JP2022528851A - 化合物及びその複合体 - Google Patents
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Abstract
Description
トポイソメラーゼ阻害剤は、トポイソメラーゼ(トポイソメラーゼI及びII)の作用をブロックする化合物であり、これは、正常な細胞周期中のDNA鎖のリン酸ジエステル骨格の切断及び再結合を触媒することによって、DNA構造の変更を制御する酵素の一種である。
(ia):
Qは:
Xは:
GLは、リガンド単位;
(ib):
eは0又は1である)に接続されるリンカーである)から選択される]
を有する化合物、並びにその塩及び溶媒和物を含む。
L-(DL)p (IV)
[式中、Lは、リガンド単位(すなわち、標的薬剤)であり、DLは、式III:
(ia’):
(ib’):
pは、1~20の整数である]
の複合体、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供する。
C5~6アリーレン:用語「C5~6アリーレン」は、本明細書で使用する場合、芳香族化合物の芳香族環原子から2個の水素原子を除去することによって得られる二価部分に関する。
N1:ピロール(アゾール)(C5)、ピリジン(アジン)(C6);
O1:フラン(オキソール)(C5);
S1:チオフェン(チオール)(C5);
N1O1:オキサゾール(C5)、イソオキサゾール(C5)、イソキサジン(C6);
N2O1:オキサジアゾール(フラザン)(C5);
N3O1:オキサトリアゾール(C5);
N1S1:チアゾール(C5)、イソチアゾール(C5);
N2:イミダゾール(1,3-ジアゾール)(C5)、ピラゾール(1,2-ジアゾール)(C5)、ピリダジン(1,2-ジアジン)(C6)、ピリミジン(1,3-ジアジン)(C6)(例えば、シトシン、チミン、ウラシル)、ピラジン(1,4-ジアジン)(C6);及び
N3:トリアゾール(C5)、トリアジン(C6)。
飽和単環式炭化水素化合物:
シクロプロパン(C3)及びシクロブタン(C4);並びに
不飽和単環式炭化水素化合物:
シクロプロペン(C3)及びシクロブテン(C4)。
活性化合物の相当する塩、例えば、薬学的に許容可能な塩を調製、精製、及び/又は取り扱うことが、好都合である又は望ましい場合がある。薬学的に許容可能な塩の例は、Berge,et al.,J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)で議論されている。
活性化合物の相当する溶媒和物を調製、精製、及び/又は取り扱うことが、好都合である又は望ましい場合がある。「溶媒和物」という用語は、本明細書中、従来の意味で使用され、溶質(例えば、活性化合物、活性化合物の塩)と溶媒の複合物を示す。溶媒が水である場合、溶媒和物は、都合よく、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などと称することができる。
本発明の特定の化合物は、1つ以上の特定の幾何異性体、光学異性体、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、エピ異性体、アトロプ異性体、立体異性体、互変異性体、配座異性体、又はアノマー異性体形態で存在することが可能であり、そのような異性体形態としては、シス及びトランス形態;E及びZ形態;c、t、及びr形態;エンド及びエキソ形態;R、S、及びメソ形態;D及びL形態;d及びl形態;(+)及び(-)形態;ケト、エノール、及びエノレート形態;シン及びアンチ形態;シンクリナル及びアンチクリナル形態;α及びβ形態;アキシャル及びエカトリアル形態;舟、いす、ねじれ、封筒、及び半いす形;並びにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されず、本明細書中以下、まとめて「異性体」(又は異性体形態)と称する。
リガンド単位は、任意の種類であってもよく、標的分子に特異的に結合するタンパク質、ポリペプチド、ペプチド及び非ペプチド性剤を挙げることができる。いくつかの実施形態では、リガンド単位は、タンパク質、ポリペプチド又はペプチドであってもよい。いくつかの実施形態では、リガンド単位は、環式ポリペプチドであってもよい。これらのリガンド単位は、抗体、若しくは少なくとも1つの標的分子-結合部位を含有する抗体の断片、リンホカイン、ホルモン、増殖因子、又は標的に特異的に結合し得る任意の他の細胞結合分子、若しくは物質を含むことができる。
細胞結合剤は、任意の種類のものが可能であり、ペプチド及び非ペプチドを挙げることができる。細胞結合剤として、少なくとも1つの結合部位を含有する抗体又は抗体断片、リンホカイン、ホルモン、ホルモン模倣物、ビタミン、増殖因子、栄養輸送分子、又は任意の他の細胞結合分子若しくは物質を挙げることができる。
一実施形態では、細胞結合剤は、4~30、好ましくは6~20の、連続アミノ酸残基を含む直鎖又は環状ペプチドである。
本明細書において、「抗体」という用語は、それらが所望の生物活性を示す限り、最も広義の意味で用いられ、具体的には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、多価抗体、及び抗体断片を包含する(Miller et al(2003)Jour.of Immunology 170:4854-4861)。抗体は、マウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、又は他の種由来の抗体であってもよい。抗体とは、免疫系により産生される、特定の抗原を認識してそれに結合することができるタンパク質である。(Janeway,C.,Travers,P.,Walport,M.,Shlomchik(2001)Immuno Biology,5th Ed.,Garland Publishing,New York)。標的抗原は、一般に、複数の抗体のCDRで認識される多数の結合部位(エピトープとも呼ばれる)を有する。異なるエピトープに特異的に結合する抗体は、各々、異なる構造を有する。したがって、1つの抗原は、2つ以上の対応する抗体を有し得る。抗体として、全長免疫グロブリン分子又は全長免疫グロブリン分子の免疫学的活性部分、すなわち、目的の標的抗原に免疫学的に結合する抗原結合部位又はその一部分を含有する分子が挙げられ、そのような標的として、癌細胞又は自己免疫疾患に関連した自己免疫抗体を産生する細胞が挙げられるが、これらに限定されない。免疫グロブリンは、任意の型(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、及びIgA)、クラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及びIgA2)、又はサブクラスの免疫グロブリン分子のものであり得る。免疫グロブリンは、任意の種由来のものが可能であり、ヒト、マウス、又はウサギ起原が挙げられる。
(2)E16(LAT1、SLC7A5)
(3)STEAP1(前立腺の6回膜貫通上皮抗原)
(4)0772P(CA125、MUC16)
(5)MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核球増強因子、メソテリン)
(6)Napi3b(NAPI-3B、NPTIIb、SLC34A2、溶質輸送体ファミリー34(リン酸ナトリウム)、メンバー2、II型ナトリウム依存性リン酸輸送体3b)
(7)Sema5b(FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG、セマフォリン5b Hlog、semaドメイン、7回トロンボスポンジン反復配列(seven thrombospondin repeats)(1型及び1型様)、膜貫通ドメイン(TM)、及び短細胞質ドメイン、(セマフォリン)5B)
(8)PSCAhlg(2700050C12Rik、C530008O16Rik、RIKEN cDNA 2700050C12、RIKEN cDNA 2700050C12遺伝子)
(9)ETBR(エンドセリンB型受容体)
(10)MSG783(RNF124、仮定タンパク質FLJ20315)
(11)STEAP2(HGNC_8639、IPCA-1、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前立腺癌関連遺伝子1、前立腺癌関連タンパク質1、前立腺の6回膜貫通型上皮抗原2、6回膜貫通型前立腺タンパク質)
(12)TrpM4(BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、一過性受容体電位カチオン5チャンネル、サブファミリーM、メンバー4)
(13)CRIPTO(CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGF1、奇形癌腫由来増殖因子)
(14)CD21(CR2(補体受容体2)又はC3DR(C3d/Epstein Barrウイルス受容体)又はHs.73792)
(15)CD79b(CD79B、CD79β、IGb(免疫グロブリン関連β)、B29)
(16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAP1A(SH2ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質1a)、SPAP1B、SPAP1C)
(17)HER2(ErbB2)
(18)NCA(CEACAM6)
(19)MDP(DPEP1)
(20)IL20R-α(IL20Ra、ZCYTOR7)
(21)Brevican(BCAN、BEHAB)
(22)EphB2R(DRT、ERK、Hek5、EPHT3、Tyro5)
(23)ASLG659(B7h)
(24)PSCA(前立腺幹細胞抗原前駆体)
(25)GEDA
(26)BAFF-R(B細胞活性化因子受容体、BLyS受容体3、BR3)
(27)CD22(B細胞受容体CD22-Bアイソフォーム、BL-CAM、Lyb-8、Lyb8、SIGLEC-2、FLJ22814)
(27a)CD22(CD22分子)
(28)CD79a(CD79A、CD79α)、免疫グロブリン関連α、Igβ(CD79B)と共有結合的に相互作用してIgM分子と表面上で複合物を形成し、B細胞分化に関与するシグナルを伝達するB細胞特異的タンパク質)、pI:4.84、MW:25028 TM:2[P]遺伝子染色体:19q13.2)。
(29)CXCR5(バーキットリンパ腫受容体1、CXCL13ケモカインにより活性化されるGタンパク質共役受容体、このGタンパク質共役受容体は、リンパ球遊走及び体液性防御において機能し、HIV-2感染、並びに恐らくはAIDS、リンパ腫、骨髄腫、及び白血病の発症において役割を果たす);372aa、pI:8.54 MW:41959 TM:7[P]遺伝子染色体:11q23.3。
(30)HLA-DOB(ペプチドに結合して、そのペプチドをCD4+Tリンパ球に提供するMHCクラスII分子のβサブユニット(Ia抗原));273aa pI:6.56、MW:30820.TM:[P] 遺伝子染色体:6p21.3)
(31)P2X5(プリン作動性受容体P2Xリガンド開口型イオンチャンネル5、細胞外ATPにより開口するイオンチャンネルであり、このチャンネルは、シナプス伝達及び神経新生に関与している可能性があり、この不全が突発性排尿筋不安定という病態生理の一因である可能性がある);422aa)、pI:7.63、MW:47206 TM:1[P]遺伝子染色体:17p13.3)。
