JP6730261B2 - 抗her2抗体を含む免疫複合体 - Google Patents
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- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
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Description
本出願は、2014年9月17日出願の米国特許仮出願第62/051,562号の優先権の利益を主張し、参照によりその全体があらゆる目的で本明細書に組み込まれる。
本出願は、電子形式の配列表と共に出願される。配列表は、2015年9月15日に作成された「2015−09−16_01146−0039−00PCT_Sequence_Listing_ST25.txt」と題されるファイル(サイズ:76,214バイト)として提供される。配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
a)Abが、請求項1〜16のいずれか一項に記載の抗体であり、
b)Lが、リンカーであり、
c)Dが、中心結合されたピロロベンゾジアゼピンであり、
d)pが、1〜8の範囲である。
いくつかの実施形態において、L−Dは、式A:
のものであり、式中、
R2が、
であり、式中、R36a及びR36bが独立して、H、F、C1〜4飽和アルキル、C2〜3アルケニル(このアルキル及びアルケニル基は、C1〜4アルキルアミド及びC1〜4アルキルエステルから選択される基によって任意に置換される)から選択されるか、またはR36a及びR36bのうちの1つが、Hである場合、もう1つが、ニトリル及びC1〜4アルキルエステルから選択され、
R6及びR9が独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR′、NO2、Me3Sn、及びハロから選択され、
R7が独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR′、NO2、Me3Sn、及びハロから選択され、
Yが、式:
を有し、
Gが、抗体に接続されたリンカーであり、
nが、0〜48の範囲で選択された整数であり、
RA4が、C1〜6アルキレン基であり、
(a)R10が、Hであり、R11が、OH、ORAであり、式中、RAが、C1〜4アルキルであるか、または
(b)R10及びR11が、それらが結合する窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成するか、または
(c)R10が、Hであり、R11が、OSOzMであり、式中、zが、2もしくは3であり、Mが、一価の薬学的に許容される陽イオンであるかのいずれかであり、
R及びR′がそれぞれ独立して、任意に置換されるC1〜12アルキル、C3〜20ヘテロシクリル、及びC5〜20アリール基から選択され、任意に基NRR′との関連で、R及びR′が、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に置換される4員、5員、6員、または7員の複素環式環を形成し、
R16、R17、R19、R20、R21、及びR22が、それぞれR6、R7、R9、R10、R11、及びR2について定義される通りであり、
Zが、CHまたはNであり、
T及びT′′が独立して、単一結合またはC1〜9アルキレン(その鎖が、1つ以上のヘテロ原子、例えば、O、S、N(H)、NMeによって分断され得る)から選択されるが、但し、XとX′との間の最短鎖における原子の数が、3〜12個の原子であることを条件とし、
X及びX′が独立して、O、S、及びN(H)から選択され、
抗体が、HER2に結合し、(a)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、(b)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、(c)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、(e)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、(f)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L3と、を含む。いくつかの実施形態において、該抗体は、配列番号11の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号10の配列を含む軽鎖可変領域と、を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒト化またはキメラ抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、HER2に結合する抗体断片である。
a)配列番号19の配列を含む重鎖、及び配列番号18の配列を含む軽鎖、または
b)配列番号19の配列を含む重鎖、及び配列番号23の配列を含む軽鎖、または
c)配列番号24の配列を含む重鎖、及び配列番号18の配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号28の重鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号25の軽鎖定常領域を含む。
を含み、式中、Yは、上記のように定義される。いくつかの実施形態において、免疫複合体は、構造:
を含み、式中、Abは、本明細書に記載されるHER2に結合する抗体である。
a)個体に対して、本明細書に記載される免疫複合体、または本明細書に記載される薬学的製剤を用いるネオアジュバント治療を行うことと、
b)癌を根治手術によって除去することと、
c)個体に対して、本明細書に記載される免疫複合体、または本明細書に記載される薬学的製剤を用いるアジュバント治療を行うことと、を含む。
いくつかの実施形態において、HER2陽性癌は、乳癌または胃癌である。
「comprise(含む)」、「comprising(含むこと)」、「include(含む)」、「including(含むこと)」、及び「includes(含む)」という語は、本明細書及び特許請求の範囲内で使用される場合、述べられる特徴、整数、成分、または工程の存在を特定することを意図するものであるが、それらは、1つ以上の他の特徴、整数、成分、工程、またはそれらの群の存在または追加を排除するものではない。
100×分数X/Y
式中、Xは、配列アライメントプログラムALIGN−2によって、そのプログラムのA及びBのアライメントにおいて完全な一致としてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Yは、B中のアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、Bに対するAのアミノ酸配列同一性%は、Aに対するBのアミノ酸配列同一性%と等しくはならないことが理解されよう。特に別途定めのない限り、本明細書で使用される全てのアミノ酸配列同一性%値は、直前の段落に記載されるように、ALIGN−2コンピュータプログラムを使用して得られる。
フェニル基が、非置換であり得るか、または−C1〜C8アルキル、−O−(C1〜C8アルキル)、−アリール、−C(O)R′、−OC(O)R′、−C(O)OR′、−C(O)NH2、−C(O)NHR′、−C(O)N(R′)2−NHC(O)R′、−S(O)2R′、−S(O)R′、−OH、−ハロゲン、−N3、−NH2、−NH(R′)、−N(R′)2、及び−CNを含むが、これらに限定されない最大4つの基で置換され得、式中、各R′は独立して、H、−C1〜C8アルキル、及びアリールから選択される。
一態様において、本発明は、部分的に、HER2に結合する抗体及びかかる抗体を含む免疫複合体に基づく。本発明の抗体及び免疫複合体は、例えば、HER2陽性癌の診断または治療に有用である。
本明細書において、HER2のドメインIに結合する単離抗体が提供される。いくつかの実施形態において、抗体は、HER2へのトラスツズマブ及び/またはペルツズマブ結合を干渉しない。いくつかの実施形態において、抗体は、HER2へのトラスツズマブ結合を干渉せず、かつ/またはHER2へのペルツズマブ結合を干渉しない。本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、抗体は、モノクローナル抗体であってもよい。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体であってもよい。
