PL209786B1 - Przeciwciało zawierające wariant regionu Fc ludzkiej IgG1, przeciwciało wiążące czynnik wzrostu śródbłonka naczyń oraz immunoadhezyna - Google Patents
Przeciwciało zawierające wariant regionu Fc ludzkiej IgG1, przeciwciało wiążące czynnik wzrostu śródbłonka naczyń oraz immunoadhezynaInfo
- Publication number
- PL209786B1 PL209786B1 PL388183A PL38818300A PL209786B1 PL 209786 B1 PL209786 B1 PL 209786B1 PL 388183 A PL388183 A PL 388183A PL 38818300 A PL38818300 A PL 38818300A PL 209786 B1 PL209786 B1 PL 209786B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- region
- variant
- binding
- polypeptide
- antibody
- Prior art date
Links
- 230000027455 binding Effects 0.000 title claims description 389
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 91
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title abstract description 304
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title abstract description 299
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title abstract description 298
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 title abstract description 6
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 title abstract description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 title description 84
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 title description 84
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 title description 28
- 239000013598 vector Substances 0.000 title description 27
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 title description 24
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 title description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 22
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 186
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 82
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 77
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 41
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 claims description 32
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims description 29
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 29
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 29
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 claims description 8
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 claims 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 abstract description 68
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract description 67
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract description 67
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 54
- 239000012636 effector Substances 0.000 abstract description 46
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 185
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 148
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 90
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 87
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 87
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 76
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 74
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 74
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 70
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 64
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 60
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 53
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 50
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 47
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 46
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 46
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 43
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 42
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 42
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 39
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 34
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 32
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 32
- 230000006870 function Effects 0.000 description 32
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 30
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 29
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 27
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 24
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 24
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 23
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 22
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 21
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 21
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 20
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 20
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 20
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 19
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 18
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 17
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 17
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 16
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 16
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 16
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 16
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 16
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 16
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 15
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 15
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 15
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 15
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 15
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 15
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 14
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 14
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 14
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 14
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 14
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 13
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 13
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 13
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 13
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 13
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 13
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 12
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 12
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 12
- 108010037896 heparin-binding hemagglutinin Proteins 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 12
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 11
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 11
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 11
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 11
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 11
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 11
- 238000013357 binding ELISA Methods 0.000 description 11
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 11
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 11
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 11
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 10
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 10
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 10
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 10
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 10
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 10
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 9
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 9
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 9
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 9
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 9
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 9
- -1 his Chemical compound 0.000 description 9
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 9
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 8
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 8
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 8
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 8
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 8
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 8
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 8
- RIIWUGSYXOBDMC-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-diamine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC=CC=C1N RIIWUGSYXOBDMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 8
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 8
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 8
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 8
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 8
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 8
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 8
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 8
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 7
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 7
- MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N Lys-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 7
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 7
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 7
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 7
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 7
- 102000058223 human VEGFA Human genes 0.000 description 7
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 7
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 241000894007 species Species 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 7
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 6
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 6
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 6
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 6
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 6
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 6
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 6
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 6
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 6
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 6
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 6
- 238000003156 radioimmunoprecipitation Methods 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 5
- OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 5
- JHFNSBBHKSZXKB-VKHMYHEASA-N Asp-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O JHFNSBBHKSZXKB-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N Asp-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 5
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 5
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 5
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 5
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 5
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 5
- ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N Pro-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 5
- 102100024952 Protein CBFA2T1 Human genes 0.000 description 5
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 5
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 5
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 5
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 5
- 230000002494 anti-cea effect Effects 0.000 description 5
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 5
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 5
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 5
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N Ala-Leu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N 0.000 description 4
- WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 4
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 4
- QADCERNTBWTXFV-JSGCOSHPSA-N Arg-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 QADCERNTBWTXFV-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 4
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 4
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 4
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 4
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N Gly-Asn-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SDTPKSOWFXBACN-GUBZILKMSA-N His-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SDTPKSOWFXBACN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 4
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 241000235649 Kluyveromyces Species 0.000 description 4
- RNKSNIBMTUYWSH-YFKPBYRVSA-N L-prolylglycine Chemical compound [O-]C(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 RNKSNIBMTUYWSH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N Lys-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 4
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 4
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 4
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 4
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N Phe-Pro Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 4
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 4
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 4
- 239000004268 Sodium erythorbin Substances 0.000 description 4
- ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N Thr-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N 0.000 description 4
- NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N Thr-Leu-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N 0.000 description 4
- BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 4
- WRQLCVIALDUQEQ-UNQGMJICSA-N Thr-Phe-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O WRQLCVIALDUQEQ-UNQGMJICSA-N 0.000 description 4
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 4
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 4
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 4
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 4
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 4
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 3
- PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N Arg-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- KLKHFFMNGWULBN-VKHMYHEASA-N Asn-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O KLKHFFMNGWULBN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- ZARXTZFGQZBYFO-JQWIXIFHSA-N Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 ZARXTZFGQZBYFO-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 3
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- BBBXWRGITSUJPB-YUMQZZPRSA-N Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O BBBXWRGITSUJPB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 3
- BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N Glu-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 3
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 3
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 3
- HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N His-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N 0.000 description 3
- BRQKGRLDDDQWQJ-MBLNEYKQSA-N His-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BRQKGRLDDDQWQJ-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 3
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 3
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 3
- 102100029098 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 3
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 3
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 3
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 3
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 3
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 241001138401 Kluyveromyces lactis Species 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N Leu-Gly-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 3
- CIOWSLJGLSUOME-BQBZGAKWSA-N Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O CIOWSLJGLSUOME-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- AFLBTVGQCQLOFJ-AVGNSLFASA-N Lys-Pro-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O AFLBTVGQCQLOFJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100205189 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-5 gene Proteins 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 3
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 3
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 3
- BXNGIHFNNNSEOS-UWVGGRQHSA-N Phe-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 BXNGIHFNNNSEOS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 3
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101150006914 TRP1 gene Proteins 0.000 description 3
- KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N Thr-Asp-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 3
- UQHPXCFAHVTWFU-BVSLBCMMSA-N Trp-Phe-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UQHPXCFAHVTWFU-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 3
- ONWMQORSVZYVNH-UWVGGRQHSA-N Tyr-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 ONWMQORSVZYVNH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 3
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 3
- UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N Val-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 3
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 3
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 3
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 3
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 3
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 3
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 3
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 3
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 3
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 3
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 3
- UVGHPGOONBRLCX-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-[5-(2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentanoylamino]hexanoate Chemical compound S1CC2NC(=O)NC2C1CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O UVGHPGOONBRLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 2
- DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynoxypropan-2-ol Chemical compound CC(O)COCC#C GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013563 Acid Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108010051457 Acid Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- VQAVBBCZFQAAED-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N VQAVBBCZFQAAED-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N Ala-Pro-Glu Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 101710154825 Aminoglycoside 3'-phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 101100372602 Arabidopsis thaliana VDAC3 gene Proteins 0.000 description 2
- XNSKSTRGQIPTSE-ACZMJKKPSA-N Arg-Thr Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O XNSKSTRGQIPTSE-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- ZTRJUKDEALVRMW-SRVKXCTJSA-N Asn-His-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ZTRJUKDEALVRMW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N Asn-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- KESWRFKUZRUTAH-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KESWRFKUZRUTAH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- IWLZBRTUIVXZJD-OLHMAJIHSA-N Asp-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IWLZBRTUIVXZJD-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 2
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023995 Beta-nerve growth factor Human genes 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000701822 Bovine papillomavirus Species 0.000 description 2
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N Cys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N Cys-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 2
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 2
- MPZWMIIOPAPAKE-BQBZGAKWSA-N Glu-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N MPZWMIIOPAPAKE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- FYYSIASRLDJUNP-WHFBIAKZSA-N Glu-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYYSIASRLDJUNP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N Glu-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 2
- 108010073178 Glucan 1,4-alpha-Glucosidase Proteins 0.000 description 2
- 102100022624 Glucoamylase Human genes 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- FUESBOMYALLFNI-VKHMYHEASA-N Gly-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O FUESBOMYALLFNI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- LIXWIUAORXJNBH-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN LIXWIUAORXJNBH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 2
- MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N His-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 2
- WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N His-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N His-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 2
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 2
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 description 2
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 2
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091058560 IL8 Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 2
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 2
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 2
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 2
- 102000004195 Isomerases Human genes 0.000 description 2
- 108090000769 Isomerases Proteins 0.000 description 2
- 244000285963 Kluyveromyces fragilis Species 0.000 description 2
- LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N L-leucine-L-tyrosine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N Leu-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- KLSUAWUZBMAZCL-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O KLSUAWUZBMAZCL-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 2
- QUCDKEKDPYISNX-HJGDQZAQSA-N Lys-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QUCDKEKDPYISNX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N Lys-Pro Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 2
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 2
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 2
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 2
- 101001039269 Rattus norvegicus Glycine N-methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 2
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 108020005091 Replication Origin Proteins 0.000 description 2
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 2
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 2
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 2
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- NQVDGKYAUHTCME-QTKMDUPCSA-N Thr-His-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O NQVDGKYAUHTCME-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 2
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 2
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 2
- WCRFXRIWBFRZBR-GGVZMXCHSA-N Thr-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WCRFXRIWBFRZBR-GGVZMXCHSA-N 0.000 description 2
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 2
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- CGWAPUBOXJWXMS-HOTGVXAUSA-N Tyr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 CGWAPUBOXJWXMS-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 2
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 2
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- GVRKWABULJAONN-VQVTYTSYSA-N Val-Thr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GVRKWABULJAONN-VQVTYTSYSA-N 0.000 description 2
- SSKKGOWRPNIVDW-AVGNSLFASA-N Val-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SSKKGOWRPNIVDW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- IXKSXJFAGXLQOQ-XISFHERQSA-N WHWLQLKPGQPMY Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CNC=N1 IXKSXJFAGXLQOQ-XISFHERQSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 2
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000012219 cassette mutagenesis Methods 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 2
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 102000006602 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 2
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- DVCSNHXRZUVYAM-BQBZGAKWSA-N leu-asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O DVCSNHXRZUVYAM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 2
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000014207 opsonization Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000001322 periplasm Anatomy 0.000 description 2
- 235000020030 perry Nutrition 0.000 description 2
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 2
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 2
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 2
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 2
- IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N valinyl-arginine Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010009962 valyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSYUPRQVAHJETO-WPMUBMLPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidaz Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 XSYUPRQVAHJETO-WPMUBMLPSA-N 0.000 description 1
- KYBXNPIASYUWLN-WUCPZUCCSA-N (2s)-5-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC1CC[C@@H](C(O)=O)N1 KYBXNPIASYUWLN-WUCPZUCCSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)NNC(=O)C2=C1 KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000979 2-amino-2-oxoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OCC(O)=O.CC(O)C(O)=O XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 3-phospho-D-glyceric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)COP(O)(O)=O OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 31362-50-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CNC=N1 QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- OBWSOTREAMFOCQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-3,5-dimethylphenyl)-2,6-dimethylaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 OBWSOTREAMFOCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- 229940117976 5-hydroxylysine Drugs 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 1
- 102000005606 Activins Human genes 0.000 description 1
- 102100036664 Adenosine deaminase Human genes 0.000 description 1
- WQVFQXXBNHHPLX-ZKWXMUAHSA-N Ala-Ala-His Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O WQVFQXXBNHHPLX-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N Ala-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HXNNRBHASOSVPG-GUBZILKMSA-N Ala-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HXNNRBHASOSVPG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MQIGTEQXYCRLGK-BQBZGAKWSA-N Ala-Gly-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O MQIGTEQXYCRLGK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- SDZRIBWEVVRDQI-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SDZRIBWEVVRDQI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N Ala-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Val Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(C)N)CCCCN MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSQHYGLFYWZWDV-UVBJJODRSA-N Ala-Val-Trp Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O SSQHYGLFYWZWDV-UVBJJODRSA-N 0.000 description 1
- 101710187573 Alcohol dehydrogenase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710133776 Alcohol dehydrogenase class-3 Proteins 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OMLWNBVRVJYMBQ-YUMQZZPRSA-N Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O OMLWNBVRVJYMBQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- NONSEUUPKITYQT-BQBZGAKWSA-N Arg-Asn-Gly Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N)CN=C(N)N NONSEUUPKITYQT-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- NTAZNGWBXRVEDJ-FXQIFTODSA-N Arg-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NTAZNGWBXRVEDJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N Arg-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PHHRSPBBQUFULD-UWVGGRQHSA-N Arg-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N PHHRSPBBQUFULD-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- BNODVYXZAAXSHW-IUCAKERBSA-N Arg-His Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 BNODVYXZAAXSHW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- PQBHGSGQZSOLIR-RYUDHWBXSA-N Arg-Phe Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PQBHGSGQZSOLIR-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N Arg-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N Arg-Val-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N Asn-Arg-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- PTNFNTOBUDWHNZ-GUBZILKMSA-N Asn-Arg-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O PTNFNTOBUDWHNZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LJUOLNXOWSWGKF-ACZMJKKPSA-N Asn-Asn-Glu Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LJUOLNXOWSWGKF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- APHUDFFMXFYRKP-CIUDSAMLSA-N Asn-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N APHUDFFMXFYRKP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QHBMKQWOIYJYMI-BYULHYEWSA-N Asn-Asn-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QHBMKQWOIYJYMI-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- XXAOXVBAWLMTDR-ZLUOBGJFSA-N Asn-Cys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N XXAOXVBAWLMTDR-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- QUAWOKPCAKCHQL-SRVKXCTJSA-N Asn-His-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N QUAWOKPCAKCHQL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- HXWUJJADFMXNKA-BQBZGAKWSA-N Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HXWUJJADFMXNKA-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- QJMCHPGWFZZRID-BQBZGAKWSA-N Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O QJMCHPGWFZZRID-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- KHCNTVRVAYCPQE-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KHCNTVRVAYCPQE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FTSAJSADJCMDHH-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Asp Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N FTSAJSADJCMDHH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NYGILGUOUOXGMJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O NYGILGUOUOXGMJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- AYOAHKWVQLNPDM-HJGDQZAQSA-N Asn-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AYOAHKWVQLNPDM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- GADKFYNESXNRLC-WDSKDSINSA-N Asn-Pro Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O GADKFYNESXNRLC-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- PIABYSIYPGLLDQ-XVSYOHENSA-N Asn-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PIABYSIYPGLLDQ-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- FHCRKXCTKSHNOE-QEJZJMRPSA-N Asn-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N FHCRKXCTKSHNOE-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- YQPSDMUGFKJZHR-QRTARXTBSA-N Asn-Trp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N YQPSDMUGFKJZHR-QRTARXTBSA-N 0.000 description 1
- RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N Asn-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- FANQWNCPNFEPGZ-WHFBIAKZSA-N Asp-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O FANQWNCPNFEPGZ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FTNVLGCFIJEMQT-CIUDSAMLSA-N Asp-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N FTNVLGCFIJEMQT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SVABRQFIHCSNCI-FOHZUACHSA-N Asp-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SVABRQFIHCSNCI-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N Asp-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- CLUMZOKVGUWUFD-CIUDSAMLSA-N Asp-Leu-Asn Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CLUMZOKVGUWUFD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IVPNEDNYYYFAGI-GARJFASQSA-N Asp-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N IVPNEDNYYYFAGI-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- GGRSYTUJHAZTFN-IHRRRGAJSA-N Asp-Pro-Tyr Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O GGRSYTUJHAZTFN-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- NJLLRXWFPQQPHV-SRVKXCTJSA-N Asp-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NJLLRXWFPQQPHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BJDHEININLSZOT-KKUMJFAQSA-N Asp-Tyr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O BJDHEININLSZOT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- XMKXONRMGJXCJV-LAEOZQHASA-N Asp-Val-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XMKXONRMGJXCJV-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N Asp-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000351920 Aspergillus nidulans Species 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- 241001203868 Autographa californica Species 0.000 description 1
- 241000713842 Avian sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 241000700663 Avipoxvirus Species 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 108090000363 Bacterial Luciferases Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 241000255789 Bombyx mori Species 0.000 description 1
- 241000409811 Bombyx mori nucleopolyhedrovirus Species 0.000 description 1
- 102100031092 C-C motif chemokine 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710155856 C-C motif chemokine 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 108010041884 CD4 Immunoadhesins Proteins 0.000 description 1
- 108010009575 CD55 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 101100289995 Caenorhabditis elegans mac-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-BJUDXGSMSA-N Chromium-51 Chemical compound [51Cr] VYZAMTAEIAYCRO-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 108090000746 Chymosin Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BYMMIQCVDHHYGG-UHFFFAOYSA-N Cl.OP(O)(O)=O Chemical compound Cl.OP(O)(O)=O BYMMIQCVDHHYGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N Cys-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- TULNGKSILXCZQT-IMJSIDKUSA-N Cys-Asp Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O TULNGKSILXCZQT-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000255601 Drosophila melanogaster Species 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 101710146739 Enterotoxin Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588698 Erwinia Species 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 108010015133 Galactose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- JZDHUJAFXGNDSB-WHFBIAKZSA-N Glu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JZDHUJAFXGNDSB-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- CVPXINNKRTZBMO-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Asn Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)CN=C(N)N CVPXINNKRTZBMO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- JPHYJQHPILOKHC-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JPHYJQHPILOKHC-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- CYHBMLHCQXXCCT-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CYHBMLHCQXXCCT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- NUSWUSKZRCGFEX-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Cys Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NUSWUSKZRCGFEX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BUAKRRKDHSSIKK-IHRRRGAJSA-N Glu-Glu-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BUAKRRKDHSSIKK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- UHVIQGKBMXEVGN-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O UHVIQGKBMXEVGN-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- OPAINBJQDQTGJY-JGVFFNPUSA-N Glu-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O OPAINBJQDQTGJY-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- HPJLZFTUUJKWAJ-JHEQGTHGSA-N Glu-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HPJLZFTUUJKWAJ-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- IRXNJYPKBVERCW-DCAQKATOSA-N Glu-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IRXNJYPKBVERCW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UGSVSNXPJJDJKL-SDDRHHMPSA-N Glu-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N UGSVSNXPJJDJKL-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- YHOJJFFTSMWVGR-HJGDQZAQSA-N Glu-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YHOJJFFTSMWVGR-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- QNJNPKSWAHPYGI-JYJNAYRXSA-N Glu-Phe-Leu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QNJNPKSWAHPYGI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- ZIYGTCDTJJCDDP-JYJNAYRXSA-N Glu-Phe-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZIYGTCDTJJCDDP-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- SFKMXFWWDUGXRT-NWLDYVSISA-N Glu-Trp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O SFKMXFWWDUGXRT-NWLDYVSISA-N 0.000 description 1
- MIWJDJAMMKHUAR-ZVZYQTTQSA-N Glu-Trp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N MIWJDJAMMKHUAR-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 1
- ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 102000030595 Glucokinase Human genes 0.000 description 1
- 108010021582 Glucokinase Proteins 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- JXYMPBCYRKWJEE-BQBZGAKWSA-N Gly-Arg-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JXYMPBCYRKWJEE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- VXKCPBPQEKKERH-IUCAKERBSA-N Gly-Arg-Pro Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O VXKCPBPQEKKERH-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N Gly-Arg-Pro Natural products NCC(=O)NC(CCNC(=N)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWAXHBCACVWNHT-BQBZGAKWSA-N Gly-Asp-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IWAXHBCACVWNHT-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- IEFJWDNGDZAYNZ-BYPYZUCNSA-N Gly-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O IEFJWDNGDZAYNZ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- XTQFHTHIAKKCTM-YFKPBYRVSA-N Gly-Glu-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O XTQFHTHIAKKCTM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- BEQGFMIBZFNROK-JGVFFNPUSA-N Gly-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)CN)C(=O)O BEQGFMIBZFNROK-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- MBOAPAXLTUSMQI-JHEQGTHGSA-N Gly-Glu-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MBOAPAXLTUSMQI-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- XPJBQTCXPJNIFE-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN XPJBQTCXPJNIFE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- FQKKPCWTZZEDIC-XPUUQOCRSA-N Gly-His-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CN=CN1 FQKKPCWTZZEDIC-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- UUYBFNKHOCJCHT-VHSXEESVSA-N Gly-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN UUYBFNKHOCJCHT-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N Gly-Leu-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N Gly-Thr-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N Gly-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N Gly-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 244000299507 Gossypium hirsutum Species 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 101100082540 Haemophilus influenzae (strain ATCC 51907 / DSM 11121 / KW20 / Rd) pcp gene Proteins 0.000 description 1
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 1
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 1
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 1
- VHOLZZKNEBBHTH-YUMQZZPRSA-N His-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 VHOLZZKNEBBHTH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SKOKHBGDXGTDDP-MELADBBJSA-N His-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N SKOKHBGDXGTDDP-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- GIRSNERMXCMDBO-GARJFASQSA-N His-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O GIRSNERMXCMDBO-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- HTOOKGDPMXSJSY-STQMWFEESA-N His-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 HTOOKGDPMXSJSY-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- MRVZCDSYLJXKKX-ACRUOGEOSA-N His-Tyr-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CN=CN3)N MRVZCDSYLJXKKX-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 1
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001054334 Homo sapiens Interferon beta Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- 241000701109 Human adenovirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 101100273566 Humulus lupulus CCL10 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 1
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 1
- 108010041012 Integrin alpha4 Proteins 0.000 description 1
- 102000008607 Integrin beta3 Human genes 0.000 description 1
- 108010020950 Integrin beta3 Proteins 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QLROSWPKSBORFJ-BQBZGAKWSA-N L-Prolyl-L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 QLROSWPKSBORFJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N L-alanyl-L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HFKJBCPRWWGPEY-BQBZGAKWSA-N L-arginyl-L-glutamic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HFKJBCPRWWGPEY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOOWRKBDDXQRHC-BQBZGAKWSA-N L-lysyl-L-alanine Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QOOWRKBDDXQRHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 241000481961 Lachancea thermotolerans Species 0.000 description 1
- 241000235651 Lachancea waltii Species 0.000 description 1
- 102100038609 Lactoperoxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010023244 Lactoperoxidase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 1
- WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N Leu-Ala-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- MLTRLIITQPXHBJ-BQBZGAKWSA-N Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O MLTRLIITQPXHBJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- WXHFZJFZWNCDNB-KKUMJFAQSA-N Leu-Asn-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WXHFZJFZWNCDNB-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZFNLIDNJUWNIJL-WDCWCFNPSA-N Leu-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZFNLIDNJUWNIJL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N Leu-Gly-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- KXODZBLFVFSLAI-AVGNSLFASA-N Leu-His-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CC1=CN=CN1 KXODZBLFVFSLAI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- LCPYQJIKPJDLLB-UWVGGRQHSA-N Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C LCPYQJIKPJDLLB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- OTXBNHIUIHNGAO-UWVGGRQHSA-N Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN OTXBNHIUIHNGAO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- IDGZVZJLYFTXSL-DCAQKATOSA-N Leu-Ser-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IDGZVZJLYFTXSL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- LHSGPCFBGJHPCY-STQMWFEESA-N Leu-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- JGKHAFUAPZCCDU-BZSNNMDCSA-N Leu-Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 JGKHAFUAPZCCDU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N Lys-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- HKCCVDWHHTVVPN-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HKCCVDWHHTVVPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QUYCUALODHJQLK-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QUYCUALODHJQLK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- GKFNXYMAMKJSKD-NHCYSSNCSA-N Lys-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GKFNXYMAMKJSKD-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- QBGPXOGXCVKULO-BQBZGAKWSA-N Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O QBGPXOGXCVKULO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- XTONYTDATVADQH-CIUDSAMLSA-N Lys-Cys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XTONYTDATVADQH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ULUQBUKAPDUKOC-GVXVVHGQSA-N Lys-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ULUQBUKAPDUKOC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- ISHNZELVUVPCHY-ZETCQYMHSA-N Lys-Gly-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O ISHNZELVUVPCHY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FHIAJWBDZVHLAH-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHIAJWBDZVHLAH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- CANPXOLVTMKURR-WEDXCCLWSA-N Lys-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN CANPXOLVTMKURR-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- NJNRBRKHOWSGMN-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NJNRBRKHOWSGMN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- WBSCNDJQPKSPII-KKUMJFAQSA-N Lys-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WBSCNDJQPKSPII-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ODTZHNZPINULEU-KKUMJFAQSA-N Lys-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N ODTZHNZPINULEU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N Lys-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ZOKVLMBYDSIDKG-CSMHCCOUSA-N Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN ZOKVLMBYDSIDKG-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- QVTDVTONTRSQMF-WDCWCFNPSA-N Lys-Thr-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QVTDVTONTRSQMF-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N Lys-Thr-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- MYTOTTSMVMWVJN-STQMWFEESA-N Lys-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 MYTOTTSMVMWVJN-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- YQAIUOWPSUOINN-IUCAKERBSA-N Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN YQAIUOWPSUOINN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- 102000013460 Malate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010026217 Malate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 206010061269 Malignant peritoneal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 101100341510 Mus musculus Itgal gene Proteins 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N N-L-alanyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 1
- 108010069196 Neural Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000221960 Neurospora Species 0.000 description 1
- 241000221961 Neurospora crassa Species 0.000 description 1
- 102100029268 Neurotrophin-3 Human genes 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 108091060545 Nonsense suppressor Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700005126 Ornithine decarboxylases Proteins 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 1
- 240000007377 Petunia x hybrida Species 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- BKWJQWJPZMUWEG-LFSVMHDDSA-N Phe-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 BKWJQWJPZMUWEG-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 1
- WGXOKDLDIWSOCV-MELADBBJSA-N Phe-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)O WGXOKDLDIWSOCV-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N Phe-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CSDMCMITJLKBAH-SOUVJXGZSA-N Phe-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)O CSDMCMITJLKBAH-SOUVJXGZSA-N 0.000 description 1
- KNYPNEYICHHLQL-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KNYPNEYICHHLQL-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- WZEWCHQHNCMBEN-PMVMPFDFSA-N Phe-Lys-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N WZEWCHQHNCMBEN-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- GKZIWHRNKRBEOH-HOTGVXAUSA-N Phe-Phe Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 GKZIWHRNKRBEOH-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N Phe-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- NYQBYASWHVRESG-MIMYLULJSA-N Phe-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NYQBYASWHVRESG-MIMYLULJSA-N 0.000 description 1
- ZYNBEWGJFXTBDU-ACRUOGEOSA-N Phe-Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N ZYNBEWGJFXTBDU-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- IEHDJWSAXBGJIP-RYUDHWBXSA-N Phe-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=CC=C1 IEHDJWSAXBGJIP-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- JSGWNFKWZNPDAV-YDHLFZDLSA-N Phe-Val-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JSGWNFKWZNPDAV-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- 102000001105 Phosphofructokinases Human genes 0.000 description 1
- 108010069341 Phosphofructokinases Proteins 0.000 description 1
- 102000012288 Phosphopyruvate Hydratase Human genes 0.000 description 1
- 108010022181 Phosphopyruvate Hydratase Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 1
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- IWNOFCGBMSFTBC-CIUDSAMLSA-N Pro-Ala-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IWNOFCGBMSFTBC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HMNSRTLZAJHSIK-YUMQZZPRSA-N Pro-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 HMNSRTLZAJHSIK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- XUSDDSLCRPUKLP-QXEWZRGKSA-N Pro-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 XUSDDSLCRPUKLP-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N Pro-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RVQDZELMXZRSSI-IUCAKERBSA-N Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 RVQDZELMXZRSSI-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- WOIFYRZPIORBRY-AVGNSLFASA-N Pro-Lys-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WOIFYRZPIORBRY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N Pro-Pro-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IIRBTQHFVNGPMQ-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 IIRBTQHFVNGPMQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 101100084022 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) lapA gene Proteins 0.000 description 1
- 108010011939 Pyruvate Decarboxylase Proteins 0.000 description 1
- 102000013009 Pyruvate Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020005115 Pyruvate Kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000004879 Racemases and epimerases Human genes 0.000 description 1
- 108090001066 Racemases and epimerases Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 1
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 1
- 108090000103 Relaxin Proteins 0.000 description 1
- 102000003743 Relaxin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000235347 Schizosaccharomyces pombe Species 0.000 description 1
- 241000311088 Schwanniomyces Species 0.000 description 1
- 241001123650 Schwanniomyces occidentalis Species 0.000 description 1
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 description 1
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- GZGFSPWOMUKKCV-NAKRPEOUSA-N Ser-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO GZGFSPWOMUKKCV-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 1
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 241000255588 Tephritidae Species 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N Thr-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- CUTPSEKWUPZFLV-WISUUJSJSA-N Thr-Cys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O CUTPSEKWUPZFLV-WISUUJSJSA-N 0.000 description 1
- KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N Thr-Cys-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 1
- UDQBCBUXAQIZAK-GLLZPBPUSA-N Thr-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UDQBCBUXAQIZAK-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- HJOSVGCWOTYJFG-WDCWCFNPSA-N Thr-Glu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O HJOSVGCWOTYJFG-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- BQBCIBCLXBKYHW-CSMHCCOUSA-N Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](C)O BQBCIBCLXBKYHW-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N Thr-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N Thr-Phe-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 1
- QOLYAJSZHIJCTO-VQVTYTSYSA-N Thr-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O QOLYAJSZHIJCTO-VQVTYTSYSA-N 0.000 description 1
- CSNBWOJOEOPYIJ-UVOCVTCTSA-N Thr-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O CSNBWOJOEOPYIJ-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N Thr-Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N 0.000 description 1
- XGUAUKUYQHBUNY-SWRJLBSHSA-N Thr-Trp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XGUAUKUYQHBUNY-SWRJLBSHSA-N 0.000 description 1
- FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- KPMIQCXJDVKWKO-IFFSRLJSSA-N Thr-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KPMIQCXJDVKWKO-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N Thr-Val-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 241001149964 Tolypocladium Species 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000223259 Trichoderma Species 0.000 description 1
- GRQCSEWEPIHLBI-JQWIXIFHSA-N Trp-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 GRQCSEWEPIHLBI-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 1
- MHNHRNHJMXAVHZ-AAEUAGOBSA-N Trp-Asn-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N MHNHRNHJMXAVHZ-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- OENGVSDBQHHGBU-QEJZJMRPSA-N Trp-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OENGVSDBQHHGBU-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- OBAMASZCXDIXSS-SZMVWBNQSA-N Trp-Glu-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N OBAMASZCXDIXSS-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- QTQNGBOKNQNQLS-PMVMPFDFSA-N Trp-His-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)N QTQNGBOKNQNQLS-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- LYMVXFSTACVOLP-ZFWWWQNUSA-N Trp-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)=CNC2=C1 LYMVXFSTACVOLP-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N Trp-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N Trp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N Trp-Tyr-Val Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CC=C(O)C=C1 SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 241000722921 Tulipa gesneriana Species 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- QJBWZNTWJSZUOY-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N QJBWZNTWJSZUOY-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- WJKJJGXZRHDNTN-UWVGGRQHSA-N Tyr-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 WJKJJGXZRHDNTN-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- ARJASMXQBRNAGI-YESZJQIVSA-N Tyr-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N ARJASMXQBRNAGI-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N Tyr-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- SCZJKZLFSSPJDP-ACRUOGEOSA-N Tyr-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SCZJKZLFSSPJDP-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- PHKQVWWHRYUCJL-HJOGWXRNSA-N Tyr-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O PHKQVWWHRYUCJL-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 1
- FGVFBDZSGQTYQX-UFYCRDLUSA-N Tyr-Phe-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O FGVFBDZSGQTYQX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- HZDQUVQEVVYDDA-ACRUOGEOSA-N Tyr-Tyr-Leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 HZDQUVQEVVYDDA-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- 108010092464 Urate Oxidase Proteins 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 244000000188 Vaccinium ovalifolium Species 0.000 description 1
- IBIDRSSEHFLGSD-YUMQZZPRSA-N Val-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IBIDRSSEHFLGSD-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- WITCOKQIPFWQQD-FSPLSTOPSA-N Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O WITCOKQIPFWQQD-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 1
- QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N Val-Asp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)N QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- OVLIFGQSBSNGHY-KKHAAJSZSA-N Val-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O OVLIFGQSBSNGHY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N Val-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- VVZDBPBZHLQPPB-XVKPBYJWSA-N Val-Glu-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O VVZDBPBZHLQPPB-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- WFENBJPLZMPVAX-XVKPBYJWSA-N Val-Gly-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O WFENBJPLZMPVAX-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- BVWPHWLFGRCECJ-JSGCOSHPSA-N Val-Gly-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N BVWPHWLFGRCECJ-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N Val-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- BZOSBRIDWSSTFN-AVGNSLFASA-N Val-Leu-Met Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N BZOSBRIDWSSTFN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZHQWPWQNVRCXAX-XQQFMLRXSA-N Val-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N ZHQWPWQNVRCXAX-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 1
- DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N Val-Lys-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- ZRSZTKTVPNSUNA-IHRRRGAJSA-N Val-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O ZRSZTKTVPNSUNA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N Val-Met-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N Val-Phe-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- BGXVHVMJZCSOCA-AVGNSLFASA-N Val-Pro-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BGXVHVMJZCSOCA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- PQSNETRGCRUOGP-KKHAAJSZSA-N Val-Thr-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O PQSNETRGCRUOGP-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N Val-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N Val-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 241000235013 Yarrowia Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- MNOGBRROKHFONU-CJUKMMNNSA-N ac1l2wzw Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(NCCOP(O)(O)=O)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 MNOGBRROKHFONU-CJUKMMNNSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010056243 alanylalanine Proteins 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 229940126574 aminoglycoside antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 238000012870 ammonium sulfate precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002391 anti-complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 108010008730 anticomplement Proteins 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009876 antimalignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 description 1
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N beta-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 108010051210 beta-Fructofuranosidase Proteins 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000012539 chromatography resin Substances 0.000 description 1
- 239000013611 chromosomal DNA Substances 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229940080701 chymosin Drugs 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 108010062119 complement 1q receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000012926 crystallographic analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000001295 dansyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=C2C([H])=C([H])C([H])=C(C2=C1[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 208000018554 digestive system carcinoma Diseases 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 231100000655 enterotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000000147 enterotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 235000020774 essential nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 1
- BFMKFCLXZSUVPI-UHFFFAOYSA-N ethyl but-3-enoate Chemical compound CCOC(=O)CC=C BFMKFCLXZSUVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 108010006664 gamma-glutamyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Natural products O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 108060003196 globin Proteins 0.000 description 1
- 102000018146 globin Human genes 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 108010092206 glutathione S-transferase alpha Proteins 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-YFKPBYRVSA-N glyclproline Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 230000002414 glycolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010020688 glycylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 1
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 230000002607 hemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 108010028295 histidylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000014726 immortalization of host cell Effects 0.000 description 1
- 230000032226 immune complex clearance Effects 0.000 description 1
- 230000016178 immune complex formation Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 108010023260 immunoglobulin Fv Proteins 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000028416 insulin-like growth factor binding Human genes 0.000 description 1
- 108091022911 insulin-like growth factor binding Proteins 0.000 description 1
- 108010021315 integrin beta7 Proteins 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000001573 invertase Substances 0.000 description 1
- 235000011073 invertase Nutrition 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 229940057428 lactoperoxidase Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 108010044056 leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010091798 leucylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 101150074251 lpp gene Proteins 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 1
- 230000012976 mRNA stabilization Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- GNOLWGAJQVLBSM-UHFFFAOYSA-N n,n,5,7-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=C(C)C=C2C(N(C)C)CCCC2=C1C GNOLWGAJQVLBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004897 n-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000002138 osteoinductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940043515 other immunoglobulins in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 201000002524 peritoneal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010084572 phenylalanyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010024607 phenylalanylalanine Proteins 0.000 description 1
- 101150009573 phoA gene Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010087846 prolyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 108010087851 prorelaxin Proteins 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOZOZZFCZRXYEK-HNHWXVNLSA-M scopolamine butylbromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CCCC)=CC=CC=C1 HOZOZZFCZRXYEK-HNHWXVNLSA-M 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000717 sertoli cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N texas red Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 108010001055 thymocartin Proteins 0.000 description 1
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000031998 transcytosis Effects 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 108010087967 type I signal peptidase Proteins 0.000 description 1
- 108010079202 tyrosyl-alanyl-cysteine Proteins 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
- C07K16/4283—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an allotypic or isotypic determinant on Ig
- C07K16/4291—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an allotypic or isotypic determinant on Ig against IgE
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/734—Complement-dependent cytotoxicity [CDC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2799/00—Uses of viruses
- C12N2799/02—Uses of viruses as vector
- C12N2799/021—Uses of viruses as vector for the expression of a heterologous nucleic acid
- C12N2799/022—Uses of viruses as vector for the expression of a heterologous nucleic acid where the vector is derived from an adenovirus
Description
Przedmiotem wynalazku jest przeciwciało zawierające wariant regionu Fc ludzkiej IgG1 niebędący natywną sekwencją regionu Fc, przeciwciało wiążące czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) zawierające wariant regionu Fc ludzkiej IgG1 niebędący natywną sekwencją regionu Fc oraz immunoadhezyna zawierająca wariant regionu Fc ludzkiej IgG1 niebędący natywną sekwencją regionu Fc.
Dziedzina wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy polipeptydów zawierających wariant regionu Fc. W szczególności niniejszy wynalazek dotyczy polipeptydów zawierających region Fc o zmienionej funkcji efektorowej, wynikającej z modyfikacji jednej lub więcej reszt aminokwasowych w obrębie regionu Fc tych polipeptydów.
Opis stanu techniki
Przeciwciała są białkami wykazującymi swoiste powinowactwo do wiązania ze specyficznym antygenem. Natywne przeciwciała są zazwyczaj heterotetramerycznymi glikoproteinami o masie około 150000 daltonów, składającymi się z dwóch identycznych łańcuchów lekkich (L) i dwóch identycznych łańcuchów ciężkich (H). Każdy z łańcuchów lekkich połączony jest z łańcuchem ciężkim za pomocą jednego kowalencyjnego wiązania disiarczkowego, natomiast liczba wiązań disiarczkowych pomiędzy łańcuchami ciężkimi jest zmienna dla różnych odmian izotypowych immunoglobulin. Każdy łańcuch ciężki i lekki posiada również regularnie rozmieszczone wewnątrzłańcuchowe wiązania disiarczkowe. Każdy łańcuch ciężki posiada na jednym końcu domenę zmienną (VH), poprzedzoną licznymi domenami stałymi. Każdy łańcuch lekki posiada na jednym końcu domenę zmienną (VL) oraz na drugim swym końcu pewną liczbę domen stałych, domena stała łańcucha lekkiego jest położona równolegle w stosunku do pierwszej domeny stałej łańcucha ciężkiego, natomiast domena zmienna łańcucha lekkiego jest położona równolegle w stosunku do domeny zmiennej łańcucha ciężkiego. Uważa się, że za powstanie powierzchni styku pomiędzy domenami zmiennymi łańcucha lekkiego i ciężkiego odpowiedzialne są szczególne reszty aminokwasowe.
Termin „zmienny odnosi się do faktu, że w różnych przeciwciałach pewne fragmenty domen zmiennych różnią się znacznie sekwencją i warunkują swoistość wiązania specyficznego antygenu przez specyficzne przeciwciało. Jednakże, zmienność nie jest rozmieszczona równomiernie w obrębie domen zmiennych przeciwciał. Skupia się ona w trzech segmentach, zwanych regionami determinującymi dopasowanie (CDR), zarówno w domenach zmiennych łańcuchów lekkich, jak i ciężkich. Najbardziej konserwatywne części domen zmiennych, zwane są regionami zrębowymi (FR). Każda z domen zmiennych natywnych łańcuchów lekkich i ciężkich obejmuje cztery FR, przyjmujące głównie strukturę harmonijki β, połączone poprzez trzy CDR, tworzące pętle łączące, a w pewnych przypadkach stanowiące fragment, o konformacji harmonijki β. W obrębie każdego z łańcuchów CDR znajdują się w bliskim sąsiedztwie FR i, wraz z CDR innego łańcucha, uczestniczą w formowaniu miejsca wiązania antygenu przeciwciała (patrz Kabat i wsp.. Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)).
Domeny stale nie uczestniczą bezpośrednio w wiązaniu przeciwciała z antygenem, jednakże wykazują różne funkcje efektorowe. W zależności od sekwencji aminokwasowej regionu stałego łańcuchów ciężkich przeciwciała lub immunoglobuliny podlegają podziałowi na różne klasy. Istnieje pięć głównych klas immunoglobulin: IgA, IgD, IgE, IgG i IgM oraz kilka podklas (odmiany izotypowe), wynikających z podziału klas głównych, np. IgG1, IgG2, IgG3 oraz IgG4; IgA1 oraz IgA2. Regiony stałe łańcucha ciężkiego odpowiadające różnym klasom immunoglobulin nazywane są odpowiednio, α, β, ε, γ oraz μ. Spośród różnych klas ludzkich immunoglobulin, jedynie ludzkie IgG1, IgG2, IgG3 oraz IgM s ą zdolne do aktywacji dopełniacza, przy czym ludzkie IgG1 i IgG3 pośredniczą w ADCC skuteczniej niż IgG2 i IgG4.
Na Figurze 1 schematycznie przedstawiono strukturę natywnej IgG1 i wskazano różne fragmenty natywnego przeciwciała. Trawienie przeciwciała papaina skutkuje powstaniem dwóch identycznych fragmentów wiążących antygen, zwanych fragmentami Fab, przy czym, każdy zawiera pojedyncze miejsce wiązania antygenu oraz pozostały fragment „Fc, którego nazwa wywodzi się z jego łatwej krystalizacji. Określono strukturę krystaliczną regionu Fc ludzkiej IgG (Deisenhofer, Biochemistry 20: 2361-2370 (1981)). W cząsteczkach ludzkich IgG region Fc otrzymywany jest w wyniku cięcia papainą od N-końca do reszty Cys 226. Fragment Fc jest kluczowy dla funkcji efektorowych przeciwciał.
PL 209 786 B1
Zależne od regionu Fc funkcje efektorowe przeciwciał można podzielić na dwie kategorie: (1) funkcje efektorowe występujące po związaniu antygenu przez przeciwciało (funkcje te obejmują udział w kaskadzie dopeł niacza lub wiązanie się z receptorami Fc przeciwciał (komórki z FcR); oraz (2) funkcje efektorowe występujące niezależnie od wiązania antygenu (funkcje te zapewniają ciągłość działania i zdolność przenoszenia przez bariery komórkowe w wyniku transcytozy). Ward i Ghetie, Therapeutic Immunology 2:77-94 (1995).
Podczas gdy wiązanie przeciwciała z wymaganym antygenem wywiera efekt neutralizujący, który może chronić przed wiązaniem obcego antygenu z endogenną cząsteczką docelową (np. receptorem lub ligandem), samo wiązanie nie usuwa obcego antygenu. W celu skutecznego usunięcia i/lub zniszczenia obcych antygenów, przeciwciało powinno wykazywać zarówno wysokie powinowactwo do swoistego antygenu, jak i skuteczne funkcje efektorowe.
Wiązanie receptora Fc (FcR)
Oddziaływania przeciwciał i kompleksów przeciwciało-antygen z komórkami układu immunologicznego wywołuje różnego typu odpowiedzi, włączając cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC) oraz cytotoksyczność zależną od dopełniacza (CDC) (praca przeglądowa, Daeron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 (1997); Ward i Ghetie, Therapeutic Immunol. 2: 77-94 (1995); jak również Ravetch i Knet, Annu. Rev.Immunol. 9: 457-492 (1991)).
W kilku funkcjach efektorowych przeciwciał uczestniczą receptory Fc (FcR), wiążące region Fc przeciwciała. FcR definiowane są na podstawie ich specyficzności względem poszczególnych odmian izotypowych immunoglobulin; receptory Fc dla przeciwciał IgG to FcyR, dla IgE - FcεR, dla IgA - FcaR, ltd. Zidentyfikowano trzy podklasy FcyR: FcyRI (CD64), FcyRII (CD32) oraz FcyRIII (CD16). Ze względu na to, że każda podklasa FcyR kodowana jest przez dwa lub trzy geny, a alternatywne składanie RNA prowadzi do powstania różnorodnych transkryptów, występuje duże zróżnicowanie pomiędzy odmianami izotypowymi FcyR. Trzy geny kodujące podklasę FcyRI (FcyRIA, FcyRIB i FcyRIC) skupione są w regionie 1q21.1 długiego ramienia chromosomu 1; geny kodujące odmiany izotypowe FcyRII (FcyRIIA, FcyRIIB i FcyRIIC) oraz geny kodujące FcyRIII (FcyRIIIA i FcyRIIIB) skupiają się w regionie 1q22. Te różne podtypy FcR ulegają ekspresji na różnych typach komórek (praca przeglądowa, Ravetch i Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9: 457-492 (1991)). Przykładowo FcyRIIIB występuje u ludzi tylko na neutrofilach, natomiast FcyRIIIA występuje na makrofagach, monocytach, komórkach naturalnych zabójców (NK) i w subpopulacji komórek T. W szczególności, FcyRIIIA jest jedynym FcR obecnym na komórkach NK, jednym z typów komórek uczestniczących w ADCC.
FcyRI, FcyRII oraz FcyRIII należą do nadrodziny receptorów immunoglobulinowych (IgSF); FcyRI posiada trzy domeny IgSF w obszarze domeny zewnątrzkomórkowej, podczas gdy FcyRII i FcyRIII posiadają jedynie dwa fragmenty IgSF w swych domenach zewnątrzkomórkowych.
Innym typem receptora Fc jest noworodkowy receptor Fc (FcRn). FcRn wykazuje podobieństwo strukturalne do głównego układu zgodności tkankowej i składa się z łańcucha α niekowalencyjnie związanego z mikroglobuliną β2.
Miejsce wiązania FcyR na ludzkich i mysich przeciwciałach zostało uprzednio zmapowane do tzw. „dolnego regionu zawiasowego składającego się z reszt 233-239 (indeks EU według Kabat i wsp., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)). Woof i wsp., Molec. Immunol. 23: 319-330 (1986); Duncan i wsp., Nature 332: 563 (1988); Canfield i Morrison, J.Exp.Med. 173: 1483-1491 (1991); Chappel i wsp.. Proc.Natl.Acad.Sci. USA 88: 9036-9040 (1991). Region obejmujący reszty 233-239, P238 i S239 był brany pod uwagę jako mogący uczestniczyć w wiązaniu, ale rola tych dwóch reszt nie była nigdy oceniana drogą substytucji lub delecji.
Inne opisane wcześniej obszary prawdopodobnie zaangażowane w wiązanie z FcyR to: G316-K338 (ludzka IgG) dla ludzkiego FcyRI (jedynie na podstawie porównania sekwencji, nie analizowano żadnych mutantów substytucyjnych) (Woof i wsp., Molec.Immunol. 23: 319-330 (1986)); K274-R301 (ludzka IgG1) dla ludzkiego FcyRIII (w oparciu o peptydy) (Sarmay i wsp., Molec.Immunol. 21: 43-51 (1984)); Y407-R416 (ludzka IgG) dla ludzkiego FcyRIII (w oparciu o peptydy) (Gergely i wsp., Biochem.Soc.Trans. 12:739-743 (1984)); jak również N297 i E318 (mysie IgG2b) dla mysiego FcyRII (Lund i wsp., Molec.Immunol., 29:53-59 (1992)).
Pro331 w IgG3 zastąpiono Ser i analizowano powinowactwo tego wariantu względem komórek docelowych. Powinowactwo to było sześciokrotnie niższe od powinowactwa obserwowanego dla niezmutowanej IgG3, co wskazało na udział Pro331 w wiązaniu FcyRI. Morrison i wsp., Immunologist, 2:119-124 (1994); oraz Canfield i Morrison, J.Exp.Med. 173:1433-91 (1991).
PL 209 786 B1
Wiązanie C1q
C1q oraz dwie proteazy serynowe, C1r i C1s, tworzą kompleks C1, pierwszy składnik szlaku cytotoksyczności zależnej od dopełniacza (CDC). C1q jest sześciowartościową cząsteczką o masie cząsteczkowej w przybliżeniu 460000 i strukturze przypominającej bukiet tulipanów, w którym sześć kolagenowych „łodyg jest połączonych z sześcioma regionami globularnych główek. Burton i Woof, Advances in Immunol., 51:1-84 (1992). Do aktywacji kaskady dopełniacza niezbędne jest związanie z C1q przy najmniej dwóch czą steczek IgG1, IgG2 lub IgG3 (istnieje zgoda co do tego, ż e IgG4 nie aktywuje dopełniacza), natomiast tylko jednej cząsteczki IgM, przyłączonej do docelowego antygenu. Ward i Ghetie, Therapeutic Immunology, 2: 77-94 (1995), str. 80.
W oparciu o wyniki uzyskane na podstawie modyfikacji chemicznych i analizy krystalograficznej Burton i wsp., (Nature, 288: 338-344, (1980)) zaproponowali, że miejsce wiązania dla jednego ze składników dopełniacza C1q na IgG, obejmuje przynajmniej dwie (C-końcowe) nici β domeny CH2.
Burton następnie zasugerował (Molec.Immunol., 22(3): 161-206 (1985)), że region zawierający reszty aminokwasowe 318 do 337 może uczestniczyć w wiązaniu dopełniacza.
Duncan i Winter (Nature 332: 738-40 (1988)), stosując mutagenezę ukierunkowaną, odkryli, że Glu318, Lys320 i Lys322 tworzą miejsce wiązania C1q. Dane dostarczone przez Duncan'a i Winter'a pochodzą z testów wiązania mysiej odmiany izotypowej IgG2b z pochodzącym ze świnki morskiej C1q. Znaczenie reszt Glu318, Lys320 i Lys322 w wiązaniu C1q zostało potwierdzone na podstawie zdolności jaką wykazywał krótki, syntetyczny peptyd zawierający te reszty do hamowania zależnej od dopełniacza lizy. Podobne rezultaty ujawniono w Patencie USA Nr 5,648,260, wydanym 15 lipca, 1997 r. oraz Patencie USA Nr 5, 624,821, wydanym 29 kwietnia, 1997 r.
Na podstawie analizy zdolności podklasy ludzkiej IgG do uczestniczenia w zależnej od dopełniacza lizie komórkowej, wykazano, że reszta Pro331 jest zaangażowana w wiązanie C1q. Mutacja reszty Ser331 do reszty Pro331 w IgG nadaje zdolność aktywacji dopełniacza. (Tao i wsp., J.Exp.Med., 178: 661-667 (1993); Brekke i wsp., Eur.J.Immunol., 24: 2542-47 (1994)).
Ward i Ghetie zaprezentowali w swoim artykule przeglądowym, na podstawie porównania wyników otrzymanych przez zespół Winter'a i Tao i wsp. oraz Brekke i wsp., twierdzenie, że istnieją przynajmniej dwa różne regiony zaangażowane w wiązanie C1q: jeden w obrębie nici β domeny CH2, zawierającej reszty Glu318, Lys320 i Lys322 oraz drugi, w obszarze skrętu, w bliskim sąsiedztwie tej samej nici β, zawierający kluczową resztę aminokwasową w pozycji 331.
Inne doniesienia literaturowe sugerowały, że reszty Leu235 i Gly237 ludzkiego białka IgG1, zlokalizowane w dolnym regionie zawiasowym, odgrywają krytyczną rolę w wiązaniu i aktywacji dopełniacza. Xu i wsp., Immunol. 150:15A (Streszczenie) (1993). WO94/29351, wydany 2 grudnia, 1994 r. donosi, że reszty aminokwasowe niezbędne do wiązania C1q i FcR ludzkiej IgG1 zlokalizowane są w N-koń cowym regionie domeny CH2, tj. reszty 231-238.
Ponadto zaproponowano, że zdolność IgG do wiązania C1q i aktywacji kaskady dopełniacza zależy również od obecności, braku lub modyfikacji, ugrupowania węglowodanowego znajdującego się pomiędzy dwiema domenami CH2 (zazwyczaj zakotwiczonego przy reszcie Asn297). Ward i Ghetie, Therapeutic Immunology 2: 77-04 (1995), str. 81.
Streszczenie wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest przeciwciało zawierające wariant regionu Fc ludzkiej IgG1 niebędący natywną sekwencją regionu Fc i zawierające substytucję aminokwasową w pozycji aminokwasowej 434 regionu Fc, przy czym numeracja reszt w regionie Fc jest zgodna z indeksem EU według Kabat, i przy czym wariant regionu Fc wiąże ludzki noworodkowy receptor Fc (FcRn) ze zwiększonym powinowactwem wiązania w porównaniu z natywną sekwencją regionu Fc ludzkiej IgG1.
Korzystnie przeciwciało to zawiera substytucję aminokwasową tylko w pozycji 434 w regionie Fc.
Korzystnie przeciwciało to zawiera substytucję N434A.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto przeciwciało wiążące czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), zawierające wariant regionu Fc ludzkiej IgG1 niebędący natywną sekwencją regionu Fc i zawierające substytucję aminokwasową w pozycji aminokwasowej 434 regionu Fc, przy czym numeracja reszt w regionie Fc jest zgodna z indeksem EU według Kabat, i przy czym wariant regionu Fc wiąże ludzki noworodkowy receptor Fc (FcRn) ze zwiększonym powinowactwem wiązania w porównaniu z natywną sekwencją regionu Fc ludzkiej IgG1.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto immunoadhezyna, charakteryzująca się tym, że zawiera wariant regionu Fc ludzkiej IgG1 niebędący natywną sekwencją regionu Fc i zawiera substytucję aminokwasową w pozycji aminokwasowej 434 regionu Fc, przy czym numeracja reszt w regionie Fc jest
PL 209 786 B1 zgodna z indeksem EU według Kabat, i przy czym wariant regionu Fc wiąże ludzki noworodkowy receptor Fc (FcRn) ze zwiększonym powinowactwem wiązania w porównaniu z natywną sekwencją regionu Fc ludzkiej IgG1.
Korzystnie zawiera substytucję aminokwasową tylko w pozycji 434 w regionie Fc.
Korzystnie zawiera substytucję N434A.
Zgodnie z wynalazkiem opisano wariant macierzystego polipeptydu zawierający region Fc, uczestniczący w procesie cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC) w obecności ludzkich komórek efektorowych skuteczniej, lub wiążący receptor gamma Fc (FcyR) z wyższym powinowactwem niż macierzysty polipeptyd i zawierający przynajmniej jedną modyfikację aminokwasową w regionie Fc. Taki wariant polipeptydu może, na przykład, zawierać przeciwciało lub immunoadhezynę. Taki region Fc macierzystego polipeptydu dogodnie zawiera ludzki region Fc, np. region Fc ludzkiej IgG1, IgG2, IgG3 lub IgG4. Taki wariant polipeptydu zawiera dogodnie modyfikację aminokwasową (np. substytucję) w jakiejkolwiek jednej lub więcej pozycji 256, 290, 298, 312, 326, 330, 333, 334, 360, 378 lub 430 regionu Fc, którego reszty aminokwasowe oznaczone są zgodnie z indeksem EU według Kabat.
Ponadto, zgodnie z wynalazkiem opisano polipeptyd zawierający wariant regionu Fc o zmienionym powinowactwie wiązania receptora Fc gamma (FcyR), który to polipeptyd zawiera modyfikację reszty aminokwasowej w jakiejkolwiek, jednej lub więcej, pozycji 238, 239, 248, 249, 252, 254, 255,
256, 258, 265, 267, 268, 269, 270, 272, 276, 278, 280, 283, 285, 286, 289, 290, 292, 293, 294, 295,
296, 298, 301, 303, 305, 307, 309, 312, 315, 320, 322, 324, 326, 327, 329, 330, 331, 333, 334, 335, 337, 338, 340, 360, 373, 376, 378, 382, 388, 389, 398, 414, 416, 419, 430, 434, 435, 437, 438 lub 439 regionu Fc, przy czym numeracja reszt jest zgodna z indeksem EU według Kabat. Wariant regionu Fc dogodnie zawiera wariant regionu Fc ludzkiej IgG, np. wariant regionu ludzkiej IgG1, IgG2, IgG3 lub IgG4. Zauważono, że w powyżej cytowanych pracach z tej dziedziny, dotyczących macierzystego polipeptydu posiadającego niepochodzący od ludzi mysi region Fc, wymienionym powyżej resztom przypisywano udział w wiązaniu Fc. Na przykład, w układzie mysia IgG2b/mysi FcyRII, wykazano, że IgGE318 jest istotna w procesie wiązania (Lund i wsp., Molec.Immunol. 27(1): 53-59 (1992)), podczas gdy E318A nie wywierała żadnego wpływu w układzie ludzka IgG/ludzki FcyRII (Tabela 6, poniżej).
W jednym z rozwiązań wariant polipeptydu o zmienionej aktywności wiązania FcyR charakteryzuje się zredukowanym wiązaniem z FcyR i zawiera modyfikację reszty aminokwasowej w jakiejkolwiek, jednej lub więcej, pozycji 238, 239, 248, 249, 252, 254, 265, 268, 269, 270, 272, 278, 289, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 301, 303, 322, 324, 327, 329, 333, 335, 338, 340, 373, 376, 382, 388, 389, 414, 416, 419, 434, 435, 437, 438 lub 439 regionu Fc, przy czym numeracja reszt jest zgodna z indeksem EU według Kabat.
Na przykład, wariant polipeptydu może wykazywać zredukowane wiązanie z FcyRI oraz zawierać modyfikację aminokwasu w jakiejkolwiek, jednej lub więcej, pozycji 238, 265, 269, 270, 327 lub 329 regionu Fc, przy czym numeracja reszt jest zgodna z indeksem EU według Kabat.
Wariant polipeptydu może wykazywać zredukowane wiązanie z FcyRII oraz zawierać modyfikację aminokwasu w jakiejkolwiek, jednej lub więcej, pozycji 238, 265, 269, 270, 292, 294, 295, 298, 303, 324, 327, 329, 333, 335, 338, 373, 376, 414, 416, 419, 435, 438 lub 439 regionu Fc, przy czym numeracja reszt jest zgodna z indeksem EU według Kabat.
Będący przedmiotem zainteresowania wariant polipeptydu może wykazywać zredukowane wiązanie z FcyRIII oraz zawierać modyfikację aminokwasu w jakiejkolwiek, jednej lub więcej, pozycji 238, 239, 248, 249, 252, 254, 265, 268, 269, 270, 272, 278, 289, 293, 294, 295, 296, 301, 303, 322, 327, 329, 338, 340, 373, 376, 382, 388, 389, 416, 434, 435 lub 437 regionu Fc, przy czym numeracja reszt jest zgodna z indeksem EU według Kabat.
W innym rozwiązaniu, wariant polipeptydu o zmienionym powinowactwie wiązania FcyR wykazuje zwiększone wiązanie FcyR i zawiera modyfikację aminokwasową w jakiejkolwiek, jednej lub więcej, pozycji 255, 256, 258, 267, 268, 272, 276, 280, 283, 285, 286, 290, 298, 301, 305, 307, 309, 312, 315, 320, 322, 326, 330, 331, 333, 334, 337, 340, 360, 378, 398 lub 430 regionu Fc, przy czym numeracja reszt jest zgodna z indeksem EU według Kabat.
Na przykład, wariant polipeptydu może wykazywać zwiększone wiązanie FcyRIII oraz, ewentualnie, może dodatkowo wykazywać zredukowane wiązanie FcyRII. Przykładowo, taki wariant zawiera modyfikację lub modyfikacje reszty aminokwasowej lub reszt aminokwasowych w pozycji 298 i/lub 333 regionu Fc, przy czym numeracja reszt jest zgodna z indeksem EU według Kabat.