(32)CD72(B細胞分化抗原CD72、Lyb-2);359aa、pI:8.66、MW:40225、TM:15[P]遺伝子染色体:9p13.3)。
(33)LY64(リンパ球抗原64(RP105)、ロイシンに富む反復配列(LRR)ファミリーのI型膜タンパク質であり、B細胞活性化及びアポトーシスを制御し、この機能喪失は、全身性エリトマトーデスの患者で疾患活性の上昇を伴う);661aa、pI:6.20、MW:74147 TM:1[P]遺伝子染色体:5q12)。
(34)FcRH1(Fc受容体様タンパク質1、免疫グロブリンFcドメインの推定受容体であり、C2型Ig様ドメイン及びITAMドメインを含有し、Bリンパ球分化において役割を果たす可能性がある);429aa、pI:5.28、MW:46925 TM:1[P]遺伝子染色体:1q21-1q22)
(35)IRTA2(免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転座関連2、B細胞発達及びリンパ腫形成で役割を担っている可能性がある推定免疫受容体である;転位置による遺伝子の調節解除が、いくつかのB細胞悪性腫瘍で生じる);977aa、pI:6.88、MW:106468、TM:1[P]遺伝子染色体:1q21)
(36)TENB2(TMEFF2、トモレギュリン(tomoregulin)、TPEF、HPP1、TR、推定膜貫通プロテオグリカン、増殖因子及びフォリスタチンのEGF/ヘレグリンファミリーと関連);374aa)
(37)PSMA-FOLH1(葉酸ヒドロラーゼ(前立腺特異的膜抗原)1)
(38)SST(ソマトスタチン受容体;5つのサブタイプが存在することに留意されたい)
(38.1)SSTR2(ソマトスタチン受容体2)
(38.2)SSTR5(ソマトスタチン受容体5)
(38.3)SSTR1
(38.4)SSTR3
(38.5)SSTR4
AvB6-両方のサブユニット(39+40)
(39)ITGAV(インテグリン、αV)
(40)ITGB6(インテグリン、β6)
(41)CEACAM5(癌胎児性抗原関連細胞接着分子5)
(42)MET(met癌原遺伝子;肝細胞増殖因子受容体)
(43)MUC1(ムチン1、細胞表面関連)
(44)CA9(炭酸脱水酵素IX)
(45)EGFRvIII(上皮増殖因子受容体(EGFR)、転写産物バリアント3
(46)CD33(CD33分子)
(47)CD19(CD19分子)
(48)IL2RA(インターロイキン2受容体、α);NCBI参照配列:NM_000417.2);
(49)AXL(AXL受容体チロシンキナーゼ)
(50)CD30-TNFRSF8(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー8)
(51)BCMA(B細胞成熟抗原)-TNFRSF17(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー17)
(52)CT Ags-CTA(癌精巣抗原)
(53)CD174(ルイス式Y)-FUT3(フコシルトランスフェラーゼ3(ガラクトシド3(4)-L-フコシルトランスフェラーゼ、ルイス式血液型群)
(54)CLEC14A(C型レクチンドメインファミリー14、メンバーA;Genbank受入番号NM175060)
(55)GRP78-HSPA5(熱ショック70kDaタンパク質5(ブドウ糖調節タンパク質、78kDa)
(56)CD70(CD70分子)L08096
(57)幹細胞特異的抗原。例えば:
・ 5T4(以下のエントリー(63)を参照)
・ CD25(上記エントリー(48)を参照)
・ CD32
・ LGR5/GPR49
・ プロミニン(Prominin)/CD133
(58)ASG-5
(59)ENPP3(エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ3)
(60)PRR4(プロリンリッチ4(涙腺))
(61)GCC-GUCY2C(グアニル酸シクラーゼ2C(熱安定性エンテロトキシン受容体)
(62)Liv-1-SLC39A6(溶質担体ファミリー39(亜鉛輸送体)、メンバー6)
(63)5T4、トロホブラスト糖タンパク質、TPBG-TPBG(トロホブラスト糖タンパク質)
(64)CD56-NCMA1(神経細胞接着分子1)
(65)CanAg(腫瘍関連抗原CA242)
(66)FOLR1(葉酸受容体1)
(67)GPNMB(糖タンパク質(膜貫通型)nmb)
(68)TIM-1-HAVCR1(A型肝炎ウイルス細胞受容体1)
(69)RG-1/前立腺腫瘍標的ミンディン-ミンディン/RG-1
(70)B7-H4-VTCN1(V-setドメイン含有T細胞活性化阻害剤1
(71)PTK7(PTK7タンパク質チロシンキナーゼ7)
(72)CD37(CD37分子)
(73)CD138-SDC1(シンデカン1)
(74)CD74(CD74分子、主要組織適合性複合体、クラスIIインバリアント鎖)
(75)クローディン-CL(クローディン)
(76)EGFR(上皮増殖因子受容体)
(77)Her3(ErbB3)-ERBB3(v-erb-b2赤芽球性白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ3(トリ))
(78)RON-MST1R(マクロファージ刺激1受容体(c-met関連チロシンキナーゼ))
(79)EPHA2(EPH受容体A2)
(80)CD20-MS4A1(膜貫通の4つのドメイン(membrane-spanning 4-domains)、サブファミリーA、メンバー1)
(81)テネイシンC-TNC(テネイシンC)
(82)FAP(線維芽細胞活性化タンパク質、α)
(83)DKK-1(Dickkopf 1ホモログ(アフリカツメガエル(Xenopus laevis))
(84)CD52(CD52分子)
(85)CS1-SLAMF7(SLAMファミリーメンバー7)
(86)エンドグリン-ENG(エンドグリン)
(87)アネキシンA1-ANXA1(アネキシンA1)
(88)V-CAM(CD106)-VCAM1(血管細胞接着分子1)
(89)ASCT2(ASCトランスポーター2、SLC1A5としても知られている)
である。
本発明の複合体は、治療方法で使用することができる。治療を必要としている対象に、治療有効量の式IVの複合体を投与することを含む、治療方法もまた提供される。用語「治療有効量」という用語は、患者に有益性を示すのに十分な量である。そのような有益性とは、少なくとも1つの症状の少なくとも改善であってもよい。実際の投与量、並びに投与速度及びタイムコースは、治療されるものの性質及び重症度に依存する。治療についての処方せん、例えば投薬量に関する決定は、開業医及び他の医師の責任の範囲内にある。
複合体は、単独で使用する(例えば、投与する)ことが可能であるものの、それを組成物又は製剤として存在させることが望ましい場合が多い。
当業者には当然のことながら、複合体、及び複合体を含む組成物の適切な投与量は、患者ごとに変えることができると理解される。最適投与量の決定は、一般に、任意の危険性又は有害副作用に対する治療効果レベルの兼ね合いが関与することになる。選択される投与量レベルは、様々な要因に依存することになり、そのような要因としては、特定化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排泄速度、治療期間、併用される他の薬物、化合物、及び/又は材料、症状の重篤度、並びに患者の種族、性別、年齢、体重、状態、全身の健康状態、及び以前の治療歴が挙げられるが、これらに限定されない。化合物の量及び投与経路は、最終的に、医師、獣医師、又は臨床医の判断に任されることになるが、一般に、投薬量は、実質的に有害な又は危険な副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する局所濃度を作用部位で達成するように選択されることになる。
薬物積載量(p)は、細胞結合剤(例えば抗体)であり得る、リガンド単位当たりの薬物の平均数である。
アミン保護基は、当業者には周知である。Greene’s Protecting Groups in Organic Synthesis,Fourth Edition,John Wiley & Sons,2007(ISBN 978-0-471-69754-1),pages 696-871で好適な保護基の開示に特に言及している。
以下の優先事項は、上述の本発明の全ての態様に適用されてもよく、又は、単一の態様に関していてもよい。優先事項は、任意の組み合わせで一緒に組み合わされてもよい。
一実施形態では、Qはアミノ酸残基である。アミノ酸は、天然アミノ酸又は非天然アミノ酸であってもよい。
NH-Phe-Lys-C=O、
NH-Val-Ala-C=O、
NH-Val-Lys-C=O、
NH-Ala-Lys-C=O、
NH-Val-Cit-C=O、
NH-Phe-Cit-C=O、
NH-Leu-Cit-C=O、
NH-Ile-Cit-C=O、
NH-Phe-Arg-C=O、
NH-Trp-Cit-C=O、及び
NH-Gly-Val-C=Oから選択され;
式中、Citは、シトルリンである。
NH-Phe-Lys-C=O、
NH-Val-Ala-C=O、
NH-Val-Lys-C=O、
NH-Ala-Lys-C=O、及び
NH-Val-Cit-C=Oから選択される。
NH-Gly-Gly-C=O、
NH-Gly-Val-C=O、
NH-Pro-Pro-C=O、及び
NH-Val-Glu-C=Oが挙げられる。
NH-Glu-Val-Ala-C=O
NH-Glu-Val-Cit-C=O
NH-αGlu-Val-Ala-C=O
NH-αGlu-Val-Cit-C=Oである。
NH-Gly-Gly-Phe-GlyC=O;及び
NH-Gly-Phe-Gly-GlyC=Oである。
いくつかの実施形態において、テトラペプチドは:
NH-Gly-Gly-Phe-GlyC=Oである。
GLは、
GLLは:
c2は0又は1であってもよい。
c1とc2の一方だけが0でない場合がある。
いくつかの実施形態では、RLLは式Ib’である。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、式IP:
(ia):
QPは:
XPは:
GLは、リガンド単位;
(ib):
eは0又は1である)に接続されるリンカーである)から選択される]
の化合物、並びにその塩及び溶媒和物である。
L-(DLP)p (IVP)
[式中、Lは、リガンド単位(すなわち、標的薬剤)であり、DLPは、式IIIP:
(ia’):
(ib’):
pは、1~20の整数である]
の複合体、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物である。
(ia):
Qは:
XP2は:
GLは、リガンド単位;
(ib):
eは0又は1である)に接続されるリンカーである)から選択される]
の化合物、並びにその塩及び溶媒和物である。
フラッシュクロマトグラフィーを、Biotage(登録商標)Isolera(商標)を使用して実施した。画分は、純度について、薄層クロマトグラフィー(TLC)を使用して確認した。TLCは、Merck Kieselgel 60 F254シリカゲル(アルミニウムプレート上に蛍光指示薬が付いている)を使用して実施した。TLCの視覚化は、UV光で行った。
方法A
ポジティブモードエレクトロスプレー質量分析は、Waters Aquity H-class SQD2を使用して実施した。
HPLC(Waters Alliance 2695)を、水(A)(ギ酸0.1%)及びアセトニトリル(B)(ギ酸0.1%)の移動相を使用して行った。
