JPH0517479A - フルオロエチルカンプトテシン誘導体 - Google Patents
フルオロエチルカンプトテシン誘導体Info
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- JPH0517479A JPH0517479A JP3195460A JP19546091A JPH0517479A JP H0517479 A JPH0517479 A JP H0517479A JP 3195460 A JP3195460 A JP 3195460A JP 19546091 A JP19546091 A JP 19546091A JP H0517479 A JPH0517479 A JP H0517479A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 抗腫瘍活性を有する低毒性のカンプトテシン
誘導体を提供する。 【構成】 下記一般式（Ｉ）で示される新規なフルオロ
エチルカンプトテシン誘導体及びその塩、ならびに該フ
ルオロエチルフェンカプトン誘導体の製造法及びこの製
造法で使用される新規の中間体。 〔式中、Ｒ１はＨ，−ＣＨ２ＯＨ，−ＣＨＯ等を；
Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４はそれぞれＨ，−ＣＨ２ＯＨ，Ｃ
１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、ハロゲン原
子、アミノ基等を示し、ｍおよびｎはそれぞれ０，１ま
たは２を意味する、但しｍ，ｎが同時に０になることは
ない〕
誘導体を提供する。 【構成】 下記一般式（Ｉ）で示される新規なフルオロ
エチルカンプトテシン誘導体及びその塩、ならびに該フ
ルオロエチルフェンカプトン誘導体の製造法及びこの製
造法で使用される新規の中間体。 〔式中、Ｒ１はＨ，−ＣＨ２ＯＨ，−ＣＨＯ等を；
Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４はそれぞれＨ，−ＣＨ２ＯＨ，Ｃ
１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、ハロゲン原
子、アミノ基等を示し、ｍおよびｎはそれぞれ０，１ま
たは２を意味する、但しｍ，ｎが同時に０になることは
ない〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗腫瘍活性を有する新規
化合物及びその製造法に関する。
化合物及びその製造法に関する。
【０００２】
【発明の背景と従来の技術】カンプトテシン(camptothe
cin)は、カンプトテカ アクミナタ（Camptothecaacumi
nata)の樹皮、根、果実及び葉などから単離された５環
性のアルカロイドで（Wallら，J.Am.Chem.Soc.,88,3888
〜3890(1966)）、核酸合成を阻害することによって、抗
腫瘍活性を示すことが知られている（Lownら，Biochem.
Pharmacol.,29,905〜915 (1980)）。しかしながら米国
で実施された臨床試験の結果、毒性面で問題があり医薬
品としての開発は中止された。
cin)は、カンプトテカ アクミナタ（Camptothecaacumi
nata)の樹皮、根、果実及び葉などから単離された５環
性のアルカロイドで（Wallら，J.Am.Chem.Soc.,88,3888
〜3890(1966)）、核酸合成を阻害することによって、抗
腫瘍活性を示すことが知られている（Lownら，Biochem.
Pharmacol.,29,905〜915 (1980)）。しかしながら米国
で実施された臨床試験の結果、毒性面で問題があり医薬
品としての開発は中止された。
【０００３】その後、毒性の軽減や活性の増強を目的と
した誘導体の研究が世界的に進められているが、今なお
臨床的に満足のいく結果を与える誘導体は報告されてい
ない。
した誘導体の研究が世界的に進められているが、今なお
臨床的に満足のいく結果を与える誘導体は報告されてい
ない。
【０００４】今日までに報告されたカンプトテシン誘導
体の多くは、ラクトン環４位のアルキル基がエチル基の
ものである。わずかに菅沢ら（J.Med.Chem.,19 ,675 〜
679(1975) ）により、アリル基，プロパギル基およびベ
ンジル基などの置換基でも活性を示すことが報告されて
いるが、毒性面，吸収性などの体内動態面での改善はな
されていない。
体の多くは、ラクトン環４位のアルキル基がエチル基の
ものである。わずかに菅沢ら（J.Med.Chem.,19 ,675 〜
679(1975) ）により、アリル基，プロパギル基およびベ
ンジル基などの置換基でも活性を示すことが報告されて
いるが、毒性面，吸収性などの体内動態面での改善はな
されていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】このような実状におい
て本発明者らは、作用が優れ、より安全性が高く、さら
に、吸収性等の体内動態面が改善されたカンプトテシン
誘導体を得るべく鋭意研究を行った結果、上記ラクトン
環４位のアルキル基が２−フルオロエチル基に変換され
た化合物が、カンプトテシンを凌駕する特性を示すこと
を見い出し、本発明を完成した。
て本発明者らは、作用が優れ、より安全性が高く、さら
に、吸収性等の体内動態面が改善されたカンプトテシン
誘導体を得るべく鋭意研究を行った結果、上記ラクトン
環４位のアルキル基が２−フルオロエチル基に変換され
た化合物が、カンプトテシンを凌駕する特性を示すこと
を見い出し、本発明を完成した。
【０００６】従って本発明の目的は次の一般式 (Ｉ)
【０００７】
【化１３】
【０００８】（式中Ｒ1 は水素原子，Ｃ1〜Ｃ6 のアル
キル基，ヒドロキシメチル基，アシルオキシメチル基，
ホルミル基を意味し、Ｒ2,Ｒ3,Ｒ4 はそれぞれ独立して
水素原子，ヒドロキシル基，Ｃ1〜Ｃ6 のアルキル基，
Ｃ2〜Ｃ6 のアルケニル基，Ｃ2〜Ｃ6 のアルキニル基，
Ｃ1〜Ｃ6 のアルコキシル基，ハロゲン原子，アミノ
基，Ｃ2〜Ｃ7のアシルアミノ基，Ｃ1〜Ｃ6のアルキルア
ミノ基，ＮＲ5(Ｒ6)（Ｒ5，Ｒ6 は同一又は異なってい
てもよく、Ｃ1〜Ｃ6 のアルキル基を示すか、又はそれ
に結合している窒素原子と一緒になって、またさらに環
構成員としてＯ，Ｓ，Ｎ−Ｒ7（Ｒ7 は水素原子，Ｃ1〜
Ｃ6 のアルキル基又はアミノ基の保護基を意味する）の
原子を含むことができ、そして随時環構成炭素がＣ1〜
Ｃ3 のアルキル基，アミノ基又はアミノメチル基で置換
されていてもよい５員環，６員環を構成することができ
る），フェニル基，ナフチル基，ピリジル基を意味し、
さらにまたＲ1 とＲ2 はそれらが一緒になって-(CH2)m-
Z-(CH2)n- （ＺはＯ，Ｓ，ＣＨ−Ｒ8 （Ｒ8 は水素原子
またはＣ1〜Ｃ6 のアルキル基を意味する）又はＮ−
Ｒ7'（Ｒ7'は水素原子，Ｃ1〜Ｃ6 のアルキル基，また
はアミノ基の保護基を意味する）を示し、ｍ及びｎはそ
れぞれ０，１または２を意味するが、ただしｍ，ｎが同
時に０ではない）で示される架橋構造を形成してもよ
い）で表わされる化合物及びその塩を提供することにあ
る。
キル基，ヒドロキシメチル基，アシルオキシメチル基，
ホルミル基を意味し、Ｒ2,Ｒ3,Ｒ4 はそれぞれ独立して
水素原子，ヒドロキシル基，Ｃ1〜Ｃ6 のアルキル基，
Ｃ2〜Ｃ6 のアルケニル基，Ｃ2〜Ｃ6 のアルキニル基，
Ｃ1〜Ｃ6 のアルコキシル基，ハロゲン原子，アミノ
基，Ｃ2〜Ｃ7のアシルアミノ基，Ｃ1〜Ｃ6のアルキルア
ミノ基，ＮＲ5(Ｒ6)（Ｒ5，Ｒ6 は同一又は異なってい
てもよく、Ｃ1〜Ｃ6 のアルキル基を示すか、又はそれ
に結合している窒素原子と一緒になって、またさらに環
構成員としてＯ，Ｓ，Ｎ−Ｒ7（Ｒ7 は水素原子，Ｃ1〜
Ｃ6 のアルキル基又はアミノ基の保護基を意味する）の
原子を含むことができ、そして随時環構成炭素がＣ1〜
Ｃ3 のアルキル基，アミノ基又はアミノメチル基で置換
されていてもよい５員環，６員環を構成することができ
る），フェニル基，ナフチル基，ピリジル基を意味し、
さらにまたＲ1 とＲ2 はそれらが一緒になって-(CH2)m-
Z-(CH2)n- （ＺはＯ，Ｓ，ＣＨ−Ｒ8 （Ｒ8 は水素原子
またはＣ1〜Ｃ6 のアルキル基を意味する）又はＮ−
Ｒ7'（Ｒ7'は水素原子，Ｃ1〜Ｃ6 のアルキル基，また
はアミノ基の保護基を意味する）を示し、ｍ及びｎはそ
れぞれ０，１または２を意味するが、ただしｍ，ｎが同
時に０ではない）で示される架橋構造を形成してもよ
い）で表わされる化合物及びその塩を提供することにあ
る。
【０００９】または本発明の他の目的は上記式 (Ｉ) で
表わされる化合物の製造方法を提供することにある。
表わされる化合物の製造方法を提供することにある。
【００１０】上記式 (Ｉ) で表わされる化合物の定義
中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ7 及びＲ8 のアルキル
基，アルケニル基，アルキニル基及びこれらの置換基の
他の官能基や置換基とを組み合わせてできる置換基中の
対応する部分の炭素数は１〜６であり、アルキル基とし
ては特にメチル基，エチル基等が望ましい。アミノ基の
保護基としてはホルミル，アセチル，トリチル，第三級
ブトキシカルボニル，ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル等が挙げられる。
中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ7 及びＲ8 のアルキル
基，アルケニル基，アルキニル基及びこれらの置換基の
他の官能基や置換基とを組み合わせてできる置換基中の
対応する部分の炭素数は１〜６であり、アルキル基とし
ては特にメチル基，エチル基等が望ましい。アミノ基の
保護基としてはホルミル，アセチル，トリチル，第三級
ブトキシカルボニル，ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル等が挙げられる。
【００１１】更に具体的なＲ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3及びＲ4 の
例を挙げれば、メチル，エチル，ヒドロキシル，メトキ
シル，フッ素，塩素，臭素，ニトロ，アミノ，ジメチル
アミノ，３−アミノ−１−ピロリジニル，３−アミノメ
チル−１−ピロリジニル，１−ピペラジニル，３−メチ
ル−１−ピペラジニル，４−メチル−１−ピペラジニ
ル，４−モルホリニル，フェニル，１−ナフチル，３−
ピリジル等がある。
例を挙げれば、メチル，エチル，ヒドロキシル，メトキ
シル，フッ素，塩素，臭素，ニトロ，アミノ，ジメチル
アミノ，３−アミノ−１−ピロリジニル，３−アミノメ
チル−１−ピロリジニル，１−ピペラジニル，３−メチ
ル−１−ピペラジニル，４−メチル−１−ピペラジニ
ル，４−モルホリニル，フェニル，１−ナフチル，３−
ピリジル等がある。
【００１２】また式 (Ｉ) においてラクトン環の不斉炭
素に関する配位はＳ型である化合物が作用について好ま
しい。
素に関する配位はＳ型である化合物が作用について好ま
しい。
【００１３】本発明化合物は例えば、次の反応式に例示
する方法によって製造することができる。
する方法によって製造することができる。
【００１４】
【化１４】
【００１５】（式中Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3 及びＲ4 は前記と同
じ）すなわちアミノケトン化合物（Ｖ）とピラノインド
リジン化合物 (II1)をフリードレンダー反応（Organic
Reactions, 28,37〜202,John Wiley & Sons Inc,New Y
ork (1982)）によって縮合することにより化合物 (Ｉ)
が得られる。
じ）すなわちアミノケトン化合物（Ｖ）とピラノインド
リジン化合物 (II1)をフリードレンダー反応（Organic
Reactions, 28,37〜202,John Wiley & Sons Inc,New Y
ork (1982)）によって縮合することにより化合物 (Ｉ)
が得られる。
【００１６】アミノケトン（Ｖ）は公知であるか、公知
方法に準じて容易に調製される化合物である。
方法に準じて容易に調製される化合物である。
【００１７】化合物（Ｖ）と (II1)との縮合閉環反応の
条件は、酸または塩基の存在下で、常温ないし、加熱す
る条件から適宜選択することが適当である。
条件は、酸または塩基の存在下で、常温ないし、加熱す
る条件から適宜選択することが適当である。
【００１８】使用できる溶媒としては、反応に対して不
活性であれば特に限定されないが、例えばベンゼン，ト
ルエン，キシレン等の芳香族炭化水素、クロロホルム，
ジクロロメタン，１,１−ジクロロエタン，１,２−ジク
ロロエタン等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテ
ル，ジイソプロピルエーテル，テトラヒドロフラン，エ
チレングリコールジメチルエーテル，エチレングリコー
ルジエチルエーテル，ジエチレングリコールジメチルエ
ーテル等のエーテル類、メタノール，エタノール，プロ
パノール，第三級ブタノール等の低級アルコール類、ア
セトアミド，ジメチルアセトアミド，Ｎ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド等のアミド類、酢酸等を挙げることができ
る。好ましくはベンゼン，トルエン，酢酸である。
活性であれば特に限定されないが、例えばベンゼン，ト
ルエン，キシレン等の芳香族炭化水素、クロロホルム，
ジクロロメタン，１,１−ジクロロエタン，１,２−ジク
ロロエタン等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテ
ル，ジイソプロピルエーテル，テトラヒドロフラン，エ
チレングリコールジメチルエーテル，エチレングリコー
ルジエチルエーテル，ジエチレングリコールジメチルエ
ーテル等のエーテル類、メタノール，エタノール，プロ
パノール，第三級ブタノール等の低級アルコール類、ア
セトアミド，ジメチルアセトアミド，Ｎ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド等のアミド類、酢酸等を挙げることができ
る。好ましくはベンゼン，トルエン，酢酸である。
【００１９】使用できる酸は、無機酸，有機酸のいずれ
でもよいが、例えば無機酸としては塩酸，硫酸等を例示
できる。有機酸としてはメタンスルホン酸，トリフルオ
ロメタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，ｐ−トルエ
ンスルホン酸等のスルホン酸類、酢酸等のカルボン酸類
を例示できるが、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸あ
るいは酢酸で、酢酸の場合は溶媒を兼ねさせることもで
きる。
でもよいが、例えば無機酸としては塩酸，硫酸等を例示
できる。有機酸としてはメタンスルホン酸，トリフルオ
ロメタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，ｐ−トルエ
ンスルホン酸等のスルホン酸類、酢酸等のカルボン酸類
を例示できるが、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸あ
るいは酢酸で、酢酸の場合は溶媒を兼ねさせることもで
きる。
【００２０】使用できる塩基は、無機塩基，有機塩基の
いずれでも良いが、例えば無機塩基としては水酸化リチ
ウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸リチウ
ム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウ
ム，炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭
酸塩，炭酸水素塩等又は水素化ナトリウムを挙げること
ができる。有機塩基としてはナトリウムメトキシド，ナ
トリウムエトキシド，カリウム第三級ブトキシド等のア
ルカリ金属アルコキシド類、トリエチルアミン，Ｎ,Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン等の三級アルキルアミン
類、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン，Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリ
ン，Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の芳香族第三ア
ミン類や、ピリジン，１,８−ジアザビシクロウンデセ
ン等を例示することができるが、無機塩基としては炭酸
カリウムが、また有機塩基としてはトリエチルアミンが
好ましい。
いずれでも良いが、例えば無機塩基としては水酸化リチ
ウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸リチウ
ム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウ
ム，炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭
酸塩，炭酸水素塩等又は水素化ナトリウムを挙げること
ができる。有機塩基としてはナトリウムメトキシド，ナ
トリウムエトキシド，カリウム第三級ブトキシド等のア
ルカリ金属アルコキシド類、トリエチルアミン，Ｎ,Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン等の三級アルキルアミン
類、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン，Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリ
ン，Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の芳香族第三ア
ミン類や、ピリジン，１,８−ジアザビシクロウンデセ
ン等を例示することができるが、無機塩基としては炭酸
カリウムが、また有機塩基としてはトリエチルアミンが
好ましい。
【００２１】反応温度は、２０〜１５０℃の範囲で通常
は実施され、好ましくは８０〜１２０ ℃の範囲であ
る。
は実施され、好ましくは８０〜１２０ ℃の範囲であ
る。
【００２２】反応時間は１〜４８時間の範囲で良く、通
常は１〜２４時間で完結する。代表的な条件としては、
例えば酢酸中で加熱還流するか、ｐ−トルエンスルホン
酸の存在下ベンゼン又はトルエン中で加熱還流する方法
を挙げることができる。なおＲ1,Ｒ2,Ｒ3 及びＲ4 等
が、保護基を有するアミノ基の場合には通常使用される
方法で保護基を除去でき、例えば酸やアルカリによる加
水分解又は還元反応によって保護基を除去することがで
きる。
常は１〜２４時間で完結する。代表的な条件としては、
例えば酢酸中で加熱還流するか、ｐ−トルエンスルホン
酸の存在下ベンゼン又はトルエン中で加熱還流する方法
を挙げることができる。なおＲ1,Ｒ2,Ｒ3 及びＲ4 等
が、保護基を有するアミノ基の場合には通常使用される
方法で保護基を除去でき、例えば酸やアルカリによる加
水分解又は還元反応によって保護基を除去することがで
きる。
【００２３】またアルコキシル基を有する化合物は、ト
ルエンやベンゼン等の不活性な溶媒中で、塩化アルミニ
ウム，臭化アルミニウム等で処理するか、臭化水素酸溶
液中で加熱することによって、対応するヒドロキシ化合
物に導くことができる。
ルエンやベンゼン等の不活性な溶媒中で、塩化アルミニ
ウム，臭化アルミニウム等で処理するか、臭化水素酸溶
液中で加熱することによって、対応するヒドロキシ化合
物に導くことができる。
【００２４】アジド基又はニトロ基を有する化合物は、
白金やパラジウム等を用いて接触還元することにより対
応するアミノ化合物とするとができる。アミノ基を有す
る化合物は、酸性溶媒中で低温下、亜硝酸ナトリウム等
でジアゾ化し、得られたジアゾニウム塩溶液を加水分解
することで対応するヒドロキシ化合物に導くことができ
る。
白金やパラジウム等を用いて接触還元することにより対
応するアミノ化合物とするとができる。アミノ基を有す
る化合物は、酸性溶媒中で低温下、亜硝酸ナトリウム等
でジアゾ化し、得られたジアゾニウム塩溶液を加水分解
することで対応するヒドロキシ化合物に導くことができ
る。
【００２５】また、アミノ基を有する化合物を上記と同
じ方法で、ジアゾニウム塩に導き、次いでザンドマイヤ
ー反応を行うことにより、対応するハロゲン化合物に導
くことができる。
じ方法で、ジアゾニウム塩に導き、次いでザンドマイヤ
ー反応を行うことにより、対応するハロゲン化合物に導
くことができる。
【００２６】ザンドマイヤー反応は、一般に用いられる
条件で塩化第一銅や臭化第一銅を用いて行えばよい。
条件で塩化第一銅や臭化第一銅を用いて行えばよい。
【００２７】一方、ピラノインドリジン化合物（II1)は
新規化合物であり、化合物（IV) から下記の製造法によ
り製造される。
新規化合物であり、化合物（IV) から下記の製造法によ
り製造される。
【００２８】
【化１５】
【００２９】（式中Ｒ10は、ホルミル基，アセチル基，
ベンゾイル基又は（Ｒ）-1-(p-トルエンスルホニル) プ
ロリル基を示す）。
ベンゾイル基又は（Ｒ）-1-(p-トルエンスルホニル) プ
ロリル基を示す）。
【００３０】すなわちフルオロエチル化は、化合物（I
V) を、例えば水素化ナトリウム，カリウム第三ブトキ
シド等の塩基とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド，１,２−
ジメトキシエタン等の反応に関与しない溶媒中で反応さ
せた後、臭化フルオロエチル，ヨウ化フルオロエチル等
のフルオロエチルハライドあるいはフルオロエチルトル
エンスルホネート等のフルオロエタノールのスルホン酸
エステルを加えることにより、化合物（III3)を得るこ
とができる。特にＲ10が（Ｒ）−1 −（ｐ−トルエンス
ルホニル）プロリル基の場合は優先的にＳ体を得ること
ができる。反応は通常−７８〜１５０℃、好ましくは０
〜８０℃で、１０分間〜４８時間、好ましくは１〜２４
時間で行なわれる。
V) を、例えば水素化ナトリウム，カリウム第三ブトキ
シド等の塩基とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド，１,２−
ジメトキシエタン等の反応に関与しない溶媒中で反応さ
せた後、臭化フルオロエチル，ヨウ化フルオロエチル等
のフルオロエチルハライドあるいはフルオロエチルトル
エンスルホネート等のフルオロエタノールのスルホン酸
エステルを加えることにより、化合物（III3)を得るこ
とができる。特にＲ10が（Ｒ）−1 −（ｐ−トルエンス
ルホニル）プロリル基の場合は優先的にＳ体を得ること
ができる。反応は通常−７８〜１５０℃、好ましくは０
〜８０℃で、１０分間〜４８時間、好ましくは１〜２４
時間で行なわれる。
【００３１】シアノ基の還元は、化合物（III3)を無水
酢酸の存在下水素気流中で、ラネーニッケルを用い、要
すればタングステンランプを照射しながら反応させるこ
とにより、化合物（III2)を製造することができる。反
応は通常１０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃で１
０分間〜８時間、好ましくは３０分間〜５時間で行われ
る。
酢酸の存在下水素気流中で、ラネーニッケルを用い、要
すればタングステンランプを照射しながら反応させるこ
とにより、化合物（III2)を製造することができる。反
応は通常１０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃で１
０分間〜８時間、好ましくは３０分間〜５時間で行われ
る。
【００３２】ニトロソ経由転位反応は、化合物（III2)
を無水酢酸および酢酸の混合溶媒中で亜硝酸ナトリウム
等のニトロソ化剤と０〜５０℃、好ましくは０〜３０℃
で３０分間〜１５時間、好ましくは１〜５時間反応さ
せ、次いで得られるニトロソ体を５０〜１２０℃、好ま
しくは６０〜９０℃で３０分間〜１２時間、好ましくは
１時間〜５時間加熱、撹拌することにより化合物（II
I1)を得ることができる。
を無水酢酸および酢酸の混合溶媒中で亜硝酸ナトリウム
等のニトロソ化剤と０〜５０℃、好ましくは０〜３０℃
で３０分間〜１５時間、好ましくは１〜５時間反応さ
せ、次いで得られるニトロソ体を５０〜１２０℃、好ま
しくは６０〜９０℃で３０分間〜１２時間、好ましくは
１時間〜５時間加熱、撹拌することにより化合物（II
I1)を得ることができる。
【００３３】閉環反応は、化合物（III1)をエタノール
等のアルコール類，ジオキサン等の反応に関与しない溶
媒中で、水酸化リチウム，水酸化ナトリウム又は水酸化
カリウム等のアルカリ水溶液を用いて加水分解後、酢
酸，クエン酸，塩酸等を用いて調製した酸性溶媒中で処
理することにより、化合物（II2)を得ることができる。
加水分解は、０〜５０℃、好ましくは２０〜４０℃で５
分間〜５時間、好ましくは１０分間〜３時間で行われ、
酸性溶媒中での反応は０〜７０℃、好ましくは１０〜４
０℃で１時間〜７２時間、好ましくは１２〜２４時間で
行われる。
等のアルコール類，ジオキサン等の反応に関与しない溶
媒中で、水酸化リチウム，水酸化ナトリウム又は水酸化
カリウム等のアルカリ水溶液を用いて加水分解後、酢
