CN110452242A - 吡咯并苯并二氮杂卓及其结合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及吡咯并苯并二氮杂卓及其结合物。具体而言，本发明涉及式I的化合物及其盐和溶剂化物，并且还涉及包含式I的化合物或其盐或溶剂化物的结合物。

Description

吡咯并苯并二氮杂卓及其结合物
本申请是申请日为2013年12月20日的题为“吡咯并苯并二氮杂卓及 其结合物”的中国专利申请号201380073613.1的分案申请。
技术领域
本发明涉及吡咯并苯并二氮杂卓(吡咯并苯并二氮杂PBD)及包 含在靶向结合物中的吡咯并苯并二氮杂卓。本发明的PBD是以混合的二 聚物形式，其中，一个PBD部分包含具有用于连接至细胞结合剂的不稳 定N10基团的亚胺以及另一部分包含胺或氨基基团。
背景技术
吡咯并苯并二氮杂卓
一些吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)具有识别并结合特定DNA序列的 能力；优选的序列是PuGPu。于1965年发现了第一种PBD抗肿瘤抗生素， 安曲霉素(Leimgruber,et al.,J.Am.Chem.Soc.,87,5793-5795(1965)； Leimgruber,et al.,J.Am.Chem.Soc.,87,5791-5793(1965))。此后，已经报 道了大量天然存在的PBD，并且针对各种类似物已经开发了超过10种合 成途径(Thurston,et al.,Chem.Rev.1994,433-465(1994))。家族成员包括 赤霉素(abbeymycin)(Hochlowski,et al.,J.Antibiotics,40,145-148 (1987))、契卡霉素(chicamycin)(Konishi,et al.,J.Antibiotics,37,200-206 (1984))、DC-81(日本专利58-180487；Thurston,et al.,Chem.Brit.,26, 767-772(1990)；Bose,et al.,Tetrahedron,48,751-758(1992))、甲基氨茴霉 素(Kuminoto,et al.,J.Antibiotics,33,665-667(1980))、新茴霉素 (neothramycin)A和B(Takeuchi,et al.,J.Antibiotics,29,93-96(1976))、 普罗茴霉素(porothramycin)(Tsunakawa,et al.,J.Antibiotics,41,1366-1373 (1988))、普拉斯卡素(prothracarcin)(Shimizu,et al,J.Antibiotics,29,2492-2503(1982)；Langley and Thurston,J.Org.Chem.,52,91-97(1987))、 西班米星(sibanomicin)(DC-102)(Hara,et al.,J.Antibiotics,41,702-704 (1988)；Itoh,etal.,J.Antibiotics,41,1281-1284(1988))、西伯利亚霉素(sibiromycin)(Leber,et al.,J.Am.Chem.Soc.,110,2992-2993(1988))和 托马霉素(tomamycin)(Arima,et al.,J.Antibiotics,25,437-444(1972))。 PBD是以下一般结构：
它们的区别在于取代基的数量、类型和位置，在于它们的芳香族A环 和吡咯并C环两者，以及在于C环的饱和度。在B环中，在N10-C11位 置(其是负责使DNA烷基化的亲电中心)处存在亚胺(N＝C)、甲醇胺 (NH-CH(OH))或甲醇胺甲醚(NH-CH(OMe))。所有已知的天然产物都 在手性C11a位置处具有(S)-构型，当从C环向A环观察时，该构型为它 们提供右手扭转。这给予它们用于与B型DNA的小沟的等螺旋性 (isohelicity)的适当的三维形状，获得在结合位点处的滑动配合(Kohn,In Antibiotics III.Springer-Verlag,New York,pp.3-11(1975)；Hurley and Needham-VanDevanter,Acc.Chem.Res.,19,230-237(1986))。它们在小沟中 形成加合物的能力使它们能够干扰DNA的加工，因此它们可用作抗肿瘤 剂。
之前公开了经由灵活的亚烷基接头通过它们的C8/C’-羟基官能团将 两个PBD单元结合在一起可以加强这些分子的生物活性(Bose,D.S.,et al., J.Am.Chem.Soc.,114,4939-4941(1992)；Thurston,D.E.,et al.,J.Org.Chem., 61,8141-8147(1996))。认为PBD二聚物形成序列选择性的DNA损伤， 如回文结构5’-Pu-GATC-Py-3’链间交联(Smellie,M.,et al.,Biochemistry, 42,8232-8239(2003)；Martin,C.,et al.,Biochemistry,44,4135-4147)，认为 这是它们的生物活性的主要原因。PBD二聚物的一个实例，SG2000 (SJG-136)：
近年来已经进入肿瘤学领域的II期临床试验(Gregson,S.,et al.,J.Med.Chem.,44,737-748(2001)；Alley,M.C.,et al.,Cancer Research,64, 6700-6706(2004)；Hartley,J.A.,et al.,Cancer Research,64,6693-6699 (2004))。
WO 2011/130598公开了结合物，以及具体地公开了包含PBD二聚物 的抗体结合物，该PBD二聚物通过一个PBD部分上的N10位置经由接头 连接至细胞结合剂。2012年10月12日提交的共同未决国际申请 PCT/US2012/59864公开了通过一个PBD部分上的N10位置经由含硫接头 连接至细胞结合剂的PBD二聚物。
在2002年，Kamal描述了在一个PBD中具有亚胺键且在另一PBD 中具有酰胺基团的PBD二聚物的合成和评估(Kamal,A,et al.,J. Med.Chem.,2002,4679-4688)，如：
在2004年，它描述了在一个PBD中具有亚胺键且在另一PBD中具 有胺键的PBD二聚物的合成和评估(Kamal,A,et al.,Bioorg.Med.Chem.,12 (2004)5427-5436)，如：
这些化合物不能交联DNA，但是示出具有一些细胞毒性。
发明内容
本发明的一个方面包括具有式I的化合物：
及其盐和溶剂化物，其中：
当C2和C3之间存在双键时，R2选自由以下组成的组：
(ia)C5-10芳基基团，可选地被选自包括以下的组中的一个或多个取代基 取代：卤素、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C1-7烷基、C3-7杂环基和双-氧 基-C1-3亚烷基；
(ib)C1-5饱和脂肪族烷基；
(ic)C3-6饱和环烷基；
(id)其中，R11、R12和R13中的每个独立地选自H、C1-3饱 和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基，其中，R2基团中碳原子的总数不 大于5；
(ie)其中，R15a和R15b中的一个是H，并且另一个选自： 苯基，该苯基可选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和 苯硫基；和
(if)其中，R14选自：H；C1-3饱和烷基；C2-3烯基；C2-3炔基；环丙基；苯基，该苯基可选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取 代；吡啶基；和苯硫基；
当C2和C3之间存在单键时，
R2是其中，R16a和R16b独立地选自H、F、C1-4饱和烷基、C2-3烯基，该烷基和烯基基团可选地被选自C1-4烷基氨基和C1-4烷基酯的基团 取代；或当R16a和R16b中的一个是H时，另一个选自腈和C1-4烷基酯； 当C2’和C3’之间存在双键时，R12选自由以下组成的组：
(ia)C5-10芳基基团，可选地被选自包括以下的组中的一个或多个取代基 取代：卤素、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C1-7烷基、C3-7杂环基和双-氧 基-C1-3亚烷基；
(ib)C1-5饱和脂肪族烷基；
(ic)C3-6饱和环烷基；
(id)其中，R21、R22和R23中的每个独立地选自H、C1-3饱和 烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基，其中，R12基团中碳原子的总数不大 于5；
(ie)其中，R25a和R25b中的一个是H，并且另一个选自：苯 基，该苯基可选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和苯 硫基；和
(if)其中，R24选自：H；C1-3饱和烷基；C2-3烯基；C2-3炔基； 环丙基；苯基，所述苯基可选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代； 吡啶基；和苯硫基；
当C2’和C3’之间存在单键时，
R12是其中，R26a和R26b独立地选自H、F、C1-4饱和烷基、C2-3烯基，该烷基和烯基基团可选地被选自C1-4烷基氨基和C1-4烷基酯的基团 取代；或，当R26a和R26b中的一个是H时，另一个选自腈和C1-4烷基酯；R6和R9独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR′、硝基、Me3Sn和卤素；
其中，R和R’独立地选自可选取代的C1-12烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基 基团；
R7选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、硝基、Me3Sn 和卤素；
R″是C3-12亚烷基基团，该链可以被一个或多个以下项所中断：杂原子， 例如O、S、NRN2(其中，RN2是H或C1-4烷基)，和/或芳环，例如苯或吡 啶；
Y和Y′选自O、S或NH；
R6’、R7’、R9’分别选自与R6、R7和R9相同的基团；
R20是H或Me且R21a和R21b都是H或一起形成＝O；
RL是用于连接至细胞结合剂的接头；
R11b选自OH、ORA，其中，RA是C1-4烷基和SOzM，其中，z是2或3并 且M是单价药用阳离子。
本发明的第二方面提供了本发明的第一方面的化合物在制造用于治 疗增殖性疾病的药剂中的用途。第二方面还提供了在增殖性疾病的治疗中 使用的本发明的第一方面的化合物。
本领域普通技术人员能够容易地确定候选化合物是否治疗任何特定 细胞类型的增殖性病症。例如，在以下的实例中描述了测定法，它们可以 方便地用于评价特定化合物所提供的活性。
本发明的第三方面提供了制作本发明的第一方面的化合物的方法，包 括以下列出的方法步骤中的至少一个。
在第四方面，本发明涉及包含连接至靶向剂的PBD的二聚物的结合 物或其药用盐或溶剂化物(同上)，其中，PBD二聚物是式I的衍生物。
在一些实施方式中，结合物具有以下式IV：
L-(RL’-D)p (IV)，
或其药用盐或溶剂化物，其中，L是配体单元(即，靶向剂)，RL’是接头 单元以及D是药物单元，该药物单元是式I的PBD二聚物，除了RL’取代 了RL。因此，D是式II：
其中，波浪线表示RL’的附接点。
式IV中的下标p是1至20的整数。因此，结合物包含通过接头单元 共价连接至至少一个药物单元的配体单元。配体单元是结合至靶向部分的 靶向剂，下文进行了更全面的描述。例如，配体单元可以确切结合至细胞 组分(细胞结合剂)或结合至其他感兴趣的靶分子。因此，本发明还提供 了用于治疗例如各种癌症和自身免疫性疾病的方法。这些方法包括结合物 的使用，其中，配体单元是确切结合至靶分子的靶向剂。配体单元可以是 例如蛋白质、多肽或肽如抗体、抗体的抗原结合片段或其他结合剂，如 Fc融合蛋白。
载药量(drug loading)由p代表，每配体单元(例如，抗体)药物分 子的数目。载药量可以在每配体单元(例如，Ab或mAb)1至20个药物 单元(D)的范围内。对于组合物，p代表该组合物中结合物的平均载药 量，并且p在1至20的范围内。
本发明的一个进一步方面提供了式A的化合物：
及其盐和溶剂化物，其中，所有取代基如以上所定义。
具体实施方式
定义
药用阳离子
在Berge,et al.,J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)中讨论了药用单价和二价 阳离子的实例，通过引用将其结合于此。
药用阳离子可以是无机阳离子或有机阳离子。
药用单价无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子如Na+和K+。药 用二价无机阳离子的实例包括但不限于碱土金属阳离子如Ca2+和Mg2+。 药用有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即，NH4 +)和取代的铵离子 (例如，NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)。一些合适的取代的铵离子的实 例是源自以下的那些：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、 乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇以 及氨基酸，如赖氨酸和精氨酸。常见的季铵离子的实例是N(CH3)4 +。
取代基
如本文所使用的，短语“可选取代的”涉及其可以是未取代的或其可以 是取代的母基团。
除非另外指定，否则本文所用的术语“取代的”涉及带有一个或多个取 代基的母基团。术语“取代基”在本文中是在常规意义上使用并且是指这样 的化学部分，其共价连接于，或者如果合适的话，稠合于母基团。各种取 代基是众所周知的，并且用于它们的形成和引入至各种母基团的方法也是 众所周知的。
下文中更详细地描述取代基的实例。
C1-12烷基：如本文所使用的，术语“C1-12烷基”涉及通过从具有1至12 个碳原子的烃化合物的碳原子除去氢原子所得到的单价部分，其可以是脂 肪族或脂环族，并且其可以是饱和或不饱和的(例如部分不饱和的、完全 不饱和的)。如本文所使用的，术语“C1-4烷基”涉及通过从具有1至4个碳 原子的烃化合物的碳原子除去氢原子所得到的单价部分，其可以是脂肪族 或脂环族，并且其可以是饱和或不饱和的(例如部分不饱和的、完全不饱 和的)。因此，术语“烷基”包括以下讨论的亚类：烯基、炔基、环烷基等。
饱和烷基基团的实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)、 丁基(C4)、戊基(C5)、己基(C6)和庚基(C7)。
饱和线性烷基基团的实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、正丙 基(C3)、正丁基(C4)、正戊基(戊基)(C5)、正己基(C6)和正庚基(C7)。
饱和支链烷基基团的实例包括异丙基(C3)、异丁基(C4)、仲丁基(C4)、 叔丁基(C4)、异戊基(C5)和新戊基(C5)。
C2-12烯基：本文所使用的，术语“C2-12烯基”涉及具有一个或多个碳- 碳双键的烷基基团。
不饱和烯基基团的实例包括但不限于乙烯基(ethenyl)(乙烯基 (vinyl)，-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH＝CH-CH3)、2-丙烯基(烯丙基， -CH-CH＝CH2)、异丙烯基(1-甲基乙烯基，-C(CH3)＝CH2)、丁烯基(C4)、 戊烯基(C5)和己烯基(C6)。
C2-12炔基：如本文所使用的，术语“C2-12炔基”涉及具有一个或多个碳 -碳三键的烷基基团。
不饱和炔基基团的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)和2-丙炔基(炔 丙基，-CH2-C≡CH)。
C3-12环烷基：如本文所使用的，术语“C3-12环烷基”涉及烷基基团，其 也是环基基团；即，通过从环烃(碳环)化合物的脂环原子除去氢原子得 到的单价部分，该单价部分具有3至7个碳原子，包括3至7个环原子。
环烷基基团的实例包括但不限于源自以下的那些：
饱和单环烃化合物：
环丙烷(C3)、环丁烷(C4)、环戊烷(C5)、环己烷(C6)、环庚烷(C7)、 甲基环丙烷(C4)、二甲基环丙烷(C5)、甲基环丁烷(C5)、二甲基环丁 烷(C6)、甲基环戊烷(C6)、二甲基环戊烷(C7)、和甲基环己烷(C7)； 不饱和单环烃化合物：
环丙烯(C3)、环丁烯(C4)、环戊烯(C5)、环己烯(C6)、甲基环丙 烯(C4)、二甲基环丙烯(C5)、甲基环丁烯(C5)、二甲基环丁烯(C6)、 甲基环戊烯(C6)、二甲基环戊烯(C7)和甲基环己烯(C7)；以及
饱和多环烃化合物：
降蒈烷(C7)、降蒎烷(C7)、降莰烷(C7)。
C3-20杂环基：如本文所使用的，术语“C3-20杂环基”涉及通过从杂环化 合物的环原子上除去氢原子得到的单价部分，该部分具有3至20个环原 子，其中1至10个是环杂原子。优选地，每个环具有3至7个环原子， 其中1至4个是环杂原子。
在该上下文中，前缀(例如C3-20、C3-7、C5-6等)表示环原子的数目 或环原子的数目范围，而不管是碳原子或杂原子。例如，如本文所使用的， 术语“C5-6杂环基”涉及具有5或6个环原子的杂环基基团。
单环杂环基基团的实例包括但不限于源自以下的那些：
N1：氮杂环丙烷(C3)、氮杂环丁烷(C4)、吡咯烷(四氢化吡咯)(C5)、 吡咯啉(例如，3-吡咯啉、2,5-二氢吡咯)(C5)、2H-吡咯或3H-吡咯(异 吡咯、异噁唑)(C5)、哌啶(C6)、二氢吡啶(C6)、四氢吡啶(C6)、氮 杂卓(C7)；
O1：氧杂环丙烷(C3)、氧杂环丁烷(C4)、氧杂环戊烷(四氢呋喃) (C5)、氧杂环戊二烯(二氢呋喃)(C5)、环氧己烷(四氢吡喃)(C6)、 二氢吡喃(C6)、吡喃(C6)、氧杂卓((C7)；
S1：硫杂环丙烷(C3)、硫杂环丁烷(C4)、硫杂环戊烷(四氢噻吩) (C5)、硫杂环己烷(四氢噻喃)(C6)、硫杂环庚烷(thiepane)(C7)；
O2：二氧杂环戊烷(C5)、二氧杂环己烷(C6)和二氧杂环庚烷(C7)；
O3：三氧杂环己烷(C6)；
N2：咪唑烷(C5)、吡唑烷(二偶氮烷)(C5)、咪唑啉(C5)、吡唑啉 (二氢吡唑)(C5)、哌嗪(C6)；
N1O1：四氢噁唑(C5)、二氢噁唑(C5)、四氢异噁唑(C5)、二氢异 噁唑(C5)、吗啉(C6)、四氢噁嗪(C6)、二氢噁嗪(C6)、噁嗪(C6)；
N1S1：噻唑啉(C5)、噻唑烷(C5)、硫代吗啉(C6)；
N2O1：噁二嗪(C6)；
O1S1：氧硫杂环戊二烯(oxathiole)(C5)和氧硫杂环己烷(C6)；和
N1O1S1：噁噻嗪(C6)。
取代的单环杂环基基团的实例包括源自环形式的糖类的那些，例如， 呋喃糖(C5)如阿拉伯呋喃糖、来苏呋喃糖、呋喃核糖和呋喃木糖，和吡 喃糖(C6)如吡喃阿洛糖、吡喃阿卓糖、吡喃葡萄糖、吡喃甘露糖、吡喃 古洛糖、吡喃艾杜糖(idopyranose)、吡喃半乳糖和吡喃塔罗糖 (talopyranose)。
C5-20芳基：如本文所使用的，术语“C5-20芳基”涉及通过从芳香族化合 物的芳环原子上除去氢原子得到的单价部分，该部分具有3至20个环原 子。如本文所用的，术语“C5-7芳基”涉及从芳香族化合物的芳环原子除去 氢原子得到的单价部分，该部分具有5至7个环原子，以及如本文使用的， 术语“C5-10芳基”涉及从芳香族化合物的芳环原子除去氢原子得到的单价 部分，该部分具有5至10个环原子。优选地，每个环具有5至7个环原 子。
在该上下文中，前缀(例如C3-20、C5-7、C5-6、C5-10等)表示环原子(碳 原子或杂原子)的数目或环原子的数目范围。例如，如本文所使用的，术 语“C5-6芳基”涉及具有5或6个环原子的芳基基团。
如在“碳芳基基团”中，环原子可以全部是碳原子。
碳芳基基团的实例包括但不限于源自以下的那些：苯(即，苯基) (C6)、萘(C10)、薁(C10)、蒽(C14)、菲(C14)、并四苯(C18)和芘(C16)。
包含稠环(其中的至少一个是芳环)的芳基基团的实例包括但不限于 源自以下的基团：茚满(例如，2,3-二氢-1H-茚)(C9)、茚(C9)、异茚(C9)、 四氢化萘(1,2,3,4-四氢化萘)(C10)、苊(C12)、芴(C13)、非那烯(C13)、 醋菲(C15)和醋蒽(C16)。
可替代地，如在“杂芳基基团”中，环原子可以包括一个或多个杂原子。 单环杂芳基基团的实例包括但不限于源自以下的那些：
N1：吡咯(唑)(C5)、吡啶(吖嗪)(C6)；
O1：呋喃(氧杂茂，oxole)(C5)；
S1：噻吩(thiophene)(噻吩，thiole)(C5)；
N1O1：噁唑(C5)、异噁唑(C5)、异噁嗪(C6)；
N2O1：噁二唑(呋咱)(C5)；
N3O1：噁三唑(C5)；
N1S1：噻唑(C5)、异噻唑(C5)；
N2：咪唑(1,3-二唑)(C5)、吡唑(1,2-二唑)(C5)、哒嗪(1,2-二嗪) (C6)、嘧啶(1,3-二嗪)(C6)(例如，胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶)、吡 嗪(1,4-二嗪)(C6)；
N3：三唑(C5)、三嗪(C6)；和
N4：四唑(C5)。
包含稠环的杂芳基的实例包括但不限于：
源自苯并呋喃(O1)、异苯并呋喃(O1)、吲哚(N1)、异吲哚(N1)、 氮茚(N1)、吲哚啉(N1)、异吲哚啉(N1)、嘌呤(N4)(例如，腺嘌呤、 鸟嘌呤)、苯并咪唑(N2)、吲唑(N2)、苯并噁唑(N1O1)、苯并异噁唑(N1O1)、 苯并二噁茂(O2)、苯并呋咱(N2O1)、苯并三唑(N3)、苯并噻吩(S1)、 苯并噻唑(N1S1)、苯并噻二唑((N2S)的C9(具有2个稠环)；
源自色烯(O1)、异色烯(O1)、色满(O1)、异色满(O1)、苯并二噁 烷(O2)、喹啉(N1)、异喹啉(N1)、喹嗪(N1)、苯并噁嗪(N1O1)、苯 并二嗪(N2)、吡啶并吡啶(N2)、喹喔啉(N2)、喹唑啉(N2)、噌啉(N2)、 酞嗪(N2)、萘啶(N2)、蝶啶(N4)的C10(具有2个稠环)；
源自苯并二氮杂卓(N2)的C11(具有2个稠环)；
源自咔唑(N1)、二苯并呋喃(O1)、二苯并噻吩(S1)、咔啉(N2)、 呸啶(N2)、吡啶并吲哚(N2)的C13(具有3个稠环)；和
源自吖啶(N1)、呫吨(O1)、噻吨(S1)、氧杂呫吨(O2)、吩噁噻(O1S1)、 吩嗪(N2)、吩噁嗪(N1O1)、吩噻嗪(N1S1)、噻蒽(S2)、菲啶(N1)、 菲绕啉(N2)、吩嗪(N2)的C14(具有3个稠环)。
以上基团，无论单独或作为另一取代基的一部分，其自身可以可选地 被选自自身和一个或多个以下所列的另外的取代基所取代。
卤素：-F、-Cl、-Br和-I。
羟基：-OH。
醚：-OR，其中，R是醚取代基，例如，C1-7烷基基团(也称为C1-7烷氧基基团，在以下讨论)、C3-20杂环基基团(也称为C3-20杂环氧基基团) 或C5-20芳基基团(也称为C5-20芳氧基基团)，优选地是C1-7烷基基团。
烷氧基：-OR，其中，R是烷基基团，例如，C1-7烷基基团。C1-7烷基 基团的实例包括但不限于-OMe(甲氧基)、-OEt(乙氧基)、-O(nPr)(正 丙氧基)、-O(iPr)(异丙氧基)、-O(nBu)(正丁氧基)、-O(sBu)(仲丁氧基)、 -O(iBu)(异丁氧基)和-O(tBu)(叔-丁氧基)。
缩醛：-CH(OR1)(OR2)，其中，R1和R2独立地是缩醛取代基，例如， C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选地是C1-7烷基基团， 或在“环”缩醛基团的情况中，R1和R2与它们附接的两个氧原子和它们附 接的碳原子一起形成具有4至8个环原子的杂环。缩醛基团的实例包括但 不限于-CH(OMe)2、-CH(OEt)2和-CH(OMe)(OEt)。
半缩醛：-CH(OH)(OR1)，其中，R1是半缩醛取代基，例如，C1-7烷基 基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选地是C1-7烷基基团。半缩醛 基团的实例包括但不限于-CH(OH)(OMe)和-CH(OH)(OEt)。
缩酮：-CR(OR1)(OR2)，其中，R1和R2如对缩醛定义的，并且R是除 氢之外的缩酮取代基，例如，C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基 基团，优选地是C1-7烷基基团。缩酮基团的实例包括但不限于 -C(Me)(OMe)2、-C(Me)(OEt)2、-C(Me)(OMe)(OEt)、-C(Et)(OMe)2、-C(Et)(OEt)2和-C(Et)(OMe)(OEt)。
半缩酮：-CR(OH)(OR1)，其中，R1如对半缩醛定义的，并且R是除 氢之外的半缩酮取代基，例如，C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳 基基团，优选地是C1-7烷基基团。半缩酮基团的实例包括但不限于 -C(Me)(OH)(OMe)、-C(Et)(OH)(OMe)、-C(Me)(OH)(OEt)和 -C(Et)(OH)(OEt)。
氧代(酮基、-酮)：＝O。
硫酮(Thione)(硫代酮(thioketone))：＝S。
亚氨基(亚胺)：＝NR，其中，R是亚氨基取代基，例如，氢、C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选地是氢或C1-7烷基基团。 酯基团的实例包括但不限于＝NH、＝NMe、＝NEt和＝NPh。
甲酰基(甲醛基(carbaldehyde)，甲醛(carboxaldehyde))：-C(＝O)H。
酰基(酮基)：-C(＝O)R，其中，R是酰基取代基，例如，C1-7烷基基 团(也称为C1-7烷酰基基团或C1-7烷酰基(alkanoyl))、C3-20杂环基基团(也称为C3-20杂环酰基基团)或C5-20芳基基团(也称为C5-20芳酰基基团)， 优选地是C1-7烷基基团。酰基基团的实例包括但不限于-C(＝O)CH3(乙酰 基)、-C(＝O)CH2CH3(丙酰基)、-C(＝O)C(CH3)3(叔-丁酰基)和-C(＝O)Ph(苯 甲酰基，酰苯)。
羧基(羧酸)：-C(＝O)OH。
硫代羧基(硫代羧酸)：-C(＝S)SH。
一硫代羧基(一硫代羧酸)：-C(＝O)SH。
硫羰羧基(硫羰羧酸)：-C(＝S)OH。
亚胺酸：-C(＝NH)OH。
异羟肟酸：-C(＝NOH)OH。
酯(羧酸酯基(carboxylate)，羧酸酯(carboxylic acid ester)，氧羰基)： -C(＝O)OR，其中，R是酯取代基，例如，C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团 或C5-20芳基基团，优选地是C1-7烷基基团。酯基团的实例包括但不限于 -C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和-C(＝O)OPh。
酰氧基(反向酯)：-OC(＝O)R，其中，R是酰氧基取代基，例如，C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选地是C1-7烷基基团。酰 氧基基团的实例包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、 -OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph和-OC(＝O)CH2Ph。
氧基羰氧基(oxycarboyloxy)：-OC(＝O)OR，其中，R是酯取代基， 例如，C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选地是C1-7烷 基基团。酯基团的实例包括但不限于-OC(＝O)OCH3、-OC(＝O)OCH2CH3、 -OC(＝O)OC(CH3)3和-OC(＝O)OPh。
氨基：-NR1R2，其中，R1和R2独立地是氨基取代基，例如，氢、C1-7烷基基团(也称为C1-7烷基氨基或二-C1-7烷基氨基)、C3-20杂环基基团或 C5-20芳基基团，优选地是H或C1-7烷基基团，或在“环”氨基基团的情况中， R1和R2与它们附接的氮原子一起形成具有4至8个环原子的杂环。氨基 基团可以是伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NHR1)、或叔氨基(-NHR1R2)，以 及以阳离子形式，可以是季氨基(-+NR1R2R3)。氨基基团的实例包括但不 限于-NH2、-NHCH3、-NHC(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2和-NHPh。环 氨基基团的实例包括但不限于氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶 基、哌嗪基、吗啉代和硫代吗啉代。
酰氨基(氨基甲酰基，氨甲酰基，氨基羰基，甲酰胺)：-C(＝O)NR1R2， 其中，R1和R2独立地是如对氨基基团定义的氨基取代基。酰氨基基团的 实例包括但不限于-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、 -C(＝O)NHCH2CH3和-C(＝O)N(CH2CH3)2、以及氨基基团，其中，R1和R2与它们附接的氮原子一起形成杂环结构，例如，哌啶羰基、吗啉代羰基、 硫代吗啉代羰基和哌嗪羰基。
硫代酰氨基(硫代氨基甲酰基)：-C(＝S)NR1R2，其中，R1和R2独立 地是如对氨基基团定义的氨基取代基。酰氨基基团的实例包括但不限于 -C(＝S)NH2、-C(＝S)NHCH3、-C(＝S)N(CH3)2和-C(＝S)NHCH2CH3。
酰基酰氨基(酰氨基)：-NR1C(＝O)R2，其中，R1是酰胺取代基，例 如，氢、C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选地是氢或 C1-7烷基基团，以及R2是酰基取代基，例如，C1-7烷基基团、C3-20杂环基 基团或C5-20芳基基团，优选地是氢或C1-7烷基基团。酰胺基团的实例包括 但不限于-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH2CH3和-NHC(＝O)Ph。R1和R2可以 一起形成环结构，例如，在琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺基和酞酰亚胺基中：
氨基羰氧基：-OC(＝O)NR1R2，其中，R1和R2独立地是如对氨基基团 定义的氨基取代基。氨基羰氧基基团的实例包括但不限于-OC(＝O)NH2、 -OC(＝O)NHMe、-OC(＝O)NMe2和-OC(＝O)NEt2。
脲基：-N(R1)CONR2R3，其中，R2和R3独立地是如对氨基基团定义 的氨基取代基，并且R1是脲基取代基，例如，氢、C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选地是氢或C1-7烷基基团。脲基基团的实 例包括但不限于-NHCONH2、-NHCONHMe、-NHCONHEt、-NHCONMe2、-NHCONEt2、-NMeCONH2、-NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe2和-NMeCONEt2。
胍基：-NH-C(＝NH)NH2。
四唑基：具有4个氮原子和1个碳原子的五元芳环，
亚氨基：＝NR，其中，R是亚氨基取代基，例如，氢、C1-7烷基基团、 C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选地是H或C1-7烷基基团。亚氨基 基团的实例包括但不限于＝NH、＝NMe和＝NEt。
脒(脒基)：-C(＝NR)NR2，其中，每个R是脒取代基，例如，氢、C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选地是H或C1-7烷基基 团。脒基团的实例包括但不限于-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NMe2和 -C(＝NMe)NMe2。
硝基：-NO2。
亚硝基：-NO。
叠氮基：-N3。
氰基(腈(nitrile)，腈(carbonitrile))：-CN。
异氰基：-NC。
氰酰基：-OCN。
异氰酰基：-NCO。
硫代氰基(硫氰酰基)：-SCN。
异硫代氰基(异硫氰基)：-NCS。
巯基(sulfhydryl)(硫醇(thiol)，巯基(mercapto))：-SH。
硫醚(硫化物)：-SR，其中，R是硫醚取代基，例如，C1-7烷基基团 (也称为C1-7烷硫基基团)、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选地是 C1-7烷基基团。C1-7烷硫基基团的实例包括但不限于-SCH3和-SCH2CH3。
二硫化物：-SS-R，其中，R是二硫化物取代基，例如，C1-7烷基基团、 C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选地是C1-7烷基基团(在本文中也称 为C1-7烷基二硫化物)。C1-7烷基二硫化物基团的实例包括但不限于-SSCH3和-SSCH2CH3。
锍化物(亚硫酰基，亚砜)：-S(＝O)R，其中，R是锍化物取代基，例 如，C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选地是C1-7烷基 基团。锍化物基团的实例包括但不限于-S(＝O)CH3和-S(＝O)CH2CH3。
砜(磺酰基)：-S(＝O)2R，其中，R是砜取代基，例如，C1-7烷基基团、 C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选地是C1-7烷基基团，包括，例如， 氟化或全氟化C1-7烷基基团。砜基团的实例包括但不限于-S(＝O)2CH3(甲 磺酰基(methanesulfonyl)，甲磺酰基(mesyl))、-S(＝O)2CF3(三氟甲磺酰 基)、-S(＝O)2CH2CH3(乙磺酰基)、-S(＝O)2C4F9(九氟丁磺酰基)、 -S(＝O)2CH2CF3(三氟乙磺酰基)、-S(＝O)2CH2CH2NH2(牛磺酰基)、 -S(＝O)2Ph(苯磺酰基，苯磺酰基)、4-甲基苯磺酰基(甲苯磺酰基)、4-氯 苯磺酰基(氯苯磺酰基)、4-溴苯磺酰基(溴苯磺酰基)、4-硝基苯基(硝 基苯磺酰基)、2-萘磺酸酯(萘磺酰基)和5-二甲基氨基-萘-1-基磺酸酯(丹 磺酰基)。
亚磺酸(亚磺基)：-S(＝O)OH、-SO2H。
磺酸(磺基)：-S(＝O)2OH、-SO3H。
亚磺酸酯基(sulfinate)(亚磺酸酯，sulfinic acid ester)：-S(＝O)OR； 其中，R是亚磺酸酯取代基，例如，C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选地是C1-7烷基基团。亚磺酸酯基团的实例包括但不限于 -S(＝O)OCH3(甲氧基亚硫酰基；亚磺酸甲酯)和-S(＝O)OCH2CH3(乙氧基 亚硫酰基；亚磺酸乙酯)。