いくつかの実施形態において、(a)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(c)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(e)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(f)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも1、2、3、4、5、または6つのHVRを含む、抗HER2抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−H2を含む抗HER2抗体と、(a)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(c)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(d)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(e)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも1、2、3、4、または5つのHVRと、を含む、抗HER2抗体が提供される。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、1μM以下、100nM以下、50nM以下、10nM以下、5nm以下、1nM以下、0.1nM以下、0.01nM以下、または0.001nM以下の解離定数(Kd)を有し、任意選択で10−13M以下である(例えば10−8M以下、例えば10−8M〜10−13M、例えば10−9M〜10−13M)。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片には、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、及びscFv断片、ならびに以下に記載される他の断片が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の抗体断片の概説については、Hudson et al.Nat.Med.9:129−134(2003)を参照されたい。scFv断片の概説については、例えば、Pluckthn,in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,(Springer−Verlag,New York),pp.269−315(1994)を参照されたく、また、WO93/16185号、ならびに米国特許第5,571,894号及び同第5,587,458号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、in vivo半減期が増加した、Fab及びF(ab’)2断片の考察については、米国特許第5,869,046号を参照されたい。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、キメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号、及びMorrison et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851−6855(1984))に記載される。一例において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはサル等の非ヒト霊長類に由来する可変領域)、及びヒト定常領域を含む。さらなる実施例において、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のものから変更された、「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体には、それらの抗原結合断片が含まれる。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野において既知の種々の技法を使用して生成され得る。ヒト抗体は、一般に、van Dijk and van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368−74(2001)及びLonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450−459(2008)に記載される。
本発明の抗体は、コンビナトリアルライブラリを、所望の活性(単数または複数)を有する抗体についてスクリーニングすることによって、単離されてもよい。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、かかるライブラリを、所望の結合特性を保有する抗体についてスクリーニングするための、多様な方法が当該技術分野で知られている。かかる方法は、例えば、Hoogenboom et al.in Methods in Molecular Biology 178:1−37(O’Brien et al.,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2001)に概説され、またさらに、例えば、McCafferty et al.,Nature 348:552−554、Clackson et al.,Nature 352:624−628(1991)、Marks et al.,J.Mol.Biol.222:581−597(1992)、Marks and Bradbury,in Methods in Molecular Biology 248:161−175(Lo,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2003)、Sidhu et al.,J.Mol.Biol.338(2):299−310(2004)、Lee et al.,J.Mol.Biol.340(5):1073−1093(2004)、Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467−12472(2004)、及びLee et al.,J.Immunol.Methods 284(1−2):119−132(2004)に記載される。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位に対する結合特異性を有する、モノクローナル抗体である。ある特定の実施形態において、結合特異性のうちの一方は、HER2に対するものであり、他方は、任意の他の抗原に対するものである。ある特定の実施形態において、結合特異性のうちの一方は、HER2に対するものであり、他方は、CD3に対するものである。例えば、米国特許第5,821,337号を参照されたい。ある特定の実施形態において、二重特異性抗体は、HER2の2つの異なるエピトープに結合し得る。二重特異性抗体をまた使用して、細胞傷害性薬剤を、HER2を発現する細胞に限局させてもよい。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体断片として調製することができる。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体のアミノ酸配列変異体が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び/または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異体は、適切な修飾を、抗体をコードするヌクレオチド配列中に導入することによって、またはペプチド合成によって、調製されてもよい。かかる修飾には、例えば、抗体のアミノ酸配列に由来する残基の欠失、及び/またはそこへの残基の挿入、及び/または抗体のアミノ酸配列内での残基の置換が含まれる。欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせを作製して、最終構築物に到達することができるが、但し、その最終構築物が、所望の特性、例えば、抗原結合性を保有することを条件とする。
ある特定の実施形態において、1つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。置換型突然変異生成に対する目的の部位には、HVR及びFRが含まれる。保存的置換は、表1において、「好ましい置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化は、表1において、「例示的な置換」の見出しの下に提供され、またアミノ酸側鎖クラスを参照して以下でさらに説明される。アミノ酸置換が目的の抗体中に導入され、生成物が、所望の活性、例えば、抗原結合の保持/改善、免疫原性の低下、またはADCCもしくはCDCの改善についてスクリーニングされてもよい。
アミノ酸は、以下の一般的な側鎖特性に従って分類されてもよい。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile、
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln、
