JP6448632B2 - ピロロベンゾジアゼピン類およびその複合体 - Google Patents

ピロロベンゾジアゼピン類およびその複合体 Download PDF

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Description

本発明は、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）類に、より詳細には、不安定なＮ１０を保護する保護基を有し、この保護基が細胞結合剤へのリンカーでもあるピロロベンゾジアゼピン類に関する。
ピロロベンゾジアゼピン類
ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）の中には、ＤＮＡの特定配列を認識して結合する能力を有するものがある；好適な配列はＰｕＧＰｕである。最初のＰＢＤ抗腫瘍抗生物質であるアントラマイシンは、１９６５に発見された（Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ８７， ５７９３−５７９５（１９６５）；Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ８７， ５７９１−５７９３（１９６５））（非特許文献１および２）。それ以来、天然に存在するＰＢＤが多数報告されており、多様な類似体を合成する１０を超える合成経路が開発されている（Ｔｈｕｒｓｔｏｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １９９４， ４３３−４６５（１９９４）；Ａｎｔｏｎｏｗ， Ｄ． ａｎｄ Ｔｈｕｒｓｔｏｎ， Ｄ．Ｅ．， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ２０１１ １１１（４）， ２８１５−２８６４）（非特許文献３および４）。このファミリーに属するものとして、アベイマイシン（Ｈｏｃｈｌｏｗｓｋｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ４０， １４５−１４８（１９８７））（非特許文献５）、チカマイシン（Ｋｏｎｉｓｈｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ３７， ２００−２０６（１９８４））（非特許文献６）， ＤＣ−８１（Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｐａｔｅｎｔ ５８−１８０ ４８７（特許文献１）；Ｔｈｕｒｓｔｏｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｂｒｉｔ．， ２６， ７６７−７７２（１９９０）；Ｂｏｓｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ４８， ７５１−７５８（１９９２））（非特許文献７および８）、マゼトラマイシン（Ｋｕｍｉｎｏｔｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ３３， ６６５−６６７（１９８０））（非特許文献９）、ネオトラマイシンＡおよびＢ（Ｔａｋｅｕｃｈｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ２９， ９３−９６（１９７６））（非特許文献１０）、ポロトラマイシン（Ｔｓｕｎａｋａｗａ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ４１， １３６６−１３７３（１９８８））（非特許文献１１）、プロトラカルシン（Ｓｈｉｍｉｚｕ， ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ２９， ２４９２−２５０３（１９８２）；Ｌａｎｇｌｅｙ ａｎｄ Ｔｈｕｒｓｔｏｎ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ５２， ９１−９７（１９８７））（非特許文献１２および１３）、シバノミシン（ＤＣ−１０２）（Ｈａｒａ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ４１， ７０２−７０４（１９８８）；Ｉｔｏｈ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ４１， １２８１−１２８４（１９８８））（非特許文献１４および１５）、シビロマイシン（Ｌｅｂｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １１０， ２９９２−２９９３（１９８８））（非特許文献１６）、ならびにトママイシン（Ａｒｉｍａ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ２５， ４３７−４４４（１９７２））（非特許文献１７）が挙げられる。ＰＢＤは、以下の一般式のものである：
ＰＢＤは、その芳香環Ａおよびピロロ環Ｃの両方で、置換基の個数、種類、および位置が異なるとともに、環Ｃの飽和度も異なる。環Ｂでは、Ｎ１０−Ｃ１１の位置が、イミン（Ｎ＝Ｃ）、カルビノールアミン（ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ））、またはカルビノールアミンメチルエーテル（ＮＨ−ＣＨ（ＯＭｅ））のいずれかになっており、ここがＤＮＡアルキル化の原因となる求電子中心である。既知の天然産物は全て、キラルなＣ１１ａ位に（Ｓ）型配置を有し、このため、ＰＢＤを環Ｃから環Ａに向かって見たときに、これらは右巻きになっている。このことが、ＰＢＤに、Ｂ型ＤＮＡの副溝との螺旋性一致（ｉｓｏｈｅｌｉｃｉｔｙ）（イソらせん性）に適切な三次元形状を与え、その結果、結合部位でのぴったりとした一致をもたらす（Ｋｏｈｎ， Ｉｎ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ＩＩＩ． Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐｐ． ３−１１ （１９７５）；Ｈｕｒｌｅｙ ａｎｄ Ｎｅｅｄｈａｍ−ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ， Ａｃｃ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ．， １９， ２３０−２３７（１９８６））（非特許文献１８および１９）。副溝で付加体を形成するＰＢＤの能力により、ＰＢＤはＤＮＡプロセシングに干渉することができ、したがって、ＰＢＤを抗腫瘍剤として使用することが可能となる。
特に有利なピロロベンゾジアゼピン化合物は、化合物１としてＧｒｅｇｓｏｎ ｅｔ ａｌ． （Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９９９， ７９７−７９８）（非特許文献２０）により、および化合物４ａとしてＧｒｅｇｓｏｎ ｅｔ ａｌ． （Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００１， ４４， １１６１−１１７４）（非特許文献２１）により記載されている。この化合物は、ＳＧ２０００としても既知であり、以下に示すものである：
ＷＯ ２００７／０８５９３０（特許文献２）は、細胞結合剤（抗体など）と接続するためのリンカー基を有する二量体ＰＢＤ化合物の調製を記載する。リンカーは、二量体の単量体ＰＢＤ単位を連結する架橋の中に存在する。
細胞結合剤（抗体など）と接続するためのリンカー基を有する二量体ＰＢＤ化合物は、ＷＯ ２０１１／１３０５９８（特許文献３）に記載されている。これらの化合物におけるリンカーは、接続可能なＮ１０位の1つと接続し、概してリンカー基上の酵素作用により切断される。
抗体薬物複合体
抗体療法は、癌、免疫障害、および血管新生障害の患者の分子標的治療として確立されている（Ｃａｒｔｅｒ， Ｐ． （２００６） Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６：３４３−３５７）（非特許文献２２）。細胞傷害性作用剤または細胞増殖阻害剤、すなわち癌治療で腫瘍細胞を殺傷または阻害する薬物を局所送達するための、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、すなわち免疫複合体の使用は、薬物部分を腫瘍に送達すること、および薬物部分の細胞内蓄積を狙いとするが、一方で、複合体を形成していないこれらの薬物を全身投与すると、正常細胞に許容できないレベルの毒性をもたらす可能性がある（Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ （２００６） Ｅｘｐｅｒｔ． Ｏｐｉｎ． Ｂｉｏｌ． Ｔｈｅｒ．６（３）：２８１−２９１； Ｋｏｖｔｕｎ ｅｔ ａｌ （２００６） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６６（６）：３２１４−３１２１； Ｌａｗ ｅｔ ａｌ （２００６） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６６（４）：２３２８−２３３７； Ｗｕ ｅｔ ａｌ （２００５） Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ． ２３（９）：１１３７−１１４５； Ｌａｍｂｅｒｔ Ｊ． （２００５） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ． ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ５：５４３−５４９； Ｈａｍａｎｎ Ｐ． （２００５） Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ １５（９）：１０８７−１１０３； Ｐａｙｎｅ， Ｇ．（２００３） Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ３：２０７−２１２； Ｔｒａｉｌ ｅｔ ａｌ （２００３） Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ５２：３２８−３３７； Ｓｙｒｉｇｏｓ ａｎｄ Ｅｐｅｎｅｔｏｓ （１９９９） Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９：６０５−６１４）（非特許文献２３〜３１）。
このため、最小限の毒性で最大限の効果というものが求められている。ＡＤＣを設計および洗練するための努力において、薬物の作用機構、薬物連結、薬物／抗体比（積載量）、および薬物放出性質だけでなく、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）の選択性が注目されてきた（Ｊｕｎｕｔｕｌａ， ｅｔ ａｌ．， ２００８ｂ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．， ２６（８）：９２５−９３２； Ｄｏｒｎａｎ ｅｔ ａｌ （２００９） Ｂｌｏｏｄ １１４（１３）：２７２１−２７２９（非特許文献３２および３３）；ＵＳ ７５２１５４１；ＵＳ ７７２３４８５；ＷＯ ２００９／０５２２４９（特許文献４〜６）；ＭｃＤｏｎａｇｈ （２００６） Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ． Ｄｅｓｉｇｎ ＆ Ｓｅｌ． １９（７）：２９９−３０７； Ｄｏｒｏｎｉｎａ ｅｔ ａｌ （２００６） Ｂｉｏｃｏｎｊ． Ｃｈｅｍ． １７：１１４−１２４； Ｅｒｉｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ （２００６） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６６（８）：１−８； Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ （２００５） Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １１：８４３−８５２； Ｊｅｆｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ （２００５） Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４８：１３４４−１３５８； Ｈａｍｂｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ （２００４） Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １０：７０６３−７０７０）（非特許文献３４〜３９）。薬物部分は、チューブリン結合、ＤＮＡ結合、プロテアソームおよび／またはトポイソメラーゼ阻害を含む機構により、それらの細胞傷害性および細胞増殖阻害効果を付与することができる。細胞毒性薬によっては、巨大抗体またはタンパク質受容体リガンドと複合体形成させると不活性化または活性低下を示す傾向がある。
昭５８−１８０ ４８７号公告公報 ＷＯ ２００７／０８５９３０ ＷＯ ２０１１／１３０５９８ ＵＳ ７５２１５４１ ＵＳ ７７２３４８５ ＷＯ ２００９／０５２２４９ ＵＳ ４８１６５６７ ＵＳ ２００８／０２０６２３９ Ａ１ ＷＯ ２００５／０７９４７９ Ａ２ ＷＯ ２００４／０６３３６２ ＷＯ ２００３／０４２６６１ ＵＳ ２００３／１３４７９０-Ａ１ ＷＯ ２００２／１０２２３５ ＷＯ ２００３／０５５４４３ ＷＯ ２００２／９９１２２ ＷＯ ２００３／０２９４２１ ＷＯ ２００３／０２４３９２ ＷＯ ２００２／９８３５８ ＷＯ ２００２／５４９４０ ＷＯ ２００２／５９３７７ ＷＯ ２００２／３０２６８ ＷＯ ２００１／４８２０４ ＷＯ ２００４／０４８９３８ ＷＯ ２００４／０３２８４２ ＷＯ ２００３／０１６４７５ ＷＯ ２００２／７８５２４ ＷＯ ２００２／９９０７４ ＷＯ ２００２／８６４４３ ＷＯ ２００３／００３９０６ ＷＯ ２００２／６４７９８ ＷＯ ２０００／１４２２８ ＵＳ ２００３／２２４４５４ ＷＯ ２００３／０２５１３８ ＷＯ ２００４／０６５５７７ ＷＯ ２００４／０２７０４９ ＥＰ １３９４２７４ ＷＯ ２００４／０１６２２５ ＵＳ ２００３／１５７０８９ ＵＳ ２００３／１８５８３０ ＵＳ ２００３／０６４３９７ ＷＯ ２００２／８９７４７ ＷＯ ２００３／０２２９９５ ＷＯ ２００４／０４５５５３ ＷＯ ２００２／９２８３６ ＷＯ ２００２／８３８６６ ＵＳ ２００３／１２４１４０ ＷＯ ２００３／１０１２８３ ＷＯ ２００２／１０１０７５ ＷＯ ２００２／７１９２８ ＷＯ ９４／１０３１２ ＷＯ ２００４／０２２７７８ ＥＰ ０８７５５６９ ＷＯ ２００１／５７１８８ ＷＯ ２００１／７５１７７ ＷＯ ２００４／０００９９７ ＷＯ ２００３／００３９８４ ＷＯ ２００２／０６３３９ ＷＯ ２００１／８８１３３ ＷＯ ２００３／０５４１５２ ＷＯ ２００３／１０１４００ ＵＳ ２００３／１２９１９２ ＵＳ ２００４／０４４１８０ ＵＳ ２００４／０４４１７９ ３５ ＵＳ ２００３／０９６９６１ ＵＳ ２００３／２３２０５６ ＷＯ ２００３／１０５７５８ １６ ＵＳ ２００３／２０６９１８ ＥＰ １３４７０４６ ＷＯ ２００３／０２５１４８ ＷＯ ２００４／０４５５１６ ＷＯ ２００４／０４００００ ＷＯ ２００３／０８７７６８ ＷＯ ２００２／６１０８７ ＷＯ ２００３／０１６４９４ ＷＯ ２００１／９８３５１ ＥＰ ０５２２８６８ ＷＯ ２００１／７７１７２ ＵＳ ２００３／１０９６７６ ＵＳ ６５１８４０４ ＵＳ ５７７３２２３ ＷＯ ２００４／００１００４ ＷＯ ２００３／１０４２７５ ＷＯ ２００４／０４６３４２ ＷＯ ２００３／０８３０７４ ＷＯ ２００３／０１８６２１ ＷＯ ２００１／６６６８９ ＷＯ ２００２／７２５９６ ＷＯ ２００１／７２９６２ ＷＯ ２００３／１０４２７０ ＵＳ ２００４／００５５９８ ＵＳ ２００３／０６０６１２ ＷＯ ２００２／２６８２２ ＷＯ ２００２／１６４２９ ＵＳ ２００３／１４３５５７ ＷＯ ２０００／４０６１４ ＷＯ ２００２／１０３８２ ＵＳ ２００３／２１９８０６ ＷＯ ２００１／６２７９４ ＵＳ ２００３／２２４４１１ ＷＯ ２００３／０８３０４１ ＷＯ ２００３／０３４９８４ ＷＯ ２００２／８８１７０ ＷＯ ２００２／１６４１３ ＷＯ ２００２／２２８０８ ＵＳ ５８５４３９９ ＵＳ ５７９２６１６ ＷＯ ２００４／０４５５２０ ＵＳ ２００４／００５５３８ ＷＯ ２００３／０６２４０１ ＷＯ ９１／０２５３６ ＷＯ ２００４／０２０５９５ ＵＳ ２００４／１０１８７４ ＵＳ ２００２／１５０５７３ ＵＳ ５６４４０３３ ＷＯ ２００３／０４８２０２ ＷＯ ９９／５８６５８ ＵＳ ６５３４４８２ ＷＯ ２０００／５５３５１ ＷＯ ２００３／０７７８３６ ＷＯ ２００１／３８４９０ ＷＯ ２００３／０９７８０３ ＷＯ ２００３／０８９６２４ ＷＯ ２００４／００９６２２ ＷＯ ２００３／０８１２１０ ＷＯ ２００３／０８９９０４ ＵＳ ２００３／１１８５９２ ＷＯ ２００３／００８５３７ ＷＯ ２００３／０５５４３９ ＷＯ ２００３／０２５２２８ ＷＯ ２００２／２２６３６ ＷＯ ２００２／１２３４１ ＷＯ ２００２／１３８４７ ＷＯ ２００２／１４５０３ ＷＯ ２００１／５３４６３ ＷＯ ２００１／４１７８７ ＷＯ ２０００／４４８９９ ＷＯ ２０００／２０５７９ ＵＳ ５８６９４４５ ＷＯ ９６３０５１４ ＥＰ １４３９３９３ ＷＯ ２００４／０４３３６１ ＷＯ ２００４／０２２７０９ ＷＯ ２００１／００２４４ ２５ ＵＳ ２０１１０１７７０９５ ＵＳ ２０１００１１９５１１ ＵＳ ６，０５４，２９７ ＵＳ ２０１１０１１７０９７ ＵＳ ２００９０２８５８３７ ＵＳ ２００９０２０２５４６ ＵＳ ２００６００８８５２３ ＵＳ ２００６００１８８９９ ＵＳ ２０１１／０１５９０１４ ＵＳ ２００９０１８７００７ ＵＳ ２０１１０２１７３０５ ＷＯ ２００４／０６３７０９ ＷＯ ２００４／０４４１７８ ＷＯ ２００４／０３１２３８ ＷＯ ２００２／６０３１７ ＪＰ０５００３７９０ ＷＯ ９９／４６２８４ ＵＳ ２００４／００５３２０ ＷＯ ２００３／０２９２６２ ＷＯ ２００３／００２７１７ ＷＯ ２００２／２２１５３ ＵＳ ２００２／０４２３６６ ＷＯ ２００１／４６２６１ ＷＯ ２００１／４６２３２ ＷＯ ９８／３７１９３ ＵＳ ２００３／１８６３７２ ＵＳ ２００３／１８６３７３ ＵＳ ２００３／１１９１３１ ＵＳ ２００３／１１９１２２ ＵＳ ２００３／１１９１２６ ＵＳ ２００３／１１９１２１ ＵＳ ２００３／１１９１２９ ＵＳ ２００３／１１９１３０ ＵＳ ２００３／１１９１２８ ＵＳ ２００３／１１９１２５ ＷＯ ２００２／０２６３４ ＷＯ ２００３０４２６６１ ＷＯ ２０００５３２１６ ＷＯ ２００４０６５５７６ ＷＯ ２００４０２０５８３ ＷＯ ２００３００４５２９ ＵＳ ２００４／０１０１８９９ ＷＯ ２００３１０４３９９ ＷＯ ２００４０００２２１ ＵＳ ２００３／１６５５０４ ＵＳ ２００３／０６５１４３ ＵＳ ２００３／０９１５８０ ＷＯ ２００２／１０１８７ ＷＯ ２００１／９４６４１ ＷＯ ２００２／０２６２４ ＵＳ ２００２／０３４７４９ ＷＯ ２００２／０６３１７ ＷＯ ２００２／０２５８７ ＷＯ ２００１／４０２６９ ＷＯ ２０００／３６１０７ ＷＯ ２００４／０５３０７９ ＷＯ ２００３／００４９８９ ＷＯ ０１／１６３１８ ＵＳ ２００４／０１８５５３ ＷＯ ２００２／８１６４６ ＷＯ ２００１／４０３０９ ＵＳ ２００１／０５５７５１ ＷＯ ２０００／３２７５２ ＷＯ ９８／５１８０５ ＷＯ ９８／５１８２４ ＷＯ ９８／４０４０３ ＷＯ ２００３／０００８４２ ＷＯ ２００３／０２３０１３ ＵＳ ２００３／１９４７０４ ＷＯ ２００４／０５８３０９ ＷＯ ２００４／０１１６１１ ＷＯ ２００３／０４５４２２ ＷＯ ２００３／０１４２９４ ＷＯ ２００３／０３５８４６ ＷＯ ２００２／９４８５２ ＷＯ ２００２／３８７６６ ２５ ＷＯ ２００２／２４９０９ ＷＯ ２００３／０７２０３６ ＷＯ ２００３／０８８８０８ ＵＳ ２００３／０２２８３１９ ＷＯ ９２／０７５７４ ＷＯ ２００４／０１５４２６ ＵＳ ２００３／１０５２９２ ＵＳ ６５５５３３９ ＷＯ ２００１／７２８３０ ＷＯ ２０００／２２１２９ ＷＯ ９９／２８４６８ ＵＳ ５４４００２１ ＷＯ ９４／２８９３１ ＷＯ ９２／１７４９７ ＵＳ ６１５３４０８ ＵＳ ５９７６５５１ ＵＳ ６０１１１４６ ＷＯ ２００４／０４７７４９ ＷＯ ２００３／０７２０３５ ＷＯ ２００２／２２６６０ ＷＯ ２００３／０９３４４４ ＷＯ ２００３／０２９２７７ ＷＯ ２００４０４２３４６ ＷＯ ２００３／０２６４９３ ＷＯ ２０００／７５６５５ ＵＳ ２００２／１９３５６７ ＷＯ ９７／０７１９８ ＷＯ ２００３／０８３０４７ ＷＯ ９７／４４４５２ ＷＯ ２０００／１２１３０ ＷＯ ２００４／０７４３２０ ＪＰ ２００４１１３１５１ ＷＯ ２００３／００９８１４ ＥＰ １２９５９４４ ＷＯ ２００１／９０３０４ ＵＳ ２００４／２４９１３０ ＵＳ ２００４／０２２７２７ ＷＯ ２００４／０６３３５５ ＵＳ ２００４／１９７３２５ ＵＳ ２００３／２３２３５０ ＵＳ ２００４／００５５６３ ＵＳ ２００３／１２４５７９ ＵＳ ７，６６６，４２５ ＵＳ ７，８１１，５６４ ＵＳ ５，７６３，２０２ ＵＳ ７，１３５，３０１ ＵＳ ６，８２４，９９３ ＵＳ ７，８７５，２７８ ＵＳ ６，１５９，５０８ ＵＳ ６，１０７，０９０ ＷＯ ０２／０９８８９７ ＷＯ ０１／０９１９２ ＷＯ ０３／０６４６０６ ＵＳ仮出願 Ｎｏ．６０／６５４，１２５ ＷＯ ０３／０３４９０３ ＵＳ ２００４／００３３２２９ ＵＳ ６，１５０，５０８ ＵＳ ７，８５０，９７１ ＵＳ ２００８０２８６２８４ ＵＳ １０／３９５，８９４ ＵＳ ７，９４３，７４２ ＵＳ ７，４６５，４４９ ＵＳ ７，５５０，１４２ ＵＳ ７，１６３，６８１ ＵＳ ２０１００３３０１０３ ＵＳ ２００８００５７０６３ ＵＳ ２００２０１４２３５９ ＵＳ ５，０４７，５０７ ＵＳ ６，０１３，７７２ ＵＳ ７，９８２，０１７ ＵＳ ７，６７４，６０５ ＵＳ ５，８７７，２９３ ＵＳ ５，４７２，６９３ ＵＳ ６，４１７，３３７ ＵＳ ６，３３３，４０５ ＵＳ ７，５３４，４３１ ＵＳ ７，２３０，０８４ ＵＳ ７，３００，６４４ ＵＳ ６，７３０，３００ ＵＳ ２０１１０１８９０８５ ＵＳ ２０１００２２１１７５ ＵＳ ２００９００９２５９８ ＵＳ ２００７０２０２０４４ ＵＳ ２０１１００６４６５３ ＵＳ ２００９０１８５９７４ ＵＳ ２００８００６９７７５ ＵＳ ２０１０００４０６２９ ＵＳ ２００５００５４０１９ ＵＳ ２００６００３５９０７ ＵＳ ２０１００１２９３６９ ＵＳ ５，６８６，２９２ ＵＳ ２０１０００２８３３７ ＵＳ ２０１０００１６２４１ ＵＳ ２００７０１２９３０１ ＵＳ ２００７００９８７０７ ＵＳ ２００７００９２５２０ ＵＳ ２００６０２７０５９４ ＵＳ ２００６０１３４１０４ ＵＳ ２００６００３５２７８ ＵＳ ２００５０２３３９６０ ＵＳ ２００５００３７４３１ ＵＳ ２００９０１７５８６０ ＵＳ ２００４０１６６５４４ ＵＳ ２０１１０２３９３１６ ＵＳ ２０１１００９７２６２ ＵＳ ２０１００１１５６３９ ＵＳ ２０１１０１２９４８１ ＵＳ ２０１１０１０４１７６ ＵＳ ６，７１６，９６６ ＵＳ ７，１４７，８５０ ＵＳ ７，２０２，３４６ ＵＳ ６，６５３，１０４ ＵＳ ７，８９７，３５１ ＵＳ ７，１８３，３８８ ＵＳ ２００４０００５６４７ ＵＳ ２００３００７７６７６ ＵＳ ８，０２１，８５６ ＵＳ ２００４００１８１９８ ＵＳ ７，４６２，６９６ ＵＳ ５，９５５，０７５ ＵＳ ７，８１６，４９３ ＵＳ ２００８０１７７０４６ ＵＳ ２００８０１７６３１０ ＵＳ ２００８０１７６２５８ ＵＳ ２００５００３１６２３ ＵＳ ２００９０２５２７３８ ＵＳ ７，６９１，３７５ ＵＳ ２０１１０１２３５３７ ＵＳ ２００９０１６２３８２ ＵＳ ７，６２８，９８６ ＵＳ ７，７３６，６４４ ＵＳ ２０１００１１１９７９ ＵＳ ２００９０２４００３８ ＵＳ ２００９０１７５８８７ ＵＳ ２００９０１５６７９０ ＵＳ ２００９０１５５２８２ ＵＳ ２００５００５９０８７ ＵＳ ２００５００５３６０８ ＵＳ ７，１２９，３３２ ＵＳ ２００９０３１１８０３ ＵＳ ２００７０２７４９９１ ＵＳ ６，１２９，９１５ ＵＳ ６，７５９，０４５ ＵＳ ６，５９０，０８８ ＵＳ ７，５５７，１８９ ＵＳ ７，１０９，３０４ ＵＳ ７，９０２，３３８ ＵＳ ７，９６８，６８７ ＵＳ ２０１２００８２６６４ ＵＳ ６，３８３，４８７ ＵＳ ６，５２１，２３０ ＵＳ ２００６００８３７３６ ＵＳ ２００８０１３８８９８Ａ１ ＥＰ １８２７４９２Ｂ１ ＵＳ ２０１１０１７１２０８Ａ１ ＷＯ２０１０／１２８０８７ ＵＳ ２００９０２３２８１０ ＵＳ ２００９０１７５８６３ ＵＳ ２００４０１１５１９３ ＵＳ ６２１７８６６ ＵＳ ６２３５８８３ ＵＳ ５８９１９９６ ＵＳ ２０１１０２８１２９ ＵＳ ２００９０３０４７２１Ａ１ ＵＳ ５７３６１３７ ＵＳ ２００９０１６９５５０Ａ１ ＵＳ ７９１９２７３Ｂ２ ＵＳ ７９６８６８５ ＵＳ ２０１２００５２０７０Ａ１ ＵＳ ２０１１０２０６７０１ ＷＯ ０１／４５７４６ ＵＳ ２００４／０００１８２７ ＵＳ ５５８３０２４ ＵＳ ５６７４７１３ ＵＳ ５７００６７０ ＵＳ ６６０２６７７ ＷＯ ２００７／０４４５１５
Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ８７， ５７９３−５７９５（１９６５） Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ８７， ５７９１−５７９３（１９６５） Ｔｈｕｒｓｔｏｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １９９４， ４３３−４６５（１９９４） Ａｎｔｏｎｏｗ， Ｄ． ａｎｄ Ｔｈｕｒｓｔｏｎ， Ｄ．Ｅ．， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ２０１１ １１１（４）， ２８１５−２８６４） Ｈｏｃｈｌｏｗｓｋｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ４０， １４５−１４８（１９８７） Ｋｏｎｉｓｈｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ３７， ２００−２０６（１９８４） Ｔｈｕｒｓｔｏｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｂｒｉｔ．， ２６， ７６７−７７２（１９９０） Ｂｏｓｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ４８， ７５１−７５８（１９９２） Ｋｕｍｉｎｏｔｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ３３， ６６５−６６７（１９８０） Ｔａｋｅｕｃｈｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ２９， ９３−９６（１９７６） Ｔｓｕｎａｋａｗａ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ４１， １３６６−１３７３（１９８８） Ｓｈｉｍｉｚｕ， ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ２９， ２４９２−２５０３（１９８２） Ｌａｎｇｌｅｙ ａｎｄ Ｔｈｕｒｓｔｏｎ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ５２， ９１−９７（１９８７） Ｈａｒａ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ４１， ７０２−７０４（１９８８） Ｉｔｏｈ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ４１， １２８１−１２８４（１９８８） Ｌｅｂｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １１０， ２９９２−２９９３（１９８８） Ａｒｉｍａ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ２５， ４３７−４４４（１９７２） Ｋｏｈｎ， Ｉｎ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ＩＩＩ． Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐｐ． ３−１１ （１９７５） Ｈｕｒｌｅｙ ａｎｄ Ｎｅｅｄｈａｍ−ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ， Ａｃｃ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ．， １９， ２３０−２３７（１９８６） Ｇｒｅｇｓｏｎ ｅｔ ａｌ． （Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９９９， ７９７−７９８） Ｇｒｅｇｓｏｎ ｅｔ ａｌ． （Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００１， ４４， １１６１−１１７４） Ｃａｒｔｅｒ， Ｐ． （２００６） Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６：３４３−３５７ Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ （２００６） Ｅｘｐｅｒｔ． Ｏｐｉｎ． Ｂｉｏｌ． Ｔｈｅｒ． ６（３）：２８１−２９１ Ｋｏｖｔｕｎ ｅｔ ａｌ （２００６） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６６（６）：３２１４−３１２１ Ｌａｗ ｅｔ ａｌ （２００６） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６６（４）：２３２８−２３３７ Ｗｕ ｅｔ ａｌ （２００５） Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ． ２３（９）：１１３７−１１４５ Ｌａｍｂｅｒｔ Ｊ． （２００５） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ． ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ５：５４３−５４９ Ｈａｍａｎｎ Ｐ． （２００５） Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ １５（９）：１０８７−１１０３ Ｐａｙｎｅ， Ｇ．（２００３） Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ３：２０７−２１２ Ｔｒａｉｌ ｅｔ ａｌ （２００３） Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ５２：３２８−３３７ Ｓｙｒｉｇｏｓ ａｎｄ Ｅｐｅｎｅｔｏｓ （１９９９） Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９：６０５−６１４ Ｊｕｎｕｔｕｌａ， ｅｔ ａｌ．， ２００８ｂ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．， ２６（８）：９２５−９３２ Ｄｏｒｎａｎ ｅｔ ａｌ （２００９） Ｂｌｏｏｄ １１４（１３）：２７２１−２７２９ ＭｃＤｏｎａｇｈ （２００６） Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ． Ｄｅｓｉｇｎ ＆ Ｓｅｌ． １９（７）：２９９−３０７ Ｄｏｒｏｎｉｎａ ｅｔ ａｌ （２００６） Ｂｉｏｃｏｎｊ． Ｃｈｅｍ． １７：１１４−１２４ Ｅｒｉｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ （２００６） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６６（８）：１−８ Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ （２００５） Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １１：８４３−８５２ Ｊｅｆｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ （２００５） Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４８：１３４４−１３５８ Ｈａｍｂｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ （２００４） Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １０：７０６３−７０７０ Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ （２００３） Ｊｏｕｒ． ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １７０：４８５４−４８６１ Ｊａｎｅｗａｙ， Ｃ．， Ｔｒａｖｅｒｓ， Ｐ．， Ｗａｌｐｏｒｔ， Ｍ．， Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ （２００１） Ｉｍｍｕｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ５ｔｈ Ｅｄ．， Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ （１９７５）（Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５） Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ （１９９１） Ｎａｔｕｒｅ， ３５２：６２４−６２８ Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ （１９９１） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， ２２２：５８１−５９７ Ｌｏｎｂｅｒｇ （２００８） Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎｉｏｎ ２０（４）：４５０−４５９ Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ （１９８４） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８１：６８５１−６８５５ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ （Ｎ．Ｙ．） １２， （１９９４）８９９−９０３ Ａｌｔｕｖｉａ ｅｔ ａｌ． （Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２４９ ２４４−２５０（１９９５） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ４４， （２００７） １９８６−１９９８ Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６， ４３−６０（２００５） ｔｅｎＤｉｊｋｅ， Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６４（５１５５）：１０１−１０４ （１９９４） Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １４ １０（１１）：１３７７−１３８２ （１９９７） ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２５５（２）， ２８３−２８８ （１９９９） Ｎａｔｕｒｅ ３９５ （６６９９）：２８８−２９１ （１９９８） Ｇａｕｇｉｔｓｃｈ， Ｈ．Ｗ．， ｅｔ ２０ ａｌ （１９９２） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６７ （１６）：１１２６７−１１２７３ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６１ （１５）， ５８５７−５８６０ （２００１） Ｈｕｂｅｒｔ， Ｒ．Ｓ．， ｅｔ ａｌ （１９９９） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９６ （２５）：１４５２３−１４５２８ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７６（２９）：２７３７１−２７３７５ （２００１） Ｙａｍａｇｕｃｈｉ， Ｎ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６９（２）， ８０５−８０８（１９９４） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９６（２０）：１１５３１−１１５３６（１９９９） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９３ １０（１）：１３６−１４０ （１９９６） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７０ （３７）：２１９８４−２１９９０ （１９９５） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７７ （２２）：１９６６５−１９６７２ （２００２） Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ６２（２）：２８１−２８４ （１９９９） Ｆｅｉｌｄ， Ｊ．Ａ．， ｅｔ ａｌ （１９９９） ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２５８ （３）：５７８−５８２ Ｎａｇａｓｅ Ｔ．， ｅｔ ａｌ （２０００） ＤＮＡ Ｒｅｓ． ７ （２）：１４３−１５０ Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ （２００２） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６２：２５４６−２５５３ Ｎａｋａｍｕｔａ Ｍ．， ｅｔ ａｌ ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １７７， ３４−３９， １９９１ Ｏｇａｗａ Ｙ．， ｅｔ ａｌ ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １７８， ２４８−２５５， １９９１ Ａｒａｉ Ｈ．， ｅｔ ａｌ Ｊｐｎ． Ｃｉｒｃ． Ｊ． ５６， １３０３−１３０７， １９９２ Ａｒａｉ Ｈ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６８， ３４６３−３４７０， １９９３ Ｓａｋａｍｏｔｏ Ａ．， Ｙａｎａｇｉｓａｗａ Ｍ．， ｅｔ ａｌ ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １７８， ６５６−６６３， １９９１ Ｅｌｓｈｏｕｒｂａｇｙ Ｎ．Ａ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６８， ３８７３−３８７９， １９９３ Ｈａｅｎｄｌｅｒ Ｂ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０， ｓ１−Ｓ４， １９９２ Ｔｓｕｔｓｕｍｉ Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｅ ２２８， ４３−４９， １９９９ Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ Ｒ．Ｌ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９９， １６８９９−１６９０３， ２００２ Ｂｏｕｒｇｅｏｉｓ Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ． ８２， ３１１６−３１２３， １９９７ Ｏｋａｍｏｔｏ Ｙ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７２， ２１５８９−２１５９６， １９９７ Ｖｅｒｈｅｉｊ Ｊ．Ｂ．， ｅｔ ａｌ Ａｍ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｇｅｎｅｔ． １０８， ２２３−２２５， ２００２ Ｈｏｆｓｔｒａ Ｒ．Ｍ．Ｗ．， ｅｔ ａｌ Ｅｕｒ． Ｊ． Ｈｕｍ． Ｇｅｎｅｔ． ５， １８０−１８５， １９９７ Ｐｕｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒ Ｅ．Ｇ．， ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ ７９， １２５７−１２６６， １９９４ Ａｔｔｉｅ Ｔ．， ｅｔ ａｌ， Ｈｕｍ． Ｍｏｌ． Ｇｅｎｅｔ． ４， ２４０７−１５ ２４０９， １９９５ Ａｕｒｉｃｃｈｉｏ Ａ．， ｅｔ ａｌ Ｈｕｍ． Ｍｏｌ． Ｇｅｎｅｔ． ５：３５１−３５４， １９９６ Ａｍｉｅｌ Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｈｕｍ． Ｍｏｌ． Ｇｅｎｅｔ． ５， ３５５−３５７， １９９６ Ｈｏｆｓｔｒａ Ｒ．Ｍ．Ｗ．， ｅｔ ａｌ Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ． １２， ４４５−４４７， １９９６ Ｓｖｅｎｓｓｏｎ Ｐ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｈｕｍ． Ｇｅｎｅｔ． １０３， １４５−１４８， １９９８ Ｆｕｃｈｓ Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ． Ｍｅｄ． ７， １１５−１２４， ２００１ Ｐｉｎｇａｕｌｔ Ｖ．， ｅｔ ａｌ （２００２） Ｈｕｍ． Ｇｅｎｅｔ． １１１， １９８−２０６ Ｌａｂ． Ｉｎｖｅｓｔ． ８２（１１）：１５７３−１５８２（２００２） Ｘｕ， Ｘ．Ｚ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９８ （１９）：１０６９２−１０６９７ （２００１） Ｃｅｌｌ １０９ （３）：３９７−４０７ （２００２） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７８ （３３）：３０８１３−３０８２０ （２００３） Ｃｉｃｃｏｄｉｃｏｌａ， Ａ．， ｅｔ ａｌ ＥＭＢＯ Ｊ． ８ （７）：１９８７−１９９１ （１９８９） Ａｍ． Ｊ． Ｈｕｍ． Ｇｅｎｅｔ． ４９ （３）：５５５−５６５ （１９９１） Ｆｕｊｉｓａｋｕ ｅｔ ａｌ （１９８９） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６４ （４）：２１１８−２１２５ Ｗｅｉｓ Ｊ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １６７， １０４７−１０６６， １９８８ Ｍｏｏｒｅ Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８４， ９１９４−９１９８， １９８７ Ｂａｒｅｌ Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ３５， １０２５−１０３１， １９９８ Ｗｅｉｓ Ｊ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８３， ５６３９−５６４３， １９８６ Ｓｉｎｈａ Ｓ．Ｋ．， ｅｔ ａｌ （１９９３） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５０， ５３１１−５３２０ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． （２００３）１００（７）：４１２６−４１３１ Ｂｌｏｏｄ （２００２） １００ （９）：３０６８−３０７６ Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ （１９９２） Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２２ （６）：１６２１−１６２５ Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ． １３ （１０）：２２６５−２２７０ （２００３） Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ５４ （２）：８７−９５ （２００２） Ｂｌｏｏｄ ９９ （８）：２６６２−２６６９ （２００２） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９８（１７）：９７７２−９７７７（２００１） Ｘｕ， Ｍ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ （２００１） ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２８０ （３）：７６８−７７５ Ｃｏｕｓｓｅｎｓ Ｌ．， ｅｔ ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ （１９８５） ２３０（４７３０）：１１３２−１１３９ Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｔ．， ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ３１９， ２３０−２３４， １９８６ Ｓｅｍｂａ Ｋ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８２， ６４９７−６５０１， １９８５ Ｓｗｉｅｒｃｚ Ｊ．Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １６５， ８６９−１５ ８８０， ２００４ Ｋｕｈｎｓ Ｊ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７４， ３６４２２−３６４２７， １９９９ Ｃｈｏ Ｈ．−Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ４２１， ７５６−７６０， ２００３ Ｅｈｓａｎｉ Ａ．， ｅｔ ａｌ （１９９３） Ｇｅｎｏｍｉｃｓ １５， ４２６−４２９ Ｇａｏ Ｊ．， ｅｔ ａｌ ＢＭＢ Ｒｅｐ． ２００９ Ｏｃｔ ３１；４２（１０）：６３６−４１ Ｌｉｕ ＨＱ．， ｅｔ ａｌ Ｘｉ Ｂａｏ Ｙｕ Ｆｅｎ Ｚｉ Ｍｉａｎ Ｙｉ Ｘｕｅ Ｚａ Ｚｈｉ． ２０１０ Ｍａｙ；２６（５）：４５６−８ Ｂａｒｎｅｔｔ Ｔ．， ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ３， ５９−６６， １９８８ Ｔａｗａｒａｇｉ Ｙ．， ｅｔ ａｌ ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １５０， ８９−９６， １９８８ Ｍｕｎｇａｌｌ Ａ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ４２５， ８０５−８１１， ２００３ Ｂｌｕｍｂｅｒｇ Ｈ．， ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ １０４， ９−１９， ２００１ Ｄｕｍｏｕｔｉｅｒ Ｌ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６７， ３５４５−３５４９， ２００１ Ｐａｒｒｉｓｈ−Ｎｏｖａｋ Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７７， ４７５１７−４７５２３， ２００２ Ｐｌｅｔｎｅｖ Ｓ．， ｅｔ ａｌ （２００３）１０ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４２：１２６１７−１２６２４ Ｓｈｅｉｋｈ Ｆ．， ｅｔ ａｌ （２００４） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７２， ２００６−２０１０ Ｇａｒｙ Ｓ．Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｅ ２５６， １３９−１４７， ２０００ Ｃｈａｎ， Ｊ． ａｎｄ Ｗａｔｔ， Ｖ．Ｍ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ６ （６）， １０５７−１０６１ （１９９１） Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １０ （５）：８９７−９０５（１９９５） Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２１：３０９−３４５ （１９９８） Ｉｎｔ． Ｒｅｖ． Ｃｙｔｏｌ． １９６：１７７−２４４ （２０００） Ｒｅｉｔｅｒ Ｒ．Ｅ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９５， １７３５−１７４０， １９９８ Ｇｕ Ｚ．， ｅｔ ａｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９， １２８８−１２９６， ２０００ ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． （２０００） ２７５（３）：７８３−７８８ Ｔｈｏｍｐｓｏｎ， Ｊ．Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９３ （５５３７）， ２１０８−２１１１ （２００１） Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ （１９９１） Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １７３：１３７−１４６ Ｓｔａｍｅｎｋｏｖｉｃ Ｉ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３４５ （６２７０）， ７４−７７（１９９０） ＤｉＪｏｓｅｐｈ ＪＦ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ２００５ Ｊａｎ；５４（１）：１１−２４ Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ ＤＭ．， ｅｔ ａｌ Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ６（１０）： １３４１−５３， ２００６ Ｈａ ｅｔ ａｌ（１９９２） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４８（５）：１５２６−１５３１ Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ （１９９４） Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ４０（４）：２８７−２９５ Ｐｒｅｕｄ’ｈｏｍｍｅ ｅｔ ａｌ （１９９２） Ｃｌｉｎ． Ｅｘｐ ．５Ｉｍｍｕｎｏｌ． ９０（１）：１４１−１４６ Ｙｕ ｅｔ ａｌ （１９９２） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４８（２） ６３３−６３７ Ｓａｋａｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ （１９８８） ＥＭＢＯ Ｊ． ７（１１）：３４５７−３４６４ Ｄｏｂｎｅｒ ｅｔ ａｌ （１９９２） Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２２：２７９５−２７９９ Ｂａｒｅｌｌａ ｅｔ ａｌ （１９９５） ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｊ． ３０９：７７３−７７９ Ｔｏｎｎｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ （１９８５） ＥＭＢＯ Ｊ．４（１１）：２８３９−２８４７ ； Ｊｏｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ （１９８９） Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ２９（６）：４１１−４１３ ； Ｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ （１９９２） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２２８：４３３−４４１ Ｓｅｒｖｅｎｉｕｓ ｅｔ ａｌ （１９８７） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６２：８７５９−８７６６ Ｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ （１９９６） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２５ ２５５：１−１３ Ｎａｒｕｓｅ ｅｔ ａｌ （２００２） Ｔｉｓｓｕｅ Ａｎｔｉｇｅｎｓ ５９：５１２−５１９ Ｋａｓａｈａｒａ ｅｔ ａｌ （１９８９）Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ３０（１）：６６−６８ Ｌａｒｈａｍｍａｒ ｅｔ ａｌ （１９８５） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６０（２６）：１４１１１−１４１１９ Ｌｅ ｅｔ ａｌ （１９９７） ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ４１８（１−２）：１９５−１９９ Ｔｏｕｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ （２０００） Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ． １０：１６５−１７３ Ｍｉｕｒａ ｅｔ ａｌ （１９９６） １５ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ３８（３）：２９９−３０４ Ｍｉｕｒａ ｅｔ ａｌ （１９９８） Ｂｌｏｏｄ ９２：２８１５−２８２２ Ｎａｋａｙａｍａ ｅｔ ａｌ （２０００） ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２７７（１）：１２４−１２７ Ｈｏｒｉｅ ｅｔ ａｌ （２０００） Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ６７：１４６−１５２ Ｕｃｈｉｄａ ｅｔ ａｌ （１９９９） ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２６６：５９３−６０２ Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ （２０００） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６０：４９０７−１２ Ｇｌｙｎｎｅ−Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ （２００１） Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ． Ｏｃｔ １５；９４（２）：１７８−８４ Ｉｓｒａｅｌｉ Ｒ．Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５３ （２）， ２２７−２３０ （１９９３） Ｍｏｆｆｅｔｔ Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ （Ｌａｒｃｈｍｔ）． ２００７ Ｄｅｃ；２６（６）：３６３−７２ Ｗａｎｇ， Ｓ． ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ ９２：８７１−８７６ Ｋａｔｏ， Ｋ． ｅｔ ａｌ． （２００３） Ｉｎｔ． Ｊ． Ｕｒｏｌ． １０：４３９−４４４ Ｗｏｌｆ Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｓｔａｔｅ． ２０１０ Ａｐｒ １；７０（５）：５６２−９ Ｙａｍａｄａ Ｙ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８９（１）， ２５１−２５５ （１９９２） Ｓｕｓｉｎｉ Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ． ２００６ Ｄｅｃ；１７（１２）：１７３３−４２ Ｙａｍａｄａ， Ｙ．， ｅｔ ａｌ ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９５（２）， ８４４−８５２（１９９３） Ｓｕｚｕｋｉ Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８３ （２２）， ８６１４−８６１８（１９８６） Ｓｈｅｐｐａｒｄ Ｄ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６５ （２０）， １１５０２−１１５０７ （１９９０） Ｒｙａｎ ＭＣ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ａｐｒｉｌ １５， ２０１２； ７２（８ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：４６３０ Ｂｅａｕｃｈｅｍｉｎ Ｎ．， ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ． ７ （９）， ３２２１−３２３０ （１９８７） Ｄｅａｎ Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ３１８ （６０４４）， ３８５−３８８ （１９８５） Ｌｕ ＲＭ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ． ２０１１ Ａｐｒ；３２（１２）：３２６５−７４ Ｐａｃｃｈｉａｎａ Ｇ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２０１０ Ｎｏｖ １２；２８５（４６）：３６１４９−５７ Ｊｉａｏ Ｙ．， ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２００５ Ｓｅｐ；３１（１）：４１−５４ Ｇｅｎｄｌｅｒ Ｓ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６５（２５）， １５２８６−１５２９３ （１９９０） Ｓｏｒｅｎｓｅｎ ＡＬ．， ｅｔ ａｌ Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ ｖｏｌ． １６ ｎｏ．２ ｐｐ．９６−１０７， ２００６ Ｂｕｒｃｈｅｌｌ Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ４７， ５４７６−５４８２ （１９８７） Ｉｖａｎｏｖ ＰＫ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｊ． ２００７ Ｊｕｌ；２（７）：８６３−７０ Ｔｈｉｅ Ｈ．， ｅｔ ａｌ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１１ Ｊａｎ １４；６（１）：ｅ１５９２１ Ｐａｓｔｏｒｅｋ Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ９ （１０）， ２８７７−２８８８ （１９９４） Ｐｅｔｒｕｌ ＨＭ．， ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ２０１２ Ｆｅｂ；１１（２）：３４０−９ Ｘｕ Ｃ．， ｅｔ ａｌ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１０ Ｍａｒ １０；５（３）：ｅ９６２５ Ｋｅｎｎｅｔｔ ＲＨ．， ｅｔ ａｌ Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ． ２００３ Ｆｅｂ；５（１）：７０−５ Ｂａｔｒａ ＳＫ．， ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ １９９５；６：１２５１−１２５９ Ｗｉｋｓｔｒａｎｄ ＣＪ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９５ Ｊｕｌ １５；５５（１４）：３１４０−８ Ｗａｎｇ Ｈ．， ｅｔ ａｌ ＦＡＳＥＢ Ｊ． ２０１２ Ｊａｎ；２６（１）：７３−８０ Ｇｕｐｔａ Ｐ．， ｅｔ ａｌ ＢＭＣ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２０１０ Ｏｃｔ ７；１０：７２ Ｏｈｍａｎ Ｌ．， ｅｔ ａｌ Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌ． ２００２ Ｍａｒ−Ａｐｒ；２３（２）：６１−９ Ｈａｎ ＤＧ．， ｅｔ ａｌ Ｎａｎ Ｆａｎｇ Ｙｉ Ｋｅ Ｄａ Ｘｕｅ Ｘｕｅ Ｂａｏ． ２０１０ Ｊａｎ；３０（１）：２５−９ Ｓｉｍｍｏｎｓ Ｄ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４１ （８）， ２７９７−２８００ （１９８８） Ｒａｚａ Ａ．， ｅｔ ａｌ Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ． ２００９ Ａｕｇ；５０（８）：１３３６−４４ Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ， Ｄ．Ｒ． ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ７８（７）： ４５１５−４５１９ （１９８１） Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ， Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２５７， ８５１６−８５２２ （１９８２） Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ， Ｈ．Ｒ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １４４， ３２１１−３２１７ （１９９０） Ｔｅｄｄｅｒ ＴＦ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４３ （２）：７１２−７（１９８９） Ｋａｔｉｂ ＡＭ．， ｅｔ ａｌ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００９ Ｊｕｎ １５；１５（１２）：４０３８−４５ Ｋｕｇｌｅｒ Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ Ｄｅｓ Ｓｅｌ． ２００９ Ｍａｒ；２２（３）：１３５−４７ Ｋｎａｐｐｉｋ， Ａ． ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２０００ Ｆｅｂ；２９６（１）：５７−８６ Ｈｅｒｂｓｔ Ｒ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ． ２０１０ Ｏｃｔ；３３５（１）：２１３−２２ Ｈｏｕ Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ Ｍｏｖｅｍｂｅｒ ２０１１ １０（Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）Ｃ１６４ Ｃａｒｄａｒｅｌｌｉ ＰＭ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ２０１０ Ｆｅｂ；５９（２）：２５７−６５ Ｚａｌｅｖｓｋｙ Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ． ２００９ Ａｐｒ １６；１１３（１６）：３７３５−４３ Ｌａｎｇ Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ． ２００４ Ｍａｙ １５；１０３（１０）：３９８２−５ Ｚｈａｎｇ Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔ． ２０１０ Ｎｏｖ；１８（９）：６７５−８ Ｋｕｚｉｅｌ Ｗ．Ａ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ９４ （６ ＳＵＰＰＬ）、２７Ｓ−３２Ｓ（１９９０） Ｒｅｃｈ ＡＪ．， ｅｔ ａｌ Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ． ２００９ Ｓｅｐ；１１７４：９９−１０６ Ｏ’Ｂｒｙａｎ Ｊ．Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ． １１ （１０）， ５０１６−５０３１（１９９１） Ｂｅｒｇｓａｇｅｌ Ｐ．Ｌ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４８ （２）， ５９０−５９６（１９９２） Ｙｅ Ｘ．