PL 209 786 B1
Wariant polipeptydu może wykazywać silniejsze wiązanie z FcyRII oraz zawierać modyfikację aminokwasową w jakiejkolwiek, jednej lub więcej, pozycji 255, 256, 258, 267, 268, 272, 276, 280, 283,
285, 286, 290, 301, 305, 307, 309, 312, 315, 320, 322, 326, 330, 331, 337, 340, 378, 398 lub 430 regionu Fc, przy czym numeracja reszt jest zgodna z indeksem EU według Kabat. Takie warianty polipeptydu o zwiększonym wiązaniu FcyRII mogą, ewentualnie, dodatkowo charakteryzować się zredukowanym wiązaniem FcyRIII i mogą, na przykład, zawierać modyfikację reszty aminokwasowej w jakiejkolwiek, jednej lub więcej, pozycji 268, 272, 298, 301, 322 lub 340 regionu Fc, przy czym numeracja reszt jest zgodna z indeksem EU według Kabat.
Zgodnie z wynalazkiem opisano też polipeptyd zawierający wariant regionu Fc o zmienionym powinowactwie wiązania noworodkowego receptora Fc (FcRn), który to polipeptyd zawiera modyfikację aminokwasową w jakiejkolwiek, jednej lub więcej, pozycji 238, 252, 253, 254, 255, 256, 265, 272,
286, 288, 303, 305, 307, 309, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 386, 388, 400,
413, 415, 424, 433, 435, 436, 439 lub 447 regionu Fc, przy czym numeracja reszt jest zgodna z indeksem EU według Kabat. Takie warianty polipeptydu o zredukowanym wiązaniu FcRn mogą zawierać modyfikację aminokwasową w jakiejkolwiek, jednej lub więcej, pozycji 252, 253, 254, 255, 288, 309, 386, 388, 400, 415, 433, 435, 436, 439 lub 447 regionu Fc, przy czym numeracja reszt jest zgodna z indeksem EU według Kabat. Wyżej wymienione warianty polipeptydu mogą, alternatywnie, wykazywać silniejsze wiązanie FcRn i zawierać modyfikację aminokwasu w jakiejkolwiek, jednej lub więcej, pozycji 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 lub 434 regionu Fc, przy czym numeracja reszt jest zgodna z indeksem EU według Kabat.
Zgodnie z wynalazkiem opisano też kompozycję zawierającą wariant polipeptydu i fizjologicznie lub farmaceutycznie akceptowany nośnik lub rozpuszczalnik. Kompozycja ta, służąca do potencjalnego zastosowania terapeutycznego, jest sterylna i może być liofilizowana.
Rozważano diagnostyczne i terapeutyczne zastosowanie zawartych w niniejszym opisie wariantów polipeptydu. W jednym z zastosowań diagnostycznych zgodnie w wynalazkiem opisano sposób określenia obecności antygenu będącego przedmiotem zainteresowania, obejmujący kontaktowanie próbki przypuszczalnie zawierającej antygen z wariantem polipeptydu i określanie wiązania wariantu polipeptydu z tą próbką. W jednym z zastosowań terapuetycznych zgodnie z wynalazkiem opisano sposób leczenia ssaków dotkniętych chorobą lub zaburzeniem, lub predysponowanych do wystąpienia takiej choroby lub zaburzenia, obejmujący podawanie ssakom terapeutycznie skutecznej ilości wariantu opisywanego polipeptydu, lub kompozycji zawierającej wariant polipeptydu i farmaceutycznie akceptowany nośnik.
Zgodnie z wynalazkiem opisano również: wyizolowany kwas nukleinowy kodujący wariant polipeptydu; wektor zawierający kwas nukleinowy, ewentualnie operacyjnie połączony z sekwencją rozpoznawaną przez transformowane wektorem komórki kontrolną gospodarza; komórki gospodarza zawierające wektor; sposób otrzymywania wariantu polipeptydu obejmujący hodowlę tych komórek gospodarza w celu osiągnięcia w nich ekspresji kwasu nukleinowego, i ewentualnie odzyskanie wariantu polipeptydu z hodowli komórek gospodarza (np. z pożywki hodowlanej komórek gospodarza).
Zgodnie z wynalazkiem opisano również sposób otrzymywania wariantu regionu Fc o zmienionym powinowactwie wiązania receptora (FcR) lub o zmienionej cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC), który to sposób obejmuje:
(a) wprowadzanie jednej lub więcej modyfikacji aminokwasowych w regionie Fc macierzystego polipeptydu w celu uzyskania wariantu regionu Fc;
(b) określanie wiązania wariantu regionu Fc z FcR lub określanie aktywności ADCC regionu Fc wariantu polipeptydu.
Etap (b) sposobu może obejmować określanie wiązania in vitro regionu Fc wariantu polipeptydu z jednym lub więcej FcR. Ponadto, sposób może pozwalać na identyfikację regionu Fc wariantu polipeptydu o zwiększonym powinowactwie wiązania z FcR lub o zwiększonej aktywności ADCC w etapie (b). Etap (b) obejmuje określanie wiązania regionu Fc z FcR, który na przykład, może być ludzkim receptorem III Fc gamma (FcyRIII). Gdy etap (b) dotyczy określania wiązania wariantu regionu Fc z przynajmniej dwoma różnymi FcR, to testowane FcR dogodnie zawierają ludzki receptor II Fc gamma (FcyRII) oraz ludzki receptor III Fc gamma (FcyRIII).
Krótki opis Rysunków
Na Figurze 1 przedstawiono schematycznie natywną IgG. Wiązania disiarczkowe zaznaczono grubą linią pomiędzy domenami CH1 a CL oraz dwiema domenami CG2. V jest domeną zmienną; C jest domeną stałą; literą L oznaczono łańcuch lekki, zaś literą H łańcuch ciężki.
PL 209 786 B1
Na Figurze 2 przedstawiono wiązanie C1q przeciwciała dzikiego typu (wt) C2B8; przeciwciała C2B8 zawierającego region stały ludzkiej IgG2 (IgG2) oraz warianty K322A, K320A i K318A.
Na Figurze 3 zaprezentowano wiązanie C1q wariantów P331A, P329A i K322A.
Na Figurze 4A oraz 4B przedstawiono sekwencje aminokwasowe łańcucha lekkiego (Fig. 4A; SEQ ID NO:1) oraz łańcucha ciężkiego (Fig. 4B; SEQ ID NO:2) przeciwciała E27 skierowanego przeciwko IgE.
Na Figurze 5 zaprezentowano schematyczny diagram „kompleksu immunologicznego przygotowanego do zastosowania w analizie FcR opisanej w Przykładzie 1. Przedstawiono heksamer zawierający trzy cząsteczki przeciwciała skierowanego przeciwko IgE (polipeptyd zawierający region Fc) oraz trzy cząsteczki IgE („pierwsza cząsteczka docelowa). IgE posiada dwa „miejsca wiązania przeciwciała skierowanego przeciwko IgE (E27) w regionie Fc tego białka. Każda cząsteczka IgE w tym kompleksie jest ponadto zdolna do wiązania dwóch cząsteczek VEGF („drugi polipeptyd docelowy). VEGF posiada dwa „miejsca wiązania IgE.
Na Figurze 6 zademonstrowano wyniki wiązania C1q otrzymanego dla wariantów D270K oraz D270V, w porównaniu z wynikami uzyskanymi dla dzikiego typu C2B8.
Na Figurze 7 przedstawiono wyniki dotyczące cytotoksyczności zależnej od dopełniacza (CDC) wariantów D270K i D270V w porównaniu do wyników uzyskanych dla dzikiego typu C2B8.
Na Figurze 8 zawarto wyniki testu ELISA dotyczące wiązania C1q dla dzikiego typu przeciwciała C2B8 produkowanego przez komórki 293 (293-Wt-C2B8), dzikiego typu przeciwciała C2B8 produkowanego przez CHO (CHO-Wt-C2B8) oraz różnych typów przeciwciał.
Na Figurze 9 przedstawiono wyniki testu ELISA dotyczące wiązania C1q dla dzikiego typu (wt) C2B8 oraz różnych wariantów przeciwciał, zgodnie z tym jak określono w Przykładzie 3.
Na Figurze 10 zamieszczono strukturę trójwymiarową regionu Fc ludzkiego białka IgG, zaznaczono reszty aminokwasowe: Asp270, Lys326, Pro329, Pro331, Lys322 oraz Glu333.
Na Figurze 11 zawarto wyniki testu ELISA wiązania C1q, uzyskane dla dzikiego typu C2B8 oraz różnych wariantów przeciwciał, zgodnie z tym jak określono w Przykładzie 3.
Na Figurze 12 przedstawiono wyniki testu ELISA wiązania C1q uzyskane dla dzikiego typu C2B8 oraz podwójnych wariantów, K326M-E333S i K326A-E333A.
Na Figurze 13 przedstawiono CDC dzikiego typu C2B8 oraz podwójnych wariantów, K326ME333S i K326A-E333A.
Na Figurze 14 zawarto wyniki testu ELISA wiązania C1q, uzyskane dla C2B8 z ludzką IgG4 (IgG4), dzikiego typu C2B8 (Wt-C2B8), C2B8 z regionem stałym ludzkiej IgG2 (IgG2) oraz dla wariantów przeciwciał, zgodnie z opisem w Przykładzie 3.
Na Figurze 15A i 15B pokazano wzorce wiązania uzyskane dla macierzystego przeciwciała (E27) z FcyRIIB oraz FcyRIIIA. Na Figurze 15A przedstawiono wzorce wiązania dla humanizowanego przeciwciała IgG1, E27, skierowanego przeciwko IgE, w postaci monomeru (okręgi), heksameru (pełne kwadraty) oraz kompleksu immunologicznego składającego się z wielu heksamerów (pełne trójkąty), z rekombinowanym białkiem fuzyjnym GST podjednostki α ludzkiego receptora FcyRIIB (CD32). Heksameryczny kompleks (pełne kwadraty) utworzono poprzez zmieszanie równych stężeń molarnych E27 (wiążącego się z regionem Fc ludzkiej IgE) oraz IgE ludzkiego szpiczaka. Heksamer jest stabilnym, 1.1 kDa kompleksem, składającym się z 3 cząsteczek IgG (każda o masie 150 kDa) oraz 3 cząsteczek IgE (każda o masie 200 kDa). Kompleks immunologiczny (pełne trójkąty) utworzono kolejno łącząc równe stężenia molarne E27 oraz rekombinowanej IgE, skierowanej przeciwko VEGF (ludzka IgE z domenami zmiennymi wiążącymi ludzki VEGF) z utworzeniem heksameru. Następnie, w celu utworzenia kompleksu immunologicznego, heksamery łączono z 2x stężeniem molarnym ludzkiego VEGF, homodimeru 44kDa, posiadającego dwa miejsca wiązania dla IgE skierowanej przeciwko VEGF na mol VEGF. Na Figurze 15B pokazano przebieg wiązania z rekombinowanym białkiem fuzyjnym GST podjednostki α ludzkiego receptora FcyRIIIA (CD16).
Na Figurze 16A przedstawiono wiązanie kompleksów immunologicznych z wykorzystaniem różnych par typu antygen-przeciwciało w reakcji z rekombinowanym białkiem fuzyjnym GST podjednostki α receptora FcyRIIA. Na Figurze 16B pokazano wiązanie tych samych par antygen-przeciwciało z fuzyjnym białkiem GST podjednostki α receptora FcyRIIIA. Wiązanie ludzkiego IgE:anty-IgE E27 IgG1 zaznaczono za pomocą pełnych kółek; wiązanie ludzkiego VEGF:humanizowane anty-VEGF IgG1 zaznaczono za pomocą pustych kółek.
Na Figurze 17 podsumowano różnice w selektywności wiązania pomiędzy pewnymi wariantami alaninowymi różnych FcyR. Wiązanie wariantów alaninowych w miejscu reszt domeny CH2 IgG1 anty8
PL 209 786 B1
-IgE, E27, przedstawiono dla FcyRIIA, FcyRIIB oraz dla FcyRIIIA. Typ 1 nie wykazuje wiązania z żadnym z trzech receptorów: D278A (265 według indeksu EU). Typ 2 cechuje się zwiększonym wiązaniem z FcyRIIA i FcyRIIB, podczas gdy wiązanie z FcyRIIIA nie ulega zmianie: S280A (267 według indeksu EU). Typ 3 wykazuje zwiększone wiązanie z FcyRIIA i FcyRIIB, natomiast zredukowane wiązanie z FcyRIIIA: H281A (268 według indeksu EU). Typ 4 cechuje się zmniejszonym wiązaniem z FcyRIIA i FcyRIIB, ale zwiększonym wiązaniem z FcyRIIIA: S317A (298 według indeksu EU). Typ 5 wykazuje zwiększone wiązanie z FcyRIIIA, natomiast wiązanie z FcyRIIA i FcyRIIB nie ulega zmianie: E352A, K353A (333 i 334 według indeksu EU).
Na Figurze 18A i 18B porównano wyniki uzyskane, odpowiednio, w wyniku analizy typu białko FcyRIIIA/białko oraz analizy wykonanej w oparciu o komórki CHO GPI-FcyRIIIA. Na Figurze 18A przedstawiono wiązanie wybranych wariantów alaninowych z białkiem fuzyjnym FcyRIIIA-GST. S317A (298 według indeksu EU) oraz S317A/K353A (298 i 334 według indeksu EU) wykazywały się lepszym wiązaniem niż dzikiego typu E27, podczas gdy D278A (265 według indeksu EU) utracił niemal całkowicie zdolność wiązania. Na Figurze 18B wykazano, że podobny wzorzec wiązania występuje w przypadku komórek CHO, wykazujących ekspresję rekombinowanej postaci FcyRIIIA związanej z GPI.
Na Figurze 19A i 19B porównano wyniki uzyskane, odpowiednio, w wyniku analizy typu białko FcyRIIB/białko oraz analizy wykonanej w oparciu o komórki CHO GPI-FcyRIIB. Na Figurze 19A przedstawiono wiązanie wybranych wariantów alaninowych z białkiem fuzyjnym FcyRIIB-GST. H281A (268 według indeksu EU) wykazał się lepszym wiązaniem niż dziki typ E27, podczas gdy dla S317A (298 według indeksu EU) odnotowano zredukowane wiązanie. Na Figurze 19B pokazano, że podobny wzorzec wiązania występuje w przypadku komórek CHO wykazujących ekspresję rekombinowanego FcyRIIB związanego z błoną.
Na Figurze 20 zademonstrowano pojedyncze substytucje alaniny w domenie CH2 przeciwciała IgG1 skierowanego przeciwko HER2 (HERCEPTIN®), które wpływają na wiązanie FcyRIIIA w obu analizach, typu białko-białko i analizie opartej na wykorzystaniu komórek, zmieniając zdolność wiązania z FcyRIIIA na efektorowych jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej (PBMC). Rekombinowane humanizowane przeciwciała anty-HER2 (HERCEPTIN®), które wiążą się z eksprymującymi HER-2 komórkami raka sutka SK-BR-3, inkubowano wstępnie ze znakowanymi 51Cr komórkami SK-BR-3 przez 30 min (opsonizacja), stosując stężenie 100 ng/ml (pełne kółka) i 1,25 ng/ml (pełne kwadraty). Stosując stałe stężenie docelowych komórek nowotworowych, zwiększano stosunek komórek efektorowych od 0 do 100. Poziom spontanicznej cytotoksyczności przy braku przeciwciała (przekreślone kwadraty) wynosił 20%, przy stosunku komórka efektorowa:komórka docelowa wynoszącym 100:1. Pojedyncza mutacja alaninowa, niewywierająca wpływu na wiązanie z FcyRIIIA, wariant G31=R309A (292 według indeksu EU), nie wpływała na ADCC (pełne trójkąty). Pojedyncza mutacja alaninowa, zwiększająca jedynie nieznacznie wiązanie z FcyRIIIA, wariant G30=K307A (290 według indeksu EU), również powodowała niewielki wzrost ADCC (tj. 1,1-krotne zwiększenie aktywności ADCC, obliczonej na podstawie obszaru pod krzywą) w stężeniu 1,25 ng/ml dla stosunków komórka efektorowa:komórka docelowa (pełne romby) porównywanych do przeciwciała dzikiego typu w stężeniu 1,25 ng/ml (pełne kwadraty). Pojedyncza mutacja alaninowa obniżająca wiązanie z FcyRIIIA, wariant G34=Q312A (295 według indeksu EU), również powodowała obniżenie aktywności ADCC (pełne, odwrócone trójkąty).
Na Figurze 21 pokazano, że pojedyncza mutacja alaninowa, powodująca wzmocnienie wiązania z FcyRIIIA, wariant G36=S317A (298 według indeksu EU), w analizie typu białko-białko i analizie opartej na zastosowaniu komórek również powoduje wzrost ADCC (pełne trójkąty), obserwowany wśród wariantów porównywanych z dzikim typem (pełne kwadraty), w stężeniu 1,25 ng/ml. Zastosowanie G36 powodowało 1,7-krotny wzrost aktywności ADCC, wyrażony jako obszar pod krzywą. Oba warianty, G17=E282A (269 według indeksu EU) oraz G18=D283A (270 według indeksu EU), wykazywały zredukowane wiązanie z FcyRIIIA, jak również obniżoną skuteczność ADCC. Komórkami efektorowymi były PBMC.
Na Figurze 22A przedstawiono przyrównania natywnych sekwencji regionów Fc IgG. Przedstawiono natywną sekwencję regionu Fc ludzkiej IgG, humlgG1 (allotypy nie-A i A) (odpowiednio SEQ ID NO: 3 i 4), humIgG2 (SEQ ID NO: 5), humIgG3 (SEQ ID NO: 6) oraz humIgG4 (SEQ ID NO: 7). Sekwencja ludzkiej IgG1 jest allotypem nie-A, a różnice pomiędzy tą sekwencją a allotypem A (w pozycjach 356 i 358; zgodnie z indeksem EU) pokazano poniżej sekwencji ludzkiej IgG1. Przedstawiono również natywne sekwencje regionu Fc mysiej IgG, murlgG1 (SEQ ID NO: 8), murIgG2A (SEQ ID NO: 9), murIgG2B (SEQ ID NO: 10) oraz murIgG3 (SEQ ID NO: 11). Na Figurze 22B pokazano procent identyczności pomiędzy sekwencjami regionu Fc przedstawionymi na Figurze 22A.
PL 209 786 B1
Na Figurze 23 pokazano przyrównania natywnych sekwencji regionu Fc ludzkiej IgG, humlgG1 (allotypu nie-A i A; odpowiednio SEQ ID NO: 3 i 4), humIgG2 (SEQ ID NO: 5), humIgG3 (SEQ ID NO: 6) oraz humIgG4 (SEQ ID NO: 7, przy czym różnice pomiędzy sekwencjami zaznaczono za pomocą gwiazdek.
Na Figurze 24 przedstawiono obszar pod krzywą (AUC) dla wybranych wariantów w porównaniu z IgG1 anty-HER2 (HERCEPTIN®) w 4-godzinnej analizie ADCC. Komórkami efektorowymi były P3MC (N=5). Wariant G36 (S317A; 298 według indeksu EU) o zwiększonym wiązaniu FcyRIIIA wykazywał zwiększoną aktywność ADCC; wariant G31 (R309A; 292 według indeksu EU), niewykazujący zmiany wiązania FcyRIIIA, również nie posiadał zmienionej aktywności ADCC, a G14 (D265A; 278 według indeksu EU) cechujący się zredukowanym wiązaniem FcyRIIIA, także posiadał obniżoną aktywność ADCC.
Szczegółowy opis zalecanych wykonań
I. Definicje
W niniejszym opisie i zastrzeżeniach numeracja reszt w łańcuchu ciężkim immunoglobuliny jest zgodna z indeksem EU według Kabat i wsp., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991), wyraźnie włączonym tu przez odesłanie. „Indeks EU według Kabat dotyczy numeracji reszt ludzkiego przeciwciała IgG1 EU.
„Macierzysty polipeptyd jest polipeptydem o sekwencji aminokwasowej bez ujawnionych tu, jednej lub więcej, modyfikacji w regionie Fc, różniącym się od ujawnionego tu wariantu polipeptydu funkcją efektorową. Polipeptyd macierzysty może zawierać natywną sekwencję regionu Fc lub regionu Fc obejmującego istniejące pierwotnie modyfikacje sekwencji aminokwasowej (takie jak addycje, delecje i/lub substytucje).
Termin „region Fc'' stosowany jest w celu zdefiniowania C-końcowego regionu łańcucha ciężkiego immunoglobuliny, np. jak przedstawiono na Figurze 1. „Region Fc może być natywną sekwencją regionu Fc lub wariantem regionu Fc. Mimo, że granice regionu Fc łańcucha ciężkiego immunoglobuliny mogą różnić się, region Fc łańcucha ciężkiego ludzkiej immunoglobuliny IgG rozciąga się od reszty aminokwasowej w pozycji Cys226, lub od Pro230, do jego karboksylowego końca. Region Fc immunoglobuliny, ogólnie, obejmuje dwie domeny stałe, CH2 i CH3, jak przedstawiono na Figurze 1.
„Domena CH2 regionu Fc ludzkiej IgG (również nazywana domeną „Cy2) obejmuje zazwyczaj obszar od reszty aminokwasowej 231 do około aminokwasu 340. Domena CH2 jest jedynym fragmentem, który nie jest połączony ściśle z inną domeną. Dwa rozgałęzione, połączone wiązaniem przez atom N, łańcuchy węglowodanowe umieszczone są pomiędzy dwiema domenami CH2 we wnętrzu nienaruszonej natywnej cząsteczki IgG. Przypuszcza się, że te węglowodany zastępują łączenia pomiędzy domenami i pomagają stabilizować domenę CH2. Burton, Molec. Immunol., 22: 161-206 (1985).
„Domena CH3 obejmuje obszar reszt od C-końcowych do domeny CH2 regionu Fc (tj. od około reszty aminokwasowej 341 do około reszty aminokwasowej 447 IgG).
„Funkcjonalny region Fc posiada „funkcję efektorową natywnej sekwencji regionu Fc. Przykładowe, „funkcje efektorowe obejmują wiązanie C1q; cytotoksyczność zależną od dopełniacza; wiązanie receptora Fc, cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC); fagocytozę; inhibicję receptorów powierzchniowych komórki (np. receptora komórki B, BCR), itp. Takie funkcje efektorowe wymagają połączenia regionu Fc z domeną wiążącą (np. domeną zmienną przeciwciała) oraz mogą być oceniane za pomocą różnych analiz, np. opisanych w niniejszym wynalazku.
„Natywna sekwencja regionu Fc obejmuje sekwencję aminokwasową identyczną z sekwencją aminokwasową regionu Fc występującą w naturze. Natywne sekwencje ludzkich regionów Fc przedstawiono na Figurze 23 i obejmują one natywną sekwencję regionu Fc ludzkiej IgG1 (allotypu nie-A i allotypu A); natywną sekwencję regionu Fc ludzkiej IgG2; natywną sekwencję regionu Fc ludzkiej IgG3 oraz natywną sekwencję regionu Fc ludzkiej IgG4, jak również ich warianty występujące w naturze. Na Figurze 22A przedstawiono natywną sekwencję mysiego regionu Fc.
„Wariant regionu Fc obejmuje sekwencję aminokwasową różniącą się od natywnej sekwencji regionu Fc tym, że zawiera przynajmniej jedną, zgodnie z niniejszym opisem, „modyfikację aminokwasową. Dogodnie wariant regionu Fc posiada przynajmniej jedną substytucję aminokwasu innym aminokwasem, w porównaniu z natywną sekwencją regionu Fc lub regionu Fc macierzystego polipeptydu, np. od około jednej do około dziesięciu substytucji aminokwasowych, i dogodnie, od około jednej do około pięciu substytucji aminokwasowych w obrębie natywnej sekwencji regionu Fc lub regionu Fc macierzystego polipeptydu. Wariant regionu Fc dogodnie wykazuje przynajmniej około 80% homologii
PL 209 786 B1 z natywną sekwencją regionu Fc i/lub z regionem Fc macierzystego polipeptydu, a dogodniej okoł o 90% homologii z tymi regionami, a zwłaszcza przynajmniej około 95% homologii z tymi regionami.
„Homologia definiowana jest jako procent reszt sekwencji aminokwasowej wariantu, które są identyczne po przyrównaniu sekwencji i, w razie konieczności, wstawieniu odpowiednich przerw celem uzyskania maksymalnego procentu homologii. Metody i programy komputerowe do przyrównywania sekwencji są dobrze znane w dziedzinie. Jednym z takich programów jest program komputerowy „Align 2, Genetech, Inc., złożony wraz z dokumentacją dla użytkownika w the United States Copyright Office, Washington, DC 20559, 10 grudnia, 1991.
Termin „polipeptyd zawierający region Fc odnosi się do polipeptydu, takiego jak przeciwciało lub immunoadhezyna (patrz definicje poniżej), który zawiera region Fc.
Terminy „receptor Fc lub „FcR stosowane są w celu określenia receptora wiążącego region Fc przeciwciała. Zalecany FcR jest natywną sekwencją ludzkiego FcR. Ponadto, zalecany FcR posiada zdolność wiązania przeciwciała IgG (receptor gamma) i obejmuje receptory podklasy FcyRI, FcyRII i FcyRIII, włączając warianty alleliczne i warianty alternatywnego składania tych receptorów. Receptory FcyRII obejmują receptory FcyRIIA (receptor aktywujący) oraz FcyRIIB (receptor hamujący), które posiadają podobne sekwencje aminokwasowe, różniące się głównie w obszarze ich domen cytoplazmatycznych. Receptor aktywujący FcyRIIA zawiera w swojej domenie cytoplazmatycznej immunoreceptorowy motyw aktywujący (ITAM) obejmujący resztę tyrozyny. Receptor hamujący FcyRIIB zawiera w swej domenie cytoplazmatycznej immunoreceptorowy motyw hamujący (ITIM) obejmujący resztę tyrozyny. (Patrz praca przeglądowa M. Daeron, Annu.Rev.Immunol. 15: 203-234 (1997)). FcR opisane są w Raveth i Kinet, Annu.Rev.Immunol. 9: 457-92 (1991); Capel i wsp., Immunomethods 4:25-34 (1994) oraz de Haas i wsp., J.Lab.Clin.Med. 126: 330-41 (1995). Inne FcR, w tym również te które zostaną zidentyfikowane w przyszłości, nazywane są w niniejszym opisie „FcR. Termin ten obejmuje również receptor noworodkowy, FcRn, odpowiedzialny za przeniesienie matczynych IgG do płodu (Guyer i wsp., J. Immunol. 117: 587 (1976) oraz Kim i wsp., J.Immunol. 24: 249 (1994)).
„Cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał i „ADCC odnosi się do zależnej od komórek reakcji, w której niespecyficzne, cytotoksyczne komórki ekspresjonujące FcR (np. komórki zwane naturalnymi zabójcami (NK), neutrofile i makrofagi) rozpoznają przeciwciało związane z komórką docelową, a następnie powodują lizę tej komórki. Główne komórki uczestniczące w ADCC, komórki NK, ekspresjonują jedynie FcyRIII, podczas gdy monocyty ekspresjonują FcyRI, FcyRII i FcyRIII. Ekspresję FcR na komórkach uczestniczących w hematopoezie podsumowano w Tabeli 3, na stronie 464, Ravetch i Kinet, Annu.Rev.Immunol 9: 457-92, (1991).
„Ludzkie komórki efektorowe są leukocytami eksprymującymi jeden lub więcej FcR i wykazującymi funkcję efektorową. Zalecane komórki eksprymują przynajmniej FcyRIII i wykazują funkcję efektorową ADCC. Przykładami ludzkich leukocytów uczestniczących w ADCC są jednojądrzaste komórki krwi obwodowej (PBMC), komórki zwane naturalnymi zabójcami (NK), monocyty, cytotoksyczne komórki T i neutrofile; przy czym zalecane są komórki PBMC i NK. Komórki efektorowe mogą być izolowane ze źródła natywnego np. z krwi lub komórek PBMC, zgodnie z niniejszym opisem.
Wariant polipeptydu o „zmienionym powinowactwie wiązania FcR lub aktywności ADCC jest polipeptydem o zwiększonej lub zmniejszonej aktywności wiązania FcR i/lub aktywności ADCC, w porównaniu z polipeptydem macierzystym lub z polipeptydem zawierającym natywną sekwencję regionu Fc. Wariant polipeptydu, który „wykazuje zwiększone wiązanie z FcR wiąże przynajmniej jeden FcR z większym powinowactwem niż macierzysty polipeptyd. Wariant polipeptydu, który „wykazuje zmniejszone wiązanie z FcR, wiąże przynajmniej jeden FcR z mniejszym powinowactwem niż macierzysty polipeptyd. Takie warianty, wykazujące osłabione wiązanie FcR, mogą posiadać małą lub nie posiadać żadnej znaczącej zdolności wiązania FcR, np. 0-20% wiązania z FcR, w porównaniu z natywną sekwencją regionu Fc IgG, np. jak określono w załączonych Przykładach.
Wariant polipeptydu, który wiąże FcR z „lepszym powinowactwem niż macierzysty polipeptyd, wykazuje zdolność wiązania jakiegokolwiek, jednego lub więcej, z powyżej wymienionych FcR z istotnie lepszym powinowactwem wiązania niż macierzyste przeciwciało, w przypadku gdy zastosowane w analizie wiązania ilości wariantu polipeptydu i polipeptydu macierzystego są zasadniczo takie same. Na przykład, wariant polipeptydu o lepszym powinowactwie wiązania FcR może wykazywać od około 1,15-krotną do około 100-krotnej, np. od około 1,2-krotną do około 50-krotną poprawę powinowactwa wiązania FcR niż polipeptyd macierzysty, przy czym powinowactwo wiązania jest określane, na przykład, zgodnie z opisem w załączonych Przykładach.
PL 209 786 B1
Wariant polipeptydu, który „uczestniczy w cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC) w obecności ludzkich komórek efektorowych skuteczniej„ niż przeciwciało macierzyste jest polipeptydem, który jest in vitro lub in vivo zasadniczo skuteczniejszy w procesie ADCC, przy czym zastosowane w analizie ilości wariantu polipeptydu i przeciwciała macierzystego są zasadniczo takie same. Ogólnie, takie warianty są identyfikowane za pomocą analizy ADCC in vitro, zgodnie z niniejszym opisem. Jednakże, rozważa się zastosowanie również innych analiz i metod służących wykrywaniu aktywności ADCC, np. w doświadczeniu na zwierzętach itp. Zalecany wariant jest około 1,5-krotnie do około 100-krotnie, np. od około dwukrotnie do około pięciokrotnie, bardziej skuteczny w procesie ADCC niż macierzysty polipeptyd, np. w opisanej tu analizie in vitro.
„Modyfikacja aminokwasowa odnosi się do zmiany sekwencji aminokwasowej w stosunku do określonej uprzednio sekwencji aminokwasowej. Przykładowe modyfikacje obejmują substytucję aminokwasowa, insercję i/lub delecję. Zalecaną modyfikacją aminokwasową jest substytucja.
„Modyfikacja aminokwasowa w specyficznej pozycji, np. regionu Fc, odnosi się do substytucji lub delecji specyficznej reszty, lub wstawienia przynajmniej jednej reszty aminokwasowej w sąsiedztwie specyficznej reszty. Przez wstawienie „w sąsiedztwie specyficznej reszty rozumie się wstawienie w tym miejscu jednej lub dwóch reszt aminokwasowych. Wstawienie może dotyczyć wstawienia reszty od N-końca lub C-końca względem specyficznej reszty.
„Substytucja aminokwasowa odnosi się do zastąpienia przynajmniej jednej istniejącej reszty aminokwasowej w pierwotnie określonej sekwencji aminokwasowej, inną, odmienną „zastępczą resztą aminokwasową. Zastępcza reszta lub reszty mogą być „naturalnie występującymi resztami aminokwasowymi (tj. kodowanymi przez kod genetyczny) i wybranymi z grupy istniejących reszt, takich jak: alanina (Ala); arginina (Arg); aspargina (Asn); kwas asparaginowy (Asp); cysteina (Cys); glutamina (Gln); kwas glutaminowy (Glu); glicyna (Gly); histydyna (His); izoleucyna (Ile); leucyna (Leu); lizyna (Lys); metionina (Met); fenyloalanina (Phe); prolina (Pro); seryna (Ser); treonina (thr); tryptofan (Trp); tyrozyna (Tyr) i walina (Val). Zaleca się jednak, żeby reszta zastępcza nie była cysteiną. Definicja obejmuje również substytucję jedną lub więcej niewystępującymi naturalnie resztami aminokwasowymi. „Niewystępująca naturalnie reszta aminokwasowa odnosi się do reszty innej niż wymienione powyżej naturalnie występujące reszty aminokwasowe, zdolnej do kowalencyjnego wiązania z sąsiednią resztą aminokwasowąa (sąsiednimi resztami aminokwasowymi w łańcuchu polipeptydowym). Przykłady niewystępujących naturalnie reszt aminokwasowych obejmują norleucynę, ornitynę, homoserynę oraz inne analogi reszt aminokwasowych, takie jak opisane przez Ellman i wsp., Meth. Enzym. 202: 301-336 (1991). W celu uzyskania takich niewystępujących naturalnie reszt aminokwasowych można zastosować procedury według Noren i wsp., Science 244: 182 (1989) i Ellman i wsp., jak wyżej. W skrócie, procedury te obejmują chemiczną aktywację supresorowego tRNA z niewystępującą naturalnie resztą aminokwasowa, a następnie transkrypcją in vitro i translacją RNA.
„Wstawienie aminokwasu (insercja) odnosi się do wbudowania przynajmniej jednego aminokwasu do określonej uprzednio sekwencji aminokwasowej. Podczas gdy insercja dotyczy zazwyczaj wstawienia jednej lub dwóch reszt aminokwasowych, w niniejszym zgłoszeniu brane są pod uwagę większe „insercje peptydowe, np. wstawienie około trzech do około pięciu lub nawet do około dziesięciu reszt aminokwasowych. Wstawiona reszta lub reszty mogą być resztami występującymi naturalnie lub niewystępującymi naturalnie, jak opisano powyżej.
„Delecja aminokwasu odnosi się do usunięcia przynajmniej jednej reszty aminokwasowej z określonej uprzednio sekwencji aminokwasowej.
„Region zawiasowy jest ogólnie zdefiniowany jako obszar od Glu216 do Pro230 ludzkiej IgG1 (Burton, Molec.Immunol. 22: 161-206 (1985)). Regiony zawiasowe innych postaci izotypowych IgG mogą być porównane z sekwencją IgG1 poprzez umieszczenie w tych samych pozycjach pierwszej i ostatniej reszty cysteiny, tworzących wiązania disiarczkowe S-S pomiędzy łańcuchami ciężkimi.
„Niższy region zawiasowy regionu Fc jest zazwyczaj zdefiniowany jako obszar rozciągający się od reszt następujących bezpośrednio od C-końca do regionu zawiasowego, tj. od reszty 233 do reszty 239 regionu Fc. W badaniach wykonanych wcześniej niż niniejszy wynalazek stwierdzono, że wiązanie FcyR było ogólnie związane z resztami aminokwasowymi niższego regionu zawiasowego w regionie Fc białka IgG.
„C1q jest polipeptydem zawierającym miejsce wiązania regionu Fc immunoglobuliny. C1q wraz z dwiema proteazami serynowymi, C1r i C1s, tworzy kompleks C1, pierwszy składnik szlaku cytotoksyczności (CDC) zależnej od dopełniacza. Ludzki polipeptyd C1q można zakupić np. w Quidel, San Diego, CA.
PL 209 786 B1
Termin „domena wiążąca odnosi się do regionu polipeptydu, który wiąże inną cząsteczkę. W przypadku FcR, domena wiążąca może obejmować fragment jego łańcucha polipeptydowego np. jego łańcuch α, który jest odpowiedzialny za wiązanie regionu Fc. Jedną z użytecznych domen wiążących jest zewnątrzkomórkowa domena łańcucha α FcR.
Termin „przeciwciało stosowane jest w najszerszym możliwym znaczeniu, a specyficznie dotyczy przeciwciałmonoklonalnych (włączając pełnej długości przeciwciała monoklonalne), przeciwciał poliklonalnych, przeciwciał wielospecyficznych (np. bispecyficzne) oraz fragmentów przeciwciał pod warunkiem, że wykazują aktywność biologiczną.
„Fragmenty przeciwciała zdefiniowane są dla potrzeb niniejszego wynalazku jako zawierające część nienaruszonego przeciwciała, ogólnie włączając region wiązania antygenu lub region zmienny nienaruszonego przeciwciała, lub też zachowujący zdolność wiązania FcR region Fc przeciwciała. Przykłady fragmentów przeciwciała obejmują przeciwciała liniowe; jednołańcuchowe cząsteczki przeciwciał oraz, utworzone z fragmentów przeciwciał, przeciwciała wielospecyficzne. Zalecane fragmenty przeciwciał posiadają przynajmniej część regionu zawiasowego i, ewentualnie, region CH1 łańcucha ciężkiego IgG. Bardziej zalecane fragmenty przeciwciał obejmują cały region stały łańcucńa ciężkiego IgG i zawierają łańcuch lekki IgG.
Stosowany tu termin „przeciwciało monoklonalne odnosi się do przeciwciała otrzymanego z populacji zasadniczo homogennych przeciwciał, tj. poszczególne przeciwciała wchodzące w skład populacji są identyczne, za wyjątkiem różnic wynikających z możliwych, naturalnie występujących mutacji, które mogą pojawiać się w nieznacznych ilościach. Przeciwciała monoklonalne są wysoce swoiste i skierowane są przeciwko pojedynczemu miejscu antygenowemu. Ponadto, w przeciwieństwie do konwencjonalnych preparatów przeciwciał (poliklonalnych), zawierających zazwyczaj różne przeciwciała skierowane przeciwko różnym determinantom (epitopom), każde przeciwciało monoklonalne jest skierowane przeciwko pojedynczej determinancie na antygenie. Modyfikacje „monoklonalne wskazują na charakter przeciwciała wynikający z otrzymania go z zasadniczo homogennej populacji przeciwciał i nie wymagają wytwarzania jakąkolwiek szczególną metodą. Na przykład, według niniejszego wynalazku, przeciwciała monoklonalne mogą być otrzymane metodą z użyciem hybrydom, opisaną po raz pierwszy przez Kohler i wsp., Nature 256: 495 (1975), lub metodami rekombinacji DNA (patrz, np. Patent USA Nr 4, 816, 567). „Przeciwciała monoklonalne mogą być również wyizolowane z fagowej biblioteki przeciwciał, za pomocą technik opisanych, na przykład, przez Clackson i wsp., Nature 352: 624-628 (1991) oraz Marks i wsp., J.Mol.Biol. 222: 581-594 (1991).
Opisane tu przeciwciała monoklonalne specyficznie obejmują przeciwciała (immunoglobuliny) „chimerowe, których fragment łańcucha ciężkiego i/lub lekkiego jest identyczny lub homologiczny z odpowiadającymi mu sekwencjami przeciwciał pochodzących z poszczególnych gatunków, lub należącymi do poszczególnej klasy lub podklasy, przy czym pozostały łańcuch (lub łańcuchy) jest identyczny lub homologiczny z odpowiadającymi mu sekwencjami przeciwciał pochodzących z innego gatunku lub należącymi do innej klasy lub podklasy, jak również obejmują fragmenty takich przeciwciał pod warunkiem, że wykazują one aktywność biologiczną (Patent USA Nr 4, 816, 567; oraz Morrison i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-6855 (1984)).
Postaci „humanizowane przeciwciał niepochodzących od ludzi (np. mysich) to chimerowe przeciwciała, które zawierają minimalnej długości sekwencję niepochodzącą od immunoglobuliny człowieka. W większości, humanizowane przeciwciała są ludzkimi immunoglobulinami (przeciwciało biorcy), w których reszty regionu hiperzmiennego biorcy są zastąpione resztami z regionu hiperzmiennego innego gatunku (przeciwciało dawcy), takiego jak mysz, szczur, królik lub Naczelny inny niż człowiek, posiadające pożądaną swoistość, powinowactwo i zdolność wiązania. W pewnych przypadkach, reszty regionu zrębowego (FR) Fv ludzkiej immunoglobuliny są zastąpione odpowiadającymi im resztami innych gatunków. Ponadto, przeciwciała humanizowane mogą zawierać reszty niewystępujące w przeciwciele biorcy lub w przeciwciele dawcy. Modyfikacje te służą dalszemu udoskonaleniu przeciwciała. Ogólnie, przeciwciało humanizowane obejmuje zasadniczo każdą z przynajmniej jednej, a zazwyczaj dwóch domen zmiennych, w których wszystkie lub zasadnicza większość pętli hiperzmiennych odpowiada pętlom immunoglobulin z gatunku innego niż człowiek, a wszystkie lub zasadnicza większość regionów FR pochodzi z sekwencji immunoglobuliny ludzkiej. Humanizowane przeciwciało może, ewentualnie, zawierać również przynajmniej fragment regionu stałego immunoglobuliny (Fc), zazwyczaj ludzkiej immunoglobuliny. Bardziej szczegółowo omówiono to zagadnienie w Jones i wsp., Nature 321: 522-525 (1986); Riechmann i wsp., Nature 332: 323-329 (1988) oraz Presta, Curr.Op.Struct.Biol. 2: 593-596 (1992).
PL 209 786 B1
Termin „region hiperzmienny dotyczy reszt aminokwasowych przeciwciała odpowiedzialnych za wiązanie antygenu. Region hiperzmienny zawiera reszty aminokwasowe z „regionu determinującego dopasowanie lub „CDR (tj. reszty 24-34 (L1), 50-56 (L2) oraz 89-97 (L3) domeny zmiennej łańcucha lekkiego; Kabat i wsp., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed.Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD.(1991)) i/lub reszty „pętli hiperzmiennej (tj. reszty 26-32 (L1), 50-52 (L2) i 91-96 (L3) domeny zmiennej łańcucha lekkiego oraz reszty 26-32 (H1), 53-55 (H2) i 96-101 (H3) domeny zmiennej łańcucha ciężkiego; Chothia i Lesk, J.Mol.Biol. 196: 901-917 (1987)). Reszty „regionu zrębowego lub „FR są resztami domeny zmiennej, innymi niż zdefiniowane w niniejszym opisie reszty regionu hiperzmiennego.
Stosowany tu termin „immunoadhezyna określa cząsteczkę podobną do przeciwciała, której struktura stanowi połączenie „domeny wiążącej heterologicznego białka o właściwościach „adhezyjnych (np. receptora, ligandu lub enzymu) z domeną stałą immnoglobuliny. Strukturalnie immunoadhezyna obejmuje fuzję sekwencji aminokwasowej adhezyny z sekwencją o pożądanej swoistości wiązania, inną niż miejsce rozpoznawania i wiązania antygenu (miejsce łączenia antygenu) przeciwciała (tj. jest „hetrologiczna) oraz z sekwencją domeny stałej immunoglobuliny.
Stosowany tu termin „domena wiążąca ligand odnosi się do jakiegokolwiek natywnego receptora powierzchniowego komórki lub jakiegokolwiek regionu, lub jego pochodnej, zachowującego przynajmniej jakościowo w stosunku do odpowiadającego mu natywnego receptora zdolność wiązania ligandu. W specyficznym wykonaniu receptor pochodzi z polipeptydu powierzchni komórki, posiadającego domenę komórkową homologiczną z domeną kodowaną przez nadrodzinę genów immunoglobulin. Inne receptory, nienależące do nadrodziny genów immunoglobulin, lecz objęte niniejszą definicją, należą do nadrodzin receptorów cytokin i, w szczególności, receptorów cechujących się aktywnością kinazy tyrozynowej (receptory kinaz tyrozynowych), nadrodzin receptorów hematopoetyny oraz nadrodzin czynnika wzrostu nerwów, i cząsteczek adhezji komórkowej, np. selektyn (E-, L-i P-selektyny).
Termin „domena wiążąca receptor stosowany jest w celu określenia jakiegokolwiek natywnego ligandu receptora, włączając cząsteczki adhezji komórkowej, lub jakikolwiek region lub pochodną takiego natywnego ligandu o zachowanej, przynajmniej jakościowo, względem natywnego ligandu, zdolności wiązania receptora. Definicja ta, między innymi, dotyczy specyficznie sekwencji wiążących ligandów dla wyżej wymienionych receptorów.
„Chimera przeciwciało-immunoadhezyna obejmuje cząsteczkę stanowiącą połączenie przynajmniej jednej domeny wiążącej przeciwciała (zgodnie z niniejszą definicją) z przynajmniej jedną immunoadhezyną (zgodnie z niniejszą definicją). Przykładowymi chimerami przeciwciało-immunoadhezyna są bispecyficzne chimery CD4-IgG, opisane przez Berg i wsp., PNAS (USA), 88: 4723-4727 (1991) oraz Chamów i wsp., J.Immunol. 153: 4268 (1994).
„Wyizolowany polipeptyd jest zidentyfikowanym i wydzielonym i/lub odzyskanym polipeptydem ze składnika jego naturalnego środowiska. Składnikami stanowiącymi zanieczyszczenie naturalnego środowiska polipeptydu są materiały, mogące kolidować z diagnostycznym lub terapeutycznym zastosowaniem polipeptydu, i mogą one obejmować enzymy, hormony i inne białkowe lub niebiałkowe substancje rozpuszczone. W zalecanych wykonaniach polipeptyd podlega oczyszczeniu (1) na poziomie ponad 95% wagowo, określonym metodą Lowry'ego i w szczególności, ponad 99% wagowo, (2) w stopniu wystarczającym do uzyskania, za pomocą sekwentatora (spinning cup sequentator), co najmniej 15 reszt z N-końca lub wewnętrznej sekwencji aminokwasowej, lub (3) do homogenności, w warunkach redukującej i nieredukującej elektroforezy SDS-PAGE z wykorzystaniem Coomassie blue lub, dogodnie, barwiona srebrem. Wyizolowany polipeptyd obejmuje polipeptyd in situ w komórkach rekombinowanych, ponieważ nie będzie obecny przynajmniej jeden składnik naturalnego środowiska polipeptydu. Jednakże, zazwyczaj, wyizolowany polipeptyd otrzymywany jest w wyniku co najmniej jednego etapu oczyszczania.
„Leczenie odnosi się zarówno do leczenia terapeutycznego, jak i środków profilaktycznych lub zapobiegawczych. Osobniki potrzebujące leczenia obejmują zarówno osobniki chore, jak i osobniki, u których należy zapobiegać zaburzeniu.
„Zaburzenie jest dowolnym stanem, w którym leczenie za pomocą wariantu polipeptydu może spowodować poprawę. Obejmuje to przewlekłe i ostre zaburzenia lub choroby, włączając stany patologiczne predysponujące do pojawienia się rozważanego zaburzenia u ssaka. W jednym z wykonań zaburzenie jest nowotworem.
Termin „nowotwór i „nowotworowy odnosi się do, lub opisuje, stan fizjologiczny organizmu ssaka zazwyczaj cechujący się niekontrolowanym wzrostem komórek. Przykłady nowotworów obejmu14
PL 209 786 B1 ją, lecz bez ograniczenia, raka, chłoniaka, blastomę, mięsaka i białaczkę. Bardziej szczegółowe przykłady takich nowotworów obejmują raka płaskokomórkowego, raka drobnokomórkowego płuc, raka niedrobnokomórkowego płuc, gruczolakoraka płuc, raka płaskonabłonkowego płuc, raka otrzewnej, raka komórek wątroby, raka żołądkowo-jelitowego, raka trzustki, glejaka, raka szyjki macicy, raka jajników, raka wątroby, raka pęcherza, wątrobiaka, raka piersi, raka okrężnicy, raka jelita grubego, raka śluzówki macicy lub macicy, raka ślinianek, raka nerek, raka prostaty, raka sromu, raka tarczycy, raka wątrobowego oraz różnych typów nowotworów głowy i szyi.
„Rak z ekspresją HER2 jest nowotworem zawierającym komórki posiadające białko receptora HER2 (Semba i wsp., PNAS (USA) 82: 6497-6501 (1985) oraz Yamamoto i wsp., Nature 319: 230-234 (1986) (Genebank, numer dostępu X03363)) obecne na powierzchni tych komórek, co powoduje, że możliwe jest wiązanie z tymi komórkami przeciwciała skierowanego przeciwko HSR2.
Słowo „znacznik odnosi się do wykrywalnego związku lub kompozycji, połączonych bezpośrednio lub pośrednio z polipeptydem. Znacznik może być sam w sobie wykrywalny (np. znaczniki radioizotopowe lub znaczniki fluoroscencyjne) lub, w przypadku znacznika enzymatycznego, może katalizować chemiczne zmiany w obrębie wykrywanego związku substratu lub kompozycji.
„Wyizolowana cząsteczka kwasu nukleinowego jest cząsteczką kwasu nukleinowego zidentyfikowaną i oddzieloną od przynajmniej jednej będącej zanieczyszczeniem cząsteczki kwasu nukleinowego, z którą jest zazwyczaj związana w naturalnym źródle kwasu nukleinowego polipeptydu. Wyizolowana cząsteczka kwasu nukleinowego jest inną cząsteczką niż w postaci lub zestawie występującym w naturze. Wyizolowane cząsteczki kwasu nukleinowego są zatem inne niż cząsteczki kwasu nukleinowego występujące w naturalnych warunkach. Jednakże, wyizolowana cząsteczka kwasu nukleinowego obejmuje cząsteczkę kwasu nukleinowego znajdującą się w komórkach, które zazwyczaj ekspresjonują polipeptyd, na przykład, cząsteczka kwasu nukleinowego znajduje się w lokalizacji chromosomowej innej niż w naturalnych komórkach.
Termin „sekwencje kontrolne odnosi się do sekwencji DNA niezbędnych do ekspresji operacyjnie połączonej sekwencji kodującej w organizmie szczególnego gospodarza. Odpowiednie dla organizmów prokariotycznych sekwencje kontrolne, na przykład, zawierają promotor, ewentualnie, sekwencję operatorową i miejsce wiązania rybosomu. Wiadomo, że komórki eukariotyczne wykorzystują promotory, sygnały poliadenylacji i sekwencje wzmacniaczy.
Kwas nukleinowy jest „operacyjnie połączony gdy umieszczony jest w funkcjonalnej zależności z inną sekwencją kwasu nukleinowego. Na przykład, DNA presekwencji lub liderowej sekwencji wydzielniczej jest operacyjnie połączony z DNA polipeptydu jeśli ten DNA ekspresjonowany jest jako białko uczestniczące w wydzielaniu tego polipeptydu; promotor lub wzmacniacz jest operacyjnie połączony z sekwencją kodującą jeżeli oddziałuje na transkrypcję tej sekwencji; lub miejsce wiązania rybosomu jest operacyjnie połączone z sekwencją kodującą jeśli jego lokalizacja ułatwia translację. Ogólnie, „operacyjnie połączony oznacza, że związane sekwencje DNA są ciągłe, a w przypadku liderowej sekwencji wydzielniczej ciągłe i w ramce odczytu. Jednakże, wzmacniacze nie muszą być ciągłe. Łączenie przeprowadza się poprzez ligację w odpowiednich miejscach restrykcyjnych. W przypadku gdy takie miejsca nie istnieją, stosuje się, zgodnie z przyjętymi metodami, syntetyczne oligonukleotydowe sekwencje adaptorowe lub łączniki.
Wyrażenie „komórka, „linia komórkowa i „hodowla komórkowa stosowane są w niniejszym opisie zamiennie i wszystkie te określenia obejmują potomstwo. Zatem, termin „transformanty i „komórki transformowane obejmuje pierwotne komórki i pochodzące z nich hodowle, bez względu na liczbę pasaży. Przyjmuje się też, że, na skutek zaplanowanych i przypadkowych mutacji, nie całe potomstwo musi posiadać dokładnie identyczną zawartość DNA. Objęte tą definicją jest potomstwo, które posiada taką samą funkcję lub aktywność biologiczną jak pierwotnie transformowane komórki. W przypadku stosowania odmiennych znaczeń, ich znaczenie jest zrozumiałe z kontekstu opisu.
Stosowany tu termin „kompleks molekularny odnosi się do względnie stabilnej struktury utworzonej w wyniku wiązania dwóch lub więcej heterologicznych cząsteczek (np. polipeptydów) (dogodnie połączonych wiązaniem niekowalencyjnym). Zalecanym tu kompleksem molekularnym jest kompleks immunologiczny.
„Kompleks immunologiczny odnosi się do względnie stabilnej struktury utworzonej w wyniku połączenia przynajmniej jednej docelowej cząsteczki i przynajmniej jednego polipeptydu zawierającego region Fc. Takie połączenie powoduje powstanie kompleksu o wyższej masie cząsteczkowej. Przykładami kompleksów immunologicznych są agregaty antygen-przeciwciało i agregaty cząsteczka docelowa-immunoadhezyna. Stosowany tu termin „kompleks immunologiczny w wypadku jeśli nie został
PL 209 786 B1 określony inaczej, odnosi się do kompleksu ex vivo (tj. różnego od postaci lub ułożenia występującego w naturze). Jednakże, kompleks immunologiczny może być podawany ssakom, np. w celu oszacowania klirensu kompleksu immunologicznego u ssaka.
Termin „cząsteczka docelowa odnosi się do cząsteczki, zazwyczaj polipeptydu, zdolnej do wiązania przez cząsteczkę heterologiczną, i posiadającej jedno lub więcej miejsc wiążących dla cząsteczki hetrologicznej. Termin „miejsce wiążące odnosi się do regionu cząsteczki, z którym możliwe jest związanie innej cząsteczki. „Pierwsza cząsteczka docelowa obejmuje przynajmniej dwa różne miejsca wiążące (na przykład, dwa do pięciu oddzielnych miejsc wiążących) dla analizowanej cząsteczki (np. polipeptyd zawierający region Fc), takie, że przynajmniej dwie analizowane cząsteczki mogą ulec związaniu z pierwszą cząsteczką docelową. W zalecanym wykonaniu, dwa lub więcej miejsc wiążących jest identycznych (np. posiadający taką samą sekwencję aminokwasową, gdy cząsteczka docelowa jest polipeptydem). W poniżej zamieszczonym Przykładzie 1 pierwszą cząsteczką docelową jest IgE, posiadająca dwa oddzielne miejsca wiążące w jej regionie Fc, z którymi może ulec związaniu polipeptyd posiadający region Fc (przeciwciało skierowane przeciwko IgE, E27). Inne pierwsze cząsteczki docelowe obejmują dimery składające się z zasadniczo identycznych monomerów (np. neurotrofiny, IL8 i VEGF) lub są polipeptydami zawierającymi dwa lub więcej zasadniczo identycznych łańcuchów polipeptydowych (np. przeciwciała lub immunoadhezyny). „Druga cząsteczka docelowa obejmuje przynajmniej dwa oddzielne miejsca wiążące (na przykład, dwa do pięciu oddzielnych miejsc wiążących) dla pierwszej cząsteczki docelowej, takie, że przynajmniej dwie pierwsze cząsteczki docelowe mogą ulec związaniu z drugą cząsteczką docelową. Dogodnie dwa lub więcej miejsca wiążące są identyczne (np. posiadają taką samą sekwencję aminokwasową, gdy docelowa cząsteczka jest polipeptydem). W Przykładzie 2, drugą cząsteczką docelową jest VEGF, posiadająca parę oddzielnych miejsc wiążących, do których może ulec przyłączeniu domena zmienna przeciwciała IgE. Innymi drugimi cząsteczkami docelowymi są np. inne dimery składające się z zasadniczo identycznych monomerów (np. neurotrofiny lub IL8) lub polipeptydy zawierające dwa lub więcej zasadniczo identycznych domen (np. przeciwciała lub immunoadhezyny).
„Analit jest substancją poddawaną analizie. Zalecanym analitem jest polipeptyd zawierający region Fc, który ma być analizowany pod kątem jego zdolności do wiązania receptora Fc.
„Receptor jest polipeptydem zdolnym do wiązania przynajmniej jednego ligandu. Zalecanym receptorem jest receptor powierzchni komórkowej, posiadający zewnątrzkomórkową domenę wiążącą ligand i, ewentualnie, inne domeny (np. domenę przezbłonową, domenę wewnątrzkomórkową i/lub domenę zakotwiczoną w błonie komórkowej). Oceniany w tym teście receptor może być stosowany w całości lub jako jego fragment, lub też pochodna (np. białko fuzyjne zawierające domenę wiążącą receptora połączone z jednym lub więcej heterologicznym polipeptydem). Ponadto, receptor oceniany pod kątem właściwości wiązania może być obecny w komórce lub w postaci wyizolowanej i, ewentualnie, analizowany na płytkach lub innych stałych fazach.
Wyrażenie „receptor o niskim powinowactwie dotyczy receptora o słabym powinowactwie wiązania badanego ligandu, np. posiadającego stałą wiązania wynoszącą około 50 nM lub słabsze powinowactwo. Przykłady receptorów o niskim powinowactwie obejmują FcyRII i FcyRIII.
II. Sposoby wykonania wynalazku
Zgodnie z wynalazkiem opisano sposób otrzymywania wariantu polipeptydu. „Macierzysty, „wyjściowy lub „niezmieniony polipeptyd wytwarza się za pomocą znanych w dziedzinie technik wytwarzania polipeptydów zawierających region Fc. W zalecanym wykonaniu polipeptyd macierzysty jest przeciwciałem, a przykładowe sposoby otrzymywania przeciwciał opisano bardziej szczegółowo w kolejnych podrozdziałach. Polipeptyd macierzysty może, jednakże, być jakimkolwiek polipeptydem zawierającym region Fc, np. cząsteczką immunoadhezyny. Sposoby otrzymywania immunoadhezyny omówiono szczegółowo poniżej.
W alternatywnym wykonaniu wariant regionu Fc może być otrzymany zgodnie ze sposobami zawartymi w niniejszym opisie i taki „wariant regionu Fc może być poddany fuzji z wybranym heterologicznym polipeptydem, takim jak domena zmienna przeciwciała lub domena wiążąca receptora lub ligandu.
Polipeptyd macierzysty zawiera region Fc. Ogólnie, region Fc macierzystego polipeptydu zawiera natywną sekwencję regionu Fc i dogodnie, ludzką natywną sekwencję regionu Fc. Jednakże, region Fc macierzystego polipeptydu może posiadać jedną lub więcej istniejących wcześniej zmian w sekwencji aminokwasowej lub modyfikacji w stosunku do natywnego regionu Fc. Na przykład, aktywność wiążąca C1q regionu Fc może być uprzednio zmieniona (inne rodzaje modyfikacji regionu Fc
PL 209 786 B1 opisano bardziej szczegółowo poniżej). W kolejnym rozwiązaniu region Fc macierzystego polipeptydu istnieje na poziomie „koncepcyjnym, podczas gdy region ten fizycznie nie istnieje, projektant przeciwciała może zdecydować co do wyboru pożądanej sekwencji aminokwasowej regionu Fc i otrzymać polipeptyd zawierający sekwencję lub DNA kodujący pożądaną sekwencję aminokwasową wariantu regionu Fc.