磺酸酯(sulfonate)(磺酸酯(sulfonic acid ester))：-S(＝O)2OR；其中， R是磺酸酯取代基，例如，C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基 团，优选地是C1-7烷基基团。磺酸酯基团的实例包括但不限于-S(＝O)2OCH3 (甲氧基磺酰基；磺酸甲酯)和-S(＝O)2OCH2CH3(乙氧基磺酰基；磺酸 乙酯)。
亚磺酰氧基：-OS(＝O)R，其中，R是亚磺酰氧基取代基，例如，C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选地是C1-7烷基基团。亚 磺酰氧基基团的实例包括但不限于-OS(＝O)CH3和-OS(＝O)CH2CH3。
磺酰氧基：-OS(＝O)2R，其中，R是磺酰氧基取代基，例如，C1-7烷基 基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选地是C1-7烷基基团。磺酰氧 基基团的实例包括但不限于-OS(＝O)2CH3(甲磺酸酯)和-OS(＝O)2CH2CH3 (乙磺酸酯)。
硫酸酯：-OS(＝O)2OR；其中，R是硫酸酯取代基，例如，C1-7烷基基 团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选地是C1-7烷基基团。硫酸酯基 团的实例包括但不限于-OS(＝O)2OCH3和-SO(＝O)2OCH2CH3。
氨磺酰(氨磺酰基；亚磺酸酰胺；亚磺酰胺)：-S(＝O)NR1R2，其中， R1和R2独立地是如对氨基基团定义的氨基取代基。氨磺酰基团的实例包 括但不限于-S(＝O)NH2、-S(＝O)NH(CH3)、-S(＝O)N(CH3)2、 -S(＝O)NH(CH2CH3)、-S(＝O)N(CH2CH3)2和-S(＝O)NHPh。
亚磺酰氨基(亚氨磺酰基；磺酸酰胺；氨磺酰)：-S(＝O)2NR1R2，其 中，R1和R2独立地是如对氨基基团定义的氨基取代基。亚磺酰氨基基团 的实例包括但不限于-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(CH3)、-S(＝O)2N(CH3)2、 -S(＝O)2NH(CH2CH3)、-S(＝O)2N(CH2CH3)2和-S(＝O)2NHPh。
磺氨基：-NR1S(＝O)2OH，其中，R1是如对氨基基团定义的氨基取代 基。磺氨基基团的实例包括但不限于-NHS(＝O)2OH和-N(CH3)S(＝O)2OH。
磺酰氨基：-NR1S(＝O)2R，其中，R1是如对氨基基团定义的氨基取代 基，并且R是磺酰氨基取代基，例如，C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或 C5-20芳基基团，优选地是C1-7烷基基团。磺酰氨基基团的实例包括但不限 于-NHS(＝O)2CH3和-N(CH3)S(＝O)2C6H5。
亚磺酰氨基：-NR1S(＝O)R，其中，R1是如对氨基基团定义的氨基取 代基，并且R是亚磺酰氨基取代基，例如，C1-7烷基基团、C3-20杂环基基 团或C5-20芳基基团，优选地是C1-7烷基基团。亚磺酰氨基基团的实例包括 但不限于-NHS(＝O)CH3和-N(CH3)S(＝O)C6H5。
膦基(膦)：-PR2；其中，R是膦基取代基，例如，-H、C1-7烷基基团、 C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选地是-H、C1-7烷基基团或C5-20芳基 基团。膦基基团的实例包括但不限于-PH2、-P(CH3)2、-P(CH2CH3)2、-P(t-Bu)2和-P(Ph)2。
二氧膦基：-P(＝O)2。
磷酰基(氧化膦)：-P(＝O)R2；其中，R是磷酰基取代基，例如，C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选地是C1-7烷基基团或C5-20芳基基团。磷酰基基团的实例包括但不限于-P(＝O)(CH3)2、 -P(＝O)(CH2CH3)2、-P(＝O)(t-Bu)2和-P(＝O)(Ph)2。
膦酸(膦酰基)：-P(＝O)(OH)2。
膦酸酯(膦酰基酯)：-P(＝O)(OR)2；其中，R是膦酸酯取代基，例如， -H、C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选地是-H、C1-7烷基基团或C5-20芳基基团。膦酸酯基团的实例包括但不限于 -P(＝O)(OCH3)2、-P(＝O)(OCH2CH3)2、-P(＝O)(O-t-Bu)2和-P(＝O)(OPh)2。
磷酸(膦酰氧基)：-OP(＝O)(OH)2。
磷酸酯(膦酰氧基酯)：-OP(＝O)(OR)2；其中，R是磷酸酯取代基， 例如，-H、C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选地是-H、 C1-7烷基基团或C5-20芳基基团。磷酸酯基团的实例包括但不限于 -OP(＝O)(OCH3)2、-OP(＝O)(OCH2CH3)2、-OP(＝O)(O-t-Bu)2和-OP(＝O)(OPh)2。
亚磷酸：-OP(OH)2。
亚磷酸酯：-OP(OR)2；其中，R是亚磷酸酯取代基，例如，-H、C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选地是-H、C1-7烷基基团 或C5-20芳基基团。亚磷酸酯基团的实例包括但不限于-OP(OCH3)2、 -OP(OCH2CH3)2、-OP(O-t-Bu)2和-OP(OPh)2。
亚磷酰胺：-OP(OR1)-NR2 2；其中，R1和R2是亚磷酰胺取代基，例如， -H、(可选取代的)C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优 选地是-H、C1-7烷基基团或C5-20芳基基团。亚磷酰胺基团的实例包括但不 限于-OP(OCH2CH3)-N(CH3)2、-OP(OCH2CH3)-N(i-Pr)2和 -OP(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2。
氨基磷酸酯：-OP(＝O)(OR1)-NR2 2；其中，R1和R2是氨基磷酸酯取代 基，例如，-H、(可选取代的)C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳 基基团，优选地是-H、C1-7烷基基团或C5-20芳基基团。氨基磷酸酯基团的 实例包括但不限于-OP(＝O)(OCH2CH3)-N(CH3)2、 -OP(＝O)(OCH2CH3)-N(i-Pr)2和-OP(＝O)(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2。
亚烷基
C3-12亚烷基：如本文所使用的，术语“C3-12亚烷基”涉及通过从具有3 至12个碳原子(除非另外指定)的烃化合物的相同碳原子除去两个氢原 子或从两个不同碳原子各除去一个氢原子得到的二齿部分，其可以是脂肪 族或脂环族的并且可以是饱和、部分不饱和或完全不饱和的。因此，术语 “亚烷基”包括以下讨论的亚类：亚烯基、亚炔基、环亚烷基等。
直链饱和C3-12亚烷基基团的实例包括但不限于-(CH2)n-，其中，n是3 至12的整数，例如，-CH2CH2CH2-(亚丙基)、-CH2CH2CH2CH2-(亚丁 基)、-CH2CH2CH2CH2CH2-(亚戊基)和-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-(亚 庚基)。
支链饱和C3-12亚烷基基团的实例包括但不限于-CH(CH3)CH2-、 -CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、 -CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)CH2-和 -CH2CH(CH2CH3)CH2-。
直链部分不饱和C3-12亚烷基基团(C3-12亚烯基和亚炔基基团)的实例 包括但不限于-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH2-、-CH＝CH-CH2-CH2-、 -CH＝CH-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝CH-CH2-、 -CH＝CH-CH＝CH-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-CH＝CH-、 -CH＝CH-CH2-CH2-CH＝CH-和-CH2-C≡C-CH2-。
支链部分不饱和C3-12亚烷基基团(C3-12亚烯基和亚炔基基团)的实例 包括但不限于-C(CH3)＝CH-、-C(CH3)＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH(CH3)-和 -C≡C-CH(CH3)-。
脂环族饱和C3-12亚烷基基团(C3-12环亚烷基)的实例包括但不限于亚 环戊基(例如，环戊基-1,3-亚基)和亚环己基(例如，环己基-1,4-亚基)。
脂环族部分不饱和C3-12亚烷基基团(C3-12环亚烷基)的实例包括但不 限于亚环戊烯基(例如，4-环戊烯-1,3-亚基)、亚环己烯基(例如，2-环己 烯-1,4-亚基；3-环己烯-1,2-亚基；2,5-环己二烯-1,4-亚基)。
氨基甲酸酯氮保护基团：术语“氨基甲酸酯氮保护基团”涉及掩蔽亚胺 键中的氮的部分，并且它们在本领域中是众所周知的。这些基团具有以下 结构：
其中，R’10是如以上定义的R。大量的合适基团描述于Greene,T.W.和Wuts, G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons, Inc.,1999的第503至549页，通过引用将其结合于此。
半缩醛胺氮保护基团：术语“半缩醛胺氮保护基团”涉及具有以下结构 的基团：
其中，R’10是如以上定义的R。大量的作为酰胺保护基团的合适基团描述 于Greene,T.W.和Wuts,G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,第3 版,JohnWiley&Sons,Inc.,1999的第633至647页，通过引用将其结合于 此。
基团氨基甲酸酯氮保护基团和半缩醛胺氮保护基团可以结合称为“用 于合成的氮保护基团”。
本发明的详细描述
本发明提供了包含通过N10位置经由接头连接至细胞结合剂的PBD 化合物的结合物。在一个实施方式中，结合物包含连接至间隔子连接基团 的细胞结合剂(也称为“配体单元”)、连接至触发器的间隔子、连接至自 分解接头的触发器和连接至PBD化合物的N10位置的自分解接头。以下 说明了这种结合物：
其中，如本文所描述的，CBA是细胞结合剂(也称为“配体单元”)以及 PBD是吡咯并苯并二氮杂卓化合物。说明示出了对应于本发明的某些实施 方式中的RL’、A、L1和L2的部分。
本发明适用于提供PBD化合物至受试者中优选的位点的用途。在优 选的实施方式中，结合物允许释放不保留任何接头部分的活性PBD化合 物。不存在可以影响PBD化合物的反应活性的残留(stub)。
在某些实施方式中，本发明提供了包含PBD二聚物基团的结合物， 该PBD二聚物基团具有连接至细胞结合剂的接头。本发明人在本文中描 述了合成方法，其通过使用新型PBD去对称技术能够制备这种二聚物结 合物。
该申请特别涉及具有连接至N10位置的氨基甲酸酯的那些RL基团。
接头通过共价键将细胞结合剂(CBA/L)，例如抗体，附接至PBD药 物部分D。接头是双官能的或多官能的部分，可被用于连接一个或多个药 物部分(D)和抗体单元(Ab)以形成抗体-药物结合物(ADC)。接头(RL’) 在细胞外侧(即，细胞外)可以是稳定的，或它可通过酶活性、水解或其 他新陈代谢条件切割。使用具有用于结合至药物部分和抗体的反应官能团的接头可以方便地制备抗体-药物结合物(ADC)。抗体(Ab)的半胱氨酸 硫醇或胺，例如N端或氨基酸侧链(如赖氨酸)，可以与接头或间隔子试 剂、PBD药物部分(D)或药物-接头试剂(D-RL)的官能团形成键。
附接至PBD部分的N10位置的接头上的许多官能团可以用于与细胞 结合剂反应。例如，酯、硫酯、酰胺、硫酰胺、氨基甲酸酯、硫代氨基甲 酸酯、脲、硫脲、醚、硫醚或二硫化物连接可以由接头-PBD药物中间体 和细胞结合剂的反应形成。
ADC的接头优选地防止ADC分子的聚集，并且保持ADC易溶于水 性介质以及将其保持在单体状态。
ADC的接头优选地在细胞外稳定。在输送或递送至细胞之前，抗体- 药物结合物(ADC)优选地是稳定的并且保持完整，即，抗体保持连接至 药物部分。接头在靶细胞外是稳定的，并且在细胞内可以以有效速率切割。 有效的接头将：(i)保持抗体的特异性结合性质；(ii)允许结合物或药物 部分的细胞内递送；(iii)保持稳定和完整，即，直到结合物被递送或输 送至它的靶向位点才切割；以及(iv)保持PBD药物部分的细胞毒性作用、 细胞杀死作用或细胞抑制作用。可以通过标准分析技术如质谱、HPLC和 分离/分析技术LC/MS测量ADC的稳定性。
抗体和药物部分的共价附接需要接头具有两个反应性官能团，即，反 应意义上的二价。可用于附接两个或多个功能部分或生物活性部分，如肽、 核酸、药物、毒素、抗体、半抗原和报告基团的二价接头试剂是已知的， 并且已经有方法描述了它们得到的结合物(Hermanson,G.T.(1996) Bioconjugate Techniques；Academic Press:New York,p 234-242)。
在另一个实施方式中，接头可以由调节聚集、溶解度或反应性的基团 取代。例如，磺酸酯取代基可以增加试剂的水溶解度并且促进接头试剂与 抗体或药物部分的偶联反应，或促进Ab-L与D或D-L与Ab的偶联反应， 这取决于制备ADC使用的合成途径。
在一个实施方式中，L-RL’是以下基团：
其中，星号表示附接至N10位置的点，CBA是细胞结合剂(L)，L1是接 头，A是将L1连接至细胞结合剂的连接基团，L2是共价键或与-OC(＝O)- 一起形成自分解的接头，以及L1或L2是可切割的接头。
L1优选地是可切割的接头，并且可以被称为用于激活接头切割的触发 器。
当存在时，L1和L2的性质可以广泛改变。这些基团是基于它们的切 割特征来选择的，其可以由结合物所递送的位点的条件来决定。尽管也可 以使用通过pH变化(例如，酸或碱不稳定性)、温度或通过辐射(例如， 光不稳定性)可切割的接头，但是通过酶的作用切割的那些接头是优选的。 也可以在本发明中使用在还原或氧化条件下可切割的接头。
L1可以包含氨基酸的连续序列。氨基酸序列可以是用于酶切割的靶底 物，从而允许L-RL’从N10位置释放。
在一个实施方式中，L1可由酶的作用切割。在一个实施方式中，酶是 酯酶或肽酶。
在一个实施方式中，存在L2并且其与-C(＝O)O-一起形成自分解的接 头。在一个实施方式中，L2是用于酶活性的底物，从而允许L-RL’从N10 位置释放。
在一个实施方式中，当L1可由酶的作用切割并且存在L2时，酶切割 L1和L2之间的键。
L1和L2(当存在时)可以通过选自以下的键连接：
-C(＝O)NH-、
-C(＝O)O-、
-NHC(＝O)-、
-OC(＝O)-、
-OC(＝O)O-，
-NHC(＝O)O-、
-OC(＝O)NH-和
-NHC(＝O)NH-。
连接至L2的L1的氨基基团可以是氨基酸的N端，或可以源自氨基酸 侧链(例如赖氨酸的氨基酸侧链)的氨基基团。
连接至L2的L1的羧基基团可以是氨基酸的C端，或可以源自氨基酸 侧链(例如谷氨酸的氨基酸侧链)的羧基基团。
连接至L2的L1的羟基基团可以源自氨基酸侧链(例如丝氨酸的氨基 酸侧链)的羟基基团。
术语“氨基酸侧链”包括在以下中发现的那些基团：(i)天然存在的氨 基酸，如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、 谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨 酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、和缬氨酸；(ii)微量氨 基酸(minor amino acids)，如鸟氨酸和瓜氨酸；(iii)非天然氨基酸、β-氨基酸、天然存在的氨基酸的合成类似物和衍生物；以及(iv)所有对映 异构体、非对映异构体、富含的同分异构体、同位素标记的(例如，2H、 3H、14C、15N)、受保护形式和它们的外消旋混合物。
在一个实施方式中，-C(＝O)O-和L2一起形成以下基团：
其中，星号表示附接至N10位置的点，波浪线表示附接至接头L1的点，Y 是-N(H)-、-O-、-C(＝O)N(H)-或-C(＝O)O-，并且n是0至3。亚苯基环可 选地被本文所描述的一个、两个或三个取代基取代。在一个实施方式中， 亚苯基基团可选地被卤素、NO2、R或OR取代。
在一个实施方式中，Y是NH。
在一个实施方式中，n是0或1。优选地，n是0。
其中，Y是NH并且n是0，自分解的接头可以被称为对-氨基苄基羰 基接头(PABC)。
当远端位点活化时，自分解的接头将允许受保护的化合物释放，其沿 以下所示的路线进行(对于n＝0)：
其中，L*是接头剩余部分的活化形式。这些基团具有从受保护的化合物分 离活化位点的优势。如以上所描述的，亚苯基基团可以是可选地取代的。
在本文所描述的一个实施方式中，基团L*是如本文所描述的接头L1， 其可以包括二肽基团。
在另一个实施方式中，-C(＝O)O-和L2一起形成选自以下的基团：
其中，星号、波浪线、Y和n如以上所定义。每个亚苯基环可选地被本文 所描述的一个、两个或三个取代基取代。在一个实施方式中，具有Y取代 基的亚苯基环是可选取代的并且不具有Y取代基的亚苯基环是未取代的。 在一个实施方式中，具有Y取代基的亚苯基环是未取代的并且不具有Y 取代基的亚苯基环是可选地取代的。
在另一个实施方式中，-C(＝O)O-和L2一起形成选自以下的基团：
其中，星号、波浪线、Y和n如以上所定义，E是O、S或NR，D是N、 CH或CR，并且F是N、CH或CR。
在一个实施方式中，D是N。
在一个实施方式中，D是CH。
在一个实施方式中，E是O或S。
在一个实施方式中，F是CH。
在一个优选的实施方式中，接头是组织蛋白酶不稳定性接头。
在一个实施方式中，L1包括二肽。该二肽可以由-NH-X1-X2-CO-表示， 其中，-NH-和-CO-分别表示氨基酸基团X1和X2的N端和C端。二肽中 的氨基酸可以是天然氨基酸的任意组合。当接头是组织蛋白酶不稳定性接 头时，二肽可以是组织蛋白酶介导的切割的作用位点。
另外，对于具有羧基或氨基侧链官能团的那些氨基酸基团，分别例如 Glu和Lys，CO和NH可以代表该侧链官能团。
在一个实施方式中，二肽-NH-X1-X2-CO-中的基团-X1-X2-选自：
-Phe-Lys-、
-Val-Ala-、
-Val-Lys-、
-Ala-Lys-、
-Val-Cit-、
-Phe-Cit-、
-Leu-Cit-、
-Ile-Cit-、
-Phe-Arg-、
-Trp-Cit-，
其中，Cit是瓜氨酸。
优选地，二肽-NH-X1-X2-CO-中的基团-X1-X2-选自：
-Phe-Lys-、
-Val-Ala-、
-Val-Lys-、
-Ala-Lys-、
-Val-Cit-。
更优选地，二肽-NH-X1-X2-CO-中的基团-X1-X2-是-Phe-Lys-或 -Val-Ala-。
可以使用其它二肽组合，其包括Dubowchik et al.,Bioconjugate Chemistry,2002,13,855-869描述的那些，通过引用将其结合于此。
在一个实施方式中，在适当情况下，氨基酸侧链是衍生的。例如，氨 基酸侧链的氨基基团或羧基基团可以是衍生的。
在一个实施方式中，侧链氨基酸(如赖氨酸)的氨基基团NH2衍生选 自由NHR和NRR’组成的组。
在一个实施方式中，侧链氨基酸(如天冬氨酸)的羧基基团COOH 衍生选自由COOR、CONH2、CONHR和CONRR’组成的组。
在一个实施方式中，在适当情况下，氨基酸侧链是受化学保护的。侧 链保护基团可以是以下关于基团RL讨论的基团。本发明的发明人已确立 受保护的氨基酸序列是可由酶切割的。例如，已经确定包含Boc侧链保护 的Lys残基的二肽序列可被组织蛋白酶切割。
用于氨基酸侧链的保护基团在本领域中是众所周知的并且描述在 Novabiochem目录中。在Greene和Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis中描述了其它保护基团策略。
对于具有反应性侧链官能团的那些氨基酸，以下示出了可能的侧链保 护基团：
Arg：Z、Mtr、Tos；
Asn：Trt、Xan；
Asp：Bzl、t-Bu；
Cys：Acm、Bzl、Bzl-OMe、Bzl-Me、Trt；
Glu：Bzl、t-Bu；
Gln：Trt、Xan；
His：Boc、Dnp、Tos、Trt；
Lys：Boc、Z-Cl、Fmoc、Z、Alloc；
Ser：Bzl、TBDMS、TBDPS；
Thr：Bz；
Trp：Boc；
Tyr：Bzl、Z、Z-Br。
在一个实施方式中，当存在时，选择侧链保护基团以与提供为封端基 团或部分封端基团的基团正交。因此，除去侧链保护基团不会除去封端基 团或任何是封端基团的一部分的保护基团官能团。
在本发明的其它实施方式中，选择的氨基酸是不具有反应性侧链官能 团的那些。例如，氨基酸可以选自：Ala、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、 和Val。
在一个实施方式中，二肽与自分解的接头组合使用。自分解的接头可 以连接至-X2-。
当存在自分解的接头时，-X2-直接连接至自分解的接头。优选地，基 团-X2-CO-连接至Y，其中，Y是NH，从而形成基团-X2-CO-NH-。
-NH-X1-直接连接至A。A可以包含官能团-CO-，从而与-X1-形成酰胺 连接。
在一个实施方式中，L1和L2与-OC(＝O)-一起包含基团 NH-X1-X2-CO-PABC-。PABC基团直接连接至N10位置。优选地，自分解 的接头和二肽一起形成基团-NH-Phe-Lys-CO-NH-PABC-，其在以下示出：
其中，星号表示附接至N10位置的点，以及波浪线表示附接至接头L1的 剩余部分的点或附接至A的点。优选地，波浪线表示附接至A的点。Lys 氨基酸的侧链可以是受保护的，例如，受以上描述的Boc、Fmoc或Alloc 的保护。
可替代地，自分解的接头和二肽一起形成基团 -NH-Val-Ala-CO-NH-PABC-，其在以下示出：
其中，星号和波浪线如以上所定义。
可替代地，自分解的接头和二肽一起形成基团 -NH-Val-Cit-CO-NH-PABC-，其在以下示出：
其中，星号和波浪线如以上所定义。
在一个实施方式中，A是共价键。因此，L1和细胞结合剂是直接连接 的。例如，在L1包含连续的氨基酸序列的情况下，序列的N端可以直接 连接至细胞结合剂。
因此，在A是共价键的情况下，细胞结合剂和L1之间的连接可以选 自：
-C(＝O)NH-、
-C(＝O)O-、
-NHC(＝O)-、
-OC(＝O)-，
-OC(＝O)O-、
-NHC(＝O)O-、
-OC(＝O)NH-、
-NHC(＝O)NH-、
-C(＝O)NHC(＝O)-、
-S-、
-S-S-、
-CH2C(＝O)-和
＝N-NH-。
连接至细胞结合剂的L1的氨基基团可以是氨基酸的N端，或可以源 自氨基酸侧链(例如赖氨酸的氨基酸侧链)的氨基基团。
连接至细胞结合剂的L1的羧基基团可以是氨基酸的C端，或可以源 自氨基酸侧链(例如谷氨酸的氨基酸侧链)的羧基基团。
连接至细胞结合剂的L1的羟基基团可以源自氨基酸侧链(例如丝氨 酸的氨基酸侧链)的羟基基团。
连接至细胞结合剂的L1的硫醇基团可以源自氨基酸侧链(例如丝氨 酸的氨基酸侧链)的硫醇基团。
以上关于L1的氨基、羧基、羟基和硫醇基团的注释也可应用于细胞 结合剂。
在一个实施方式中，L2与-OC(＝O)-一起代表：
其中，星号表示附接至N10位置的点，波浪线表示附接至L1的点，n是0 至3，Y是共价键或官能团，以及E是可活化基团，例如通过酶作用或光 可活化，从而生成自分解的单元。亚苯基环可选地被本文所描述的一个、 两个或三个取代基进一步取代。在一个实施方式中，亚苯基基团可选地被 卤素、NO2、R或OR进一步取代。优选地，n是0或1，最优选地是0。
选择E使得基团易于活化，例如，通过光或通过酶的作用活化。E可 以是-NO2或葡萄糖醛酸。前者可能易受硝基还原酶的作用，后者可能易受 β-葡萄糖醛酸酶的作用。
在该实施方式中，当E活化时，自分解的接头将允许受保护的化合物 释放，其沿以下所示的路线进行(对于n＝0)：
其中，星号表示附接至N10位置的点，E*是E的活化形式，并且Y如以 上所描述。这些基团具有从受保护的化合物分离活化位点的优势。如以上 所描述的，亚苯基基团可以是可选地进一步取代的。
基团Y可以是至L1的共价键。
基团Y可以是选自以下的官能团：
-C(＝O)-、
-NH-、
-O-、
-C(＝O)NH-、
-C(＝O)O-、
-NHC(＝O)-、
-OC(＝O)-、
-OC(＝O)O-、
-NHC(＝O)O-、
-OC(＝O)NH-、
-NHC(＝O)NH-、
-NHC(＝O)NH、
-C(＝O)NHC(＝O)-和
-S-。
当L1是二肽时，优选的是Y是-NH-或-C(＝O)-，从而形成L1和Y之 间的酰胺键。在该实施方式中，不需要二肽序列是酶活性的底物。
在另一个实施方式中，A是间隔子基团。因此，L1和细胞结合剂是非 直接连接的。
L1和A可以通过选自以下的键连接：
-C(＝O)NH-、
-C(＝O)O-、
-NHC(＝O)-、
-OC(＝O)-、
-OC(＝O)O-、
-NHC(＝O)O-、
-OC(＝O)NH-和
-NHC(＝O)NH-。
在一个实施方式中，基团A是：
其中，星号表示附接至L1的点，波浪线表示附接至细胞结合剂的点，并 且n是0至6。在一个实施方式中，n是5。
在一个实施方式中，基团A是：
其中，星号表示附接至L1的点，波浪线表示附接至细胞结合剂的点，并 且n是0至6。在一个实施方式中，n是5。
在一个实施方式中，基团A是：
其中，星号表示附接至L1的点，波浪线表示附接至细胞结合剂的点，n是 0或1，并且m是0至30。在一个优选的实施方式中，n是1并且m是0 至10、1至8、优选地4至8、以及最优选地4或8。在另一个实施方式中， m是10至30，并且优选地是20至30。可替代地，m是0至50。在该实 施方式中，m优选地是10-40，并且n是1。
在一个实施方式中，基团A是：
其中，星号表示附接至L1的点，波浪线表示附接至细胞结合剂的点，n是 0或1，并且m是0至30。在一个优选的实施方式中，n是1并且m是0 至10、1至8、优选地4至8、以及最优选地4或8。在另一个实施方式中， m是10至30，并且优选地是20至30。可替代地，m是0至50。在该实 施方式中，m优选地是10-40，并且n是1。
在一个实施方式中，细胞结合剂和A之间的连接是通过细胞结合剂的 硫醇残基和A的马来酰亚胺基团。
在一个实施方式中，细胞结合剂和A之间的连接是：
其中，星号表示附接至A的剩余部分的点，以及波浪线表示附接至细胞结 合剂的剩余部分的点。在该实施方式中，S原子通常源自细胞结合剂。
在以上实施方式的每一个中，可以使用可替代的官能团代替以下所示 的源自马来酰亚胺的基团：
其中，波浪线如以前一样表示附接至细胞结合剂的点，并且星号表示至A 基团的剩余部分的键。
在一个实施方式中，用以下基团代替源自马来酰亚胺的基团：
其中，波浪线表示附接至细胞结合剂的点，并且星号表示至A基团的剩余 部分的键。
在一个实施方式中，源自马来酰亚胺的基团被基团代替，该基团可选 地与细胞结合剂一起选自：
-C(＝O)NH-、
-C(＝O)O-、
-NHC(＝O)-、
-OC(＝O)-、
-OC(＝O)O-、
-NHC(＝O)O-、
-OC(＝O)NH-、
-NHC(＝O)NH-、
-NHC(＝O)NH、
-C(＝O)NHC(＝O)-、
-S-、
-S-S-、
-CH2C(＝O)-、
-C(＝O)CH2-、
＝N-NH-和
-NH-N＝。
在一个实施方式中，源自马来酰亚胺的基团被基团代替，该基团可选 地与细胞结合剂一起选自：
其中，波浪线表示附接至细胞结合剂的点或至A基团的剩余部分的键，并 且星号表示附接至细胞结合剂的另外的点或至A基团的剩余部分的键。
WO 2005/082023中描述了适用于将L1连接至细胞结合剂的其他基 团。
基团RL’可源自基团RL。通过将细胞结合剂连接至RL的官能团可以将 基团RL转化为基团RL’。可以采取其他步骤将RL转化为RL’。这些步骤可 以包括除去存在的保护基团或引入适当的官能团。
RL
在一个实施方式中，RL是用于连接至细胞结合剂的接头。
在一个实施方式中，接头提供有官能团以形成至细胞结合剂的连接。 该申请特别涉及具有连接至N10位置的氨基甲酸酯的那些RL基团。以上 RL’中连接基团的讨论还涉及此处它们的中间体前体。
在一个实施方式中，RL是以下基团：
其中，星号表示附接至N10位置的点，G1是形成至细胞结合剂的连接的 官能团，L1是接头，L2是共价键或与-OC(＝O)-一起形成自分解的接头，以 及L1或L2是可切割的接头。
如以上所定义的，L1和L2与RL’相关。提及至A的连接在这里可以解 释为提及至G1的连接。
在一个实施方式中，在L1包含氨基酸的情况下，该氨基酸的侧链可 以是受保护的。可以使用任何合适的保护基团。在一个实施方式中，如果 存在，可用该化合物中的其它保护基团除去侧链保护基团。在其它实施方 式中，如果存在，保护基团与分子中的其它保护基团可以是正交的(相邻 的，orthogonal)。
氨基酸侧链的合适的保护基团包括描述于Novabiochem目录 2006/2007中的那些。在Dubowchik等人中也讨论了在组织蛋白酶不稳定 接头中使用的保护基团。
在本发明的某些实施方式中，基团L1包含Lys氨基酸残基。可以用 Boc或Alloc保护基团保护该氨基酸的侧链。Boc保护基团是最优选的。
官能团G1通过与细胞结合剂反应形成连接基团A。
在一个实施方式中，官能团G1是或包含氨基、羧酸、羟基、硫醇或 马来酰亚胺基团以用于和细胞结合剂上适当的基团反应。在一个优选的实 施方式中，G1包含马来酰亚胺基团。
在一个实施方式中，基团G1是烷基马来酰亚胺基团。该基团适用于 与存在于细胞结合剂(例如，存在于抗体)中的硫醇基团反应，特别是与 半胱氨酸硫醇基团反应。
在一个实施方式中，基团G1是：
其中，星号表示附接至L1的点，并且n是0至6。在一个实施方式中，n 是5。
在一个实施方式中，基团G1是：
其中，星号表示附接至L1的点，并且n是0至6。在一个实施方式中，n 是5。
在一个实施方式中，基团G1是：
其中，星号表示附接至L1的点，n是0或1，并且m是0至30。在一个 优选的实施方式中，n是1并且m是0至10、1至2、优选地4至8、以 及最优选地4或8。可替代地，m是0至50。在该实施方式中，m优选地 是10-40，并且n是1。
在一个实施方式中，基团G1是：
其中，星号表示附接至L1的点，n是0或1，并且m是0至30。在一个 优选的实施方式中，n是1并且m是0至10、1至8、优选地4至8、以 及最优选地4或8。可替代地，m是0至50。在该实施方式中，m优选地 是10-40，并且n是1。
在以上实施方式的每一个中，可替代的官能团可以代替以下所示的马 来酰亚胺基团使用：
其中，星号表示与G基团的剩余部分的键。
在一个实施方式中，用以下基团代替源自马来酰亚胺的基团：
其中，星号表示与G基团的剩余部分的键。
在一个实施方式中，用选自以下的基团代替马来酰亚胺基团：
-C(＝O)OH、
-OH、
-NH2、
-SH、
-C(＝O)CH2D(其中，D是Cl、Br或I)、
CHO、
NHNH2、
C≡CH和
N3(叠氮化物)。
在一个实施方式中，在存在L1的情况下，G1是-NH2、-NHMe、-COOH、 -OH或-SH。
在一个实施方式中，在存在L1的情况下，G1是-NH2或-NHMe。每个 基团可以是L1氨基酸序列的N端。
在一个实施方式中，在存在L1的情况下，G1是-NH2，且L1是以上关 于R10所定义的氨基酸序列-X1-X2-。
在一个实施方式中，在存在L1的情况下，G1是COOH。该基团可以 是L1氨基酸序列的C端。
在一个实施方式中，在存在L1的情况下，G1是OH。
在一个实施方式中，在存在L1的情况下，G1是SH。
基团G1可以从一种官能团向另一种官能团转化。在一个实施方式中， 在存在L1的情况下，G1是-NH2。该基团可向包含马来酰亚胺基团的另一 种基团G1转化。例如，基团-NH2可以与包含以上所示的马来酰亚胺的那 些G1基团的酸或活化的酸(例如，N-琥珀酰亚胺形式)反应。
因此，基团G1可以转化为更适合于和细胞结合剂反应的官能团。
在其它实施方式中，RL是作为提供有官能团的接头的前体的基团。
如以上所提及的，在一个实施方式中，在存在L1的情况下，G1是-NH2、 -NHMe、-COOH、-OH或-SH。在一个进一步的实施方式中，以化学受保 护形式提供这些基团。因此，化学受保护形式是提供有官能团的接头的前 体。
在一个实施方式中，G1是化学受保护形式的-NH2。可以用氨基甲酸 酯保护基团保护该基团。氨基甲酸酯保护基团可以选自由以下组成的组：
Alloc、Fmoc、Boc、Troc、Teoc、Cbz和PNZ。
优选地，在G1是-NH2的情况下，用Alloc或Fmoc基团保护它。
在一个实施方式中，在G1是-NH2的情况下，用Fmoc基团保护它。
可以除去化学保护基团以提供与细胞结合剂形成连接的官能团。可选 地，该官能团然后可转化为以上所描述的另一种官能团。
在一个实施方式中，活性基团是胺。该胺优选地是肽的N端，并可以 是本发明优选的二肽的N端。
可以使活性基团反应以产生旨在与细胞结合剂形成连接的官能团。
在其它实施方式中，该接头是具有活性基团的接头的前体。在该实施 方式中，接头包含活性基团，该活性基团受保护基团保护。可以除去该保 护基团以提供具有活性基团的接头。
在活性基团是胺的情况下，保护基团可以是胺保护基团，如Green和 Wuts中描述的那些。
保护基团优选地与基团RL中的其它保护基团(如果存在)是正交的。
在一些实施方式中，接头包含用于与细胞结合剂上的亲核官能团反应 的亲电官能团。抗体上的亲核基团包括但不限于：(i)N端胺基团，(ii) 侧链胺基团，例如赖氨酸，(iii)侧链硫醇基团，例如半胱氨酸，以及(iv) 糖羟基或氨基基团，其中，抗体是糖基化的。胺、硫醇和羟基基团是亲核 性的并能够与接头部分上的亲电基团反应形成共价键，且接头试剂包括： (i)马来酰亚胺基团，(ii)活化的二硫化物，(iii)活性酯如NHS(N- 羟基琥珀酰亚胺)酯、HOBt(N-羟基苯并三唑)酯、卤代甲酸酯和酰基 卤；(iv)烷基和苄基卤化物如卤代乙酰胺；以及(v)醛、酮、羧基和举 例为以下的一些：
某些抗体具有可还原的链内二硫化物，即，半胱氨酸桥。对于与接头 试剂的结合，通过用还原剂如DTT(二硫苏糖醇)处理可以使抗体变得具 有反应性。因此，理论上每个半胱氨酸桥将形成两个反应性硫醇亲核体。 通过得到胺至硫醇的转化的赖氨酸与2-亚氨基噻吩(Traut氏试剂)的反 应，可以将另外的亲核基团引入至抗体中。通过引入1、2、3、4或更多 半胱氨酸残基(例如，制备包含一个或多个非天然半胱氨酸残基的突变抗 体)可以将反应性的硫醇基团引入至抗体(或它们的片段)。US 7521541 教导通过引入反应性半胱氨酸氨基酸设计抗体。
在一些实施方式中，接头具有与存在于抗体上的亲电基团反应的反应 性亲核基团。抗体上有用的亲电基团包括但不限于醛和酮羰基基团。接头 的亲核基团的杂原子可以与抗体上的亲电基团反应并形成与抗体单元的 共价键。接头上有用的亲核基团包括但不限于酰肼、肟、氨基、羟基、肼、 缩氨基硫脲、肼羧酸酯和芳基酰肼。抗体上的亲电基团提供了用于附接至 接头的方便位点。
WO 2005/082023中描述了适用于形成L1和细胞结合剂之间的连接的 其它官能团。