(3)酸性:Asp、Glu、
(4)塩基性:His、Lys、Arg、
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro、
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体を、抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させるように変化させる。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、1つ以上のグリコシル化部位が作成されるか、または除去されるように、アミノ酸配列を変化させることによって、好都合に行われてもよい。
ある特定の実施形態において、1つ以上のアミノ酸修飾が、本明細書に提供される抗体のFc領域に導入され、それによってFc領域変異体を生成してもよい。Fc領域変異体は、1つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば、置換)を含む、ヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 Fc領域)を含んでもよい。
ある特定の実施形態において、抗体の1個以上の残基がシステイン残基で置換されている、システイン操作された抗体、例えば、「THIOMAB(商標)」を作成することが望ましい場合がある。特定の実施形態において、置換残基は、コンジュゲートに利用可能な抗体の部位において生じる。それらの残基をシステインで置換することによって、反応性のチオール基は、抗体の利用可能な部位に位置付けられ、それを使用して、抗体を、薬物部分またはリンカー−薬物部分等の他の部分にコンジュゲートして、本明細書にさらに説明される、免疫複合体を作成してもよい。ある特定の実施形態において、以下の残基、すわなち軽鎖のK149(Kabat付番)、軽鎖のV205(Kabat付番)、重鎖のA118(EU付番)、重鎖のA140(EU付番)、重鎖のL174(EU付番)、重鎖のY373(EU付番)、及び重鎖Fc領域のS400(EU付番)のうちの任意の1個以上が、システインで置換されてもよい。特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、HC−A140C(EU付番)システイン置換を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、LC−K149C(Kabat付番)システイン置換を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、HC−A118C(EU付番)システイン置換を含む。システイン操作された抗体は、例えば、米国特許第7,521,541号に記載されるように生成されてもよい。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、当該技術分野で既知であり、かつ容易に入手可能な、追加の非タンパク質性部分を含有するようにさらに修飾されてもよい。抗体の誘導体化に好適な部分には、水溶性ポリマーが含まれるが、これらに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)、及びデキストランまたはポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレン(propropylene)グリコールホモポリマー、プロリプロピレン(prolypropylene)オキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性に起因して、製造における利点を有し得る。ポリマーは、任意の分子量のものであってもよく、分岐していても非分岐であってもよい。抗体に結合したポリマーの数は、様々であってもよく、1つを超えるポリマーが結合される場合、それらは、同じ分子または異なる分子であり得る。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/または種類は、改善対象の抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が規定の条件下で療法において使用されるかどうか等を含むが、これらに限定されない考慮に基づいて決定することができる。
抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号に記載される組み換え法及び組成物を使用して産生されてもよい。一実施形態において、本明細書に記載される抗HER2抗体をコードする単離核酸が提供される。かかる核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列及び/またはVHを含むアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖及び/または重鎖)をコードし得る。さらなる実施形態において、かかる核酸を含む1つ以上のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。さらなる実施形態において、かかる核酸を含む宿主細胞が提供される。1つのかかる実施形態において、宿主細胞は、(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1のベクター、及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2のベクターを含む(例えば、それらで形質転換されている)。一実施形態において、宿主細胞は、真核性、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞またはリンパ系細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。一実施形態において、抗HER2抗体を作製する方法が提供され、本方法は、上記抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、抗体の発現に好適な条件下で培養することと、任意選択で、抗体を宿主細胞(または宿主細胞培養培地)から回収することとを含む。
本明細書に提供される抗HER2抗体は、それらの物理/化学特性及び/または生物活性について、当該技術分野で既知の種々のアッセイによって、特定され、スクリーニングされ、または特徴付けられてもよい。
本発明はまた、化学療法剤もしくは化学療法薬、成長阻害性薬剤、毒素(例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源の酵素活性毒素、またはそれらの断片)、または放射性同位体(すなわち、放射性物質複合体(radioconjugate))等の、1つ以上の細胞傷害性薬剤にコンジュゲートされた、本明細書中に記載の抗HER2抗体を含む免疫複合体も提供する。
抗体−薬物複合体(ADC)化合物の例示的な実施形態は、腫瘍細胞を標的とする抗体(Ab)、薬物部分(D)、及びAbをDに結合させるリンカー部分(L)を含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、リジン及び/またはシステイン等の1個以上のアミノ酸残基によって、リンカー部分(L)に結合される。
Ab−(L−D)p I
を有し、式中、pは、1〜約20である。いくつかの実施形態において、抗体にコンジュゲートされ得る薬物部分の数は、遊離システイン残基の数によって限定される。いくつかの実施形態において、遊離システイン残基は、本明細書に記載される方法によって抗体アミノ酸配列中に導入される。式Iの例示的なADCには、1、2、3、または4個の操作されたシステインアミノ酸を有する抗体が含まれるが、これらに限定されない(Lyon,R.et al(2012)Methods in Enzym.502:123−138)。いくつかの実施形態において、1個以上の遊離システイン残基が、操作を使用することなく、抗体においてすでに存在しており、その場合、既存の遊離システイン残基を使用して、抗体を薬物にコンジュゲートしてもよい。いくつかの実施形態において、抗体は、1個以上の遊離システイン残基を生成するために、抗体のコンジュゲート前に還元条件に曝露される。
「リンカー」(L)は、1個以上の薬物部分(D)を抗体(Ab)に連結させて、式Iの抗体−薬物複合体(ADC)を形成させるために使用することができる、二機能性または多機能性部分である。いくつかの実施形態において、抗体−薬物複合体(ADC)は、薬物に及び抗体に共有結合するための反応性官能基を有するリンカーを使用して調製することができる。例えば、いくつかの実施形態において、抗体の(Ab)システインチオールは、リンカーの反応性官能基または薬物−リンカー中間体との結合を形成して、ADCを作製することができる。
