JP2754022B2 - カンプトテシン類縁体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗腫瘍作用を有する新規化合物およびその製
造法に関する。

〔従来の技術及びその課題〕

カンプトテカ・アクミナタ（Camptotheca acuminat
a）の樹皮、根、果実および葉などから単離されたカン
プトテシンは５環性のアルカロイドで、核酸合成を阻害
することによつて抗腫瘍活性を示すことが知られてい
る。しかしながら、米国で実施された臨床試験の結果、
毒性の面で問題があり、医薬品としての開発は中止され
た。

その後、毒性の軽減や活性の増強を目的とした誘導体
の研究が世界的に進められているが、今なお臨床的に満
足のいく結果を与える誘導体は、報告されていない。

〔課題を解決するための手段〕

今日まで、カンプトテシン類縁体の構造と抗腫瘍効果
に関しては、数多く報告されているが、カンプトテシン
のラクトン環の水酸基は、抗腫瘍効果の発現に必須であ
ることが知らされている（例えば、管沢ら、J.Med.Che
m.,19,675−79（1976）、C.R.Hutchinsonら、Tetrahedr
on,37,1047−65（1981））。このような実状において本
発明者らは、作用が優れ、しかもより安全性の高いカン
プトテシン類縁体を得るべく鋭意研究を行つた結果、上
記ラクトン環の水酸基をアミノ基に変換した化合物が、
カンプトテシンを凌駕する特性を示すことを見出し、本
発明を完成した。

従つて、本発明の目的は次の式Ｉ （式中、R₁、R₂、R₃およびR₄はそれぞれ独立して水素原
子、ヒドロキシル基、C_1-6のアルキル基、C_2-6のアルケ
ニル基、C_2-6のアルキニル基、C_1-6のアルコキシル基、
C_1-6のアミノアルコキシル基、ハロゲン原子、アミノ
基、C_2-7のアシルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、メル
カプト基、C_1-6のアルキルチオ基、C_1-6のヒドロキシア
ルキル基、C_1-6のハロゲノアルキル基、C_1-6のシアノア
ルキル基、C_1-6のニトロアルキル基；C_1-6のアルキルア
ミノ基；C_1-6のアミノアルキル基；C_1-6のアミノアルキ
ルアミノ基；またはカルバモイル基を示す。さらにま
た、R₃、R₄はそれらが一緒になって−（CH₂）_m−Ｚ−
（CH₂）_n−で示される架橋構造を形成することもでき
る。この場合、Ｚは酸素原子、硫黄原子、CH−R₅（R₅は
水素原子またはC_1-6のアルキル基を意味する。またはＮ
−R₆（R₆は水素原子またはC_1-6のアルキル基を意味す
る）を示し、ｍおよびｎはそれぞれ０、１または２を意
味する。） で表わされる化合物およびその塩を提供することであ
る。

または本発明の他の目的は、式Ｉで表わされる化合物
の製造方法を提供することである。

上記式Ｉで表わされる化合物の定義中、R₁、R₂、R₃、
R₄、R₅およびR₆のアルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基、およびこれらの置換基の他の官能基や置換基とを
組合せてできる置換基中の対応する部分の炭素数は１〜
６であり、アルキル基としては特にエチル基、メチル基
等が望ましい。

更に具体的なR₁、R₂、R₃およびR₄の例を挙げれば、メ
チル、エチル、ヒドロキシル、メトキシル、クロル、ブ
ロモ、ニトロ、アミノ、ヒドラジノ、アミノメチル、ア
ミノエチル、アミノエトキシル、ジメチルヒドラジノ、
２−アミノエチルアミノ、２−ジメチルアミノエチルア
ミノ等がある。

また、式Ｉにおいて、ラクトン環の不整炭素原子に関
する立体配位はＳ型である化合物が作用について好まし
い。

本発明の化合物は、例えば次の反応式に例示する方法
によつて製造することができる。

（式中、R₁、R₂、R₃およびR₄は前記の定義に示した通り
である） すなわち、アミノケトン化合物IIと、ピラノインドリ
ジン化合物IIIまたはＶをフリードレンダー反応（Organ
ic Reactions,28,37−202,John Wiley＆Sons.Inc.,New
York（1982））によつて縮合後、アジド基を有する場合
は、接触水素添加を行うことにより化合物Ｉが得られ
る。