接头可以包括蛋白酶可切割的肽部分，其包含一个或多个氨基酸单 元。可以通过肽化学，包括t-BOC化学(Geiser et al"Automation of solid-phase peptidesynthesis"在Macromolecular Sequencing and Synthesis 中,Alan R.Liss,Inc.,1988,pp.199-218)和Fmoc/HBTU化学(Fields,G.和 Noble,R.(1990)"Solid phase peptidesynthesis utilizing 9-fluoroenylmethoxycarbonyl amino acids",Int.J.PeptideProtein Res. 35:161-214)领域众所周知的固相或液相合成方法(E.和K.Lübke, The Peptides,第1卷,pp 76-136(1965)Academic出版社)，在自动化合成器 如Rainin Symphony肽合成器(Protein Technologies,Inc.,Tucson,AZ)或 Model 433(Applied Biosystems,Foster City,CA)中，制备肽接头试剂。
示例性的氨基酸接头包括二肽、三肽、四肽或五肽。示例性的二肽包 括：缬氨酸-瓜氨酸(vc或val-cit)、丙氨酸-苯丙氨酸(af或ala-phe)。示 例性的三肽包括：甘氨酸-缬氨酸-瓜氨酸(gly-val-cit)和甘氨酸-甘氨酸- 甘氨酸(gly-gly-gly)。包含氨基酸接头组分的氨基酸残基包括天然存在的 那些以及微量氨基酸和非天然存在的氨基酸类似物，如瓜氨酸。可以设计 和优化氨基酸接头组分对特定酶，例如肿瘤相关的蛋白酶、组织蛋白酶B、 C和D或纤维蛋白酶的酶切割的选择性。
氨基酸侧链包括天然存在的那些以及微量氨基酸和非天然存在的氨 基酸类似物，如瓜氨酸。氨基酸侧链包括氢、甲基、异丙基、异丁基、仲 丁基、苄基、对-羟基苄基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2SCH3、 -CH2CONH2、-CH2COOH、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2COOH、 -(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)3NH2、-(CH2)3NHCOCH3、-(CH2)3NHCHO、 -(CH2)4NHC(＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-(CH2)4NHCOCH3、-(CH2)4NHCHO、 -(CH2)3NHCONH2、-(CH2)4NHCONH2、-CH2CH2CH(OH)CH2NH2、2-吡啶 甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、苯基、环己基、以及以下结构：
当氨基酸侧链包含其他氢(甘氨酸)时，氨基酸侧链附接的碳原子是 手性的。氨基酸侧链附接的每个碳原子独立地是(S)或(R)构型或外消旋混 合物。因此，药物-接头试剂可以是对映体纯的、外消旋的、或非对映体 的。
在示例性的实施方式中，氨基酸侧链选自天然和非天然氨基酸的那 些，包括丙氨酸、2-氨基-2-环己基乙酸、2-氨基-2-苯基乙酸、精氨酸、天 冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异 亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、正亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝 氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、γ-氨基丁酸、α,α-二甲基γ-氨基丁酸、β,β-二甲基γ-氨基丁酸、鸟氨酸、和瓜氨酸(Cit)。
具有对-氨基苄基氨甲酰基(PAB)自分解的间隔子的适用于构成用于 结合细胞结合剂(例如，抗体)的接头-PBD药物部分中间体的示例性缬 氨酸-瓜氨酸(val-cit或vc)二肽接头试剂具有以下结构：
其中，Q是C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-卤素、-NO2或-CN；并且m是 0-4范围内的整数。
具有对-氨基苄基基团的示例性phe-lys(Mtr)二肽接头试剂可以根据Dubowchik,et al.(1997)Tetrahedron Letters,38:5257-60制备并且具有以下 结构：
其中，Mtr是单-4-甲氧基三苯甲基，Q是C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、- 卤素、-NO2或-CN；并且m是0-4范围的整数。
“自分解的接头”PAB(对-氨基苄氧基氨甲酰基)在抗体药物结合物中 将药物部分附接至抗体(Carl et al(1981)J.Med.Chem.24:479-480； Chakravarty et al(1983)J.Med.Chem.26:638-644；US 6214345； US20030130189；US20030096743；US6759509；US20040052793； US6218519；US6835807；US6268488；US20040018194；WO98/13059；US20040052793；US6677435；US5621002；US20040121940； WO2004/032828)。除PAB之外，自分解的间隔子的其他实例包括但不限 于：(i)电荷类似于PAB基团的芳香族化合物，如2-氨基咪唑-5-甲醇衍 生物(Hay et al.(1999)Bioorg.Med.Chem.Lett.9:2237)，噻唑(US7375078)，多、延伸的PAB单元(de Groot et al(2001)J.Org.Chem. 66:8815-8830)；和邻-或对-氨基苯缩醛；以及(ii)确认的苯乙烯基PAB 类似物(US 7223837)。可以使用通过酰胺键水解经历环化的间隔子，如 取代和未取代的4-氨基丁酸酰胺(Rodrigues et al(1995)Chemistry Biology 2:223)、适当取代的双环[2.2.1]环体系和双环[2.2.2]环体系(Stormet al (1972)J.Amer.Chem.Soc.94:5815)以及2-氨基苯基丙酸酰胺(Amsberry, et al(1990)J.Org.Chem.55:5867)。在甘氨酸处取代的消去的含胺药物 (Kingsbury et al(1984)J.Med.Chem.27:1447)也是在ADC中有用的自 分解间隔子的实例。
在一个实施方式中，缬氨酸-瓜氨酸二肽PAB类似物试剂具有2,6二 甲基苯基基团并且具有以下结构：
可用于本发明的抗体药物结合物的接头试剂包括但不限于：BMPEO、 BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、 SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、磺基-EMCS、磺基-GMBS、磺基-KMUS、 磺基-MBS、磺基-SIAB、磺基-SMCC和磺基-SMPB、以及SVSB(琥珀酰 亚胺基-(4-乙烯基砜)苯甲酸酯)以及双-马来酰亚胺试剂：DTME、BMB、 BMDB、BMH、BMOE、1,8-双-马来酰亚胺二甘醇(BM(PEO)2)和1,11- 双-马来酰亚胺三甘醇(BM(PEO)3)，其由PierceBiotechnology,Inc.、ThermoScientific、Rockford,IL和其他试剂供应商商业可获得。双-马来酰 亚胺试剂允许以顺序或同时的方式将抗体的半胱氨酸的自由硫醇基团附 接至含硫醇的药物部分、标记、或接头中间体。除马来酰亚胺之外，与抗 体、PBD药物部分或接头中间体的硫醇基团反应的其他官能团包括碘乙酰 胺、溴乙酰胺、乙烯基吡啶、二硫化物、吡啶基二硫化物、异氰酸酯和异 硫氰酸酯。
接头试剂的其他实施方式是：N-琥珀酰亚胺基-4-(2-吡啶基硫代)戊酸 酯(SPP)、N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(SPDP，Carlsson et al(1978)Biochem.J.173:723-737)、琥珀酰亚胺基-4-(N-马来酰亚氨基甲基) 环己烷-1-羧酸酯(SMCC)、亚氨基硫烷(IT)、亚氨酯的双官能衍生物(如 二甲基己二酰亚胺酯HCl)、活性酯(如二琥珀酰亚胺辛二酸酯)、醛(如 戊二醛)、双叠氮化合物(如双(对-碘苄基)己二胺)、双-重氮衍生物(如 双(对-重氮苯甲酰基)-乙二胺)、二异氰酸酯(如甲苯2,6-二异氰酸酯)和 双活性氟化合物(如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。通过其他商业来源，如 MolecularBiosciences Inc.(Boulder,CO)也可以得到有用的接头试剂，或 根据Toki et al(2002)J.Org.Chem.67:1866-1872；US 6214345；WO 02/088172；US 2003130189；US2003096743；WO03/026577；WO 03/043583；和WO 04/032828中描述的步骤也可以合成有用的接头试剂。
接头可以是用于通过支化的、多官能的接头部分共价附接多于一个药 物部分至抗体的树枝状聚合物类型接头(US 2006/116422；US 2005/271615；de Groot et al(2003)Angew.Chem.Int.Ed.42:4490-4494； Amir et al(2003)Angew.Chem.Int.Ed.42:4494-4499；Shamis et al(2004)J. Am.Chem.Soc.126:1726-1731；Sun et al(2002)Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 12:2213-2215；Sun et al(2003)Bioorganic&Medicinal Chemistry 11:1761-1768；King et al(2002)TetrahedronLetters 43:1987-1990)。树枝状聚合物接头可以增加药物与抗体的摩尔比，即，载 药量，其与ADC的效力相关。因此，在抗体仅带有一个反应性半胱氨酸 硫醇基团的情况下，多数药物部分可以通过树枝状聚合物或支链接头附 接。
树枝状聚合物类型接头的一个示例性实施方式具有以下结构：
其中，星号表示附接至PBD部分的N10位置的点。
RL/RL’的某些实施方式
在本发明的结合物的某些实施方式中，L-RL’可以是式X：
其中，Q选自单键和式Q1或Q2的基团：
其中，N示出基团结合至PBD部分的N10的点；
RQ1和RQ2独立地选自H和甲基或与它们结合的碳原子一起形成环丙烯基 团；以及
CBA代表细胞结合剂。
因此，根据Q，式X的基团选自以下式X-I、X-II和X-III：
在一些实施方式中，RQ1和RQ2是H。在其他实施方式中，RQ1和RQ2是甲基。在进一步的实施方式中，RQ1和RQ2中的一个是H且另一个是甲 基；在这些实施方式中，它们结合的碳原子是手性中心。
在一些实施方式中，Q是单键。
在其他实施方式中，Q是
在进一步的实施方式中，Q是
L-RL’是式X的结合物可以由其中RL是式XI的化合物形成：
其中，RQ1、RQ2和Q如针对式X的基团所定义的。
针对式X的基团表达的优选项同样适用于式XI。
细胞结合剂
细胞结合剂可以是任何类型，并包括肽和非肽。这些可以包括包含至 少一个结合位点、淋巴因子、激素、生长因子、营养转运分子或任何其它 细胞结合分子或物质的抗体或抗体的片段。
肽
在一个实施方式中，细胞结合剂是包含4-30、优选地6-20个连续氨 基酸残基的直链或环状肽。在该实施方式中，优选的是细胞结合剂连接至 一个单体或二聚物吡咯并苯并二氮杂卓化合物。
在一个实施方式中，细胞结合剂包含结合整合蛋白ανβ6的肽。该肽通 过XYS可能对ανβ6是有选择性的。
在一个实施方式中，细胞结合剂包含A20FMDV-Cys多肽。 A20FMDV-Cys具有序列：NAVPNLRGDLQVLAQKVARTC。可替代地， 可以使用A20FMDV-Cys序列的变体，其中，一个、两个、三个、四个、 五个、六个、七个、八个、九个或十个氨基酸残基被另一氨基酸残基取代。 此外，多肽可以具有序列NAVXXXXXXXXXXXXXXXRTC。
抗体
本文的术语“抗体”是在最广义上使用并且确切地覆盖单克隆抗体、多 克隆抗体、二聚物、多聚物、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)和抗 体片段，只要它们表现出期望的生物活性(Miller et al(2003)Jour.of Immunology 170:4854-4861)。抗体可以是鼠科抗体、人类抗体、人源化抗 体、嵌合抗体或来自其他物种的抗体。抗体是能够识别和结合至特异性抗 原的由免疫系统产生的蛋白质。(Janeway,C.,Travers,P.,Walport,M.,Shlomchik(2001)Immuno Biology,5th Ed.,Garland Publishing,New York)。 靶抗原通常具有许多结合位点，也称为表位，其由在多种抗体上的CDR 所识别。特异性结合至不同表位的每种抗体具有不同的结构。因此，一种 抗原可以具有一种以上的对应抗体。抗体包括全长免疫球蛋白分子或全长 免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即，包含免疫特异性结合感兴趣的靶的 抗原或其部分的抗原结合位点的分子，这种靶包括但不限于癌细胞或产生 与自身免疫性疾病相关的自身免疫性抗体的细胞。免疫球蛋白可以是免疫 球蛋白分子的任何类型(例如IgG、IgE、IgM、IgD和IgA)、类别(例如 IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或子类别。免疫球蛋白可以源 自任何物种，包括人源、鼠源或兔源。
"抗体片段"包括全长抗体的一部分，通常是其抗原结合区或可变区。 抗体片段的实例包括Fab、Fab'、F(ab')2和scFv片段；双体；线性抗体； Fab表达文库产生的片段，抗独特型(抗-Id)抗体，CDR(互补决定区) 和任何以上免疫特异性结合至癌细胞抗原、病毒抗原或微生物抗原的表位 结合片段，单链抗体分子以及由抗体片段形成的多特异性抗体。
如本文中所使用的，术语“单克隆抗体”是指由基本上同质抗体的群体 得到的抗体，即，除可以以少量存在的可能的天然存在的突变之外，包括 该群体的单个抗体是相同的。单克隆抗体针对单个抗原位点是高度特异性 的。此外，相对于多克隆抗体制剂，其包括针对不同决定簇(表位)的不 同抗体，每个单克隆抗体针对抗原上的单个决定簇。除它们的特异性以外， 单克隆抗体是有利的，因为它们可以被合成而不被其他抗体污染。修饰语“单克隆”表示由抗体的基本上同质群体得到的抗体的特性，并且不应当解 释为需要通过任何特定方法来生产抗体。例如，通过Kohler et al(1975) Nature 256:495首次描述的杂交瘤方法可以制作，或可以通过DNA重组方 法(参见US 4816567)制作根据本发明使用的单克隆抗体。也可以使用 Clackson et al(1991)Nature,352:624-628；Marks et al(1991)J.Mol.Biol., 222:581-597中描述的技术从噬菌体抗体库或从携带完整人类免疫球蛋白系统的转基因小鼠(Lonberg(2008)Curr.Opinion 20(4):450-459)分离单克 隆抗体。
本文的单克隆抗体确切地包括“嵌合”抗体以及这种抗体的片段，只要 它们表现出期望的生物活性，其中，重链和/或轻链部分与源自特定物种的 抗体中的对应序列相同或同源或属于特定特定抗体类别或子类别，而链的 剩余部分与源自另一物种的抗体中的对应序列相同或同源或属于另一抗 体类别或子类别(US 4816567；和Morrison et al(1984) Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855)。嵌合抗体包括包含源自非人类灵 长目动物(例如，旧大陆猴或猿猴)的可变结构域抗原结合序列和人类恒 定区域序列的“灵长目化的”抗体。
本文的“完整抗体”是包含VL和VH结构域以及轻链恒定结构域(CL) 和重链恒定结构域CH1、CH2和CH3的抗体。恒定结构域可以是天然的 序列恒定结构域(例如，人类天然序列恒定结构域)或它的氨基酸序列变 体。完整抗体可以具有一种或多种“效应子功能”，其是指由抗体的Fc区 域(天然序列Fc区域或氨基酸序列变体Fc区域)引起的生物活性。抗体效应子功能的实例包括C1q结合；补体依赖的细胞毒；Fc受体结合；抗 体依赖的细胞介导的细胞毒(ADCC)；吞噬作用；和细胞表面受体(如B 细胞受体和BCR)的下调。
根据它们的重链的恒定结构域的氨基酸序列，可以将完整抗体分为不 同“类别”。存在完整抗体的5种主要类别：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM， 并且这些中的一些可以进一步分为“子类别”(同型)，例如，IgG1、IgG2、 IgG3、IgG4、IgA和IgA2。对应于抗体的不同类别的重链恒定结构域分别 称为α、δ、ε、γ和μ。免疫球蛋白的不同类别的子单元结构和三种尺寸构型是众所周知的。
人源化
降低非人类抗体或抗体片段的体内免疫原性的技术包括称作“人源 化”的那些。
“人源化抗体”是指包含人类抗体的至少部分修饰的可变区域的多肽， 其中，部分可变区域，优选地明显小于完整的人类可变结构域的部分，已 经被来自非人类物种的对应序列置换，并且其中，修饰的可变区域连接至 另一蛋白质的至少另一部分，优选地连接至人类抗体的恒定区。表达“人 源化抗体”包括人类抗体，其中，一个或多个互补决定区(“CDR”)氨基 酸残基和/或一个或多个框架区(“FW”或“FR”)氨基酸残基被来自啮齿动 物或其他非人类抗体中的同功(analogous)位点置换。表达“人源化抗体” 还包含免疫球蛋白氨基酸序列或它的片段，其包括基本具有人类免疫球蛋 白的氨基酸序列的FR和基本具有非人类免疫球蛋白的氨基酸序列的 CDR。
“人源化”形式的非人类(例如，鼠科)抗体是包含源自非人类免疫球 蛋白的最小序列的嵌合抗体。或以另一种方式看，人源化抗体是还包含代 替人类序列、来自非人类(例如，鼠科)抗体的选定序列的人类抗体。人 源化抗体还包括不显著改变它的结合和/或生物活性的来自相同或不同物 种的保守性氨基酸置换或非天然残基。这种抗体是包含源自非人类免疫球 蛋白的最小序列的嵌合抗体。
存在大量人源化技术，包括‘CDR移植’、‘定向选择’、‘去免疫’、‘表 面重建’(还称为‘外饰’(veneering))、‘复合抗体’、‘人类链含量优化(Human String ContentOptimisation)’和框架混合。
CDR移植
在该技术中，人源化抗体是人类免疫球蛋白(受体抗体)，其中，来 自受体抗体的互补决定区(CDR)的残基被具有期望性质的来自非人类物 种如小鼠、大鼠、骆驼、牛、山羊或兔的CDR(供体抗体)取代(实际 上，非人类CDR被‘移’至人类框架上)。在一些实施例中，人类免疫球蛋 白的框架区(FR)残基被对应的非人类残基取代(例如，这可以发生在当 特定的FR残基对结合抗原具有显著作用时)。
此外，人源化抗体可以包含在受体抗体或植入的CDR或框架序列中 都不能找到的残基。进行这些修饰以进一步改善和最大化抗体性能。因此， 一般来说，人源化抗体将包含至少一种以及在一方面中两种的全部可变结 构域，其中，所有的高可变区环或全部的高可变区环对应于非人类免疫球 蛋白的那些，并且所有或基本所有的FR区是人类免疫球蛋白序列的那些。 人源化抗体可选地还将包含免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分或人类 免疫球蛋白的至少一部分。
定向选择
该方法由以下组成：将对特定表位特异性的给定非人类抗体的VH或 VL结构域与人类VH或VL文库组合并且针对感兴趣的抗原选择特异的人 类V结构域。然后将该选定的人类VH与VL文库组合以生成完整的人类 VHxVL组合。Nature Biotechnology(N.Y.)12,(1994)899-903中描述了该方 法。
复合抗体
在该方法中，将来自人类抗体的氨基酸序列的两个或多个区段 (segment)组合在最终的抗体分子内。它们通过将多个人类VH和VL序 列区段组合在组合体中而构建，该组合体在最终的复合抗体V区中限制或 避开人类T细胞表位。当需要时，通过用避开T细胞表位的可替代区段替 换引起或编码T细胞表位的V区区段来限制或避开T细胞表位。US 2008/0206239 A1中描述了该方法。
去免疫
该方法涉及从治疗性抗体(或其他分子)的V区除去人类(或其他第 二物种)T细胞表位。例如，通过与MHC结合基序(如，存储在 www.wehi.edu.au中的“基序”数据库)比较，分析治疗性抗体V区序列中 MHC类II结合基序的存在。可替代地，可以使用如Altuvia et al.(J. Mol.Biol.249 244-250(1995))设计的计算线程方法识别MHC类II结合基 序；在这些方法中，针对来自V区序列的连续的重叠肽测试了它们与MHC 类II蛋白质的结合能。然后将该数据与其他序列特征上的信息，该信息涉 及成功地呈递肽，如两亲性、Rothbard基序和组织蛋白酶B和其他加工酶 的切割位点。
当已经识别可能的第二物种(例如，人类)的T细胞表位时，通过改 变一种或多种氨基酸消除它们。修饰的氨基酸通常在T细胞表位自身内， 但是也可以临近蛋白质的初级或二级结构的表位(因此，在初级结构中可 能是不临近的)。最常见地，改变是通过置换的方式，但是在一些情况中， 氨基酸添加或删除更适当。
通过DNA重组技术可以实现所有改变，使得可以通过使用良好建立 的方法(如定向诱变)由重组宿主的表达制备最终的分子。然而，也可以 使用蛋白质化学或任何其他分子改变方式。
表面重建
该方法涉及：
(a)通过构建非人类抗体可变区的三维模型，确定非人类(例如， 啮齿动物)抗体(或它的片段)的构象结构；
(b)使用相对可达到分布由足量的非人类和人类抗体可变区重链和 轻链的x-射线晶体结构生成序列对齐，以给出一组重链和轻链框架位置， 其中，对齐位置在98％足量的非人类抗体重链和轻链中是相同的；
(c)使用步骤(b)中生成的框架位置组定义待人源化的非人类抗体， 一组重链和轻链表面暴露的氨基酸残基；
(d)由人类抗体氨基酸序列识别一组重链和轻链表面暴露的氨基酸 残基，该氨基酸残基与步骤(c)中定义的一组表面暴露的氨基酸残基最 为相似，其中，来自人类抗体的重链和轻链自然成对或不能自然成对；
(e)在待人源化的非人类抗体的氨基酸序列中，用步骤(d)中识别 的一组重链和轻链表面暴露的氨基酸残基置换步骤(c)中定义的一组重 链和轻链表面暴露的氨基酸残基；
(f)构建由步骤(e)指定的置换得到的非人类抗体的可变区的三维 模型；
(g)通过比较步骤(a)和(f)中构建的三维模型，识别步骤(c) 或(d)中识别的组的任何氨基酸残基，该氨基酸残基在待人源化非人类 抗体的互补决定区的任何残基的任何原子的5埃内；以及
(h)将步骤(g)中识别的任何残基从人类氨基酸残基变化为原始的 非人类氨基酸残基，从而定义表面暴露的氨基酸残基的非人类抗体人源化 组；条件是不需要首先进行步骤(a)，但是必须在步骤(g)之前进行步 骤(a)。
超人源化
该方法比较非人类序列与功能性人类生殖种系基因谱系。选择编码与 非人类序列相同或密切相关的典型(canonical)结构的那些人类基因。将 在CDR内具有最高同源性的这些选定的基因选作FR供体。最终，非人类 CDR被移植到这些人类FR上。专利WO 2005/079479 A2中描述了该方法。
人类链含量优化
该方法比较非人类(例如，小鼠)序列与人类生殖系基因的谱系，并 且将差异划分为在可能的MHC/T细胞表位程度上定量序列的人类链含量 (HSC)。然后通过使靶序列的HSC最大化而不是使用全局同一性测量来 将靶序列人源化以生成多种不同的人源化变体(在Molecular Immunology, 44,(2007)1986-1998中描述)。
框架混合
将非人类抗体的CDR框内融合至包含所有已知的重链和轻链人类生 殖系基因框架的cDNA池中。然后通过例如筛选噬菌体展示的抗体文库选 择人源化抗体。这在Methods36,43-60(2005)中被描述。
细胞结合剂的实例包括在WO 2007/085930中描述使用的那些试剂， 通过引用将其结合于此。
用于本发明的实施方式的肿瘤相关抗原和同源抗体在以下列出。
肿瘤相关抗原和同源抗体
(1)BMPR1B(骨形态发生蛋白受体-IB型)
核苷酸
Genbank登录号NM_001203
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多肽
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Genbank记录更新日期：2012年9月23日，02:06PM
交叉引用
ten Dijke,P.,et al Science 264(5155):101-104(1994),Oncogene 14 10(11):1377-1382(1997))；WO2004/063362(权利要求2)；WO2003/042661 (权利要求12)；
US2003/134790-A1(第38-39页)；WO2002/102235(权利要求13； 第296页)；WO2003/055443(第91-92页)；WO2002/99122(实施例2； 第528-530页)；WO2003/029421(权利要求6)；WO2003/024392(权利 要求2；图112)；WO2002/98358(权利要求1；第183页)；WO2002/54940 (第100-101页)；WO2002/59377(第349-350页)；WO2002/30268(权 利要求27；第376页)；15WO2001/48204(实施例；图4)；NP_001194 骨形态发生蛋白受体，1B型/pid＝NP_001194.1.；MIM:603248；AY065994
(2)E16(LAT1，SLC7A5)
核苷酸
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多肽
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交叉引用
Biochem.Biophys.Res.
Commun.255(2),283-288(1999),Nature 395(6699):288-291(1998),Gaugitsch,H.W.,et20al(1992)J.Biol.Chem.267(16):11267-11273)； WO2004/048938(实施例2)；WO2004/032842(实施例IV)；WO2003/042661 (权利要求12)；WO2003/016475(权利要求1)；WO2002/78524(实施 例2)；WO2002/99074(权利要求19；第127-129页)；WO2002/86443(权 利要求27；第222、393页)；WO2003/003906(权利要求10；第293页)； WO2002/64798(权利要求33；第93-95页)；WO2000/14228(权利要求5； 第133-136页)；US2003/224454(图3)；25WO2003/025138(权利要求 12；第150页)；NP_003477溶质载体家族7(阳离子氨基酸运载体，y+ 系统)，成员5/pid＝NP_003477.3-智人；MIM:600182；NM_015923.
(3)STEAP1(前列腺的六种跨膜上皮抗原)
核苷酸
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多肽
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Cancer Res.61(15),5857-5860(2001),Hubert,R.S.,et al(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.96(25):14523-14528)；WO2004/065577(权利要 求6)；WO2004/027049(图1L)；EP1394274(实施例11)；WO2004/016225 (权利要求2)；WO2003/042661(权利要求12)；US2003/157089(实施 例5)；US2003/185830(实施例5)；US2003/064397(图2)；WO2002/89747 (实施例5；第618-619页)；WO2003/022995(实施例9；图13A、35； 实施例53；第173页，实施例2；图2A)；前列腺的六种跨膜上皮抗原； MIM:604415.
(4)0772P(CA125，MUC16)
核苷酸
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多肽
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交叉引用
J.Biol.Chem.276(29):27371-27375(2001))；WO2004/045553(权利要求14)；WO2002/92836(权利要求6；图12)；WO2002/83866(权利要求15；第 116-121页)；US2003/124140(实施例16)；GI:34501467；
(5)MPF(MPF，MSLN，SMR，巨核细胞强化因子，间皮素)
核苷酸
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多肽
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Genbank记录更新日期：2012年9月2日，01:47PM
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Yamaguchi,N.,et al Biol.Chem.269(2),805-808(1994),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.96(20):11531-11536(1999),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93 10(1):136-140(1996),J.Biol.Chem.270 (37):21984-21990(1995))；WO2003/101283(权利要求14)；WO2002/102235 (权利要求13；第287-288页)；WO2002/101075(权利要求4；第308-309 页)；WO2002/71928(第320-321页)；WO94/10312(第52-57页)； IM:601051.
(6)Napi3b(NAPI-3B，NPTIIb，SLC34A2，溶质载体家族34(磷酸钠)，
成员2，II型钠依赖型磷酸盐运载体3b
核苷酸
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多肽
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J.Biol.Chem.277(22):19665-19672(2002),Genomics 62(2):281-284(1999),Feild,J.A.,et al(1999)Biochem.Biophys.Res.Commun.258(3):578-582)； WO2004/022778(权利要求2)；EP1394274(实施例11)；WO2002/102235 (权利要求13；第20 326页)；EP0875569(权利要求1；第17-19页)； WO2001/57188(权利要求20；第329页)；WO2004/032842(实施例IV)； WO2001/75177(权利要求24；第139-140页)；MIM:604217.
(7)Sema 5b(FLJ10372，KIAA1445，Mm.42015，SEMA5B，SEMAG， 脑信号蛋白5bHlog，25sema结构域，七种血小板反应蛋白重复(1型和 类1型)，跨膜结构域(TM)和短细胞质结构域，(脑信号蛋白)5B)
核苷酸
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多肽
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交叉引用
Nagase T.,et al(2000)DNA Res.7(2):143-150)；WO2004/000997(权利要求 1)；WO2003/003984(权利要求1)；WO2002/06339(权利要求1；第50 页)；WO2001/88133(权利要求1；第41-43、48-58页)；WO2003/054152 (权利要求20)；WO2003/101400(权利要求11)；登录：30Q9P283；Genew； HGNC:10737
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik，C530008O16Rik，RIKEN cDNA 2700050C12，RIKENcDNA 2700050C12基因)
核苷酸
Genbank登录号AY358628
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多肽
Genbank登录号AAQ88991
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Ross et al(2002)Cancer Res.62:2546-2553；US2003/129192(权利要求2)；US2004/044180(权利要求12)；US2004/044179 35(权利要求11)； US2003/096961(权利要求11)；US2003/232056(实施例5)；WO2003/105758 16(权利要求12)；US2003/206918(实施例5)；EP1347046(权利要求1)； WO2003/025148(权利要求20)；GI:37182378.
(9)ETBR(内皮素B型受体)
核苷酸
Genbank登录号AY275463
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多肽
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(10)MSG783(RNF124，假定蛋白质FLJ20315)
核苷酸
Genbank登录号NM_017763
Genbank版本号NM_017763.4 GI:167830482
Genbank记录更新日期：2012年7月22日，12:34AM
多肽
Genbank登录号NP_060233
Genbank版本号NP_060233.3 GI:56711322
Genbank记录更新日期：2012年7月22日，12:34AM
交叉引用
WO2003/104275(权利要求1)；WO2004/046342(实施例2)； WO2003/042661(权利要求12)；WO2003/083074(权利要求14；第61 页)；WO2003/018621(权利要求1)；WO2003/024392(权利要求2；图 93)；WO2001/66689(实施例6)；LocusID:54894.