Jednakże w zalecanym rozwiązaniu kwas nukleinowy kodujący region Fc macierzystego polipeptydu jest dostępny i, w celu uzyskania wariantu sekwencji kwasu nukleinowego kodującego wariant regionu Fc, sekwencja tego kwasu jest poddawana zmianie.
DNA kodujący wariant sekwencji aminokwasowej wyjściowego polipeptydu otrzymywany jest w wyniku zastosowania różnych, znanych w dziedzinie, sposobów. Sposoby te obejmują, lecz bez ograniczenia, ukierunkowaną (lub zależną od oligonukleotydu) mutagenezę, mutagenezę PCR i mutagenezę kasetową uprzednio otrzymanego DNA kodującego polipeptyd.
Mutageneza ukierunkowana jest zalecanym sposobem otrzymywania wariantów substytucyjnych. Technika ta jest dobrze znana w dziedzinie (patrz np. Carter i wsp., Nucleic Acids Res. 13: 4431-4443 (1935) oraz Kunkel i wsp., Proc.Natl.Acad.Sci. USA 82: 488 (1987)). W skrócie, podczas mutagenezy ukierunkowanej DNA zmianie ulega najpierw wyjściowy DNA, na drodze hybrydyzacji oligonukleotydu kodującego pożądaną mutację z pojedynczą nicią tego wyjściowego DNA. Po hybrydyzacji, stosowana jest polimeraza DNA, służąca syntezie całości drugiej nici, przy pomocy przyłączonego na etapie hybrydyzacji oligonukleotydu jako startera i pojedynczej nici wyjściowego DNA jako matrycy. Zatem, w rezultacie, oligonukleotyd kodujący pożądaną mutację zostaje wbudowany w uzyskany w ten sposób dwuniciowy DNA.
Mutageneza PCR jest również odpowiednia w celu uzyskania wariantów sekwencji aminokwasowej wyjściowego polipeptydu. Patrz, Higuchi, PCR Protocols, str. 177-183 (Academic Press, 1990) oraz Vallette i wsp., Nucl.Acids Res. 17: 723-733 (1989). W skrócie, w przypadku zastosowania małych ilości matrycowego DNA jako materiału wyjściowego w PCR, w celu uzyskania względnie dużych ilości specyficznego fragmentu DNA, różniącego się od sekwencji matrycy jedynie w pozycjach, w których startery różnią się od matrycy, stosuje się startery o jedynie nieznacznie zmienionej sekwencji, w stosunku do odpowiadającego im regionu na matrycy DNA.
Innym sposobem otrzymywania wariantów jest mutageneza kasetowa, oparta na technice opisanej przez Wells i wsp., Gene 34: 315-323 (1985). Wyjściowy materiał jest plazmidem (lub innym wektorem) zawierającym poddawany mutagenezie wyjściowy polipeptyd DNA. W poddawanym mutagenezie wyjściowym DNA identyfikowany jest kodon lub kodony. Po obu stronach wskazanego miejsca lub miejsc mutacji powinno znajdować się unikalne miejsce dla endonukleazy restrykcyjnej. W przypadku gdy takie miejsca nie istnieją, można je utworzyć za pomocą opisanych powyżej metod mutagenezy zależnej od oligonukleotydu, pozwalających na wprowadzenie takich miejsc w odpowiednim położeniu w wyjściowym polipeptydzie DNA. Następnie, w celu linearyzacji, plazmidowy DNA jest w tych miejscach poddawany trawieniu. Dwuniciowy oligonukleotyd kodujący sekwencję DNA znajdującą się pomiędzy miejscami restrykcyjnymi, lecz również zawierający pożądaną mutację lub mutacje syntetyzowany jest za pomocą standardowych procedur, w których dwie nici oligonukleotydu syntetyzowane są oddzielnie, a następnie poddawane wzajemnej hybrydyzacji za pomocą standardowych technik. Dwuniciowy oligonukleotyd określany jest jako kaseta. Kaseta ta zaprojektowana jest w taki sposób, żeby zawierała końce 5' i 3' kompatybilne z końcami zlinearyzowanego plazmidu, co pozwala na bezpośrednie włączenie jej do plazmidu. W rezultacie plazmid zawiera zmutowaną sekwencję DNA.
Alternatywnie, lub dodatkowo, możliwe jest określenie pożądanej sekwencji aminokwasowej, kodującej wariant polipeptydu i otrzymanie na drodze syntezy sekwencji kwasu nukleinowego kodującej wariant takiej sekwencji aminokwasowej.
W celu otrzymania wariantu regionu Fc o zmienionym powinowactwie wiązania receptora Fc lub aktywności in vitro i/lub in vivo i/lub zmienionej aktywności cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC) in vitro i/lub in vivo, sekwencję aminokwasową macierzystego polipeptydu poddaje się modyfikacji.
Ogólnie, modyfikacja obejmuje jedną lub więcej substytucji aminokwasowych. W jednym z rozwiązań zastąpiona reszta nie odpowiada żadnej reszcie w tej samej pozycji w jakimkolwiek z regionów Fc o natywnej sekwencji przedstawionych na Figurze 22A. Na przykład, zgodnie z tym rozwiązaniem, Pro331 z regionu ludzkiej IgG3 lub IgG1, zastąpiona jest inną niż seryna resztą (odpowiadająca jej przyrównana reszta w natywnej sekwencji ludzkiej IgG4). W jednym z rozwiązań reszta z polipeptydu
PL 209 786 B1 macierzystego, która zastąpiona jest inną resztą jest inna niż alanina i/lub nie jest resztą Ala339 z regionu Fc. W przypadku substytucji aminokwasowej zalecane jest by reszta macierzystego polipeptydu zastąpiona była resztą alaniny. Jednakże, zgodnie z niniejszym wynalazkiem brana jest pod uwagę substytucja reszty macierzystego polipeptydu jakąkolwiek inną resztą aminokwasową. Substytucja może, na przykład, mieć charakter „substytucji konserwatywnej. Takie konserwatywne substytucje zaprezentowano w Tabeli 1, pod nagłówkiem „zalecane substytucje. Bardziej istotne zmiany mogą być uzyskane w wyniku jednego lub więcej „przykładowych substytucji, które nie należą do zalecanych podstawień zawartych w Tabeli 1.
T a b e l a 1
Pierwotna reszta | Przykładowe substytucje | Zalecane substytucje |
Ala (A) | val; leu; ile | val |
Arg (R) | lys; gln; asn | lys |
Asn (N) | gln; his; lys; arg | gln |
Asp (D) | glu | glu |
Cys (C) | ser | ser |
Gln (Q) | asn | asn |
Glu (E) | asp | asp |
Gly (G) | pro; ala | ala |
His (H) | asn; gln; lys; arg | arg |
Ile (I) | leu, val, met; ala; phe; norleucyna | leu |
Leu (L) | norleucyna; ile; val; met, ala, phe | ile |
Lys (K) | arg; gln; asn | arg |
Met (M) | leu; phe; ile | leu |
Phe (F) | leu; val; ile, ala; tyr | leu |
Pro (P) | ala | ala |
Ser (S) | thr | thr |
Thr (T) | ser | ser |
Trp (W) | tyr; phe | tyr |
Tyr (Y) | trp; phe; thr; ser | phe |
Val (V) | ile; leu; met; phe; ala; norleucyna | leu |
Istotne modyfikacje właściwości biologicznych regionu Fc można uzyskać w wyniku selekcji substytucji wywołujących silnie zróżnicowany efekt na utrzymanie (a) struktury szkieletu polipeptydu w obszarze substytucji, na przykład, konformacji harmonijki lub struktury helisy, (b) ładunku lub hydrofobowości cząsteczki w miejscu docelowym, lub (c) objętości łańcuchów bocznych. Naturalnie występujące reszty aminokwasowe podzielono na grupy w oparciu o wspólne właściwości łańcucha bocznego.
(1) hydrofobowe: norleucyna, met, ala, val, leu, ile;
(2) obojętne hydrofilowe: cys, ser, thr;
(3) kwaśne: asp, glu;
(4) zasadowe: asn, gln, his, lys, arg;
PL 209 786 B1 (5) reszty wpływające na ułożenie łańcucha: gly, pro, i (6) aromatyczne: trp, tyr, phe.
Substytucje o charakterze niekonserwatywnym dotyczą wymiany reszty należącej do jednej z tych klas na resztę należącą do innej klasy. Przykłady konserwatywnych i niekonserwatywnych substytucji aminokwasowych przedstawiono poniżej w Tabeli 8.
Jak pokazano w Przykładzie 4, możliwe jest utworzenie wariantu regionu Fc o zmienionym powinowactwie wiązania jednego lub więcej FcR. Jak zademonstrowano w tym Przykładzie, możliwe jest uzyskanie różnych klas wariantów regionu Fc, np. przedstawionych w poniższej tabeli. W przypadku gdy wariant regionu Fc posiada więcej niż jedną substytucję aminokwasową, ogólnie, lecz niekoniecznie, łączy się substytucje aminokwasowe w tych samych klasach w celu uzyskania pożądanego efektu.
T a b e l a 2
Klasy wariantów regionu Fc
Klasa | Właściwość wiązania FcR | Pozycja substytucji w regionie Fc |
1A | zredukowane wiązanie wszystkich FcyR | 238, 265, 269, 270, 297*, 327, 329 |
1B | zredukowane wiązanie zarówno FcyRII, jak i FcyRIII | 239, 294, 295, 303, 338, 373, 376, 416, 435 |
2 | wzmocnione wiązanie zarówno FcyRII, jak i FcyRIII | 256, 290, 312, 326, 330, 339#, 378, 430 |
3 | wzmocnione wiązanie FcyRII oraz brak efektu na wiązanie FcyRIII | 255, 258, 267, 276, 280, 283, 285, 286, 305, 307, 309, 315, 320, 331, 337, 398 |
4 | wzmocnione wiązanie FcyRII oraz zredukowane wiązanie dla FcyRIII | 268, 272, 301, 322, 340 |
5 | zredukowane wiązanie FcyRII oraz brak efektu na wiązanie FcyRIII | 292, 324, 335, 414, 419, 438, 439 |
6 | zredukowane wiązanie FcyRII oraz wzmocnione wiązanie FcyRIII | 298, 333 |
7 | brak efektu na wiązanie FcyRII oraz zredukowane wiązanie FcyRIII | 248, 249, 252, 254, 278, 289, 293, 296, 338, 382, 388, 389, 434, 437 |
8 | brak efektu na wiązanie FcyRII oraz wzmocnione wiązanie FcyRIII | 334, 360 |
* wersja deglikozylowana # Zalecane połączenie z inną lub innymi modyfikacjami regionu Fc (np. ujawnionymi w niniejszym opisie)
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem oprócz substytucji aminokwasowych opisano inne modyfikacje sekwencji aminokwasowej macierzystego regionu Fc, które służą do otrzymania wariantów regionu Fc o zmienionej funkcji efektorowej.
W celu zredukowania wiązania z FcR możliwe jest, na przykład, usunięcie jednej lub więcej reszt aminokwasowych regionu Fc. Ogólnie, w celu stworzenia wariantu regionu Fc możliwe jest wycięcie jednej lub więcej reszt regionu Fc, zidentyfikowanych tu jako reszty wpływające na wiązanie FcR (patrz poniżej, Przykład 4). Ogólnie, w takim wykonaniu można wyciąć nie więcej niż jedną do dziesięciu reszt regionu Fc. Opisywany tu region Fc, z delecją jednej lub więcej reszt aminokwasowych, zachowuje dogodnie przynajmniej 80%, i w szczególności przynajmniej 90%, a zwłaszcza przynajmniej 95% sekwencji macierzystego regionu Fc lub natywnej sekwencji ludzkiego regionu Fc.
Możliwe jest również otrzymanie wariantów regoinu Fc o zmienionej funkcji efektorowej poprzez insercje aminokwasowe. Na przykład, możliwe jest wprowadzenie przynajmniej jednej reszty aminokwasowej (np. jednej do dwóch reszt aminokwasowych, ogólnie nie więcej niż dziesięciu reszt), w sąsiedztwie jednej lub więcej reszt regionu Fc, zidentyfikowanych tu jako wpływające na wiązanie FcR. Terminem „w sąsiedztwie określa się położenie w odległości jednej do dwóch reszt aminokwasowych od zidentyfikowanych tu reszt regionu Fc. Takie warianty regionu Fc mogą wykazywać wzmocnione lub osłabione wiązanie FcR i/lub aktywność ADCC. W celu otrzymania takich wariantów insercyjnych i racjonalnego zaprojektowania wariantu regionu Fc, np. o wzmocnionym wiązaniu FcR, można dokonać oceny struktury krystalicznej polipeptydu zawierającego region wiążący FcR (np. zewnątrzkomórkowej domeny FcR) będącego przedmiotem zainteresowań i regionu Fc, do którego ma być wstawiona reszta lub reszty aminokwasowe (patrz, na przykład, Deisenhofer, Biochemistry 20(9):
PL 209 786 B1
2361-2370 (1981) oraz Burmeister i wsp., Nature 342: 379-383, (1994)). Taką insercję lub insercje, ogólnie, wprowadza się w obszarze pętli regionu Fc, a nie w obrębie struktur drugorzędowych (tj. w strukturze nici β regionu Fc.
W wyniku wprowadzenia odpowiednich modyfikacji sekwencji aminokwasowej macierzystego regionu Fc możliwe jest otrzymanie wariantu regionu Fc, który (a) skuteczniej uczestniczy w cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC) w obecności ludzkich komórek efektorowych i/lub (b) wiąże receptor gamma Fc (FcyR) z wyższym powinowactwem niż macierzysty polipeptyd. Takie warianty regionu Fc, ogólnie, zawierają przynajmniej jedną modyfikację aminokwasową w regionie Fc. Uważa się, że szczególnie zalecane jest połączenie modyfikacji aminokwasowych. Na przykład, wariant regionu Fc może obejmować dwie, trzy, cztery, pięć, itd. substytucji, np. w specyficznych, zidentyfikowanych tu pozycjach regionu Fc.
Zalecany region Fc macierzystego polipeptydu jest ludzkim regionem Fc, np. natywną sekwencją ludzkiego regionu Fc ludzkiej IgG1 (aliotypy A i nie-A), regionu Fc IgG2, IgG3 lub IgG4. Sekwencje te przedstawiono na Figurze 23.
W celu uzyskania regionu Fc o wzmocnionej aktywności ADCC, polipeptyd macierzysty powinien, dogodnie, wykazywać już wcześniej aktywność ADCC, np. posiadać region Fc ludzkiej IgG1 lub ludzkiej IgG3. W jednym rozwiązaniu wariant o wzmocnionej ADCC uczestniczy w ADCC istotnie skuteczniej niż przeciwciało o natywnej sekwencji regionu Fc IG1 lub IgG3 i regionu wiążącego antygen wariantu. Dogodnie, wariant zawiera substytucje dwóch lub trzech reszt w pozycjach 298, 333 i 334 regionu Fc, dogodniej mogą to być jedyne substytucje. Dogodnie substytucji poddaje się reszty w pozycjach 298, 333 i 334 (np. resztami alaniny). Ponadto, w celu otrzymania wariantu regionu Fc o wzmocnionej aktywności ADCC, możliwe jest ogólnie, otrzymanie wariantu regionu Fc o wzmocnionym powinowactwie wiązania FcyRIII, który uważany jest za istotny FcR w procesie ADCC. Na przykład, w celu otrzymania takiego wariantu, możliwe jest wprowadzenie modyfikacji aminokwasowej (np. substytucji) w obrębie macierzystego regionu Fc w jakiejkolwiek jednej lub więcej pozycjach aminokwasowych 256, 290, 298, 312, 326, 330, 333, 334, 360, 378 lub 430. Wariant o wzmocnionym powinowactwie wiązania FcyRIII może ponadto wykazywać zredukowane powinowactwo wiązania FcyRII, w szczególności zredukowane powinowactwo dla hamującego receptora FcyRIIB.
Modyfikację lub modyfikacje aminokwasowe dogodnie wprowadza się w domenie CH2 regionu Fc, ponieważ ujawnione tu doświadczenia wskazują, że domena CH2 jest istotna dla aktywności wiązania FcR. Ponadto, odmiennie niż w cytowanej powyżej literaturze, w niniejszym zgłoszeniu rozważane jest wprowadzanie modyfikacji w części regionu FC innej niż niższy region zawiasowy.
Użyteczne do modyfikacji celem otrzymania wariantu regionu Fc IgG o zmienionym powinowactwie wiązania receptora gamma (FcyR) lub aktywności pozycje aminokwasowe obejmują jedną lub więcej spośród następujących pozycji aminokwasowych: 238, 239, 248, 249, 252, 254, 255, 256, 258, 265, 267, 268, 269, 270, 272, 276, 278, 280, 283, 285, 286, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 301, 303, 305, 307, 309, 312, 315, 320, 322, 324, 326, 327, 329, 330, 331, 333, 334, 335, 337, 338, 340, 360, 373, 376, 378, 382, 388, 389, 398, 414, 416, 419, 430, 434, 435, 437, 438 lub 439 regionu Fc. W celu otrzymania takich wariantów, stosowany jako matryca region macierzysty Fc dogodnie zawiera region Fc ludzkiej IgG. W przypadku substytucji reszty 331, region macierzysty Fc, dogodnie, nie jest natywną sekwencją ludzkiej IgG3, lub gdy wariant regionu Fc zawiera substytucję w pozycji 331, dogodnie wykazuje on wzrost wiązania FcR, np. FcyRII.
W celu otrzymania wariantu regionu Fc o zredukowanym wiązaniu FcyR możliwe jest wprowadzenie modyfikacji aminokwasowej w jakiejkolwiek, jednej lub więcej, pozycji aminokwasowej spośród 238, 239, 248, 249, 252, 254, 265, 268, 269, 270, 272, 278, 289, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 301, 303, 322, 324, 327, 329, 333, 335, 338, 340, 373, 376, 382, 388, 389, 414, 416, 419, 434, 435, 437, 438 lub 439 regionu Fc.
Warianty cechujące się zredukowanym wiązaniem FcyRI, obejmują te warianty, które zawierają modyfikację aminokwasową regoinu FC w jakiejkolwiek, jednej lub więcej, spośród pozycji aminokwasowych 238, 265, 269, 270, 327 lub 329.
Warianty wykazujące zredukowane wiązanie FcyRII obejmują te warianty, które zawierają modyfikację aminokwasową regionu Fc w jakiejkolwiek, jednej lub więcej, spośród pozycji aminokwasowych 238, 265, 269, 270, 292, 294, 295, 298, 303, 324, 327, 329, 333, 335, 338, 373, 376, 414, 416, 419, 435, 438 lub 439.
Warianty regionu Fc wykazujące zredukowane wiązanie FcyRIII obejmują te warianty, które zawierają modyfikację aminokwasową regionu FC w jakiejkolwiek, jednej lub więcej, spośród pozycji
PL 209 786 B1 aminokwasowych 238, 239, 248, 249, 252, 254, 265, 268, 269, 270, 272, 278, 289, 293, 294, 295, 296, 301, 303, 322, 327, 329, 338, 340, 373, 376, 382, 388, 389, 416, 434, 435 lub 437.
Możliwe jest również otrzymanie wariantów o wzmocnionym wiązaniu jednego lub więcej FcyR. Takie warianty regionu Fc mogą zawierać, modyfikację aminokwasową w jakiejkolwiek, jednej lub więcej, spośród pozycji aminokwasowych 255, 256, 258, 267, 268, 272, 276, 280, 283, 285, 286, 290, 298, 301, 305, 307, 309, 312, 315, 320, 322, 326, 330, 331, 333, 334, 337, 340, 360, 378, 398 lub 430 regionu Fc.
Na przykład, wariant o wzmocnionej aktywności wiązania FcyR może wykazywać silniejsze wiązanie z FcyRIII i, ewentualnie, może również cechować się zredukowanym wiązaniem z FcyRII; np. wariant może zawierać modyfikację aminokwasową w pozycji 298 i/lub 333 regionu Fc.
Warianty wykazujące wzmocnione wiązanie FcyRII obejmują te warianty, które zawierają modyfikację aminokwasową w jakiejkolwiek, jednej lub więcej, spośród pozycji aminokwasowych 255, 256, 258, 267, 268, 272, 276, 280, 283, 235, 286, 290, 301, 305, 307, 309, 312, 315, 320, 322, 326, 330, 331, 337, 340, 378, 398 lub 430 regionu Fc. Takie warianty mogą również cechować się zredukowanym wiązaniem FcyRIII. Na przykład, mogą one zawierać modyfikację aminokwasową regionu Fc w jakiejkolwiek, jednej lub więcej, spośród pozycji aminokwasowych 268, 272, 298, 301, 322 lub 340.
Chociaż zmiana wiązania FcyR jest zalecana, to rozważa się tu również warianty regionu Fc o zmienionym powinowactwie wiązania noworodkowego receptora (FcRn). Uważa się, że warianty regionu Fc o zwiększonym powinowactwie wiązania FcRn posiadają dłuższy okres półtrwania w surowicy i takie cząsteczki są użyteczne w sposobach leczenia ssaków, gdzie pożądany jest długi okres półtrwania podawanego polipeptydu, np. w leczeniu przewlekłych chorób lub zaburzeń. Przeciwnie, oczekuje się, że warianty regionów Fc o zredukowanym powinowactwie wiązania FcRn posiadają krótszy okres półtrwania, i tego typu cząsteczki mogą, na przykład, być podawane ssakom w sytuacjach gdy zalecany jest skrócony okres półtrwania w krążeniu, np. w celu obrazowania diagnostycznego in vivo lub w przypadku polipeptydów wywołujących toksyczne skutki uboczne podczas krążenia przez dłuższy czas w krwioobiegu, itp. W wypadku wariantów regionu Fc o obniżonym powinowactwie wiązania FcRn jest mniej prawdopodobne, że przekroczą one łożysko i mogą być zatem użyteczne w leczeniu chorób i zaburzeń u kobiet w ciąży.
Warianty regionu Fc o zmienionym powinowactwie wiązania FcRn obejmują te warianty, które posiadają modyfikację aminokwasową w jakiejkolwiek, jednej lub więcej, spośród pozycji aminokwasowych 238, 252, 253, 254, 255, 256, 265, 272, 286, 288, 303, 305, 307, 309, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 386, 388, 400, 413, 415, 424, 433, 434, 435, 436, 439 lub 447. Te, które wykazują zredukowane wiązanie FcRn obejmują ogólnie modyfikację aminokwasową regionu Fc w jakiejkolwiek, jednej lub więcej, spośród pozycji aminokwasowych 252, 253, 254, 255, 288, 309, 386, 388, 400, 415, 433, 435, 436, 439 lub 447, natomiast te, które cechują się wzmocnionym wiązaniem FcRn obejmują zazwyczaj modyfikację aminokwasową regionu Fc w jakiejkolwiek, jednej lub więcej, spośród pozycji aminokwasowych 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 282, 413, 424 lub 434.
Wariant lub warianty polipeptydu otrzymane zgodnie z powyższym opisem mogą być poddane dalszym modyfikacjom, często zależnym od przewidywanego zastosowania polipeptydu. Modyfikacje te mogą obejmować dalsze zmiany sekwencji aminokwasowej (substytucję, insercję i/lub delecję reszt aminokwasowych), fuzję z heterologicznym polipeptydem lub polipeptydami heterologicznymi i/lub modyfikacje kowalencyjne. Takie „dalsze modyfikacje mogą być wprowadzane wcześniej, równolegle lub po opisanej powyżej modyfikacji lub modyfikacjach aminokwasowych, w których efekcie następuje zmiana wiązania receptora Fc i/lub aktywności ADCC. W jednym rozwiązaniu możliwe jest połączenie opisywanej tu modyfikacji regionu Fc z substytucjami w regionie Fc, ujawnionymi w cytowanych publikacjach w opisie stanu techniki niniejszego zgłoszenia.
Alternatywnie, lub dodatkowo, użyteczne może być połączenie powyższych modyfikacji aminokwasowych z jedną lub więcej dalszych modyfikacji aminokwasowych, zmieniających wiązanie C1q i/lub funkcję cytotoksyczności zależnej od dopełniacza regionu Fc.
Wyjściowym polipeptydem będącym tu przedmiotem zainteresowania jest zazwyczaj polipeptyd, który wiąże się z C1q i wykazuje cytotoksyczność zależną od dopełniacza (CDC). Dalsze, ujawnione powyżej, substytucje aminokwasowe służą ogólnie zmianie zdolności wyjściowego polipeptydu wiązania C1q i/lub modyfikacji jego funkcji cytotoksyczności zależnej od dopełniacza, np. w celu zredukowania, a w szczególności zniesienia, tych funkcji efektorowych. Jednakże, rozważane są tu również polipeptydy zawierające substytucje w jednej lub więcej spośród opisanych pozycji i wykazujące
PL 209 786 B1 wzmocnione wiązanie C1q i/lub funkcję cytotoksyczności zależnej od dopełniacza (CDC). Na przykład, wyjściowy polipeptyd może być niezdolny do wiązania C1q i/lub uczestniczenia w CDC a w wyniku zastosowania opisywanych tu modyfikacji możliwe jest nadanie mu tych funkcji efektorowych. Ponadto, polipeptydy posiadające wcześniej aktywność wiązania C1q, i, ewentualnie, zdolność uczestniczenia w CDC, mogą zostać poddane modyfikacjom, w wyniku których jedna, lub obie, z tych funkcji ulegną wzmocnieniu.
W celu otrzymania regionu Fc o zmienionym wiązaniu C1q i/lub funkcji cytotoksyczności zależnej od dopełniacza (CDC) do modyfikacji wybiera się ogólnie reszty aminokwasowe spośród pozycji łańcucha ciężkiego 270, 322, 326, 327, 329, 331, 333 i 334, przy czym numeracja w łańcuchu ciężkim IgG jest zgodna z indeksem EU według Kabat i wsp., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991). W jednym rozwiązaniu w celu otrzymania wariantu polipeptydu o zmienionym wiązaniu C1q i/lub funkcji cytotoksyczności zależnej od dopełniacza (CDC) zmianie poddawana jest jedynie jedna z ośmiu wymienionych powyżej pozycji. W tym przypadku, zmianie podlega dogodnie jedynie reszta 270, 329 lub 322. Alternatywnie, modyfikowane mogą być dwie lub więcej spośród wymienionych reszt. W przypadku gdy substytucje mają być połączone, ogólnie łączy się substytucje zwiększające wiązanie ludzkiego C1q (np. reszty w pozycjach 326, 327, 333 i 334) lub osłabiające wiązanie ludzkiego C1q (np. reszty w pozycjach 270, 322, 329 i 331). W kolejnym rozwiązaniu możliwa jest substytucja wszystkich czterech pozycji (tj. 270, 322, 329 i 331). W celu otrzymania polipeptydu o zwiększonej zdolności wiązania ludzkiego C1q, a zwłaszcza wyższej aktywności CDC in vitro lub in vivo, dogodnie łączy się dalsze substytucje w dwóch, trzech lub wszystkich pozycji spośród 326, 327, 333 lub 334, ewentualnie z innymi substytucjami w regionie Fc.
Prolina w pozycji 329 jest konserwatywna w ludzkich IgG. Reszta ta jest dogodnie zastępowana alaniną, jednakże brana jest również pod uwagę substytucja jakimkolwiek innym aminokwasem, np. seryną, treoniną, asparaginą, glicyną lub waliną.
Prolina w pozycji 331 jest konserwatywna w ludzkiej IgG1, IgG2 i IgG3, lecz nie w IgG4 (w której w pozycji 331 występuje seryna). Reszta 331 jest dogodnie zastępowana alaniną lub innym aminokwasem, np. seryną (dla regionów IgG innych niż IgG4), glicyną lub waliną.
Lizyna 322 jest konserwatywna w ludzkich IgG i reszta ta jest dogodnie zastępowana resztą alaniny, brana jest również pod uwagę substytucja jakąkolwiek inną resztą aminokwasową, np. seryną, treoniną, glicyną lub waliną.
D270 jest konserwatywna w ludzkich IgG i reszta ta może być zastąpiona inną resztą aminokwasową, np. alaniną, seryną, treoniną, glicyną, waliną lub lizyną.
K326 jest również resztą konserwatywną w ludzkich IgG. Reszta ta może być podstawiona przez inną resztę, w tym, lecz bez ograniczenia, walinę, kwas glutaminowy, alaninę, glicynę, kwas asparaginowy, metioninę lub tryptofan, przy czym zalecany jest tryptofan.
Podobnie, E333 jest również konserwatywna w ludzkich IgG. E333 jest dogodnie zastępowana resztą aminokwasową o mniejszym łańcuchu bocznym, taką jak walina, glicyna, alanina lub seryna, przy czym zalecana jest seryna.
K334 jest resztą konserwatywną w ludzkich IgG, i która może być podstawiona inną resztą, taką jak alanina lub inną resztą.
W ludzkich IgG1 i IgG3 resztą 327 jest alanina. W celu otrzymania wariantu o zwiększonym wiązaniu C1q ta reszta alaniny może być podstawiona inną resztą, taką jak glicyna. W IgG2 i IgG4 resztą 327 jest glicyna, która, w celu osłabienia wiązania C1q, może być zastąpiona alaniną (lub inną resztą).
Jak ujawniono powyżej, możliwe jest zaprojektowanie regionu Fc o zmienionej funkcji efektorowej, np. poprzez modyfikację wiązania C1q i/lub wiązania FcR, a przez to zmianę aktywności CDC i/lub aktywności ADCC. Na przykład, możliwe jest otrzymanie wariantu regionu Fc o wzmocnionym wiązaniu C1q i wzmocnionym wiązaniu FcyRIII; np. wykazującego zarówno podwyższoną aktywność ADCC, jak i podwyższoną aktywność CDC. Alternatywnie, w celu zredukowania lub zniesienia funkcji efektorowych, możliwe jest otrzymanie wariantu regionu Fc o zredukowanej aktywności CDC i/lub zredukowanej aktywności ADCC. W innych rozwiązaniach, możliwe jest nasilenie jedynie jednej z tych aktywności i, ewentualnie, również obniżenie innej aktywności, np. w celu otrzymania wariantu regionu Fc o podwyższonej aktywności ADCC, lecz obniżonej aktywności CDC, i odwrotnie.
W odniesieniu do dalszych zmian sekwencji aminokwasowej, możliwe jest podstawienie jakiejkolwiek reszty cysteiny, która nie jest zaangażowana w utrzymanie odpowiedniej konformacji polipep22
PL 209 786 B1 tydu, ogólnie seryną, w celu zwiększenia stabilności wobec utleniania cząsteczki i zapobiegnięcia powstawania nieprawidłowego sieciowania.
Inny typ substytucji aminokwasowej służy do zmiany wzorca glikozylacji polipeptydu. Można ją uzyskać poprzez delecję jednej lub więcej jednostek węglowodanowych polipeptydu i/lub dodania jednego lub więcej miejsc glikozylacji, nieobecnych uprzednio w polipeptydzie. Glikozylacja polipeptydów związana jest zazwyczaj z powstaniem wiązań poprzez atom N lub atom O. Wiązanie poprzez atom N dotyczy przyłączenia jednostki węglowodanowej do łańcucha bocznego reszty asparaginy. Sekwencje trójpeptydowe, obejmujące reszty takie jak asparagina-X-seryna oraz asparagina-X-treonina, gdzie X jest jakimkolwiek aminokwasem za wyjątkiem proliny, są sekwencjami rozpoznawanymi do enzymatycznego przyłączenia jednostki węglowodanowej do łańcucha bocznego asparaginy. Zatem, obecność dowolnej z tych sekwencji trójpeptydowych w polipeptydzie stwarza potencjalne miejsce glikozylacji. Glikozylacja poprzez wiązanie przez atom O odnosi się do przyłączenia jednego z cukrów N-acetylogalaktozoaminy, galaktozy lub ksylozy do hydroksyaminokwasu, najczęściej seryny lub treoniny, jednakże do tego celu mogą być także wykorzystane 5-hydroksyprolina lub 5-hydroksylizyna. Wprowadzenie miejsc glikozylacji do polipeptydu przeprowadza się dogodnie poprzez zmianę sekwencji aminokwasowej, w wyniku której zawiera ona jedną lub więcej powyżej wymienionych sekwencji trójpeptydowych (dla miejsc N-glikozylacji). Zmiana ta może być dokonana również poprzez dodanie lub substytucję, jednej lub więcej reszt seryny lub treoniny, w pierwotnej sekwencji polipeptydu (dla miejsc O-glikozylacji). Przykładowy wariant glikozylacji posiada substytucję aminokwasową reszty Asn297 łańcucha ciężkiego.
Ponadto, w wyniku jednej lub więcej dalszych substytucji aminokwasowych możliwa jest zmiana klasy, podklasy lub allotypu regionu Fc, co prowadzi, w razie potrzeby, do otrzymania regionu Fc o sekwencji aminokwasowej o wyższej homologii względem innej klasy, podklasy lub allotypu. Na przykład, możliwa jest zmiana mysiego regionu Fc, dająca w rezultacie sekwencję aminokwasową bardziej homologiczną względem ludzkiego regionu Fc; możliwe jest zmodyfikowanie ludzkiego regionu Fc, allotypu nie-A, prowadzące do otrzymania ludzkiego regionu Fc IgG1 allotypu A, itp. W jednym rozwiązaniu w regionie Fc przeprowadza się modyfikację lub modyfikacje aminokwasowe w domenie CH2, które zmieniają wiązanie FcR i/lub aktywność ADCC oraz poddaje się delecji domenę CH3, lub zastępuje się ją inną domeną dimeryzacji. Dogodnie jednak domena CH3 pozostaje (oprócz ujawnionych tu modyfikacji aminokwasowych, wywołujących zmianę funkcji efektorowej).
Wariant polipeptydu może być poddany jednej lub więcej analizom pozwalającym na oszacowanie jakiejkolwiek zmiany aktywności biologicznej w porównaniu do aktywności wyjściowego polipeptydu.
Wariant polipeptydu dogodnie zachowuje zasadniczo zdolność wiązania antygenu w porównaniu do polipeptydu niezmienionego, tj. zdolność wiązania nie ulega więcej niż 23-krotnemu obniżeniu, np. nie ulega obniżeniu większemu niż około 5-krotnemu w porównaniu do polipeptydu niezmienionego. Zdolność wiązania wariantu polipeptydu może być określona za pomocą takich technik jak np. sortowanie fluorescencyjnie aktywowanych komórek (FACS) lub radioimmunoprecypitacja (RIA).
Możliwe jest określenie zdolności wariantu polipeptydu do wiązania FcR. W przypadku gdy receptor FcR jest receptorem Fc o wysokim powinowactwie FR, takim jak FcyRI, FcRn lub FcyRIIIAV158, wiązanie to może być mierzone poprzez miareczkowanie monomeru wariantu polipeptydu i pomiar związanego wariantu polipeptydu za pomocą specyficznie łączącego się z wariantem polipeptydu w standardowym teście ELISA przeciwciała (patrz, poniżej, Przykład 2). Inną analizę wiązania FcR w przypadku FcR o niskim powinowactwie opisano w Przykładach 1 i 4.
W celu określenia aktywności ADCC wariantu polipeptydu analizę ADCC in vitro, taką jak w Przykładzie 4, można przeprowadzić z użyciem różnych stosunków komórka efektorowa: komórka docelowa. Użytecznymi do takich analiz komórkami efektorowymi:komórkami docelowymi są jednojądrzaste komórki krwi obwodowej (PBMC) oraz komórki NK. Alternatywnie, lub dodatkowo, aktywność ADCC wariantu polipeptydu można oceniać in vivo, np. w analizie modelu zwierzęcego opisanego przez Clynes i wsp., PNAS (USA) 95: 652-656 (1998).
Możliwa jest również ocena zdolności wiązania wariantu z C1q oraz jego udziału w cytotoksyczności zależnej od dopełniacza (CDC).
W celu określenia wiązania C1q możliwe jest wykonanie analizy wiązania C1q w teście ELISA. W skrócie, płytki do analizy można pokrywać wariantem polipeptydu lub wyjściowym polipeptydem (kontrola) w buforze do pokrywania w temperaturze 4°C przez noc. Następnie płytki można płukać i blokować. Po płukaniu do każdej studzienki można dodać porcję C1q i inkubować w temperaturze
PL 209 786 B1 pokojowej przez 2 godziny. Po kolejnym płukaniu do każdej studzienki można dodać 100 μl owczego przeciwciała skoniugowanego z peroksydazą, skierowanego przeciwko dopełniaczowi C1q, a następnie płytki można inkubować w temperaturze pokojowej przez godzinę. Płytki można ponownie płukać buforem do płukania i do każdej studzienki można dodawać 100 μl buforu substratowego, zawierającego OPD (dichlorowodorek O-fenylenodiaminy (Sigma)). Reakcja utleniania, obserwowana na podstawie pojawienia się żółtego koloru, może być prowadzona przez 30 minut, a następnie zatrzymana przez dodanie 100 μl 4,5 N H2SO4. Absorbancję można następnie odczytywać przy długości fali (492-405) nm.
Przykładowy wariant polipeptydu w takiej analizie cechuje się „znaczną redukcję wiązania C1q. Oznacza to, że około 100 Lil/ml wariantu polipeptydu wykazuje około 50-krotną, lub większą, redukcję wiązania C1q w porównaniu do kontrolnego przeciwciała posiadającego niezmutowany region Fc IgG1. W najbardziej zalecanym rozwiązaniu wariant polipeptydu „nie wiąże C1q, tj. 100 L l/ml wariantu polipeptydu wykazuje około 100-krotną, lub większą, redukcję wiązania C1q w porównaniu do 100 L l/ml kontrolnego przeciwciała.
Innym przykładem wariantu jest wariant „posiadający wyższe powinowactwo wiązania ludzkiego C1q niż macierzysty polipeptyd. Cząsteczka taka może cechować się, na przykład, około dwukrotnym lub wyższym, a zwłaszcza około pięciokrotnym, lub wyższym, wiązaniem ludzkiego C1q, w porównaniu do macierzystego polipeptydu (np. określonym dla IC50 tych cząsteczek). Na przykład, wiązanie ludzkiego C1q może być około dwukrotnie do około 500-krotnie, a zwłaszcza od około dwukrotnie lub od około pięciokrotnie do około 1000-krotnie wyższe w porównaniu do macierzystego polipeptydu.
W celu określenia aktywacji dopełniacza można zmierzyć cytotoksyczność zależną od dopełniacza (CDC), np. zgodnie z Gazzano-Santoro i wsp., J.Immunol.Methods 202: 1633 (1996). W skrócie, poprzez wykonanie odpowiednich rozcieńczeń w buforze otrzymać można różne stężenia wariantu polipeptydu i ludzkiego dopełniacza. Komórki eksprymujące antygen, z którym wiąże się wariant polipeptydu, można rozcieńczyć do gęstości ~1x106 kom./ml. Mieszaninę wariantu polipeptydu, rozcieńczonego ludzkiego dopełniacza i komórek eksprymujących antygen można przenosić do płaskodennej, 96-studzienkowej płytki do hodowli tkankowej i inkubować przez 2 godziny w 37°C i w atmosferze 5% CO2, celem ułatwienia zależnej od dopełniacza lizy komórek. Następnie, do każdej studzienki można dodać 50 L l alamar blue (Accumed International) i inkubować przez noc w temperaturze 37°C. Absorbancję mierzy się za pomocą 96-studzienkowego fluorometru ze wzbudzeniem przy 530 nm i emisją przy 590 nm. Wyniki można wyrazić we względnych jednostkach fiuorescencji (RFU). Stężenia próbek można obliczyć na podstawie krzywej standardowej, a następnie dla wariantu polipeptydu podaje się procent aktywności w porównaniu do polipeptydu niezmienionego.
Jeszcze innym przykładem jest wariant „nieaktywujący dopełniacza. Na przykład, w analizie tej 0,6 L g/ml wariantu polipeptydu wykazuje około 0-10% aktywności CDC w porównaniu do aktywności 0,6 L g/ml przeciwciała kontrolnego z niezmutowanym regionionem Fc IgG1. W powyższej analizie CDC wariant nie przejawia żadnej aktywności CDC.
Zgodnie z wynalazkiem opisano również wariant polipeptydu o podwyższonej CDC w porównaniu do polipeptydu macierzystego, np. wykazującego, in vitro lub in vivo, około dwukrotnie do około 100-krotnie wyższą aktywność CDC (np. dla wartości IC50 każdej porównywanej cząsteczki).
A. Analiza wiązania receptora i kompleksu immunologicznego
Opracowana zgodnie z niniejszym wynalazkiem analiza wiązania receptora jest szczególnie użyteczna do określania wiązania badanej cząsteczki będącej przedmiotem zainteresowania (analitu) z receptorem w przypadku gdy powinowactwo wiązania receptora dla badanej cząsteczki jest relatywnie słabe, np. rzędu mikromoli, jak w przypadku FcyRIIA, FcyRIIB, FcyRIIIA i FcyRIIIB. W sposobie tym dochodzi do tworzenia kompleksu molekularnego o zwiększonej zachłanności wiązania receptora będącego przedmiotem zainteresowania w porównaniu do badanej cząsteczki w postaci nieskompleksowanej. Zalecany kompleks molekularny jest kompleksem immunologicznym zawierającym: (a) polipeptyd zawierający region Fc (taki jak przeciwciało lub immunoadhezyna); (b) pierwszą cząsteczkę docelową, która posiada przynajmniej dwa miejsca wiążące polipeptyd zawierający region Fc i (c) drugą cząsteczkę docelową, posiadającą przynajmniej dwa miejsca wiążące pierwszą cząsteczkę docelową.
W poniżej przedstawionym Przykładzie 1, polipeptydem zawierającym region Fc jest przeciwciało skierowane przeciwko IgE, takie jak przeciwciało E27 (Figury 4A-4B). E27, po zmieszaniu z ludzką IgE w stosunku molowym 1:1, tworzy stabilny heksamer, składający się z trzech cząsteczek E27 i trzech cząsteczek IgE. W poniższym Przykładzie 1, „pierwszą cząsteczką docelową jest chimerowa
PL 209 786 B1 postać IgE, w której fragment Fab skierowanego przeciwko VEGF przeciwciała jest połączony z fragmentem Fc ludzkiej IgE, a „drugą cząsteczką docelową jest antygen, z którym wiąże się Fab (tj. VEGF). Każda cząsteczka IgE wiąże dwie cząsteczki VEGF. VEGF również wiąże dwie cząsteczki IgE na cząsteczkę VEGF. Po dodaniu rekombinowanego ludzkiego VEGF w stosunku molowym 2:1 do heksamerów IgE:E27, heksamery ulegały połączeniu z utworzeniem postaci kompleksów o wyższej masie cząsteczkowej poprzez interakcję IgE:VEGF (Fig. 5). Region Fc przeciwciała skierowanego przeciwko IgE (anty-IgE) otrzymanego w ten sposób kompleksu immunologicznego wiąże FcR z wyższą zachłannością wiązania niż zarówno nieskompleksowane anty-IgE, jak i heksamery anty-IgE:IgE.
Również inne formy kompleksów molekularnych mogą być zastosowane w analizie wiązania receptora. Przykłady, obejmujące jedynie połączenie polipeptyd zawierający region Fc: pierwsza cząsteczka docelowa, obejmują połączenie immunoadhezyna:ligand, takie jak receptor VEGF (KDR)immunoadhezyna:VEGF oraz pełnej długości przeciwciało bispecyficzne (bsAb): pierwsza cząsteczka docelowa. Kolejny przykład połączenia polipeptyd zawierający region Fc: pierwsza cząsteczka docelowa: druga cząsteczka docelowa, obejmuje połączenie przeciwciało nieblokujące:rozpuszczalny receptor:ligand, takie jak przeciwciało any-Trk:rozpuszczalny receptor Trk:neutrofina (Urfer i wsp., J.Biol.Chem. 273 (10): 5829-5840 (1998)).
Oprócz zastosowania w analizie wiązania receptora, opisane powyżej kompleksy immunologiczne posiadają inne zastosowania, włączając ocenę funkcji polipeptydu zawierającego region Fc oraz klirensu kompleksu immunologicznego in vivo. Zatem, kompleksy immunologiczne mogą być podawane ssakom (np. w przedklinicznej fazie badań na zwierzętach) i oceniane pod kątem ich okresu półtrwania, itp.
W celu określenia wiązania receptora, polipeptyd zawierający przynajmniej domenę wiążącą receptor będący przedmiotem zainteresowania (np. zewnątrzkomórkowa domena podjednostki α FcR) może być umieszczony na fazie stałej, takiej jak płytka do analizy. Sama domena wiążąca receptor, albo białko fuzyjne receptora mogą być rozmieszczane na płytce za pomocą standardowych procedur. Przykłady białek fuzyjnych receptora obejmują białko fuzyjne receptor-transferaza S glutationu (GST), białko fuzyjne receptor-domena wiążąca chitynę, białko fuzyjne receptor-znacznik heksahistydynowy, (umieszczone na płytkach pokrytych, odpowiednio, glutationem, chityną i niklem). Alternatywnie, możliwe jest pokrywanie płytek do analizy cząsteczką wychwytującą i wiązanie białka fuzyjnego receptora poprzez fragment niereceptorowy białka fuzyjnego. Przykłady obejmują pokrycie płytki do analizy F(ab') anty-heksaHis, w celu wychwycenia fuzji receptora z końcem heksaHis lub pokrycie płytki do analizy przeciwciałem skierowanym przeciwko GST (anty- GST), w celu wychwycenia białka fuzyjnego receptor-GST. W innych rozwiązaniach, oceniane może być wiązanie komórek eksprymujących przynajmniej domenę wiążącą receptora. Komórki mogą być naturalnie występującymi komórkami hematopoetycznymi eksprymującymi FcR będący przedmiotem zainteresowania lub komórkami transformowanymi kwasem nukleinowym kodującym FcR lub jego domenę wiążącą, przy czym taka domena wiążąca ulega ekspresji na powierzchni komórek do analizy.
Następnie, opisany powyżej kompleks immunologiczny dodawany jest do płytek pokrytych receptorem i całość inkubowana jest przez czas wystarczający do związania receptora przez badaną cząsteczkę. Płytki można następnie płukać w celu usunięcia nie związanych kompleksów, po czym wiązanie badanej cząsteczki można wykrywać za pomocą znanych metod. Na przykład, wiązanie można wykrywać za pomocą reagenta (np. przeciwciała lub jego fragmentu) specyficznie wiążącego się z badaną cząsteczką, i, ewentualnie, sprężonego z wykrywalnym znacznikiem (wykrywalne znaczniki i metody sprzęgania polipeptydami opisano poniżej, w rozdziale zatytułowanym „Nieterapeutyczne zastosowania wariantu polipeptydu).
Dogodnie, reagenty mogą znajdować się w zestawie do analizy, tj. opakowana kombinacja reagentów do połączenia z badaną cząsteczką przy analizie zdolności badanej cząsteczki do wiązania receptora będącego przedmiotem zainteresowania. Zestawy takie powinny zawierać składniki w określonych wcześniej stosunkach. Zestaw może zawierać pierwszą cząsteczkę docelową i/lub drugą cząsteczkę docelową, ewentualnie obie w kompleksie ze sobą. Zestaw może również zawierać płytki do analizy, pokryte receptorem lub jego domeną wiążącą (np. zewnątrzkomórkową domeną podjednostki α FcR). Zazwyczaj, w skład zestawu wchodzą również inne reagenty, takie jak przeciwciało wiążące się swoiście z badaną cząsteczką do analizy, bezpośrednio lub pośrednio znakowane za pomocą znacznika enzymatycznego. W przypadku gdy znacznikiem wykrywalnym jest enzym, zestaw zawiera także wymagane przez enzym substraty i kofaktory (np. prekursor substratu dostarczający wykrywalny chromofor lub fluorofor). Ponadto, mogą być zawarte inne dodatki, takie jak stabilizatory,
PL 209 786 B1 bufory (np. bufor do analizy i/lub bufor do płukania i lizaty) itp. Względne ilości różnych reagentów mogą podlegać szerokim zmianom, po to by zapewnić stężenia reagentów w roztworze, które pozwalają na zasadnicze zoptymalizowanie czułości analizy. Szczególnie, reagenty mogą być udostępniane w postaci suchych proszków, zazwyczaj liofilizowanych, zawierających zaróbki, które po rozpuszczeniu zapewniają odpowiednie stężenie reagentu w roztworze. Zestaw zawiera również odpowiednie instrukcje do przeprowadzenia analizy.
B. Otrzymywanie przeciwciała
W zalecanym rozwiązaniu polipeptyd zawierający region Fc, modyfikowany zgodnie z niniejszym opisem, jest przeciwciałem. Techniki otrzymywania przeciwciał obejmują:
(i) Selekcję i otrzymywanie antygenu
W przypadku gdy polipeptyd jest przeciwciałem, skierowany jest on przeciwko antygenowi będącemu przedmiotem zainteresowania. Zalecany antygen jest polipeptydem istotnym biologicznie, a podawanie przeciwciała dotkniętym chorobą i zaburzeniem ssakom może przynieść im korzyść terapeutyczną. Jednakże brane są również pod uwagę przeciwciała skierowane przeciwko antygenom niepolipeptydowym (takim jak antygeny glikolipidowe związane z guzem nowotworowym; patrz Patent USA nr 5,091,178).
W przypadku, gdy antygen jest polipeptydem może on być cząsteczką przezbłonową (np. receptorem) lub ligandem, takim jak czynnik wzrostu. Przykładowe antygeny obejmują cząsteczki, takie jak renina; hormon wzrostu, włączając ludzki hormon wzrostu i wołowy hormon wzrostu; czynnik uwalniający hormon wzrostu; hormon przytarczyczny; hormon stymulujący tarczycę; lipoproteiny; alfa-1-antytrypsynę; łańcuch A insuliny; łańcuch B insuliny; proinsulinę, hormon folikulotropowy; kalcytoninę; hormon lutenizujący; glukagon; czynniki krzepnięcia, takie jak czynnik VIIIC, czynnik IX, czynnik tkankowy (TF) oraz czynnik von Wilebrand'a; czynniki przeciwkrzepliwe, takie jak Białko C; przedsionkowy czynnik natriuretyczny; surfaktant płucny; aktywator plazminogenu, taki jak urokinaza lub ludzki aktywator plazminogenu moczu, lub też tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA); bombezynę; trombinę; hemopoetyczny czynnik wzrostu; czynnik martwicy nowotworu alfa i beta; enkefalinazę; RANTES (czynnik regulowany przez aktywację, zazwyczaj ekspresjonowany i wydzielany przez komórki T); ludzkie makrofagowe białko zapalne (MIP-1-alfa); albuminę surowicy krwi, taką jak ludzka albumina surowicy; substancję hamującą Muellerian; łańcuch A relaksyny; łańcuch B relaksyny; prorelaksynę; mysi peptyd związany z gonadotropiną; białko drobnoustrojowe, takie jak beta-laktamaza; DNaza; IgE; antygen związany z cytotoksycznym limfocytem T (CTLA), takie jak CTLA-4; inhibinę; aktywinę; czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF); receptory hormonów lub czynników wzrostu; białko A lub D; czynniki reumatoidalne; czynnik neurotroficzny, taki jak kościopochodny czynnik neurotroficzny (BDNF), neutrofina 3, 4, 5 lub 6 (NT-3, NT-4, NT-5 lub NT-6); lub czynnik wzrostu nerwów, taki jak NGF-β; płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF); czynnik wzrostu fibroblastów, taki jak aFGF i bFGF; czynnik wzrostu naskórka (EGF); transformujący czynnik wzrostu (TGF), taki jak TGF-alfa i TGF-beta, włączając TGF-e1, TGF-e2, TGF-e3, TGF-e4 lub TGF-e5; insulinopodobny czynnik wzrostu I i II (IGF-I i IGF-II); des(1-3)-IGF (mózgowy IGF-I), białka wiążące insulinopodobny czynnik wzrostu; białka CD, takie jak CD3, CD4, CD8, CD19 i CD20; erytropoetynę; czynniki osteoindukcyjne; immunotoksyny; białko morfogenetyczne kości (BMP); interferon, taki jak interferon alfa, beta i gamma; czynniki stymulujące powstawanie kolonii (CSF), np. M-CSF, GM-CSF i G-CSF; interleukiny (IL), np. IL-1 do IL-10; dysmutazę nadtlenkową; receptory komórek T; białka powierzchniowo-błonowe; czynnik przyspieszający rozkład, antygen wirusowy, taki jak np. fragment otoczki AIDS; białka transportowe; receptory zasiedlania; adresyny; białka regulatorowe; integryny, takie jak CD11a, CD11b, CD11c, CD18, ICAM, VLA-4 i VCAM; antygen związany z guzem nowotworowym, taki jak receptor HER-2, HER3 lub KER4; oraz fragmenty jakiegokolwiek z wyżej wymienionych polipeptydów.
Zalecanymi cząsteczkami docelowymi dla przeciwciał tu opisanych są białka CD, takie jak CD3, CD4, CD8, CD19, CD20 i CD34; białka wchodzące w skład rodziny receptora ErbB, takie jak receptor EGF, receptor HER2, HER3 lub HER4; cząsteczki adhezji komórkowej, takie jak LFA-1, Mac1, p150.95, VLA-4, ICAM-1, VCAM, integryna α4/β7 oraz integryna αν/β3, zawierająca albo jej podjednostkę α albo β (np. przeciwciała antyCD11a, anty-CD18 lub anty-CD11b); czynniki wzrostu, takie jak VEGF); czynnik tkankowy (TF); interferon alfa (α-lFN); interleukinę, taką jak IL-8; IgE; antygeny grupowe krwi; receptor flk2/flt3; receptor otyłości OB; receptor mpl; CTLA-4; białko C, itp.
Rozpuszczalne antygeny lub ich fragmenty, ewentualnie sprężone z innymi cząsteczkami, mogą być stosowane jako immunogeny do produkcji przeciwciał. W przypadku cząsteczek przezbłonowych, takich jak receptory, możliwe jest zastosowanie jako immunogenów ich fragmentów (np. ze26
PL 209 786 B1 wnątrzkomórkowej domeny receptora). Alternatywnie, rolę immunogenów mogą odgrywać cząsteczki ekspresjonujące cząsteczki przezbłonowe. Komórki te mogą pochodzić z naturalnego źródła (np. linie komórek nowotworowych) lub mogą być otrzymane drogą transformacji z zastosowaniem technik rekombinacji, mających na celu uzyskanie ekspresji cząsteczki przezbłonowej. Inne antygeny i ich postacie, użyteczne do otrzymywania przeciwciał są oczywiste dla specjalistów w dziedzinie.
(ii) Przeciwciała poliklonalne
Przeciwciała poliklonalne są wzbudzane dogodnie w organizmach zwierzęcych poprzez podskórne (sc) lub wewnątrzotrzewne (ip) wstrzyknięcia odpowiedniego antygenu i adiuwantu. Użyteczne może być sprzęganie odpowiednio wybranego antygenu z białkiem o właściwościach immunogennych w immunizowanym gatunku, np. hemocyjaniną ze skałoczepa, albuminą surowicy, tyroglobuliną wołową lub inhibitorem trypsyny z soi z użyciem czynnika dwufunkcyjnego lub derywatyzującego, na przykład, estru maleimidobenzoilowego sukcynoimidu (sprzęganie przez reszty cysteiny), N-hydroksysukcynoimidu (przez reszty lizyny), glutaraldehydu, bezwodnika bursztynowego, SOCl2 lub R1N=C=NR, gdzie R i R1 są różnymi grupami alkilowymi.
Zwierzęta immunizuje się przeciwko antygenowi, koniugatom immunogennym lub pochodnym poprzez łączenie, np. 100 μg lub 5 μg, białka lub koniugatu (odpowiednio dla królików lub myszy) z trzema objętościami kompletnego adiuwanta Freunda i wstrzykuje się śródskórnie w wielu miejscach. Miesiąc później zwierzęta szczepione są dawką przypominającą, poprzez podskórne wstrzyknięcie w wielu miejscach 1/5 do 1/10 pierwotnej ilości peptydu lub koniugatu w kompletnym adiuwancie Freunda. 7 do 14 dni później, zwierzęta skrwawia się i oznacza się miano przeciwciała w surowicy. Zwierzętom podaje się dawki przypominające aż do uzyskania maksymalnego miana. Dogodne dawki przypominające zawierają koniugat tego samego antygenu, lecz połączony z innym białkiem i/lub za pomocą innego reagenta sieciującego. Koniugaty można także otrzymać w hodowli komórek rekombinowanych jako białka fuzyjne. Również czynniki agregujące, takie jak ałun, mogą być odpowiednie do zastosowannia w celu wzmacniania odpowiedzi immunologicznej.
(iii) Przeciwciała monoklonalne
Przeciwciała monoklonalne mogą być otrzymane przy użyciu metody z zastosowaniem hybrydom, opisanej po raz pierwszy przez Kohler i wsp., Nature, 256:495 (1975) lub metody rekombinacji DNA (Patent U.S.A. Nr 4,816,567).
W metodzie z zastosowaniem hybrydom, myszy lub inne organizmy zwierzęce gospodarza, takie jak chomiki lub małpy makaki, szczepi się (jak opisano powyżej), w celu otrzymania limfocytów produkujących lub zdolnych do produkcji przeciwciał swoiście wiążących białko zastosowane do immunizacji. Alternatywnie, możliwa jest immunizacja in vitro limfocytów. Następnie limfocyty poddaje się fuzji z komórkami szpiczaka, za pomocą odpowiedniego czynnika fuzyjnego, takiego jak glikol polietylenowy, co pozwala na uzyskanie komórek hybrydoma (Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, str. 59-103 (Academic Press, 1986)).
Tak otrzymane komórki hybrydoma wysiewa się i hoduje w odpowiedniej pożywce hodowlanej, zawierającej dogodnie jedną lub więcej substancji hamujących wzrost lub przeżycie macierzystych komórek szpiczaka, jakie nie uległy fuzji. Na przykład, jeżeli macierzyste komórki szpiczaka nie posiadają enzymu fosforybozylotransferazy hipoksantyno-guaninowej (HGPRT lub HPRT), pożywka hodowlana dla hybrydom zazwyczaj będzie zawierała hipoksantynę, aminopterynę i tymidynę (pożywka HAT), które to substancje zapobiegają wzrostowi komórek nieposiadających HGPRT.
Zalecanymi komórkami szpiczaka są komórki wydajnie ulegające fuzji, wspomagające stabilną produkcję na wysokim poziomie przeciwciała przez wyselekcjonowane komórki produkujące przeciwciało oraz wrażliwe na pożywkę typu HAT. Wśród tych komórek, zalecanymi liniami komórkowymi szpiczaka są linie komórkowe pochodzące z mysich guzów MOPC-21 i MPC-11, dostępne w Salk Institute Cell Distribution Center, San Diego, California USA oraz komórki SP-2 lub X63-Ag8-653, dostępne w American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, USA. Ludzkie linie komórkowe szpiczaka i mysio-ludzkie linie komórkowe hetero-szpiczkowe zostały również opisane jako odpowiednie do produkcji ludzkich przeciwciał monoklonalnych (Kozbor, J.Immunol., 133: 3001 (1984); Brodeur i wsp., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, str. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987)).