を有し、式中、Aは、「ストレッチャー(stretcher)単位」であり、aは、0〜1の整数であり、Wは、「アミノ酸単位」であり、wは、0〜12の整数であり、Yは「スペーサ単位」であり、yは、0、1、または2であり、Ab、D、及びpは上記式Iで定義されるものである。かかるリンカーの例示的な実施形態は、米国特許第7,498,298号に記載され、それは参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
を有し、式中、Qは、−C1−C8アルキル、−O−(C1−C8アルキル)、−ハロゲン、−ニトロ、または−シアノであり、mは、0〜4範囲の整数であり、pは、1〜約20の範囲である。いくつかの実施形態において、pは、1〜10、1〜7、1〜5、または1〜4の範囲である。
(式中、Xは、
であり、Yは、
各Rは独立して、HまたはC1-C6アルキルであり、nは、1〜12である)が含まれる。
いくつかの実施形態において、ADCは、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)を含む。いくつかの実施形態において、PBD二量体は、特異的なDNA配列を認識し、それに結合する。天然生成物アントラマイシンであるPBDは、1965年に最初に報告された(Leimgruber,et al.,(1965)J.Am.Chem.Soc.,87:5793−5795、Leimgruber,et al.,(1965)J.Am.Chem.Chem.Soc.,87:5791−5793)。それ以来、三環式PBD足場の二量体を含む、自然発生及び類似体の両方のいくつかのPBDが、報告されてきている(Thurston,et al.,(1994)Chem.Rev.1994,433−465(US6884799、US7049311、US7067511、US7265105、US7511032、US7528126、US7557099)。いかなる特定の理論にも拘束されることを意図せずに、二量体構造が、B型DNAの副溝との等螺旋性(isohelicity)に適切な三次元形状を付与し、それによって結合部位において滑り嵌めがもたらされると考えられている(Kohn,In Antibiotics III.Springer−Verlag,New York,pp.3−11(1975)、Hurley and Needham−VanDevanter,(1986)Acc.Chem.Res.,19:230−237)。C2アリール置換基を有する二量体PBD化合物は、細胞傷害性薬剤として有用であることが示されてきた(Hartley et al(2010)Cancer Res.70(17):6849−6858、Antonow(2010)J.Med.Chem.53(7):2927−2941、Howard et al(2009)Bioorganic and Med.Chem.Letters 19(22):6463−6466)。
の中心結合ピロロベンゾジアゼピンであり、式中、
R2が、
であり、式中、R36a及びR36bが独立して、H、F、C1〜4飽和アルキル、C2〜3アルケニル(このアルキル及びアルケニル基は、C1〜4アルキルアミド及びC1〜4アルキルエステルから選択される基によって任意に置換される)から選択されるか、またはR36a及びR36bのうちの1つが、Hである場合、もう1つが、ニトリル及びC1〜4アルキルエステルから選択され、
R6及びR9が独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR′、NO2、Me3Sn、及びハロから選択され、
R7が独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR′、NO2、Me3Sn、及びハロから選択され、
Yが、式:
を有し、
Gは、抗体に接続するための反応基を含むか、またはGは、抗体に接続されたリンカーであり、
nが、0〜48の範囲で選択された整数であり、
RA4は、C1〜6アルキレン基であり、
(a)R10が、Hであり、R11が、OH、ORAであり、式中、RAが、C1〜4アルキルであるか、または
(b)R10及びR11が、それらが結合する窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成するか、または
(c)R10が、Hであり、R11が、OSOzMであり、式中、zが、2もしくは3であり、Mが、一価の薬学的に許容される陽イオンであるかのいずれかであり、
R及びR′がそれぞれ独立して、任意に置換されるC1〜12アルキル、C3〜20ヘテロシクリル、及びC5〜20アリール基から選択され、任意に基NRR′との関連で、R及びR′が、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に置換される4員、5員、6員、または7員の複素環式環を形成し、
R16、R17、R19、R20、R21、及びR22が、それぞれR6、R7、R9、R10、R11、及びR2について定義される通りであり、
式中、Zが、CHまたはNであり、
式中、T及びT′′が独立して、単一結合またはC1〜9アルキレン(その鎖が、1つ以上のヘテロ原子、例えば、O、S、N(H)、NMeによって分断され得る)から選択されるが、但し、XとX′との間の最短鎖における原子の数が、3〜12個の原子であることを条件とし、
X及びX′が独立して、O、S、及びN(H)から選択される。
であり、式中、波線は、(A1)の残りへの結合を示す。
いくつかの実施形態において、Gは、
であり、式中、波線は、(A1)の残りへの結合を示し、Abは、抗体である。
を含む中心結合PBDを含み、式中、Yは、上記のように定義される。
を抗体にコンジュゲートすることによって作製され、中心結合PBD抗体−薬物複合体:
を生成する。
であり、抗体にコンジュゲートされてADC:
を形成する。
薬物負荷は、式Iの分子における1抗体当たりの薬物部分の平均数である、pによって表される。薬物負荷は、1抗体当たり1〜20個の薬物部分(D)の範囲であり得る。式IのADCは、1〜20個の範囲の薬物部分とコンジュゲートされた抗体の集団を含む。複合反応からADCを調製する際の1抗体当たりの薬物部分の平均数は、質量分析法、ELISAアッセイ、及びHPLC等の従来の手段によって特徴付けられてもよい。また、pの単位でのADCの定量分布が決定されてもよい。いくつかの事例において、pがある特定の値である同種のADCを、他の薬物負荷を有するADCから分離し、精製し、かつ特徴付けることは、逆相HPLCまたは電気泳動等の手段によって達成されてもよい。
式IのADCは、(1)抗体の求核基と二価リンカー試薬とを反応させて共有結合によってAb−Lを形成し、続いて薬物部分Dと反応させることと、(2)薬物部分の求核基と二価リンカー試薬とを反応させて、共有結合を介してD−Lを形成し、続いて抗体の求核基と反応させることとを含む、当業者に既知の有機化学反応、条件、及び試薬を用いるいくつかの経路によって調製されてもよい。後者の経路を介して式IのADCを調製するための例示的な方法は、US7498298に記載され、それは参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
トラスツズマブ−MCC−DM1(T−DM1)
本発明は、トラスツズマブ−MCC−DM1(T−DM1、トラスツズマブエムタンシンとも称される)、構造:
を有する抗体−薬物複合体(Cas Reg.No.139504−50−0)による治療的処置を含み、式中、Trは、リンカー部分MCCを介してマイタンシノイド薬物部分DM1に結合されたトラスツズマブである(US5208020、US6441163)。薬物対抗体比または薬物負荷は、トラスツズマブ−MCC−DM1の上記構造においてpによって表され、1〜約8の整数値の範囲である。トラスツズマブ−MCC−DM1は、様々に負荷されかつ結合された抗体−薬物複合体の全ての混合物を含むが、この場合1、2、3、4、5、6、7、及び8つの薬物部分が、抗体トラスツズマブに共有結合される(US7097840、US8337856、US2005/0276812、US2005/0166993)。