(11)STEAP2(HGNC_8639，IPCA-1，PCANAP1，STAMP1，STEAP2， STMP，前列腺癌相关基因1，前列腺癌相关蛋白质1，前列腺2的六种跨 膜上皮抗原，六种跨膜前列腺蛋白质)
核苷酸
Genbank登录号AF455138
Genbank版本号AF455138.1 GI:22655487
Genbank记录更新日期：2010年3月11日，01:54AM
多肽
Genbank登录号AAN04080
Genbank版本号AAN04080.1 GI:22655488
Genbank记录更新日期：2010年3月11日，1:54AM
交叉引用
Lab.Invest.82(11):1573-1582(2002))；WO2003/087306；US2003/064397(权 利要求1；图1)；WO2002/72596(权利要求13；第54-55页)；WO2001/72962 (权利要求1；图4B)；35WO2003/104270(权利要求11)；WO2003/104270 (权利要求16)；US2004/005598(权利要求22)；WO2003/042661(权利 要求12)；US2003/060612(权利要求12；图10)；WO2002/26822(权利 要求23；图2)；WO2002/16429(权利要求12；图10)GI:22655488.
(12)TrpM4(BR22450，FLJ20041，TRPM4，TRPM4B，瞬时受体电位 阳离子通道5，亚科M，成员4)
核苷酸
Genbank登录号NM_017636
Genbank版本号NM_017636.3 GI:304766649
Genbank记录更新日期：2012年6月29日，11:27AM
多肽
Genbank登录号NP_060106
Genbank版本号NP_060106.2 GI:21314671
Genbank记录更新日期：2012年6月29日，11:27AM
交叉引用
Xu,X.Z.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98(19):10692-10697(2001),Cell109(3):397-407(2002),J.Biol.Chem.278(33):30813-30820(2003))； US2003/143557(权利要求4)；WO2000/40614(权利要求14；第100-103 页)；WO2002/10382(权利要求1；图9A)；WO2003/042661(权利要求 12)；WO2002/30268(权利要求27；第391页)；US2003/219806(权利要 求4)；WO2001/62794(权利要求10 14；图1A-D)；MIM:606936。
(13)CRIPTO(CR，CR1，CRGF，CRIPTO，TDGF1，畸胎瘤衍化生长 因子)
核苷酸
Genbank登录号NM_003212
Genbank版本号NM_003212.3 GI:292494881
Genbank记录更新日期：2012年9月23日，02:27PM
多肽
Genbank登录号NP_003203
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Genbank记录更新日期：2012年9月23日，02:27PM
交叉引用
Ciccodicola,A.,et al EMBO J.8(7):1987-1991(1989),Am.J.Hum.Genet.49(3):555-565(1991))；US2003/224411(权利要求1)；WO2003/083041(实 施例1)；WO2003/034984(权利要求12)；WO2002/88170(权利要求2； 第52-53页)；WO2003/024392(权利要求2；图58)；WO2002/16413(权 利要求1；第94-95、105页)；WO2002/22808(权利要求2；图1)；US5854399 (实施例2；Col 17-18)；US5792616(图2)；MIM:187395.
(14)CD21(CR2(补体受体2)或C3DR(C3d/EB病毒受体)或Hs.73792)
核苷酸
Genbank登录号M26004
Genbank版本号M26004.1 GI:181939
Genbank记录更新日期：2012年6月23日，08:47AM
多肽
Genbank登录号AAA35786
Genbank版本号AAA35786.1 GI:181940
Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:47AM
交叉引用
Fujisaku et al(1989)J.Biol.Chem.264(4):2118-2125)；Weis J.J.,et al J.Exp.Med.167,1047-1066,1988；Moore M.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.84, 9194-9198,1987；Barel M.,et al Mol.Immunol.35,1025-1031,1998；Weis J.J., et alProc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.83,5639-5643,1986；Sinha S.K.,et al(1993)J.Immunol.150,5311-5320；WO2004/045520(实施例4)；US2004/005538(实 施例1)；WO2003/062401(权利要求9)；WO2004/045520(实施例4)； WO91/02536(图9.1-9.9)；WO2004/020595(权利要求1)；登录：P20023； Q13866；Q14212；EMBL；M26004；AAA35786.1.
(15)CD79b(CD79B，CD79β，IGb(免疫球蛋白相关β)，B29)
核苷酸
Genbank登录号NM_000626
Genbank版本号NM_000626.2 GI:90193589
Genbank记录更新日期：2012年6月26日，01:53PM
多肽
Genbank登录号NP_000617
Genbank版本号NP_000617.1 GI:11038674
Genbank记录更新日期：2012年6月26日，01:53PM
交叉引用
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(2003)100(7):4126- 4131,Blood(2002)100(9):3068-3076,Muller et al(1992)Eur.J.Immunol.22 (6):1621-1625)；WO2004/016225(权利要求2，图140)；WO2003/087768、 US2004/101874(权利要求1，第102页)；WO2003/062401(权利要求9)； WO2002/78524(实施例2)；US2002/150573(权利要求35 5，第15页)；US5644033；WO2003/048202(权利要求1，第306和309页)；WO 99/58658、 US6534482(权利要求13，图17A/B)；WO2000/55351(权利要求11，第 1145-1146页)；MIM:147245
(16)FcRH2(IFGP4，IRTA4，SPAP1A(包含磷酸酶锚蛋白质5 1a的SH2)， SPAP1B，SPAP1C)
核苷酸
Genbank登录号NM_030764
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Genbank记录更新日期：2012年6月30日，12:30AM
多肽
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Genbank版本号NP_110391.2 GI:19923629
Genbank记录更新日期：2012年6月30日，12:30AM
交叉引用
AY358130)；Genome Res.13(10):2265-2270(2003),Immunogenetics 54 (2):87-95(2002),Blood 99(8):2662-2669(2002),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98 (17):9772-9777(2001),Xu,M.J.,et al(2001) Biochem.Biophys.Res.Commun.280(3):768-775；WO2004/016225(权利要求 2)；WO2003/077836；WO2001/38490(权利要求5；图18D-1-18D-2)； WO2003/097803(权利要求12)；
10WO2003/089624(权利要求25)；：MIM:606509.
(17)HER2(ErbB2)
核苷酸
Genbank登录号M11730
Genbank版本号M11730.1 GI:183986
Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:47AM
多肽
Genbank登录号AAA75493
Genbank版本号AAA75493.1 GI:306840
Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:47AM
交叉引用
Coussens L.,et al Science(1985)230(4730):1132-1139)；Yamamoto T.,et alNature 319,230-234,1986；Semba K.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82, 6497-6501,1985；Swiercz J.M.,et al J.Cell Biol.165,869-15 880,2004； Kuhns J.J.,etal J.Biol.Chem.274,36422-36427,1999；Cho H.-S.,et al Nature 421,756-760,2003；Ehsani A.,et al(1993)Genomics 15,426-429； WO2004/048938(实施例2)；WO2004/027049(图1I)；WO2004/009622； WO2003/081210；
WO2003/089904(权利要求9)；WO2003/016475(权利要求1)； US2003/118592；WO2003/008537(权利要求1)；WO2003/055439(权利 要求29)；图1A-B)；WO2003/025228(权利要求37；图5C)；20 WO2002/22636(实施例13；第95-107页)；WO2002/12341(权利要求68；图7)；WO2002/13847(第71-74页)；WO2002/14503(第114-117页)； WO2001/53463(权利要求2；第41-46页)；WO2001/41787(第15页)； WO2000/44899(权利要求52；图7)；WO2000/20579(权利要求3；图2)； US5869445(权利要求3；Col 31-38)；WO9630514(权利要求2；第56-61页)；EP1439393(权利要求7)；WO2004/043361(权利要求7)； WO2004/022709；WO2001/0024425(实施例3；图4)；登录：P04626； EMBL；M11767；AAA35808.1.EMBL；M11761；AAA35808.1
抗体
Abbott：US20110177095
例如，包含CDR的抗体，该CDR整体至少80％的序列与具有SEQ ID NO:3 (CDR-H1)、SEQ ID NO:4(CDR-H2)、SEQ ID NO:5(CDR-H3)、SEQ ID NO:104和/或SEQ ID NO:6(CDR-L1)、SEQ ID NO:7(CDR-L2)以及SEQ ID NO:8(CDR-L3)的氨基酸序列的CDR相同，其中，抗-HER2抗体或 抗HER2结合片段与具有SEQ ID NO:1的VH和SEQ ID NO:2的VL的抗 体相比降低的免疫原性。
Biogen：US20100119511
例如，ATCC登录号：PTA-10355、PTA-10356、PTA-10357、PTA-10358 例如，纯化的抗体分子，其结合至包含来自抗体的所有六种CDR或包含 与所述CDR相同或具有所述CDR的不多于两种改变的CDR的HER2， 所述所有六种CDR选自由BIIB71F10(SEQ ID NO:11，13)、BIIB69A09 (SEQ ID NO:15，17)；BIIB67F10(SEQ ID NO:19，21)；BIIB67F11(SEQ ID NO:23，25)、BIIB66A12(SEQ ID NO:27，29)、BIIB66C01(SEQ ID NO:31，33)、BIIB65C10(SEQ IDNO:35，37)、BIIB65H09(SEQ ID NO:39， 41)和BIIB65B03(SEQ ID NO:43，45)组成的组。
赫赛汀(Genentech)-US6,054,297；ATCC登录号CRL-10463(Genentech) 帕妥珠单抗(Genentech)
US20110117097
例如，参见SEQ ID No.15&16、SEQ ID No.17&18、SEQ ID No.23&24 &ATCC登录号HB-12215、HB-12216、CRL 10463、HB-12697。
US20090285837
US20090202546
例如，ATCC登录号：HB-12215、HB-12216、CRL 10463、HB-12698。
US20060088523
-例如，ATCC登录号：HB-12215、HB-12216
-例如，分别包含SEQ ID NO.3和4中的可变轻氨基酸序列和可变重 氨基酸序列的抗体。
-例如，包含选自SEQ ID No.15和23的轻链氨基酸序列以及选自SEQ ID No.16和24的重链氨基酸序列的抗体
US20060018899
-例如，ATCC登录号：(7C2)HB-12215、(7F3)HB-12216、(4D5) CRL-10463、(2C4)HB-12697。
-例如，包含SEQ ID No.23中的氨基酸序列或其去酰胺基和/或氧化变 体的抗体。
US2011/0159014
-例如，具有包含SEQ ID NO:1”的高变异区的轻链可变结构域的抗体。
-例如，具有包含SEQ ID NO:2的高变异区的重链可变结构域的抗体。
US20090187007
Glycotope：TrasGEX抗体http://www.glycotope.com/pipeline
例如，参见国际关节癌研究院(International Joint Cancer Institute)和 长海医院癌症中心(Changhai Hospital Cancer Cent)：HMTI-Fc Ab-Gao J., et al BMBRep.2009年10月31日；42(10):636-41。
Symphogen：US20110217305
中国联合干细胞和基因工程(Union Stem Cell&Gene Engineering, China)-LiuHQ.,et al Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi.2010年5 月；26(5):456-8.
(18)NCA(CEACAM6)
核苷酸
Genbank登录号M18728
Genbank版本号M18728.1 GI:189084
Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:48AM
多肽
Genbank登录号AAA59907
Genbank版本号AAA59907.1 GI:189085
Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:48AM
交叉引用
Barnett T.,et al Genomics 3,59-66,1988；Tawaragi Y.,et alBiochem.Biophys.Res.Commun.150,89-96,1988；Strausberg R.L.,et alProc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99:16899-16903,2002；WO2004/063709； EP1439393(权利要求7)；WO2004/044178(实施例4)；WO2004/031238； WO2003/042661(权利要求12)；WO2002/78524(实施例2)；WO2002/86443 (权利要求27；第427页)；WO2002/60317(权利要求2)；登录:P40199； Q14920；EMBL；M29541；AAA59915.1.
EMBL；M18728.
(19)MDP(DPEP1)
核苷酸
Genbank登录号BC017023
Genbank版本号BC017023.1 GI:16877538
Genbank记录更新日期：2012年3月6日，01:00PM
多肽
Genbank登录号AAH17023
Genbank版本号AAH17023.1 GI:16877539
Genbank记录更新日期：2012年3月6日，01:00PM
交叉引用
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99(26):16899-16903(2002))；WO2003/016475(权利要求1)；WO2002/64798(权利要求33；第85-87页)；JP05003790(图 6-8)；WO99/46284(图9)；MIM:179780.
(20)IL20R-α(IL20Ra，ZCYTOR7)
核苷酸
Genbank登录号AF184971
Genbank版本号AF184971.1 GI:6013324
Genbank记录更新日期：2010年3月10日，10:00PM
多肽
Genbank登录号AAF01320
Genbank版本号AAF01320.1 GI:6013325
Genbank记录更新日期：2010年3月10日，10:00PM
交叉引用
Clark H.F.,et al Genome Res.13,2265-2270,2003；Mungall A.J.,et alNature 425,805-811,2003；Blumberg H.,et al Cell 104,9-19,2001；Dumoutier L.,etal J.Immunol.167,3545-3549, 2001；Parrish-Novak J.,et al J.Biol.Chem.277,47517-47523,2002；Pletnev S., et al(2003)10Biochemistry 42:12617-12624；SheikhF.,et al(2004)J. Immunol.172,2006-2010；EP1394274(实施例11)；US2004/005320(实施例5)；WO2003/029262(第74-75页)；WO2003/002717(权利要求2；第 63页)；WO2002/22153(第45-47页)；US2002/042366(第20-21页)； WO2001/46261(第57-59页)；WO2001/46232(第63-65页)；WO98/37193 (权利要求1；第55-59页)；登录：Q9UHF4；Q6UWA9；Q96SH8；EMBL；AF184971；AAF01320.1。
(21)短蛋白聚糖(BCAN，BEHAB)
核苷酸
Genbank登录号AF229053
Genbank版本号AF229053.1 GI:10798902
Genbank记录更新日期：2010年3月11日，12:58AM
多肽
Genbank登录号AAG23135
Genbank版本号AAG23135.1 GI:10798903
Genbank记录更新日期：2010年3月11日，12:58AM
交叉引用
Gary S.C.,et al Gene 256,139-147,2000；Clark H.F.,et al Genome Res.13,2265-2270,2003；Strausberg R.L.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99, 16899-16903,2002；US2003/186372(权利要求11)；US2003/186373(权 利要求11)；US2003/119131(权利要求1；图52)；US2003/119122(权利 要求1；20图52)；US2003/119126(权利要求1)；US2003/119121(权利 要求1；图52)；US2003/119129(权利要求1)；US2003/119130(权利要求1)；US2003/119128(权利要求1；图52)；US2003/119125(权利要求 1)；WO2003/016475(权利要求1)；WO2002/02634(权利要求1)
(22)EphB2R(DRT，ERK，Hek5，EPHT3，Tyro5)
核苷酸
Genbank登录号NM_004442
Genbank版本号NM_004442.6 GI:111118979
Genbank记录更新日期：2012年9月8日，04:43PM
多肽
Genbank登录号NP_004433
Genbank版本号NP_004433.2 GI:21396504
Genbank记录更新日期：2012年9月8日，04:43PM
交叉引用
Chan,J.和Watt,V.M.,Oncogene 6(6),1057-1061(1991)Oncogene 10 (5):897-905(1995),Annu.Rev.Neurosci.21:309-345(1998),Int.Rev. Cytol.196:177-244(2000))；WO2003042661(权利要求12)；WO200053216 (权利要求1；第41页)；WO2004065576(权利要求1)；WO2004020583 (权利要求9)；WO2003004529(第128-132页)；WO200053216(权利 要求1；第42页)；MIM:600997.
(23)ASLG659(B7h)
核苷酸
Genbank登录号AX092328
Genbank版本号AX092328.1 GI:13444478
Genbank记录更新日期：2011年1月26日，07:37AM
交叉引用
US2004/0101899(权利要求2)；WO2003104399(权利要求11)； WO2004000221(图3)；US2003/165504(权利要求1)；US2003/124140 (实施例2)；US2003/065143(图60)；WO2002/102235(权利要求13； 第299页)US2003/091580(实施例2)；WO2002/10187(权利要求6；图 10)；WO2001/94641(权利要求12；图7b)；WO2002/02624(权利要求 13；图1A-1B)；US2002/034749(权利要求54；第45-46页)；WO2002/06317 (实施例2；第320-321页，权利要求34；第321-322页)；WO2002/71928 (第468-469页)；WO2002/02587(实施例1；图1)；WO2001/40269(实 施例3；第190-192页)；WO2000/36107(实施例2；第205-207页)； WO2004/053079(权利要求12)；WO2003/004989(权利要求1)； WO2002/71928(第233-234，452-453页)；WO 01/16318.
(24)PSCA(前列腺干细胞抗原前体)
核苷酸
Genbank登录号AJ297436
Genbank版本号AJ297436.1 GI:9367211
Genbank记录更新日期：2011年2月1日，11:25AM
多肽
Genbank登录号CAB97347
Genbank版本号CAB97347.1 GI:9367212
Genbank记录更新日期：2011年2月1日，11:25AM
交叉引用
Reiter R.E.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95,1735-1740,1998；Gu Z.,etal Oncogene 19, 1288-1296,2000；Biochem.Biophys.Res.Commun.(2000)275(3):783-788； WO2004/022709；EP1394274(实施例11)；US2004/018553(权利要求17)； WO2003/008537(权利要求1)；WO2002/81646(权利要求1；第164页)； WO2003/003906(权利要求10；第288页)；WO2001/40309(实施例1； 图17)；US2001/055751(实施例1；图1b)；WO2000/32752(权利要求 18；图1)；WO98/51805(权利要求17；第97页)；WO98/51824(权利 要求10；第94页)；WO98/40403(权利要求2；图1B)；登录:O43653； EMBL；AF043498；AAC39607.1
(25)GEDA
核苷酸
Genbank登录号AY260763
Genbank版本号AY260763.1 GI:30102448
Genbank记录更新日期：2010年3月11日，02:24AM
多肽
Genbank登录号AAP14954
Genbank版本号AAP14954.1 GI:30102449
Genbank记录更新日期：2010年3月11日，02:24AM
交叉引用
AP14954脂肪瘤HMGIC融合-伴侣样蛋白质/pid＝AAP14954.1-智人(人类)(AP14954lipoma HMGIC fusion-partnerlike protein/pid＝AAP14954.1- Homo sapiens(human))；WO2003/054152(权利要求20)；WO2003/000842 (权利要求1)；WO2003/023013(实施例3，权利要求20)；US2003/194704 (权利要求45)；GI:30102449；
(26)BAFF-R(B细胞激活因子受体，BLyS受体3，BR3)
核苷酸
Genbank登录号AF116456
Genbank版本号AF116456.1 GI:4585274
Genbank记录更新日期：2010年3月10日，09:44PM
多肽
Genbank登录号AAD25356
Genbank版本号AAD25356.1 GI:4585275
Genbank记录更新日期：2010年3月10日，09:44PM
交叉引用
BAFF受体/pid＝NP_443177.1-智人(BAFF receptor/pid＝NP_443177.1- Homosapiens)：Thompson,J.S.,et al Science 293(5537),2108-2111(2001)； WO2004/058309；WO2004/011611；WO2003/045422(实施例；第32-33 页)；WO2003/014294(权利要求35；图6B)；WO2003/035846(权利要 求70；第615-616页)；WO2002/94852(Col 136-137)；WO2002/38766 25 (权利要求3；第133页)；WO2002/24909(实施例3；图3)；MIM:606269； NP_443177.1；NM_052945_1；AF132600
(27)CD22(B细胞受体CD22-B同种型，BL-CAM，Lyb-8，Lyb8，SIGLEC-2， FLJ22814)
核苷酸
Genbank登录号AK026467
Genbank版本号AK026467.1 GI:10439337
Genbank记录更新日期：2006年9月11日，11:24PM
多肽
Genbank登录号BAB15489
Genbank版本号BAB15489.1 GI:10439338
Genbank记录更新日期：2006年9月11日，11:24PM
交叉引用
Wilson et al(1991)J.Exp.Med.173:137-146；30WO2003/072036(权利要求 1；图1)；IM:107266；NP_001762.1；NM_001771_1.
(27a)CD22(CD22分子)
核苷酸
Genbank登录号X52785
Genbank版本号X52785.1 GI:29778
Genbank记录更新日期：2011年2月2日，10:09AM
多肽
Genbank登录号CAA36988
Genbank版本号CAA36988.1 GI:29779
Genbank记录更新日期：2011年2月2日，10:09AM
交叉引用
Stamenkovic I.et al.,Nature 345(6270),74-77(1990)？？
其他信息
官方符号：CD22
其他别名：SIGLEC-2，SIGLEC2
其他命名：B细胞受体CD22；B淋巴细胞粘附分子；BL-CAM；CD22抗 原；T细胞表面抗原Leu-14；唾液酸结合Ig样凝集素2(sialic acid binding Ig-like lectin 2)；唾液酸结合Ig样凝集素2
抗体
G5/44(伊珠单抗(Inotuzumab))：DiJoseph JF.,et al Cancer ImmunolImmunother.2005年1月；54(1):11-24.
依帕珠单抗(Epratuzumab)-Goldenberg DM.,et al Expert Rev AnticancerTher.6(10):1341-53,2006.
(28)CD79a(CD79A，CD79α)，免疫球蛋白相关α，与Igβ(CD79B) 共价相互作用并在表面上与Ig M 35分子形成络合物的B细胞特异性蛋白 质，转导参与B细胞分化的信号)，pI:4.84,MW:25028TM:2
[P]基因染色体:19q13.2).
核苷酸
Genbank登录号NM_001783
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Genbank记录更新日期：2012年6月26日01:48PM
多肽
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Genbank记录更新日期：2012年6月26日01:48PM
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WO2003/088808、US2003/0228319；WO2003/062401(权利要求9)； US2002/150573(权利要求4，第13-14页)；WO99/58658(权利要求13， 图16)；WO92/07574(图1)；US5644033；Ha et al(1992)J. Immunol.148(5):1526-1531；Müller et al(1992)Eur.J.Immunol..22:1621-1625；Hashimoto et al(1994)Immunogenetics 40(4):287-295；Preud’homme et al(1992)Clin.Exp.
5Immunol.90(1):141-146；Yu et al(1992)J.Immunol.148(2)633-637；Sakaguchi et al(1988)
EMBO J.7(11):3457-3464
(29)CXCR5(Burkitt's淋巴瘤受体1，由CXCL13激活的G蛋白偶联型 受体，在淋巴细胞迁移和体液防御中起作用，在HIV-2感染中发挥10作 用并可能发展AIDS、淋巴瘤、骨髓瘤和白血病)；372aa，pI：8.54MW： 41959TM:7[P]基因染色体：11q23.3,
核苷酸
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多肽
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Genbank记录更新日期：2012年9月30日，01:49PM
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WO2004/040000；WO2004/015426；US2003/105292(实施例2)；US6555339 (实施例2)；WO2002/61087(图1)；WO2001/57188(权利要求20，第 269页)；WO2001/72830(第12-13页)；WO2000/22129(实施例1，第152-153页，15实施例2，第254-256页)WO99/28468(权利要求1，第 38页)；US5440021(实施例2，col 49-52)；WO94/28931(第56-58页)； WO92/17497(权利要求7，图5)；Dobner et al(1992) Eur.J.Immunol.22:2795-2799；Barella et al(1995)Biochem.J.309:773-779
(30)HLA-DOB(结合肽并将它们20呈现至CD4+T淋巴细胞的MHC II 类分子(Ia抗原)的子单元，273aa，pI：56，MW：30820.TM:1[P]基因 染色体：6p21.3)
核苷酸
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多肽
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Tonnelle et al(1985)EMBO J.4(11):2839-2847；Jonsson et al(1989)
Immunogenetics 29(6):411-413；Beck et al(1992)J.Mol.Biol.228:433-441；Strausberg et al(2002)Proc.Natl.Acad.Sci USA 99:16899-16903；Servenius et al(1987)J.Biol.Chem.262:8759-8766；Beck et al(1996)J.Mol.Biol.25 255:1-13；Naruseet al(2002)Tissue Antigens 59:512-519；WO99/58658(权 利要求13，图15)；US6153408(Col 35-38)；US5976551(col 168-170)； US6011146(col 145-146)；Kasahara et al(1989)Immunogenetics 30(1):66-68；Larhammar et al(1985)J.Biol.Chem.260(26):14111-14119
(31)P2X5(嘌呤受体P2X配体门控离子通道5，由细胞外ATP门控的 离子通道，可以涉及突触传递和神经发生，缺乏可能导致特发性逼尿肌不 稳定的病理)；422aa)，pI:7.63，MW：47206TM:1[P]基因染色体：17p13.3)。
核苷酸
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多肽
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Le et al(1997)FEBS Lett.418(1-2):195-199；WO2004/047749； WO2003/072035(权利要求10)Touchman et al(2000)Genome Res.10:165-173；WO2002/22660(权利要求20)；WO2003/093444(权利 要求1)；WO2003/087768(权利要求1)；WO2003/029277(第82页)
(32)CD72(B细胞分化抗原CD72，Lyb-2)；359aa，pI：8.66，MW： 40225，TM:1 5[P]基因染色体：9p13.3)。
核苷酸
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多肽
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WO2004042346(权利要求65)；WO2003/026493(第51-52，57-58页)； WO2000/75655(第105-106页)；Von Hoegen et al(1990)J. Immunol.144(12):4870-4877；Strausberget al(2002)Proc.Natl.Acad.Sci USA 99:16899-16903.
(33)LY64(淋巴细胞抗原64(RP105)，I型富含亮氨酸的膜蛋白重复(LRR) 家族，调节B细胞的活化和细胞凋亡，功能丧失与患者中系统性红斑狼疮 的病情加重相关)；661aa，pI：6.20，MW:74147TM:1[P]基因染色体： 5q12)。
核苷酸
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多肽
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US2002/193567；WO97/07198(权利要求11，第39-42页)；Miura et al(1996)15Genomics 38(3):299-304；Miura et al(1998)Blood 92:2815-2822； WO2003/083047；WO97/44452(权利要求8，第57-61页)；WO2000/12130 (第24-26页)。
(34)FcRH1(F受体样蛋白质1，用于包含C2型Ig样和ITAM结构域的 免疫球蛋白Fc结构域的假定受体，可能在B淋巴细胞20分化中发挥作 用)；429aa，pI：5.28，MW:46925TM:1[P]基因染色体：1q21-1q22)
核苷酸
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多肽
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WO2003/077836；WO2001/38490(权利要求6，图18E-1-18-E-2)；Davis et al(2001)Proc.Natl.Acad.Sci USA 98(17):9772-9777；WO2003/089624(权利 要求8)；EP1347046(权利要求1)；WO2003/089624(权利要求7)。
(35)IRTA2(免疫球蛋白超家族受体易位相关2，在B细胞发育和淋巴 瘤生成中可能起作用的免疫受体；由易位引起的基因放松管制发生在一些 B细胞恶性肿瘤中)；977aa，pI：6.88，MW:106468，TM:1[P]基因染色 体：1q21)
核苷酸
Genbank登录号AF343662
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Genbank记录更新日期：2010年3月11日，01:16AM
多肽
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AF343663、AF343664、AF343665、AF369794、AF397453、AK090423、 AK090475、AL834187、AY358085；小鼠：AK089756、AY158090、AY506558； NP_112571.1；WO2003/024392(权利要求2，图97)；Nakayama et al(2000) Biochem.Biophys.Res.Commun.277(1):124-127；WO2003/077836； WO2001/38490(权利要求3，图18B-1-18B-2)。
(36)TENB2(TMEFF2，脑肿瘤抑癌蛋白(tomoregulin)，TPEF，HPP1， TR，假定的跨膜35蛋白聚糖，涉及生长因子和卵泡抑素的EGF/调蛋白家 族)；374aa)
核苷酸
Genbank登录号AF179274
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多肽
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NCBI登录：AAD55776、AAF91397、AAG49451、NCBI参考序列： NP_057276；NCBIGene：23671；OMIM:605734；SwissProt Q9UIK5； AY358907、CAF85723、CQ782436；WO2004/074320；JP2004113151； WO2003/042661；WO2003/009814；EP1295944(第69-70页)；WO2002/30268(第329页)；WO2001/90304；US2004/249130； US2004/022727；WO2004/063355；US2004/197325；US2003/232350；5 US2004/005563；US2003/124579；Horie et al(2000)Genomics 67:146-152； Uchida et al(1999)Biochem.Biophys.Res.Commun.266:593-602；Liang et al (2000)Cancer Res.60:4907-12；Glynne-Jones et al(2001)Int JCancer.Oct 15； 94(2):178-84.