アミノケトン化合物IIは、公知であるか、公知方法に
準じて容易に調製される化合物である。

化合物IIとIIIまたはＶとの縮合閉環反応の条件は、
酸または塩基の存在下で常温ないし加熱する条件から適
宜選択するのが適当である。

使用できる溶媒としては反応に対して不活性ならば特
に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素、ジクロロメタン、クロロホル
ム、1,1−ジクロロエタン、1,2−ジクロロエタン等のハ
ロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルセロソルブ、
ジエチルセロソルブ、ダイグライム等のエーテル類、メ
タノール、エタノール、プロパノール、第三級ブタノー
ル等の低級アルコール類、アセトアミド、ジメチルアセ
トアミド、N,N−ジメチルホルムアミド等のアミド類、
酢酸等を挙げることができるが、好ましくはベンゼン、
トルエン、酢酸である。

使用できる酸は無機酸、有機酸のいずれでもよいが、
例えば無機酸としては塩酸、硫酸等を例示できる。有機
酸としてはメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
等のスルホン酸類、酢酸等のカルボン酸類を例示できる
が、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸あるいは酢酸
で、酢酸の場合は溶媒を兼ねさせることもできる。

使用できる塩基は無機塩基、有機塩基のいずれでも良
いが、例えば無機塩基としては水酸化リチウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水
素塩等、また水素化ナトリウムを挙げることができる。
有機塩基としてはナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、カリウム第三級ブトキシド等のアルカリ金属
アルコキシド類、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロ
ピルエチルアミン等の三級アルキルアミン類、N,N−ジ
メチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、N,N−ジメチ
ルアミノピリジン等の芳香族三級アミン類やピリジン、
1,8−ジアザビシクロウンデセン等を例示することがで
きるが、炭酸カリウムやトリエチルアミンが好ましい。
原料化合物IIIあるいはＶのなかには、塩基に対して不
安定なものもあり、そのような場合には十分に反応条件
の設定に注意するのが好ましく、例えば氷冷等の比較的
低温で、もしくは反応時間を短縮する、または酸性条件
下で行う等の検討をするべきである。

反応温度は摂氏20〜150度の範囲で通常は実施され、
好ましくは摂氏80〜120度の範囲である。しかしなが
ら、上記の様に原料の性質によつては氷冷下の温度が好
ましいこともある。

反応時間は１〜48時間の範囲で良く、通常は１〜24時
間で完結する。

代表的な条件としては、例えば酢酸中で加熱還流する
かまたは、パラトルエンスルホン酸の存在下ベンゼンま
たはトルエン中で加熱還流する方法を挙げることができ
る。

なお、R₁、R₂、R₃およびR₄等が保護基を有するアミノ
基の場合には、通常使用される方法で保護基を除去で
き、例えば酸やアルカリによる加水分解または還元反応
によつて保護基を除去することができる。

また、アルコキシル基を有する化合物は、トルエンや
ベンゼン等の不活性な溶媒中で塩化アルミニウム、臭化
アルミニウム等で処理するか、臭化水素酸溶液中で加熱
することによつて対応するヒドロキシ化合物に導くこと
ができる。

アジド基またはニトロ基を有する化合物は、白金やパ
ラジウム等を用いて接触還元することにより対応するア
ミノ化合物とすることができる。

アミノ基を有する化合物を、酸性溶媒中で低温下、亜
硫酸ナトリウム等で処理してジアゾ化し、得られたジア
ゾニウム塩溶液を加水分解することでヒドロキシ化合物
に導くことができる。

また、アミノ基を有する化合物を上記と同じ方法でジ
アゾニウム塩に導き、次いでザンドマイヤー反応を行う
ことにより反応するハロゲン化合物に導くことができ
る。ザンドマイヤー反応は、一般に用いられている条件
で、塩化第一銅や臭化第一銅の試薬を用いて行えばよ
い。

一方、ピラノインドリジン化合物IIIおよびＶは新規
化合物であり、化合物VI（特開昭63−152382号公報参
照）から下記の製造法により製造される。

（式VII中、Msはメタンスルホニル基（CH₃SO₂−）を意
味する） すなわち、メシル化（メタンスルホニル化）は、例え
ばジオキサン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホ
ルムアミド、アセトアミド、ジクロルメタン、クロロホ
ルム、ベンゼン、トルエン等の反応に対し不活性な溶媒
中で、例えばトリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメ
チルアニリン等の塩基の存在下、例えばメタンスルホニ
ルクロライド等のメシル化剤を加えることにより行われ
る。

アジド基の還元は、例えばエタノール、メタノール、
ジオキサン、酢酸、テトラヒドロフラン等の溶媒中で、
例えば白金やパラジウム等の触媒を用いて水素気流中で
行われる。