Pożywkę hodowlaną, w której rosną komórki hybrydoma analizuje się pod kątem produkcji przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko antygenowi. Dogodnie, określa się swoistość wiązania wyprodukowanego przez komórki hybrydoma przeciwciała monoklonalnego, na drodze imPL 209 786 B1 munoprecypitacji lub analizy wiązania in vitro, takiej jak test radioimmunologiczny (RIA) lub test immunoenzymatyczny (ELISA).
Po dokonaniu identyfikacji komórek hybrydoma produkujących przeciwciało o pożądanej swoistości, powinowactwie i/lub aktywności klony te można subklonować metodą ograniczających rozcieńczeń i hodować według standardowych metod (Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practoce, str. 59-103 (Academic Press, 1986)). Odpowiednie do tego celu pożywki hodowlane obejmują, na przykład, D-MEM lub RPMI-1640. Ponadto, komórki hybrydoma można hodować in vivo w postaci wysięku nowotworowego u zwierząt.
Wydzielane przez subklony przeciwciała monoklonalne odpowiednio oddziela się od pożywki hodowlanej, płynu wysiękowego lub surowicy konwencjonalnymi metodami oczyszczania immunoglobulin, takimi jak chromatografia na sefarozie z białkiem A, chromatografia na hydroksylacie, elektroforeza żelowa, dializa lub chromatografia powinowactwa.
DNA kodujący przeciwciała monoklonalne izoluje się i sekwencjonuje za pomocą konwencjonalnych procedur (np. poprzez zastosowanie sond oligonukleotydowych, zdolnych do specyficznego wiązania genów kodujących łańcuchy ciężkie i lekkie przeciwciał monoklonalnych). Komórki hybrydoma stanowią zalecane źródło takiego DNA. W celu uzyskania syntezy przeciwciał monoklonalnych w rekombinowanych komórkach gospodarza wyizolowany DNA można umieszczać w wektorach ekspresyjnych, którymi transfekuje się następnie komórki gospodarza, takie jak komórki E.coli, małpie komórki COS, komórki jajnika chomika chińskiego (CHO) lub komórki szpiczaka, które w inny sposób nie produkują białka immunoglobuliny. Rekombinowaną produkcję przeciwciał opisano bardziej szczegółowo poniżej.
W kolejnym rozwiązaniu, przeciwciała lub ich fragmenty, mogą zostać wyizolowane z biblioteki fagowej przeciwciał, utworzonej za pomocą technik opisanych w McCafferty i wsp., Nature, 348: 552-554 (1990). Clackson i wsp., Nature, 352: 624-628 (1991) oraz Marks i wsp., J.Mol.Biol., 222: 581-597 (1991) opisali izolację, odpowiednio, mysich i ludzkich przeciwciał przy użyciu bibliotek fagowych. Kolejne publikacje opisują produkcję ludzkich przeciwciał o wysokim powinowactwie (rzędu nM) za pomocą tasowania łańcuchów (Marks i wsp., Bio/Technology, 10: 779-783 (1992)) oraz kombinatorycznego zakażenia, jak również rekombinacji in vivo, jako strategii pozwalającej na otrzymanie bardzo dużych bibliotek fagowych (Waterhouse i wsp., Nuc.Acids.Res., 21: 2265-2266 (1993)). Techniki te są zatem alternatywnymi, względem tradycyjnej metody z zastosowaniem hybrydom, sposobami izolacji przeciwciał monoklonalnych.
DNA może również podlegać modyfikacjom, na przykład przez substytucję sekwencji kodującej ludzkie domeny stałe łańcucha ciężkiego i lekkiego w miejscu homologicznych mysich sekwencji (Patent USA nr 4,816,567; Morrison i wsp., Proc.Natl. Acad.Sci. USA, 81: 6351 (1984)) lub przez kowalencyjne łączenie sekwencji kodującej immunoglobulinę z całą lub częścią sekwencji kodującej polipeptyd nie-immunoglobulinowy.
Zazwyczaj, takie polipeptydy nie-immunoglobulinowe podstawiane są za domeny stałe przeciwciała lub za domeny zmienne jednego miejsca przyłączającego antygen przeciwciała, w celu otrzymania chimerowych, biwalentnych przeciwciał, zawierających jedno miejsce przełączania antygenu o swoistości wobec jednego antygenu i drugie miejsce przyłączania antygenu, wykazujące swoistość dla innego antygenu.
(iv) Przeciwciała humanizowane i ludzkie
Humanizowane przeciwciało posiada jedną lub więcej reszt aminokwasowych wprowadzonych z organizmu innego niż ludzki. Takie niepochodzące z organizmu człowieka reszty aminokwasowe określane są często jako reszty „importowane, zazwyczaj pobierane z „importowanej domeny zmiennej. Humanizacja może być przeprowadzona zasadniczo zgodnie z metodą Winter i wsp., (Jones i wsp., Nature, 321: 522-525 (1986), Riechmann i wsp., Nature, 332: 323-327 (1988); Verhoeyen i wsp., Sciene, 239: 1534-1536 (1988)), przez substytucję sekwencji CDR gryzoni lub sekwencji CDR dla odpowiednich sekwencji ludzkiego przeciwciała. Zatem, takie „humanizowane przeciwciała są przeciwciałami chimerowymi (Patent USA nr 4,816,567), w których zasadniczo mniej niż całość ludzkiej domeny zmiennej została podstawiona odpowiadającą temu obszarowi sekwencją pochodzącą z innego niż człowiek gatunku. W praktyce, przeciwciała humanizowane są zazwyczaj ludzkimi przeciwciałami, w obrębie których pewne reszty CDR i, ewentualnie, pewne reszty FR, podstawiono resztami pochodzącymi z analogicznych miejsc w przeciwciałach gryzoni.
Wybór ludzkich domen zmiennych, zarówno łańcucha lekkiego, jak i ciężkiego, do zastosowania w metodzie otrzymywania przeciwciał humanizowanych jest bardzo istotny ze względu na obniże28
PL 209 786 B1 nie ich antygenności. Zgodnie z tzw. metodą best-fit, sekwencja domeny zmiennej przeciwciała gryzonia podlega przeszukiwaniu wobec całej biblioteki znanych ludzkich sekwencji domeny zmiennej. Ludzka sekwencja, najbliższa sekwencji gryzonia, przyjmowana jest jako ludzki region zrębowy przeciwciała humanizowanego (Sims i wsp., J.Immunol., 151: 2296 (1993); Chothia i wsp., J.Mol.Biol., 196: 901 (1987)). W innej metodzie wykorzystywany jest szczególny region zrębowy, pochodzący z sekwencji najwyż szej zgodnoś ci wszystkich ludzkich przeciwciał należących do danej podgrupy łańcuchów lekkich lub ciężkich. Ten sam region zrębowy może być zastosowany do otrzymania kilku różnych przeciwciał humanizowanych (Carter i wsp., Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 89: 4285 (1992); Presta i wsp., J.Immunol., 151: 2623 (1993)).
Istotne jest również, żeby przeciwciała były humanizowane z zachowaniem wysokiego powinowactwa do antygenu i innych zalecanych właściwości biologicznych. W celu osiągnięcia takiego rezultatu, zgodnie z zalecanym sposobem, przeciwciała humanizowane otrzymuje się w wyniku analizy sekwencji i różnych zaprojektowanych produktów humanizowanych, za pomocą trójwymiarowych modeli wyjściowych i sekwencji humanizowanych. Trójwymiarowe modele immunoglobulin są powszechnie dostępne i znane specjalistom w dziedzinie. Dostępne są również programy komputerowe prezentujące i wykazujące prawdopodobną konformację trójwymiarowej struktury wybranych sekwencji immunoglobulin. Analiza ich pozwala na określenie prawdopodobnej roli reszt w funkcjonowaniu badanej sekwencji immunoglobuliny, tj. określenie wpływu tych reszt na zdolność badanej immunoglobuliny do wiązania antygenu. W ten sposób, możliwe jest dokonanie wyboru reszt FR i połączenie z sekwencjami biorcy i importowanymi w sposób pozwalający na uzyskanie pożądanych właściwości przeciwciała, takich jak zwiększone powinowactwo względem docelowego antygenu lub antygenów. Ogólnie, reszty CDR bezpośrednio i istotnie uczestniczą w wiązaniu antygenu.
Alternatywnie, możliwe jest obecnie otrzymanie zwierząt transgenicznych (np. myszy) zdolnych, po immunizacji, do produkcji pełnego zestawu ludzkich przeciwciał, przy braku produkcji immunoglobulin endogennych. Na przykład, opisano, że homozygotyczna delecja regionu genu łączącego łańcuch ciężki przeciwciała (JH) w chimerowych i zarodkowych mysich mutantach skutkuje całkowitym zahamowaniem produkcji endogennych przeciwciał. Przeniesienie macierzy genów immunoglobulin ludzkiej linii zarodkowej do takiej zmutowanej linii zarodkowej myszy wywołuje po prowokacji antygenem produkcję przeciwciał ludzkich. Patrz np., Jakobovits i wsp., Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 90: 2551 (1993); Jakobovits i wsp., Nature, 362: 255-258 (1993); Bruggermann i wsp., Year in Immuno., 7:33 (1993) oraz Duchosal i wsp., Nature, 355: 258 (1992). Ludzkie przeciwciała mogą również być otrzymane z bibliotek prezentacji na fagach (Hoogenboom i wsp., J.Mol.Biol., 227: 381 (1991); Marks i wsp., J.Mol.Biol., 222: 581-597 (1991); Vaughan i wsp., Nature Biotech, 14:309 (1996)).
(v) Przeciwciała wieloswoiste
Przeciwciała wieloswoiste wykazują specyficzność wiązania względem przynajmniej dwóch różnych antygenów. Cząsteczki takie zazwyczaj wiążą jedynie dwa antygeny (tj. są przeciwciałami biswoistymi, BsAb), jednak pojęcie to obejmuje przeciwciała o dodatkowych swoistościach, takie jak przeciwciała o potrójnej swoistości. Przykłady BsAb obejmują przeciwciała posiadające jedno ramię skierowane przeciwko antygenowi komórki nowotworowej, a drugie skierowane przeciwko cytotoksycznej cząsteczce wzbudzającej, takiej jak anty-FcYRI/anty-CD15, anty-p185HER2/FcYRIII (CD16), anty-CD3/anty-uzłośliwione komórki B (1D10), anty-CD3/anty185HER2, anty-CD3/anty-p97, antyCD3/przeciwko komórce raka nerki, anty-CD3/anty-OVCAR-3, antyCD3/L-D1 (przeciwko rakowi jelita grubego), anty-CD3/anty-analog czynnika stymulującego melanocyty, anty-receptor EGF/anty-CD3, anty-CD3/anty-CAMA1, anty-CD3/anty-CD19, anty-CD3/moV18, anty-cząsteczka adhezji komórek nerwowych (NCAM)/anty-CD3, białko wiążące folian(FBP)/anty-CD3, związany z rakiem anty-antygen AMOC-31 (ang. anti-pan carcinoma associated antigen)(AMOC-31)/anty-CD3; BsAb o jednym ramieniu wiążącym swoiście antygen rakowy i drugim, wiążącym toksynę, takie jak anty-saporyna/anty-Id-1, anty-CD22/anty-saporyna, anty-CD7/anty-saporyna, anty-CD38/anty-saporyna, anty-CEA/przeciwko łańcuchowi A rycyny, anty-interferon-a(IFN-a)/przeciwko idiotypowi hybrydomu, anty-CEA/anty-alkaloid winka; BsAb do konwersji enzymatycznie aktywowanych proleków, takich jak anty-CD30/anty-alkaliczna fosfataza (która katalizuje zamianę proleku fosforanu mitomycyny do alkoholu mitomycynowego); BsAb, które mogą być stosowane jako czynniki fibrynolityczne, takie jak antyfibryna/anty-tkankowy aktywator plazminogenu (tPA), anty-fibryna/anty-aktywator plazminogenu typu urokinazy (uPA); BsAb do kierowania kompleksów immunologicznych do receptorów powierzchniowo-komórkowych, takie jak anty-lipoproteina o niskiej gęstości (LDL)/anty-receptor Fc (np. FcyRI, FcyRII lub FcyRIII); BsAb do zastosowania w terapii chorób zakaźnych, takie jak anty-CD3/anty-wirus
PL 209 786 B1 opryszczki (HSV), anty-receptor komórek T:kompleks CD3/anty-wirus grypy, anty-FcyR/anty-HIV; BsAb do wykrywania nowotworów in vitro lub in vivo, takie jak anty-CEA/anty-EOTUBE, antyCEA/anty-DPTA, anty-p185HER”/anty-hapten; BsAb jako adiuwanty szczepionkowe; oraz BsAb jako narzędzia diagnostyczne, takie jak anty-królicza IgG/anty-ferrytyna, anty-peroksydaza chrzanowa (HRP)/anty-hormon, anty-somatostatyna/anty-substancja P, anty-HRP/anty-FITC, anty-CEA/anty-β-galaktozydaza. Przykłady przeciwciał o potrójnej swoistości obejmują anty-CD3/anty-CD4/anty-CD37, anty-CD3/anty-CD5/anty-CD37 oraz anty-CD3/anty-Cd8/anty-CD37. Przeciwciała o podwójnej swoistości można otrzymywać w postaci pełnej długości przeciwciał lub fragmentów przeciwciał (np. przeciwciała o podwójnej swoistości F(ab')2).
Metody otrzymywania przeciwciał o podwójnej swoistości są znane w dziedzinie. Tradycyjne wytwarzanie pełnej długości przeciwciał o podwójnej swoistości opiera się na koekspresji dwóch par łańcucha ciężkiego-łańcucha lekkiego immunoglobulin, w których dwa łańcuchy posiadają różną swoistość (Millstein i wsp., Nature, 305: 537-539 (1983)). Z powodu losowego doboru łańcuchów ciężkich i lekkich hybrydomy te (kwadromy) wytwarzają potencjalnie mieszaninę 10 różnych cząsteczek przeciwciał, z których jedynie jedna posiada właściwą strukturę o podwójnej swoistości. Oczyszczenie tej właściwej cząsteczki, zazwyczaj drogą chromatografii powinowactwa, jest niewygodne, a wydajność procesu jest niska. Podobne procedury opisano w WO 93/08829 i w Traunecker i wsp., EM30 J., 10:3655-3659 (1991).
Zgodnie z innym podejściem, domeny zmienne przeciwciała o pożądanej swoistości wiązania (miejsca połączenia przeciwciało-antygen) poddaje się fuzji z sekwencjami domeny stałej immunoglobuliny. Fuzja ta dogodnie zachodzi z domeną stałą łańcucha ciężkiego immunoglobuliny, zawierającą przynajmniej część regionu zawiasowego, regionów CH2 i CH3. Dogodnie przynajmniej jeden z produktów fuzji obejmuje pierwszy region stały z łańcucha ciężkiego (CH1), zawierający miejsce niezbędne do wiązania łańcucha lekkiego. DNA kodujące fuzje łańcuchów ciężkich immunoglobuliny oraz, w razie potrzeby, łańcuchów lekkich immunoglobuliny, wstawia się do oddzielnych wektorów ekspresyjnych, którymi następnie kotransfekuje się odpowiednie komórki gospodarza. Pozwala to na dużą elastyczność dostosowywania wzajemnych proporcji trzech fragmentów polipeptydów w przypadku rozwiązań, w których stosuje się nierówne proporcje trzech łańcuchów polipeptydowych, celem zapewnienia optymalnej wydajności. Możliwe jest, jednakże, wstawienie sekwencji kodujących dwa lub trzy łańcuchy polipeptydowe w jednym wektorze ekspresyjnym, gdy ekspresja przynajmniej dwóch łańcuchów polipeptydowych w równych proporcjach zapewnia wysoką wydajność, lub gdy proporcje te nie mają żadnego szczególnego znaczenia.
W zalecanym tego rodzaju rozwiązaniu, przeciwciała o podwójnej swoistości składają się z hybrydowego łańcucha ciężkiego immunoglobuliny o pierwszej swoistości wiązania w obszarze jednego ramienia, i pary hybrydowych łańcuchów, ciężkiego i lekkiego immunoglobuliny (dostarczającej drugą swoistość wiązania) na drugim ramieniu. Zaobserwowano, że taka asymetryczna struktura ułatwia rozdzielanie pożądanego składnika o podwójnej swoistości od niepożądanych połączeń łańcuchów immunoglobulin, ponieważ oddzielanie cząsteczek jest łatwiejsze, gdy łańcuch lekki immunoglobuliny obecny jest jedynie w połowie struktury cząsteczki o podwójnej swoistości. Obserwację tę ujawniono w WO 94/04690. Więcej szczegółów na temat otrzymywania przeciwciał o podwójnej swoistości można znaleźć, na przykład, w Suresh i wsp., Methods in Enzymology, 121: 210 (1986). Zgodnie z innym podejściem zaprezentowanym w WO96/27011, powierzchnia pomiędzy parą cząsteczek przeciwciał może zostać zaprojektowana tak, by procent heterodimerów odzyskiwanych z hodowli komórek rekombinowanych był maksymalny. Zalecana powierzchnia obejmuje przynajmniej część domeny CH3 domeny stałej przeciwciała. W prezentowanym sposobie, jeden, lub więcej małych, aminokwasowych łańcuchów bocznych z powierzchni pierwszej cząsteczki przeciwciała zastępuje się większymi łańcuchami bocznymi (np. tyrozyną lub tryptofanem). Kompensujące „jamy, o rozmiarach identycznych lub zbliżonych do rozmiarów większego łańcucha lub łańcuchów bocznych tworzy się na powierzchni drugiej cząsteczki przeciwciała poprzez zastąpienie dużych aminokwasowych łańcuchów bocznych mniejszymi (np. alaniny lub treoniny). Sposób ten zapewnia wzrost wydajności otrzymywania heterodimerów w stosunku do niepożądanych produktów końcowych, takich jak homodimery.
Przeciwciała o podwójnej swoistości obejmują przeciwciała sieciowane lub „heterokoniugatowe. Na przykład, jedno z przeciwciał heterokoniugatu może być sprzęgnięte z awidyną, drugie z biotyną. Zastosowanie takich przeciwciał zaproponowano do nakierowywania, na przykład, komórek układu immunologicznego na komórki niepożądane (Patent USA nr 4,676,980) oraz do leczenia infekcji HIV (WO 91/00360, WO 92/200373 oraz EP 03089). Przeciwciała heterokoniugatowe można
PL 209 786 B1 otrzymać za pomocą jakiejkolwiek metody sieciowania. Odpowiednie czynniki umożliwiające takie sieciowanie są znane w dziedzinie i ujawnione w Patencie USA nr 4,676,930, wraz z licznymi technikami sieciowania.
Bierze się również pod uwagę przeciwciała o więcej niż dwóch swoistościach. Na przykład, można otrzymywać przeciwciała o potrójnej swoistości. Tutt i wsp., J.Immunol.147: 60 (1991).
Chociaż polipeptyd będący przedmiotem zainteresowania stanowi dogodnie przeciwciało, to bierze się tu również pod uwagę inne polipeptydy zawierające region Fc, które można modyfikować, zgodnie z opisanymi tu sposobami. Przykładem takiej cząsteczki jest immunoadhezyna.
C. Otrzymywanie immunoadhezyny.
Najprostsza immunoadhezyna zawiera domenę lub domeny wiążące adhezyny (np. zewnątrzkomórkową domenę receptora (EDC)) wraz z regionem Fc łańcucha ciężkiego immunoglobuliny. Zwykle, w celu otrzymania immunoadhezyny według wynalazku, kwas nukleinowy, kodujący domenę wiążącą tej adhezyny jest poddawany fuzji od strony C-końca z kwasem nukleinowym kodującym N-koniec sekwencji domeny stałej immunoglobuliny, możliwe są, jednakże, również fuzje od strony N-końca.
Zazwyczaj w takich fuzjach kodowany chimerowy polipeptyd zachowuje przynajmniej funkcjonalnie aktywny zawias, domeny CH2 i CH3 regionu stałego łańcucha ciężkiego immunoglobuliny. Fuzje przeprowadza się także od strony C-końca fragmentu Fc domeny stałej, lub bezpośrednio, od N-końca CH1 łańcucha ciężkiego lub odpowiadającego temu obszarowi regionu łańcucha lekkiego. Dokładne miejsce przeprowadzenia fuzji nie jest krytyczne; poszczególne miejsca są dobrze znane i można je tak wybrać, żeby zoptymalizować aktywność biologiczną, wydzielanie lub właściwości wiązania immunoadhezyny.
W zalecanym rozwiązaniu sekwencja adhezyny poddawana jest fuzji z N-końcem regionu Fc immunoglobuliny G1 (IgG1). Możliwa jest przy tym fuzja całego regionu stałego łańcucha ciężkiego z sekwencją adhezyny. Jednakże, dogodniej fuzji poddaje się sekwencję rozpoczynającą się w regionie zawiasowym, tuż powyżej miejsca cięcia papainą, które określa chemicznie Fc IgG (np. reszta 216, przyjmując resztę 114 za pierwszą resztę regionu stałego łańcucha ciężkiego), lub w analogicznych miejscach innych immunoglobulin. W szczególnie zalecanym rozwiązaniu sekwencję aminokwasową adhezyny poddaje się fuzji z (a) regionem zawiasowym oraz CH2 i CH3 lub (b) CH1, regionem zawiasowym, domeną CH2 oraz CH3 łańcucha ciężkiego IgG.
W przypadku immunoadhezyn o podwójnej swoistości, immunoadhezyny tworzą multimery, a w szczególności heterodimery lub heterotetramery. Ogólnie, takie multimetryczne immunoglobuliny będą w postaci znanych jednostek strukturalnych. Podstawowa, czterołańcuchowa, jednostka strukturalna jest postacią, w jakiej występuje IgG, IgD oraz IgE. Jednostka czterołańcuchowa powtarzana jest w immunoglobulinach o wyższej masie cząsteczkowej; IgM ogólnie występuje w postaci pentameru, składającego się z czterech podstawowych jednostek połączonych ze sobą wiązaniami disiarczkowymi. W postaci multimeru w surowicy może występować również globulina IgA i czasem, globulina IgG. W przypadku postaci multimetru, każda z czterech jednostek może być taka sama lub inna.
Poniżej, przedstawiono schematycznie różne przykłady złożonych immunoadhezyn, według wynalazku:
(a) ACL-ACL;
(b) ACH-(ACH, ACL-ACH, ACL-VHCH lub VLCL-ACH);
(c) ACL-ACH-(ACL-ACH, ACL-VHCH, VLCL-ACH lub VLCL-VHCH);
(d) ACL-VHCH-(ACH lub ACL-VHCH lub VLCL-ACH);
(e) VLCL-ACH-(ACL-VHCH lub VLCL-ACH); oraz (f) (A-Y)n-(VLCL-VHCH)2, gdzie każda litera A oznacza identyczne lub różne sekwencje aminokwasowe adhezyn;
VL oznacza domeną zmienną łańcucha lekkiego immunoglobuliny;
VH oznacza domeną zmienną łańcucha ciężkiego immunoglobuliny;
CL oznacza domeną stałą łańcucha lekkiego immunoglobuliny;
CH oznacza domeną stałą łańcucha ciężkiego immunoglobuliny; n oznacza liczbę całkowitą większą niż 1;
Y oznacza resztę czynnika sieciującego.
Dla zwięzłości w powyższych strukturach zaznaczono jedynie kluczowe cechy; nie wskazano w nich ani domeny łączącej (J) lub innych domen immunoglobulin, ani też wiązań disiarczkowych.
PL 209 786 B1
Jednakże, gdy domeny te wymagane są do przejawienia aktywności biologicznej, należy przyjąć, że występują one w typowych lokalizacjach występowania w cząsteczkach immunoglobulin.
Alternatywnie, sekwencje adhezyn można wstawić pomiędzy sekwencje łańcucha ciężkiego i lekkiego immunoglobuliny, w taki sposób, że immunoglobulina zawiera chimerowy łańcuch ciężki. W takim rozwiązaniu sekwencje adhezyny poddaje się fuzji z 3' końcem łańcucha ciężkiego immunoglobuliny w każdym ramieniu, albo pomiędzy regionem zawiasowym a domeną CH2, albo pomiędzy domenami CH2 a CH3. Podobne struktury opisane zostały przez Hoogenboom i wsp., Mol.Immunol. 28: 1027-1037 (1991).
Chociaż w immunoadhezynach według niniejszego wynalazku nie jest wymagana obecność łańcucha lekkiego immunoglobuliny, to łańcuch ten może być obecny w strukturze, albo w postaci kowalencyjnie związanej z polipeptydem fuzyjnym adhezyna-łańcuch ciężki immunoglobuliny, albo w postaci fuzji bezpośrednio z adhezyną. W ostatnim przypadku, DNA kodujący łańcuch lekki immunoglobuliny ulega zazwyczaj koekspresji z DNA kodującym białko fuzyjne adhezyna-łańcuch ciężki immunoglobuliny. Po wydzieleniu hybrydowy łańcuch ciężki i łańcuch lekki będą miały postać kowalencyjnie związaną celem uzyskania struktury immunoglobulino-podobnej, zawierającej dwie połączone za pomocą wiązań disiarczkowych pary łańcuchów: ciężkich i lekkich. Odpowiednie sposoby, pozwalające na otrzymanie takich struktur ujawniono, na przykład, w Patencie USA nr 4,816,567, wydanym 23 marca 1989 r.
Immunoadhezyny zazwyczaj otrzymuje się poprzez fuzję sekwencji cDNA kodującej fragment adhezyny w ramce odczytu z sekwencją cDNA immunoglobuliny. Jednakże, zastosować można również fuzję z genomowymi fragmentami immunoglobuliny (patrz, np. Aruffo i wsp., Cell 61: 1303-1313 (1990) oraz Stamenkovic i wsp., Cell 66: 1133-1144 (1991)). W przypadku ostatniego typu fuzji do ekspresji wymagana jest obecność sekwencji regulatorowych Ig. cDNA kodujące regiony stałe łańcucha ciężkiego IgG można wyizolować w oparciu o opublikowane sekwencje pochodzące z bibliotek cDNA pochodzących z limfocytów ze śledziony lub krwi obwodowej, z zastosowaniem technik hybrydyzacji lub łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR). cDNA kodujący części „adhezyny i immunoglobuliny cząsteczki immunoadhezyny wstawia się razem do wektora plazmidowego, wywołującego wydajną ekspresję w wybranych komórkach gospodarza.
C. Wektory, komórki gospodarza i sposoby rekombinacji
Zgodnie z wynalazkiem opisano wyizolowany kwas nukleinowy kodujący ujawniony tu wariant polipeptydu, wektory i komórki gospodarza oraz techniki rekombinacji, pozwalające na otrzymanie wariantu polipeptydu.
W celu otrzymania wariantu polipeptydu za pomocą techniki rekombinacji kodujący go kwas nukleinowy izoluje się, a następnie wstawia do odpowiedniego wektora do replikacji w celu dalszego klonowania (amplifikacji DNA) lub ekspresji. DNA kodujący wariant polipeptydu łatwo izoluje się i sekwencjonuje za pomocą konwencjonalnych procedur (np. z zastosowaniem sond oligonukleinowych zdolnych do specyficznego wiązania genów kodujących wariant polipeptydu). Dostępnych jest wiele wektorów. Wektor składa się, ogólnie, lecz bez ograniczenia, z jednego lub więcej spośród następujących elementów: sekwencji sygnałowej, miejsca początku replikacji, jednego lub więcej genów markerowych, elementu wzmacniającego (enhancer), promotora i sekwencji terminacji transkrypcji.
(i) Element sekwencji sygnałowej
Opisany tu wariant polipeptydu może być otrzymany drogą rekombinacji, nie tylko bezpośrednio, ale również jako polipeptyd fuzyjny z polipeptydem heterologicznym, który dogodnie jest sekwencją sygnałową lub innym polipeptydem posiadającym specyficzne miejsce cięcia na N-końcu dojrzałego białka lub polipeptydu. Dogodnie wybraną sekwencją sygnałową jest sekwencja rozpoznawana i przekształcana przez komórki gospodarza (tj. cięta przez peptydazę sygnałową). W przypadku prokariotycznych komórek gospodarza, nie rozpoznających i nie przekształcających natywnej sekwencji sygnałowej wariantu polipeptydu, sekwencją tą zastąpuje się odpowiednią prokariotyczną sekwencją sygnałową wybraną, na przykład, z grupy sekwencji liderowych alkalicznej fosfatazy, penicylinazy, lpp lub termostabilnej enterotoksyny II. W przypadku wydzielania przez komórki drożdży natywną sekwencję sygnałową można podstawić, np. drożdżową sekwencją liderową inwertazy, czynnika α (włączając sekwencje liderowe czynników α Saccharomyces i Kluyveromyces) lub kwaśnej fosfatazy, glukoamylazy z C.albicans lub sekwencji sygnałowych opisanych w WO 90/13646. W przypadku ekspresji w komórkach ssaczych dostępne są ssacze sekwencje sygnałowe, jak również wirusowe wydzielnicze sekwencje liderowe, na przykład, sekwencja sygnałowa gD wirusa opryszczki.
PL 209 786 B1
DNA takiego regionu prekursorowego poddaje się ligacji w ramce odczytu z DNA kodującym wariant polipeptydu.
(II) Element miejsca początku replikacji
Zarówno wektory ekspresyjne, jak i wektory do klonowania, zawierają sekwencję kwasu nukleinowego, pozwalającą na replikację wektora w jednej lub więcej wybranych komórkach gospodarza. Ogólnie, w wektorach do klonowania sekwencją tą jest sekwencja, która umożliwia niezależną od chromosowego DNA gospodarza replikację wektora oraz zawiera miejsce początku replikacji lub autonomicznie replikujące sekwencje. Sekwencje te są dobrze znane dla wielu bakterii, drożdży i wirusów. Miejsce początku replikacji plazmidu pBR322 jest odpowiednie dla większości bakterii Gram-ujemnych, miejsce początku replikacji plazmidu 2 μ jest odpowiednie dla drożdży, natomiast dla wektorów do klonowania w komórkach ssaczych odpowiednie są miejsca początku replikacji różnych wirusów (SV40, polioma, adenowirus, VSV lub BPV). Ogólnie, element miejsca początku replikacji nie jest niezbędny w ssaczych wektorach ekspresyjnych (miejsce początku replikacji z SV40 stosowane jest zazwyczaj jedynie z tego powodu, że zawiera wczesny promotor).
(iii) Element genu selekcyjnego
Wektory do klonowania i wektory ekspresyjne mogą zawierać gen selekcji, zwany również markerem selekcyjnym. Zazwyczaj geny selekcyjne kodują białka, które (a) nadają oporność na antybiotyki lub inne toksyny, np. ampicylinę, metotreksat lub tetracyklinę, (b) uzupełniają auksotroficzne niedobory, lub (c) dostarczają istotnych składników odżywczych, niedostępnych w pożywkach złożonych, np. gen kodujący racemazę D-alaniny dla Bacilli.
W jednym z przykładów schematu selekcji w celu zahamowania wzrostu komórek gospodarza wykorzystuje się lek. Te komórki, które zostały skutecznie transformowane heterologicznym genem, wytwarzają białko nadające oporność na lek, i przeżywają zatem w warunkach schematu selekcji. Przykładem takiej selekcji dominującej jest zastosowanie leków, takich jak neomycyna, kwas mykofenolowy i higromycyna.
Innym przykładem odpowiednich markerów selekcyjnych dla komórek ssaczych są markery, które pozwalają na identyfikację komórek, które są kompetentne do pobrania kwasu nukleinowego kodującego wariant polipeptydu, takie jak DHFR, kinaza tymidynowa, metalotioneina I i II, zwłaszcza geny metalotioneiny naczelnych, deaminazy adenozynowej, dekarboksylazy ornitynowej, itp.
Na przykład, komórki transformowane genem selekcyjnym DHFR najpierw identyfikuje się poprzez hodowlę wszystkich transformantów w pożywce hodowlanej zawierającej metotreksat (Mtx), antagonistę kompetycyjnego DHFR. W przypadku dzikiego typu DHFR odpowiednią komórką gospodarza jest linia komórkowa komórek jajnika chomika chińskiego (CHO), bez aktywności DHFR.
Alternatywnie, komórki gospodarza (szczególnie dzikiego typu zawierające endogenną DHFR), transformowane lub kotransformowane sekwencjami DNA kodującymi wariant polipeptydu, białka DHFR dzikiego typu i inny marker selekcyjny, taki jak 3'-fosfotransferaza aminoglikozydowa (APH), mogą być poddawane selekcji poprzez wzrost komórek w pożywce zawierającej czynnik selekcyjny dla markera selekcyjnego, taki jak antybiotyk aminoglikozydowy, np. kanamycyna, neomycyna lub G418. Patrz Patent USA nr 4,965,199.
Odpowiednim genem selekcyjnym do zastosowania w przypadku drożdży jest gen trp1 obecny w plazmidzie drożdżowym Yrp7 (Stinchcomb i wsp., Nature, 282:39 (1979)). Gen trp1 dostarcza markera selekcyjnego dla zmutowanego szczepu drożdży, pozbawionego zdolności do wzrostu na tryptofanie, na przykład, ATCC Nr 44076 lub PEP4-1. Jones, Genetics, 85:12 (1977). Obecność uszkodzonego trp1 w genomie drożdżowych komórek gospodarza zapewnia skuteczne warunki do wykrywania transformacji poprzez hodowlę bez tryptofanu. Podobnie, zdolność do wzrostu szczepów drożdży nie posiadających Leu2 (ATCC 20,622 lub 38,626) jest uzupełniana za pomocą plazmidów dostarczających gen Leu2.
Ponadto, wektory pochodzące z 1,6 μm, kolistego plazmidu pKD1 mogą być wykorzystane do transformacji drożdży Kluyveromyces. Alternatywnie, dla K.lactis opisano system ekspresji do wytwarzania na dużą skalę rekombinowanej chymozyny cielęcej. Van den Berg, Bio/Technology, 8: 135 (1990). Ujawniono również stabilne, wielokopijne wektory ekspresyjne służące do wydzielania dojrzałej, rekombinowanej, ludzkiej albuminy przez szczepy drożdży przemysłowych Kluyveromyces. Fleer i wsp., Bio/Technology, 9: 968-975 (1991).
(iv) Element promotora
Wektory ekspresyjne i wektory do klonowania zazwyczaj posiadają rozpoznawany przez organizm gospodarza promotor, operacyjnie przyłączony do kwasu nukleinowego wariantu polipeptydu.
PL 209 786 B1
Odpowiednie do zastosowania w prokariotycznych komórkach gospodarza promotory obejmują układy promotora phoA, β-laktamazy i laktozy, układ promotora alkalicznej fosfatazy, tryptofanu (trp) oraz promotory hybrydowe, takie jak promotor tac. Jednakże, odpowiednie są również inne znane promoto -ry bakteryjne. Promotory do zastosowania w układach bakteryjnych zawierają także sekwencję Shine-Dalgarno, połączoną operacyjnie z DNA kodującym wariant polipeptydu.
Znane są sekwencje promotorowe dla Eukariotów. Prawie wszystkie geny eukariotyczne posiadają region bogaty w reszty AT, zlokalizowany w przybliżeniu 25 do 30 reszt powyżej miejsca, gdzie rozpoczyna się transkrypcja. Inną sekwencją występującą w wielu genach 70 do 80 reszt powyżej miejsca rozpoczęcia transkrypcji jest region CNCAAT, gdzie N jest dowolnym nukleotydem. Przy 3'-końcu większości genów eukariotycznych znajduje się sekwencja AATAAA, która może stanowić sygnał do dodania ogona poli-A do 3'-końca sekwencji kodującej. Wszystkie te sekwencje odpowiednio wstawia się do eukariotycznych wektorów ekspresyjnych.
Przykładami odpowiednich sekwencji promotorowych do zastosowania w drożdżowych komórkach gospodarza są kinaza 3-fosfoglicerynianowa lub inne enzymy glikolityczne, takie jak enolaza, dehydrogenaza gliceroaldehyd-3-fosforanowa, heksokinaza, dekarboksylaza pirogronianowa, fosfofruktokinaza, izomeraza glukozo-6-fosforanowa, mutaza 3-fosfoglicerynianowa, kinaza pirogronianowa, izomeraza triozofosforanowa, izomeraza fosfoglukozowa i glukokinaza.
Innymi promotorami drożdżowymi są promotory indukowalne, pozwalające na dogodną kontrolę transkrypcji poprzez warunki wzrostu, takie jak regiony promotorowe dla dehydrogenazy alkoholowej 2, izocytochromu C, kwaśnej fosfatazy, enzymów degradacyjnych związanych z metabolizmem azotu, metalotioneiny, dehydrogenazy gliceroaldehyd-3-fosforanowej oraz enzymów odpowiedzialnych za wykorzystanie maltozy i galaktozy. Odpowiednie wektory i promotory do zastosowania w przypadku ekspresji u drożdży opisano ponadto w EP 73,657. Wraz z promotorami drożdżowymi dogodnie stosuje się drożdżowe sekwencje wzmacniające.
Transkrypcja wariantu polipeptydu z wektorów w ssaczych komórkach gospodarza jest kontrolowana, na przykład, przez promotory otrzymane z genomu wirusów, takich jak wirus polioma, wirus ospy ptasiej, adenowirus (taki jak Adenowirus 2), wirus brodawczaka wołowego, wirus mięsaka ptaków, cytomegalowirus, retrowirus, wirus zapalenia wątroby typu B i w szczególności, Małpi Wirus 40 (SV40), z heterologicznych promotorów ssaczych, np. promotor aktyny lub promotor immunoglobuliny, z promotorów genów szoku cieplnego, pod warunkiem że, promotory te są kompatybilne z układem komórek gospodarza.
Wczesne i późne promotory wirusa SV40 otrzymuje się zazwyczaj z fragmentu restrykcyjnego SV40, zawierającego również miejsce początku replikacji wirusa SV40. Bardzo wczesny promotor ludzkiego cytomegalowirusa dogodnie otrzymuje się w postaci fragmentu restrykcyjnego HindlllE. Układ do ekspresji DNA w ssaczych komórkach gospodarza wykorzystujący jako wektor wirus brodawczaka wołowego ujawniono w Patencie USA nr 4,601,978. Patrz również Reyes i wsp., Nature 297: 598-601 (1982), gdzie omówiono ekspresję cDNA ludzkiego interferonu β w mysich komórkach pod kontrolą promotora kinazy tymidynowej z wirusa opryszczki. Alternatywnie, w funkcji promotora może być zastosowane długie końcowe powtórzenie z wirusa mięsaka Rous'a.
(v) Element wzmacniający
Transkrypcję DNA kodującego opisany tu wariant polipeptydu u wyższych Eukariotów często zwiększa się poprzez wstawienie sekwencji wzmacniających do wektora. Znanych jest wiele sekwencji wzmacniających, pochodzących z genów ssaczych (globina, elastaza, albumina, α-fetoproteina oraz insulina). Jednakże zazwyczaj możliwe jest zastosowanie sekwencji wzmacniającej pochodzącej z wirusa komórek eukariotycznych. Przykłady obejmują sekwencje wzmacniające SV40, po stronie późnej miejsca początku replikacji (100-270 pz), sekwencje wzmacniające wczesnego promotora cytomegalowirusa, sekwencje wzmacniające wirusa polioma po stronie późnej miejsca początku replikacji i sekwencje wzmacniające adenowirusa. Patrz również, Yaniv, Nature 297: 17-18 (1982), gdzie opisano elementy wzmacniające aktywację promotorów eukariotycznych. Sekwencja wzmacniająca może być wstawiona do wektora w pozycji 5' lub 3' względem sekwencji kodującej wariant polipeptydu, lecz zalecaną lokalizacją jest położenie 5' od promotora.
(vi) Element terminacji transkrypcji
Wektory ekspresyjne stosowane w eukariotycznych komórkach gospodarza (drożdże, grzyby, owady, rośliny, zwierzęta, ludzie lub komórki jądrowe innych organizmów wielokomórkowych) obejmują również sekwencje niezbędne do terminacji transkrypcji i stabilizacji mRNA. Sekwencje te powszechnie występują od 5' końca, czasami końca 3', niepodlegających translacji regionów DNA lub
PL 209 786 B1 cDNA eukariotycznego lub wirusowego. Regiony te zawierają segmenty nukleotydowe transkrybowane w postaci poliadenylowanych fragmentów w niepodlegającym translacji regionie mRNA kodującego wariant polipeptydu. Jednym z użytecznych elementów terminacji transkrypcji jest region poliadenylacji wołowego hormonu wzrostu. Patrz WO94/11026 i zawarty tam opis wektora ekspresyjnego.
(vii) Selekcja i transformacja komórek gospodarza
Odpowiednimi komórkami gospodarza do klonowania lub ekspresji DNA w wektorach są opisane powyżej komórki prokariotyczne, drożdżowe lub komórki wyższych Eukariotów. Odpowiednie do tego celu komórki prokariotyczne obejmują eubacteria, takie jak mikroorganizmy Gram-ujemne lub Gram-dodatnie, na przykład, Enterobacteriaceae, takie jak Escherichia, np. E.coli, Enterobacter, Erwinia, Klebsiella, Proteus, Salmonella, np. Salmonella typhimurium, Serratia, np. Serratia marcescans oraz Shigella, jak również Bacillus, np. B. subtilis i B. lichaniformis (np. B. lichaniformis 41P, zawarty w DD 266,710, opublikowany 12 kwietnia 1989), Pseudomonas, np. P. aeruginosa i Streptomyces. Jednymi z zalecanych komórek gospodarza E.coli do klonowania są komórki E.coli29A (ATCC 31,446), jednak odpowiednie są również inne szczepy, takie jak E.coliB, E.coliX1776 (ATCC 31,537) i E.coliW3110 (ATCC 27,325). Wymienione tu szczepy nie służą ograniczeniu, ale podane zostały jedynie przykładowo.
Oprócz mikroorganizmów prokariotycznych, również mikroorganizmy eukariotyczne, takie jak grzyby strzępkowate lub drożdże, są odpowiednie do klonowania i ekspresji gospodarzami dla wektorów kodujących wariant polipeptydu. Spośród niższych Eukariotów najpowszechniej stosowanymi mikroorganizmami gospodarza są drożdże Saccharomyces cerevisiaa, lub powszechnie znane drożdże piekarskie. Jednakże, powszechnie dostępne są i użyteczne w niniejszym wynalazku liczne inne rodzaje, gatunki i szczepy, takie jak Schizosaccharomyces pombe: Kluyveromyces, tak jak np., K.lactis, K.fragilis (ATCC 12,424), K.bulgaricus (ATCC 16,045), K.wickeramii (ATCC 24,178), K.waltii (ATCC 56,500), K.drosophilarum (ATCC 36,906), K. thermotolerans i K.marxianus; Yarrowia (EP 402,226); Pichia pastoris (EP 183,070); Candida; Trichoderma reesia (EP 244,234); Neurospora crassa; Schwanniomyces, tak jak Schwanniomyces occidentalis i grzyby strzępkowe, takie jak, np., Neurospora, Penicillium, Tolypocladium oraz Aspergillus, takie jak A.nidulans i A.niger.
Odpowiednie komórki gospodarza do ekspresji glikozylowanego wariantu polipeptydu pochodzą, z organizmów wielokomórkowych. Przykłady komórek bezkręgowców obejmują komórki roślinne i owadzie. Zidentyfikowano liczne szczepy i warianty bakulowirusowe oraz odpowiednie permisywne owadzie komórki gospodarza, z gospodarzy takich jak Spodoptera frugiperda (gąsienica), Aades aegypti (komar), Aadas albopictus (komar), Drosophila melanogaster (muszka owocowa) oraz Bombyx mori. Dostępnych jest wiele szczepów wirusowych do transfekcji, np. wariant L-1 Autographa californica NPV oraz szczep Bm-5 Bombyx mori NPV i wirusy te mogą być stosowane zgodnie z niniejszym wynalazkiem, w szczególności do transfekcji komórek Spodoptara frugiparda.
Jako organizmy gospodarza mogą być również wykorzystane hodowle komórek roślinnych bawełny, kukurydzy, ziemniaka, soi, petunii, pomidora i tytoniu.
Jednakże, bardziej interesujące były komórki kręgowców, i dlatego namnażanie komórek kręgowców w hodowli (hodowle tkankowe) stało się powszechnie stosowaną procedurą. Przykładami użytecznych ssaczych linii komórek gospodarza są linia komórek nerki małpy transformowana SV40 (COS-7, ATCC CRL 1651); linia komórek embrionalnych nerki człowieka (komórki 293 lub 293 subklonowane do wzrostu w zawiesinie, Graham i wsp., J.Gen Virol. 36:59 (1977); komórki nerki młodego chomika (BHK, ATCC CCL10); komórki jajnika chomika chińskiego/-DHFR (CHO, Urlaub i wsp., Proc.Natl.Acad.Sci. USA 77: 4216 (1980)); komórki Sertoliego myszy (TM4, Mather, Biol.Reprod. 23: 243-251 (1980)); komórki nerki małpy (CV1 ATCC CCL 70); komórki nerki afrykańskiej małpy zielonej (VERO-76, ATCC CRL-1587); ludzkie komórki raka szyjki macicy (HELA, ATCC CCL2); komórki nerki psa (MDCK, ATCC CCL 34); komórki wątroby szczura (Buffalo) (3RL 3A, ATCC CRL 1442); komórki płuca człowieka (W138, ATCC CCL 75); komórki wątroby człowieka (Hep G2, HB 8065); komórki raka sutka myszy (MMT 060562, ATCC CCL51); komórki TRI (Mather i wsp., Annals N. Y.Acad.Sci. 383:44-68 (1932)); komórki MRC5; komórki FS4 oraz linia komórek ludzkiego wątrobiaka (Hep G2).
W celu otrzymania wariantu polipeptydu komórki gospodarza poddaje się transformacji za pomocą wyżej wymienionych wektorów ekspresyjnych lub do klonowania, i hodowli w konwencjonalnych pożywkach odżywczych, zmodyfikowanych odpowiednio do indukcji promotorów, selekcji transformantów lub amplifikacji genów kodujących pożądane sekwencje.
PL 209 786 B1 (viii) Hodowla komórek gospodarza
Komórki gospodarza stosowane do produkcji opisanego tu wariantu polipeptydu mogą być hodowane w rozmaitych pożywkach. Do hodowli takich komórek gospodarza odpowiednie są dostępne handlowo pożywki, takie jak pożywka Ham'a F10 (Sigma), Minimal Essential Medium ((MEM), (Sigma), RPMI-1640 (Sigma) oraz Dulbecco's Modified Eagle's Medium ((DMEM), Sigma). Ponadto, jako pożywki hodowlane dla komórek gospodarza może być zastosowana jakakolwiek pożywka opisana w Ham i wsp., Meth.Enz. 58: 44 (1979), Barnes i wsp., A102: 255 (1980), U.S. Patent No. 4,767,704; 4,657,866; 4,927,762; 4,560,655 lub 5,122,469; WO 90/03430; WO 87/00195 lub U.S. Patent Re. 30,985. Jakakolwiek z tych pożywek może być, w razie potrzeby, uzupełniona hormonami i/lub innymi czynnikami wzrostu (takimi jak insulina, transferyna lub naskórkowy czynnik wzrostu), solami (takimi jak chlorek sodu, wapnia, magnezu i fosforan), buforami (takimi jak HEPES), nukleotydami (takimi jak adenozyna i tymidyna), antybiotykami (takimi jak GENTAMYCYNA™), pierwiastkami śladowymi (zdefiniowanymi jako związki nieorganiczne obecne zazwyczaj w końcowych stężeniach rzędu mikromola) oraz glukozą lub równoważnym źródłem energii. Do pożywki można dodać jakiekolwiek inne dodatki w odpowiednich stężeniach, znanych specjalistom w dziedzinie. Warunki hodowli, takie jak temperatura, pH itp., są takie jak stosowano już uprzednio do selekcji komórek gospodarza do ekspresji, i są znane specjalistom w dziedzinie.
(ix) Oczyszczanie wariantu polipeptydu
W przypadku stosowania technik rekombinacyjnych wariant polipeptydu można otrzymywać wewnątrzkomórkowo, w przestrzeni peryplazmatycznej, lub w postaci bezpośrednio wydzielanej do pożywki. Jeżeli wariant polipeptydu wytwarza się wewnątrzkomórkowo, to w pierwszym etapie usuwa się szczątki, albo komórek gospodarza albo fragmentów poddanych lizie, na przykład drogą wirowania lub ultrafiltracji. Carter i wsp., Bio/Technology 10:163-167 (1992) opisali procedurę izolacji przeciwciał wydzielanych do przestrzeni peryplazmatycznej E.coli. W skrócie, pastę komórkową rozmraża się w obecności octanu sodu (pH 3,5), EDTA i fluorku fenylometylosulfonylu (PMSF) przez około 30 min. Szczątki można usunąć drogą wirowania. W przypadku gdy wariant polipeptydu wydzielany jest do podłoża, supernatanty z takich układów ekspresyjnych zazwyczaj zatęża się za pomocą dostępnych handlowo filtrów odpowiednich do zatężania białek, na przykład, Amicon lub Millipore Pellicon ultrafiltration unit. W celu zahamowania proteolizy na jakimkolwiek etapie można dodać inhibitor proteazy, taki jak PMSF, jak również antybiotyki, zapobiegające wzrostowi przypadkowej mikroflory zanieczyszczającej.
Kompozycja wariantu polipeptydu otrzymana z komórek może być poddana oczyszczaniu za pomocą, na przykład, chromatografii na hydroksyapatycie, elektroforezy żelowej, dializy i chromatografii powinowactwa, przy czym ta ostatnia technika jest zalecaną techniką oczyszczania. Skuteczność białka A jako liganda powinowactwa zależy od gatunku i odmiany izotypowej jakiegokolwiek regionu Fc immunoglobuliny, obecnego w wariancie polipeptydu. Białko A może być stosowane do oczyszczania wariantów polipeptydów opartych na ludzkich łańcuchach ciężkich y1, y2 lub y4 (Lidmark i wsp., J.Immunol.Meth. 62: 1-13 (1983)). Białko G jest polecane w przypadku wszystkich mysich odmian izotypowych oraz w przypadku ludzkiego y3 (Guss i wsp., EMBO J. 5:1567-1575 (1936)). W większości przypadków macierzą, do której przyłączony jest ligand jest agaroza, lecz dostępne również są inne macierze. Macierze mechanicznie stabilne, takie jak szkło o kontrolowanej porowatości lub poli(styrenodiwynylo) benzen, pozwalają osiągnąć szybszy przepływ i krótszy czas oczyszczania niż w przypadku zastosowania agarozy. W przypadku oczyszczania wariantu polipeptydu zawierającego domenę CH3 użyteczna jest żywica Bakerbond ABX™ (J.T.Baker, Phillipsburg, NJ). W zależności od oczyszczanego wariantu polipeptydu mogą być zastosowane także inne techniki oczyszczania białka, takie jak frakcjonowanie na kolumnie do chromatografii jonowymiennej, wytrącanie etanolem, HPLC z odwróconą fazą, chromatografia na krzemionce, chromatografia na SEPHAROSE™ z heparyną, chromatografia kationowymienna lub anionowymienna na żywicy (taka jak na kolumnie z kwasem poliasparaginowym), ogniskowanie chromatograficzne, SDS-PAGE oraz wytrącanie siarczanem amonu.
Po jakimkolwiek z etapów oczyszczania mieszaninę wariantu polipeptydu będącego przedmiotem zainteresowania i zanieczyszczeń można poddać chromatografii oddziaływań hydrofobowych w niskim pH, z wykorzystaniem buforu elucyjnego w pH 2,5-4,5, dogodnie przy niskich stężeniach soli (np. od około 0-0,25 M soli).
PL 209 786 B1
E. Preparaty farmaceutyczne
Preparaty terapeutyczne wariantu polipeptydu przygotowuje się do przechowywania poprzez wymieszanie wariantu polipeptydu o pożądanym stopniu czystości z dowolnymi, farmaceutycznie akceptowanymi, nośnikami, zaróbkami lub substancjami stabilizującymi (Remington's Pharmaceutical Sciences 16th Ed., Osol, A.Ed. (1980)), w postaci preparatów liofilizowanych lub roztworów wodnych. Akceptowalne nośniki, zaróbki lub substancje stabilizujące są nietoksyczne dla przyjmujących lek w stosowanych dawkach i stężeniach, i obejmują bufory, takie jak fosforanowy, cytrynianowy i bufory innych kwasów organicznych; antyutleniacze, włączając kwas askorbinowy i metioninę; konserwanty (takie jak chlorek oktadecylodimetylobenzyloamonu; chlorek heksametonium; chlorek benzalkonium; chlorek benzetonium; fenol, alkohol butylowy lub benzylowy; parabeny alkilowe, takie jak paraben metylu lub propylu; katechol; rezorcynol; cykloheksanol; 3-pentanol oraz m-krezol); polipeptyd o niskiej masie cząsteczkowej (krótszy niż około 10 reszt); białka, takie jak albumina surowicy, żelatyna lub immunoglobuliny; hydrofilowe polimery, takie jak poliwinylopirolidon; aminokwasy, takie jak glicyna, glutamina, asparagina, histydyna, arginina lub lizyna; monosacharydy, dwusacharydy i inne węglowodany, włączając glukozę, mannozę lub dekstryny; czynniki chelatujące, takie jak EDTA; cukry, takie jak sacharoza, mannitol, trehaloza lub sorbitol, tworzące sole przeciwjony, takie jak sód,; kompleksy z jonami metali (np. kompleksy Zn-białko) i/iub surfaktanty niejonowe, takie jak TWEEN™, PLURONICS™ lub glikol polietylenowy (PEG).
Opisywany tu preparat może również zawierać więcej niż jeden związek czynny, jeżeli jest to niezbędne w przypadku danego wskazania terapeutycznego, dogodnie takie, które mają komplementarne aktywności, i które nie wpływają niekorzystnie na siebie. Cząsteczki te występują dogodnie w połączeniach, w ilościach odpowiednich dla zamierzonego celu.
Składniki czynne mogą również być zawarte w mikrokapsułkach otrzymanych, na przykład, techniką koacerwacji lub polimeryzacji międzyfazowej, na przykład, odpowiednio mikrokapsułkach hydroksymetylocelulozowych lub żelatynowych oraz z polimetakrylanu metylu, w koloidalnych układach dostarczania leku (na przykład liposomy, mikrosfery albuminowe, mikroemulsje, nano-cząsteczki i nanokapsułki) lub makroemulsje. Techniki te opisano w Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th ed., Osol, A.Ed. (1980).
Preparaty do podawania in vivo muszą być sterylne. Można to łatwo uzyskać poprzez filtrację przez sterylne błony do filtracji.
Możliwe jest przygotowanie preparatów o przedłużonym uwalnianiu. Odpowiednie przykłady preparatów o przedłużonym uwalnianiu obejmują półprzepuszczalne matryce ze stałych polimerów hydrofobowych zawierających wariant polipeptydu, przy czym matryce te mają różną postać, np. warstwy lub mikrokapsułki. Przykładami matryc o przedłużonym uwalnianiu są poliestry, hydrożele (na przykład, poli(2-hydroksyetylometakrylan) lub alkohol poliwinylowy, polilaktydy (Patent USA nr 3,773,919), kopolimery kwasu L-glutaminowego i Y-etylo'L-glutaminianu, niedegradowalny octan etyleno-winylu, degradowalne kopolimery kwasu mlekowego i kwasu glikolowego, takie jak LUPRON DEPOT™ (wstrzykiwalne mikrosfery składające się z kopolimeru kwasu mlekowego i kwasu glikolowego oraz octanu leuprolidu), oraz kwas poli-D-(-)-3-hydroksymasłowy. Podczas gdy polimery, takie jak octan etyleno-winylu i kwas mlekowy-kwas glikolowy, pozwalają na uwalnianie cząsteczek przez ponad 100 dni, to pewne hydrożele uwalniają białka przez krótsze okresy czasu. W przypadku gdy znajdujące się w kapsułkach przeciwciała pozostają w organizmie przez dłuższy czas, mogą one ulegać denaturacji lub agregacji na skutek panujących warunków wilgotności w temperaturze 37°C, powodujących brak aktywności biologicznej i możliwe zmiany immunogenności. W zależności od mechanizmu działania opracować można racjonalne strategie. Na przykład, w przypadku wystąpienia procesu agregacji, przebiegającego w wyniku powstawania międzycząsteczkowych wiązań disiarczkowych S-S poprzez wymianę grup tio-disiarczkowych, stabilizację można uzyskać poprzez modyfikację reszt sulfhydrylowych, liofilizację z kwaśnych roztworów, kontrolę wilgotności, zastosowanie odpowiednich dodatków i opracowanie specyficznych kompozycji matrycy polimerowej.
F. Nieterapeutyczne zastosowania wariantu polipeptydu
Opisany tu wariant polipeptydu może być zastosowany jako czynnik do oczyszczania przez powinowactwo. W procesie tym, wariant polipeptydu immobilizuje się jest na fazie stałej, takiej jak żywica Sephadex lub papier filtracyjny, za pomocą dobrze znanych w dziedzinie metod. Immobilizowany wariant polipeptydu kontaktuje się z próbką zawierającą oczyszczany antygen, a następnie nośnik płucze się odpowiednim rozpuszczalnikiem, usuwającym zasadniczo wszystkie składniki z próbki, za wyjątkiem oczyszczanego antygenu związanego z immobilizowanym wariantem polipeptydu. Ostatecznie,
PL 209 786 B1 nośnik płucze się odpowiednim innym rozpuszczalnikiem, takim jak bufor glicynowy, pH 5,0, który uwalnia oczyszczany antygen od wariantu polipeptydu.
Wariant polipeptydu może być również użyteczny w testach diagnostycznych, np. do wykrywania ekspresji antygenu będącego przedmiotem zainteresowania w specyficznych komórkach, tkankach lub surowicy.
Do celów diagnostycznych wariant polipeptydu zazwyczaj będzie znakowany za pomocą wykrywalnych ugrupowań. Dostępne są liczne znaczniki, które ogólnie można podzielić na następujące grupy:
(a) radioizotopy, takie jak 35S, 14C, 125I, 3H i 131I.
Wariant polipeptydu może byc znakowany izotopowo przykładowo za pomocą technik opisanych w Current Protocols in Immunology, tom 1 i 2, Coligen i wsp., Ed. Wiley-Interscience, New York, New York Pubs. (1991), a radioaktywność można mierzyć za pomocą licznika scyntylacyjnego.
(b) znaczniki fluorescencyjne, które można zastosować to chelaty metali ziem rzadkich (chelaty europu) lub fluoresceina i jej pochodne, rodamina i jej pochodne, dansyl, lissamina, fikoerytryna i barwnik Texas Red. Znaczniki fluorescencyjne można sprzęgać z wariantem polipeptydu za pomocą technik ujawnionych, na przykład, w Current Protocols in Immunology, jak powyżej. Fluorescencję można oceniać częściowo za pomocą fluorymetru.