(37)PSMA–FOLH1(叶酸水解酶(前列腺特异性膜抗原)1)
核苷酸
Genbank登录号M99487
Genbank版本号M99487.1 GI:190663
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多肽
Genbank登录号AAA60209
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Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:48AM
交叉引用
Israeli R.S.,et al Cancer Res.53(2),227-230(1993)
其他信息
官方符号(官方标志，Official Symbol)：FOLH1
其他别名：GIG27、FGCP、FOLH、GCP2、GCPII、NAALAD1、NAALAdase、 PSM、PSMA、mGCP
其他命名：N-乙酰化α连接的酸性二肽酶1；N-乙酰化-α-连接的酸性二肽 酶I；NAALADase I；细胞生长抑制基因27蛋白质；叶酰聚-γ-谷氨酸羧肽 酶；谷氨酸羧化酶II；谷氨酸羧肽酶2；谷氨酸羧肽酶II；膜谷氨酸羧肽 酶；前列腺特异性膜抗原变体F；蝶酰聚-γ-谷氨酸羧肽酶
抗体
US 7,666,425：
由杂交瘤细胞(Hybridomas)生产的具有以下ATCC参考的抗体：ATCC 登录号HB-12101、ATCC登录号HB-12109、ATCC登录号HB-12127和 ATCC登录号HB-12126。
Proscan：选自由以下组成的组的单克隆抗体：8H12、3E11、17G1、29B4、 30C1和20F2(US 7,811,564；Moffett S.,et al Hybridoma(Larchmt).2007 Dec；26(6):363-72)。
Cytogen：单克隆抗体7E11-C5(ATCC登录号HB 10494)和9H10-A4(ATCC 登录号HB11430)–US 5,763,202
GlycoMimetics：NUH2-ATCC登录号HB 9762(US 7,135,301)
人类基因组科学(Human Genome Science)：HPRAJ70-ATCC登录号97131 (US 6,824,993)；作为作为美国模式培养物保藏所(American Type Culture Collection)("ATCC")保藏号97131保藏的由cDNA克隆(HPRAJ70)编 码的氨基酸序列
Medarex：缺乏岩藻糖基残基的抗-PSMA抗体-US 7,875,278
小鼠抗PSMA抗体包括3F5.4G6、3D7.1.1、4E10-1.14、3E11、4D8、3E6、 3C9、2C7、1G3、3C4、3C6、4D4、1G9、5C8B9、3G6、4C8B9和单克 隆抗体。杂交瘤细胞分泌3F5.4G6、3D7.1.1、4E10-1.14、3E11、4D8、3E6、 3C9、2C7、1G3、3C4、3C6、4D4、1G9、5C8B9、3G6或4C8B9已经公 开保藏并描述于美国专利号6,159,508中。相关的杂交瘤细胞已经公开保 藏并描述于美国专利号6,107,090中。此外，人源化的抗PSMA抗体，包 括J591的人源化版本，进一步详细地描述于PCT公开WO 02/098897中。
本领域中已经描述了其他的小鼠抗人类PSMA抗体，如mAb 107-1A4 (Wang,S.etal.(2001)Int.J.Cancer 92:871-876)和mAb 2C9(Kato,K.et al.(2003)Int.J.Urol.10:439-444)。
人类抗PSMA单克隆抗体的实例包括如2005年2月18日提交的题目 为“HumanMonoclonal Antibodies to Prostate Specific Membrane Antigen (PSMA)”的PCT公开WO 01/09192和WO 03/064606以及美国临时申请序 列号60/654,125最初描述的分离和结构表征的4A3、7F12、8C12、8A11、 16F9、2A10、2C6、2F5和1C3抗体。4A3、7F12、8C12、8A11、16F9、 2A10、2C6、2F5和1C3的V.sub.H氨基酸序列分别示出于SEQ ID NO:1-9 中。4A3、7F12、8C12、8A11、16F9、2A10、2C6、2F5和1C3的V.sub.L 氨基酸序列分别示出于SEQ ID NO:10-18中。
其他的人类抗PSMA抗体包括公开于PCT公开WO 03/034903和美国 申请号2004/0033229中的抗体。
NW Biotherapeutics：选自由以下组成的组的杂交瘤细胞系：具有 ATCC登录号HB12060的3F5.4G6、具有ATCC登录号HB12309的 3D7-1.I.、具有ATCC登录号HB12310的4E10-1.14、3E11(ATCC HB12488)、4D8(ATCC HB12487)、3E6(ATCC HB12486)、3C9(ATCCHB12484)、2C7(ATCC HB12490)、1G3(ATCC HB12489)、3C4(ATCC HB12494)、3C6(ATCCHB12491)、4D4(ATCC HB12493)、1G9(ATCC HB12495)、5C8B9(ATCC HB12492)和3G6(ATCCHB12485)-参见 US 6,150,508
PSMA Development Company/Progenics/Cytogen–Seattle Genetics： 由保藏在ATCC登录号PTA-3258下的杂交瘤细胞产生的mAb 3.9或由保 藏在ATCC登录号PTA-3347下的杂交瘤细胞产生的mAb 10.3-US 7,850,971
PSMA Development Company–PSMA抗体的组成(US 20080286284， 表1)
该申请是2003年3月21日提交的美国专利申请序列号10/395,894的 分案(US 7,850,971)。
University Hospital Freiburg,Germany-mAbs 3/A12、3/E7和3/F11(Wolf P.,et al Prostate.2010Apr 1；70(5):562-9)。
(38)SST(生长抑素受体；注意存在5种亚型)
(38.1)SSTR2(生长抑素受体2)
核苷酸
Genbank登录号NM_001050
Genbank版本号NM_001050.2 GI:44890054
Genbank记录更新日期：2012年8月19日，01:37PM
多肽
Genbank登录号NP_001041
Genbank版本号NP_001041.1 GI:4557859
Genbank记录更新日期：2012年8月19日，01:37PM
交叉引用
Yamada Y.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89(1),251-255(1992)；SusiniC., et al Ann Oncol.2006Dec；17(12):1733-42
其他信息
官方符号：SSTR2
其他命名：SRIF-1；SS2R；生长抑素受体2型
(38.2)SSTR5(生长抑素受体5)
核苷酸
Genbank登录号D16827
Genbank版本号D16827.1 GI:487683
Genbank记录更新日期：2006年8月1日，12:45PM
多肽
Genbank登录号BAA04107
Genbank版本号BAA04107.1 GI:487684
Genbank记录更新日期：2006年8月1日，12:45PM
交叉引用
Yamada,Y.,et al Biochem.Biophys.Res.Commun.195(2),844-852(1993)
其他信息
官方符号：SSTR5
其他别名：SS-5-R
其他命名：生长抑素受体亚型5；生长抑素受体5型
(38.3)SSTR1
(38.4)SSTR3
(38.5)SSTR4
AvB6-两种子单元(39+40)
(39)ITGAV(整合蛋白，αV；
核苷酸
Genbank登录号M14648J02826M18365
Genbank版本号M14648.1 GI:340306
Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:56AM
多肽
Genbank登录号AAA36808
Genbank版本号AAA36808.1 GI:340307
Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:56AM
交叉引用
Suzuki S.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.83(22),8614-8618(1986)
其他信息
官方符号：ITGAV
其他别名：CD51、MSK8、VNRA、VTNR
其他命名：由单克隆抗体L230识别的抗原；整合蛋白αV；整合蛋白αVβ3； 整合蛋白，αV(玻连蛋白受体，α多肽，抗原CD51)；玻连蛋白受体α 子单元
(40)ITGB6(整合蛋白，β6)
核苷酸
Genbank登录号NM_000888
Genbank版本号.NM_000888.3 GI:9966771
Genbank记录更新日期：2012年6月27日，12:46AM
多肽
Genbank登录号NP_000879
Genbank版本号NP_000879.2 GI:9625002
Genbank记录更新日期：2012年6月27日，12:46AM
交叉引用
Sheppard D.J.,et al Biol.Chem.265(20),11502-11507(1990)
其他信息
官方符号：ITGB6
其他命名：整合蛋白β6
抗体
Biogen：US 7,943,742-由ATCC保藏的杂交瘤细胞克隆体6.3G9和6.8G6， 登录号分别为ATCC PTA-3649和-3645。
Biogen：US7,465,449-在一些实施方式中，抗体包含与由杂交瘤细胞6.1A8、6.3G9、6.8G6、6.2B1、6.2B10、6.2A1、6.2E5、7.1G10、7.7G5或7.1C5 产生的抗体相同的重链和轻链多肽序列。
Centocor(J&J)：US7,550,142；US7,163,681
例如，在US 7,550,142中-具有包含示出于SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:8中的氨基酸序列的人类重链和人类轻链可变区域的抗体。
Seattle Genetics：15H3(Ryan MC.,et al Cancer Res 2012年4月15日；72(8 增刊):4630)
(41)CEACAM5(癌胚抗原相关的细胞粘附分子5)
核苷酸
Genbank登录号M17303
Genbank版本号M17303.1 GI:178676
Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:47AM
多肽
Genbank登录号AAB59513
Genbank版本号AAB59513.1 GI:178677
Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:47AM
交叉引用
Beauchemin N.,et al Mol.Cell.Biol.7(9),3221-3230(1987)
其他信息
官方符号：CEACAM5
其他别名：CD66e，CEA
其他命名：胎便抗原100
抗体
AstraZeneca-MedImmune：US 20100330103；US20080057063；
US20020142359
-例如具有互补决定区(CDR)与以下序列的抗体：重链； CDR1-DNYMH、CDR2-WIDPENGDTE YAPKFRG、CDR3-LIYAGYLAMD Y；和轻链CDR1-SASSSVTYMH、CDR2-STSNLAS、CDR3-QQRSTYPLT。
-保藏为欧洲细胞培养物保藏所(European Collection of Cell Cultures，ECACC)的杂交瘤细胞806.077，保藏号96022936。
Research Corporation Technologies,Inc.:US5,047,507
Bayer Corporation：US6,013,772
BioAlliance：US7,982,017；US7,674,605
·US 7,674,605
-包含来自SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区 序列和来自SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区序列 的抗体。
-包含来自SEQ ID NO:5的氨基酸序列的重链可变区 序列和来自SEQ ID NO:6的氨基酸序列的轻链可变区序列 的抗体。
Celltech Therapeutics Limited：US5,877,293
The Dow Chemical Company：US5,472,693；US6,417,337；US6,333,405
US5,472,693–例如，ATCC号CRL-11215
US6,417,337–例如，ATCC CRL-12208
US6,333,405–例如，ATCC CRL-12208
Immunomedics,Inc：US7,534,431；US7,230,084；US7,300,644； US6,730,300；
US20110189085
-具有轻链可变区的CDR的抗体包括：CDR1包括 KASQDVGTSVA(SEQ ID NO:20)；CDR2包括WTSTRHT (SEQ ID NO:21)以及CDR3包括QQYSLYRS(SEQ ID NO:22)；
-以及所述抗CEA抗体的重链可变区的CDR包括： CDR1包括TYWMS(SEQ ID NO:23)；CDR2包括 EIHPDSSTINYAPSLKD(SEQ ID NO:24)；以及CDR3包 括LYFGFPWFAY(SEQ ID NO:25)。
US20100221175；US20090092598；US20070202044；US20110064653；US20090185974；US20080069775。
(42)MET(met原癌基因；肝细胞生长因子受体)
核苷酸
Genbank登录号M35073
Genbank版本号M35073.1 GI:187553
Genbank记录更新日期：2012年3月6日，11:12AM
多肽
Genbank登录号AAA59589
Genbank版本号AAA59589.1 GI:553531
Genbank记录更新日期：2012年3月6日，11:12AM
交叉引用
Dean M.,et al Nature 318(6044),385-388(1985)
其他信息
官方符号：MET
其他别名：AUTS9，HGFR，RCCP2，c-Met
其他命名：HGF受体；HGF/SF受体；SF受体；肝细胞生长因子受体； met原癌基因酪氨酸激酶；原癌基因c-Met；肝细胞生长因子；酪氨酸-蛋 白质激酶Met
抗体
Abgenix/Pfizer：US20100040629
例如，由具有美国模式培养物保藏所(ATCC)登录号PTA-5026的杂 交瘤细胞13.3.2产生的抗体；由具有ATCC登录号PTA-5027的杂交瘤细 胞9.1.2产生的抗体；由具有ATCC登录号PTA-5028的杂交瘤细胞8.70.2 产生的抗体；由具有ATCC登录号PTA-5029的杂交瘤细胞6.90.3产生的 抗体。
Amgen/Pfizer：US20050054019
例如，包含具有SEQ ID NO:2中阐述的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:4中阐述的氨基酸序列的轻链而没有信号序列的抗体，其中，X2 是谷氨酸以及X4是丝氨酸，X8是丙氨酸；包含具有SEQ ID NO:6中阐 述的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:8中阐述的氨基酸序列的轻链 而没有信号序列的抗体；包含具有SEQ ID NO:10中阐述的氨基酸序列的 重链和具有SEQ ID NO:12中阐述的氨基酸序列的轻链而没有信号序列的 抗体；包含具有SEQ ID NO:14中阐述的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:16中阐述的氨基酸序列的轻链而没有信号序列的抗体。
Agouron Pharmaceuticals(现名Pfizer)：US20060035907
Eli Lilly：US20100129369
Genentech：US5,686,292；US20100028337；US20100016241； US20070129301；US20070098707；US20070092520、US20060270594； US20060134104；US20060035278；US20050233960；US20050037431
US 5,686,292–例如，ATCC HB-11894和ATCC HB-11895
US 20100016241–例如，ATCC HB-11894(杂交瘤细胞1A3.3.13)或 HB-11895(杂交瘤细胞5D5.11.6)
Lu RM.,et al Biomaterials.2011Apr；32(12):3265-74.
Novartis：US20090175860
-例如，包含重链4687的CDR1、CDR2和CDR3的序 列和轻链5097的CDR1、CDR2和CDR3的序列的抗体， 其中，重链4687的CDR1、CDR2和CDR3的序列分别是 SEQ ID NO:58的残基26-35、50-65和98-102；其中，轻链 5097的CDR1、CDR2和CDR3的序列是SEQ ID NO:37的 残基24-39、55-61和94-100。
Pharmacia Corporation：US20040166544
Pierre Fabre：US20110239316，US20110097262，US20100115639
Sumsung：US 20110129481–例如，由具有登录号KCLRF-BP-00219或登 录号KCLRF-BP-00223的杂交瘤细胞产生的单克隆抗体。
Samsung：US 20110104176–例如，由具有登录号KCLRF-BP-00220的杂交 瘤细胞产生的抗体。
都灵大学医学院(University of Turin Medical School):DN-30Pacchiana G.,et al J Biol Chem.2010Nov 12；285(46):36149-57
安德尔研究所(Van Andel Research Institute):Jiao Y.,et al MolBiotechnol.2005Sep；31(1):41-54.
(43)MUC1(细胞表面相关的粘蛋白1)
核苷酸
Genbank登录号J05581
Genbank版本号J05581.1 GI:188869
Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:48AM
多肽
Genbank登录号AAA59876
Genbank版本号AAA59876.1 GI:188870
Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:48AM
交叉引用
Gendler S.J.,et al J.Biol.Chem.265(25),15286-15293(1990)
其他信息
官方符号：MUC1
其他别名：RP11-263K19.2，CD227，EMA，H23AG，KL-6，MAM6， MUC-1，MUC-1/SEC，MUC-1/X，MUC1/ZD，PEM，PEMT，PUM 其他命名：DF3抗原；H23抗原；乳腺癌相关抗原DF3；癌相关粘蛋白； 上皮膜抗原(episialin)；肺泡细胞表面抗原6；粘蛋白1，跨膜；粘蛋白-1； 花生反应性尿粘蛋白；多形上皮粘蛋白；肿瘤相关的上皮粘蛋白；肿瘤相 关的上皮膜抗原；肿瘤相关的粘蛋白
抗体
AltaRex-Quest Pharma Tech:US 6,716,966–例如，由杂交瘤细胞ATCC号 PTA-975产生的Alt-1抗体。
AltaRex-Quest Pharma Tech:US7,147,850
CRT:5E5-AL.,et al Glycobiology vol.16no.2pp.96–107,2006；HMFG2–Burchell J.,et al Cancer Res.,47,5476–5482(1987)
Glycotope GT-MAB：GT-MAB 2.5-GEX(网址: http://www.glycotope.com/pipeline/pankomab-gex)
Immunogen：US7,202,346
-例如，抗体MJ-170：杂交瘤细胞系MJ-170，ATCC 登录号PTA-5286；单克隆抗体MJ-171：杂交瘤细胞系 MJ-171，ATCC登录号PTA-5287；单克隆抗体MJ-172：杂 交瘤细胞系MJ-172，ATCC登录号PTA-5288；或单克隆抗 体MJ-173：杂交瘤细胞系MJ-173，ATCC登录号PTA-5302
Immunomedics：US 6,653,104
Ramot Tel Aviv Uni：US7,897,351
Regents Uni.CA：US 7,183,388；US20040005647；US20030077676。
Roche GlycArt：US8,021,856
俄罗斯国家癌症研究中心(Russian National Cancer Research Center):Imuteran-Ivanov PK.,et al Biotechnol J.2007Jul；2(7):863-70
Technische Univ Braunschweig：(IIB6，HT186-B7，HT186-D11，HT186-G2，HT200-3A-C1，HT220-M-D1，HT220-M-G8)-Thie H.,et al PLoS One.2011 Jan 14；6(1):e15921
(44)CA9(羧酸酐酶IX)
核苷酸
Genbank登录号X66839
Genbank版本号X66839.1 GI:1000701
Genbank记录更新日期：2011年2月2日，10:15AM
多肽
Genbank登录号CAA47315
Genbank版本号CAA47315.1 GI:1000702
Genbank记录更新日期：2011年2月2日，10:15AM
交叉引用
Pastorek J.,et al Oncogene 9(10),2877-2888(1994)
其他信息
官方符号：CA9
其他别名：CAIX，MN
其他命名：CA-IX；P54/58N；RCC相关抗原G250；RCC相关蛋白质G250； 碳酸盐脱水酶IX；碳酸酐酶9；碳酸水解酶；膜抗原MN；pMW1；肾细 胞癌相关抗原G250
抗体
Abgenix/Amgen：US20040018198
Affibody：抗CAIX亲合体(Anti-CAIX Affibody)分子
(http://www.affibody.com/en/Product-Portfolio/Pipeline/)
Bayer：US7,462,696
Bayer/Morphosys：3ee9mAb-Petrul HM.,et al Mol Cancer Ther.2012 Feb；11(2):340-9
哈弗医学院(Harvard Medical School)：抗体G10，G36，G37，G39，G45， G57，G106，G119，G6，G27，G40和G125。Xu C.,et al PLoS One.2010Mar 10；5(3):e9625
病毒学研究院，斯洛伐克科学院(Institute of Virology,Slovak Academy ofSciences)(Bayer)-US5,955,075
-例如，M75-ATCC登录号HB 11128或MN12–ATCC 登录号HB 11647
病毒学研究院，斯洛伐克科学院(Institute of Virology,Slovak Academy ofSciences)：US7,816,493
-例如，由杂交瘤细胞VU-M75分泌的M75单克隆抗 体，该VU-M75在ATCC号HB 11128下保藏在美国模式培 养物保藏所；或由杂交瘤细胞V/10-VU分泌的V/10单克隆 抗体，在V/10-VU登录号LMBP 6009CB下保藏在Gent, Belgium的Universeit Gent的Laboratoriumvoor Moleculaire Bioloqie-Plasmidencollectie(LMBP)的比利时微生物协作 保藏中心(Belgian Coordinated Collection of Microorganisms，BCCM)的国际保藏机构(International Depository Authority)。
病毒学研究院，斯洛伐克科学院US20080177046；US20080176310；US20080176258；US20050031623
Novartis：US20090252738
Wilex：US7,691,375–例如，由杂交瘤细胞系DSM ASC 2526产生的抗体。
Wilex：US20110123537；Rencarex:Kennett RH.,et al Curr Opin MolTher.2003Feb；5(1):70-5
Xencor：US20090162382
(45)EGFRvIII(表皮生长因子受体(EGFR)，转录变体3，
核苷酸
Genbank登录号NM_201283
Genbank版本号NM_201283.1GI:41327733
Genbank记录更新日期：2012年9月30日，01:47PM
多肽
Genbank登录号NP_958440
Genbank版本号NP_958440.1GI:41327734
Genbank记录更新日期：2012年9月30日，01:47PM
交叉引用
Batra SK.,et al Cell Growth Differ 1995；6:1251–1259.
抗体：
US7,628,986和US7,736,644(Amgen)
例如，选自由SEQ ID NO:142和变体组成的组的重链可变区氨基酸序列以 及选自由SEQ ID NO:144和变体组成的组的轻链可变区氨基酸序列。
US20100111979(Amgen)
例如，包含含有以下的重链氨基酸序列的抗体：
由选自由用于抗体13.1.2(SEQ ID NO:138)、131(SEQ ID NO:2)、170 (SEQ IDNO:4)、150(SEQ ID NO:5)、095(SEQ ID NO:7)、250(SEQ ID NO:9)、139(SEQ ID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQ ID NO:13)、318(SEQ ID NO:15)、342(SEQ ID NO:16)和333(SEQ ID NO:17) 的CDR1区的氨基酸序列组成的组的序列组成的CDR1；
选自由用于抗体13.1.2(SEQ ID NO:138)、131(SEQ ID NO:2)、170(SEQ ID NO:4)、150(SEQ ID NO:5)、095(SEQ ID NO:7)、250(SEQ ID NO:9)、 139(SEQ ID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQ ID NO:13)、318 (SEQ ID NO:15)、342(SEQ ID NO:16和333(SEQID NO:17)的CDR2 区的氨基酸序列组成的组的序列组成的CDR2；以及
选自由用于抗体13.1.2(SEQ ID NO:138)、131(SEQ ID NO:2)、170(SEQ ID NO:4)、150(SEQ ID NO:5)、095(SEQ ID NO:7)、250(SEQ ID NO:9)、 139(SEQ ID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQ ID NO:13)、318 (SEQ ID NO:15)、342(SEQ ID NO:16和333(SEQID NO:17)的CDR3 区的氨基酸序列组成的组的序列组成的CDR3。
US20090240038(Amgen)
例如，具有包含与选自由以下组成的组中的氨基酸序列至少90％相同 的氨基酸序列的重链多肽或轻链多肽中的至少一种的抗体：SEQ ID NO:2、 SEQ ID NO:19、SEQ IDNO:142、SEQ ID NO:144和它们的任意组合。
US20090175887(Amgen)
例如，具有选自由以下抗体的重链氨基酸序列组成的组的重链氨基酸 序列的抗体：13.1.2(SEQ ID NO:138)、131(SEQ ID NO:2)、170(SEQ ID NO:4)、150(SEQ ID NO:5)、095(SEQ ID NO:7)、250(SEQ ID NO:9)、 139(SEQ ID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQ ID NO:13)、318 (SEQ ID NO:15)、342(SEQ ID NO:16和333(SEQ ID NO:17)。
US20090156790(Amgen)
例如，具有重链多肽和轻链多肽的抗体，其中，重链或轻链多肽中的 至少一种包含与选自由以下组成的组中的氨基酸序列至少90％相同的氨 基酸序列：SEQ ID NO:2、SEQID NO:19、SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:144 和它们的任意组合。
US20090155282，US20050059087和US20050053608(Amgen)
例如，具有选自由以下抗体的重链氨基酸序列组成的组中的重链氨基 酸序列的抗体：13.1.2(SEQ ID NO:138)、131(SEQ ID NO:2)、170(SEQ ID NO:4)、150(SEQ ID NO:5)、095(SEQ ID NO:7)、250(SEQ ID NO:9)、 139(SEQ ID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQ ID NO:13)、318 (SEQ ID NO:15)、342(SEQ ID NO:16)和333(SEQ ID NO:17)。
MR1-1(US7,129,332；Duke)
例如，具有SEQ ID NO.18的序列的变体抗体，其中，CDR3VH中置 换了S98P-T99Y以及CDR3VL中置换了F92W。
L8A4，H10，Y10(Wikstrand CJ.,et al Cancer Res.1995Jul 15；55(14):3140-8；Duke)
US20090311803(哈弗大学)
例如，用于抗体重链可变区的SEQ ID NO:9以及用于轻链可变区氨基 酸序列的SEQ ID NO:3。
US20070274991(EMD72000，也称为马妥珠单抗；哈弗大学)
例如，分别用于轻链和重链的SEQ ID NO:3&9
US6,129,915(Schering)
例如，SEQ.ID NO:1、2、3、4、5和6。
mAb CH12-Wang H.,et al FASEB J.2012Jan；26(1):73-80(上海市肿瘤研究 所(Shanghai Cancer Institute))。
RAbDMvIII-Gupta P.,et al BMC Biotechnol.2010Oct 7；10:72(斯坦福大学医学中心)。
mAb Ua30-Ohman L.,et al Tumour Biol.2002Mar-Apr；23(2):61-9(乌普萨拉大学)。
Han DG.,et al Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao.2010Jan；30(1):25-9(西安交通大学)。
(46)CD33(CD33分子)
核苷酸
Genbank登录号M_23197
Genbank版本号NM_23197.1 GI:180097
Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:47AM
多肽
Genbank登录号AAA51948
Genbank版本号AAA51948.1 GI:188098
Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:47AM
交叉引用
Simmons D.,et al J.Immunol.141(8),2797-2800(1988)
其他信息
官方符号：CD33
其他别名：SIGLEC-3，SIGLEC3，p67
其他命名：CD33抗原(gp67)；gp67；骨髓细胞表面抗原CD33；唾液酸 Ig样凝集素3；唾液酸Ig样凝集素
抗体
H195(林妥珠单抗)-Raza A.,et al Leuk Lymphoma.2009Aug；50(8):1336-44；US6,759,045(Seattle Genetics/Immunomedics)
mAb OKT9：Sutherland,D.R.et al.Proc Natl Acad Sci USA 78(7):4515-45191981,Schneider,C.,et al J Biol Chem 257,8516-8522(1982)
mAb E6：Hoogenboom,H.R.,et al J Immunol 144,3211-3217(1990)
US6,590,088(人类基因组科学(Human Genome Sciences))
例如，SEQ ID NO:1和2以及ATCC登录号97521
US7,557,189(Immunogen)
例如，包含重链可变区和轻链可变区的抗体或它们的片段，该重链可 变区包含具有SEQ ID NO:1-3的氨基酸序列的三种CDR，该轻链可变区 包含具有SEQ ID NO:4-6的氨基酸序列的三种CDR。
(47)CD19(CD19分子)
核苷酸
Genbank登录号NM_001178098
Genbank版本号NM_001178098.1 GI:296010920
Genbank记录更新日期：2012年9月10日，12:43AM
多肽
Genbank登录号NP_001171569
Genbank版本号NP_001171569.1 GI:296010921
Genbank记录更新日期：2012年9月10日，12:43AM
交叉引用
Tedder TF.,et al J.Immunol.143(2):712-7(1989)
其他信息
官方符号：CD19
其他别名：B4，CVID3
其他命名：B淋巴细胞CD19；B淋巴细胞表面抗原B4；T细胞表面抗原 Leu-12；分化抗原CD19
抗体
Immunogen：HuB4-Al-Katib AM.,et al Clin Cancer Res.2009Jun 15；15(12):4038-45.
4G7：Kügler M.,et al Protein Eng Des Sel.2009Mar；22(3):135-47
例如，Knappik,A.et al.J Mol Biol 2000Feb；296(1):57-86中的图3中的 序列
AstraZeneca/MedImmune：MEDI-551-Herbst R.,et al J Pharmacol ExpTher.2010Oct；335(1):213-22
Glenmark Pharmaceuticals：GBR-401-Hou S.,et al Mol Cancer Ther 2011年11月10(会议文摘增刊(Meeting Abstract Supplement))C164
US7,109,304(Immunomedics)
例如，包含hA19Vk(SEQ ID NO:7)的序列和hA19VH(SEQ ID NO:10) 的序列的抗体
US7,902,338(Immunomedics)
例如，包含轻链互补决定区CDR序列和重链CDR序列，而且还包含 一个或多个框架区氨基酸残基被母体鼠科动物抗体的对应框架区序列置 换的人类抗体框架(FR)和恒定区序列的抗体或它们的抗原结合片段，该 轻链互补决定区CDR序列包括SEQ ID NO:16(KASQSVDYDGDSYLN) 的CDR1；SEQ ID NO:17(DASNLVS)的CDR2；和SEQ ID NO:18(QQSTEDPWT)的CDR3；该重链CDR序列包括SEQ ID NO:19 (SYWMN)的CDR1；SEQ ID NO:20(QIWPGDGDTNYNGKFKG)的 CDR2；和SEQ ID NO:21(RETTTVGRYYYAMDY)的CDR3，并且其中， 所述置换的FR残基包括在重链可变区的Kabat残基91处丝氨酸对苯丙氨 酸的置换。
Medarex：MDX-1342–Cardarelli PM.,et al Cancer Immunol Immunother.2010Feb；59(2):257-65.
MorphoSys/Xencor：MOR-208/XmAb-5574-Zalevsky J.,et al Blood.2009 Apr16；113(16):3735-43
US7,968,687(Seattle Genetics)
包含重链可变结构域和轻链可变结构域的抗体或抗原结合片段，该重 链可变结构域包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列，该轻链可变结构域包含 SEQ ID NO:24的氨基酸序列。
4G7chim-Lang P.,et al Blood.2004年5月15日；103(10):3982-5(Tübingen 大学)
例如，US20120082664的图6和SEQ ID No:80
浙江大学医学院(Zhejiang University School of Medicine):2E8-Zhang J.,et al J Drug Target.2010Nov；18(9):675-8
(48)IL2RA(白介素2受体，α)；NCBI参考序列：NM_000417.2)；
核苷酸
Genbank登录号NM_000417
Genbank版本号NM_000417.2 GI:269973860
Genbank记录更新日期：2012年9月9日，04:59PM
多肽
Genbank登录号NP_000408
Genbank版本号NP_000408.1 GI:4557667
Genbank记录更新日期：2012年9月9日，04:59PM
交叉引用
Kuziel W.A.,et al J.Invest.Dermatol.94(6SUPPL),27S-32S(1990)
其他信息
官方符号：IL2RA
其他别名：RP11-536K7.1，CD25，IDDM10，IL2R，TCGFR
其他命名：FIL-2受体α子单元；IL-2-RA；IL-2Rα子单元；IL2-RA；TAC 抗原；白介素-2受体α子单元；p55
抗体
US6,383,487(Novartis/UCL：巴克斯单抗(Baxilisimab)[Simulect])
US6,521,230(Novartis/UCL：巴克斯单抗(Baxilisimab)[Simulect])
例如，具有抗原结合位点的抗体包含至少一种结构域，该结构域包含 具有SEQ.ID.NO:7中的氨基酸序列的CDR1、具有SEQ.ID.NO:8中的氨基 酸序列的CDR2和具有SEQ.ID.NO:9中的氨基酸序列的CDR3；或所述 CDR1、CDR2和CDR3的序列整体包含与SEQ.ID.NO:7、8和9的整体序 列至少90％相同的氨基酸序列。
Daclizumab-Rech AJ.,et al Ann N Y Acad Sci.2009Sep；1174:99-106(Roche)(49)AXL(AXL受体酪氨酸激酶)
核苷酸
Genbank登录号M76125
Genbank版本号M76125.1GI:292869
Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:53AM
多肽
Genbank登录号AAA61243
Genbank版本号AAA61243.1 GI:29870
Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:53AM
交叉引用
O'Bryan J.P.,et al Mol.Cell.Biol.11(10),5016-5031(1991)；BergsagelP.L.,et al J.Immunol.148(2),590-596(1992)
其他信息
官方符号：AXL
其他别名：JTK11，UFO
其他命名：AXL原癌基因；AXL转化序列/基因；原癌基因AXL；酪氨酸 -蛋白质激酶受体UFO
抗体
YW327.6S2-Ye X.,et al Oncogene.2010Sep 23；29(38):5254-64.(Genentech)BergenBio:BGB324(http://www.bergenbio.com/BGB324)
(50)CD30-TNFRSF8(肿瘤坏死因子受体超家族，成员8)
核苷酸
Genbank登录号M83554
Genbank版本号M83554.1 GI:180095
Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:53AM
多肽
Genbank登录号AAA51947
Genbank版本号AAA51947.1 GI:180096
Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:53AM
交叉引用
Durkop H.,et al Cell 68(3),421-427(1992)
其他信息
官方符号：TNFRSF8
其他别名：CD30，D1S166E，Ki-1
其他命名：CD30L受体；Ki-1抗原；细胞因子受体CD30；淋巴细胞活化 抗原CD30；肿瘤坏死因子受体超家族成员8
(51)BCMA(B细胞成熟抗原)-TNFRSF17(肿瘤坏死因子受体超家族， 成员17)
核苷酸
Genbank登录号Z29574
Genbank版本号Z29574.1 GI:471244
Genbank记录更新日期：2011年2月2日，10:40AM
多肽
Genbank登录号CAA82690
Genbank版本号CAA82690.1 GI:471245
Genbank记录更新日期：2011年2月2日，10:40AM
交叉引用
Laabi Y.,et al Nucleic Acids Res.22(7),1147-1154(1994)
其他信息
官方符号：TNFRSF17
其他别名：BCM，BCMA，CD269
其他命名：B细胞成熟抗原；B细胞成熟因子；B细胞成熟蛋白质；肿瘤 坏死因子受体超家族成员17
(52)CT Ags-CTA(肿瘤睾丸抗原)
交叉引用
Fratta E.,et al.Mol Oncol.2011Apr；5(2):164-82；Lim SH.,at al Am JBlood Res.2012；2(1):29-35.