脱エタール化は、酸性条件下で、例えば希塩酸、希硫
酸、含水酢酸、トリフルオロ酢酸水溶液等を用いて行わ
れる。

また、上述のアジド化は、SN₂反応と予想されるの
で、Ｒ型立体配座の化合物VIIを用いればＳ型立体配座
のアジド化合物VIIIが得られる。従つて、このＳ型立体
配座のアジド化合物を用いれば請求項（２）記載の化合
物が得られる。

また化合物IXを用いて通常の方法によつて、例えばピ
リジン中で酸無水物や酸塩化物等を作用させアシルアミ
ノ化合物を、また塩基存在下にアルキルハライドを作用
させる等でモノないしジアルキルアミノ化合物に導くこ
とができる。

本発明化合物は、所望によりアルカリ金属もしくはア
ルカリ土類金属の水酸化物等を用いてそれらの塩に変換
し、或はアミノ基を有する塩基性化合物であることか
ら、塩酸、硫酸、燐酸等の無機酸またはギ酸、酢酸等の
有機酸の塩に変換して、生理学的に許容される塩とする
ことができる。

〔作用及び発明の効果〕

次に実験例により、叙上の如くして得られた本発明化
合物の抗腫瘍効果を示す。

実験例 １×10⁶個のマウス白血病細胞P388を７乃至10週令の
雄CDF−１マウス（体重21〜34g、１群六匹）に腹腔内移
植し、移植後１日目に被検物質を腹腔内投与し、その延
命効果を観察した。

被検物質は、ナトリウム塩として水もしくは生理食塩
水に溶解または0.9％ベンジルアルコール、0.4％ツイー
ン80もしくは0.5％CMC含有生理食塩水に懸濁して投与し
た。

この結果を第１表に示す。第１表において抗腫瘍効果
は、最大有効時における被検物質投与群の生存日数中央
値（Ｔ）と被検物質非投与群の生存日数中央値（Ｃ）と
の比を100倍した値（T/C）をもつて表わした。

本発明の化合物は叙上の如く優れた抗腫瘍活性と高い
安全性を有しており、各種腫瘍の治療のための抗腫瘍剤
として適用することができる。

抗腫瘍剤としての投与法は静脈内注射、筋肉内注射、
皮下注射等の各種の注射剤として、あるいは経口投与等
の種々の方法によつて投与することができる。これらの
投与法の中では水性製剤による静脈内投与および経口投
与が好ましい。水性製剤は、アミン置換基部分と薬理学
的に許容される酸とで酸付加物を形成させるか、あるい
はナトリウム等のアルカリ金属塩としても調製できる。
経口投与の場合では遊離体のままでも、塩の型のいずれ
でも良い。

本発明化合物を含有する抗腫瘍製剤の調製方法として
は、投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられて
いる各種製剤の調製法を採用することができる。本発明
化合物の抗腫瘍製剤の剤型としては、例えば錠剤、散
剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロツプ剤、エリキ
シル剤、油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として
例示できる。

注射剤の場合は製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤
を配合することもあり、これらの補助剤を含むこともあ
る溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によつて固形製剤と
して用時調製の製剤としても良い。また、一投与量を容
器に収納しても良く、また多投与量を同一の容器に収納
しても良い。液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等
を挙げることができるが添加剤として懸濁化剤、乳液化
剤等を含むこともある。

本発明化合物を含有する抗腫瘍製剤の投与量は、化合
物として成人一人１日当り10mg〜1g、特に200mg〜400mg
の範囲が好ましい。

本発明化合物を含有する抗腫瘍製剤の上記各種剤型に
含有される量は、有効成分として0.1％以上、特に１％
〜50％の含量範囲が好ましい。

〔実施例〕

次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明する。

実施例１ ４−アミノ−4,11−ジエチル−９−メトキシ−1H−ピ
ラノ〔３′,4′:6,7〕インドリジノ〔1,2−ｂ〕キノリ
ン−3,14（4H,12H）−ジオン（式Ｉ中、R₁＝R₃＝Ｈ、R₂
＝OMe、R₄＝C₂H₅）の合成： （１）４−エチル−6,6−（エチレンジオキシ）−7,8−
ジヒドロ−４−メタンスルホニルオキシ−1H−ピラノ
〔3,4−ｆ〕−インドリジン−3,10（4H）−ジオン（化
合物VII）： ４−エチル−6,6−（エチレンジオキシ）−7,8−ジヒ
ドロ−４−ハイドロキシ−1H−ピラノ〔3,4−ｆ〕イン
ドリジン−3,10（4H）−ジオン（化合物VI,特開昭63−1
52382号公報参照）307mgをピリジン3mlに溶解し、メタ
ンスルホニルクロライド0.3mlを加え２時間攪拌を続け
た。反応液にクロロホルムを加え、10％クエン酸水、４
％炭酸水素ナトリウム水溶液、水にて順次洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイに付し、クロロホルム−メタノ
ール（50:1）の混合溶媒で溶出して目的物を含む画分を
濃縮し、クロロホルム−エーテルで結晶化して標記化合
物150mgを得た。