酸，クエン酸，塩酸等を用いて調製した酸性溶媒中で処
理することにより、化合物（II2)を得ることができる。
加水分解は、０〜５０℃、好ましくは２０〜４０℃で５
分間〜５時間、好ましくは１０分間〜３時間で行われ、
酸性溶媒中での反応は０〜７０℃、好ましくは１０〜４
０℃で１時間〜７２時間、好ましくは１２〜２４時間で
行われる。
【００３４】脱ケタール化反応は、化合物（II2)を塩
酸，硫酸，トリフルオロ酢酸等を用いて調製した酸性溶
媒中で処理することにより、化合物（II1)を得ることが
できる。反応は通常０〜１００℃、好ましくは１０〜４
０℃で１０分間〜２４時間、好ましくは１０分間〜５時
間で行なわれる。
酸，硫酸，トリフルオロ酢酸等を用いて調製した酸性溶
媒中で処理することにより、化合物（II1)を得ることが
できる。反応は通常０〜１００℃、好ましくは１０〜４
０℃で１０分間〜２４時間、好ましくは１０分間〜５時
間で行なわれる。
【００３５】本発明化合物（Ｉ）中のあるものは、所望
によりアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化
物等を用いてそれらの塩に変換し、あるいはアミノ基を
有する塩基性化合物は、塩酸，硫酸，燐酸等の無機酸又
はギ酢，酢酸等の有機酸の塩に変換して、生理学的に許
容される塩とすることができる。
によりアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化
物等を用いてそれらの塩に変換し、あるいはアミノ基を
有する塩基性化合物は、塩酸，硫酸，燐酸等の無機酸又
はギ酢，酢酸等の有機酸の塩に変換して、生理学的に許
容される塩とすることができる。
【００３６】本発明により提供される新規なフルオロエ
チルカンプトテシン誘導体は、抗腫瘍性物質として医薬
ならびにその中間体の用途に有用な化合物である。
チルカンプトテシン誘導体は、抗腫瘍性物質として医薬
ならびにその中間体の用途に有用な化合物である。
【００３７】抗腫瘍剤としての投与法は、静脈内注射，
筋肉注射，皮下注射等の各種注射剤として、あるいは経
口投与等の種々の方法によって投与することができる。
筋肉注射，皮下注射等の各種注射剤として、あるいは経
口投与等の種々の方法によって投与することができる。
【００３８】
【実施例】次に実施例を挙げ本発明をさらに詳しく説明
する。
する。
【００３９】実施例１６−シアノ−１，１−（エ チレンジオキシ）−α−（ ２
−フルオロエチル）−α −［（Ｒ）−１−（ｐ−ト ルエ
ンスルホニル）ピロリ ジン−２−イルカルボニル オキ
シ］−５−オキソ−１ ,２,３,５−テトラ ヒドロインド
リジン−７− 酢酸エチルの合成 ６０％水素化ナトリウム８０ｍｇを、ジメチルホルムア
ミド７ｍｌに懸濁した溶液中に、６−シアノ−１，１−
（エチレンジオキシ）−α−［（Ｒ）−１ −（ｐ−ト
ルエンスルホニル）ピロリジン−２−イルカルボニルオ
キシ］−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイ
ンドリジン−７−酢酸エチル９２０ｍｇを加え、室温で
１時間撹拌した。この溶液に２−フルオロエチルブロミ
ド２．２６ｇを加え、アルゴン気流下、室温で４時間、
６０℃で２時間さらに８０℃で２時間撹拌した。反応液
を濃縮し、残渣をクロロホルム６０ｍｌに溶解し、水次
いで飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾燥後濃縮した。
残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒；クロロホルム）で
精製し、黄色油状の粗生成物を７５０ｍｇ 得た。この
粗生成物を再度、シリカゲルカラム（溶出溶媒；ベンゼ
ン：酢酸エチル＝７：３）及びプレパラティブＴＬＣ
（展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝７：３）で精製
し、淡黄色樹脂状の目的物（化１７）３３５ｍｇを得
た。
−フルオロエチル）−α −［（Ｒ）−１−（ｐ−ト ルエ
ンスルホニル）ピロリ ジン−２−イルカルボニル オキ
シ］−５−オキソ−１ ,２,３,５−テトラ ヒドロインド
リジン−７− 酢酸エチルの合成 ６０％水素化ナトリウム８０ｍｇを、ジメチルホルムア
ミド７ｍｌに懸濁した溶液中に、６−シアノ−１，１−
（エチレンジオキシ）−α−［（Ｒ）−１ −（ｐ−ト
ルエンスルホニル）ピロリジン−２−イルカルボニルオ
キシ］−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイ
ンドリジン−７−酢酸エチル９２０ｍｇを加え、室温で
１時間撹拌した。この溶液に２−フルオロエチルブロミ
ド２．２６ｇを加え、アルゴン気流下、室温で４時間、
６０℃で２時間さらに８０℃で２時間撹拌した。反応液
を濃縮し、残渣をクロロホルム６０ｍｌに溶解し、水次
いで飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾燥後濃縮した。
残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒；クロロホルム）で
精製し、黄色油状の粗生成物を７５０ｍｇ 得た。この
粗生成物を再度、シリカゲルカラム（溶出溶媒；ベンゼ
ン：酢酸エチル＝７：３）及びプレパラティブＴＬＣ
（展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝７：３）で精製
し、淡黄色樹脂状の目的物（化１７）３３５ｍｇを得
た。
【００４０】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3．δ．ｐｐ
ｍ）
ｍ）
【００４１】
【化１６】
【００４２】
【化１７】
【００４３】実施例２６−（アセチルアミノメチ ル）−１，１−（エチレン ジ
オキシ）−α−（２−フ ルオロエチル）−α−［（ Ｒ）
−１−（ｐ−トルエン スルホニル）ピロリジン− ２−イ
ルカルボニルオキシ ］−５−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ インドリジン−７−酢酸エ チルの合成 ラネーニッケル合金１１２０ｍｇより調整したラネーニ
ッケルＷ−２触媒を含む無水酢酸１１ｍｌ及び酢酸３ｍ
ｌの混合物に，実施例１で得た化合物２８０ｍｇを加
え，水素気流下室温で２時間、さらにタングステンラン
プ照射下で１時間撹拌した。反応液の触媒を濾去し、濾
液を濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、水洗し、
無水芒硝で乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１）で
精製し、黄色油状の目的物（化１９）３１８ｍｇを得
た。
オキシ）−α−（２−フ ルオロエチル）−α−［（ Ｒ）
−１−（ｐ−トルエン スルホニル）ピロリジン− ２−イ
ルカルボニルオキシ ］−５−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ インドリジン−７−酢酸エ チルの合成 ラネーニッケル合金１１２０ｍｇより調整したラネーニ
ッケルＷ−２触媒を含む無水酢酸１１ｍｌ及び酢酸３ｍ
ｌの混合物に，実施例１で得た化合物２８０ｍｇを加
え，水素気流下室温で２時間、さらにタングステンラン
プ照射下で１時間撹拌した。反応液の触媒を濾去し、濾
液を濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、水洗し、
無水芒硝で乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１）で
精製し、黄色油状の目的物（化１９）３１８ｍｇを得
た。
【００４４】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3．δ．ｐｐ
ｍ）
ｍ）
【００４５】
【化１８】
【００４６】
【化１９】
【００４７】実施例３６−（アセトキシメチル） −１，１−（エチレンジオ キ
シ）−α−（２−フルオ ロエチル）−α−［（Ｒ） −１
−（ｐ−トルエンスル ホニル）ピロリジン−２− イルカ
ルボニルオキシ］− ５−オキソ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロイン ドリジン−７−酢酸エチル の合成 実施例２で得た化合物３１８ｍｇを無水酢酸３．２ｍ
ｌ、酢酸１ｍｌの混液に溶解し、食塩−氷浴中で冷却し
ながら亜硝酸ナトリウム１４０ｍｇを徐々に加え、同温
度で５．５時間（２時間、及び４時間の時点で亜硝酸ナ
トリウムをそれぞれ１４０ｍｇ追加）、さらに室温で３
０分間撹拌した。反応液の不溶物を濾去し、濾液を濃縮
した。残渣に四塩化炭素８ｍｌを加え、４時間加熱還流
した。反応液にクロロホルム４０ｍｌを加えて希釈し、
水次いで飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾燥後濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝５０：１）で精製し無色油状の目的物
（化２１）１８９ｍｇを得た。
シ）−α−（２−フルオ ロエチル）−α−［（Ｒ） −１
−（ｐ−トルエンスル ホニル）ピロリジン−２− イルカ
ルボニルオキシ］− ５−オキソ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロイン ドリジン−７−酢酸エチル の合成 実施例２で得た化合物３１８ｍｇを無水酢酸３．２ｍ
ｌ、酢酸１ｍｌの混液に溶解し、食塩−氷浴中で冷却し
ながら亜硝酸ナトリウム１４０ｍｇを徐々に加え、同温
度で５．５時間（２時間、及び４時間の時点で亜硝酸ナ
トリウムをそれぞれ１４０ｍｇ追加）、さらに室温で３
０分間撹拌した。反応液の不溶物を濾去し、濾液を濃縮
した。残渣に四塩化炭素８ｍｌを加え、４時間加熱還流
した。反応液にクロロホルム４０ｍｌを加えて希釈し、
水次いで飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾燥後濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝５０：１）で精製し無色油状の目的物
（化２１）１８９ｍｇを得た。
【００４８】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3．δ．ｐｐ
ｍ）
ｍ）
【００４９】
【化２０】
【００５０】
【化２１】
【００５１】実施例４６，６−（エチレンジオキ シ）−４−（２−フルオロ エ
チル）−１,４,７,８−テトラヒドロ−４− ヒドロキシ
ピラノ［３，４ −ｆ］インドリジン−３， １０（６Ｈ）
−ジオンの合 成 実施例３で得た化合物３．５ｍｇをエタノール０．１
ｍｌ，水０．０５ｍｌの混液に溶解し、水酸化リチウム
・１水和物１．０ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。
反応液を濃縮し、残渣に水０．３ｍｌ，塩化メチレン
１．０ｍｌ及び酢酸０．２ｍｌを加え、室温で１８時間
撹拌した。塩化メチレン層を分取し、水層は塩化メチレ
ン１ｍｌで２回抽出した。塩化メチレン層を合わせ、飽
和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾燥後濃縮した。残渣を
プレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール＝２５：１）で精製し、白色油状の目的物（化２
３）０．８９ｍｇを得た。
チル）−１,４,７,８−テトラヒドロ−４− ヒドロキシ
ピラノ［３，４ −ｆ］インドリジン−３， １０（６Ｈ）
−ジオンの合 成 実施例３で得た化合物３．５ｍｇをエタノール０．１
ｍｌ，水０．０５ｍｌの混液に溶解し、水酸化リチウム
・１水和物１．０ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。
反応液を濃縮し、残渣に水０．３ｍｌ，塩化メチレン
１．０ｍｌ及び酢酸０．２ｍｌを加え、室温で１８時間
撹拌した。塩化メチレン層を分取し、水層は塩化メチレ
ン１ｍｌで２回抽出した。塩化メチレン層を合わせ、飽
和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾燥後濃縮した。残渣を
プレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール＝２５：１）で精製し、白色油状の目的物（化２
３）０．８９ｍｇを得た。
【００５２】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3．δ．ｐｐ
ｍ）
ｍ）
【００５３】
【化２２】
【００５４】
【化２３】
【００５５】実施例５４−（２−フルオロエチル ）−１,４,７,８− テトラヒ
ドロ−４−ヒドロ キシピラノ［３，４−ｆ］ インドリジ
ン−３,６, １０−トリオンの合成 実施例４で得た化合物０．８９ｍｇを８０％トリフルオ
ロ酢酸水溶液０．１ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室
温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をプレパラ
ティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
１０：１）で精製し、赤色油状の目的物（化２５）０．
５５ｍｇを得た。
ドロ−４−ヒドロ キシピラノ［３，４−ｆ］ インドリジ
ン−３,６, １０−トリオンの合成 実施例４で得た化合物０．８９ｍｇを８０％トリフルオ
ロ酢酸水溶液０．１ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室
温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をプレパラ
ティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
１０：１）で精製し、赤色油状の目的物（化２５）０．
５５ｍｇを得た。
【００５６】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3．δ．ｐｐ
ｍ）
ｍ）
【００５７】
【化２４】
【００５８】
【化２５】
【００５９】実施例６１１−エチル−４−（２− フルオロエチル）−４−ヒ ド
ロキシ−９−メトキシ− １Ｈ−ピラノ［３',４':６,
７］インドリジ ノ［１，２−ｂ］キノリン −３,１４
（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンの合成 実施例５で得た化合物２．０３ｍｇ、及び２−アミノ−
５−メトキシプロピオフェノン１．１２ｍｇをトルエン
０．６ｍｌに溶解し、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸
を加え、２時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣を
プレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン＝４：１）で精製し、白色結晶の目的物（化２
７）１．３２ｍｇを得た。
ロキシ−９−メトキシ− １Ｈ−ピラノ［３',４':６,
７］インドリジ ノ［１，２−ｂ］キノリン −３,１４
（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンの合成 実施例５で得た化合物２．０３ｍｇ、及び２−アミノ−
５−メトキシプロピオフェノン１．１２ｍｇをトルエン
０．６ｍｌに溶解し、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸
を加え、２時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣を
プレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン＝４：１）で精製し、白色結晶の目的物（化２
７）１．３２ｍｇを得た。
【００６０】Ｍａｓｓ ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ+）
Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3．δ．ｐｐｍ）
【００６１】
【化２６】
【００６２】
【化２７】
【００６３】実施例７１１−エチル−４−（２− フルオロエチル）−４−ヒ ド
ロキシ−１Ｈ−ピラノ［ ３',４'：６,７］ インドリジノ
［１，２−ｂ ］ キノリン−３，１４（ ４Ｈ，１２Ｈ）
−ジオンの 合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
プロピオフェノン２．２ｍｇ，トルエン０．５ｍｌ及び
触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え、１．５時間加
熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレパラティブＴ
ＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２５：
１）で精製し、淡黄色結晶の目的物（化２９）２．７ｍ
ｇを得た。
ロキシ−１Ｈ−ピラノ［ ３',４'：６,７］ インドリジノ
［１，２−ｂ ］ キノリン−３，１４（ ４Ｈ，１２Ｈ）
−ジオンの 合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
プロピオフェノン２．２ｍｇ，トルエン０．５ｍｌ及び
触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え、１．５時間加
熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレパラティブＴ
ＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２５：
１）で精製し、淡黄色結晶の目的物（化２９）２．７ｍ
ｇを得た。
【００６４】Ｍａｓｓ ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ+）
Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3．δ．ｐｐｍ）
【００６５】
【化２８】
【００６６】
【化２９】
【００６７】実施例８１１−エチル−９−フルオ ロ−４−（２−フルオロエ チ
ル）−４−ヒドロキシ− １Ｈ−ピラノ［３',４':６,
７］インドリジ ノ［１，２−ｂ］キノリン −３，１４
（４Ｈ，１２Ｈ ）−ジオンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後濃縮した。残渣に２−アミノ−５−
フルオロプロピオフェノン２．５ｍｇ、トルエン０．５
ｍｌ及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え、１．
５時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレパラ
ティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
２５：１）で精製し、淡黄色結晶の目的物（化３１）
３．３ｍｇを得た。
ル）−４−ヒドロキシ− １Ｈ−ピラノ［３',４':６,
７］インドリジ ノ［１，２−ｂ］キノリン −３，１４
（４Ｈ，１２Ｈ ）−ジオンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後濃縮した。残渣に２−アミノ−５−
フルオロプロピオフェノン２．５ｍｇ、トルエン０．５
ｍｌ及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え、１．
５時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレパラ
ティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
２５：１）で精製し、淡黄色結晶の目的物（化３１）
３．３ｍｇを得た。
【００６８】Ｍａｓｓ ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ+）
Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3．δ．ｐｐｍ）
【００６９】
【化３０】
【００７０】
【化３１】
【００７１】実施例９９−クロロ−１１−エチル −４−（２−フルオロエチ
ル）−４−ヒドロキシ−１ Ｈ−ピラノ［３',４' :６,
７］インドリジノ ［１，２−ｂ］キノリン− ３，１４
（４Ｈ，１２Ｈ） −ジオンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−クロロプロピオフェノン２．８ｍｇ、触媒量のｐ
−トルエンスルホン酸及びトルエン０．５ｍｌを加え、
１時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレパラ
ティブＴＬＣ（展開溶媒；酢酸エチル）で精製し、淡褐
色結晶の目的物（化３２）３．２ｍｇを得た。
ル）−４−ヒドロキシ−１ Ｈ−ピラノ［３',４' :６,
７］インドリジノ ［１，２−ｂ］キノリン− ３，１４
（４Ｈ，１２Ｈ） −ジオンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−クロロプロピオフェノン２．８ｍｇ、触媒量のｐ
−トルエンスルホン酸及びトルエン０．５ｍｌを加え、
１時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレパラ
ティブＴＬＣ（展開溶媒；酢酸エチル）で精製し、淡褐
色結晶の目的物（化３２）３．２ｍｇを得た。
【００７２】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3 ，δ，ｐｐ
ｍ） １．４１（３Ｈ，ｔ，Ｃ11−ＣＨ2 ＣＨ 3 ） ２．２１〜２．３５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ３．１７（３Ｈ，ｑ，Ｃ11−ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ４．５８〜４．８２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．２７（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．３４，５．８０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ７．６６（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ8 −Ｈ） ８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｃ10−Ｈ） ８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｃ7 −Ｈ）
ｍ） １．４１（３Ｈ，ｔ，Ｃ11−ＣＨ2 ＣＨ 3 ） ２．２１〜２．３５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ３．１７（３Ｈ，ｑ，Ｃ11−ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ４．５８〜４．８２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．２７（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．３４，５．８０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ７．６６（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ8 −Ｈ） ８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｃ10−Ｈ） ８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｃ7 −Ｈ）
【００７３】
【化３２】
【００７４】実施例１０９−ブロモ−１１−エチル −４−（２−フルオロエチ
ル）−４−ヒドロキシ−１ Ｈ−ピラノ［３',４' :６,
７］インドリジノ ［１，２−ｂ］キノリン− ３，１４
（４Ｈ，１２Ｈ） −ジオンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−ブロモプロピオフェノン３．４ｍｇ、触媒量のｐ
−トルエンスルホン酸及びトルエン０．５ｍｇを加え、
１．５時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラム（溶出溶媒；クロロホルム→クロロホル
ム：メタノール＝１０：１）で精製し、赤色油状の目的
物（化３３）３．７ｍｇを得た。
ル）−４−ヒドロキシ−１ Ｈ−ピラノ［３',４' :６,
７］インドリジノ ［１，２−ｂ］キノリン− ３，１４
（４Ｈ，１２Ｈ） −ジオンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−ブロモプロピオフェノン３．４ｍｇ、触媒量のｐ