(c) różne znaczniki typu enzym-substrat, z których część opisano w Patencie USA nr 4,257,149. Enzym, ogólnie, katalizuje chemiczną zmianę substratu chromogennego, którą można mierzyć za pomocą różnych technik. Na przykład, enzym może katalizować zmianę koloru substratu, którą można mierzyć spektrofotometrycznie. Alternatywnie, enzym może zmieniać fluorescencję lub chemiluminescencję substratu. Techniki oceny ilościowej zmian fluorescencji opisano powyżej. Substrat chemiluminescencyjny zostaje elektronowo wzbudzony w wyniku reakcji chemicznej, i może emitować następnie światło, które można mierzyć (na przykład za pomocą chemiluminometru) lub przekazuje energię na akceptor fluorescencyjny. Przykłady znaczników enzymatycznych obejmują lucyferazy (np. lucyferazę ze świetlika i lucyferazę bakteryjną; Patent USA nr 4,737,456), lucyferynę, 2,3-dihydroftalazynodiony, dehydrogenazę jabłczanową, ureazę, peroksydazę, taką jak peroksydaza chrzanowa (HRPO), alkaliczną fosfatazę, β-galaktozydazę, glukoamylazę, lizozym, oksydazy sacharydów (np. oksydazę glukozy, oksydazę galaktozy i dehydrogenazę glukozo-6-fosforanową) oraz heterocykliczne oksydazy (takie jak urykaza i oksydaza ksantynowa), laktoperoksydaza, mikroperoksydaza, itp. Techniki sprzęgania enzymów z przeciwciałami opisano w O'Sullivan i wsp., Methods for the Preparation of Enzyme-Antybody Conjugates for use in Enzyme Immunoassay, Methods in Enzym, (ed J.Langone&H.Van Vunakis), Academic Press, New York, 73: 147-166 (1981).
Przykłady połączeń enzym-substrat obejmują, na przykład:
(i) Peroksydazę chrzanową (HRPO) i peroksydazę wodorową jako substrat, przy czym peroksydaza wodorowa utlenia prekursor barwnika (np. diaminę ortofenylenu (OPD) lub chlorowodorek 3,3',5,5'-tetrametylobenzydyny (TMB));
(ii) Alkaliczną fosfatazę (AP) i fosforan paranitrofenylu jako substrat chromogenny; i (iii) β-D-galaktozydazę (β-D-Gal) i substrat chromogenny (np. p-nitrofenylo-e-D-galaktozydaza) lub substrat fluorogenny (4-metylolumbelliferylo-e-D-galaktozydaza).
Istnieją również liczne inne połączenia enzym-substrat, znane specjalistom w dziedzinie. Ogólny ich przegląd można znaleźć w Patencie USA nr 4,257,149 i 4,318,980.
Znacznik może być czasami sprzęgany z wariantem polipeptydu w sposób pośredni. Specjalistom w dziedzinie znane są liczne techniki odpowiednie do tego celu. Na przykład, wariant polipeptydu może być sprzęgany z biotyną, a jakikolwiek z trzech wymienionych powyżej grup znaczników może być sprzęgany z awidyną i odwrotnie. Biotyna ulega selektywnemu wiązaniu z awidyną, co powoduje, że znacznik może być sprzęgany z wariantem polipeptydu w sposób pośredni. Alternatywnie, w celu sprzęgania pośredniego znacznika z wariantem polipeptydu, wariant polipeptydu sprzęga się z małym haptenem (np. digoksyną), a jeden z wymienionych powyżej znaczników sprzęga się ze skierowanym przeciwko cząsteczce haptenu wariantem polipeptydu (np. przeciwciałem przeciwko digoksynie). Zatem, można przez to uzyskać pośrednie sprzęganie znacznika z wariantem polipeptydu.
W innym rozwiązaniu nie jest konieczne znakowanie wariantu polipeptydu, a jego obecność wykrywa się z użyciem znakowanego przeciwciała wiążącego się z wariantem polipeptydu.
Opisany tu wariant polipeptydu może być wykorzystany w jakiejkolwiek znanej metodzie analizy, takiej jak analiza wiązania kompetycyjnego, bezpośrednie i pośrednie analizy kanapkowe i immu38
PL 209 786 B1 noprecypitacyjne. Zola, Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques, 147-158 (CRC Press, Inc. 1987).
Wariant polipeptydu może być także wykorzystany w testach diagnostycznych in vivo. Ogólnie, wariant polipeptydu jest znakowany radioizotopowo (tak jak 111ln, 99Tc, 14C, 131I, 125I, 3H, 32P lub 35S), co pozwala na zlokalizowanie antygenu lub eksprymującej go komórki za pomocą immunoscyntygrafii.
G. Zastosowania wariantu polipeptydu in vivo
Opisany tu wariant polipeptydu może być wykorzystany w leczeniu ssaków, np. pacjentów cierpiących na choroby lub zaburzenia lub predysponowanych do takich chorób lub zaburzeń, gazie podawanie wariantu polipeptydu mogłoby przynieść korzyść. Wiele stanów można leczyć z zastosowaniem wariantu polipeptydu i obejmują one raka (np. gdzie wariant polipeptydu wiąże się z receptorem HSR2, CD20 lub czynnik wzrostu śródłonka naczyniowego (VEGF)); alergie, takie jak astma (przeciwciało anty-IgE) oraz zaburzenia zależne od LFA1 (np. gdzie wariantem polipeptydu jest przeciwciało anty-LFA-1 lub anty-ICAM-1), itp.
W przypadku gdy przeciwciało wiąże się z receptorem HER2, zalecanym zaburzeniem jest rak z ekspresją HER2, np. łagodny lub złośliwy guz wykazujący nadekspresję receptora HER2. Raki te obejmują, lecz bez ograniczenia, raka sutka, raka płaskokomórkowego, raka drobnokomórkowego płuc, raka niedrobnokomórkowego płuc, raka przewodu żołądkowo-jelitowego, raka trzustki, glejaka, raka szyjki, raka jajników, raka pęcherza, wątrobiaka, raka okrężnicy, raka jelita grubego, raka śluzówki macicy, raka ślinianek, raka nerki, raka wątroby, raka prostaty, raka sromu, raka tarczycy, raka wątroby i różnych typów nowotworów głowy i szyi.
Zgodnie z niniejszym opisem możliwe jest otrzymanie polipeptydu zawierającego wariant regionu Fc o udoskonalonej lub zredukowanej aktywności ADCC. Cząsteczki takie znajdą zastosowanie w leczeniu różnorodnych zaburzeń.
Na przykład, wariant polipeptydu o wzmocnionej aktywności ADCC może być zastosowany do leczenia chorób lub zaburzeń, gdzie pożądane jest zniszczenie lub wyeliminowanie tkanki lub obcego mikroorganizmu. Na przykład, taki polipeptyd może znaleźć zastosowanie w leczeniu raka, zaburzeń zapalnych, zakażeń (np. bakteryjnych, wirusowych, grzybowych lub drożdżowych) lub innych stanów (takich jak wole), gdzie pożądane jest usunięcie tkanki, itp.
W przypadku gdy wariant polipeptydu wykazuje zredukowaną aktywność ADCC, może on być wykorzystany do leczenia chorób lub zaburzeń, gdzie pożądane jest zastosowanie polipeptydu zawierającego region Fc o dłuższym okresie półtrwania, przy czym dogodnie polipeptyd nie wykazuje niepożądanych funkcji efektorowych. Na przykład, polipeptyd zawierający region Fc może być przeciwciałem skierowanym przeciwko czynnikowi tkankowemu (TF); przeciwciałem skierowanym przeciwko IgE i przeciwciałem skierowanym przeciwko integrynie (np. przeciwciałem anty-a4e7). Pożądanym mechanizmem działania takich polipeptydów zawierających region Fc może być blokowanie par wiążących ligand-receptor. Ponadto, polipeptyd zawierający region Fc o zredukowanej aktywności ADCC może być agonistą przeciwciała.
Wariant polipeptydu podaje się za pomocą dowolnych w jakikolwiek możliwch środków, włączając podawanie pozajelitowe, podskórne, dootrzewnowe, dopłucne i donosowe, a w razie potrzeby miejscowego leczenia immunosupresyjnego podawanie w obrębie zmiany. Wlewy pozajelitowe obejmują podawanie domięśniowe, dożylne, dotętnicze, dootrzewnowe lub podskórne.
Ponadto, wariant polipeptydu podaje się odpowiednio drogą wlewu pulsowego, szczególnie w malejących dawkach wariantu polipeptydu. Dawkę podaje się dogodnie przez wstrzyknięcia, a w szczególności wstrzyknięcia dożylne lub podskórne, co częściowo zależy od tego czy czas podawania jest krótki czy przewlekły.
W przypadku profilaktyki lub leczenia choroby odpowiednie dawki wariantu polipeptydu bedą zależały od typu leczonej choroby, stopnia jej ciężkości i przebiegu, od tego czy podawanie wariantu polipeptydu ma charakter profilaktyczny czy terapeutyczny, poprzednio stosowanej terapii, historii choroby pacjenta i odpowiedzi na wariant polipeptydu oraz decyzji lekarza prowadzącego. Wariant polipeptydu podaje się pacjentowi jednorazowo lub w seriach.
W zależności od typu i ciężkości choroby wstępną dawkę do podania pacjentowi stanowi około 1 μg/kg do 15 mg/kg (np. 0,1-20 mg/kg) wariantu polipeptydu w zależności przykładowo od tego czy podawanie jest jednokrotne czy w kilku oddzielnych dawkach lub przez wlew ciągły. Typowa dzienna dawka wynosi w zakresie od około 1 μg/kg do 100 mg/kg lub więcej, zależnie od wymienionych powyżej czynników. W przypadku podawania wielokrotnego przez okres kilku dni lub dłuższy, w zależności od stanu, leczenie kontynuuje się aż do momentu zahamowania występowania objawów choroboPL 209 786 B1 wych. Jednakże użyteczne są również inne schematy dawkowania. Postęp terapii łatwo monitoruje się za pomocą konwencjonalnych technik i analiz.
Kompozycję wariantu polipeptydu otrzymuje się, dawkuje i podaje w zgodzie z dobrą praktyką lekarską. Czynniki, które należy rozważyć w tym kontekście to szczególnie choroba do leczenia, szczególny ssak do leczenia, stan kliniczny poszczególnego pacjenta, przyczyna zaburzenia, miejsce dostarczenia czynnika, sposób podawania, schemat podawania i inne czynniki znane lekarzom.
„Terapeutycznie skuteczna ilość wariantu polipeptydu, którą należy podać będzie ustalana ogólnie na podstawie wymienionych czynników, i stanowi minimalną ilość niezbędną do zapobiegnięcia, złagodzenia lub wyleczenia choroby lub zaburzenia. Wariant polipeptydu nie musi być, ale może być otrzymany wraz z jednym lub więcej czynnikami stosowanymi obecnie do zapobiegania lub leczenia danego zaburzenia. Skuteczna ilość takich dodatkowych czynników uzależniona będzie od ilości wariantu polipeptydu obecnego w preparacie, typu zaburzenia lub leczenia i innych dyskutowanych powyżej czynników. Stosuje się je, ogólnie, w takich samych dawkach i w taki sam sposób, jak wcześniej to opisano, lub stosuje się około od 1 do 99% opisanych powyżej dawek.
Wynalazek będzie bardziej zrozumiały w kontekście zamieszczonych poniżej przykładów. Przykładów tych nie należy jednak interpretować jako ograniczających zakres wynalazku. Wszystkie odnośniki literaturowe i odwołania do patentów włączone są tu przez odesłanie.
P r z y k ł a d 1
Analiza wiązania receptora o niskim powinowactwie
Analiza ta określa wiązanie regionu Fc IgG z rekombinowanymi podjednostkami α FcyRIIA, FcyRIIB i FcyRIIA, ekspres jonowanymi jako białko fuzyjne ze znakowaną His6 S transferazą glutationu (GST). Ze względu na to, że powinowactwo regionu Fc IgG1 względem FcyRI jest rzędu nanomoli, wiązanie wariantów Fc IgG1 można mierzyć za pomocą miareczkowania monomeru IgG i pomiaru wiązania IgG z przeciwciałem poliklonalnym anty-IgG w standardowym teście ELISA (Przykład 2, poniżej). Jednakże powinowactwo pozostałych członków rodziny FcyR, tj. FcyRIIA, FcyRIIB i FcyRIIIA względem IgG jest rzędu mikromolarnego i wiązania tych receptorów z monomerem IgG1 nie można mierzyć za pomocą testu ELISA.
W poniższej analizie wykorzystuje się warianty Fc rekombinowanego przeciwciała anty-IgE E27 (Figury 4A i 4B), które po wymieszaniu z ludzką IgE w stosunku molowym 1:1, tworzą stabilny heksamer, składający się z trzech cząsteczek anty-IgE i trzech cząsteczek IgE. Otrzymano rekombinowaną chimerową postać IgE (chimerową IgE), składającą się z regionu Fc ludzkiej IgE i Fab przeciwciała anty-VEGF, (Presta i wsp. Cancer Research 57: 4593-4599(1997)), która wiąże się z dwiema cząsteczkami VEGF na mol przeciwciała anty-VEGF. Po dodaniu ludzkiego VEGF w stosunku molowym 2:1 do chimerowych heksamerów IgE:E27, heksamery łączą się w kompleksy o większej masie cząsteczkowej poprzez oddziaływanie chimerowe IgE:VEGF. Składnik E27 tego kompleksu wiąże się z podjednostkami α FcyRIIA, FcyRIIB i FcyRIIIA z silniejszą zachłannością wiązania, co umożliwia ich wykrycie w teście ELISA.
Materiały i metody
Pokrywanie receptorem: Podjednostki α receptora Fcy eksprymowane były jako białka fuzyjne GST domen zewnątrzkomórkowych (ECD) znakowanych His6 w komórkach 293, dzięki czemu otrzymano białko fuzyjne ECD-6His-GST (Graham i wsp., J.Gen.Virol. 36: 59-74 (1977) i Gorman i wsp., DNA Prot.Eng.Tech. 2:3-10 (1990)), które oczyszczono na kolumnie chromatograficznej Ni-NTA (Qiagen, Australia) i przez wymianę buforu na buforowany fosforanem roztwór soli fizjologicznej (PBS). Stężenia określano na podstawie absorpcji przy 280 nm, z użyciem współczynników ekstynkcji ustalonych w analizie składu aminokwasowego. Płytki Nunc F96 maxisorb pokrywano receptorami (Nr kat. 439454) w ilości 100 ng na studzienkę poprzez dodanie 100 μl białka fuzyjnego receptor-GST w stężeniu 1 μg/ml w PBS i inkubowano przez 48 godzin w 4°C. Przed analizą płytki płukano 250 μl 3x buforu do płukania (PBS, pH 7,4 zawierającego 0,5% TWEEN 20TM) i blokowano za pomocą 250 μl buforu do analizy (50 mM buforowanego Tris roztworu soli fizjologicznej, 0,05% TWEEN 20™, 0,5% albumina wołowa klasy odpowiedniej do RIA (Sigma A7888) oraz 2 mM EDTA, pH 7,4).
Tworzenie kompleksów immunologicznych: równe molowe ilości (1:1) E27 i rekombinowanej chimerowej IgE, które wiążą dwa mole rekombinowanego ludzkiego VEGE na mol chimerowej IgE dodano do próbki polipropylenowej 12 x 75 mm w PBS i zmieszano przez obracanie przez 30 minut w temperaturze 25°C. Heksamery E27 (anty-IgE)/chimerowa IgE (IGE) powstają w czasie inkubacji. Rekombinowany ludzki VEGF (postać 165, MW 44000) dodano w ilości molowej 2:1 względem stężenia IgE i zmieszano przez obracanie przez dodatkowe 30 minut w 25°C. Wiązanie VEGF-chimerowa
PL 209 786 B1
IgE łączy heksamery E27:chimerowa IgE w kompleksy o większej masie cząsteczkowej, które wiążą podjednostki FcyR α ECD na powleczonych płytkach poprzez regiony Fc przeciwciała E27.
Kompleksy E27:chimerowa IgE:VEGF: (stosunek molowy 1:1:2) dodano do powleczonych podjednostek α FcyR płytek w stężeniu E27 wynoszącym 5 μq i 1 μg wszystkich IgG w czterech powtórzeniach w buforze do analizy i inkubowano przez 120 minut w temp. 25°C na wytrząsarce rotacyjnej.
Wykrywanie kompleksów: Płytki płucze się pięciokrotnie buforem do płukania w celu usunięcia niezwiązanych kompleksów a wiązanie IgG wykrywa się przez dodanie 100 μl koniugatu peroksydazy HRP z kozią anty-ludzką IgG (γ) specyficzną wobec łańcucha ciężkiego (Boehringer Mannheim 1814249) w stosunku 1: 10000 w buforze do analizy i inkubuje przez 90 minut w temp. 25°C na wytrząsarce rotacyjnej. Płytki płucze się pięciokrotnie buforem do płukania w celu usunięcia niezwiązanej HRP koziej anty-ludzkiej IgG, a związane anty-IgG wykrywa się przez dodanie 100 μl roztworu substratu (0,4 mg/ml dichlowodorku o-fenylenodiaminy, Sigma P6912, 6 mM H2O2 w PBS) i inkubowano przez 8 minut w temp. 25°C. Reakcję enzymatyczną zatrzymuje się przez dodanie 100 μl 4,5 N H2SO4 a produkty barwne mierzy się w 490 nm na 96 studzienkowym densytometrze płytkowym (Molecular Devices). Związanie kompleksów wariant-E27 przedstawiono jako procent kompleksu zawierającego E27 dzikiego typu.
P r z y k ł a d 2
Identyfikacja unikalnych miejsc wiązania C1q w ludzkim przeciwciale IgG
W prezentowanym badaniu zidentyfikowano mutacje w domenie CH2 ludzkiego przeciwciała IgG1, C2B8 (Reff i inni, Blood 83:435 (1994)), które znoszą wiązanie przeciwciała C1q, ale ani nie zmieniają konformacji przeciwciała, ani nie wpływają na wiązanie każdego z FcyR. Poprzez mutagenezę z użyciem skanowania alaniny zidentyfikowano pięć wariantów IgG1, D270K, D270V, K322A, P329A oraz P331, które nie były lityczne i które zmniejszyły wiązanie C1q. Wyniki sugerowały, że rdzeniowe miejsca wiązania C1q w ludzkiej IgG1 są różne od miejsc w mysich IgG2b. Dodatkowo stwierdzono, że K322A, P329A oraz P331A wiążą się normalnie z antygenem CD20 i czterema receptorami Fc, FcyRI, FcyRII, FcyRIII oraz FcYRn.
Materiały i metody
Tworzenie wariantów C2B8: Użyto chimerowe łańcuchy ciężkie i lekkie przeciwciała anty-CD20, C2B8, (Reff i inni, Blood 83:435 (1994)), subklonowane oddzielnie do wcześniej opisanych wektorów PRK (Gorman i inni, DNA Protein Eng. Tech. 2:3 (1990). Poprzez mutagenezę ukierunkowaną (Kunkel i inni, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82: 488 (1937)) skonstruowano warianty otrzymane przez skanowanie alaniny regionów Fc w łańcuchu ciężkim. Plazmidy łańcucha ciężkiego oraz lekkiego kotransfekowano do transformowanej adenowirusem linii komórek embrionalnych nerki człowieka jak to wcześniej opisano (Werther i inni, J. Immunol. 157:4986 (1996)). Pożywki zmieniano na wolne od surowicy 24 godzinny po transfekcji, a po 5 dniach zebrano wydzielone przeciwciało. Przeciwciała oczyszczano przy użyciu Protein A-SEPHAROSE CL-4B™ (Pharmacia), zmieniono bufor i zatężono do 0,5 ml z PBS przy użyciu Centricon-30 (Amicon) i przechowywano w 4°C. Stężenie przeciwciał określono przy użyciu ELISA z wiązaniem wszystkich Ig.
ELISA z wiązaniem C1q: 96 studzienkowe płytki Costar pokrywano przez noc C2B8 w temp. 4°C w znanych stężeniach w buforze do pokrywania (0,05 M bufor z węglanem sodu), pH 9. Następnie płytki płukano trzykrotnie PBS/ 0,05% TWEEN 20™, pH 7,4 i blokowano 200 μl rozcieńczalnika do ELISA bez timerosalu (0,1 M NaPO4/0,1 M NaCl/ 0,1% żelatyna/ 0,05% Tween 20™/ 0,05% Proclin 300) przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej. Płytki płukano trzykrotnie buforem do płukania, do każdej studzienki dodano 100 μl z 2 μg/ml C1q (Quidel, San Diego, CA) i inkubowano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Płytkę następnie płukano sześciokrotnie buforem do płukania, do każdej studzienki dodano 100 μl rozcieńczonego 1:1000 koniugatu peroksydazy z przeciwciałem owczym przeciwko C1q (Biodesign) i inkubowano w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę. Płytki ponownie sześciokrotnie płukano buforem do płukania i dodano 100 μl buforu substratu (PBS/ 0,012% H2O2) zawierającego OPD (dichlorowodorek o-fenylenodiaminy) (Sigma). Reakcja utleniania, obserwowana dzięki wystąpieniu żółtego koloru, przebiegała przez 30 minut i zatrzymano ją przez dodanie 100 μl 4,5 N H2SO4. Następnie odczytano absorbancję przy (492-405)nm przy użyciu czytnika mikropłytek (SPCTRA MAX 250™, Molecular Devices Corp.). Równolegle analizowano odpowiednie kontrole (tj. test ELISA przeprowadzono bez C1q dla każdego użytego stężenia C2B8 a ponadto przeprowadzono ELISA bez C233). W przypadku każdego wariantu mierzono wiązanie C1q przez naniesienie na wykres absorbancji (492-405) nm względem stężenia C2B8 w μg/ml przy użyciu
PL 209 786 B1
4-parametrowego programu do dopasowywania do krzywych (KALEIDAGRAPH™) i porównanie z wartością EC50.
Analiza cytotoksycznosci zależnej od dopełniacza (CDC). Analizę tę przeprowadzono jak opisano to wcześniej (Gazzano-Santoro i inni, J. Immunol. Methods 202:163 (1996)). Różne stężenia C2B8 (0,08-20 pg/ml) rozcieńczono buforem RHB (RPMI 1640/ 20 mM HEPES (pH 7,2)/2 mM Glutamina 0,1% BSA/ 100 pg/ m. gentamycyna). Ludzki dopełniacz (Quidel) rozcieńczono w stosunku 1:3 w buforze RHB, a komórki WIL2-S (dostępne z ATCC, Manassas, VA), które eksprymują antygen CD20, rozcieńczono do gęstości 1x106 komórek/ml buforem RHB. 150 pl mieszaniny zawierające równe objętości C2B8, rozcieńczonego ludzkiego dopełniacza oraz komórek WIL2-S dodano do płaskodennej 96-studzienkowej płytki do hodowli tkankowej i inkubowano przez 2 godziny w temp. 37°C i 5% CO2 w celu ułatwienia lizy komórek zależnej od dopełniacza. 50 pl barwnika alamar blue (Accumed International) dodano do każdej studzienki i inkubowano przez noc w temperaturze 37°C. Następnie zmierzono absorbancję przy użyciu 96-studzienkowego fluorometru z wzbudzeniem przy 530 nm i emisją przy 590 nm. Jak opisał to Gazzano-Santoro i inni, wyniki wyrażono we względnych jednostkach fluoroscencji (RFU). Stężenie próbek obliczano z krzywej standardowej dla C2B8 a procent aktywności w porównaniu do dzikiego typu C2B8 opisano dla każdego wariantu.
Siła wiązania CD20 wariantów C2B8: Wiązanie C2B8 oraz wariantów do antygenu CD20 testowano przy użyciu wcześniej opisanej metody (Reff i inni, (1994) supra, Gazzano - Santoro i inni, (1996), supra). Komórki WIL2-S hodowano przez 3-4 dni do gęstości komórkowej wynoszącej 1x 106 kom./ml. Komórki płukano i wirowano dwa razy w buforze FACS (PBS/0,1% BSA/ 0,02% NaN3) i zawieszono ponownie do gęstości komórkowej wynoszącej 5x 106 komórek/ml. 200 pl komórek (5 x 106 kom/ml) oraz 20 pl rozcieńczonych próbek C2B8 dodano do 5 ml probówek i inkubowano w temperaturze pokojowej przez 30 minut z wytrząsaniem. Następnie mieszaninę płukano 2 ml zimnego buforu FAC3, wirowano i powtórnie zawieszono w 200 pl zimnego buforu FACS. Do zawiesiny dodano 10 pl koziego anty-ludzkiego IgG-FITC (American Qualex Labs.) i mieszaninę inkubowano w ciemności w temperaturze pokojowej przez 30 minut z wytrząsaniem. Po inkubacji mieszaninę płukano 2 ml buforu FACS, wirowano i ponownie zawieszono w 1 ml zimnego buforu utrwalającego (1% formaldehyd w PBS). Próbki analizowano na cytometrze przepływowym a wyniki wyrażono jako względne jednostki fiuoroscencji (RFU) i przedstawiono na wykresie względem stężeń przeciwciał przy użyciu 4 parametrowego programu do dopasowywania do krzywych (KALEIDAGRAPH™). Wartości dla EC50 są wyrażone jako procent wartości dla referencyjnego materiału CD28.
Test ELISA wiązania FcyRI: fuzję GST- podjednostka α FcyRI przeniesiono na płytki Nunc F96 maxisorb (nr kat. 439454) przez dodanie 100 pl fuzji receptor-GST w stężeniu 1 pg/ml w PBS i inkubowano przez 48 godzin w temp. 4°C. Przed testem płytki trzykrotnie płukano 250 pl buforu do płukania (PBS, pH 7,4, zawierający 0,5% TWEEN 20™) i blokowano 250 pl buforu do analizy (sól fizjologiczna buforowana 50 mM Tris, 0,05% TWEEN 20™, 0,5% albumina wołowa klasy odpowiedniej do RIA (Sigma A7888) i 2 mM EDTA o pH 7,4). Próbki rozcieńczono do 10 pg/ml w 1 ml buforu do analizy i dodano do płytek pokrytych podjednostką α FcyRI i inkubowano przez 120 minut w temp. 25°C na wytrząsarce rotacyjnej. Płytki płukano pięciokrotnie buforem do płukania w celu usunięcia niezwiązanych kompleksów a wiązanie IgG wykrywano przez dodanie 100 pl peroksydazy HRP sprzęgniętej z kozim anty-ludzkim przeciwciałem IgG (γ) specyficznym dla łańcucha ciężkiego (Boehringer Mannheim 1814249) w 1:10000 w buforze do analizy i inkubowano przez 90 minut w temperaturze 25°C na wytrząsarce rotacyjnej. Płytki płukano pięciokrotnie buforem do płukania w celu usunięcia niezwiązanych HRP kozich anty-ludzkich IgG, a związane anty-IgG wykrywano przez dodanie 100 pl roztworu substratu (0,4 mg/ml o-dichlorowodorek fenylenodiaminy, Sigma P6912, 6 mM H2O2 w PBS) inkubując przez 8 minut w temperaturze 25°C. Reakcję enzymatyczną zatrzymano przez dodanie 100 pl 4,5 N H2SO4 a barwne produkty oznaczono przy 490 nm na 96-studzienkowym densytometrze płytkowym (Molecular Device). Wiązanie wariantu wyrażono jako procent cząsteczki dzikiego typu.
Analizę ELISA wiązania FcyRII oraz III przeprowadzono jak opisano w przykładzie 1 powyżej.
Aby zmierzyć zdolność wiązana FcRn wariantów IgG płytki ELISA pokryto 2 pg/ml streptawidyny (Zymed, South San Francisco) w 50 mM buforu węglanowego, pH 9,6 w temperaturze 4°C przez noc, i blokowano za pomocą PBS-0,5% BSA, pH 7,2 w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę. Biotynylowane FcRn (wytwarzane z użyciem biotyno-X-NHS, z Research Organics, Cleveland, OH i użyte w ilości 1-2 pg/ml) w PBS-0,5% BSA, 0,05% polisorbatu 20, pH 7,2, dodano do płytki i inkubowano przez jedną godzinę. Do płytki dodano dwukrotne rozcieńczenia seryjne standardu IgG (1,6-100 ng/ml) lub wariantów w PBS-0,5% BSA, 0,05% polisorbatu 20, pH 6,0 i inkubowano przez
PL 209 786 B1 dwie godziny. Związane IgG wykrywano za pomocą znakowanego peroksydazą koziego F(ab)' antyludzki IgG F(ab)'2 w powyższym buforze o pH 6,0 (Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA), a następnie dodano 3,3',5,5'-tetrametylobenzydynę (Kirgaard & Perry Laboratories) jako substrat. Płytki płukano pomiędzy etapami PBS-0,05% polisorbatu 20 w pH albo 7,2 albo 6,0. Absorbancję odczytywano przy 450 nm na czytniku płytek Vmax (Molecular Devices, Menlo Park, CA). Krzywą miareczkowania dopasowano za pomocą czteroparametrowego programu do dopasowywania krzywych wykorzystującego regresję nieliniową (KaleidaGraph, Synergy software, Reading, PA). Obliczono stężenia wariantów IgG odpowiadające środkowemu punktowi absorbancji krzywej miareczkowania standardu a następnie podzielono przez stężenie standardu odpowiadające środkowemu punktowi absorbacji krzywej miareczkowania standardu.
Wyniki oraz dyskusja
Dzięki mutagenezie skanowania alaniny skonstruowano kilka pojedynczych mutacji punktowych w domenie CH2 C2B8, rozpoczynając od E318A, K320A i K322A. Wszystkie skonstruowane warianty normalnie wiązały się do antygenu CD20 (Tabela 3).
T a b e l a 3
wt | E318A | K320A | K322A | P329A | P331A | |
FcRn | + | + | + | + | ||
CD20 | + | + | + | + | + | + |
FcyRI | + | + | + | + | + | + |
FcyRII | + | + | + | + | + | + |
FcyRIII | + | + | + | + | + | + |
*C1q | + + + | + + | + + + | - | - | - |
CDC | + | + | + | - | - | - |
(+) oznacza wiązanie a (-) oznacza zniesione wiązanie * w przypadku wiązania C1q każ dy + jest równoważny w przybliżeniu 33% wiązania.
Tam gdzie analizowano ludzki dopełniacz względem przeciwciała z ludzkim Fc zdolność E318A oraz K320A do aktywowania dopełniacza była zasadniczo jednakowa jak w przypadku C2B8 typu dzikiego (Tabela 3). W przypadku porównania do C2B8 typu dzikiego wydaje się, iż istnieje niewielka różnica w wiązaniu E318A i K320A do C1q. Zauważono tylko 10% zmniejszenie wiązania K320A i około 30% zmniejszenie wiązania E318A do C1q (Figura 2). Wyniki te wskazują, że wpływ substytucji E318A oraz K320A na aktywację dopełniacza i wiązanie C1q jest minimalny. Ludzką IgG1 z C2B8 zastąpiono ludzką IgG2 i użyto jako kontrolę ujemną w badaniach wiązania C1q. Wariant IgG2 wydaje się posiadać o wiele mniejsze powinowactwo do C1q niż warianty E318A i K320A (Figura 2). Zatem wyniki wykazują, że E318 oraz K320A nie stanowią rdzeniowych miejsc wiązania C1q dla ludzkiej IgG1. Odwrotnie substytucja K322A znacząco wpłynęła na zarówno aktywność dopełniacza, jak i wiązanie C1q. Wariant K322A nie posiadał aktywności CDC podczas analizy w powyższym teście CDC, wykazywał ponad 100-krotnie niższe wiązanie z C1q niż C2B8 typu dzikiego (figura 2). W układzie ludzkim K322 jest jedyną resztą spośród zaproponowanych rdzeniowych miejsc wiązania C1q, która wydawała się posiadać znaczący wpływ na aktywację dopełniacza i wiązanie C1q.
Ze względu na to, że badania Duncan'a oraz Winter'a przeprowadzono przy użyciu mysiej IgG2b a powyższe rezultaty ujawniły, że K320 oraz E318 w ludzkiej IgG1 nie są zaangażowane w wiązanie C1q, nie wiążąc się przy tym z żadną teorią, powyższe wyniki sugerują, iż region wiązania C1q w mysich IgG jest inny niż w ludzkich. Aby zbadać to bardziej, a również aby zidentyfikować dodatkowe warianty, które nie wiążą z C1q a zatem nie aktywują dopełniacza, skonstruowano kilka innych mutacji punktowych w sąsiedztwie K322, co oceniono na podstawie struktury trójwymiarowej Fc C2B8. Uzyskane warianty K274A, N276A, Y278A, S324A, P329A, P331A, K334A oraz T335A oceniano pod kątem ich zdolności do wiązania z C1q, a także aktywacji dopełniacza. Wiele z tych substytucji miało mały wpływ na wiązanie C1q lub aktywację dopełniacza, lub nie miało żadnego wpływu na takie wiązanie lub aktywację. W powyższych testach warianty P329A oraz P331A nie aktywowały dopełniacza i obniżały wiązanie C1q. Wariant P331A nie aktywował dopełniacza i wykazywał około 60-krotnie
PL 209 786 B1 słabsze wiązanie z C1q (Figura 3) w porównaniu do C2B8 typu dzikiego (Figura 2). Zakres stężenia wariantów przeciwciał użyty na Figurze 3 rozszerzono do 100 μg/ml w celu zaobserwowania wysycenia wiązania C1q z wariantem P331A. Mutacja P329A powoduje, że przeciwciało nie aktywuje dopełniacza i wykazuje ponad stukrotne obniżenie wiązania z C1q (figura 3) w porównaniu do C2B8 typu dzikiego (Figura 2).
Warianty, które nie wiązały się z C1q a zatem nie aktywowały dopełniacza badano pod kątem ich zdolności do wiązania receptorów Fc: FcyRI, FcyRIIA, FcyRIIB, FcyRIIIA oraz FcRn. To szczególne badanie przeprowadzono przy zastosowaniu przeciwciała humanizowanego anty-IgE, przeciwciała IgG1 z tymi mutacjami (zobacz przykład 1 powyżej). Wyniki ujawniły, że warianty K322A oraz P329A wiążą się ze wszystkimi receptorami Fc w tym samym stopniu co białko typu dzikiego (Tabela 4). Jednakże zauważono niewielkie obniżenie wiązania P331A z FcyRIIB.
Podsumowując, zidentyfikowano dwie substytucje aminokwasowe w końcowym regionie COOH domeny CH2 ludzkiej IgG1, K322A oraz P329A, które powodują ponad 100-krotne obniżenie wiązania z C1q, i które nie aktywują szlaku CDC. Te dwa warianty, K322A oraz P329A, wiążą się z wszystkimi receptorami Fc z takim samym powinowactwem jak przeciwciało typu dzikiego. Bazując na wynikach przedstawionych w Tabeli 4, i nie wiążąc się z żadną teorią, proponuje się, iż epicentrum wiązania C1q ludzkiej IgG1 jest umiejscowione wokół K322, P329 oraz P331 i jest inne niż epicentrum mysiej
IgG2b, które składa się z E318, K320 oraz K322.
T a b e l a 4
wt | E318A | K320A | K322A | P329A | P331A | |
CD20 | 100 | 89 | 102 | 86 | 112 | 103 |
aFcyRI | 100 | 93 | 102 | 90 | 104 | 74 |
aFcyRIIA | 100 | 113 | 94 | 109 | 111 | 86 |
aFcyRIIB | 100 | 106 | 83 | 101 | 96 | 58 |
aFcyRIII | 100 | 104 | 72 | 90 | 85 | 73 |
CDC | 100 | 108 | 108 | brak | brak | brak |
a
W przypadku wiązania z FcyR warianty utworzono z wykorzystaniem tła E27 (anty-IgE).
Wyniki przedstawiono jako procent dzikiego typu.
Przy zastosowaniu sposobów opisanych w prezentowanym przykładzie zidentyfikowano ponadto inną resztę zaangażowaną w wiązanie z ludzkim C1q. Resztę D270 zastąpiono lizyną i waliną w celu wytworzenia odpowiednio wariantów D270K i D270V. Warianty wykazywały zarówno mniejsze wiązanie z ludzkim C1q (Figura 6), jak również były nielityczne (Figura 7). Oba te warianty wiązały się z antygenem CD20 normalnie i wywoływały ADCC.
P r z y k ł a d 3
Warianty o zwiększonym wiązaniu C1q
Następujące badanie pokazuje, że substytucja reszt w pozycjach K326, A327, E333 oraz K334 skutkowała powstaniem wariantów o zwiększonym o co najmniej 30% wiązaniu z C1q w porównaniu do przeciwciała typu dzikiego. Wskazane reszty K326, A327, E333 oraz K334 są potencjalnymi miejscami do poprawy skuteczności przeciwciał ze szlaku CDC. Celem tego badania była poprawa aktywności CDC przeciwciała przez wzrost wiązania z C1q. Poprzez mutagenezę ukierunkowaną na reszty K326 oraz E333 skonstruowano kilka wariantów o zwiększonym wiązaniu z C1q. Reszty, w porządku zwiększonego wiązania w przypadku K326 to K<V<E<A<G<D<M<W, a reszty w porządku zwiększonego wiązania w przypadku E333 to E<Q<D<V<G<A<S. Skonstruowano cztery warianty K326M, K326D, K326D, K326E oraz E333S, które wykazywały co najmniej dwukrotny wzrost wiązania C1q w porównaniu do typu dzikiego. Wariant K326W wykazywał co najmniej pięciokrotny wzrost wiązania z C1q.
Warianty przeciwciała C2B8 typu dzikiego otrzymano jak opisano to w przykładzie 2. Kolejne przeciwciało kontrolne, C2B8 typu dzikiego wytworzone w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) zasadniczo tak jak opisano w Patencie USA nr 5,736,134, zawarto w teście ELISA wiązania C1q w celu potwierdzenia czy wt CdB8 produkowane w linii komórek nerki 293 wykazują taką samą
PL 209 786 B1 aktywność wiązania C1q jak przeciwciało wytwarzane w CHO (zobacz CHO- wt- CDB8 na Figurze 8). Testy ELISA wiązania C1q, CDC oraz potencjału wiązania CD20 w tym przykładzie przeprowadzono tak jak opisano w przykładzie 2 powyżej.
Jak pokazano na Figurze 8 substytucja alaniny przy K326 i E333 w C2B8 skutkowała powstaniem wariantów, które wykazywały około 30% wzrost wiązania z C1q.
Skonstruowano kilka innych pojedynczych wariantów z mutacjami punktowymi przy K326 i E333, i przetestowano je pod kątem ich zdolności wiązania z C1q i aktywacji dopełniacza. Wszystkie skonstruowane warianty normalnie wiązały się z antygenem CD20.
W przypadku K326, inne wytworzone warianty z pojedynczymi mutacjami punktowymi to K326A, K326D, K326E, K326G, K326V, K326M oraz K326W. Jak pokazano to na Figurze 9 wszystkie te warianty wiązały się z C1q z lepszym powinowactwem niż przeciwciało typu dzikiego. K326W, K326M, K326D oraz K326E wykazywały co najmniej dwukrotny wzrost wiązania z C1q (Tabela 5). Spośród wariantów K326, wariant K326W wykazywał najlepsze powinowactwo do C1q.
T a b e l a 5
Wariant | wartość EC50 |
typ dziki | 1,53 |
K326V | 1,30 |
K326A | 1,03 |
K326E | 1,08 |
K326G | 0,95 |
K326D | 0,76 |
K326M | 0,67 |
K326W | 0,47 |
E333S | 0,81 |
E333A | 0,98 |
E333G | 1,14 |
E333V | 1,18 |
E333D | 1,22 |
E333Q | 1,52 |
K334A | 1,07 |
Substytucje resztami hydrofobowymi, jak również resztami naładowanymi skutkują powstaniem wariantów o podwyższonym wiązaniu z C1q. Nawet substytucja glicyną, która jak wiadomo nadaje łańcuchowi elastyczności i jest dobrze konserwowana w naturze, skutkowała powstania wariantów o wyższym powinowactwie do C1q w porównaniu do typu dzikiego. Wydawałoby się, że dowolna substytucja aminokwasowa w tym rejonie będzie powodowała powstanie wariantu o wyższym powinowactwie do C1q. Na podstawie struktury trójwymiarowej stwierdzono, że K326 oraz E333 znajdują się w sąsiedztwie miejsc wiązania C1q (Figura 10).
Oprócz alaniny E333 podstawiono także innymi resztami aminokwasowymi. Warianty te, E333S, E333G, E333V, E333D, i E333Q, wykazywały zwiększone wiązanie z C1q w porównaniu do typu dzikiego (Figura 11). Jak pokazano w Tabeli 5, porządek powinowactwa wiązania z C1q przedstawiał się następująco: E3333>E333A>E333G>E333V>E333D>E333Q. Substytucja resztami aminokwasowymi z łańcuchami bocznymi o małej objętości tj. seryną, alaniną i glicyną skutkuje powstaniem wariantów o wyższym powinowactwie do C1q w porównaniu do innych wariantów, E333V, E333D oraz E333Q o łańcuchach bocznych o większej objętości. Wariant E333S wykazywał najwyższe powiPL 209 786 B1 nowactwo do C1q, i wykazał dwukrotny wzrost w porównaniu do typu dzikiego. Bez związku z jakąkolwiek teorią pokazuje to, że wpływ na wiązanie C1 w pozycji 333 może być również wynikiem po części polarności reszty.
Wytworzono także warianty podwójne. Jak pokazano na Figurach 12 oraz 13 podwójne warianty K326M-E333S oraz K326A-E333A wykazywały około trzykrotnie lepsze wiązanie z ludzkim C1q niż C2B8 typu dzikiego (Figura 12) i co najmniej dwukrotnie lepsze pośredniczenie w CDC w porównaniu do C2B8 typu dzikiego (Figura 13). Addytywność pokazuje, że są to warianty o niezależnej aktywności.
Jak pokazano na Figurze 14, skonstruowano inny wariant o poprawionym wiązaniu z C1q (50% wzrost) przez zamianę A327 w regionie stałym na glicynę. Odwrotnie, w regionie stałym ludzkiej IgG2, zamiana G327 na alaninę zmniejsza wiązanie z C1q przeciwciała IgG2.
P r z y k ł a d 4
Identyfikacja miejsc wiązania FcR ludzkich przeciwciał IgG
W prezentowanym badaniu oceniano wpływ mutacji różnych regionów reszt regionu Fc przeciwciała IgG1 pod względem wiązania z FcyRI, FcyRIIA, FcyRIIB oraz FcyRIIIA jak również FcRn. Zidentyfikowano warianty przeciwciał o zwiększonym, jak również o zmniejszonym wiązaniu FcR.
Materiały i metody
Konstrukcja wariantów IgG1: Rekombinowane E27 anty- IgE posiadające sekwencje łańcucha lekkiego oraz ciężkiego przedstawione na Figurach 4A oraz 4B odpowiednio użyto jako przeciwciało macierzyste w następujących eksperymentach. Przeciwciało to wiąże antygen IgE i posiada region Fc allotypu nie-A IgG1. Poprzez mutagenezę ukierunkowaną (Kunkel i inni, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82: 488 (1987)) utworzono warianty regionu Fc łańcucha ciężkiego powyższego przeciwciała macierzystego. Plazmidy łańcucha ciężkiego oraz lekkiego ko-transfekowano do transformowanej adenowirusem ludzkiej zarodkowej linii komórki nerki jak to opisano wcześniej (Werther i inni, J. Immunol. 157: 4986 (1996)). Pożywkę zmieniono na wolną od surowicy 24 godziny po transfekacji, a wydzielone przeciwciało zebrano po pięciu dniach. Przeciwciała oczyszczono przy użyciu SEPHAROSE® z białkiem G (Pharmacia), bufor zmieniono i zatężono do 0,5 ml przy użyciu PBS stosując Centricon-30 (Amicon) i przechowywano w 4°C. Stężenie określono przez adsorpcję przy 280 nm przy użyciu współczynników ekstynkcji pochodzących z analizy składu aminokwasowego.
Analiza ELISA wiązania FcyRIA o wysokim stopniu powinnowactwa: FcyRIA eksprymowano jako fuzję GST ze znakowaną His6 zewnątrzkomórkową domeną w komórkach 293 i oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej Ni-NTA.
Aby oczyścić FcyRIA po trzech dniach usunięto supernatant znad transfekowanych komórek 293. Dodano inhibitory proteaz: 50 μl aprotyniny (Sigma)/ 50 ml supernatantu oraz PMSF (1 mM). Supernatanty zatężono do 10 ml w probówkach (Amicon) i dializowano przez noc w temperaturze 4°C w jednym litrze buforu kolumnowego (50 mM Tris, pH 8,0, 20 mM imidazol, 300 mM NaCl). Dodatkową dializę przeprowadzono następnego ranka wobec świeżego buforu kolumnowego przez 4 godziny w 4°C. Roztwór nałożono na 1 ml kolumny Ni++ (NTA super flow resin, Qiagen), zrównoważone wcześniej 10 ml buforu kolumnowego. Kolumny płukano 10 ml buforu kolumnowego a białko eluowano 2,5 ml buforu elucyjnego (50 mM Tris pH 8,0, 250 mM imidazol, 300 mM NaCl). Białko zatężono do 0,5 ml oraz wymieniono bufor na PBS. Stężenia określono za pomocą adsorpcji przy 280 nm stosując współczynniki ekstynkcji pochodzące z analizy składu aminokwasowego.
Oczyszczonymi receptorami pokryto płytki Nunc F96 maxisorb (nr kat. 439545) w ilości średnio 150 ng na studzienkę przez dodanie 100 μl receptora w 1,5 μg/ml PBS i inkubowano przez 24 godziny w 4°C. Przed testem płytki płukano trzykrotnie 250 μl buforu do płukania (buforowana 50 mM Tris sól fizjologiczna, zawierająca TWEEN 20®, 0,5% albuminy wołowej klasy RIA (Sigma A7888) i 2 mM EDTA, pH 7,4).
100 μl E27 dodano do pierwszych czterech studzienek płytek pokrytych podjednostką FCyRIA w stężeniu 10 μg/ml. 80 μl buforu do analizy dodano do następnych czterech studzienek a następnie 20 μl z 10 μg/ml IgG E27 tak, aby otrzymać końcowe stężenie 2 μg/ml. Płytki inkubowano w 25°C przez dwie godziny na wytrząsarce rotacyjnej.
Do detekcji płytki płukano pięciokrotnie buforem do płukania w celu usunięcia niezwiązanego przeciwciała. Wiązanie IgG do GST- FCyRIA wykrywano przez dodanie 100 μl białka G (BIORAD) sprzężonego z peroksydazą HRP, w stosunku 1: 5000. Koniugaty HRP inkubowano przez 1,5 godziny w temp. 25°C na wytrząsarce rotacyjnej. Płytki płukano pięciokrotnie buforem do płukania w celu usunięcia niezwiązanego koniugatu HRP. Wiązanie wykrywano przez dodanie 100 μl roztworu substratu
PL 209 786 B1 (0,4 mg/ml dichlorowodorku o-fenylenodiaminy, Sigma p6912, 6 mM H2O2 w PBS) i inkubację przez 10 minut w temp. 25°C. Reakcję enzymatyczną zatrzymano przez dodanie 100 μl 4,5 N H2SO4 a produkt barwny mierzono w 490 nm na 96-studzienkowym densytometrze (Molecular Devices).
Wiązanie wariantów E27 w stężeniu IgG wynoszącym 2 pg/l wyrażono w stosunku do E27 typu dzikiego.
Test FcyRIA THP-1: 100 μl E27 dodano do pierwszych trzech studzienek płytki typu seracluster (Costar) w ilości 20 μg/ml w buforze do analizy (1X PBS, 0,1% BSA, 0,01% NaN3). 92,5 μl buforu do analizy dodano do następnych trzech studzienek a następnie po 7,5 μl z 20 μg/ml IgG E27, tak aby otrzymać końcowe stężenie 1,5 μg/ml. Do każdej studzienki dodano 100 μl komórek THP-1 w stężeniu 5 milionów komórek/ml w buforze do analizy FACS. Płytkę inkubowano na lodzie przez 30 minut.
Do detekcji komórki płukano dwukrotnie buforem do analizy w celu usunięcia niezwiązanego przeciwciała. Wiązanie IgG z FcyRIA wykrywano przez dodanie 100 μl sprzężonego z FITC fragmentu F(ab)' koziej IgG specyficznej przeciwko ludzkiemu łańcuchowi ciężkiemi (Jackson Immunoresearch) w stosunku 1:200. Koniugaty FITC inkubowano z komórkami przez 30 minut na lodzie. Komórki płukano trzykrotnie buforem do analizy tak, aby usunąć niezwiązany koniugat FITC. Komórki wybarwiono P.I. (SIGMA) w stężeniu 2,5 μg/ml i analizowano przez cytometrię przepływową.
Wiązanie wariantów E27 w stężeniu IgG wynoszącym 1,5 μg/ml wyrażono w stosunku do E27 typu dzikiego.
Otrzymane wyniki z testów płytkowych (FcyRIA ELISA) oraz testów komórkowych (test FcyRIA THP-1) uśredniono, aby otrzymać aktywność wiązania FcyRIA.
Test ELISA wiązania FcyR o niskim stopniu powinowactwa: testy ELISA FcyRIIA, FcyRIIB oraz FcyRIIIA przeprowadzono tak jak w przykładzie 1 powyżej, wraz z detekcją cząsteczek stabilnego heksameru (składającego się z trzech anty-IgG i trzech cząsteczek IgE).
Test ELISA wiązania FcRn: w celu zmierzenia aktywności wiązania FcRn wariantów IgG płytki ELISA pokryto 2 μg/ml sterptawidyny (Zymed, South San Francisco) w 50 mM buforu węglanowego, pH 9,6, w 4°C przez noc i blokowano przy użyciu PBS-0,5% BSA, pH 7,2 w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę. Biotynylowany FcRn (wytworzany z użyciem z biotyno-X-NHS z Research Organics, Cleveland, OH i użyty w stężeniu 1-2 pg/pl) w PBS-0,5% BSA, 0,05% polisorbat 20, pH 7,2 dodano do płytki i inkubowano przez godzinę. Dwukrotne seryjne rozcieńczenia standardu IgG (1,6-100 ng/ml) lub wariantów w PBS-0,5% BSA, 0,05% polisorbatu 20, pH 6,0 dodano do płytki i inkubowano przez dwie godziny. Związaną IgG wykrywano przy użyciu znakowanego perdydazą koziego F(ab)' przeciwko F(ab)' ludzkiej IgG w powyższym buforze o pH 6,0 (Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA) a następnie dodano 3,3',5,5'-tetrametylobenzydynę (Kirgaard & Perry Laboratories) jako substrat. Płytki płukano między etapami postępowania przy użyciu PB3- 0,05% TWEEN 20® w pH 7,2 lub 6,0. Absorbancję odczytano przy 450 nm na czytniku płytek Vmax (Molecular Devices, Menlo Park, CA). Krzywe miareczkowania dopasowano przy pomocy cztero-parametrowego programu do dopasowywania do krzywych wykorzystującego regresję nieliniową (KaleidaGraph, Synergy software, Reading, PA). Obliczono stężenia wariantów IgG odpowiadające środkowemu punktowi absorbancji miareczkowania dla krzywej standardu i podzielono przez stężenie standardu odpowiadającego środkowemu punktowi absorbancji krzywej miareczkowania dla standardu.
Analiza ADCC in vitro. W celu otrzymania znakowanych chromem51 komórek docelowych, linie komórek rakowych hodowano na płytkach do hodowli tkankowej i zbierano przy użyciu sterylnego 10 mM EDTA w PBS. Jako komórki docelowe we wszystkich testach zastosowano komórki SK-BR-3, ludzką linię komórkową raka sutka wykazującą nadekspresję 3+ HER2-. Komórki płukano dwukrotnie pożywką do hodowli komórkowej. Komórki (5x106) znakowano 200 μ Ci chromu31 (New England Nuclear/ Du Pont) w temp. 37°C przez jedną godzinę z mieszaniem co pewien czas. Znakowane komórki płukano trzykrotnie pożywką do hodowli komórkowej, a następnie zawieszono ponownie do stężenia 1 x 103 komórek/ml. Komórki stosowano bez opsonizacji lub opsonizowano je przed analizą przez inkubację z rhuMAb HSR2 dzikiego typu (HERCEPTIN®) lub siedmioma mutantami Fc (G14, G13, G17, G36, G30, G31 oraz G34) w ilości 100 ng/ml i 1,25 ng/pl w analizie PBMC lub 20 ng/ml i 1 ng/ml w analizie NK.
Komórki jednojądrzaste krwi obwodowej przygotowano przez zebranie krwi na heparynę od normalnych zdrowych dawców i rozcieńczono równą objętością buforowanej fosforanem soli fizjologicznej (PBS). Krew następnie rozwarstwiono na LYMPHOCYTE SEPARATION MEDIUM® (LSM: Organon Teknika) i wirowano zgodnie z zaleceniami producenta. Komórki jednojądrzaste zebrano
PL 209 786 B1 z powierzchni LSM-osocza i płukano trzykrotnie PBS. Komórki efektorowe zawieszano ponownie w pożywce hodowlanej do końcowego stężenia 1 x 107 komórek/ml.
Po oczyszczeniu przez LSM, z PBMC wyizolowano komórki naturalnych zabójców (NK) przez negatywną selekcję przy użyciu zestawu do izolacji komórek NK oraz kolumny magnetycznej (Miltenyi Biotech) zgodnie z instrukcjami producenta. Wizolowane komórki NK zebrano, płukano i powtórnie zawieszono w pożywce hodowlanej do stężenia 2 x 106 komórek/ml. Identyfikację komórek NK potwierdzono przez analizę cytometrii przepływowej.
Przez dwukrotne seryjne rozcieńczanie komórek efektorowych (albo PBMC albo NK) wzdłuż rzędów płytki do mikromiareczkowania otrzymano różne stosunki komórek efektorowych i docelowych (100 μl objętości końcowej) w podłożu do hodowli. Stężenie komórek efektorowych wahało się od 1,0 x 107/ml do 2,0 x 104/ml dla PBMC i od 2,0 x 105/ml do 3,9 x 103/ml dla NK. Po miareczkowaniu komórek efektorowych do każdej studzienki płytki dodano 100 μl komórek docelowych znakowanych chromem 51 (opsonizowanych lub nie) w ilości 1 x 105 komórek/ml. Dzięki temu wyjściowy stosunek komórek efektorowych: komórek docelowych wynosił 100:1 dla PBMC i 20:1 dla komórek NK. Wszystkie analizy przeprowadzono w dwóch powtórzeniach, a każda płytka zawierała kontrole dla zarówno lizy spontanicznej (bez komórek efektorowych), jak i lizy całkowitej (komórki docelowe plus 100 μl 1% dodecylu sodu, 1 N wodorotlenku sodu). Płytki inkubowano w 37°C przez 18 godzin a następnie supernatanty hodowli komórkowej zebrano przy użyciu układu do zbierania supernatantów (Skatron Instrument, Inc.) i zliczano w liczniku Minaxi auto-gamma serii 5000 gamma (Packard) przez jedną minutę. Wyniki przedstawiono następnie jako procent cytotoksyczności przy użyciu wzoru:
% cytotoksyczności = (próbka cpm - spontaniczna liza)/(całkowita liza - spontaniczna liza) x 100.
Następnie w celu analizy danych zastosowano czteroparametrowe dopasowanie do krzywych (KaleidaGraph 3.0.5).
Wyniki
Wytworzono różne warianty przeciwciał, które cechowały się inną aktywnością wiązania FcR niż przeciwciało macierzyste. Wyniki wiązania FcR dla różnych uzyskanych wariantów pokazano w Tabelach 6 i 7 poniżej. Dodatkowy wariant, T307Q, wykazywał także poprawione wiązanie FcR w porównaniu do przeciwciała macierzystego E27.
PL 209 786 B1
WARIANTY DOMENY CH2
PL 209 786 B1
Τ307Α(326) 1.81 ¢0.32) 6 0.99 {0-14) 4 1.19 (0.37) 1.35 (0.33) 1.12 (0.18) η=12
PL 209 786 B1
L309A(328) 0.63 (0.18) 4 0.93 (0.18) 6 1.13 (0.08) 1.26 (0.12) 1.07 (0.20)
(0.18)
PL 209 786 B1
PL 209 786 B1
TABELA 7
WARIANTY DOMENY CH3
<H'O)
PL 209 786 B1
Β17 A378(401)Q 1.32 (0.13) 3 1.06 (0.05) 3 1.40 (0.17} 1.45 (0.17) 1.19 (0.17)
LO | 1 | CD | i | cd | i | i | co | 1 | <h | 1 | CM | f | SP | i | 00 | 1 | r-ł | 1 | co i | UD | 1 | σ\ | 1 | LO | f | <-4 | *r | 1 | en | 1 I | sp | i-H } | CM | ||
o | 1 1 | O | J 1 | o | i 1 | o | 1 1 | o | 1 1 | o | Ϊ | O | i | O | i | o | 1 1 | o | 1 | o · | i—ł | t | o | 1 | Γ-Τ | 1 | o j | o | ί | o | 1 | o | 1 | o j | O |
o | 1 | o | i | o | 1 | o | 1 | o | 1 | o | Ϊ | o | i | o | t | o | 1 | o | t | o ! | o | i | o | 1 | o | i | o } | o | i f | o | i | o | 1 J | o { | O |
1 | | 1 | | 1 l | 1 1 | 1 1 | — | 1 | 1 i | 1 | 1 | —' | ł | *—* | I | *“* | 1 | i | i | ł | 1 | w | |||||||||||||||
Sp | 1 | LO | s | CD | ł | o | 1 | sp | 1 | 1 | o | i | LO | 1 | o | 1 | o | 1 | rH ! | co | 1 | o | 1 | co | 1 | o | O | 1 | ·*τ | f | LO | i | 2 ! | r- | |
O | I I | O | I i | o | i 1 | o | 1 1 | ł-4 | 1 1 | r~l | 1 1 | o | ł | o | i | o | ( | o | ł | o j | T-4 | I | rH | I | r-< | r | o ; | o | i | O | I | cn | 1 | σ, J | <h |
r-i | i | 1 | I—< | 1 i | r—ł | 1 I | «—< | 1 1 | r-4 | 1 1 | «—4 | f 1 | <—ł | t 1 | r~ł | 1 1 | f—ł | 1 1 | rH ί | ł—i | i i | ł—I | I i | <—ł | 1 1 | r-4 | i i | ł-ł | ł 1 | o | 1 1 | o J | o |
LO S? ] Ί ί o j - i | sr : Si o J ( r-t , m ; | sp r* | .88 | CM O r—ł O O Γ*· | ||
CM j | r-ł | o | t i | O | ϊ 1 | o |
rt ! | < i | f { i | < | 1 1 | *£, | |
I | •O | |||||
ud i | C' | 00 | ł | o | sp | |
o | o | o | 1 1 | F—1 | I | r—4 |
sp i | sp ( | sp | ST | I | SP | |
·—· 1 | —- ’ | —- | ||||
o ! | CM ! | cd | 1 I | sy | 1 I | LO |
00 | CO | 00 | I | 00 | 00 | |
cd | CD | cd | 1 | CD | CD | |
ω j | ω ; | ω | f | Z | 1 | o |
1 00 1 | f Ch i | o | i i | t—( | 1 1 | CM |
r-t | | τ-M ( | CM | i | CM | l | CM |
CD 1 | CQ r | CD | i | fQ | i | ω |
CM | ί 04 |
1 | 1 1 1 Λ |
CM ! | ! ! ! ° |
rH J | 1 *“* |
O | ' ! ! o |
-=p | 1 | CD | 1 | r- | 1 | ST | τ—i | |
LO | 1 | r* | 1 | co | 1 | r—4 | 1 | co |
O | 1 I | o | 1 1 | o | 1 1 | r~4 | 1 1 | o |
1 t I | < | 1 1 | | < | i l t | 1 1 I | [*4 | ||
—* | | | j | cn | | | <n | |||
LO | r- | a> | t | | | ||||
r-4 | ł | r-ί | | | r-4 | sp | | | ST | |
sr | sr | sp | j | —- | ||||
.—, | *—· | |||||||
00 | 1 j | UD | i i | O | 1 | | Ch | 1 | | σ> |
00 | J | oo | Ch | j | CD | | | CD | |
CD | | | CD | co | X1 | | | >< | ||
ω | f 1 | Z | 1 1 | z | ł ! | < | 1 1 | CO |
CD | 1 | «53» | f | UD | ł | LO | 1 | LO |
CM | f | CM | 1 | CM | 1 | CM | 1 | CM |
co | 1 | co | J | CQ | ί | CD | 1 | (Q |
CM | I 00 | CD | <N |
i i | λ 1 | ||
SP | ! ! | UL | r- |
O | ! ° ! | O | o |
« | ł ’ | * | |
O | ! ° 1 | o | o |
*-* | 1 1 | ł | — |
Sp | 1 | O i | r-ł |
Ch | J Ch | v-f | CM | |||||
O | i t | o | 1 1 | o | 1 1 | <~4 | ł 1 | r~4 |
< | l f | < | 1 1 | < | 1 1 | < | 1 i | |
o | ί | LO | 1 | 00 | 1 | o | 1 | <3* |
CM | CM | CM | CD | SP | ||||
M1 | i | ΧΓ | 1 | sp | 1 | SP | 1 | SP |
CM | 1 | 00 | I | o | i | T~ł | 1 | CD |
Ch | en | O | O | r—4 | ||||
ΓΟ | CD | sp | sr | ST | ||||
u: | i | J | 1 | ω | t i | Q | } | Q |
Γ* | i 1 | co | f 1 | Ch | f i | O | 1 | |
CM | i | CM | 1 | CM | i | CD | i | CD |
(Π | 1 | CQ | 1 | CQ | f | CD | i | CD |
1 t | 1 t | 1 1 | <M | 1 1 | CM | ||
1 | t | 1 | 1 | ||||
1 | 1 | CD | 1 | i | |||
1 1 | 1 1 | 1 | O | 1 | O | ||
1 | 1 | 1 | O | i | o | ||
l f | ] i | 1 | i | —- | |||
CM | i | sp | 1 | GO ! | Γ* | 1 | | LO |
O | i | sp | 1 1 | O j | r- | t | c- |
r—4 | 1 i | O | 1 1 | e—) | o | 1 t | o |
< | 1 i j | 1 1 | | < ! | 1 ( | < | ||
.—« | -—· | ||||||
UD | 1 | LO | 1 | Γ'*· 1 | Ch | 1 1 | o |
ip | sp | 1 | 1 | sp | | | UD | |
sp | xr | 1 | sp | sp | | | Sp | |
•—· | «—· | 1 | 1 | — | —* | ||
sp | 1 | in | 1 | LO | 00 | 1 I | <h |
«-1 | »—( | l | f—ł | rH | I | T—i | |
Sp | sr | Sp | SP | sP | |||
1 1 | ω | 1 i | oa j | o | 1 1 | O | |
CM | 1 1 | fD | 1 1 | 1 sp [ | UD | 1 1 | LO |
CD | 1 | CD | 1 | CD t | CD | 1 | CD |
aa | 1 | co | 1 | CQ l | ffl | 1 | 03 |
PL 209 786 B1
Β37 Ν421(452)Α 0.98 0.99 (0.01) 3 0.90 (0.03)
Oprócz wariantów alaninowych otrzymano różne warianty z substytucją nie-alaninową, których aktywność wiązania FcR podsumowano w kolejnej tabeli.
