloin saatiin 19,4 g otsikon yhdistettå.

‘H-NMR

10 (CDClj) 5: 2,19 (3H, S, NHCOCH3) , 2,8 - 3,4 (4H, C2-H & C3- H) , 6,88 (IH, d, J = 9,0 HZ , C7-H) , 8,34 (IH, d, J = 9,0 Hz, C6-H) (2) 5-asetyyliamino-8-dimetyyliaminopropyyliamino- 4-tiokromanoni 15 Seosta, jossa oli 446 mg 5-asetyyliamino-8-amino-4- tiokromanonia ja 620 mg 3-(dimetyyliamino)propyyliklori-di-hydrokloridia, lammitettiin 145 °C:ssa 15 minuuttia. Jaahdyttamisen jalkeen seokseen lisattiin 10-%:ista nat-riumhydroksidin vesiliuosta, ja seosta uutettiin sitten 20 kolme kertaa dikloorimetaanilla. Dikloorimetaanikerros pestiin kyllastetylla natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin. Liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin ja jaannos puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolon-nissa kayttamallå eluenttina seosta kloroformi-metanoli 25 (20:1). Liuotin haihdutettiin pois otsikon yhdistettå si- saltavastå fraktiosta, jota yhdistettå saatiin 225 mg kel-taisena oljymaisena aineena.

NMR

(CDCI3) i: 1,6 - 2,0 (2H, m, NHCH?CH?CH?N) . 2,18 (3H, S, 30 NHCOCHj) , 2,28 (6H, s, NMe2) , 2,45 (2H, t, J = 6,6 Hz, NHCH?CH-)CH?N) . 2,7 - 3,4 (6H, m, NHCH2CH2CH2N, C2-H & C3-H) , 6,79 (IH, d, J = 9,0 Hz, C7-H) , 8,37 (IH, d, J = 9,0 Hz, C6-H) 91872 25 (3) 9-etyyli-l,2-dihydro-4-(3-dimetyyliamino)pro-pyyliamino-9-hydroksi-12H-tieno[4,3,2-de]pyramid' , 4':6,7]indolitsino[l,2-b]kinoliini-10,13-(9H,15H)-dioni·dihydrokloridi 5 Seosta, jossa oli 225 g edellå kohdassa (2) valmis- tettua yhdistetta ja 5 ml vakevaa kloorivetyhappoa, låmmi-tettiin 70 - 80 °C:ssa kolme tuntia. Jååhdyttåmisen jål-keen seos tehtiin heikosti alkaliseksi 10-%:isella nat-riumhydroksidin vesiliuoksella. Seos uutettiin dikloorime-10 taanilla kolme kertaa ja uute pestiin kyllastetylla nat-riumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettomållå natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin ja jåannokseen lisåttiin 5 ml metanolia ja 1 ml vakevaa kloorivetyhappoa. Sitten poistettiin liuotin haih-15 duttamalla kuiviin. Tama menettely toistettiin neljå kertaa. Nåin saatuun jåannokseen lisattiin 167 mg 7,8-dihyd-ro-4-etyyli-4-hydroksi-lH-pyrano[3,4-f ] indolitsiini-3,6, 10(4H)-trionia ja 10 ml etikkahappoa ja seosta refluksoi-tiin kuusi tuntia. Jååhdyttåmisen jålkeen sakka koottiin 20 talteen suodattamalla ja pestiin etyyliasetaatilla, kloro-formilla ja sitten eetterillå ja lopuksi kuivattiin, jol-loin saatiin punaisenruskeaa jauhetta. Tåmå jauhe puhdis-tettiin kromatografoimalla [HPLC; kolonni: nucleocil C18 (valmistaja Nagel Co.); eluentti: metanoli ja vesi (7:3, 25 pH såådetty arvoon 3 kloorivetyhapolla)], jolloin saatiin 62 mg otsikon yhdistetta punaisenpurppuraisina kiteinå.

Sp. 265 - 270 °C.

NMR

(D20) 6: 1,04 (3H, t, J = 7,0 Hz, CH,CH,) . 1,9 - 2,3 (4H, m, 30 CH2CH3 ja NHCH2CH2CH2NMe2) , 3,02 (6H, s, NMe2) , 2,9 - 3,5 (8H, m, C2-H, C3-H ja NHCH2CH2CH2NMe2) , 4,06 (IH, d, J = 20 Hz, C,2-H) , 4,21 (IH, d, J = 20 Hz, C12-H) , 5,42 (2H, br. s, C15-H) , 7,13 (IH, d, J = 9,0 Hz, C5-H) , 7,16 (IH, s, C8-H) , 7,44 (IH, d, J = 9,0 Hz, C6-H) 91872 26 KBr IR v cm1: 1746, 1653, 1608, 1533, 1416, 1161 max

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C27H30N4O4S·2HC1 ·H20: 5 Laskettu: C 54,27 H 5,73 N 9,38

Saatu: C 54,71 H 5,63 N 9,52

Esimerkki 13 9-etyyli-2,3-dihydro-9-hydroksi-4-metoksi -IH, 12H-bentso[de]pyrano[3',4':6,7]indolitsino[1,2-b]kino-10 liini-10,13(9H,15H)-dionin valmistus (kaava ΙΑ, Z = —CH2-, R, = 4-OMe, R3 = Et) (1) 8-nitro-3,4-dihydro-5-metoksi-l(2H)-naftale-noni 5 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia liuotettiin 415 mg 15 8-nitro-3,4-dihydro-5-hydroksi-l(2H)-naftalenonia. Tåhån lisåttiin 88 mg 60-%:ista natriumhydridia ja seosta sekoi-tettiin viisi minuuttia. Tahån lisåttiin 0,38 ml metyyli-jodidia ja sekoittamista jatkettiin edelleen tunnin ajan. Reaktioseos pantiin jaaveteen ja koko seos uutettiin etyy-20 liasetaatilla. Uute pestiin vedellå ja kuivattiin vedetto-malla natriumsulfaatilla kondensaatiksi. Liuotin poistet-tiin haihduttamalla kuiviin. Jaannokseen lisåttiin eette-rin ja n-heksaanin liuotinseosta ja saostuneet kiteet ke-rattiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 385 mg ot- 25 sikon yhdistetta.

Sp. 90 - 100 °C (hajoaminen)

NMR

(CDCI3) «S: 1,8 - 2,4 (2H, m, C3-H) , 2,4 - 3,1 (4H, m, C2-H, C4-H) , 3,92 (3H, S, OCH3) , 6,95 (IH, d, J = 9,0 Hz, C6-H) , 30 7,42 (IH, d, J = 9,0 Hz, C7-H)

Alkuaineanalyysi yhdisteelle Ο,,Η,,Νί},:

Laskettu: C 59,72 H 5,01 N 6,33 Saatu: C 59,82 H 5,09 N 6,27 li 91872 27 (2) 8-amino-3,4-dihydro-5-metoksi-l(2H)-naftale-noni·hydrokloridi 320 mg edellå kohdassa (1) valmistettua yhdistetta liuotettiin 20 ml:aan etanolin ja dioksaanin liuotinseosta 5 (1:1). Tåhan liuokseen lisattiin viisi tippaa etikkahappoa ja 50 mg platinaoksidia ja seosta hydrattiin katalyytti-sesti. Katalyytti poistettiin suodattamalla. Suodokseen lisattiin 1,6 ml 1-norm, kloorivetyhappoa. Liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin ja jaannokseen lisattiin 10 eetteria. Sakka koottiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 273 mg otsikon yhdistetta. Sp. 165 - 175 °C (hajo-aminen)

NMR

(D20) Si 1,8 - 2,4 (2H, m, C3-H) , 2,4 - 3,2 (4H, m, C2-H, .

15 C4-H) , 3,91 (3H, s, OCH3) , 7,29 (2H, s, C6-H, C7-H)

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C,,H13N02 · HCl · H20:

Laskettu: C 56,90 H 6,31 N 6,03 Saatu: C 59,64 H 6,29 N 6,08 (3) 9-etyyli—2,3*^lihydro-9-hydroksi-4-metoksi-iH, 2 0 12 H-bentso[de]pyrano[3',4':6,7]indolits ino[l,2- b]kinoliini-10,13(9H,15H)-dioni 25 ml:aan etikkahappoa liuotettiin 500 mg edella kohdassa (2) valmistettua yhdistetta ja 530 mg 7,8-dihyd-ro-4-etyyli-4-hydroksi-lH-pyrano[ 3,4-f ] indol it si ini-3,6, 25 10(4H)-trionia ja seosta sekoitettiin 100 °C:ssa 15 tun- tia. Jaahdyttåmisen jålkeen sakka koottiin talteen suodattamalla ja pestiin peråkkain kloroformilla ja eetterillå. Saatiin 550 mg otsikon yhdistetta.

Sp. 265 - 270 °C

3 0 NMR

(DMS0-d6) Si 0,89 (3H, t, J = 7,0 Hz, CH3) , 1,7 - 2,2 (4H, m, C2-H, CH3CH2) , 2,9 - 3,3 (4H, m, q-H, C3-H) , 3,99 (3H, s, OCH3) , 5,25 (2H, s, C15-H) , 5,47 (2H, s, C,2-H) , 7,32 (IH, S, q-H) , 7,77 (IH, d, J = 9,0 Hz, C5-H) , 8,08 (IH, d, J = 9,0 35 Hz, C6-H) 28 9 1 8 7 2 KBr IR v cm1: 1746, 1659, 1608 max

Alkuaineanalyysi yhdisteelle ¢24^2^05-¼ Η2θ: 5 Laskettu: C 68,15 H 5,36 N 6,62

Saatu: C 67,92 H 5,29 N 6,69

Esimerkki 14 4—(2—dietyyliamino)etyyliamino-1,2-dihydro-9-etyy- li-9-hydroksi-12H-tieno[4,3,2-de]pyrano[3',4':6,7]-10 indolitsino[1,2-b]kinoliini-10,13(9H, 15H)-dioni dihydrokloridin valmistus (kaava ΙΑ, Z = -S-, R, = Et2NCH2CH2NH, R3 = Et) (1) 5-asetyyliamino-8-(2-dietyyliamino)etyyliami-no-4-tiokromoni 15 5 mltaan dimetyyliasetamidia liuotettiin 227 mg 5- asetyyliamino-8-amino-4-tiokromonia ja 540 mg 2-(dietyyli-amino)etyylikloridi-hydrokloridia. Liuokseen lisåttiin 210 mg kaliumkarbonaattia ja seosta sekoitettiin 145 °C:ssa 10 tuntia. Reaktioseos lisåttiin veteen, tehtiin alkaliseksi 20 10-%risella natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellå ja kuivattiin ve-dettomalla natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin haih-duttamalla kuiviin ja jaånnos puhdistettiin kromatografoi-malla silikageelikolonnissa kåyttamallå eluointiin kloro-25 formin ja metanolin seosliuotinta (20:1). Haihduttamalla kuiviin otsikon yhdistetta sisaltMvat fraktiot saatiin 125 mg edella mainittua otsikon yhdistetta punaisenruskeana oljyna.