， ｅｔ ａｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ． ２０１０ Ｓｅｐ ２３；２９（３８）：５２５４−６４ Ｄｕｒｋｏｐ Ｈ．， ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ ６８ （３）， ４２１−４２７ （１９９２） Ｌａａｂｉ Ｙ．， ｅｔ ａｌ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． ２２ （７）， １１４７−１１５４ （１９９４） Ｆｒａｔｔａ Ｅ．， ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌ Ｏｎｃｏｌ． ２０１１ Ａｐｒ；５（２）：１６４−８２ Ｌｉｍ ＳＨ．， ａｔ ａｌ Ａｍ Ｊ Ｂｌｏｏｄ Ｒｅｓ． ２０１２；２（１）：２９−３５ Ｋｕｋｏｗｓｋａ−Ｌａｔａｌｌｏ， Ｊ．Ｆ．， ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ． ４（８）， １２８８−１３０３ （１９９０） Ｔｉｎｇ Ｊ．， ｅｔ ａｌ ＤＮＡ ７ （４）， ２７５−２８６ （１９８８） Ｇｏｏｄｗｉｎ Ｒ．Ｇ．， ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ ７３（３）， ４４７−４５６ （１９９３） Ｏｆｌａｚｏｇｌｕ， Ｅ．， ｅｔ ａｌ， Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００８ Ｏｃｔ １；１４（１９）：６１７１−８０ Ｓｍｉｔｈ Ｌ．Ｍ．， ｅｔ．ａｌ ＡＡＣＲ ２０１０ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ （ａｂｓｔｒａｃｔ ＃２５９０） Ｇｕｄａｓ Ｊ．Ｍ．， ｅｔ．ａｌ． ＡＡＣＲ ２０１０ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ （ａｂｓｔｒａｃｔ ＃４３９３） Ｊｉｎ−Ｈｕａ Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ４５（２）， ４１２−４１５ （１９９７） Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｄ．Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ． ３６ （１０）， ２０２０−２０３１ （１９９５） Ｄｅ Ｓａｕｖａｇｅ Ｆ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６６ （２７）， １７９１２−１７９１８ （１９９１） Ｓｉｎｇｈ Ｓ．， ｅｔ ａｌ ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １７９ （３）， １４５５−１４６３ （１９９１） Ｔａｙｌｏｒ ＫＭ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ． ２００３ Ａｐｒ １；１６１１（１−２）：１６−３０ Ｋｉｎｇ Ｋ．Ｗ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ １４４５ （３）， ２５７−２７０ （１９９９） Ｄｉｃｋｓｏｎ， Ｇ．， ｅｔ ａｌ， Ｃｅｌｌ ５０ （７）， １１１９−１１３０ （１９８７） Ｓｍｉｔｈ ＳＶ．， ｅｔ ａｌ Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ． ２００５ Ａｕｇ；７（４）：３９４−４０１ Ｒｏｇｕｓｋａ， Ｍ．Ａ．， ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ Ｆｅｂ １９９４；９１：９６９−９７３ Ｈａｇｌｕｎｄ Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ６０：８４５−８５１， １９８９ Ｂａｅｃｋｓｔｒｏｍ Ｄ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２６６：２１５３７−２１５４７， １９９１ Ｔｏｌｃｈｅｒ ＡＷ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ２００３ Ｊａｎ １５；２１（２）：２１１−２２；Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ Ｅｌｗｏｏｄ Ｐ．Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６４ （２５）、１４８９３−１４９０１ （１９８９） Ｗｈｉｔｅｍａｎ ＫＲ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ａｐｒｉｌ １５， ２０１２； ７２（８ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：４６２８ Ｗｅｔｅｒｍａｎ Ｍ．Ａ．， ｅｔ ａｌ Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ ６０ （１）， ７３−８１ （１９９５） Ｔｓｅ ＫＦ．， ｅｔ ａｌ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００６ Ｆｅｂ １５；１２（４）：１３７３−８２ Ｆｅｉｇｅｌｓｔｏｃｋ Ｄ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ７２ （８）， ６６２１−６６２８ （１９９８） Ｐａｒｒｙ Ｒ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００５ Ｓｅｐ １５；６５（１８）：８３９７−４０５ Ｓｉｃａ ＧＬ．， ｅｔ ａｌ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ． ２００３ Ｊｕｎ；１８（６）：８４９−６１ Ｐａｒｋ Ｓ．Ｋ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． ＢｉｏＣｈｅｍ． １１９ （２）， ２３５−２３９（１９９６） Ｓｃｈｗａｒｔｚ−Ａｌｂｉｅｚ Ｒ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４０ （３）， ９０５−９１４ （１９８８） Ｈｅｉｄｅｒ ＫＨ．， ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ． ２０１１ Ｏｃｔ １３；１１８（１５）：４１５９−６８ Ｚｈａｏ Ｘ．， ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ． ２００７；１１０： ２５６９−２５７７ Ｄｅｃｋｅｒｔ Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ａｐｒｉｌ １５， ２０１２；７２（８ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：４６２５ Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ ＦＰ．， ｅｔ ａｌ Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ． ２００４ Ｆｅｂ；１２１（２）：２５４−６３ Ｊａｇａｎｎａｔｈ Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｐｏｓｔｅｒ ＡＳＨ＃３０６０， ２０１０ Ｔａｓｓｏｎｅ Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ １０４＿３６８８−３６９６ Ｋｕｄｏ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １３ （２４）， ８８２７−８８４１ （１９８５） Ｂｅｒｋｏｖａ Ｚ．， ｅｔ ａｌ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ． ２０１０ Ｊａｎ；１９（１）：１４１−９ Ｏｆｆｎｅｒ Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ２００５ Ｍａｙ； ５４（５）：４３１−４５ Ｓｕｚｕｋｉ Ｈ．， ｅｔ ａｌ Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ． ２０１２ Ｊｕｌ；１２５８：６５−７０ Ｄｈｏｍｅｎ ＮＳ．， ｅｔ ａｌ Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｏｎｃｏｇ． ２０１２；１７（１）：３１−５０ Ｂｒｏａｄｂｒｉｄｇｅ ＶＴ．， ｅｔ ａｌ Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ２０１２ Ｍａｙ；１２（５）：５５５−６５ Ａｒｇｉｌｅｓ Ｇ．， ｅｔ ａｌ Ｆｕｔｕｒｅ Ｏｎｃｏｌ．２０１２ Ａｐｒ；８（４）：３７３−８９ Ｒｉｖｅｒａ Ｆ．， ｅｔ ａｌ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ． ２００９ Ｍａｙ；９（５）：６６７−７４ Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ ＭＳ．， ｅｔ ａｌ ＭＡｂｓ． ２００９ Ｊａｎ−Ｆｅｂ；１（１）：４１−８ Ｐｌｏｗｍａｎ， Ｇ．Ｄ．， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８７ （１３）， ４９０５−４９０９ （１９９０） Ｓｃｈｏｅｂｅｒｌ Ｂ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１０ Ｍａｒ １５；７０（６）：２４８５−２４９４ Ｒｏｎｓｉｎ Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ８ （５）， １１９５−１２０２（１９９３） Ｌｅｅ ＪＷ．， ｅｔ ａｌ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１０ Ｍａｙ １；１６（９）：２５６２−２５７０ Ｔｅｄｄｅｒ Ｔ．Ｆ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８５ （１）， ２０８−２１２ （１９８８） Ａｂｄｕｌｌａ ＮＥ．， ｅｔ ａｌ ＢｉｏＤｒｕｇｓ． ２０１２ Ａｐｒ １；２６（２）：７１−８２ Ｎｉｇｈｔｉｎｇａｌｅ Ｇ．， ｅｔ ａｌ Ａｎｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ． ２０１１ Ｏｃｔ；４５（１０）：１２４８−５５ Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ ＤＭ．， ｅｔ ａｌ Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ． ２０１０ Ｍａｙ；５１（５）：７４７−５５ Ｎｉｅｓ Ｄ．Ｅ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６６ （５）， ２８１８−２８２３ （１９９１） Ｓｉｒｉ Ａ．， ｅｔ ａｌ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １９ （３）， ５２５−５３１ （１９９１） ｖｏｎ Ｌｕｋｏｗｉｃｚ Ｔ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ． ２００７ Ａｐｒ；４８（４）：５８２−７ Ｐｅｄｒｅｔｔｉ Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ． ２００９ Ａｐｒ；６４（１）：２８−３３ Ｓｃａｎｌａｎ， Ｍ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９１ （１２）， ５６５７−５６６１ （１９９４） Ｆｅｄｉ Ｐ．ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７４ （２７）， １９４６５−１９４７２ （１９９９） Ｆｕｌｃｉｎｉｔｉ Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ． ２００９ Ｊｕｌ ９；１１４（２）：３７１−３７９ Ｘｉａ Ｍ．Ｑ．， ｅｔ ａｌ Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ ．２１ （７）， １６７７−１６８４ （１９９１） Ｓｋｏｅｔｚ Ｎ．， ｅｔ ａｌ Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ． ２０１２ Ｆｅｂ １５；２：ＣＤ００８０７８ Ｂｏｌｅｓ Ｋ．Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ５２ （３−４）， ３０２−３０７ （２００１） Ｂｅｎｓｏｎ ＤＭ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ２０１２ Ｊｕｎ １；３０（１６）：２０１３−２０１５ Ｒｉｕｓ Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ ９２ （１２）， ４６７７−４６９０ （１９９８） Ｗａｌｌｎｅｒ Ｂ．Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ３２０ （６０５７）， ７７−８１ （１９８６） Ｈｅｓｓｉｏｎ Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６６（１１）， ６６８２−６６８５ （１９９１） Ｄｅｎｎｉｓ ｅｔ ａｌ． （２００２） "Ａｌｂｕｍｉｎ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓ Ａ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｓｔｒａｔｅｇｙ Ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ" Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２７７：３５０３５−３５０４３ Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， ６６， １−１９（１９７７） Ｓ． Ｐ． Ｐａｒｋｅｒ， Ｅｄ．， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ （１９８４） ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｅｌｉｅｌ， Ｅ． ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ， Ｓ．， "Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ"， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９４ Ｃｒｏｕｃｈ ｅｔ ａｌ （１９９３） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈ． １６０：８１−８８ Ｃｒｅｅ ｅｔ ａｌ （１９９５） ＡｎｔｉＣａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ ６：３９８−４０４ Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔｌ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ． （１９９４） ３３：１８３−１８６ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ， ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （ｅｄｓ． Ｍ． Ａｓｈ ａｎｄ Ｉ． Ａｓｈ）， ２００１ （Ｓｙｎａｐｓｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ， Ｉｎｃ．， Ｅｎｄｉｃｏｔｔ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＵＳＡ） Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐｕｂ． Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， ２０００ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ， ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９４ Ｇｅｔｚ ｅｔ ａｌ （１９９９） Ａｎａｌ． ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｖｏｌ ２７３：７３−８０ Ｓｍｉｔｈ， Ｐ．Ｋ．， ｅｔ ａｌ． （１９８５） Ａｎａｌ． ＢｉｏＣｈｅｍ． １５０ （１）： ７６−８５
本発明者らは、細胞結合剤とのＰＢＤ複合体を形成するための、特にＰＢＤ抗体複合体を形成するための連結基を持つ、特定のＰＢＤ二量体を開発した。
第一の態様において、本発明は、化合物Ａ：
およびその塩および溶媒和物を提供する。
第二の態様において、本発明は、化合物Ｂ：
ならびにその塩および溶媒和物を提供する。
第三の態様において、本発明は、化合物Ｃを提供する：
化合物Ａ、ＢおよびＣは、より小さく、より低親油性のＣ２置換基（例えば４Ｆ−フェニル、プロピレンなど）を有する点で、先に開示されたＣ２−３エンド二重結合を有する薬物リンカーを持つＰＢＤ二量体とは異なる。このため、化合物Ａ、ＢおよびＣの複合体（以下を参照）は、いったん合成されると、凝集しにくいようである。複合体のそのような凝集は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）で測定することができる。
化合物ＡおよびＢは、それぞれ、細胞結合剤と連結するためのヨードアセトアミド基およびブロモアセトアミド基を含む。
化合物Ｃは、第二のイミン基に切断可能な保護基を有し、これは、合成時の交さ反応を回避するとともに、最終生成物においては、カルビノールアミンおよびカルビノールアミンメチルエーテルの形成を回避する。こうして保護することにより、分子中に反応性イミン基が存在することも回避される。
これら３化合物はいずれも、各環Ｃに２つのｓｐ2中心を有し、これにより、各環Ｃに１つのｓｐ2中心しか有さない化合物よりも強く、ＤＮＡの副溝で結合できる可能性がある。
本発明の第四の態様は、式ＣｏｎｊＡＢ：
またはＣｏｎｊＣ：
の複合体を提供し、式中、ＣＢＡは、細胞結合剤を表す。図示される細胞結合剤部分への連結は、細胞結合剤の遊離Ｓ（活性チオール）を介したものである。
図１は、ＡＤＣ１Ａの細胞毒性を、上記の通り細胞毒性アッセイで評価した結果を示す。 図２は、ＡＤＣ１Ａを０．３ｍｇ／ｋｇ（実線）または１．０ｍｇ／ｋｇ（破線）の用量で投与されたマウスと、ビヒクル（点線）対照とを比較した、各群の平均腫瘍体積における効果を示す。 図３は、ＡＤＣ１Ｃを０．３ｍｇ／ｋｇ（実線）または１．０ｍｇ／ｋｇ（破線）の用量で投与されたマウスと、ビヒクル（点線）対照とを比較して、各群の平均腫瘍体積における効果を示す。
本発明は、ＰＢＤ二量体がリンカーを介して細胞結合剤と複合体を形成するのに適した、ＰＢＤ部分の片方のＮ１０位に接続されたリンカーを持つＰＢＤ二量体を提供する。
本発明は、投与対象の好適な部位にＰＢＤ化合物を提供するのに使用するのに適している。複合体は、リンカーのどの部分も有さない活性ＰＢＤ化合物の放出を可能にする。ＰＢＤ化合物の反応性に影響を及ぼす可能性のある残基は存在しない。すなわち、ＣｏｎｊＡＢ及びＣｏｎｊＣはともに、化合物ＲｅｌＡ：
を放出すると思われる。
ＰＢＤ二量体と細胞結合剤（例えば抗体）との間にある特定の連結は、本発明において、好ましくは、細胞外で安定である。細胞内への輸送または送達の前、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）は、好ましくは、安定で無傷を保つ、すなわち抗体は、薬物部分と連結を維持する。リンカーは、標的細胞の外では安定であり、細胞内ではある有効速度で開裂することができる。有効なリンカーとは、以下ができるものである：（ｉ）抗体の特異的結合性質を維持する；（ｉｉ）複合体または薬物部分の細胞内送達を可能にする；（ｉｉｉ）複合体が、その標的とする部位に送達または輸送されるまで、安定かつ無傷を保つ、すなわち開裂しない；ならびに（ｉｖ）ＰＢＤ薬物部分の細胞傷害性、細胞殺傷性効果、または細胞増殖阻害効果を維持する。ＡＤＣの安定性は、標準分析技法、例えば質量分析法、ＨＰＬＣ、および分離／分析技法ＬＣ／ＭＳなどにより測定することができる。
化合物ＲｅｌＡの送達は、式ＣｏｎｊＡＢまたはＣｏｎｊＣの複合体の所望の活性化部位において、酵素（カテプシンなど）が連結基、詳細にはバリン−アラニンジペプチド部分で作用することにより達成される。
細胞結合剤
細胞結合剤は、任意の種類のものが可能であり、ペプチドおよび非ペプチドを挙げることができる。ペプチドおよび非ペプチドとして、少なくとも１つの結合部位を有する抗体または抗体断片、リンホカイン、ホルモン、ホルモン模倣物、ビタミン、増殖因子、栄養輸送分子、または任意の他の細胞結合分子もしくは物質を挙げることができる。
ペプチド
１つの実施形態において、細胞結合剤は、４〜３０、好ましくは６〜２０の、連続アミノ酸残基を含む直鎖または環状ペプチドである。この実施形態において、１つの細胞結合剤が１つの単量体または二量体ピロロベンゾジアゼピン化合物と連結されていることが好ましい。
１つの実施形態において、細胞結合剤は、インテグリンανβ6に結合するペプチドを含む。このペプチドは、ＸＹＳよりもανβ6に対して選択性を有することができる。
１つの実施形態において、細胞結合剤は、Ａ２０ＦＭＤＶ−Ｃｙｓポリペプチドを含む。Ａ２０ＦＭＤＶ−Ｃｙｓは、配列：ＮＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＲＴＣを有する。あるいは、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０のアミノ酸残基が別のアミノ酸残基に置換されているＡ２０ＦＭＤＶ−Ｃｙｓ配列の変異型を使用することができる。そのうえさらに、ポリペプチドは、配列ＮＡＶＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＲＴＣを有するものでもよい。
抗体
「抗体」という用語は、本明細書中、広義の意味で用いられ、具体的には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多選択性抗体（例えば、二特異性抗体）、および抗体断片を包含するが、ただし、それらが所望の生物活性を示す限りにおいてである（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ （２００３） Ｊｏｕｒ． ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １７０：４８５４−４８６１）（非特許文献４０）。抗体は、マウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、または他の種由来抗体が可能である。抗体とは、免疫系により産生される、特定の抗原を認識して結合することができるタンパク質である。（Ｊａｎｅｗａｙ， Ｃ．， Ｔｒａｖｅｒｓ， Ｐ．， Ｗａｌｐｏｒｔ， Ｍ．， Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ （２００１） Ｉｍｍｕｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ５ｔｈ Ｅｄ．， Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）（非特許文献４１）。標的抗原は、一般に、複数の抗体のＣＤＲで認識される多数の結合部位（エピトープとも呼ばれる）を有する。異なるエピトープに特異的に結合する抗体は、それぞれ異なる構造を有する。したがって、１つの抗原は、１つより多い対応する抗体を有する可能性がある。抗体として、全長免疫グロブリン分子または全長免疫グロブリン分子の免疫学的活性部分、すなわち、注目している標的の抗原に免疫学的に結合する抗原結合部位またはその一部分を有する分子が挙げられ、そのような標的として、癌細胞または自己免疫疾患に関連した自己免疫抗体を産生する細胞が挙げられるが、これらに限定されない。免疫グロブリンは、任意の型（例えばＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＡ）、クラス（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２）またはサブクラスの免疫グロブリン分子が可能である。免疫グロブリンは、任意の種由来のものが可能であり、ヒト、マウス、またはウサギ起原が挙げられる。
「抗体断片」は、全長抗体の一部分、一般には全長抗体の抗原結合領域または可変領域を含む。抗体断片の例として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）2、およびｓｃＦｖ断片；二重特異性抗体；線状抗体；Ｆａｂ発現ライブラリーにより産生される断片、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ（相補性決定領域）、および上記のもののいずれかの、癌細胞抗原、ウイルス抗原、または微生物抗原に免疫学的に結合するエピトープ結合断片、単鎖抗体分子；ならびに、抗体断片から形成される多特異性抗体が挙げられる。
「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書中使用される場合、実質的に同種の抗体の集団、すなわち集団を構成する個々の抗体が、天然に生じる可能性のある変異を除いて同一であり、そのような変異が存在したとしても少数である集団から得られる抗体を示す。モノクローナル抗体は、特異性が高く、単独の抗原部位に向けられている。そのうえさらに、ポリクローナル抗体製剤が、異なる決定基（エピトープ）に向けられた異なる抗体を含むのとは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原の単独の決定基に向けられている。モノクローナル抗体は、その特異性に加えて、他の抗体が混入することなく合成できるという利点を有する。「モノクローナル」という修飾語は、抗体が、実質的に同種の抗体集団から得られたものであるという特徴を示すものであって、抗体の産生が何か特定の方法による必要があることを意図しない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒらが最初に記載したハイブリドーマ方法（１９７５）（Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５）（非特許文献４２）により作られたものであってもよいし、組換えＤＮＡ法（ＵＳ ４８１６５６７を参照）（特許文献７）により作られたものであってもよい。モノクローナル抗体は、また、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ （１９９１） Ｎａｔｕｒｅ， ３５２：６２４−６２８； Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ （１９９１） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， ２２２：５８１−５９７（非特許文献４３および４４）に記載された技法を用いてファージ抗体ライブラリーから単離されてもよいし、完全ヒト免疫グロブリン系を保有する遺伝子導入マウスから単離されてもよい（Ｌｏｎｂｅｒｇ （２００８） Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎｉｏｎ ２０（４）：４５０−４５９）（非特許文献４５）。
モノクローナル抗体として、本明細書中、具体的には「キメラ」抗体が挙げられる。「キメラ」抗体では、所望の生物活性を示す限りにおいて、重鎖および／または軽鎖の一部分が、特定種由来の抗体、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の相当する配列と同一または相同であるが、鎖の残りの部分は、別の種由来の抗体、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体、ならびにそのような抗体の断片の相当する配列と同一または相同である（ＵＳ ４８１６５６７（特許文献７）；およびＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ （１９８４） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８１：６８５１−６８５５）（非特許文献４６）。キメラ抗体として、「霊長類化（ｐｒｉｍａｔｉｚｅｄ）」抗体が挙げられ、この抗体は、非ヒト霊長類（例えば旧世界ザルまたは類人猿）およびヒトの定常部配列に由来する可変ドメイン抗原結合配列を含む。
「無傷の抗体」は、本明細書中、ＶＬドメインおよびＶＨドメイン、ならびに軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）および重鎖定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含む抗体である。定常ドメインは、未変性配列定常ドメイン（例えばヒト未変性配列定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列変異型が可能である。無傷の抗体は、１つまたは複数の「エフェクター機能」を有することができ、エフェクター機能とは、抗体のＦｃ領域（未変性配列Ｆｃ領域またはアミノ酸配列変異型Ｆｃ領域）に起因する生物学的活性を示す。抗体エフェクター機能の例として、Ｃ１ｑ結合；補体依存性細胞毒性；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）；食作用；および細胞表面受容体（Ｂ細胞受容体およびＢＣＲなど）の下方制御が挙げられる。
無傷の抗体は、その抗体の重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に従って、異なる「クラス」に配属させることができる。無傷の抗体には、主要な５つのクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭがあり、これらのクラスのいくつかは、さらに「サブクラス」（アイソタイプ）に分割することができる（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、およびＩｇＡ２）。異なる抗体のクラスにそれぞれ応じた重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、およびμと呼ばれる。それぞれのクラスの免疫グロブリンについてのサブユニット構造および三次元立体配置は、周知である。
ヒト化
非ヒト抗体または抗体断片のｉｎ ｖｉｖｏ免疫原性を低下させる技法として、「ヒト化」と呼ばれるものが挙げられる。
「ヒト化抗体」は、ヒト抗体の修飾された可変領域の少なくとも一部分を含むポリペプチドを示し、この可変領域の一部分、好ましくは無傷のヒト可変ドメインより実質的に小さい一部分は、非ヒト種由来の相当する配列で置換されており、かつこの修飾された可変領域は、別のタンパク質の少なくとも別の部分、好ましくはヒト抗体の定常部と連結している。「ヒト化抗体」という表現は、１つまたは複数の相補性決定領域（「ＣＤＲ」）アミノ酸残基および／または１つまたは複数のフレームワーク領域（「ＦＷ」または「ＦＲ」）アミノ酸残基が齧歯類または他の非ヒト抗体の類似部位由来アミノ酸残基で置換されているヒト抗体を含む。「ヒト化抗体」という表現は、実質的にヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有するＦＲおよび質的に非ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む免疫グロブリンアミノ酸配列変異型またはその断片も含む。
「ヒト化」型の非ヒト（例えば、マウス）抗体とは、非ヒト免疫グロブリン由来の最小配列を含有するキメラ抗体である。すなわち、見方を変えると、ヒト化抗体とは、ヒト配列の代わりに非ヒト（例えばマウス）抗体から選択された配列も含有するヒト抗体である。ヒト化抗体は、保存的アミノ酸置換、すなわち抗体の結合および／または生物学的活性を大きく変えることのない同種または異なる種由来の非天然の残基を含むことができる。そのような抗体は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小配列を含有するキメラ抗体である。
様々なヒト化技法が存在し、そのような技法として、『ＣＤＲグラフト法』、「選択誘導法』、『脱免疫化』、『表面再構成（ｒｅｓｕｒｆａｃｉｎｇ）（『ベニヤ修飾（ｖｅｎｅｅｒｉｎｇ）』としても知られる）、『複合抗体』、『ヒトストリング含有量最適化（Ｈｕｍａｎ Ｓｔｒｉｎｇ Ｃｏｎｔｅｎｔ Ｏｐｔｉｍｉｓａｔｉｏｎ）』、およびフレームワーク混合が挙げられる。
［ＣＤＲグラフト法］
この技法では、ヒト化抗体は、レシピエント抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）由来の残基が、所望の性質を有する、マウス、ラット、ラクダ、ウシ、ヤギ、またはウサギなどの非ヒト種（ドナー抗体）のＣＤＲ由来の残基で置換されているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である（実際には、非ヒトＣＤＲが、ヒトフレームワークに「移植」されている）。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基が、相当する非ヒト残基で置換されている（これは、例えば、特定のＦＲ残基が抗原結合に対して大きな効果を有する場合などにそうなる可能性がある）。
そのうえさらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも、導入されるＣＤＲまたはフレームワーク配列にも見られない残基を含むことができる。こうした修飾を行うことで、抗体の性能をさらに洗練させて最大化することができる。したがって、一般に、ヒト化抗体は、全部で少なくとも１つ、および１つの態様において２つの可変領域を含むことになり、この抗体において、全てまたは全ての超可変ループは非ヒト免疫グロブリンのものに相当し、および全てまたは実質的に全てのＦＲ領域はヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体はまた、随意に、ヒト免疫グロブリンの、免疫グロブリン定常部（Ｆｃ）の少なくとも一部分または全部を含むことができる。
［選択誘導法］
この方法は、特定のエピトープに対して特異的な所定の非ヒト抗体のＶHまたはＶLドメインをヒトＶHまたはＶLライブラリーと組み合わせることからなり、特異的ヒトＶドメインは、注目している抗原に対して選択される。次いで、この選択されたヒトＶＨを、ＶＬライブラリーと組み合わせて、完全なヒトＶＨ×ＶＬの組み合わせを作成する。この方法は、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ （Ｎ．Ｙ．） １２， （１９９４）８９９−９０３（非特許文献４７）に記載されている。
［複合抗体］
この方法では、ヒト抗体由来のアミノ酸配列の２つ以上のセグメントを、最終抗体分子内にひとまとめにする。最終抗体分子は、複数のヒトＶＨおよびＶＬ配列セグメントを、ヒトＴ細胞エピトープを制限または回避する組み合わせで、最終複合抗体Ｖ領域内にひとまとめにすることにより、構築される。必要な場合は、Ｔ細胞エピトープに寄与するまたはこれをコードするＶ領域を、Ｔ細胞エピトープを回避する代替セグメントで交換することにより、Ｔ細胞エピトープを制限または回避する。この方法は、ＵＳ ２００８／０２０６２３９Ａ１（特許文献８）に記載される。
［脱免疫化］
この方法は、ヒト（または他の二次種）Ｔ細胞エピトープを、治療用抗体（または他の分子）のＶ領域から除去することを含む。治療用抗体Ｖ領域配列を、例えば、ＭＨＣ結合モチーフのデータベース（ｗｗｗ．ｗｅｈｉ．ｅｄｕ．ａｕがホストである「モチーフ」データベースなど）と比較することで、ＭＨＣクラスＩＩ結合モチーフの存在について分析する。あるいは、ＭＨＣクラスＩＩ結合モチーフは、Ａｌｔｕｖｉａらにより記載される方法（Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２４９ ２４４−２５０（１９９５））（非特許文献４８）などのコンピューターによるスレッド化法を用いて同定することができる；これらの方法では、Ｖ領域配列由来の連続重複ペプチドを、それらのＭＨＣクラスＩＩタンパク質との結合エネルギーについて試験する。次いで、このデータを、連続して存在するペプチドと関連する他の配列特性についての情報（両親媒性、ロスバードモチーフ（Ｒｏｔｈｂａｒｄ ｍｏｔｉｆ）、ならびにカテプシンＢおよび他のプロセシング酵素による切断部位など）とまとめることができる。
いったん可能性のある二次種（例えばヒト）Ｔ細胞エピトープが同定されたら、１種または複数のアミノ酸を変更することで、それらを除去する。修飾されるアミノ酸は、通常、Ｔ細胞エピトープ自身内にあるが、タンパク質の一次または二次構造に関してエピトープと隣接するものでもよい（したがって、一次構造では隣接していなくてもよい）。最も典型的には、変更は、置換によるものであるが、状況によっては、アミノ酸の付加または欠失の方が適切なこともある。
全ての変更は、十分に確立された方法（部位特異的突然変異誘発など）を用いて、組換え宿主で発現させることにより、最終分子を調製することができるように、組換えＤＮＡ技法により達成することができる。しかしながら、タンパク質化学反応または任意の他の分子変更手段の利用も可能である。
［表面再構成］
この方法は、以下を含む：
（ａ）非ヒト（例えば齧歯類）抗体（またはその断片）の可変領域の三次元モデルを構築することにより、非ヒト抗体可変領域の高次立体構造を決定する工程；
（ｂ）十分な数の非ヒトおよびヒト抗体の可変領域重鎖および軽鎖でのＸ線結晶構造解析に基づく構造から、相対的到達性分布を用いて、配列アラインメントを作成して、重鎖および軽鎖のフレームワーク位置の組を得る工程、この組において、アラインメント位置は、十分な数の非ヒト抗体重鎖および軽鎖の９８％において同一である；
（ｃ）工程（ｂ）で作成したフレームワーク位置の組を用いて、ヒト化しようとする非ヒト抗体について、重鎖および軽鎖の表面露出アミノ酸残基の組を定義する工程；
（ｄ）ヒト抗体アミノ酸配列から、工程（ｃ）で定義した表面露出アミノ酸残基の組との相同性が最も高い重鎖および軽鎖の表面露出アミノ酸残基の組を同定する工程、この場合、ヒト抗体由来の重鎖および軽鎖は、天然に対をなすまたはなさない；
（ｅ）ヒト化しようとする非ヒト抗体のアミノ酸配列において、工程（ｃ）で定義した表面露出アミノ酸残基の組を、工程（ｄ）で同定した重鎖および軽鎖の表面露出アミノ酸残基の組と置換する工程；
（ｆ）工程（ｅ）で指定される置換により得られる非ヒト抗体の可変領域の三次元モデルを構築する工程；
（ｇ）工程（ａ）および工程（ｆ）で構築した三次元モデルを比較することにより、ヒト化しようとする非ヒト抗体の相補性決定領域のいずれかの残基のいずれかの原子から５オングストローム内にあるいずれかのアミノ酸残基を、工程（ｃ）または工程（ｄ）で同定した組から同定する工程；および
（ｈ）工程（ｇ）で同定したいずれかの残基を、ヒトアミノ酸残基から元々の非ヒトアミノ酸残基に交換し、それにより、表面露出アミノ酸残基の非ヒト抗体ヒト化の組を確定させる工程；ただし、工程（ａ）は、必ずしも最初に行う必要はないが、工程（ｇ）の前に行わなければならない。
［超ヒト化］
この方法は、非ヒト配列を、機能的ヒト生殖系列遺伝子レパートリーと比較する。これらのヒト遺伝子の中から、非ヒト配列と同一または密接に関連する限界構造をコードするものを選択する。選択したこれらのヒト遺伝子の中から、ＣＤＲ内で最も高い相同性を持つものをＦＲドナーとして選択する。最後に、非ヒトＣＤＲをこれらのヒトＦＲに移植する。この方法は、ＷＯ ２００５／０７９４７９Ａ２（特許文献９）に記載されている。
［ヒトストリング含有量最適化］
この方法は、非ヒト（例えばマウス）配列を、ヒト生殖系列遺伝子のレパートリと比較し、差異を、ヒトストリング含有量（ＨＳＣ）として点数付けする。ＨＳＣは、潜在的ＭＨＣ／Ｔ細胞エピトープのレベルで配列を定量する。次いで、標的配列を、全体的な相同性尺度を用いるのではなく、標的配列のＨＳＣを最大にするようにヒト化することで、複数の多様なヒト化変異型を作成する（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ４４， （２００７） １９８６−１９９８（非特許文献４９）に記載されている）。
［フレームワーク混合］
非ヒト抗体のＣＤＲを、全ての既知の重鎖および軽鎖のヒト生殖系列遺伝子フレームワークを包含するｃＤＮＡプールと、インフレームで融合させる。次いで、ヒト化抗体を、例えば、ファージ提示型抗体ライブラリーをパニングすることで選択する。この方法は、Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６， ４３−６０（２００５）（非特許文献５０）に記載されている。
細胞結合剤の例として、ＷＯ ２００７／０８５９３０（特許文献２）に使用が記載されている作用剤が挙げられる。ＷＯ ２００７／０８５９３０（特許文献２）は、本明細書に援用される。
本発明の実施形態で使用される腫瘍関連抗原および同族の抗体を、以下に列挙する。
［腫瘍（Ｔｕｍｏｒ）関連抗原および同族の抗体］
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形成タンパク質受容体ＩＢ型）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１２０３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１２０３．２ ＧＩ：１６９７９０８０９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ２３， ２０１２ ０２：０６ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１１９４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１１９４．１ ＧＩ：４５０２４３１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ２３， ２０１２ ０２：０６ ＰＭ
［相互参照］
ｔｅｎ Ｄｉｊｋｅ， Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６４（５１５５）：１０１−１０４ （１９９４）， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １４ １０（１１）：１３７７−１３８２ （１９９７））（非特許文献５１および５２）；ＷＯ ２００４／０６３３６２（請求項２）；ＷＯ ２００３／０４２６６１（請求項１２）；ＵＳ ２００３／１３４７９０Ａ１（３８−３９頁）；ＷＯ ２００２／１０２２３５（請求項１３；２９６頁）；ＷＯ ２００３／０５５４４３（９１−９２頁）；ＷＯ ２００２／９９１２２（実施例２；５２８−５３０頁）；ＷＯ ２００３／０２９４２１（請求項６）；ＷＯ ２００３／０２４３９２（請求項２；図１１２）；ＷＯ ２００２／９８３５８（請求項１；１８３頁）；ＷＯ ２００２／５４９４０（１００−１０１頁）；ＷＯ ２００２／５９３７７（３４９−３５０頁）；ＷＯ ２００２／３０２６８（請求項２７；３７６頁）；１５ＷＯ ２００１／４８２０４（実施例；図４）（特許文献１０〜２２）；ＮＰ＿００１１９４骨形成タンパク質受容体、ＩＢ型／ｐｉｄ＝ＮＰ＿００１１９４．１．；ＭＩＭ：６０３２４８；ＡＹ０６５９９４。
（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００３４８６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００３４８６．５ ＧＩ：７１９７９９３１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２７， ２０１２ １２：０６ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００３４７７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００３４７７．４ ＧＩ：７１９７９９３２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２７， ２０１２ １２：０６ ＰＭ
［相互参照］
ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２５５（２）， ２８３−２８８ （１９９９）， Ｎａｔｕｒｅ ３９５ （６６９９）：２８８−２９１ （１９９８）， Ｇａｕｇｉｔｓｃｈ， Ｈ．Ｗ．， ｅｔ ２０ ａｌ （１９９２） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６７ （１６）：１１２６７−１１２７３）（非特許文献５３〜５５）；ＷＯ ２００４／０４８９３８（実施例２）（特許文献２３）；ＷＯ ２００４／０３２８４２（実施例ＩＶ）（特許文献２４）；ＷＯ ２００３／０４２６６１（請求項１２）（特許文献１１）；ＷＯ ２００３／０１６４７５（請求項１）（特許文献２５）；ＷＯ ２００２／７８５２４（実施例２）（特許文献２６）；ＷＯ ２００２／９９０７４（請求項１９；１２７−１２９頁）（特許文献２７）；ＷＯ ２００２／８６４４３（請求項２７；２２２、３９３頁）（特許文献２８）；ＷＯ ２００３／００３９０６（請求項１０；２９３頁）（特許文献２９）；ＷＯ ２００２／６４７９８（請求項３３；９３−９５頁）（特許文献３０）；ＷＯ ２０００／１４２２８（請求項５；１３３−１３６頁）（特許文献３１）；ＵＳ ２００３／２２４４５４（図３）（特許文献３２）；２５ＷＯ ２００３／０２５１３８（請求項１２；１５０頁）（特許文献３３）；ＮＰ＿００３４７７溶質輸送体ファミリー７（カチオン性アミノ酸輸送体、ｙ＋システム）、メンバー５／ｐｉｄ＝ＮＰ＿００３４７７．３−ホモ・サピエンス；ＭＩＭ：６００１８２；ＮＭ＿０１５９２３。
（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通型上皮抗原）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０１２４４９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０１２４４９．２ ＧＩ：２２０２７４８７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ９， ２０１２ ０２：５７ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０３６５８１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０３６５８１．１ ＧＩ：９５５８７５９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ９， ２０１２ ０２：５７ ＰＭ
［相互参照］
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６１ （１５）， ５８５７−５８６０ （２００１）， Ｈｕｂｅｒｔ， Ｒ．Ｓ．， ｅｔ ａｌ （１９９９） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９６ （２５）：１４５２３−１４５２８）（非特許文献５６および５７）；ＷＯ ２００４／０６５５７７（請求項６）（特許文献３４）；ＷＯ ２００４／０２７０４９（図１Ｌ）（特許文献３５）；ＥＰ １３９４２７４（実施例１１）（特許文献３６）；ＷＯ ２００４／０１６２２５（請求項２）（特許文献３７）；ＷＯ ２００３／０４２６６１（請求項１２）（特許文献１１）；ＵＳ ２００３／１５７０８９（実施例５）（特許文献３８）；ＵＳ ２００３／１８５８３０（実施例５）（特許文献３９）；ＵＳ ２００３／０６４３９７（図２）（特許文献４０）；ＷＯ ２００２／８９７４７（実施例５；６１８−６１９頁）（特許文献４１）；ＷＯ ２００３／０２２９９５（実施例９；図１３Ａ、３５実施例５３；１７３頁、実施例２；図２Ａ）（特許文献４２）；前立腺の６回膜貫通型上皮抗原；ＭＩＭ：６０４４１５。
（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ３６１４８６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ３６１４８６．３ ＧＩ：３４５０１４６６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １１， ２０１０ ０７：５６ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＫ７４１２０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＫ７４１２０．３ ＧＩ：３４５０１４６７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １１， ２０１０ ０７：５６ ＡＭ
［相互参照］
Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７６（２９）：２７３７１−２７３７５ （２００１））（非特許文献５８）；ＷＯ ２００４／０４５５５３（請求項１４）（特許文献４３）；ＷＯ ２００２／９２８３６（請求項６；図１２）（特許文献４４）；ＷＯ ２００２／８３８６６（請求項１５；１１６−１２１頁）（特許文献４５）；ＵＳ ２００３／１２４１４０（実施例１６）（特許文献４６）；ＧＩ：３４５０１４６７；
（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００５８２３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００５８２３．５ ＧＩ：２９３６５１５２８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ２， ２０１２ ０１：４７ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００５８１４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００５８１４．２ ＧＩ：５３９８８３７８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ２， ２０１２ ０１：４７ ＰＭ
［相互参照］
Ｙａｍａｇｕｃｈｉ， Ｎ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６９（２）， ８０５−８０８（１９９４）， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９６（２０）：１１５３１−１１５３６（１９９９）， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９３ １０（１）：１３６−１４０ （１９９６）， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７０ （３７）：２１９８４−２１９９０ （１９９５））（非特許文献５９〜６２）；ＷＯ ２００３／１０１２８３（請求項１４）（特許文献４７）；（ＷＯ ２００２／１０２２３５（請求項１３；２８７−２８８頁）（特許文献１３）；ＷＯ ２００２／１０１０７５（請求項４；３０８−３０９頁）（特許文献４８）；ＷＯ ２００２／７１９２８（３２０−３２１頁）（特許文献４９）；ＷＯ ９４／１０３１２（５２−５７頁）（特許文献５０）；ＩＭ：６０１０５１。
（６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ−３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質輸送体ファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存性リン酸輸送体３ｂ）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００６４２４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００６４２４．２ ＧＩ：１１０６１１９０５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｌ ２２， ２０１２ ０３：３９ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００６４１５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００６４１５．２ ＧＩ：１１０６１１９０６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｌ ２２， ２０１２ ０３：３９ ＰＭ
［相互参照］
Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７７ （２２）：１９６６５−１９６７２ （２００２）、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ６２（２）：２８１−２８４ （１９９９）、Ｆｅｉｌｄ， Ｊ．Ａ．， ｅｔ ａｌ （１９９９） ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２５８ （３）：５７８−５８２）（非特許文献６３〜６５）；ＷＯ ２００４／０２２７７８（請求項２）（特許文献５１）；ＥＰ １３９４２７４（実施例１１）（特許文献３６）；ＷＯ ２００２／１０２２３５（請求項１３；２０ ３２６頁）（特許文献１３）；ＥＰ ０８７５５６９（請求項１；１７−１９頁）（特許文献５２）；ＷＯ ２００１／５７１８８（請求項２０；３２９頁）（特許文献５３）；ＷＯ ２００４／０３２８４２（実施例ＩＶ）（特許文献２４）；ＷＯ ２００１／７５１７７（請求項２４；１３９−１４０頁）（特許文献５４）；ＭＩＭ：６０４２１７。
（７）Ｓｅｍａ ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、セマフォリン５ｂ Ｈｌｏｇ、２５ｓｅｍａドメイン、７回トロンボスポンジン反復配列（ｓｅｖｅｎ ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ ｒｅｐｅａｔｓ）（１型および１型様）、膜貫通ドメイン（ＴＭ）、および短細胞質ドメイン、（セマフォリン）５Ｂ）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＢ０４０８７８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＢ０４０８７８．１ ＧＩ：７９５９１４８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ａｕｇ ２， ２００６ ０５：４０ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＡＡ９５９６９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＡＡ９５９６９．１ ＧＩ：７９５９１４９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ａｕｇ ２， ２００６ ０５：４０ ＰＭ
［相互参照］
Ｎａｇａｓｅ Ｔ．， ｅｔ ａｌ （２０００） ＤＮＡ Ｒｅｓ． ７ （２）：１４３−１５０）（非特許文献６６）；ＷＯ ２００４／０００９９７（請求項１）（特許文献５５）；ＷＯ ２００３／００３９８４（請求項１）（特許文献５６）；ＷＯ ２００２／０６３３９（請求項１；５０頁）（特許文献５７）；ＷＯ ２００１／８８１３３（請求項１；４１−４３頁、４８−５８頁）（特許文献５８）；ＷＯ ２００３／０５４１５２（請求項２０）（特許文献５９）；ＷＯ ２００３／１０１４００（請求項１１）（特許文献６０）；登録番号：３０Ｑ９Ｐ２８３；Ｇｅｎｅｗ；ＨＧＮＣ：１０７３７
（８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２遺伝子）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＹ３５８６２８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＹ３５８６２８．１ ＧＩ：３７１８２３７７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｄｅｃ １， ２００９ ０４：１５ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＱ８８９９１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＱ８８９９１．１ ＧＩ：３７１８２３７８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｄｅｃ １， ２００９ ０４：１５ ＡＭ
［相互参照］
Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ （２００２） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６２：２５４６−２５５３（非特許文献６７）；ＵＳ ２００３／１２９１９２（請求項２）（特許文献６１）；ＵＳ ２００４／０４４１８０（請求項１２）（特許文献６２）；ＵＳ ２００４／０４４１７９３５（請求項１１）（特許文献６３）；ＵＳ ２００３／０９６９６１（請求項１１）（特許文献６４）；ＵＳ ２００３／２３２０５６（実施例５）（特許文献６５）；ＷＯ ２００３／１０５７５８１６（請求項１２）（特許文献６６）；ＵＳ ２００３／２０６９１８（実施例５）（特許文献６７）；ＥＰ １３４７０４６（請求項１）（特許文献６８）；ＷＯ ２００３／０２５１４８（請求項２０）（特許文献６９）；ＧＩ：３７１８２３７８。
（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンＢ型受容体）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＹ２７５４６３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＹ２７５４６３．１ ＧＩ：３０５２６０９４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １１， ２０１０ ０２：２６ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＰ３２２９５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＰ３２２９５．１ ＧＩ：３０５２６０９５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １１， ２０１０ ０２：２６ ＡＭ
［相互参照］
Ｎａｋａｍｕｔａ Ｍ．， ｅｔ ａｌ ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １７７， ３４−３９， １９９１；Ｏｇａｗａ Ｙ．， ｅｔ ａｌ ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １７８， ２４８−２５５， １９９１； Ａｒａｉ Ｈ．， ｅｔ ａｌ Ｊｐｎ． Ｃｉｒｃ． Ｊ． ５６， １３０３−１３０７， １９９２； Ａｒａｉ Ｈ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６８， ３４６３−３４７０， １９９３； Ｓａｋａｍｏｔｏ Ａ．， Ｙａｎａｇｉｓａｗａ Ｍ．， ｅｔ ａｌ ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １７８， ６５６−６６３， １９９１； Ｅｌｓｈｏｕｒｂａｇｙ Ｎ．Ａ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６８， ３８７３−３８７９， １９９３； Ｈａｅｎｄｌｅｒ Ｂ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０， ｓ１−Ｓ４， １９９２； Ｔｓｕｔｓｕｍｉ Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｅ ２２８， ４３−４９， １９９９； Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ Ｒ．Ｌ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９９， １６８９９−１６９０３， ２００２； Ｂｏｕｒｇｅｏｉｓ Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ． ８２， ３１１６−３１２３， １９９７； Ｏｋａｍｏｔｏ Ｙ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７２， ２１５８９−２１５９６， １９９７； Ｖｅｒｈｅｉｊ Ｊ．Ｂ．， ｅｔ ａｌ Ａｍ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｇｅｎｅｔ． １０８， ２２３−２２５， ２００２； Ｈｏｆｓｔｒａ Ｒ．Ｍ．Ｗ．， ｅｔ ａｌ Ｅｕｒ． Ｊ． Ｈｕｍ． Ｇｅｎｅｔ． ５， １８０−１８５， １９９７； Ｐｕｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒ Ｅ．Ｇ．， ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ ７９， １２５７−１２６６， １９９４； Ａｔｔｉｅ Ｔ．， ｅｔ ａｌ， Ｈｕｍ． Ｍｏｌ． Ｇｅｎｅｔ． ４， ２４０７−１５ ２４０９， １９９５； Ａｕｒｉｃｃｈｉｏ Ａ．， ｅｔ ａｌ Ｈｕｍ． Ｍｏｌ． Ｇｅｎｅｔ． ５：３５１−３５４， １９９６； Ａｍｉｅｌ Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｈｕｍ． Ｍｏｌ． Ｇｅｎｅｔ． ５， ３５５−３５７， １９９６； Ｈｏｆｓｔｒａ Ｒ．Ｍ．Ｗ．， ｅｔ ａｌ Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ． １２， ４４５−４４７， １９９６； Ｓｖｅｎｓｓｏｎ Ｐ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｈｕｍ． Ｇｅｎｅｔ． １０３， １４５−１４８， １９９８； Ｆｕｃｈｓ Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ． Ｍｅｄ． ７， １１５−１２４， ２００１； Ｐｉｎｇａｕｌｔ Ｖ．， ｅｔ ａｌ （２００２） Ｈｕｍ． Ｇｅｎｅｔ． １１１， １９８−２０６（非特許文献６８〜８８）；ＷＯ ２００４／０４５５１６（請求項１）（特許文献７０）；ＷＯ ２００４／０４８９３８（実施例２）（特許文献２３）；ＷＯ ２００４／０４００００（請求項１５１）（特許文献７１）；ＷＯ ２００３／０８７７６８（請求項１）（特許文献７２）；２０ＷＯ ２００３／０１６４７５（請求項１）（特許文献２５）；ＷＯ ２００３／０１６４７５（請求項１）（特許文献２５）；ＷＯ ２００２／６１０８７（図１）（特許文献７３）；ＷＯ ２００３／０１６４９４（図６）（特許文献７４）；ＷＯ ２００３／０２５１３８（請求項１２；１４４頁）（特許文献３３）；ＷＯ ２００１／９８３５１（請求項１；１２４−１２５頁）（特許文献７５）；ＥＰ ０５２２８６８（請求項８；図２）（特許文献７６）；ＷＯ ２００１／７７１７２（請求項１；２９７−２９９頁）（特許文献７７）；ＵＳ ２００３／１０９６７６（特許文献７８）；ＵＳ ６５１８４０４（図３）（特許文献７９）；ＵＳ ５７７３２２３（請求項１ａ；３１−３４欄）（特許文献８０）；ＷＯ ２００４／００１００４（特許文献８１）。
（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮想タンパク質ＦＬＪ２０３１５）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０１７７６３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０１７７６３．４ ＧＩ：１６７８３０４８２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｌ ２２， ２０１２ １２：３４ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０６０２３３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０６０２３３．３ ＧＩ：５６７１１３２２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｌ ２２， ２０１２ １２：３４ ＡＭ
［相互参照］
ＷＯ ２００３／１０４２７５（請求項１）（特許文献８２）；ＷＯ ２００４／０４６３４２（実施例２）（特許文献８３）；ＷＯ ２００３／０４２６６１（請求項１２）（特許文献１１）；ＷＯ ２００３／０８３０７４（請求項１４；６１頁）（特許文献８４）；ＷＯ ２００３／０１８６２１（請求項１）（特許文献８５）；ＷＯ ２００３／０２４３９２（請求項２；図９３）（特許文献１７）；ＷＯ ２００１／６６６８９（実施例６）（特許文献８６）；ＬｏｃｕｓＩＤ：５４８９４。