融点:148−152℃（分解） NMR（CDCl₃中）δ： 0.96（3H,t,J＝7Hz,CH₂CH₃）， 1.7〜2.6（4H,m,CH₂CH₃，C₇−Ｈ）， 3.30（3H,s,CH₃）， 3.9〜4.5（6H,m,ケタール−C₂H₄−，C₈−Ｈ）， 5.22,5.54（2H,ABq,J＝17Hz,C₁−Ｈ）， 6.55（1H,s,C₅−Ｈ） 元素分析C₁₆H₁₉NO₈S・1/2H₂Oとして 計算値 C 48.73 H 5.11 N 3.55 実測値 C 48.45 H 4.67 N 3.56 （２）４−アジド−４−エチル−6,6−（エチレンジオ
キシ）−7,8−ジヒドロ−1H−ピラノ〔3,4−ｆ〕インド
リジン−3,10（4H）−ジオン（化合物VIII）： （１）で得た化合物130mgをN,N−ジメチルホルムアミ
ド1.3mlに溶解し、アジ化ナトリウム24mgを加え、外温6
0℃で３時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、
水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標記化
合物113mgを得た。

NMR（CDCl₃中）δ： 0.97（3H,t,J＝7Hz,CH₂CH₃）， 2.06（2H,q,J＝7Hz,CH₂CH₃）， 242（2H,t,J＝7Hz,C₇−Ｈ）， 4.0〜4.5（6H,m,ケタール−C₂H₄−，C₈−Ｈ）， 5.19,5.55（2H,ABq,J＝17Hz,C₁−Ｈ）， 6.42（1H,s,C₅−Ｈ） （３）４−アジド−4,11−ジエチル−９−メトキシ−1H
−ピラノ〔３′,4′:6,7〕インドリジノ〔1,2−ｂ〕キ
ノリン−3,14（4H,12H）−ジオン： （２）で得た化合物388mgに90％トリフルオロ酢酸水
溶液4.8mlを加え、窒素気流下室温にて１時間攪拌し
た。反応液を濃縮し、残渣にクロロホルムを加え、水洗
後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し濃縮した。残渣に２
−プロピオニル−４−メトキシアニリン（式II中、R₁＝
R₃＝H,R₂＝OMe,R₄＝Et）209mgトルエン25mlを加えて、
デイーンスターク装置を用いて30分加熱還流した後ｐ−
トルエンスルホン酸20mgを加え、さらに３時間加熱還流
を続けた。反応液を冷却後、析出物を濾取しシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付してクロロホルム−メタ
ノール（100:1）の混合溶媒で展開した。目的物を含む
画分を濃縮し、クロロホルム−エーテルで結晶化し標記
化合物320mgを得た。

融点:230〜245℃（分解） NMR:（CDCl₃＋CD₃OD中）δ： 1.03（3H,t,J＝8Hz,CH₂CH₃）， 1.42（3H,t,J＝8Hz,CH₂CH₃）， 2.0〜2.4（2H,m,CH₂CH₃）， 2.9〜3.5（2H,m,CH₂CH₃）， 4.02（3H,s,OCH₃）,5.26（2H,s,C₁₂−Ｈ）， 5.35,5.65（2H,ABq,J＝18Hz,C₁−Ｈ）， 7.52（1H,s,C₅−Ｈ）， 7.3〜7.7（2H,m,C₈−H,C₁₀−Ｈ）， 8.14（1H,d,J＝9Hz,C₇−Ｈ） 元素分析C₂₃H₂₁N₅O₄・1/4H₂Oとして 計算値 C 63.37 H 4.97 N 16.07 実測値 C 63.07 H 4.90 N 15.78 （４）４−アミノ−4,11−ジエチル−９−メトキシ−1H
−ピラノ〔３′,4′:6,7〕インドリジノ〔1,2−ｂ〕キ
ノリン−3,14（4H,12H）−ジオン（式Ｉ中、R₁＝R₃＝
Ｈ、R₂＝OMe、R₄＝C₂H₅）： （３）で得た化合物430mgにエタノール100ml、ジオキ
サン100ml、酸化白金150mgを加え、タングステンランプ
で照射加温下、接触水素添加を行つた。触媒を濾去後、
濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イに付してクロロホルム−メタノール（50:1）の混合溶
媒で溶出し、目的物を含む画分を濃縮した。残渣をクロ
ロホルム−エーテルで結晶化して、標記化合物190mgを
得た。