NMR

30 (CDClj) S: 1,10 (6H, t, J = 7,0 Hz, NiCH,OM?) . 2,25 (3H, ·’ s, NHCOCHi) . 2,4 - 3,3 (8H, m, NHCH,CR,N (CH,CH,),) , 6,97 (IH, d, J = 10,0 Hz, C3-H) , 6,98 (IH, d, J = 9,0 Hz, C7-H) , 7,86 (IH, d, J = 10,0 Hz, C2-H) , 8,80 (IH, d, J = 9,0 Hz, C6-H) li 29 91 872 (2) 5-asetyyliamino-8-(2-dietyyliamino)etyyliami-no-4-tiokromanoni 10 ml:aan etikkahappoa liuotettiin 125 mg 5-asetyy-liamino-8-(2-dietyyliamino)etyyliamino-4-tiokromanonia.

5 Tahan liuokseen lisattiin 120 mg 10-%:ista palladiumhiiltå ja liuosta hydrattiln katalyyttisesti. Katalyytti poistet-tiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jaån-nos puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa kayttamalla eluenttina kloroformin ja metanolin seosta 10 (20:1). Haihduttamalla kuiviin kohdeyhdistetta sisaltavåt fraktiot saatiin 83 mg otsikon yhdistettå punaisenruskeana oljyna.

NMR

(CDC13) S: 1,14 (6H, t, J = 7,0 Hz, N(CH,CH,),) , 2,19 (3H, 15 s, NHCOCH3) , 2,78 (4H, q, J = 7,0 Hz, N (CH-.CH?) τ) . 2,5 - 3,5 (8H, m, C2-H, C3-H ja NHCH.CH^N) . 6,79 (IH, d, J = 9,0 Hz, C6-H tai C7-H) , 8,36 (IH, d, J = 9,0 Hz, C7-H tai C8-H) (3) 4-(2-dietyyliamino)etyyli-1,2-dihydro-9-etyy-li-9-hydroksi-12H-tieno[4,3,2-de]pyrano[3',4 ': 20 6,7]-indolitsino[1,2-b]kinoliini-10,13(9H,15H)- dioni·dihydrokloridi 2 mlraan vakevaa kloorivetyhappoa liuotettiin 80 mg 5-asetyyliamino-8-(2-dietyyliamino)etyyli-4-tiokromanonia ja seosta sekoitettiin 80 °C:ssa kolme tuntia. Jaahdyttå-25 misen jalkeen seos tehtiin alkaliseksi 10-%:isella nat-riumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin kolme kertaa dikloorimetaanilla. Uute pestiin kyllastetylla natriumklo-ridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettomalla natrium-sulfaatilla. Liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin ja 30 jaannokseen lisattiin metanolia ja 1 ml vakevaa kloorivetyhappoa ja liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin. Tama liuottimen ja kloorivetyhapon lisaaminen ja poisto toistettiin nelja kertaa. Lopuksi saatuun jaannokseen lisattiin 34 mg 7,8-dihydro-4-etyyli-4-hydroksi-lH-pyrano[3, 35 4-f]indolitsiini-3,6,10(4H)-trionia ja 3 ml etikkahappoa 91872 30 ja refluksoitiin seitseman tuntia. Reaktioseos kondensoi-tiin noin 1 ml:n tilavuiseksi. Kondensaattiin lisattiin etyyliaeetaattia ja sakka koottiin talteen suodattamalla ja pestiin perusteellisesti etyyliasetaatilla, klorofor-5 milla ja sitten eetterilla ja kuivattiin, jolloin saatiin punaisenruskeaa jauhetta. Tama aine puhdistettiin kromato-grafoimalla (HPLC; kolonni: nucleocil C18; eluentti: meta-noli/vesiseos (7:3), jonka pH oli saådetty kloorivetyha-polla arvoon 3), jolloin saatiin 39 mg otsikon yhdistetta 10 punaisenpurppuraisina kiteinå.

Sp. 215 - 220 °C NMR

(DMSO-d6) 6: 0,88 (3H, t, J = 7,0 Hz, CHXH,) . 1,25 (6H, t, J = 7,0 HZ, N (CHoCH?) ->) . 1,88 (2H, q, J = 7,0 Hz, H2CH3) , 15 3,1 - 3,4 (8H, m, NHCH->CH-.N (CHoCH-·) ->) . 3,47 (2H, m, C,-H) , 3,81 (2H, m, C2-H) , 5,28 (2H, s, C,4-H) , 5,46 (2H, s, C12-H) , 7,27 (IH, s, C8-H) , 7,59 (IH, d, J = 10,0 Hz, C5-H) , 7,91 (IH, d, J = 10,0, C6-H) KBr 20 IR v cm1: 1743, 1653, 1614, 1533, 1419, 1296 max

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C28H32N404S · 2 HC1-3/2 H20:

Laskettu: C 54,19 H 6,01 N 9,03 Saatu: C 54,24 H 5,91 N 9,04 25 Esimerkki 15 4-syaani-l,2-dihydro-9-etyyli-9-hydroksi-12H-tieno-[4,3,2-de]pyrano[3',4':6,7]indolitsino[1,2-b]kino-liini-10,13(9H,15H)-dionin valmistus (kaava ΙΑ, Z = -S-, R, = 4-CN, R3 = Et) 30 (1) 5-asetyyliamino-8-syaani-4-tiokromanoni 1,762 mg:aan 5-asetyyliamino-8-amino-tiokromanonia lisattiin 28-%:ista kloorivetyhappoa ja 7,5 g jaita. Seok-seen lisattiin tiputtamalla 2 ml vesiliuosta, jossa oli 0,552 g natriumnitriittia, jolloin sisalampotila pidettiin 35 0 °C:ssa. Seosta sekoitettiin huoneen lampotilassa 40 mi-

II

91872 31 nuuttia ja neutraloitiin natriumvetykaroonaatilla diatso-niumsuolan vesiliuoksen valmistamiseksi.

7,5 ml:aan vettå suspendoitiin 1,90 g kupari(I)klo-ridia. Tåhån suspensioon lisåttiin 6,5 ml vesiliuosta, 5 jossa oli 3,19 g kaliumsyanidia, sekoitettiin jååhauteessa tunnin ajan ja lisattiin vielå 13 ml etyyliasetaattia, jolloin muodostui kaksi faasia. Edellå mainittu diatson-iumsuolan vesiliuos lisattiin sitten kaksikerroksiseen seokseen ja sekoitettiin voimakkaasti 30 minuuttia 0° 10 C:ssa, sitten huoneen låmpotilassa 30 minuuttia ja 80° C:ssa 30 minuuttia. Reaktioseokseen lisattiin kloroformia ja ravisteltiin voimakkaasti. Liukenematon aine poistet-tiin suodattamalla ja kloroformikerros erotettiin. Vesi-kerrosta uutettiin edelleen kaksi kertaa kloroformilla.

15 Yhdistetyt kloroformikerrokset pestiin vedellå ja kyllås-tetyllå natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja kuivat-tiin, minkå jålkeen liuotin haihdutettiin pois. Jåånnos kromatografoitiin silikageelikolonnissa ja otsikon yhdis-tettå sisåltåvåt kloroformifraktiot haihdutettiin kuiviin.

20 Jåånnokseen lisattiin heksaania. Sakka koottiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 980 mg otsikon yhdistettå.

Sp. 192 - 196 °C NMR

25 (CDC13) S: 2,26 (3H, s, CH3) , 3,0 - 3,5 (4H, m, C2-H ja C3- H) , 7,63 (IH, d, J = 9,0 Hz, C6-H tai C7-H) , 8,62 (IH, d, J = 9,0 Hz, C7-H tai C6-H) KBr IR v cm1: 3136, 2218, 1704, 1644 3 0 max , (2) 5-amino-8-syaani-4-tiokromanoni 6 ml:aan våkevåå kloorivetyhappoa liuotettiin 202 mg edellå kohdassa (1) valmistettua yhdistettå ja liuosta låmmitettiin 80 - 90 °C:ssa neljå tuntia. Jååhdyttåmisen 35 jålkeen seos tehtiin alkaliseksi 10-%risella natriumhyd- 91872 32 roksidin vesiliuoksella. Seos uutettiin neljå kertaa klo-roformilla ja uute pestiin vedella ja kyllastetylla nat-riumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettomållå natriumsulfaatilla, minka jalkeen liuotin haihdutettiin 5 pois. Jåånnos kromatografi oitiin silikageelikolonnissa kayttåmållå eluenttina kloroformia ja otsikon yhdistetta sisaltavat fraktiot haihdutettiin kuiviin. Jåånnokseen lisåttiin heksaania; keltaiset kiteet koottiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 155 mg otsikon yhdistetta.

10 NMR

(CDClj) S: 2,9 - 3,4 (4H, m, C2-H ja C3-H) , 6,36 (IH, d, J = 8,5 Hz, C6-H) , 7,31 (IH, d, J = 8,5 Hz, C7-H) KBr IR V cm1: 3430, 3310, 2206, 1629, 1605 15 max (3) 4-syaani-l,2-dihydro-9-etyyli-9-hydroksi-12H-tieno[4,3,l-de]pyrano[3',4':6,7]indolitsino[1, 2-b]kinoliini-10,13(9H,15H)-dioni 50 ml:aan tolueeniå lisåttiin 83 mg edella kohdassa 20 (2) valmistettua yhdistetta ja 117 mg 4-etyyli-7,8-dihyd- ro-4-hydroksi-lH-pyrano[3,4-f ] indolitsiini-3,6,10 (4H) -tri-onia. Tata seosta lammitettiin sekoittaen Dean-Starklait-teessa 30 minuuttia, seokseen lisåttiin pieni måårå p-to-lueenisulfonihappoa ja refluksointia jatkettiin seitsemån 25 tuntia. Sitten reaktioseos jåahdytettiin ja saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin perus-teellisesti perakkåin kloroformilla, etyyliasetaatilla, metanolilla ja eetterillå, minka jalkeen ne kuivattiin, jolloin saatiin 137 mg otsikon yhdistetta keltaisena jau-30 heena.