−トルエンスルホン酸及びトルエン０．５ｍｇを加え、
１．５時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラム（溶出溶媒；クロロホルム→クロロホル
ム：メタノール＝１０：１）で精製し、赤色油状の目的
物（化３３）３．７ｍｇを得た。
【００７５】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3 ，δ，ｐｐ
ｍ） １．４１（３Ｈ，ｔ，Ｃ11−ＣＨ2 ＣＨ 3 ） ２．１７〜２．３３（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ３．１６（２Ｈ，ｑ，Ｃ11−ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ４．５９〜４．８２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．２７（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．３４，５．８０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ７．６６（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ8 −Ｈ） ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｃ7 −Ｈ） ８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｃ10−Ｈ）
ｍ） １．４１（３Ｈ，ｔ，Ｃ11−ＣＨ2 ＣＨ 3 ） ２．１７〜２．３３（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ３．１６（２Ｈ，ｑ，Ｃ11−ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ４．５９〜４．８２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．２７（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．３４，５．８０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ７．６６（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ8 −Ｈ） ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｃ7 −Ｈ） ８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｃ10−Ｈ）
【００７６】
【化３３】
【００７７】実施例１１１１−エチル−４−（２− フルオロエチル）−４−ヒ ド
ロキシ−９−メチル−１ Ｈ−ピラノ［３',４' :６,７］
インドリジノ ［１，２−ｂ］キノリン− ３，１４（４
Ｈ，１２Ｈ） −ジオンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−メチルプロピオフェノン２．５ｍｇ、触媒量のｐ
−トルエンスルホン酸及びトルエン０．５ｍｌを加え、
１時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラム（溶出溶媒；クロロホルム→クロロホルム：メ
タノール＝２５：１）で精製し、黄色結晶の目的物（化
３４）３．０ｍｇを得た。
ロキシ−９−メチル−１ Ｈ−ピラノ［３',４' :６,７］
インドリジノ ［１，２−ｂ］キノリン− ３，１４（４
Ｈ，１２Ｈ） −ジオンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−メチルプロピオフェノン２．５ｍｇ、触媒量のｐ
−トルエンスルホン酸及びトルエン０．５ｍｌを加え、
１時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラム（溶出溶媒；クロロホルム→クロロホルム：メ
タノール＝２５：１）で精製し、黄色結晶の目的物（化
３４）３．０ｍｇを得た。
【００７８】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3 ，δ，ｐｐ
ｍ） １．４０（３Ｈ，ｔ，Ｃ11−ＣＨ2 ＣＨ 3 ） ２．１７〜２．３４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ２．６２（３Ｈ，ｓ，Ｃ9 −ＣＨ3 ） ３．１８（２Ｈ，ｑ，Ｃ11−ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ４．５７〜４．８２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．２４（１Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．３４，５．７９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ8 −Ｈ） ７．６４（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｃ10−Ｈ） ８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｃ7 −Ｈ）
ｍ） １．４０（３Ｈ，ｔ，Ｃ11−ＣＨ2 ＣＨ 3 ） ２．１７〜２．３４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ２．６２（３Ｈ，ｓ，Ｃ9 −ＣＨ3 ） ３．１８（２Ｈ，ｑ，Ｃ11−ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ４．５７〜４．８２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．２４（１Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．３４，５．７９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ8 −Ｈ） ７．６４（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｃ10−Ｈ） ８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｃ7 −Ｈ）
【００７９】
【化３４】
【００８０】実施例１２１１−エチル−４−（２− フルオロエチル）−４−ヒ ド
ロキシ−９−フェニル− １Ｈ−ピラノ［３',４':６,
７］インドリジ ノ［１，２−ｂ］キノリン −３，１４−
（４Ｈ，１２ Ｈ）−ジオンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−フェニルプロピオフェノン３．４ｍｇ、触媒量の
ｐ−トルエンスルホン酸及びトルエン０．５ｍｌを加
え、１．５時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣を
シリカゲルカラム（溶出溶媒；クロロホルム→クロロホ
ルム：メタノール＝２５：１）で精製し、目的物（化３
６）５．２ｍｇを得た。
ロキシ−９−フェニル− １Ｈ−ピラノ［３',４':６,
７］インドリジ ノ［１，２−ｂ］キノリン −３，１４−
（４Ｈ，１２ Ｈ）−ジオンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−フェニルプロピオフェノン３．４ｍｇ、触媒量の
ｐ−トルエンスルホン酸及びトルエン０．５ｍｌを加
え、１．５時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣を
シリカゲルカラム（溶出溶媒；クロロホルム→クロロホ
ルム：メタノール＝２５：１）で精製し、目的物（化３
６）５．２ｍｇを得た。
【００８１】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3．δ．ｐｐ
ｍ）
ｍ）
【００８２】
【化３５】
【００８３】
【化３６】
【００８４】実施例１３１１−エチル−４−（２− フルオロエチル）−４−ヒ ド
ロキシ−９−（１−ナフ チル）−１Ｈ−ピラノ［３ ',
４':６,７］イ ンドリジノ［１，２−ｂ］ キノリン−
３，１４（４Ｈ ，１２Ｈ）−ジオンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−（１−ナフチル）プロピオフェノン４．１ｍｇ、
触媒量のｐ−トルエンスルホン酸及びトルエン０．５ｍ
ｌを加え、１．５時間加熱還流した。反応液を濃縮し、
残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒；クロロホルム→ク
ロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製し黄色油状
の目的物（化３８）４．２ｍｇを得た。
ロキシ−９−（１−ナフ チル）−１Ｈ−ピラノ［３ ',
４':６,７］イ ンドリジノ［１，２−ｂ］ キノリン−
３，１４（４Ｈ ，１２Ｈ）−ジオンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−（１−ナフチル）プロピオフェノン４．１ｍｇ、
触媒量のｐ−トルエンスルホン酸及びトルエン０．５ｍ
ｌを加え、１．５時間加熱還流した。反応液を濃縮し、
残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒；クロロホルム→ク
ロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製し黄色油状
の目的物（化３８）４．２ｍｇを得た。
【００８５】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3．δ．ｐｐ
ｍ）
ｍ）
【００８６】
【化３７】
【００８７】
【化３８】
【００８８】実施例１４１１−エチル−４−（２− フルオロエチル）−４−ヒ ド
ロキシ−９−（２−フェ ニルエテニル）−１Ｈ−ピ ラノ
［３',４':６,７］インドリジノ［１， ２−ｂ］キノリ
ン−３，１ ４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオ ンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１．５時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メ
チレンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−ア
ミノ−５−（２−フェニルエテニル）プロピオフェノン
３．６ｍｇ、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸及びトル
エン０．５ｍｌを加え、２時間加熱還流した。反応液を
濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒；クロロホ
ルム→クロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製
し、目的物（化４０）４．６ｍｇを得た。
ロキシ−９−（２−フェ ニルエテニル）−１Ｈ−ピ ラノ
［３',４':６,７］インドリジノ［１， ２−ｂ］キノリ
ン−３，１ ４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオ ンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１．５時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メ
チレンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−ア
ミノ−５−（２−フェニルエテニル）プロピオフェノン
３．６ｍｇ、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸及びトル
エン０．５ｍｌを加え、２時間加熱還流した。反応液を
濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒；クロロホ
ルム→クロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製
し、目的物（化４０）４．６ｍｇを得た。
【００８９】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3．δ．ｐｐ
ｍ）
ｍ）
【００９０】
【化３９】
【００９１】
【化４０】
【００９２】実施例１５９−シアノ−１１−エチル −４−（２−フルオロエチ
ル）−４−ヒドロキシ−１ Ｈ−ピラノ［３',４' :６,
７］インドリジノ ［１，２−ｂ］キノリン− ３，１４
（４Ｈ，１２Ｈ） −ジオンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−シアノプロピオフェノン２．６ｍｇ、触媒量のｐ
−トルエンスルホン酸及びトルエン０．５ｍｌを加え、
２時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラム（溶出溶媒；クロロホルム→クロロホルム：メ
タノール＝１０：１）で精製し、淡褐色結晶の目的物
（化４１）２．５ｍｇを得た。
ル）−４−ヒドロキシ−１ Ｈ−ピラノ［３',４' :６,
７］インドリジノ ［１，２−ｂ］キノリン− ３，１４
（４Ｈ，１２Ｈ） −ジオンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−シアノプロピオフェノン２．６ｍｇ、触媒量のｐ
−トルエンスルホン酸及びトルエン０．５ｍｌを加え、
２時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラム（溶出溶媒；クロロホルム→クロロホルム：メ
タノール＝１０：１）で精製し、淡褐色結晶の目的物
（化４１）２．５ｍｇを得た。
【００９３】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3 ，δ，ｐｐ
ｍ） １．４４（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3 ） ２．２５〜２．３５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ３．２２（２Ｈ，ｑ，ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ４．５４〜４．８４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．２７，５．８１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ５．３０（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ７．６５（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ8 −Ｈ） ８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｃ7 −Ｈ） ８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｃ10−Ｈ）
ｍ） １．４４（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3 ） ２．２５〜２．３５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ３．２２（２Ｈ，ｑ，ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ４．５４〜４．８４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．２７，５．８１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ５．３０（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ７．６５（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ8 −Ｈ） ８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｃ7 −Ｈ） ８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｃ10−Ｈ）
【００９４】
【化４１】
【００９５】実施例１６１１−エチル−４−（２− フルオロエチル）−４−ヒ ド
ロキシ−９−ニトロ−１ Ｈ−ピラノ［３',４' :６,７］
インドリジノ ［１，２−ｂ］キノリン− ３，１４（４
Ｈ，１２Ｈ） −ジオンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−ニトロプロピオフェノン２．９ｍｇ、触媒量のｐ
−トルエンスルホン酸及びトルエン０．５ｍｌを加え、
２時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラム（溶出溶媒；クロロホルム→クロロホルム：メ
タノール＝５０：１）で精製し、目的物（化４２）３．
１ｍｇを得た。
ロキシ−９−ニトロ−１ Ｈ−ピラノ［３',４' :６,７］
インドリジノ ［１，２−ｂ］キノリン− ３，１４（４
Ｈ，１２Ｈ） −ジオンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−ニトロプロピオフェノン２．９ｍｇ、触媒量のｐ
−トルエンスルホン酸及びトルエン０．５ｍｌを加え、
２時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラム（溶出溶媒；クロロホルム→クロロホルム：メ
タノール＝５０：１）で精製し、目的物（化４２）３．
１ｍｇを得た。
【００９６】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3 ，δ，ｐｐ
ｍ） １．４７（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3 ） ２．２１〜２．３５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ３．３０（２Ｈ，ｑ，ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ４．６３〜４．８１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．３３（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．３５，５．８１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ７．７３（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｃ7 −Ｈ） ８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ8 −Ｈ） ９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｃ10−Ｈ）
ｍ） １．４７（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3 ） ２．２１〜２．３５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ３．３０（２Ｈ，ｑ，ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ４．６３〜４．８１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．３３（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．３５，５．８１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ７．７３（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｃ7 −Ｈ） ８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ8 −Ｈ） ９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｃ10−Ｈ）
【００９７】
【化４２】
【００９８】実施例１７９−アミノ−１１−エチル −４−（２−フルオロエチ
ル）−４−ヒドロキシ−１ Ｈ−ピラノ［３',４' :６,
７］インドリジノ ［１，２−ｂ］キノリン− ３，１４
（４Ｈ，１２Ｈ） −ジオンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２，５−ジ
アミノプロピオフェノン２．５ｍｇ、触媒量のｐ−トル
エンスルホン酸及びトルエン０．５ｍｌを加え、１時間
加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレパラティブ
ＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝１０：
１）で精製し、褐色結晶の目的物（化４３）１．１ｍｇ
を得た。
ル）−４−ヒドロキシ−１ Ｈ−ピラノ［３',４' :６,
７］インドリジノ ［１，２−ｂ］キノリン− ３，１４
（４Ｈ，１２Ｈ） −ジオンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２，５−ジ
アミノプロピオフェノン２．５ｍｇ、触媒量のｐ−トル
エンスルホン酸及びトルエン０．５ｍｌを加え、１時間
加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレパラティブ
ＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝１０：
１）で精製し、褐色結晶の目的物（化４３）１．１ｍｇ
を得た。
【００９９】ＭＳ ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ+ ）
Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3 ，δ，ｐｐｍ）
１．３７（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3 ）
２．２１〜２．３８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ）
３．０９（２Ｈ，ｑ，ＣＨ 2 ＣＨ3 ）
４．５５〜４．８４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ）
５．２０（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ）
５．３３，５．７９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ）
７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｃ10−Ｈ）
７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ8 −Ｈ）
７．５７（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ）
８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｃ7 −Ｈ）
【０１００】
【化４３】
【０１０１】実施例１８１１−エチル−４−（２− フルオロエチル）−４−ヒ ド
ロキシ−９−（Ｎ，Ｎ− ジメチルアミノ）−１Ｈ− ピラ
ノ［３',４':６,７］インドリジノ［１ ，２−ｂ］キノ
リン−３， １４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジ オンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオフェノン
２．６ｍｇ、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸及びトル
エン０．５ｍｌを加え、１時間加熱還流した。反応液を
濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、黄褐色結
晶の目的物（化４４）２．５ｍｇを得た。
ロキシ−９−（Ｎ，Ｎ− ジメチルアミノ）−１Ｈ− ピラ
ノ［３',４':６,７］インドリジノ［１ ，２−ｂ］キノ
リン−３， １４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジ オンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオフェノン
２．６ｍｇ、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸及びトル
エン０．５ｍｌを加え、１時間加熱還流した。反応液を
濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、黄褐色結
晶の目的物（化４４）２．５ｍｇを得た。
【０１０２】ＭＳ ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ+ ）
Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3 ，δ，ｐｐｍ）
１．３８（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3 ）
２．２０〜２．３２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ）
３．１１（２Ｈ，ｑ，ＣＨ 2 ＣＨ3 ）
３．１７（６Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ 3 ）2 ）
４．５４〜４．８４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ）
５．１９（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ）
５．３３，５．７８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ）
７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｃ10−Ｈ）
７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ8 −Ｈ）
７．５７（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ）
８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｃ7 −Ｈ）
【０１０３】
【化４４】
【０１０４】実施例１９１１−エチル−４−（２− フルオロエチル）−４−ヒ ド
ロキシ−９−（４−メチ ル−１−ピペラジニル）− １Ｈ
−ピラノ［３',４':６,７］インドリジ ノ［１，２−
ｂ］キノリン −３，１４（４Ｈ，１２Ｈ ）−ジオンの合
成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピオフェ
ノン３．８ｍｇ、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸及び
トルエン０．５ｍｌを加え、１時間加熱還流した。反応
液を濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；
クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、黄褐
色結晶の目的物（化４５）１．１ｍｇを得た。
ロキシ−９−（４−メチ ル−１−ピペラジニル）− １Ｈ
−ピラノ［３',４':６,７］インドリジ ノ［１，２−
ｂ］キノリン −３，１４（４Ｈ，１２Ｈ ）−ジオンの合
成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピオフェ
ノン３．８ｍｇ、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸及び
トルエン０．５ｍｌを加え、１時間加熱還流した。反応
液を濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；
クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、黄褐
色結晶の目的物（化４５）１．１ｍｇを得た。
【０１０５】ＭＳ ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ+ ）
Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3 ，δ，ｐｐｍ）
１．１８（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3 ）
２．２０〜２．３６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ）
２．４３（３Ｈ，ｓ，＞ＮＣＨ 3 ）
２．７３（４Ｈ，ｍ，ピペラジン−Ｈ）
３．０６（２Ｈ，ｑ，ＣＨ 2 ＣＨ3 ）
３．４２（４Ｈ，ｍ，ピペラジン−Ｈ）
４．５５〜４．８５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ）
５．１６（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ）
５．２７，５．７３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ）
７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｃ10−Ｈ）
７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ8 −Ｈ）
７．５８（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ）
８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｃ12−Ｈ）
【０１０６】
【化４５】
【０１０７】実施例２０１１−エチル−４−（２− フルオロエチル）−４−ヒ ド
ロキシ−９−（３−（Ｎ ,Ｎ−ジメチルアミノメチル）
−１−ピロリジニル）−１Ｈ−ピラノ［３', ４':６,
７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４
（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−
ピロリジニル）プロピオフェノン４．１ｍｇ、及び酢酸
０．２ｍｌを加え９０℃で３時間攪拌した。反応液を濃
縮し、残渣に塩化メチレン及び水を加え濃アンモニア水
で中和後、塩化メチレン層を分取した。塩化メチレン層
は水洗後濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶
媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し黄
赤色結晶の目的物（化４７）３．２ｍｇを得た。
ロキシ−９−（３−（Ｎ ,Ｎ−ジメチルアミノメチル）
−１−ピロリジニル）−１Ｈ−ピラノ［３', ４':６,
７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４
（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−
ピロリジニル）プロピオフェノン４．１ｍｇ、及び酢酸
０．２ｍｌを加え９０℃で３時間攪拌した。反応液を濃
縮し、残渣に塩化メチレン及び水を加え濃アンモニア水
で中和後、塩化メチレン層を分取した。塩化メチレン層
は水洗後濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶
媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し黄
赤色結晶の目的物（化４７）３．２ｍｇを得た。
【０１０８】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3．δ．ｐｐ
ｍ）
ｍ）
【０１０９】
【化４６】
【０１１０】
【化４７】
【０１１１】実施例２１３−ベンジル−９−（２− フルオロエチル）−１，２ −
ジヒドロ−９−ヒドロキ シ−４−メトキシ−３Ｈ， １２
Ｈ−ピラノ［３',４':６,７］インドリ ジノ［１，２−
ｃ］ベンゾ ［ｉ，ｊ］［２，７］ナフ チリジン−１０，
１３（９ Ｈ，１５Ｈ）−ジオンの合 成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に５−アミノ
−１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−
メトキシ−４−キノリノン４．２ｍｇ、触媒量のｐ−ト
ルエンスルホン酸及びトルエン０．５ｍｌを加え、１．
５時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラム（溶出溶媒；クロロホルム→クロロホルム：メ
タノール＝２５：１→１０：１）で精製し黄色結晶の目
的物（化４９）１．８ｍｇを得た。
ジヒドロ−９−ヒドロキ シ−４−メトキシ−３Ｈ， １２
Ｈ−ピラノ［３',４':６,７］インドリ ジノ［１，２−
ｃ］ベンゾ ［ｉ，ｊ］［２，７］ナフ チリジン−１０，
１３（９ Ｈ，１５Ｈ）−ジオンの合 成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に５−アミノ
−１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−
メトキシ−４−キノリノン４．２ｍｇ、触媒量のｐ−ト
ルエンスルホン酸及びトルエン０．５ｍｌを加え、１．
５時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラム（溶出溶媒；クロロホルム→クロロホルム：メ
タノール＝２５：１→１０：１）で精製し黄色結晶の目
的物（化４９）１．８ｍｇを得た。
【０１１２】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3．δ．ｐｐ
ｍ）
ｍ）
【０１１３】
【化４８】
【０１１４】
【化４９】
【０１１５】実施例２２９−（２−フルオロエチル ）−１，２−ジヒドロ−９ −
ヒドロキシ−４−メトキ シ−１２Ｈ−チイノ［４,３,２
−ｄｅ］ピラノ［３',４':６,７］インドリジノ［１，
２−ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）−ジオ
ンの合成 実施例４で得た化合物４．３ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に５−アミノ
−８−メトキシ−４−チオクロマノン３．６ｍｇ、触媒
量のｐ−トルエンスルホン酸及びトルエン０．５ｍｌを
加え、１時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプ
レパラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノ
ール＝１０：１）で精製し、黄色結晶の目的物（化５
０）０．８ｍｇを得た。
ヒドロキシ−４−メトキ シ−１２Ｈ−チイノ［４,３,２
−ｄｅ］ピラノ［３',４':６,７］インドリジノ［１，
２−ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）−ジオ
ンの合成 実施例４で得た化合物４．３ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に５−アミノ
−８−メトキシ−４−チオクロマノン３．６ｍｇ、触媒
量のｐ−トルエンスルホン酸及びトルエン０．５ｍｌを
加え、１時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプ
レパラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノ
ール＝１０：１）で精製し、黄色結晶の目的物（化５
０）０．８ｍｇを得た。
【０１１６】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3 ，δ，ｐｐ
ｍ） ２．２０〜２．３４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ３．２１，３．４５（２Ｈ×２，ｔ×２，Ｃ1 Ｃ2 −
Ｈ） ４．０５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ 3 ） ４．５０〜４．８０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．１７（２Ｈ，ｓ，Ｃ15−Ｈ） ５．３２，５．７４（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ12−Ｈ） ７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｃ5 −Ｈ） ７．６３（１Ｈ，ｓ，Ｃ8 −Ｈ） ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｃ6 −Ｈ）
ｍ） ２．２０〜２．３４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ３．２１，３．４５（２Ｈ×２，ｔ×２，Ｃ1 Ｃ2 −
Ｈ） ４．０５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ 3 ） ４．５０〜４．８０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．１７（２Ｈ，ｓ，Ｃ15−Ｈ） ５．３２，５．７４（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ12−Ｈ） ７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｃ5 −Ｈ） ７．６３（１Ｈ，ｓ，Ｃ8 −Ｈ） ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｃ6 −Ｈ）
【０１１７】
【化５０】
【０１１８】実施例２３９−（２−フルオロエチル ）−１，２−ジヒドロ−９ −
ヒドロキシ−４−メトキ シ−１２Ｈ−ピラノ［４,３,２
−ｄｅ］ピラノ［３',４':６,７］インドリジノ［１，
２−ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）−ジオ
ンの合成 実施例４で得た化合物７．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．７ｍｌに溶解し、アルゴン気流下室温で
１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレン
に溶解し、水洗後濃縮乾固した。残渣に５−アミノ−８
−メトキシ−４−クロマノン４．３ｍｇ、触媒量のｐ−
トルエンスルホン酸及びトルエン０．７ｍｌを加え、１
時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレパラテ
ィブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２
５：１）で精製し、黄色結晶の目的物（化５１）１．６
ｍｇを得た。
ヒドロキシ−４−メトキ シ−１２Ｈ−ピラノ［４,３,２
−ｄｅ］ピラノ［３',４':６,７］インドリジノ［１，
２−ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）−ジオ
ンの合成 実施例４で得た化合物７．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．７ｍｌに溶解し、アルゴン気流下室温で
１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレン
に溶解し、水洗後濃縮乾固した。残渣に５−アミノ−８
−メトキシ−４−クロマノン４．３ｍｇ、触媒量のｐ−
トルエンスルホン酸及びトルエン０．７ｍｌを加え、１
時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレパラテ
ィブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２
５：１）で精製し、黄色結晶の目的物（化５１）１．６
ｍｇを得た。
【０１１９】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3 ，δ，ｐｐ
ｍ） ２．１８〜２．３５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｃ1 −Ｈ） ４．０７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3 ） ４．５９（２Ｈ，ｔ，Ｃ2 −Ｈ） ４．５９〜４．８１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．１９（２Ｈ，ｓ，Ｃ15−Ｈ） ５．３４，５．７９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ12−Ｈ） ７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｃ5 −Ｈ） ７．６４（１Ｈ，ｓ，Ｃ8 −Ｈ） ７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｃ6 −Ｈ）
ｍ） ２．１８〜２．３５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｃ1 −Ｈ） ４．０７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3 ） ４．５９（２Ｈ，ｔ，Ｃ2 −Ｈ） ４．５９〜４．８１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．１９（２Ｈ，ｓ，Ｃ15−Ｈ） ５．３４，５．７９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ12−Ｈ） ７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｃ5 −Ｈ） ７．６４（１Ｈ，ｓ，Ｃ8 −Ｈ） ７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｃ6 −Ｈ）
【０１２０】
【化５１】
【０１２１】実施例２４４−クロロ−９−（２−フ ルオロエチル）−２，３− ジ
ヒドロ−９−ヒドロキシ −１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ ｄ，
ｅ］ピラノ［３',４':６,７］インドリ ジノ［１，２−
ｂ］キノリ ン−１０，１３（９Ｈ，１ ５Ｈ）−ジオンの
合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下室温で
１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレン
に溶解し、水洗後濃縮乾固した。残渣に８−アミノ−５
−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタ
レノン３．０ｍｇ、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸及
びトルエン０．５ｍｌを加え、１時間加熱還流した。反
応液を濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶
媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し赤
色結晶の目的物（化５２）３．２ｍｇを得た。
ヒドロ−９−ヒドロキシ −１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ ｄ，
ｅ］ピラノ［３',４':６,７］インドリ ジノ［１，２−
ｂ］キノリ ン−１０，１３（９Ｈ，１ ５Ｈ）−ジオンの
合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下室温で
１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレン
に溶解し、水洗後濃縮乾固した。残渣に８−アミノ−５
−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタ
レノン３．０ｍｇ、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸及
びトルエン０．５ｍｌを加え、１時間加熱還流した。反
応液を濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶
媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し赤
色結晶の目的物（化５２）３．２ｍｇを得た。
【０１２２】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3 ，δ，ｐｐ
ｍ） ２．１９〜２．４１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ，Ｃ2
−Ｈ） ３．１３，３．２２（２Ｈ×２，ｔ×２，Ｃ1 ，Ｃ3 −
Ｈ） ４．５６〜４．７９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．２０（２Ｈ，ｓ，Ｃ15−Ｈ） ５．３２，５．７５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ12−Ｈ） ７．６６（１Ｈ，ｓ，Ｃ8 −Ｈ） ７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｃ5 −Ｈ） ７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｃ6 −Ｈ）
ｍ） ２．１９〜２．４１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ，Ｃ2
−Ｈ） ３．１３，３．２２（２Ｈ×２，ｔ×２，Ｃ1 ，Ｃ3 −
Ｈ） ４．５６〜４．７９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．２０（２Ｈ，ｓ，Ｃ15−Ｈ） ５．３２，５．７５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ12−Ｈ） ７．６６（１Ｈ，ｓ，Ｃ8 −Ｈ） ７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｃ5 −Ｈ） ７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｃ6 −Ｈ）
【０１２３】
【化５２】
【０１２４】実施例２５９，１１−ジエチル−４− （２−フルオロエチル）− ４
−ヒドロキシ−１Ｈ−ピ ラノ［３',４':６,７］インド
リジノ［１， ２−ｂ］キノリン−３，１ ４（４Ｈ，１２
Ｈ）−ジオ ンの合成 実施例４で得た化合物７．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．７ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−エチルプロピオフェノン３．９ｍｇ、触媒量のｐ
−トルエンスルホン酸及びトルエン０．７ｍｌを加え、
２時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレパラ
ティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
２５：１）で精製し淡褐色結晶の目的物（化５３）３．
８ｍｇを得た。
−ヒドロキシ−１Ｈ−ピ ラノ［３',４':６,７］インド
リジノ［１， ２−ｂ］キノリン−３，１ ４（４Ｈ，１２
Ｈ）−ジオ ンの合成 実施例４で得た化合物７．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．７ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−エチルプロピオフェノン３．９ｍｇ、触媒量のｐ
−トルエンスルホン酸及びトルエン０．７ｍｌを加え、
２時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレパラ
ティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
２５：１）で精製し淡褐色結晶の目的物（化５３）３．
８ｍｇを得た。
【０１２５】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3 ，δ，ｐｐ
ｍ） １．３７〜１．４３（６Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 3 ×２） ２．１８〜２．３３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ２．９２（２Ｈ，ｑ，Ｃ9 −ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ３．２０（２Ｈ，ｑ，Ｃ11−ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ４．５８〜４．８２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．２５（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．３４，５．８０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ７．６６（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ8 −Ｈ） ７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｃ10−Ｈ） ８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｃ7 −Ｈ）