（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ−１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌関連タンパク質１、前立腺の６回膜貫通型上皮抗原２、６回膜貫通型前立腺タンパク質）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ４５５１３８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ４５５１３８．１ ＧＩ：２２６５５４８７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １１， ２０１０ ０１：５４ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＮ０４０８０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＮ０４０８０．１ ＧＩ：２２６５５４８８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １１， ２０１０ ０１：５４ ＡＭ
［相互参照］
Ｌａｂ． Ｉｎｖｅｓｔ． ８２（１１）：１５７３−１５８２（２００２））（非特許文献８９）；ＷＯ ２００３／０８７３０６；ＵＳ ２００３／０６４３９７（請求項１；図１）（特許文献４０）；ＷＯ ２００２／７２５９６（請求項１３；５４−５５頁）（特許文献８７）；ＷＯ ２００１／７２９６２（請求項１；図４Ｂ）（特許文献８８）；３５ＷＯ ２００３／１０４２７０（請求項１１）（特許文献８９）；ＷＯ ２００３／１０４２７０（請求項１６）（特許文献８９）；ＵＳ ２００４／００５５９８（請求項２２）（特許文献９０）；ＷＯ ２００３／０４２６６１（請求項１２）（特許文献１１）；ＵＳ ２００３／０６０６１２（請求項１２；図１０）（特許文献９１）；ＷＯ ２００２／２６８２２（請求項２３；図２）（特許文献９２）；ＷＯ ２００２／１６４２９（請求項１２；図１０）（特許文献９３）；ＧＩ：２２６５５４８８。
（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性受容器電位カチオン５チャンネル、サブファミリーＭ、メンバー４）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０１７６３６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０１７６３６．３ ＧＩ：３０４７６６６４９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２９， ２０１２ １１：２７ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０６０１０６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０６０１０６．２ ＧＩ：２１３１４６７１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２９， ２０１２ １１：２７ ＡＭ
［相互参照］
Ｘｕ， Ｘ．Ｚ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９８ （１９）：１０６９２−１０６９７ （２００１）， Ｃｅｌｌ １０９ （３）：３９７−４０７ （２００２）， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７８ （３３）：３０８１３−３０８２０ （２００３））（非特許文献９０〜９２）；ＵＳ ２００３／１４３５５７（請求項４）（特許文献９４）；ＷＯ ２０００／４０６１４（請求項１４；１００−１０３頁）（特許文献９５）；ＷＯ ２００２／１０３８２（請求項１；図９Ａ）（特許文献９６）；ＷＯ ２００３／０４２６６１（請求項１２）（特許文献１１）；ＷＯ ２００２／３０２６８（請求項２７；３９１頁）（特許文献２１）；ＵＳ ２００３／２１９８０６（請求項４）（特許文献９７）；ＷＯ ２００１／６２７９４（請求項１０ １４；図１Ａ−Ｄ）（特許文献９８）；ＭＩＭ：６０６９３６。
（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形腫由来増殖因子）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００３２１２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００３２１２．３ ＧＩ：２９２４９４８８１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ２３， ２０１２ ０２：２７ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００３２０３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００３２０３．１ ＧＩ：４５０７４２５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ２３， ２０１２ ０２：２７ ＰＭ
［相互参照］
Ｃｉｃｃｏｄｉｃｏｌａ， Ａ．， ｅｔ ａｌ ＥＭＢＯ Ｊ． ８ （７）：１９８７−１９９１ （１９８９）， Ａｍ． Ｊ． Ｈｕｍ． Ｇｅｎｅｔ． ４９ （３）：５５５−５６５ （１９９１））（非特許文献９３および９４）；ＵＳ ２００３／２２４４１１（請求項１）（特許文献９９）；ＷＯ ２００３／０８３０４１（実施例１）（特許文献１００）；ＷＯ ２００３／０３４９８４（請求項１２）（特許文献１０１）；ＷＯ ２００２／８８１７０（請求項２；５２−５３頁）（特許文献１０２）；ＷＯ ２００３／０２４３９２（請求項２；図５８）（特許文献１７）；ＷＯ ２００２／１６４１３（請求項１；９４−９５、１０５頁）（特許文献１０３）；ＷＯ ２００２／２２８０８（請求項２；図１）（特許文献１０４）；ＵＳ ５８５４３９９（実施例２；１７−１８欄）（特許文献１０５）；ＵＳ ５７９２６１６（図２）（特許文献１０６）；ＭＩＭ：１８７３９５。
（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体受容体２）またはＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタイン・バーウイルス受容体）またはＨｓ．７３７９２）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ２６００４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ２６００４．１ ＧＩ：１８１９３９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４７ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３５７８６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３５７８６．１ ＧＩ：１８１９４０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４７ ＡＭ
［相互参照］
Ｆｕｊｉｓａｋｕ ｅｔ ａｌ （１９８９） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６４ （４）：２１１８−２１２５）；Ｗｅｉｓ Ｊ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １６７， １０４７−１０６６， １９８８； Ｍｏｏｒｅ Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８４， ９１９４−９１９８， １９８７； Ｂａｒｅｌ Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ３５， １０２５−１０３１， １９９８； Ｗｅｉｓ Ｊ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８３， ５６３９−５６４３， １９８６； Ｓｉｎｈａ Ｓ．Ｋ．， ｅｔ ａｌ （１９９３） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５０， ５３１１−５３２０（非特許文献９５〜１００）；ＷＯ ２００４／０４５５２０（実施例４）（特許文献１０７）；ＵＳ ２００４／００５５３８（実施例１）（特許文献１０８）；ＷＯ ２００３／０６２４０１（請求項９）（特許文献１０９）；ＷＯ ２００４／０４５５２０（実施例４）（特許文献１０７）；ＷＯ ９１／０２５３６（図９．１−９．９）（特許文献１１０）；ＷＯ ２００４／０２０５９５（請求項１）（特許文献１１１）；登録番号：Ｐ２００２３；Ｑ１３８６６；Ｑ１４２１２；ＥＭＢＬ；Ｍ２６００４；ＡＡＡ３５７８６．１。
（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９β、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連β）、Ｂ２９）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０００６２６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０００６２６．２ ＧＩ：９０１９３５８９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２６， ２０１２ ０１：５３ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００６１７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００６１７．１ ＧＩ：１１０３８６７４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２６， ２０１２ ０１：５３ ＰＭ
［相互参照］
Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． （２００３）１００（７）：４１２６−４１３１； Ｂｌｏｏｄ （２００２） １００ （９）：３０６８−３０７６； Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ （１９９２） Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２２ （６）：１６２１−１６２５）（非特許文献１０１〜１０３）；ＷＯ ２００４／０１６２２５（請求項２、図１４０）（特許文献３７）；ＷＯ ２００３／０８７７６８（特許文献７２）；ＵＳ ２００４／１０１８７４（請求項１、１０２頁）（特許文献１１２）；ＷＯ ２００３／０６２４０１（請求項９）（特許文献１０９）；ＷＯ ２００２／７８５２４（実施例２）（特許文献２６）；ＵＳ ２００２／１５０５７３（請求項３５ ５、１５頁）（特許文献１１３）；ＵＳ ５６４４０３３（特許文献１１４）；ＷＯ ２００３／０４８２０２（請求項１、３０６頁および３０９頁）（特許文献１１５）；ＷＯ ９９／５８６５８（特許文献１１６）；ＵＳ ６５３４４８２（請求項１３、図１７Ａ／Ｂ）（特許文献１１７）；ＷＯ ２０００／５５３５１（請求項１１、１１４５−１１４６頁）（特許文献１１８）；ＭＩＭ：１４７２４５。
（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質 ５ １ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０３０７６４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０３０７６４．３ ＧＩ：２２７４３０２８０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ３０， ２０１２ １２：３０ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿１１０３９１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿１１０３９１．２ ＧＩ：１９９２３６２９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ３０， ２０１２ １２：３０ ＡＭ
［相互参照］
ＡＹ３５８１３０）；Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ． １３ （１０）：２２６５−２２７０ （２００３）， Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ５４ （２）：８７−９５ （２００２）， Ｂｌｏｏｄ ９９ （８）：２６６２−２６６９ （２００２）， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９８（１７）：９７７２−９７７７（２００１）， Ｘｕ， Ｍ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ （２００１） ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２８０ （３）：７６８−７７５（非特許文献１０４〜１０８）；ＷＯ ２００４／０１６２２５（請求項２）（特許文献３７）；ＷＯ ２００３／０７７８３６（特許文献１１９）；ＷＯ ２００１／３８４９０（請求項５；図１８Ｄ−１−１８Ｄ−２）（特許文献１２０）；ＷＯ ２００３／０９７８０３（請求項１２）（特許文献１２１）；１０ＷＯ ２００３／０８９６２４（請求項２５）（特許文献１２２）；ＭＩＭ：６０６５０９。
（１７）ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ１１７３０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ１１７３０．１ ＧＩ：１８３９８６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４７ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ７５４９３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ７５４９３．１ ＧＩ：３０６８４０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４７ ＡＭ
［相互参照］
Ｃｏｕｓｓｅｎｓ Ｌ．， ｅｔ ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ （１９８５） ２３０（４７３０）：１１３２−１１３９）； Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｔ．， ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ３１９， ２３０−２３４， １９８６； Ｓｅｍｂａ Ｋ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８２， ６４９７−６５０１， １９８５； Ｓｗｉｅｒｃｚ Ｊ．Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １６５， ８６９−１５ ８８０， ２００４； Ｋｕｈｎｓ Ｊ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７４， ３６４２２−３６４２７， １９９９； Ｃｈｏ Ｈ．−Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ４２１， ７５６−７６０， ２００３； Ｅｈｓａｎｉ Ａ．， ｅｔ ａｌ （１９９３） Ｇｅｎｏｍｉｃｓ １５， ４２６−４２９（非特許文献１０９〜１１５）；ＷＯ ２００４／０４８９３８（実施例２）（特許文献２３）；ＷＯ ２００４／０２７０４９（図１Ｉ）（特許文献３５）；ＷＯ ２００４／００９６２２（特許文献１２３）；ＷＯ ２００３／０８１２１０（特許文献１２４）；ＷＯ ２００３／０８９９０４（請求項９）（特許文献１２５）；ＷＯ ２００３／０１６４７５（請求項１）（特許文献２５）；ＵＳ ２００３／１１８５９２（特許文献１２６）；ＷＯ ２００３／００８５３７（請求項１）（特許文献１２７）；ＷＯ ２００３／０５５４３９（請求項２９；図１Ａ−Ｂ）（特許文献１２８）；ＷＯ ２００３／０２５２２８（請求項３７；図５Ｃ）（特許文献１２９）；２０ＷＯ ２００２／２２６３６（実施例１３；頁/９５−１０７）（特許文献１３０）；ＷＯ ２００２／１２３４１（請求項６８；図７）（特許文献１３１）；ＷＯ ２００２／１３８４７（７１−７４頁）（特許文献１３２）；ＷＯ ２００２／１４５０３（１１４−１１７頁）（特許文献１３３）；ＷＯ ２００１／５３４６３（請求項２；４１−４６頁）（特許文献１３４）；ＷＯ ２００１／４１７８７（１５頁）（特許文献１３５）；ＷＯ ２０００／４４８９９（請求項５２；図７）（特許文献１３６）；ＷＯ ２０００／２０５７９（請求項３；図２）（特許文献１３７）；ＵＳ ５８６９４４５（請求項３；３１−３８欄）（特許文献１３８）；ＷＯ ９６３０５１４（請求項２；５６−６１頁）（特許文献１３９）；ＥＰ １４３９３９３（請求項７）（特許文献１４０）；ＷＯ ２００４／０４３３６１（請求項７）（特許文献１４１）；ＷＯ ２００４／０２２７０９（特許文献１４２）；ＷＯ ２００１／００２４４２５（実施例３；図４）（特許文献１４３）；登録番号：Ｐ０４６２６；ＥＭＢＬ；Ｍ１１７６７；ＡＡＡ３５８０８．１．ＥＭＢＬ；Ｍ１１７６１；ＡＡＡ３５８０８．１
抗体
Ａｂｂｏｔｔ：ＵＳ ２０１１０１７７０９５（特許文献１４４）
例えば、配列番号３（ＣＤＲ−Ｈ１）、配列番号４（ＣＤＲ−Ｈ２）、配列番号５（ＣＤＲ−Ｈ３）、配列番号１０４および／または配列番号６（ＣＤＲ−Ｌ１）、配列番号７（ＣＤＲ−Ｌ２）、および配列番号８（ＣＤＲ−Ｌ３）のアミノ酸配列を有するＣＤＲに対して、全体で少なくとも８０％の配列相同性を有するＣＤＲを含む抗体、この場合、抗ＨＥＲ２抗体または抗ＨＥＲ２結合断片は、配列番号１のＶＨおよび配列番号２のＶＬを有する抗体と比較して免疫原生が低下している。
Ｂｉｏｇｅｎ：ＵＳ ２０１００１１９５１１（特許文献１４５）
例えば、ＡＴＣＣ登録番号：ＰＴＡ−１０３５５、ＰＴＡ−１０３５６、ＰＴＡ−１０３５７、ＰＴＡ−１０３５８
例えば、ＢＩＩＢ７１Ｆ１０（配列番号１１、１３）、ＢＩＩＢ６９Ａ０９（配列番号１５、１７）；ＢＩＩＢ６７Ｆ１０（配列番号１９、２１）；ＢＩＩＢ６７Ｆ１１（配列番号２３、２５）、ＢＩＩＢ６６Ａ１２（配列番号２７、２９）、ＢＩＩＢ６６Ｃ０１（配列番号３１、３３）、ＢＩＩＢ６５Ｃ１０（配列番号３５、３７）、ＢＩＩＢ６５Ｈ０９（配列番号３９、４１）、およびＢＩＩＢ６５Ｂ０３（配列番号４３、４５）からなる群より選択される抗体由来の６つのＣＤＲ全てを含むＨＥＲ２に、またはこれらＣＤＲと同一であるかまたはこれらＣＤＲからの改変が２つ以下であるＣＤＲを含むＨＥＲ２に結合する精製抗体分子。
ハーセプチン（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）−ＵＳ ６，０５４，２９７（特許文献１４６）；ＡＴＣＣ登録番号ＣＲＬ−１０４６３（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）
ペルツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）
ＵＳ ２０１１０１１７０９７（特許文献１４７）
例えば、配列番号１５および１６、配列番号１７および１８、配列番号２３および２４およびＡＴＣＣ登録番号ＨＢ−１２２１５、ＨＢ−１２２１６、ＣＲＬ１０４６３、ＨＢ−１２６９７を参照。
ＵＳ ２００９０２８５８３７（特許文献１４８）
ＵＳ ２００９０２０２５４６（特許文献１４９）
例えば、ＡＴＣＣ登録番号：ＨＢ−１２２１５、ＨＢ−１２２１６、ＣＲＬ１０４６３、ＨＢ−１２６９８。
ＵＳ ２００６００８８５２３（特許文献１５０）
- 例えば、ＡＴＣＣ登録番号：ＨＢ−１２２１５、ＨＢ−１２２１６
- 例えば、それぞれ配列番号３および４の可変軽アミノ酸配列および可変重アミノ酸配列を含む抗体。
- 例えば、配列番号１５および２３から選択される軽鎖アミノ酸配列、ならびに配列番号１６および２４から選択される重鎖アミノ酸配列を含む抗体
ＵＳ ２００６００１８８９９（特許文献１５１）
- 例えば、ＡＴＣＣ登録番号：（７Ｃ２）ＨＢ−１２２１５、（７Ｆ３）ＨＢ−１２２１６、（４Ｄ５）ＣＲＬ−１０４６３、（２Ｃ４）ＨＢ−１２６９７。
- 例えば、配列番号２３のアミノ酸配列を含む抗体、またはその、脱アミドおよび／または酸化変異体。
ＵＳ ２０１１／０１５９０１４（特許文献１５２）
- 例えば、配列番号１”の超可変領域を含む軽鎖可変ドメインを有する抗体。
- 例えば、配列番号２の超可変領域を含む重鎖可変ドメインを有する抗体。
ＵＳ ２００９０１８７００７（特許文献１５３）
・Ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ：ＴｒａｓＧＥＸ抗体 ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ．ｃｏｍ／ｐｉｐｅｌｉｎｅ
例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｉｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ａｎｄ Ｃｈａｎｇｈａｉ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔ：ＨＭＴＩ−ＦｃＡｂ −Ｇａｏ Ｊ．， ｅｔ ａｌ ＢＭＢ Ｒｅｐ． ２００９ Ｏｃｔ ３１；４２（１０）：６３６−４１（非特許文献１１６）を参照。
・Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ：ＵＳ ２０１１０２１７３０５（特許文献１５４）
・Ｕｎｉｏｎ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ＆ Ｇｅｎｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ， Ｃｈｉｎａ −Ｌｉｕ ＨＱ．， ｅｔ ａｌ Ｘｉ Ｂａｏ Ｙｕ Ｆｅｎ Ｚｉ Ｍｉａｎ Ｙｉ Ｘｕｅ Ｚａ Ｚｈｉ． ２０１０ Ｍａｙ；２６（５）：４５６−８（非特許文献１１７）。
（１８）ＮＣＡ（ＣＥＡＣＡＭ６）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ１８７２８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ１８７２８．１ ＧＩ：１８９０８４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４８ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５９９０７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５９９０７．１ ＧＩ：１８９０８５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４８ ＡＭ
［相互参照］
Ｂａｒｎｅｔｔ Ｔ．， ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ３， ５９−６６， １９８８（非特許文献１１８）； Ｔａｗａｒａｇｉ Ｙ．， ｅｔ ａｌ ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １５０， ８９−９６， １９８８（非特許文献１１９）； Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ Ｒ．Ｌ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９９：１６８９９−１６９０３， ２００２（非特許文献７６）；ＷＯ ２００４／０６３７０９（特許文献１５５）；ＥＰ １４３９３９３（請求項７）（特許文献１４０）；ＷＯ ２００４／０４４１７８（実施例４）（特許文献１５６）；ＷＯ ２００４／０３１２３８（特許文献１５７）；ＷＯ ２００３／０４２６６１（請求項１２）（特許文献１１）；ＷＯ ２００２／７８５２４（実施例２）（特許文献２６）；ＷＯ ２００２／８６４４３（請求項２７；４２７頁）（特許文献２８）；ＷＯ ２００２／６０３１７（請求項２）（特許文献１５８）；登録番号：Ｐ４０１９９；Ｑ１４９２０；ＥＭＢＬ；Ｍ２９５４１；ＡＡＡ５９９１５．１．ＥＭＢＬ；Ｍ１８７２８。
（１９）ＭＤＰ（ＤＰＥＰ１）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＣ０１７０２３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＣ０１７０２３．１ ＧＩ：１６８７７５３８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ ６， ２０１２ ０１：００ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＨ１７０２３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＨ１７０２３．１ ＧＩ：１６８７７５３９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ ６， ２０１２ ０１：００ ＰＭ
［相互参照］
Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９９ （２６）：１６８９９−１６９０３（２００２））（非特許文献７６）；ＷＯ ２００３／０１６４７５（請求項１）（特許文献２５）；ＷＯ ２００２／６４７９８（請求項３３；８５−８７頁）（特許文献３０）；ＪＰ０５００３７９０（図６−８）（特許文献１５９）；ＷＯ ９９／４６２８４（図９）（特許文献１６０）；ＭＩＭ：１７９７８０。
（２０）ＩＬ２０Ｒ−α（ＩＬ２０Ｒａ、ＺＣＹＴＯＲ７）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ１８４９７１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ１８４９７１．１ ＧＩ：６０１３３２４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １０， ２０１０ １０：００ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＦ０１３２０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＦ０１３２０．１ ＧＩ：６０１３３２５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １０， ２０１０ １０：００ ＰＭ
［相互参照］
Ｃｌａｒｋ Ｈ．Ｆ．， ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ． １３， ２２６５−２２７０， ２００３（非特許文献１０４）； Ｍｕｎｇａｌｌ Ａ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ４２５， ８０５−８１１， ２００３； Ｂｌｕｍｂｅｒｇ Ｈ．， ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ １０４， ９−１９， ２００１； Ｄｕｍｏｕｔｉｅｒ Ｌ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６７， ３５４５−３５４９， ２００１； Ｐａｒｒｉｓｈ−Ｎｏｖａｋ Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７７， ４７５１７−４７５２３， ２００２； Ｐｌｅｔｎｅｖ Ｓ．， ｅｔ ａｌ （２００３）１０ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４２：１２６１７−１２６２４； Ｓｈｅｉｋｈ Ｆ．， ｅｔ ａｌ （２００４） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７２， ２００６−２０１０（非特許文献１２０〜１２５）；ＥＰ １３９４２７４（実施例１１）（特許文献３６）；ＵＳ ２００４／００５３２０（実施例５）（特許文献１６１）；ＷＯ ２００３／０２９２６２（７４−７５頁）（特許文献１６２）；ＷＯ ２００３／００２７１７（請求項２；６３頁）（特許文献１６３）；ＷＯ ２００２／２２１５３（４５−４７頁）（特許文献１６４）；ＵＳ ２００２／０４２３６６（２０−２１頁）（特許文献１６５）；ＷＯ ２００１／４６２６１（５７−５９頁）（特許文献１６６）；ＷＯ ２００１／４６２３２（６３−６５頁）（特許文献１６７）；ＷＯ ９８／３７１９３（請求項１；５５−５９頁）（特許文献１６８）；登録番号：Ｑ９ＵＨＦ４；Ｑ６ＵＷＡ９；Ｑ９６ＳＨ８；ＥＭＢＬ；ＡＦ１８４９７１；ＡＡＦ０１３２０．１。
（２１）ブレビカン（ＢＣＡＮ、ＢＥＨＡＢ）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ２２９０５３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ２２９０５３．１ ＧＩ：１０７９８９０２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １１， ２０１０ １２：５８ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＧ２３１３５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＧ２３１３５．１ ＧＩ：１０７９８９０３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １１， ２０１０ １２：５８ ＡＭ
［相互参照］
Ｇａｒｙ Ｓ．Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｅ ２５６， １３９−１４７， ２０００（非特許文献１２６）； Ｃｌａｒｋ Ｈ．Ｆ．， ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ． １３， ２２６５−２２７０， ２００３（非特許文献１０４）； Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ Ｒ．Ｌ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９９， １６８９９−１６９０３， ２００２（非特許文献７６）；ＵＳ ２００３／１８６３７２（請求項１１）（特許文献１６９）；ＵＳ ２００３／１８６３７３（請求項１１）（特許文献１７０）；ＵＳ ２００３／１１９１３１（請求項１；図５２）（特許文献１７１）；ＵＳ ２００３／１１９１２２（請求項１；２０図５２）（特許文献１７２）；ＵＳ ２００３／１１９１２６（請求項１）（特許文献１７３）；ＵＳ ２００３／１１９１２１（請求項１；図５２）（特許文献１７４）；ＵＳ ２００３／１１９１２９（請求項１）（特許文献１７５）；ＵＳ ２００３／１１９１３０（請求項１）（特許文献１７６）；ＵＳ ２００３／１１９１２８（請求項１；図５２）（特許文献１７７）；ＵＳ ２００３／１１９１２５（請求項１）（特許文献１７８）；ＷＯ ２００３／０１６４７５（請求項１）（特許文献２５）；ＷＯ ２００２／０２６３４（請求項１）（特許文献１７９）。
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ（ＤＲＴ、ＥＲＫ、Ｈｅｋ５、ＥＰＨＴ３、Ｔｙｒｏ５）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００４４４２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００４４４２．６ ＧＩ：１１１１１８９７９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ８， ２０１２ ０４：４３ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００４４３３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００４４３３．２ ＧＩ：２１３９６５０４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ８， ２０１２ ０４：４３ ＰＭ
［相互参照］
Ｃｈａｎ， Ｊ． ａｎｄ Ｗａｔｔ， Ｖ．Ｍ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ６ （６）， １０５７−１０６１ （１９９１）， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １０ （５）：８９７−９０５（１９９５）， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２１：３０９−３４５ （１９９８）， Ｉｎｔ． Ｒｅｖ． Ｃｙｔｏｌ． １９６：１７７−２４４ （２０００））（非特許文献１２７〜１３０）；ＷＯ ２００３０４２６６１（請求項１２）（特許文献１８０）；ＷＯ ２０００５３２１６（請求項１；４１頁）（特許文献１８１）；ＷＯ ２００４０６５５７６（請求項１）（特許文献１８２）；ＷＯ ２００４０２０５８３（請求項９）（特許文献１８３）；ＷＯ ２００３００４５２９（１２８−１３２頁）（特許文献１８４）；ＷＯ ２０００５３２１６（請求項１；４２頁）（特許文献１８１）；ＭＩＭ：６００９９７。
（２３）ＡＳＬＧ６５９（Ｂ７ｈ）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＸ０９２３２８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＸ０９２３２８．１ ＧＩ：１３４４４４７８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊａｎ ２６， ２０１１ ０７：３７ ＡＭ
［相互参照］
ＵＳ ２００４／０１０１８９９（請求項２）（特許文献１８５）；ＷＯ ２００３１０４３９９（請求項１１）（特許文献１８６）；ＷＯ ２００４０００２２１（図３）（特許文献１８７）；ＵＳ ２００３／１６５５０４（請求項１）（特許文献１８８）；ＵＳ ２００３／１２４１４０（実施例２）（特許文献４６）；ＵＳ ２００３／０６５１４３（図６０）（特許文献１８９）；ＷＯ ２００２／１０２２３５（請求項１３；２９９頁）（特許文献１３）；ＵＳ ２００３／０９１５８０（実施例２）（特許文献１９０）；ＷＯ ２００２／１０１８７（請求項６；図１０）（特許文献１９１）；ＷＯ ２００１／９４６４１（請求項１２；図７ｂ）（特許文献１９２）；ＷＯ ２００２／０２６２４（請求項１３；図１Ａ−１Ｂ）（特許文献１９３）；ＵＳ ２００２／０３４７４９（請求項５４；４５−４６頁）（特許文献１９４）；ＷＯ ２００２／０６３１７（実施例２；３２０−３２１頁、請求項３４；３２１−３２２頁）（特許文献１９５）；ＷＯ ２００２／７１９２８（４６８−４６９頁）（特許文献４９）；ＷＯ ２００２／０２５８７（実施例１；図１）（特許文献１９６）；ＷＯ ２００１／４０２６９（実施例３；１９０−１９２頁）（特許文献１９７）；ＷＯ ２０００／３６１０７（実施例２；２０５−２０７頁）（特許文献１９８）；ＷＯ ２００４／０５３０７９（請求項１２）（特許文献１９９）；ＷＯ ２００３／００４９８９（請求項１）（特許文献２００）；ＷＯ ２００２／７１９２８（２３３−２３４頁、４５２−４５３頁）（特許文献４９）；ＷＯ ０１／１６３１８（特許文献２０１）。
（２４）ＰＳＣＡ（前立腺幹細胞抗原前駆体）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＪ２９７４３６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＪ２９７４３６．１ ＧＩ：９３６７２１１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ １， ２０１１ １１：２５ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＢ９７３４７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＢ９７３４７．１ ＧＩ：９３６７２１２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ １， ２０１１ １１：２５ ＡＭ
［相互参照］
Ｒｅｉｔｅｒ Ｒ．Ｅ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９５， １７３５−１７４０， １９９８； Ｇｕ Ｚ．， ｅｔ ａｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９， １２８８−１２９６， ２０００； ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． （２０００） ２７５（３）：７８３−７８８（非特許文献１３１〜１３３）；ＷＯ ２００４／０２２７０９（特許文献１４２）；ＥＰ １３９４２７４（実施例１１）（特許文献３６）；ＵＳ ２００４／０１８５５３（請求項１７）（特許文献２０２）；ＷＯ ２００３／００８５３７（請求項１）（特許文献１２７）；ＷＯ ２００２／８１６４６（請求項１；１６４頁）（特許文献２０３）；ＷＯ ２００３／００３９０６（請求項１０；２８８頁）（特許文献２９）；ＷＯ ２００１／４０３０９（実施例１；図１７）（特許文献２０４）；ＵＳ ２００１／０５５７５１（実施例１；図１ｂ）（特許文献２０５）；ＷＯ ２０００／３２７５２（請求項１８；図１）（特許文献２０６）；ＷＯ ９８／５１８０５（請求項１７；９７頁）（特許文献２０７）；ＷＯ ９８／５１８２４（請求項１０；９４頁）（特許文献２０８）；ＷＯ ９８／４０４０３（請求項２；図１Ｂ）（特許文献２０９）；登録番号：Ｏ４３６５３；ＥＭＢＬ；ＡＦ０４３４９８；ＡＡＣ３９６０７．１。
（２５）ＧＥＤＡ
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＹ２６０７６３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＹ２６０７６３．１ ＧＩ：３０１０２４４８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １１， ２０１０ ０２：２４ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＰ１４９５４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＰ１４９５４．１ ＧＩ：３０１０２４４９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １１， ２０１０ ０２：２４ ＡＭ
［相互参照］
ＡＰ１４９５４脂肪腫ＨＭＧＩＣ融合パートナー様（ｐａｒｔｎｅｒｌｉｋｅ）タンパク質／ｐｉｄ＝ＡＡＰ１４９５４．１−ホモ・サピエンス（ヒト）；ＷＯ ２００３／０５４１５２（請求項２０）（特許文献５９）；ＷＯ ２００３／０００８４２（請求項１）（特許文献２１０）；ＷＯ ２００３／０２３０１３（実施例３、請求項２０）（特許文献２１１）；ＵＳ ２００３／１９４７０４（請求項４５）（特許文献２１２）；ＧＩ：３０１０２４４９；
（２６）ＢＡＦＦ−Ｒ（Ｂ細胞活性化因子受容体、ＢＬｙＳ受容体３、ＢＲ３）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ１１６４５６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ１１６４５６．１ ＧＩ：４５８５２７４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １０， ２０１０ ０９：４４ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＤ２５３５６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＤ２５３５６．１ ＧＩ：４５８５２７５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １０， ２０１０ ０９：４４ ＰＭ
［相互参照］
ＢＡＦＦ受容体／ｐｉｄ＝ＮＰ＿４４３１７７．１−ホモ・サピエンス：Ｔｈｏｍｐｓｏｎ， Ｊ．Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９３ （５５３７）， ２１０８−２１１１ （２００１）（非特許文献１３４）；ＷＯ ２００４／０５８３０９（特許文献２１３）；ＷＯ ２００４／０１１６１１（特許文献２１４）；ＷＯ ２００３／０４５４２２（実施例；３２−３３頁）（特許文献２１５）；ＷＯ ２００３／０１４２９４（請求項３５；図６Ｂ）（特許文献２１６）；ＷＯ ２００３／０３５８４６（請求項７０；６１５−６１６頁）（特許文献２１７）；ＷＯ ２００２／９４８５２（１３６−１３７欄）（特許文献２１８）；ＷＯ ２００２／３８７６６２５（請求項３；１３３頁）（特許文献２１９）；ＷＯ ２００２／２４９０９（実施例３；図３）（特許文献２２０）；ＭＩＭ：６０６２６９；ＮＰ＿４４３１７７．１；ＮＭ＿０５２９４５＿１；ＡＦ１３２６００。
（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞受容体ＣＤ２２−Ｂアイソフォーム、ＢＬ−ＣＡＭ、Ｌｙｂ−８、Ｌｙｂ８、ＳＩＧＬＥＣ−２、ＦＬＪ２２８１４）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＫ０２６４６７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＫ０２６４６７．１ ＧＩ：１０４３９３３７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ １１， ２００６ １１：２４ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＡＢ１５４８９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＡＢ１５４８９．１ ＧＩ：１０４３９３３８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ １１， ２００６ １１：２４ ＰＭ
［相互参照］
Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ （１９９１） Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １７３：１３７−１４６（非特許文献１３５）；３０ＷＯ ２００３／０７２０３６（請求項１；図１）（特許文献２２１）；ＩＭ：１０７２６６；ＮＰ＿００１７６２．１；ＮＭ＿００１７７１＿１。
（２７ａ）ＣＤ２２（ＣＤ２２分子）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｘ５２７８５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｘ５２７８５．１ ＧＩ：２９７７８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ ２， ２０１１ １０：０９ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ３６９８８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ３６９８８．１ ＧＩ：２９７７９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ ２， ２０１１ １０：０９ ＡＭ
［相互参照］
Ｓｔａｍｅｎｋｏｖｉｃ Ｉ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３４５ （６２７０）， ７４−７７（１９９０）？？（非特許文献１３６）
他の情報
他の記号：ＣＤ２２
他の略称：ＳＩＧＬＥＣ−２、ＳＩＧＬＥＣ２
他の名称：Ｂ細胞受容体ＣＤ２２；Ｂリンパ球細胞接着分子；ＢＬ−ＣＡＭ；ＣＤ２２抗原；Ｔ細胞表面抗原Ｌｅｕ−１４；シアル酸結合Ｉｇ様レクチン２；シアル酸結合Ｉｇ様レクチン２
抗体
・Ｇ５／４４（イノツズマブ）：ＤｉＪｏｓｅｐｈ ＪＦ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ２００５ Ｊａｎ；５４（１）：１１−２４（非特許文献１３７）。
・エプラツズマブ −Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ ＤＭ．， ｅｔ ａｌ Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ６（１０）： １３４１−５３， ２００６（非特許文献１３８）。
（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９α）、免疫グロブリン関連α、Ｂ細胞特異的タンパク質（Ｉｇβ（ＣＤ７９Ｂ）と共有結合で相互作用し、表面でＩｇＭ３５分子と複合体を形成し、Ｂ細胞分化に関与するシグナルを伝達する）、ｐＩ：４．８４、ＭＷ：２５０２８、ＴＭ：２［Ｐ］、遺伝子染色体：１９ｑ１３．２）。
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１７８３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１７８３．３ ＧＩ：９０１９３５８７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２６， ２０１２ ０１：４８ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１７７４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１７７４．１ ＧＩ：４５０２６８５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２６， ２０１２ ０１：４８ ＰＭ
［相互参照］
ＷＯ ２００３／０８８８０８（特許文献２２２）；ＵＳ ２００３／０２２８３１９（特許文献２２３）；ＷＯ ２００３／０６２４０１（請求項９）（特許文献１０９）；ＵＳ ２００２／１５０５７３（請求項４、１３−１４頁）（特許文献１１３）；ＷＯ ９９／５８６５８（請求項１３、図１６）（特許文献１１６）；ＷＯ ９２／０７５７４（図１）（特許文献２２４）；ＵＳ ５６４４０３３（特許文献１１４）；Ｈａ ｅｔ ａｌ（１９９２） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４８（５）：１５２６−１５３１（非特許文献１３９）； Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ （１９９２） Ｅｕｒ ．Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２２：１６２１−１６２５（非特許文献１０３）； Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ （１９９４） Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ４０（４）：２８７−２９５； Ｐｒｅｕｄ’ｈｏｍｍｅ ｅｔ ａｌ （１９９２） Ｃｌｉｎ． Ｅｘｐ ．５Ｉｍｍｕｎｏｌ． ９０（１）：１４１−１４６； Ｙｕ ｅｔ ａｌ （１９９２） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４８（２） ６３３−６３７； Ｓａｋａｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ （１９８８） ＥＭＢＯ Ｊ． ７（１１）：３４５７−３４６４（非特許文献１４０〜１４３）
（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫受容体１、ＣＸＣＬ１３ケモカインにより活性化されるＧタンパク質共役受容体、このＧタンパク質共役受容体は、リンパ球遊走および体液性防御において機能し、ＨＩＶ−２感染、ならびに恐らくはＡＩＤＳ、リンパ腫、骨髄腫、および白血病の発症において１０役割を果たす）；３７２ａａ、ｐｌ：８．５４、ＭＷ：４１９５９、ＴＭ：７［Ｐ］、遺伝子染色体：１１ｑ２３．３、
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１７１６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１７１６．４ ＧＩ：３４２３０７０９２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４９ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１７０７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１７０７．１ ＧＩ：４５０２４１５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４９ ＰＭ
［相互参照］
ＷＯ ２００４／０４００００（特許文献７１）；ＷＯ ２００４／０１５４２６（特許文献２２５）；ＵＳ ２００３／１０５２９２（実施例２）（特許文献２２６）；ＵＳ ６５５５３３９（実施例２）（特許文献２２７）；ＷＯ ２００２／６１０８７（図１）（特許文献７３）；ＷＯ ２００１／５７１８８（請求項２０、２６９頁）（特許文献５３）；ＷＯ ２００１／７２８３０（１２−１３頁）（特許文献２２８）；ＷＯ ２０００／２２１２９（実施例１、１５２−１５３頁、１５実施例２、２５４−２５６頁）（特許文献２２９）；ＷＯ ９９／２８４６８（請求項１、３８頁）（特許文献２３０）；ＵＳ ５４４００２１（実施例２、４９−５２欄）（特許文献２３１）；ＷＯ ９４／２８９３１（５６−５８頁）（特許文献２３２）；ＷＯ ９２／１７４９７（請求項７、図５）（特許文献２３３）；Ｄｏｂｎｅｒ ｅｔ ａｌ （１９９２） Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２２：２７９５−２７９９； Ｂａｒｅｌｌａ ｅｔ ａｌ （１９９５） ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｊ． ３０９：７７３−７７９（非特許文献１４４および１４５）
（３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ（ペプチドに結合して、そのペプチドをＣＤ４＋Ｔリンパ球に２０提供するＭＨＣクラスＩＩ分子のβサブユニット（Ｉａ抗原））；２７３ａａ、ｐＩ：６．５６、ＭＷ：３０８２０、ＴＭ：１［Ｐ］、遺伝子染色体：６ｐ２１．３）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００２１２０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００２１２０．３ ＧＩ：１１８４０２５８７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ８， ２０１２ ０４：４６ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００２１１１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００２１１１．１ ＧＩ：４５０４４０３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ８， ２０１２ ０４：４６ ＰＭ
［相互参照］
Ｔｏｎｎｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ （１９８５） ＥＭＢＯ Ｊ．４（１１）：２８３９−２８４７； Ｊｏｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ （１９８９） Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ２９（６）：４１１−４１３； Ｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ （１９９２） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２２８：４３３−４４１（非特許文献１４６〜１４８）； Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ （２００２） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ ＵＳＡ ９９：１６８９９−１６９０３（非特許文献７６）； Ｓｅｒｖｅｎｉｕｓ ｅｔ ａｌ （１９８７） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６２：８７５９−８７６６； Ｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ （１９９６） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２５ ２５５：１−１３； Ｎａｒｕｓｅ ｅｔ ａｌ （２００２） Ｔｉｓｓｕｅ Ａｎｔｉｇｅｎｓ ５９：５１２−５１９（非特許文献１４９〜１５１）；ＷＯ ９９／５８６５８（請求項１３、図１５）（特許文献１１６）；ＵＳ ６１５３４０８（３５−３８欄）（特許文献２３４）；ＵＳ ５９７６５５１（１６８−１７０欄）（特許文献２３５）；ＵＳ ６０１１１４６（１４５−１４６欄）（特許文献２３６）；Ｋａｓａｈａｒａ ｅｔ ａｌ （１９８９）Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ３０（１）：６６−６８； Ｌａｒｈａｍｍａｒ ｅｔ ａｌ （１９８５） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６０（２６）：１４１１１−１４１１９（非特許文献１５２および１５３）
（３１）Ｐ２Ｘ５（プリン作動性受容体Ｐ２Ｘリガンド開口型イオンチャンネル５、細胞外ＡＴＰにより開口するイオンチャンネルであり、このチャンネルは、シナプス伝達および神経新生に関与している可能性があり、この不全が突発性排尿筋不安定という病態生理の一因である可能性がある）；４２２ａａ）、ｐＩ：７．６３、ＭＷ：４７２０６、ＴＭ：１［Ｐ］、遺伝子染色体：１７ｐ１３．３）。
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００２５６１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００２５６１．３ ＧＩ：３２５１９７２０２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２７， ２０１２ １２：４１ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００２５５２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００２５５２．２ ＧＩ：２８４１６９３３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２７， ２０１２ １２：４１ ＡＭ
［相互参照］
Ｌｅ ｅｔ ａｌ （１９９７） ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ４１８（１−２）：１９５−１９９（非特許文献１５４）；ＷＯ ２００４／０４７７４９（特許文献２３７）；ＷＯ ２００３／０７２０３５（請求項１０）（特許文献２３８）；Ｔｏｕｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ （２０００） Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ． １０：１６５−１７３（非特許文献１５５）；ＷＯ ２００２／２２６６０（請求項２０）（特許文献２３９）；ＷＯ ２００３／０９３４４４（請求項１）（特許文献２４０）；ＷＯ ２００３／０８７７６８（請求項１）（特許文献７２）；ＷＯ ２００３／０２９２７７（８２頁）（特許文献２４１）
（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ−２）；３５９ａａ、ｐＩ：８．６６、ＭＷ：４０２２５、ＴＭ：１５［Ｐ］、遺伝子染色体：９ｐ１３．３）。
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１７８２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１７８２．２ ＧＩ：１９４０１８４４４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２６， ２０１２ ０１：４３ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１７７３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１７７３．１ ＧＩ：４５０２６８３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２６， ２０１２ ０１：４３ ＰＭ
［相互参照］
ＷＯ ２００４０４２３４６（請求項６５）（特許文献２４２）；ＷＯ ２００３／０２６４９３（５１−５２頁、５７−５８頁）（特許文献２４３）；ＷＯ ２０００／７５６５５（１０５−１０６頁）（特許文献２４４）；Ｖｏｎ Ｈｏｅｇｅｎ ｅｔ ａｌ （１９９０） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４４（１２）：４８７０−４８７７； Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ （２００２） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ９９：１６８９９−１６９０３（非特許文献７６）。
（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）、ロイシンに富む反復配列（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質であり、Ｂ細胞活性化およびアポトーシスを制御し、この機能喪失は、全身性エリトマトーデスの患者で疾患活性の上昇を伴う）；６６１ａａ、ｐＩ：６．２０、ＭＷ：７４１４７、ＴＭ：１［Ｐ］、遺伝子染色体：５ｑ１２）。
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００５５８２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００５５８２．２ ＧＩ：１６７５５５１２６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ２， ２０１２ ０１：５０ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００５５７３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００５５７３．２ ＧＩ：１６７５５５１２７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ２， ２０１２ ０１：５０ ＰＭ
［相互参照］
ＵＳ ２００２／１９３５６７（特許文献２４５）；ＷＯ ９７／０７１９８（請求項１１、３９−４２頁）（特許文献２４６）；Ｍｉｕｒａ ｅｔ ａｌ （１９９６） １５ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ３８（３）：２９９−３０４； Ｍｉｕｒａ ｅｔ ａｌ （１９９８） Ｂｌｏｏｄ ９２：２８１５−２８２２（非特許文献１５６および１５７）；ＷＯ ２００３／０８３０４７（特許文献２４７）；ＷＯ ９７／４４４５２（請求項８、５７−６１頁）（特許文献２４８）；ＷＯ ２０００／１２１３０（２４−２６頁）（特許文献２４９）。
（３４）ＦｃＲＨ１（Ｆｃ受容体様タンパク質１、免疫グロブリンＦｃドメインの推定受容体であり、Ｃ２型Ｉｇ様ドメインおよびＩＴＡＭドメインを含有し、Ｂリンパ球２０分化において役割を果たす可能性がある）；４２９ａａ、ｐＩ：５．２８、ＭＷ：４６９２５ ＴＭ：１［Ｐ］、遺伝子染色体：１ｑ２１−１ｑ２２）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０５２９３８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０５２９３８．４ ＧＩ：２２６９５８５４３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ２， ２０１２ ０１：４３ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿４４３１７０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿４４３１７０．１ ＧＩ：１６４１８４１９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ２， ２０１２ ０１：４３ ＰＭ
［相互参照］
ＷＯ ２００３／０７７８３６（特許文献１１９）；ＷＯ ２００１／３８４９０（請求項６、図１８Ｅ−１〜１８−Ｅ−２）（特許文献１２０）；Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ （２００１） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ ＵＳＡ ９８（１７）：９７７２−９７７７（非特許文献１０７）；ＷＯ ２００３／０８９６２４（請求項８）（特許文献１２２）；ＥＰ １３４７０４６（請求項１）（特許文献６８）；ＷＯ ２００３／０８９６２４（請求項７）（特許文献１２２）。
（３５）ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転座関連２、Ｂ細胞発達およびリンパ腫形成で役割を担っている可能性がある推定免疫受容体である；転位置による遺伝子の調節解除が、ある種のＢ細胞悪性腫瘍で生じる）；９７７ａａ、ｐＩ：６．８８、ＭＷ：１０６４６８、ＴＭ：１［Ｐ］遺伝子染色体：１ｑ２１）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ３４３６６２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ３４３６６２．１ ＧＩ：１３５９１７０９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １１， ２０１０ ０１：１６ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＫ３１３２５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＫ３１３２５．１ ＧＩ：１３５９１７１０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １１， ２０１０ ０１：１６ ＡＭ
［相互参照］
ＡＦ３４３６６３、ＡＦ３４３６６４、ＡＦ３４３６６５、ＡＦ３６９７９４、ＡＦ３９７４５３、ＡＫ０９０４２３、ＡＫ０９０４７５、ＡＬ８３４１８７、ＡＹ３５８０８５；マウス：ＡＫ０８９７５６、ＡＹ１５８０９０、ＡＹ５０６５５８；ＮＰ＿１１２５７１．１；ＷＯ ２００３／０２４３９２（請求項２、図９７）（特許文献１７）；Ｎａｋａｙａｍａ ｅｔ ａｌ （２０００） ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２７７（１）：１２４−１２７（非特許文献１５８）；ＷＯ ２００３／０７７８３６（特許文献１１９）；ＷＯ ２００１／３８４９０（請求項３、図１８Ｂ−１〜１８Ｂ−２）（特許文献１２０）。
（３６）ＴＥＮＢ２（ＴＭＥＦＦ２、トモレギュリン（ｔｏｍｏｒｅｇｕｌｉｎ）、ＴＰＥＦ、ＨＰＰ１、ＴＲ、推定膜貫通３５プロテオグリカン、増殖因子およびフォリスタチンのＥＧＦ／ヘレグリンファミリーと関連）；３７４ａａ）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ１７９２７４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ１７９２７４．２ ＧＩ：１２２８０９３９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １１， ２０１０ ０１：０５ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＤ５５７７６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＤ５５７７６．２ ＧＩ：１２２８０９４０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １１， ２０１０ ０１：０５ ＡＭ
［相互参照］