Sp. yli 300 °C (hajoaminen) (DMSO-d6) S: 0,92 (3H, t, J = 7,0 Hz, CHiCH-,1 . 1,90 (2H, q, J = 7,0 Hz, CH»CHt) . 3,2 - 3,8 (4H, m, C,-H ja C2-H) , 5,37 (2H, br. s, C12-H) , 5,46 (2H, br. s, C1S-H) , 7,36 (IH, s, 35 Cn-H) , 7,97 (2H, s, C5-H ja C6-H) 91872 33 KBr IR v cm1: 3430, 2944, 2224, 1747, 1662, 1611 max

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C27H17N304S: 5 Laskettu: C 64,03 H 3,97 N 9,74

Saatu: C 63,95 H 4,05 N 9,55

Esimerkki 16 4-asetyyliaminometyyli-l,2-dihydro-9-etyyli-9-hyd-roksi-12H-tieno[4,3,2-de]pyrano[ 3 ' , 4 ' : 6,7 ]indolit-10 sino[1,2-b]kinoliini-10,13(9H,15H)-dionin valmis- tus (kaava ΙΑ, Z = -S-, R, = 4-CH2NHAc, R3 = Et) (1) 5-asetyyliamino-8-aminometyyli-4-tiokromanoni Esimerkissa 15 kohdassa (1) valmistettu yhdiste (980 mg) liuotettiin 30 ml:aan etikkahappoa ja tahan 15 liuokseen lisattiin 900 mg 10-%:ista palladiumhiilta kata-lyyttisen hydrauksen suorittamiseksi. Katalyytti poistet-tiin suodattamalla ja suodoksen liuotin poistettiin haih-duttamalla kuiviin. Jaannokseen lisattiin 15 ml vakevaå kloorivetyhappoa ja seosta sekoitettiin 80 °C:ssa nelja 20 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, minka jalkeen jaannokseen lisattiin pieni maara vettå, joka tehtiin sit-ten heikosti alkaliseksi 10-%:isella natriumhydroksidin vesiliuoksella. Seosta uutettiin nelja kertaa 10-%:isella metanolin kloroformiliuoksella. Uute kuivattiin vedetto-25 målla natriumsulfaatilla ja liuotin poistettiin haihdutta-malla kuiviin. Jaannokseen lisattiin n-heksaania ja kel-taiset kiteet koottiin talteen suodattamalla, jolloin saa-tiin 500 mg otsikon yhdistettå.

Sp. yli 106 - 110 °C 3 0 NMR

(CDClj) S: 2,8 - 3,3 (4H, m, C2-H ja C3-H) , 3,75 (2H, s, -CH2NH2) , 6,36 (IH, d, ,J = 8,3 Hz, C6-H tai C7-H) , 6,3 - 7,0 (2H, m, NH2) , 7,12 (IH, d, J = 8,3 Hz, C7-H tai C6-H) KBr 35 IR V cm'1: 3400, 3352, 3280, 1608 max 91872 34 (2) 8-asetyyliaminometyyli-5-ainino-4-tiokromanoni 117 mg edellå kohdassa (1) valmistettua yhdistettå liuotettiin 8 ml:aan liuotinseosta, jossa oli 1 % pyridii-nia tolueenissa. Tåhån liuokseen lisattiin våhitellen 1 ml 5 liuosta, jossa oli 8,8 % etikkahappoanhydridiå tolueenissa, jaissa jååhdyttåen ja sekoittaen. Sen jalkeen kun oli jatkuvasti sekoitettu 30 minuuttia huoneen lampotilassa, liuotin tislattiin pois reaktioseoksesta ja lisattiin klo-roformia. Tama seos pestiin vedella ja kyllastetylla nat-10 riumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin vedettomalla nat- riumsulfaatilla. Liuotin poistettiin haihduttamalla kui- viin ja jaannokseen lisattiin pieni måara etyyliasetaattia ja sitten heksaania. Vaaleankeltaiset kiteet koottiin tal-teen suodattamalla, jolloin saatiin 178 mg otsikon yhdis-15 tetta.

NMR

(CDC13) δ: 1,99 (3H, s, COCH3) , 2,8 - 3,3 (4H, m, C2-H ja C3-H) , 4,35 (2H, d, J = 4,6 Hz, CH2NHCOCH3) , 6,36 (IH, d, J = 8,5 Hz, C6-H) , 6,45 - 6,80 (IH, m, NHCOCH,) . 7,17 (IH, d, 20 J = 8,5 HZ, CT-H) KBr IR v cm1: 3423, 3298, 2914, 1623, 1605, 1557 max (3) 4-asetyyliaminometyyli-l,2-dihydro-9-etyyli-9- ^ 25 hydroksi-12H-tieno[4,3,2-de]pyrano[3·,4':6,7]- indolitsino[1,2-b]kinoliini-10,13(9H,15H)-dioni 30 ml:aan etikkahappoa liuotettiin 746 mg edella kohdassa (2) valmistettua yhdistettå, 780 mg 4-etyyli-7,8-dihydro-4-hydroksi-lH-pyrano[3,4-f]indolitsiini-3,6,10-30 (4H)-trionia ja pieni måara p-tolueenisulfonihappoa ja seosta sekoitettiin 100 - 110 °C:ssa kolme tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin, jaannokseen lisattiin etyyliasetaattia ja saostuneet kiteet keråttiin talteen suodattamalla, pestiin perusteellisesti peråkkåin etyyli-35 asetaatilla, kloroformilla, etanolilla ja eetterillå ja 91872 35 kuivattiin, jolloin saatiin 360 mg otsikon yhdistetta kel-taisena jauheena.

Sp. 267 - 271 °C (hajoaminen)

NMR

5 (DMS0-d6) , δ: 0,90 (3H, t, J = 7,0 Hz, CH,CH,) , 1,88 (2H, q, J = 7,0 Hz, CHjCHj) , 1,95 (3H, s, COCH3) , 3,2 - 3,6 (4H, m, C^-H ja C2-H) , 4,04 (2H, br. d, J = 6 Hz, CH2NHCOCH3) , 5,27 (2H, br. S, CI5-H) , 5,43 (2H, br. s, C12-H) , 6,46 (1H, s, OH), 7,33 (1H, s, C7-H) , 7,67 (IH, d, J = 8,5 Hz, C5-H tai 10 C6-H) , 7,91 (IH, d, J = 8,5 Hz, C6-H tai Cs-H) KBr IR v cm'1: 3406, 1758, 1670, 1617, 1554 max

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C25H23N305S-3/4 H20: 15 Laskettu: C 61,15 H 5,03 N 8,56

Saatu: C 61,25 H 4,97 N 8,36

Esimerkki 17 4-aminoetyyli-l,2-dihydro-9-etyyli-9-hydroksi-12H-tieno[4,3,2-de]pyrano[3·,4':6,7]indolitsino[1,2-b]-20 kinoliini-10,13(9H,15H)-dioni·monohydrokloridin valmistus (kaava ΙΑ, Z = -S-, R, = 4-CH2NH2, R3 = Et) 50 mg esimerkissa 15 valmistettua yhdistetta sus-pendoitiin 40 ml:aan 50-%:ista etanoli-dioksaaniseosta. Suspensioon lisattiin 2 ml vakevaa kloorivetyhappoa ja 50 25 mg platinaoksidia ja suoritettiin katalyyttinen hydraus-reaktio. Katalyytin suodattamisen jålkeen suodos haihdu-tettiin kuiviin. Jaannokseen lisattiin 10 ml 10-%:ista kloorivetyhappoa ja liukenematon aines poistettiin suodat-tamalla. Liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin ja 30 jaannos puhdistettiin kromatografoimalla (HPLC; kolonni: nucleocil-C18; eluentti liuotinseos, jossa metanolia, vetta ja 1-norm, kloorivetyhappoa suhteessa 100:100:3), jolloin saatiin 9 mg otsikon yhdistetta.

Sp. yli 300 °C

«

NMR

36 91872 (DMSO-d6) <5: 0,89 (3H, t, J = 7,0 Hz, CH.CH-,) . 1,90 (2H, q, J = 7,0 Hz, CH,CH,1 . 3,3 - 3,8 (4H, m, q-H ja C2-H) , 4,2 - 4,4 (2H, M, CH2NH2) , 5,29 (2H, br. s, q5-H) , 5,48 (2H, br.

5 s, C12-H) , 6,4 - 6,6 (IH, m, -OH), 7,34 (IH, s, C„-H) , 7,85 (IH, d, J = 9 Hz, C5-H tai C6-H) , 8,02 (IH, d, J = 9 Hz, C6-H tai Cj-H) KBr IR v cm1: 3450, 1740, 1660 10 max

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C23H2iN304S · HCl · 3/4 H20:

Laskettu: C 56,94 H 4,88 N 8,66

Saatu: C 57,03 H 4,92 N 8,54

Esimerkki 18 15 4-asetyyliamino-l,2-dihydro-9-etyyli-9-hydroksi- 12H-tieno[4,3,2-de]pyrano[3',4':6,7]indolitsino[l, 2-b]kinoliini-10,13 (9H, 15H) -dionin valmistus (kaava ΙΑ, Z = -S-, Rj = 4-NHAc, R3 = Et) (1) 8-asetyyliamino-5-amino-4-tiokromanoni 20 100 ml:aan dikloorimetaania liuotettiin 2,88 g 5,8- diamino-4-tiokromanonia. Liuokseen lisattiin 2,07 ml tri-etyyliamiinia. Seosta jaahdytettiin jåå-suolaseoksella ja tunnin kuluessa lisattiin 20 ml dikloorimetaania, jossa oli 1,05 ml asetyylikloridia. Lisayksen paatyttyå sekoit-‘ 25 tamista jatkettiin toisen tunnin ajan. Sakan liuottamisek- si lisattiin kloroformia, kloroformikerros pestiin vedella ja sitten kyllastetylla natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettomalla natriumsulfaatilla. Liuotin pois-tettiin haihduttamalla kuiviin ja jaannos kromatografoi-30 tiin silikageelikolonnissa kayttamalla eluenttina kloro-formin ja etyyliasetaatin seosta (suhde 2:1) ja liuotin haihdutettiin pois otsikon yhdistetta sisaltavista frakti-oista. Taten saatiin 2,76 g otsikon yhdistetta kiteina, jotka olivat mantelin varisia.