(53)CD174(Lewis Y)-FUT3(岩藻糖转移酶3(半乳糖苷3(4)-L-岩藻 糖转移酶，Lewis血型)
核苷酸
Genbank登录号NM000149
Genbank版本号NM000149.3 GI:148277008
Genbank记录更新日期：2012年6月26日，04:49PM
多肽
Genbank登录号NP_000140
Genbank版本号NP_000140.1 GI:4503809
Genbank记录更新日期：2012年6月26日，04:49PM
交叉引用
Kukowska-Latallo,J.F.,et al Genes Dev.4(8),1288-1303(1990)
其他信息
官方符号：FUT3
其他别名：CD174，FT3B，FucT-III，LE，Les
其他命名：Lewis FT；α-(1,3/1,4)-岩藻糖转移酶；血型Lewisα-4-岩藻糖转 移酶；岩藻糖转移酶III；半乳糖苷3(4)-L-岩藻糖转移酶
(54)CLEC14A(C型凝集素家族，成员A；Genbank登录号NM175060)
核苷酸
Genbank登录号NM175060
Genbank版本号NM175060.2 GI:371123930
Genbank记录更新日期：2012年4月1日，03:34PM
多肽
Genbank登录号NP_778230
Genbank版本号NP_778230.1 GI:28269707
Genbank记录更新日期：2012年4月1日，03:34PM
其他信息
官方符号：CLEC14A
其他别名：UNQ236/PRO269，C14orf27，CEG1，EGFR-5
其他命名：C型凝集素结构域家族14成员A；包含蛋白质的ClECT和EGF 样结构域；表皮生长因子受体5
(55)GRP78–HSPA5(热休克70kDa蛋白质5(葡萄糖调节的蛋白质， 78kDa)
核苷酸
Genbank登录号NM005347
Genbank版本号NM005347.4 GI:305855105
Genbank记录更新日期：2012年9月30日，01:42PM
多肽
Genbank登录号NP_005338
Genbank版本号NP_005338.1 GI:16507237
Genbank记录更新日期：2012年9月30日，01:42PM
交叉引用
Ting J.,et al DNA 7(4),275-286(1988)
其他信息
官方符号：HSPA5
其他别名：BIP，GRP78，MIF2
其他命名：78kDa葡萄糖调节的蛋白质；内质网腔Ca(2+)结合蛋白质 grp78；免疫球蛋白重链结合蛋白质
(56)CD70(CD70分子)L08096
核苷酸
Genbank登录号L08096
Genbank版本号L08096.1 GI:307127
Genbank记录更新日期：2012年6月23日，08:54AM
多肽
Genbank登录号AAA36175
Genbank版本号AAA36175.1 GI:307128
Genbank记录更新日期：2012年6月23日，08:54AM
交叉引用
Goodwin R.G.,et al Cell 73(3),447-456(1993)
其他信息
官方符号：CD70
其他别名：CD27L，CD27LG，TNFSF7
其他命名：CD27配体；CD27-L；CD70抗原；Ki-24抗原；表面抗原CD70； 肿瘤坏死因子(配体)超家族，成员7；肿瘤坏死因子配体超家族成员7 抗体
针对CD70的MDX-1411(Medarex)
h1F6(Oflazoglu,E.,et al,Clin Cancer Res.2008Oct 1；14(19):6171-80；Seattle Genetics)
例如，参见US20060083736SEQ ID NO:1、2、11和12以及图1。
(57)干细胞特异性抗原。例如：
·5T4(参见以下条目(63))
·CD25(参见以上条目(48))
·CD32
ο多肽
■Genbank登录号ABK42161
■Genbank版本号ABK42161.1GI:117616286
■Genbank记录更新日期：2007年6月25日， 03:00PM
·LGR5/GPR49
ο核苷酸
■Genbank登录号NM_003667
■Genbank版本号NM_003667.2GI:24475886
■Genbank记录更新日期：2012年7月22日， 03:38PM
ο多肽
■Genbank登录号NP_003658
■Genbank版本号NP_003658.1GI:4504379
■Genbank记录更新日期：2012年7月22日， 03:38PM
·Prominin/CD133
ο核苷酸
■Genbank登录号NM_006017
■Genbank版本号NM_006017.2GI:224994187
■Genbank记录更新日期：2012年9月30日， 01:47PM
ο多肽
■Genbank登录号NP_006008
■Genbank版本号NP_006008.1GI:5174387
■Genbank记录更新日期：2012年9月30日， 01:47PM
(58)ASG-5
交叉引用
(Smith L.M.,et.al AACR 2010Annual Meeting(摘要#2590)；Gudas J.M.,et.al.AACR 2010Annual Meeting(摘要#4393)
抗体
抗AGS-5抗体：M6.131(Smith,L.M.,et.al AACR 2010Annual Meeting(摘 要#2590))
(59)ENPP3(核苷酸内焦磷酸酶/磷酸二酯酶3)
核苷酸
Genbank登录号AF005632
Genbank版本号AF005632.2 GI:4432589
Genbank记录更新日期：2010年3月10日，09:41PM
多肽
Genbank登录号AAC51813
Genbank版本号AAC51813.1 GI:2465540
Genbank记录更新日期：2010年3月10日，09:41PM
交叉引用
Jin-Hua P.,et al Genomics 45(2),412-415(1997)
其他信息
官方符号：ENPP3
其他别名：RP5-988G15.3，B10，CD203c，NPP3，PD-IBETA，PDNP3 其他命名：E-NPP3；dJ1005H11.3(磷酸二酯酶I/核苷酸焦磷酸酶3)； dJ914N13.3(磷酸二酯酶/核苷酸焦磷酸酶3)；核苷酸内焦磷酸酶/磷酸二 酯酶家族成员3；gp130RB13-6；β磷酸二酯酶I；磷酸二酯酶I/核苷酸焦 磷酸酶3；β磷酸二酯酶-I
(60)PRR4(富含脯氨酸4(泪腺))
核苷酸
Genbank登录号NM_007244
Genbank版本号NM_007244.2 GI:154448885
Genbank记录更新日期：2012年6月28日，12:39PM
多肽
Genbank登录号NP_009175
Genbank版本号NP_009175.2 GI:154448886
Genbank记录更新日期：2012年6月28日，12:39PM
交叉引用
Dickinson D.P.,et al Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.36(10),2020-2031(1995)
其他信息
官方符号：PRR4
其他别名：LPRP，PROL4
其他命名：富含泪腺脯氨酸的蛋白质；鼻咽癌相关的富含脯氨酸的蛋白质 4；富含脯氨酸的多肽4；富含脯氨酸的蛋白质4
(61)GCC–GUCY2C(鸟苷酸环化酶2C(热稳定的肠毒素受体)
核苷酸
Genbank登录号NM_004963
Genbank版本号NM_004963.3 GI:222080082
Genbank记录更新日期：2012年9月2日，01:50PM
多肽
Genbank登录号NP_004954
Genbank版本号NP_004954.2 GI:222080083
Genbank记录更新日期：2012年9月2日，01:50PM
交叉引用
De Sauvage F.J.,et al J.Biol.Chem.266(27),17912-17918(1991)；Singh S.,et al Biochem.Biophys.Res.Commun.179(3),1455-1463(1991)
其他信息
官方符号：GUCY2C
其他别名：DIAR6，GUC2C，MUCIL，STAR
其他命名：GC-C；STA受体；鸟苷酸环化酶C；hSTAR；热稳定的肠毒 素受体；肠道鸟苷酸环化酶
(62)Liv-1–SLC39A6(溶质载体家族39(锌运载体)，成员6)
核苷酸
Genbank登录号U41060
Genbank版本号U41060.2 GI:12711792
Genbank记录更新日期：2009年11月30日，04:35PM
多肽
Genbank登录号AAA96258
Genbank版本号AAA96258.2 GI:12711793
Genbank记录更新日期：2009年11月30日，04:35PM
交叉引用
Taylor KM.,et al Biochim Biophys Acta.2003Apr 1；1611(1-2):16-30
其他信息
官方符号：SLC39A6
其他别名：LIV-1
其他命名：雌激素调节的LIV-1蛋白质；ZIP-6；雌激素调节的蛋白质LIV-1； 溶质载体家族39(金属离子运载体)，成员6；溶质载体家族39成员6； 锌运载体ZIP6；zrt和Irt样蛋白质6
(63)5T4，滋养层糖蛋白，TPBG–TPBG(滋养层糖蛋白)
核苷酸
Genbank登录号AJ012159
Genbank版本号AJ012159.1 GI:3805946
Genbank记录更新日期：2011年2月1日，10:27AM
多肽
Genbank登录号CAA09930
Genbank版本号CAA09930.1 GI:3805947
Genbank记录更新日期：2011年2月1日，10:27AM
交叉引用
King K.W.,et al Biochim.Biophys.Acta 1445(3),257-270(1999)
其他信息
●官方符号：TPBG
·其他别名：5T4，5T4AG，M6P1
·其他命名：5T4癌胚抗原；5T4癌胚滋养层糖蛋白(5T4 oncofetal trophoblastglycoprotein)；5T4癌胚滋养层糖蛋白(5T4 oncotrophoblast glycoprotein)
(64)CD56–NCMA1(神经细胞粘附分子1)
核苷酸
Genbank登录号NM_000615
Genbank版本号NM_000615.6 GI:336285433
Genbank记录更新日期：2012年9月23日，02:32PM
多肽
Genbank登录号NP_000606
Genbank版本号NP_000606.3 GI:94420689
Genbank记录更新日期：2012年9月23日，02:32PM
交叉引用
Dickson,G.,et al,Cell 50(7),1119-1130(1987)
其他信息
官方符号：NCAM1
其他别名：CD56，MSK39，NCAM
其他命名：由单克隆抗体5.1H11识别的抗原；神经细胞粘附分子，NCAM 抗体
Immunogen：HuN901(Smith SV.,et al Curr Opin Mol Ther.2005 Aug；7(4):394-401)
例如，参见人源化得鼠科动物N901抗体。参见Roguska,M.A.,et al.Proc NatlAcad Sci USA Feb 1994；91:969-973的图1b和1e。
(65)CanAg(肿瘤相关抗原CA242)
交叉引用
Haglund C.,et al Br J Cancer 60:845-851,1989；Baeckstrom D.,et al JBiol Chem 266:21537-21547,1991
抗体
huC242(Tolcher AW et al.,J Clin Oncol.2003Jan 15；21(2):211-22；Immunogen)
例如，参见US20080138898A1 SEQ ID NO:1和2
(66)FOLR1(叶酸受体1)
核苷酸
Genbank登录号J05013
Genbank版本号J05013.1 GI:182417
Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:47AM
多肽
Genbank登录号AAA35823
Genbank版本号AAA35823.1 GI:182418
Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:47AM
交叉引用
Elwood P.C.,et al J.Biol.Chem.264(25),14893-14901(1989)
其他信息
官方符号：FOLR1
其他别名：FBP，FOLR
其他命名：FR-α；KB细胞FBP；成人叶酸结合蛋白质；叶酸结合蛋白质； 叶酸α受体；成人叶酸受体；卵巢肿瘤相关抗原MOv18
抗体
M9346A-Whiteman KR.,et al Cancer Res April 15,2012；72(8增刊):4628(Immunogen)
(67)GPNMB(糖蛋白(跨膜)nmb)
核苷酸
Genbank登录号X76534
Genbank版本号X76534.1 GI:666042
Genbank记录更新日期：2011年2月2日，10:10AM
多肽
Genbank登录号CAA54044
Genbank版本号CAA54044.1 GI:666043
Genbank记录更新日期：2011年2月2日，10:10AM
交叉引用
Weterman M.A.,et al Int.J.Cancer 60(1),73-81(1995)
其他信息
官方符号：GPNMB
其他别名：UNQ1725/PRO9925，HGFIN，NMB
其他命名：糖蛋白NMB；糖蛋白nmb样蛋白质；osteoactivin；跨膜糖蛋 白HGFIN；跨膜糖蛋白NMB
抗体
Celldex Therapeutics：CR011(Tse KF.,et al Clin Cancer Res.2006Feb 15；12(4):1373-82)
例如，参见EP1827492B1 SEQ ID NO:22、24、26、31、33和35
(68)TIM-1–HAVCR1(甲型肝炎病毒细胞受体1)
核苷酸
Genbank登录号AF043724
Genbank版本号AF043724.1 GI:2827453
Genbank记录更新日期：2010年3月10日，06:24PM
多肽
Genbank登录号AAC39862
Genbank版本号AAC39862.1 GI:2827454
Genbank记录更新日期：2010年3月10日，06:24PM
交叉引用
Feigelstock D.,et al J.Virol.72(8),6621-6628(1998)
其他信息
官方符号：HAVCR1
其他别名：HAVCR，HAVCR-1，KIM-1，KIM1，TIM，TIM-1，TIM1， TIMD-1，TIMD1
其他命名：T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域蛋白质1；T细胞膜 蛋白质1；肾脏损伤分子1
(69)RG-1/前列腺肿瘤靶向Mindin–Mindin/RG-1
交叉引用
Parry R.,et al Cancer Res.2005Sep 15；65(18):8397-405
(70)B7-H4–VTCN1(包含T细胞活化抑制剂1的V-set结构域
核苷酸
Genbank登录号BX648021
Genbank版本号BX648021.1 GI:34367180
Genbank记录更新日期：2011年2月2日，08:40AM
交叉引用
Sica GL.,et al Immunity.2003Jun；18(6):849-61
其他信息
官方符号：VTCN1
其他别名：RP11-229A19.4，B7-H4，B7H4，B7S1，B7X，B7h.5，PRO1291， VCTN1
其他命名：B7家族成员H4；B7超家族成员1；T细胞共刺激分子B7x； T-细胞共刺激分子B7x；包含T细胞活化抑制剂1的V-set结构域；免疫 共刺激蛋白质B7-H4
(71)PTK7(PTK7蛋白质酪氨酸激酶7)
核苷酸
Genbank登录号AF447176
Genbank版本号AF447176.1 GI:17432420
Genbank记录更新日期：2008年11月28日，01:51PM
多肽
Genbank登录号AAL39062
Genbank版本号AAL39062.1 GI:17432421
Genbank记录更新日期：2008年11月28日，01:51PM
交叉引用
Park S.K.,et al J.Biochem.119(2),235-239(1996)
其他信息
官方符号：PTK7
其他别名：CCK-4，CCK4
其他命名:结肠癌激酶4；不活跃的酪氨酸-蛋白质激酶7；伪酪氨酸激酶受 体7；酪氨酸-蛋白质激酶样7
(72)CD37(CD37分子)
核苷酸
Genbank登录号NM_001040031
Genbank版本号NM_001040031.1 GI:91807109
Genbank记录更新日期：2012年7月29日，02:08PM
多肽
Genbank登录号NP_001035120
Genbank版本号NP_001035120.1 GI:91807110
Genbank记录更新日期：2012年7月29日，02:08PM
交叉引用
Schwartz-Albiez R.,et al J.Immunol.140(3),905-914(1988)
其他信息
官方符号：CD37
其他别名：GP52-40，TSPAN26
其他命名：CD37抗原；细胞分化抗原37；白细胞抗原CD37；白细胞表 面抗原CD37；四次穿膜蛋白26；tspan-26
抗体
Boehringer Ingelheim：mAb 37.1(Heider KH.,et al Blood.2011Oct 13；118(15):4159-68)
Trubion：CD37-SMIP(G28-1scFv-Ig)((Zhao X.,et al Blood.2007；110:2569-2577)
例如，参见US20110171208A1 SEQ ID NO:253
Immunogen：K7153A(Deckert J.,et al Cancer Res 2012年4月15日；72(8增刊):4625)
(73)CD138–SDC1(多配体聚糖1)
核苷酸
Genbank登录号AJ551176
Genbank版本号AJ551176.1 GI:29243141
Genbank记录更新日期：2011年2月1日，12:09PM
多肽
Genbank登录号CAD80245
Genbank版本号CAD80245.1 GI:29243142
Genbank记录更新日期：2011年2月1日，12:09PM
交叉引用
O'Connell FP.,et al Am J Clin Pathol.2004Feb；121(2):254-63
其他信息
官方符号：SDC1
其他别名：CD138，SDC，SYND1，多配体聚糖
其他命名：CD138抗原；硫酸乙酰肝素蛋白多糖成纤维细胞生长因子受体； 多配体聚糖蛋白多糖1；多配体聚糖1
抗体
Biotest：嵌合MAb(nBT062)-(Jagannath S.,et al Poster ASH#3060,2010；WIPO专利申请WO/2010/128087)
例如，参见US20090232810 SEQ ID NO:1和2
Immunogen：B-B4(Tassone P.,et al Blood 104_3688-3696)
例如，参见US20090175863A1SEQ ID NO:1和2
(74)CD74(CD74分子，主要的组织相容性复合物，II类不变链)
核苷酸
Genbank登录号NM_004355
Genbank版本号NM_004355.1 GI:343403784
Genbank记录更新日期：2012年9月23日，02:30PM
多肽
Genbank登录号NP_004346
Genbank版本号NP_004346.1 GI:10835071
Genbank记录更新日期：2012年9月23日，02:30PM
交叉引用
Kudo,J.,et al Nucleic Acids Res.13(24),8827-8841(1985)
其他信息
官方符号：CD74
其他别名：DHLAG，HLADG，II，Ia-GAMMA
其他命名：CD74抗原(II类抗原相关的主要的组织相容性复合物的不变 多肽)；HLA II类组织相容性抗原γ链；HLA-DR抗原相关的不变链； HLA-DR-γ；Ia相关的不变链；MHC HLA-DRγ链；II类抗原的γ链；p33 抗体
Immunomedics：hLL1(米拉珠单抗(Milatuzumab))-Berkova Z.,et al ExpertOpin Investig Drugs.2010Jan；19(1):141-9)
例如，参见US20040115193 SEQ ID NO:19、20、21、22、23和24
Genmab：HuMax-CD74(参见网址)
(75)Claudins–CLs(闭合蛋白)
交叉引用
Offner S.,et al Cancer Immunol Immunother.2005年5月；54(5):431-45,Suzuki H.,et al Ann N Y Acad Sci.2012Jul；1258:65-70)
在人类中，描述了家族的24成员–参见参考文献
(76)EGFR(表皮生长因子受体)
核苷酸
Genbank登录号NM_005228
Genbank版本号NM_005228.3 GI:41927737
Genbank记录更新日期：2012年9月30日，01:47PM
多肽
Genbank登录号NP_005219
Genbank版本号NP_005219.2 GI:29725609
Genbank记录更新日期：2012年9月30日，01:47PM
交叉引用
Dhomen NS.,et al Crit Rev Oncog.2012；17(1):31-50
其他信息
官方符号：EGFR
其他别名：ERBB，ERBB1，HER1，PIG61，mENA
其他命名：禽流感成红细胞白血病病毒(v-erb-b)致癌基因同源体；细胞 生长抑制蛋白质40；细胞增殖诱导蛋白质61；原癌基因c-ErbB-1；受体 酪氨酸-蛋白质激酶erbB-1
抗体
BMS：西妥昔单抗(Erbitux)-Broadbridge VT.,et al Expert Rev AnticancerTher.2012年5月；12(5):555-65.
例如，参见US6217866–ATTC保藏号9764。
Amgen：帕尼单抗(Vectibix)-Argiles G.,et al Future Oncol.2012 Apr；8(4):373-89
例如，参见US6235883 SEQ ID NO:23-38.
Genmab：扎鲁目单抗(Zalutumumab)-Rivera F.,et al Expert Opin BiolTher.2009年5月；9(5):667-74.
YM Biosciences：尼妥珠单抗-Ramakrishnan MS.,et al MAbs.2009 Jan-Feb；1(1):41-8.
例如，参见US5891996 SEQ ID NO:27-34.
(77)Her3(ErbB3)–ERBB3(v-erb-b2成红细胞白血病病毒致癌基因同 源体(禽流感))
核苷酸
Genbank登录号M34309
Genbank版本号M34309.1 GI:183990
Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:47PM
多肽
Genbank登录号AAA35979
Genbank版本号AAA35979.1 GI:306841
Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:47PM
交叉引用
Plowman,G.D.,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.87(13),4905-4909(1990)
其他信息
官方符号：ERBB3
其他别名：ErbB-3，HER3，LCCS2，MDA-BF-1，c-erbB-3，c-erbB3，erbB3-S， p180-ErbB3，p45-sErbB3，p85-sErbB3
其他命名：原癌基因样蛋白质c-ErbB-3；受体酪氨酸-蛋白质激酶erbB-3； 酪氨酸激酶型细胞表面受体HER3
抗体
Merimack Pharma：MM-121(Schoeberl B.,et al Cancer Res.2010Mar 15；70(6):2485-2494)
例如，参见US2011028129 SEQ ID NO:1、2、3、4、5、6、7和8。
(78)RON-MST1R(巨噬细胞刺激1受体(c-met相关酪氨酸激酶))
核苷酸
Genbank登录号X70040
Genbank版本号X70040.1 GI:36109
Genbank记录更新日期：2011年2月2日，10:17PM
多肽
Genbank登录号CCA49634
Genbank版本号CCA49634.1 GI:36110
Genbank记录更新日期：2011年2月2日，10:17PM
交叉引用
Ronsin C.,et al Oncogene 8(5),1195-1202(1993)
其他信息
官方符号：MST1R
其他别名：CD136，CDw136，PTK8，RON
其他命名：MSP受体；MST1R变体RON30；MST1R变体RON62；PTK8 蛋白质酪氨酸激酶8；RON变体E2E3；c-met-相关酪氨酸激酶；巨噬细胞 刺激蛋白质受体；p185-Ron；溶质RON变体1；溶质RON变体2；溶质 RON变体3；溶质RON变体4
(79)EPHA2(EPH受体A2)
核苷酸
Genbank登录号BC037166
Genbank版本号BC037166.2 GI:33879863
Genbank记录更新日期：2012年3月6日，01:59PM
多肽
Genbank登录号AAH37166
Genbank版本号AAH37166.1 GI:22713539
Genbank记录更新日期：2012年3月6日，01:59PM
交叉引用
Strausberg R.L.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99(26),16899-16903(2002)
其他信息
官方符号：EPHA2
其他别名：ARCC2，CTPA，CTPP1，ECK
其他命名：肝配蛋白型A受体2；上皮细胞受体蛋白质酪氨酸激酶；溶质 EPHA2变体1；酪氨酸-蛋白质激酶受体ECK
抗体
Medimmune：1C1(Lee JW.,et al Clin Cancer Res.2010年5月1 日；16(9):2562-2570)
例如，参见US20090304721A1图7和8。
(80)CD20–MS4A1(跨膜4-结构域，子家族A，成员1)
核苷酸
Genbank登录号M27394
Genbank版本号M27394.1 GI:179307
Genbank记录更新日期：2009年11月30日，11:16AM
多肽
Genbank登录号AAA35581
Genbank版本号AAA35581.1 GI:179308
Genbank记录更新日期：2009年11月30日，11:16AM
交叉引用
Tedder T.F.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85(1),208-212(1988)
其他信息
官方符号：MS4A1
其他别名：B1，Bp35，CD20，CVID5，LEU-16，MS4A2，S7
其他命名：B淋巴细胞抗原CD20；B淋巴细胞表面抗原B1；CD20抗原； CD20受体；白细胞表面抗原Leu-16
抗体
Genentech/Roche：利妥昔单抗-Abdulla NE.,et al BioDrugs.2012Apr 1；26(2):71-82.
例如，参见US5736137，ATCC保藏号HB-69119。
GSK/Genmab：奥法木单抗(Ofatumumab)-Nightingale G.,et al AnnPharmacother.2011Oct；45(10):1248-55.
例如，参见US20090169550A1SEQ ID NO:2、4和5。
Immunomedics：维妥珠单抗(Veltuzumab)-Goldenberg DM.,et al LeukLymphoma.2010年5月；51(5):747-55.
例如，参见US7919273B2SEQ ID NO:1、2、3、4、5和6。
(81)腱生蛋白C–TNC(腱生蛋白C)
核苷酸
Genbank登录号NM_002160
Genbank版本号NM_002160.3 GI:340745336
Genbank记录更新日期：2012年9月23日，02:33PM
多肽
Genbank登录号NP_002151
Genbank版本号NP_002151.2 GI:153946395
Genbank记录更新日期：2012年9月23日，02:33PM
交叉引用
Nies D.E.,et al J.Biol.Chem.266(5),2818-2823(1991)；Siri A.,et alNucleic Acids Res.19(3),525-531(1991)
其他信息
官方符号：TNC
其他别名：150-225，GMEM，GP，HXB，JI，TN，TN-C
其他命名：GP 150-225；腱生蛋白(cytotactin)；神经胶质瘤相关的细胞外 基质抗原；肌腱蛋白(hexabrachion)(腱生蛋白)；肌腱抗原；神经粘连 蛋白；腱生蛋白；腱生蛋白C同种型14/AD1/16
抗体
Philogen：G11(von Lukowicz T.,et al J Nucl Med.2007Apr；48(4):582-7)和F16(Pedretti M.,et al Lung Cancer.2009Apr；64(1):28-33)
例如，参见US7968685SEQ ID NO:29、35、45和47。
(82)FAP(成纤维细胞活化蛋白质，α)
核苷酸
Genbank登录号U09278
Genbank版本号U09278.1 GI:1888315
Genbank记录更新日期：2010年6月23日，09:22AM
多肽
Genbank登录号AAB49652
Genbank版本号AAB49652.1 GI:1888316
Genbank记录更新日期：2010年6月23日，09:22AM
交叉引用
Scanlan,M.J.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91(12),5657-5661(1994)
其他信息
官方符号：FAP
其他别名：DPPIV，FAPA
其他命名：170kDa黑色素瘤膜结合的白明胶酶；膜内在丝氨酸蛋白酶； seprase
(83)DKK-1(Dickkopf 1同源体(非洲爪蛙(Xenopus laevis))
核苷酸
Genbank登录号NM_012242
Genbank版本号NM_012242.2 GI:61676924
Genbank记录更新日期：2012年9月30日，01:48PM
多肽
Genbank登录号NP_036374
Genbank版本号NP_036374.1 GI:7110719
Genbank记录更新日期：2012年9月30日，01:48PM
交叉引用
Fedi P.et al J.Biol.Chem.274(27),19465-19472(1999)
其他信息
官方符号：DKK1
其他别名：UNQ492/PRO1008，DKK-1，SK
其他命名:dickkopf相关蛋白质1；dickkopf-1样；dickkopf样蛋白质1；dickkopf-相关蛋白质1；hDkk-1
抗体
Novartis：BHQ880(Fulciniti M.,et al Blood.2009Jul 9；114(2):371-379) 例如，参见US20120052070A1SEQ ID NO:100和108。
(84)CD52(CD52分子)
核苷酸
Genbank登录号NM_001803
Genbank版本号NM_001803.2 GI:68342029
Genbank记录更新日期：2012年9月30日，01:48PM
多肽
Genbank登录号NP_001794
Genbank版本号NP_001794.2 GI:68342030
Genbank记录更新日期：2012年9月30日，01:48PM
交叉引用
Xia M.Q.,et al Eur.J.Immunol.21(7),1677-1684(1991)
其他信息
官方符号：CD52
其他别名：CDW52
其他命名：CAMPATH-1抗原；CD52抗原(CAMPATH-1抗原)；CDW52 抗原(CAMPATH-1抗原)；剑桥(cambridge)病理学1抗原；附睾分泌 蛋白E5；he5；人类附睾特异性蛋白5
抗体
阿伦单抗(Alemtuzumab)(Campath)-Skoetz N.,et al Cochrane Database SystRev.2012Feb 15；2:CD008078.