ＮＣＢＩ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ：ＡＡＤ５５７７６、ＡＡＦ９１３９７、ＡＡＧ４９４５１；ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿０５７２７６；ＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ：２３６７１；ＯＭＩＭ：６０５７３４；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ Ｑ９ＵＩＫ５；ＡＹ３５８９０７、ＣＡＦ８５７２３、ＣＱ７８２４３６；ＷＯ ２００４／０７４３２０（非特許文献２５０）；ＪＰ ２００４１１３１５１（非特許文献２５１）；ＷＯ ２００３／０４２６６１（特許文献１１）；ＷＯ ２００３／００９８１４（非特許文献２５２）；ＥＰ １２９５９４４（６９−７０頁）（非特許文献２５３）；ＷＯ ２００２／３０２６８（３２９頁）（特許文献２１）；ＷＯ ２００１／９０３０４（非特許文献２５４）；ＵＳ ２００４／２４９１３０（非特許文献２５５）；ＵＳ ２００４／０２２７２７（非特許文献２５６）；ＷＯ ２００４／０６３３５５（非特許文献２５７）；ＵＳ ２００４／１９７３２５（非特許文献２５８）；ＵＳ ２００３／２３２３５０（非特許文献２５９）；５ＵＳ ２００４／００５５６３（非特許文献２６０）；ＵＳ ２００３／１２４５７９（特許文献２６１）；Ｈｏｒｉｅ ｅｔ ａｌ （２０００） Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ６７：１４６−１５２； Ｕｃｈｉｄａ ｅｔ ａｌ （１９９９） ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２６６：５９３−６０２； Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ （２０００） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６０：４９０７−１２； Ｇｌｙｎｎｅ−Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ （２００１） Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ． Ｏｃｔ １５；９４（２）：１７８−８４（非特許文献１５９〜１６２）。
（３７）ＰＳＭＡ−ＦＯＬＨ１（葉酸ヒドロラーゼ（前立腺特異的膜抗原）１）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ９９４８７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ９９４８７．１ ＧＩ：１９０６６３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４８ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ６０２０９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ６０２０９．１ ＧＩ：１９０６６４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４８ ＡＭ
［相互参照］
Ｉｓｒａｅｌｉ Ｒ．Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５３ （２）， ２２７−２３０ （１９９３）（非特許文献１６３）
［他の情報］
公式記号：ＦＯＬＨ１
他の略称：ＧＩＧ２７、ＦＧＣＰ、ＦＯＬＨ、ＧＣＰ２、ＧＣＰＩＩ、ＮＡＡＬＡＤ１、ＮＡＡＬＡｄａｓｅ、ＰＳＭ、ＰＳＭＡ、ｍＧＣＰ
他の名称：Ｎ−アセチル化α結合酸性ジペプチダーゼ１；Ｎ−アセチル化α結合酸性ジペプチダーゼＩ；ＮＡＡＬＡＤアーゼＩ；細胞増殖阻害遺伝子２７タンパク質；ホリルポリ−γ−グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ；グルタミン酸カルボキシラーゼＩＩ；グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ２；グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ；膜グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ；前立腺特異的膜抗原バリアントＦ；プテロイルポリ−γ−グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ
抗体
・ＵＳ ７，６６６，４２５（特許文献２６２）：
以下のＡＴＣＣ参照を有するハイブリドーマにより産生される抗体：ＡＴＣＣ登録番号ＨＢ−１２１０１、ＡＴＣＣ登録番号ＨＢ−１２１０９、ＡＴＣＣ登録番号ＨＢ−１２１２７、およびＡＴＣＣ登録番号ＨＢ−１２１２６。
・Ｐｒｏｓｃａｎ：８Ｈ１２、３Ｅ１１、１７Ｇ１、２９Ｂ４、３０Ｃ１、および２０Ｆ２ からなる群より選択されるモノクローナル抗体（ＵＳ ７，８１１，５６４（特許文献２６３）；Ｍｏｆｆｅｔｔ Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ （Ｌａｒｃｈｍｔ）． ２００７ Ｄｅｃ；２６（６）：３６３−７２（非特許文献１６４））。
・Ｃｙｔｏｇｅｎ：モノクローナル抗体７Ｅ１１−Ｃ５（ＡＴＣＣ登録番号ＨＢ１０４９４）および９Ｈ１０−Ａ４（ＡＴＣＣ登録番号ＨＢ１１４３０）−ＵＳ ５，７６３，２０２（特許文献２６４）
・ＧｌｙｃｏＭｉｍｅｔｉｃｓ：ＮＵＨ２ −ＡＴＣＣ登録番号ＨＢ９７６２（ＵＳ ７，１３５，３０１（特許文献２６５））
・Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ：ＨＰＲＡＪ７０ −ＡＴＣＣ登録番号９７１３１（ＵＳ ６，８２４，９９３（特許文献２６６））；アメリカ培養細胞系統保存機関（「ＡＴＣＣ」）寄託番号９７１３１で寄託されているｃＤＮＡクローン（ＨＰＲＡＪ７０）によりコードされるアミノ酸配列
・Ｍｅｄａｒｅｘ：フコシル残基が欠けている抗ＰＳＭＡ抗体 −ＵＳ ７，８７５，２７８（特許文献２６７）
・マウス抗ＰＳＭＡ抗体として、３Ｆ５．４Ｇ６、３Ｄ７．１．１、４Ｅ１０−１．１４、３Ｅ１１、４Ｄ８、３Ｅ６、３Ｃ９、２Ｃ７、１Ｇ３、３Ｃ４、３Ｃ６、４Ｄ４、１Ｇ９、５Ｃ８Ｂ９、３Ｇ６、４Ｃ８Ｂ９、およびモノクローナル抗体が挙げられる。３Ｆ５．４Ｇ６、３Ｄ７．１．１、４Ｅ１０−１．１４、３Ｅ１１、４Ｄ８、３Ｅ６、３Ｃ９、２Ｃ７、１Ｇ３、３Ｃ４、３Ｃ６、４Ｄ４、１Ｇ９、５Ｃ８Ｂ９、３Ｇ６、または４Ｃ８Ｂ９を分泌するハイブリドーマが、公的に寄託されており、ＵＳ ６，１５９，５０８（特許文献２６８）に記載されている。関連するハイブリドーマが、公的に寄託されており、ＵＳ ６，１０７，０９０（特許文献２６９）に記載されている。その上、Ｊ５９１をヒト化したものをはじめとするヒト化抗ＰＳＭＡ抗体が、ＰＣＴ公報のＷＯ ０２／０９８８９７（特許文献２７０）でさらに詳細に記載されている。
・他のマウス抗ヒトＰＳＭＡ抗体も当該分野で記載されており、例えば、ｍＡｂ１０７−１Ａ４（Ｗａｎｇ， Ｓ． ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ ９２：８７１−８７６）（非特許文献１６５）およびｍＡｂ ２Ｃ９（Ｋａｔｏ， Ｋ． ｅｔ ａｌ． （２００３） Ｉｎｔ． Ｊ． Ｕｒｏｌ． １０：４３９−４４４）（非特許文献１６６）などがある。
・ヒト抗ＰＳＭＡモノクローナル抗体の例として、４Ａ３抗体、７Ｆ１２抗体、８Ｃ１２抗体、８Ａ１１抗体、１６Ｆ９抗体、２Ａ１０抗体、２Ｃ６抗体、２Ｆ５抗体、および１Ｃ３抗体が挙げられ、これらの抗体は、ＰＣＴ公報のＷＯ ０１／０９１９２（特許文献２７１）およびＷＯ ０３／０６４６０６（特許文献２７２）およびＵ．Ｓ． Ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｓｅｒ． Ｎｏ．６０／６５４，１２５、タイトル「Ｈｕｍａｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｏ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ａｎｔｉｇｅｎ（ＰＳＭＡ）」、２００５年２月１８日出願（特許文献２７３）に最初に記載されたとおりに単離および構造特性決定されている。４Ａ３、７Ｆ１２、８Ｃ１２、８Ａ１１、１６Ｆ９、２Ａ１０、２Ｃ６、２Ｆ５、および１Ｃ３のＶHアミノ酸配列を、それぞれ配列番号１〜９に示す。４Ａ３、７Ｆ１２、８Ｃ１２、８Ａ１１、１６Ｆ９、２Ａ１０、２Ｃ６、２Ｆ５、および１Ｃ３のＶLアミノ酸配列を、それぞれ配列番号１０〜１８に示す。
・他のヒト抗ＰＳＭＡ抗体として、ＰＣＴ公報のＷＯ ０３／０３４９０３（特許文献２７４）およびＵＳ ２００４／００３３２２９（特許文献２７５）に記載の抗体が挙げられる。
・ＮＷ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：３Ｆ５．４Ｇ６（ＡＴＣＣ登録番号ＨＢ１２０６０）、３Ｄ７−１．Ｉ．（ＡＴＣＣ登録番号ＨＢ１２３０９）、４Ｅ１０−１．１４（ＡＴＣＣ登録番号ＨＢ１２３１０）、３Ｅ１１（ＡＴＣＣＨＢ１２４８８）、４Ｄ８（ＡＴＣＣＨＢ１２４８７）、３Ｅ６（ＡＴＣＣＨＢ１２４８６）、３Ｃ９（ＡＴＣＣＨＢ１２４８４）、２Ｃ７（ＡＴＣＣＨＢ１２４９０）、１Ｇ３（ＡＴＣＣＨＢ１２４８９）、３Ｃ４（ＡＴＣＣＨＢ１２４９４）、３Ｃ６（ＡＴＣＣＨＢ１２４９１）、４Ｄ４（ＡＴＣＣＨＢ１２４９３）、１Ｇ９（ＡＴＣＣＨＢ１２４９５）、５Ｃ８Ｂ９（ＡＴＣＣＨＢ１２４９２）、および３Ｇ６（ＡＴＣＣＨＢ１２４８５）からなる群より選択されるハイブリドーマ細胞株 −ＵＳ ６，１５０，５０８（特許文献２７６）を参照
・ＰＳＭＡ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ／Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ／Ｃｙｔｏｇｅｎ−Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ：ｍＡｂ３．９（ＡＴＣＣ登録番号ＰＴＡ−３２５８という番号で寄託されているハイブリドーマにより産生される）またはｍＡｂ１０．３（ＡＴＣＣ登録番号ＰＴＡ−３３４７という番号で寄託されているハイブリドーマにより産生される） −ＵＳ ７，８５０，９７１（特許文献２７７）
・ＰＳＭＡ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ −ＰＳＭＡ抗体の組成物（ＵＳ ２００８０２８６２８４、表１）（特許文献２７８）
この出願は、ＵＳ １０／３９５，８９４（特許文献２７９）、２００３年３月２１日出願、（ＵＳ ７，８５０，９７１）（特許文献２７７）の分割出願である
・Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｆｒｅｉｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ −ｍＡｂ３／Ａ１２、ｍＡｂ３／Ｅ７、およびｍＡｂ３／Ｆ１１（Ｗｏｌｆ Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｓｔａｔｅ． ２０１０ Ａｐｒ １；７０（５）：５６２−９）（非特許文献１６７）。
（３８）ＳＳＴ（ソマトスタチン受容体；注、５つのサブタイプが存在する）
（３８．１）ＳＳＴＲ２（ソマトスタチン受容体２）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１０５０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１０５０．２ ＧＩ：４４８９００５４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ａｕｇ １９， ２０１２ ０１：３７ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１０４１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１０４１．１ ＧＩ：４５５７８５９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ａｕｇ １９， ２０１２ ０１：３７ ＰＭ
［相互参照］
Ｙａｍａｄａ Ｙ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８９（１）， ２５１−２５５ （１９９２）； Ｓｕｓｉｎｉ Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ． ２００６ Ｄｅｃ；１７（１２）：１７３３−４２（非特許文献１６８および１６９）
［他の情報］
公式記号：ＳＳＴＲ２
他の名称：ＳＲＩＦ−１；ＳＳ２Ｒ；ソマトスタチン受容体２型
（３８．２）ＳＳＴＲ５（ソマトスタチン受容体５）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｄ１６８２７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｄ１６８２７．１ ＧＩ：４８７６８３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ａｕｇ １， ２００６ １２：４５ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＡＡ０４１０７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＡＡ０４１０７．１ ＧＩ：４８７６８４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ａｕｇ １， ２００６ １２：４５ ＰＭ
［相互参照］
Ｙａｍａｄａ， Ｙ．， ｅｔ ａｌ ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９５（２）， ８４４−８５２（１９９３）（特許文献１７０）
［他の情報］
公式記号：ＳＳＴＲ５
他の略称：ＳＳ−５−Ｒ
他の名称：ソマトスタチン受容体サブタイプ５；ソマトスタチン受容体５型
（３８．３）ＳＳＴＲ１
（３８．４）ＳＳＴＲ３
（３８．５）ＳＳＴＲ４
ＡｖＢ６−両方のサブユニット（３９＋４０）
（３９）ＩＴＧＡＶ（インテグリン、αＶ）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ１４６４８、Ｊ０２８２６、Ｍ１８３６５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ１４６４８．１ ＧＩ：３４０３０６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：５６ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３６８０８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３６８０８．１ ＧＩ：３４０３０７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：５６ ＡＭ
［相互参照］
Ｓｕｚｕｋｉ Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８３ （２２）， ８６１４−８６１８（１９８６）（非特許文献１７１）
［他の情報］
公式記号：ＩＴＧＡＶ
他の略称：ＣＤ５１、ＭＳＫ８、ＶＮＲＡ、ＶＴＮＲ
他の名称：モノクローナル抗体Ｌ２３０により同定される抗原；インテグリンα−Ｖ；インテグリンαＶβ３；インテグリン、αＶ（ビトロネクチン受容体、αポリペプチド、抗原ＣＤ５１）；ビトロネクチン受容体サブユニットα
（４０）ＩＴＧＢ６（インテグリン、β６）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０００８８８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０００８８８．３ ＧＩ：９９６６７７１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２７， ２０１２ １２：４６ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００８７９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００８７９．２ ＧＩ：９６２５００２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２７， ２０１２ １２：４６ ＡＭ
［相互参照］
Ｓｈｅｐｐａｒｄ Ｄ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６５ （２０）， １１５０２−１１５０７ （１９９０）（非特許文献１７２）
［他の情報］
公式記号：ＩＴＧＢ６
他の名称：インテグリンβ−６
抗体
・Ｂｉｏｇｅｎ：ＵＳ ７，９４３，７４２（特許文献２８０） −ハイブリドーマクローン６．３Ｇ９および６．８Ｇ６が、それぞれ、ＡＴＣＣ登録番号ＡＴＣＣ ＰＴＡ−３６４９および−３６４５で寄託された。
・Ｂｉｏｇｅｎ：ＵＳ ７，４６５，４４９（特許文献２８１） −いくつかの実施形態において、この抗体は、ハイブリドーマ６．１Ａ８、６．３Ｇ９、６．８Ｇ６、６．２Ｂ１、６．２Ｂ１０、６．２Ａ１、６．２Ｅ５、７．１Ｇ１０、７．７Ｇ５、または７．１Ｃ５により産生される抗体と同じ重鎖および軽鎖ポリペプチド配列を含む。
・Ｃｅｎｔｏｃｏｒ（Ｊ＆Ｊ）：ＵＳ ７，５５０，１４２；ＵＳ ７，１６３，６８１（特許文献２８２および２８３）
例えば、ＵＳ ７，５５０，１４２（特許文献２８２）の、配列番号７および配列番号８に示すアミノ酸配列を含むヒト重鎖およびヒト軽鎖可変領域を有する抗体。
・Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ：１５Ｈ３（Ｒｙａｎ ＭＣ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ａｐｒｉｌ １５， ２０１２； ７２（８ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：４６３０）（非特許文献１７３）
（４１）ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎児抗原関連細胞接着分子５）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ１７３０３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ１７３０３．１ ＧＩ：１７８６７６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４７ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＢ５９５１３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＢ５９５１３．１ ＧＩ：１７８６７７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４７ ＡＭ
［相互参照］
Ｂｅａｕｃｈｅｍｉｎ Ｎ．， ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ． ７ （９）， ３２２１−３２３０ （１９８７）（非特許文献１７４）
［他の情報］
公式記号：ＣＥＡＣＡＭ５
他の略称：ＣＤ６６ｅ、ＣＥＡ
他の名称：胎便抗原１００
抗体
・ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ−ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ：ＵＳ ２０１００３３０１０３；ＵＳ ２００８００５７０６３；
ＵＳ ２００２０１４２３５９（特許文献２８４〜２８６）
- 例えば、以下の配列を持つ相補性決定領域（ＣＤＲ）を有する抗体：重鎖；ＣＤＲ１−ＤＮＹＭＨ、ＣＤＲ２−ＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＲＧ、ＣＤＲ３−ＬＩＹＡＧＹＬＡＭＤＹ；および軽鎖ＣＤＲ１−ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＨ、ＣＤＲ２−ＳＴＳＮＬＡＳ、ＣＤＲ３−ＱＱＲＳＴＹＰＬＴ。
- 欧州培養細胞保存機関（ＥＣＡＣＣ）寄託番号９６０２２９３６で寄託されているハイブリドーマ８０６．０７７。
・Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．：ＵＳ ５，０４７，５０７（特許文献２８７）
・Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ：ＵＳ ６，０１３，７７２（特許文献２８８）
・ＢｉｏＡｌｌｉａｎｃｅ：ＵＳ ７，９８２，０１７；ＵＳ ７，６７４，６０５（特許文献２８９および２９０）
・ＵＳ ７，６７４，６０５（特許文献２９０）
- 配列番号１のアミノ酸配列に由来する重鎖可変領域配列、および配列番号２のアミノ酸配列に由来する軽鎖可変領域配列を含む抗体。
- 配列番号５のアミノ酸配列に由来する重鎖可変領域配列、および配列番号６のアミノ酸配列に由来する軽鎖可変領域配列を含む抗体。
・Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ：ＵＳ ５，８７７，２９３（特許文献２９１）
・Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ：ＵＳ ５，４７２，６９３；ＵＳ ６，４１７，３３７；ＵＳ ６，３３３，４０５（特許文献２９２〜２９４）
ＵＳ ５，４７２，６９３（特許文献２９２）−例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１１２１５
ＵＳ ６，４１７，３３７（特許文献２９３）−例えば、ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１２２０８
ＵＳ ６，３３３，４０５（特許文献２９４）−例えば、ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１２２０８
・Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ， Ｉｎｃ：ＵＳ ７，５３４，４３１；ＵＳ ７，２３０，０８４；ＵＳ ７，３００，６４４；ＵＳ ６，７３０，３００（特許文献２９５〜２９８）；
ＵＳ ２０１１０１８９０８５（特許文献２９９）
- 軽鎖可変領域のＣＤＲを有する抗体は、以下を含み：ＣＤＲ１はＫＡＳＱＤＶＧＴＳＶＡ（配列番号２０）を含み；ＣＤＲ２はＷＴＳＴＲＨＴ（配列番号２１）を含み；およびＣＤＲ３はＱＱＹＳＬＹＲＳ（配列番号２２）を含む；
およびこの抗ＣＥＡ抗体の重鎖可変領域のＣＤＲは、以下を含む：ＣＤＲ１はＴＹＷＭＳ（配列番号２３）を含み；ＣＤＲ２はＥＩＨＰＤＳＳＴＩＮＹＡＰＳＬＫＤ（配列番号２４）を含み；およびＣＤＲ３はＬＹＦＧＦＰＷＦＡＹ（配列番号２５）を含む。
ＵＳ ２０１００２２１１７５；ＵＳ ２００９００９２５９８；ＵＳ ２００７０２０２０４４；ＵＳ ２０１１００６４６５３；ＵＳ ２００９０１８５９７４；ＵＳ ２００８００６９７７５（特許文献３００〜３０５）。
（４２）ＭＥＴ（ｍｅｔ癌原遺伝子；肝細胞増殖因子受容体）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ３５０７３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ３５０７３．１ ＧＩ：１８７５５３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ ６， ２０１２ １１：１２ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５９５８９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５９５８９．１ ＧＩ：５５３５３１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ ６， ２０１２ １１：１２ ＡＭ
［相互参照］
Ｄｅａｎ Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ３１８ （６０４４）， ３８５−３８８ （１９８５）（非特許文献１７５）
［他の情報］
公式記号：ＭＥＴ
他の略称：ＡＵＴＳ９、ＨＧＦＲ、ＲＣＣＰ２、ｃ−Ｍｅｔ
他の名称：ＨＧＦ受容体；ＨＧＦ／ＳＦ受容体；ＳＦ受容体；肝細胞増殖因子受容体；ｍｅｔ癌原遺伝子チロシンキナーゼ；癌原遺伝子ｃ−Ｍｅｔ；散乱因子受容体；チロシン−タンパク質キナーゼＭｅｔ
抗体
・Ａｂｇｅｎｉｘ／Ｐｆｉｚｅｒ：ＵＳ ２０１０００４０６２９（特許文献３０６）
例えば、アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）登録番号ＰＴＡ−５０２６を有するハイブリドーマ１３．３．２により産生される抗体；ＡＴＣＣ登録番号ＰＴＡ−５０２７を有するハイブリドーマ９．１．２により産生される抗体；ＡＴＣＣ登録番号ＰＴＡ−５０２８を有するハイブリドーマ８．７０．２により産生される抗体；またはＡＴＣＣ登録番号ＰＴＡ−５０２９を有するハイブリドーマ６．９０．３により産生される抗体。
・Ａｍｇｅｎ／Ｐｆｉｚｅｒ：ＵＳ ２００５００５４０１９（特許文献３０７）
例えば、配列番号２の配列中、Ｘ２がグルタミン酸であり、およびＸ４がセリンであるアミノ酸配列を有する重鎖、ならびに配列番号４の配列中、Ｘ８がアラニンであるアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、シグナル配列を含まない、抗体；配列番号６に記載のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、シグナル配列を含まない、抗体；配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、シグナル配列を含まない、抗体；または、配列番号１４に記載のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、シグナル配列を含まない、抗体。
・Ａｇｏｕｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（現Ｐｆｉｚｅｒ）：ＵＳ ２００６００３５９０７（特許文献３０８）
・Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ：ＵＳ ２０１００１２９３６９（特許文献３０９）
・Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ：ＵＳ ５，６８６，２９２；ＵＳ ２０１０００２８３３７；ＵＳ ２０１０００１６２４１；ＵＳ ２００７０１２９３０１；ＵＳ ２００７００９８７０７；ＵＳ ２００７００９２５２０；ＵＳ ２００６０２７０５９４；ＵＳ ２００６０１３４１０４；ＵＳ ２００６００３５２７８；ＵＳ ２００５０２３３９６０；ＵＳ ２００５００３７４３１（特許文献３１０〜３２０）
ＵＳ ５，６８６，２９２（特許文献３１０）−例えば、ＡＴＣＣＨＢ−１１８９４およびＡＴＣＣＨＢ−１１８９５
ＵＳ ２０１０００１６２４１（特許文献３１２）−例えば、ＡＴＣＣＨＢ−１１８９４（ハイブリドーマ１Ａ３．３．１３）またはＨＢ−１１８９５（ハイブリドーマ５Ｄ５．１１．６）
・Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｆｅｎｓｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ、Ｔａｉｗａｎ：Ｌｕ ＲＭ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ． ２０１１ Ａｐｒ；３２（１２）：３２６５−７４（非特許文献１７６）。
・Ｎｏｖａｒｔｉｓ：ＵＳ ２００９０１７５８６０（特許文献３２１）
- 例えば、重鎖４６８７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の配列（重鎖４６８７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の配列は、それぞれ、配列番号５８の２６−３５番、５０−６５番、および９８−１０２番残基である）；ならびに軽鎖５０９７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の配列（軽鎖５０９７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の配列は、配列番号３７の２４−３９番、５５−６１番、および９４−１００番残基である）を含む抗体。
・Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ：ＵＳ ２００４０１６６５４４（特許文献３２２）
・Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ：ＵＳ ２０１１０２３９３１６、ＵＳ ２０１１００９７２６２、ＵＳ ２０１００１１５６３９（特許文献３２３〜３２５）
・Ｓｕｍｓｕｎｇ：ＵＳ ２０１１０１２９４８１（特許文献３２６）−例えば、登録番号ＫＣＬＲＦ−ＢＰ−００２１９または登録番号ＫＣＬＲＦ−ＢＰ−００２２３を有するハイブリドーマ細胞から産生されるモノクローナル抗体。
・Ｓａｍｓｕｎｇ：ＵＳ ２０１１０１０４１７６（特許文献３２７）−例えば、登録番号：ＫＣＬＲＦ−ＢＰ−００２２０を有するハイブリドーマ細胞から産生される抗体。
・トリノ大学医学部：ＤＮ−３０ Ｐａｃｃｈｉａｎａ Ｇ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２０１０ Ｎｏｖ １２；２８５（４６）：３６１４９−５７（非特許文献１７７）
・Ｖａｎ Ａｎｄｅｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ： Ｊｉａｏ Ｙ．， ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２００５ Ｓｅｐ；３１（１）：４１−５４（非特許文献１７８）。
（４３）ＭＵＣ１（ムチン１、細胞表面関連）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｊ０５５８１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｊ０５５８１．１ ＧＩ：１８８８６９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４８ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５９８７６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５９８７６．１ ＧＩ：１８８８７０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４８ ＡＭ
［相互参照］
Ｇｅｎｄｌｅｒ Ｓ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６５（２５）， １５２８６−１５２９３ （１９９０）（非特許文献１７９）
［他の情報］
公式記号：ＭＵＣ１
他の略称：ＲＰ１１−２６３Ｋ１９．２、ＣＤ２２７、ＥＭＡ、Ｈ２３ＡＧ、ＫＬ−６、ＭＡＭ６、ＭＵＣ−１、ＭＵＣ−１／ＳＥＣ、ＭＵＣ−１／Ｘ、ＭＵＣ１／ＺＤ、ＰＥＭ、ＰＥＭＴ、ＰＵＭ
他の名称：ＤＦ３抗原；Ｈ２３抗原；乳癌関連抗原ＤＦ３；癌関連ムチン；エピシアリン（ｅｐｉｓｉａｌｉｎ）；クレブス・フォン・デン・ルンゲン（ｋｒｅｂｓ ｖｏｎ ｄｅｎ Ｌｕｎｇｅｎ）−６；ムチン１、膜貫通型；ムチン−１；ピーナッツ反応性尿ムチン；多形上皮ムチン；腫瘍関連上皮ムチン；腫瘍関連上皮膜抗原；腫瘍関連ムチン
抗体
・ＡｌｔａＲｅｘ−Ｑｕｅｓｔ Ｐｈａｒｍａ Ｔｅｃｈ：ＵＳ ６，７１６，９６６（特許文献３２８）−例えば、ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ−９７５のハイブリドーマにより産生されるＡｌｔ−１抗体。
・ＡｌｔａＲｅｘ−Ｑｕｅｓｔ Ｐｈａｒｍａ Ｔｅｃｈ：ＵＳ ７，１４７，８５０（特許文献３２９）
・ＣＲＴ：５Ｅ５ −Ｓｏｒｅｎｓｅｎ ＡＬ．， ｅｔ ａｌ Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ ｖｏｌ． １６ ｎｏ．２ ｐｐ．９６−１０７， ２００６； ＨＭＦＧ２ −Ｂｕｒｃｈｅｌｌ Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ４７， ５４７６−５４８２ （１９８７）（非特許文献１８０および１８１）
・Ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ ＧＴ−ＭＡＢ： ＧＴ−ＭＡＢ２．５−ＧＥＸ（Ｗｅｂサイト：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ．ｃｏｍ／ｐｉｐｅｌｉｎｅ／ｐａｎｋｏｍａｂ−ｇｅｘ）
・Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：ＵＳ ７，２０２，３４６（特許文献３３０）
- 例えば、抗体ＭＪ−１７０：ハイブリドーマ細胞株ＭＪ−１７０ＡＴＣＣ登録番号ＰＴＡ−５２８６；モノクローナル抗体ＭＪ−１７１：ハイブリドーマ細胞株ＭＪ−１７１ＡＴＣＣ登録番号ＰＴＡ−５２８７；モノクローナル抗体ＭＪ−１７２：ハイブリドーマ細胞株ＭＪ−１７２ＡＴＣＣ登録番号ＰＴＡ−５２８８；またはモノクローナル抗体ＭＪ−１７３：ハイブリドーマ細胞株ＭＪ−１７３ＡＴＣＣ登録番号ＰＴＡ−５３０２
・Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ：ＵＳ ６，６５３，１０４（特許文献３３１）
・Ｒａｍｏｔ Ｔｅｌ Ａｖｉｖ Ｕｎｉ：ＵＳ ７，８９７，３５１（特許文献３３２）
・リージェンツ大学（ＣＡ）：ＵＳ ７，１８３，３８８；ＵＳ ２００４０００５６４７；ＵＳ ２００３００７７６７６（特許文献３３３〜３３５）。
・Ｒｏｃｈｅ ＧｌｙｃＡｒｔ：ＵＳ ８，０２１，８５６（特許文献３３６）
・ロシア国立癌研究センター：Ｉｍｕｔｅｒａｎ −Ｉｖａｎｏｖ ＰＫ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｊ． ２００７ Ｊｕｌ；２（７）：８６３−７０（非特許文献１８２）
・ブラウンシュバイク技術大学：（ＩＩＢ６、ＨＴ１８６−Ｂ７、ＨＴ１８６−Ｄ１１、ＨＴ１８６−Ｇ２、ＨＴ２００−３Ａ−Ｃ１、ＨＴ２２０−Ｍ−Ｄ１、ＨＴ２２０−Ｍ−Ｇ８） −Ｔｈｉｅ Ｈ．， ｅｔ ａｌ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１１ Ｊａｎ １４；６（１）：ｅ１５９２１（非特許文献１８３）
（４４）ＣＡ９（炭酸脱水酵素ＩＸ）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｘ６６８３９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｘ６６８３９．１ ＧＩ：１０００７０１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ ２， ２０１１ １０：１５ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ４７３１５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ４７３１５．１ ＧＩ：１０００７０２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ ２， ２０１１ １０：１５ ＡＭ
［相互参照］
Ｐａｓｔｏｒｅｋ Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ９ （１０）， ２８７７−２８８８ （１９９４）（非特許文献１８４）
［他の情報］
公式記号：ＣＡ９
他の略称：ＣＡＩＸ、ＭＮ
他の名称：ＣＡ−ＩＸ；Ｐ５４／５８Ｎ；ＲＣＣ関連抗原Ｇ２５０；ＲＣＣ関連タンパク質Ｇ２５０；炭酸デヒドラターゼＩＸ；炭酸脱水酵素９；カルボニックデヒドラターゼ；膜抗原ＭＮ；ｐＭＷ１；腎細胞癌関連抗原Ｇ２５０
抗体
・Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎ：ＵＳ ２００４００１８１９８（特許文献３３７）
・Ａｆｆｉｂｏｄｙ：抗ＣＡＩＸＡｆｆｉｂｏｄｙ分子
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｆｆｉｂｏｄｙ．ｃｏｍ／ｅｎ／Ｐｒｏｄｕｃｔ−Ｐｏｒｔｆｏｌｉｏ／Ｐｉｐｅｌｉｎｅ／）
・Ｂａｙｅｒ：ＵＳ ７，４６２，６９６（特許文献３３８）
・Ｂａｙｅｒ／Ｍｏｒｐｈｏｓｙｓ：３ｅｅ９ｍＡｂ−Ｐｅｔｒｕｌ ＨＭ．， ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ２０１２ Ｆｅｂ；１１（２）：３４０−９（非特許文献１８５）
・ハーバード大学医学大学院：抗体Ｇ１０、Ｇ３６、Ｇ３７、Ｇ３９、Ｇ４５、Ｇ５７、Ｇ１０６、Ｇ１１９、Ｇ６、Ｇ２７、Ｇ４０、およびＧ１２５。Ｘｕ Ｃ．， ｅｔ ａｌ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１０ Ｍａｒ １０；５（３）：ｅ９６２５（非特許文献１８６）
・スロバキア科学アカデミーウイルス学研究所（Ｂａｙｅｒ）−ＵＳ ５，９５５，０７５（特許文献３３９）
- 例えば、Ｍ７５（ＡＴＣＣ登録番号ＨＢ１１１２８）またはＭＮ１２（ＡＴＣＣ登録番号ＨＢ１１６４７）
・スロバキア科学アカデミーウイルス学研究所：ＵＳ ７，８１６，４９３（特許文献３４０）
- 例えば、ハイブリドーマＶＵ−Ｍ７５から分泌されるＭ７５モノクローナル抗体（ハイブリドーマＶＵ−Ｍ７５は、アメリカ培養細胞系統保存機関にＡＴＣＣ番号ＨＢ１１１２８で寄託された）；ハイブリドーマＶ／１０−ＶＵから分泌されるＶ／１０モノクローナル抗体（ハイブリドーマＶ／１０−Ｖは、ベルギー微生物保存機関（ＢＣＣＭ）の国際寄託当局に、登録番号ＬＭＢＰ６００９ＣＢで寄託され、ゲント大学（ゲント、ベルギー）にある分子生物学研究所プラスミドコレクション（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｕｍ ｖｏｏｒ Ｍｏｌｅｃｕｌａｉｒｅ Ｂｉｏｌｏｑｉｅ−Ｐｌａｓｍｉｄｅｎｃｏｌｌｅｃｔｉｅ）（ＬＭＢＰ）に加えられた）。
・スロバキア科学アカデミーウイルス学研究所：ＵＳ ２００８０１７７０４６；ＵＳ ２００８０１７６３１０；ＵＳ ２００８０１７６２５８；ＵＳ ２００５００３１６２３（特許文献３４１〜３４４）
・Ｎｏｖａｒｔｉｓ：ＵＳ ２００９０２５２７３８（特許文献３４５）
・Ｗｉｌｅｘ：ＵＳ ７，６９１，３７５（特許文献３４６）−例えば、ハイブリドーマ細胞株ＤＳＭ ＡＳＣ ２５２６により産生される抗体。
・Ｗｉｌｅｘ：ＵＳ ２０１１０１２３５３７（特許文献３４７）；Ｒｅｎｃａｒｅｘ：Ｋｅｎｎｅｔｔ ＲＨ．， ｅｔ ａｌ Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ． ２００３ Ｆｅｂ；５（１）：７０−５（非特許文献１８７）
・Ｘｅｎｃｏｒ：ＵＳ ２００９０１６２３８２（特許文献３４８）
（４５）ＥＧＦＲｖＩＩＩ（上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、転写物変異型３）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿２０１２８３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿２０１２８３．１ ＧＩ：４１３２７７３３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４７ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿９５８４４０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿９５８４４０．１ ＧＩ：４１３２７７３４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４７ ＰＭ
［相互参照］
Ｂａｔｒａ ＳＫ．， ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ １９９５；６：１２５１−１２５９（非特許文献１８８）。
抗体：
・ＵＳ ７，６２８，９８６（特許文献３４９）およびＵＳ ７，７３６，６４４（特許文献３５０）（Ａｍｇｅｎ）
例えば、配列番号１４２および変異型からなる群より選択される重鎖可変領域アミノ酸配列＆配列番号１４４および変異型からなる群より選択される軽鎖可変領域アミノ酸配列。
・ＵＳ ２０１００１１１９７９（特許文献３５１）（Ａｍｇｅｎ）
例えば、以下を含む重鎖アミノ酸配列を含む抗体：
抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）、および３３３（配列番号１７）のＣＤＲ１領域についてのアミノ酸配列からなる群より選択される配列からなるＣＤＲ１；
抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）、および３３３（配列番号１７）のＣＤＲ２領域についてのアミノ酸配列からなる群より選択される配列からなるＣＤＲ２；ならびに
抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）、および３３３（配列番号１７）のＣＤＲ３領域についてのアミノ酸配列からなる群より選択される配列からなるＣＤＲ３。
・ＵＳ ２００９０２４００３８（特許文献３５２）（Ａｍｇｅｎ）
例えば、以下からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％相同であるアミノ酸配列を含む少なくとも１本の重鎖または軽鎖ポリペプチドを有する抗体：配列番号２、配列番号１９、配列番号１４２、配列番号１４４、およびそれらの任意の組み合わせ。
・ＵＳ ２００９０１７５８８７（特許文献３５３）（Ａｍｇｅｎ）
例えば、抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）、および３３３（配列番号１７）の重鎖アミノ酸配列からなる群より選択される重鎖アミノ酸配列を有する抗体。
・ＵＳ ２００９０１５６７９０（特許文献３５４）（Ａｍｇｅｎ）
例えば、重鎖ポリペプチドおよび軽鎖ポリペプチドを有する抗体であって、重鎖ポリペプチドまたは軽鎖ポリペプチドの少なくとも１本は、以下からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％相同であるアミノ酸配列を含む：配列番号２、配列番号１９、配列番号１４２、配列番号１４４、およびそれらの任意の組み合わせ。
・ＵＳ ２００９０１５５２８２、ＵＳ ２００５００５９０８７、およびＵＳ ２００５００５３６０８（特許文献３５５〜３５７）（Ａｍｇｅｎ）
例えば、抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）、および３３３（配列番号１７）の重鎖アミノ酸配列からなる群より選択される抗体重鎖アミノ酸配列。
・ＭＲ１−１（ＵＳ ７，１２９，３３２；Ｄｕｋｅ）（特許文献３５８）
例えば、配列番号１８の配列を有し、ＣＤＲ３ＶＨにＳ９８Ｐ−Ｔ９９Ｙ、およびＣＤＲ３ＶＬにＦ９２Ｗの置換がある、変異型抗体。
・Ｌ８Ａ４、Ｈ１０、Ｙ１０（Ｗｉｋｓｔｒａｎｄ ＣＪ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９５ Ｊｕｌ １５；５５（１４）：３１４０−８；Ｄｕｋｅ）（非特許文献１８９）
・ＵＳ ２００９０３１１８０３（ハーバード大学）（特許文献３５９）
例えば、抗体重鎖可変領域について配列番号９、および軽鎖可変領域アミノ酸配列について配列番号３
・ＵＳ ２００７０２７４９９１（特許文献３６０）（ＥＭＤ７２０００、マツズマブとしても知られる；ハーバード大学）
例えば、軽鎖および重鎖について、それぞれ、配列番号３および９
・ＵＳ ６，１２９，９１５（特許文献３６１）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）
例えば、配列番号１、２、３、４、５、および６。
・ｍＡｂ ＣＨ１２ −Ｗａｎｇ Ｈ．， ｅｔ ａｌ ＦＡＳＥＢ Ｊ． ２０１２ Ｊａｎ；２６（１）：７３−８０（非特許文献１９０）（上海市腫瘤研究所）。
・ＲＡｂＤＭｖＩＩＩ −Ｇｕｐｔａ Ｐ．， ｅｔ ａｌ ＢＭＣ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２０１０ Ｏｃｔ ７；１０：７２（非特許文献１９１）（スタンフォード大学医療センター）。
・ｍＡｂ Ｕａ３０ −Ｏｈｍａｎ Ｌ．， ｅｔ ａｌ Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌ． ２００２ Ｍａｒ−Ａｐｒ；２３（２）：６１−９（非特許文献１９２）（ウプサラ大学）。
・Ｈａｎ ＤＧ．， ｅｔ ａｌ Ｎａｎ Ｆａｎｇ Ｙｉ Ｋｅ Ｄａ Ｘｕｅ Ｘｕｅ Ｂａｏ． ２０１０ Ｊａｎ；３０（１）：２５−９（非特許文献１９３）（西安交通大学）。
（４６）ＣＤ３３（ＣＤ３３分子）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ＿２３１９７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿２３１９７．１ ＧＩ：１８００９７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４７ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５１９４８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５１９４８．１ ＧＩ：１８８０９８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４７ ＡＭ
［相互参照］
Ｓｉｍｍｏｎｓ Ｄ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４１ （８）， ２７９７−２８００ （１９８８）（非特許文献１９４）
［他の情報］
公式記号：ＣＤ３３
他の略称：ＳＩＧＬＥＣ−３、ＳＩＧＬＥＣ３、ｐ６７
他の名称：ＣＤ３３抗原（ｇｐ６７）；ｇｐ６７；骨髄細胞表面抗原ＣＤ３３；シアル酸結合Ｉｇ様レクチン３；シアル酸結合Ｉｇ様レクチン
抗体
・Ｈ１９５（リンツズマブ）−Ｒａｚａ Ａ．， ｅｔ ａｌ Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ． ２００９ Ａｕｇ；５０（８）：１３３６−４４（非特許文献１９５）；ＵＳ ６，７５９，０４５（特許文献３６２）（Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ／Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）
・ｍＡｂ ＯＫＴ９：Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ， Ｄ．Ｒ． ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ７８（７）： ４５１５−４５１９ （１９８１）， Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ， Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２５７， ８５１６−８５２２ （１９８２）（非特許文献１９６および１９７）
ｍＡｂ Ｅ６：Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ， Ｈ．Ｒ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １４４， ３２１１−３２１７ （１９９０）（非特許文献１９８）
・ＵＳ ６，５９０，０８８（特許文献３６３）（Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）
例えば、配列番号１および配列番号２ならびにＡＴＣＣ登録番号９７５２１
・ＵＳ ７，５５７，１８９（特許文献３６４）（Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ）
例えば、配列番号１〜３のアミノ酸配列を有する３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域ならびに配列番号４〜６のアミノ酸配列を有する３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその断片。
（４７）ＣＤ１９（ＣＤ１９分子）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１１７８０９８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１１７８０９８．１ ＧＩ：２９６０１０９２０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ １０， ２０１２ １２：４３ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１１７１５６９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１１７１５６９．１ ＧＩ：２９６０１０９２１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ １０， ２０１２ １２：４３ ＡＭ
［相互参照］
Ｔｅｄｄｅｒ ＴＦ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４３ （２）：７１２−７（１９８９）（非特許文献１９９）
［他の情報］
公式記号：ＣＤ１９
他の略称：Ｂ４、ＣＶＩＤ３
他の名称：Ｂリンパ球抗原ＣＤ１９；Ｂリンパ球表面抗原Ｂ４；Ｔ細胞表面抗原Ｌｅｕ−１２；分化抗原ＣＤ１９
抗体
・Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：ＨｕＢ４ −Ａｌ−Ｋａｔｉｂ ＡＭ．， ｅｔ ａｌ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００９ Ｊｕｎ １５；１５（１２）：４０３８−４５（非特許文献２００）。
・４Ｇ７：Ｋｕｇｌｅｒ Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ Ｄｅｓ Ｓｅｌ． ２００９ Ｍａｒ；２２（３）：１３５−４７（非特許文献２０１）
例えば、Ｋｎａｐｐｉｋ， Ａ． ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２０００ Ｆｅｂ；２９６（１）：５７−８６（非特許文献２０２）の図３に記載の配列
・ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ：ＭＥＤＩ−５５１−Ｈｅｒｂｓｔ Ｒ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ． ２０１０ Ｏｃｔ；３３５（１）：２１３−２２（非特許文献２０３）
・Ｇｌｅｎｍａｒｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ：ＧＢＲ−４０１−Ｈｏｕ Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ Ｍｏｖｅｍｂｅｒ ２０１１ １０（Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）Ｃ１６４（非特許文献２０４）
・ＵＳ ７，１０９，３０４（特許文献３６５）（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）
例えば、ｈＡ１９Ｖｋ（配列番号７）の配列およびｈＡ１９ＶＨ（配列番号１０）の配列を含む抗体
・ＵＳ ７，９０２，３３８（特許文献３６６）（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）
例えば、配列番号１６（ＫＡＳＱＳＶＤＹＤＧＤＳＹＬＮ）のＣＤＲ１；配列番号１７（ＤＡＳＮＬＶＳ）のＣＤＲ２；および配列番号１８（ＱＱＳＴＥＤＰＷＴ）のＣＤＲ３という軽鎖相補性決定領域ＣＤＲ配列、ならびに配列番号１９（ＳＹＷＭＮ）のＣＤＲ１；配列番号２０（ＱＩＷＰＧＤＧＤＴＮＹＮＧＫＦＫＧ）のＣＤＲ２、および配列番号２１（ＲＥＴＴＴＶＧＲＹＹＹＡＭＤＹ）のＣＤＲ３という重鎖ＣＤＲ配列を含むとともに、ヒト抗体フレームワーク（ＦＲ）および定常部配列を含み、１つまたは複数のフレームワーク領域アミノ酸残基は親マウス抗体の相当するフレームワーク領域配列で置換されており、この置換されるＦＲ残基は、重鎖可変領域のＫａｂａｔ残基９１でのフェニルアラニンに対するセリン置換を含む、抗体または抗原結合断片。
・Ｍｅｄａｒｅｘ：ＭＤＸ−１３４２ −Ｃａｒｄａｒｅｌｌｉ ＰＭ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ２０１０ Ｆｅｂ；５９（２）：２５７−６５（非特許文献２０５）。
・ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ／Ｘｅｎｃｏｒ：ＭＯＲ−２０８／ＸｍＡｂ−５５７４ −Ｚａｌｅｖｓｋｙ Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ． ２００９ Ａｐｒ １６；１１３（１６）：３７３５−４３（非特許文献２０６）
・ＵＳ ７，９６８，６８７（特許文献３６７）（Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）
配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗体または抗原結合断片。
・４Ｇ７ｃｈｉｍ −Ｌａｎｇ Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ． ２００４ Ｍａｙ １５；１０３（１０）：３９８２−５（非特許文献２０７）（テュービンゲン大学）
例えば、ＵＳ ２０１２００８２６６４（特許文献３６８）の図６および配列番号８０
・浙江大学医学院：２Ｅ８−Ｚｈａｎｇ Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔ． ２０１０ Ｎｏｖ；１８（９）：６７５−８（非特許文献２０８）
（４８）ＩＬ２ＲＡ（インターロイキン２受容体、α）；ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０００４１７．２）；
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０００４１７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０００４１７．２ ＧＩ：２６９９７３８６０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ０９， ２０１２ ０４：５９ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００４０８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００４０８．１ ＧＩ：４５５７６６７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ０９， ２０１２ ０４：５９ ＰＭ
［相互参照］
Ｋｕｚｉｅｌ Ｗ．Ａ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ９４ （６ ＳＵＰＰＬ）、２７Ｓ−３２Ｓ（１９９０）（非特許文献２０９）
［他の情報］
公式記号：ＩＬ２ＲＡ
他の略称：ＲＰ１１−５３６Ｋ７．１、ＣＤ２５、ＩＤＤＭ１０、ＩＬ２Ｒ、ＴＣＧＦＲ
他の名称：ＦＩＬ−２受容体サブユニットα；ＩＬ−２−ＲＡ；ＩＬ−２Ｒサブユニットα；ＩＬ２−ＲＡ；ＴＡＣ抗原；インターロイキン−２受容体サブユニットα；ｐ５５
抗体
・ＵＳ ６，３８３，４８７（特許文献３６９）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／ＵＣＬ：バキシリシマブ（Ｂａｘｉｌｉｓｉｍａｂ）［シムレクト］）
・ＵＳ ６，５２１，２３０（特許文献３７０）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／ＵＣＬ：バキシリシマブ（Ｂａｘｉｌｉｓｉｍａｂ）［シムレクト］）
例えば、抗原結合部位を有する抗体であって、この抗体は、配列番号７中のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号８中のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号９中のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む少なくとも１つのドメインを含む；または全体で１つの配列としてこれらのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、全体で１つの配列として配列番号７、８、および９と少なくとも９０％相同であるアミノ酸配列を含む。
・ダクリズマブ−Ｒｅｃｈ ＡＪ．， ｅｔ ａｌ Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ． ２００９ Ｓｅｐ；１１７４：９９−１０６（非特許文献２１０）（Ｒｏｃｈｅ）
（４９）ＡＸＬ（ＡＸＬ受容体チロシンリン酸化酵素）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ７６１２５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ７６１２５．１ ＧＩ：２９２８６９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：５３ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ６１２４３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ６１２４３．１ ＧＩ：２９８７０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：５３ ＡＭ
［相互参照］
Ｏ’Ｂｒｙａｎ Ｊ．Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ． １１ （１０）， ５０１６−５０３１（１９９１）； Ｂｅｒｇｓａｇｅｌ Ｐ．Ｌ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４８ （２）， ５９０−５９６（１９９２）（非特許文献２１１および２１２）
［他の情報］
公式記号：ＡＸＬ
他の略称：ＪＴＫ１１、ＵＦＯ
他の名称：ＡＸＬ癌遺伝子；ＡＸＬトランスフォーミング配列／遺伝子；癌遺伝子ＡＸＬ；チロシン−タンパク質キナーゼ受容体ＵＦＯ
抗体
・ＹＷ３２７．６Ｓ２ −Ｙｅ Ｘ．， ｅｔ ａｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ． ２０１０ Ｓｅｐ ２３；２９（３８）：５２５４−６４（非特許文献２１３）。（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）
・ＢｅｒｇｅｎＢｉｏ：ＢＧＢ３２４（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｅｒｇｅｎｂｉｏ．ｃｏｍ／ＢＧＢ３２４）
（５０）ＣＤ３０−ＴＮＦＲＳＦ８（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー８）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ８３５５４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ８３５５４．１ ＧＩ：１８００９５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：５３ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５１９４７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５１９４７．１ ＧＩ：１８００９６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：５３ ＡＭ
［相互参照］
Ｄｕｒｋｏｐ Ｈ．， ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ ６８ （３）， ４２１−４２７ （１９９２）（非特許文献２１４）
［他の情報］
公式記号：ＴＮＦＲＳＦ８
他の略称：ＣＤ３０、Ｄ１Ｓ１６６Ｅ、Ｋｉ−１
他の名称：ＣＤ３０Ｌ受容体；Ｋｉ−１抗原；サイトカイン受容体ＣＤ３０；リンパ球活性化抗原ＣＤ３０；腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー８
（５１）ＢＣＭＡ（Ｂ細胞成熟抗原）−ＴＮＦＲＳＦ１７（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー１７）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｚ２９５７４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｚ２９５７４．１ ＧＩ：４７１２４４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ ０２， ２０１１ １０：４０ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ８２６９０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ８２６９０．１ ＧＩ：４７１２４５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ ０２， ２０１１ １０：４０ ＡＭ
［相互参照］
Ｌａａｂｉ Ｙ．， ｅｔ ａｌ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． ２２ （７）， １１４７−１１５４ （１９９４）（非特許文献２１５）
［他の情報］
公式記号：ＴＮＦＲＳＦ１７
他の略称：ＢＣＭ、ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９
他の名称：Ｂ細胞成熟抗原；Ｂ細胞成熟因子；Ｂ細胞成熟タンパク質；腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１７
（５２）ＣＴＡｇｓ−ＣＴＡ（癌精巣抗原）
［相互参照］
Ｆｒａｔｔａ Ｅ．， ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌ Ｏｎｃｏｌ． ２０１１ Ａｐｒ；５（２）：１６４−８２； Ｌｉｍ ＳＨ．， ａｔ ａｌ Ａｍ Ｊ Ｂｌｏｏｄ Ｒｅｓ． ２０１２；２（１）：２９−３５（非特許文献２１６および２１７）。
（５３）ＣＤ１７４（ルイス式Ｙ）−ＦＵＴ３（フコシルトランスフェラーゼ３（ガラクトシド３（４）−Ｌ−フコシルトランスフェラーゼ、ルイス式血液型群）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ０００１４９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ０００１４９．３ ＧＩ：１４８２７７００８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２６， ２０１２ ０４：４９ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００１４０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００１４０．１ ＧＩ：４５０３８０９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２６， ２０１２ ０４：４９ ＰＭ
［相互参照］
Ｋｕｋｏｗｓｋａ−Ｌａｔａｌｌｏ， Ｊ．Ｆ．， ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ． ４（８）， １２８８−１３０３ （１９９０）（非特許文献２１８）
［他の情報］
公式記号：ＦＵＴ３
他の略称：ＣＤ１７４、ＦＴ３Ｂ、ＦｕｃＴ−ＩＩＩ、ＬＥ、Ｌｅｓ
他の名称：ルイスＦＴ；α−（１，３／１，４）−フコシルトランスフェラーゼ；ルイス式血液型α−４−フコシルトランスフェラーゼ；フコシルトランスフェラーゼＩＩＩ；ガラクトシド３（４）−Ｌ−フコシルトランスフェラーゼ
（５４）ＣＬＥＣ１４Ａ（Ｃ型レクチンドメインファミリー１４、メンバーＡ；Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ１７５０６０）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ１７５０６０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ１７５０６０．２ ＧＩ：３７１１２３９３０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ａｐｒ ０１， ２０１２ ０３：３４ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿７７８２３０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿７７８２３０．１ ＧＩ：２８２６９７０７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ａｐｒ ０１， ２０１２ ０３：３４ ＰＭ
［他の情報］
公式記号：ＣＬＥＣ１４Ａ
他の略称：ＵＮＱ２３６／ＰＲＯ２６９、Ｃ１４ｏｒｆ２７、ＣＥＧ１、ＥＧＦＲ−５
他の名称：Ｃ型レクチンドメインファミリー１４、メンバーＡ；ＣｌＥＣＴおよびＥＧＦ様ドメイン含有タンパク質；上皮増殖因子受容体５