融点:285〜300℃（分解） NMR（CDCl₃＋CD₃OD中）δ： 1.00（3H,t,J＝7Hz,CH₂CH₃）， 144（3H,t,J＝8Hz,CH₂CH₃）， 1.8〜2.2（2H,m,CH₂CH₃）， 3.0〜3.6（2H,q,J＝8Hz,CH₂CH₃）， 4.03（3H,s,OCH₃）,5.28（2H,s,C₁₂−Ｈ）， 5.37,5.67（2H,ABq,J＝18Hz,C₁−Ｈ）， 7.3〜7.7（2H,m,C₈−H,C₁₀−Ｈ）， 7.74（1H,s,C₅−Ｈ）,8.12（1H,d,J＝9Hz,C₇−Ｈ） 元素分析C₂₃H₂₃N₃O₄・3/4H₂Oとして 計算値 C 65.94 H 5.89 N10.03 実測値 C 65.81 H 5.56 N10.01 実施例２ ４−アミノ−4,11−ジエチル−９−ハイドロキシ−1H
−ピラノ〔３′,4′:6,7〕インドリジノ〔1,2−ｂ〕キ
ノリン−3,14（4H,12H）−ジオン・塩酸塩（式Ｉ中、R₁
＝R₃＝H,R₂＝OH,R₄＝C₂H₅）の合成： 実施例１で得た化合物81mgに47％臭化水素酸水溶液2.
5mlを加え、３時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残
渣にクロロホルム−エーテル（1:1）の混液を加えて析
出物を濾取し、逆相高速液体クロマトグラフイ（ヌクレ
オシルC₁₈（ナーゲル社製）；メタノール：水（4:6）を
塩酸でpH3に調整した混合溶媒で溶出）で精製し、目的
物を含む画分を濃縮した。残渣にエタノール−エーテル
を加え、析出物を濾取して標記化合物38mgを得た。

融点:200〜220℃（分解） NMR（D₂O中）δ： 1.16（6H,t,J＝7Hz,CH₂CH₃×２）， 2.1〜3.0（4H,m,CH₂CH₃×２）， 4.4〜4.9（2H,bro,C₁₂−Ｈ）， 5.4〜6.0（2H,bro,C₁−Ｈ）， 6.78（1H,d,J＝3Hz,C₁₀−Ｈ）， 7.14（1H,s,C₅−Ｈ）， 7.16（1H,dd,J＝3Hz,9Hz,C₈−Ｈ）， 7.71（1H,d,J＝9Hz,C₇−Ｈ） 元素分析C₂₂H₂₁N₃O₄・HCl・3/4H₂Oとして 計算値 C 55.46 H 5.82 N 8.82 実測値 C 55.57 H 5.71 N 8.42 実施例３ ９−アミノ−９−エチル−2,3−ジヒドロ−４−ハイ
ドロキシ−1H,12H−ベンゾ〔de〕ピラノ〔３′,4′:6,
7〕インドリジノ〔1,2−ｂ〕キノリン−10,13（9H,15
H）−ジオン・塩酸塩（式Ｉ中、R₁＝H,R₂＝OH,R₃，R₄＝
CH₂CH₂CH₂）の合成： （１）４−アミノ−４−エチル−6,6−（エチレンジオ
キシ）−7,8−ジヒドロ−1H−ピラノ〔3,4−ｆ〕インド
リジン−3,10（4H）−ジオン（化合物IX）： ４−アジド−４−エチル−6,6−（エチレンジオキ
シ）−7,8−ジヒドロ−1H−ピラノ〔3,4−ｆ〕インドリ
ジン−3,10（4H）−ジオン（化合物VIII）390mgをエタ
ノール20mlジオキサン20mlに溶解し、酢酸を５滴、10％
パラジウム炭素を150mg加えて、接触水素添加を行つ
た。触媒を濾去して濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイに付してクロロホルム−メタノー
ル（30:1）の混合溶媒で溶出し、目的物を含む画分を濃
縮することにより標記化合物190mgを得た。