HPLC(Waters Alliance 2695)を、水(A)(ギ酸0.1%)及びアセトニトリル(B)(ギ酸0.1%)の移動相を使用して行った。
逆相超高速液体クロマトグラフィー(UFLC)を、Phenomenex(商標)Gemini NX 5μC18カラム(50℃)寸法:150×21.2mmを使用したShimazdzu Prominence(商標)機において行った。使用した溶出液は、溶媒A(0.1%ギ酸を含むH2O)及び溶媒B(0.1%ギ酸を含むCH3CN)であった。全てのUFLC実験を次の勾配条件で実施した:初期組成の13%Bを3分の期間をかけて30%Bに増加させ、次いで8分間かけて45%Bに増加させ、再度100%にして6分間保持し、その後2分で13%に戻し、1分間保持した。勾配実行の合計継続時間は20.0分であった。流速は20.0mL/分であり、検出は254及び223nmであった。
プロトンNMR化学シフト値は、BrukerAV400を使用して400MHzでデルタスケールで測定された。以下の略語を用いた:s、シングレット;d、ダブレット;t、トリプレット;q、カルテット;quin、クインテット;m、マルチプレット;br、幅広い。結合定数はHzで報告される。
5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-アミンであるI1(8.54g、58.0mmol)を、ジクロロメタン(80mL)中に溶解させた。トリエチルアミン(18mL、129mmol)を添加し、混合物を0℃まで冷却した。無水酢酸(11.5mL、122mmol)を滴下して添加し、添加が完了したら、反応混合物を室温まで温め、45分間撹拌すると、LCMSが反応の完了を示した。混合物をCH2Cl2で希釈し、H2O、飽和NaHCO3、10%クエン酸で洗浄し、有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。オフホワイト色の固体を、1:3のEt2O/イソヘキサンでトリチュレートし、I2(10.8g、57.1mmol、98%収率)を白色固体として得て、これを更に精製することなく使用した。LC/MS(方法A):保持時間1.44分(ES+)m/z190[M+H]+
N-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミドであるI2(1.00g、5.2840mmol)を、-5℃で硫酸(15mL、281mmol)に少量ずつ添加した。硝酸ナトリウム(450mg、5.2945mmol)を反応混合物に少量ずつ添加し、-5℃で30分間撹拌すると、LCMSが更なる反応の進行がないことを示した。反応混合物を外部冷却しながら氷上に注ぎ、水性混合物をCH2Cl2で抽出し、有機相をMgSO4上で乾燥させ、アイソレラ(イソヘキサン中10~80%のEtOAc)により精製して、N-(4-ニトロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミドであるI3とN-(2-ニトロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミドとの混合物(956mg、4.0811mmol、77%収率)を白色/黄色固体として得た。LC/MS(方法A):保持時間1.53分(ES+)m/z235[M+H]+
N-(4-ニトロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミドであるI3(1.01g、4.31mmol)を、アセトン(30mL)中に溶解させた。水中硫酸マグネシウム(3.9mL、5.9mmol、1.5 mol/L)を添加し、混合物を0℃まで冷却した。過マンガン酸カリウム(2.07g、13.0mmol)を反応混合物に少量ずつ添加し、混合物を室温まで温め、50分間撹拌すると、TLCが反応の完了を示した。反応混合物をセライトに通して濾過し、固体をCHCl3で洗浄し、得られた有機混合物をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、アイソレラ(イソヘキサン中20~50%のEtOAc)により精製して、N-(4-ニトロ-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミドであるI4とN-(2-ニトロ-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミドとの混合物(709mg、2.86mmol、66%)を白色/黄色固体として得た。LC/MS(方法A):保持時間1.44分(ES+)m/z190[M+H]+
N-(4-ニトロ-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミドであるI4とN-(2-ニトロ-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミドとの混合物(709mg、2.8561mmol)及び6Nの塩酸(7mL)を、80℃で2.5時間撹拌すると、LCMSが反応の完了を示した。反応混合物を氷浴中で冷却して、pHが塩基性になるまで6NのNaOH溶液を添加した。水性混合物をCH2Cl2で抽出し、有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。アイソレラ(イソヘキサン中0~50%のEtOAc)により、8-アミノ-5-ニトロ-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オンであるI5(320mg、1.552mmol、54%収率)を、黄色/オレンジ色固体して得た。LC/MS(方法A):保持時間1.54分(ES+)m/z207[M+H]+
8-アミノ-5-ニトロ-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オンであるI5(430mg、2.0854mmol)をジクロロメタン(20mL)中に溶解させた。ピリジン(340μL、4.20mmol)を添加し、混合物を0℃まで冷却した。トリフルオロ無水酢酸(590μL、4.197mmol)を添加し、30分間撹拌すると、LCMSが反応の完了を示した。混合物をCH2Cl2で希釈し、H2Oで洗浄し、有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、2,2,2-トリフルオロ-N-(4-ニトロ-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミドであるI6(630mg、2.0846mmol、>99%収率)を黄色固体として得て、これを更に精製することなく使用した。LC/MS(方法A):保持時間1.86分(ES+)m/z301X[M-H]-
亜鉛(2.73g、41.7mmol)を、メタノール(80mL)、ギ酸(4mL)、及び水(4mL)中に懸濁させ、混合物を0℃まで冷却した。2,2,2-トリフルオロ-N-(4-ニトロ-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミドであるI6(568mg、2.0865mmol)を少量ずつ添加し、混合物を0℃で30分間撹拌すると、LCMSが反応の完了を示した。反応混合物を濾過し、濾液をEtOAcで希釈して、飽和NaHCO3で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、N-(4-アミノ-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミドであるI7(568mg、2.0865mmol、>99%収率)を黄色固体として得て、これを更に精製することなく使用した。LC/MS(方法A):保持時間1.65分(ES+)m/z273[M+H]+
N-(8-アミノ-4-オキソ-テトラリン-5-イル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミドであるI7(568mg、2.0865mmol)を、ジクロロメタン(20mL)中に溶解させた。トリエチルアミン(580μL、4.16mmol)、次いでアセチルクロリド(297μL、4.173mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌すると、LCMSが反応の完了を示した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、H2Oで洗浄し、有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、N-(8-アセトアミド-4-オキソ-テトラリン-5-イル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミドであるI8(655mg、2.084mmol、>99%収率)を黄色固体として得て、これを更に精製することなく使用した。LC/MS(方法A):保持時間1.55分(ES+)m/z315[M+H]+
N-(8-アセトアミド-4-オキソ-テトラリン-5-イル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミドであるI8(2.77g、8.81mmol)を、メタノール(240mL)及び水(17mL)中に溶解させた。炭酸カリウム(4.88g、35.3mmol)を添加し、混合物を50℃で1.5時間撹拌すると、LCMSが反応の完了を示した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮して、CH2Cl2中10%のMeOHに溶解させて、H2Oで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、アイソレラクロマトグラフィー(CH2Cl2中2~15%のMeOH)により精製して、N-(8-アミノ-1-オキソ-テトラリン-5-イル)アセトアミドであるI9(1.20g、5.50mmol、62.3%収率)を黄色固体として得た。LC/MS(方法A):保持時間0.98分(ES+)m/z219[M+H]+
N-(8-アミノ-1-オキソ-テトラリン-5-イル)アセトアミドであるI9(641mg、2.94mmol、1.0当量)、(S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-7,8-ジヒドロ-1H-ピラノ[3,4-f]インドリジン-3,6,10(4H)-トリオンであるA3(840mg、3.19mmol、1.1当量)、及びPPTS(740mg、2.95mmol、1.0当量)をトルエン(60mL)中に溶解させ、還流状態にて3時間撹拌すると、LCMSが、I9は消費されたことを示した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。得られた固体をアセトニトリル、次いでアセトンでトリチュレートし、微量のTsOHコンタミを含むI10を茶色固体として得た(1.26g、96%)。LC/MS(方法A):保持時間1.32分(ES+)m/z447[M+H]+