例如，参见Drugbank Acc.No.DB00087(BIOD00109，BTD00109) (85)CS1-SLAMF7(SLAM家族成员7)
核苷酸
Genbank登录号NM_021181
Genbank版本号NM_021181.3 GI:1993571
Genbank记录更新日期：2012年6月29日，11:24AM
多肽
Genbank登录号NP_067004
Genbank版本号NP_067004.3 GI:19923572
Genbank记录更新日期：2012年6月29日，11:24AM
交叉引用
Boles K.S.,et al Immunogenetics 52(3-4),302-307(2001)
其他信息
官方符号：SLAMF7
其他别名：UNQ576/PRO1138，19A，CD319，CRACC，CS1
其他命名：19A24蛋白质；CD2子集1；CD2样受体激活细胞毒性细胞； CD2样受体-激活细胞毒性细胞；膜蛋白FOAP-12；新型LY9(淋巴细胞 抗原9)样蛋白质；蛋白质19A
抗体
BMS：埃罗妥珠单抗(elotuzumab)/HuLuc63(Benson DM.,et al J ClinOncol.2012Jun 1；30(16):2013-2015)
例如，参见US20110206701SEQ ID NO:9、10、11、12、13、14、15 和16。
(86)内皮糖蛋白–ENG(内皮糖蛋白)
核苷酸
Genbank登录号AF035753
Genbank版本号AF035753.1 GI:3452260
Genbank记录更新日期：2010年3月10日，06:36PM
多肽
Genbank登录号AAC32802
Genbank版本号AAC32802.1 GI:3452261
Genbank记录更新日期：2010年3月10日，06:36PM
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Rius C.,et al Blood 92(12),4677-4690(1998)
官方符号：ENG
其他信息
其他别名：RP11-228B15.2，CD105，END，HHT1，ORW，ORW1
其他命名：CD105抗原
(87)膜联蛋白A1–ANXA1(膜联蛋白)
核苷酸
Genbank登录号X05908
Genbank版本号X05908.1 GI:34387
Genbank记录更新日期：2011年2月2日，10:02AM
多肽
Genbank登录号CCA29338
Genbank版本号CCA29338.1 GI:34388
Genbank记录更新日期：2011年2月2日，10:02AM
交叉引用
Wallner B.P.,et al Nature 320(6057),77-81(1986)
其他信息
官方符号：ANXA1
其他别名：RP11-71A24.1，ANX1，LPC1
其他命名：膜联蛋白I(脂皮质蛋白I)；膜联蛋白-1；依钙蛋白II；依钙蛋 白-2；嗜铬粒结合蛋白-9；脂皮质蛋白I；p35；磷脂酶A2抑制蛋白
(88)V-CAM(CD106)-(VCAM1(血管细胞粘附分子1)
核苷酸
Genbank登录号M60335
Genbank版本号M60335.1 GI:340193
Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:56AM
多肽
Genbank登录号AAA61269
Genbank版本号AAA61269.1 GI:340194
Genbank记录更新日期：2010年6月23日，08:56AM
交叉引用
Hession C.,et al J.Biol.Chem.266(11),6682-6685(1991)
其他信息
官方符号：VCAM1
其他别名：CD106，INCAM-100
其他命名：CD106抗原；血管细胞粘附蛋白1
抗体序列
抗整合素αvβ6
RHAB6.2
RHCB6.2
RHF
RHFB6
RHAY100bP
RKF
RKFL36L50
RKC
抗-CD33
CD33 Hum195VH
CD33 Hum195VK
抗-CD19
CD19 B4表面重建的VH
CD19 B4表面重建的VK
抗Her2
赫塞汀VH链
赫塞汀VL链
抗CD25
舒莱VK(也称为巴利昔单抗)
舒莱VH
抗PSMA
去免疫的VH‘1
去免疫的VK‘1
去免疫的VH1‘5
去免疫的VH2‘5
去免疫的VH3‘5
去免疫的VH4‘5
去免疫的VK1‘5
去免疫的VK2‘5
去免疫的VK3‘5
去免疫的VK4‘5
去免疫的VK DI‘5
去免疫的VH DI‘5
人源化RHA‘5
人源化RHB‘5
人源化RHC‘5
人源化RHD‘5
人源化RHE‘5
人源化RHF‘5
人源化RHG‘5
人源化RKA‘5
人源化RKB‘5
人源化RKC‘5
人源化RKD‘5
人源化RKE‘5
人源化RKF‘5
人源化RKG‘5
母源抗体也可以是包含白蛋白结合肽(ABP)序列的融合蛋白质 (Dennis et al.(2002)“Albumin Binding As A General Strategy For Improving ThePharmacokinetics Of Proteins”J Biol Chem.277:35035-35043；WO 01/45746)。本发明的抗体包含以下教导的具有ABP序列的融合蛋白质： (i)Dennis et al(2002)J BiolChem.277:35035-35043在表III和IV，第35038 页；(ii)US 2004/0001827在[0076]；以及(iii)WO 01/45746在第12-13 页，且通过引用将其所有结合于此。
在一个实施方式中，抗体已经提升到特异性靶向肿瘤相关抗原ανβ6。
可以标记细胞结合剂，例如有助于在作为结合物结合之前或作为结合 物的一部分的试剂的检测或纯化。标记可以是生物素标记。在另一个实施 方式中，可以用放射性同位素标记细胞结合剂。
细胞结合剂连接至接头。在一个实施方式中，细胞结合剂连接至接头 的A(如果存在)。
在一个实施方式中，细胞结合剂和接头之间通过硫醚键连接。
在一个实施方式中，细胞结合剂和接头之间通过二硫键连接。
在一个实施方式中，细胞结合剂和接头之间通过酰胺键连接。
在一个实施方式中，细胞结合剂和接头之间通过酯键连接。
在一个实施方式中，细胞结合剂和接头之间的连接在该细胞结合剂的 半胱氨酸残基的硫醇基团和该接头的马来酰亚胺基团之间形成。
细胞结合剂的半胱氨酸残基可用于与RL的官能团反应形成连接。在 其他实施方式中，例如在细胞结合剂是抗体的情况下，该抗体的硫醇基团 可以参与链内二硫键。在与RL的官能团反应之前，可以将这些链内键转 化为游离的硫醇基团，例如通过用DTT处理抗体。
可以标记细胞结合剂，例如有助于在作为结合物结合之前或作为结合 物的一部分的试剂的检测或纯化。标记可以是生物素标记。在另一个实施 方式中，可以用放射性同位素标记细胞结合剂。
载药量
载药量是每细胞结合剂(例如，抗体)PBD药物的平均数目。当本发 明的化合物结合至半胱氨酸时，载药量可以在每细胞结合剂1至8个药物 (D)的范围内，即，1、2、3、4、5、6、7和8个药物部分共价附接至 细胞结合剂。结合物的组合物包括结合有1至8个范围内药物的细胞结合 剂(例如，抗体)的集合。当本发明的化合物结合至赖氨酸时，载药量可 以在每细胞结合剂1至80个药物(D)的范围内，尽管40、20、10或8 个的上限可能是优选的。结合物的组合物包括结合有1至80、1至40、1 至20、1至10或1至8个范围内药物的细胞结合剂(例如，抗体)的集 合。
在来自结合反应的ADC制备品中，每抗体药物的平均数目可以由常 规方式如UV、反向HPLC、HIC、质谱、ELISA测定和电泳表征。也可 以确定用p表示的ADC的定量分布。通过ELISA，可以确定在特定的ADC 的制备品中p的平均值(Hamblett et al(2004)Clin.CancerRes.10:7063-7070；Sanderson et al(2005)Clin.Cancer Res.11:843-852)。然 而，p(药物)值的分布不可通过抗体-抗原结合和ELISA的检测限识别。 另外，用于检测抗体-药物结合物的ELISA测定不能确定药物部分在什么 位置附接至抗体，如重链或轻链片段或特定的氨基酸残基。在某些情况下， 可以通过如反相HPLC或电泳的方式来实现均相ADC(其中，p是特定的 值)与具有其它载药量的ADC的分离、纯化和表征。这种技术也适用于 其他类型的结合物。
对于某些抗体-药物结合物，p可以被抗体上附接位点的数目限制。例 如，抗体可以具有仅一个或具有多个半胱氨酸硫醇基团，或可以具有仅一 个或具有多个充分反应性的硫醇基团，通过该硫醇基团可以连接接头。较 高的载药量，例如p>5，可以引起某些抗体-药物结合物的聚集、不溶、毒 性或细胞通透性丧失。
通常，将少于理论最大量的药物部分通过结合反应结合至抗体。例如， 抗体可以包含许多不与药物-接头中间体(D-L)或接头试剂反应的赖氨酸 残基。仅最具反应性的赖氨酸基团可以与胺反应性接头试剂反应。另外， 仅最具反应性的半胱氨酸基团可以与硫醇反应性接头试剂反应。通常，抗 体不包含许多(如果有的话)游离和反应性的可以连接至药物部分的半胱 氨酸硫醇基团。化合物的抗体中的大多数半胱氨酸硫醇残基作为二硫桥存在，并且必须在部分或全部还原条件下用还原剂(如二硫苏糖醇(DTT) 或TCEP)将其还原。可以以多种方式控制ADC的载药量(药物/抗体比)， 包括：(i)限制药物-接头中间体(D-L)或接头试剂相对于抗体的摩尔过 量，(ii)限制结合反应时间或温度，以及(iii)用于半胱氨酸硫醇修饰的 部分或限制性还原条件。
某些抗体具有可还原的链内二硫化物，即，半胱氨酸桥。对于与接头 试剂的结合，通过用还原剂如DTT(二硫苏糖醇)处理可以使抗体变得具 有反应性。因此，理论上每个半胱氨酸桥将形成两个反应性硫醇亲核体。 通过得到胺至硫醇的转化的赖氨酸与2-亚氨基噻吩(Traut氏试剂)的反 应，可以将另外的亲核基团引入至抗体中。通过设计1、2、3、4或更多 半胱氨酸残基(例如，制备包含一个或多个非天然半胱氨酸残基的突变抗 体)可以将硫醇基团引入至抗体(或它们的片段)。US 7521541教导通过 引入反应性半胱氨酸氨基酸设计抗体。
可以在抗体中的反应位点处设计半胱氨酸残基并且其不形成链内或 分子内二硫键(Junutula,et al.,2008b Nature Biotech.,26(8):925-932；Dornan et al(2009)Blood 114(13):2721-2729；US 7521541；US 7723485； WO2009/052249)。设计的半胱氨酸硫醇可以与具有硫醇反应性、亲电基 团(如马来酰亚胺或α-卤代酰胺)的接头试剂或本发明的药物-接头试剂 反应，以形成具有设计的半胱氨酸的抗体和PBD药物部分的ADC。因此，可以设计、控制以及已知药物部分的位置。由于设计的半胱氨酸硫醇基团 通常以高产率与硫醇反应性接头试剂或药物-接头试剂反应，所有可以控 制载药量。通过在重链或轻链的单一位点置换来设计IgG抗体以引入半胱 氨酸氨基酸在对称抗体上产生两个新的半胱氨酸。通过结合产物ADC的 接近同质性，可以实现接近2的载药量。
当抗体的多于一个亲核或亲电基团与药物-接头中间体或药物部分试 剂之前的接头试剂反应时，那么得到的产物是具有连接至抗体的药物部分 (例如，1、2、3个等)的分布的ADC化合物的混合物。液相色谱法， 如聚合物反相(PLRP)和疏水相互作用(HIC)可以通过载药量值分离混 合物中的化合物。可以分离具有单一载药量值(p)的ADC的制备品，然而，这些单一载药量值ADC仍然可以是多种的混合物，因为药物部分可 以经由接头附接在抗体的不同位点上。
因此，本发明的抗体-药物结合组合物包括抗体-药物结合物化合物的 混合物，其中，抗体具有一个或多个PBD药物部分，并且其中，药物部 分可以在不同氨基酸残基处附接至抗体。
在一个实施方式中，每细胞结合剂中二聚物吡咯并苯并二氮杂卓基团 的平均数目在1至20的范围内。在一些实施方式中，范围选自1至8、2 至8、2至6、2至4和4至8。
在一些实施方式中，每细胞结合剂中存在一个二聚物吡咯并苯并二氮 杂卓。
包括其它形式
除非另外指定，否则以上包括的是这些取代基的众所周知的离子、盐、 溶剂化物和受保护形式。例如，提及羧酸(-COOH)还包括其阴离子(羧 酸根)形式(-COO-)、盐或溶剂化物以及常规的受保护形式。类似地，提 及氨基基团包括氨基基团的质子化形式(-N+HR1R2)、盐或溶剂化物(例 如，盐酸盐)以及氨基基团的常规受保护形式。类似地，提及羟基基团还 包括其阴离子形式(-O-)、盐或溶剂化物以及常规的受保护形式。
盐
可以方便的或期望是制备、纯化和/或处理活性化合物的相应盐，例如， 药用盐。Berge,et al.,J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)中讨论了药用盐的实例。
例如，如果化合物是阴离子或具有可以是阴离子的官能团(例如， -COOH可以是-COO-)，那么其可以与合适的阳离子形成盐。合适的无机 阳离子的实例包括但不限于碱金属离子如Na+和K+，碱土金属阳离子如 Ca2+和Mg2+，和它阳离子如Al+3。合适的有机阳离子的实例包括但不限于 铵离子(即，NH4 +)和取代的铵离子(例如，NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、 NR4 +)。一些合适的取代的铵离子的实例是源自以下的那些：乙胺、二乙 胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、 苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇，以及氨基酸，如赖氨酸和精氨酸。 常见的季铵离子的实例是N(CH3)4 +。
如果化合物是阳离子化合物或具有可以是阳离子的官能团(例如， -NH2可以是-NH3 +)，那么可以与合适的阴离子形成盐。合适的无机阴离子 的实例包括但不限于源自以下无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫 酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。
合适的有机阴离子的实例包括但不限于源自以下有机酸的那些：2-乙 酰氧基苯甲酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟脑磺酸、肉桂酸、 柠檬酸、乙二胺四乙酸、乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、庚糖酸、葡萄糖酸、 谷氨酸、乙醇酸、羟基马来酸、萘酚羧酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、 月桂酸、马来酸、苹果酸、甲基磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、泛酸、苯乙酸、苯基磺酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、 对氨基苯磺酸、酒石酸、甲苯磺酸、三氟乙酸和缬草酸。合适的聚合物有 机阴离子的实例包括但不限于源自以下聚合物酸的那些：丹宁酸、羧甲基 纤维素。
溶剂化物
可以方便的或期望的是制备、纯化和/或处理活性化合物的相应溶剂化 物。术语“溶剂化物”在本文中以常规含义使用，表示溶质(例如，活性化 合物、活性化合物的盐)和溶剂的复合物。如果溶剂是水，则该溶剂化物 可以方便地称为水合物，例如，一水合物、二水合物、三水合物等。
本发明包括这样的化合物，其中溶剂通过以下示出的PBD部分的亚 胺键加成，其中该溶剂是水或醇(RAOH，其中RA是C1-4烷基)：
这些形式可以称为PBD的甲醇胺和甲醇胺醚形式(如关于以上的R10的段所描述的)这些等式的平衡取决于发现化合物的条件以及该部分本身 的性质。
例如，可以通过冷冻干燥来分离固体形式的这些特定化合物。
异构体
本发明的某些化合物可以以一种或多种特定的几何形式、光学形式、 对映体形式、非对映体形式、差向异构体形式、异位异构体(atropic)形 式、立体异构体形式、互变异构体形式、构象形式或异头异构体(anomeric) 形式，包括但不限于顺式和反式；E型和Z型；c式、t式和r式；内形式 和外形式；R型、S型和内消旋型；D型和L型；d型和l型；(+)和(-)形式；酮式、烯醇式和烯醇化物形式；顺式和反式；向斜形式和背斜形式； α形式和β形式；轴向形式和平伏形式；船式、椅式、扭式、信封式和半 椅式；并且它们的组合在下文中统称为“异构体”(或“异构体形式”)。
术语“手性”是指具有镜像同伴的非重叠性质的分子，而术语“非手性” 是指在在它们的镜像同伴上是重叠的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同化学构成，但是在空间上原子或基团 排布不同的化合物。
“非对映异构体”是指具有两个或多个手性中心，并且其分子不是彼此 的镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如，熔点、 沸点、光谱性质和反应活性。可以在高的再溶解分析步骤下，如电泳和层 析下，分离非对映异构体的混合物。
“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，其是彼此的非重叠镜 像。
本文使用的立体化学定义和规定通常遵循S.P.Parker,Ed., McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；和Eliel,E.and Wilen,S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。本发明的化合物可 以包含不对称或手性中心，因此以不同的立体异构体形式存在。旨在本发 明的化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异 构体和位阻异构体以及它们的混合物(如外消旋混合物)，形成本发明的 一部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有使平面偏振 光的平面旋转的能力。在描述光学活性化合物中，前缀D和L或R和S 用于表示分子关于它的手性中心的绝对构型。使用前缀d和l或(+)和(-) 来指明化合物的平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的。前 缀为(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体除 了它们是彼此的镜像，是相同的。特定的立体异构体也可以被称为对映异 构体，并且往往将这种异构体的混合物称为对映异构体混合物。对映异构 体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，这在不具有立体选择性 或立体特异性的化学反应或过程中可以发生。术语“外消旋混合物”和“外 消旋体”是指两种没有光学活性的对映异构体物质的等摩尔混合物。
要注意的是，除非如以下针对互变异构体形式所讨论的，从术语“异 构体”(如在本文中所使用的)明确排除结构(或构造)异构体(即，其 差异在于在原子之间的连接而不仅在于原子在空间中的位置的异构体)。 例如，提及甲氧基基团(-OCH3)并不解释为提及它的结构异构体羟甲基 基团(-CH2OH)。类似地，提及邻氯苯基并不解释为提及它的结构异构体间 氯苯基。然而，提及一类结构还可以包括落在上述类型的范围之内的结构 异构体形式(例如，C1-7烷基包括正丙基和异丙基；丁基包括正丁基、异 丁基、仲丁基和叔丁基；甲氧基苯基包括邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基和 对甲氧基苯基)。
以上排除并不涉及互变异构体形式，如在例如以下互变异构体对中： 酮/烯醇(以下示出)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫 酮/烯硫醇、N-亚硝基/羟基偶氮和硝基/异硝基的例如，酮式、烯醇式和烯 醇化物形式。
术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指不同能的结构异构体，其 通过低能障碍可互变。例如，质子互变异构体(也称为质子的互变异构体) 包括通过质子的迁移的互变现象，如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。化合价 互变异构体包括通过一些键电子的重新有机化的互变现象。
要注意的是，术语“异构体”特别包括具有一个或多个同位素取代的化 合物。例如，H可以以任何同位素形式，包括1H、2H(D)、和3H(T)； C可以以任何同位素形式，包括12C、13C、和14C；O可以以任何同位素 形式，包括16O和18O；等。
可以结合至本发明的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、 氟和氯的同位素，如但不限于2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、 18F、31P、32P、35S、36Cl、和125I。本发明的各种同位素标记的化合物，例 如放射性同位素如3H、13C和14C并入到这些化合物中。这样的同位素 标记的化合物可以用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，如 正电子断层扫描成像(PET)或单光子发射计算机断层成像术(SPECT)， 包括药物或底物组织分布测定，或在患者中放射性的治疗。本发明氘标记 的或取代的治疗化合物具有改善的DMPK(药物代谢及药物动力学)性质， 涉及分布、代谢以及排泄(ADME)。用较重的同位素(如氘)取代可以 提供因更高的代谢稳定性而产生的某种治疗优点，例如，体内半衰期增加 或所需的剂量减少。18F标记的化合物对PET或SPECT研究是有用的。 本发明同位素标记的化合物及其前药通常能够通过以下制备：进行在以下 所描述的方案或实施例以及制备例中公开的步骤，用容易获得的同位素标 记的试剂取代非同位素标记的试剂。另外，用较重的同位素，特别是氘(即， 2H或D)取代可以提供因更高的代谢稳定性而产生的某种治疗优点，例如，体内半衰期增加或所需的剂量减少或治疗指数增加。应当理解的是将 上下文中的氘视作取代基。这种较重同位素(尤其是氘)的浓度可以通过 同位素富集因子来定义。在本发明的化合物中，任何没有明确指明为特定 同位素的原子代表该原子的任何稳定的同位素。
除非另外指定，否则提到的特定化合物包括全部这些异构体形式，包 括其(全部或部分地)外消旋和其它混合物。用于这种异构体形式的制备 (例如，不对称合成)和分离(例如，分步结晶和色谱法)的方法是本领 域已知的，或通过已知的方式调整本文所教导的方法或已知的方法是容易 得到的。
生物活性
体外细胞增殖测定
通常，通过以下测量抗体-药物结合物(ADC)的细胞毒性或细胞抑 制活性：将具有受体蛋白质的哺乳细胞暴露于细胞培养基中的ADC的抗 体，例如HER2；培养细胞一段约6小时至约5天的时间段；以及测量细 胞生存能力。基于细胞的体外测定用于测量本发明的ADC的生存能力(增 殖)、细胞毒性和细胞死亡的诱导(半胱天冬酶激活)。
可以通过细胞增殖测定测量抗体-药物结合物的体外效力。 CellTiter-冷光(场致发光，Luminescent)细胞生存能力测定仪是商业 可获得的(Promega Corp.,Madison,WI)，同种测定方法基于鞘翅类(Coleoptera)荧光素酶的重组表达(US专利号5583024；5674713和 5700670)。该细胞增殖测定基于存在的ATP的定量确定培养基中生存细胞 的数目，该ATP是代谢活性细胞的指示(Crouch et al(1993)J.Immunol. Meth.160:81-88；US 6602677)。在96孔板中进行CellTiter-测定，使 它可经受自动的高通过量筛选(HTS)的(Cree et al(1995)AntiCancer Drugs 6:398-404)。同种测定步骤涉及直接添加单一试剂(CellTiter-试剂)至培养在补充血清的介质的细胞。不需要细胞洗涤、除去介质和多 次移液步骤。添加试剂并混合之后，体系在10分钟内在384孔板中检测 到低至15细胞/孔。可以用ADC连续处理细胞，或可以处理细胞并将其 与ADC分离。通常，简单处理(即，3小时)的细胞示出与连续处理的 细胞的相同效力。
同种的“添加-混合-测量”模式导致胞溶作用和与存在的ATP的量成比 例的冷光信号的生成。ATP的量与存在于培养基中的细胞的数目直接成比 例。CellTiter-测定生成由荧光素酶反应产生的“生长型”冷光信号，根 据使用的细胞类型和介质，其通常具有大于5小时的半衰期。生存细胞反 应在相对冷光单元(RLU)上。通过重组萤火虫荧光素酶与ATP至AMP 的伴随转化和光子的生成，底物甲虫萤光素(Beetle Luciferin)被氧化脱 羧基。
体内效力
可以通过小鼠中的肿瘤异种移植物研究测量抗体-药物结合物(ADC) 的体内效力。例如，可以通过高表达HER2转基因外植体小鼠模型测量本 发明的抗HER2ADC的体内效力。由Fo5mmtv转基因小鼠繁殖同种异体 移植物，该小鼠对疗法没有响应或响应差。以某种剂量水 平(mg/kg)和PBD药物暴露(μg/m2)用ADC和安慰剂缓冲液对照处理 受试者一次；并监控两周以上来测量肿瘤加倍、log细胞死亡和肿瘤缩小 的时间。
用途
本发明的结合物可被用于在靶向位置提供PBD化合物。
靶向位置优选地是增殖的细胞群。抗体是用于存在于增殖细胞群上的 抗原的抗体。
在一个实施方式中，与存在于增殖细胞群(例如，肿瘤细胞群)中的 抗原的量相比，抗原不存在于或以降低水平存在于非增殖细胞群中。
在靶向位置，可以切割接头，从而释放式(D)的化合物。因此，可 以将结合物用于选择性提供式(D)的化合物至靶向位置。
接头可以被存在于靶向位置的酶切割。
靶向位置可以是体外、体内或离体。
本发明的抗体-药物结合物(ADC)化合物包括具有用于抗癌活性效 用的那些。具体地，化合物包括结合的，即，通过接头共价附接至PBD 药物部分(即，毒素)的抗体。当药物没有结合至抗体时，PBD药物具有 细胞毒性作用。因此，通过结合至抗体调节PBD药物部分的生物活性。 本发明的抗体-药物结合物(ADC)选择性递送有效剂量的细胞毒性试剂 至肿瘤组织，从而，可以实现较高的选择性，即，较少的有效剂量。
因此，一方面，本发明提供了本文所描述的用于治疗用途的结合物化 合物。
在一个进一步的方面，还提供了本文所描述的用于增殖性疾病治疗用 途的结合物化合物。本发明的第二方面提供了结合物化合物在制造用于治 疗增殖性疾病的药剂中的用途。
本领域普通技术人员能够容易地确定候选结合物是否治疗任何特定 细胞类型的增殖性病症。例如，在以下的实施例中描述了测定法，它们可 以方便地用于评价特定化合物所提供的活性。
术语“增殖性疾病”涉及不需要的过度或异常细胞的不希望或失控的 细胞增殖，如肿瘤或增生性生长，无论是在体外或体内。
增殖性病症的实例包括但不限于良性、癌前和恶性细胞的增殖，包括 但不限于瘤和肿瘤(例如，组织细胞瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、骨瘤)、 癌症(例如，肺癌、小细胞肺癌、胃肠癌、肠癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢 癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、脑癌、肉瘤、骨 肉瘤、卡波西氏肉瘤、黑色素瘤)、白血病、银屑病、骨疾病、纤维增殖 性疾病(例如，结缔组织的)、和动脉粥样硬化。特别感兴趣的癌症包括 但不限于白血病和卵巢癌。
可以治疗任何类型的细胞，包括但不限于肺、胃肠道(包括，例如， 肠、结肠)、乳腺(乳房)、卵巢、前列腺、肝脏(肝)、肾脏(肾)、膀胱、 胰腺、脑和皮肤。
在一个实施方式中，该治疗是治疗胰腺癌。
在一个实施方式中，该治疗是治疗在细胞表面上具有ανβ6整合蛋白的 肿瘤。
预期本发明的抗体-药物结合物(ADC)可被用于治疗例如由肿瘤抗 原的过表达表征的多种疾病或紊乱。示例性病症或过度增殖性紊乱包括良 性或恶性肿瘤；白血病、血液和淋巴系统恶性肿瘤。其他包括以下的紊乱： 神经元的、神经胶质细胞的、星形细胞的、下丘脑的、腺体的、巨噬细胞 的、上皮的、基质的、囊胚腔的、炎症性的、血管产生的和免疫学的，包 括自身免疫性紊乱。
通常，治疗的疾病或紊乱是过度增殖性疾病，如癌症。本文中治疗的 癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴恶 性肿瘤。这种癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(例如，上皮鳞状细胞 癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌)、肺的鳞状细胞癌和肺的腺 癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌或胃部癌(包括胃肠癌)、胰腺癌、成胶质 细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、 直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾脏癌、 前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝肿瘤、肛门癌、阴茎癌以及头颈癌。
在治疗中可以使用ADC的自身免疫性疾病包括风湿性疾病(如例如， 类风湿关节炎、干燥综合征、硬皮病、狼疮如SLE和狼疮肾炎、多肌炎/ 皮肌炎、冷球蛋白血症、抗磷脂抗体综合征和银屑病关节炎)，骨关节炎、 自身免疫性胃肠和肝紊乱(如例如，炎症性肠疾病(例如，溃疡性结肠炎 和克罗恩病)、自身免疫性胃炎和恶性贫血、自身免疫性肝炎、原发性胆 汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎和乳糜泻、血管炎(如例如，ANCA相 关的血管炎，包括丘-施血管炎、韦格纳肉芽肿病和多动脉炎)、自身免疫 性神经紊乱(如，例如，多发性硬化、斜视眼肌阵挛综合征、重症肌无力、 视神经脊髓炎、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病和自身免疫性多神经病)、 肾脏疾病(如例如，肾小球肾炎、古德帕斯彻氏综合征和贝格尔氏病)、 自身免疫性皮肤病紊乱(如例如，牛皮癣、荨麻疹、麻疹、寻常天疱疮、 大疱性类天疱疮和皮肤红斑狼疮)、血液学紊乱(如例如，血小板减少性 紫癜、血栓性血小板减少性紫癜、输血后紫癜和自身免疫性溶血性贫血)、 动脉粥样硬化、葡萄膜炎、自身免疫性听觉紊乱(如例如，内耳病和听力 损失)、贝切特氏病、雷诺氏综合征、器官移植和自身免疫性内分泌紊乱 (如例如，糖尿病相关自身免疫病诸如胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)、阿 狄森氏病和自身免疫性甲状腺病(例如，格雷夫斯病和甲状腺炎))。更优 选的这种疾病包括例如风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、ANCA相关的血管 炎、狼疮、多发性硬化症、干燥综合征、格雷夫斯病、IDDM、恶性贫血、 甲状腺炎和肾小球肾炎。
治疗方法
本发明的结合物可以在治疗方法中使用。还提供的是一种治疗的方 法，包括向需要的受试者给予治疗有效量的本发明的结合物化合物。术语 “治疗有效量”是足以示出对患者有益处的量。这种益处可以是至少缓解至 少一种症状。给予的实际量以及给予的速率和时程将取决于待治疗的性质 和严重性。治疗处方(例如，用量决定)由全科医生和其他医生负责。
可以单独给予或与其他治疗组合给予本发明的化合物，同时给予还是 顺序给予取决于待治疗的病症。治疗和疗法的实例包括但不限于化学疗法 (给予活性剂，包括例如药物，如化疗)；手术；和放射疗法。
不考虑作用机制，“化疗剂”是在癌症治疗中有用的化学化合物。化疗 剂的类别包括但不限于烷化试剂、抗代谢物、纺锤体毒植物生物碱、细胞 毒性/抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、抗体、光敏剂和激酶抑制剂。化 疗剂包括在“靶向疗法”和常规化疗中使用的化合物。
化疗剂的实例包括：厄洛替尼(Genentech/OSI Pharm.)、 多西他赛(Sanofi-Aventis)、5-FU(氟尿嘧啶，5-氟尿嘧 啶，CAS No.51-21-8)、吉西他滨(Lilly)、PD-0325901(CAS No.391210-10-9，Pfizer)、顺铂(顺-二胺，二氯铂(II)，CAS No. 15663-27-1)、卡铂(CAS No.41575-94-4)、紫杉醇(Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、曲妥珠单抗(Genentech)、替莫唑胺(4-甲基-5-氧基-2,3,4,6,8-五氮杂双环[4.3.0]壬-2,7,9- 三烯-9-甲酰胺，CAS号85622-93-1，Schering Plough)、他莫昔芬((Z)-2-[4-(1,2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]-N,N-二甲基乙 胺、)和多柔比星Akti-1/2、HPPD和雷帕霉素。
化疗剂的更多实例包括：奥沙利铂(Sanofi)、硼替佐 米(Millennium Pharm.)、索坦(SU11248, Pfizer)、来曲唑(Novartis)、甲磺酸伊马替尼( Novartis)、XL-518(Mekinhibitor，Exelixis，WO 2007/044515)、ARRY-886 (Mek抑制剂，AZD6244，ArrayBioPharma，Astra Zeneca)、SF-1126(PI3K 抑制剂，Semafore Pharmaceuticals)、BEZ-235(PI3K抑制剂，Novartis)、 XL-147(PI3K抑制剂，Exelixis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、氟维 司群(AstraZeneca)、亚叶酸钙(亚叶酸)、雷帕霉素(西罗莫司，Wyeth)、拉帕替尼(GSK572016， Glaxo SmithKline)、洛那法尼(SARASARTM，SCH 66336，Schering Plough)、索拉非尼(BAY43-9006，Bayer Labs)、吉非替尼 (AstraZeneca)、伊立替康(CPT-11,Pfizer)、 替吡法尼(ZARNESTRATM，Johnson&Johnson)、ABRAXANETM(不含 聚氧乙烯蓖麻油)、紫杉醇的白蛋白纳米设计制剂(AmericanPharmaceutical Partners，Schaumberg,Il)、凡德他尼(rINN，ZD6474， AstraZeneca)、苯丁酸氮芥、AG1478、AG1571(SU 5271； Sugen)、西罗莫司(Wyeth)、帕唑帕尼(GlaxoSmithKline)、 莰佛(Telik)、塞替派和环磷酰胺烷基磺酸酯，例如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类，例如苯佐替 哌(benzodopa)、卡波醌、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa)；乙撑 亚胺和甲基蜜胺(methylamelamines)，包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺、三乙 撑磷酰胺、三乙撑硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺(trimethylolomelamine)； 内酯(尤其是布拉它辛和布拉它辛酮)；喜树碱(包括合成的类拓扑替康)； 苔藓抑素；callystatin；CC-1065(包括它的阿多来新、卡折来新、和比折 来新合成类似物)；隐藻素(特别是隐藻素1和隐藻素8)；多拉司他汀； 倍癌霉素(包括合成类似物，KW-2189和CB1-TM1)；艾榴素 (eleutherobin)；水鬼蕉碱；sarcodictyin；海绵抑制素(spongistatin)；氮 芥如苯丁酸氮芥、萘氮芥、环磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、甲二氯二 乙胺、氮芥氧化物盐酸盐、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼氮芥、 氯乙环磷酰胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、 洛莫司汀、尼莫司汀和雷尼司汀(ranimnustine)；抗生素如烯二炔抗生素 (例如刺孢霉素、加利车霉素γ1I、卡奇霉素ΩI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33:183-186)；蒽环类抗生素(dynemicin)、达内 霉素(dynemicin A)；二膦酸盐，如氯膦酸盐；埃斯培拉霉素；以及新制 癌菌素生色团和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团)、阿克拉霉素，放线菌 素、氨茴霉素(authramycin)、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素、卡柔 比星(carabicin)、洋红霉素、嗜癌菌素、色霉素(chromomycinis)、更生 霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮-5-氧基-L-正亮氨酸、吗啉基-阿霉素、 氰基吗啉基-阿霉素、2-吡咯啉基-阿霉素和脱氧阿霉素、表柔比星、依索 比星、伊达比星、奈莫柔比星、麻西罗霉素、丝裂霉素如丝裂霉素C、霉 酚酸、诺加霉素、橄榄霉素类、培洛霉素、紫菜霉素、嘌呤霉素、三铁阿 霉素、罗多比星、链黑菌素、链脲菌素、结核菌素、乌苯美司、新制癌菌 素、佐柔比星；抗代谢物，如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似 物，如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，如氟达拉 滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，如安西他滨、阿扎 胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他 滨、氟尿苷；雄激素，如卡普睾酮、屈他雄酮丙酸酯、环硫雄醇、美雄烷、 睾内酯；抗肾上腺，如鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，如亚叶 酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶； bestrabucil；蒽双咪腙；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)； 秋水仙胺；亚丝醌；依氟鸟氨酸(elfornithine)；依利醋铵；埃博霉素；依 托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；lonidainine；美登素类，如美登素 和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇(mopidanmol)；硝嗪；喷 司他丁；苯来美特；吡柔比星；洛索；鬼臼树脂酸；2-乙基肼；甲基苄肼； 多糖复合物(JHS Natural Products，Eugene，OR)；雷佐生；根霉素； 西佐喃；螺环锗；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2’,2”-三氯三乙胺；单 端孢(尤其是T-2毒素、疣孢菌素(verracurin)A、杆孢菌素A和蛇形菌 素)；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫 矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；塞替派；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，如顺铂和卡铂；长春碱； 依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨 诺肖林；替尼泊苷；依达曲沙；柔红霉素；氨基蝶呤； 卡培他滨(Roche)；伊班膦酸钠；CPT-11；拓扑异构酶抑制 剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DFMO)；类视黄酸，如视黄酸；以上任 一种的药学上可接受的盐，酸和衍生物。
还包括在“化疗剂”的定义中的是：(i)作用于调节或抑制肿瘤上的激 素作用的抗激素试剂如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，例 如包括它莫西芬(包括枸橼酸它莫西芬)、雷洛昔芬、屈 洛昔芬、4-羟基它莫西芬、曲沃昔芬、那洛昔芬(keoxifene)、LY117018、 奥那司酮和(枸橼酸托瑞米芬)；(ii)抑制酶芳香酶的芳香 酶抑制剂，其调节产生于肾上腺的雌激素如例如4(5)-咪唑、氨鲁米特、(醋酸甲地孕酮)、(依西美坦；Pfizer)、福美 司坦(formestanie)、法倔唑、(伏氯唑)、(来曲 唑；Novartis)、和(阿那曲唑；AstraZeneca)；(iii)抗雄激 素如氟他米特、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及曲沙他 滨(1,3-二氧戊环核苷酸胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白质激酶抑制剂如MEK 抑制剂(WO 2007/044515)；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制畸变细胞增殖中受影响的信号通路的基因表达的那些，例如 PKC-α、Raf和H-Ras，如奥利默森(Genta Inc.)；(vii) 核糖酶如VEGF表达抑制剂(例如，)和HER2表达抑制 剂；(viii)疫苗如基因疗法疫苗，例如和rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂，如 rmRH；(ix)抗血管生成剂如安维汀(Genentech)和以上任一种的药学上可接受的盐、酸和衍生 物。