（５５）ＧＲＰ７８−ＨＳＰＡ５（熱ショック７０ｋＤａタンパク質５（グルコース制御タンパク質、７８ｋＤａ）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ００５３４７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ００５３４７．４ ＧＩ：３０５８５５１０５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４２ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００５３３８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００５３３８．１ ＧＩ：１６５０７２３７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４２ ＰＭ
［相互参照］
Ｔｉｎｇ Ｊ．， ｅｔ ａｌ ＤＮＡ ７ （４）， ２７５−２８６ （１９８８）（非特許文献２１９）
［他の情報］
公式記号：ＨＳＰＡ５
他の略称：ＢＩＰ、ＧＲＰ７８、ＭＩＦ２
他の名称：７８ｋＤａグルコース制御タンパク質；小胞体内腔Ｃａ（２＋）結合タンパク質ｇｒｐ７８；免疫グロブリン重鎖結合タンパク質
（５６）ＣＤ７０（ＣＤ７０分子）Ｌ０８０９６
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｌ０８０９６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｌ０８０９６．１ ＧＩ：３０７１２７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１２ ０８：５４ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３６１７５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３６１７５．１ ＧＩ：３０７１２８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１２ ０８：５４ ＡＭ
［相互参照］
Ｇｏｏｄｗｉｎ Ｒ．Ｇ．， ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ ７３（３）， ４４７−４５６ （１９９３）（非特許文献２２０）
［他の情報］
公式記号：ＣＤ７０
他の略称：ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ２７ＬＧ、ＴＮＦＳＦ７
他の名称：ＣＤ２７リガンド；ＣＤ２７−Ｌ；ＣＤ７０抗原；Ｋｉ−２４抗原；表面抗原ＣＤ７０；腫瘍壊死因子（リガンド）スーパーファミリー、メンバー７；腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー７
抗体
・ＣＤ７０に対するＭＤＸ−１４１１（Ｍｅｄａｒｅｘ）
・ｈ１Ｆ６（Ｏｆｌａｚｏｇｌｕ， Ｅ．， ｅｔ ａｌ， Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００８ Ｏｃｔ １；１４（１９）：６１７１−８０（非特許文献２２１）；Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）
例えば、ＵＳ ２００６００８３７３６（特許文献３７１）の配列番号１、２、１１、および１２、ならびに図１を参照。
（５７）幹細胞特異的抗原。例えば、以下：
・５Ｔ４（以下のエントリー（６３）を参照）
・ＣＤ２５（上記エントリー（４８）を参照）
・ＣＤ３２
○ ポリペプチド
■Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＢＫ４２１６１
■Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＢＫ４２１６１．１ ＧＩ：１１７６１６２８６
■Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｌ ２５， ２００７ ０３：００ ＰＭ
・ＬＧＲ５／ＧＰＲ４９
○ ヌクレオチド
■Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００３６６７
■Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００３６６７．２ ＧＩ：２４４７５８８６
■Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｌ ２２， ２０１２ ０３：３８ ＰＭ
○ ポリペプチド
■Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００３６５８
■Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００３６５８．１ ＧＩ：４５０４３７９
■Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｌ ２２， ２０１２ ０３：３８ ＰＭ
・プロミニン（Ｐｒｏｍｉｎｉｎ）／ＣＤ１３３
○ ヌクレオチド
■Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００６０１７
■Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００６０１７．２ ＧＩ：２２４９９４１８７
■Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４７ ＰＭ
○ ポリペプチド
■Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００６００８
■Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００６００８．１ ＧＩ：５１７４３８７
■・Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４７ ＰＭ
（５８）ＡＳＧ−５
［相互参照］
（Ｓｍｉｔｈ Ｌ．Ｍ．， ｅｔ．ａｌ ＡＡＣＲ ２０１０ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ （ａｂｓｔｒａｃｔ ＃２５９０）；Ｇｕｄａｓ Ｊ．Ｍ．， ｅｔ．ａｌ． ＡＡＣＲ ２０１０ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ （ａｂｓｔｒａｃｔ ＃４３９３）（非特許文献２２２および２２３）
抗体
・抗ＡＧＳ−５抗体：Ｍ６．１３１（Ｓｍｉｔｈ， Ｌ．Ｍ．， ｅｔ．ａｌ ＡＡＣＲ ２０１０ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ （ａｂｓｔｒａｃｔ ＃２５９０）（非特許文献２２２）
（５９）ＥＮＰＰ３（エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ３）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ００５６３２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ００５６３２．２ ＧＩ：４４３２５８９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １０， ２０１０ ０９：４１ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＣ５１８１３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＣ５１８１３．１ ＧＩ：２４６５５４０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １０， ２０１０ ０９：４１ ＰＭ
［相互参照］
Ｊｉｎ−Ｈｕａ Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ４５（２）， ４１２−４１５ （１９９７）（非特許文献２２４）
［他の情報］
公式記号：ＥＮＰＰ３
他の略称：ＲＰ５−９８８Ｇ１５．３、Ｂ１０、ＣＤ２０３ｃ、ＮＰＰ３、ＰＤ−ＩＢＥＴＡ、ＰＤＮＰ３
他の名称：Ｅ−ＮＰＰ３；ｄＪ１００５Ｈ１１．３（ホスホジエステラーゼＩ／ヌクレオチドピロホスファターゼ３）；ｄＪ９１４Ｎ１３．３（ホスホジエステラーゼＩ／ヌクレオチドピロホスファターゼ３）；エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼファミリーメンバー３；ｇｐ１３０ＲＢ１３−６；ホスホジエステラーゼＩβ；ホスホジエステラーゼＩ／ヌクレオチドピロホスファターゼ３；ホスホジエステラーゼ−Ｉβ
（６０）ＰＲＲ４（プロリンリッチ４（涙腺））
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００７２４４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００７２４４．２ ＧＩ：１５４４４８８８５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２８， ２０１２ １２：３９ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００９１７５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００９１７５．２ ＧＩ：１５４４４８８８６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２８， ２０１２ １２：３９ ＰＭ
［相互参照］
Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｄ．Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ． ３６ （１０）， ２０２０−２０３１ （１９９５）（非特許文献２２５）
［他の情報］
公式記号：ＰＲＲ４
他の略称：ＬＰＲＰ、ＰＲＯＬ４
他の名称：涙腺プロリンリッチタンパク質；鼻咽頭癌関連プロリンリッチタンパク質４；プロリンリッチポリペプチド４；プロリンリッチタンパク質４
（６１）ＧＣＣ−ＧＵＣＹ２Ｃ（グアニル酸シクラーゼ２Ｃ（熱安定性エンテロトキシン受容体）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００４９６３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００４９６３．３ ＧＩ：２２２０８００８２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ０２， ２０１２ ０１：５０ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００４９５４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００４９５４．２ ＧＩ：２２２０８００８３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ０２， ２０１２ ０１：５０ ＰＭ
［相互参照］
Ｄｅ Ｓａｕｖａｇｅ Ｆ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６６ （２７）， １７９１２−１７９１８ （１９９１）； Ｓｉｎｇｈ Ｓ．， ｅｔ ａｌ ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １７９ （３）， １４５５−１４６３ （１９９１）（非特許文献２２６および２２７）
［他の情報］
公式記号：ＧＵＣＹ２Ｃ
他の略称：ＤＩＡＲ６、ＧＵＣ２Ｃ、ＭＵＣＩＬ、ＳＴＡＲ
他の名称：ＧＣ−Ｃ；ＳＴＡ受容体；グアニリルシクラーゼＣ；ｈＳＴＡＲ；熱安定性エンテロトキシン受容体；腸管グアニル酸シクラーゼ（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｇｕａｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ）
（６２）Ｌｉｖ−１−ＳＬＣ３９Ａ６（溶質輸送体ファミリー３９（亜鉛輸送体）、メンバー６）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｕ４１０６０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｕ４１０６０．２ ＧＩ：１２７１１７９２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｎｏｖ ３０， ２００９ ０４：３５ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ９６２５８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ９６２５８．２ ＧＩ：１２７１１７９３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｎｏｖ ３０， ２００９ ０４：３５ ＰＭ
［相互参照］
Ｔａｙｌｏｒ ＫＭ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ． ２００３ Ａｐｒ １；１６１１（１−２）：１６−３０（非特許文献２２８）
［他の情報］
公式記号：ＳＬＣ３９Ａ６
他の略称：ＬＩＶ−１
他の名称：ＬＩＶ−１タンパク質、エストロゲン制御型；ＺＩＰ−６；エストロゲン制御タンパク質ＬＩＶ−１；溶質輸送体ファミリー３９（金属イオン輸送体）、メンバー６；溶質輸送体ファミリー３９メンバー６；亜鉛輸送体ＺＩＰ６；ｚｒｔ−およびＩｒｔ−様タンパク質６
（６３）５Ｔ４、トロホブラスト糖タンパク質、ＴＰＢＧ−ＴＰＢＧ（トロホブラスト糖タンパク質）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＪ０１２１５９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＪ０１２１５９．１ ＧＩ：３８０５９４６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ ０１， ２０１１ １０：２７ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ０９９３０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ０９９３０．１ ＧＩ：３８０５９４７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ ０１， ２０１１ １０：２７ ＡＭ
［相互参照］
Ｋｉｎｇ Ｋ．Ｗ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ １４４５ （３）， ２５７−２７０ （１９９９）（非特許文献２２９）
［他の情報］
・公式記号：ＴＰＢＧ
・他の略称：５Ｔ４、５Ｔ４ＡＧ、Ｍ６Ｐ１
・他の名称：５Ｔ４癌胎児性抗原；５Ｔ４癌胎児性トロホブラスト糖タンパク質；５Ｔ４癌トロホブラスト（ｏｎｃｏｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｔ）糖タンパク質
（６４）ＣＤ５６−ＮＣＭＡ１（神経細胞接着分子１）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０００６１５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０００６１５．６ ＧＩ：３３６２８５４３３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ２３， ２０１２ ０２：３２ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００６０６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００６０６．３ ＧＩ：９４４２０６８９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ２３， ２０１２ ０２：３２ ＰＭ
［相互参照］
Ｄｉｃｋｓｏｎ， Ｇ．， ｅｔ ａｌ， Ｃｅｌｌ ５０ （７）， １１１９−１１３０ （１９８７）（非特許文献２３０）
［他の情報］
公式記号：ＮＣＡＭ１
他の略称：ＣＤ５６、ＭＳＫ３９、ＮＣＡＭ
他の名称：モノクローナル抗体５．１Ｈ１１により認識される抗原；神経細胞接着分子、ＮＣＡＭ
抗体
Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：ＨｕＮ９０１（Ｓｍｉｔｈ ＳＶ．， ｅｔ ａｌ Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ． ２００５ Ａｕｇ；７（４）：３９４−４０１）（非特許文献２３１）
例えば、マウスＮ９０１抗体をヒト化したものを参照。Ｒｏｇｕｓｋａ， Ｍ．Ａ．， ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ Ｆｅｂ １９９４；９１：９６９−９７３（非特許文献２３２）の図１ｂおよび図１ｅを参照。
（６５）ＣａｎＡｇ（腫瘍関連抗原ＣＡ２４２）
［相互参照］
Ｈａｇｌｕｎｄ Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ６０：８４５−８５１， １９８９； Ｂａｅｃｋｓｔｒｏｍ Ｄ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２６６：２１５３７−２１５４７， １９９１（非特許文献２３３および２３４）
抗体
ｈｕＣ２４２（Ｔｏｌｃｈｅｒ ＡＷ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ２００３ Ｊａｎ １５；２１（２）：２１１−２２；Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ）（非特許文献２３５）
例えば、ＵＳ ２００８０１３８８９８Ａ１（特許文献３７２）の配列番号１および２を参照
（６６）ＦＯＬＲ１（葉酸受容体１）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｊ０５０１３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｊ０５０１３．１ ＧＩ：１８２４１７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４７ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３５８２３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３５８２３．１ ＧＩ：１８２４１８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４７ ＡＭ
［相互参照］
Ｅｌｗｏｏｄ Ｐ．Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６４ （２５）、１４８９３−１４９０１ （１９８９）（非特許文献２３６）
［他の情報］
公式記号：ＦＯＬＲ１
他の略称：ＦＢＰ、ＦＯＬＲ
他の名称：ＦＲ−α；ＫＢ細胞ＦＢＰ；成人葉酸結合タンパク質；葉酸結合タンパク質；葉酸受容体α；葉酸受容体、成人型；卵巣腫瘍関連抗原ＭＯｖ１８
抗体
Ｍ９３４６Ａ −Ｗｈｉｔｅｍａｎ ＫＲ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ａｐｒｉｌ １５， ２０１２； ７２（８ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：４６２８（非特許文献２３７）（Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ）
（６７）ＧＰＮＭＢ（糖タンパク質（膜貫通型）ｎｍｂ）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｘ７６５３４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｘ７６５３４．１ ＧＩ：６６６０４２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ ０２， ２０１１ １０：１０ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ５４０４４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ５４０４４．１ ＧＩ：６６６０４３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ ０２， ２０１１ １０：１０ ＡＭ
［相互参照］
Ｗｅｔｅｒｍａｎ Ｍ．Ａ．， ｅｔ ａｌ Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ ６０ （１）， ７３−８１ （１９９５）（非特許文献２３８）
［他の情報］
公式記号：ＧＰＮＭＢ
他の略称：ＵＮＱ１７２５／ＰＲＯ９９２５、ＨＧＦＩＮ、ＮＭＢ
他の名称：糖タンパク質ＮＭＢ；糖タンパク質ｎｍｂ様タンパク質；オステオアクチビン；膜貫通糖タンパク質ＨＧＦＩＮ；膜貫通糖タンパク質ＮＭＢ
抗体
Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：ＣＲ０１１（Ｔｓｅ ＫＦ．， ｅｔ ａｌ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００６ Ｆｅｂ １５；１２（４）：１３７３−８２）（非特許文献２３９）
例えば、ＥＰ １８２７４９２（特許文献３７３）の配列番号２２、２４、２６、３１、３３、および３５を参照
（６８）ＴＩＭ−１−ＨＡＶＣＲ１（Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ０４３７２４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ０４３７２４．１ ＧＩ：２８２７４５３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １０， ２０１０ ０６：２４ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＣ３９８６２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＣ３９８６２．１ ＧＩ：２８２７４５４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １０， ２０１０ ０６：２４ ＰＭ
［相互参照］
Ｆｅｉｇｅｌｓｔｏｃｋ Ｄ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ７２ （８）， ６６２１−６６２８ （１９９８）（非特許文献２４０）
［他の情報］
公式記号：ＨＡＶＣＲ１
他の略称：ＨＡＶＣＲ、ＨＡＶＣＲ−１、ＫＩＭ−１、ＫＩＭ１、ＴＩＭ、ＴＩＭ−１、ＴＩＭ１、ＴＩＭＤ−１、ＴＩＭＤ１
他の名称：Ｔ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメインタンパク質１；Ｔ細胞膜タンパク質１；腎臓損傷分子１
（６９）ＲＧ−１／前立腺腫瘍標的ミンディン−ミンディン／ＲＧ−１
［相互参照］
Ｐａｒｒｙ Ｒ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００５ Ｓｅｐ １５；６５（１８）：８３９７−４０５（非特許文献２４１）
（７０）Ｂ７−Ｈ４−ＶＴＣＮ１（Ｖ−ｓｅｔドメイン含有Ｔ細胞活性化インヒビター１）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＸ６４８０２１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＸ６４８０２１．１ ＧＩ：３４３６７１８０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ ０２， ２０１１ ０８：４０ ＡＭ
［相互参照］
Ｓｉｃａ ＧＬ．， ｅｔ ａｌ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ． ２００３ Ｊｕｎ；１８（６）：８４９−６１（非特許文献２４２）
［他の情報］
公式記号：ＶＴＣＮ１
他の略称：ＲＰ１１−２２９Ａ１９．４、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７Ｈ４、Ｂ７Ｓ１、Ｂ７Ｘ、Ｂ７ｈ．５、ＰＲＯ１２９１、ＶＣＴＮ１
他の名称：Ｂ７ファミリーメンバー、Ｈ４；Ｂ７スーパーファミリーメンバー１；Ｔ細胞同時刺激分子Ｂ７ｘ；Ｔ細胞同時刺激分子Ｂ７ｘ；Ｖ−ｓｅｔドメイン含有Ｔ細胞活性化インヒビター１；免疫同時刺激タンパク質Ｂ７−Ｈ４
（７１）ＰＴＫ７（ＰＴＫ７タンパク質チロシンリン酸化酵素７）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ４４７１７６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ４４７１７６．１ ＧＩ：１７４３２４２０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｎｏｖ ２８， ２００８ ０１：５１ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＬ３９０６２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＬ３９０６２．１ ＧＩ：１７４３２４２１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｎｏｖ ２８， ２００８ ０１：５１ ＰＭ
［相互参照］
Ｐａｒｋ Ｓ．Ｋ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． ＢｉｏＣｈｅｍ． １１９ （２）， ２３５−２３９（１９９６）（非特許文献２４３）
［他の情報］
公式記号：ＰＴＫ７
他の略称：ＣＣＫ−４、ＣＣＫ４
他の名称：結腸癌キナーゼ４；不活性チロシン−タンパク質キナーゼ７；偽チロシンキナーゼ受容体（ｐｓｅｕｄｏ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）７；チロシン−タンパク質キナーゼ様７
（７２）ＣＤ３７（ＣＤ３７分子）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１０４００３１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１０４００３１．１ ＧＩ：９１８０７１０９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｌ ２９， ２０１２ ０２：０８ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１０３５１２０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１０３５１２０．１ ＧＩ：９１８０７１１０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｌ ２９， ２０１２ ０２：０８ ＰＭ
［相互参照］
Ｓｃｈｗａｒｔｚ−Ａｌｂｉｅｚ Ｒ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４０ （３）， ９０５−９１４ （１９８８）（非特許文献２４４）
［他の情報］
公式記号：ＣＤ３７
他の略称：ＧＰ５２−４０、ＴＳＰＡＮ２６
他の名称：ＣＤ３７抗原；細胞分化抗原３７；白血球抗原ＣＤ３７；白血球表面抗原ＣＤ３７；テトラスパニン−２６；ｔｓｐａｎ−２６
抗体
Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ：ｍＡｂ３７．１（Ｈｅｉｄｅｒ ＫＨ．， ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ． ２０１１ Ｏｃｔ １３；１１８（１５）：４１５９−６８）（非特許文献２４５）
Ｔｒｕｂｉｏｎ：ＣＤ３７−ＳＭＩＰ（Ｇ２８−１ ｓｃＦｖ−Ｉｇ）（（Ｚｈａｏ Ｘ．， ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ． ２００７；１１０： ２５６９−２５７７）（非特許文献２４６）
例えば、ＵＳ ２０１１０１７１２０８Ａ１（特許文献３７４）の配列番号２５３を参照
Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：Ｋ７１５３Ａ（Ｄｅｃｋｅｒｔ Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ａｐｒｉｌ １５， ２０１２；７２（８ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：４６２５）（非特許文献２４７）
（７３）ＣＤ１３８−ＳＤＣ１（シンデカン１）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＪ５５１１７６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＪ５５１１７６．１ ＧＩ：２９２４３１４１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ ０１， ２０１１ １２：０９ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＤ８０２４５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＤ８０２４５．１ ＧＩ：２９２４３１４２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ ０１， ２０１１ １２：０９ ＰＭ
［相互参照］
Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ ＦＰ．， ｅｔ ａｌ Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ． ２００４ Ｆｅｂ；１２１（２）：２５４−６３（非特許文献２４８）
［他の情報］
公式記号：ＳＤＣ１
他の略称：ＣＤ１３８、ＳＤＣ、ＳＹＮＤ１、シンデカン
他の名称：ＣＤ１３８抗原；ヘパラン硫酸プロテオグリカン線維芽細胞増殖因子受容体；シンデカンプロテオグリカン１；シンデカン−１
抗体
Ｂｉｏｔｅｓｔ：キメラ化ＭＡｂ（ｎＢＴ０６２）−（Ｊａｇａｎｎａｔｈ Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｐｏｓｔｅｒ ＡＳＨ＃３０６０， ２０１０（非特許文献２４９）；ＷＩＰＯ特許出願ＷＯ ２０１０／１２８０８７（特許文献３７５））
例えば、ＵＳ ２００９０２３２８１０（特許文献３７６）の配列番号１および２を参照
Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：Ｂ−Ｂ４（Ｔａｓｓｏｎｅ Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ １０４＿３６８８−３６９６）（非特許文献２５０）
例えば、ＵＳ ２００９０１７５８６３Ａ１（特許文献３７７）の配列番号１および２を参照
（７４）ＣＤ７４（ＣＤ７４分子、主要組織適合遺伝子複合体、クラスＩＩインバリアント鎖）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００４３５５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００４３５５．１ ＧＩ：３４３４０３７８４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ２３， ２０１２ ０２：３０ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００４３４６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００４３４６．１ ＧＩ：１０８３５０７１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ２３， ２０１２ ０２：３０ ＰＭ
［相互参照］
Ｋｕｄｏ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １３ （２４）， ８８２７−８８４１ （１９８５）（非特許文献２５１）
［他の情報］
公式記号：ＣＤ７４
他の略称：ＤＨＬＡＧ、ＨＬＡＤＧ、ＩＩ、Ｉａ−ＧＡＭＭＡ
他の名称：ＣＤ７４抗原（主要組織適合遺伝子複合体の不変ポリペプチド、クラスＩＩ抗原関連）；ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原γ鎖；ＨＬＡ−ＤＲ抗原関連インバリアント鎖；ＨＬＡ−ＤＲ−γ；Ｉａ−関連インバリアント鎖；ＭＨＣ ＨＬＡ−ＤＲγ鎖；クラスＩＩ抗原のγ鎖；ｐ３３
抗体
Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ：ｈＬＬ１（ミラツズマブ）−Ｂｅｒｋｏｖａ Ｚ．， ｅｔ ａｌ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ． ２０１０ Ｊａｎ；１９（１）：１４１−９）（非特許文献２５２）
例えば、ＵＳ ２００４０１１５１９３（特許文献３７８）の配列番号１９、２０、２１、２２、２３、および２４を参照
Ｇｅｎｍａｂ：ＨｕＭａｘ−ＣＤ７４（ウェブサイトを参照）
（７５）クローディン−ＣＬ（クローディン）
［相互参照］
Ｏｆｆｎｅｒ Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ２００５ Ｍａｙ； ５４（５）：４３１−４５， Ｓｕｚｕｋｉ Ｈ．， ｅｔ ａｌ Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ． ２０１２ Ｊｕｌ；１２５８：６５−７０）（非特許文献２５３および２５４）
ヒトでは、このファミリーの中の２４のメンバーが記載されている−文献中の参照を参照。
（７６）ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００５２２８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００５２２８．３ ＧＩ：４１９２７７３７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４７ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００５２１９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００５２１９．２ ＧＩ：２９７２５６０９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４７ ＰＭ
［相互参照］
Ｄｈｏｍｅｎ ＮＳ．， ｅｔ ａｌ Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｏｎｃｏｇ． ２０１２；１７（１）：３１−５０（非特許文献２５５）
［他の情報］
公式記号：ＥＧＦＲ
他の略称：ＥＲＢＢ、ＥＲＢＢ１、ＨＥＲ１、ＰＩＧ６１、ｍＥＮＡ
他の名称：トリ赤芽球性白血病ウイルス性（ｖ−ｅｒｂ−ｂ）癌遺伝子ホモログ；細胞増殖抑制タンパク質４０；細胞増殖誘導タンパク質６１；癌原遺伝子ｃ−ＥｒｂＢ−１；受容体チロシン−タンパク質キナーゼｅｒｂＢ−１
抗体
ＢＭＳ：セツキシマブ（アービタックス） −Ｂｒｏａｄｂｒｉｄｇｅ ＶＴ．， ｅｔ ａｌ Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ２０１２ Ｍａｙ；１２（５）：５５５−６５（非特許文献２５６）。
例えば、ＵＳ ６２１７８６６（特許文献３７９）、ＡＴＴＣ寄託番号９７６４を参照。
Ａｍｇｅｎ：パニツムマブ（ベクティビックス） −Ａｒｇｉｌｅｓ Ｇ．， ｅｔ ａｌ Ｆｕｔｕｒｅ Ｏｎｃｏｌ．２０１２ Ａｐｒ；８（４）：３７３−８９（非特許文献２５７）
例えば、ＵＳ ６２３５８８３（特許文献３８０）の配列番号２３〜３８を参照。
Ｇｅｎｍａｂ：ザルツムマブ −Ｒｉｖｅｒａ Ｆ．， ｅｔ ａｌ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ． ２００９ Ｍａｙ；９（５）：６６７−７４（非特許文献２５８）。
ＹＭ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ：ニモツズマブ（Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ） −Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ ＭＳ．， ｅｔ ａｌ ＭＡｂｓ． ２００９ Ｊａｎ−Ｆｅｂ；１（１）：４１−８（非特許文献２５９）。
例えば、ＵＳ ５８９１９９６（特許文献３８１）の配列番号２７〜３４を参照。
（７７）Ｈｅｒ３（ＥｒｂＢ３）−ＥＲＢＢ３（ｖ−ｅｒｂ−ｂ２赤芽球性白血病ウイルス性癌遺伝子ホモログ３（トリ））
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ３４３０９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ３４３０９．１ ＧＩ：１８３９９０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４７ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３５９７９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３５９７９．１ ＧＩ：３０６８４１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４７ ＰＭ
［相互参照］
Ｐｌｏｗｍａｎ， Ｇ．Ｄ．， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８７ （１３）， ４９０５−４９０９ （１９９０）（非特許文献２６０）
［他の情報］
公式記号：ＥＲＢＢ３
他の略称：ＥｒｂＢ−３、ＨＥＲ３、ＬＣＣＳ２、ＭＤＡ−ＢＦ−１、ｃ−ｅｒｂＢ−３、ｃ−ｅｒｂＢ３、ｅｒｂＢ３−Ｓ、ｐ１８０−ＥｒｂＢ３、ｐ４５−ｓＥｒｂＢ３、ｐ８５−ｓＥｒｂＢ３
他の名称：癌原遺伝子様タンパク質ｃ−ＥｒｂＢ−３；受容体チロシン−タンパク質キナーゼｅｒｂＢ−３；チロシンキナーゼ型細胞表面受容体ＨＥＲ３
抗体
Ｍｅｒｉｍａｃｋ Ｐｈａｒｍａ：ＭＭ−１２１（Ｓｃｈｏｅｂｅｒｌ Ｂ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１０ Ｍａｒ １５；７０（６）：２４８５−２４９４）（非特許文献２６１）
例えば、ＵＳ ２０１１０２８１２９（特許文献３８２）の配列番号１、２、３、４、５、６、７、および８を参照。
（７８）ＲＯＮ−ＭＳＴ１Ｒ（マクロファージ刺激１受容体（ｃ−ｍｅｔ関連チロシンキナーゼ））
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｘ７００４０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｘ７００４０．１ ＧＩ：３６１０９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ ０２， ２０１１ １０：１７ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＣＡ４９６３４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＣＡ４９６３４．１ ＧＩ：３６１１０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ ０２， ２０１１ １０：１７ ＰＭ
［相互参照］
Ｒｏｎｓｉｎ Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ８ （５）， １１９５−１２０２（１９９３）（非特許文献２６２）
［他の情報］
公式記号：ＭＳＴ１Ｒ
他の略称：ＣＤ１３６、ＣＤｗ１３６、ＰＴＫ８、ＲＯＮ
他の名称：ＭＳＰ受容体；ＭＳＴ１Ｒ変異型ＲＯＮ３０；ＭＳＴ１Ｒ変異型ＲＯＮ６２；ＰＴＫ８タンパク質チロシンキナーゼ８；ＲＯＮ変異型Ｅ２Ｅ３；ｃ−ｍｅｔ関連チロシンキナーゼ；マクロファージ刺激タンパク質受容体；ｐ１８５−Ｒｏｎ；可溶性ＲＯＮ変異型１；可溶性ＲＯＮ変異型２；可溶性ＲＯＮ変異型３；可溶性ＲＯＮ変異型４
（７９）ＥＰＨＡ２（ＥＰＨ受容体Ａ２）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＣ０３７１６６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＣ０３７１６６．２ ＧＩ：３３８７９８６３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ ０６， ２０１２ ０１：５９ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＨ３７１６６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＨ３７１６６．１ ＧＩ：２２７１３５３９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ ０６， ２０１２ ０１：５９ ＰＭ
［相互参照］
Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ Ｒ．Ｌ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９９ （２６）， １６８９９−１６９０３（２００２）（非特許文献７６）
［他の情報］
公式記号：ＥＰＨＡ２
他の略称：ＡＲＣＣ２、ＣＴＰＡ、ＣＴＰＰ１、ＥＣＫ
他の名称：エフリンＡ型受容体２；上皮細胞受容体タンパク質チロシンキナーゼ；可溶性ＥＰＨＡ２変異型１；チロシン−タンパク質キナーゼ受容体ＥＣＫ
抗体
Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ：１Ｃ１（Ｌｅｅ ＪＷ．， ｅｔ ａｌ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１０ Ｍａｙ １；１６（９）：２５６２−２５７０）（非特許文献２６３）
例えば、ＵＳ ２００９０３０４７２１Ａ１（特許文献３８３）の図７および図８を参照。
（８０）ＣＤ２０−ＭＳ４Ａ１（膜貫通の４つのドメイン（ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｓｐａｎｎｉｎｇ ４−ｄｏｍａｉｎｓ）、サブファミリーＡ、メンバー１）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ２７３９４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ２７３９４．１ ＧＩ：１７９３０７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｎｏｖ ３０， ２００９ １１：１６ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３５５８１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３５５８１．１ ＧＩ：１７９３０８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｎｏｖ ３０， ２００９ １１：１６ ＡＭ
［相互参照］
Ｔｅｄｄｅｒ Ｔ．Ｆ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８５ （１）， ２０８−２１２ （１９８８）（非特許文献２６４）
［他の情報］
公式記号：ＭＳ４Ａ１
他の略称：Ｂ１、Ｂｐ３５、ＣＤ２０、ＣＶＩＤ５、ＬＥＵ−１６、ＭＳ４Ａ２、Ｓ７
他の名称：Ｂリンパ球抗原ＣＤ２０；Ｂリンパ球細胞表面抗原Ｂ１；ＣＤ２０抗原；ＣＤ２０受容体；白血球表面抗原Ｌｅｕ−１６
抗体
Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ：リツキシマブ−Ａｂｄｕｌｌａ ＮＥ．， ｅｔ ａｌ ＢｉｏＤｒｕｇｓ． ２０１２ Ａｐｒ １；２６（２）：７１−８２（非特許文献２６５）。
例えば、ＵＳ ５７３６１３７（特許文献３８４）、ＡＴＣＣ寄託番号ＨＢ−６９１１９を参照。
ＧＳＫ／Ｇｅｎｍａｂ：オファツムマブ−Ｎｉｇｈｔｉｎｇａｌｅ Ｇ．， ｅｔ ａｌ Ａｎｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ． ２０１１ Ｏｃｔ；４５（１０）：１２４８−５５（非特許文献２６６）。
例えば、ＵＳ ２００９０１６９５５０Ａ１（特許文献３８５）の配列番号２、４、および５を参照。
Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ：ベルツズマブ−Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ ＤＭ．， ｅｔ ａｌ Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ． ２０１０ Ｍａｙ；５１（５）：７４７−５５（非特許文献２６７）。
例えば、ＵＳ ７９１９２７３Ｂ２（特許文献３８６）の配列番号１、２、３、４、５、および６を参照。
（８１）テネイシンＣ−ＴＮＣ（テネイシンＣ）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００２１６０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００２１６０．３ ＧＩ：３４０７４５３３６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ２３， ２０１２ ０２：３３ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００２１５１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００２１５１．２ ＧＩ：１５３９４６３９５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ２３， ２０１２ ０２：３３ ＰＭ
［相互参照］
Ｎｉｅｓ Ｄ．Ｅ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６６ （５）， ２８１８−２８２３ （１９９１）； Ｓｉｒｉ Ａ．， ｅｔ ａｌ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １９ （３）， ５２５−５３１ （１９９１）（非特許文献２６８および２６９）
［他の情報］
公式記号：ＴＮＣ
他の略称：１５０−２２５、ＧＭＥＭ、ＧＰ、ＨＸＢ、ＪＩ、ＴＮ、ＴＮ−Ｃ
他の名称：ＧＰ１５０−２２５；サイトタクチン；神経膠腫関連細胞外基質抗原；ヘキサブラキオン（テネイシン）；筋腱間抗原；ニューロネクチン（ｎｅｕｒｏｎｅｃｔｉｎ）；テネイシン；テネイシン−Ｃアイソフォーム１４／ＡＤ１／１６
抗体
Ｐｈｉｌｏｇｅｎ：Ｇ１１（ｖｏｎ Ｌｕｋｏｗｉｃｚ Ｔ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ． ２００７ Ａｐｒ；４８（４）：５８２−７）（非特許文献２７０）およびＦ１６（Ｐｅｄｒｅｔｔｉ Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ． ２００９ Ａｐｒ；６４（１）：２８−３３）（非特許文献２７１）
例えば、ＵＳ ７９６８６８５（特許文献３８７）の配列番号２９、３５、４５、および４７を参照。
（８２）ＦＡＰ（線維芽細胞活性化タンパク質、α）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｕ０９２７８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｕ０９２７８．１ ＧＩ：１８８８３１５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０９：２２ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＢ４９６５２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＢ４９６５２．１ ＧＩ：１８８８３１６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０９：２２ ＡＭ
［相互参照］
Ｓｃａｎｌａｎ， Ｍ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９１ （１２）， ５６５７−５６６１ （１９９４）（非特許文献２７２）
［他の情報］
公式記号：ＦＡＰ
他の略称：ＤＰＰＩＶ、ＦＡＰＡ
他の名称：１７０ｋＤａ黒色腫膜結合ゼラチナーゼ；膜内在性セリンプロテアーゼ；セプラーゼ
（８３）ＤＫＫ−１（Ｄｉｃｋｋｏｐｆ１ホモログ（アフリカツメガエル））
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０１２２４２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０１２２４２．２ ＧＩ：６１６７６９２４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４８ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０３６３７４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０３６３７４．１ ＧＩ：７１１０７１９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４８ ＰＭ
［相互参照］
Ｆｅｄｉ Ｐ．ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７４ （２７）， １９４６５−１９４７２ （１９９９）（非特許文献２７３）
［他の情報］
公式記号：ＤＫＫ１
他の略称：ＵＮＱ４９２／ＰＲＯ１００８、ＤＫＫ−１、ＳＫ
他の名称：ｄｉｃｋｋｏｐｆ関連タンパク質−１；ｄｉｃｋｋｏｐｆ−１様；ｄｉｃｋｋｏｐｆ−様タンパク質１；ｄｉｃｋｋｏｐｆ−関連タンパク質１；ｈＤｋｋ−１
抗体
・Ｎｏｖａｒｔｉｓ：ＢＨＱ８８０（Ｆｕｌｃｉｎｉｔｉ Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ． ２００９ Ｊｕｌ ９；１１４（２）：３７１−３７９）（非特許文献２７４）
例えば、ＵＳ ２０１２００５２０７０Ａ１（特許文献３８８）の配列番号１００および１０８を参照。
（８４）ＣＤ５２（ＣＤ５２分子）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１８０３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１８０３．２ ＧＩ：６８３４２０２９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４８ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１７９４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１７９４．２ ＧＩ：６８３４２０３０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４８ ＰＭ
［相互参照］
Ｘｉａ Ｍ．Ｑ．， ｅｔ ａｌ Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ ．２１ （７）， １６７７−１６８４ （１９９１）（非特許文献２７５）
［他の情報］
公式記号：ＣＤ５２
他の略称：ＣＤＷ５２
他の名称：ＣＡＭＰＡＴＨ−１抗原；ＣＤ５２抗原（ＣＡＭＰＡＴＨ−１抗原）；ＣＤＷ５２抗原（ＣＡＭＰＡＴＨ−１抗原）；ケンブリッジ病理学（ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）１抗原；精巣上体分泌タンパク質Ｅ５；ｈｅ５；ヒト精巣上体特異的タンパク質５
抗体
アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）−Ｓｋｏｅｔｚ Ｎ．， ｅｔ ａｌ Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ． ２０１２ Ｆｅｂ １５；２：ＣＤ００８０７８（非特許文献２７６）。
例えば、Ｄｒｕｇｂａｎｋ登録番号ＤＢ０００８７（ＢＩＯＤ００１０９、ＢＴＤ００１０９）を参照
（８５）ＣＳ１−ＳＬＡＭＦ７（ＳＬＡＭファミリーメンバー７）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０２１１８１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０２１１８１．３ ＧＩ：１９９３５７１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２９， ２０１２ １１：２４ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０６７００４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０６７００４．３ ＧＩ：１９９２３５７２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２９， ２０１２ １１：２４ ＡＭ
［相互参照］
Ｂｏｌｅｓ Ｋ．Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ５２ （３−４）， ３０２−３０７ （２００１）（非特許文献２７７）
［他の情報］
公式記号：ＳＬＡＭＦ７
他の略称：ＵＮＱ５７６／ＰＲＯ１１３８、１９Ａ、ＣＤ３１９、ＣＲＡＣＣ、ＣＳ１
他の名称：１９Ａ２４タンパク質；ＣＤ２サブセット１；ＣＤ２様受容体活性化細胞傷害性細胞；ＣＤ２様受容体活性化細胞傷害性細胞；膜タンパク質ＦＯＡＰ−１２；新規ＬＹ９（リンパ球抗原９）様タンパク質；タンパク質１９Ａ
抗体
ＢＭＳ：エロツズマブ／ＨｕＬｕｃ６３（Ｂｅｎｓｏｎ ＤＭ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ２０１２ Ｊｕｎ １；３０（１６）：２０１３−２０１５）（非特許文献２７８）
例えば、ＵＳ ２０１１０２０６７０１（特許文献３８９）の配列番号９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、および１６を参照。
（８６）エンドグリン−ＥＮＧ（エンドグリン）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ０３５７５３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ０３５７５３．１ ＧＩ：３４５２２６０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １０， ２０１０ ０６：３６ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＣ３２８０２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＣ３２８０２．１ ＧＩ：３４５２２６１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １０， ２０１０ ０６：３６ ＰＭ
［相互参照］
Ｒｉｕｓ Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ ９２ （１２）， ４６７７−４６９０ （１９９８）（非特許文献２７９）
公式記号：ＥＮＧ
［他の情報］
他の略称：ＲＰ１１−２２８Ｂ１５．２、ＣＤ１０５、ＥＮＤ、ＨＨＴ１、ＯＲＷ、ＯＲＷ１
他の名称：ＣＤ１０５抗原
（８７）アネキシンＡ１−ＡＮＸＡ１（アネキシンＡ１）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｘ０５９０８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｘ０５９０８．１ ＧＩ：３４３８７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ ０２， ２０１１ １０：０２ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＣＡ２９３３８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＣＡ２９３３８．１ ＧＩ：３４３８８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ ０２， ２０１１ １０：０２ ＡＭ
［相互参照］
Ｗａｌｌｎｅｒ Ｂ．Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ３２０ （６０５７）， ７７−８１ （１９８６）（非特許文献２８０）
［他の情報］
公式記号：ＡＮＸＡ１
他の略称：ＲＰ１１−７１Ａ２４．１、ＡＮＸ１、ＬＰＣ１
他の名称：アネキシンＩ（リポコルチンＩ）；アネキシン−１；カルパクチンＩＩ；カルパクチン−２；クロモビンディン（ｃｈｒｏｍｏｂｉｎｄｉｎ）−９；リポコルチンＩ；ｐ３５；ホスホリパーゼＡ２抑制タンパク質
（８８）Ｖ−ＣＡＭ（ＣＤ１０６）−ＶＣＡＭ１（血管細胞接着分子１）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ６０３３５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ６０３３５．１ ＧＩ：３４０１９３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：５６ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ６１２６９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ６１２６９．１ ＧＩ：３４０１９４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：５６ ＡＭ
［相互参照］
Ｈｅｓｓｉｏｎ Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６６（１１）， ６６８２−６６８５ （１９９１）（非特許文献２８１）
［他の情報］
公式記号ＶＣＡＭ１
他の略称：ＣＤ１０６、ＩＮＣＡＭ−１００
他の名称：ＣＤ１０６抗原；血管細胞接着タンパク質１
［抗体配列］
抗インテグリンαｖβ６
［ＲＨＡＢ６．２］
ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＦＡＦＴＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＳＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＧＴＰＴＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＧＰＹＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
［ＲＨＣＢ６．２］
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＩＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＶＴＩＴＴＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＴＰＴＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＧＰＹＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
［ＲＨＦ］
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＦＮＦＩＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＶＴＦＴＴＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＮＥＧＴＰＴＧＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
［ＲＨＦＢ６］
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＦＮＦＩＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＶＴＦＴＴＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＮＥＧＴＰＴＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＧＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
［ＲＨＡＹ１００ｂＰ］
ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＦＡＦＴＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＳＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＧＴＰＴＧＰＹＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
［ＲＫＦ］
ＥＮＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＦＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＳＴＳＮＬＡＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
［ＲＫＦＬ３６Ｌ５０］
ＥＮＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＬＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＬＴＳＮＬＡＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
［ＲＫＣ］
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＦＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＳＴＳＮＬＡＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
抗ＣＤ３３
［ＣＤ３３ Ｈｕｍ１９５ ＶＨ］
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＹＰＹＮＧＧＴＧＹＮＱＫＦＫＳＫＡＴＩＴＡＤＥＳＴＮＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＲＰＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
［ＣＤ３３ Ｈｕｍ１９５ ＶＫ］
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＳＶＤＮＹＧＩＳＦＭＮＷＦＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＮＱＧＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＳＫＥＶＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
抗ＣＤ１９
［ＣＤ１９ Ｂ４表面再構成ＶＨ］
ＱＶＱＬＶＱＰＧＡＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＬＳＣＫＴＳＧＹＴＦＴＳＮＷＭＨＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＥＩＤＰＳＤＳＹＴＮＹＮＱＮＦＫＧＫＡＫＬＴＶＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＶＳＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＳＮＰＹＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
［ＣＤ１９ Ｂ４表面再構成ＶＫ］
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＩＭＳＡＳＰＧＥＲＶＴＭＴＣＳＡＳＳＧＶＮＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＴＳＰＲＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＳＭＥＰＥＤＡＡＴＹＹＣＨＱＲＧＳＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
抗Ｈｅｒ２
［ハーセプチンＶＨ鎖］
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＫＤＴＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＹＰＴＮＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＳＲＷＧＧＤＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