(S)-N-(9-エチル-9-ヒドロキシ-10,13-ジオキソ-2,3,9,10,13,15-ヘキサヒドロ-1H,12H-ベンゾ[de]ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル)アセトアミド(I10)(1.26g、2.83mmol、1.0当量)を、H2O(12mL)中塩酸(6mol/L)に溶解させて、混合物を80℃で5時間撹拌すると、LCMSが、I10は消費されたことを示した。反応混合物をH2Oで希釈し、真空中で濃縮して、(S)-4-アミノ-9-エチル-9-ヒドロキシ-1,2,3,9,12,15-ヘキサヒドロ-10H,13H-ベンゾ[de]ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-10,13-ジオンであるI11(1.51g、2.85mmol、90質量%、101%収率)を、赤色結晶固体として得た。LC/MS(方法A):保持時間1.36分(ES+)m/z405[M+H]+。
硫酸(濃縮、5.0相対体積、160mL)中に溶解された硝酸カリウム(1.15当量、13.83g)の溶液を、窒素下で、5-ブロモテトラリン-1-オン(I12)(1.0当量、26.77g)の硫酸(濃縮、5.0相対体積、160mL)中溶液に添加した(添加時間4~12時間、10℃未満の温度を維持)。反応が完了したら、温度を10℃未満に保つように移す速度を調整しながら、反応混合物を、水(36相対体積、1.15L)が入ったフラスコに移した。得られた固体を入れた濾過し、水(4.0相対体積、128mL)で3回洗浄して、次いで、約40℃で24時間乾燥させた。ドライケーキをアセトン(2.5相対体積、80mL)と水(0.38相対体積、12.2mL)の混合物中に溶解させ、約75℃まで加熱し、次いで、約20℃まで冷却した。得られた固体を濾過によって除去した。溶媒を蒸留によりエタノールに交換して、溶液の量が2.0相対体積(64mL)まで減少させた。溶液を約25℃まで冷却し、得られた固体を濾過によって回収した。固体をエタノール(1.0相対堆積、32mL)で洗浄し、次いで真空下40℃で乾燥させ、5-ブロモ-8-ニトロ-テトラリン-1-オンであるI13(15.36g、40%)を茶色固体として得た;室温14.0分
窒素下の、ブロモ-8-ニトロ-テトラリン-1-オン(I13)(1.0当量、18.0g、90.6%ww)、アセトアミド(1.2当量、4.72g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.01当量、0.61g)、及びリン酸カリウム(1.4当量、19.8g)の、ジオキサン(15相対体積、270mL)中溶液を、約70℃まで加熱した。反応が完了したら、溶液を約20℃まで冷却し、ジオキサン(5相対体積、90.0mL)で希釈し、濾過した。溶媒をエタノールに交換して、体積が3相対体積(54.0mL)の総反応体積に減少させた。溶液を約20℃まで冷却し、得られた固体を濾過によって回収し、MTBE(メチルtert-ブチルエーテル)(1.0相対体積、18.0mL)で洗浄した。固体を真空下40℃で乾燥させ、N-(8-ニトロ-1-オキソ-テトラリン-5-イル)アセトアミドであるI14(10.0g、60.6%)を暗黄色固体として得た;室温8.86分。
炭素上水酸化パラジウム(20%w/w、0.15当量、5.25g)を、N-(8-ニトロ-1-オキソ-テトラリン-5-イル)アセトアミド(I14)(1.0当量、32.6g)のメタノール(40相対体積、1250mL)中溶液に添加した。反応混合物を、水素雰囲気下、約40psi、約40℃で、8時間置いた。水素を除去し、窒素で置換して、セルロースで濾過し、セルロースをメタノール(4.0相対体積、130mL)で洗浄することにより、触媒を除去した。溶液体積を、蒸留により4.0相対体積まで減少させ、次いで、MTBE(4相対体積、130mL)で希釈した。得られた固体を濾過によって回収し、MTBE(2相対体積、65mL)で洗浄し、真空下40℃で乾燥させ、N-(8-アミノ-1-オキソ-テトラリン-5-イル)アセトアミドであるI15(21.1g、77.8%)を灰緑色の固体として得た;室温5.44分。
N-(8-アミノ-1-オキソ-テトラリン-5-イル)アセトアミド(I15)(1.0当量、10.0g)の塩酸(5M、6.0相対体積、60mL)中溶液を、約90℃で3時間保持した。温度を25℃まで低下させ、25℃の温度を維持しながら、pH10.0が達成されるまで水酸化ナトリウム(2M、4.0相対体積、40mL)を添加した。得られた固体を濾過によって回収し、水(2.0相対体積、20mL)で洗浄した。ウェットケーキをテトラヒドロフラン(60相対体積、600mL)中に溶解させ、濾過した。溶液を5.0相対体積まで濃縮して、ヘプタン(20相対体積、200mL)を添加した。溶液を10.0相対体積まで濃縮して、更なるヘプタン(20相対体積、200mL)を添加し、次いで再び10.0相対体積まで体積を減少させた。得られた固体を濾過により回収し、ヘプタン(5.0相対体積、50mL)で洗浄した。固体を真空下40℃で17時間乾燥させて、5,8-ジアミノテトラリン-1-オン(I16)(6.90g、82.7%)を黄色固体として得た;1H NMR(400MHz DMSO-d6)δppm 1.82(m,2H),2.38(t,J=2.0Hz,2H),2.47(t,J=2.0Hz,2H),6.34(d,J=2.0Hz,1H),6.68(d,J=2.0Hz,1H);RT3.90
5,8-ジアミノテトラリン-1-オン(I16)(1.0当量、5.0g)、(4S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-7,8-ジヒドロ-1H-ピラノ[3,4-f]インドリジン-3,6,10-トリオン(A3)(1.06当量、7.9g)、及びピリジニウムpara-トルエンスルホネート(1.0当量、7.2g)のトルエン(50.0相対体積、250mL)中溶液を、120℃で15時間保持した。溶液の体積を2.0相対体積まで減少させ、次いで、アセトニトリル(20相対体積、100mL)及び水(20相対体積、100mL)で希釈した。得られたスラリーを濾過し、固体を水性アセトニトリル(1:1、20相対体積、100mL)で洗浄した。固体を水性メタノール(水:MeOH 3:1、40相対体積、200mL)でスラリー化し、濾過して、水性メタノール(1:1、20相対体積、100mL)で洗浄した。固体を50℃の水(60相対体積、300mL)でスラリー化し、濾過して、水(10相対体積、50mL)で洗浄した。固体を30℃の水性アセトニトリル(水:アセトニトリル、1:3、40相対体積、200mL)でスラリー化し、濾過して、水性アセトニトリル(水:アセトニトリル、1:3、5相対体積、50mL)で洗浄し、次いで、真空下40℃で乾燥させ、(S)-4-アミノ-9-エチル-9-ヒドロキシ-1,2,3,9,12,15-ヘキサヒドロ-10H,13H-ベンゾ[de]ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-10,13-ジオン(I11)を白色固体(5.0g、43.7%)として得た;室温5.13。
Boc-GGFG-OH(227mg、0.52mmol)及びEEDQ(157mg、0.634mmol)を、CH2Cl2(25mL)中に可溶化し、ペプチドが溶解するまで、混合物を15分間撹拌した。その後、化合物I16(100mg、0.56747mmol)を添加し、混合物が完全になるまで撹拌したままにした。1時間後、反応はLVMCによって90%完了したように見えた。生成物がクラッシュアウトするにつれて、混合物は濃くなった。混合物を更に1時間放置した後、真空にして乾燥させた。粗製をEt2O(50mL)中に溶解させた。固体を濾過し、その後、CH2Cl2(50mL)中に溶解させて、更に精製した。固体を濾過し、乾燥させて、生成物I17(273mg、0.459mmol、80.9%収率)を灰色固体として得た。分析データ:LCMS3分:ES+=1.46分、m/z595.7[M+H]+.
アニリンI17(450mg、1.045mmol)、ラクトンA5(280mg、1.064mmol)、及びピリジニウムp-トルエンスルホネート(273mg、1.086mmolを、トルエン(20mL)中に可溶化し、混合物を150℃まで加熱した(高還流)。混合物の可溶化を助けるために、MeOH(4mL)を添加した。7時間後、粗反応物を、乾燥するまで真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH、100%~65:35)により精製して、生成物I18(259mg、0.359mmol、78.1収率)を得た。分析データ:LCMS3分:ES+=1.17分、m/z722.8[M+H]+.
5-フルオロテトラリン-1-オンであるI19(4.7g、29mmol)を、三つ口丸底フラスコで硫酸(120mL)の1/2の量に可溶化した。全ての固体が溶解するまで混合物を撹拌し、次いで、0~5℃まで冷却した。滴下漏斗で、硝酸カリウム(3g、29.6730mmol)を硫酸(120mL)の残りの半分に0~5℃で溶解した。確実に溶液を冷たく保つようにしながら(45分)、SM混合物にゆっくりと添加した。完了まで0~5℃で撹拌する。その後に、反応混合物を水(250mL)でクエンチし、0~5℃で撹拌したままにした。固体を濾過し、水(50mL)で洗浄した。固体を真空オーブンで50℃にて2時間乾燥させた。粗固体をEt2O中で一晩スラリー化し、その後、0℃まで冷却して濾過した。ウェットケーキを更に冷たいEt2O(50mL)で洗浄し、真空オーブン中で50℃にて乾燥したままにして、純生成物I20(5.5g、26mmol、92%収率)をライトピンク色の微粉末として得た。LCMS(方法B):ES+=1.55分、m/z210.1[M+H]+.
化合物I20(2.7g、13mmol)を、CH3CN(2.5mL)に可溶化し、H2O(8mL、40mmol)中のNH4OH(21質量%)を、密閉した耐圧チューブに添加して185℃まで加熱した。完了したら、混合物を丸底フラスコに移し、真空濃縮した。粗製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH;100~99:1)により精製して、純生成物I21(1.1g、5.3mmol、41%収率)を黒色固体として得た。LCMS(方法B):ES+=1.34分、m/z207.1[M+H]+.
化合物I21(1.35g、6.55mmol)を、0℃で、メタノール(20mL)、H2O(1mL)、及びギ酸(1mL)の混合物中に溶解させた。確実に40℃未満の温度に維持しながら、亜鉛(8.5g、130mmol)をゆっくりと添加した。もう少しギ酸/H2O(0.5mL)を添加して、反応を完了させた。反応混合物を濾過し、濾液をEtOAc及びCH2Cl2で希釈し、その後、真空濃縮した。粗製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/EtOAc;100~7:3、次いでCHCl3/MeOH;99:1~98:2)上にドライロードして、純生成物I16(1.015g、5.760mmol、88.0%収率)を得た。LCMS(方法B):ES+=0.2分、m/z観察されず。
DCC(6.54g、31.7mmol)及びHOPO(3.36g、30.2mmol)を、25℃で、alloc-Val-Ala-OH(9.09g、31.7mmol)及びI7(7.85g、28.8mmol)のCH2Cl2(300mL)中溶液に添加した。得られた混合物を一晩、撹拌したままにした。反応中に形成された白色固体を濾別し、冷CH2Cl2で洗浄した。濾液を水(150mL)及びブライン(150mL)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(Hex/EtOAc、60:40)によって精製した。単離された生成物A1は、共溶出DCUで汚染されていた(21.1g、140%収率)。LC/MS(方法B):ES+=1.81分、m/z527.6[M+H]+.