NMR

37 91 872 (CDC13) δ: 2,17 (3H, s, COCH3) , 2,8 - 3,3 (4H, m, C2-H ja C3-H) , 6,40 (IH, d, J = 9,0 HZ, C6-H) , 7,39 (IH, d, J = 9,0 Hz, C7-H) 5 (2) 4-asetyyliamino-l,2-dihydro-9-etyyli-9-hydrok- si-12H-tieno[4,3,2-de]pyrano[3',4':6,7]indolit-sino[l,2-b]kinoliini-10,13(9H,15H)-dioni Liuosta, jossa oli 40 ml tolueenia ja 300 mg edella kohdassa (1) valmistettua yhdistetta, 300 mg 7,8-dihydro-10 4-etyyli-4-hydroksi-lH-pyrano[ 3,4-f ] indolitsiini-3,6,10-(4H)-trionia ja pieni maåra p-tolueenisulfonihappoa, ref-luksoitiin kuusi tuntia kayttaen Dean-Starklaitetta. Jaåh-dyttåmisen jalkeen saostuneet kiteet kerattiin talteen suodattamalla, pestiin perusteellisesti perakkain etyyli-15 asetaatilla, kloroformilla, etanolilla ja eetterilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 352 mg otsikon yhdistetta.

Sp. yli 300 °C NMR

(DMSO-d6) 6: 0,89 (3H, t, J = 7,2 Hz, CH3CH2) , 1,88 (2H, q, 20 J = 7,2 Hz, CHiCH-,1 . 2,12 (3H, S, NHCH3) , 3,1 - 3,7 (4H, m, C,-H ja C2-H) , 5,27 (2H, br. s, CI5-H) , 5,43 (2H, br. s, C12-H), 6,49 (IH, s, OH), 7,32 (IH, s, C8-H) , 7,74 (IH, d, J = 9 HZ, C5-H tai C6-H) , 7,89 (IH, d, J = 9 Hz, C6-H tai C5-H) KBr 25 IR v cm1: 3430, 1745, 1700, 1655, 1605 max

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C24H21N305S·\ H20:

Laskettu: C 61,59 H 4,63 N 8,98 Saatu: C 61,88 H 4,72 N 8,93 30 Esimerkki 19 4-amino-l,2-dihydro-9-etyyli-9-hydroksi-12H-tieno-[4,3,2-de]pyrano[3',4':6,7]indolitsino[1,2-b]kino-liini-10,13(9H,15H)-dionin valmistus (kaava ΙΑ, Z = -S-, R, = 4-NH2, R3 = Et) 35 352 mg esimerkissa 18 valmistettua yhdistetta liuo- 91872 38 tettiin 4 mlraan 60-%:ista rikkihappoa ja liuosta sekoi-tettiin 100 °C:ssa kaksi tuntia. Reaktioseos lisattiin jaaveteen, joka tehtiin alkaliseksi 10-%risella natrium-hydroksidin vesiliuoksella. Keltainen sakka koottiin tal-5 teen suodattamalla, pestiin perusteellisesti peråkkåin vedella, etanolilla, etyyliasetaatilla, kloroforinilla ja etterillå ja kuivattiin, jolloin saatiin 257 mg otsikon ydistettå keltaisena jauheena.

Sp. 260 - 262 °C (hajoaminen)

10 NMR

(DMS0-d6) S: 0,88 (3H, t, J = 7,2 Hz, CH,CH?) . 1,87 (2H, q, J = 7,2 Hz, CHjCH2) , 3,0 - 3,6 (4H, m, CrH ja C2-H) , 5,18 (2H, s, C15-H) , 5,40 (2H, s, C12-H) , 5,65 (2H, br. s, NH2) , 6,43 (IH, S, OH), 7,20 (IH, s, C8-H), 7,31 (IH, d, J = 9,2 15 Hz, Cs-H tai C6-H) , 7,70 (IH, d, J = 9,2 Hz, C6-H tai C5-H) KBr IR V cm1: 3460, 3358, 1746, 1656, 1596, 1158 max

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C22H19N304S · \ H20: 20 Laskettu: C 62,03 H 4,61 N 9,86

Saatu: C 61,75 H 4,35 N 9,56

Esimerkki 20 1,2-dihydro-9-etyyli-9-hydroksi-12H-tieno[4,3,2-de]pyrano[3',4':6,7]indolitsino[1,2-b]kinoliini-25 10,13(9H,15H)-dionin valmistus (kaava ΙΑ, Z = -S-, R, = H, R3 = Et) (1) 5-amino-4-tiokromanoni 55 mlraan 10-%rista kloorivetyhappoa suspendoitiin 1 g 5-asetyyliamino-8-amino-4-tiokromanonia. Suspensioon 30 lisattiin 10 ml vesiliuosta, jossa oli 320 mg natriumnit-riittiå, jåa-suolahauteessa jaahdyttaen ja seosta sekoi-tettiin 30 minuuttia ja koko erå lisattiin 9 mlraan kylmåå hypofosforihapoketta. Seosta sekoitettiin 10 °C:ssa 10 minuuttia, minka jalkeen sekoitettiin edelleen huoneen lam-35 potilassa kaksi paivaa. Reaktioseosta uutettiin klorofor- 91872 39 milla ja uute pestiin vedella ja sitten kyllåstetyllå nat-riumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettomålla natriumsulfaatilla. Sen jalkeen kun liuotin oli tislattu pois, jåånnos kromatografoitiin silikageelikolonnissa 5 eluoimalla heksaanin ja kloroformin seoksella (1:1). Liuotin haihdutettiin pois otsikon yhdistettå ja sen asetyloi-tua isomeeriå sisåltåvistå fraktioita. Jaannokseen lisåt-tiin 5 ml vakevåa kloorivetyhappoa ja seosta sekoitettiin 80 °C:ssa kaksi tuntia. Seos tehtiin alkaliseksi 10 10-%:isella natriumhydroksidin vesiliuoksella, pestiin vedella ja kyllåstetyllå natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettomålla natriumsulfaatilla. Jåånnos kromatografoitiin silikageelikolonnissa kåyttåmallå eluenttina heksaanin ja kloroformin seosta (1:1). Kohdeyhdistettå 15 sisåltåvå fraktio haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 280 mg otsikon yhdistetta keltaisena oljynå.

NMR

(CDC13) S: 2,9 - 3,0 (4H, m, C2-H ja C3-H) , 6,3 5 (IH, dd, J = 7,8 Hz, 1,1 Hz, C6-H) , 6,52 (IH, dd, J = 7,8 Hz, 1,1 Hz, 20 Cg-H) , 7,05 (IH, t, J = 7,8 Hz, C7-H) (2) 12-dihydro-9-etyyli-9-hydroksi-12H-tieno[4,3 , 2-de]pyrano[3',4':6,7]indolitsino[1,2-b]kino-liini-10,13(9H,15H)-dioni

Liuosta, jossa oli 30 ml tolueenia ja 276 mg edellå 25 kohdassa (1) valmistettua yhdistetta, 400 mg 7,8-dihydro- 4-etyyli-4-hydroksi-lH-pyrano[3,4-f ] indoli tsi ini-3,6,10-(4H)-trionia ja 170 mg p-tolueenisulfonihappoa, refluksoi-tiin 4,5 tuntia kåyttåen Dean-Stark-laitetta. Jååhdyttå-misen jalkeen saostuneet kiteet koottiin talteen suodatta-30 malla, pestiin perusteellisesti peråkkåin etyyliasetaatil-la, kloroformilla, 50-%:isella vesi-metanoliseoksella, metanolilla ja eetterillå ja kiteytettiin uudelleen etik-kahaposta, jolloin saatiin 273 mg otsikon yhdistetta.

Sp. 298 - 300 °C (hajoaminen) ------ -· T— 91872 40

NMR

(DMSO-d6) 5: 0,89 (3H, t, J = 7,2 Hz, CH.CH-,1 . 1,92 (2H, q, J = 7,0 Hz, CH,CH^ . 3,1 - 3,7 (4H, m, C,-H ja C2-H) , 5,24 (2H, s, C15-H) , 5,43 (2H, s, C,2-H) , 6,50 (IH, s, OH), 7,33 5 (IH, s, Cg-H) , 7,50 (IH, dd, J = 1,8 Hz, 7,5 Hz, C6-H) , 7,68 (IH, t, J = 7,5 Hz, Cs-H), 7,90 (IH, dd, J = 1,8 Hz, 7,5 Hz, C4-H) KBr IR v cm'1: 3538, 1746, 1662, 1614 10 max

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C22HlgN204S · 3/4 CH3C02H:

Laskettu: C 62,52 H 4,69 N 6,20 Saatu: C 62,68 H 4,56 N 6,10

Esimerkki 21 15 1,2-dihydro-9-etyyli-4-(4-formyylipiperatsin-l-yy- li) -9-hydroksi-3H,12H-pyrano[3',4':6,7]indolitsino-[ 1,2-c]bentso[ i j ] [2,7 ]naftilidiini-10,13 (9H, 15H) - dionin valmistus (kaava ΙΑ, Z = -NH-, I-s 20 Rj = 4-N NCHO ja R3 = Et) (1) 3-amino-4-(4-formyylipiperatsin-l-yyli)nitro-bentseeni 57 g 2-kloori-5-nitroaniliinia liuotettiin 250 25 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Liuokseen lisåttiin 86 g vedetonta piperatsiinia ja sekoitettiin låmmittaen 150° C:ssa 48 tuntia. Reaktioseokseen lisåttiin vettå ja saatua seosta uutettiin sitten kloroformilla. Uute pestiin vedel-la ja kuivattiin. Liuotin poistettiin haihduttamalla kui-30 viin ja jaannokseen lisåttiin eetteria. Saostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 20,4 g otsikon yhdistetta.

Sp. 180 - 190 °C.