PL 209 786 B1
WARIANTY NIEALANINOWF,
PL 209 786 B1
I
I
I
I
I
I
I <
I (
I
I
CU | ! z ! | ω ] | o | ! w | ! z | Q | i 01! | <Z> ’ | Q ! | σ | ί w ! | ω [ | 05 j | o j | ! ί | o | ! z | ! ° ! | α | |
-«w | -—Ι- | z-s. | -— | i t | z—. | z-**· | ||||||||||||||
σ\ | ! ΚΠ ! | un ' | o | J O | ! o | o | ! ! | en ! | en | Ο' | ! c- ! | > ! | c~ | o ! | en | en | a\ | ! o ! | o | |
00 | 1 | cn | o | O | o | o | θ ! | o | o | O 1 | o ; | O | o | o | o | r—( | ||||
CM | OJ | en | i 2 | 01 | <n | 1 | en [ | en i | en | en J | en | en J | en | en | I | ! ί | en | |||
·.—» | 1 | 1 | _ | —* | »—·» . | * | —* | |||||||||||||
KO | ! o ! | o ! | en | i co | ! | ΓΟ | ! ! | KO [ | KO J | o | o ! | o | o ! | CM | ! nj ! | Oj | ! en i | en | ||
00 | GO | CD | f 00 | <D | 00 | <» | <D | 05 | en | en | en | en | en | en | en | |||||
CM | CM | CM | OM | OM | CM | CM | CM | CM | f* | CM | CM | CM | OM | CM | CM | |||||
Z | [ Q ! | O J | ω | i | ! ω | ω | 1 z i | Z J | Z J | & | j 1 | 1 | *S 1 | 1 | (Ź | ! ! | Oi | 1 & | 1 ω 1 | CJ |
en | 1 1 1 1 | 1 cn f | mo | t t ο- | 1 | <D | <n | 1 1 1 ( | t O* 1 | 1 CO 1 | i 1 i i | 1 i | 1 1 | 1 r~ i | 1 I i i | i 1 | 1 1 1 <r 1 | on | |||
cn | 1 <T\ 1 | TT f | CM | ί CM | 1 04 | OJ | 1 en f | en i | en i | en | i lo i | r~ ł | 00 1 | o* t | O | i w t | CM | i m | 1 1 | *? |
CM | i o- t | rM i | CM | i OJ | ! CM | CM | 1 CM 1 | CM 1 | CM 1 | i o- i | θ' f | O- I | r-M t | 00 | i 00 1 | 00 | i CO | t r-4 I | r-t |
147 E293(310)K 1.13 (0.04) 1.31 ¢0.17) 0.72 (0.08)
PL 209 786 B1
PL 209 786 B1
214 S324(343)Q 0-82 0.83
PL 209 786 B1
Kolejna tabela przedstawia aktywność wiązania z FcR różnych wariantów łączonych.
PL 209 786 B1
TABELA 9
WARIANTY ŁĄCZONE
PL 209 786 B1
1 < | < · | < | |||||
ο | UD | 1 I | o | UD | 1 | o | O |
OO | σ. | 1 1 | co | CO | 1 | co | rM |
CM | cm | 1 I | CM | CM | i 1 | CM | cd |
1 | 1 | ·'—* | *-«·· | ||||
r- | o | 1 | r*** | CM | 1 i | r- | CD |
KD | OO | t 1 | <o | r- | 1 i | MO | σ |
CM | OJ | 1 1 | CM | CM | 1 1 | CM | CM |
W | o | 1 t | ω | U | 1 1 | cn | Łd |
co | 1 ( | o | 1 t | t-4 | |||
I | ud | 1 | UD | ||||
<M | 1 | CM | 1 | CM |
} CO J | ||||||||
I | ł 1 | |||||||
l I | Tj. | 1 I | ||||||
l 1 | O | 1 1 | r- | |||||
1 f | o | 1 f | *—1 | |||||
i | 1 I | |||||||
i t | UD | i | | <o | |||||
I 1 | UD | i | | • | |||||
1 I | « | 1 1 | CM | |||||
1 1 | CO | i i | r-4 | |||||
«c | *c | < | 1 1 i | 1 1 | | «£. | |||
x—w | χ·-. | i | X—s | « | ||||
o | «—ł | UD | co | 1 1 | UD | UD | 1 1 | uD |
co | r- | cn | co | t * | O | VD | i 1 | O |
CM | CM | CM | CM | i 1 | ! i | |||
·—- | —* | 1 | * | **· | 1 | ·«—- | ||
r- | CO | o | UD | i i | o | 1 f | O | |
C0 | UD | 00 | UD | 1 1 | 00 | CD | 1 I | 00 |
CM | CM | CM | CM | 1 | CD | ł | cd | |
ω | ω | Q | (£ | 1 1 | ω | z | i l | ω |
*T | 1 1 | cn | i 1 | o | ||||
co | i | co | r | |||||
CM | 1 | CM | 1 | CM |
j CM j | CM | ||||
i | 1 I | .—. | |||
i | | i—t | 1 | CM | ||
1 i | o | i ł | |||
t | o | i « | O | ||
1 t | —' | I 1 | |||
1 | r—< | 1 | UD | ||
1 1 | o | 1 1 | c-ł | ||
1 1 | rH | i 1 | CD | ||
< | fi ! | < ! | < | < | |
x— | X-, | ||||
UD | co | UD | co | UD | UD |
MD | CM | O | CM ί | kO | O |
XT | CD | -ęjt | CD | CD | |
——* | *—· | ||||
r- ! | O | σ ! | 00 | ||
CD | o | 00 | o | CD | co |
VJ< | CD | CD | CD | 04 | |
Z | e-< ’ | ω | u ; | Z | |
1 1 | r—ł | » 1 | cm | ||
1 | Γ | 1 | r | ||
1 | CM | I | CM |
PL 209 786 B1
Dyskusja
Badanie to obejmuje całkowite mapowanie ludzkiej IgG1 względem FcyRI, FcyRIIA, FcyRIIB, FcyRIIIA oraz FcRn. Przedstawiono skanowanie alaniny dla wszystkich aminokwasów ludzkiego Fc IgG1 (CH2 i CH3 domen) eksponowanych na rozpuszczalnik, w oparciu o strukturę krystaliczną ludzkiego Fc (Deisenhofer, Biochemistry 20: 2361-2370 (1981)). Każdy eksponowany aminokwas w CH2 oraz CH3 został indywidualnie zamieniony na alaninę, a wariant IgG testowano względem wszystkich 5 ludzkich receptorów; oceniano wszystkie warianty przy użyciu humanizowanej IgG1 anty-IgE, E27, jako polipeptydu macierzystego. FcyRI oraz FcRn to receptory o wysokim powinowactwie, a monomer IgG mógł być oceniany w tych analizach dla dwóch z tych dwóch receptorów. FcyRIIA, FcyRIIB oraz FcyRIIIA to receptory o niskim powinowactwie i wymagają zastosowania kompleksu immunologicznego. Zatem w przypadku FcyRIIA, FcyRIIB oraz FcyRIIIA zastosowano test ELISA, w którym wstępnie utworzone heksamery, złożone z trzech cząsteczek E27 anty-IgE oraz trzech cząsteczek IgE, związano do FcyR, i jako reagent do detekcji użyto anty- ludzkie Fc IgG -HRP, albo lub białko G-HRP. Aby zwiększyć wiązanie heksamery te można połączyć w multimery przez dodanie ludzkiego VEGF (używając IgE anty-VEGF). Heksamery wiążą się do FcyR o niskim powinowactwie znacząco lepiej niż monomery IgG, multimery wiążą lepiej niż heksamery (Figury 15A oraz 15B). Zastosowano kompleksy heksametryczne, ponieważ zapewniały one wystarczające wiązanie i wymagały mniej IgG. Innymi reagentami, które można zastosować są kompleksy wytworzone przy użyciu innych kombinacji przeciwciało: antygen pod warunkiem, że w przypadku przeciwciała antygen będzie zawierał dwa identyczne miejsca wiązania na cząsteczkę. Przykładowo, VEGF zawiera dwa miejsca wiązania na dimer VEGF dla anty-VEGF A.4.6.1 (Kim i inni, Growth Factors 7:53(1992) oraz Kim i inni, Nature 362: 841 (1993)). Multimery VEGF: anty-VEGF wiązały się także do FcyRIIA oraz FcyRIIIA o niskim powinowactwie (Figury 16A i 16B).
Po przeprowadzeniu kompletnego skanowania alaniny stwierdzono występowanie kilku klas wariantów alaninowych. Niektóre warianty wykazywały obniżone wiązanie z wszystkimi FcyR (G14, Figura 17), podczas gdy inne warianty wykazywały zredukowane wiązanie tylko z jednym FcyR (G36, Figura 17), poprawione wiązanie tylko z jednym FcyR (G15, G54, G55, Figura 17), albo równoczesną redukcję wiązania z jednym FcyR wraz z poprawą wiązania z innym (G16, Figura 17).
Pojedyncze warianty alaninowe łączono ponadto z pojedynczymi wariantami regionu Fc, np. połączenie S298(317)A z K334(353)A poprawiało wiązanie z FcyRIIIA bardziej niż sama S298(317)A lub K334(353)A (Figury 18A oraz B, porównaj warianty 36, 55 oraz 109 w Tabeli 6 i 9) (numery reszt w nawiasie są numerami według indeksu EU zgodnie z Kabat). Podobnie, przez połączenie S298(317)A z E333(352)A poprawiono wiązanie z FcyRIIIA w porównaniu do samej S298(317)A lub E333(352) (porównaj warianty 36, 53 i 107 w Tabelach 6 i 9).
Wyselekcjownowane warianty IgG testowano także pod kątem wiązania FcyR transfekowanych do komórek ssaczych. Zewnątrzkomórkową cześć łańcucha α ludzkiego FcyRIIIA transfekowano do komórek CHO przy użyciu łącznika GPI, podczas gdy pełnej długości ludzki receptor FcyRIIB transfekowano do komórek CHO. Dla testowanych wariantów wzorzec wiązania do komórek był taki sam jak wzorzec wiązania białko: białko w analizie ELISA (Figury 18A-B i 19A-B).
Jednym z zastosowań tych wariantów jest poprawa funkcji efektorowych ADCC przeciwciała. Można to osiągniąć przez modyfikację aminokwasów regionu Fc jednej czy większej ilości reszt, prowadzącej do poprawy wiązania do FcyRIIIA. Poprawione wiązanie do FcyRIIIA doprowadziłoby do poprawy wiązania przez komórki NK, które mają tylko FcyRIIIA i mogą pośredniczyć w ADCC. Wyselekcjonowane warianty alaninowe, które miały albo zredukowane wiązanie z FcyRIIIA (warianty 17, 18, 34; Tabela 6), albo nie miały wpływu na wiązanie FcyRIIIA (odmiana 31, Tabela 6), albo które miały zwiększone wiązanie z FcyRIIIA (wariant 30, 36; Tabela 6) testowano w analizach in vitro przy użyciu ludzkich PBMC jako komórek efektorowych. Ze względu na to, że komórki docelowe były komórkami SKBR3 z nadekspresją HER2, to warianty Fc IgG użyte w tej analizie wytworzono przez substytucję domen VH/VL E27 anty-IgE odpowiednimi domenami z przeciwciała anty-HER2; HERCEPTIN® (ludzkie Ab4D5-8 w Tabeli 1 z Carter i inni, PNAS (USA) 89:4285 (1992)). Wzorzec ADCC wykazywany przez warianty był skorelowany z wzorcami wiązania z FcyRIIIA (Figury 20 oraz 21). W szczególności wariant wykazujący większą poprawę wiązania z FcyRIIIA w analizach białko:białko, wariant 36S298(317)A, wykazywał również poprawę ADCC w porównaniu do dzikiego typu HERCEPTIN® w ilości 1,25 ng/ml (Figura 21).
PL 209 786 B1
P r z y k ł a d 5
Wiązanie wariantów Fc do polimorficznych receptorów Fc
W populacji ludzkiej stwierdzono występowanie wariantów allelicznych kilku ludzkich FcyR. Warianty te wykazywały różnice w wiązaniu ludzkiej oraz mysiej IgG, a wiele badań skorelowało wyniki z obecnością specyficznych wariantów allelicznych (dla przeglądu zobacz LehrnBecher i inni, Blood 94 (12): 4220-4232(1999)). W kilku badaniach badano dwie postaci FcyRIIA, R131 oraz H131, oraz ich związek z wynikami klinicznymi (Hatta i inni, Genes and Immunity 1:53-60 (1999); Yap i inni Lupus 8:305-310(1999); jak również Lorenz i inni European J. Immunogenetics 22:397-401 (1995)). Obecnie badane są dwie postaci alleliczne FcyRIIIA, F158 oraz V158 (Lehrebecher i inni, supra; i Wu i inni. J. Clin. Invest. 100(5):1059-1070)). W przykładzie tym wyselekcjonowane warianty IgG testowano względem tych obu postaci allelicznych FcyRIIA i FcyRIIIA. Analizy wiązania receptora Fc przeprowadzono zasadniczo tak jak w powyższych przykładach. Jednakże dla FcyRIIIA- V158 przeprowadzono zarówno (a) test wiązania receptora o niskim powinowactwie z przykładu 1 (w którym analizowano wiązanie kompleksu IgG do FcyRIIIA- V158); oraz (b) test wiązania FcyR o wysokim stopniu powinowactwa z przykładu 4 (w którym analizowano wiązanie monomeru IgG do FcyRIIIA-V158). Wyniki badań podsumowano w tabeli 10 poniżej.
PL 209 786 B1
WIĄZANIE WARIANTÓW Z RECEPTORAMI POLIMORFICZNYMI FcyRIIA I FcyRIIlA
177 K290(307)G
PL 209 786 B1
! | cO ] | CM | co | co | CM | UO | i-i | 1 | t-4 | 1 1 | CM | i | •O1 | ||||
1 | 1 | i-i | | | ||||||||||||||
.—- | I | | | | | ||||||||||||||
Γ i | <Ti | CM | to j | co | CTi | CO | I | r- | |||||||||
i—ł j | -1 ' | o | rH | i—1 ! | o | t—1 | 1 | 1 | O | 1 | <—i | ||||||
o ! | o ’ | o | O | ° ! | o | O | 1 1 | 1 | | O | 1 f | o | ||||||
| | 1 | 1 | -— | I | 1 | 1 | |||||||||||
Ή ! | »—1 | Γ | T i | (O | r- | i—♦ | i 1 | Γ' | 1 | | o | 1 f | r- | |||||
CM | Γ- I | CM | θ’ | UO | 00 | <x> | O | t | co | 1 | •<r | l | co | ||||
O ’ | o ! | o | O | o ! | o | o | ł—1 | i l | o | 1 1 | O | t ł | o |
21) 3 | 01) 2 | co i y> ! ° | 12) 3 | ł 1 1 1 1 1 | ,12) 4 | CM τ—1 Γ CO | 1 1 1 1 1 ł | ,06) 5 | 1 1 1 1 1 1 | .05)' 4 | I ł 1 i i J | ! i i-l { iH J | O r-ł CM «—i | |
O j | O J | o J | O | 1 | O | o | t | O | 1 | O | 1 | O J | O | |
I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | < | 1 | |||||||
<-< i | 00 ! | r-{ | 1 | CM | σ\ | 1 | uo | 1 | co | i | ™ i | CM | ||
rr 1 | o { | rH | c—1 | 1 | t—1 | 1—1 | 1 | i—1 | 1 | T-l | i | i-i ; | <Fi | |
o ! | o ! | o ! | »—i | 1 1 | i-i | r-4 | 1 | i—< | ł | i—1 | 1 1 | ι-l ! | O |
R292(309)A
bi i | s: ' | Ο» [ | 2 ! | o | Ol | 1 ° | 1 < | I ° | |
1 | 1 | 1 | 1 | ||||||
S? ! | CD ) | en ! | ON | o | 1 T—1 | 1-1 | . ł_ | ||
o | O | o | o | »—1 | «—i | f ** | 1 | 1 | |
co ' | co ; | co [ | co j | co | CO | ! | 1 | ||
•— | *-* | t | |||||||
CM | cm ; | CM ! | CM ! | co | 1 | : vr | 03 | 03 | |
CTi | ΟΊ | σ ! | οί | σ\ | σι | I | |||
CM | CM | CM ! | CM | CM | <CM | CM | 1 CM | 04 | |
od [ | f£ 1 | cd J | cd ’ | ω | ί ω 1 | ω | ! ω | 1 °° | i ω |
1 i | 1 1 | 1 1 | 1 1 | xr | i i 1 1 | co | 1 | ||
O 1 | <—1 1 | CM 1 | CO 1 | ! CO 1 | r- | i r- | I | 1 o | |
00 1 | 00 1 | OO 1 | GO 1 | r-i | 1 CO 1 | i“S | 1 t—· | 1 co | 1 Γ- |
H ! | 2 ! | > ! | ! | < J | o: | ! ! | I | I | |
! | „—. | -—' a | ---a | —. : | y—s | 1 | |||
r- | Γ**- | ! | I | \o | |||||
ł~1 | r-1 | <”< a | CM | CM | cO | ||||
CO ] | CO j | CO | CO j | CO j | co | co | 1 m | ||
'—’ | 1 | ||||||||
O0 ! | <» ! | a? ! | 00 ! | U0 ] | c- | ! i | r- | ! ° | z |
(Tl | σ> | σ\ | <T\ | o | o | r-4 | £ | ||
CM | CM | CM | CM | CO | co | co | CO | CO | |
co ; | ω ] | σ> J | <O J | > ! | H | ! 12 ! | ! | i u: | |
1 1 | l 1 | 1 oo I | 1 | | 1 1 | 1 1 1 ł | 1 i | 1 1 | ||
i-i 1 | CM l | «-f 1 | ι-l 1 | O f | (—i | 1 LT) i | <0 | 1 00 | i xr |
r- 1 | r~- i | CM | | CM 1 | ςτ t | ST | 1 ST 1 | •ST | 1 | 1 MO |
PL 209 786 B1
141 E333(352)Q 0.70 (0.05) 2 1.10 (0.03) 2 1.05 1 1.00
221 K334(353)L 1.05 1 1.38 1 0.96 1 3.59
PL 209 786 B1
PL 209 786 B1
W przypadku FcyRIIIA wzorzec wiązania wyselekcjonowanych wariantów IgG1 z FcyRIIIA-V158 o stosunkowo wysokim powinowactwie był taki sam jak do FcyRIIIA-F158 o stosunkowo niższym powinowactwie (postać F158 stosowano w analizie wszystkich wariantów). Warianty IgG1, które wykazywały poprawione wiązanie z FcyRIIIA-F158 wykazywały także poprawione wiązanie z FcyRIIIA-V158, chociaż poprawa nie była tak wyraźna. W przypadku FcyRIIA-R131 (stosowanego do analizy wszystkich wariantów) oraz FcyRIIA-H131 wzór wiązania wyselekcjonowanych wariantów IgG1 nie wykazywał wyraźnych różnic. S267(280)A, H268(231)A oraz S267(280)A/H268(281)A wykazywały poprawione wiązanie z FcyRIIA-R131 w porównaniu do natywnej IgG1, ale nie z FcyRIIA-H131. Przeciwnie S267(280)G wykazywał poprawione wiązanie z FcyRIIA-R131, ale zmniejszone wiązanie z FcyRIIA-H131 (Tabela 10). Inne warianty wiązały się podobnie z następującymi postaciami allelicznymi FcyRIIA: V305(324)A, T307(326)A, N315(324)A, K317(336)A oraz K320(339)A.
PL 209 786 B1 <1.10 <! 20 <13O>
S <141>
<150 < 151 >
”% 1 O —i <2 lfi>
<210 <212> <2l3>
<220> <22 0 <220 <223>
<400>
Lista sekwencji
Genenceeh, Inc.
Przeciwciało zawierające wariant regionu Fc ludzkiej IgGl.
przeciwciało wiążące czynnik wzrostu sródbłonka naczyń orazimmunoadhezyna
P1726R1PCT
2000-01-14
US 60/116,023
I999-C1-15
213
PRT $ek*«nq· «tacraa
Sekwencja srtucrHa 1-213
Sekwencja ,est w ca<ośm «syntetyzowana
Aop 1 | Ile | Gi-h | Ceu Thr 5 | Gin | <£?*«IC | Pro | Ser | Ser 10 | Leu | Ser | Ala | Ser | Val 15 | ||
20 | Gly | Asp | Arg | V3l | Thr | Ile | Thr | Cys | Ar$ | Ala | Ser | Lys | Fz<? | Val | Asp |
20 | 25 | 30 | |||||||||||||
Gly | Glu | Gly | Asp | Ser | Tyr | Met | Asn | Trp | Tyr | Gin | Glrs | Lys | Pro | Gly | |
33 | 40 | 45 | |||||||||||||
LyYS | Ala | Pro | L/3 | Leu | Leu | 11® | Tyr | A i <i | Ala | Ser | Tyr | y> | GO | Ser | |
25 | SC | 55 | 60 | ||||||||||||
Gly | val | Pro | ser | Arg | Phe | Ser | Gly | Ser | ui y | Ser | Gly | Thr | Asp | Phe | |
65 | 70 | 75 | |||||||||||||
Thr | Leu | Thr | 11« | Ser | Ser | Leu | Gin | Pro | Glu | Asp | Phe | Ala | Thr | Tvr | |
80 | as | 90 | |||||||||||||
30 | Tyr | Cys | Gin | Gin | Ser | His | <.,i u | ASp | Pro | Tyr | Thr | Phe | Gly | Gin | Gly |
95 | 100 | 135 | |||||||||||||
Tb r | Lys | Val | 'j — u | Ile | Lys | Ar g | Thr | Vai | Ala | Ala | Pro | 3er | yal | Phe | |
110 | 115 | 120 | |||||||||||||
Ile | Phe | Pro | Pro | Se r | A3p | Glu | Gin | Leu | Lys | Ser | Gly | Thr | Ala | Ser | |
35 | 125 | 13C | 135 | ||||||||||||
Val | Val | Cys | Lec | Leu | Asn | Asa | Phe | Tyr | Pro | Acg | L*X\2 | Ala | Lys | Val | |
140 | 145 | 150 | |||||||||||||
Gir; | Trp | Lys | Val | Asp | Asn | Ala | Leu | Gin | Ser | Gly | Asn | Ser | Gin | Glu | |
1SS | ISO | 165 | |||||||||||||
43 | Ser | Val | Thr | G1 u | Gin | Asp | Ser | Lys | ASp | Se r | Thr | Tyr | Ser | Leu | Ser |
170 | 175 | 190 | |||||||||||||
S>3 r | Thr | Lłiti <1 | Thr | Leu | Ser | Lys | Ala | Asu | Tyr | Glu | Lys | His | Lys | Va* | |
IBS | 190 | 195 |
PL 209 786 B1
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr 200 205 210
Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 215 218 <210> 2 <211> 451 <212> PRT <213> Sekwencja sztuczna
Sekwencja sztuczna <221>
<222> 1-451
Sekwencja jest w całości zsyntetyzowana <400> 2
15 | Glu 1 Gly Ser | Val Ser Gly | Gin Leu Tyr | Leu Val Glu | Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin 10 | Pro Gly 15 Ile Thr 30 Lys Gly 45 | |||||||||
Arg Ser | 5 | ||||||||||||||
Leu 20 Trp 35 | Ser Asn | Cys Ala Val | Ser Gly Tyr Ser | ||||||||||||
Trp | Ile | Arg | 25 | Gly | |||||||||||
Gin 40 | Ala | Pro | |||||||||||||
20 | I.eu | Glu | Trp | Val | Ala | Ser | Ile | Lys | Tyr | Ser | Gly | Glu | Thr | Lys | Tyr |
50 | 55 | 60 | |||||||||||||
Asn | Pro | Ser | Val | Lys | Gly | Arg | Ile | Thr | Ile | Ser | Arg | Asp | Asp | Ser | |
65 | 70 | 75 | |||||||||||||
Lys | Asn | Thr | Phe | Tyr | Leu | Gin | Met | Asn | Ser | Leu | Arg | Ala | Glu | Asp | |
25 | 80 | 85 | 90 | ||||||||||||
Thr | Ala | Val | Tyr | Tyr | Cys | Ala | Arg | Gly | Ser | His | Tyr | Phe | Gly | His | |
95 | 100 | 105 | |||||||||||||
Trp | His | Phe | Ala | Val | Trp | Gly | Gin | Gly | Thr | Leu | Val | Thr | Val | Ser | |
110 | 115 | 120 | |||||||||||||
30 | Ser | Ala | Ser | Thr | Lys | Gly | Pro | Ser | Val | Phe | Pro | Leu | Ala | Pro | Ser |
125 | 130 | 135 | |||||||||||||
Ser | Lys | Ser | Thr | Ser | Gly | Gly | Thr | Ala | Ala | Leu | Gly | Cys | Leu | Val | |
140 | 145 | 150 | |||||||||||||
Lys | Asp | Tyr | Phe | Pro | Glu | Pro | Val | Thr | Val | Ser | Trp | Asn | Ser | Gly | |
35 | 155 | 160 | 165 | ||||||||||||
Ala | Leu | Thr | Ser | Gly | Val | His | Thr | Phe | Pro | Ala | Val | Leu | Gin | Ser | |
170 | 175 | 180 | |||||||||||||
Ser | Gly | Leu | Tyr | Ser | Leu | Ser | Ser | Val | Val | Thr | Val | Pro | Ser | Ser | |
185 | 190 | 195 | |||||||||||||
40 | Ser | Leu | Gly | Thr | Gin | Thr | Tyr | Ile | Cys | Asn | Val | Asn | His | Lys | Pro |
200 | 205 | 210 | |||||||||||||
Ser | Asn | Thr | Lys | Val | Asp | Lys | Lys | Val | Glu | Pro | Lys | Ser | Cys | Asp | |
215 | 220 | 225 | |||||||||||||
Lys | Thr | His | Thr | Cys | Pro | Pro | Cys | Pro | Ala | Pro | Glu | Leu | Leu | Gly | |
45 | 230 | 235 | 240 |
PL 209 786 B1
Gly Ket | Pro Ile | Ser Val | Phe Leu 245 | Phe Glu | Pro Val | Pro Lys | Pro Val | Lys Asp Thr | Leu 255 Val 270 | ||||||
Ser | Arg | Thr | 250 Cys 265 | Val | Val Asp | ||||||||||
Thr 260 | Pro | ||||||||||||||
5 | Ser | His | Glu | Asp | Pro | Glu | Val | Lys | Phe | Asn | Trp | Tyr | Val | Asp | Gly |
275 | 280 | 285 | |||||||||||||
Val | Glu | Val | His | Asn | Ala | Lys | Thr | Lys | Pro | Arg | Glu | Glu | Gin | Tyr | |
290 | 295 | 300 | |||||||||||||
Asn | Ser | Thr | Tyr | Arg | Val | Val | Ser | Val | Leu | Thr | Val | Leu | His | Gin | |
10 | 305 | 310 | 315 | ||||||||||||
Asp | Trp | Leu | Asn | Gly | Lys | Glu | Tyr | Lys | Cys | Lys | Val | Ser | Asn | Lys | |
320 | 325 | 330 | |||||||||||||
Ala | Leu | Pro | Ala | Pro | Ile | Glu | Lys | Thr | Ile | Ser | Lys | Ala | Lys | Gly | |
335 | 340 | 345 | |||||||||||||
15 | Gin | Pro | Arg | Glu | Pro | Gin | Val | Tyr | Thr | Leu | Pro | Pro | Ser | Arg | Glu |
350 | 355 | 360 | |||||||||||||
Glu | Met | Thr | Lys | Asn | Gin | Val | Ser | Leu | Thr | Cys | Leu | Val | Lys | Gly | |
365 | 370 | 375 | |||||||||||||
Phe | Tyr | Pro | Ser | Asp | Ile | Ala | Val | Glu | Trp | Glu | Ser | Asn | Gly | Gin | |
20 | 380 | 385 | 390 | ||||||||||||
Pro | Glu | Asn | Asn | Tyr | Lys | Thr | Thr | Pro | Pro | Val | Leu | Asp | Ser | Asp | |
395 | 400 | 405 | |||||||||||||
Gly | Ser | Phe | Phe | Leu | Tyr | Ser | Lys | Leu | Thr | Val | Asp | Lys | Ser | Arg | |
410 | 415 | 420 | |||||||||||||
25 | Trp | Gin | Gin | Gly | Asn | Val | Phe | Ser | Cys | Ser | Val | Met | His | Glu | Ala |
425 | 430 | 4 35 | |||||||||||||
Leu | His | Asn | His | Tyr | Thr | Gin | Lys | Ser | Leu | Ser | Leu | Ser | Pro | Gly | |
440 | 445 | 450 | |||||||||||||
Lys | |||||||||||||||
30 | 451 | ||||||||||||||
<210 | 3 | ||||||||||||||
<211> | • 218 | ||||||||||||||
<212> | • PRT | ||||||||||||||
<213> | • homo sapiens | ||||||||||||||
35 | <400 | 3 | |||||||||||||
Pro | Ala | Pro | Glu | Leu | Leu | Gly | Gly | Pro | Ser | Val | Phe | Leu | Phe | Pro | |
1 | 5 | 10 | 15 | ||||||||||||
Pro | Lys | Pro | Lys | Asp | Thr | Leu | Met | Ile | Ser | Arg | Thr | Pro | Glu | Val | |
20 | 25 | 30 | |||||||||||||
40 | Thr | Cys | Val | Val | Val | Asp | Val | Ser | His | Glu | Asp | Pro | Glu | Val | Lys |
35 | 40 | 45 | |||||||||||||
Phe | Asn | Trp | Tyr | Val | Asp | Gly | Val | Glu | Val | His | Asn | Ala | Lys | Thr | |
50 | 55 | 60 | |||||||||||||
Lys | Pio | Arg | Glu | Glu | Gin | Tyr | Asn | Ser | Thr | Tyr | Arg | Val | Val | Ser |
PL 209 786 B1
70 75
Val Lys | Leu Thr | Val Leu His Gin | Asp Trp Leu Asn Gly 85 | Lys Ile | Glu Glu | Tyr 90 Lys | |||||||||
Cys | Lys | Val | 80 | ||||||||||||
Ser | Asn | Lys | Ala | Leu | Pro | Ala | Pro | ||||||||
5 | 95 | 100 | 105 | ||||||||||||
Thr | Ile | Ser | Lys | Ala | Lys | Gly | Gin | Pro | Arg | Glu | Pro | Gin | Val | Tyr | |
110 | 115 | 120 | |||||||||||||
Thr | Leu | Pro | Pro | Ser | Arg | Glu | Glu | Met | Thr | Lys | Asn | Gin | Val | Ser | |
125 | 130 | 135 | |||||||||||||
10 | Leu | Thr | Cys | Leu | Val | Lys | Gly | Phe | Tyr | Pro | Ser | Asp | Ile | Ala | Val |
140 | 145 | 150 | |||||||||||||
Glu | Trp | Glu | Ser | Asn | Gly | Gin | Pro | Glu | Asn | Asn | Tyr | Lys | Thr | Thr | |
155 | 160 | 165 | |||||||||||||
Pro | Pro | Val | Leu | Asp | Ser | Asp | Gly | Ser | Phe | Phe | Leu | Tyr | Ser | Lys | |
15 | 170 | 175 | 180 | ||||||||||||
Leu | Thr | Val | Asp | Lys | Ser | Arg | Trp | Gin | Gin | Gly | Asn | Val | Phe | Ser | |
185 | 190 | 195 | |||||||||||||
Cys | Ser | Val | Met | His | Glu | Ala | Leu | His | Asn | His | Tyr | Thr | Gin | Lys | |
200 | 205 | 210 | |||||||||||||
20 | Ser | Leu | Ser | Leu | Ser | Pro | Gly | Lys |
215 218 <210 4 <211> 218 <212> PRT
25 | <213> homo sapiens | ||||||||||||||
<400 4 | |||||||||||||||
Pro | Ala | Pro | Glu | Leu | Leu | Gly | Gly | Pro | Ser | Val | Phe | Leu | Phe | Pro | |
1 | 5 | 10 | 15 | ||||||||||||
Pro | Lys | Pro | Lys | Asp | Thr | Leu | Met | Ile | Ser | Arg | Thr | Pro | Glu | Val· | |
30 | 20 | 25 | 30 | ||||||||||||
Thr | Cys | Val | Val | Val | Asp | Val | Ser | His | Glu | Asp | Pro | Glu | Val | Lys | |
35 | 40 | 45 | |||||||||||||
Phe | Asn | Trp | Tyr | Val | Asp | Gly | Val | Glu | Val | His | Asn | Ala | Lys | Thr | |
50 | 55 | 60 | |||||||||||||
35 | Lys | Pro | Arg | Glu | Glu | Gin | Tyr | Asn | Ser | Thr | Tyr | Arg | Val | Val | Ser |
65 | 70 | 75 | |||||||||||||
Val | Leu | Thr | Val | Leu | His | Gin | Asp | Trp | Leu | Asn | Gly | Lys | Glu | Tyr | |
80 | 85 | 90 | |||||||||||||
Lys | Cys | Lys | Val | Ser | Asn | Lys | Ala | Leu | Pro | Ala | Pro | Ile | Glu | Lys | |
40 | 95 | 100 | 105 | ||||||||||||
Thr | Ile | Ser | Lys | Ala | Lys | Gly | Gin | Pro | Arg | Glu | Pro | Gin | Val | Tyr | |
110 | 115 | 120 | |||||||||||||
Thr | Leu | Pro | Pro | Ser | Arg | Asp | Glu | Leu | Thr | Lys | Asn | Gin | Val | Ser |
125 130 135
PL 209 786 B1
Leu Glu | Thr Cys | Leu Val | Lys Gly | Gly Phe Tyr | Pro Ser Asp Ile Ala | Val 150 Thr 165 | |||||||||
Ser | 140 Asn 155 | 145 Asn 160 | Asn | Tyr | Lys | Thr | |||||||||
Trp | Glu | Gin | Pro Glu | ||||||||||||
5 | Pro | Pro | Val | Leu | Asp 170 | Ser | Asp | Gly | Ser | Phe 175 | Phe | Leu | Tyr | Ser | Lys 180 |
Leu | Thr | Val | Asp | Lys 185 | Ser | Arg | Trp | Gin | Gin 190 | Gly | Asn | Val | Phe | Ser 195 | |
10 | Cys | Ser | Val | Met | His 200 | Glu | Ala | Leu | His | Asn 205 | His | Tyr | Thr | Gin | Lys 210 |
Ser | Leu | Ser | Leu | Ser | Pro | Gly | Lys |
215 218 <210> 5 <211> 217
15 | <212> PRT · <213> homo sapiens | Leu | Phe | Pro | Pro 15 | |||||||
<400> 5 | Pro Pro Val 5 | Ala | Gly Pro | Ser | Val 10 | Phe | ||||||
Pro 1 | Ala | |||||||||||
20 | Lys | Pro | Lys Asp Thr | Leu | Met Ile | Ser | Arg | Thr | Pro | Glu | Val | Thr |
20 | 25 | 30 | ||||||||||
Cys | Val | Val Val Asp | Val | Ser His | Glu | Asp | Pro | Glu | Val | Gin | Phe | |
35 | 40 | 45 | ||||||||||
Asn | Trp | Tyr Val Asp | Gly | Val Glu | Val | His | Asn | Ala | Lys | Thr | Lys | |
25 | 50 | 55 | 60 | |||||||||
Pro | Arg | Glu Glu Gin | Phe | Asn Ser | Thr | Phe | Arg | Val | Val | Ser | Val | |
65 | 70 | 75 | ||||||||||
Leu | Thr | Val Val His | Gin | Asp Trp | Leu | Asn | Gly | Lys | Glu | Tyr | Lys | |
80 | 85 | 90 | ||||||||||
30 | Cys | Lys | Val Ser Asn | Lys | Gly Leu | Pro | Ala | Pro | Ile | Glu | Lys | Thr |
95 | 100 | 105 | ||||||||||
Ile | Ser | Lys Thr Lys | Gly | Gin Pro | Arg | Glu | Pro | Gin | Val | Tyr | Thr | |
110 | 115 | 120 | ||||||||||
Leu | Pro | Pro Ser Arg | Glu | Glu Met | Thr | Lys | Asn | Gin | Val | Ser | Leu | |
35 | 125 | 130 | 135 | |||||||||
Thr | Cys | Leu Val Lys | Gly | Phe Tyr | Pro | Ser | Asp | Ile | Ala | Val | Glu | |
140 | 145 | 150 | ||||||||||
Trp | Glu | Ser Asn Gly | Gin | Pro Glu | Asn | Asn | Tyr | Lys | Thr | Thr | Pro | |
155 | 160 | 165 | ||||||||||
40 | Pro | Met | Leu Asp Ser | Asp | Gly Ser | Phe | Phe | Leu | Tyr | Ser | Lys | Leu |
170 | 175 | 180 | ||||||||||
Thr | Val | Asp Lys Ser | Arg | Trp Gin | Gin | Gly | Asn | Val | Phe | Ser | Cys | |
185 | 190 | 195 | ||||||||||
Ser | Val | Met His Glu | Ala | Leu His | Asn | His | Tyr | Thr | Gin | Lys | Ser |
PL 209 786 B1
200 205 210
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 215 217 <210> 6 5 <213> 218 <212> PRT <213> homo sapiens <400> 6
10 | Pro 1 | Ala | Pro | Glu | Leu 5 | Leu Gly | Gly | Pro Ser 10 | Val | Phe | Leu | Phe | Pro 15 | ||
Pro | Lys | Pro | Lys | Asp | Thr | Leu | Met | Ile | Ser | Arg | Thr | Pro | Glu | Val | |
20 | 25 | 30 | |||||||||||||
Thr | Cys | Val | Val | Val | Asp | Val | Ser | His | Glu | Asp | Pro | Glu | Val | Gin | |
35 | 40 | 45 | |||||||||||||
15 | Phe | Lys | Trp | Tyr | Val | Asp | Gly | Val | Glu | Val | His | Asn | Ala | Lys | Thr |
50 | 55 | 60 | |||||||||||||
Lys | Pro | Arg | Glu | Glu | Gin | Phe | Asn | Ser | Thr | Phe | Arg | Val | Val | Ser | |
65 | 70 | 75 | |||||||||||||
Val | Leu | Thr | Val | Leu | His | Gin | Aap | Trp | Leu | Asn | Gly | Lys | Glu | Tyr | |
20 | 80 | 85 | 90 | ||||||||||||
Lys | Cys | Lys | Val | Ser | Asn | Lys | Ala | Leu | Pro | Ala | Pro | Ile | Glu | Lys | |
95 | 100 | 105 | |||||||||||||
Thr | Ile | Ser | Lys | Thr | Lys | Gly | Gin | Pro | Arg | Glu | Pro | Gin | Val | Tyr | |
110 | 115 | 120 | |||||||||||||
25 | Thr | Leu | Pro | Pro | Ser | Arg | Glu | Glu | Met | Thr | Lys | Asn | Gin | Val | Ser |
125 | 130 | 135 | |||||||||||||
Leu | Thr | Cys | Leu | Val | Lys | Gly | Phe | Tyr | Pro | Ser | Asp | Ile | Ala | Val | |
140 | 145 | 150 | |||||||||||||
Glu | Trp | Glu | Ser | Ser | Gly | Gin | Pro | Glu | Asn | Asn | Tyr | Asn | Thr | Thr | |
30 | 155 | 160 | 165 | ||||||||||||
Pro | Pro | Met | Leu | Asp | Ser | Asp | Gly | Ser | Phe | Phe | Leu | Tyr | Ser | Lys | |
170 | 175 | 180 | |||||||||||||
Leu | Thr | Val | Asp | Lys | Ser | Arg | Trp | Gin | Gin | Gly | Asn | Ile | Phe | Ser | |
185 | 190 | 195 | |||||||||||||
35 | Cys | Ser | Val | Met | His | Glu | Ala | Leu | His | Asn | Arg | Phe | Thr | Gin | Lys |
200 | 205 | 210 | |||||||||||||
Ser | Leu | Ser | Leu | Ser | Pro | Gly | Lys | ||||||||
215 | 218 | ||||||||||||||
<210> | 7 | ||||||||||||||
40 | <21i> | 218 | |||||||||||||
<212> | PRT | ||||||||||||||
<213> | homo sapiens | ||||||||||||||
<400> | 7 | ||||||||||||||
Pro | Ala | Pro | Glu | Phe | Leu | Gly | Gly | Pro | Ser | Val | Phe | Leu | Phe | Pro | |
45 | 1 | 5 | 10 | 15 |
PL 209 786 B1
Pro Lys | Pro | Lys | Asp Thr 20 | Leu | Met | Ile | Ser 25 | Arg | Thr | Pro | Glu | Val 30 | ||
Thr | Cys | Val | Val | Val | Asp | Val | Ser | Gin | Glu | Asp | Pro | Glu | Val | Gin |
35 | 40 | 45 | ||||||||||||
Phe | Asn | Trp | Tyr | Val | Asp | Gly | Val | Glu | Val | His | Asn | Ala | Lys | Thr |
50 | 55 | 60 | ||||||||||||
Lys | Pro | Arg | Glu | Glu | Gin | Phe | Asn | Ser | Thr | Tyr | Arg | Val | Val | Ser |
65 | 70 | 75 | ||||||||||||
Val | Leu | Thr | Val | Leu | His | Gin | Asp | Trp | Leu | Asn | Gly | Lys | Glu | Tyr |
80 | 85 | 90 | ||||||||||||
Lys | Cys | Lys | Val | Ser | Asn | Lys | Gly | Leu | Pro | Ser | Ser | Ile | Glu | Lys |
95 | 100 | 105 | ||||||||||||
Thr | Ile | Ser | Lys | Ala | Lys | Gly | Gin | Pro | Arg | Glu | Pro | Gin | Val | Tyr |
110 | 115 | 120 | ||||||||||||
Thr | Leu | Pro | Pro | Ser | Gin | Glu | Glu | Met | Thr | Lys | Asn | Gin | Val | Ser |
125 | 130 | 135 | ||||||||||||
Leu | Thr | Cys | Leu | Val | Lys | Gly | Phe | Tyr | Pro | Ser | Asp | Ile | Ala | Val |
140 | 145 | 150 | ||||||||||||
Glu | Trp | Glx | Ser | Asn | Gly | Gin | Pro | Glu | Asn | Asn | Tyr | Lys | Thr | Thr |
155 | 160 | 165 | ||||||||||||
Pro | Pro | Val | Leu | Asp | Ser | Asp | Gly | Ser | Phe | Phe | Leu | Tyr | Ser | Arg |
170 | 175 | 180 | ||||||||||||
Leu | Thr | Val | Asp | Lys | Ser | Arg | Trp | Gin | Glu | Gly | Asn | Val | Phe | Ser |
185 | 190 | 195 | ||||||||||||
Cys | Ser | Val | Met | His | Glu | Ala | Leu | His | Asn | His | Tyr | Thr | Gin | Lys |
200 | 205 | 210 | ||||||||||||
Ser | Leu | Ser | Leu | Ser | Leu | Gly | Lys |
215 218 <210> 8 <211> 215 <212> PRT
<213> Mus musculus | ||||||||||||||
<400> 8 | ||||||||||||||
Thr | Val | Pro | Glu | Val | Ser | Ser | Val | Phe | Ile | Phe | Pro | Pro | Lys | Pro |
1 | 5 | 10 | 15 | |||||||||||
Lys | Asp | Val | Leu | Thr | Ile | Thr | Leu | Thr | Pro | Lys | Val | Thr | Cys | Val |
20 | 25 | 30 | ||||||||||||
Val | Val | Asp | ile | Ser | Lys | Asp | Asp | Pro | Glu | Val | Gin | Phe | Ser | Trp |
35 | 40 | 45 | ||||||||||||
Phe | Val | Asp | Asp | Val | Glu | Val | His | Thr | Ala | Gin | Thr | Gin | Pro | Arg |
50 | 55 | 60 | ||||||||||||
Glu | Glu | Gin | Phe | Asn | Ser | Thr | Phe | Arg | Ser | Val | Ser | Glu | Leu | Pro |
65 | 70 | 75 | ||||||||||||
Ile | Met | His | Gin | Asp | Cys | Leu | Asn | Gly | Lys | Glu | Phe | Lys | Cys | Arg |
PL 209 786 B1
85 90
Val Asn | Ser | Ala | Ala 95 | Phe | Pro Ala | Pro | Ile 100 | Glu Lys | Thr | Ile | Ser 105 | |||
Lys | Thr | Lys | Gly | Arg | Pro | Lys | Ala | Pro | Gin | Val | Tyr | Thr | Ile | Pro |
110 | 115 | 120 | ||||||||||||
Pro | Pro | Lys | Glu | Gin | Met | Ala | Lys | Asp | Lys | Val | Ser | Leu | Thr | Cys |
125 | 130 | 135 | ||||||||||||
Met | Ile | Thr | Asp | Phe | Phe | Pro | Glu | Asp | Ile | Thr | Val | Glu | Trp | Gin |
140 | 145 | 150 | ||||||||||||
Trp | Asn | Gly | Gin | Pro | Ala | Glu | Asn | Tyr | Lys | Asn | Thr | Gin | Pro | Ile |
155 | 160 | 165 | ||||||||||||
Met | Asp | Thr | Asp | Gly | Ser | Tyr | Phe | Val | Tyr | Ser | Lys | Leu | Asn | Val |
170 | 175 | 180 | ||||||||||||
Gin | Lys | Ser | Asn | Trp | Glu | Ala | Gly | Asn | Thr | Phe | Thr | Cys | Ser | Val |
185 | 190 | 195 | ||||||||||||
Leu | His | Glu | Gly | Leu | His | Asn | His | His | Thr | Glu | Lys | Ser | Leu | Ser |
200 | 205 | 210 |
His Ser Pro Gly Lys 215 <210> 9 <211> 218 <212> PRT <213> Mus musculus
<400> 9 | Leu | Gly Gly Pro | Ser 10 | Val | Phe | Ile | Phe | Pro 15 | ||||
Pro 1 | Ala | Pro | Asn | Leu 5 | ||||||||
Pro | Lys | Ile | Lys | Asp 20 | Val | Leu Met Ile | Ser 25 | Leu | Ser | Pro | Ile | Val 30 |
Thr | Cys | Val | Val | Val 35 | Asp | Val Ser Glu | Asp 40 | Asp | Pro | Asp | Val | Gin 45 |
Ile | Ser | Trp | Phe | Val 50 | Asn | Asn Val Glu | Val 55 | His | Thr | Ala | Gin | Thr 60 |
Gin | Thr | His | Arg | Glu 65 | Asp | Tyr Asn Ser | Thr 70 | Leu | Arg | Val | Val | Ser 75 |
Ala | Leu | Pro | Ile | Gin 80 | His | Gin Asp Trp | Met 85 | Ser | Gly | Lys | Glu | Phe 90 |
Lys | Cys | Lys | Val | Asn 95 | Asn | Lys Asp Leu | Pro 100 | Ala | Pro | Ile | Glu | Arg 105 |
Thr | Ile | Ser | Lys | Pro 110 | Lys | Gly Ser val | Arg 115 | Ala | Pro | Gin | Val | Tyr 120 |
Val | Leu | Pro | Pro | Pro 125 | Glu | Glu Glu Met | Thr 130 | Lys | Lys | Gin | Val | Thr 135 |
Leu | Thr | Cys | Met | Val 140 | Thr | Asp Phe Met | Pro 145 | Glu | Asp | Ile | Tyr | Val 150 |
PL 209 786 B1
Glu | Trp | Thr | Asn | Asn 155 | Gly |
Glu | Pro | Val | Leu | Asp 170 | Ser |
Leu | Arg | Val | Glu | Lys 185 | Lys |
Cys | Ser | Val | Val | His 200 | Glu |
Ser | Phe | Ser | Arg | Thr 215 | Pro |
Lys | Thr | Glu | Leu | Asn | Tyr | Lys | Asn | Thr |
160 | 165 | |||||||
Asp | Gly | Ser | Tyr | Phe | Met | Tyr | Ser | Lys |
175 | 180 | |||||||
Asn | Trp | Val | Glu | Arg | Asn | Ser | Tyr | Ser |
190 | 195 | |||||||
Gly | Leu | His | Asn | His | His | Thr | Thr | Lys |
205 | 210 | |||||||
Gly | Lys |
218 <210> 10 <211> 218 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 10
Pro 1 | Ala | Pro | Asn | Leu 5 | Glu | Gly |
Pro | Asn | Ile | Lys | Asp 20 | Val | Leu |
Thr | Cys | Val | Val | Val 35 | Asp | Val |
Ile | Ser | Trp | Phe | Val | Asn | Asn |
Gin Thr His Arg Glu Asp Tyr
65 | ||||||
His | Leu | Pro | Ile | Gin 80 | His | Gin |
Lys | Cys | Lys | Val | Asn 95 | Asn | Lys |
Thr | Ile | Ser | Lys | Pro 110 | Lys | Gly |
Thr | Leu | Pro | Pro | Pro 125 | Ala | Glu |
Leu | Thr | Cys | Leu | Val 140 | Val | Gly |
Glu | Trp | Thr | Ser | Asn 155 | Gly | His |
Ala | Pro | Val | Leu | Asp 170 | Ser | Asp |
Leu | Asn | Met | Lys | Thr 185 | Ser | Lys |
Cys | Asn | Val | Arg | His 200 | Glu | Gly |
Thr | Ile | Ser | Arg | Ser | Pro | Gly |
Lys
Gly | Pro | Ser 10 | Val | Phe | Ile | Phe | Pro 15 |
Met | Ile | Ser 25 | Leu | Thr | Pro | Lys | Val 30 |
Ser | Glu | Asp 40 | Asp | Pro | Asp | Val | Gin 45 |
Val | Glu | Val 55 | His | Thr | Ala | Gin | Thr 60 |
Asn | Ser | Thr 70 | Ile | Arg | Val | Val | Ser 75 |
Asp | Trp | Met | Ser | Gly | Lys | Glu | Phe |
90
Asp Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg 100 105
Leu Val Arg Ala Pro Gin Val Tyr 115 120
Gin Leu Ser Arg Lys Asp Val Ser 130 135
Phe | Asn | Pro | Gly | Asp | Ile | Ser | Val |
145 | 150 | ||||||
Thr | Glu | Glu | Asn | Tyr | Lys | Asp | Thr |
160 | 165 | ||||||
Gly | Ser | Tyr | Phe | Ile | Tyr | Ser | Lys |
175 | 180 | ||||||
Trp | Glu | Lys | Thr | Asp | Ser | Phe | Ser |
190 | 195 | ||||||
Leu | Lys | Asn | Tyr | Tyr | Leu | Lys | Lys |
205 210
PL 209 786 B1
215 218 <210> 11 <211> 218 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 11
Pro Pro Gly Asn 1 | Ile 5 | Leu Gly | Gly | Pro | Ser 10 | Val | Phe | Ile | Phe | Pro 15 | |||||
Pro | Lys | Pro | Lys | Asp | Ala | Leu | Met | Ile | Ser | Leu | Thr | Pro | Lys | Val | |
10 | 20 | 25 | 30 | ||||||||||||
Thr | Cys | Val | Val | Val | Asp | Val | Ser | Glu | Asp | Asp | Pro | Asp | Val | His | |
35 | 40 | 45 | |||||||||||||
Val | Ser | Trp | Phe | Val | Asp | Asn | Lys | Glu | Val | His | Thr | Ala | Trp | Thr | |
50 | 55 | 60 | |||||||||||||
15 | Gin | Pro | Arg | Glu | Ala | Gin | Tyr | Asn | Ser | Thr | Phe | Arg | Val | Val | Ser |
65 | 70 | 75 | |||||||||||||
Ala | Leu | Pro | Ile | Gin | His | Gin | Asp | Trp | Met | Arg | Gly | Lys | Glu | Phe | |
80 | 85 | 90 | |||||||||||||
Lys | Cys | Lys | Val | Asn | Asn | Lys | Ala | Leu | Pro | Ala | Pro | Ile | Glu | Arg | |
20 | 95 | 100 | 105 | ||||||||||||
Thr | Ile | Ser | Lys | Pro | Lys | Gly | Arg | Ala | Gin | Thr | Pro | Gin | Val | Tyr | |
110 | 115 | 120 | |||||||||||||
Thr | Ile | Pro | Pro | Pro | Arg | Glu | Gin | Met | Ser | Lys | Lys | Lys | Val | Ser | |
125 | 130 | 135 | |||||||||||||
25 | Leu | Thr | Cys | Leu | Val | Thr | Asn | Phe | Phe | Ser | Glu | Ala | Ile | Ser | Val |
140 | 145 | 150 | |||||||||||||
Glu | Trp | Glu | Arg | Asn | Gly | Glu | Leu | Glu | Gin | Asp | Tyr | Lys | Asn | Thr | |
155 | 160 | 165 | |||||||||||||
Pro | Pro | Ile | Leu | Asp | Ser | Asp | Gly | Thr | Tyr | Phe | Leu | Tyr | Ser | Lys | |
30 | 170 | 175 | 180 | ||||||||||||
Leu | Thr | Val | Asp | Thr | Asp | Ser | Trp | Leu | Gin | Gly | Glu | Ile | Phe | Thr | |
185 | 190 | 195 | |||||||||||||
Cys | Ser | Val | Val | His | Glu | Ala | Leu | His | Asn | His | His | Thr | Gin | Lys | |
200 | 205 | 210 | |||||||||||||
35 | Asn | Leu | Ser | Arg | Ser | Pro | Gly | Lys | |||||||
215 | 218 |
PL 209 786 B1
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Przeciwciało zawierające wariant regionu Fc ludzkiej IgG1 niebędący natywną sekwencją regionu Fc, i zawierające substytucję aminokwasową w pozycji aminokwasowej 434 regionu Fc, przy czym numeracja reszt w regionie Fc jest zgodna z indeksem EU według Kabat, i przy czym wariant regionu Fc wiąże ludzki noworodkowy receptor Fc (FcRn) ze zwiększonym powinowactwem wiązania w porównaniu z natywną sekwencją regionu Fc ludzkiej IgG1.
- 2. Przeciwciało według zastrz. 1, znamienne tym, że zawiera substytucję aminokwasową tylko w pozycji 434 w regionie Fc.
- 3. Przeciwciało według zastrz. 1, znamienne tym, że zawiera substytucję N434A.
- 4. Przeciwciało wiążące czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), zawierające wariant regionu Fc ludzkiej IgG1 niebędący natywną sekwencją regionu Fc i zawierające substytucję aminokwasową w pozycji aminokwasowej 434 regionu Fc, przy czym numeracja reszt w regionie Fc jest zgodna z indeksem EU wedł ug Kabat, i przy czym wariant regionu Fc wiąże ludzki noworodkowy receptor Fc (FcRn) ze zwiększonym powinowactwem wiązania w porównaniu z natywną sekwencją regionu Fc ludzkiej IgG1.
- 5. Immunoadhezyna, znamienna tym, że zawiera wariant regionu Fc ludzkiej IgG1 niebędący natywną sekwencją regionu Fc i zawiera substytucję aminokwasową w pozycji aminokwasowej 434 regionu Fc, przy czym numeracja reszt w regionie Fc jest zgodna z indeksem EU według Kabat, i przy czym wariant regionu Fc wiąże ludzki noworodkowy receptor Fc (FcRn) ze zwiększonym powinowactwem wiązania w porównaniu z natywną sekwencją regionu Fc ludzkiej IgG1.
- 6. Immunoadhezyna według zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera substytucję aminokwasową tylko w pozycji 434 w regionie Fc.