保護アニリンA1(18g、34.19mmol)を、MeOHとH2Oの10:1の混合物(165mL)中に可溶化し、K2CO3を添加した(10g、72.36mmol)。完了するまで、混合物を50℃で撹拌した。混合物をほぼ乾固するまで真空濃縮し、残留物をCH2Cl2で溶解し、H2O及びブラインで洗浄した後、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH、100%~7:3)によって精製した。単離された生成物A2は、共溶出不純物で汚染されていた(10.71g、73%収率)。LC/MS(方法B):ES+=1.46分、m/z431.7[M+H]+.
アニリンA2(450mg、1.045mmol)、ラクトンA3(280mg、1.064mmol)、及びピリジニウムp-トルエンスルホネート(273mg、1.086mmolを、トルエン(20mL)中に可溶化し、混合物を130℃まで加熱した(高還流)。時々、混合物を可溶化するのを助けるために数滴のMeOHが添加される。7時間後、粗反応物を、乾燥するまで真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH、100%~95:5)により精製して、生成物A4(360mg、52.3%収率)を得た。LC/MS(方法B):ES+=1.51分、m/z658.8[M+H]+.
A4(543mg、0.82mmol)及びPdP(Ph3)4(89mg、0.08mmol)のCH2Cl2(15mL)中溶液に、過剰なピペリジンを添加した(642μL)。混合物を室温で20分間撹拌し、その時点で、反応は完了した(LC/MSでモニタリング)。反応混合物をCH2Cl2(25mL)で希釈し、有機相をH2O(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で回転蒸発によって過剰な溶媒を除去し、粗生成物A5を得て、これを次工程にてそのまま使用した。LC/MS(方法B):ES+=1.15分、m/z574.6[M+H]+.
ピリジン(83μL、1.03mmol)及びMal-dPEG8-OTFP(767mg、1.03mmol)を、アルゴン雰囲気下で、粗A5(推定1.03mmol)の乾燥CH2Cl2(50mL)中溶液に添加した。反応物を一晩撹拌し、反応が完了しなかったため、0.5当量のMal-dPEG8-OTFPを添加して、反応の促進を試みた。反応物をCH2Cl2(25mL)で希釈し、有機相をH2O(2×50mL)、ブラインで洗浄しその後、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で回転蒸発によって除去した。粗製を逆相HPLC(H2O/CH3CN+0.05%FAの勾配)により精製して、乾燥凍結させて1を得た(1.189g、31%収率 2工程で)。LC/MS(方法B):ES+=1.43分、m/z1149.3[M+H]+.LC/MS(方法C):ES+=5.37分、m/z1149.4[M+H]+.
Mal-カプロン酸(56mg、0.26mmol)及びEDCI.HCl(51mg、0.26mmol)を、アルゴン雰囲気下で、粗A5(想定0.26mmol)の乾燥CH2Cl2(20mL)中溶液に添加した。反応物を一晩撹拌し、反応が完了しなかったため、更に0.5当量のMal-カプロン酸及びEDCI.HClを添加した。反応物をCH2Cl2(25mL)で希釈し、有機相をH2O(2×50mL)、ブラインで洗浄し、その後、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、過剰な溶媒を減圧下で回転蒸発によって除去した。粗製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH 95:5)によって精製して、2(31.6mg、20%収率 2工程で)を得た。LC/MS(方法B):ES+=1.56分、m/z767.8[M+H]+.LC/MS(方法C)15分:ES+=6.05分、m/z767.8[M+H]+.
アジド-dPEG3-酸(77.5mg、0.31mmol)及びEDCI.HCl(60mg、0.31mmol)を、アルゴン雰囲気下で、粗A5(想定0.31mmol)の乾燥CH2Cl2(20mL)中溶液に添加した。反応物を一晩撹拌し、反応が完了しなかったため、更に0.5当量のアジド-dPEG3-OH及びEDCI.HClを添加した。反応物をCH2Cl2(25mL)で希釈し、有機相をH2O(2×50mL)、ブラインで洗浄し、その後、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、過剰な溶媒を減圧下で回転蒸発によって除去した。粗製を分取HPLCにより精製して、画分を凍結乾燥させて、純粋な3を得た(92.2mg、24.7%収率 2工程で)。LC/MS(方法B):ES+=1.69分、m/z789.9[M+H]+.LC/MS(方法C):ES+=6.68分、m/z790.0[M+H]+.
プロパルギル-dPEG5-酸(56mg、0.19mmol)及びEDCI.HCl(37mg、0.19mmol)を、アルゴン雰囲気下で、粗A5(想定0.19mmol)の乾燥CH2Cl2(10mL)中溶液に添加した。反応物を一晩撹拌し、反応が完了しなかったため、更に0.5当量のプロパルギル-dPEG5-OH及びEDCI.HClを添加した。反応物をCH2Cl2(25mL)で希釈し、有機相をH2O(2×50mL)、ブラインで洗浄し、その後、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、過剰な溶媒を減圧下で回転蒸発によって除去した。粗製を分取HPLCにより精製して、画分を凍結乾燥させて、純粋な4を得た(22mg、16.7%収率 2工程で)。LC/MS(方法B):ES+=1.54分、m/z860.9[M+H]+.LCMS(方法C):ES+=5.57分、m/z860.9[M+H]+.
PM-酢酸-OSu(64mg、0.19mmol)を、アルゴン雰囲気下で、粗A5(想定0.19mmol)の乾燥CH2Cl2(10mL)中溶液に添加した。反応が進行していなかったため、DIPEA(51μL、0.28mmol)を添加した。完了するまで、反応物を撹拌した。混合物をCH2Cl2(25mL)で希釈し、有機相をH2O(2×50mL)、ブラインで洗浄しその後、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、過剰な溶媒を減圧下で回転蒸発によって除去した。粗製を分取HPLCにより精製して、画分を凍結乾燥させて、純粋な5を得た(2.5mg、1.6%収率 2工程で)。LC/MS(方法B):ES+=1.54分、m/z787.7[M+H]+.LC/MS(方法C):ES+=5.61分、m/z787.8[M+H]+.
(i)(2R)-2-[(3-ニトロ-2-ピリジル)ジスルファニル]プロパン-1-オールであるA6(25mg、0.1015mmol、1.0当量)を、ジクロロメタン(1mL)中に溶解させた。ピリジン(8.5μL、0.11mmol、1.0当量)、次いでトリホスゲン(11mg、0.0370685mmol、0.33当量)を添加し、混合物をAr下で45分間撹拌すると、LCMS(Et2NHクエンチ)は、対応するカルバメートの形成を示した。
化合物I18(259mg、0.3588mmol)を、CH2Cl2(25mL)中に可溶化した。出発物質は全く溶解しなかったため、DMA(1mL)を添加した。改善が観察されなかったため、DIPEA(68μL、0.390mmol)を添加し、全ての固体を溶解させた。マレイミドカプロン酸(69mg、0.358mmol)を添加し、混合物を室温で一晩、撹拌したままにすると、その時点でLCMS分析により反応が完了したことが明らかになった。反応混合物をMeOH(2mL)でクエンチし、乾燥するまで真空濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、続いて凍結乾燥させて、化合物7を黄土色の固体として得た(38.2mg、11%収率)。分析データ:LCMS3分:ES+=1.47分、m/z916.2[M+H]+LCMS15分:ES+=5.46分、m/z916.1[M+H]+.
化合物I18(70mg、0.096mmol)を、CH2Cl2(5mL)中に可溶化した。出発物質は全く溶解しなかったため、DMA(0.5mL)を添加した。改善が観察されなかったため、DIPEA(19μL、0.106mmol)を添加し、全ての固体を溶解させた。Mal-dPEG8-OH(63mg、0.106mmol)及びEDCI.HCl(19mg、0.099mmol)を添加し、混合物を室温で一晩、撹拌したままにすると、その時点でLCMS分析により反応が完了したことが明らかになった。反応混合物をMeOH(2mL)でクエンチし、乾燥するまで真空濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、続いて凍結乾燥させて、8を黄土色の固体として得た(30mg、24%収率)。LCMS3分:ES+=1.44分、m/z1297.6[M+H]+.
1H NMR(600MHz,クロロホルム-d) δ 8.81(s,1H),7.83(s,2H),7.48(s,1H),7.18(dd,J=18.7,7.5Hz,2H),6.69(s,2H),6.43(s,1H),5.68(d,J=16.1Hz,1H),5.27(d,J=16.1Hz,1H),5.03(d,J=18.4Hz,1H),4.90(d,J=18.4Hz,1H),4.75(p,J=7.2Hz,1H),4.32(dd,J=7.4,5.8Hz,1H),4.05(s,1H),3.83(t,J=7.2Hz,3H),3.78-3.68(m,3H),3.68-3.57(m,31H),3.53(t,J=5.1Hz,3H),3.40(q,J=5.3Hz,2H),3.06-2.91(m,3H),2.84(dt,J=16.3,6.2Hz,1H),2.63(ddd,J=14.8,8.5,4.2Hz,1H),2.57-2.44(m,4H),2.30(dq,J=13.4,6.7Hz,1H),2.10(p,J=6.4Hz,3H),1.91(ddt,J=16.8,14.3,7.2Hz,3H),1.54(d,J=7.1Hz,3H),1.02(dd,J=15.5,6.9Hz,10H)。
EDCI.HCl(7.71g、31.2mmol)を、alloc-Val-Ala-OH(8.49g、31.2mmol)のCH2Cl2(200mL)中溶液に添加し、15分間又は可溶化するまで撹拌した。その後、I16(5g、28.3mmol)を添加し、得られた混合物を、反応が完了するまで撹拌したままにした。揮発物を減圧下で除去した。粗生成物をEt2O(50mL)中に溶解させ、混合物を3分間超音波処理した。固体を濾過し、再度、CH2Cl2(50mL)中に溶解させ、3分間超音波処理し、再度濾過して、純生成物A2を灰色固体として得た(12.21g、79%収率)。LC/MS(方法B):ES+=1.47分、m/z431.5[M+H]+.