［ハーセプチンＶＬ鎖］
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＨＹＴＴＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
抗ＣＤ２５
［シムレクトＶＫ（バシリキシマブとしても既知）］
ＱＩＶＳＴＱＳＰＡＩＭＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＳＡＳＳＳＲＳＹＭＱＷＹＱＱＫＰＧＴＳＰＫＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＳＭＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＨＱＲＳＳＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
［シムレクトＶＨ］
ＱＬＱＱＳＧＴＶＬＡＲＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＲＹＷＭＨＷＩＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＡＩＹＰＧＮＳＤＴＳＹＮＱＫＦＥＧＫＡＫＬＴＡＶＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＴＨＥＤＳＡＶＹＹＣＳＲＤＹＧＹＹＦＤＦＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ
抗ＰＳＭＡ
［脱免疫化ＶＨ’１］
ＥＶＱＬＶＱＳＧＰＥＶＫＫＰＧＡＴＶＫＩＳＣＫＴＳＧＹＴＦＴＥＹＴＩＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＮＩＮＰＮＮＧＧＴＴＹＮＱＫＦＥＤＫＡＴＬＴＶＤＫＳＴＤＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＧＷＮＦＤＹＷＧＱＧＴＬＬＴＶＳＳ
［脱免疫化ＶＫ’１］
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＴＳＶＧＤＲＶＴＬＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＤＷＹＱＱＫＰＧＰＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＤＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＬＴＦＧＰＧＴＫＶＤＩＫ
［脱免疫化ＶＨ１’５］
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＭＫＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＴＩＳＲＤＤＳＫＳＩＶＹＬＱＭＮＮＬＲＡＥＤＴＧＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
［脱免疫化ＶＨ２’５］
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＴＩＳＲＤＤＳＫＳＩＶＹＬＱＭＮＮＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
［脱免疫化ＶＨ３’５］
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＴＩＳＲＤＤＳＫＳＩＶＹＬＱＭＮＮＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
［脱免疫化ＶＨ４’５］
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＩＶＹＬＱＭＮＮＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
［脱免疫化ＶＫ１’５］
ＮＩＶＭＴＱＦＰＳＳＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＴＥＤＬＡＤＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＭＫ
［脱免疫化ＶＫ２’５］
ＮＩＶＭＴＱＦＰＳＳＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＬＡＤＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
［脱免疫化ＶＫ３’５］
ＮＩＱＭＴＱＦＰＳＡＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＬＡＤＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
［脱免疫化ＶＫ４’５］
ＮＩＱＭＴＱＦＰＳＡＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
［脱免疫化ＶＫ ＤＩ’５］
ＮＩＶＭＴＱＦＰＫＳＭＳＡＳＡＧＥＲＭＴＬＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＴＱＳＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＩＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＬＶＤＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＭＫ
［脱免疫化ＶＨ ＤＩ’５］
ＥＶＫＬＥＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＭＫＩＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＳＰＥＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＳＳＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
［ヒト化ＲＨＡ’５］
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＧＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
［ヒト化ＲＨＢ’５］
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
［ヒト化ＲＨＣ’５］
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
［ヒト化ＲＨＤ’５］
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＧＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
［ヒト化ＲＨＥ’５］
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
［ヒト化ＲＨＦ’５］
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
［ヒト化ＲＨＧ’５］
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
［ヒト化ＲＫＡ’５］
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
［ヒト化ＲＫＢ’５］
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
［ヒト化ＲＫＣ’５］
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
［ヒト化ＲＫＤ’５］
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
［ヒト化ＲＫＥ’５］
ＮＩＶＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＡＴＤＦＩＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
［ヒト化ＲＫＦ’５］
ＮＩＶＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＡＴＤＦＩＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
［ヒト化ＲＫＧ’５］
ＮＩＶＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
親抗体は、アルブミン結合ペプチド（ＡＢＰ）配列を含む融合タンパク質であることも可能である（Ｄｅｎｎｉｓ ｅｔ ａｌ． （２００２） “Ａｌｂｕｍｉｎ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓ Ａ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｓｔｒａｔｅｇｙ Ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ” Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２７７：３５０３５−３５０４３（非特許文献２８２）；ＷＯ ０１／４５７４６（特許文献３９０））。本発明の抗体は、以下に教示されるＡＢＰ配列を持つ融合タンパク質を含み：（ｉ）Ｄｅｎｎｉｓ ｅｔ ａｌ （２００２） Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２７７：３５０３５−３５０４３（非特許文献２８２）；の表ＩＩＩおよび表ＩＶ、３５０３８頁；（ｉｉ）ＵＳ ２００４／０００１８２７（特許文献３９１）の［００７６］；および（ｉｉｉ）ＷＯ ０１／４５７４６（特許文献３９０）の１２−１３頁、これらは全て本明細書中、参照として援用される。
１つの実施形態において、抗体は、腫瘍関連抗原ανβ6に特異的な標的に対して産生されている。
細胞結合剤は、例えば、細胞結合剤の検出または精製を助けるために、複合体として組み込まれる前に、または複合体の一部分としてのいずれかで標識化することができる。標識として、ビオチン標識が可能である。別の実施形態において、細胞結合剤は、放射性同位体で標識することができる。
本発明の実施形態は、細胞結合剤が、上記の抗原のいずれかに対する抗体から選択されているＣｏｎｊＡを含む。
本発明の実施形態は、細胞結合剤が、上記の抗原のいずれかに対する抗体から選択されているＣｏｎｊＢを含む。
本発明の実施形態は、細胞結合剤が、上記の抗原のいずれかに対する抗体から選択されているＣｏｎｊＣＤを含む。
本発明の実施形態は、細胞結合剤が、上記の抗体のいずれかから選択されているＣｏｎｊＡを含む。
本発明の実施形態は、細胞結合剤が、上記の抗体のいずれかから選択されているＣｏｎｊＢを含む。
本発明の実施形態は、細胞結合剤が、上記の抗体のいずれかから選択されているＣｏｎｊＣＤを含む。
本発明は、細胞結合剤が、上記の抗原のいずれかに対する抗体、および異なる薬物に連結された上記の抗体のいずれかから選択されている、複合体にも関することができる。
薬物積載量
薬物積載量は、細胞結合剤（例えば抗体）あたりのＰＢＤ薬物の平均数である。本発明の化合物がシステインと結合している場合、薬物積載量は、細胞結合剤あたり１〜８つの薬物（Ｄ）の範囲が可能である、すなわち１、２、３、４、５、６、７、および８つの薬物部分が細胞結合剤と共有結合している。複合体の組成として、１〜８つの範囲の薬物と複合している細胞結合剤（例えば抗体）を集めたものが含まれる。本発明の化合物がリシンと結合している場合、薬物積載量は、細胞結合剤あたり１〜８０つの薬物（Ｄ）の範囲が可能であるが、上限を４０、２０、１０、または８とするのが好適であるかもしれない。複合体の組成として、１〜８０、１〜４０、１〜２０、１〜１０、または１〜８の範囲の薬物と複合している細胞結合剤（例えば抗体）を集めたものが含まれる。
複合化反応からＡＤＣを調製する場合の抗体当たりの薬物の平均数は、ＵＶ、逆相ＨＰＬＣ、ＨＩＣ、質量分析法、ＥＬＩＳＡアッセイ、および電気泳動などの従来法で特性決定することができる。ｐに関するＡＤＣの定量的分布も測定することができる。ＥＬＩＳＡにより、ＡＤＣの特定の調製物におけるｐの平均値を測定することができる（Ｈａｍｂｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ （２００４） Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １０：７０６３−７０７０；Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ （２００５） Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １１：８４３−８５２）（非特許文献３９および３７）。しかしながら、ｐ（薬物）値の分布を、抗体抗原結合およびＥＬＩＳＡの検出限界により識別することはできない。同じく、抗体薬物複合体を検出するためのＥＬＩＳＡアッセイは、薬物部分が抗体のどこに結合しているのか、例えば重鎖または軽鎖断片なのか、あるいは特定のアミノ酸残基なのかを明らかにはしない。場合によっては、ｐがある特定の値である均一なＡＤＣを、薬物積載量が異なるＡＤＣから分離、精製、および特性決定することは、逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動などの手段により達成できる。そのような技法は、他の型の複合体にも応用可能である。
抗体薬物複合体によっては、ｐは、抗体にある結合部位の個数により制限される可能性がある。例えば、抗体は、システインチオール基を１つだけ有するかもしれないし、複数有するかもしれない、すなわち、リンカーが結合できる十分に反応性のあるチオール基を１つだけ有するかもしれないし、複数有するかもしれない。薬物積載量が大きくなる（例えばｐ＞５）ほど、特定の抗体薬物複合体に、凝集、不溶性、毒性、または細胞透過性の低下を引き起こす可能性がでる。
典型的には、複合化反応の間に、最大理論値より少ない個数の薬物部分を抗体と複合させる。抗体は、例えば、薬物リンカー中間体（Ｄ−Ｌ）ともリンカー試薬とも反応しないリシン残基を多数含有することができる。最も反応性の高いリシン基のみが、アミン反応性リンカー試薬と反応することができる。同じく、最も反応性の高いシステインチオール基のみが、チオール反応性リンカー試薬と反応することができる。一般に、抗体は、薬物部分と連結することができる遊離反応性システインチオール基を、含んでいたとしても、多くは含まない。化合物の抗体にあるほとんどのシステインチオール残基は、ジスルフィド架橋として存在し、部分または全還元条件下で、還元剤（ジチオトレイトール（ＤＴＴ）またはＴＣＥＰなど）を用いて還元しなければならない。ＡＤＣの積載量（薬物／抗体比）は、複数の異なる様式で制御することができ、そのような様式として以下が挙げられる：（ｉ）抗体に対して薬物リンカー中間体（Ｄ−Ｌ）またはリンカー試薬のモル過剰量を制限する、（ｉｉ）複合化反応時間または温度を制限する、および（ｉｉｉ）システインチオールを修飾する部分または制限的還元条件。
ある特定の抗体は、還元できる鎖間ジスルフィド、すなわちシステイン架橋を有する。抗体は、ＤＴＴ（ジチオトレイトール）などの還元剤で処理することにより、リンカー試薬との複合化に反応するようになることができる。こうして、各システイン架橋は、理論的には、２つの反応性チオール求核剤になる。リシンと２−イミノチオラン（トラウト試薬）の反応によりアミンをチオールに変換することで、抗体にさらなる求核基を導入することができる。１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれより多いシステイン残基を操作する（例えば、１つまたは複数の非天然システインアミノ酸残基を含む変異抗体を調製する）ことにより、抗体（またはその断片）に反応性チオール基を導入することができる。ＵＳ ７５２１５４１（特許文献４）は、反応性システインアミノ酸の導入による抗体操作を教示する。
抗体の反応性部位にあり、鎖間または分子間ジスルフィド架橋を形成していないシステインアミノ酸は、操作することができる（Ｊｕｎｕｔｕｌａ， ｅｔ ａｌ．， ２００８ｂ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．， ２６（８）：９２５−９３２； Ｄｏｒｎａｎ ｅｔ ａｌ （２００９） Ｂｌｏｏｄ １１４（１３）：２７２１−２７２９（非特許文献３２および３３）；ＵＳ ７５２１５４１；ＵＳ ７７２３４８５；ＷＯ ２００９／０５２２４９（特許文献４〜６））。操作されたシステインチオールは、チオール反応性求電子基（マレイミドまたはα−ハロアミドなど）を有する本発明のリンカー試薬または薬物リンカー試薬と反応して、システイン操作された抗体部分およびＰＢＤ薬物部分を持つＡＤＣを形成することができる。したがって、薬物部分の配置は、設計し、制御し、分かっていることができる。薬物積載量は、制御することができる。なぜなら、操作されたシステインチオール基は、典型的には、高収率で、チオール反応性のリンカー試薬または薬物リンカー試薬と反応するからである。ＩｇＧ抗体を操作して、重鎖または軽鎖の１カ所で置換によりシステインアミノ酸を導入することにより、対称抗体に２つの新たなシステインを与える。２に近い薬物積載量は、複合化生成物ＡＤＣの近均一性とともに達成できる。
抗体の１つより多い求核または求電子基が薬物リンカー中間体、またはリンカー試薬と反応し、続いて薬物部分試薬と反応すると、得られる生成物は、抗体に結合した薬物部分に分布がある（例えば１、２、３など）ＡＤＣ化合物混合物になる。重合体逆相（ＰＬＲＰ）および疎水的相互作用（ＨＩＣ）などの液体クロマトグラフィー法は、薬物積載量の値で混合物から化合物を分離することができる。単一の薬物積載量値（ｐ）を持つＡＤＣの調製物を単離することができるものの、そうした単一の薬物積載量値のＡＤＣであっても、依然として不均一混合物である可能性がある。なぜなら、複数の薬物部分は、リンカーを介して、抗体の異なる部位に結合する可能性があるからである。
したがって、本発明の抗体薬物複合体組成物は、抗体薬物複合体化合物の混合物を含み、この混合物において、抗体は１つまたは複数のＰＢＤ薬物部分を有し、薬物部分は、抗体に、様々なアミノ酸残基で結合している可能性がある。
１つの実施形態において、細胞結合剤あたりの二量体ピロロベンゾジアゼピン基の平均数は、１〜２０の範囲である。いくつかの実施形態において、この範囲は、１〜８、２〜８、２〜６、２〜４、および４〜８から選択される。
いくつかの実施形態において、細胞結合剤あたり１つの二量体ピロロベンゾジアゼピン基が存在する。
包含される他の形
他に特に指定されない限り、これらの置換基の周知のイオン、塩、溶媒和物、および保護された形が上記に含まれる。例えば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）についての記述は、そのアニオン（カルボン酸イオン）型（−ＣＯＯ-）、塩、または溶媒和物、ならびに従来どおり保護された形も含む。同様に、アミノ基についての記述は、アミノ基のプロトン化型（−Ｎ+ＨＲ1Ｒ2）、塩、または溶媒和物（例えば、塩酸塩）、ならびにアミノ基の従来どおり保護された形も含む。同様に、ヒドロキシル基についての記述も、そのアニオン型（−Ｏ-）、塩、または溶媒和物、ならびに従来どおり保護された形も含む。
塩
活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容可能な塩を調製し、精製し、および／または取り扱うと、簡便であるかもしれない、またはそうした方が望ましいかもしれない。薬学的に許容可能な塩の例は、Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， ６６， １−１９（１９７７）（非特許文献２８３）に記載されている。
例えば、化合物がアニオン性である、またはアニオン性になれる官能基（例えば−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ-になれる）を有するならば、適切なカチオンで塩を形成させることができる。適切な無機カチオンの例として、アルカリ金属イオン（Ｎａ+およびＫ+など）、アルカリ土類金属カチオン（Ｃａ2+およびＭｇ2+など）、および他のカチオン（Ａｌ+3など）が挙げられるが、これらに限定されない。適切な有機カチオンの例として、アンモニウムイオン（すなわちＮＨ4 +）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ3Ｒ+、ＮＨ2Ｒ2 +、ＮＨＲ3 +、ＮＲ4 +）が挙げられるが、これらに限定されない。適切な置換アンモニウムイオンのいくつかの例として、以下に由来するものが挙げられる：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにアミノ酸（リシンおよびアルギニンなど）。一般的な第四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ3）4 +である。
化合物がカチオン性である、またはカチオン性になれる官能基（例えば−ＮＨ2は−ＮＨ3 +になれる）を有するならば、適切なアニオンで塩を形成させることができる。適切な無機アニオンの例として、以下の無機酸に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸。
適切な有機アニオンの例として、以下の有機酸に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない：２−アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、および吉草酸。適切な重合体有機アニオンの例として、以下の重合体酸に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。
溶媒和物
活性化合物の対応する溶媒和物を調製し、精製し、および／または取り扱うと、簡便であるかもしれない、またはそうした方が望ましいかもしれない。「溶媒和物」という用語は、本明細書中、従来の意味で用いられ、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒の複合体を示す。溶媒が水の場合、溶媒和物は、便利なように、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物、などと呼ばれる。
本発明は、以下に示す、ＰＢＤ部分のイミン結合にまたがって溶媒が付加する化合物を含み、式中、溶媒は、水またはアルコールである（ＲAＯＨ、式中ＲAはＣ1-4アルキルである）：
これらの形は、ＰＢＤのカルビノールアミン型およびカルビノールアミンエーテル型と呼ぶことができる（上記のＲ10に関する章で説明するとおり）。これらの平衡の均衡点は、化合物が見いだされる状況、ならびにＰＢＤ部分自身の性質に依存する。
これらの特定化合物は、例えば、凍結乾燥により、固形で単離することができる。
異性体
本発明のある特定の化合物は、１種または複数の特定の幾何異性体、光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマー異性体、立体障害による配座異性体、立体異性体、互変異生体、配座異性体、またはアノマー異性体の形で存在することができ、そのような異性として以下が挙げられるが、それらに限定されない：ｃｉｓ型およびｔｒａｎｓ型；Ｅ型およびＺ型；ｃ型、ｔ型、およびｒ型；エンド型およびエキソ型；Ｒ型、Ｓ型、およびメソ型；Ｄ型およびＬ型；ｄ型およびｌ型；（＋）型および（−）型；ケト型、エノール型、およびエノラート型；シン型およびアンチ型；シンクリナル型およびアンチクリナル型；α型およびβ型；アキシャル型およびエクアトリアル型；船型、椅子型、ねじれ型、封筒型、および半椅子型；ならびにそれらの組み合わせ。本明細書中以下、これらをまとめて「異性体」（または「異性体型」）と称する。
「キラル」という用語は、鏡像の相手と重ね合わせることができない性質を有する分子を示し、一方「アキラル」という用語は、鏡像の相手と重ね合わせることができる分子を示す。
「立体異性体」という用語は、同一の化学構成を有するが、原子または基の空間配置に関して異なる化合物を示す。
「ジアステレオマー」は、立体異性体で２つ以上のキラル中心を持つものを示し、それらの分子は、お互い相手の鏡像ではない。ジアステレオマーは、異なる物性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高分解能分析手法により分離することができる。
「鏡像異性体」は、１つの化合物の２つの立体異性体を示し、これらは互いに重なり合わない鏡像である。
本明細書中用いられる立体化学の定義および観念は、概して、Ｓ． Ｐ． Ｐａｒｋｅｒ， Ｅｄ．， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ （１９８４） ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ， Ｅ． ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ， Ｓ．， “Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９４（非特許文献２８４および２８５）に従うものである。本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を有する可能性があり、したがって、異なる立体異性体型で存在する可能性がある。本発明の化合物の全ての立体異性体型が、本発明に含まれるものとし、そのような立体異性体型として、ジアステレオマー、鏡像異性体、および立体障害による配座異性体、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。多くの有機化合物は、光学活性な形で存在する、すなわち、それらは、面偏光を旋回させる能力を有する。光学活性化合物の記載において、接頭字のＤおよびＬ、またはＲおよびＳは、キラル中心について分子の絶対配置を示すのに用いられる。接頭字のｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による面偏光の旋回の記号を示すのに用いられ、（−）またはｌは、その化合物が左旋性であることを示す。先頭に（＋）またはｄが付いた化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに相手の鏡像であることを除いて、同一である。特定の立体異性体は、鏡像異性体とも呼ぶことができ、そのような異性体の混合物は、鏡像異性混合物と呼ばれることが多い。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、化学反応またはプロセスにおいて立体選択性または立体特異性が存在しなかった場合に生じる可能性がある。「ラセミ混合物」および「ラセミ体」という用語は、２種の鏡像異性体種の等モル混合物を示し、光学活性ではない。
なお、以下で記載されるとおりの互変異性型を除いて、本明細書中使用される場合に、「異性体」という用語から具体的に排除されるものは、構造（または構成的）異性体である（すなわち、空間における原子の位置が異なるにすぎないというのではなく、原子のつながり方が異なる異性体である）。例えば、メトキシ基（−ＯＣＨ3）についての記述は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基（−ＣＨ2ＯＨ）についての記述と見なされることはない。同様に、ｏｒｔｈｏ−クロロフェニルについての記述は、その構造異性体であるｍｅｔａ−クロロフェニルについての記述と見なされることはない。しかしながら、あるクラスの構造についての記述は、そのクラスに含まれる構造上の異性体を含むことができる（例えば、Ｃ1-7アルキルは、ｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピルを含み；ブチルは、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−、およびｔｅｒｔ−ブチルを含み；メトキシフェニルは、ｏｒｔｈｏ−、ｍｅｔａ−、ｐａｒａ−メトキシフェニルを含む）。
上記の除外は、互変異性型、例えば、ケト型、エノール型、およびエノラート型には当てはまらず、当てはまらないものとは、例えば、以下の互変異性対におけるような互変異性である：ケト／エノール（以下に図示）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ、およびニトロ／ａｃｉ−ニトロ。
「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、エネルギー準位が異なるが、エネルギー障壁が低いため相互変換可能な立体異性体を示す。例えば、プロトン互変異性体（プロトン性互変異性体としても知られる）は、ケト−エノール異性化およびイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互変換を含む。
なお、１つまたは複数の同位体置換がなされている化合物も、「異性体」という用語に具体的に含まれる。例えば、Ｈは、いずれの同位体型でも可能であり、そのような同位体として、1Ｈ、2Ｈ（Ｄ）、および3Ｈ（Ｔ）が挙げられ；Ｃは、いずれの同位体型でも可能であり、そのような同位体として、12Ｃ、13Ｃ、および14Ｃが挙げられ；Ｏは、いずれの同位体型でも可能であり、そのような同位体として、16Ｏおよび18Ｏが挙げられる；などである。
本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、2Ｈ（重水素、Ｄ）、3Ｈ（トリチウム）、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｆ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、36Ｃｌ、および125Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物を様々に同位体標識したもの、例えば、放射性同位元素（３Ｈ、１３Ｃ、および１４Ｃなど）を組み込んだもの。そのような同位体標識した化合物は、薬物または基質の組織分布アッセイをはじめとする、代謝研究、反応速度研究、検出または画像化技術（例えば、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）など）において、あるいは患者の放射性治療において、有用である可能性がある。本発明の治療化合物を重水素で標識または置換したものは、分布、代謝、および排出（ＡＤＭＥ）に関連するＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）性質が改善される可能性がある。重水素などより重い同位体への置換は、代謝安定性の向上、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の向上または投薬必要量の低下からもたらされる、ある治療上の利点を提供する可能性がある。１８Ｆ標識化化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ診断に有用となる可能性がある。本発明の化合物およびそのプロドラッグを同位体標識したものは、一般に、以下に記載されるスキームまたは実施例および調製例に開示される手順で、非同位体標識化試薬を容易に入手可能な同位体標識化試薬に置き換えて行うことにより、調製することができる。さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）への置換は、代謝安定性の向上、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の向上または投薬必要量の低下または治療指数の改善からもたらされる、ある治療上の利点を提供する可能性がある。当然のことながら、本文脈における重水素は、置換基と見なされる。そのような重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義することができる。本発明の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていない原子はいずれも、その原子の任意の安定同位体を表すものとする。
他に特に記載されないかぎり、特定の化合物についての記述は、そのような異性体型に、異性体型の（完全または部分）ラセミ混合物および他の混合物も含めて、全てを含む。そのような異性体型を調製（例えば不斉合成）および分離（例えば分別結晶およびクロマトグラフィー手段）する方法は、当該分野で既知であるか、あるいは本明細書中で教示される方法または既知の方法を既知の様式で適合させることにより容易に得られる。
生物活性
Ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞増殖アッセイ
一般に、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の細胞傷害活性または細胞増殖阻害活性は、以下により測定される：受容体タンパク質（例えばＨＥＲ２）を有する哺乳類細胞を、細胞培地中で、ＡＤＣの抗体に接触させる工程；約６時間〜約５日間の期間、細胞を培養する工程；および細胞生存度を測定する工程。細胞に基づくｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、本発明のＡＤＣによる、細胞生存度（増殖度）、細胞毒性、およびアポトーシス誘導（カスパーゼ活性化）を測定するのに用いられる。
抗体薬物複合体のｉｎ ｖｉｔｒｏ作用強度は、細胞増殖アッセイにより測定することができる。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存度アッセイは、市販されている（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．， Ｍａｄｉｓｏｎ， ＷＩ）均一アッセイ方法であり、甲虫目（Ｃｏｌｅｏｐｔｅｒａ）ルシフェラーゼの組換え発現に基づくものである（ＵＳ ５５８３０２４号；ＵＳ ５６７４７１３号、およびＵＳ ５７００６７０）（特許文献３９２〜３９４）。この細胞増殖アッセイは、存在するＡＴＰを定量することに基づき、代謝活性な細胞の指標である、培養物中の生存細胞の個数を測定する（Ｃｒｏｕｃｈ ｅｔ ａｌ （１９９３） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈ． １６０：８１−８８（非特許文献２８６）；ＵＳ ６６０２６７７（特許文献３９５））。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイは、９６ウェル様式で行われ、このため自動化された高処理スクリーニング系（ＨＴＳ）に変更することができる（Ｃｒｅｅ ｅｔ ａｌ （１９９５） ＡｎｔｉＣａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ ６：３９８−４０４）（非特許文献２８７）。均一アッセイ手順は、単独試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬）を、血清補充培地で培養されている細胞に直接添加する工程を含む。細胞洗浄、培地除去、および複数回のピペット操作工程は必要としない。このシステムは、試薬を添加混合後１０分で、３８４ウェル様式において、細胞１５個／ウェルほどの少数でも検出する。細胞は、ＡＤＣで処理され続けていてもよいし、ＡＤＣ処理後、ＡＤＣと分離されていてもよい。一般に、細胞は手短に、すなわち３時間ほど処理された場合でも、処理され続けている細胞と同じ作用強度を示す。
均一な「添加混合測定」様式は、細胞溶解液およびＡＴＰ存在量に比例する発光信号の発生をもたらす。ＡＴＰの量は、培養物に存在する細胞の個数と直接比例する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイは、ルシフェラーゼ反応により作り出される「グロー型」発光信号を発生させ、この信号は、用いる細胞の型および培地に依存するが、一般に５時間より長い半減期を有する。生存細胞は、相対発光単位（ＲＬＵ）に反映される。基質である、甲虫ルシフェリンは、ＡＴＰからＡＭＰへの変換および光子の発生を伴いながら、組換えホタルルシフェラーゼにより酸化的に脱カルボン酸化される。
抗体薬物複合体のｉｎ ｖｉｔｒｏ作用強度は、細胞毒性アッセイによっても測定することができる。培養した付着細胞を、ＰＢＳで洗浄し、トリプシンで脱離させ、完全培地（１０％ＦＣＳ含有）に希釈し、遠心し、新たな培地に再懸濁させて、血球計算器で計数する。懸濁培養液は直接計数する。計数に適した単分散細胞懸濁液は、繰返し吸引して細胞塊をばらばらにすることによる、懸濁液の震盪を必要とするかもしれない。
細胞懸濁液を、所望の播種密度に希釈し、黒色９６ウェルプレートに分配する（１ウェルあたり１００μｌ）。付着細胞株のプレートを、一晩インキュベートして、付着させる。懸濁液細胞培養物は、播種の日に用いることができる。
ＡＤＣ（２０μｇ／ｍｌ）の原液（１ｍｌ）を、適切な細胞培養液で作る。１００μｌを細胞培養液９００μｌに、系列移送することにより、ＡＤＣ原液の滅菌１０倍希釈液を、１５ｍｌ遠心管にて作る。
黒色９６ウェルプレートに細胞懸濁液（１００μｌ）を予め播種しておき、そこに各ＡＤＣ希釈液（１００μｌ）につき４つの複製ウェルを分配して、最終体積２００μｌとする。対照ウェルには、細胞培養液（１００μｌ）を入れる。
細胞株の倍加時間が３０時間より長い場合は、ＡＤＣインキュベーションを５日間とし、それ以外は、４日間インキュベーションを行う。
インキュベーション期間の最後に、アラマーブルーアッセイで細胞生存度をアッセイする。アラマーブルー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をプレート全体にわたって分配し（１ウェルあたり２０μｌ）、４時間インキュベートする。アラマーブルー蛍光を、Ｖａｒｉｏｓｋａｎフラッシュプレートリーダーにて、励起５７０ｎｍ、発光５８５ｎｍで測定する。ＡＤＣ処理したウェルの平均蛍光を対照ウェルの平均蛍光と比較して、生存細胞のパーセンテージを計算する。
Ｉｎ ｖｉｖｏ有効性
本発明の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）のｉｎ ｖｉｖｏ有効性は、マウスでの腫瘍異種移植片試験により測定することができる。例えば、本発明の抗ＨＥＲ２ＡＤＣのｉｎ ｖｉｖｏ有効性は、高度発現ＨＥＲ２遺伝子導入外植片マウスモデルにより測定することができる。同種移植片は、Ｆｏ５ｍｍｔｖ遺伝子導入マウスから増やされるが、この移植片は、ハーセプチン（登録商標）治療に反応しない、またはほとんど反応しない。処置対照を、ある特定の用量レベル（ｍｇ／ｋｇ）のＡＤＣ、およびＰＢＤ薬物接触（μｇ／ｍ2）で；ならびにプラセボ緩衝液対照（ビヒクル）で、１回処置し、２週間以上にわたり観察して、腫瘍倍加の時間、細胞殺傷の対数、および腫瘍縮小を測定する。
使用
本発明の複合体は、ＰＢＤ化合物を標的位置に届けるのに用いることができる。
標的位置は、好ましくは、増殖細胞集団である。抗体は、増殖細胞集団に存在する抗原に対する抗体である。
１つの実施形態において、抗原は、非増殖細胞集団には存在しないか、存在しても増殖細胞集団（例えば、腫瘍細胞集団）に存在する抗原量と比較して低下したレベルである。
標的位置で、リンカーは、化合物ＲｅｌＡまたはＲｅｌＢを放出するように切断され得る。従って、複合体は、化合物ＲｅｌＡまたはＲｅｌＢを標的位置に選択的に届けるのに使うことができる。
リンカーは、標的位置に存在する酵素で切断することができる。
標的位置は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏ、またはｅｘ ｖｉｖｏが可能である。
本発明の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）化合物は、抗癌活性について有用性を持つものを含む。詳細には、本化合物は、ＰＢＤ薬物部分、すなわち毒素と、リンカーにより複合した、すなわち共有結合した抗体を含む。ＰＢＤ薬物が抗体と複合していない場合、この薬物は、細胞毒性効果を有する。したがって、ＰＢＤ薬物部分の生物活性は、抗体との複合により調節される。本発明の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）は、腫瘍組織に、有効量の細胞毒性剤を選択的に送達し、それにより、より高い選択性、すなわちより少ない有効用量を達成することができる。
したがって、１つの態様において、本発明は、治療に使用するための、本明細書中記載されるとおりの複合体化合物を提供する。
さらなる態様において、増殖性疾患の治療に使用するための、本明細書中記載されるとおりの複合体化合物も提供される。本発明の第二の態様は、増殖性疾患を治療する医薬の製造における、複合体化合物の使用を提供する。
当業者なら、候補の複合体が任意の特定細胞型について増殖性症状を処置するかどうかを、容易に決定することができる。例えば、特定化合物により提供される活性を査定するのに都合良く用いることができるアッセイを、以下の実施例で記載する。
「増殖性疾患」という用語は、過剰細胞または異常細胞の望ましくないまたは制御不能の細胞増殖に関係し、そのような増殖は、ｉｎ ｖｉｔｒｏかｉｎ ｖｉｖｏかを問わず、望ましくない、例えば腫瘍形成または過形成性の増殖である。
増殖性症状の例として、良性、前悪性、および悪性の細胞増殖が挙げられるが、これらに限定されず、そのような細胞増殖として、新生物および腫瘍（例えば、組織球腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨腫）、癌（例えば、肺癌、小細胞肺癌、胃腸癌、腸癌、大腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、黒色腫）、リンパ腫、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害（例えば、結合組織のもの）、および粥状動脈硬化が挙げられるが、これらに限定されない。特に注目される癌として、白血病および卵巣癌が挙げられるが、これらに限定されない。
任意の型の細胞を処置することができ、そのような細胞型として、肺、胃腸管系（例えば、腸、結腸を含む）、乳房（乳腺）、卵巣、前立腺、肝臓（肝性）、腎臓（腎性）、膀胱、膵臓、脳、および皮膚が挙げられるが、これらに限定されない。
１つの実施形態において、治療は、膵癌の治療である。
１つの実施形態において、治療は、細胞表面にανβ6インテグリンを有する腫瘍の治療である。
本発明の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）は、様々な疾患または障害、例えば腫瘍抗原の過剰発現を特徴とするものを治療するのに用いられる可能性があることも考慮している。例示の症状または過剰増殖障害として、良性または悪性の腫瘍；白血病、血液系腫瘍、およびリンパ系腫瘍が挙げられる。他にも、神経細胞障害、グリア細胞障害、星状細胞障害、視床下部障害、腺性障害、マクロファージ障害、上皮障害、間質障害、胞胚腔障害、炎症性障害、血管新生障害、および免疫障害（自己免疫を含む）が挙げられる。
一般に、治療しようとする疾患または障害は、癌などの過剰増殖性疾患である。本明細書中で、治療しようとする癌の例として、細胞腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ系腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。そのような癌のより具体的な例として、扁平細胞癌（例えば上皮扁平細胞癌）、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、および肺扁平上皮癌を含む）、腹膜癌、肝細胞癌、胃または胃癌（胃腸癌を含む）、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、大腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮細胞腫、唾液腺細胞腫、腎臓癌または腎癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝細胞癌、肛門細胞癌、陰茎細胞癌、ならびに頭部および頚部の癌が挙げられる。
治療でＡＤＣ化合物を使うことができる自己免疫疾患として、リウマチ学的障害（例えば、リウマチ様関節炎、シェーグレン症候群、強皮症、ＳＬＥなどのループスおよびループス腎炎、多発性筋炎／皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、抗リン脂質抗体症候群、および乾癬性関節炎など）、変形性関節症、自己免疫性の胃腸および肝臓障害（例えば、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）、自己免疫性胃炎および悪性貧血、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、およびセリアック病など）、血管炎（例えば、チャーグ・ストラウス血管炎、ウェジナー肉芽腫症、および多発動脈炎を含むＡＮＣＡ関連血管炎など）、自己免疫性神経障害（例えば、多発性硬化症、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、重症筋無力症、視神経脊髄炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、および自己免疫性多発性神経炎など）、腎障害（例えば、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、およびベルジェ病など）、自己免疫性皮膚科障害（例えば、乾癬、蕁麻疹、じんま疹、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、および皮膚エリテマトーデスなど）、血液障害（例えば、血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、輸液後紫斑病、および自己免疫性溶血性貧血など）、粥状動脈硬化、ぶどう膜炎、自己免疫性聴覚疾患（例えば、内耳疾患および難聴など）、ベーチェット病、レイノー病、臓器移植、および自己免疫性内分泌障害（例えば、糖尿病関連自己免疫疾患、例えば、インシュリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）、アジソン病、および自己免疫性甲状腺疾患（例えば、グレーブス病および甲状腺炎）など）が挙げられる。そのような疾患でより好適なものとして、例えば、リウマチ様関節炎、潰瘍性大腸炎、ＡＮＣＡ関連血管炎、ループス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、グレーブス病、ＩＤＤＭ、悪性貧血、甲状腺炎、および糸球体腎炎が挙げられる。
治療方法
本発明の複合体は、治療方法で使用することができる。治療方法も提供され、本方法は、治療を必要としている治療対象に、本発明の複合体化合物を治療上有効量で投与する工程を含む。「治療上有効量」という用語は、患者で有益性を示すのに十分な量である。そのような有益性とは、少なくとも１種の症状の少なくとも寛解であってもよい。実際に投与される量ならびに投与の速度および時間経過は、治療されようとしているものの性質および重篤度に依存するだろう。治療の処方（例えば、投薬量の決定）は、一般医および他の医師の責任能力の範囲内である。
本発明の化合物は、治療しようとする症状に応じて、単独で投与することも、または他の治療と、同時または順次で併用投与することもできる。治療および療法の例として、化学療法（例えば化学療法剤などの薬物をはじめとする活性作用剤の投与）；手術；および放射線療法が挙げられるが、これらに限定されない。
「化学療法薬」とは、その作用機序に関係なく、癌の治療に有用な化合物である。化学療法薬のクラスとして、以下が挙げられるが、それらに限定されない：アルキル化剤、代謝拮抗剤、紡錘体毒性植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光感受性物質、およびキナーゼ阻害剤。化学療法薬として、「分子標的治療」および従来の化学療法に用いられる化合物が挙げられる。
化学療法薬の例として以下が挙げられる：エルロチニブ（タルセバ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ドセタキセル（タキソテール（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、５−ＦＵ（フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ＣＡＳＮｏ．５１−２１−８）、ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ−０３２５９０１（ＣＡＳＮｏ．３９１２１０−１０−９、Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（ｃｉｓ−ジアミン、ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳＮｏ．１５６６３−２７−１）、カルボプラチン（ＣＡＳＮｏ．４１５７５−９４−４）、パクリタキセル（タキソール（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、テモゾロミド（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタアザ（ｐｅｎｔａｚａ）ビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエン−９−カルボキサミド、ＣＡＳＮｏ．８５６２２−９３−１、テモダール（ＴＥＭＯＤＡＲ）（登録商標）、テモダール（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、ノルバデックス（登録商標）、イスツバル（ＩＳＴＵＢＡＬ）（登録商標）、バロデックス（ＶＡＬＯＤＥＸ）（登録商標））、およびドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標））、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、およびラパマイシン。化学療法薬のさらなる例として以下が挙げられる：オキサリプラチン（エロキサチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、スーテント（スニチニブ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（フェマーラ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（グリーベック（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−５１８（Ｍｅｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＷＯ ２００７／０４４５１５（特許文献３９６））、ＡＲＲＹ−８８６（Ｍｅｋ阻害剤、ＡＺＤ６２４４、Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フルベストラント（ファスロデックス（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファーニブ（サラサル（登録商標）、ＳＣＨ６６３３６、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標）、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、イリノテカン（カンプトサル（登録商標）、ＣＰＴ−１１、Ｐｆｉｚｅｒ）、ティピファニブ（ザルネストラ（登録商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ）、アブラキサン（登録商標）（クレモホール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）を含まない）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子配合物（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４、ザクティマ（ＺＡＣＴＩＭＡ）（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｎｍｂｕｃｉｌ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（トーリセル（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カンホスファミド（テルシタ（ＴＥＬＣＹＴＡ）（登録商標）、Ｔｅｌｉｋ）、チオテパおよびシクロホスファミド（シトキサン（登録商標）、ネオサール（ＮＥＯＳＡＲ）（登録商標））；スルホン酸アルキル類（ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなど）；アジリジン類（ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、およびウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）など）；エチレンイミン類およびメチルメラミン類（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、およびトリメチルメラミンを含む）；アセトゲニン類（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン類（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード類（クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド（ｃｈｌｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど）；ニトロソ尿素（カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチンなど）；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えばカリケアミシン、カリケアミシンγ１Ｉ、カリケアミシンωＩ１（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔｌ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ． （１９９４） ３３：１８３−１８６（非特許文献２８８））；ジネミシン、ジネミシンＡ；ビスホスホネート類（クロドロネートなど）；エスペラミシン；ならびにネオカルチノスタチンクロモフォアおよび関連色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア）、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；抗代謝産物（メトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など）；葉酸類似体（デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、トリメトレキセートなど）；プリン類似体（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど）；ピリミジン類似体（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど）；アンドロゲン類（カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）；抗副腎皮質ホルモン剤（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど）；葉酸補充剤（フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）など）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ）；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デホファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エフロルニチン；エリプチニウム酢酸塩；エポシロン；エトグルシド；ガリウム硝酸塩；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；マイタンシノイド類（マイタンシンおよびアンサミトシン類など）；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテシン類（特にＴ−２トキシン、ベラキュリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡ、およびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金類自体（シスプラチンおよびカルボプラチンなど）；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ナベルビン（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ゼローダ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド類（レチノイン酸など）；ならびに上記の任意のものについての薬学的に許容可能な塩、酸、および誘導体。
同じく「化学療法薬」の定義に含まれるのは、以下のものである：（ｉ）腫瘍でのホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤（抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体修飾薬（ＳＥＲＭ）など）、例えば、タモキシフェン（ノルバデックス（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびフェアストン（登録商標）（クエン酸トレファミン）が挙げられる；（ｉｉ）副腎でエストロゲン産生を制御する酵素であるアロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール類、アミノグルテチミド、メゲース（ＭＥＧＡＳＥ）（登録商標）（酢酸メゲストロール）、アロマシン（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタン、ファドロゾール、リビゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ）（登録商標）（ボロゾール）、フェマーラ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびアリミデックス（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリンなど；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤、例えばＭＥＫ阻害剤など（ＷＯ ２００７／０４４５１５（特許文献３９３））；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常細胞増殖に関係するシグナル伝達経路での遺伝子（例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｆ、およびＨ−Ｒａｓ）の発現を阻害するもの、例えば、オブリメルセン（ゲナセンス（登録商標）、Ｇｅｎｔａ Ｉｎｃ．）；（ｖｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、アンギオザイム（ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ）（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤など；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチンなどのワクチン、例えば、アロベクチン（登録商標）、ロイベクチン（ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ）（登録商標）、およびバキシド（ＶＡＸＩＤ）（登録商標）など；プロロイキン（ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ）（登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤（ルルトテカン（登録商標）など）；アバレリックス（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管新生薬、例えばベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）など；ならびに、上記の任意のものについての、薬学的に許容可能な塩、酸、および誘導体。同じく「化学療法薬」の定義に含まれるのは、治療抗体、例えば、アレムツズマブ（キャンパス）、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（アービタックス（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ベクティビックス（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（リツキサン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、オファツムマブ（アーゼラ（登録商標）、ＧＳＫ）、ペルツズマブ（パージェタ（登録商標）、オムニターグ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ）（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（ベキサール、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体薬物複合体、ゲムツズマブ・オゾガマイシン（マイロターグ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）などである。
本発明の複合体と併用して、化学療法薬として治療に役立つ可能性があるヒト化モノクローナル抗体として、以下が挙げられる：アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ（ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブ（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）・メルタンシン、カンツズマブ・メルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ（ｃｉｄｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、シドツズマブ（ｃｉｄｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イノツズマブ・オゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ（ｍｏｔｏｖｉｚｕｍａｂ）、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ（ｎｏｌｏｖｉｚｕｍａｂ）、ヌマビズマブ（ｎｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ（ｐｅｃｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ペクツズマブ（ｐｅｃｔｕｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ、パキセリズマブ、ラリビズマブ（ｒａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ、レスリビズマブ（ｒｅｓｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ、レシビズマブ（ｒｅｓｙｖｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ（ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）、ルプリズマブ（ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ）、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シプリズマブ、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ）セルモロイキン、ツクシツズマブ（ｔｕｃｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ウマビズマブ（ｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、ウルトキサズマブ、およびビジリズマブ。
本発明による、本発明に従って使用するための、医薬組成物（薬学的組成物）は、活性成分、すなわち複合体化合物の他に、当業者に周知である薬学的に許容可能な賦形剤、キャリア、緩衝液、安定剤、または他の材料を含むことができる。そのような材料は、無毒でなければならず、かつ活性成分の効力に干渉してはならない。キャリアまたは他の材料の詳細な性質は、投与経路に依存するだろう。投与経路は、経口であってもよいし、注射、例えば皮膚注射、皮下注射、または静脈内注射によるものでもよい。
経口投与用の医薬組成物（薬学的組成物）は、錠剤、カプセル剤、粉剤、または液状の形状が可能である。錠剤は、固形キャリアまたはアジュバントを含むことができる。液状医薬組成物（液状薬学的組成物）は、一般に、液状キャリア、例えば、水、石油、動物油もしくは植物油、鉱物油、または合成油を含む。生理食塩水、ブドウ糖もしくは他の糖溶液、またはグリコール（エチレングリコール、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコールなど）も含めることができる。カプセル剤は、固形キャリア、例えばゼラチンを含むことができる。