- 7. Immunoadhezyna według zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera substytucję N434A.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11602399P | 1999-01-15 | 1999-01-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL209786B1 true PL209786B1 (pl) | 2011-10-31 |
Family
ID=22364785
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL388183A PL209786B1 (pl) | 1999-01-15 | 2000-01-14 | Przeciwciało zawierające wariant regionu Fc ludzkiej IgG1, przeciwciało wiążące czynnik wzrostu śródbłonka naczyń oraz immunoadhezyna |
PL349770A PL209392B1 (pl) | 1999-01-15 | 2000-01-14 | Przeciwciało, komórka gospodarza, sposób wytwarzania przeciwciała oraz zastosowanie przeciwciała |
PL394232A PL220113B1 (pl) | 1999-01-15 | 2000-01-14 | Wariant macierzystego polipeptydu zawierającego region Fc, polipeptyd zawierający wariant regionu Fc o zmienionym powinowactwie wiązania receptora Fc gamma (FcγR), polipeptyd zawierający wariant regionu Fc o zmienionym powinowactwie wiązania noworodkowego receptora Fc (FcRn), kompozycja, wyizolowany kwas nukleinowy, wektor, komórka gospodarza, sposób otrzymywania wariantu polipeptydu, zastosowanie wariantu polipeptydu i sposób otrzymywania wariantu regionu Fc |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL349770A PL209392B1 (pl) | 1999-01-15 | 2000-01-14 | Przeciwciało, komórka gospodarza, sposób wytwarzania przeciwciała oraz zastosowanie przeciwciała |
PL394232A PL220113B1 (pl) | 1999-01-15 | 2000-01-14 | Wariant macierzystego polipeptydu zawierającego region Fc, polipeptyd zawierający wariant regionu Fc o zmienionym powinowactwie wiązania receptora Fc gamma (FcγR), polipeptyd zawierający wariant regionu Fc o zmienionym powinowactwie wiązania noworodkowego receptora Fc (FcRn), kompozycja, wyizolowany kwas nukleinowy, wektor, komórka gospodarza, sposób otrzymywania wariantu polipeptydu, zastosowanie wariantu polipeptydu i sposób otrzymywania wariantu regionu Fc |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20060194290A1 (pl) |
EP (4) | EP2386574A3 (pl) |
JP (4) | JP2003512019A (pl) |
KR (5) | KR20060067983A (pl) |
CN (2) | CN1237076C (pl) |
AU (2) | AU778683B2 (pl) |
BR (1) | BR0008758A (pl) |
CA (1) | CA2359067C (pl) |
ES (1) | ES2694002T3 (pl) |
HK (1) | HK1090066A1 (pl) |
HU (2) | HU230769B1 (pl) |
IL (5) | IL144056A0 (pl) |
MX (2) | MX353234B (pl) |
NZ (1) | NZ539776A (pl) |
PL (3) | PL209786B1 (pl) |
WO (1) | WO2000042072A2 (pl) |
ZA (1) | ZA200105484B (pl) |
Families Citing this family (1599)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6528624B1 (en) | 1998-04-02 | 2003-03-04 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
PL209786B1 (pl) | 1999-01-15 | 2011-10-31 | Genentech Inc | Przeciwciało zawierające wariant regionu Fc ludzkiej IgG1, przeciwciało wiążące czynnik wzrostu śródbłonka naczyń oraz immunoadhezyna |
US7183387B1 (en) | 1999-01-15 | 2007-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
MXPA01011279A (es) | 1999-05-07 | 2002-07-02 | Genentech Inc | Tratamiento de enfermedades autoinmunes con antagonistas que se unene a los marcadores de superficie, de celulas b. |
ES2649037T3 (es) | 2000-12-12 | 2018-01-09 | Medimmune, Llc | Moléculas con semividas prolongadas, composiciones y usos de las mismas |
US7658921B2 (en) | 2000-12-12 | 2010-02-09 | Medimmune, Llc | Molecules with extended half-lives, compositions and uses thereof |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
US20030133939A1 (en) | 2001-01-17 | 2003-07-17 | Genecraft, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
EP1395605B8 (en) * | 2001-03-09 | 2014-12-17 | Iterative Therapeutics, Inc. | Polymeric immunoglobulin fusion proteins that target low-affinity fcgamma receptors |
US20110045005A1 (en) | 2001-10-19 | 2011-02-24 | Craig Crowley | Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin |
WO2003035835A2 (en) * | 2001-10-25 | 2003-05-01 | Genentech, Inc. | Glycoprotein compositions |
US20040002587A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-01-01 | Watkins Jeffry D. | Fc region variants |
US7662925B2 (en) | 2002-03-01 | 2010-02-16 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US8188231B2 (en) | 2002-09-27 | 2012-05-29 | Xencor, Inc. | Optimized FC variants |
US7317091B2 (en) | 2002-03-01 | 2008-01-08 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
DE60334453D1 (de) | 2002-05-30 | 2010-11-18 | Macrogenics Inc | Cd16a bindungsproteine und verwendung zur behandlung von immunkrankheiten |
US7132100B2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-07 | Medimmune, Inc. | Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations |
US8968730B2 (en) | 2002-08-14 | 2015-03-03 | Macrogenics Inc. | FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof |
ATE536188T1 (de) | 2002-08-14 | 2011-12-15 | Macrogenics Inc | Fcgammariib-spezifische antikörper und verfahren zur verwendung davon |
US8946387B2 (en) | 2002-08-14 | 2015-02-03 | Macrogenics, Inc. | FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof |
ATE541857T1 (de) | 2002-09-27 | 2012-02-15 | Xencor Inc | Optimierte fc-varianten und herstellungsverfahren dafür |
JP4768439B2 (ja) | 2002-10-15 | 2011-09-07 | アボット バイオセラピューティクス コーポレイション | 変異誘発による抗体のFcRn結合親和力又は血清半減期の改変 |
US7365168B2 (en) | 2002-10-15 | 2008-04-29 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
US7361740B2 (en) | 2002-10-15 | 2008-04-22 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
US7217797B2 (en) | 2002-10-15 | 2007-05-15 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
CN103833854B (zh) | 2002-12-16 | 2017-12-12 | 健泰科生物技术公司 | 免疫球蛋白变体及其用途 |
JP2006524039A (ja) | 2003-01-09 | 2006-10-26 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | 変異型Fc領域を含む抗体の同定および作製ならびにその利用法 |
US7960512B2 (en) | 2003-01-09 | 2011-06-14 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
AU2011265460B2 (en) * | 2003-01-09 | 2014-07-17 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
BRPI0406724A (pt) | 2003-01-13 | 2005-12-20 | Macrogenics Inc | Proteìna de fusão dimérica, métodos de tratar, prevenir ou melhorar um ou mais sintomas de um distúrbio autoimune e um ou mais sintomas de púrpura trombocitopênica idiopática, composição farmacêutica, ácido nucleico, vetor, célula hospedeira, método de produzir recombinantemente o polipeptìdeo, polipeptìdeo isolado, fragmento de qualquer um dos polipeptìdeos, e, molécula de ácido nucleico isolada |
US8084582B2 (en) | 2003-03-03 | 2011-12-27 | Xencor, Inc. | Optimized anti-CD20 monoclonal antibodies having Fc variants |
US8388955B2 (en) | 2003-03-03 | 2013-03-05 | Xencor, Inc. | Fc variants |
US20090010920A1 (en) | 2003-03-03 | 2009-01-08 | Xencor, Inc. | Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb |
ZA200507805B (en) | 2003-04-09 | 2006-12-27 | Genentech Inc | Therapy of autoimmune disease in a patient with an inadequate response to a TNF-alpha inhibitor |
JP4685764B2 (ja) * | 2003-04-10 | 2011-05-18 | アボット バイオセラピューティクス コーポレイション | 変異誘発による抗体のFcRn結合親和力又は血清半減期の改変 |
US9051373B2 (en) | 2003-05-02 | 2015-06-09 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
KR100973564B1 (ko) * | 2003-05-02 | 2010-08-03 | 젠코어 인코포레이티드 | 최적화된 Fc 변이체 및 그의 제조 방법 |
TWI353991B (en) | 2003-05-06 | 2011-12-11 | Syntonix Pharmaceuticals Inc | Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids |
AR044388A1 (es) | 2003-05-20 | 2005-09-07 | Applied Molecular Evolution | Moleculas de union a cd20 |
ES2538469T3 (es) | 2003-06-05 | 2015-06-22 | Genentech, Inc. | Terapia de combinación para trastornos de células B |
CN104645327A (zh) | 2003-07-24 | 2015-05-27 | 依奈特制药公司 | 使用nk细胞增效化合物提高治疗性抗体功效的方法和组合物 |
US20050106667A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-05-19 | Genentech, Inc | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
AU2004266159A1 (en) | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Biogen Idec Ma Inc. | Improved antibodies having altered effector function and methods for making the same |
US9714282B2 (en) | 2003-09-26 | 2017-07-25 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US8101720B2 (en) * | 2004-10-21 | 2012-01-24 | Xencor, Inc. | Immunoglobulin insertions, deletions and substitutions |
CA2545539A1 (en) | 2003-10-15 | 2005-04-28 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of fc-fusion protein serum half-lives by mutagenesis of positions 250, 314 and/or 428 of the heavy chain constant region of ig |
GB0324368D0 (en) * | 2003-10-17 | 2003-11-19 | Univ Cambridge Tech | Polypeptides including modified constant regions |
SI2380911T1 (en) | 2003-11-05 | 2018-07-31 | Roche Glycart Ag | ANTIGEN-RELATED PATIENTS WITH INCREASED ATTENTION ON THE RECEPTOR FC AND EFFECTORAL FUNCTION |
WO2005063815A2 (en) * | 2003-11-12 | 2005-07-14 | Biogen Idec Ma Inc. | Fcϝ receptor-binding polypeptide variants and methods related thereto |
WO2005047327A2 (en) | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Biogen Idec Ma Inc. | NEONATAL Fc RECEPTOR (FcRn)-BINDING POLYPEPTIDE VARIANTS, DIMERIC Fc BINDING PROTEINS AND METHODS RELATED THERETO |
CA2546580A1 (en) * | 2003-11-18 | 2005-06-09 | Iconic Therapeutics, Inc. | Homogeneous preparations of chimeric proteins |
EP2221315A1 (en) | 2003-12-04 | 2010-08-25 | Xencor, Inc. | Methods of generating variant proteins with increased host string content and compositions thereof |
DK1691837T3 (da) | 2003-12-10 | 2012-10-01 | Medarex Inc | IP-10-antistoffer og anvendelse heraf |
CA2546054C (en) | 2003-12-10 | 2014-05-13 | Medarex, Inc. | Interferon alpha antibodies and their uses |
BRPI0506771A (pt) | 2004-01-12 | 2007-05-22 | Applied Molecular Evolution | anticorpo, e, composição farmacêutica |
CA2555820C (en) | 2004-02-19 | 2016-01-19 | Genentech, Inc. | Cdr-repaired antibodies |
CA2885854C (en) * | 2004-04-13 | 2017-02-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-p-selectin antibodies |
EP1761563A4 (en) | 2004-05-10 | 2008-05-14 | Macrogenics Inc | HUMANIZED gamma RIIB SPECIFIC ANTIBODIES AND METHODS OF USE |
KR100545720B1 (ko) * | 2004-05-31 | 2006-01-24 | 메덱스젠 주식회사 | 당화된 면역글로불린 및 이를 포함하는 면역접합체 |
AR049200A1 (es) | 2004-06-04 | 2006-07-05 | Genentech Inc | Metodo para tratar esclerosis multiple con una composicion que contiene un anticuerpo cd20 |
ES2643237T3 (es) | 2004-06-21 | 2017-11-21 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Anticuerpos del receptor 1 de interferón alfa y sus usos |
CN101189028B (zh) * | 2004-07-12 | 2013-05-29 | 马克罗基因公司 | 具有变异Fc区的抗体的鉴定和工程化以及使用方法 |
EP3342782B1 (en) * | 2004-07-15 | 2022-08-17 | Xencor, Inc. | Optimized fc variants |
US20150010550A1 (en) | 2004-07-15 | 2015-01-08 | Xencor, Inc. | OPTIMIZED Fc VARIANTS |
RS20070027A (en) | 2004-07-26 | 2008-11-28 | Biogen Idec Ma Inc., | Anti-cd154 antibodies |
EA012464B1 (ru) | 2004-08-04 | 2009-10-30 | Эпплайд Молекьюлар Эволюшн, Инк. | Антитело против cd20 и его применение |
JP2008510007A (ja) * | 2004-08-16 | 2008-04-03 | メディミューン,インコーポレーテッド | 抗体依存性細胞性細胞傷害活性が増強されたEph受容体Fc変異体 |
AU2005285347A1 (en) * | 2004-08-19 | 2006-03-23 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
EP1812060A2 (en) | 2004-10-05 | 2007-08-01 | Genentech, Inc. | Method for treating vasculitis |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
AU2005335714B2 (en) * | 2004-11-10 | 2012-07-26 | Macrogenics, Inc. | Engineering Fc antibody regions to confer effector function |
US8546543B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-10-01 | Xencor, Inc. | Fc variants that extend antibody half-life |
BRPI0517837A (pt) | 2004-11-12 | 2008-10-21 | Xencor Inc | variantes fc com ligação alterada a fcrn |
US20070135620A1 (en) * | 2004-11-12 | 2007-06-14 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
US8802820B2 (en) | 2004-11-12 | 2014-08-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
US8367805B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-02-05 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
EA200701211A1 (ru) * | 2004-12-31 | 2007-12-28 | Дженентек, Инк. | Полипептиды, которые связываются с br3, и их применение |
EP3698807A1 (en) | 2005-01-21 | 2020-08-26 | Genentech, Inc. | Fixed dosing of her antibodies |
US8029783B2 (en) * | 2005-02-02 | 2011-10-04 | Genentech, Inc. | DR5 antibodies and articles of manufacture containing same |
US8444973B2 (en) | 2005-02-15 | 2013-05-21 | Duke University | Anti-CD19 antibodies and uses in B cell disorders |
ES2550621T3 (es) | 2005-02-15 | 2015-11-11 | Duke University | Anticuerpos anti-CD19 y usos en oncología |
EP2399605A1 (en) | 2005-02-23 | 2011-12-28 | Genentech, Inc. | Extending time to disease progression or survival in cancer patients |
ME03528B (me) | 2005-03-23 | 2020-04-20 | Genmab As | Antitijela protiv cd38 za liječenje multiplog mijeloma |
WO2006105062A2 (en) * | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Verenium Corporation | Altered antibody fc regions and uses thereof |
AU2006230413B8 (en) * | 2005-03-31 | 2011-01-20 | Xencor, Inc | Fc variants with optimized properties |
US11254748B2 (en) | 2005-04-15 | 2022-02-22 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
US9284375B2 (en) | 2005-04-15 | 2016-03-15 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
US9963510B2 (en) | 2005-04-15 | 2018-05-08 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
US9296816B2 (en) | 2005-04-15 | 2016-03-29 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
PA8672101A1 (es) | 2005-04-29 | 2006-12-07 | Centocor Inc | Anticuerpos anti-il-6, composiciones, métodos y usos |
EP2221316A1 (en) | 2005-05-05 | 2010-08-25 | Duke University | Anti-CD19 antibody therapy for autoimmune disease |
CA2607147C (en) | 2005-05-09 | 2018-07-17 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics |
WO2006127517A2 (en) | 2005-05-20 | 2006-11-30 | Genentech, Inc. | Pretreatment of a biological sample from an autoimmune disease subject |
AU2006261920A1 (en) | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Medimmune, Llc | Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles |
JP2009501006A (ja) | 2005-06-30 | 2009-01-15 | セントカー・インコーポレーテツド | 抗il−23抗体、組成物、方法および用途 |
JP5252635B2 (ja) | 2005-07-01 | 2013-07-31 | メダレックス インコーポレーティッド | プログラム死リガンド1(pd−l1)に対するヒトモノクローナル抗体 |
ES2530265T3 (es) * | 2005-07-21 | 2015-02-27 | Genmab A/S | Ensayos de potencia de unión de una sustancia medicamentosa de anticuerpo a un receptor FC |
CA2616386A1 (en) | 2005-07-25 | 2007-02-01 | Trubion Pharmaceuticals Inc. | Single dose use of cd20-specific binding molecules |
CN101282745B (zh) | 2005-07-25 | 2015-04-29 | 新兴产品开发西雅图有限公司 | 用cd37-特异性和cd20-特异性结合分子减少b-细胞 |
SI2573114T1 (sl) | 2005-08-10 | 2016-08-31 | Macrogenics, Inc. | Identifikacija in inženiring protiteles z variantnimi fc regijami in postopki za njih uporabo |
NO345919B1 (no) | 2005-08-26 | 2021-10-18 | Roche Glycart Ag | Modifiserte antigen-bindende molekyler med endret celle-signaliseringsaktivitet |
CA2624189A1 (en) * | 2005-10-03 | 2007-04-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with optimized fc receptor binding properties |
US7973136B2 (en) | 2005-10-06 | 2011-07-05 | Xencor, Inc. | Optimized anti-CD30 antibodies |
CA2625664C (en) | 2005-10-21 | 2016-01-05 | Novartis Ag | Human antibodies against il13 and therapeutic uses |
HUE026423T2 (en) | 2005-11-04 | 2016-05-30 | Genentech Inc | Use of complement biosynthetic pathway inhibitors for treating eye diseases |
EP1957099B1 (en) | 2005-11-07 | 2015-03-25 | The Rockefeller University | Reagents, methods and systems for selecting a cytotoxic antibody or variant thereof |
WO2007056441A2 (en) | 2005-11-07 | 2007-05-18 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences |
MY149159A (en) | 2005-11-15 | 2013-07-31 | Hoffmann La Roche | Method for treating joint damage |
EP1952150B1 (en) | 2005-11-23 | 2016-12-14 | Genentech, Inc. | Methods and compositions related to b cell assays |
EP3006466B1 (en) | 2005-12-02 | 2018-08-01 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of diseases and disorders associated with cytokine signaling involving antibodies that bind to il-22 and il-22r |
AU2006338198B2 (en) | 2005-12-02 | 2012-04-26 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides and uses thereof |
EA017491B1 (ru) | 2005-12-08 | 2012-12-28 | Медарекс, Инк. | Человеческие моноклональные антитела к фукозил-gm1 и способы применения антифукозил-gm1 антител |
US7981414B2 (en) | 2005-12-20 | 2011-07-19 | Cephalon Australia Pty Ltd | Anti-inflammatory dAb |
PL1971366T3 (pl) | 2005-12-29 | 2015-01-30 | Janssen Biotech Inc | Ludzkie przeciwciała skierowane przeciw IL-23, kompozycje, sposoby i zastosowanie |
PT1973950E (pt) | 2006-01-05 | 2014-12-29 | Genentech Inc | Anticorpos anti-epbh4 e métodos que os utilizam |
JP5368110B2 (ja) | 2006-01-20 | 2013-12-18 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗エフリンb2抗体とその使用方法 |
NZ569988A (en) | 2006-02-01 | 2011-09-30 | Cephalon Australia Pty Ltd | Domain antibody construct which binds to human TNF-alpha and contains a modified hinge region sequence and a truncated CH1 domain |
EP2540741A1 (en) | 2006-03-06 | 2013-01-02 | Aeres Biomedical Limited | Humanized anti-CD22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease |
AR059851A1 (es) | 2006-03-16 | 2008-04-30 | Genentech Inc | Anticuerpos de la egfl7 y metodos de uso |
WO2008060645A2 (en) | 2006-03-21 | 2008-05-22 | Genentech, Inc. | Combinatorial therapy involving alpha5beta1 antagonists |
EP4218801A3 (en) | 2006-03-31 | 2023-08-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody modification method for purifying bispecific antibody |
WO2007114319A1 (ja) | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 抗体の血中動態を制御する方法 |
JP5242382B2 (ja) * | 2006-04-14 | 2013-07-24 | 株式会社医学生物学研究所 | エフェクター機能を有するポリペプチド変異体 |
RS54163B1 (en) | 2006-05-30 | 2015-12-31 | Genentech Inc. | ANTI-CD22 ANTIBODIES, THEIR IMMUNCONJUGATES AND THEIR USE |
AU2007319672B2 (en) | 2006-06-06 | 2011-06-30 | Genentech, Inc. | Anti-DLL4 antibodies and methods using same |
MX2008015524A (es) | 2006-06-12 | 2009-01-13 | Trubion Pharmaceuticals Inc | Proteinas de union multivalentes monocatenarias con funcion efectora. |
EP2032159B1 (en) | 2006-06-26 | 2015-01-07 | MacroGenics, Inc. | Combination of fcgammariib antibodies and cd20-specific antibodies and methods of use thereof |
EP2029173B1 (en) | 2006-06-26 | 2016-07-20 | MacroGenics, Inc. | Fc riib-specific antibodies and methods of use thereof |
CA2657681C (en) | 2006-07-14 | 2019-03-19 | Ac Immune S.A. | Humanized antibodies against beta amyloid protein |
US9683026B2 (en) | 2006-07-19 | 2017-06-20 | The Trustees Of The University Of Pennslyvania | WSX-1/P28 as a target for anti-inflammatory responses |
EP2059536B1 (en) | 2006-08-14 | 2014-01-08 | Xencor, Inc. | Optimized antibodies that target cd19 |
EA200970250A1 (ru) | 2006-09-05 | 2010-02-26 | Медарекс, Инк. | Антитела к костным морфогенетическим белкам и их рецепторам и способы их применения |
PL2066349T3 (pl) | 2006-09-08 | 2012-09-28 | Medimmune Llc | Humanizowane przeciwciała anty-CD19 i ich zastosowanie w leczeniu nowotworów, transplantacjach i leczeniu chorób autoimmunologicznych |
ES2372217T3 (es) | 2006-09-12 | 2012-01-17 | Genentech, Inc. | Procedimientos y composiciones para el diagnóstico y tratamiento del cáncer de pulmón utilizando el gen de pdgfra, kit o kdr como marcador genético. |
US20100297103A1 (en) | 2006-09-14 | 2010-11-25 | Medical & Biological Laboratories Co., Ltd. | Antibody having enhanced adcc activity and method for production thereof |
AU2007299843B2 (en) | 2006-09-18 | 2012-03-08 | Xencor, Inc | Optimized antibodies that target HM1.24 |
HUE027165T2 (en) | 2006-10-02 | 2016-08-29 | Squibb & Sons Llc | Human antibodies that bind to CXCR4 and their uses |
CA2665644A1 (en) * | 2006-10-12 | 2008-05-29 | Genentech, Inc. | Antibodies to lymphotoxin-alpha |
US20100143254A1 (en) * | 2006-10-16 | 2010-06-10 | Medimmune, Llc | Molecules with reduced half-lives, compositions and uses thereof |
WO2008060813A2 (en) | 2006-10-19 | 2008-05-22 | Merck & Co., Inc. | High affinity antibody antagonists of interleukin-13 receptor alpha 1 |
JP2010507365A (ja) | 2006-10-19 | 2010-03-11 | メルク アンド カンパニー インコーポレイテッド | 抗IL−13Rα1抗体およびその使用 |
PL2502938T3 (pl) | 2006-10-27 | 2015-07-31 | Genentech Inc | Przeciwciała i immunokoniugaty oraz ich zastosowanie |
US8618248B2 (en) | 2006-10-31 | 2013-12-31 | President And Fellows Of Harvard College | Phosphopeptide compositions and anti-phosphopeptide antibody compositions and methods of detecting phosphorylated peptides |
TWI472535B (zh) | 2006-11-02 | 2015-02-11 | Genentech Inc | 人類化之抗-因子d抗體及其用途 |
WO2008076560A2 (en) | 2006-11-15 | 2008-06-26 | Medarex, Inc. | Human monoclonal antibodies to btla and methods of use |
US8067179B2 (en) | 2006-11-30 | 2011-11-29 | Research Development Foundation | Immunoglobulin libraries |
KR20150067395A (ko) | 2006-12-01 | 2015-06-17 | 메다렉스, 엘.엘.시. | 씨디22에 결합하는 인간 항체 및 이의 용도 |
US20080127996A1 (en) * | 2006-12-04 | 2008-06-05 | Weinhold Dennis G | Method and apparatus to remediate an acid and/or liquid spill |
US8652466B2 (en) | 2006-12-08 | 2014-02-18 | Macrogenics, Inc. | Methods for the treatment of disease using immunoglobulins having Fc regions with altered affinities for FcγRactivating and FcγRinhibiting |
CL2007003622A1 (es) | 2006-12-13 | 2009-08-07 | Medarex Inc | Anticuerpo monoclonal humano anti-cd19; composicion que lo comprende; y metodo de inhibicion del crecimiento de celulas tumorales. |
IN2009KN02404A (pl) | 2006-12-14 | 2015-08-07 | Medarex Inc | |
PL2101807T3 (pl) | 2006-12-19 | 2016-11-30 | Antagoniści specyficzni względem VEGF dla terapii adiuwantem i neoadiuwantem i leczenie wczesnych stadiów guzów | |
US20110236374A1 (en) | 2007-01-24 | 2011-09-29 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Genetically recombinant antibody composition capable of binding specifically to ganglioside gm2 |
ES2538990T3 (es) | 2007-01-24 | 2015-06-25 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Composición de anticuerpo genéticamente recombinante que tiene una actividad efectora mejorada |
AR065271A1 (es) | 2007-02-09 | 2009-05-27 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-robo4 y sus usos |
JP2010520225A (ja) | 2007-03-02 | 2010-06-10 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 低her3発現に基づくher二量化インヒビターに対する応答を予測する方法 |
DK3199180T3 (da) | 2007-03-08 | 2022-03-21 | Humanigen Inc | Epha3-antistoffer til behandlingen af faste tumorer |
HUE041818T2 (hu) | 2007-03-22 | 2019-05-28 | Biogen Ma Inc | Kötõ proteinek, beleértve az antitesteket, CD154-et specifikusan kötõ antitest származékokat és antitest fragmenseket is, és alkalmazásaik |
WO2008118324A2 (en) | 2007-03-26 | 2008-10-02 | Macrogenics, Inc. | Composition and method of treating cancer with an anti-uroplakin ib antibody |
WO2008134046A1 (en) | 2007-04-27 | 2008-11-06 | Genentech, Inc. | Potent, stable and non-immunosuppressive anti-cd4 antibodies |
AU2008247819B2 (en) | 2007-05-01 | 2013-02-14 | Research Development Foundation | Immunoglobulin Fc libraries |
JP5575636B2 (ja) | 2007-05-07 | 2014-08-20 | メディミューン,エルエルシー | 抗icos抗体ならびに、腫瘍、移植および自己免疫疾患の治療におけるその使用 |
WO2008141197A1 (en) * | 2007-05-10 | 2008-11-20 | Sea Lane Biotechnologies, Llc | Chain reaction creating oligomers from repeat units of binding molecules |
CN101720232B (zh) | 2007-05-14 | 2013-07-10 | 诺维莫尼公司 | 具有修饰的效应器功能的fc受体结合型多肽 |
WO2008150494A1 (en) | 2007-05-30 | 2008-12-11 | Xencor, Inc. | Methods and compositions for inhibiting cd32b expressing cells |
CA2688275A1 (en) * | 2007-05-31 | 2008-12-04 | Genmab A/S | Stable igg4 antibodies |
EP1997830A1 (en) | 2007-06-01 | 2008-12-03 | AIMM Therapeutics B.V. | RSV specific binding molecules and means for producing them |
PE20090321A1 (es) | 2007-06-04 | 2009-04-20 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-notch1 nrr, metodo de preparacion y composicion farmaceutica |
SI2171090T1 (sl) | 2007-06-08 | 2013-07-31 | Genentech, Inc. | Markerji genskega izraĹľanja tumorske odpornosti na HER2 inhibitorsko zdravljenje |
US8048420B2 (en) | 2007-06-12 | 2011-11-01 | Ac Immune S.A. | Monoclonal antibody |
US8613923B2 (en) | 2007-06-12 | 2013-12-24 | Ac Immune S.A. | Monoclonal antibody |
WO2008156622A1 (en) * | 2007-06-12 | 2008-12-24 | Ac Immune S.A. | Humanized antibodies to amyloid beta |
CN107226864A (zh) | 2007-06-21 | 2017-10-03 | 宏观基因有限公司 | 共价双抗体及其用途 |
US20100254992A1 (en) * | 2007-06-29 | 2010-10-07 | Anuk Das | Anti-mcp-1 antibodies, compositions, methods and uses |
ES2751022T3 (es) | 2007-07-09 | 2020-03-30 | Genentech Inc | Prevención de la reducción de enlaces disulfuro durante la producción recombinante de polipéptidos |
US20110091992A1 (en) * | 2007-07-10 | 2011-04-21 | Medimmune, Llc | CRYSTALS AND STRUCTURE OF HUMAN IgG Fc VARIANT |
TWI439286B (zh) | 2007-07-16 | 2014-06-01 | Genentech Inc | 抗-cd79b抗體及免疫共軛物及使用方法 |
ES2528922T3 (es) | 2007-07-16 | 2015-02-13 | Genentech, Inc. | Anticuerpos anti-CD79b humanizados e inmunoconjugados y métodos de uso |
JP2010535032A (ja) | 2007-07-31 | 2010-11-18 | メディミューン,エルエルシー | 多重特異性エピトープ結合性タンパク質およびその用途 |
EP2190469B1 (en) | 2007-09-04 | 2015-02-25 | Compugen Ltd. | Polypeptides and polynucleotides, and uses thereof as a drug target for producing drugs and biologics |
TWI464262B (zh) | 2007-09-26 | 2014-12-11 | 中外製藥股份有限公司 | 抗體固定區的變異 |
JP5334319B2 (ja) | 2007-09-26 | 2013-11-06 | 中外製薬株式会社 | Cdrのアミノ酸置換により抗体の等電点を改変する方法 |
RS53174B (en) | 2007-10-05 | 2014-06-30 | Genentech Inc. | USE OF ANTIAMYLOID BETA ANTIBODY IN THE EVENT OF ANY DISEASE |
RU2571859C2 (ru) * | 2007-10-05 | 2015-12-20 | Дженентек, Инк. | Применение антитела против амилоида-бета при глазных заболеваниях |
AR068767A1 (es) | 2007-10-12 | 2009-12-02 | Novartis Ag | Anticuerpos contra esclerostina, composiciones y metodos de uso de estos anticuerpos para tratar un trastorno patologico mediado por esclerostina |
JP2011500715A (ja) | 2007-10-16 | 2011-01-06 | ザイモジェネティクス, インコーポレイテッド | 自己免疫疾患の治療のためのBLyS阻害剤および抗CD20剤の組合せ |
JP5620106B2 (ja) | 2007-10-24 | 2014-11-05 | 株式会社糖鎖工学研究所 | 増強されたエフェクター機能を有するポリペプチド |
PL2567709T3 (pl) | 2007-11-02 | 2018-06-29 | Novartis Ag | Cząsteczki i sposoby modulowania białka związanego z receptorem dla lipoproteiny o niskiej gęstości 6 (LRP6) |
PT2514436T (pt) | 2007-11-07 | 2018-03-21 | Genentech Inc | Il-22 para utilização no tratamento de distúrbios microbianos |
WO2015164330A1 (en) | 2014-04-21 | 2015-10-29 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Anti-psyk antibody molecules and use of same for syk-targeted therapy |
TWI468417B (zh) | 2007-11-30 | 2015-01-11 | Genentech Inc | 抗-vegf抗體 |
DK2222706T4 (en) | 2007-12-14 | 2016-11-21 | Novo Nordisk As | Antibodies that bind to NKG2D and its use |
US8795667B2 (en) | 2007-12-19 | 2014-08-05 | Macrogenics, Inc. | Compositions for the prevention and treatment of smallpox |
AU2008339576B2 (en) | 2007-12-21 | 2014-05-22 | Medimmune Limited | Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Ralpha) |
EP4098661A1 (en) * | 2007-12-26 | 2022-12-07 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to fcrn |
US7914785B2 (en) | 2008-01-02 | 2011-03-29 | Bergen Teknologieverforing As | B-cell depleting agents, like anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome |
EP2077281A1 (en) | 2008-01-02 | 2009-07-08 | Bergen Teknologioverforing AS | Anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome |
CA2711736A1 (en) | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Medimmune, Llc | Cysteine engineered antibodies for site-specific conjugation |
TWI472339B (zh) | 2008-01-30 | 2015-02-11 | Genentech Inc | 包含結合至her2結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物 |
MY157403A (en) | 2008-01-31 | 2016-06-15 | Genentech Inc | Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
CA2714071A1 (en) | 2008-02-05 | 2009-08-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Alpha 5 - beta 1 antibodies and their uses |
HUE028958T2 (en) | 2008-02-08 | 2017-01-30 | Medimmune Llc | Anti-IFNAR1 antibodies with reduced Fc ligand affinity |
AU2009231733B2 (en) * | 2008-03-31 | 2015-12-24 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for treating and diagnosing asthma |
AU2009231991B2 (en) | 2008-04-02 | 2014-09-25 | Macrogenics, Inc. | HER2/neu-specific antibodies and methods of using same |
CN102046655B (zh) | 2008-04-02 | 2016-09-14 | 宏观基因有限公司 | Bcr-复合体-特异性抗体和其使用方法 |
PL2708558T3 (pl) | 2008-04-11 | 2018-09-28 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Cząsteczka wiążąca antygen zdolna do wiązania dwóch lub więcej cząsteczek antygenu w sposób powtarzalny |
SI2132228T1 (sl) | 2008-04-11 | 2011-10-28 | Emergent Product Dev Seatle | CD37 imunoterapevtik in kombinacija z njegovim bifunkcionalnim kemoterapevtikom |
CR20170001A (es) | 2008-04-28 | 2017-08-10 | Genentech Inc | Anticuerpos anti factor d humanizados |
KR20110014607A (ko) * | 2008-04-29 | 2011-02-11 | 아보트 러보러터리즈 | 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도 |
TW201008580A (en) | 2008-06-03 | 2010-03-01 | Abbott Lab | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
BRPI0913366A8 (pt) | 2008-06-03 | 2017-07-11 | Abbott Lab | Imunoglobulinas de domínio variável duplo e seus usos |
ES2675730T3 (es) | 2008-06-04 | 2018-07-12 | Macrogenics, Inc. | Anticuerpos con unión alterada a FcRn y métodos de uso de los mismos |
US8822645B2 (en) | 2008-07-08 | 2014-09-02 | Abbvie Inc. | Prostaglandin E2 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
TW201016233A (en) * | 2008-07-15 | 2010-05-01 | Genentech Inc | Methods of treating autoimmune diseases using CD4 antibodies |
RS54113B1 (en) | 2008-08-05 | 2015-12-31 | Novartis Ag | COMPOSITIONS AND PROCEDURES FOR ANTIBODIES ON THE C5 COMPLEMENTARY PROTEIN |
AR072999A1 (es) | 2008-08-11 | 2010-10-06 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos |
TW201438738A (zh) | 2008-09-16 | 2014-10-16 | Genentech Inc | 治療進展型多發性硬化症之方法 |
US8192738B2 (en) | 2008-09-19 | 2012-06-05 | Medimmune, Llc | Targeted antibodies directed to DLL4 |
KR102100066B1 (ko) * | 2008-10-14 | 2020-04-10 | 제넨테크, 인크. | 이뮤노글로불린 변이체 및 그의 용도 |
US8298533B2 (en) | 2008-11-07 | 2012-10-30 | Medimmune Limited | Antibodies to IL-1R1 |
EP2358392B1 (en) | 2008-11-12 | 2019-01-09 | MedImmune, LLC | Antibody formulation |
JP6041489B2 (ja) | 2008-11-22 | 2016-12-07 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 乳癌の治療のための化学療法と併用した抗vegf抗体の使用 |
CA2745492A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Compugen Ltd. | A polyclonal or monoclonal antibody or antibody binding fragment that binds to a tmem154 polypeptide |
US8775090B2 (en) | 2008-12-12 | 2014-07-08 | Medimmune, Llc | Crystals and structure of a human IgG Fc variant with enhanced FcRn binding |
KR20110104032A (ko) | 2008-12-19 | 2011-09-21 | 마크로제닉스, 인크. | 공유결합형 디아바디 및 이의 용도 |
WO2010075249A2 (en) | 2008-12-22 | 2010-07-01 | Genentech, Inc. | A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists |
CA2748158A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Astrazeneca Ab | Targeted binding agents directed to .alpha.5.beta.1 and uses thereof |
AU2009334498A1 (en) | 2008-12-31 | 2011-07-21 | Biogen Idec Ma Inc. | Anti-lymphotoxin antibodies |
US8716448B2 (en) | 2009-02-03 | 2014-05-06 | Amunix Operating Inc. | Coagulation factor VII compositions and methods of making and using same |
US9238878B2 (en) | 2009-02-17 | 2016-01-19 | Redwood Bioscience, Inc. | Aldehyde-tagged protein-based drug carriers and methods of use |
WO2010095031A2 (en) | 2009-02-23 | 2010-08-26 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Humanized antibodies that bind to cd19 and their uses |
WO2010102175A1 (en) | 2009-03-05 | 2010-09-10 | Medarex, Inc. | Fully human antibodies specific to cadm1 |
EA201101241A1 (ru) | 2009-03-06 | 2012-04-30 | Калобайос Фармасьютиклз, Инк. | Лечение лейкозов и хронических миелопролиферативных болезней антителами к ерна3 |
KR20110129935A (ko) | 2009-03-16 | 2011-12-02 | 세파론 오스트레일리아 피티와이 엘티디 | 항종양 활성을 가진 인간화된 항체 |
EP2233500A1 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-29 | LFB Biotechnologies | Optimized Fc variants |
SG174378A1 (en) | 2009-03-20 | 2011-10-28 | Genentech Inc | Bispecific anti-her antibodies |
CA2756197A1 (en) * | 2009-03-24 | 2010-09-30 | Bayer Healthcare Llc | Factor viii variants and methods of use |
LT3702371T (lt) | 2009-03-25 | 2023-01-10 | Genentech, Inc. | Anti-fgfr3 antikūnai ir jų panaudojimo būdai |
WO2010111254A1 (en) | 2009-03-25 | 2010-09-30 | Genentech, Inc. | Novel anti-alpha5beta1 antibodies and uses thereof |
WO2010112458A1 (en) | 2009-03-31 | 2010-10-07 | Novartis Ag | Composition and methods of use for therapeutic antibodies specific for the il-12 receptore betal subunit |
PE20121397A1 (es) | 2009-04-20 | 2012-10-23 | Oxford Biotherapeutics Ltd | Anticuerpos especificos para cadherina-17 |
US9062116B2 (en) | 2009-04-23 | 2015-06-23 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Anti-fatty acid amide hydrolase-2 antibodies and uses thereof |
CN104725512A (zh) | 2009-04-27 | 2015-06-24 | 诺华股份有限公司 | 增加肌肉生长的组合物和方法 |
AU2010242840B2 (en) * | 2009-05-01 | 2014-04-17 | Abbvie Inc. | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
US9676845B2 (en) | 2009-06-16 | 2017-06-13 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bispecific antigen binding proteins |
CN102686610A (zh) | 2009-06-18 | 2012-09-19 | 辉瑞公司 | 抗刻缺蛋白-1抗体 |
CA2766405A1 (en) | 2009-06-22 | 2011-01-13 | Medimmune, Llc | Engineered fc regions for site-specific conjugation |
CA2766065C (en) * | 2009-06-30 | 2020-07-21 | Research Development Foundation | Immunoglobulin fc polypeptides |
AU2010273585B2 (en) | 2009-07-13 | 2015-04-23 | Genentech, Inc. | Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer |
TW201106972A (en) | 2009-07-27 | 2011-03-01 | Genentech Inc | Combination treatments |
MX2012001417A (es) | 2009-07-31 | 2012-07-03 | Organon Nv | Anticuerpos completamente humanos para atenuante de linfocitos b y t (btla). |
WO2011014750A1 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Genentech, Inc. | Inhibition of tumor metastasis using bv8- or g-csf-antagonists |
CN104059955A (zh) | 2009-08-11 | 2014-09-24 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 在无谷氨酰胺的细胞培养基中的蛋白质生产 |
MX2012001716A (es) | 2009-08-14 | 2012-04-02 | Genentech Inc | Marcadores biologicos para monitorizar la respuesta del paciente a los antagonistas vegf. |
JP6088246B2 (ja) | 2009-08-15 | 2017-03-01 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 以前に治療された乳癌の治療のための抗血管新生療法 |
WO2011021146A1 (en) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Pfizer Inc. | Osteopontin antibodies |
GB0914691D0 (en) * | 2009-08-21 | 2009-09-30 | Lonza Biologics Plc | Immunoglobulin variants |
US9321823B2 (en) | 2009-09-02 | 2016-04-26 | Genentech, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
US9493578B2 (en) | 2009-09-02 | 2016-11-15 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
JP5996429B2 (ja) | 2009-09-03 | 2016-09-21 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 関節リウマチの治療、診断及びモニターするための方法 |
WO2011029823A1 (en) | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Novartis Ag | Monoclonal antibody reactive with cd63 when expressed at the surface of degranulated mast cells |
US20110064670A1 (en) | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Genentech, Inc. | Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer agent |
ES2530732T3 (es) | 2009-09-17 | 2015-03-05 | Hoffmann La Roche | Procedimientos de diagnóstico para el cáncer de pulmón |
US8568726B2 (en) | 2009-10-06 | 2013-10-29 | Medimmune Limited | RSV specific binding molecule |
DK2486141T3 (en) | 2009-10-07 | 2018-04-23 | Macrogenics Inc | FC-REGION-CONTAINING POLYPEPTIDES THAT PROVIDE IMPROVED EFFECTOR FUNCTION BASED ON CHANGES OF THE SCOPE OF FUCOSYLATION AND PROCEDURES FOR THEIR USE |
EP2470569A1 (en) | 2009-10-13 | 2012-07-04 | Oxford Biotherapeutics Ltd. | Antibodies against epha10 |
JP2013508292A (ja) | 2009-10-14 | 2013-03-07 | カロバイオス ファーマシューティカルズ インコーポレイティッド | EphA3に対する抗体 |
CN102666875A (zh) * | 2009-10-15 | 2012-09-12 | 雅培制药有限公司 | 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途 |
EP2491059B1 (en) | 2009-10-22 | 2015-02-25 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Anti-hepsin antibodies and methods using same |
CA2774032C (en) | 2009-10-23 | 2019-03-26 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Anti-gcc antibody molecules and related compositions and methods |
WO2011056502A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use |
WO2011056494A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations |
WO2011056497A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Activin receptor type iib compositions and methods of use |
UY32979A (es) | 2009-10-28 | 2011-02-28 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
MX341084B (es) | 2009-11-02 | 2016-08-05 | Univ Washington | Composiciones de nucleasas terapéuticas y métodos. |
AU2010315304B2 (en) | 2009-11-04 | 2014-03-27 | Merck Sharp & Dohme Llc | Engineered anti-TSLP antibody |
CN102933600B (zh) | 2009-11-05 | 2015-11-25 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 分泌异源多肽的方法和组合物 |
WO2011054030A1 (en) | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Cephalon Australia Pty Ltd | Treatment of cancer involving mutated kras or braf genes |
WO2011060015A1 (en) | 2009-11-11 | 2011-05-19 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for detecting target proteins |
PT2504364T (pt) | 2009-11-24 | 2017-11-14 | Medimmune Ltd | Agentes de ligação direcionados contra b7-h1 |
AU2010324684B2 (en) * | 2009-11-30 | 2015-09-03 | Janssen Biotech, Inc. | Antibody Fc mutants with ablated effector functions |
WO2011067711A2 (en) | 2009-12-01 | 2011-06-09 | Compugen Ltd | Novel heparanase splice variant |
US8722615B2 (en) | 2009-12-02 | 2014-05-13 | Acceleron Pharma, Inc. | Compositions and methods for increasing serum half-life |
US8486397B2 (en) | 2009-12-11 | 2013-07-16 | Genentech, Inc. | Anti-VEGF-C antibodies and methods using same |
KR20120107122A (ko) | 2009-12-22 | 2012-09-28 | 노파르티스 아게 | 치료법에서 사용하기 위한 4가 cd47―항체 불변 영역 융합 단백질 |
HUE027713T2 (en) | 2009-12-23 | 2016-10-28 | Hoffmann La Roche | Anti-BV8 antibodies and their use |
WO2011091078A2 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Xencor, Inc. | Antibody fc variants with enhanced complement activity |
JP2013519869A (ja) | 2010-02-10 | 2013-05-30 | ノバルティス アーゲー | 筋肉成長のための方法および化合物 |
CN105001334A (zh) | 2010-02-10 | 2015-10-28 | 伊缪诺金公司 | Cd20抗体及其用途 |
DK2536748T3 (da) | 2010-02-18 | 2014-10-13 | Genentech Inc | Neuregulin-antagonister og anvendelse deraf ved behandling af kræft |
AU2011221229B2 (en) | 2010-02-23 | 2015-06-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-angiogenesis therapy for the treatment of ovarian cancer |
SG10201501285RA (en) | 2010-02-23 | 2015-04-29 | Sanofi Sa | Anti-alpha2 integrin antibodies and their uses |
US9260529B2 (en) | 2010-02-24 | 2016-02-16 | The University Of Washington Through Its Center For Commercialization | Molecules that bind CD180, compositions and methods of use |
EP2543727B1 (en) | 2010-03-02 | 2016-08-31 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Modified antibody composition |
JP5998060B2 (ja) | 2010-03-04 | 2016-09-28 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | B7−h3と反応性のある抗体、その免疫学的に活性なフラグメントおよびその使用 |
US8802091B2 (en) | 2010-03-04 | 2014-08-12 | Macrogenics, Inc. | Antibodies reactive with B7-H3 and uses thereof |
SG184033A1 (en) | 2010-03-24 | 2012-10-30 | Genentech Inc | Anti-lrp6 antibodies |
US10745467B2 (en) | 2010-03-26 | 2020-08-18 | The Trustees Of Dartmouth College | VISTA-Ig for treatment of autoimmune, allergic and inflammatory disorders |
KR101882523B1 (ko) | 2010-03-26 | 2018-07-26 | 트러스티스 오브 다트마우스 칼리지 | Vista 조절 t 세포 매개 단백질, vista 결합제 및 그것의 용도 |
US20150231215A1 (en) | 2012-06-22 | 2015-08-20 | Randolph J. Noelle | VISTA Antagonist and Methods of Use |
JP2013523098A (ja) | 2010-03-29 | 2013-06-17 | ザイムワークス,インコーポレイテッド | 強化又は抑制されたエフェクター機能を有する抗体 |
TWI667257B (zh) * | 2010-03-30 | 2019-08-01 | 中外製藥股份有限公司 | 促進抗原消失之具有經修飾的FcRn親和力之抗體 |
EP2371860A1 (en) | 2010-04-05 | 2011-10-05 | Fundació Privada Institut d'Investigació Oncològica de Vall d'Hebron | Antibody recognising human leukemia inhibitory factor (LIF) and use of anti-LIF antibodies in the treatment of diseases associated with unwanted cell proliferation |
SG185416A1 (en) | 2010-05-06 | 2012-12-28 | Novartis Ag | Compositions and methods of use for therapeutic low density lipoprotein -related protein 6 (lrp6) antibodies |
EP2566894A1 (en) | 2010-05-06 | 2013-03-13 | Novartis AG | Compositions and methods of use for therapeutic low density lipoprotein - related protein 6 (lrp6) multivalent antibodies |
WO2011146568A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Genentech, Inc. | Predicting response to a her inhibitor |
WO2011147834A1 (en) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Roche Glycart Ag | Antibodies against cd19 and uses thereof |
NZ603883A (en) | 2010-05-27 | 2015-01-30 | Merck Sharp & Dohme | Method for preparing antibodies having improved properties |
WO2011153224A2 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Genentech, Inc. | Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer |
WO2011153243A2 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Genentech, Inc. | Anti-angiogenesis therapy for treating gastric cancer |
NZ602840A (en) | 2010-06-03 | 2014-11-28 | Genentech Inc | Immuno-pet imaging of antibodies and immunoconjugates and uses therefor |
EP3098240B1 (en) | 2010-06-18 | 2021-04-07 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-axl antibodies and methods of use |
WO2011163401A2 (en) | 2010-06-22 | 2011-12-29 | Neogenix Oncology, Inc. | Colon and pancreas cancer specific antigens and antibodies |
WO2011161119A1 (en) | 2010-06-22 | 2011-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies against insulin-like growth factor i receptor and uses thereof |
WO2011161189A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-hepsin antibodies and methods of use |
SG186983A1 (en) | 2010-07-09 | 2013-02-28 | Genentech Inc | Anti-neuropilin antibodies and methods of use |
AU2011274423B2 (en) | 2010-07-09 | 2016-02-11 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Chimeric clotting factors |
CA2805708A1 (en) | 2010-07-19 | 2012-01-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer therapy |
EP2596362A1 (en) | 2010-07-19 | 2013-05-29 | F. Hoffmann-La Roche AG | Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer therapy |
WO2012010582A1 (en) | 2010-07-21 | 2012-01-26 | Roche Glycart Ag | Anti-cxcr5 antibodies and methods of use |
KR20130048242A (ko) | 2010-07-22 | 2013-05-09 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 항-종양 항원 항체 및 이용 방법 |
EP3696195B1 (en) | 2010-07-23 | 2024-02-14 | Trustees of Boston University | Anti-despr inhibitors as therapeutics for inhibition of pathological angiogenesis and tumor cell invasiveness and for molecular imaging and targeted delivery |
ES2701405T3 (es) | 2010-07-29 | 2019-02-22 | Eleven Biotherapeutics Inc | Agonistas y antagonistas del receptor tipo I de IL-1 quimérico |
WO2012016173A2 (en) | 2010-07-30 | 2012-02-02 | Ac Immune S.A. | Safe and functional humanized antibodies |
MX339622B (es) | 2010-08-02 | 2016-06-02 | Macrogenics Inc | Diacuerpos covalentes y sus usos. |
BR112013002535A2 (pt) | 2010-08-03 | 2019-09-24 | Hoffmann La Roche | biomarcadores de leucemia linfocítica crônica (cll) |
CN103298834A (zh) | 2010-08-03 | 2013-09-11 | Abbvie公司 | 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途 |
WO2012019061A2 (en) | 2010-08-05 | 2012-02-09 | Stem Centrx, Inc. | Novel effectors and methods of use |
WO2012017003A1 (en) | 2010-08-05 | 2012-02-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-mhc antibody anti-viral cytokine fusion protein |
PT2603530T (pt) | 2010-08-13 | 2018-01-09 | Roche Glycart Ag | Anticorpos anti-fap e métodos de utilização |
WO2012020038A1 (en) | 2010-08-13 | 2012-02-16 | Roche Glycart Ag | Anti-tenascin-c a2 antibodies and methods of use |
JP2013537416A (ja) | 2010-08-13 | 2013-10-03 | メディミューン リミテッド | 変異型Fc領域を含むモノマーポリペプチド及び使用方法 |
WO2012022734A2 (en) | 2010-08-16 | 2012-02-23 | Medimmune Limited | Anti-icam-1 antibodies and methods of use |
PE20140230A1 (es) | 2010-08-20 | 2014-02-26 | Novartis Ag | Anticuerpos para el receptor del factor de crecimiento epidermico 3(her3) |
MX340555B (es) | 2010-08-25 | 2016-07-14 | F Hoffmann-La Roche Ag * | Anticuerpos contra il-18r1 y usos de los mismos. |
US9046513B2 (en) | 2010-08-26 | 2015-06-02 | Abbvie Inc. | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
CA2809369A1 (en) | 2010-08-27 | 2012-03-01 | Stem Centrx, Inc. | Notum protein modulators and methods of use |
EP2612151B1 (en) | 2010-08-31 | 2017-08-09 | Genentech, Inc. | Biomarkers and methods of treatment |
UY33578A (es) | 2010-08-31 | 2012-03-30 | Sanofi Sa | PÉPTIDO O COMPLEJO PEPTÍDICO QUE SE UNE A INTEGRINA a(ALFA) Y MÉTODOS Y USOS QUE IMPLICAN A LOS MISMOS |
US9150655B2 (en) | 2010-09-03 | 2015-10-06 | Academia Sinica | Anti-C-met antibody and methods of use thereof |
CN103476429B (zh) | 2010-09-03 | 2016-08-24 | 施特姆森特克斯股份有限公司 | 新型调节剂及使用方法 |
WO2012032080A1 (en) | 2010-09-07 | 2012-03-15 | F-Star Biotechnologische Forschungs- Und Entwicklungsges.M.B.H | Stabilised human fc |
US8999335B2 (en) | 2010-09-17 | 2015-04-07 | Compugen Ltd. | Compositions and methods for treatment of drug resistant multiple myeloma |
US9068014B2 (en) | 2010-09-23 | 2015-06-30 | Precision Biologics, Inc. | Colon and pancreas cancer peptidomimetics |
RU2595839C2 (ru) | 2010-09-27 | 2016-08-27 | МорфоСис АГ | Антитело к cd38 и леналидомид или бортезомиб для лечения множественной миеломы и nhl |
ES2588981T3 (es) | 2010-10-05 | 2016-11-08 | Genentech, Inc. | Smoothened mutante y métodos de uso de la misma |
JP2013543384A (ja) | 2010-10-05 | 2013-12-05 | ノバルティス アーゲー | 抗−il12rベータ1抗体ならびに自己免疫性および炎症性疾患の処置おけるその使用 |
BR112013009083B1 (pt) | 2010-10-13 | 2021-08-10 | Janssen Biotech, Inc. | Anticorpos humanos para oncostatina m, seu processo de fabricação, fragmento de ligação a antígeno, composição farmacêutica, polinucleotídeo isolado, célula hospedeira recombinante estavelmente transformada ou transfectada |
CA2815041A1 (en) * | 2010-10-20 | 2012-04-26 | Oxford Biotherapeutics Ltd. | Antibodies |
MX352929B (es) | 2010-11-05 | 2017-12-13 | Zymeworks Inc | DISEÑO DE ANTICUERPOS HETERODIMÉRICOS ESTABLES CON MUTACIONES EN EL DOMINIO Fc. |
KR20220070586A (ko) | 2010-11-08 | 2022-05-31 | 제넨테크, 인크. | 피하 투여용 항―il―6 수용체 항체 |
US8772457B2 (en) | 2010-11-10 | 2014-07-08 | Genentech, Inc. | BACE1 antibodies |
KR101947356B1 (ko) | 2010-11-23 | 2019-02-12 | 글락소 그룹 리미티드 | 온코스타틴 m (osm)에 대한 항원 결합 단백질 |
EP2643016A2 (en) | 2010-11-23 | 2013-10-02 | Alder Biopharmaceuticals, Inc. | Anti-il-6 antibodies for the treatment of anemia |
CA2818621A1 (en) | 2010-11-24 | 2012-05-31 | Glaxo Group Limited | Multispecific antigen binding proteins targeting hgf |
LT2646470T (lt) | 2010-11-30 | 2017-06-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Mažo giminingumo antitransferino receptorių antikūnai ir jų panaudojimas pernešti gydomąjį vienos grandinės antikūną (scfv) per hematoencefalinį barjerą |
WO2012073992A1 (ja) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | 中外製薬株式会社 | 複数分子の抗原に繰り返し結合する抗原結合分子 |
KR102244173B1 (ko) | 2010-11-30 | 2021-04-26 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 세포상해 유도 치료제 |
AU2011360938B2 (en) | 2010-12-08 | 2016-07-28 | Abbvie Stemcentrx Llc | Novel modulators and methods of use |
CN103547594B (zh) | 2010-12-15 | 2016-05-11 | 惠氏有限责任公司 | 抗缺刻蛋白1抗体 |
TWI666447B (zh) | 2010-12-16 | 2019-07-21 | 建南德克公司 | 關於th2抑制作用之診斷及治療 |
BR112013014527A2 (pt) | 2010-12-20 | 2017-03-07 | Genentech Inc | anticorpo isolado, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, método para produzir um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, uso do imunoconjugado, método para tratamento de um indivíduo que tem um câncer positivo para mesotelina, para inibição de proliferação de uma célula positiva para mesotelina, para detecção de mesotelina humana em uma amostra biológica e para detectar um câncer positivo para mesotelina |
WO2012088313A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Genentech, Inc. | Anti-pcsk9 antibodies and methods of use |
HUE033205T2 (en) | 2010-12-23 | 2017-11-28 | Janssen Biotech Inc | Active, protease-resistant antibody-FC mutant |
WO2012092539A2 (en) | 2010-12-31 | 2012-07-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Antibodies to dll4 and uses thereof |
CN102128937B (zh) * | 2010-12-31 | 2014-05-28 | 江苏华冠生物技术股份有限公司 | 用于脱敏治疗效果评价的过敏原特异性IgG4抗体检测试剂盒的制备方法 |
WO2012097333A2 (en) | 2011-01-14 | 2012-07-19 | Redwood Bioscience, Inc. | Aldehyde-tagged immunoglobulin polypeptides and method of use thereof |
US10689447B2 (en) | 2011-02-04 | 2020-06-23 | Genentech, Inc. | Fc variants and methods for their production |
CA2826467C (en) | 2011-02-07 | 2019-11-12 | Research Development Foundation | Engineered immunoglobulin fc polypeptides |
SA112330278B1 (ar) | 2011-02-18 | 2015-10-09 | ستيم سينتركس، انك. | مواد ضابطة جديدة وطرق للاستخدام |
CA2827923C (en) * | 2011-02-25 | 2021-11-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Fc.gamma.riib-specific fc antibody |
WO2012132067A1 (ja) | 2011-03-30 | 2012-10-04 | 中外製薬株式会社 | 抗原結合分子の血漿中滞留性と免疫原性を改変する方法 |
JP5764677B2 (ja) | 2011-02-28 | 2015-08-19 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 抗原結合タンパク質 |
CA2824824A1 (en) | 2011-02-28 | 2012-09-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Monovalent antigen binding proteins |
MX353143B (es) | 2011-02-28 | 2017-12-20 | Genentech Inc | Marcadores biologicos y metodos para pronosticar respuesta a antagonistas de celulas b. |
WO2012130831A1 (en) * | 2011-03-29 | 2012-10-04 | Roche Glycart Ag | Antibody fc variants |
EP3825325A3 (en) | 2011-03-30 | 2021-10-13 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Retention of antigen-binding molecules in blood plasma and method for modifying immunogenicity |
KR20240027154A (ko) | 2011-03-30 | 2024-02-29 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항원 결합 분자의 혈장 체류성과 면역원성을 개변하는 방법 |
AU2012236304C1 (en) | 2011-03-31 | 2017-01-05 | Genentech, Inc. | Methods of administering beta7 integrin antagonists |
WO2012138975A1 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Genentech, Inc. | Anti-fgfr4 antibodies and methods of use |
WO2012142515A2 (en) | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Fc fusion proteins comprising novel linkers or arrangements |