融点:165−175℃ NMR（CDCl₃中）δ： 0.92（3H,t,J＝7Hz,CH₂CH₃）， 1.6〜2.6（4H,m,CH₂CH₃），C₇−Ｈ）， 3.9〜4.2（6H,m,ケタール，C₈−Ｈ）， 5.18,5.53（2H,ABq,J＝17Hz,C₁−Ｈ）， 6.70（1H,s,C₅−Ｈ） 元素分析C₁₅H₁₈N₂O₅・1/2H₂Oとして 計算値 C 57.14 H 6.07 N 8.88 実測値 C 57.23 H 5.85 N 8.69 （２）４−アミノ−４−エチル−7,8−ジヒドロ−1H−
ピラノ〔3,4−ｆ〕インドリジン−3,6,10（4H）−トリ
オン・トリフルオロ酢酸塩： （１）で得た化合物300mgに80％トリフルオロ酢酸9.8
mlを加え、窒素気流下室温にて３時間放置した。反応液
を濃縮し、残渣にエーテルを加え、析出物を濾取して標
記化合物368mgを定量的に得た。

融点:160−170℃（分解） NMR（CDCl₃＋CD₃OD中）δ： 1.01（3H,t,J＝7Hz,CH₂CH₃）， 1.9〜2.4（2H,m,CH₂CH₃）， 3.00（2H,t,J＝7Hz,C₇−Ｈ）， 5.37,5.65（2H,ABq,J＝17Hz,C₁−Ｈ）， 7.17（1H,s,C₅−Ｈ） （３）９−アミノ−９−エチル−2,3−ジヒドロ−４−
ハイドロキシ−1H,12H−ベンゾ〔de〕ピラノ〔３′,
4′:6,7〕−インドリジノ〔1,2−ｂ〕キノリン−10,13
（9H,15H）−ジオン・塩酸塩： （２）で得た化合物220mgおよび８−アミノ−５−ハ
イドロキシ−１−テトラロン・塩酸塩（C.F.Schwender
et al.,J.Med.Chem.,16,254−７（1973））215mgを酢酸
5mlに溶解し、窒素気流下外温70℃にて６時間攪拌し
た。反応液を濃縮し、残渣にクロロホルム−メタノール
（5:1,v/v）の混液を加え、不溶物を濾去後濾液を約5ml
までに濃縮し、析出物を濾取してクロロホルム、エーテ
ルで洗浄し、標記化合物60mgを得た。

融点:190−210℃（分解） NMR（DMSO−d₆中）δ： 0.96（3H,t,J＝7Hz,CH₂CH₃）， 1.6〜2.5（4H,m,CH₂CH₃，C₂−Ｈ）， 2.6〜3.8（4H,m,C₁−H,C₃−Ｈ）， 5.17（2H,s,C₁₅−Ｈ）， 5.26（2H,s,C₁₂−H or C₁₅−Ｈ）， 5.58（2H,s,C₁₅−H or C₁₂−Ｈ）， 7.53（1H,s,C₈−Ｈ）， 7.53（1H,d,J＝9Hz,C₅−H or C₆−Ｈ）， 7.85（1H,d,J＝9Hz,C₆−H or C₅−Ｈ）， 元素分析C₂₃H₂₁N₃O₄・HCl・13/4H₂Oとして 計算値 C 55.43 H 5.76 N 8.43 実測値 C 55.25 H 5.56 N 8.26 実施例４ ９−アミノ−９−エチル−2,3−ジヒドロ−４−メト
キシ−1H,12H−ベンゾ〔de〕ピラノ〔３′,4′:6,7〕イ
ンドリジノ〔1,2−ｂ〕キノリン−10,13（9H,15H）−ジ
オン（式Ｉ中、R₁＝H,R₂＝OMe,R₃，R₄＝CH₂CH₂CH₂）の
合成： （１）５−メトキシ−８−ニトロ−１−テトラロン： ５−ハイドロキシ−８−ニトロ−１−テトラロン（J.
Med.Chem.,16,254−７（1973））415mgをN,N−ジメチル
ホルムアミド5mlに溶解し氷冷下60％水素化ナトリウム8
8mgを加え５分間攪拌後、ヨウ化メチル0.38mlを加え１
時間攪拌を続けた。反応液を水中に注ぎ酢酸エチルにて
抽出し水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。
残渣をエーテル−ｎ−ヘキサンで固化後濾取して標記化
合物385mgを得た。