EDCI.HCl(0.10mmol、1.2当量)を、A5(0.087mmol、1.0当量)及びMal-PEG8-Glu-OH(0.10mmol、1.2当量)のDCM(5mL)中溶液に添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させて、カラム(8~12% MeOH/DCM)により精製し、生成物を白色固体として残した。収量=80mg(63%)。LC/MS(方法B)室温1.66分 m/z(1456.2)M+H。
1-メチルピロリジン(200μL)を、A7(0.06mmol)のDMF(0.8mL)中溶液に添加し、室温で10分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を分取HPLC(30%MeCN/水+0.05%ギ酸 8.5分で)により精製した。生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量=23mg(30%)。LC/MS(方法B)室温1.43分 m/z(1278.4)M+H。
ハーセプチン-C239i抗体
ハーセプチン抗体は、システインが239位と240位の間に挿入されるように操作され、Dimasi,N.,et al.,Molecular Pharmaceutics,2017,14,1501-1516(DOI:5 10.1021/acs.molpharmaceut.6b00995)で記載されている方法に従って生成した。
DL-ジチオトレイトール(DTT)をリン酸緩衝食塩水(pH7.4)(PBS)に溶解させた50mM溶液を(150モル当量/抗体、40マイクロモル、800μL)、ハーセプチン-C239i抗体(40mg、267ナノモル)を、PBS及び1mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含有する還元緩衝液に溶解させた、最終抗体濃度が4.0mg/mLの10mL溶液に添加した。還元混合物を、穏やかに振盪(60rpm)しながら、オービタルシェーカーで、室温で4時間45分(又はUHPLCで完全な還元が観察されるまで)反応させた。還元された抗体を、スピンフィルター遠心分離を介して、PBS及び1mMのEDTAを含有する再酸化緩衝液中に緩衝液交換し、全ての過剰の還元剤を除去した。デヒドロアスコルビン酸(DHAA、20モル当量/抗体、5.33マイクロモル、106.7μL)をDMSOに溶解させた50mM溶液を添加し、4mg/mLの抗体濃度で、再酸化混合物を穏やかに(60rpm)振盪しながら室温で16時間反応させた(又は更にDHAAを添加し、鎖間システインジスルフィドを再形成するためのシステインチオールの完全な再酸化がUHPLCによって観察されるまで、反応をより長く放置した)。次いで、再酸化混合物を滅菌濾過し、PBS及び1mM EDTAを含有する複合化緩衝液で希釈し、3.6mg/mLの最終抗体濃度とした。化合物1をDMSO溶液(10モル当量/抗体、0.55mL DMSO中1.33マイクロモル)として、5.0mLのこの再酸化された抗体溶液(20mg、133ナノモル)に添加して、10%(v/v)の最終DMSO濃度とした。溶液を室温で2時間混合し、次いで、複合化をN-アセチルシステイン(6.67マイクロモル、100mMで67μL)の添加によりクエンチし、次いで、15mL Amicon Ultracell 30kDa MWCOスピンフィルターを使用してPBS中でスピン濾過によって精製し、滅菌濾過し、分析した。
トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)をリン酸緩衝食塩水(pH7.4)(PBS)に溶解させた10mM溶液を(10モル当量/抗体、400ナノモル、40μL)、トラツズマブ(Tratuzumab)抗体(6mg、40ナノモル)を、PBS及び1mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含有する還元緩衝液に溶解させた、最終抗体濃度が2.5mg/mLの2.4mL溶液に添加した。還元混合物を、穏やかに振盪(60rpm)しながら、オービタルシェーカーで、室温で16時間(又はUHPLCで完全な還元が観察されるまで)反応させた。還元された抗体を、(全ての過剰の還元剤を除去するために)スピンフィルター遠心分離を介して、PBS及び1mMのEDTAを含有する複合化緩衝液中に緩衝液交換し、2.0mg/mLの最終抗体濃度とした。化合物1をDMSO溶液(20モル当量/抗体、0.15mL DMSO中400ナノモル)として、1.35mLのこの還元された抗体溶液(3mg、20ナノモル)に添加して、10%(v/v)の最終DMSO濃度とした。溶液を室温で2時間混合し、次いで、複合化をN-アセチルシステイン(2マイクロモル、100mMで20μL)の添加によりクエンチし、次いで、15mL Amicon Ultracell 30kDa MWCOスピンフィルターを使用してスピンフィルター遠心分離によって精製し、滅菌濾過し、分析した。
トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)をリン酸緩衝食塩水(pH7.4)(PBS)に溶解させた10mM溶液を(10モル当量/抗体、3.56マイクロモル、356μL)、トラツズマブ(Tratuzumab)抗体(53.4mg、356ナノモル)を、PBS(pH7.4)及び1mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含有する還元緩衝液に溶解させた、最終抗体濃度が4.84mg/mLの11.1mL溶液に添加した。還元混合物を、穏やかに振盪(60rpm)しながら、オービタルシェーカーで、37℃で1時間30分間(又はUHPLCで完全な還元が観察されるまで)反応させた。化合物2をDMSO溶液(15モル当量/抗体、1.2mL DMSO中5.1マイクロモル)として、10.5mLのこの還元された抗体溶液(50.8mg、339ナノモル)に添加して、10%(v/v)の最終DMSO濃度とした。溶液を室温で1時間30分間混合し、次いで、複合化をN-アセチルシステイン(25.4マイクロモル、100mMで254μL)の添加によりクエンチし、次いで、Superdex 200PGを詰め込んだGE Healthcare HiLoad(商標)26/600カラムを使用して、2.6mL/分PBSで溶出して、AKTA(商標)Start FPLCで精製した。ConjBモノマーのピークに対応する画分をプールし、濃縮し、15mL Amicon Ultracell 50KDa MWCOスピンフィルターを使用して25mMヒスチジン205mMスクロースpH6.0緩衝液中に緩衝液交換し、滅菌濾過して分析した。
トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)をリン酸緩衝食塩水(pH7.4)(PBS)に溶解させた10mM溶液を(40モル当量/抗体、11.2マイクロモル、1.12mL)、ハーセプチン-C239i抗体(42mg、280ナノモル)を、PBS及び1mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含有する還元緩衝液に溶解させた、最終抗体濃度が2.1mg/mLの20mL溶液に添加した。還元混合物を、穏やかに振盪(60rpm)しながら、オービタルシェーカーで、室温で16時間(又はUHPLCで完全な還元が観察されるまで)反応させた。還元された抗体を、スピンフィルター遠心分離を介して、PBS及び1mMのEDTAを含有する再酸化緩衝液中に緩衝液交換し、全ての過剰の還元剤を除去した。デヒドロアスコルビン酸(DHAA、30モル当量/抗体、7.0マイクロモル、141μL)をDMSOに溶解させた50mM溶液を、22mLのこの還元された緩衝液交換した抗体(35.2mg、235ナノモル)に添加し、1.6mg/mLの抗体濃度で、再酸化混合物を穏やかに(60rpm)振盪しながら室温で2時間30分間反応させた(又は更にDHAAを添加し、鎖間システインジスルフィドを再形成するためのシステインチオールの完全な再酸化がUHPLCによって観察されるまで、反応をより長く放置した)。次いで、再酸化混合物を滅菌濾過した。化合物6をDMSO溶液(20モル当量/抗体、1.36mL DMSO中2.3マイクロモル)として、11.0mLのこの再酸化された抗体溶液(17.6mg、117ナノモル)(1.22mLの1M重炭酸ナトリウムでpHを調整されている)に添加して、10%(v/v)の最終DMSO濃度及び10%(v/v)1M重炭酸ナトリウムとした。溶液を、室温で穏やかに振盪しながら2時間反応させた。次いで、N-アセチルシステイン(12マイクロモル、100mMで117μL)を添加することにより複合化をクエンチし、次いで精製し、15mL Amicon Ultracell 50KDa MWCOスピンフィルターを使用して25mMヒスチジン205mMスクロースpH6.0緩衝液中に緩衝液交換し、滅菌濾過して分析した。
固体試験物質をDMSO中に溶解させて2mMの原液にし、そこからDMSOで1:10の比率で8つの段階希釈を行い、使用するまで-20℃で保存した。
サブコンフルエント(80~90%のコンフルエンシー)T75フラスコからの細胞の濃度及び生存度をトリパンブルー染色によって測定し、LUNA-II(商標)自動細胞カウンターを使用して計数した。細胞を2×105/mlに希釈し、96ウェル平底プレートに分注した(50μL/ウェル)。
方法及び材料
マウス
雌性重症複合免疫不全マウス(Fox Chase SCID(商標)、CB17/Icr-Prkdcscid/IcoIcrCrl、Charles River)は、研究の1日目で、体重(BW)範囲が14.5~20.0グラムで8週齢であった。動物に自由飲水(逆浸透、1ppm Cl)させ、18.0%の粗タンパク質、5.0%の粗脂肪、及び5.0%の粗繊維からなるNIH 31Modified and Irradiated Lab Diet(商標)を自由摂食させた。マウスを、静圧マイクロアイソレーターにおける照射Enricho’cobs(商標)Laboratory Animal Beddingにおいて、12時間の明サイクルにて20~22℃及び40~60%の湿度で飼育した。CR Discovery Servicesは、具体的には、拘束、畜産、外科手術、試料、及び流体規制、並びに獣医医療に関するGuide for Care and Use of Laboratory Animalsの勧告を遵守している。CR Discovery Servicesの動物管理及び使用プログラムは、実験動物の管理及び使用に対する承認規格の遵守を保証する、Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care International(AAALAC)によって公認されている。