ｍ） １．３７〜１．４３（６Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 3 ×２） ２．１８〜２．３３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ２．９２（２Ｈ，ｑ，Ｃ9 −ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ３．２０（２Ｈ，ｑ，Ｃ11−ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ４．５８〜４．８２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．２５（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．３４，５．８０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ７．６６（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ8 −Ｈ） ７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｃ10−Ｈ） ８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｃ7 −Ｈ）
【０１２６】
【化５３】
【０１２７】実施例２６９−エトキシ−１１−エチ ル−４−（２−フルオロエ チ
ル）−４−ヒドロキシ− １Ｈ−ピラノ［３',４':６,
７］インドリジ ノ［１，２−ｂ］キノリン −３，１４
（４Ｈ，１２Ｈ ）−ジオンの合成 実施例４で得た化合物７．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．７ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−エトキシプロピオフェノン４．３ｍｇ、触媒量の
ｐ−トルエンスルホン酸及びトルエン０．７ｍｌを加
え、２時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレ
パラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝２５：１）で精製し、淡褐色結晶の目的物（化５
４）３．６ｍｇを得た。
ル）−４−ヒドロキシ− １Ｈ−ピラノ［３',４':６,
７］インドリジ ノ［１，２−ｂ］キノリン −３，１４
（４Ｈ，１２Ｈ ）−ジオンの合成 実施例４で得た化合物７．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．７ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−エトキシプロピオフェノン４．３ｍｇ、触媒量の
ｐ−トルエンスルホン酸及びトルエン０．７ｍｌを加
え、２時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレ
パラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝２５：１）で精製し、淡褐色結晶の目的物（化５
４）３．６ｍｇを得た。
【０１２８】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3 ，δ，ｐｐ
ｍ） １．３９（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3 ） １．５４（３Ｈ，ｔ，ＯＣＨ2 ＣＨ 3 ） ２．２１〜２．３２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ３．１３（２Ｈ，ｑ，ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ４．２２（２Ｈ，ｑ，ＯＣＨ 2 ＣＨ3 ） ４．５７〜４．８１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．２３（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．３３，５．７９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｃ10−Ｈ） ７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ8 −Ｈ） ７．６０（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｃ7 −Ｈ）
ｍ） １．３９（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3 ） １．５４（３Ｈ，ｔ，ＯＣＨ2 ＣＨ 3 ） ２．２１〜２．３２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ３．１３（２Ｈ，ｑ，ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ４．２２（２Ｈ，ｑ，ＯＣＨ 2 ＣＨ3 ） ４．５７〜４．８１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．２３（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．３３，５．７９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｃ10−Ｈ） ７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ8 −Ｈ） ７．６０（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｃ7 −Ｈ）
【０１２９】
【化５４】
【０１３０】実施例２７１１−エチル−４−（２− フルオロエチル）−４−ヒ ド
ロキシ−８−メチル−１ Ｈ−ピラノ［３',４' :６,７］
インドリジノ ［１，２−ｂ］キノリン− ３，１４（４
Ｈ，１２Ｈ） −ジオンの合成 実施例４で得た化合物６．１ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下室温で
１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレン
に溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ−
４−メチルプロピオフェノン３．１ｍｇ、触媒量のｐ−
トルエンスルホン酸及びトルエン０．５ｍｌを加え、１
時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレパラテ
ィブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２
５：１）で精製し、淡褐色結晶の目的物（化５５）２．
９ｍｇを得た。
ロキシ−８−メチル−１ Ｈ−ピラノ［３',４' :６,７］
インドリジノ ［１，２−ｂ］キノリン− ３，１４（４
Ｈ，１２Ｈ） −ジオンの合成 実施例４で得た化合物６．１ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下室温で
１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレン
に溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ−
４−メチルプロピオフェノン３．１ｍｇ、触媒量のｐ−
トルエンスルホン酸及びトルエン０．５ｍｌを加え、１
時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレパラテ
ィブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２
５：１）で精製し、淡褐色結晶の目的物（化５５）２．
９ｍｇを得た。
【０１３１】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3 ，δ，ｐｐ
ｍ） １．４０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3 ） ２．２３〜２．３０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ２．６１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ 3 ） ３．１８（２Ｈ，ｑ，ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ４．５９〜４．８１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．２４（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．３４，５．８０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ9 −Ｈ） ７．６５（１Ｈ，Ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ８．００〜８．０３（２Ｈ，ｍ，Ｃ7 ，Ｃ10−Ｈ）
ｍ） １．４０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3 ） ２．２３〜２．３０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ２．６１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ 3 ） ３．１８（２Ｈ，ｑ，ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ４．５９〜４．８１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．２４（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．３４，５．８０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ9 −Ｈ） ７．６５（１Ｈ，Ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ８．００〜８．０３（２Ｈ，ｍ，Ｃ7 ，Ｃ10−Ｈ）
【０１３２】
【化５５】
【０１３３】実施例２８１１−エチル−４−（２− フルオロエチル）−４−ヒ ド
ロキシ−８−メトキシ− １Ｈ−ピラノ［３',４':６,
７］インドリジ ノ［１，２−ｂ］キノリン −３，１４
（４Ｈ，１２Ｈ ）−ジオンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下室温で
１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレン
に溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ−
４−メトキシプロピオフェノン２．５ｍｇ、触媒量のｐ
−トルエンスルホン酸、及びトルエン０．５ｍｌを加
え、３時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレ
パラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝２５：１）で精製し、淡褐色結晶の目的物（化５
６）４．４ｍｇを得た。
ロキシ−８−メトキシ− １Ｈ−ピラノ［３',４':６,
７］インドリジ ノ［１，２−ｂ］キノリン −３，１４
（４Ｈ，１２Ｈ ）−ジオンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下室温で
１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレン
に溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ−
４−メトキシプロピオフェノン２．５ｍｇ、触媒量のｐ
−トルエンスルホン酸、及びトルエン０．５ｍｌを加
え、３時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレ
パラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝２５：１）で精製し、淡褐色結晶の目的物（化５
６）４．４ｍｇを得た。
【０１３４】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3 ，δ，ｐｐ
ｍ） １．３９（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3 ） ２．２１〜２．３２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ３．１７（２Ｈ，ｑ，ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ４．０１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3 ） ４．５８〜４．８３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．２３（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．３４，５．８０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ9 −Ｈ） ７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｃ7 −Ｈ） ７．６５（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｃ10−Ｈ）
ｍ） １．３９（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3 ） ２．２１〜２．３２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ３．１７（２Ｈ，ｑ，ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ４．０１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3 ） ４．５８〜４．８３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．２３（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．３４，５．８０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ9 −Ｈ） ７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｃ7 −Ｈ） ７．６５（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｃ10−Ｈ）
【０１３５】
【化５６】
【０１３６】実施例２９１１−エチル−８−フルオ ロ−４−（２−フルオロエ チ
ル）−４−ヒドロキシ− １Ｈ−ピラノ［３',４':６,
７］インドリジ ノ［１，２−ｂ］キノリン −３，１４
（４Ｈ，１２Ｈ ）−ジオンの合成 実施例４で得た化合物７．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．７ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−４−フルオロプロピオフェノン３．７ｍｇ、触媒量の
ｐ−トルエンスルホン酸、及びトルエン０．７ｍｌを加
え、６時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレ
パラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝２５：１）で精製し、淡褐色結晶の目的物（化５
７）３．７ｍｇを得た。
ル）−４−ヒドロキシ− １Ｈ−ピラノ［３',４':６,
７］インドリジ ノ［１，２−ｂ］キノリン −３，１４
（４Ｈ，１２Ｈ ）−ジオンの合成 実施例４で得た化合物７．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．７ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−４−フルオロプロピオフェノン３．７ｍｇ、触媒量の
ｐ−トルエンスルホン酸、及びトルエン０．７ｍｌを加
え、６時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレ
パラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝２５：１）で精製し、淡褐色結晶の目的物（化５
７）３．７ｍｇを得た。
【０１３７】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3 ，δ，ｐｐ
ｍ） １．４１（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3 ） ２．２１〜２．３３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ３．２０（２Ｈ，ｑ，ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ４．５９〜４．８１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．２６（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．３４，５．８０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ７．４７（１Ｈ，ｄ，ｄ，ｄ，Ｃ9 −Ｈ） ７．６６（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ7 −Ｈ） ８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ10−Ｈ）
ｍ） １．４１（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3 ） ２．２１〜２．３３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ３．２０（２Ｈ，ｑ，ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ４．５９〜４．８１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．２６（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．３４，５．８０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ７．４７（１Ｈ，ｄ，ｄ，ｄ，Ｃ9 −Ｈ） ７．６６（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ7 −Ｈ） ８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ10−Ｈ）
【０１３８】
【化５７】
【０１３９】実施例３０８−クロロ−１１−エチル −４−（２−フルオロエチ
ル）−４−ヒドロキシ−１ Ｈ−ピラノ［３',４' :６,
７］インドリジノ ［１，２−ｂ］キノリン− ３，１４
（４Ｈ，１２Ｈ） −ジオンの合成 実施例４で得た化合物７．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．７ｍｌに溶解し、アルゴン気流下室温で
１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレン
に溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ−
４−クロロプロピオフェノン４．１ｍｇ、触媒量のｐ−
トルエンスルホン酸及び、トルエン０．７ｍｌを加え、
６時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレパラ
ティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
２５：１）で精製し、淡褐色結晶の目的物（化５８）
３．７ｍｇを得た。
ル）−４−ヒドロキシ−１ Ｈ−ピラノ［３',４' :６,
７］インドリジノ ［１，２−ｂ］キノリン− ３，１４
（４Ｈ，１２Ｈ） −ジオンの合成 実施例４で得た化合物７．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．７ｍｌに溶解し、アルゴン気流下室温で
１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレン
に溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ−
４−クロロプロピオフェノン４．１ｍｇ、触媒量のｐ−
トルエンスルホン酸及び、トルエン０．７ｍｌを加え、
６時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレパラ
ティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
２５：１）で精製し、淡褐色結晶の目的物（化５８）
３．７ｍｇを得た。
【０１４０】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3 ，δ，ｐｐ
ｍ） １．４０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3 ） ２．２１〜２．３３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ３．１９（２Ｈ，ｑ，ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ４．５９〜４．８１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．２５（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．３４，５．８０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ9 −Ｈ） ７．６４（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｃ10−Ｈ） ８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｃ7 −Ｈ）
ｍ） １．４０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3 ） ２．２１〜２．３３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ３．１９（２Ｈ，ｑ，ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ４．５９〜４．８１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．２５（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．３４，５．８０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ9 −Ｈ） ７．６４（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｃ10−Ｈ） ８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｃ7 −Ｈ）
【０１４１】
【化５８】
【０１４２】実施例３１８−ブロモ−１１−エチル −４−（２−フルオロエチ
ル）−４−ヒドロキシ−１ Ｈ−ピラノ［３',４' :６,
７］インドリジノ ［１，２−ｂ］キノリン− ３，１４
（４Ｈ，１２Ｈ） −ジオンの合成 実施例４で得た化合物７．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．７ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−４−ブロモプロピオフェノン５．０ｍｇ、触媒量のｐ
−トルエンスルホン酸、及びトルエン０．７ｍｌを加