融点:90−100℃（分解） NMR:（CDCl₃中）δ： 1.8〜2.4（2H,m,C₃−Ｈ）， 2.4〜3.1（4H,m,C₂−H,C₄−Ｈ）， 3.92（3H,s,OMe）， 6.95（1H,d,J＝9Hz,C₆−H or C₇−Ｈ）， 7.42（1H,d,J＝9Hz,C₇−H or C₆−Ｈ） 元素分析C₁₁H₁₁NO₄として 計算値 C 59.72 H 5.01 N 6.33 実測値 C 59.82 H 5.09 N 6.27 （２）８−アミノ−５−メトキシ−１−テトラロン・塩
酸塩（式II中、R₁＝H,R₂＝OMe,R₃，R₄＝CH₂CH₂CH₂）： （１）で得た化合物320mgをエタノール10ml、ジオキ
サン10mlに溶解し、酸化白金50mg、酢酸５滴を加え接触
水素添加を行つた。触媒を濾去後、濾液に1N塩酸1.6ml
を加え、濃縮し残渣をエタノール−エーテルで固化し濾
取して標記化合物273mgを得た。

融点:165−175℃（分解） NMR（D₂O中）δ： 1.8〜2.4（2H,m,C₃−Ｈ）， 2.4〜3.2（4H,m,C₂−H,C₄−Ｈ）， 3.91（3H,s,OMe）， 7.29（2H,s,C₆−H,C₇−Ｈ） 元素分析C₁₁H₁₃NO₂・HCl・1/4H₂Oとして 計算値 C 56.90 H 6.31 N 6.03 実測値 C 56.94 H 6.29 N 6.08 （３）９−アミノ−９−エチル−2,3−ジヒドロ−４−
メトキシ−1H,12H−ベンゾ〔de〕ピラノ〔３′,4′:6,
7〕インドリジノ〔1,2−ｂ〕キノリン−10,13（9H,15
H）−ジオン（式Ｉ中、R₁＝H,R₂＝OMe,R₃，R₄＝CH₂CH₂C
H₂）の合成： （２）で得た化合物200mgおよび実施例３の（２）で
得た化合物200mgを酢酸4mlに溶解し、窒素気流下外温90
℃にて８時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフイに付してクロロホルム−メタノー
ル（20:1）の混合溶媒で溶出し、目的物を含む画分を濃
縮した後、残渣にエーテルを加えて析出物を濾取するこ
とにより標記化合物90mgを得た。

融点:260〜270℃（分解） NMR（CD₃OD＋CDCl₃中）δ： 1.00（3H,t,J＝7Hz,CH₂CH₃）， 1.6〜2.3（4H,m,CH₂CH₃，C₂−Ｈ）， 2.9〜3.3（4H,m,C₁−H,C₃−Ｈ）， 4.03（3H,s,OCH₃）,5.18（2H,s,C₁₅−Ｈ）， 5.34,5.64（2H,ABq,J＝17Hz,C₁₂−Ｈ）， 7.53（1H,s,C₈−Ｈ）， 7.58（1H,d,J＝9Hz,C₅−H or C₆−Ｈ）， 8.04（1H,d,J＝9Hz,C₆−H or C₅ 元素分析C₂₄H₂₃N₃O₄・7/4H₂Oとして 計算値 C 64.20 H 5.95 N 9.36 実測値 C 64.21 H 6.21 N 9.27 実施例５ ４−アセチルアミノ−９−アミノ−９−エチル−1,2−
ジヒドロ−12H−チオピラノ〔4,3,2−de〕ピラノ
〔３′,4′:6,7〕インドリジノ〔1,2−ｂ〕キノリン−1
0,13（9H,15H）−ジオン（式Ｉ中、R₁＝H,R₂＝NHAc,
R₃，R₄＝−Ｓ−CH₂CH₂−）の合成： （１）５−アセチルアミノ−８−アミノ−４−チオクロ
マノン： ５−アセチルアミノ−８−ニトロ−４−チオクロマノ
ン（C.A.,Vol.66 55338j）23.2gを酢酸１に溶解し、1
0％パラジウム−炭素5gを加え接触水素添加を行つた。
溶媒を濾過後、濾液を濃縮しヘキサンを加えて析出する
結晶を濾過することにより、標記化合物19.4gを得た。

NMR（CDCl₃）δ： 2.19（3H,s,COCH₃）， 2.8〜3.4（4H,C₂−H,C₃−Ｈ）， 6.88（1H,d,J＝9Hz,C₇−Ｈ）， 8.34（1H,d,J＝9Hz,C₆−Ｈ） （２）４−アセチルアミノ−９−アミノ−９−エチル−
1,2−ジヒドロ−12H−チオピラノ〔4,3,2−de〕ピラノ
−〔３′,4′:6,7〕インドリジノ〔1,2−ｂ〕キノリン
−10,13（9H,15H）−ジオン（式Ｉ中、R₁＝H,R₂＝NHAc,
R₃，R₄＝−Ｓ−CH₂CH₂−）： （１）で得た化合物150mg及び実施例３の（２）で得
た化合物200mgを酢酸4mlに溶解し、窒素気流下外温80℃
で６時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフイに付してクロロホルム−メタノール
（30:1）の混合溶媒で溶出し、目的物を含む画分を濃縮
することにより標記化合物93mgを得た。