静脈内注射、皮膚注射、または皮下注射、あるいは苦痛部位への注射用として、活性成分は、非経口で許容可能な水溶液の形をとることができ、この水溶液は、発熱物質を含まず、かつ適切なｐＨ、等張力、および安定性を有する。当業者なら、例えば、等張性ビヒクル（塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸リンゲル注射液など）を用いて適切な溶液を調製することは容易である。保存剤、安定剤、緩衝液、抗酸化剤、および／または他の添加剤も、必要に応じて、含ませることができる。
配合物
複合体化合物を、単独で使用する（例えば、投与する）ことが可能であるものの、組成物または配合物として存在させると好適であることが多い。
１つの実施形態において、組成物は、本明細書中記載されるとおりの複合体化合物、および薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物（薬学的組成物）（例えば、配合物、製剤、医薬品）である。
１つの実施形態において、組成物は、少なくとも１種の本明細書中記載されるとおりの複合体化合物を、１種または複数の当業者に周知である他の薬学的に許容可能な成分と合わせて含む医薬組成物（薬学的組成物）であり、他の薬学的に許容可能な成分として、薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝液、保存剤、酸化防止剤、潤滑剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば、湿潤剤）、マスキング剤、着色剤、香味剤、および甘味剤が挙げられるが、これらに限定されない。
１つの実施形態において、組成物はさらに、他の活性作用剤、例えば、他の治療剤または予防剤を含む。
適切なキャリア、希釈剤、賦形剤などは、標準的な薬学教科書に見つけることができる。例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ， ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （ｅｄｓ． Ｍ． Ａｓｈ ａｎｄ Ｉ． Ａｓｈ）， ２００１ （Ｓｙｎａｐｓｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ， Ｉｎｃ．， Ｅｎｄｉｃｏｔｔ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＵＳＡ）， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐｕｂ． Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， ２０００；およびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ， ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９４（非特許文献２８９〜２９１）を参照。
本発明の別の態様は、医薬組成物（薬学的組成物）の作成方法を提供し、本方法は、少なくとも１種の本明細書中記載されるとおりの［11Ｃ］放射標識化複合体または複合体様化合物を、１種または複数の当業者に周知である他の薬学的に許容可能な成分（例えば、キャリア、希釈剤、賦形剤など）と混合してひとまとめにする工程を含む。別々の単位（例えば、錠剤など）として配合した場合、各単位は、活性化合物を予め定めた量（投薬量）で含有する。
「薬学的に許容可能な」という用語は、本明細書中使用される場合、正しい医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴わずに問題の対象（例えば、ヒト）の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な損益比に見合う、化合物、成分、材料、組成物、剤形に付随する用語である。各キャリア、希釈剤、賦形剤などは、配合物中の他の成分と適合性があるという意味において「許容可能」でもなければならない。
配合物は、製薬分野で周知である任意の方法により調製することができる。そのような方法として、活性化合物を、１種または複数の付帯成分の一員であるキャリアと会合させる工程が挙げられる。一般に、配合物は、活性化合物をキャリア（例えば、液状キャリア、微粉化固形キャリアなど）と均一かつ密接に会合させ、次いで必要があれば生成物を成形することにより調製される。
配合物は、急速放出または徐放性；即時、遅延型、時限型、または持続型放出；あるいはその組み合わせをもたらすように調製することができる。
非経口投与（例えば、注射による）に適した配合物として、水性または非水性の、等張性の、発熱物質を含まない、滅菌液（例えば、溶液、懸濁液）であって、液中に活性成分が、溶解、分散、またはいずれにしろ提供されている（例えば、リポソームまたは他のマイクロカプセルに含まれてなど）液剤が挙げられる。そのような液剤は、追加で、他の薬学的に許容可能な成分、例えば、酸化防止剤、緩衝剤、保存剤、安定剤、静菌剤、懸濁剤、増粘剤、および配合物を目的のレシピエントの血液（または他の関連体液）と等張性にする溶質を含有することができる。賦形剤の例として、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などが挙げられる。そのような配合物で使用するのに適した等張性キャリアの例として、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、または乳酸リンゲル注射液が挙げられる。典型的には、液剤中の活性成分の濃度は、約１ｎｇ／ｍｌ〜約１０μｇ／ｍｌ、例えば、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１μｇ／ｍｌである。配合物は、単位用量または複数用量密閉容器（例えば、アンプルおよびバイアル）に入れられていることも可能であるし、凍結乾燥（凍結乾燥）状態で貯蔵されていて、使用直前に、滅菌液状キャリア（例えば、注射用水）を添加するだけでよいということも可能である。即座注射溶液および懸濁液は、滅菌粉剤、粒剤、および錠剤から調製することができる。
投薬量
当業者には当然のことながら、複合体化合物および複合体化合物を含む組成物の適切な投薬量は、患者ごとに変わる可能性がある。最適投薬量の決定は、一般に、治療効果のレベルとこれに対立する任意の危険性すなわち有害な副作用との兼ね合いが関与するだろう。選択される投薬レベルは、様々な要因に依存するだろう。そのような要因として、特定化合物の活性、投与経路、投与の時間、化合物の排出速度、治療期間、併用される他の薬物、化合物、および／または材料、症状の重篤度、ならびに患者の、種類、性別、年齢、体重、症状、総合的な健康状態、およびこれまでの病歴が挙げられるが、これらに限定されない。化合物の量および投与経路は、最終的には、医師、獣医、または臨床医の裁量によるものになるが、一般的には、投薬量は、実質的に有害なまたは悪い副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する局所的濃度を、作用部位で達成するように選択される。
投与は、１回の用量で、または治療課程を通じて連続的にまたは断続的に（例えば、分割した用量で適切な間隔をあけて）効果を発揮することができる。投与の最も効果的な手段および投薬量を決定する方法は、当業者に周知であり、治療に用いられる配合物、治療の目的、治療する標的細胞、および治療する対象によって変わるだろう。医師、獣医、または臨床医により選択された用量のレベルおよびパターンで、単独または複数投与を行うことができる。
一般に、活性化合物の適切な用量は、１日あたり、投与対象の体重１キログラムあたり、約１００ｎｇ〜約２５ｍｇ（より典型的には、約１μｇ〜約１０ｍｇ）の範囲である。活性化合物が、塩、エステル、アミド、プロドラッグなどである場合、投与量は、親化合物に基づいて計算され、そのため用いられる実際の重量は比例的に増加する。
１つの実施形態において、活性化合物は、以下の投与計画に従ってヒト患者に投与される：約１００ｍｇ、１日３回。
１つの実施形態において、活性化合物は、以下の投与計画に従ってヒト患者に投与される：約１５０ｍｇ、１日２回。
１つの実施形態において、活性化合物は、以下の投与計画に従ってヒト患者に投与される：約２００ｍｇ、１日２回。
しかしながら、１つの実施形態において、複合体化合物は、以下の投与計画に従ってヒト患者に投与される：約５０ｍｇまたは約７５ｍｇ、１日３回または４回。
１つの実施形態において、複合体化合物は、以下の投与計画に従ってヒト患者に投与される：約１００ｍｇまたは約１２５ｍｇ、１日２回。
上記の投薬量は、複合体（ＰＢＤ部分および抗体へのリンカーを含む）に、または提供されるＰＢＤ化合物の有効量、例えば、リンカーの切断後に放出可能な化合物量、に当てはめることができる。
疾患の予防または治療の場合、本発明のＡＤＣの適切な投薬量は、上記のとおり、治療しようとする疾患の型、疾患の重篤度および過程、分子の投与が予防目的と治療目的どちらなのか、これまでの治療、患者の臨床歴および抗体に対する反応、ならびに担当医の判断に依存するだろう。分子は、１回で、または一連の治療にわたって、患者に適切に投与される。疾患の型および重篤度に依存して、約１μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ）の分子というのが、患者へ投与する投薬量の最初の候補であり、この量は、例えば、１回の投与なのか複数の独立した投与なのか、あるいは連続輸液によるものなのかによらない。典型的な毎日の投薬量は、上記の要因に依存して、約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇまたはそれを超える範囲となる可能性がある。患者に投与されるＡＤＣの模範的な投薬量は、約０．１〜約１０ｍｇ／患者の体重ｋｇの範囲である。数日間またはそれより長期にわたる繰返し投与の場合、症状に依存して、疾患症状に所望の抑制が現れるまで、治療は続けられる。模範的な投与計画は、ＡＤＣを約４ｍｇ／ｋｇの初期負荷量で、続いて毎週、２週間ごと、または３週間ごとに追加用量を投与する課程を含む。他の投与計画も、有用となる可能性がある。この治療の進行は、従来の技法およびアッセイで容易に追跡される。
治療
「治療」という用語は、本明細書中、症状の処置の文脈で使用される場合、一般に、ヒトであるか動物であるか（例えば、獣医学的用途において）に関わらず、ある所望の治療効果、例えば、症状の進行の阻害が達成される治療および療法に付随する用語であり、この用語は、進行速度の減速、進行速度の停止、症状の退行、症状の寛解、および症状の治癒を含む。予防的手段としての治療（すなわち、予防、阻止）もまた、含まれる。
「治療有効量」という用語は、本明細書中使用される場合、活性化合物、または活性化合物を含む材料、組成物、もしくは剤形の量が、所望の治療レジメンに従って投与された場合にある所望の治療効果を発揮するのに有効であり、合理的な損益比に見合うものである場合に付随する用語である。
同様に、「予防的有効量」という用語は、本明細書中使用される場合、活性化合物、または活性化合物を含む材料、組成物、もしくは剤形の量が、所望の治療レジメンに従って投与された場合にある所望の予防効果を発揮するのに有効であり、合理的な損益比に見合うものである場合に付随する用語である。
薬物複合体の調製
抗体薬物複合体、ならびに他の細胞結合剤を含む複合体は、当業者に既知である有機化学反応、条件、および試薬を用いて、複数の経路により調製することができ、そのような反応として、抗体または細胞結合剤の求核基と薬物リンカー試薬との反応が含まれる。この方法を、様々な抗体および細胞結合剤とともに用いることで、本発明の抗体薬物複合体を調製するができる。
抗体にある求核基として、側鎖チオール基、例えばシステインが挙げられるが、これらに限定されない。チオール基は、求核性であり、リンカー部分（本発明のものなど）にある求電子基と反応して共有結合を形成することができる。ある特定の抗体は、還元可能な鎖間ジスルフィド、すなわちシステイン架橋を有する。ＤＴＴ（クリーランド試薬、ジチオトレイトール）またはＴＣＥＰ（トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩；Ｇｅｔｚ ｅｔ ａｌ （１９９９） Ａｎａｌ． ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｖｏｌ ２７３：７３−８０（非特許文献２９２）； Ｓｏｌｔｅｃ Ｖｅｎｔｕｒｅｓ， Ｂｅｖｅｒｌｙ， ＭＡ）などの還元剤で処理することにより、抗体を反応性にして、リンカー試薬と複合させることができる。これにより、各システインジスルフィド架橋は、理論的には、２つの反応性チオール求核体になる。リシンを２−イミノチオラン（トラウト試薬）と反応させて、アミンをチオールに変換することにより、追加の求核基を抗体に導入することができる。
治療対象／患者
治療対象／患者は、動物、哺乳類、有胎盤哺乳類、有袋類（例えば、カンガルー、ウォンバット）、単孔類（例えば、カモノハシ）、齧歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科（例えば、マウス）、ウサギ目（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、トリ）、イヌ亜科（例えば、イヌ）、ネコ科（例えば、ネコ）、ウマ科（例えば、ウマ）、ブタ類（例えば、ブタ）、ヒツジ属（例えば、ヒツジ）、ウシ亜科（例えば、ウシ）、霊長類、サル類（例えば、サルまたは類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、またはヒトが可能である。
そのうえさらに、治療対象／患者は、その発達段階のいずれにあっても、例えば、胎児でもよい。１つの好適な実施形態において、治療対象／患者は、ヒトである。
１つの実施形態において、患者は、集団であり、集団において各患者が、細胞表面にανβ6インテグリンを有する腫瘍を有している。
実施例１および２についての一般実験方法
旋光度は、ＡＤＰ２２０旋光計（Ｂｅｌｌｉｎｇｈａｍ Ｓｔａｎｌｅｙ Ｌｔｄ．）で測定した。濃度（ｃ）はｇ／１００ｍＬで与えられる。融点は、デジタル融点測定装置（Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ）を用いて測定した。ＩＲスペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ １０００ ＦＴ ＩＲ分光計で記録した。1Ｈおよび13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＮＭＲ分光計を用いて、それぞれ４００Ｍｚおよび１００ＭＨｚで、３００Ｋで測定した。化学シフトはＴＭＳ（δ＝０．０ｐｐｍ）相対値で記載し、シグナルは、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｄｔ（二重三重項）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｄｄ（二重項の二重二重項）またはｍ（多重項）として、カップリング定数（ヘルツ（Ｈｚ）単位）と合わせて指定する。質量分析（ＭＳ）データは、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ装置に、Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ ＰＤＡを備えたＷａｔｅｒｓ ２６９５ ＨＰＬＣを連結して用いて、収集した。使用したＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱパラメーターは以下のとおりであった：キャピラリー（ｋＶ）、３．３８；コーン（Ｖ）、３５；抽出器（Ｖ）、３．０；イオン源温度（℃）、１００；脱溶媒温度（℃）、２００；コーン流速（Ｌ／ｈ）、５０；脱溶媒流速（Ｌ／ｈ）、２５０。高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）データは、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＱＴＯＦ ＧｌｏｂａｌをポジティブＷモードにして、装置に試料を導入するのに金属メッキを施したホウケイ酸ガラスチップを用いて、記録した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルアルミニウムプレート（Ｍｅｒｃｋ ６０、Ｆ254）で行い、フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ ６０、２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）を使用した。ＨＯＢｔ（ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ）および固相担持型試薬（Ａｒｇｏｎａｕｔ）を除く、他の全ての化合物および溶媒は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、さらに精製することなくそのまま用いた。無水溶媒は、乾燥窒素雰囲気下で、適切な乾燥剤の存在下で蒸留することにより調製し、４Åモレキュラーシーブまたはナトリウム線を入れて貯蔵した。石油エーテルは、沸点が４０〜６０℃の画分を示す。
一般ＬＣ／ＭＳ条件：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５）は、水（Ａ）（ギ酸０．１％）およびアセトニトリル（Ｂ）（ギ酸０．１％）の移動相を用いて行った。勾配：初期組成の５％Ｂを１．０分間、次いで２．５分にわたり５％Ｂから９５％Ｂへ。組成を０．５分間９５％Ｂに保ち、次いで０．１分で５％Ｂに戻し、その組成に０．９分間保った。勾配変動の合計時間は５分である。流速３．０ｍＬ／分、４００μＬをデッドボリュームのないＴ字型部品を介して分割し、これを質量分析器に通した。波長検出範囲：２２０〜４００ｎｍ。ファンクションタイプ：ダイオードアレイ（５３５回走査）。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）オニキスモノリスカラムＣ１８５０×４．６０ｍｍ
（ｉ）（Ｓ）−（２−アミノ−５−メトキシ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メタノン（９）
（ａ）５−メトキシ−２−ニトロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ベンズアルデヒド（２）
イミダゾール（４８．７ｇ、７１５．２３ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド１（４７ｇ、２３８ｍｍｏｌ）を混合し、この混合物に無溶媒のトリイソプロピルシリルクロリド（５６．４ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）を加えた（一緒に粉砕した）。フェノールおよびイミダゾールが溶解して溶液になるまで、混合物を加熱した（１００℃）。反応混合物をそのまま１５分間撹拌し、次いで放冷した。その際、フラスコの底に固体が生じるのが観測された（イミダゾールクロリド）。反応混合物を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで希釈し、直接シリカゲルパッドに添加して、パッドから５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、続いて１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させた（小過剰だったため、ごくわずかの未反応ＴＩＰＳＣｌしか生成物中に見つからなかった）。所望の生成物は、５％酢酸エチル含有ヘキサンで溶出した。余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去し、続いて高真空下で乾燥させて、光に敏感な結晶性固体を得た（７４．４ｇ、８８％）。ＬＣ／ＭＳによれば満足できる純度（４．２２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）３５３．８８（［Ｍ＋Ｈ］+，１００））；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０．４３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．３５−１．２４（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｍ，１８Ｈ）。
（ｂ）５−メトキシ−２−ニトロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）安息香酸（３）
亜塩素酸ナトリウム（４７．３ｇ、５２３ｍｍｏｌ、８０％工業用純度）およびリン酸二水素ナトリウム一塩基性（３５．２ｇ、２９３ｍｍｏｌ）（ＮａＨ2ＰＯ4）を水（８００ｍＬ）に溶解させ、この溶液を、室温で、化合物２（７４ｇ、２０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に加えた。２相混合物を激しく撹拌しながら、そこに直ちに過酸化水素（６０％ｗ／ｗ、１４０ｍＬ、２．９３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物はガス（酸素）を発生させ、出発物質は溶解し、反応混合物の温度は４５℃に上昇した。３０分後、ＬＣ／ＭＳから、反応が完了したことがわかった。反応混合物を氷浴に入れて冷却し、塩酸（１Ｍ）を加えて、ｐＨを３に下げた（多くの場合、反応の終わりにはｐＨがすでに酸性になっていることから、この工程は不要であることがわかった；抽出の前にｐＨを確認して欲しい）。次いで、反応混合物を、酢酸エチル（１Ｌ）で抽出し、有機相を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機相を濾過し、余分な溶媒を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物６を黄色固体として定量収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（３．９３分（ＥＳ−）ｍ／ｚ（相対強度）３６７．７４（［Ｍ−Ｈ］-.，１００））；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．３４−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｍ，１８Ｈ）。
（ｃ）（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）（５−メトキシ−２−ニトロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）メタノン（５）
酸体３（４３．５ｇ、１１７．８ｍｍｏｌ、１当量）、およびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１９．８ｇ、１２９．６ｍｍｏｌ、１．１当量）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、０℃で、この溶液にＤＣＣ（２９．２ｇ、１４１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。冷却浴を外して、反応を室温で３０分間進行させ、３０分経った時点で、アルゴン下、−１０℃で、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−ヒドロキシピロリジン４（３０ｇ、１２９．６ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリエチルアミン（２４．６６ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ、１．５当量）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させた溶液を素早く加えた（大規模では、反応混合物をさらにより速く冷却することで、添加時間を短くすることができる）。反応混合物を室温で４０分〜１時間撹拌放置し、ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で追跡した。セライトで濾過して固体を除去し、有機相を、ｐＨが４または５と測定されるまで、冷した０．１ＭのＨＣｌ水溶液で洗った。次いで、有機相を、水、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、余分な溶媒を減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。残渣をカラムフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配は、４０／６０酢酸エチル／ヘキサンから８０／２０酢酸エチル／ヘキサンへ）にかけた。余分な溶媒を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、純粋な生成物１３を得た（４５．５ｇの純粋な生成物６６％、および１７ｇのやや不純物を含む生成物、合計で９０％）。ＬＣ／ＭＳ４．４３分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）５８２．９２（［Ｍ＋Ｈ］+，１００）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６６（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３６−１．１９（ｍ，３Ｈ），１．１５−１．０５（ｍ，１８Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．１７−０．０５（ｍ，６Ｈ），（回転異性体の存在による）。
（ｄ）（Ｓ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（５−メトキシ−２−ニトロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ベンゾイル）ピロリジン−３−オン（６）
化合物５（３１．７ｇ、５４ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＭＰＯ（０．８５ｇ、５．４ｍｍｏｌ、０．１当量）を乾燥ジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら、０℃で、この溶液にＴＣＣＡ（８．８２ｇ、４０ｍｍｏｌ、０．７当量）を加えた。反応混合物を２０分間激しく撹拌し、２０分経った時点で、ＴＬＣ（５０／５０酢酸エチル／ヘキサン）から、出発物質が完全に消費されたことがわかった。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）水溶液、チオ硫酸ナトリウム（３００ｍＬに９ｇ含有）、ブライン（１００ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧ロータリーエバポレーションにより、生成物６を定量収率で得た。ＬＣ／ＭＳ４．５２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）５８１．０８（［Ｍ＋Ｈ］+，１００）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７８−７．６０（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．６２（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝３０．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．８０−３．３４（ｍ，３Ｈ），２．９２−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．１８（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１８Ｈ），０．９７−０．７５（ｍ，９Ｈ），０．１５−−０．０６（ｍ，６Ｈ），（回転異性体の存在による）。
（ｅ）（Ｓ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（５−メトキシ−２−ニトロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ベンゾイル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル トリフルオロメタンスルホナート（７）
２，６−ルチジン（２５．６ｍＬ、２３．５ｇ、２２０ｍｍｏｌ、４当量、モレキュラーシーブで乾燥させたもの）を含む乾燥ジクロロメタン（９００ｍＬ）にケトン体６（３１．９ｇ、５５ｍｍｏｌ、１当量）を加えて懸濁させ、激しく撹拌しながら、−５０℃（アセトン／ドライアイス浴）で、この懸濁液にトリフリン酸無水物（２７．７ｍＬ、４６．４ｇ、１６５ｍｍｏｌ、３当量）を（温度を制御して）注入した。反応混合物を１．５時間撹拌放置すると、その時点で、ＬＣ／ＭＳにより、続いて少量を後処理（水／ジクロロメタン）して、反応の完了がわかった。冷たいままの反応混合物に水を加え、有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム、ブライン、および硫酸マグネシウムで洗った。有機相を濾過し、余分な溶媒を減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。残渣をカラムフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；１０／９０（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、余分な溶離液を除去して、生成物７を得た（３７．６ｇ、９６％）ＬＣ／ＭＳ、方法２、４．３２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）７１２．８９（［Ｍ＋Ｈ］+，１００）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７１（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−３．７５（ｍ，５Ｈ），３．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．２，１０．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，４．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４５−１．１９（ｍ，３Ｈ），１．１５−１．０８（ｍ，１８Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ），０．９５−０．８７（ｍ，９Ｈ），０．１５−０．０８（ｍ，６Ｈ）。
（ｆ）（Ｓ）−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）（５−メトキシ−２−ニトロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）メタノン（８）
トリフラート体７（１０．００ｇ、１４ｍｍｏｌ、１当量）、メチルボロン酸（２．９４ｇ、４９．１ｍｍｏｌ、３．５当量）、酸化銀（１３ｇ、５６ｍｍｏｌ、４当量）、およびリン酸カリウム三塩基性（１７．８ｇ、８４ｍｍｏｌ、６当量）を乾燥ジオキサン（８０ｍＬ）に加え、アルゴン雰囲気下、この混合物に、トリフェニルアルシン（１．７１ｇ、５．６０ｍｍｏｌ、０．４当量）を加えた。反応物をアルゴンで３回フラッシュし、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５４０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応物をアルゴンでさらに３回フラッシュし、それから瞬時に１１０℃まで昇温させた（フラスコを入れる前から、ｄｒｙｓｙｎ加熱ブロックを予め１１０℃に温めておいた）。１０分後、反応物を室温に冷却し、セライトパッドで濾過した。溶媒を、減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、カラムフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；１０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけた。純粋な画分を集めて１つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物８を得た（４．５ｇ、５５％）。ＬＣ／ＭＳ，４．２７分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）５７９．１８（［Ｍ＋Ｈ］+，１００）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７０（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．１８（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，６Ｈ）。
（ｇ）（Ｓ）−（２−アミノ−５−メトキシ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メタノン（９）
化合物８（６．７ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）を５％ギ酸含有エタノール（ｖ／ｖ）（７０ｍＬ）に溶解させ、約１５℃で、この溶液に亜鉛粉末（２８ｇ、４３０ｍｍｏｌ、３７当量）を加えた。加えることにより発熱するので、氷浴を使って、反応混合物の温度が３０℃より低く保たれるように制御した。３０分後、反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、有機相を、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで洗った。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分な溶媒を減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１０％酢酸エチル含有ヘキサン）にかけた。純粋な画分を集めて１つにまとめ、余分な溶媒を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物９を得た（５．１ｇ、８０％）。ＬＣ／ＭＳ，４．２３分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）５５０．２１（［Ｍ＋Ｈ］+，１００）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２８（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．６４−４．５３（ｍ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．７７−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．２６−１．１３（ｍ，３Ｈ），１．０８−０．９９（ｍ，１８Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．０３−−０．０３（ｍ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
（ｉｉ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−アリル １１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−８−（（５−ヨードペンチル）オキシ）−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート
（ａ）（Ｓ）−アリル （２−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシ−５−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）カルバマート（１０）
乾燥ピリジン（０．４８ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ、２．２当量）を含む乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）にアミン体９（１．５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を溶解させ、−７８℃（アセトン／ドライアイス浴）で、この溶液にクロロギ酸アリル（０．３０ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。３０分後、アセトン／ドライアイス浴を外して、反応混合物を室温まで昇温させた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和硫酸銅水溶液を加えた。次いで、有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで順に洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分な溶媒を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物１０を得た。これは次の反応に直接用いた。ＬＣ／ＭＳ，４．４５分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）６３２．９１（［Ｍ＋Ｈ］+，１００）。
（ｂ）（Ｓ）−アリル （２−（２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシ−５−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）カルバマート（１１）
粗化合物１０を、酢酸／メタノール／テトラヒドロフラン／水の７：１：１：２混合物（２８：４：４：８ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌放置した。３時間後、出発物質が完全に消失したことを、ＬＣ／ＭＳにより観測した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水（２×５００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、およびブラインで順に洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分の酢酸エチルを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％酢酸エチル含有ヘキサン）にかけた。純粋な画分を集めて１つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、所望の生成物１１を得た（１ｇ、７１％）。ＬＣ／ＭＳ，３．７０分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）５１９．１３（［Ｍ＋Ｈ］+，９５）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄｑ，Ｊ＝１７．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔｔ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｔ，Ｊ＝５．７，１．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），３．８９−３．７０（ｍ，５Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｓ，１０Ｈ），１．１０（ｓ，８Ｈ）。
（ｃ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−アリル １１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−８−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（１２）
オキサリルクロリド（０．２ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下、−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）で、この溶液にジメチルスルホキシド（０．３５ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下した。１０分後、依然として温度は−７８℃のままで、化合物１１（１ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（８ｍＬ）溶液を、ゆっくりと加えた。１５分後、トリエチルアミン（１．３５ｍＬ、４Åモレキュラーシーブで乾燥させたもの、９．６５ｍｍｏｌ、５当量）を滴下し、ドライアイス／アセトン浴を外した。反応混合物を室温に昇温させ、冷塩酸（０．１Ｍ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分なジクロロメタンを減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物１２を得た（６５８ｍｇ、６６％）。ＬＣ／ＭＳ，３．５２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）５１７．１４（［Ｍ＋Ｈ］+，１００）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２０（ｓ，１Ｈ），６．７５−６．６３（ｍ，Ｊ＝８．８，４．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８９−５．６４（ｍ，Ｊ＝９．６，４．１Ｈｚ，２Ｈ），５．２３−５．０３（ｍ，２Ｈ），４．６８−４．３８（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），３．０５−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３３−１．１６（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，９Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，９Ｈ）。
（ｄ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−アリル １１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−８−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（１３）
化合物１２（５２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．４６ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ、４当量）を乾燥ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、アルゴン下、０℃で、この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（０．７０ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。１０分後、冷却浴を外して、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分を減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配、１０％酢酸エチル含有ヘキサンから２０％酢酸エチル含有ヘキサンへ）にかけた。純粋な画分を集めて１つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物１３を得た（５４０ｍｇ、８５％）。ＬＣ／ＭＳ，４．４２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）６５３．１４（［Ｍ＋Ｎａ］+，１００）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２０（ｓ，１Ｈ），６．７１−６．６４（ｍ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０−５．６８（ｍ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１４−５．０６（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｔｄ，Ｊ＝１０．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．３１−１．１６（ｍ，３Ｈ），１．１２−１．０１（ｍ，Ｊ＝７．４，２．１Ｈｚ，１８Ｈ），０．８９−０．８１（ｍ，９Ｈ），０．２５（ｓ，３Ｈ），０．１９（ｓ，３Ｈ）。
（ｅ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−アリル １１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（１４）
化合物１３（５４０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の含水ジメチルホルムアミド（６ｍＬ、５０：１のＤＭＦ／水）溶液に、酢酸リチウム（８７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、反応が完了したので、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、クエン酸水溶液（ｐＨ約３）、水、およびブラインで洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分の酢酸エチルを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配、２５％酢酸エチル含有ヘキサンから７５％酢酸エチル含有ヘキサンへ）にかけた。純粋な画分を集めて１つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物１４を得た（４００ｍｇ、定量的）。ＬＣ／ＭＳ，（３．３３分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）４７５．２６（［Ｍ＋Ｈ］+，１００）。
（ｆ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−アリル １１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−８−（（５−ヨードペンチル）オキシ）−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（１５）
フェノール体１４（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ、モレキュラーシーブで乾燥させたもの）溶液に、ジヨードペンタン（０．６３ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ、５当量）および炭酸カリウム（１１６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。次いで、反応混合物を６０℃に温め、６時間撹拌した。アセトンを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；５０／５０（ｖ／ｖ）のヘキサン／酢酸エチル、）にかけた。純粋な画分を集めて１つにまとめ、余分な溶離液を除去して、生成物１５を収率９０％で得た。ＬＣ／ＭＳ，３．９０分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）６７０．９１（［Ｍ］+，１００）．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２３（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８３−５．６８（ｍ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−５．０１（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｔｄ，Ｊ＝１０．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．１４（ｍ，Ｊ＝８．５，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．６４−１．４９（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．２５（ｓ，３Ｈ），０．２３（ｓ，３Ｈ）。
（ｉｉｉ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−４−（２−（１−（（１−（アリルオキシ）−４−メチル−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ヒドラジニル）ベンジル １１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２０）
（ａ）アリル ３−（２−（２−（４−（（（（２−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシ−５−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェニル）ヒドラジニル）プロパンアミド）−４−メチル−２−オキソペンタノアート（１６）
アミン体９（４ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（７７８ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、０．３６当量）を乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら、５℃（氷浴）で、この溶液にトリエチルアミン（２．２３ｍＬ、１８．０４ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。反応混合物から定期的に一定量を取り出し、メタノールでクエンチし、ＬＣ／ＭＳ分析を行うことにより、イソシアナート反応の進行を、観測した。いったんイソシアナート形成が完了したら、調製されたばかりのイソシアナートに、ａｌｌｏｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢＯＨ（４．１２ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびトリエチルアミン（１．５２ｍＬ、１２．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解させた溶液を迅速に注入して加えた。反応混合物を、４０℃で４時間撹拌放置した。余分な溶媒を、減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配、１％メタノール含有ジクロロメタンから５％メタノール含有ジクロロメタンへ）にかけた。（ＥｔＯＡｃおよびヘキサンを用いる代替クロマトグラフィー条件も上手く行った）。純粋な画分を集めて１つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物１６を得た（３．９ｇ、５０％）。ＬＣ／ＭＳ，４．２３分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）９５２．３６（［Ｍ＋Ｈ］+，１００）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．０３−５．８３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝３３．８，１３．５Ｈｚ，３Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．７０−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０６−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．８２−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄｑ，Ｊ＝１３．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．２４（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０７−−０．０２（ｍ，６Ｈ）。
（ｂ）アリル ３−（２−（２−（４−（（（（２−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシ−５−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェニル）ヒドラジニル）プロパンアミド）−４−メチル−２−オキソペンタノアート（１７）
ＴＢＳエーテル体１６（１．３２ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、酢酸／メタノール／テトラヒドロフラン／水（１４：２：２：４ｍＬ）の７：１：１：２混合物に溶解させ、室温で撹拌放置した。３時間後、出発物質がもうないことを、ＬＣ／ＭＳで観測した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで順に洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分の酢酸エチルを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２％メタノール含有ジクロロメタン）にかけた。純粋な画分を集めて１つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、所望の生成物１７を得た（９２０ｍｇ、８０％）。ＬＣ／ＭＳ，３．６０分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８３８．１８（［Ｍ＋Ｈ］+，１００）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．９７−５．８２（ｍ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４１−５．１５（ｍ，３Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７６−４．４２（ｍ，５Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，５Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄｔ，Ｊ＝１４．７，７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
（ｃ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−４−（２−（１−（（１−（アリルオキシ）−４−メチル−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ヒドラジニル）ベンジル １１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−８−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（１８）
オキサリルクロリド（０．１１ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）を乾燥ジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下、−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）で、この溶液にジメチルスルホキシド（０．２ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下した。１０分後、依然として温度は−７８℃のままで、化合物１７（９２０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた．１５分後、トリエチルアミン（０．７７ｍＬ、４Åモレキュラーシーブで乾燥させたもの、５．５０ｍｍｏｌ、５当量）を滴下し、ドライアイス／アセトン浴を外した。反応混合物を室温に昇温させ、冷塩酸（０．１Ｍ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分のジクロロメタンを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、カラムフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配は２％メタノール含有ジクロロメタンから５％メタノール含有ジクロロメタンへ）にかけた。純粋な画分を集めて１つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物１８を得た（５５０ｍｇ、６０％）。ＬＣ／ＭＳ，３．４３分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８３６．０１（［Ｍ］+，１００）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．０８（ｍ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．６０−６．４７（ｍ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９７−５．８３（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．６６（ｍ，１Ｈ），５．３８−４．９０（ｍ，６Ｈ），４．６８−４．５２（ｍ，Ｊ＝１８．４，５．５Ｈｚ，４Ｈ），４．０４−３．９４（ｍ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．７６（ｍ，５Ｈ），３．００−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０９−０．９８（ｍ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１８Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
（ｄ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−４−（２−（１−（（１−（アリルオキシ）−４−メチル−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ヒドラジニル）ベンジル １１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−８−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（１９）
化合物１８（４５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．２５ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ、４当量）を乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、アルゴン下、０℃で、この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（０．３８ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。１０分後、冷却浴を外し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分な溶媒を減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、カラムフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；５０／５０（ｖ／ｖ）のヘキサン／酢酸エチル）にかけた。純粋な画分を集めて１つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物１９を得た（３３４ｍｇ、６５％）。 ＬＣ／ＭＳ，４．１８分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）９５０．５０（［Ｍ］+，１００）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７２−６．６１（ｍ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．９７−５．７９（ｍ，Ｊ＝２４．４，７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．４１−５．０８（ｍ，５Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｔｄ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４３−２．０９（ｍ，Ｊ＝３４．８，１９．４，１１．７Ｈｚ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．２１（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．２３（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ）。
（ｅ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−４−（２−（１−（（１−（アリルオキシ）−４−メチル−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ヒドラジニル）ベンジル １１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２０）
化合物１９（４７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の含水ジメチルホルムアミド（４ｍＬ、５０：１のＤＭＦ／水）溶液に、酢酸リチウム（５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、反応が完了したので、反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、クエン酸（ｐＨ約３）、水、およびブラインで洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分の酢酸エチルを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、カラムフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配、５０／５０から２５／７５（ｖ／ｖ）へのヘキサン／酢酸エチル）にかけた。純粋な画分を集めて１つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物２０を得た（４００ｍｇ、定量的）。ＬＣ／ＭＳ，３．３２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）７９４．１８（［Ｍ＋Ｈ］+，１００）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７２−６．６１（ｍ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．９７−５．７９（ｍ，Ｊ＝２４．４，７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．４１−５．０８（ｍ，５Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｔｄ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４３−２．０９（ｍ，Ｊ＝３４．８，１９．４，１１．７Ｈｚ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．２１（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．２３（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ）。
（ｉｖ）（１１Ｓ）−４−（２−（１−（（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ヒドラジニル）ベンジル １１−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−（（５−（７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−２−メチル−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２３）。