ペルツズマブ組成物は、本明細書の以上で定義される主要種ペルツズマブ抗体と、その1つ以上の変異体との混合物を含む。ペルツズマブ主要種抗体の本明細書における好ましい実施形態は、配列番号32の軽鎖アミノ酸配列、及び配列番号31の重鎖アミノ酸配列を含むものである(それらの配列の脱アミド化変異体及び/または酸化変異体を含む)。いくつかの実施形態において、この組成物は、主要種ペルツズマブ抗体と、アミノ末端リーダー伸長を含むそのアミノ酸配列変異体との混合物を含み、例えば、配列番号34の軽鎖アミノ酸配列、及び配列番号33の重鎖アミノ酸配列を含む。好ましくは、アミノ末端リーダー伸長は、抗体変異体の軽鎖上(例えば、抗体変異体の1つまたは2つの軽鎖上)にある。主要種HER2抗体または抗体変異体は、全長抗体または抗体断片(例えば、F(ab′)2断片のFab)であり得るが、両方が全長抗体であることが好ましい。本明細書における抗体変異体は、その重鎖または軽鎖のうちの任意の1つ以上にアミノ末端リーダー伸長を含み得る。好ましくは、アミノ末端リーダー伸長は、抗体の1つまたは2つの軽鎖上にある。アミノ末端リーダー伸長は、好ましくは、VHS−−を含むか、またはそれからなる。組成物中のアミノ末端リーダー伸長の存在は、N末端配列分析、電荷異質性についてのアッセイ(例えば、陽イオン交換クロマトグラフィーまたはキャピラリーゾーン電気泳動)、質量分析等が含まれるが、これらに限定されない様々な分析技法によって検出され得る。組成物中の抗体変異体の量は、一般に、変異体を検出するために使用される任意のアッセイ(好ましくはN末端配列分析)の検出限界を構成する量〜主要種抗体の量未満の量の範囲である。一般に、組成物中の抗体分子の約20%以下(例えば、約1%〜約15%、例えば、5%〜約15%)が、アミノ末端リーダー伸長を含む。かかる量のパーセンテージは、好ましくは、定量的N末端配列分析または陽イオン交換分析を使用して(好ましくは高分解能、弱陽イオン交換カラム、例えば、PROPAC WCX−10(商標)陽イオン交換カラムを使用して)決定される。アミノ末端リーダー伸長変異体とは別に、その重鎖の一方または両方にC末端リシン残基を含む抗体、脱アミド化抗体変異体等が含まれるが、これらに限定されない主要種抗体及び/または変異体のさらなるアミノ酸配列変化が企図される。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗HER2抗体のいずれも、生体試料中のHER2の存在の検出に有用である。本明細書で使用される「検出すること」という用語は、定量または定性検出を包含する。「生体試料」は、例えば、細胞または組織(例えば、癌性であるかまたは癌性である可能性がある乳組織を含む生検材料)を含む。
本明細書に記載されるHER2抗体または免疫複合体の医薬製剤抗は、所望の程度の純度を有するかかる抗体または免疫複合体と、1つ以上の任意の薬学的に許容される担体(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980))とを混合することによって、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で調製される。薬学的に許容される担体は、一般に、用いられる投薬量及び濃度で、レシピエントに対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸等の緩衝液、アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤、防腐剤(塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム等、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチル、もしくはベンジルアルコール、メチルもしくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、3−ペンタノール、及びm−クレゾール等)、低分子量(約10残基未満)のポリペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免役グロブリン等のタンパク質、ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジン等のアミノ酸、単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物、EDTA等のキレート薬剤、ショ糖、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトール等の糖類、ナトリウム等の塩形成対イオン、金属複合体(例えば、Zn−タンパク質複合体)、ならびに/またはポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤が含まれるが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体には、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、例えば、rHuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International,Inc.)等のヒト可溶性PH−20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質等の、介在性(insterstitial)薬物分散剤がさらに含まれる。rHuPH20を含むある特定の例示的なsHASEGP及び使用方法は、米国特許公開第2005/0260186号、同第2006/0104968号に記載される。一態様において、sHASEGPは、コンドロイチナーゼ等の1つ以上の追加のグリコサミノグリカナーゼと組み合わされる。
本明細書に提供される抗HER2抗体または免疫複合体のいずれも、方法、例えば、治療方法において使用され得る。
hu7C2.v.2.2.LA抗体−薬物複合体(hu7C2 ADC)ならびに本明細書における治療方法に有用なトラスツズマブ−MCC−DM1、及び/またはペルツズマブを含有する製品または「キット」が提供される。いくつかの実施形態において、このキットは、hu7C2 ADCを含む容器を含む。いくつかの実施形態において、このキットは、トラスツズマブ−MCC−DM1を含む容器をさらに含む。いくつかの実施形態において、このキットは、ペルツズマブを含む容器をさらに含む。いくつかの実施形態において、キットは、トラスツズマブ−MCC−DM1を含む容器と、ペルツズマブを含む容器と、をさらに含む。いくつかの実施形態において、このキットは、hu7C2 ADC、トラスツズマブ−MCC−DM1、及びペルツズマブのうちの2つ以上を同じ容器に含む。このキットは、容器上の、または容器と関連したラベルまたは添付文書をさらに含んでもよい。「添付文書」という用語は、かかる治療薬の適応症、使用法、投薬量、投与、禁忌症についての情報、及び/またはその使用に関する警告を含有する、治療薬の商用のパッケージに通例含まれる指示書を指すように使用される。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチック等の多様な材料から形成され得る。容器は、hu7C2 ADC、任意にトラスツズマブ−MCC−DM1及び/もしくはペルツズマブ、または本明細書における治療方法での使用に有効なその製剤を保有し得、また無菌アクセスポートを有し得る(例えば容器は、静脈注射用溶液バッグまたは皮下注射針によって貫通可能な栓を有するバイアルであり得る)。ラベルまたは添付文書は、組成物が本明細書に記載されて特許請求される治療方法で使用されることを表示する。製品は、薬学的に許容される緩衝剤、例えば、注入用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液、及びデキストロース溶液を含む容器をさらに含んでもよい。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的な観点及びユーザの観点から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。
以下は、本発明の方法及び組成物の実施例である。上述の一般的説明を考慮すると、種々の他の実施形態が実施され得ることが理解される。
抗HER2マウス抗体7C2は、HER2のドメインI内のエピトープに結合する。例えば、PCT公開第98/17797号を参照されたい。このエピトープは、HER2のドメインIVに結合するトラスツズマブによって結合されるエピトープ、及びHER2のドメインIIに結合するペルツズマブによって結合されるエピトープとは異なる。図3、16、及び18を参照されたい。ドメインIVを結合することによって、トラスツズマブは、リガンド独立的HER2−HER3複合体を崩壊させ、それによって下流シグナル伝達が阻害される(例えば、PI3K/AKT)。対照的に、ドメインIIへのペルツズマブ結合は、他のHERファミリーメンバー(例えば、HER3、HER1、またはHER4)とのリガンド駆動HER2相互作用を阻止し、したがって下流シグナル伝達を阻止する。ドメインIにMAb 7C2が結合しても、ドメインIV及びIIぞれぞれへのトラスツズマブまたはペルツズマブ結合が干渉されず、それによりMAb 7C2 ADCとトラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン(T−DM−1)、及び/またはペルツズマブとを合わせる能力がもたらされる。
残基番号は、Kabatに従う(Kabat et al.,Sequences of proteins of immunological interest,5th Ed.,Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991))。