ヒトNCI-N87胃癌リンパ腫細胞を、10%ウシ胎仔血清、2mMグルタミン、100単位/mLペニシリン、100μg/mL硫酸ストレプトマイシン、及び25μg/mLゲンタマイシンを補充したRPMI-1640培地において培養した。細胞を、5%CO2及び95%空気の雰囲気において37℃で加湿インキュベーターにおいて組織培養フラスコ中で増殖させた。
移植に使用したNCI-N87細胞を対数期増殖の間に摘出し、50%Matrigel(商標)(BD Biosciences)を含有するリン酸緩衝食塩水(PBS)に再懸濁した。腫瘍移植の日に、各試験マウスに、1×107細胞(0.1mL細胞懸濁液)を右脇腹に皮下注射し、腫瘍成長を、100~150mm3の標的範囲に近づいた平均サイズとしてモニタリングした。研究の1日目に指定した12日後に、マウスを計算した腫瘍サイズに従って14群に分類し、7群を有効性評価用に設定し(n=10)、7群を試料回収用に設定し(n=3)、各々、108~172mm3の範囲の個々の腫瘍体積、及び120~124mm3の群平均腫瘍体積を有する動物からなった。腫瘍を、キャリパを使用して2次元で測定し、体積を以下の式を使用して計算した:
腫瘍体積(mm3)=(w2×l)/2
式中、腫瘍のmmでのw=幅、及びl=長さである。腫瘍重量を、1mgが腫瘍体積の1mm3と同等であると仮定して、推定してよい。
ConjA*は4℃で光から保護して保存した。ビヒクル対照群に投与するために滅菌PBSを使用した。
研究の1日目に、確立されたNCI-N87異種移植片を有する雌のSCIDマウスを、群に分類した。原液のアリコートをPBSで適切な濃度に希釈した。1日目に、薬剤を、尾静脈注射を介して、1回静脈投与した。投与量は体重20グラム当たり0.2mL(10mL/kg)であり、各個々の動物の体重に合わせて調整した。
処置効果は、研究中に観察された縮小反応の発生率と大きさから決定することができる。処置は、動物の腫瘍の部分縮小(PR)又は完全縮小(CR)を引き起こし得る。PR反応では、腫瘍体積は、研究期間中の3回の連続測定で1日目の体積の50%以下であり、これら3回の測定の1回以上で13.5mm3以上であった。CR反応では、研究期間中の3回の連続測定で腫瘍体積は13.5mm3未満であった。動物は、PR又はCR事象の研究中に一度だけスコアリングし、PRとCRの両方の基準が満たされた場合にのみCRとしてスコアリングした。研究終了時にCR反応を有する動物は、更に、無腫瘍生存体(TFS)として分類した。縮小反応について、動物をモニタリングした。
動物は、1~5日目に毎日体重を測定し、その後、研究が完了するまで週に2回体重を測定した。マウスは、任意の有害な、処置関連(TR)副作用の明白な兆候を頻繁に観察し、観察された場合は臨床徴候を記録した。プロトコルに従って個々の体重をモニタリングし、1回の測定で30%を超える、又は3回の連続測定で25%を超える体重減少を示した動物は、TR死として安楽死させた。群平均体重減少はまた、CR DiscoveryServicesプロトコルに従ってモニタリングした。許容可能な毒性は、研究中の20%未満の群平均体重(BW)損失、及び10%以下のTR死として定義した。
図1は、その中での平均腫瘍成長のプロットを示す:
1.式I:
(ia):
Qは:
Xは:
GLは、リガンド単位;
(ib):
eは0又は1である)に接続されるリンカーである)から選択される]
を有する化合物、並びにその塩及び溶媒和物。
NH-Phe-Lys-C=O、
NH-Val-Ala-C=O、
NH-Val-Lys-C=O、
NH-Ala-Lys-C=O、
NH-Val-Cit-C=O、
NH-Phe-Cit-C=O、
NH-Leu-Cit-C=O、
NH-Ile-Cit-C=O、
NH-Phe-Arg-C=O、
NH-Trp-Cit-C=O、及び
NH-Gly-Val-C=Oから選択される、記述5に記載の化合物。
NH-Glu-Val-Ala-C=O、
NH-Glu-Val-Cit-C=O、
NH-αGlu-Val-Ala-C=O、及び
NH-αGlu-Val-Cit-C=Oから選択される、記述8に記載の化合物。
NH-Gly-Gly-Phe-GlyC=O;及び
NH-Gly-Phe-Gly-GlyC=Oから選択される、記述10に記載の化合物。
NH-Gly-Gly-Phe-GlyC=Oである、記述11に記載の化合物。
L-(DL)p(IV)
[式中、Lは、リガンド単位(すなわち、標的薬剤)であり、DLは、式III:
(ia’):
(ib’):
pは、1~20の整数である]
の複合体、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
(1)BMPR1B;
(2)E16;
(3)STEAP1;
(4)0772P;
(5)MPF;
(6)Napi3b;
(7)Sema 5b;
(8)PSCA hlg;
(9)ETBR;
(10)MSG783;
(11)STEAP2;
(12)TrpM4;
(13)CRIPTO;
(14)CD21;
(15)CD79b;
(16)FcRH2;
(17)HER2;
(18)NCA;
(19)MDP;
(20)IL20R-α;
(21)Brevican;
(22)EphB2R;
(23)ASLG659;
(24)PSCA;
(25)GEDA;
(26)BAFF-R;
(27)CD22;
(28)CD79a;
(29)CXCR5;
(30)HLA-DOB;
(31)P2X5;
(32)CD72;
(33)LY64;
(34)FcRH1;
(35)IRTA2;
(36)TENB2;
(37)PSMA-FOLH1;
(38)SST;
(38.1)SSTR2;
(38.2)SSTR5;
(38.3)SSTR1;
(38.4)SSTR3;
(38.5)SSTR4;
(39)ITGAV;
(40)ITGB6;
(41)CEACAM5;
(42)MET;
(43)MUC1;
(44)CA9;
(45)EGFRvIII;
(46)CD33;
(47)CD19;
(48)IL2RA;
(49)AXL;
(50)CD30-TNFRSF8;
(51)BCMA-TNFRSF17;
(52)CT Ags-CTA;
(53)CD174(ルイス式Y)-FUT3;
(54)CLEC14A;
(55)GRP78-HSPA5;
(56)CD70;
(57)幹細胞特異的抗原;
(58)ASG-5;
(59)ENPP3;
(60)PRR4;
(61)GCC-GUCY2C;
(62)Liv-1-SLC39A6;
(63)5T4;
(64)CD56-NCMA1;
(65)CanAg;
(66)FOLR1;
(67)GPNMB;
(68)TIM-1-HAVCR1;
(69)RG-1/前立腺腫瘍標的ミンディン-ミンディン/RG-1;
(70)B7-H4-VTCN1;
(71)PTK7;
(72)CD37;
(73)CD138-SDC1;
(74)CD74;
(75)クローディン-CL;
(76)EGFR;
(77)Her3;
(78)RON-MST1R;
(79)EPHA2;
(80)CD20-MS4A1;
(81)テネイシンC-TNC;
(82)FAP;
(83)DKK-1;
(84)CD52;
(85)CS1-SLAMF7;
(86)エンドグリン-ENG;
(87)アネキシンA1-ANXA1;
(88)V-CAM(CD106)-VCAM1;
(89)ASCT2(SLC1A5)。
P1-1.式I:
(ia):
Qは:
Xは:
GLは、リガンド単位;
(ib):
eは0又は1である)に接続されるリンカーである)から選択される]
を有する化合物、並びにその塩及び溶媒和物。
NH-Phe-Lys-C=O、
NH-Val-Ala-C=O、
NH-Val-Lys-C=O、
NH Ala-Lys-C=O、
NH-Val-Cit-C=O、
NH-Phe-Cit-C=O、
NH-Leu-Cit-C=O、
NH-Ile-Cit-C=O、
NH-Phe-Arg-C=O、
NH-Trp-Cit-C=O、及び
NH-Gly-Val-C=Oから選択される、記述P1-5に記載の化合物。
L-(DL)p (IV)
[式中、Lは、リガンド単位(すなわち、標的薬剤)であり、DLは、式III:
(ia’):
(ib’):
pは、1~20の整数である]
の複合体、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
(1)BMPR1B;
(2)E16;
(3)STEAP1;
(4)0772P;
(5)MPF;
(6)Napi3b;
(7)Sema 5b;
(8)PSCA hlg;
(9)ETBR;
(10)MSG783;
(11)STEAP2;
(12)TrpM4;
(13)CRIPTO;
(14)CD21;
(15)CD79b;
(16)FcRH2;
(17)HER2;
(18)NCA;
(19)MDP;
(20)IL20R-α;
(21)Brevican;
(22)EphB2R;
(23)ASLG659;
(24)PSCA;
(25)GEDA;
(26)BAFF-R;
(27)CD22;
(28)CD79a;
(29)CXCR5;
(30)HLA-DOB;
(31)P2X5;
(32)CD72;
(33)LY64;
(34)FcRH1;
(35)IRTA2;
(36)TENB2;
(37)PSMA-FOLH1;
(38)SST;
(38.1)SSTR2;
(38.2)SSTR5;
(38.3)SSTR1;
(38.4)SSTR3;
(38.5)SSTR4;
(39)ITGAV;
(40)ITGB6;
(41)CEACAM5;
(42)MET;
(43)MUC1;
(44)CA9;
(45)EGFRvIII;
(46)CD33;
(47)CD19;
(48)IL2RA;
(49)AXL;
(50)CD30-TNFRSF8;
(51)BCMA-TNFRSF17;
(52)CTAgs-CTA;
(53)CD174(ルイス式Y)-FUT3;
(54)CLEC14A;
(55)GRP78-HSPA5;
(56)CD70;
(57)幹細胞特異的抗原;
(58)ASG-5;
(59)ENPP3;
(60)PRR4;
(61)GCC-GUCY2C;
(62)Liv-1-SLC39A6;