融点:250〜270℃（分解） NMR（CD₃OD＋CDCl₃中）δ： 0.97（3H,t,J＝7Hz,CH₂CH₃）， 1.8〜2.3（2H,m,CH₂CH₃）， 2.29（3H,s,Ac）， 3.1〜4.0（4H,m,C₁−H,C₂−Ｈ）， 5.15（2H,s,C₁₅−Ｈ）， 5.48,5.64（2H,ABq,J＝17Hz,C₁₂−Ｈ）， 7.69（1H,s,C₈−Ｈ）， 7.88（1H,d,J＝9Hz,C₅−H or C₆−Ｈ）， 8.13（1H,d,J＝9Hz,C₆−H or C₅−Ｈ） 元素分析C₂₄H₂₂N₄O₄S・7/4H₂Oとして 計算値 C 58.35 H 5.20 N 11.34 実測値 C 58.51 H 5.11 N 10.78 実施例６ 4,9−ジアミノ−９−エチル−1,2−ジヒドロ−12H−
チオピラノ〔4,3,2−de〕ピラノ〔３′,4′:6,7〕イン
ドリジノ〔1,2−ｂ〕キノリン−10,13（9H,15H）−ジオ
ン・塩酸塩（式Ｉ中、R₁＝H,R₂＝NH₂，R₃，R₄＝−Ｓ−C
H₂−CH₂−）の合成： 実施例５で得た化合物57mgに、6N塩酸3mlを加え外温1
00−110℃で４時間加熱攪拌した。反応液を濃縮し、エ
タノール−エーテルを加えて析出物を濾取した。これを
逆相高速液体クロマトグラフイ（ヌクレオシルC₁₈；メ
タノール：水（4:6）を塩酸でpH3に調整した混合溶媒で
溶出）で精製して標記化合物37mgを得た。

融点:250〜270℃（分解） NMR（DMSO−d₆中）δ： 1.03（3H,t,J＝7Hz,CH₂CH₃）， 1.5〜2.5（2H,m,CH₂CH₃）， 3.0〜3.6（4H,m,C₁−H,C₂−Ｈ）， 5.17（2H,bro−s,C₁₅−Ｈ）， 5.68（2H,bro−s,C₁₂−Ｈ）， 7.36（1H,s,C₈−Ｈ）， 7.41（1H,d,J＝9Hz,C₅−H or C₆−Ｈ）， 7.82（1H,d,J＝9Hz,C₆−H or C₅−Ｈ） 元素分析C₂₂H₂₀N₄O₃S・HCl・３H₂Oとして 計算値 C 51.71 H 5.33 N 10.96 実測値 C 51.99 H 5.41 N 10.87

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 杉森 正道 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第一製薬中央研究所内 (72)発明者 大薄 悟 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第一製薬中央研究所内 (72)発明者 田川 博昭 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第一製薬中央研究所内

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式Ｉ （式中、R₁、R₂、R₃およびR₄はそれぞれ独立して水素原
   子、ヒドロキシル基、C_1-6のアルキル基、C_2-6のアルケ
   ニル基、C_2-6のアルキニル基、C_1-6のアルコキシル基、
   C_1-6のアミノアルコキシル基、ハロゲン原子、アミノ
   基、C_2-7のアシルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、メル
   カプト基、C_1-6のアルキルチオ基、C_1-6のヒドロキシア
   ルキル基、C_1-6のハロゲノアルキル基、C_1-6のシアノア
   ルキル基、C_1-6のニトロアルキル基；C_1-6のアルキルア
   ミノ基；C_1-6のアミノアルキル基；C_1-6のアミノアルキ
   ルアミノ基；またはカルバモイル基を示す。さらにま
   た、R₃、R₄はそれらが一緒になって−（CH₂）_m−Ｚ−
   （CH₂）_n−で示される架橋構造を形成することもでき
   る。この場合、Ｚは酸素原子、硫黄原子、CH−R₅（R₅は
   水素原子またはC_1-6のアルキル基を意味する）またはＮ
   −R₆（R₆は水素原子またはC_1-6のアルキル基を意味す
   る。）を示し、ｍおよびｎはそれぞれ０、１または２を
   意味する。 で表わされる化合物およびその塩。
2. 【請求項２】一般式Ｉで表わされる化合物のラクトン環
   の置換基に関してＳ型立体配位である請求項（１）記載
   の化合物。