7C2のヒト化。7C2のヒト化に使用されるヒトアクセプターフレームワークは、ヒトVLκIVコンセンサス(VLKIV)及びヒトVHIコンセンサスに基づく。マウス7C2のVL及びVHドメインは、ヒトVLKIV及びVHIドメインと整列され、超可変領域が特定され、ヒトアクセプターフレームワークに移植されて7C2.v1.1を生成した。7C2.v1.1の一価親和性は、SPRによって評価されるように、mu7C2.B9よりも2.5倍減少する(表2を参照されたい)。
抗体を大量に産生する場合、抗体は、CHO細胞内で産生された。重鎖及び軽鎖をコードするベクターを、CHO細胞に形質移入し、IgGを、タンパク質A親和性クロマトグラフィーによって細胞培養培地から精製した。
以下の式を有する中心結合PBDリンカー薬物中間体(N−(3−(3,5−ビス((((S)−7−メトキシ−2−メチレン−5−オキソ−2,3,5,11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−8−イル)オキシ)メチル)フェニル)プロプ−2−イン−1−イル)−1−(3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパンアミド)−3,6,9,12−テトラオキサペンタデカン−15−アミド、「10」)
は、以下のように合成された。
1,3−ビス(ブロモメチル)−5−ヨードベンゼン(2.00g、5.20mmol)を、Boc/THP保護されたPBDキャッピング単位1(4.75g、10.3mmol)、TBAI(190mg、0.52mmol)、及びK2CO3(1.42g、10.3mmol)を含む乾燥DMFの撹拌溶液(60mL)に添加した。反応混合物を60℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で3時間撹拌し、その時点でLC/MSによって分析したところ、4.15分の保持時間で実質的な生成物形成が明らかになった(ES+)m/z 1171([M+Na]+.、相対強度約10%)。反応混合物を室温に冷却し、DMFを真空下での蒸発によって除去した。結果として得られる残基を、水(50mL)とEtOAc(50mL)とに分割し、水性相をEtOAc(20mLで3回)で抽出した。合わせた有機層を、水(20mLで2回)、塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、濾過し、真空下で蒸発させて粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(勾配溶出:50:50v/v EtOAc/ヘキサン〜80:20v/v EtOAc/ヘキサン)により、ビス−エーテル2aを白色発泡体として得た(5.42g、収率91%)。
1−ブロモ−3,5−ビス(ブロモメチル)ベンゼン(1.54g、4.53mmol)を、Boc/THP保護されたPBDキャッピング単位1(4.20g、9.06mmol)、TBAI(167mg、0.45mmol)、及びK2CO3(1.25g、9.06mmol)を含む乾燥DMFの撹拌溶液(52mL)に添加した。反応混合物を60℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で5時間撹拌し、その時点でLC/MSによって分析したところ、4.10分の保持時間で実質的な生成物形成が明らかになった(ES+)m/z 1101([M+H]+.、相対強度約70%)。反応混合物を室温に冷却し、DMFを真空下で蒸発させて除去した。結果として得られる残基を、水(60mL)とEtOAc(60mL)とに分割し、水性相をEtOAc(25mLで3回)で抽出した。合わせた有機層を、水(30mL)、塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、濾過し、真空下で蒸発させて粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(勾配溶出:50:50v/v EtOAc/ヘキサン〜100% EtOAc)により、ビス−エーテル2bを白色発泡体として得た(3.37g、収率68%)。
1,3−ビス(ブロモメチル)−5−クロロベンゼン(1.42g、4.80mmol)を、Boc/THP保護されたPBDキャッピング単位1(4.42g、9.60mmol)、TBAI(177mg、0.48mmol)、及びK2CO3(1.33g、9.60mmol)を含む乾燥DMFの撹拌溶液(55mL)に添加した。反応混合物を60℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で1.5時間撹拌し、その時点でLC/MSによって分析したところ、4.08分の保持時間で実質的な生成物形成が明らかになった(ES+)m/z 1057([M+H]+.、相対強度約30%)。反応混合物を室温に冷却し、DMFを真空下で蒸発させて除去した。結果として得られる残渣を、水(60mL)とEtOAc(60mL)とに分割し、水性相をEtOAc(20mLで3回)で抽出した。合わせた有機層を、水(20mL)、塩水(40mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、濾過し、真空下で蒸発させて粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(勾配溶出:50:50v/v EtOAc/ヘキサン〜80:20v/v EtOAc/ヘキサン)により、ビス−エーテル2cを白色発泡体として得た(5.10g、収率99%)。
以下の式を有する中心結合PBDリンカー薬物中間体(N−(3−(3,5−ビス((((S)−7−メトキシ−2−メチレン−5−オキソ−2,3,5,11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−8−イル)オキシ)メチル)フェニル)プロプ−2−イン−1−イル)−1−(3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパンアミド)−3,6,9,12−テトラオキサペンタデカン−15−アミド、「10」)
は、以下のように合成されてもよい。
Hu7C2抗体−薬物複合体(ADC)は、hu7C2.v.2.2.LAを、選択された薬物−リンカー部分(例えば、中心結合PBDリンカー薬物中間体)に対する重鎖A118C突然変異(チオ−hu7C2−HC A118C)または軽鎖K149C突然変異(チオ−hu7C2−LC−K149C)とコンジュゲートすることによって産生される。最初に単離されるため、抗体中の操作されたシステイン残基は、細胞チオール(例えば、グルタチオン)との混合ジスルフィドとして存在し、そのためコンジュゲートには使用不可能である。これらの抗体の部分還元(例えば、DTTによる)、精製、及びデヒドロアスコルビン酸(DHAA)での再酸化により、例えば、Junutula et al.(2008)Nat.Biotechnol.26:925−932及びUS2011/0301334で以前に説明されたように、コンジュゲートに使用可能な遊離システインスルフィドリル基を有する抗体がもたらされる。簡潔に述べると、抗体を薬物−リンカー部分と組み合わせて、抗体の遊離システイン残基に薬物−リンカー部分をコンジュゲートさせることができる。数時間後、ADCを精製する。ADCの薬物負荷(1抗体当たりの薬物部分の平均数)を決定し、1.8〜1.9の範囲内であった。結果として得られるADC構造及び下記でそれらに使用される用語を図6に示す。
CRL nu/nuマウス(Charles River Laboratory)に、MMTV−Her2 Fo5トランスジェニック乳房腫瘍の約2×2mm断片を移植した。腫瘍が100〜300mm3の平均腫瘍体積に到達したとき、動物を各8匹の7群に分けた。マウスは、静脈内尾静脈注入を介して、以下の治療、(1)ビヒクル(20mM L−ヒスチジン、240mMスクロース、0.02% Tween−20、pH5.5)、(2)チオ−hu7C2−HC−A118C−中心結合−PBD、0.3mg/kg、(3)チオ−hu7C2−HC−A118C−中心結合−PBD、1mg/kg、(4)チオ−hu7C2−LC−K149C−中心結合−PBD、0.3mg/kg、(5)チオ−hu7C2−LC−K149C−中心結合−PBD、1mg/kg、(6)チオ−対照Ab−HC−A118C−中心結合−PBD、1mg/kg、または(7)チオ−対照Ab−LC−K149C−中心結合−PBD、1mg/kgのうちの1つの単回投与を1日目に受けた。チオ−hu7C2−LC−K149C−中心結合−PBD、チオ−hu7C2−HC−A118C−中心結合−PBD、及びチオ対照Ab−LC−K149C−中心結合−PBDのDARは、1.8であった。チオ−対照Ab−HC−A118C−中心結合−PBDのDARは、1.9であった。
表5:MMTV−Her2 Fo5トランスジェニック乳房腫瘍移植異種移植片モデルにおけるhu7C2 ADCの有効性