NMR

41 91872 (DMSO-d6) δ: 2,6 - 3,8 (8H, m, piperatsiini-H) , 5,43 (2H, br. S, NH2) , 6,99 (IH, d, J = 8,7 Hz, Ο,-Η) , 7,44 (IH, dd, J = 8,7 HZ, 2,6 Hz, C6-H) , 7,57 (IH, d, J - 2,6 Hz, C2-H) , 5 8,08 (IH, s, CHO) KBr IR v cm'1: 1662, 1212, 1335 max

Alkuaineanalyysi yhdisteelle 0,^,4^038-¼ H20: 10 Laskettu: C 51,86 H 5,75 N 21,99

Saatu: C 51,89 H 5,61 N 21,59 (2) 3-etoks ikarbonyy1ietyy1iamino-4-(4-formyy1 i-piperatsin-2-yyli)nitrobentseeni 25 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia liuotettiin 2,5 g 15 edellå kohdassa (1) valmistettua yhdistetta. Liuokseen lisattiin 1,5 g natriumjodidia ja sen jalkeen lammittaen 120 °C:ssa ja sekoittaen 830 mg kaliumkarbonaatti-anhyd-ridia ja 1,9 ml etyyli-B-bromipropionaattia. Tunnin kulut-tua seokseen lisattiin jålleen samat maårat vedetonta ka-20 liumkarbonaattia ja etyyli-B-bromipropionaattia ja koko seosta lammitettiin 120 °C:ssa yon ajan voimakkaasti sekoittaen. Liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin ja jåannokseen lisattiin kloroformia. Liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin ja jaannos kromatografoitiin sili-25 kageelikolonnissa kåyttåmalla eluenttina kloroformin ja metanolin seosta (50:1), jolloin saatiin otsikon yhdistetta sisåltavia fraktioita. Haihduttamalla liuotin pois fraktioista saatiin 1,0 g otsikon yhdistetta.

NMR

30 (CDClj) S: 1,28 (3H, t, J = 7 Hz, CH.CH,) . 2,69 (2H, t, J = 6 Hz, NHCH2CH2) , 2,8 - 4,0 (10H, m, NHCH2CH2, piperatsiini-H) , 4,18 (2H, q, J = 7 Hz, CH2CH3) , 5,24 (IH, t, NH) , 6,95 (IH, d, J = 9 Hz, Cs-H) , 7,43 (IH, d, J = 2 Hz, C2-H) , 7,59 (IH, dd, J = 9 HZ, 2 Hz, C6-H), 8,11 (IH, s, CHO) 91872 42 KBr IR v cm'1: 1732, 1674, 1522, 1338 max (3) 3-karboksietyyliamino-4-(4-formyylipiperatsin- 5 1-yyli)nitrobentseeni 10 mlraan metanolia liuotettiin 1,0 g edella koh-dassa (2) valmistettua yhdistettå. Liuokseen lisattiin 4,4 ml 1-norm. natriumhydroksidin vesiliuosta ja sitten kaksi tuntia myohemmin 4,5 ml 1-norm. kloorivetyhappoa. Orgaani-10 sen liuottimen haihduttamisen jalkeen sakka koottiin tal-teen suodattamalla ja pestiin vedellå ja eetterillå, jol-loin saatiin 0,8 g otsikon yhdistettå.

NMR

(DMSO-d6) δ: 2,5 - 3,1 (4H, m, NHCHXH-,) . 3,1 - 3,9 (8H, m, 15 piperatsiini-H), 5,63 (IH, t, NH), 7,08 (IH, d, J =8 Hz, C5-H) , 7,33 (IH, d, J = 2 Hz, C2-H) , 7,51 (IH, dd, J = 8

Hz, 2 Hz, C6-H), 8,08 (IH, S, CHO) KBr IR v cm'1: 1719, 1626, 1338 2 0 max

Alkuaineanalyysi yhdisteelle 014Η18Ν4θ5:

Laskettu: C 52,17 H 5,63 N 17,38

Saatu: C 51,96 H 5,78 N 17,25 (4) 3-karboksyylietyyliamino-4-(4-formyylipiperat- 25 sin-l-yyli)aminobentseeni 30 ml:aan etanolia ja 30 ml:aan dioksaania liuotettiin 700 mg edella kohdassa (3) valmistettua yhdistet-ta. Liuokseen lisattiin 100 mg platinaoksidia ja seosta hydrattiin katalyyttisesti. Katalyytin poistamisen jalkeen 30 jaannos haihdutettiin kuiviin ja muutettiin kiinteaksi seoksella kloroformi-metanoli-eetteri. Sakka koottiin tal-teen haihduttamalla kuiviin, jolloin saatiin 530 mg otsikon yhdistettå.

NMR

43 91872 (DMSO-d6) δ: 2,4-3,8 (12H, m, NHCH-,CH?. piperatsiini-H) , 5,82 (IH, d, J =8 Hz, 2 Hz, C6-H), 5,91 (IH, d, J = 2 Hz, C2-H) , 6,63 (IH, d, J = 8 Hz, C5-H) , 8,02 (IH, s, CHO) 5 KBr IR v cm1: 1716, 1644, 1521 max

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C14H20N4O3-% H20:

Laskettu: C 55,80 H 7,03 N 18,59 10 Saatu: C 56,07 H 7,22 N 17,98 (5) 5-amino-8-(4-formyylipiperatsin-l-yyli)-2,3-dihydrokinolin-4(IH)-oni

Seosta, jossa oli 12 g polyfosforihappoa ja 1,2 g edellå kohdassa (4) valmistettua yhdistettå, låmmitettiin 15 sekoittaen 30 minuuttia 100 °C:ssa. Reaktioseos lisattiin veteen ja seos neutraloitiin kaliumkarbonaatilla ja uutet-tiin kloroformilla. Uute pestiin vedella ja kuivattiin. Liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin. Jaannostå kro-matografoitiin silikageelikolonnissa kayttåmålla eluentti-20 na seosta kloroformi-metanoli (30:1), jolloin saatiin ot-sikon yhdistettå sisaltavia fraktioita. Liuotinhaihdutet-tiin pois naista fraktioista, jolloin saatiin 0,27 g otsi-kon yhdistettå.

NMR

25 (CDC13) 5: 2,4 - 3,8 (12H, m, C2-H, C3-H, piperatsiini-H), 4,3 - 4,6 (IH, br. s, NH) , 5,60 (2H, br. s, NH2) , 5,85 (IH, d, J = 9 Hz, arom-H), 6,92 (IH, d, J = 9 Hz, arom-H, 8,08 (IH, s, CHO) KBr 30 IR v cm1: 1668, 1611, 1500 max

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C14H18N402· 1/3 H20:

Laskettu: C 59,98 H 6,71 N 19,99 Saatu: C 59,94 H 6,67 N 19,59 91872 44 (6) l,2-dihydro-9-etyyli-4-(4-formyylipiperatsin-l-yyli)-9-hydroksi-3H,12H-pyrano[3',4':6,7]-indolitsino[1,2-c]bentso[ij][2,7]naftilidiini-10,13(9H,15H)-dioni 5 20 ml:aan etikkahappoa liuotettiin 2,0 g edellå kohdassa (5) valmistettua yhdistettå ja 2,3 g 7,8-dihydro- 4-etyyli-4-hydroksi-lH-pyrano[ 3,4-f ] indolitsiini-3,6, ιοί 4H)-trionia. Liuosta låmmitettiin sekoittaen typpivir-tauksen suojaaxnana 100 °C:ssa kuusi tuntia. Reaktioseos 10 haihdutettiin kuiviin ja jaannos kromatografoitiin sili-kageelikolonnissa kåyttåmållå eluenttina seosta klorofor-mi-metanoli (50:1), jolloin saatiin otsikon yhdistettå si-saltavia fraktioita. Liuotin haihdutettiin pois naistå fraktioista, jolloin saatiin 335 mg otsikon yhdistettå.

15 Sp. 210 - 215 °C (hajoaminen)

NMR

(CDC13) S: 1,01 (3H, t, J = 7 HZ, CH2CH3) , 1,6 - 2,3 (2H, m, CH2CH3) , 2,4 - 4,2 (12H, m, piperatsiini-H, C,-H, C2-H) , 5,17 (2H, s, C15-H) , 5,29, 5,70 (2H, ABq, J = 17 Hz, C12-H) , 20 7,53 (IH, s, arom-H), 7,54 (IH, s, arom-H), 7,64 (IH, s, arom-H, 8,14 (IH, s CHO) KBr IR v cm'1: 1749, 1662, 1605 max 25 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C27H27N505-9/4 H20:

Laskettu: C 59,83 H 5,86 N 12,91

Saatu: C 59,77 H 5,69 N 12,46

Esimerkki 22 1,2-dihydro-9-etyyli-9-hydroksi-4-piperatsin-l-yy-30 li) -3H,12H-pyrano[3',4':6,7]indolitsino[l,2-c]bent- so[ij][2,7]naftilidiini-10,13(9H,15H)-dioni·dihyd- rokloridin valmistus (kaava ΙΑ, Z = -NH-, / \ R, = 4-N_NH, ja R3 = Et) 91872 45

Liuosta, jossa oli 300 mg esimerkisså 21 valmistet-tua yhdistetta 3 mlrssa 6-norm, kloorivetyhappoa, sekoi-tettiin 100 °C:ssa 30 minuuttia. Reaktioseos kondensoitiin ja saatua jaannos kromatografoitiin (HPLC; kolonni: nuc-5 leocil-C18; eluentti: liuotinseos metanoli-vesi (3:7), jon-ka pH oli saadetty arvoon 3 kloorivetyhapolla), jolloin saatiin 225 mg otsikon yhdistetta.