还包括在“化疗剂”的定义中的是治疗性抗体如阿仑单抗(Campath)、 贝伐单抗(Genentech)；西妥昔单抗(Imclone)； 帕尼单抗(Amgen)、利妥昔单抗( Genentech/Biogen Idec)、帕妥珠单抗(OMNITARGTM，2C4，Genentech)、 曲妥单抗(Genentech)、托西莫单抗(Bexxar，Corixia) 和抗体药物结合物、吉妥单抗(Wyeth)。
具有与本发明的结合物组合作为化疗剂的治疗潜力的人源化单克隆 抗体包括：阿仑单抗、阿泊珠单抗、阿塞珠单抗、托珠单抗(atlizumab)、 巴品珠单抗(bapineuzumab)、贝伐单抗、莫比伐珠单抗、莫坎妥珠单抗、 西利珠单抗、赛妥珠单抗、cidfusituzumab、cidtuzumab、达利珠单抗、依 库丽单抗、依法利珠单抗、依帕珠单抗、厄利珠单抗、非维珠单抗、芳妥 珠单抗(fontolizumab)、吉妥珠单抗、英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)、 伊匹单抗、拉贝珠单抗、林妥珠单抗、马妥珠单抗、美泊利单抗、莫维珠 单抗、motovizumab、那他珠单抗、尼妥珠单抗、nolovizumab、numavizumab、 奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、马珠单抗、帕利珠单抗、帕考珠单抗、 pecfusituzumab、pectuzumab、帕妥珠单抗、培克珠单抗、ralivizumab、雷 珠单抗、reslivizumab、瑞利珠单抗、resyvizumab、rovelizumab、鲁利单抗、 西罗珠单抗、西利珠单抗(siplizumab)、索土珠单抗、他珠单抗(tacatuzumabtetraxetan)、他度珠单抗、他利珠单抗、特非珠单抗、塔西单抗、托利珠 单抗(toralizumab)、曲妥单抗、tucotuzumab西莫白介素(celmoleukin)、 tucusituzumab、umavizumab、乌珠单抗和维西珠单抗(visilizumab)。
按照本发明的和按照本发明使用的药物组合物，除活性成分(即，结 合物化合物)以外，还可以包含药用赋形剂、载体、缓冲剂、稳定剂或本 领域技术人员众所周知的其他物质。这样的物质应是无毒的，并且不应干 扰活性成分的效力。载体或其他物质的确切性质将取决于给予途径，该给 予途径可以是口服或通过注射(例如皮肤、皮下或静脉内)。
口服给予的药物组合物可以是片剂、胶囊剂、散剂或液体形式。片剂 可以包含固体载体或佐剂。液体药物组合物通常包含液体载体如水、石油 (petroleum)、动物或植物油、矿物油或合成油。可以包括生理盐水溶液、 右旋糖或其它糖类溶液或二醇类如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。胶囊剂可 以包含固体载体如明胶。
对于静脉注射、皮肤或皮下注射、或在痛苦部位的注射，活性成分可 以是肠胃外可接受的水溶液的形式，该水溶液是无热原的并且具有合适的 pH、等渗性和稳定性。本领域相关技术人员完全能够制备合适的溶液，例 如使用等渗载体如氯化钠注射液、林格注射液、乳酸盐林格注射液。根据 需要可以包括防腐剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂和/或其它添加剂。
制剂
尽管可以单独使用(例如，给予)结合物化合物，但是往往优选的是 使其作为组合物或制剂存在。
在一个实施方式中，组合物是包含本文所描述的结合物化合物和药学 上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物(例如，制剂、配制品、 药品)。
在一个实施方式中，组合物是包含至少一种本文所描述的结合物化合 物与一种或多种本领域技术人员众所周知的药学上可接受的成分的药物 组合物，该成分包括但不限于药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、佐 剂、填料、缓冲液、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面 活性剂(例如，润湿剂)、掩蔽剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
在一个实施方式中，组合物进一步包含其他活性剂，例如其他治疗剂 或预防剂。
在标准药品文本中可以找到合适的载体、稀释剂、赋形剂等。参见， 例如，Handbook of Pharmaceutical Additives,第2版(eds.M.Ash and I.Ash), 2001(SynapseInformation Resources,Inc.,Endicott,New York,USA), Remington's Pharmaceutical Sciences,第20版,pub.Lippincott,Williams& Wilkins,2000；和Handbook of Pharmaceutical Excipients,第2版,1994。
本发明的另一方面涉及制作药物组合物的方法，包括将本文定义的至 少一种[11C]-放射性同位素示踪的结合物或结合类化合物与一种或多种本 领域技术人员众所周知的其他药学上可接受的成分混合在一起，例如，载 体、稀释剂、赋形剂等。如果配制为离散单元(例如，片剂等)，那么每 个单元包含预定量(剂量)的活性化合物。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的”涉及化合物、成分、材料、 组合物、剂型等，其在合理的医学判断范围内、适用于与所讨论的受试者 (例如，人类)的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问 题或并发症，并与合理的利益/风险比相称。每种载体、稀释剂、赋形剂等 在与制剂的其他成分相容的意义上也必须是“可接受的”。
该制剂可通过药学领域众所周知的任何方法来制备。这样的方法包括 使活性化合物与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。一般而言， 制剂通过使活性化合物与载体(例如，液体载体、精细固体载体等)均匀 和紧密地结合的，然后如必要的话使产品成形来制备。
可以将制剂制备为快速或慢速释放；立即、延迟、即时、或缓慢释放； 或它们的组合。
适于胃肠外给予(例如，通过注射)的制剂包括水性或非水性的、等 渗、无热原的、无菌液体(例如溶液，悬浮液)，其中活性成分被溶解、 悬浮或以其他方式提供(例如，在脂质体或其他微粒中)。这种液体可以 另外含有其他药学上可接受的成分，如抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、稳定 剂、抑菌剂、助悬剂、增稠剂以及使制剂与预期受体的血液(或其他相关体液)等渗的溶质。赋形剂的实例包括，例如，水、醇、多元醇、甘油、 植物油等。用于此类制剂的合适等渗载体的实例包括氯化钠注射液、林格 氏液(Ringer's Solution)或乳酸林格氏注射液。通常，液体中活性成分的 浓度是约1ng/ml至约10μg/mL，例如约10ng/mL至约1μg/mL。该制剂 可存在于单位剂量或多剂量密封容器，例如安瓿和小药瓶中，并且可在冷 冻干燥(冻干)条件下储藏，仅需在临用前加入无菌液体载体例如注射用 水。可以由无菌粉末、颗粒和片剂当场制备注射溶液和悬浮液。
剂量
本领域技术人员应当理解的是，结合物化合物和包含该结合物化合物 的组合物的适当剂量可因患者而异。确定最佳剂量一般将牵涉使治疗益处 的水平与任何风险或有害副作用平衡。选择的剂量水平取决于多个因素， 包括但不限于特定化合物的活性、给予途径、给予时间、化合物的排泄时 间、治疗的持续时间、其他药物、化合物、和/或组合使用的物质、病症的 严重性和物种、性别、年龄、体重、病症、总体健康状况和患者的病史。 化合物的量和给予途径最终将由医师、兽医或临床医师慎重决定，但是一 般而言，将选择剂量以在作用部位达到实现所期望的作用而不会造成实质 性损害或有害副作用的局部浓度。
在整个治疗过程中，可以单剂量、连续或间歇地(例如，以适当时间 间隔分剂量)实现给予。确定最有效的给予手段和剂量的方法是本领域技 术人员众所周知的，并且将随用于疗法的制剂、疗法目的、所治疗的(多 种)靶细胞和所治疗的受试者的不同而改变。可以用治疗医师、兽医或临 床医师选择的剂量水平和模式进行单次或多次给予。
一般而言，活性化合物的合适剂量是在每千克受试者体重每天约100 ng至约25mg(更通常地约1μg至约10mg)的范围内。在该化合物是盐、 酯、酰胺、前药等的情况下，基于母体化合物计算给予量，所以所用的实 际重量成比例增加。
在一个实施方式中，根据以下剂量方案将活性化合物给予至人类患 者：约100mg，每天3次。
在一个实施方式中，根据以下剂量方案将活性化合物给予至人类患 者：约150mg，每天2次。
在一个实施方式中，根据以下剂量方案将活性化合物给予至人类患 者：约200mg，每天2次。
然而，在一个实施方式中，根据以下剂量方案将结合物化合物给予至 人类患者：约50或约75mg，每天3或4次。
在一个实施方式中，根据以下剂量方案将结合物化合物给予至人类患 者：约100或约125mg，每天2次。
以上描述的剂量可以适用于结合物(包含PBD部分和至抗体的接头) 或适用于提供的PBD化合物的有效量，例如，接头切割后释放的化合物 的量。
对于预防或治疗疾病，本发明的ADC的适当剂量将取决于待治疗的 以上定义的疾病类型、疾病的严重度和情况(无论给予分子是用于预防还 是治疗目的)、先前治疗、患者的临床病史和对抗体的反应以及主治医生 的判断。一次或通过一系列治疗将分子合适地给予至患者。根据疾病类型 和严重程度，无论，例如通过一次或多次单独给予或通过连续输注，约1 μg/kg至15mg/kg(例如，0.1-20mg/kg)分子是用于给予至患者的初始候 选剂量。通常的每日剂量可以在约1μg/kg至100mg/kg以上的范围内， 这取决于上述的因素。给予至患者的ADC的示例性剂量在患者重量的约 0.1至约10mg/kg范围内。对于几天或更长的重复给予，根据病症，治疗 持续到实现疾病症状的期望抑制。示例性剂量方案包括给予约4mg/kg初 始载药量的情况，随后每周、每两周、或每三周添加另外剂量的ADC。 其他剂量方案可以是有用的。该疗法的进展易于通过常规技术和测定法监 测。
治疗
在治疗病症的情况下本文所使用的术语“治疗”通常涉及无论人类或 动物(例如，兽医应用)的治疗和疗法，其中，其中实现了一些期望的疗 效，例如，对病症发展的抑制，并且包括发展速度降低、发展速度减半、 病症恢复、病症改善和病症康复。还包括作为预防性措施(即，预防、防 止)的治疗。
如本文所使用的，术语“治疗有效量”涉及活性化合物或包含活性化合 物的物质、组合物或剂型的量，当根据期望的治疗方案给予时，其对于产 生一些期望的疗效是有效的、与合理的利益/风险比相当。
类似地，如本文所使用的，术语“预防有效量”涉及活性化合物或包含 活性化合物的物质、组合物或剂型的量，当根据期望的治疗方案给予时， 其对于产生一些期望的预防效果是有效的、与合理的利益/风险比相当。 抗体药物结合物的制备
可以通过本领域技术人员已知的多种途径，采用有机化学反应、条件 和试剂，制备抗体药物结合物，包括：(1)抗体的亲核基团或亲电基团经 由共价键与二价接头试剂形成抗体-接头中间体Ab-L的反应，随后是与活 化的药物部分试剂的反应；和(2)药物部分试剂经由共价键与接头试剂 形成药物-接头试剂D-L的反应，随后是与抗体的亲核基团或亲电基团的 反应。结合方法(1)和(2)可以采用多种抗体和接头来制备本发明的抗 体-药物结合物。
抗体上的亲核基团包括但不限于：(i)N端胺基团，(ii)侧链胺基团， 例如赖氨酸，(iii)侧链硫醇基团，例如半胱氨酸，以及(iv)糖羟基或氨 基基团，其中，抗体是糖基化的。胺、硫醇和羟基基团是亲核性的并能够 与接头部分上的亲电基团反应形成共价键，且接头试剂包括：(i)活性酯 如NHS酯、HOBt酯、卤代甲酸酯和酰基卤；(ii)烷基和苄基卤化物如卤代乙酰胺；(iii)醛、酮、羧基和马来酰亚胺基团。某些抗体具有可还原 的链内二硫化物，即，半胱氨酸桥。通过用还原剂，如DTT(Cleland's 试剂，二硫代苏糖醇)或TCEP(三(2-羧乙基)磷化氢盐酸盐；Getz et al(1999) Anal.Biochem.Vol 273:73-80；Soltec Ventures,Beverly,MA)处理可以使抗 体与接头试剂的结合变得易反应。因此，每个半胱氨酸二硫化物桥将形成 理论上的两个反应性硫醇亲核物质。通过得到胺至硫醇的转化的赖氨酸与 2-亚氨基噻吩(Traut’s试剂)的反应，可以将另外的亲核基团引入至抗体 中。
受试者/患者
受试者/患者可以是动物、哺乳动物、胎盘哺乳动物、有袋动物(例如， 袋鼠、袋熊)、单孔目动物(例如，鸭嘴兽)、啮齿动物(例如，豚鼠、仓 鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如，小鼠)、兔形目动物(例如，家兔)、 鸟类(例如，鸟)、犬科动物(例如，狗)、猫科动物(例如，猫)、马科 动物(例如，马)、猪科动物(例如，家猪)、绵羊类动物(例如，绵羊)、 牛科动物(例如，奶牛)、灵长类动物、猿类(例如，猴子或类人猿)、猴 类(例如，狨猴、狒狒)、类人猿(例如，大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂 猿)或人类。
此外，受试者/患者可是其发育的任何形式，例如胎儿。在一个优选的 实施方式中，受试者/患者是人。
在一个实施方式中，患者是其中每个患者具有在细胞表面上具有ανβ6整合蛋白的肿瘤的群体。
一般合成途径
在以下参考文献中广泛讨论了包含两个亚胺部分的PBD化合物的合 成，通过引用将其中的讨论结合于此：
a)WO 00/12508(第14至30页)；
b)WO 2005/023814(第3至10页)；
c)WO 2004/043963(第28至29页)；
d)WO 2005/085251(第30至39页)；和
e)WO 2011/130598(第126至150页)。
合成途径
式I的化合物可以由式IP的化合物合成：
其中，RL-pre代表基团RL的前体。
例如，当RL是以下基团时：
RL-pre可以是H-L1-L2-C(＝O)-*。可以通过常规的方式实现G的添加，根据 需要适当保护PBD环中的胺/氨基官能团。
通过超级氢化物还原，式IP的化合物可以由以下式2的化合物合成：
其中，R20是H，R21a和R21b都是H并且R11b是OH。在取代基可以经受还 原条件的情况下，该技术是合适的。可以根据WO 2011/130598(第126 至150页)以及还有共同未决PCT申请PCT/US2012/59864，其已于2012 年10月12日提交申请，中描述的技术合成式2的化合物，通过引用将其 结合于此。
可替代地，可以通过偶联以下式3和4的化合物合成式IP的化合物：
其中，R20是H并且R21a和R21b都是H，其中，ProtN代表用于合成的氮保 护基团，Hal选自I、Cl和Br，以及ProtO代表用于合成的氧保护基团，随 后在标准条件下除去ProtO基团。
例如在回流的丙酮与碱(如K2CO3)中可以实现偶联。
通过偶联以下式6的化合物，式3的化合物可以由式5的化合物合成：
Hal-R"-Q 式6
其中，Q选自I、Cl和Br。例如在回流的丙酮与碱(如K2CO3)中可以实 现反应。需要过量的式6的化合物来实现期望的产物。
式5的化合物可以由以下式7的化合物合成：
其中，ProtY’是与化合物中的其他保护基团正交的用于Y’的保护基团。在 标准条件下，通过对Y’脱保护实现合成。
在标准条件下，通过用ProtN保护NH基团，式7的化合物可以由以 下式8的化合物合成：
通过还原胺化，式8的化合物可以由以下式9的化合物合成：
通过醇的氧化，式9的化合物可以由以下式10的化合物合成：
通过在标准条件下对OH基团脱保护，式10的化合物可以由以下式 11的化合物合成：
通过钯介导的包含-R12的适当化合物的偶联，C2’和C3’之间存在双键 的式11的化合物可以由式12的化合物合成：
该偶联包括但不限于：与适当的硼衍生物的Suzuki偶联；与烯烃包括丙烯 酰胺和丙烯酸酯的Hcek偶联；与有机锡试剂如烷基锡试剂的Stille偶联； 与炔烃的Sonagishira偶联；和使用三乙基硅烷的氢转移。
在惰性气氛下，在-35℃以下的温度的干燥有机溶剂中，通过使用三 氟甲磺酸酐和无水2,6-二甲基吡啶或无水2,6-叔丁基-吡啶三氟甲磺酰化， 式12的化合物可以由以下式13的化合物合成：
在C2’和C3’之间不存在双键的式11的化合物的合成中，可以在该阶 段引入相关的R12。
式4的化合物可以由式14的化合物合成：
其中，ProtY是与化合物中的其他保护基团正交的用于Y的保护基团。在 标准条件下，通过对Y脱保护实现合成。
通过在标准条件下用ProtO保护OH基团，式14的化合物可以由式15 的化合物合成：
通过氧化式15的化合物可以由式16的化合物合成：
例如可以用Dess-Martin高价碘化物(或可替代的TPAP/NMO、 TFAA/DMSO、SO3、吡啶络合物/DMSO、PDC、PCC、BAIB/TEMPO或 在Swern条件下)进行氧化。
通过在标准条件下对OH基团脱保护，式16的化合物可以由式17的 化合物合成：
在标准条件下，如WO 2005/023814中描述的那些下，通过偶联基团 ProtL-pre，式17的化合物可以由式18的化合物合成：
通过还原硝基基团，式18的化合物可以由式19的化合物合成：
例如可以在甲醇中用Zn灰尘与5％甲酸通过标准方式实现还原。
通过钯介导的包含-R2的适当化合物的偶联，C2和C3之间存在双键 的式19的化合物可以由式20的化合物合成：
该偶联包括但不限于：与适当的硼衍生物的Suzuki偶联；与烯烃包括丙烯 酰胺和丙烯酸酯的Hcek偶联；与有机锡试剂如烷基锡试剂的Stille偶联； 与炔烃的Sonagishira偶联；和使用三乙基硅烷的氢转移。
通过在惰性气氛下，在-35℃以下的温度的干燥有机溶剂中，通过使 用三氟甲磺酸酐和无水2,6-二甲基吡啶或无水2,6-叔丁基-吡啶的三氟甲磺 酰化，式20的化合物可以由式21的化合物合成：
在C2’和C3’之间不存在双键的式19的化合物的合成中，可以在该阶 段引入相关的R2。
可以通过偶联以下式22和4的化合物合成式IP的化合物，其中，R20是H并且R21a和R21b一起形成＝O：
其中，ProtN-胺代表用于合成的半-缩醛胺氮保护基团。
例如在回流的丙酮与碱(如K2CO3)中可以实现偶联。
通过偶联式6的化合物，式22的化合物可以由式23的化合物合成：
Hal-R"-Q 式6
例如在回流的丙酮与碱(如K2CO3)中可以实现该反应。需要过量的 式6的化合物来实现期望的产物。
在标准条件下，通过对Y’脱保护，式23的化合物可以由式24的化 合物合成：
通过钯介导的包含-R12(如以上所描述的)的适当化合物的偶联，C2’ 和C3’之间存在双键的式24的化合物可以由式25的化合物合成：
通过三氟甲磺酰化，式25的化合物可以由式26的化合物合成：
这可以在以上所描述的条件或标准条件下进行。
通过氧化醇基团，式26的化合物可以由式27的化合物合成：
通过除去ProtO基团，式27的化合物可以由式28的化合物合成：
该ProtO基团是与化合物中的其他保护基团正交的醇保护基团。
通过用半-缩醛胺氮保护基团保护胺，式28的化合物可以由式29的 化合物合成：
通过用氢和Pd/C还原酯官能团实现闭环，式29的化合物可以由式30 的化合物合成：
在酰胺偶联条件下，通过偶联式31和32的化合物可以合成式29的 化合物：
在C2’和C3’之间不存在双键的式24的化合物的合成中，可以在该阶 段引入相关的R2。
进一步的优选项
以下优选项可以适用于以上描述的本发明的所有方面或可涉及单一 方面。该优选项可以以任何组合组合在一起。
在一些实施方式中，R6’、R7’、R9’和Y’优选地分别与R6、R7、R9和Y 相同。
二聚物连接
Y和Y′优选地是O。
R”优选地是不具有取代基的C3-7亚烷基基团。更优选地，R”是C3、 C5或C7亚烷基。最优选地，R”是C3或C5亚烷基。
R6至R9
R9优选地是H。
R6优选地选自H、OH、OR、SH、NH2、硝基和卤素，并且更优选地 是H或卤素，以及最优选地是H。
R7优选地选自H、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’和卤素， 并且更优选地独立地选自H、OH和OR，其中，R优选地选自可选取代的 C1-7烷基、C3-10杂环基和C5-10芳基基团。可以更优选的是C1-4烷基基团， 其可以或不可以被取代。感兴趣的取代基是C5-6芳基基团(例如，苯基)。在7-位置处的特别优选的取代基是OMe和OCH2Ph。特别感兴趣的其他 取代基是二甲基氨基(即，-NMe2)；-(OC2H4)qOMe，其中，q是0至2； 含氮的C6杂环基，包括吗啉基、哌啶基和N-甲基-哌嗪基。
这些优选项分别适用于R9’、R6’和R7’。
R12
当C2’和C3’之间存在双键时，R12选自：
(a)C5-10芳基基团，可选地被选自包含以下的组中的一个或多个取代基 取代：卤素、硝基、氰基、醚、C1-7烷基、C3-7杂环基和双-氧基-C1-3亚烷 基；
(b)C1-5饱和脂肪族烷基；
(c)C3-6饱和环烷基；
(d)其中，R21、R22和R23中的每个独立地选自H、C1-3饱和 烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基，其中，R12基团中碳原子的总数不大 于5；
(e)其中，R25a和R25b中的一个是H，并且另一个选自：苯 基，该苯基可选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和苯 硫基；和
(f)其中，R24选自：H；C1-3饱和烷基；C2-3烯基；C2-3炔基； 环丙基；苯基，该苯基可选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡 啶基；和苯硫基。
当R12是C5-10芳基基团时，它可以是C5-7芳基基团。C5-7芳基基团可 以是苯基基团或C5-7杂芳基基团，例如呋喃基、苯硫基和吡啶基。在一些 实施方式中，R12优选地是苯基。在其它实施方式中，R12优选地是苯硫基， 例如噻吩-2-基和噻吩-3-基。
当R12是C5-10芳基基团时，它可以是C8-10芳基，例如，喹啉基或异喹 啉基基团。喹啉基或异喹啉基基团可以通过任何可用的环位置而结合至 PBD核。例如，喹啉基可以是喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5- 基、喹啉-6-基、喹啉-7-基和喹啉-8-基。在这些中，喹啉-3-基和喹啉-6-基 可以是优选的。异喹啉基可以是异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、 异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基和异喹啉-8-基。在这些中，异喹 啉-3-基和异喹啉-6-基可以是优选的。
当R12是C5-10芳基基团时，它可以带有任何数量的取代基。优选地， 它带有1至3个取代基，其中，1和2个取代基是更优选的，并且单取代 基团是最优选的。取代基可以在任何位置。
在R12是C5-7芳基基团的情况下，单取代基优选是在环原子上，其并 不相邻于与化合物的剩余部分的键，即，它优选是与化合物的剩余部分的 键的β或γ位。因此，在C5-7芳基基团是苯基的情况下，取代基优选地在 间位或对位，并且更优选地在对位。
在R12是C8-10芳基基团，例如喹啉基或异喹啉基的情况下，其可以在 喹啉或异喹啉环的任何位置处带有任何数目的取代基。在一些实施方式 中，它带有一个、两个或三个取代基，并且这些取代基可以是在近侧或远 侧环或两者上(如果存在一个以上的取代基)。
R12取代基，当R12是C5-10芳基基团时
当R12是C5-10芳基基团时，如果R12上的取代基是卤素，那么它优选 地是F或Cl，更优选地是Cl。
当R12是C5-10芳基基团时，如果R12上的取代基是醚，那么在一些实 施方式中它可以是烷氧基基团，例如C1-7烷氧基基团(例如甲氧基、乙氧 基)，或在一些实施方式中它可以是C5-7芳氧基基团(例如苯氧基、吡啶 氧基、呋喃氧基)。烷氧基基团本身可以被进一步取代，例如被氨基基团 (例如，二甲基氨基)取代。
当R12是C5-10芳基基团时，如果R12上的取代基是C1-7烷基，那么它 可以优选地是C1-4烷基基团(例如，甲基，乙基、丙基、丁基)。
当R12是C5-10芳基基团时，如果R12上的取代基是C3-7杂环基，那么 在一些实施方式中，它可以是C6含氮杂环基基团，例如，吗啉基、硫代 吗啉基、哌啶基、哌嗪基。这些基团可以经由氮原子结合至PBD部分的 剩余部分。这些基团可以被进一步取代，例如，由C1-4烷基基团取代。如 果C6含氮杂环基基团是哌嗪基，那么所述进一步的取代基可以在第二个 氮环原子上。
当R12是C5-10芳基基团时，如果R12上的取代基是双-氧基-C1-3亚烷基， 那么它优选地是双-氧基-亚甲基或双-氧基-亚乙基。
当R12是C5-10芳基基团时，如果R12上的取代基是酯，那么它优选地 是甲基酯或乙基酯。
当R12是C5-10芳基基团时，特别优选的取代基包括甲氧基、乙氧基、 氟、氯、氰基、双-氧基-亚甲基、甲基-哌嗪基、吗啉基和甲基-苯硫基。 其他对于R12特别优选的取代基是二甲基氨基丙氧基和羧基。
当R12是C5-10芳基基团时，特别优选的取代的R12基团包括但不限于 4-甲氧基-苯基、3-甲氧基苯基、4-乙氧基-苯基、3-乙氧基-苯基、4-氟-苯 基、4-氯-苯基、3,4-二氧亚甲基-苯基、4-甲基苯硫基、4-氰基苯基、4-苯 氧基苯基、喹啉-3-基和喹啉-6-基、异喹啉-3-基和异喹啉-6-基、2-噻吩基、 2-呋喃基、甲氧基萘基和萘基。另一种可能的取代的R12基团是4-硝基苯 基。特别感兴趣的R12基团包括4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基和3,4-二氧亚甲 基-苯基。
当R12是C1-5饱和脂肪族烷基时，它可以是甲基、乙基、丙基、丁基 或戊基。在一些实施方式中，它可以是甲基、乙基或丙基(正戊基或异丙 基)。在这些实施方式的一些中，它可以是甲基。在其他实施方式中，它 可以是丁基或戊基，其可以是直链或支链的。
当R12是C3-6饱和环烷基时，它可以是环丙基、环丁基、环戊基或环 己基。在一些实施方式中，它可以是环丙基。
当R12是时，R21、R22和R23中的每个独立地选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基，其中，R12基团中碳原子的总数 不大于5。在一些实施方式中，R12基团中的碳原子的总数不大于4或不大 于3。
在一些实施方式中，R21、R22和R23中的一个是H，另外两个基团选 自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基。
在其他实施方式中，R21、R22和R23中的两个是H，另外一个基团选 自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基。
在一些实施方式中，不是H的基团选自甲基和乙基。在这些实施方式 的一些中，不是H的基团是甲基。
在一些实施方式中，R21是H。
在一些实施方式中，R22是H。
在一些实施方式中，R23是H。
在一些实施方式中，R21和R22是H。
在一些实施方式中，R21和R23是H。
在一些实施方式中，R22和R23是H。
特别感兴趣的R12基团是：
当R12是时，R25a和R25b中的一个是H，并且另一个选自： 苯基，该苯基可选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和 苯硫基。在一些实施方式中，不是H的基团是可选取代的苯基。如果苯基 可选的取代基是卤素，那么它优选地是氟。在一些实施方式中，苯基基团 是未取代的。
当R12是时，R24选自：H；C1-3饱和烷基；C2-3烯基；C2-3炔基；环丙基；苯基，该苯基可选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取 代；吡啶基；和苯硫基。如果苯基可选的取代基是卤素，那么它优选地是 氟。在一些实施方式中，苯基基团是未取代的。
在一些实施方式中，R24选自H、甲基、乙基、乙烯基和乙炔基。在 这些实施方式的一些中，R24选自H和甲基。
当C2’和C3’之间存在单键时，
R12是其中，R26a和R26b独立地选自H、F、C1-4饱和烷基、 C2-3烯基，该烷基和烯基基团可选地被选自C1-4烷基氨基和C1-4烷基酯的 基团取代；或当R26a和R26b中的一个是H时，另一个选自腈和C1-4烷基酯。
在一些实施方式中，优选的是R26a和R26b都是H。
在其他实施方式中，优选的是R26a和R26b都是甲基。
在进一步的实施方式中，优选的是R26a和R26b中的一个是H，而另一 个选自C1-4饱和烷基、C2-3烯基，该烷基和烯基基团是可选取代的。在这 些进一步的实施方式中，可以进一步优选的是不是H的基团选自甲基和乙 基。
R2
以上对于R12的优选项同样适用于R2。
R20、R21a、R21b
在一些实施方式中，R20是H并且R21a和R21b都是H。可替代地，当 R21a和R21b都是H时，R20可以是Me。
在一些实施方式中，R20是H并且R21a和R21b一起形成＝O。可替代地， 当R21a和R21b一起形成＝O时，R20可以是Me。
R11b
在一些实施方式中，R11b是OH。
在一些实施方式中，R11b是ORA。在这些实施方式的一些中，RA是甲 基。
在一些实施方式中，R11b选自OH、ORA，其中，RA是C1-4烷基和SOzM， 其中，z是2或3并且M是单价的药学上可接受的阳离子。
M和z
优选地，M是单价的药学上可接受的阳离子，并且更优选地是Na+。
z优选地是3。
本发明的第一方面的特别优选的化合物是以下式Ia-1或Ia-2：
其中，
RL如以上所定义；
n是1或3；
R1a是甲基或苯基；并且
R2a选自：
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(g)和
(h)
本发明的第一方面的特别优选的化合物是以下式Ib-1或Ib-2：
其中，
RL如以上所定义；
n是1或3；并且
R1a是甲基或苯基。
说明性的合成方案
以下方案示出了制作本发明的某些化合物的方式，其中，一般作为R、 R’和R2示出某些基团。应当根据本发明的公开理解这些形成一部分的基 团。在明确描述了保护基团的方案中，这些还可以在本发明的范围内变化。 方案1-在肽胺存在下还原
线性合成策略
方案2a
方案2a-1-接头剩余部分的偶联
方案2a-2-接头剩余部分的可替代偶联
收敛式合成策略
方案3a
方案3b
二内酰胺合成策略
方案4a
方案4b
缩写
Ac 乙酰基
Acm 乙酰氨甲基
Alloc 烯丙氧基羰基
Boc 二-叔丁基二碳酸酯
t-Bu 叔丁基
Bzl 苄基，其中，Bzl-OMe是甲氧基苄基以及Bzl-Me是甲基苄基
Cbz或Z 苄氧基-羰基，其中，Z-Cl和Z-Br分别是氯-和溴-苄氧基羰基
DMF N,N-二甲基甲酰胺
Dnp 二硝基苯基
DTT 二硫苏糖醇基
Fmoc 9H-芴-9-基甲氧基羰基
imp N-10亚胺保护基团：3-(2-甲氧基乙氧基(丙酸酯-Val-Ala-PAB
MC-OSu 马来酰亚胺乙酰基-O-N-琥珀酰亚胺
Moc 甲氧基羰基
MP 马来酰亚胺丙酰胺
Mtr 4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺酰基
PAB 对-氨基苄氧基羰基
PEG 乙烯氧基
PNZ 对硝基苄基氨基甲酸酯
Psec 2-(苯基磺酰基)乙氧基羰基
TBDMS 叔-丁基二甲基甲硅烷基
TBDPS 叔-丁基二苯基甲硅烷基
Teoc 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基
Tos 甲苯磺酰基
Troc 2,2,2-三氯乙氧基羰基氯化物
Trt 三苯甲基
Xan 呫吨基
参考文献
通过引用结合以下全部参考文献。
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Claims (24)

1.一种以下式I的化合物：
及其盐和溶剂化物，其中：
当C2和C3之间存在双键时，R2选自由以下组成的组：
(ia)C5-10芳基基团，可选地被选自包括以下的组中的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、醚、C1-7烷基、C3-7杂环基和双-氧基-C1-3亚烷基；
(ib)C1-5饱和脂肪族烷基；
(ic)C3-6饱和环烷基；
(id)其中，R11、R12和R13中的每个独立地选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基，其中，R2基团中碳原子的总数不大于5；
(ie)其中，R15a和R15b中的一个是H，并且另一个选自：苯基，所述苯基可选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和苯硫基；和
(if)其中，R14选自：H；C1-3饱和烷基；C2-3烯基；C2-3炔基；环丙基；苯基，所述苯基可选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和苯硫基；
当C2和C3之间存在单键时，
R2是其中，R16a和R16b独立地选自H、F、C1-4饱和烷基、C2-3烯基，所述烷基和烯基基团可选地被选自C1-4烷基氨基和C1-4烷基酯的基团取代；或当R16a和R16b中的一个是H时，另一个选自腈和C1-4烷基酯；
当C2’和C3’之间存在双键时，R12选自由以下组成的组：
(ia)C5-10芳基基团，可选地被选自包括以下的组中的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C1-7烷基、C3-7杂环基和双-氧基-C1-3亚烷基；
(ib)C1-5饱和脂肪族烷基；
(ic)C3-6饱和环烷基；
(id)其中，R21、R22和R23中的每个独立地选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基，其中，R12基团中碳原子的总数不大于5；
(ie)其中，R25a和R25b中的一个是H，并且另一个选自：苯基，所述苯基可选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和苯硫基；和
(if)其中，R24选自：H；C1-3饱和烷基；C2-3烯基；C2-3炔基；环丙基；苯基，所述苯基可选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和苯硫基；
当C2’和C3’之间存在单键时，
R12是其中，R26a和R26b独立地选自H、F、C1-4饱和烷基、C2-3烯基，所述烷基和烯基基团可选地被选自C1-4烷基氨基和C1-4烷基酯的基团取代；或者，当R26a和R26b中的一个是H时，另一个选自腈和C1-4烷基酯；
R6和R9独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR′、硝基、Me3Sn和卤素；
其中，R和R’独立地选自可选取代的C1-12烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基基团；
R7选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、硝基、Me3Sn和卤素；
R″是C3-12亚烷基基团，链可以被一个或多个以下项所中断：杂原子，例如O、S，NRN2(其中，RN2是H或C1-4烷基)，和/或芳环，例如苯或吡啶；
Y和Y′选自O、S或NH；
R6’、R7’、R9’选自分别与R6、R7和R9相同的基团；
R20是H或Me且R21a和R21b都是H或一起形成＝O；
RL是用于连接至细胞结合剂的接头；
R11b选自OH、ORA，其中，RA是C1-4烷基和SOzM，其中，z是2或3并且M是单价药用阳离子。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R7是C1-4烷氧基基团。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中，Y是O，并且R″是C3-7亚烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，R6和R9是H。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，C2’和C3’之间存在双键，并且R12是：
(a)C5-7芳基基团，其可以带有1至3个选自以下的取代基基团：甲氧基、乙氧基、氟、氯、氰基、双-氧基-亚甲基、甲基-哌嗪基、吗啉基和甲基-苯硫基；或
(b)甲基、乙基或丙基；或
(c)环丙基；
(d)下式的基团：其中，所述R12基团中碳原子的总数不大于4；或
(e)基团：或
(f)下式的基团：其中，R24选自H和甲基。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，C2’和C3’之间存在单键，R12是并且：
(a)R26a和R26b都是H；或
(b)R26a和R26b都是甲基；或
(c)R26a和R26b中的一个是H，并且另一个选自C1-4饱和烷基、C2-3烯基，所述烷基和烯基基团是可选取代的。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，C2和C3之间存在双键，并且R2是：
(a)C5-7芳基基团，其可以带有1至3个选自以下的取代基基团：甲氧基、乙氧基、氟、氯、氰基、双-氧基-亚甲基、甲基-哌嗪基、吗啉基和甲基-苯硫基；或
(b)甲基、乙基或丙基；或
(c)环丙基；或
(d)下式的基团：其中，所述R2基团中碳原子的总数不大于4；或
(e)或
(f)其中，R14选自H和甲基。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，C2和C3之间存在单键，R2是并且：
(a)R16a和R16b都是H；或
(b)R16a和R16b都是甲基；或
(c)R16a和R16b中的一个是H，并且另一个选自C1-4饱和烷基、C2-3烯基，所述烷基和烯基基团是可选取代的。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中，R20是H或Me并且R21a和R21b都是H。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中，R20是H或Me并且R21a和R21b一起形成＝O。
11.根据权利要求9或权利要求10所述的化合物，其中，R20是H。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中，R11b是OH。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中，R11b是ORA。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中，R11b是SOzM。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中，M是Na+并且z是3。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，用于在增殖性疾病的治疗中使用。
17.一种结合物，包含连接至靶试剂的根据权利要求1至15中任一项所述的式I的化合物或其药用盐或溶剂化物。
18.一种式IV的结合物：
L-(RL’-D)p (IV)，
或其药用盐或溶剂化物，其中，L是配体单元，RL’是接头单元并且D是以下式II：
其中，波浪线表示RL’的附接点，并且剩余基团如权利要求1至15中任一项所定义。
19.根据权利要求18所述的结合物，其中，L-RL’是以下基团：
其中，星号表示附接至N10位置的点，CBA是细胞结合剂，L1是包含二肽的可切割的接头，并且二肽-NH-X1-X2-CO-中的基团-X1-X2-选自：
-Phe-Lys-、
-Val-Ala-、
-Val-Lys-、
-Ala-Lys-、
-Val-Cit-、
-Phe-Cit-、
-Leu-Cit-、
-Ile-Cit-、
-Phe-Arg-、
-Trp-Cit-，
A是将L1连接至所述细胞结合剂的连接基团，L2是共价键或与-OC(＝O)-一起形成自分解的接头。
20.根据权利要求19所述的结合物，其中，C(＝O)O和L2一起形成以下基团：
其中，星号表示附接至所述N10位置的点，波浪线表示附接至所述接头L1的点，Y是NH、O、C(＝O)NH或C(＝O)O，并且n是0至3。
21.根据权利要求19或权利要求20所述的结合物，其中，A是：
(i)
其中，星号表示附接至L1的点，波浪线表示附接至所述细胞结合剂的点，并且n是0至6；或
(ii)
其中，星号表示附接至L1的点，波浪线表示附接至所述细胞结合剂的点，n是0或1，并且m是0至30。
22.根据权利要求18至21中任一项所述的结合物，其中，R10的所述细胞结合剂是抗体或其活性片段。
23.根据权利要求22所述的结合物，其中，所述抗体或抗体片段是针对肿瘤相关抗原的抗体或抗体片段。
24.一种式A的化合物：
及其盐和溶剂化物，其中，所有取代基如权利要求1至15中任一项所定义。
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