雌C.B−17 SCID−ベージュマウス(Charles River Laboratory)の胸部乳房脂肪体領域に、HBSS/マトリゲル(1:1比)に懸濁された300万個のKPL−4細胞をそれぞれ播種した。異種移植腫瘍が100〜300mm3の平均腫瘍体積に到達したとき(0日目と称される)、動物を各8匹の5群にランダム化した。マウスは、静脈内尾静脈注入を介して、以下の治療、(1)ビヒクル(20mM L−ヒスチジン、240mMスクロース、0.02% Tween−20、pH5.5)、(2)チオ−hu7C2−LC−K149C−中心結合−PBD、0.3mg/kg、(3)チオ−hu7C2−LC−K149C−中心結合−PBD、1mg/kg、(4)チオ−hu7C2−LC−K149C−中心結合−PBD、3mg/kg、(5)チオ−対照Ab−LC−K149C−中心結合−PBD、3mg/kgのうちの1つの単回投与を1日目に受けた。チオ−hu7C2−LC−K149C−中心結合−PBDのDARは、1.7であり、対照のDARは、1.8であった。
表6:KPL−4ヒト乳癌トランスジェニック乳房腫瘍移植異種移植片モデルにおけるhu7C2 ADCの有効性
方法
7C2/HER2複合体の発現、精製、及び結晶化−7C2 Fabは、大腸菌内で発現し、タンパク質Gセファロース親和性樹脂(GE)、SPセファロース陽イオン交換クロマトグラフィー、及びサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を使用して精製された。HER2細胞外ドメイン(ECD)は、CHO細胞内で発現され、制御された細孔ガラスビーズに結合されたトラスツズマブ抗体を使用する親和性クロマトグラフィーに続いて、DEAE陽イオン交換及びサイズ排除クロマトグラフィーによって精製された。
表7:x線回折データ収集及び構造精練の統計(括弧内の値は、最後の分解能シェルのものである)
7C2 Fab/HER2複合体の結晶構造を、2.75Å分解能で決定した。各非対称単位細胞は、1つのFab/HER2複合体を含有する。構造は、7C2 FabがHER2 ECDのドメインIに結合することを明らかにした(図11A)。結合エピトープは、以前に特徴付けられた、それぞれドメインIV及びIIに位置する治療抗体トラスツズマブ(Tmab)またはペルツズマブ(Pmab)のFab断片とHER2 ECDとの複合体のものとは異なる。例えば、Cho et al.,2003,Nature,421:756−60、Eigenbrot et al.,2010,PNAS,107:15039−44、及びFranklin et al.,2004,Caner Cell,5:17−28を参照されたい。実際に、7C2 Fab/HER2 ECD複合体構造と、Tmab/HER2 ECD複合体及びPmab/HER2 ECD複合体の構造とのオーバーレイは、3つのFabが、独立した非重複エピトープを有し、HER2への結合を互いに空間的に干渉しないことを示す(図11A)。Tmab/HER2 ECD複合体、Pmab/HER2 ECD複合体、及び7C2 Fab/HER2 ECD複合体内のHER2 ECD構造のオーバーレイは、最小の構造的相違を示した(図11B)。この観察によって、HER2 ECDが比較的剛性であることを示唆されたが、このことは、文献内の以前の報告と一致する。例えば、Cho et al.,2003,Nature,421:756−60、Eigenbrot et al.,2010,PNAS,107:15039−44、及びFranklin et al.,2004,Caner Cell,5:17−28を参照されたい。
Claims (64)
- 抗体及び細胞傷害性薬剤を含む免疫複合体であって、前記免疫複合体が、式Ab−(L−D)pを有し、式中、
(a)Abが、前記抗体であり、
(b)Lが、リンカーであり、
(c)Dが、細胞傷害性薬剤であり、
(d)pが、1〜8の範囲であり、
式中、Dが、ピロロベンゾジアゼピンであり、L−Dが、式Aのものであり、
式中、
R2が、
であり、式中、R36a及びR36bが独立して、H、F、C1〜4飽和アルキル、C2〜3アルケニル(このアルキル及びアルケニル基は、C1〜4アルキルアミド及びC1〜4アルキルエステルから選択される基によって置換されていてもよい)から選択されるか、またはR36a及びR36bのうち一方がHである場合、他方がニトリル及びC1〜4アルキルエステルから選択され、
R6及びR9が独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR′、NO2、Me3Sn、及びハロから選択され、
R7が独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR′、NO2、Me3Sn、及びハロから選択され、
Yが、式:
を有し、
Gが、抗体に結合したリンカーであり、
nが、0〜48の範囲で選択された整数であり、
(a)R10が、Hであり、R11が、OH、ORAであり、式中、RAが、C1〜4アルキルであるか、または
(b)R10及びR11が、それらが結合する窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成するか、または
(c)R10が、Hであり、R11が、OSOzMであり、式中、zが、2もしくは3であり、Mが、一価の薬学的に許容される陽イオンであるかのいずれかであり、
R及びR′がそれぞれ独立して、置換されていてもよいC1〜12アルキル、C3〜20ヘテロシクリル、及びC5〜20アリール基から選択され、任意に基NRR′との関連で、R及びR′が、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に置換される4員、5員、6員、または7員の複素環式環を形成し、
R16、R17、R19、R20、R21、及びR22が、それぞれR6、R7、R9、R10、R11、及びR2について定義される通りであり、
Zが、CHまたはNであり、
T及びT′′が独立して、単結合またはC1〜9アルキレン(その鎖が、1つ以上のヘテロ原子、例えば、O、S、N(H)、NMeによって分断され得る)から選択されるが、但し、XとX′との間の最短鎖における原子の数が、3〜12個の原子であることを条件とし、
X及びX′が独立して、O、S、及びN(H)から選択され、
前記抗体が、(a)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(c)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(e)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(f)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、HER2に結合する抗体である、前記免疫複合体。 - 前記抗体が、配列番号11の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号10の配列を含む軽鎖可変領域と、を含む、請求項1に記載の免疫複合体。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項1または2に記載の免疫複合体。
- 前記抗体が、ヒト化またはキメラ抗体である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- 前記抗体が、HER2に結合する抗体断片である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- HER2が、配列番号1のアミノ酸23〜1255を含むヒトHER2である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- 前記抗体が、HER2の細胞外ドメインIに結合する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- HER2の細胞外ドメインIが、配列番号35の配列を有する、請求項7に記載の免疫複合体。
- 前記抗体が、IgG1、IgG2a、またはIgG2b抗体である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- 前記抗体が、1つ以上の操作された遊離システインアミノ酸残基を含む、請求項1〜9 のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- 前記1つ以上の操作された遊離システインアミノ酸残基が、前記重鎖内に位置する、請求項10に記載の免疫複合体。
- 前記1つ以上の操作された遊離システインアミノ酸残基が、前記軽鎖内に位置する、請求項10に記載の免疫複合体。
- 前記抗体が、重鎖定常領域内にA118C及びS400Cから選択される少なくとも1つの突然変異を含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- 前記抗体が、軽鎖定常領域内にK149C及びV205Cから選択される少なくとも1つの突然変異を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- 前記抗体が、