Sp. 220 - 240 °C (hajoaminen)

NMR

10 (DMSO-d6) S: 0,88 (3H, t, J = 7,0 Hz, CH,CH,) . 1,6 - 2,1 (2H, m, CH2CH3) , 2,8 - 5,2 (12H, m, piperatsiini-H, Cj-H, C2-H) , 5,24 (2H, s, C,j-H tai C12-H) , 5,43 (2H, s, C15-H tai C12-H) , 7,48 (1H, s, C8-H) , 7,44 (1H, d, J = 9 Hz, arom-H) , 7,64 (IH, d, J = 9 Hz, arom-H) 15 KBr IR v cm'1: 1760, 1675, 1630 max

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C27H27N504· 11/4 H20:

Laskettu: C 52,40 H 5,83 N 11,75 20 Saatu: C 52,47 H 5,40 N 11,50

Esimerkki 23 1,2-dihydro-9-etyyli-9-hydroksi-4-metoksi-12H-tie-no[4,3,2-de]pyrano[3',4':6,7]indolitsino[1,2-b]ki-noliini-10,13(9H,15H)-dionin valmistus (kaava ΙΑ, Z 2 5 = —S—, R, = 4-OMe, R3 = Et) (1) 5-asetyyliamino-8-hydroksi-4-tiokromanoni 13 mlraan 35-%:ista rikkihappoa liuotettiin 3 g 5-asetyyliamino-8-amino-4-tiokromanonia. Liuokseen lisattiin 10 ml jaavetta ja 0 °C:ssa sekoittaen lisattiin tipoittain 30 vielå 13 ml vesiliuosta, jossa oli 1,12 g natriumnitriit-tiå. Sekoittamista jatkettiin edelleen 30 minuuttia, reak-tioseokseen lisattiin pieni måårå ureaa ja sitten koko seos lisattiin 500 ml:aan 32-%:ista kuparinitraatin vesiliuosta voimakkaasti sekoittaen. Sen jålkeen lisattiin 35 1,69 g kupari(I)oksidia ja seosta sekoitettiin 30 minuut- 91872 ---- -· τ— 46 tia ja uutettiin kloroformilla. Seos kuivattiin vedettomalla natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin pois ja jaannos kromatografoitiin silikageelikolonnissa kåyttamal-lå eluenttina heksaanietyyliasetaattiseosta (1:1). Liuotin 5 poistettiin kohdeyhdistettå sisåltåvåstå fraktiosta, jol-loin saatiin 290 mg otsikon yhdistetta.

NMR

(CDClj) 5: 2,23 (3H, s, COCHj) , 3,0 - 3,4 (4H, m, C2-H ja C3-H) , 7,09 (IH, d, J = 9,2 Hz, C7-H) , 8,40 (IH, d, J = 9,2 10 HZ, C6-H) (2) 5-asetyyliamino-8-metoksi-4-tiokromanoni 20 ml:aan asetonia lisattiin 180 mg edella kohdas-sa (1) valmistettua yhdistetta, 0,1 ml metyylijodidia ja 110 mg kaliumkarbonaattia ja seosta refluksoitiin 3,5 tun-15 tia. Liuottimen poistamisen jalkeen jaannokseen lisattiin etyyliasetaattia ja seos pestiin vedella ja kyllåstetylla natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettomalla natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla, minkå jalkeen jaannos kromatografoitiin silikageelikolonnissa 20 kayttamalla eluenttina kloroformin ja etyyliasetaatin seosta (5:1). Liuotin poistettiin kohdeyhdistettå sisaltå-vasta fraktiosta ja saatiin 174 mg otsikon yhdistetta.

NMR

(CDClj) S: 2,21 (3H, s, COCH3) , 2,9 - 3,4 (4H, m, C2-H ja 25 C3-H) , 3,90 (3H, S, OCHQ . 7,00 (IH, d, J - 9,3 Hz, Cy-H) , 8,45 (IH, d, J = 9,3 Hz, C6-H) (3) 5-amino-8-metoksi-4-tiokromanoni 172 mg edella kohdassa (2) valmistettua yhdistetta, liuotettiin 3 ml:aan 35-%:ista rikkihappoa ja liuosta se-30 koitettiin 50 - 60 °C:ssa viisi tuntia. Jaahdyttamisen jalkeen seos neutraloitiin natriumvetykarbonaatilla. Seosta uutettiin kolme kertaa kloroformilla ja uute pestiin vedella ja kyllastetylla natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettomalla natriumsulfaatilla. Sen jalkeen 35 kun liuotin oli tislattu pois, jaannos kromatografoitiin 91872 47

silikageelikolonnissa kayttamallå seosta heksaani-etyy-liasetaatti (5:1). Haihduttamalla kuiviin otsikon yhdistetta sisaltavå fraktio saatiin 123 mg otsikon yhdistetta. NMR

5 (CDClj) δ: 2,8 - 3,3 (4H, m, C2-H ja C3-H) , 3,80 (3H, s, OCHj) , 6,35 (IH, d, J = 9,0 Hz, C6-H tai C7-H) , 6,89 (IH, d, J = 9,0 Hz, C7-H tai C6-H) (4) l,2-dihydro-9-etyyli-9-hydroksi-4-metoksi-12H-tieno[4,3,2-de]pyrano[3',4':6,7]indolitsino[l, 10 2-b]kinoliini-10,13(9H,15H)-dioni 5 mlraan etikkahappoa liuotettiin 120 mg edella kohdassa (3) valmistettua yhdistetta ja 150 mg 4-etyyli- 7,8-dihydro-lH-pyrano[3,4-f]indolitsiini-3,6,10(4H)-trio-nia. Liuosta kuumennettiin palautusjaåhdyttåen neljå tun-15 tia ja sitten jåahdytettiin. Sakka koottiin talteen suo-dattamalla, pestiin perusteellisesti etyyliasetaatilla ja kloroformilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 170 mg otsikon yhdistetta keltaisina kiteina.

Sp. 289 - 292 °C

2 0 NMR

(DMS0-d6) S: 0,88 (3H, t, J = 7 Hz, CH2CH3) , 1,88 (2H, q, J = 7 Hz, CH?CHt 1 . 3,15 - 3,45 (4H, m, C,-H ja CH2) , 4,02 (3H, S, 0CH3) , 5,25 (2H, br. s, C15-H) , 5,43 (2H, br. s, C12-H) , 6,49 (IH, s, OH), 7,30 (IH, S, Cg-H), 7,84 (IH, d, J = 9,9 25 Hz, Cs-H tai C6-H) , 8,08 (IH, d, J * 9,9 Hz, C6-H tai C5-H) KBr IR v cm1: 3466, 3100, 2938, 1743, 1659, 1602 max

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C23H20N2O5 % H20: 30 Laskettu: C 62,01 H 4,75 N 6,29

Saatu: C 62,20 H 4,78 N 6,13

Esimerkki 24 1,2-dihydro-4,9-dihydroksi-9-etyyli-12H-tieno[4,3, 2-de]pyrano[3',4':6,7]indolitsino[1,2-b]kinoliini-35 10,13(9H,15H)-dionin valmistus (kaava ΙΑ, Z = -S-, R, = 4-OH, R3 = Et) 91872 48 5 ml:aan 47-%:ista bromivetyhappoa lisåttiin 102 mg esimerkisså 23 valmistettua yhdistetta ja seosta refluk-soitiin typpivirran suojaamana 7,5 tuntia. Reaktioseos lisåttiin jååveteen ja tehtiin alkaliseksi 10-%:isella 5 natriumhydroksidin vesiliuoksella. Liukenemattomat aineet poistettiin ja seos tehtiin uudelleen happameksi vakevalla kloorivetyhapolla. Sakka koottiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellå, etanolilla ja sitten etyyliasetaatilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 95 mg otsikon yhdistetta kel-10 taisena jauheena.

Sp. yli 250 °C (hajoaminen)

NMR

(DMSO-d6) S: 0,89 (3H, t, J = 7 Hz, CH3CH2) , 1,87 (2H, q, J = 7 Hz, CHjCHj) , 3,0 - 3,6 (4H, m, C,-H ja C2-H) , 5,21 (2H, 15 br. s, C15-H) , 5,41 (2H, br. s, CI2-H) , 6,43 (IH, s, C9-OH) , 7,26 (IH, s, Cg-H) , 7,44 (IH, d, J = 9 Hz, C5-H tai C6-H) KBr IR v cm1: 3406, 1746, 1653, 1581 max 20 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C22H,gN205S · 5/4 H20:

Laskettu: C 59,38 H 4,64 N 6,29 Saatu: C 59,36 H 4,64 N 5,99

Esimerkki 25 3-asetyyli-l,2-dihydro-9-etyyli-9-hydroksi-12H-py-' 25 rano[ 3 ', 4':6,7]indolitsino[1,2-c]bentso[ij][2,7 ] - naftilidiini-10,13(9H,15H)-dionin valmistus (kaava ΙΑ, Z = -NAc-, R, = 4-OMe, R3 = Et) (1) Etyyli-3-(2-metoksi-5-nitroanilino)propionaat-ti 30 100 g 2-etoksi-5-nitroaniliinia pidettiin sulana lammittåmalla 120 - 130 °C:ssa, tahan lisåttiin 50 g nat-riumvetykarbonaattia ja sitten tipoittain kahden tunnin aikana 100 ml etyyli-B-bromipropionaattia. Seosta sekoi-tettiin edelleen samassa lampotilassa kaksi tuntia. Jåah-35 dyttamisen jålkeen reaktioseokseen lisåttiin etyyliase- li 91872 49 taattia ja seos pestiin sitten vedellå ja kyllåstetyllå natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettomållå natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin. Jaannokseen li-såttiin eetteriå ja saostuneet kiteet koottiin talteen 5 suodattamalla. Otsikon yhdistetta saatiin 75,66 g kiteyt-tåmållå uudelleen etanolin ja heksaanin seoksesta.

NMR

(CDC13) 5: 1,27 ( 3H, t, J = 7,0 Hz, CHtCH?) , 2,66 (2H, t, J = 6,2 Hz, C2-H) , 3,60 (2H, t, J = 6,2 Hz, C3-H) , 3,94 10 (3H, S, OCHj) , 4,18 (2H, q, J = 7,0 Hz, CH3CH2) , 6,75 (IH, d, J = 8,8 Hz, C3'-H), 7,41 (IH, d, J = 2,6 Hz, C6'-H), 7,63 (IH, dd, J = 8,8 HZ, 2,6 Hz, C4'-H) (2) 3-(2-metoksi-5-nitroanilino)propionihappo Seokseen, jossa oli 100 ml etanolia ja 10 g edella 15 kohdassa (1) valmistettua yhdistetta, lisattiin 40 ml 1-norm. natriumhydroksidin vesiliuosta ja seosta sekoitet-tiin tunnin ajan. Sen jalkeen kun seos oli kondensoitu suunnilleen 30 ml:n tilavuiseksi, lisattiin 70 ml vetta. Seos neutraloitiin kloorivetyhapolla. Sakka koottiin tal-20 teen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen 10 % etanolia sisaltavasta vedesta, jolloin saatiin 8,6 g otsikon yhdistetta .