え、６時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレ
パラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝２５：１）で精製し、淡褐色結晶の目的物（化５
９）４．３ｍｇを得た。
ル）−４−ヒドロキシ−１ Ｈ−ピラノ［３',４' :６,
７］インドリジノ ［１，２−ｂ］キノリン− ３，１４
（４Ｈ，１２Ｈ） −ジオンの合成 実施例４で得た化合物７．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．７ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−４−ブロモプロピオフェノン５．０ｍｇ、触媒量のｐ
−トルエンスルホン酸、及びトルエン０．７ｍｌを加
え、６時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレ
パラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝２５：１）で精製し、淡褐色結晶の目的物（化５
９）４．３ｍｇを得た。
【０１４３】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3 ，δ，ｐｐ
ｍ） １．４０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3 ） ２．２１〜２．３３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ３．１９（２Ｈ，ｑ，ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ４．５９〜４．８１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．２４（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．３４，５．７９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ７．６４（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ７．７４（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｃ9 −Ｈ） ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｃ10−Ｈ） ８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｃ7 −Ｈ）
ｍ） １．４０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3 ） ２．２１〜２．３３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ３．１９（２Ｈ，ｑ，ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ４．５９〜４．８１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．２４（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．３４，５．７９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ７．６４（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ７．７４（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｃ9 −Ｈ） ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｃ10−Ｈ） ８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｃ7 −Ｈ）
【０１４４】
【化５９】
【０１４５】実施例３２１１−エチル−４−（２− フルオロエチル）−４−ヒ ド
ロキシ−８−（Ｎ，Ｎ− ジメチルアミノ）−１Ｈ− ピラ
ノ［３',４':６,７］インドリジノ［１ ，２−ｂ］キノ
リン−３， １４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジ オンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下室温で
１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレン
に溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ−
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオフェノン２．
７ｍｇ、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸及びトルエン
０．５ｍｌを加え、３時間加熱還流した。反応液を濃縮
し、残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホ
ルム：メタノール＝２５：１）で精製し、橙色結晶の目
的物（化６０）３．４ｍｇを得た。
ロキシ−８−（Ｎ，Ｎ− ジメチルアミノ）−１Ｈ− ピラ
ノ［３',４':６,７］インドリジノ［１ ，２−ｂ］キノ
リン−３， １４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジ オンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下室温で
１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレン
に溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ−
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオフェノン２．
７ｍｇ、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸及びトルエン
０．５ｍｌを加え、３時間加熱還流した。反応液を濃縮
し、残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホ
ルム：メタノール＝２５：１）で精製し、橙色結晶の目
的物（化６０）３．４ｍｇを得た。
【０１４６】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3 ，δ，ｐｐ
ｍ） １．３７（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3 ） ２．２２〜２．３１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ３．１２（２Ｈ，ｑ，ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ３．１６（６Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ3 ）2 ） ４．５６〜４．７９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．１８（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．３２，５．７９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｃ7 −Ｈ） ７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ9 −Ｈ） ７．６２（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｃ10−Ｈ）
ｍ） １．３７（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3 ） ２．２２〜２．３１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ３．１２（２Ｈ，ｑ，ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ３．１６（６Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ3 ）2 ） ４．５６〜４．７９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．１８（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．３２，５．７９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｃ7 −Ｈ） ７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ9 −Ｈ） ７．６２（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｃ10−Ｈ）
【０１４７】
【化６０】
【０１４８】実施例３３１１−エチル−４−（２− フルオロエチル）−４−ヒ ド
ロキシ−１０−メトキシ −１Ｈ−ピラノ［３',４':６,
７］インドリ ジノ［１，２−ｂ］キノリ ン−３，１４
（４Ｈ，１２ Ｈ）−ジオンの合成 実施例４で得た化合物７．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．７ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−６−メトキシプロピオフェノン３．９ｍｇ、触媒量の
ｐ−トルエンスルホン酸及び、トルエン０．５ｍｌを加
え、５時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレ
パラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝２５：１）で精製し、淡褐色結晶の目的物（化６
１）４．２ｍｇを得た。
ロキシ−１０−メトキシ −１Ｈ−ピラノ［３',４':６,
７］インドリ ジノ［１，２−ｂ］キノリ ン−３，１４
（４Ｈ，１２ Ｈ）−ジオンの合成 実施例４で得た化合物７．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．７ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−６−メトキシプロピオフェノン３．９ｍｇ、触媒量の
ｐ−トルエンスルホン酸及び、トルエン０．５ｍｌを加
え、５時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレ
パラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝２５：１）で精製し、淡褐色結晶の目的物（化６
１）４．２ｍｇを得た。
【０１４９】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3 ，δ，ｐｐ
ｍ） １．３６（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3 ） ２．２１〜２．３２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ３．３５〜３．４３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ４．０３（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3 ） ４．５７〜４．８３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．２５（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．３４，５．８０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ9 −Ｈ） ７．６３（１Ｈ，Ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｃ8 −Ｈ） ７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ7 −Ｈ）
ｍ） １．３６（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3 ） ２．２１〜２．３２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ３．３５〜３．４３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ４．０３（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3 ） ４．５７〜４．８３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．２５（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．３４，５．８０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ9 −Ｈ） ７．６３（１Ｈ，Ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｃ8 −Ｈ） ７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ7 −Ｈ）
【０１５０】
【化６１】
【０１５１】実施例３４１１−エチル−４−（２− フルオロエチル）−４−ヒ ド
ロキシ−１０−（Ｎ，Ｎ −ジメチルアミノ）−１Ｈ −ピ
ラノ［３',４': ６,７］インドリジノ［ １，２−ｂ］キ
ノリン−３ ，１４（４Ｈ，１２Ｈ）− ジオンの合成 実施例４で得た化合物７．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．７ｍｌに溶解し、アルゴン気流下室温で
１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレン
に溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ−
６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオフェノン４．
２ｍｇ、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸及びトルエン
０．７ｍｌを加え、５時間加熱還流した。反応液を濃縮
し、残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホ
ルム：メタノール＝２５：１）で精製し、淡褐色結晶の
目的物（化６２）４．４ｍｇを得た。
ロキシ−１０−（Ｎ，Ｎ −ジメチルアミノ）−１Ｈ −ピ
ラノ［３',４': ６,７］インドリジノ［ １，２−ｂ］キ
ノリン−３ ，１４（４Ｈ，１２Ｈ）− ジオンの合成 実施例４で得た化合物７．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．７ｍｌに溶解し、アルゴン気流下室温で
１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレン
に溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ−
６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオフェノン４．
２ｍｇ、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸及びトルエン
０．７ｍｌを加え、５時間加熱還流した。反応液を濃縮
し、残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホ
ルム：メタノール＝２５：１）で精製し、淡褐色結晶の
目的物（化６２）４．４ｍｇを得た。
【０１５２】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3 ，δ，ｐｐ
ｍ） １．２３（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3 ） ２．２１〜２．３３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ２．７８，２．７９（３Ｈ×２，ｓ×２，Ｎ（ＣＨ 3 ）
2） ３．５２〜３．６０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ４．５８〜４．８２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．３０（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．３４，５．８１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ9 −Ｈ） ７．６４（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ8 −Ｈ） ７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ7 −Ｈ）
ｍ） １．２３（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3 ） ２．２１〜２．３３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ２．７８，２．７９（３Ｈ×２，ｓ×２，Ｎ（ＣＨ 3 ）
2） ３．５２〜３．６０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ４．５８〜４．８２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．３０（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．３４，５．８１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ9 −Ｈ） ７．６４（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ8 −Ｈ） ７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ7 −Ｈ）
【０１５３】
【化６２】
【０１５４】実施例３５４−（２−フルオロエチル ）−４−ヒドロキシ−９− メ
トキシ−１１−メチル− １Ｈ−ピラノ［３',４':６，
７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４
（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−メトキシアセトフェノン２．８ｍｇ、触媒量のｐ
−トルエンスルホン酸、及びトルエン０．５ｍｌを加
え、１時間加熱還流した。残渣をプレパラティブＴＬＣ
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１）で
精製し、淡褐色結晶の目的物（化６３）３．８ｍｇを得
た。
トキシ−１１−メチル− １Ｈ−ピラノ［３',４':６，
７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４
（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−メトキシアセトフェノン２．８ｍｇ、触媒量のｐ
−トルエンスルホン酸、及びトルエン０．５ｍｌを加
え、１時間加熱還流した。残渣をプレパラティブＴＬＣ
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１）で
精製し、淡褐色結晶の目的物（化６３）３．８ｍｇを得
た。
【０１５５】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3 ，δ，ｐｐ
ｍ） ２．１７〜２．３３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ２．７６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ 3 ） ４．０１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ 3 ） ４．５８〜４．８１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．２１（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．３５，５．８１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｃ10−Ｈ） ７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ8 −Ｈ） ７．６１（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｃ7 −Ｈ）
ｍ） ２．１７〜２．３３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ２．７６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ 3 ） ４．０１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ 3 ） ４．５８〜４．８１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．２１（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．３５，５．８１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｃ10−Ｈ） ７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ8 −Ｈ） ７．６１（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｃ7 −Ｈ）
【０１５６】
【化６３】
【０１５７】実施例３６４−（２−フルオロエチル ）−４−ヒドロキシ−９− メ
トキシ−１１−プロピル −１Ｈ−ピラノ［３',４':６，
７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４
（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンの合成 実施例４で得た化合物７．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．７ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−メトキシブチロフェノン４．３ｍｇ、触媒量のｐ
−トルエンスルホン酸及びトルエン０．７ｍｇを加え、
３時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレパラ
ティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
２５：１）で精製し、黄褐色結晶の目的物（化６４）
４．２ｍｇを得た。
トキシ−１１−プロピル −１Ｈ−ピラノ［３',４':６，
７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４
（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンの合成 実施例４で得た化合物７．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．７ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−メトキシブチロフェノン４．３ｍｇ、触媒量のｐ
−トルエンスルホン酸及びトルエン０．７ｍｇを加え、
３時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレパラ
ティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
２５：１）で精製し、黄褐色結晶の目的物（化６４）
４．２ｍｇを得た。
【０１５８】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3 ，δ，ｐｐ