a)配列番号19の配列を含む重鎖、及び配列番号18の配列を含む軽鎖、または
b)配列番号19の配列を含む重鎖、及び配列番号23の配列を含む軽鎖、または
c)配列番号24の配列を含む重鎖、及び配列番号18の配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の免疫複合体。 - 前記抗体が、配列番号28の重鎖定常領域を含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- 前記抗体が、配列番号25の軽鎖定常領域を含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- R9が、Hである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- R6が、Hである、請求項1〜18のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- R7が、OR7Aであり、R7Aが、置換されていてもよいC1〜4アルキルである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- R7Aが、Meである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- Xが、Oである、請求項1〜21のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- Tが、不在であるか、またはC1 アルキレン基及びC2アルキレン基から選択される、請求項1〜22のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- Tが、C1アルキレン基である、請求項1〜23のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- R36a及びR36bの両方が、Hである、請求項1〜24のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- R36a及びR36bの両方が、メチルである、請求項1〜25のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- R36a及びR36bのうちの1つが、Hであり、もう1つが、C1〜4飽和アルキル、C2〜3アルケニルから選択され、これらのアルキル及びアルケニル基が、任意に置換される、請求項1〜26のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- R 36a及びR36bの基の内の一方がHであり、かつ他方がメチル及びエチルから選択される、請求項1〜27のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- R10が、Hであり、R11が、OHである、請求項1〜28のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- R10及びR11が、それらが結合する窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成する、請求項1〜28のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- R16、R17、R19、R20、R21、R22、X′及びT′が、それぞれR6、R7、R9、R10、R11、R2、X、及びTと同じである、請求項1〜30のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- 構造:
を含む、請求項1に記載の免疫複合体。 - 構造:
を含む、請求項32に記載の免疫複合体。 - pが、1.3〜2または2〜5の範囲である、請求項1〜33のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- 請求項1〜34のいずれか一項に記載の免疫複合体と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的製剤。
- 追加の治療剤をさらに含む、請求項35に記載の薬学的製剤。
- 前記追加の治療剤が、HER2に結合する抗体または免疫複合体である、請求項36に記載の薬学的製剤。
- 前記追加の治療剤が、(i)HER2のドメインIIに結合する抗体もしくは免疫複合体、及び/または(ii)ドメインIVもしくはHER2に結合する抗体もしくは免疫複合体である、請求項37に記載の薬学的製剤。
- 前記追加の治療剤が、(i)エピトープ2C4に結合する抗体もしくは免疫複合体、及び/または(ii)エピトープ4D5に結合する抗体もしくは免疫複合体である、請求項38のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
- 前記追加の治療剤が、トラスツズマブ、トラスツズマブ−MCC−DM1(T−DM1)、及び/またはペルツズマブである、請求項36に記載の薬学的製剤。
- (1)トラスツズマブまたはT−DM1、及び(2)ペルツズマブをさらに含む、請求項36に記載の薬学的製剤。
- HER2陽性癌を有する個体を治療するための医薬であって、有効量の、請求項1〜34のいずれか一項に記載の免疫複合体、または請求項35〜41のいずれか一項に記載の薬学的製剤を含む、医薬。
- 前記HER2陽性癌が、乳癌または胃癌である、請求項42に記載の医薬。
- 前記HER2陽性乳癌が、早期乳癌である、請求項43に記載の医薬。
- 前記HER2陽性乳癌が、転移性乳癌である、請求項43に記載の医薬。
- 追加の治療剤が前記個体にさらに投与される、請求項42〜45のいずれか一項に記載の医薬。
- HER2陽性癌を有する個体を治療するための医薬であって、有効量の、請求項1〜34のいずれか一項に記載の免疫複合体を含み、少なくとも1つの追加の治療剤が前記個体に投与される、医薬。
- 前記追加の治療剤が、HER2に結合する抗体または免疫複合体である、請求項47に記載の医薬。
- 前記追加の治療剤が、(i)HER2のドメインIIに結合する抗体もしくは免疫複合体、及び/または(ii)ドメインIVもしくはHER2に結合する抗体もしくは免疫複合体である、請求項48に記載の医薬。
- 前記追加の治療剤が、(i)エピトープ2C4に結合する抗体もしくは免疫複合体、及び/または(ii)エピトープ4D5に結合する抗体もしくは免疫複合体である、請求項49に記載の医薬。
- 前記追加の治療剤が、トラスツズマブ、トラスツズマブ−MCC−DM1(T−DM1)、及びペルツズマブから選択される、請求項47に記載の医薬。
- 前記追加の治療剤が、(1)トラスツズマブまたはT−DM1、及び(2)ペルツズマブである、請求項47に記載の医薬。
- 前記HER2陽性癌が、乳癌または胃癌である、請求項47〜52のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記HER2陽性乳癌が、転移性乳癌である、請求項53に記載の医薬。
- 前記HER2陽性乳癌が、早期乳癌である、請求項53に記載の医薬。
- 前記HER2陽性癌が、再発癌である、請求項42〜55のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記再発癌が、局所性再発癌である、請求項56に記載の医薬。
- 前記HER2陽性癌が、進行癌である、請求項42〜54のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記HER2陽性癌が、切除不可能である、請求項42〜58のいずれか一項に記載の医薬。
- HER2陽性癌を有する個体を治療するための医薬であって、
前記個体が、請求項1〜34のいずれか一項に記載の免疫複合体、または請求項35〜41のいずれか一項に記載の薬学的製剤を用いるネオアジュバント治療に供せられ、
癌が、根治手術により除去され、かつ
前記個体が、請求項1〜34のいずれか一項に記載の免疫複合体、または請求項35〜41のいずれか一項に記載の薬学的製剤を用いるアジュバント治療に供せられる、
医薬。 - 前記HER2陽性癌が、乳癌または胃癌である、請求項60に記載の医薬。
- 前記HER2陽性癌が、乳癌である、請求項61に記載の医薬。
- HER2陽性細胞の増殖を阻害するための医薬であって、請求項1〜34のいずれか一項に記載の免疫複合体を含み、前記細胞が、前記細胞の表面上のHER2への前記免疫複合体の結合を許容する条件下で前記免疫複合体に曝露される、医薬。
- 前記細胞が、胃癌細胞又は乳癌細胞である、請求項63に記載の医薬。
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