NMR

(CDClj) S: 2,74 (2H, t, J = 6,3 Hz, C2-H) , 3,56 (2H, t, J = 25 6,3 Hz, C3-H) , 3,94 (3H, s, OCH3) , 6,76 (IH, d, J = 8,7 Hz,

Cj'-H) , 7,42 (IH, d, J = 2,6 Hz, C/-H), 7,66 (IH, dd, J = 8,7 Hz, 2,6 HZ, C/-H) (3) 5-amino-8-metoksi-2,3-dihydrokinolin-4(IH) -oni 8,59 g edella kohdassa (2) valmistettua yhdistetta 30 liuotettiin liuotinseokseen, jossa oli 130 ml dioksaania, 130 ml etanolia ja 5 ml våkevaa kloorivetyhappoa. Kata-lyyttisen hydrauksen suorittamiseksi liuokseen lisattiin 500 mg platinaoksidia. Katalyytti poistettiin suodattamalla. Liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin, jolloin 35 saatiin raakatuotteena jauhemaista 3-(5-amino-2-metoksi- 50 91 872 anilino)propionihappo-hydrokloridia, joka lisattiin 20 minuutin kuluessa 250 g:aan polyfosforihappoa, jota låmmi-tettiin 110 - 120 °C:n lampotilassa. Tatå seosta sekoitet-tiin mainitussa lampotilassa kolme tuntia ja annettiin 5 jaahtya. Reaktioseos lisattiin jaåveteen, neutraloitiin natriumvetykarbonaatilla ja uutettiin kolme kertaa etyyli-asetaatilla. Uute pestiin vedella ja kyllåstetyllå nat-riumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin sitten vedetto-malla natriumsulfaatilla. Liuottimen poistamisen jalkeen 10 jaannos kromatografoitiin silikageelikolonnissa kayttamal- la heksaanin ja etyyliasetaatin seosta (3:1). Haihdutta-malla kuiviin otsikon yhdistetta sisaltavat fraktiot saa-tiin 2,14 g otsikon yhdistetta.

NMR

15 (CDClj) δ: 2,73 (2H, t, J = 7 Hz, C3-H) , 3,79 (2H, t, J = 7

Hz, C2-H) , 3,81 (3H, s, OCH3) , 5,92 (IH, d, J = 9 Hz, C6-H tai C7-H) , 6,88 (IH, d, J = 9 Hz, C7-H tai C6-H) (4) 5-bentsyylioksikarbonyyliamino-8-metoksi-2,3-dihydrokinolin-4(IH)-oni 20 20 ml:aan metyleenikloridia liuotettiin 1,28 g edella kohdassa (3) valmistettua yhdistetta. Tahan liuok-seen lisattiin 0,6 ml pyridiinia ja 1,1 ml bentsyylioksi-karbonyylikloridia ja liuosta sekoitettiin huoneen lampotilassa tunnin ajan. Reaktioseos pestiin vedella ja kyl-25 lastetylla natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettomalla natriumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jalkeen jaannos kromatografoitiin silikageelikolonnissa kayttamalla eluenttina heksaanin ja etyyliasetaatin seosta (4:1). Otsikon yhdistetta sisaltavat fraktiot kondensoi-30 tiin ja kondensaattiin lisattiin heksaania. Kiteet koot-tiin talteen suodattamalla, jolloin suodattamalla saatiin 1,87 g otsikon yhdistetta.

51 91S72

NMR

(CDC13) δ: 2,70 (2H, t, J = 7 Hz, C3-H) , 3,56 (2H, t, J = 7 Hz, C2-H) , 3,83 (3H, s, OCH3) , 5,19 (2H, s, CH2Ar) , 6,84 (IH, d, J = 9 Hz, C7-H), 7,2 - 7,55 (5H, m, Ar), 7,60 (IH, 5 d, J = 9 Hz, C6-H) (5) l-asetyyli-5-bentsyylioksikarbonyyliamino-8-metoksi-2,3-dihydrokinolin-4(IH)-oni 20 ml:aan metyleenikloridia liuotettiin 510 mg edella kohdassa (4) valmistettua yhdistettå. Tåhan liuok-10 seen lisattiin 1,2 ml trietyyliamiinia ja 1,0 ml asetyy-likloridia ja liuosta refluksoitiin tunnin ajan. Reaktio-seos pestiin vedellå ja kyllastetylla natriumkloridin ve-siliuoksella ja kuivattiin vedettomalla natriumsulfaatil-la. Liuotin poistettiin, jolloin saatiin 566 mg otsikon 15 yhdistettå.

NMR

(CDCI3) δ: 2,05 (3H, s, COCHj) , 2,6 - 3,6 (4H, m, C2-H ja C3-H) , 3,86 (3H, s, OCH3) , 5,21 (2H, s, -CH2Ar) , 7,2 - 7,6 (6H, m, C7-H ja Ar), 8,33 (IH, d, J = 9 Hz, C6-H) 20 (6) l-asetyyli-5-amino-8-metoksi-2,3-dihydrokino- lin-4(IH)-oni 40 ml:aan etanolin ja dioksaanin seosta (1:1) liuotettiin 560 mg edella kohdassa (5) valmistettua yhdistet-ta. Tåhan lisattiin 100 mg 10-%:ista palladiumhiilta kata-25 lyyttisen hydrauksen suorittamiseksi. Katalyytti poistet tiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin pois. Jaånnos kromatografoitiin silikageelikolonnissa kayttåmalla elue-nttina heksaanin ja etyyliasetaatin seosta (1:1). Otsikon yhdistettå sisåltavat fraktiot haihdutettiin kuiviin, jol-30 loin saatiin 358 mg otsikon yhdistettå.

NMR

(CDClj) <5: 2,07 (3H, s, COCHj) , 2,3 - 3,0 (2H, m, C3-H) , 3,0 - 3,6 (IH, m, C2-H) , 3,77 (3H, s, OCH3) , 4,8 - 5,2 (IH, m, C2-H) , 6,56 (IH, d, J = 9 Hz, C6-H) , 7,07 (IH, d, J = 9 35 Hz, C7-H) 91872 52 (7) 3-asetyy1i-1,2-dihydro-9-etyy1i-9-hydroksi-4-xnetoksi-12H-pyrano[3' ,4':6,7]indolitsino[1,2- c]bentso[ij][2,7]naftilidiini-10,13(3H,9H,15H)-dioni 5 20 mlraan etikkahappoa liuotettiin 773 mg edellå kohdassa (6) valmistettua yhdistetta ja 780 mg 7,8-dihyd-ro-4-etyyli-4-hydroksi-lH-pyrano [ 3,4-f ] indolitsiini-3,6 , 10(4H)-trionia ja liuosta refluksoitiin 4,5 tuntia typpi-virran suojaamana. Jaahdyttamisen jalkeen liuotin poistet-10 tiin ja jaannokseen lisattiin asetonia. Sakka koottiin talteen suodattamalla ja pestiin perusteellisesti aseto-nilla, etyyliasetaatilla ja kloroformilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 584 mg otsikon yhdistetta.

Sp. 292 - 295 °C (hajoaminen)

15 NMR

(DMSO-d6) 0,88 (3H, t, J = 7 Hz, Ο&ΟΗζ) , 1,88 (2H, g, J =

7 H, HjCH;,) , 2,00 (3H, S, COCH3) , 3,14 - 3,44 (4H, m, C,-H

ja C2-H) , 4,02 (3H, s, OCH3) , 5,25 (2H, br. s, C15-H) , 5,43 (2H, br. s, C]2-H) , 6,49 (IH, s, OH), 7,30 (IH, s, C8-H) , 20 7,84 (IH, d, J = 9 Hz, C5-H tai C6-H) , 8,08 (IH, d, J = 9

Hz, C6-H tai C5-H) KBr IR v cm’1: 3400, 2944, 1758, 1659, 1605 max 25 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C2JH23N306-3/2 H20:

Laskettu: C 61,47 H 5,36 N 8,60 Saatu: C 61,32 H 5,62 N 8,32

Esimerkki 26 1,2-dihydro-9-etyyli-9-hydroksi-4-metoksi-12H-pyra-30 no[3',4':6,7]indolitsino[1,2-c]bentso[ij][2,7]naf- tilidiini-10,13(3H,9H,15H)-dionin valmistus (kaava ΙΑ, Z = -NH-, Rj = 4-OMe, R3 = Et)

Seosta, jossa oli 5 ml 47-%:ista bromivetyhappoa ja 114 mg esimerkissa 25 valmistettua yhdistetta, refluksoi-35 tiin typpivirran suojaamana kaksi tuntia. Reaktioseos li- 91872 53 sattiin jaaveteen ja sakka koottiin talteen sentrifugoi-malla ja pestiin vedella, asetonilla ja sitten etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 84 mg otsikon yhdistetta.

Sp. yli 300 °C 5 NMR

(DMSO-d6) 0,88 (3H, t, J = 7 Hz, CHjCHz) , 1,868 (2H, q, J = 7 Hz, CH3CH2) , 3,1 - 3,8 (4H, m, C,-H ja C2-H) , 3,94 (3H, s, 0CH3) , 5,20 (2H, br. S, C15-H) , 5,41 (2H, br. S, C12-H) , 7,27 (IH, s, Cg-H) , 7,38 (IH, d, J = 9 Hz, C5-H tai C6-H) , 7,59 10 (IH, d, J = 9 Hz, C6-H tai C5-H) KBr IR v cm1: 3412, 1746, 1659, 1608 max

Alkuaineanalyysi yhdisteelle H20: 15 Laskettu: C 60,65 H 5,53 N 9,22

Saatu: C 60,64 H 5,29 N 8,95

Esimerkki 27 4-asetyyliamino-9-etyyli-l,2-dihydro-9-hydroksi-12H-pyrano(4,3,2-de] pyrano[ 3 ' , 4 ' : 6,7 ] indo1itsino-20 [1,2-b]]kinoliini-10,13(9H,15H)-dionin valmistus (kaava ΙΑ, Z = -O-, R, = 4-NHAc, R3 = Et) (1) 2-hydroksi-4-nitrofenyyliasetamidi Liuokseen, jossa oli 1,54 g 2-hydroksi-4-nitroani-liinia 10 ml:ssa pyridiinia, lisattiin 2,05 g etikkahappo-25 anhydridia ja seoksen annettiin olla paikoillaan yon ajan.

Reaktioseos lisattiin jaaveteen ja keltainen sakka koottiin talteen suodattamalla, pestiin vedella ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,12 g keltaista jauhetta. Tama jauhe sus-pendoitiin 20 ml:aan metanolia ja tahan lisattiin tipoit-30 tain 8,9 ml 1-norm. natriumhydroksidin vesiliuosta. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja neutraloitiin 10-%:isella kloorivetyhapolla. Sakka koottiin talteen suodattamalla, pestiin vedella ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,4 g otsikon yhdistetta keltaisena jauheena.