(63)5T4;
(64)CD56-NCMA1;
(65)CanAg;
(66)FOLR1;
(67)GPNMB;
(68)TIM-1-HAVCR1;
(69)RG-1/前立腺腫瘍標的ミンディン-ミンディン/RG-1;
(70)B7-H4-VTCN1;
(71)PTK7;
(72)CD37;
(73)CD138-SDC1;
(74)CD74;
(75)クローディン-CL;
(76)EGFR;
(77)Her3;
(78)RON-MST1R;
(79)EPHA2;
(80)CD20-MS4A1;
(81)テネイシンC-TNC;
(82)FAP;
(83)DKK-1;
(84)CD52;
(85)CS1-SLAMF7;
(86)エンドグリン-ENG;
(87)アネキシンA1-ANXA1;
(88)V-CAM(CD106)-VCAM1;
(89)ASCT2(SLC1A5)。
P2-1.式I:
(ia):
Qは:
Xは:
GLは、リガンド単位;
(ib):
eは0又は1である)に接続されるリンカーである)から選択される]
を有する化合物、並びにその塩及び溶媒和物。
NH-Phe-Lys-C=O、
NH-Val-Ala-C=O、
NH-Val-Lys-C=O、
NH-Ala-Lys-C=O、
NH-Val-Cit-C=O、
NH-Phe-Cit-C=O、
NH-Leu-Cit-C=O、
NH-Ile-Cit-C=O、
NH-Phe-Arg-C=O、
NH-Trp-Cit-C=O、及び
NH-Gly-Val-C=Oから選択される、記述P2-5に記載の化合物。
NH-Glu-Val-Ala-C=O、
NH-Glu-Val-Cit-C=O、
NH-αGlu-Val-Ala-C=O、及び
NH-αGlu-Val-Cit-C=Oから選択される、記述P2-8に記載の化合物。
NH-Gly-Gly-Phe-GlyC=O;及び
NH-Gly-Phe-Gly-GlyC=Oから選択される、記述P2-10に記載の化合物。
NH-Gly-Gly-Phe-GlyC=Oである、記述P2-11に記載の化合物。
L-(DL)p (IV)
[式中、Lは、リガンド単位(すなわち、標的薬剤)であり、DLは、式III:
(ia’):
(ib’):
pは、1~20の整数である]
の複合体、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
(1)BMPR1B;
(2)E16;
(3)STEAP1;
(4)0772P;
(5)MPF;
(6)Napi3b;
(7)Sema 5b;
(8)PSCA hlg;
(9)ETBR;
(10)MSG783;
(11)STEAP2;
(12)TrpM4;
(13)CRIPTO;
(14)CD21;
(15)CD79b;
(16)FcRH2;
(17)HER2;
(18)NCA;
(19)MDP;
(20)IL20R-α;
(21)Brevican;
(22)EphB2R;
(23)ASLG659;
(24)PSCA;
(25)GEDA;
(26)BAFF-R;
(27)CD22;
(28)CD79a;
(29)CXCR5;
(30)HLA-DOB;
(31)P2X5;
(32)CD72;
(33)LY64;
(34)FcRH1;
(35)IRTA2;
(36)TENB2;
(37)PSMA-FOLH1;
(38)SST;
(38.1)SSTR2;
(38.2)SSTR5;
(38.3)SSTR1;
(38.4)SSTR3;
(38.5)SSTR4;
(39)ITGAV;
(40)ITGB6;
(41)CEACAM5;
(42)MET;
(43)MUC1;
(44)CA9;
(45)EGFRvIII;
(46)CD33;
(47)CD19;
(48)IL2RA;
(49)AXL;
(50)CD30-TNFRSF8;
(51)BCMA-TNFRSF17;
(52)CTAgs-CTA;
(53)CD174(ルイス式Y)-FUT3;
(54)CLEC14A;
(55)GRP78-HSPA5;
(56)CD70;
(57)幹細胞特異的抗原;
(58)ASG-5;
(59)ENPP3;
(60)PRR4;
(61)GCC-GUCY2C;
(62)Liv-1-SLC39A6;
(63)5T4;
(64)CD56-NCMA1;
(65)CanAg;
(66)FOLR1;
(67)GPNMB;
(68)TIM-1-HAVCR1;
(69)RG-1/前立腺腫瘍標的ミンディン-ミンディン/RG-1;
(70)B7-H4-VTCN1;
(71)PTK7;
(72)CD37;
(73)CD138-SDC1;
(74)CD74;
(75)クローディン-CL;
(76)EGFR;
(77)Her3;
(78)RON-MST1R;
(79)EPHA2;
(80)CD20-MS4A1;
(81)テネイシンC-TNC;
(82)FAP;
(83)DKK-1;
(84)CD52;
(85)CS1-SLAMF7;
(86)エンドグリン-ENG;
(87)アネキシンA1-ANXA1;
(88)V-CAM(CD106)-VCAM1;
(89)ASCT2(SLC1A5)。
Claims (26)
- 式I:
(ia):
Qは:
Xは:
GLは、リガンド単位;
(ib):
eは0又は1である)に接続されるリンカーである)から選択される]
を有する化合物、並びにその塩及び溶媒和物。 - RLが、式Iaのものである、請求項1に記載の化合物。
- Qが:
(a)Phe、Lys、Val、Ala、Cit、Leu、Ile、Arg、及びTrpから選択されるアミノ酸残基であるか;又は
(b)
NH-Phe-Lys-C=O、
NH-Val-Ala-C=O、
NH-Val-Lys-C=O、
NH Ala-Lys-C=O、
NH-Val-Cit-C=O、
NH-Phe-Cit-C=O、
NH-Leu-Cit-C=O、
NH-Ile-Cit-C=O、
NH-Phe-Arg-C=O、
NH-Trp-Cit-C=O、及び
NH-Gly-Val-C=Oから選択されるジペプチド残基であるか;又は
(c)
NH-Glu-Val-Ala-C=O、
NH-Glu-Val-Cit-C=O、
NH-αGlu-Val-Ala-C=O、及び
NH-αGlu-Val-Cit-C=Oから選択されるトリペプチド残基であるか;又は
(d)
NH-Gly-Gly-Phe-GlyC=O;及び
NH-Gly-Phe-Gly-GlyC=Oから選択されるテトラペプチド残基である、
請求項2に記載の化合物。 - aが:
(a)0~3であるか;又は
(b)0若しくは1であるか;又は
(c)0である、
請求項2又は3に記載の化合物。 - b1が:
(a)0~8であるか;又は
(b)0であるか;又は
(c)2であるか;又は
(d)3であるか;又は
(e)4であるか;又は
(f)5であるか;又は
(g)8である、
請求項2~4のいずれか一項に記載の化合物。 - b2が:
(a)0~8であるか;又は
(b)0であるか;又は
(c)2であるか;又は
(d)3であるか;又は
(e)4であるか;又は
(f)5であるか;又は
(g)8である、
請求項2~4のいずれか一項に記載の化合物。 - (i)c1が:
(a)0であるか;又は
(b)1であり;
(ii)c2が:
(a)0であるか;又は
(b)1であり;
ここで、c1及びc2のうちの少なくとも1つが0である、請求項2~6のいずれか一項に記載の化合物。 - dが:
(a)0~3であるか;又は
(b)1若しくは2であるか;又は
(c)2であるか;又は
(d)5である、
請求項2~7のいずれか一項に記載の化合物。 - (a)aが0であり、b1が0であり、c1が1であり、c2が0であり、dが2であり、b2が0、2、3、4、5、若しくは8であるか;又は
(b)aが1であり、b2が0であり、c1が0であり、c2が0であり、dが0であり、b1が0、2、3、4、5、若しくは8であるか;又は
(c)aが0であり、b1が0であり、c1が0であり、c2が0であり、dが1であり、b2が0、2、3、4、5、若しくは8であるか;又は
(d)b1が0であり、b2が0であり、c1が0であり、c2が0であり、a及びdのうちの一方が0であり、a及びdのうちの他方が1若しくは5であるか;又は
(e)aが1であり、b2が0であり、c1が0であり、c2が1であり、dが2であり、b1が0、2、3、4、5、若しくは8である、
請求項2~8のいずれか一項に記載の化合物。 - GLが、GL1-1及びGL1-2から選択される、請求項10に記載の化合物。
- RLが、式Ibのものであり、且つ;
(a)RL1及びRL2はどちらもHであるか;又は
(b)RL1はHであり、RL2はメチルであるか;又は
(c)RL1及びRL2はどちらもメチルであるか;又は
(d)RL1及びRL2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピレン基を形成するか;又は
(e)RL1及びRL2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチレン基を形成する、請求項1に記載の化合物。 - GLLが、GLL1-1及びGLL1-2から選択される、請求項14に記載の複合体。
- 前記リガンド単位が、抗体又はその活性断片である、請求項13~15のいずれか一項に記載の複合体。
- 抗体(Ab)に対する薬物(D)の薬物積載量(p)が、1~約10の整数である、請求項16記載の複合体。
- 請求項16又は17に記載の複合体の混合物であって、抗体薬物複合体の前記混合物における1抗体当たりの平均薬物積載量が、約1~約10である、複合体の混合物。
- 請求項13~18のいずれか一項に記載の複合体又は混合物と、薬学的に許容可能な希釈剤、担体、又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 対象の増殖性疾患の治療に用いるための、請求項13~18のいずれか一項に記載の複合体若しくは混合物、又は請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が癌である、請求項20に記載の複合体、混合物、又は医薬組成物。
- 医療的治療方法における、請求項13~18のいずれか一項に記載の複合体若しくは混合物、又は請求項19に記載の医薬組成物の使用。
- 患者に、請求項19に記載の医薬組成物を投与することを含む、医療的治療方法。
- 前記医療的治療方法が、癌の治療のためのものである、請求項23に記載の方法。
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