ｍ） １．０９（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ 3 ） １．８１〜１．８７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ２．２１〜２．３２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ３．１１（２Ｈ，ｔ，ＣＨ 2 ＣＨ2 ＣＨ3 ） ４．００（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ 3 ） ４．５７〜４．８１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．２４（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．３３，５．８０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｃ10−Ｈ） ７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ8 −Ｈ） ７．６１（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｃ7 −Ｈ）
ｍ） １．０９（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ 3 ） １．８１〜１．８７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ２．２１〜２．３２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ３．１１（２Ｈ，ｔ，ＣＨ 2 ＣＨ2 ＣＨ3 ） ４．００（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ 3 ） ４．５７〜４．８１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．２４（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．３３，５．８０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｃ10−Ｈ） ７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ8 −Ｈ） ７．６１（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｃ7 −Ｈ）
【０１５９】
【化６４】
【０１６０】実施例３７４−（２−フルオロエチル ）−４−ヒドロキシ−１Ｈ −
ピラノ［３',４': ６,７］インドリジノ［ １，２−ｂ］
キノリン−３ ，１４（４Ｈ，１２Ｈ）− ジオンの合成 実施例４で得た化合物３１．５ｍｇを８０％トリフルオ
ロ酢酸水溶液１．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後濃縮乾固した。残渣に２−アミノベ
ンズアルデヒド１１．８ｍｇ、及び酢酸１．５ｍｌを加
え１００℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を
アセトニトリルに懸濁して濾取し、淡褐色結晶の目的物
（化６５）１３．９ｍｇを得た。濾液はプレパラティブ
ＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０：
１）で精製し、目的物をさらに６．５ｍｇ得た。
ピラノ［３',４': ６,７］インドリジノ［ １，２−ｂ］
キノリン−３ ，１４（４Ｈ，１２Ｈ）− ジオンの合成 実施例４で得た化合物３１．５ｍｇを８０％トリフルオ
ロ酢酸水溶液１．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後濃縮乾固した。残渣に２−アミノベ
ンズアルデヒド１１．８ｍｇ、及び酢酸１．５ｍｌを加
え１００℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を
アセトニトリルに懸濁して濾取し、淡褐色結晶の目的物
（化６５）１３．９ｍｇを得た。濾液はプレパラティブ
ＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０：
１）で精製し、目的物をさらに６．５ｍｇ得た。
【０１６１】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3 ，δ，ｐｐ
ｍ） ２．２２〜２．３５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ４．５９〜４．８２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．３１（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．３５，５．８１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ７．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｃ8 ｏｒＣ9 −Ｈ） ７．７０（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ７．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｃ8 ｏｒＣ9 −Ｈ） ７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ7 ｏｒＣ10−Ｈ） ８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ7 ｏｒＣ10−Ｈ） ８．４１（１Ｈ，ｓ，Ｃ11−Ｈ）
ｍ） ２．２２〜２．３５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ４．５９〜４．８２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．３１（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．３５，５．８１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ７．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｃ8 ｏｒＣ9 −Ｈ） ７．７０（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ７．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｃ8 ｏｒＣ9 −Ｈ） ７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ7 ｏｒＣ10−Ｈ） ８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ7 ｏｒＣ10−Ｈ） ８．４１（１Ｈ，ｓ，Ｃ11−Ｈ）
【０１６２】
【化６５】
【０１６３】実施例３８４−（２−フルオロエチル ）−４−ヒドロキシ−１１ −
ヒドロキシメチル−１Ｈ −ピラノ［３',４': ６,７］イ
ンドリジノ［ １，２−ｂ］キノリン−３ ，１４（４Ｈ，
１２Ｈ）− ジオンの合成 実施例３７で得た化合物２０．０ｍｇをメタノール０．
６ｍｌに懸濁し、７５％硫酸０．５ｍｌ及び水０．５ｍ
ｌを加えて溶解させ、硫酸第一鉄・７水和物１５．３ｍ
ｇを加えた。氷冷下で３５％過酸化水素水０．１ｍｌを
ゆっくり加えた後、室温で５時間攪拌しさらに１夜放置
した。反応液に氷水を加え析出した結晶を濾取し、水洗
後減圧乾燥して淡褐色結晶の目的物（化６６）１３．３
ｍｇを得た。
ヒドロキシメチル−１Ｈ −ピラノ［３',４': ６,７］イ
ンドリジノ［ １，２−ｂ］キノリン−３ ，１４（４Ｈ，
１２Ｈ）− ジオンの合成 実施例３７で得た化合物２０．０ｍｇをメタノール０．
６ｍｌに懸濁し、７５％硫酸０．５ｍｌ及び水０．５ｍ
ｌを加えて溶解させ、硫酸第一鉄・７水和物１５．３ｍ
ｇを加えた。氷冷下で３５％過酸化水素水０．１ｍｌを
ゆっくり加えた後、室温で５時間攪拌しさらに１夜放置
した。反応液に氷水を加え析出した結晶を濾取し、水洗
後減圧乾燥して淡褐色結晶の目的物（化６６）１３．３
ｍｇを得た。
【０１６４】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ，
ｐｐｍ） ２．２９（２Ｈ，ｄ，ｔ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ４．４９〜４．７３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．２８，５．４３，５．４７（２Ｈ×３，ｓ×３，Ｃ
Ｈ 2 ＯＨ，Ｃ1 −Ｈ，Ｃ12−Ｈ） ７．３６（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ７．７１，７．８６（１Ｈ×２，ｄｄｄ×２，Ｃ8 ，Ｃ
9 −Ｈ） ８．１６〜８．２０（２Ｈ，ｍ，Ｃ7 ，Ｃ10−Ｈ）
ｐｐｍ） ２．２９（２Ｈ，ｄ，ｔ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ４．４９〜４．７３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．２８，５．４３，５．４７（２Ｈ×３，ｓ×３，Ｃ
Ｈ 2 ＯＨ，Ｃ1 −Ｈ，Ｃ12−Ｈ） ７．３６（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ７．７１，７．８６（１Ｈ×２，ｄｄｄ×２，Ｃ8 ，Ｃ
9 −Ｈ） ８．１６〜８．２０（２Ｈ，ｍ，Ｃ7 ，Ｃ10−Ｈ）
【０１６５】
【化６６】
【０１６６】実施例３９４−（２−フルオロエチル ）−１１−ホルミル−４− ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ピラノ ［３',４':６，７］インドリジ
ノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）
−ジオンの合成 実施例３８で得た化合物８．３ｍｇを酢酸４ｍｌに懸濁
し、３時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレ
パラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝１０：１）で精製した。得られた黄色結晶を氷水約
１ｍｌに懸濁し、濃塩酸０．６ｍｌを加え室温で１０時
間さらに５０℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残
渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：
メタノール＝１０：１）で精製し黄色結晶の目的物（化
６７）３．１ｍｇを得た。
ドロキシ−１Ｈ−ピラノ ［３',４':６，７］インドリジ
ノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）
−ジオンの合成 実施例３８で得た化合物８．３ｍｇを酢酸４ｍｌに懸濁
し、３時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレ
パラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝１０：１）で精製した。得られた黄色結晶を氷水約
１ｍｌに懸濁し、濃塩酸０．６ｍｌを加え室温で１０時
間さらに５０℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残
渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：
メタノール＝１０：１）で精製し黄色結晶の目的物（化
６７）３．１ｍｇを得た。
【０１６７】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3 ）
２．２２〜２．３６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ）
４．６０〜４．８１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ）
５．３５，５．８２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ）
５．６２（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ）
７．７０（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ）
７．８７，７．９３（１Ｈ×２，ｄｄｄ×２，Ｃ8 ，Ｃ
9 −Ｈ） ８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ7 −Ｈ） ８．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ10−Ｈ） １１．２（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）
9 −Ｈ） ８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ7 −Ｈ） ８．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ10−Ｈ） １１．２（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）
【０１６８】
【化６７】
【０１６９】実施例４０１１−アセトキシメチル− ４−（２−フルオロエチル ）
−４−ヒドロキシ−１Ｈ −ピラノ［３',４': ６，７］イ
ンドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，
１２Ｈ）−ジオンの合成 実施例３８で得た化合物９．４ｍｇをピリジン１ｍｌ及
びジメチルホルムアミド１ｍｌの混液に懸濁し、無水酢
酸２０μｌを加え、内容物を加熱溶解後室温で１時間攪
拌した。無水酢酸１０μｌを加えてさらに１時間攪拌
後、反応液を濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣ
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１）で
精製し、淡褐色結晶の目的物（化６８）１．９ｍｇを得
た。
−４−ヒドロキシ−１Ｈ −ピラノ［３',４': ６，７］イ
ンドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，
１２Ｈ）−ジオンの合成 実施例３８で得た化合物９．４ｍｇをピリジン１ｍｌ及
びジメチルホルムアミド１ｍｌの混液に懸濁し、無水酢
酸２０μｌを加え、内容物を加熱溶解後室温で１時間攪
拌した。無水酢酸１０μｌを加えてさらに１時間攪拌
後、反応液を濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣ
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１）で
精製し、淡褐色結晶の目的物（化６８）１．９ｍｇを得
た。
【０１７０】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3 ，δ，ｐｐ
ｍ） ２．１９（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ 3 ） ２．２２〜２．３５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ４．５９〜４．８３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．３４，５．８０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ５．４７（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．７３（２Ｈ，ｓ，Ｃ11ＣＨ 2 ＯＡｃ） ７．５４（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ７．７２，７．８５（１Ｈ×２，ｄｄｄ×２，Ｃ8 ，Ｃ
9 −Ｈ） ８．１４，８．２６（１Ｈ×２，ｄ，Ｃ7 ，Ｃ10−Ｈ）
ｍ） ２．１９（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ 3 ） ２．２２〜２．３５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ４．５９〜４．８３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．３４，５．８０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ５．４７（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．７３（２Ｈ，ｓ，Ｃ11ＣＨ 2 ＯＡｃ） ７．５４（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ７．７２，７．８５（１Ｈ×２，ｄｄｄ×２，Ｃ8 ，Ｃ
9 −Ｈ） ８．１４，８．２６（１Ｈ×２，ｄ，Ｃ7 ，Ｃ10−Ｈ）
【０１７１】
【化６８】
【０１７２】実施例４１４−（２−フルオロエチル ）−４−ヒドロキシ−１１ −
メチル−１Ｈ−ピラノ［ ３',４':６，７］インドリジノ
［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−
ジオンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
アセトフェノン１．９ｍｇ、触媒量のｐ−トルエンスル
ホン酸及びトルエン０．５ｍｌを加え、２時間加熱還流
した。反応液を濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２５：１）で
精製し、淡褐色結晶の目的物（化６９）４．６ｍｇを得
た。
メチル−１Ｈ−ピラノ［ ３',４':６，７］インドリジノ
［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−
ジオンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
アセトフェノン１．９ｍｇ、触媒量のｐ−トルエンスル
ホン酸及びトルエン０．５ｍｌを加え、２時間加熱還流
した。反応液を濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２５：１）で
精製し、淡褐色結晶の目的物（化６９）４．６ｍｇを得
た。
【０１７３】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3 ，δ，ｐｐ
ｍ） ２．２２〜２．３５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ２．８３（３Ｈ，ｓ，Ｃ11−ＣＨ 3 ） ４．５９〜４．８２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．２８（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．３５，５．８１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ７．６８（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ７．７０，７．８３（１Ｈ×２，ｄｄｄ×２，Ｃ8 ，Ｃ
9 −Ｈ） ８．１３，８．２３（１Ｈ×２，ｄｄ×２，Ｃ7 ，Ｃ10
−Ｈ）
ｍ） ２．２２〜２．３５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ２．８３（３Ｈ，ｓ，Ｃ11−ＣＨ 3 ） ４．５９〜４．８２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．２８（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．３５，５．８１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ７．６８（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ７．７０，７．８３（１Ｈ×２，ｄｄｄ×２，Ｃ8 ，Ｃ
9 −Ｈ） ８．１３，８．２３（１Ｈ×２，ｄｄ×２，Ｃ7 ，Ｃ10
−Ｈ）
【０１７４】
【化６９】
【０１７５】実施例４２４−（２−フルオロエチル ）−４−ヒドロキシ−１１ −
プロピル−１Ｈ−ピラノ ［３',４':６,７ ］インドリジ
ノ［１，２− ｂ］キノリン−３，１４（ ４Ｈ，１２Ｈ）
−ジオンの 合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下室温で
１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレン
に溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノブ
チロフェノン２．６ｍｇ、触媒量のｐ−トルエンスルホ
ン酸、及びトルエン０．５ｍｌを加え、２時間加熱還流
した。反応液を濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２５：１）で
精製し、黄色結晶の目的物（化７０）３．５ｍｇを得
た。
プロピル−１Ｈ−ピラノ ［３',４':６,７ ］インドリジ
ノ［１，２− ｂ］キノリン−３，１４（ ４Ｈ，１２Ｈ）
−ジオンの 合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下室温で
１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレン
に溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノブ
チロフェノン２．６ｍｇ、触媒量のｐ−トルエンスルホ
ン酸、及びトルエン０．５ｍｌを加え、２時間加熱還流
した。反応液を濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２５：１）で
精製し、黄色結晶の目的物（化７０）３．５ｍｇを得
た。
【０１７６】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ3 ，δ，ｐｐ
ｍ） １．１０（３Ｈ，ｔ，Ｃ11−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ 3 ） １．８１〜１．８７（２Ｈ，ｍ，Ｃ11−ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｃ
Ｈ3 ） ２．２２〜２．３５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ３．１７（３Ｈ，ｔ，Ｃ11ＣＨ 2 ＣＨ2 ＣＨ3 ） ４．５８〜４．８２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．２８（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．３４，５．８０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ７．６８，７．８２（１Ｈ×２，ｄｄｄ×２，Ｃ8 ，Ｃ
9 −Ｈ） ７．７０（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ８．１３，８．２５（１Ｈ×２，ｄｄ×２，Ｃ7 ，Ｃ10
−Ｈ）
ｍ） １．１０（３Ｈ，ｔ，Ｃ11−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ 3 ） １．８１〜１．８７（２Ｈ，ｍ，Ｃ11−ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｃ
Ｈ3 ） ２．２２〜２．３５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ３．１７（３Ｈ，ｔ，Ｃ11ＣＨ 2 ＣＨ2 ＣＨ3 ） ４．５８〜４．８２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．２８（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．３４，５．８０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ1 −Ｈ） ７．６８，７．８２（１Ｈ×２，ｄｄｄ×２，Ｃ8 ，Ｃ
9 −Ｈ） ７．７０（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ８．１３，８．２５（１Ｈ×２，ｄｄ×２，Ｃ7 ，Ｃ10
−Ｈ）
【０１７７】
【化７０】
【０１７８】実施例４３１１−エチル−４−（２− フルオロエチル）−４，９ −
ジヒドロキシ−１Ｈ−ピ ラノ［３',４':６，７］インド
リジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２