91872 54

NMR

(DMSO-d6) S: 2,20 (3H, S, CH3) , 7,75 (IH, d, J = 3 Hz, C3-H) , 7,80 (IH, dd, J = 3 ja 9 Hz, C5-H) , 8,38 (IH, d, J = 9 Hz, C6-H) 5 (2) 3-(2-asetyyliamino-5-nitro)fenoksi-l-propanoli

Liuokseen, jossa oli 10 g edella kohdassa (2) val-mistettua yhdistettå 200 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisåttiin våhitellen 2,5 g 50-%:ista natriumhydridia ja liuosta sekoitettiin 20 minuuttia. Tahån lisattiin 100 mg 10 18-crown-6-eetteriå ja sitten tipoittain 7,2 g 3-kloori-l- propanolia. Seosta sekoitettiin 80 °C:ssa kaksi påivåå.

Reaktioseos lisattiin jaaveteen, uutettiin etyyliasetaa-tilla. Uute pestiin 10-%:isella natriumhydroksidin vesi-liuoksella ja vedellå ja sitten kuivattiin vedettomållå 15 natriumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin pois saatiin keltaista kiinteaå ainetta. Jaannos kiteytettiin uudelleen kloroformin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 6,3 g otsikon yhdistetta keltaisina kiteina.

Sp. 133 - 135 °C 2 0 NMR

(CDC13) δ: 1,70 (IH, t, J = 5 Hz, OH), 2,00 - 2,30 (2H, m, C2-H) , 2,24 (3H, s, CH3) , 3,94 (2H, dt, J = 5 ja 6 Hz, C,-H) , 4,32 (2H, t, J = 6,5 Hz, C3-H) , 7,77 (IH, d, J = 3 Hz, Ar), 7,90 (IH, dd, J = 3 ja 9 Hz), 8,28 (IH, br. s, NH) , 25 8,58 (IH, d, J = 9 Hz, Ar) (3) 3-(2-asetyyliamino-5-nitro(fenoksipropionihap-po

Liuos, jossa oli 3,6 g edella kohdassa (2) valmis-tettua yhdistetta 150 ml:ssa asetonia, jaahdytettiin 0° 30 C:seen. Lisattiin vahitellen noin 7 ml Jones-reagenssia, jota oli valmistettu 2,67 g:sta kromihappoanhydridiå, ja liuosta sekoitettiin 15 minuuttia. Tahån lisattiin sitten 600 ml vettå. Sakka koottiin talteen suodattamalla, pestiin vedellå ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,8 g otsikon 35 yhdistettå vårittomånå jauheena.

li 91872 55

Sp. 198 - 200 °C NMR

(DMSO-d6) δ: 2,21 (3H, s, CH3) , 2,86 (2H, t, J = 6,5 Hz, C3-H) , 4,36 (2H, t, J = 6,5 Hz, C2-H) , 7,80 - 8,00 (2H, τη, 5 Ar), 8,42 (IH, d, J = 9 Hz, Ar), 9,35 (IH, br. s, NH) (4) 8-asetyyliamino-5-amino-4-kromanoni 7,9 g edella kohdassa (3) valmistettua yhdistettå lisattiin etanolin ja veden seokseen (170 ml - 40 ml). Tå-han lisattiin 300 mg platinaoksidia katalyyttisen hyd-10 rauksen suorittamiseksi. Liukenematon aine poistettiin suodattamalla ja liuotin poistettiin haihduttamalla kui-viin, jolloin saatiin 7,0 g valkeaa jauhetta. Tama jauhe liuotettiin 30 ml:aan vakevaa rikkihappoa ja seosta lam-mitettiin 80 °C:n låmpotilassa kolme tuntia. Seos lisat-15 tiin jaaveteen ja tehtiin emaksiseksi natriumkarbonaatil-la ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin vedet-tomållå natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin pois. Jaannos kromatografoitiin silikageelikolonnissa kayttamal-la eluenttina kloroformin ja metanolin seosta (99:1). Ot-20 sikon yhdistettå sisåltavat fraktiot haihdutettiin kui-viin, jolloin saatiin 1,5 g otsikon yhdistettå keltaisena jauheena.

NMR

(CDC13) δ: 2,17 (3H, S, CH3) , 2,81 (2H, t, J = 7 Hz, C3-H) , 25 4,52 (2H, t, J = 7 Hz, C^-H) , 6,25 (IH, d, J * 9 Hz, C6-H) , 8,15 (IH, d, J = 9 HZ, C;-H) (5) 4-asetyyliamino-9-etyyli-l,2-dihydro-9-hydrok-si-12H-pyrano[4,3,2-de]pyrano[3/,4':6,7]indo-litsino[l,2-b]kinoliini-10,13(9H,15H)-dioni 30 3 ml:aan etikkahappoa liuotettiin 70 mg edella koh dassa (4) valmistettua yhdistettå ja 90 mg 4-etyyli-7,8-dihydro-4-hydroksi-lH-pyrano[3,4-f]indolitsiini-3,5,10-(4H)-trionia ja liuosta refluksoitiin typpivirran suojaa-mana viisi tuntia. Jååhdyttåmisen jålkeen sakka koottiin 35 talteen suodattamalla, pestiin asetonilla ja kiteytettiin • 91872 56 uudelleen etikkahaposta, jolloin saatiin 60 mg otsikon yhdistetta.

Sp. 280 - 285 °C (hajoaminen) KBr 5 IR v cm'1: 3500, 3405, 1740, 1680, 1655 max

Massa m/e 447 (M+), 403 Esimerkki 28 4-amino-9-etyyli-l, 2-dihydro-9-hydroksi-12H-pyra-10 no[4,3,2-de]pyrano[3',4':6,7]indolitsino[i,2-b]ki- noliini-10,13(9H,15H)-dionin valmistus (kaava ΙΑ, Z = -O-, R, = 4-NH2, R3 = Et) 10 ml:aan 6-norm. kloorivetyhappoa lisattiin 50 mg esimerkissa 27 valmistettua yhdistetta ja seosta refluk-15 soitiin typpivirran suojaamana tunnin ajan. Etanolia lisattiin jaånnokseen, joka oli saatu haihduttamalla reak-tioseos kuiviin. Tama menettely toistettiin kaksi kertaa, jolloin saatiin keltaista jauhetta, joka kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 40 mg otsikon yhdis-20 tetta keltaisena kiteisena jauheena.

Sp. 240 - 245 °C (hajoaminen)

NMR

(DMSO-d6) S: 0,98 (3H, t, J = 7 Hz, C H3) , 5,20 (2H, s, C12-H tai C15-H) , 5,42 (2H, s, C12-H tai C,5-H) , 6,43 (IH, br. s, 25 OH), 7,23 (IH, s, Cg-H) , 7,37 (IH, d, J = 9 Hz, Cs-H) , 7,60 (IH, d, J = 9 Hz, C6-H) KBr IR v cm1: 3420, 1750, 1655, 1600 max 30 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C22H19N306-^ H20:

Laskettu: C 64,46 H 4,80 N 10,25 Saatu: C 64,77 H 5,11 N 10,21

Claims (1)

1. 91872 57 Patenttivaatimus Menetelmå terapeuttisesti aktiivisten pyranoindo-litsinokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on 5 kaava I <=H2>mlCH2l„ -i i o ^ ^ N ^ n I (I) .,ys «V o jossa Ri on vetyatomi, hydroksyyliryhmå, aminoryhma, asetyyliami-noryhmå, guanidinoryhma, C^-alkyyliryhma, C,.6-alkoksyyli-20 ryhmå, C^-aminoalkoksyyliryhmå, jossa aminoryhma voi olla substituoitu yhdellå tai kahdella C^-alkyyliryhmallå tai yhdella asetyyliryhmållå, C,.6-aminoalkyyliaminoryhma, jossa pååteaminoryhma voi olla substituoitu yhdella tai kahdella C^-alkyyliryhmållå, C2J)-aminoalkenyyliryhma tai piperatsi-25 nyyliryhmå, jossa voi olla formyyliryhma liittyneena ren-kaan typpiatomiin, Rj on C^j-alkyyliryhma, Z on O, S, CH-R, (R, on vetyatomi) tai N-R5 (R5 on vetyatomi tai asetyyliryhma) ja 30. ja n merkitsevat kokonaislukuja, jotka toteuttavat yhta-lon m + n = 1 tai 2, tunnettu siita, etta kaavan II mukainen aminoketo-niyhdiste kondensoidaan kaavan III mukaisen pyranoindolit-siiniyhdisteen kanssa Friedland-reaktiossa seuraavan reak-35 tiokaavion mukaisesti: 91872 58 I I , /Oo - (1> Κι“ζΛ “4>γ0 nh2 HO (I o (II) (III) 10 joissa kaavoissa R,, R3, Z, m ja n merkitsevat samaa kuin kaavan I yhteydessa on maaritelty. li 91872 59 Forfarande for framstållning av terapeutiskt aktiva pyranoindolizinokinolinderivat med formeln I 5 <=H2>m(,CH2>n AvA.—, R1~X J JT I 10 (I) \ E3\| ' Λ- 15 0 vari R! ar en våteatom, en hydroxylgrupp, en aminogrupp, en ace-tylaminogrupp, en guanidinogrupp, en C,,6-alky lgrupp, en C,^-alkoxylgrupp, en C,.6-aminoalkoxylgrupp, vari aminogruppen 20 kan vara substituerad med en eller två C^-alkylgrupper eller en acetylgrupp, en C,.6-aminoalkylaminogrupp, vari den terminala aminogruppen kan vara substituerad med en eller två C^-alkylgrupper, en Cu-aminoalkenylgrupp eller en pi-perazinylgrupp, soro kan innehålla en formylgrupp bunden 25 vid kvåveatomen i ringen, R3 år en C,_3 alkylgrupp, Z år O, S, CH-R, (R4 år en våteatom) eller N-R5 (R5 år en våteatom eller acetylgrupp) och m och n betecknar heltal, vilka uppfyller ekvationen m + n 30 =1 eller 2, kånnetecknat dårav, att en aminoketonforening med formeln II kondenseras med en pyranoindolizinderivat med formeln III i en Friedland-reaktion enligt foljande reaktionsscheroa: 91872 60 z /Z \ I (CH0) (CH„) ' I 2 m , 2 n + “> d> Ri41 4>J HO II INn2 O (II) (III) 10 i vilka formler R,, R3, Z, m och n betecknar samma som de-finierats i samband med formeln I.