化合物２１（２３０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ、０．３４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。出発物質は、１０分後に完全に消費された。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで順に洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分の酢酸エチルを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣２２を、粗混合物として次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ，２．８７分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１１０８．１１（［Ｍ＋Ｈ］+，１００）。
（ｃ）（１１Ｓ）−４−（２−（１−（（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ヒドラジニル）ベンジル １１−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−（（５−（（７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−２−メチル−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２３）
粗生成物２２（０．１７２ｍｍｏｌ）およびピロリジン（３６μＬ、０．４３ｍｍｏｌ、２．５当量）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０６当量）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液およびブラインで順に洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分のジクロロメタンを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣２３を、粗混合物として次の反応に用いた。ＬＣ／ＭＳ，２．３８分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）９２２．１６（［Ｍ＋Ｈ］+，４０）。
（ｖ）重要中間体
（ａ）１−ヨード−２−オキソ−６，９，１２，１５−オクタオキサ−３−アザトリアコンタン−３０−酸（２５）
アミノ−ＰＥＧ(8)−酸体２４（０．１００ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ヨード酢酸無水物の溶液（０．０８８ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ、１．１当量）の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を加えた。混合物を、暗中室温で４時間撹拌した。反応混合物を、５％クエン酸、水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３％ＭｅＯＨおよび０．１％ギ酸を含むクロロホルムから１０％ＭｅＯＨおよび０．１％ギ酸を含むクロロホルムへ）で精製して、生成物を澄明な油状物として得た（０．０６８ｇ、４９％）。ＬＣ／ＭＳ（１．１３分（ＥＳ+））（システム１）、ｍ／ｚ：６１０．１５［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．０４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、３．６８−３．６４（ｍ、２８Ｈ）、３．６０−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｄｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。
（ｂ）１−ブロモ−２−オキソ−６，９，１２，１５−オクタオキサ−３−アザトリアコンタン−３０−酸（２６）
アミノ−ＰＥＧ(8)−酸体２４（０．１００ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ブロモ酢酸無水物（０．０６５ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ、１．１当量）の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を加えた。混合物を、暗中室温で４時間撹拌した。反応混合物を、５％クエン酸、水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した 残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３％ＭｅＯＨおよび０．１％ギ酸を含むクロロホルムから１０％ＭｅＯＨおよび０．１％ギ酸を含むクロロホルムへ）で精製して、生成物を淡橙色油状物として得た（０．０５０ｇ、３９％）。ＬＣ／ＭＳ（１．０８分（ＥＳ+））（システム１）、ｍ／ｚ：５６２．２０［Ｍ］+ ５６４．１５［Ｍ＋２］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．２８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８−３．６０（ｍ、２８Ｈ）、３．６０−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｄｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）。
工程（ｖｉ）および（ｖｉｉ）についての一般実験方法
ＬＣ／ＭＳデータは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＮｅｘｅｒａシリーズＬＣ／ＭＳにＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ−２０２０四重極ＭＳを組み合わせて、エレクトロスプレーイオン化法を用いて測定した。移動相Ａ−０．１％ギ酸水溶液。移動相Ｂ−０．１％ギ酸含有アセトニトリル。流速は０．８０ｍｌ／分。勾配は、２．００分かけて５％Ｂから１００％Ｂへ上昇、１００％Ｂに０．５０分間維持、次いで０．０５分かけて５％Ｂに戻る（０．４５分間維持）。合計実行時間は３分である。カラム：Ｗａｔｅｒｓ、Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １．７ μｍ、２．１×５０ｍｍ；（システム１）。
または、勾配は、１０．００分かけて５％Ｂから１００％Ｂへ上昇、１００％Ｂに２．００分間維持、次いで０．１０分かけて５％Ｂに戻る（２．９０分間維持）。合計実行時間は１５分である。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ ３ｕ Ｃ１８ １１０Ａ、１００×２．００ｍｍ；（システム２）。
クロマトグラムは、２５４ｎｍでのＵＶ検出に基づく。質量スペクトルは、ポジティブイオン化モードでＭＳ装置を用いて得た。
ＨＰＬＣシステム（ＵＶ／ＶＩＳ 検出器（ＳＰＤ−２０Ａ）およびフラクションコレクター（ＦＲＣ−１０Ａ）付きＳｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅシリーズ）でＨＰＬＣ分析を実施した。移動相Ａ−０．１％ギ酸水溶液。移動相Ｂ−０．１％ギ酸含有アセトニトリル。勾配（分析システムおよび分取システムに適用可能）は、１５．００分かけてＢを０％から１００％Ｂに上昇させ、２．００分間Ｂを１００％に維持し，次いで、１．１０分かけてＢを１３％に戻すものである。、カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、１５０ ｘ ４．６０ｍｍ）および流速１．００ｍｌ／分で（システム３）で解析的分析を行った。分取分析は、カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、１５０ ｘ ２１．２０ｍｍ）および流速２０．００ｍｌ／分．（システム４）で行った。
（ｖｉ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−４−（（３２Ｓ，３５Ｓ）−１−ヨード−３２−イソプロピル−３５−メチル−２，３０，３３−トリオキソ−６，９，１２，１５−オクタオキサ−３，３１，３４−トリアザヘキサトリアコンタンアミド）ベンジル １１−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−（（５−（（（Ｓ）−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−２−メチル−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２７、Ａ）
アミン体２３（０．０５４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびヨード−（ＰＥＧ）8−酸２５（３９．６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、１．２当量）を乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、９．２２μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応物を、出発物質の存在がＬＣ／ＭＳで観測されなくなるまで一晩撹拌した。反応物を、ジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで順に洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分のジクロロメタンを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１００％クロロホルムから５％メタノール含有クロロホルムへ）にかけた。生成物を含有する画分を集めて１つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、これを、逆相分取ＨＰＬＣ（システム４）を使用しさらに精製にかけた。純粋な画分をフラクションコレクターを使用して 集めて１つにまとめ、所望の生成物を凍結乾燥し、２７、Ａを得た（１５．８ｍｇ、３工程全体で１９％）。ＬＣ−ＭＳ、システム１、１．４４分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１５１３．６０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．８２（ｓ、１Ｈ）、７．９２−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．２３−６．９８（ｍ、６Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７−４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．３２−４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．１８−３．９９（ｍ、４Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８４−３．７６（ｍ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、３．７０−３．５８（ｍ、２８Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．０６−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７３ −２．４１（ｍ、４Ｈ）、２．３３−１．９７（ｍ、３Ｈ）、１．９６−１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）、１．７８（ｓ、３Ｈ）、１．７１−１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．２２（ｍ、３Ｈ）、１．０７−０．８５（ｍ、６Ｈ）。
（ｖｉｉ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−４−（（３２Ｓ，３５Ｓ）−１−ブロモ−３２−イソプロピル−３５−メチル−２，３０，３３−トリオキソ−６，９，１２，１５−オクタオキサ−３，３１，３４−トリアザヘキサトリアコンタンアミド）ベンジル １１−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−（（５−（（（Ｓ）−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−２−メチル−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２８、Ｂ）
アミン体２３（０．０５４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびブロモ−（ＰＥＧ）8−酸 ２６（３６．５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、１．２当量）を乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ，この溶液にＮ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、９．２２μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応物を、出発物質の存在がＬＣ／ＭＳで観測されなくなるまで一晩撹拌した。反応物を、ジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで順に洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分のジクロロメタンを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（システム４）を使用して精製した。純粋な画分をフラクションコレクターを使用して集めて１つにまとめ、所望の生成物を凍結乾燥して２８、Ｄを得た（２６．６ｍｇ、３工程全体で３３％）。ＬＣ−ＭＳ、システム１、１．４４分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１４６６．８５［Ｍ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．８２（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．２３−６．９８（ｍ、６Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、５．７５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８−４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．３２−４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．１７−３．９９（ｍ、４Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８４−３．７４（ｍ、３Ｈ）、３．７２−３．５８（ｍ、３２Ｈ）、３．４６（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５−３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．０５−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．３４−１．９８（ｍ、３Ｈ）、１．９６−１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、１．６７−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．２０（ｍ、３Ｈ）、１．０９−０．８８（ｍ、６Ｈ）。
実施例２についての一般実験方法
反応の進行は、Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ Ｆ２５４シリカゲル（アルミニウムプレート上に蛍光指示薬が付いている）を用いて薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により観測した。他に特に記載がないかぎり、ＴＬＣの視覚化は、ＵＶ光またはヨウ素蒸気で行った。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ Ｆ２５４シリカゲルを用いて行った。抽出およびクロマトグラフィーの溶媒は、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｕ．Ｋ．から購入し、精製することなく使用した。全ての化合物は、Ａｌｄｒｉｃｈ、ＬａｎｃａｓｔｅｒまたはＢＤＨから購入した。
プロトンＮＭＲの化学シフト値は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ４００を用いて、４００ＭＨｚにて、デルタ尺度で測定した。以下の略号を用いている：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｑｕｉｎ、五重項；ｍ、多重項；ｂｒ、ブロード。カップリング定数は、Ｈｚ単位で示す。他に特に記載がないかぎり、（フラッシュ手順による）カラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）で行った。質量分析（ＭＳ）データは、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＴ装置にＷａｔｅｒｓ ２７９５ ＨＰＬＣ分離モジュールを接続して収集した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルアルミニウムプレート（Ｍｅｒｃｋ ６０、Ｆ254）で行った。他の全ての化合物および溶媒は、さらに精製することなくそのまま用いた。
ＬＣＭＳデータは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＮｅｘｅｒａシリーズＬＣ／ＭＳにＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ−２０２０四重極ＭＳを組み合わせて、エレクトロスプレーイオン化法を用いて測定した。移動相Ａ−０．１％ギ酸水溶液。移動相Ｂ−０．１％ギ酸含有アセトニトリル。流速は０．８０ｍｌ／分。勾配は、２．００分かけて５％Ｂから１００％Ｂへ上昇、１００％Ｂに０．５０分間維持、次いで０．０５分かけて５％Ｂに戻る（０．４５分間維持）。合計実行時間は３分である。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；（システム１）。または、勾配は、１０．００分かけて５％Ｂから１００％Ｂへ上昇、１００％Ｂに２．００分間維持、次いで０．１０分かけて５％Ｂに戻る（２．９０分間維持）。合計実行時間は１５分である。カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ ３ｕ Ｃ１８ １１０Ａ、１００×２．００ｍｍ；（システム２）。クロマトグラムは、２５４ｎｍでのＵＶ検出に基づく。質量スペクトルは、ポジティブイオン化モードでＭＳ装置を用いて得た。
（ｉ）（Ｓ）−（（ペンタン−１，５−ジイルビス（オキシ））ビス（２−アミノ−５−メトキシ−４，１−フェニレン））ビス（（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メタノン）（３５）
（ａ）（Ｓ，Ｒ）−（（ペンタン−１，５−ジイルビス（オキシ））ビス（５−メトキシ−２−ニトロ−４，１−フェニレン））ビス（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン）（３１）
４，４’−（ペンタン−１，５−ジイルビス（オキシ））ビス（５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸）（２９）（３６．６４ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）およびオキサリルクロリド（１８．７９ｍＬ、０．２２２ｍｏｌ、３．０当量）を無水ＤＣＭ（４５０ｍＬ）に加え、撹拌しながら、この懸濁液に、激しい発泡が生じるまで無水ＤＭＦ（約０．５ｍＬ）を滴下し、反応混合物を一晩撹拌放置した。反応混合物を蒸発させて乾固させ、ジエチルエーテルに加えて溶解分を除去した。生じる黄色沈殿物を溶液から濾別し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗い、直ちに、−４０℃で、（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピロリジン−３−オール（３０）（３９．４０ｇ、０．１７０ｍｏｌ、２．３当量）および無水トリエチルアミン（８２．６３ｍＬ、０．５９２ｍｏｌ、８当量）を無水ＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解させた溶液に加えた。反応混合物を、ゆっくり（２．５時間にわたって）と室温まで昇温させると、その後のＬＣＭＳ分析は反応の完了を示した。ＤＣＭ（２５０ｍＬ）を加え、混合物を分液ロートに移した。有機層を、０．１ＭのＨＣｌ（２×８００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（５００ｍＬ）、およびブライン（３００ｍＬ）で順に洗った。ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過してから、溶媒を蒸発させると、生成物が黄色発泡物として残った（６２．８ｇ、９２％）。ＬＣ／ＭＳ、システム１：ＲＴ １．９６分；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）９２１．４５（［Ｍ＋Ｈ］+、１００）。
（ｂ）（５Ｓ，５’Ｓ）−１，１’−（４，４’−（ペンタン−１，５−ジイルビス（オキシ））ビス（５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル））ビス（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン−３−オン）（３２）
ジオール体３１（６１．９０ｇ、６７．２０ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（２．１０ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ、０．２当量）を無水ＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下、０℃で、この溶液にトリクロロイソシアヌル酸（２１．８６ｇ、９４．０７ｍｍｏｌ、１．４当量）を一度に加えた。反応混合物を、０℃で２０分間撹拌すると、その後の反応混合物のＬＣＭＳ分析は、反応の完了を示した。反応混合物をＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）、０．２Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（６００ｍＬ）、ブライン（４００ｍＬ）で洗い、（ＭｇＳＯ4）で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー［勾配をつけた溶出、８０％ｎ−ヘキサン／２０％酢酸エチルから１００％酢酸エチルへ］により、純粋な生成物３２を黄色固体として得た（４９．３０ｇ、８０％）。ＬＣ／ＭＳ、システム１：ＲＴ２．０３分；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）９１７．５５（［Ｍ＋Ｈ］+、１００）。
（ｃ）（５Ｓ，５’Ｓ）−１，１’−（４，４’−（ペンタン−１，５−ジイルビス（オキシ））ビス（５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル））ビス（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３，１−ジイル） ビス（トリフルオロメタンスルホナート），（３３）
２，６−ルチジン（２２．３３ｍＬ、０．１９２ｍｏｌ、８．０当量）を含有する無水ＤＣＭ（４００ｍＬ）に、ビス−ケトン体３２（２１．９８ｇ、２３．９６ｍｍｏｌ）を溶解させ、激しく撹拌しながら、−４０℃で、この溶液にトリフリン酸無水物（２４．１９ｍＬ、０．１４４ｍｏｌ、６．０当量）を滴下した。反応混合物を−４０℃で３０分間撹拌すると、その後のＬＣＭＳ分析は、反応の完了を示した。反応混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で迅速に希釈し、氷冷水（６００ｍＬ）、氷冷飽和重炭酸ナトリウム（４００ｍＬ）、およびブライン（５００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗褐色油状物が残った。フラッシュクロマトグラフィー［勾配をつけた溶出、８０％ｎ−ヘキサン／２０％酢酸エチルから６６％ｎ−ヘキサン／３３％酢酸エチルへ］により、純粋な生成物３３を褐色発泡物として得た（１６．４０ｇ、５８％）。ＬＣ／ＭＳ、システム１：ＲＴ ２．２８分；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）データなし。
（ｄ）（Ｓ）−（（ペンタン−１，５−ジイルビス（オキシ））ビス（５−メトキシ−２−ニトロ−４，１−フェニレン））ビス（（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メタノン）（３４）
トリフラート体３３（５．０６ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（１．８０ｇ、３０．００ｍｍｏｌ、７当量）、およびトリフェニルアルシン（１．０５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、０．８当量）を、無水ジオキサンに溶解させ、アルゴン下、撹拌した。次いで、Ｐｄ（ＩＩ）ビスベンゾニトリルクロリドを加え、反応混合物を迅速に加熱して８０℃で２０分間加熱した。反応混合物を冷却し、セライト濾過し（酢酸エチルで洗い）、濾液を水（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー［勾配をつけた溶出、５０％ｎ−ヘキサン／５０％酢酸エチル］により、純粋な生成物３４を褐色発泡物として得た（４．３１ｇ、５９％）。ＬＣ／ＭＳ、システム１：ＲＴ ２．２３分；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）９１３．５０（［Ｍ＋Ｈ］+、１００）。
（ｅ）（Ｓ）−（（ペンタン−１，５−ジイルビス（オキシ））ビス（２−アミノ−５−メトキシ−４，１−フェニレン））ビス（（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メタノン）（３５）
ビスニトロ化合物３４（１０．２６ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）の５％ギ酸／メタノール（２００ｍＬ）に、亜鉛粉末（２６．４８ｇ、０．４０５ｍｏｌ、３６．０当量）を一度に加え、その間冷水浴を用いて温度を２５〜３０℃に維持した。反応物を３０℃で２０分間撹拌すると、その後のＬＣＭＳは、反応の完了を示した。反応混合物をセライト濾過して余分な亜鉛を除去し、セライトを酢酸エチル（６００ｍＬ）で洗った。有機画分を水（５００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）、およびブライン（４００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー［勾配をつけた溶出、１００％クロロホルムから９９％クロロホルム／１％メタノールへ］により純粋な生成物３５を橙色発泡物として得た（６．２２ｇ、６５％）。ＬＣ／ＭＳ、システム１：ＲＴ ２．２０分；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８５３．５０（［Ｍ＋Ｈ］+、１００）。
（ｉｉ）４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル ４−（（１０Ｒ，１３Ｒ）−１０−イソプロピル−１３−メチル−８，１１−ジオキソ−２，５−ジオキサ−９，１２−ジアザテトラデカンアミド）ベンジル（（Ｓ）−（ペンタン−１，５−ジイルビス（オキシ））ビス（２−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシ−５，１−フェニレン））ジカルバマート（４０）
（ａ）アリル（５−（（５−（５−アミノ−４−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）ペンチル）オキシ）−２−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシフェニル）カルバマート（３６）
アルゴン雰囲気下、−７８℃で、ビスアニリン体３５（８．１４ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３５０ｍＬ）溶液に、ピリジン（１．１５６ｍＬ、１４．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。５分後、クロロギ酸アリル（０．９１１ｍＬ、８．５８ｍｍｏｌ、０．９当量）を加え、反応混合物を室温に昇温させた。反応混合物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＣｕＳＯ4溶液（４００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（４００ｍＬ）、およびブライン（４００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー［勾配をつけた溶出、６６％ｎ−ヘキサン／３３％酢酸エチルから３３％ｎ−ヘキサン／６６％酢酸エチルへ］により純粋な生成物３６を橙色発泡物として得た（３．８８ｇ、４３％）。ＬＣ／ＭＳ、システム１：ＲＴ ２．２７分；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）９３７．５５（［Ｍ＋Ｈ］+、１００）。
ｂ）アリル４−（（１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−イソプロピル−１３−メチル−８，１１−ジオキソ−２，５−ジオキサ−９，１２−ジアザテトラデカンアミド）ベンジル（（Ｓ）−（ペンタン−１，５−ジイルビス（オキシ））ビス（２−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシ−５，１−フェニレン））ジカルバマート（３７）
アニリン体３６（２．６２ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．３０ｇ、１．００ｍｍｏｌ、０．３６当量）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら、アルゴン下、０℃で、この溶液にトリエチルアミン（０．８５４ｍＬ、６．１４ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した。一定分量をメタノールでクエンチし、ＬＣＭＳで分析すると、イソシアナートの形成が示された。ｍＰＥＧ2−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＯＨ（１．５４ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、１．３当量）およびトリエチルアミン（０．５８３ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を一度に加え、得られた混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物の溶媒を蒸発させると粗生成物が残った。フラッシュクロマトグラフィー［勾配をつけた溶出、１００％クロロホルムから９８％クロロホルム／２％メタノールへ］により純粋な生成物３７を明橙色固体として得た（２．３８ｇ、６２％）。ＬＣ／ＭＳ、システム１：ＲＴ２．２９分；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）データなし。
（ｃ）４−（（１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−イソプロピル−１３−メチル−８，１１−ジオキソ−２，５−ジオキサ−９，１２−ジアザテトラデカンアミド）ベンジル（５−（（５−（５−アミノ−４−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）ペンチル）オキシ）−２−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシフェニル）カルバマート（３８）
化合物３７（２．３５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．３５ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ、２．５当量）を無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら、アルゴン下、室温で、この溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．０２当量）を加えた。反応混合物を４５分間撹拌し、その後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗った後、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー［勾配をつけた溶出、１００％クロロホルムから９５％クロロホルム／５％メタノールへ］により純粋な生成物３８を黄色固体として得た（１．８１ｇ、８２％）。ＬＣ／ＭＳ、システム１：ＲＴ２．２１分；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１３０３．６５（［Ｍ＋Ｈ］+、１００）。
（ｄ）４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル ４−（（１０Ｒ，１３Ｒ）−１０−イソプロピル−１３−メチル−８，１１−ジオキソ−２，５−ジオキサ−９，１２−ジアザテトラデカンアミド）ベンジル（（Ｓ）−（ペンタン−１，５−ジイルビス（オキシ））ビス（２−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシ−５，１−フェニレン））ジカルバマート（３９）
アニリン体３８（１．７８ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．１５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、０．３６当量）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、アルゴン下０℃で撹拌しながらトリエチルアミン（０．４１９ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。反応混合物を、室温で５分撹拌した。一定分量をメタノールでクエンチし、ＬＣＭＳで分析すると、イソシアナートの形成が示された。Ａｌｌｏｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＯＨ（０．６７ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．３当量）およびトリエチルアミン（０．２９ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）を乾燥ＴＨＦ（４５ｍＬ）に溶解させ、この溶液を一度に加え、得られる混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物の溶媒を蒸発させると粗生成物が残った。フラッシュクロマトグラフィー［勾配をつけた溶出、１００％酢酸エチルから９７％酢酸エチル／３％メタノールへ］により、純粋な生成物３９を淡黄色固体として得た（１．３３ｇ、５７％）。
ＬＣ／ＭＳ、システム１：ＲＴ２．２１分；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）データなし。
（ｅ）４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル ４−（（１０Ｒ，１３Ｒ）−１０−イソプロピル−１３−メチル−８，１１−ジオキソ−２，５−ジオキサ−９，１２−ジアザテトラデカンアミド）ベンジル（（Ｓ）−（ペンタン−１，５−ジイルビス（オキシ））ビス（２−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシ−５，１−フェニレン））ジカルバマート（４０）
ＴＢＳ保護した化合物３９（１．３０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１ Ｍ、１．５２ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物をクロロホルム（１００ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で順に洗った。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させると、黄色固体が残った。フラッシュクロマトグラフィー［勾配をつけた溶出、９５％酢酸エチル／５％メタノールから９０％酢酸エチル／１０％メタノールへ］により、純粋な生成物４０を淡黄色固体として得た（１．００ｇ、８９％）。ＬＣ／ＭＳ、システム１：ＲＴ１．６０分；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１４７８．４５（１００）。
（ｉｉｉ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−４−（（２Ｒ，５Ｒ）−３７−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−イソプロピル−２−メチル−４，７，３５−トリオキソ−１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−オクタオキサ−３，６，３４−トリアザヘプタトリアコンタンアミド）ベンジル １１−ヒドロキシ−８−（（５−（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１１−ヒドロキシ−１０−（（（４−（（１０Ｒ，１３Ｒ）−１０−イソプロピル−１３−メチル−８，１１−ジオキソ−２，５−ジオキサ−９，１２−ジアザテトラデカンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（４３）
（ａ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル １１−ヒドロキシ−８−（（５−（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１１−ヒドロキシ−１０−（（（４−（（１０Ｒ，１３Ｒ）−１０−イソプロピル−１３−メチル−８，１１−ジオキソ−２，５−ジオキサ−９，１２−ジアザテトラデカンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（４１）
化合物４０（０．９７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭに溶解させ、この溶液に 室温アルゴン下 でデス・マーチン・ペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（０．５９ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、２．１当量）を加えた。反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム 溶液（３×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー［勾配をつけた溶出、１００％クロロホルムから９５％クロロホルム／５％メタノールへ］により純粋な生成物４１を淡黄色固体として得た（０．８８ｇ、９０％）。ＬＣ／ＭＳ、システム１：ＲＴ１．５７分；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１４７３．３５（１００）。
（ｂ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル １１−ヒドロキシ−８−（（５−（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１１−ヒドロキシ−１０−（（（４−（（１０Ｒ，１３Ｒ）−１０−イソプロピル−１３−メチル−８，１１−ジオキソ−２，５−ジオキサ−９，１２−ジアザテトラデカンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（４２）
化合物４１（１０５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびピロリジン（７μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ、１．２当量）を無水ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、０．０６当量）を加えた。反応混合物を、１５分撹拌した後、クロロホルム（５０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー［勾配をつけた溶出、１００％クロロホルムから９０％クロロホルム／１０％メタノールへ］により純粋な生成物４２を淡黄色固体として得た（５４ｍｇ、５５％）。ＬＣ／ＭＳ、システム１：ＲＴ１．２１分；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１３８９．５０（１００）。
（ｃ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−４−（（２Ｒ，５Ｒ）−３７−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−イソプロピル−２−メチル−４，７，３５−トリオキソ−１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−オクタオキサ−３，６，３４−トリアザヘプタトリアコンタンアミド）ベンジル １１−ヒドロキシ−８−（（５−（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１１−ヒドロキシ−１０−（（（４−（（１０Ｒ，１３Ｒ）−１０−イソプロピル−１３−メチル−８，１１−ジオキソ−２，５−ジオキサ−９，１２−ジアザテトラデカンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（４３）
化合物４２（２０３ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）およびマレイミド−ＰＥＧ8 酸（８７ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（２８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応物を、１．５時間撹拌した後、クロロホルム（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗ってから、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー［勾配をつけた溶出、１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ／１０％メタノールへ］により、化合物４３を淡黄色固体として得た（２０５ｍｇ、７２％）。ＬＣ／ＭＳ、システム１：ＲＴ５．７５分；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）９８２．９０（１００）、１９６３．７０（５）。
放出された化合物の活性
［Ｋ５６２アッセイ］
Ｋ５６２ヒト慢性骨髄性白血病細胞は、５％ＣＯ2を含有する湿潤雰囲気下、３７℃で、ＲＰＭ１ １６４０培地（１０％ウシ胎仔血清および２ｍＭのグルタミンを補充）に維持し、暗中３７℃で、所定の用量の薬物とともに１時間または９６時間インキュベートした。遠心分離（５分、３００ｇ）してインキュベーションを終了させ、細胞を、薬物を含まない培地で１回洗浄した。適切な薬物処理後、細胞を９６ウェルマイクロタイタープレートに移した（１ウェルあたり細胞１０4個、１試料あたり８ウェル）。次いで、プレートを、５％ＣＯ2を含有する湿潤雰囲気下、暗中３７℃に維持した。アッセイは、生細胞が持つ、黄色の溶解性テトラゾリウム塩３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ、Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｓｉｇｍａ）を還元して不溶性の紫色ホルマザン沈殿物にする能力に基づく。プレートを４日間インキュベーションし（対照細胞の個数を約１０倍に増加させ）た後、各ウェルにＭＴＴ溶液（リン酸緩衝食塩水中５ｍｇ／ｍＬ）２０μＬを添加して、プレートをさらに５時間インキュベートした。次いで、プレートを５分間３００ｇで遠心し、細胞ペレット以外の培地の大部分をピペットで吸い上げ、１ウェルあたり１０〜２０μＬを残した。各ウェルにＤＭＳＯ（２００μＬ）を添加し、試料を撹拌して確実に混合させた。次いで、Ｔｉｔｅｒｔｅｋ Ｍｕｌｔｉｓｃａｎ ＥＬＩＳＡプレートリーダーで、波長５５０ｎｍでの光学密度を測定し、用量反応曲線を構築した。各曲線について、最終光学密度を対照値の５０％に減少させるのに必要な用量をＩＣ50値として読んだ。
化合物ＲｅｌＡは、このアッセイで、０．４２５ｎＭのＩＣ50を有する。
複合体の形成
ＡＤＣ１Ａ
抗体１（１５．０ｍｇ、１００ナノモル）を、１０ｍｍのホウ酸ナトリウム（ｐＨ８．４）、２．５ｍｍのＥＤＴＡを含有する還元緩衝液１３ｍＬに希釈して、最終抗体濃度を１．１ｍｇ／ｍＬにした。ＴＣＥＰの１０ｍｍ溶液を加え（２モル当量／抗体、２００ナノモル、２０．０μＬ）、加熱ブロックにて、還元混合物を＋３７℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、化合物ＡをＤＭＳＯ溶液として加えた（１５モル当量／抗体、１．５μモル、１．５ｍＬのＤＭＳＯ中）。溶液を室温で一晩（１７時間）混合し、その後、複合化物をＮ−アセチルシステイン（１．５マイクロモル、１００ｍｍで１５μＬ）の付加によりクエンチし、次いで、ＡＫＴＡ（商標）ＦＰＬＣに注入した。ＡＫＴＡ（商標）ＦＰＬＣには、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ ＰＧを充填したＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＸＫ２６／１００カラムを使用し、滅菌濾過したリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）４．５ｍＬ／分で溶出させた。ＡＤＣ１Ａ単量体ピークに相当する画分をプールし、１５ｍＬ Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａｃｅｌｌ ５０ＫＤａ ＭＷＣＯスピンフィルターを使用して濃縮してから、分析し、滅菌濾過した。ＢＣＡアッセイは、最終ＡＤＣ１Ａ濃度が８．７ｍＬ中１．３６ｍｇ／ｍＬあることを示し、得られたＡＤＣ１Ａの質量は１１．８ｍｇ（収率７９％）である。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ−Ｃ１８ １５０×２．１ｍｍカラムを用い、水およびアセトニトリルで勾配を付けて溶出させ、２８０ｎｍおよび３３０ｎｍ（化合物Ａに特定的）で、ＡＤＣ１Ａの還元試料をＵＨＰＬＣ分析すると、軽鎖および重鎖が化合物Ａの複数分子に結合している混合物を示し、この結果は、抗体あたりの化合物Ａの分子数が２．６個という抗体あたり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ２００ ＳＥＣ １．７ｕｍ ４．６×１５０ｍｍカラムを用い、５％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌濾過したリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で溶出させ、２８０ｎｍで、ＡＤＣ１Ａの試料をＵＨＰＬＣ分析すると、単量体の純度は９８．７％であることがわかる。
ＡＤＣ２Ｂ
抗体 ２（５．０ｍｇ、３３．３ナノモル）を、７３ｍｍのホウ酸ナトリウム（ｐＨ８．４）、１．０ｍｍのＥＤＴＡを含有する還元緩衝液４．５ｍＬに希釈して、最終抗体濃度を１．０ｍｇ／ｍＬにした。ＴＣＥＰの１０ｍｍ溶液を加え（２モル当量／抗体、６７ナノモル、６．６μＬ）、加熱ブロックにて、還元混合物を＋３７℃で２．５時間加熱した。室温まで冷却した後、化合物ＢをＤＭＳＯ溶液として加えた（１３．３モル当量／抗体、４４４ナノモル、０．５ｍＬのＤＭＳＯ中）。溶液を室温で一晩（１７時間）混合し、その後、ＡＫＴＡ（商標）ＦＰＬＣに注入した。ＡＫＴＡ（商標）ＦＰＬＣには、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ ＰＧを充填したＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＸＫ２６／６００カラムを使用し、滅菌濾過したリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）２．５ｍＬ／分で溶出させる。ＡＤＣ２Ｂ単量体ピークに相当する画分をプールし、１５ｍＬ Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａｃｅｌｌ ５０ＫＤａ ＭＷＣＯスピンフィルターを使用して濃縮した後、分析し、滅菌濾過した。ＢＣＡアッセイは、最終ＡＤＣ２Ｂ濃度が３．２ｍＬ中０．８０ｍｇ／ｍＬあることを示し、得られたＡＤＣ２Ｂの質量は２．５４ｍｇ（収率５２％）である。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ−Ｃ１８ １５０×２．１ｍｍカラムを用い、水およびアセトニトリルで勾配を付けて溶出させ、２８０ｎｍおよび３３０ｎｍ（化合物Ｂに特定的）で、ＡＤＣ２Ｂの還元試料をＵＨＰＬＣ分析すると、軽鎖および重鎖が化合物Ｂの複数分子に結合している混合物を示し、この結果は、抗体あたりの化合物Ｂの分子数が２．３個という抗体あたり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ２００ ＳＥＣ １．７ｕｍ ４．６×１５０ｍｍカラムを用い、５％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌濾過したリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で溶出させ、２８０ｎｍ で、ＡＤＣ２Ｂの試料をＵＨＰＬＣ分析すると、単量体の純度は９９．４％であることがわかる。
ＡＤＣ１Ｃ
抗体 １（１２．０ｍｇ、８０．０ナノモル）を、１０ｍｍのホウ酸ナトリウム（ｐＨ８．４）、２．５ｍｍのＥＤＴＡを含有する還元緩衝液８．５ｍＬに希釈して、最終抗体濃度を１．３ｍｇ／ｍＬにした。ＴＣＥＰの１０ｍｍ溶液を加え（２モル当量／抗体、１６０ナノモル、１６．０μＬ）、加熱ブロックにて、還元混合物を＋３７℃で２．５時間加熱した。室温まで冷却した後、化合物ＣをＤＭＳＯ溶液として加えた（１０モル当量／抗体、８００ナノモル、１．０ｍＬのＤＭＳＯ中）。溶液を室温で３時間混合し、その後、複合化物をＮ−アセチルシステイン（１６００ナノモル、１００ｍｍで１６μＬ）の付加によりクエンチし、ＡＫＴＡ（商標）ＦＰＬＣに注入した。ＡＫＴＡ（商標）ＦＰＬＣには、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ ＰＧを充填したＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＸＫ２６／１００カラムを使用し、滅菌濾過したリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）４．５ｍＬ／分で溶出させた。ＡＤＣ１Ｃ単量体ピークに相当する画分をプールし、１５ｍＬ Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａｃｅｌｌ ５０ＫＤａ ＭＷＣＯスピンフィルターを使用して濃縮してから、分析し、滅菌濾過した。ＢＣＡアッセイは、最終ＡＤＣ１Ｃ濃度が１３．４ｍＬ中０．６１ｍｇ／ｍＬであり、得られたＡＤＣ１Ｃの質量は８．１４ｍｇ（収率６８％）であることを示す。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ−Ｃ１８ １５０×２．１ｍｍカラムを用い、水およびアセトニトリルで勾配を付けて溶出させ、２８０ｎｍおよび３３０ｎｍ（化合物Ｃに特定的）で、ＡＤＣ１Ｃの還元試料をＵＨＰＬＣ分析すると、軽鎖および重鎖が化合物Ｃの複数分子に結合している混合物を示し、この結果は、抗体あたりの化合物Ｃの分子数が２．３個という抗体あたり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ２００ ＳＥＣ １．７ｕｍ ４．６×１５０ｍｍカラムを用い、５％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌濾過したリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で溶出させ、２８０ｎｍで、ＡＤＣ１Ｃの試料をＵＨＰＬＣ分析すると、単量体の純度は９７．８％であることがわかる。
ＡＤＣ１Ｃ−２
抗体 １（１５．０ｍｇ、１００ナノモル）を、１３．５ｍＬの１０ｍｍ ホウ酸ナトリウム（ｐＨ ８．４）、１ｍｍ ＥＤＴＡ 溶液に希釈し、最終抗体濃度を１．１ｍｇ／ｍＬとした。２ｍｍのＴＣＥＰ溶液を加え（１．６モル当量／抗体、１６０ナノモル、８０μＬ）、還元混合物をインキュベーターにて＋３７℃で９０分間加熱した。室温まで冷却した後、化合物ＣをＤＭＳＯ溶液として加えた（１０．０モル当量／抗体、１００００ナノモル、１．５ｍＬのＤＭＳＯ中）。溶液を室温で１．５時間混合し、その後、複合化物をＮ−アセチルシステイン（４マイクロモル、１０ｍｍで４００μＬ）の付加によりクエンチし、次いで、ＡＫＴＡ（商標）ＦＰＬＣに注入した。ＡＫＴＡ（商標）ＦＰＬＣには、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ ＰＧを充填したＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＨｉＬｏａｄ（商標）２６／６００カラムを使用し、滅菌濾過したリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）２．６ｍＬ／分で溶出させる。ＡＤＣ１Ｃ−２単量体ピークに相当する画分をプールし、１５ｍＬ Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａｃｅｌｌ ５０ＫＤａ ＭＷＣＯスピンフィルターを使用して濃縮した後、分析し、滅菌濾過した。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ−Ｃ１８ １５０×２．１ｍｍカラムを用い、水およびアセトニトリルで勾配を付けて溶出させ、２８０ｎｍおよび３３０ｎｍ（化合物Ｃに特定的）で、ＡＤＣ１Ｃ−２の還元試料をＵＨＰＬＣ分析すると、軽鎖および重鎖が化合物Ｃの複数分子に結合している混合物を示し、この結果は、抗体あたりの化合物Ｃの分子数が２．３９個という抗体あたり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｙａｒｒａ ３ｕ ＳＥＣ−３０００ ３００ｘ４．６０ｍｍを用い、２００ｍｍリン酸カリウムｐＨ６．９５、２５０ｍｍ塩化カリウムおよび１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌濾過したＳＥＣ 緩衝液で溶出させ、２８０ｎｍで、ＡＤＣ１Ｃ−２の試料をＵＨＰＬＣ分析すると、単量体の純度は９９．８％で二量体は０．２％であることがわかる。ＨＰＬＣ濃度アッセイは、最終ＡＤＣ１Ｃ−２濃度が７．７２ｍＬ中０．９８ｍｇ／ｍＬであり、得られたＡＤＣ１Ｃ−２の量が７．５ｍｇ（収率５０％）であることを示す。
上記抗体１はハーセプチンである。
Ｉｎ ｖｉｔｒｏのＡＤＣ有効性試験
ＡＤＣ１Ａ
ＡＤＣ１Ａの細胞毒性を、上記の通り細胞毒性アッセイで評価し、得られた結果を図１に示す。実線は、抗原発現細胞株（ＡＥＣＬ）を表し、破線は、抗原非発現細胞株（ＡＮＥＣＬ）を表し、エラーバーは、±標準偏差を示す。
上記ＡＥＣＬはＢＴ４７４であり、ＡＮＥＣＬはＭＤＡＭＢ４６８である。
Ｉｎ ｖｉｖｏのＡＤＣ有効性試験
ＣＢ．１７ ＳＣＩＤマウス（８週〜１２週齢）に、腫瘍断片１ｍｍ3を側腹部に皮下注射する。腫瘍の大きさが平均で１００〜１５０ｍｇに到達したら、治療を開始する。マウスの体重を週に２回測定する。腫瘍の大きさを週に２回測定する。動物は個別に観察する。実験の終点は、腫瘍体積が１０００ｍｍ3または６７日の時点、いずれか早く到達した方である。反応者についてはその後も追跡することができる。
１群につき１０匹の異種移植されるマウスの複数の群に、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）もしくは抗体そのままを含むリン酸緩衝食塩水（ビヒクル）０．２ｍｌまたはビヒクル単独０．２ｍｌを静脈内注射する。ＡＤＣ濃度は、単回投与で、例えば、０．３または１．０ｍｇのＡＤＣ／ｋｇ体重となるように調整する。各マウスに、一定間隔、例えば、１週間間隔で、３回、同一用量を与えることができる。
図２は、１群につき１０匹のマウスで、ＡＤＣ１Ａを０．３ｍｇ／ｋｇ（実線）または１．０ｍｇ／ｋｇ（破線）の用量で投与されたマウスと、ビヒクル（点線）対照とを比較して、各群の平均腫瘍体積における効果を示す。
図３は、１群につき１０匹のマウスで、ＡＤＣ１Ｃを０．３ｍｇ／ｋｇ（実線）または１．０ｍｇ／ｋｇ（破線）の用量で投与されたマウスと、ビヒクル（点線）対照とを比較して、各群の平均腫瘍体積における効果を示す。
図２および３で報告する試験の腫瘍はＢＴ４７４腫瘍であった。
上に記載される文献および他の参照は全て、本明細書中に参照として援用される。
略号
Ａｃ アセチル
Ａｃｍ アセトアミドメチル
Ａｌｌｏｃ アリルオキシカルボニル
Ｂｏｃ ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ｔ−Ｂｕ ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｚｌ ベンジル、ただしＢｚｌ−ＯＭｅはメトキシベンジルであり、Ｂｚｌ−Ｍｅはメチルベンゼンである
ＣｂｚまたはＺ ベンジルオキシ−カルボニル、ただし、Ｚ−ＣｌおよびＺ−Ｂｒは、それぞれ、クロロ−およびブロモベンジルオキシカルボニルである
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｄｎｐ ジニトロフェニル
ＤＴＴ ジチオトレイトール
Ｆｍｏｃ ９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル
ｉｍｐ Ｎ−１０イミン保護基：３−（２−メトキシエトキシ）プロパノアート−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ
ＭＣ−ＯＳｕ マレイミドカプロイル−Ｏ−Ｎ−スクシンイミド
Ｍｏｃ メトキシカルボニル
ＭＰ マレイミドプロパンアミド
Ｍｔｒ ４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル
ＰＡＢ ｐａｒａ−アミノベンジルオキシカルボニル
ＰＥＧ エチレンオキシ
ＰＮＺ ｐ−ニトロベンジル カルバマート
Ｐｓｅｃ ２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル
ＴＢＤＭＳ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＰＳ ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
Ｔｅｏｃ ２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル
Ｔｏｓ トシル
Ｔｒｏｃ ２，２，２−トリクロロ（ｔｒｃｈｌｏｒ）エトキシカルボニルクロリド
Ｔｒｔ トリチル
Ｘａｎ キサンチル

Claims (14)

  1. 以下の式Ｃ：
    の化合物又はその塩、又はそれらの溶媒和物。
  2. 以下の式ＣｏｎｊＣ：
    （ただし、式中、ＣＢＡは抗体または抗体断片を表す）、
    の複合体。
  3. 前記抗体または抗体断片は、腫瘍関連抗原の抗体または抗体断片である、請求項２に記載の複合体。
  4. 前記抗体または抗体断片は、以下の（１）〜（８８）から選択される１種または複数の腫瘍関連抗原または細胞表面受容体に結合する抗体である、請求項２に記載の複合体：
    （１）ＢＭＰＲ１Ｂ；
    （２）Ｅ１６；
    （３）ＳＴＥＡＰ１；
    （４）０７７２Ｐ；
    （５）ＭＰＦ；
    （６）Ｎａｐｉ３ｂ；
    （７）Ｓｅｍａ ５ｂ；
    （８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ；
    （９）ＥＴＢＲ；
    （１０）ＭＳＧ７８３；
    （１１）ＳＴＥＡＰ２；
    （１２）ＴｒｐＭ４；
    （１３）ＣＲＩＰＴＯ；
    （１４）ＣＤ２１；
    （１５）ＣＤ７９ｂ；
    （１６）ＦｃＲＨ２；
    （１７）ＨＥＲ２；
    （１８）ＮＣＡ；
    （１９）ＭＤＰ；
    （２０）ＩＬ２０Ｒ−α；
    （２１）ブレビカン；
    （２２）ＥｐｈＢ２Ｒ；
    （２３）ＡＳＬＧ６５９；
    （２４）ＰＳＣＡ；
    （２５）ＧＥＤＡ；
    （２６）ＢＡＦＦ−Ｒ；
    （２７）ＣＤ２２；
    （２８）ＣＤ７９ａ；
    （２９）ＣＸＣＲ５；
    （３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ；
    （３１）Ｐ２Ｘ５；
    （３２）ＣＤ７２；
    （３３）ＬＹ６４；
    （３４）ＦｃＲＨ１；
    （３５）ＩＲＴＡ２；
    （３６）ＴＥＮＢ２；
    （３７）ＰＳＭＡ−ＦＯＬＨ１；
    （３８）ＳＳＴ；
    （３９）ＩＴＧＡＶ；
    （４０）ＩＴＧＢ６；
    （４１）ＣＥＡＣＡＭ５；
    （４２）ＭＥＴ；
    （４３）ＭＵＣ１；
    （４４）ＣＡ９；
    （４５）ＥＧＦＲｖＩＩＩ；
    （４６）ＣＤ３３；
    （４７）ＣＤ１９；
    （４８）ＩＬ２ＲＡ；
    （４９）ＡＸＬ；
    （５０）ＣＤ３０−ＴＮＦＲＳＦ８；
    （５１）ＢＣＭＡ−ＴＮＦＲＳＦ１７；
    （５２）ＣＴ Ａｇｓ−ＣＴＡ；
    （５３）ＣＤ１７４；
    （５４）ＣＬＥＣ１４Ａ；
    （５５）ＧＲＰ７８−ＨＳＰＡ５；
    （５６）ＣＤ７０；
    （５７）ＣＤ３２、ＬＧＲ５、又はＣＤ１３３；
    （５８）ＡＳＧ−５；
    （５９）ＥＮＰＰ３；
    （６０）ＰＲＲ４；
    （６１）ＧＣＣ−ＧＵＣＹ２Ｃ；
    （６２）Ｌｉｖ−１−ＳＬＣ３９Ａ６；
    （６３）５Ｔ４；
    （６４）ＣＤ５６−ＮＣＭＡ１；
    （６５）ＣａｎＡｇ；
    （６６）ＦＯＬＲ１；
    （６７）ＧＰＮＭＢ；
    （６８）ＴＩＭ−１−ＨＡＶＣＲ１；
    （６９）ＲＧ−１；
    （７０）Ｂ７−Ｈ４−ＶＴＣＮ１；
    （７１）ＰＴＫ７；
    （７２）ＣＤ３７；
    （７３）ＣＤ１３８−ＳＤＣ１；
    （７４）ＣＤ７４；
    （７５）クローディン−ＣＬ；
    （７６）ＥＧＦＲ；
    （７７）Ｈｅｒ３；
    （７８）ＲＯＮ−ＭＳＴ１Ｒ；
    （７９）ＥＰＨＡ２；
    （８０）ＣＤ２０−ＭＳ４Ａ１；
    （８１）テネイシンＣ−ＴＮＣ；
    （８２）ＦＡＰ；
    （８３）ＤＫＫ−１；
    （８４）ＣＤ５２；
    （８５）ＣＳ１−ＳＬＡＭＦ７；
    （８６）エンドグリン−ＥＮＧ；
    （８７）アネキシンＡ１−ＡＮＸＡ１；
    （８８）Ｖ−ＣＡＭ（ＣＤ１０６）−ＶＣＡＭ１。
  5. 前記抗体または抗体断片は、システイン操作した抗体である、請求項２から４のいずれか１項に記載の複合体。
  6. 抗体（Ａｂ）に対する薬物（Ｄ）の薬物積載量（ｐ）は、１〜８の整数である、請求項２から５のいずれか１項に記載の複合体。
  7. ｐは、１、２、３、または４である、請求項６に記載の複合体。
  8. 請求項２から７のいずれか１項に記載の薬物複合体化合物の混合物を含む組成物であって、抗体薬物複合体化合物の該混合物中の抗体あたりの平均薬物積載量は１〜８である、組成物。
  9. 治療に用いるための、請求項２から７のいずれか１項に記載の複合体または請求項８に記載の組成物。
  10. 治療対象の増殖性疾患を治療するのに用いるための、請求項２から７のいずれか１項に記載の複合体または請求項８に記載の組成物。
  11. 治療対象の癌を治療するのに用いるための、請求項２から７のいずれか１項に記載の複合体または請求項８に記載の組成物。
  12. 請求項２から７のいずれか１項に記載の複合体または請求項８に記載の組成物、および薬学的に許容可能な希釈剤、キャリア、または賦形剤を含む、医薬組成物。
  13. 治療上有効量の化学療法薬をさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 請求項２から７のいずれか１項に記載の複合体または請求項８に記載の組成物を調製する方法であって、抗体または抗体断片を、請求項１に定義されるとおりの化合物Ｃと反応させる工程を含む、方法。
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