Ｈ）−ジオンの合成 実施例４で得た化合物７．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．７ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−ヒドロキシプロピオフェノン３．７ｍｇ、及び酢
酸０．７ｍｌを加え、１００℃で２時間攪拌した。反応
液を濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；
クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、淡褐
色結晶の目的物（化７１）４．１ｍｇを得た。
ジヒドロキシ−１Ｈ−ピ ラノ［３',４':６，７］インド
リジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２
Ｈ）−ジオンの合成 実施例４で得た化合物７．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．７ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−ヒドロキシプロピオフェノン３．７ｍｇ、及び酢
酸０．７ｍｌを加え、１００℃で２時間攪拌した。反応
液を濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；
クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、淡褐
色結晶の目的物（化７１）４．１ｍｇを得た。
【０１７９】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ，
ｐｐｍ） １．３０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3 ） ２．２３〜２．３２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ３．０９（２Ｈ，ｑ，ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ４．４８〜４．７２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．２９（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．４６（２Ｈ，ｓ，Ｃ1 −Ｈ） ６．８０（１Ｈ，ｓ，ＯＨ） ７．２７（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｃ10−Ｈ） ７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｃ8 −Ｈ） ８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｃ12−Ｈ） １０．３（１Ｈ，ｂｒ，ＯＨ）
ｐｐｍ） １．３０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3 ） ２．２３〜２．３２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｆ） ３．０９（２Ｈ，ｑ，ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ４．４８〜４．７２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｆ） ５．２９（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ５．４６（２Ｈ，ｓ，Ｃ1 −Ｈ） ６．８０（１Ｈ，ｓ，ＯＨ） ７．２７（１Ｈ，ｓ，Ｃ5 −Ｈ） ７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｃ10−Ｈ） ７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｃ8 −Ｈ） ８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｃ12−Ｈ） １０．３（１Ｈ，ｂｒ，ＯＨ）
【０１８０】
【化７１】
【０１８１】実施例４４９−（２−フルオロエチル ）−２，３−ジヒドロ−９ −
ヒドロキシ−４−メトキ シ−１Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ［ｄ,
ｅ］ピラノ［３',４':６，７］インドリジノ［１，２−
ｂ］キノリン−１０,１３（９Ｈ,１５Ｈ）−ジオンの合
成 実施例４で得た化合物７．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．７ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後濃縮乾固した。残渣に８−アミノ−
５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナ
フタレノン４．１ｍｇ、触媒量のｐ−トルエンスルホン
酸及びトルエン０．５ｍｌを加え、１時間加熱還流し
た。反応液を濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ（展
開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製
し、淡褐色結晶の目的物（化７６）７．４ｍｇを得た。
ヒドロキシ−４−メトキ シ−１Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ［ｄ,
ｅ］ピラノ［３',４':６，７］インドリジノ［１，２−
ｂ］キノリン−１０,１３（９Ｈ,１５Ｈ）−ジオンの合
成 実施例４で得た化合物７．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．７ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後濃縮乾固した。残渣に８−アミノ−
５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナ
フタレノン４．１ｍｇ、触媒量のｐ−トルエンスルホン
酸及びトルエン０．５ｍｌを加え、１時間加熱還流し
た。反応液を濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ（展
開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製
し、淡褐色結晶の目的物（化７６）７．４ｍｇを得た。
【０１８２】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ6．δ．
ｐｐｍ） ２．０５〜２．０７（２Ｈ，ｍ，Ｃ2−Ｈ） ２．３１〜２．３９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2ＣＨ2Ｆ） ３．０３，３．１４（２Ｈ×２，ｍ×２，Ｃ1，Ｃ3−
Ｈ） ４．０１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ 3） ４．５２〜４．７９（２Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨ 2Ｆ） ５．２３（２Ｈ，ｓ，Ｃ15−Ｈ） ５．５１（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ６．８６（１Ｈ，ｓ，ＯＨ） ７．３３（１Ｈ，ｓ，Ｃ8−Ｈ） ７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｃ5−Ｈ） ８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｃ6−Ｈ）
ｐｐｍ） ２．０５〜２．０７（２Ｈ，ｍ，Ｃ2−Ｈ） ２．３１〜２．３９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2ＣＨ2Ｆ） ３．０３，３．１４（２Ｈ×２，ｍ×２，Ｃ1，Ｃ3−
Ｈ） ４．０１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ 3） ４．５２〜４．７９（２Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨ 2Ｆ） ５．２３（２Ｈ，ｓ，Ｃ15−Ｈ） ５．５１（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ６．８６（１Ｈ，ｓ，ＯＨ） ７．３３（１Ｈ，ｓ，Ｃ8−Ｈ） ７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｃ5−Ｈ） ８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｃ6−Ｈ）
【０１８３】
【化７２】
【０１８４】実施例４５４−エトキシ−９−（２− フルオロエチル）−２,３−
ジヒドロ−９−ヒドロキシ−１Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ［ｄ,
ｅ］ピラノ［３ ',４':６,７］イ ンドリジノ［１，２−
ｂ］ キノリン−１０,１３（９Ｈ,１５Ｈ）−ジオンの合
成 実施例４で得た化合物７．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．７ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後濃縮乾固した。残渣に８−アミノ−
５−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナ
フタレノン４．４ｍｇ、触媒量のｐ−トルエンスルホン
酸及びトルエン０．５ｍｌを加え、１時間加熱還流し
た。反応液を濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ（展
開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製
し、淡褐色結晶の目的物（化７７）５．０ｍｇを得た。
ジヒドロ−９−ヒドロキシ−１Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ［ｄ,
ｅ］ピラノ［３ ',４':６,７］イ ンドリジノ［１，２−
ｂ］ キノリン−１０,１３（９Ｈ,１５Ｈ）−ジオンの合
成 実施例４で得た化合物７．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．７ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後濃縮乾固した。残渣に８−アミノ−
５−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナ
フタレノン４．４ｍｇ、触媒量のｐ−トルエンスルホン
酸及びトルエン０．５ｍｌを加え、１時間加熱還流し
た。反応液を濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ（展
開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製
し、淡褐色結晶の目的物（化７７）５．０ｍｇを得た。
【０１８５】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ6．δ．
ｐｐｍ） １．４０（３Ｈ，ｔ，ＯＣＨ2ＣＨ 3） ２．０１〜２．０２（２Ｈ，ｍ，Ｃ2−Ｈ） ２．２６〜２．３２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2ＣＨ2Ｆ） ２．９９，３．１０（２Ｈ×２，ｍ×２，Ｃ1，Ｃ3−
Ｈ） ４．１４（２Ｈ，ｑ，ＯＣＨ 2ＣＨ3） ４．５０〜４．７３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ 2Ｆ） ５．１９（２Ｈ，ｓ，Ｃ15−Ｈ） ５．４６（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ６．８１（１Ｈ，ｓ，ＯＨ） ７．２９（１Ｈ，ｓ，Ｃ8−Ｈ） ７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｃ5−Ｈ） ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｃ6−Ｈ）
ｐｐｍ） １．４０（３Ｈ，ｔ，ＯＣＨ2ＣＨ 3） ２．０１〜２．０２（２Ｈ，ｍ，Ｃ2−Ｈ） ２．２６〜２．３２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2ＣＨ2Ｆ） ２．９９，３．１０（２Ｈ×２，ｍ×２，Ｃ1，Ｃ3−
Ｈ） ４．１４（２Ｈ，ｑ，ＯＣＨ 2ＣＨ3） ４．５０〜４．７３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ 2Ｆ） ５．１９（２Ｈ，ｓ，Ｃ15−Ｈ） ５．４６（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ６．８１（１Ｈ，ｓ，ＯＨ） ７．２９（１Ｈ，ｓ，Ｃ8−Ｈ） ７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｃ5−Ｈ） ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｃ6−Ｈ）
【０１８６】
【化７３】
【０１８７】実施例４６９−（２−フルオロエチル ）−２,３−ジヒドロ−９−
ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ［ｄ,
ｅ］ピラノ［３',４':６,７］イン ドリジノ［１,２−
ｂ］キノリン−１０,１３（９Ｈ,１５Ｈ）−ジオンの 合
成 実施例４で得た化合物７．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．７ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後濃縮乾固した。残渣に８−アミノ−
５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフ
タレノン３．８ｍｇ、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸
及びトルエン０．５ｍｌを加え、１時間加熱還流した。
反応液を濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶
媒：クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、
淡褐色結晶の目的物（化７８）５．４ｍｇを得た。
ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ［ｄ,
ｅ］ピラノ［３',４':６,７］イン ドリジノ［１,２−
ｂ］キノリン−１０,１３（９Ｈ,１５Ｈ）−ジオンの 合
成 実施例４で得た化合物７．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．７ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後濃縮乾固した。残渣に８−アミノ−
５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフ
タレノン３．８ｍｇ、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸
及びトルエン０．５ｍｌを加え、１時間加熱還流した。
反応液を濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶
媒：クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、
淡褐色結晶の目的物（化７８）５．４ｍｇを得た。
【０１８８】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ6．δ．
ｐｐｍ） ２．０５〜２．０８（２Ｈ，ｍ，Ｃ2−Ｈ） ２．２６〜２．３２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2ＣＨ2Ｆ） ２．４２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ 3） ３．００，３．１２（２Ｈ×２，ｍ×２，Ｃ1，Ｃ3−
Ｈ） ４．５１〜４．７１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ 2Ｆ） ５．１８（２Ｈ，ｓ，Ｃ15−Ｈ） ５．４６（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ６．８３（１Ｈ，ｓ，ＯＨ） ７．３０（１Ｈ，ｓ，Ｃ8−Ｈ） ７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｃ5−Ｈ） ７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｃ6−Ｈ）
ｐｐｍ） ２．０５〜２．０８（２Ｈ，ｍ，Ｃ2−Ｈ） ２．２６〜２．３２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2ＣＨ2Ｆ） ２．４２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ 3） ３．００，３．１２（２Ｈ×２，ｍ×２，Ｃ1，Ｃ3−
Ｈ） ４．５１〜４．７１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ 2Ｆ） ５．１８（２Ｈ，ｓ，Ｃ15−Ｈ） ５．４６（２Ｈ，ｓ，Ｃ12−Ｈ） ６．８３（１Ｈ，ｓ，ＯＨ） ７．３０（１Ｈ，ｓ，Ｃ8−Ｈ） ７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｃ5−Ｈ） ７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｃ6−Ｈ）
【０１８９】
【化７４】
【０１９０】試験例１
Ｐ３８８白血病マウスにおける抗腫瘍効果
１０6 個のＰ３８８細胞を、９週令前後のＣＤＦ1 マウ
ス（雌、非投与群５〜８匹、被検化合物投与群１〜５
匹）の腹腔内に移植した。移植後、１，５，９日目に１
日１回（計３回）、１％ツィーン８０（関東化学製）／
生理食塩水に溶解あるいは懸濁した被検化合物を腹腔内
に投与した。被検化合物の抗腫瘍効果を、以下の式から
求められるＴ／Ｃ値（％）で表した。
ス（雌、非投与群５〜８匹、被検化合物投与群１〜５
匹）の腹腔内に移植した。移植後、１，５，９日目に１
日１回（計３回）、１％ツィーン８０（関東化学製）／
生理食塩水に溶解あるいは懸濁した被検化合物を腹腔内
に投与した。被検化合物の抗腫瘍効果を、以下の式から
求められるＴ／Ｃ値（％）で表した。
【０１９１】
【数１】
【０１９２】
【表１】
【０１９３】本発明化合物は優れた抗腫瘍効果を示し
た。
た。
Claims (8)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （式中Ｒ1は水素原子，Ｃ1〜Ｃ6 のアルキル基，ヒドロ
キシメチル基，アシルオキシメチル基，ホルミル基を意
味し、Ｒ2,Ｒ3,Ｒ4 はそれぞれ独立して水素原子，ヒド
ロキシル基，Ｃ1〜Ｃ6 のアルキル基，Ｃ2〜Ｃ6 のアル
ケニル基，Ｃ2〜Ｃ6 のアルキニル基，Ｃ1〜Ｃ6 のアル
コキシル基，ハロゲン原子，アミノ基，Ｃ2〜Ｃ7 のア
シルアミノ基，Ｃ1〜Ｃ6 のアルキルアミノ基，ＮＲ
5(Ｒ6)（Ｒ5,Ｒ6 は同一または異なっていてもよく、Ｃ
1〜Ｃ6 のアルキル基を示すか、又はそれに結合してい
る窒素原子と一緒になって、またさらに環構成員として
Ｏ，Ｓ，Ｎ−Ｒ7 （Ｒ7 は水素原子，Ｃ1〜Ｃ6 のアル
キル基又はアミノ基の保護基を意味する）の原子を含む
ことができ、そして随時環構成炭素がＣ1〜Ｃ3 のアル
キル基，アミノ基又はアミノメチル基で置換されていて
もよい５員環，６員環を構成することができる），フェ
ニル基，ナフチル基，ピリジル基を意味し、さらにまた
Ｒ1 とＲ2 はそれらが一緒になって-(CH2)m-Z-(CH2)n-
（ＺはＯ，Ｓ，ＣＨ−Ｒ8 （Ｒ8 は水素原子またはＣ1
〜Ｃ6 のアルキル基を意味する）又はＮ−Ｒ7'（Ｒ7'は
水素原子，Ｃ1〜Ｃ6 のアルキル基，またはアミノ基の
保護基を意味する）を示し、ｍ及びｎはそれぞれ０，１
または２を意味するが、ただしｍ，ｎが同時に０ではな
い）で示される架橋構造を形成してもよい）で表わされ
る化合物及びその塩。 - 【請求項２】 上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物の
４位の立体配置がＳ配位であることを特徴とする請求項
１に記載の化合物及びその塩。 - 【請求項３】 下記一般式（II） 【化２】 で表されるピラノインドリジン誘導体。
- 【請求項４】 上記一般式（II）で表わされる化合物の
４位の立体配置がＳ配位であることを特徴とする請求項
３に記載の化合物。 - 【請求項５】 下記一般式（III） 【化３】 （式中Ｒ9 はシアノ基，アセチルアミノメチル基，アセ
トキシメチル基を示し、Ｒ10はホルミル基，アセチル
基，ベンゾイル基又は（Ｒ）-1-(p-トルエンスルホニ
ル) プロリル基を示す）で表わされるピラノインドリジ
ン誘導体。 - 【請求項６】 上記一般式（III）の７位酢酸基のα位
の立体配置がＳ配位であることを特徴とする請求項５に
記載の化合物。 - 【請求項７】 下記一般式（IV） 【化４】 （式中Ｒ10はホルミル基，アセチル基，ベンゾイル基又
は（Ｒ）-1-(p-トルエンスルホニル) プロリル基を示
す）で表わされる化合物を、２−フルオロエチル化して
下記一般式（III3） 【化５】 で表わされる化合物とし、これを還元して下記一般式
（III2） 【化６】 で表わされる化合物とし、該当化合物をニトロソ化剤の
存在下転位反応に付して、下記一般式（III1） 【化７】 で表わされる化合物とし、これを閉環して下記一般式
（II2） 【化８】 で表される化合物とした後、該当化合物を脱ケタール化
に付すことを特徴とする下記一般式（II1） 【化９】 で表わされるピラノインドリジン誘導体の製造法。 - 【請求項８】 下記一般式（II1） 【化１０】 で表わされる化合物と、下記一般式（Ｖ） 【化１１】 （式中Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3 及びＲ4 は前記と同じ）で表わされ
る化合物を縮合することを特徴とする下記一般式（Ｉ） 【化１２】 （式中Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3 及びＲ4 は前記と同じ）で表わされ
る請求項１または２に記載の化合物の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3195460A JP3024013B2 (ja) | 1990-08-14 | 1991-08-05 | フルオロエチルカンプトテシン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2-215214 | 1990-08-14 | ||
| JP21521490 | 1990-08-14 | ||
| JP3195460A JP3024013B2 (ja) | 1990-08-14 | 1991-08-05 | フルオロエチルカンプトテシン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0517479A true JPH0517479A (ja) | 1993-01-26 |
| JP3024013B2 JP3024013B2 (ja) | 2000-03-21 |
Family
ID=26509123
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3195460A Expired - Fee Related JP3024013B2 (ja) | 1990-08-14 | 1991-08-05 | フルオロエチルカンプトテシン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3024013B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2022528851A (ja) * | 2019-03-29 | 2022-06-16 | メドイミューン・リミテッド | 化合物及びその複合体 |
-
1991
- 1991-08-05 JP JP3195460A patent/JP3024013B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2022528851A (ja) * | 2019-03-29 | 2022-06-16 | メドイミューン・リミテッド | 化合物及びその複合体 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3024013B2 (ja) | 2000-03-21 |
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