BR112013026199A2 (pt) | 2011-04-15 | 2017-11-07 | Compugen Ltd | polipeptídeo isolado, proteína de fusão, sequência de ácidos nucleicos, vetor de expressão ou um vírus, célula recombinante, método de produção de um polipeptídeo com ectodomínio solúvel lsr, ou seu fragmento ou proteína de fusão, composição farmacêutica, uso de um anticorpo monoclonal ou policlonal ou um seu fragmento de ligação ao antígeno, uso do anticorpo ou do fragmento de ligação ao antígeno, uso de qualquer um de um polipeptídeo isolado, método de regulação por cima de citocinas, indução da expansão de células t, promoção da imunidade de células t específica antigênica e promoção da ativação das células t cd4+ e/ou cd8+ em um sujeito, método para potenciação de uma resposta imune secundária a um antígeno em um paciente, método de uso de pelo menos um de: um polipeptídeo isolado, método para tratamento ou prevenção de uma condição relacionada com o sistema imune, método para tratamento ou prevenção de uma doença infecciosa, método para diagnóstico de uma doença em um sujeito, método de produção de um polipeptídeo com ectodomínio solúvel tmem25, vsig10, ly6g6f, ou seu fragmento ou proteína de fusão, anticorpo monoclonal ou policlonal ou um seu fragmento de ligação ao antígeno, método de imunoterapia em um paciente e método para combinação de vacinação terapêutica com um antígeno em conjunto com a administração de qualquer um de um polipeptídeo |
CA2833636A1 (en) | 2011-04-20 | 2012-10-26 | Amplimmune, Inc. | Antibodies and other molecules that bind b7-h1 and pd-1 |
US10654916B2 (en) | 2011-04-21 | 2020-05-19 | The Regents Of The University Of California, A California Corporation | Compositions and methods for the treatment of neuromyelitis optica |
GB201107170D0 (en) | 2011-04-28 | 2011-06-15 | Clark Michael | Binding molecules with biased recognition |
WO2012146630A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-11-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-terminal acylated polypeptides, methods for their production and uses thereof |
EP2704737B1 (en) | 2011-04-29 | 2018-01-10 | University of Washington | Therapeutic nuclease compositions and methods |
KR101992502B1 (ko) | 2011-05-12 | 2019-06-24 | 제넨테크, 인크. | 프레임워크 시그너처 펩티드를 사용하여 동물 샘플에서 치료 항체를 검출하기 위한 다중 반응 모니터링 lc-ms/ms 방법 |
WO2012156309A1 (en) | 2011-05-13 | 2012-11-22 | Millegen | Antibodies against her3 |
PL2710035T3 (pl) | 2011-05-16 | 2017-09-29 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Agoniści fgfr1 i sposoby stosowania |
CA2836873C (en) | 2011-05-21 | 2019-10-22 | Macrogenics, Inc. | Deimmunized serum-binding domains and their use for extending serum half-life |
PL2714733T4 (pl) | 2011-05-21 | 2019-08-30 | Macrogenics, Inc. | Cząsteczki wiążące CD3 zdolne do wiązania z ludzkim i nieludzkim CD3 |
DK2714738T3 (en) | 2011-05-24 | 2019-01-28 | Zyngenia Inc | MULTIVALENT AND MONOVALENT MULTISPECIFIC COMPLEXES AND THEIR APPLICATIONS |
US9328170B2 (en) | 2011-05-25 | 2016-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method for preparing Fc containing polypeptides having improved properties |
WO2012170740A2 (en) | 2011-06-07 | 2012-12-13 | University Of Hawaii | Biomarker of asbestos exposure and mesothelioma |
US9561274B2 (en) | 2011-06-07 | 2017-02-07 | University Of Hawaii | Treatment and prevention of cancer with HMGB1 antagonists |
EP3527218A1 (en) | 2011-06-10 | 2019-08-21 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Pro-coagulant compounds and methods of use thereof |
WO2012172495A1 (en) | 2011-06-14 | 2012-12-20 | Novartis Ag | Compositions and methods for antibodies targeting tem8 |
EP2721067B1 (en) | 2011-06-15 | 2019-07-31 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Anti-human epo receptor antibodies and methods of use |
BR112013031762A2 (pt) | 2011-06-16 | 2016-09-13 | Novartis Ag | proteínas solúveis para utilização como terapêuticos |
CN103649125A (zh) | 2011-06-22 | 2014-03-19 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 利用包含mhc i类的复合物通过循环中的病毒特异性细胞毒性t细胞清除靶细胞 |
KR20140104944A (ko) | 2011-06-22 | 2014-08-29 | 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) | 항-axl 항체 및 그의 용도 |
ES2677367T3 (es) | 2011-06-22 | 2018-08-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anticuerpos anti-Axl y usos de los mismos |
EP2537864B1 (en) * | 2011-06-24 | 2019-08-07 | Laboratoire Français du Fractionnement et des Biotechnologies | Fc variants with reduced effector functions |
EP2726508B1 (en) | 2011-06-28 | 2017-08-09 | Oxford BioTherapeutics Ltd | Antibodies to adp-ribosyl cyclase 2 |
US9428574B2 (en) | 2011-06-30 | 2016-08-30 | Compugen Ltd. | Polypeptides and uses thereof for treatment of autoimmune disorders and infection |
CN107090038A (zh) | 2011-06-30 | 2017-08-25 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗c‑met抗体配制剂 |
CA2839539C (en) | 2011-06-30 | 2021-06-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Heterodimerized polypeptide |
ES2692519T3 (es) | 2011-07-01 | 2018-12-04 | Novartis Ag | Método para tratar trastornos metabólicos |
UA117901C2 (uk) * | 2011-07-06 | 2018-10-25 | Ґенмаб Б.В. | Спосіб посилення ефекторної функції вихідного поліпептиду, його варіанти та їх застосування |
WO2013012733A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Biogen Idec Ma Inc. | Heterodimeric fc regions, binding molecules comprising same, and methods relating thereto |
WO2013010955A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Morphosys Ag | Antibodies that are cross-reactive for macrophage migration inhibitory factor (mif) and d-dopachrome tautomerase (d-dt) |
GB201112429D0 (en) | 2011-07-19 | 2011-08-31 | Glaxo Group Ltd | Antigen-binding proteins with increased FcRn binding |
US20130022551A1 (en) | 2011-07-22 | 2013-01-24 | Trustees Of Boston University | DEspR ANTAGONISTS AND AGONISTS AS THERAPEUTICS |
US9499612B2 (en) | 2011-07-27 | 2016-11-22 | Glaxo Group Limited | Antigen binding constructs |
US9676854B2 (en) | 2011-08-15 | 2017-06-13 | Medimmune, Llc | Anti-B7-H4 antibodies and their uses |
KR20140068877A (ko) | 2011-08-17 | 2014-06-09 | 제넨테크, 인크. | 불응성 종양에서의 혈관신생의 억제 |
WO2013025853A1 (en) | 2011-08-17 | 2013-02-21 | Genentech, Inc. | Neuregulin antibodies and uses thereof |
JP2014534806A (ja) | 2011-08-23 | 2014-12-25 | ロシュ グリクアート アーゲー | 抗mcsp抗体 |
US20130058947A1 (en) | 2011-09-02 | 2013-03-07 | Stem Centrx, Inc | Novel Modulators and Methods of Use |
UY34317A (es) | 2011-09-12 | 2013-02-28 | Genzyme Corp | Anticuerpo antireceptor de célula T (alfa)/ß |
US20130108641A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-05-02 | Sanofi | Anti-gitr antibodies |
BR112014005720A2 (pt) | 2011-09-15 | 2017-12-12 | Genentech Inc | método de seleção e/ou identificação de um antagonista de usp1, antagonista de uaf1 e/ou um antagonista de id que promove uma alteração no destino celular do dito método |
WO2013043715A1 (en) | 2011-09-19 | 2013-03-28 | Genentech, Inc. | Combination treatments comprising c-met antagonists and b-raf antagonists |
KR102225422B1 (ko) | 2011-09-30 | 2021-03-08 | 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. | 치료 펩티드 |
TW201817744A (zh) * | 2011-09-30 | 2018-05-16 | 日商中外製藥股份有限公司 | 具有促進抗原清除之FcRn結合域的治療性抗原結合分子 |
CN110627902A (zh) | 2011-09-30 | 2019-12-31 | 中外制药株式会社 | 诱导针对靶抗原的免疫应答的抗原结合分子 |
EP3939996A1 (en) | 2011-09-30 | 2022-01-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule promoting disappearance of antigens having plurality of biological activities |
EP2762166B1 (en) * | 2011-09-30 | 2019-09-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecules for promoting elimination of antigens |
US20130089562A1 (en) | 2011-10-05 | 2013-04-11 | Genenthech, Inc. | Methods of treating liver conditions using notch2 antagonists |
EP3617313A1 (en) | 2011-10-05 | 2020-03-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule for promoting clearance from plasma of antigen comprising saccharide chain receptor-binding domain |
EP2766033B1 (en) | 2011-10-14 | 2019-11-20 | Novartis AG | Antibodies and methods for wnt pathway-related diseases |
PL2766393T3 (pl) | 2011-10-14 | 2018-11-30 | F.Hoffmann-La Roche Ag | PRZECIWCIAŁA PRZECIW HtrA1 I SPOSOBY ZASTOSOWANIA |
MX2014004426A (es) | 2011-10-15 | 2014-07-09 | Genentech Inc | Metodos de uso de antagonistas de scd1. |
WO2013059531A1 (en) | 2011-10-20 | 2013-04-25 | Genentech, Inc. | Anti-gcgr antibodies and uses thereof |
WO2013059885A2 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Cephalon Australia Pty Ltd | Polypeptide constructs and uses thereof |
BR112014009953A2 (pt) | 2011-10-28 | 2017-12-05 | Genentech Inc | método de inibição do crescimento de tumores, de tratamento de melanoma, artigo industrializado e uso |
KR102168733B1 (ko) | 2011-10-31 | 2020-10-23 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 중쇄와 경쇄의 회합이 제어된 항원 결합 분자 |
US10598653B2 (en) | 2011-11-01 | 2020-03-24 | Bionomics Inc. | Methods of blocking cancer stem cell growth |
WO2013067057A1 (en) | 2011-11-01 | 2013-05-10 | Bionomics, Inc. | Anti-gpr49 antibodies |
JP2014533247A (ja) | 2011-11-01 | 2014-12-11 | バイオノミクス インコーポレイテッド | 抗体および癌を治療する方法 |
AU2012332593B2 (en) | 2011-11-01 | 2016-11-17 | Bionomics, Inc. | Anti-GPR49 antibodies |
WO2013063702A1 (en) | 2011-11-04 | 2013-05-10 | Zymeworks Inc. | Stable heterodimeric antibody design with mutations in the fc domain |
JP2014533249A (ja) | 2011-11-07 | 2014-12-11 | メディミューン,エルエルシー | 多重特異性を持つ多価結合タンパク質およびその使用 |
MX2014005885A (es) | 2011-11-21 | 2014-09-04 | Genentech Inc | Purificacion de anticuerpos anti-c-met. |
CA2856873A1 (en) | 2011-11-23 | 2013-05-30 | Igenica, Inc. | Anti-cd98 antibodies and methods of use thereof |
JP6124800B2 (ja) | 2011-11-30 | 2017-05-10 | 中外製薬株式会社 | 免疫複合体を形成する細胞内への運搬体(キャリア)を含む医薬 |
UY34487A (es) | 2011-12-05 | 2013-07-31 | Novartis Ag | Anticuerpos para receptor de factor de crecimiento epidérmico 3(her3) |
EP2788379B1 (en) | 2011-12-05 | 2020-02-05 | X-Body, Inc. | Pdgf receptor beta binding polypeptides |
TW201328707A (zh) | 2011-12-05 | 2013-07-16 | Novartis Ag | 針對表皮生長因子受體3(her3)之區域ii之her3抗體 |
EP2788024A1 (en) | 2011-12-06 | 2014-10-15 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Antibody formulation |
WO2013101509A2 (en) | 2011-12-15 | 2013-07-04 | Alternative Innovative Technologies Llc | Hsp70 fusion protein conjugates and uses thereof |
DK2794905T3 (da) | 2011-12-20 | 2020-07-06 | Medimmune Llc | Modificerede polypeptider til bispecifikke antistofgrundstrukturer |
US9051365B2 (en) | 2011-12-21 | 2015-06-09 | Novartis Ag | Antibodies that bind factor P |
EP2794653B1 (en) | 2011-12-23 | 2019-03-13 | Pfizer Inc | Engineered antibody constant regions for site-specific conjugation and methods and uses therefor |
WO2013096791A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Genentech, Inc. | Process for making high concentration protein formulations |
TWI593705B (zh) | 2011-12-28 | 2017-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Humanized anti-epiregulin antibody and cancer therapeutic agent containing the antibody as an active ingredient |
WO2013101771A2 (en) | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Genentech, Inc. | Compositions and method for treating autoimmune diseases |
JP2015508994A (ja) | 2011-12-30 | 2015-03-26 | アッヴィ・インコーポレイテッド | Il−13および/またはil−17に対する二重可変ドメイン免疫グロブリン |
AU2013208007A1 (en) | 2012-01-09 | 2014-07-31 | The Scripps Research Institute | Humanized antibodies with ultralong CDR3 |
US10774132B2 (en) | 2012-01-09 | 2020-09-15 | The Scripps Research Instittue | Ultralong complementarity determining regions and uses thereof |
NZ626945A (en) | 2012-01-12 | 2016-10-28 | Biogen Ma Inc | Chimeric factor viii polypeptides and uses thereof |
CA2862835A1 (en) | 2012-01-13 | 2013-07-18 | Genentech, Inc. | Biological markers for identifying patients for treatment with vegf antagonists |
US9200072B2 (en) | 2012-01-18 | 2015-12-01 | Genentech Inc. | Anti-LRP5 antibodies and methods of use |
RU2014133547A (ru) | 2012-01-18 | 2016-03-10 | Дженентек, Инк. | Способы применения модуляторов fgf19 |
CN104185681A (zh) | 2012-02-01 | 2014-12-03 | 卡姆普根有限公司 | C1orf32抗体及其用于治疗癌症的用途 |
CA2862101A1 (en) | 2012-02-07 | 2013-08-15 | Innate Pharma | Mica binding agents |
JP6545959B2 (ja) | 2012-02-11 | 2019-07-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Rスポンジン転位およびその使用方法 |
EP2814587B1 (en) | 2012-02-15 | 2018-05-02 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Fc-receptor based affinity chromatography |
KR20190094480A (ko) | 2012-02-15 | 2019-08-13 | 바이오버라티브 테라퓨틱스 인크. | 재조합 인자 viii 단백질 |
PT3564260T (pt) | 2012-02-15 | 2023-01-18 | Bioverativ Therapeutics Inc | Composições de fator viii e métodos de produção e utilização das mesmas |
ES2812849T3 (es) | 2012-02-24 | 2021-03-18 | Abbvie Stemcentrx Llc | Anticuerpos anti-DLL3 y procedimientos de utilización de los mismos |
ES2795419T3 (es) | 2012-02-24 | 2020-11-23 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Molécula de unión al antígeno que promueve la desaparición del antígeno vía Fc RIIB |
SG11201406079TA (en) | 2012-03-27 | 2014-10-30 | Genentech Inc | Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors |
UY34682A (es) | 2012-03-28 | 2013-10-31 | Sanofi Sa | Anticuerpos frente a los ligandos del receptor b1 de bradicinina. |
JP6280031B2 (ja) | 2012-03-29 | 2018-02-14 | 中外製薬株式会社 | 抗lamp5抗体およびその利用 |
AR090549A1 (es) | 2012-03-30 | 2014-11-19 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados |
CA2867588A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Genentech, Inc. | Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer |
KR102132041B1 (ko) | 2012-04-05 | 2020-07-09 | 에이씨 이뮨 에스.에이. | 인간화된 타우 항체 |
US9156915B2 (en) | 2012-04-26 | 2015-10-13 | Thomas Jefferson University | Anti-GCC antibody molecules |
AR090903A1 (es) | 2012-05-01 | 2014-12-17 | Genentech Inc | Anticuerpos e inmunoconjugados anti-pmel17 |
WO2013166290A1 (en) | 2012-05-04 | 2013-11-07 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | P21 biomarker assay |
EP2847216A1 (en) | 2012-05-07 | 2015-03-18 | Sanofi | Methods for preventing biofilm formation |
WO2013170191A1 (en) | 2012-05-11 | 2013-11-14 | Genentech, Inc. | Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide |
EP3427721A1 (en) | 2012-05-18 | 2019-01-16 | Genentech, Inc. | High-concentration monoclonal antibody formulations |
CN104520325A (zh) | 2012-05-21 | 2015-04-15 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用于提高血脑屏障转运的安全性的方法 |
WO2013174927A1 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Novartis International Pharmaceutical Limited | Production of fucosylated glycoproteins |
WO2013175276A1 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Argen-X B.V | Il-6 binding molecules |
JP6294311B2 (ja) | 2012-05-23 | 2018-03-14 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 治療薬の選択方法 |
WO2013177386A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Biomarkers for predicting response to tweak receptor (tweakr) agonist therapy |
ES2856272T3 (es) | 2012-05-30 | 2021-09-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Molécula de unión a antígenos para eliminar antígenos agregados |
CN107964042B (zh) | 2012-05-30 | 2022-04-19 | 中外制药株式会社 | 靶组织特异性抗原结合分子 |
EP2855520B1 (en) | 2012-06-04 | 2018-09-26 | Novartis AG | Site-specific labeling methods and molecules produced thereby |
EP4079316A1 (en) | 2012-06-08 | 2022-10-26 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Procoagulant compounds |
AU2013273115B2 (en) | 2012-06-08 | 2018-03-01 | Ichnos Sciences SA | Humanized anti-TrkA antibodies with amino acid substitutions |
AU2013270683A1 (en) | 2012-06-08 | 2014-12-11 | Biogen Ma Inc. | Chimeric clotting factors |
WO2013187495A1 (ja) | 2012-06-14 | 2013-12-19 | 中外製薬株式会社 | 改変されたFc領域を含む抗原結合分子 |
BR112014031310A2 (pt) | 2012-06-15 | 2017-07-25 | Genentech Inc | anticorpos anti-pcsk9, formulações, dosagem e métodos de uso |
MX2014015557A (es) * | 2012-06-21 | 2015-02-24 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Polipeptidos de fusion de region fc de polipeptido de ligando receptor de incretina y conjugados con función efectora fc alterada. |
US9890215B2 (en) | 2012-06-22 | 2018-02-13 | King's College London | Vista modulators for diagnosis and treatment of cancer |
US9499634B2 (en) | 2012-06-25 | 2016-11-22 | Zymeworks Inc. | Process and methods for efficient manufacturing of highly pure asymmetric antibodies in mammalian cells |
AR091649A1 (es) | 2012-07-02 | 2015-02-18 | Bristol Myers Squibb Co | Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos |
EP3138580B1 (en) | 2012-07-04 | 2021-03-03 | F. Hoffmann-La Roche AG | Covalently linked antigen-antibody conjugates |
ES2600154T3 (es) | 2012-07-04 | 2017-02-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anticuerpos antiteofilina y métodos de uso |
BR112014030844A2 (pt) | 2012-07-04 | 2019-10-15 | Hoffmann La Roche | anticorpo anti-biotina humanizado, formulação farmacêutica e uso do anticorpo |
CA3188124A1 (en) | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Genentech, Inc. | Expression and secretion system |
EP3632462A1 (en) | 2012-07-06 | 2020-04-08 | Genmab B.V. | Dimeric protein with triple mutations |
AU2013285355A1 (en) | 2012-07-06 | 2015-01-29 | Genmab B.V. | Dimeric protein with triple mutations |
EP2870250B2 (en) | 2012-07-06 | 2022-06-29 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Cell line expressing single chain factor viii polypeptides and uses thereof |
PE20150325A1 (es) | 2012-07-09 | 2015-03-05 | Genentech Inc | Inmunoconjugados que comprenden anticuerpos anti-cd22 y derivados de nemorrubicina. |
MX2015000359A (es) | 2012-07-09 | 2015-04-14 | Genentech Inc | Anticuerpos e inmunoconjugados anti-cd79b. |
MX2015000357A (es) | 2012-07-09 | 2015-05-12 | Genentech Inc | Anticuerpos e inmunoconjugados anti-cd22. |
SG11201500096YA (en) | 2012-07-09 | 2015-02-27 | Genentech Inc | Immunoconjugates comprising anti - cd79b antibodies |
SG11201500045RA (en) | 2012-07-11 | 2015-02-27 | Amunix Operating Inc | Factor viii complex with xten and von willebrand factor protein, and uses thereof |
LT3495387T (lt) | 2012-07-13 | 2021-11-25 | Roche Glycart Ag | Bispecifiniai anti-vegf / anti-ang-2 antikūnai ir jų panaudojimas akių kraujagyslių ligoms gydyti |
EP2874658A1 (en) | 2012-07-18 | 2015-05-27 | Glycotope GmbH | Novel therapeutic treatments with anti-her2 antibodies having a low fucosylation |
KR102268351B1 (ko) | 2012-07-25 | 2021-06-22 | 셀덱스 쎄라퓨틱스, 인크. | 항-kit 항체 및 그의 용도 |
EP2888279A1 (en) | 2012-08-22 | 2015-07-01 | Glaxo Group Limited | Anti lrp6 antibodies |
DK2889377T3 (da) | 2012-08-24 | 2020-03-30 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Fc?RIIb-Specifik Fc-regionsvariant |
US11236168B2 (en) | 2012-08-24 | 2022-02-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Mouse FcγammaRII-specific Fc antibody |
EP2890712B1 (en) | 2012-08-29 | 2019-05-01 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Blood brain barrier shuttle |
CN109793893B (zh) | 2012-09-07 | 2023-05-26 | 达特茅斯大学理事会 | 用于诊断和治疗癌症的vista调节剂 |
JOP20200308A1 (ar) | 2012-09-07 | 2017-06-16 | Novartis Ag | جزيئات إرتباط il-18 |
US9790268B2 (en) | 2012-09-12 | 2017-10-17 | Genzyme Corporation | Fc containing polypeptides with altered glycosylation and reduced effector function |
EP4223783A3 (en) | 2012-09-12 | 2023-11-15 | Genzyme Corporation | Fc containing polypeptides with altered glycosylation and reduced effector function |
AU2013329311A1 (en) | 2012-10-09 | 2015-04-30 | Igenica Biotherapeutics, Inc. | Anti-C16orf54 antibodies and methods of use thereof |
RU2636043C2 (ru) | 2012-11-01 | 2017-11-17 | Эббви Инк. | Анти-vegf/dll4-иммуноглобулины с двойными вариабельными доменами и их применения |
AU2013337277B2 (en) | 2012-11-05 | 2018-03-08 | Foundation Medicine, Inc. | Novel NTRK1 fusion molecules and uses thereof |
EA201500502A1 (ru) | 2012-11-08 | 2015-10-30 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Связывающие антиген her3 белки, связывающиеся с бета-шпилькой her3 |
WO2014072876A1 (en) | 2012-11-09 | 2014-05-15 | Pfizer Inc. | Platelet-derived growth factor b specific antibodies and compositions and uses thereof |
EA201590731A1 (ru) | 2012-11-13 | 2015-11-30 | Дженентек, Инк. | Антитела к гемагглютинину и способы применения |
EP2733153A1 (en) | 2012-11-15 | 2014-05-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the preparation of immunoconjugates and uses thereof |
US9914785B2 (en) | 2012-11-28 | 2018-03-13 | Zymeworks Inc. | Engineered immunoglobulin heavy chain-light chain pairs and uses thereof |
WO2014084859A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Novartis Ag | Molecules and methods for modulating tmem16a activities |
WO2014083379A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Institut Pasteur | Use of anti-fcyri and/or anti-fcyriia antibodies for treating arthritis, inflammation, thrombocytopenia and allergic shock |
EP3851454A1 (en) | 2012-12-05 | 2021-07-21 | Novartis AG | Compositions and methods for antibodies targeting epo |
US9902775B2 (en) | 2012-12-10 | 2018-02-27 | Biogen Ma Inc. | Anti-blood dendritic cell antigen 2 antibodies and uses thereof |
JP2016505843A (ja) | 2012-12-19 | 2016-02-25 | アンプリミューン, インコーポレイテッド | B7−h4特異的抗体、並びにその組成物及び使用方法 |
TWI693073B (zh) | 2012-12-21 | 2020-05-11 | 日商中外製藥股份有限公司 | 對gpc3標的治療劑療法為有效之患者投與的gpc3標的治療劑 |
SG10201709290XA (en) | 2012-12-21 | 2018-01-30 | Medimmune Llc | Anti-H7cr Antibodies |
SG11201504414UA (en) | 2012-12-21 | 2015-07-30 | Hoffmann La Roche | Disulfide-linked multivalent mhc class i comprising multi-function proteins |
EP3557260B1 (en) | 2012-12-21 | 2022-05-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Gpc3-targeting drug which is administered to patient responsive to gpc3-targeting drug therapy |
US10766960B2 (en) | 2012-12-27 | 2020-09-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Heterodimerized polypeptide |
WO2014106176A1 (en) | 2012-12-28 | 2014-07-03 | Precision Biologics, Inc. | Humanized monoclonal antibodies and methods of use for the diagnosis and treatment of colon and pancreas cancer |
CA2896894A1 (en) | 2013-01-02 | 2014-07-10 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Antibodies that bind to tl1a and their uses |
WO2014107739A1 (en) | 2013-01-07 | 2014-07-10 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Antibodies against pcsk9 |
EA201500741A1 (ru) | 2013-01-10 | 2016-01-29 | Генмаб Б.В. | ВАРИАНТЫ Fc-ОБЛАСТИ IGG1 ЧЕЛОВЕКА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
WO2014113729A2 (en) | 2013-01-18 | 2014-07-24 | Foundation Mecicine, Inc. | Methods of treating cholangiocarcinoma |
WO2014116749A1 (en) | 2013-01-23 | 2014-07-31 | Genentech, Inc. | Anti-hcv antibodies and methods of using thereof |
RU2015130100A (ru) | 2013-01-24 | 2017-03-03 | Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед | TNF-альфа антиген-связывающие белки |
TWI682941B (zh) | 2013-02-01 | 2020-01-21 | 美商再生元醫藥公司 | 含嵌合恆定區之抗體 |
EP2953972B1 (en) | 2013-02-05 | 2020-07-08 | EngMab Sàrl | Method for the selection of antibodies against bcma |
EP2762496A1 (en) | 2013-02-05 | 2014-08-06 | EngMab AG | Method for the selection of antibodies against BCMA |
KR20150115000A (ko) | 2013-02-08 | 2015-10-13 | 아이알엠 엘엘씨 | 면역접합체의 제조를 위한 항체의 변형에 사용되는 특정 부위 |
SG11201505330QA (en) | 2013-02-08 | 2015-08-28 | Novartis Ag | Anti-il-17a antibodies and their use in treating autoimmune and inflammatory disorders |
WO2015198217A2 (en) | 2013-02-08 | 2015-12-30 | Novartis Ag | Compositions and methods for long-acting antibodies targeting il-17 |
WO2014124258A2 (en) | 2013-02-08 | 2014-08-14 | Irm Llc | Specific sites for modifying antibodies to make immunoconjugates |
EP2956468B1 (en) | 2013-02-12 | 2020-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Tangential flow filtration based protein refolding methods |
EP2956467B1 (en) | 2013-02-12 | 2017-09-27 | Bristol-Myers Squibb Company | High ph protein refolding methods |
WO2014125041A1 (en) | 2013-02-14 | 2014-08-21 | Innate Pharma | Treatment of peripheral t cell lymphoma |
DK2956477T4 (da) | 2013-02-15 | 2024-04-15 | Bioverativ Therapeutics Inc | Optimeret faktor viii-gen |
JP6360077B2 (ja) | 2013-02-20 | 2018-07-18 | イナート・ファルマ・ソシエテ・アノニムInnate Pharma Pharma S.A. | 末梢t細胞リンパ腫の処置における使用のためのkir3dl2に特異的に結合する化合物 |
ME03394B (me) | 2013-02-22 | 2020-01-20 | Medimmune Ltd | Antidllз-antitelo-pbd konjugati i nihovа upotreba |
WO2014128235A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods of treating cancer and preventing drug resistance |
BR112015020054A2 (pt) | 2013-02-25 | 2017-08-29 | Genentech Inc | Método de detectar resistência aos efeitos terapêuticos de um inibidor de akt em uma célula cancerosa |
CA2896259A1 (en) | 2013-02-26 | 2014-09-04 | Roche Glycart Ag | Anti-mcsp antibodies |
US9487587B2 (en) | 2013-03-05 | 2016-11-08 | Macrogenics, Inc. | Bispecific molecules that are immunoreactive with immune effector cells of a companion animal that express an activating receptor and cells that express B7-H3 and uses thereof |
KR20150123250A (ko) | 2013-03-06 | 2015-11-03 | 제넨테크, 인크. | 암 약물 내성의 치료 및 예방 방법 |
SG11201506088RA (en) | 2013-03-11 | 2015-09-29 | Genzyme Corp | Hyperglycosylated binding polypeptides |
US9498532B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-11-22 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
CN107693781B (zh) | 2013-03-13 | 2021-11-09 | 巴扎德制药公司 | 用于眼部递送的嵌合细胞因子制剂 |
US9562099B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-02-07 | Genentech, Inc. | Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates |
WO2014159239A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Novartis Ag | Antibodies against notch 3 |
RU2721707C2 (ru) | 2013-03-14 | 2020-05-21 | Макродженикс, Инк. | Биспецифичные молекулы, иммунореактивные с иммунными эффекторными клетками, экспрессирующими активирующий рецептор |
CA2905070A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance |
RU2015138576A (ru) | 2013-03-14 | 2017-04-19 | Дженентек, Инк. | Комбинации соединения ингибитора мек с соединением ингибитором her3/egfr и способы применения |
PE20151672A1 (es) | 2013-03-14 | 2015-11-27 | Genentech Inc | Anticuerpos e inmunoconjugados anti-b7-h4 |
EP2968541A4 (en) | 2013-03-15 | 2017-02-08 | Zyngenia, Inc. | Multivalent and monovalent multispecific complexes and their uses |
MX2015011899A (es) | 2013-03-15 | 2016-05-05 | Genentech Inc | Metodos para el tratamiento de cáncer y prevención de resistencia a los fármacos para el cáncer. |
WO2014144466A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Biogen Idec Ma Inc. | Anti-alpha v beta 6 antibodies and uses thereof |
US10280221B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-05-07 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Anti-LAG-3 binding proteins |
CA2903546A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Biogen Ma Inc. | Treatment and prevention of acute kidney injury using anti-alpha v beta 5 antibodies |
US10035860B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-07-31 | Biogen Ma Inc. | Anti-alpha V beta 6 antibodies and uses thereof |
KR20150130349A (ko) | 2013-03-15 | 2015-11-23 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 4가 이중특이적 항체 |
CN105007950B (zh) | 2013-03-15 | 2019-01-15 | 诺华股份有限公司 | 抗体药物缀合物 |
CN114717206A (zh) | 2013-03-15 | 2022-07-08 | Atyr 医药公司 | 组氨酰-trna合成酶-fc缀合物 |
AU2014227732A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-09-17 | Abbvie Inc. | Dual specific binding proteins directed against IL-1 beta and IL-17 |
CN105143265A (zh) | 2013-03-15 | 2015-12-09 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗CRTh2抗体及其用途 |
TWI745671B (zh) | 2013-03-15 | 2021-11-11 | 美商百歐維拉提夫治療公司 | 因子ix多肽調配物 |
SI2970422T1 (en) | 2013-03-15 | 2018-07-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | IL-22 polypeptides and IL-22-Fc fusion proteins and procedures for use |
PL2972373T3 (pl) | 2013-03-15 | 2020-03-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Biomarkery i sposoby leczenia stanów związanych z PD-1 i PD-L1 |
WO2014150877A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Ac Immune S.A. | Anti-tau antibodies and methods of use |
FR3003171B1 (fr) * | 2013-03-15 | 2015-04-10 | Lab Francais Du Fractionnement | Nouveaux medicaments comprenant une composition d'anticorps enrichie en isoforme de charge majoritaire |
WO2014144791A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Therapeutic peptides |
DK3611180T3 (da) | 2013-03-15 | 2022-02-28 | Biomolecular Holdings Llc | Hybrid immunoglobulin indeholdende ikke-peptidyl-binding |
CN105143264A (zh) | 2013-03-15 | 2015-12-09 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于肝癌诊断和治疗的组合物和方法 |
CN105143876B (zh) | 2013-03-27 | 2018-04-20 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 生物标志物用于评估用β7整联蛋白拮抗剂治疗胃肠炎性病症的用途 |
SG11201508170TA (en) | 2013-04-02 | 2015-11-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Fc REGION VARIANT |
WO2014173886A1 (en) | 2013-04-22 | 2014-10-30 | Glycotope Gmbh | Anti-cancer treatments with anti-egfr antibodies having a low fucosylation |
CN110526971B (zh) | 2013-04-29 | 2023-06-30 | 泰华制药澳大利亚公司 | 抗-CD38抗体和与致弱干扰素α-2B的融合体 |
US11117975B2 (en) | 2013-04-29 | 2021-09-14 | Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd | Anti-CD38 antibodies and fusions to attenuated interferon alpha-2B |
CA2904805A1 (en) | 2013-04-29 | 2014-11-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fc-receptor binding modified asymmetric antibodies and methods of use |
KR20210094669A (ko) | 2013-04-29 | 2021-07-29 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 인간 fcrn-결합 변형된 항체 및 사용 방법 |
SG11201509566RA (en) | 2013-05-20 | 2015-12-30 | Genentech Inc | Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use |
SG10201709715RA (en) | 2013-05-24 | 2017-12-28 | Medimmune Llc | Anti-b7-h5 antibodies and their uses |
US20160115237A1 (en) | 2013-05-24 | 2016-04-28 | The University Of British Columbia | Cell senescence markers as diagnostic and therapeutic targets |
DK3004174T3 (da) | 2013-05-31 | 2019-07-22 | Zymeworks Inc | Heteromultimerer med reduceret eller nedreguleret effektorfunktion |
UY35620A (es) | 2013-06-21 | 2015-01-30 | Novartis Ag | Anticuerpos del receptor 1 de ldl oxidado similar a lectina y métodos de uso |
AR096601A1 (es) | 2013-06-21 | 2016-01-20 | Novartis Ag | Anticuerpos del receptor 1 de ldl oxidado similar a lectina y métodos de uso |
US20160159919A1 (en) | 2013-06-24 | 2016-06-09 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Therapeutic Agent Comprising Humanized Anti-Epiregulin Antibody as Active Ingredient for Non-Small-Cell Lung Carcinoma Excluding Adenocarcinoma |
US20160168231A1 (en) | 2013-07-18 | 2016-06-16 | Fabrus, Inc. | Antibodies with ultralong complementarity determining regions |
CN105814074B (zh) | 2013-07-18 | 2020-04-21 | 图鲁斯生物科学有限责任公司 | 具有超长互补决定区的人源化抗体 |
EP3875106A1 (en) | 2013-08-08 | 2021-09-08 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Purification of chimeric fviii molecules |
US11384149B2 (en) | 2013-08-09 | 2022-07-12 | Macrogenics, Inc. | Bi-specific monovalent Fc diabodies that are capable of binding CD32B and CD79b and uses thereof |
UA116479C2 (uk) | 2013-08-09 | 2018-03-26 | Макродженікс, Інк. | БІСПЕЦИФІЧНЕ МОНОВАЛЕНТНЕ Fc-ДІАТІЛО, ЯКЕ ОДНОЧАСНО ЗВ'ЯЗУЄ CD32B I CD79b, ТА ЙОГО ЗАСТОСУВАННЯ |
JP6463359B2 (ja) | 2013-08-12 | 2019-01-30 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 補体関連病態を治療するための組成物及び方法 |
KR20160035077A (ko) | 2013-08-13 | 2016-03-30 | 사노피 | 플라스미노겐 활성인자 저해제-1(pai-1)에 대한 항체 및 그의 용도 |
TWI592426B (zh) | 2013-08-13 | 2017-07-21 | 賽諾菲公司 | 胞漿素原活化素抑制劑-1(pai-1)之抗體及其用途 |
TWI667255B (zh) | 2013-08-14 | 2019-08-01 | 美商生物化學醫療公司 | 因子viii-xten融合物及其用途 |
EP3033358A2 (en) | 2013-08-14 | 2016-06-22 | Novartis AG | Methods of treating sporadic inclusion body myositis |
EP2840091A1 (en) | 2013-08-23 | 2015-02-25 | MacroGenics, Inc. | Bi-specific diabodies that are capable of binding gpA33 and CD3 and uses thereof |
EP2839842A1 (en) | 2013-08-23 | 2015-02-25 | MacroGenics, Inc. | Bi-specific monovalent diabodies that are capable of binding CD123 and CD3 and uses thereof |
US20150093399A1 (en) | 2013-08-28 | 2015-04-02 | Bioasis Technologies, Inc. | Cns-targeted conjugates having modified fc regions and methods of use thereof |
AU2014312215B2 (en) | 2013-08-28 | 2020-02-27 | Abbvie Stemcentrx Llc | Site-specific antibody conjugation methods and compositions |
WO2015031541A1 (en) | 2013-08-28 | 2015-03-05 | Stem Centrx, Inc. | Novel sez6 modulators and methods of use |
CN112457403B (zh) | 2013-09-13 | 2022-11-29 | 广州百济神州生物制药有限公司 | 抗pd1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途 |
EP3046940B1 (en) | 2013-09-17 | 2019-07-03 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Methods of using anti-lgr5 antibodies |
ES2900425T3 (es) | 2013-09-25 | 2022-03-16 | Bioverativ Therapeutics Inc | Métodos de inactivación vírica en columna |
US11124576B2 (en) | 2013-09-27 | 2021-09-21 | Chungai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for producing polypeptide heteromultimer |
WO2015050959A1 (en) | 2013-10-01 | 2015-04-09 | Yale University | Anti-kit antibodies and methods of use thereof |
CN113667013B (zh) | 2013-10-02 | 2024-04-09 | 免疫医疗有限责任公司 | 中和抗甲型流感抗体及其用途 |
KR20160044060A (ko) | 2013-10-11 | 2016-04-22 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 다중특이적 도메인 교환된 통상의 가변 경쇄 항체 |
CN105814078A (zh) | 2013-10-11 | 2016-07-27 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | Nsp4抑制剂及其使用方法 |
CN105744954B (zh) | 2013-10-18 | 2021-03-05 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗rspo2和/或抗rspo3抗体及其用途 |
WO2015061441A1 (en) | 2013-10-23 | 2015-04-30 | Genentech, Inc. | Methods of diagnosing and treating eosinophilic disorders |
US10988745B2 (en) | 2013-10-31 | 2021-04-27 | Resolve Therapeutics, Llc | Therapeutic nuclease-albumin fusions and methods |
WO2015069794A2 (en) | 2013-11-06 | 2015-05-14 | Stem Centrx, Inc. | Novel anti-claudin antibodies and methods of use |
CN104623637A (zh) | 2013-11-07 | 2015-05-20 | 健能隆医药技术(上海)有限公司 | Il-22二聚体在制备静脉注射药物中的应用 |
US10196455B2 (en) | 2013-11-07 | 2019-02-05 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Neuregulin allosteric anti-HER3 antibody |
EP3065769A4 (en) | 2013-11-08 | 2017-05-31 | Biogen MA Inc. | Procoagulant fusion compound |
US20160280787A1 (en) | 2013-11-11 | 2016-09-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule containing modified antibody variable region |
SG11201602671WA (en) | 2013-11-13 | 2016-05-30 | Pfizer | Tumor necrosis factor-like ligand 1a specific antibodies and compositions and uses thereof |
CN111499743B (zh) | 2013-11-21 | 2024-01-12 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗-α-突触核蛋白抗体及使用方法 |
KR102284503B1 (ko) | 2013-12-04 | 2021-07-30 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 화합물의 농도에 따라 항원 결합능이 변화되는 항원 결합 분자 및 그의 라이브러리 |
US10106611B2 (en) | 2013-12-06 | 2018-10-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies that bind to MHC class I polypeptide-related sequence A |
IL298470A (en) | 2013-12-09 | 2023-01-01 | Allakos Inc | Anti-siglec-8 antibodies and methods of using them |
JP2017505756A (ja) | 2013-12-13 | 2017-02-23 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | 可溶性高分子量(hmw)タウ種およびその用途 |
CN105814084B (zh) | 2013-12-13 | 2019-09-24 | 基因泰克公司 | 抗cd33抗体和免疫缀合物 |
US8986691B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-24 | Kymab Limited | Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA |
AU2014364601A1 (en) | 2013-12-17 | 2016-07-07 | Genentech, Inc. | Methods of treating HER2-positive cancers using PD-1 axis binding antagonists and anti-HER2 antibodies |
BR112016013741A2 (pt) | 2013-12-17 | 2017-10-03 | Genentech Inc | Usos de antagonistas de ligação de eixo de pd-1 e um anticorpo de anti-cd20, e kit compreendendo os mesmos |
CA2934028A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists |
US8980273B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-17 | Kymab Limited | Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA |
PE20210107A1 (es) | 2013-12-17 | 2021-01-19 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-cd3 y metodos de uso |
CR20160270A (es) * | 2013-12-20 | 2016-09-05 | Hoffmann La Roche | ANTICUERPOS ANTI-TAU (pS422) HUMANIZADOS Y MÉTODOS DE UTILIZACIÓN |
TWI728373B (zh) | 2013-12-23 | 2021-05-21 | 美商建南德克公司 | 抗體及使用方法 |
PT3712174T (pt) | 2013-12-24 | 2022-05-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anticorpos e fragmentos anti-vista |
PT3087095T (pt) | 2013-12-24 | 2019-10-09 | Argenx Bvba | Antagonistas de fcrn e métodos de utilização |
US11014987B2 (en) | 2013-12-24 | 2021-05-25 | Janssen Pharmaceutics Nv | Anti-vista antibodies and fragments, uses thereof, and methods of identifying same |
RU2694981C2 (ru) | 2014-01-03 | 2019-07-18 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Ковалентно связанные конъюгаты хеликар-антитело против хеликара и их применения |
JP6521464B2 (ja) | 2014-01-03 | 2019-05-29 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 共有結合で連結されたポリペプチド毒素−抗体コンジュゲート |
KR20160104628A (ko) | 2014-01-03 | 2016-09-05 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 이중특이성 항-합텐/항-혈액뇌장벽 수용체 항체, 그의 복합체 및 혈액뇌장벽 셔틀로서 그의 용도 |
EP3851452A1 (en) | 2014-01-06 | 2021-07-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | Monovalent blood brain barrier shuttle modules |
BR122023020301A2 (pt) | 2014-01-10 | 2023-12-12 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Uso de uma proteína quimérica compreendendo uma proteína fviii |
JP6786392B2 (ja) | 2014-01-15 | 2020-11-18 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | FcRn結合特性が改変され、プロテインA結合特性が保持されているFc領域変異体 |
WO2015109212A1 (en) | 2014-01-17 | 2015-07-23 | Pfizer Inc. | Anti-il-2 antibodies and compositions and uses thereof |
JP2017505305A (ja) | 2014-01-24 | 2017-02-16 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗steap1抗体及びイムノコンジュゲートを使用する方法 |
SI3097122T1 (sl) | 2014-01-24 | 2020-07-31 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Protitelesa, ki se vežejo v domeni beta klotho 2, in metode za njihovo uporabo |
AU2015214264B2 (en) | 2014-02-04 | 2018-12-20 | Curis, Inc. | Mutant Smoothened and methods of using the same |
TWI769970B (zh) | 2014-02-08 | 2022-07-11 | 美商建南德克公司 | 治療阿茲海默症之方法 |
MX2016010173A (es) | 2014-02-08 | 2016-10-13 | Genentech Inc | Metodos de tratamiento de enfermedad de alzheimer. |
KR102030891B1 (ko) | 2014-02-12 | 2019-10-11 | 제넨테크, 인크. | 항-재기드1 항체 및 사용 방법 |
CA2939556A1 (en) | 2014-02-14 | 2015-08-20 | Andrew S. Chi | Improved methods for the treatment of vascularizing cancers |
SG11201606870XA (en) | 2014-02-21 | 2016-09-29 | Genentech Inc | Anti-il-13/il-17 bispecific antibodies and uses thereof |
US10183996B2 (en) | 2014-02-28 | 2019-01-22 | Allakos Inc. | Methods and compositions for treating Siglec-8 associated diseases |
US9732154B2 (en) * | 2014-02-28 | 2017-08-15 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia |
NZ711451A (en) | 2014-03-07 | 2016-05-27 | Alexion Pharma Inc | Anti-c5 antibodies having improved pharmacokinetics |
EP3129407A2 (en) | 2014-03-12 | 2017-02-15 | Novartis Ag | Specific sites for modifying antibodies to make immunoconjugates |
ES2747799T3 (es) | 2014-03-14 | 2020-03-11 | Innate Pharma | Anticuerpos para KIR3DL2 humanizados |
US10279021B2 (en) | 2014-03-14 | 2019-05-07 | Dana-Faber Cancer Institute, Inc. | Vaccine compositions and methods for restoring NKG2D pathway function against cancers |
JP6644717B2 (ja) | 2014-03-14 | 2020-02-12 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 異種ポリペプチドを分泌させるための方法及び組成物 |
SG10201807877TA (en) | 2014-03-14 | 2018-10-30 | Daniel Capon | Hybrid immunoglobulin containing non-peptidyl linkage |
TWI701042B (zh) | 2014-03-19 | 2020-08-11 | 美商再生元醫藥公司 | 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物 |
RS64072B1 (sr) | 2014-03-19 | 2023-04-28 | Genzyme Corp | Mesto-specifični glikoinženjering ciljnih delova |
US20170107294A1 (en) | 2014-03-21 | 2017-04-20 | Nordlandssykehuset Hf | Anti-cd14 antibodies and uses thereof |
AU2015231155B2 (en) | 2014-03-21 | 2020-11-12 | X-Body, Inc. | Bi-specific antigen-binding polypeptides |
EP3122900A1 (en) | 2014-03-24 | 2017-02-01 | F. Hoffmann-La Roche AG | Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression |
SG11201607938UA (en) | 2014-03-27 | 2016-10-28 | Genentech Inc | Methods for diagnosing and treating inflammatory bowel disease |
RU2016142476A (ru) | 2014-03-31 | 2018-05-07 | Дженентек, Инк. | Комбинированная терапия, включающая антиангиогенезные агенты и агонисты, связывающие ох40 |
SI3126394T1 (sl) | 2014-03-31 | 2020-01-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Protitelesa proti OX40 in postopki uporabe |
WO2015153916A1 (en) | 2014-04-04 | 2015-10-08 | Bionomics, Inc. | Humanized antibodies that bind lgr5 |
EP3130606B1 (en) | 2014-04-07 | 2021-10-13 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Immunoactivating bispecific antibodies |
EP3129055B1 (en) | 2014-04-11 | 2020-07-01 | MedImmune, LLC | Bispecific her2 antibodies |
TW201622746A (zh) | 2014-04-24 | 2016-07-01 | 諾華公司 | 改善或加速髖部骨折術後身體復原之方法 |
WO2015164615A1 (en) | 2014-04-24 | 2015-10-29 | University Of Oslo | Anti-gluten antibodies and uses thereof |
UA119352C2 (uk) | 2014-05-01 | 2019-06-10 | Тева Фармасьютикалз Острейліа Пті Лтд | Комбінація леналідоміду або помалідоміду і конструкції анти-cd38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2b та спосіб лікування суб'єкта, який має cd38-експресуючу пухлину |
BR112016025312A2 (pt) | 2014-05-01 | 2017-10-17 | Genentech Inc | variantes de anticorpo, anticorpo anti-fator d, formulação farmacêutica, dispositivo de distribuição, utilização da formulação e de uma composição, composição e método de tratamento de uma desordem |
AR100353A1 (es) | 2014-05-08 | 2016-09-28 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Droga de direccionamiento a glipicano 3 (gpc3) que se administra a un paciente que responde a la terapia con drogas de direccionamiento a gpc3 |
US11505605B2 (en) * | 2014-05-13 | 2022-11-22 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | T cell-redirected antigen-binding molecule for cells having immunosuppression function |
KR20230145503A (ko) | 2014-05-16 | 2023-10-17 | 아블린쓰 엔.브이. | 개선된 면역글로불린 가변 도메인 |
BR112016027222A2 (pt) | 2014-05-22 | 2018-01-30 | Genentech Inc | anticorpos isolados, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, métodos de tratamento de um indivíduo com um câncer, de inibição da proliferação de uma célula, de detecção de gpc3 humano e de detecção de um câncer |
EP3146071B1 (en) | 2014-05-23 | 2020-09-02 | F. Hoffmann-La Roche AG | Mit biomarkers and methods using the same |
IL293212B2 (en) | 2014-05-28 | 2023-12-01 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Anti-GITR antibodies and methods of using them |
KR20220025917A (ko) | 2014-05-29 | 2022-03-03 | 마크로제닉스, 인크. | 삼중-특이적 결합 분자 및 그것의 사용 방법 |
PT3148581T (pt) | 2014-05-30 | 2020-01-06 | Henlix Biotech Co Ltd | Anticorpos antirrecetor do fator de crescimento epidérmico (egfr) |
KR101923326B1 (ko) | 2014-06-06 | 2018-11-29 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 글루코코르티코이드-유도 종양 괴사 인자 수용체 (gitr)에 대한 항체 및 그의 용도 |
CN106459202A (zh) | 2014-06-11 | 2017-02-22 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗LgR5抗体及其用途 |
MX2016016310A (es) | 2014-06-11 | 2017-10-20 | A Green Kathy | Uso de agonistas y antagonistas vista para suprimir o aumentar la inmunidad humoral. |
WO2015191986A1 (en) | 2014-06-13 | 2015-12-17 | Genentech, Inc. | Methods of treating and preventing cancer drug resistance |
EP3164419A1 (en) | 2014-06-26 | 2017-05-10 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-brdu antibodies and methods of use |
AR100978A1 (es) | 2014-06-26 | 2016-11-16 | Hoffmann La Roche | LANZADERAS CEREBRALES DE ANTICUERPO HUMANIZADO ANTI-Tau(pS422) Y USOS DE LAS MISMAS |
CA2952532A1 (en) | 2014-06-27 | 2015-12-30 | Innate Pharma | Multispecific antigen binding proteins |
EP3161002A1 (en) | 2014-06-27 | 2017-05-03 | Innate Pharma | MULTISPECIFIC NKp46 BINDING PROTEINS |
US11008561B2 (en) | 2014-06-30 | 2021-05-18 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Optimized factor IX gene |
CN106604742B (zh) | 2014-07-03 | 2019-01-11 | 百济神州有限公司 | 抗pd-l1抗体及其作为治疗剂及诊断剂的用途 |
KR20170029490A (ko) | 2014-07-11 | 2017-03-15 | 제넨테크, 인크. | 노치 경로 억제 |
US20160009805A1 (en) | 2014-07-11 | 2016-01-14 | Genentech, Inc. | Anti-pd-l1 antibodies and diagnostic uses thereof |
KR102524920B1 (ko) | 2014-07-22 | 2023-04-25 | 아폴로믹스 인코포레이티드 | 항-pd-1 항체 |
JP6909153B2 (ja) | 2014-08-05 | 2021-07-28 | アポロミクス インコーポレイテッド | 抗pd−l1抗体 |
WO2016020791A1 (en) | 2014-08-05 | 2016-02-11 | Novartis Ag | Ckit antibody drug conjugates |
US9988443B2 (en) | 2014-08-07 | 2018-06-05 | Novartis Ag | Angiopoetin-like 4 (ANGPTL4) antibodies and methods of use |
PL3177642T3 (pl) | 2014-08-07 | 2022-03-07 | Novartis Ag | Przeciwciała angiopoetynopodobne 4 i sposoby stosowania |
AU2015302959B2 (en) | 2014-08-12 | 2018-09-20 | Novartis Ag | Anti-CDH6 antibody drug conjugates |
JO3663B1 (ar) | 2014-08-19 | 2020-08-27 | Merck Sharp & Dohme | الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين |
TWI790593B (zh) | 2014-08-19 | 2023-01-21 | 美商默沙東有限責任公司 | 抗tigit抗體 |
WO2016030488A1 (en) | 2014-08-27 | 2016-03-03 | Innate Pharma | Treatment of celiac disease |
JP7286267B2 (ja) | 2014-08-28 | 2023-06-05 | バイオアトラ インコーポレイテッド | 修飾t細胞に対する条件的活性型キメラ抗原受容体 |
TW201617368A (zh) | 2014-09-05 | 2016-05-16 | 史坦森特瑞斯公司 | 新穎抗mfi2抗體及使用方法 |
FR3025515B1 (fr) | 2014-09-05 | 2016-09-09 | Lab Francais Du Fractionnement | Procede de purification d'un anticorps monoclonal |
CA2957354A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
TW201625689A (zh) | 2014-09-12 | 2016-07-16 | 建南德克公司 | 抗-b7-h4抗體及免疫結合物 |
MA40579A (fr) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Genentech Inc | Anticorps anti-cll-1 et immunoconjugués |
EP3191135B1 (en) | 2014-09-12 | 2020-08-19 | Genentech, Inc. | Anti-her2 antibodies and immunoconjugates |
CN107124870A (zh) | 2014-09-17 | 2017-09-01 | 基因泰克公司 | 包含抗her2抗体和吡咯并苯并二氮杂*的免疫缀合物 |
PL3262071T3 (pl) | 2014-09-23 | 2020-08-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Sposób stosowania immunokoniugatów anty-CD79b |
PE20170702A1 (es) | 2014-09-26 | 2017-06-24 | Bayer Pharma AG | Derivados estabilizados de adrenomedulina y uso de los mismos |
MA40764A (fr) | 2014-09-26 | 2017-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité |
WO2016054101A1 (en) | 2014-09-29 | 2016-04-07 | Duke University | Bispecific molecules comprising an hiv-1 envelope targeting arm |
US20160108105A1 (en) * | 2014-10-06 | 2016-04-21 | Genexine, Inc. | Human igg4 fc polypeptide variant |
MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
WO2016057769A2 (en) | 2014-10-09 | 2016-04-14 | Genzyme Corporation | Glycoengineered antibody drug conjugates |
CA2964317C (en) | 2014-10-14 | 2021-10-05 | Halozyme, Inc. | Compositions of adenosine deaminase-2 (ada2), variants thereof and methods of using same |
JP2017536102A (ja) | 2014-10-16 | 2017-12-07 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗アルファ−シヌクレイン抗体及び使用方法 |
MA41480A (fr) | 2014-10-17 | 2017-12-19 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | Anticorps qui se lient au ccr6 et leurs utilisations |
SG11201701388UA (en) | 2014-10-23 | 2017-03-30 | Innate Pharma | Treatment of cancers using anti-nkg2a agents |
US10544199B2 (en) | 2014-10-29 | 2020-01-28 | Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd | Interferon alpha 2B variants |
CA2966507A1 (en) | 2014-11-03 | 2016-05-12 | Genentech, Inc. | Methods and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment |
US20160161485A1 (en) | 2014-11-03 | 2016-06-09 | Genentech, Inc. | Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof |
ES2819256T3 (es) | 2014-11-05 | 2021-04-15 | Genentech Inc | Métodos para producir proteínas bicatenarias en bacterias |
MX2017003478A (es) | 2014-11-05 | 2018-02-01 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-fgfr2/3 y metodos para su uso. |
JP6875276B2 (ja) | 2014-11-05 | 2021-05-19 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 細菌における2鎖タンパク質の生成方法 |
MX2017005929A (es) | 2014-11-06 | 2017-11-20 | Genentech Inc | Terapia de combinacion con agonistas de unión ox40 e inhibidores de tigit. |
KR20170078677A (ko) | 2014-11-06 | 2017-07-07 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Fcrn-결합이 개질된 fc-영역 변이체 및 이의 사용 방법 |
WO2016073157A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Genentech, Inc. | Anti-ang2 antibodies and methods of use thereof |
AR102522A1 (es) | 2014-11-06 | 2017-03-08 | Hoffmann La Roche | Variantes de región fc con propiedades modificadas de unión a fcrn y proteína a |
PE20170910A1 (es) | 2014-11-10 | 2017-07-12 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-interleucina-33 y sus usos |
CN107001472B (zh) | 2014-11-10 | 2020-12-11 | 免疫医疗有限公司 | 对cd73具有特异性的结合分子及其用途 |
EP3552488A1 (en) | 2014-11-10 | 2019-10-16 | F. Hoffmann-La Roche AG | Animal model for nephropathy and agents for treating the same |
US11154615B2 (en) | 2014-11-11 | 2021-10-26 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Library of antigen-binding molecules including modified antibody variable region |
EP3218407A1 (en) | 2014-11-11 | 2017-09-20 | Medimmune Limited | Therapeutic combinations comprising anti-cd73 antibodies and a2a receptor inhibitor and uses thereof |
TW201625692A (zh) | 2014-11-14 | 2016-07-16 | 諾華公司 | 抗體藥物結合物 |
MX2017006312A (es) | 2014-11-17 | 2017-08-21 | Regeneron Pharma | Metodos para el tratamiento tumoral utilizando el anticuerpo biespecifico cd3xcd20. |
BR112017010198A2 (pt) | 2014-11-17 | 2017-12-26 | Genentech Inc | terapia de combinação compreendendo agonistas de ligação a ox40 e antagonistas de ligação ao eixo de pd-1 |
ES2848376T3 (es) | 2014-11-19 | 2021-08-09 | Axon Neuroscience Se | Anticuerpos de tau humanizados en la enfermedad de Alzheimer |
EP3221362B1 (en) | 2014-11-19 | 2019-07-24 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use |
WO2016081639A1 (en) | 2014-11-19 | 2016-05-26 | Genentech, Inc. | Antibodies against bace1 and use thereof for neural disease immunotherapy |
EP3221361B1 (en) | 2014-11-19 | 2021-04-21 | Genentech, Inc. | Anti-transferrin receptor / anti-bace1 multispecific antibodies and methods of use |
CA2968382A1 (en) | 2014-11-21 | 2016-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies comprising modified heavy constant regions |
UY36404A (es) | 2014-11-21 | 2016-06-01 | Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware | ANTICUERPOS MONOCLONALES (Ab) COMO DETECTORES DE CD73 E INHIBIDORES DE SU ACTIVIDAD ENZIMÁTICA, Y COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN |
US9382321B2 (en) * | 2014-11-26 | 2016-07-05 | Adventis Health System/Sunbelt, Inc. | Effector-deficient anti-CD32A antibodies |
PL3227332T3 (pl) | 2014-12-03 | 2020-06-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Wielospecyficzne przeciwciała |
CN107405398A (zh) | 2014-12-05 | 2017-11-28 | 伊穆奈克斯特股份有限公司 | 鉴定vsig8作为推定vista受体及其用以产生vista/vsig8激动剂和拮抗剂的用途 |
JP6802158B2 (ja) | 2014-12-05 | 2020-12-16 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗CD79b抗体及び使用方法 |
US10398774B2 (en) | 2014-12-09 | 2019-09-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Human monoclonal antibodies against AXL |
KR20170085595A (ko) | 2014-12-10 | 2017-07-24 | 제넨테크, 인크. | 혈뇌 장벽 수용체 항체 및 사용 방법 |
WO2016094881A2 (en) | 2014-12-11 | 2016-06-16 | Abbvie Inc. | Lrp-8 binding proteins |
EP3234598B1 (en) | 2014-12-18 | 2019-11-06 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Assay and method for determining cdc eliciting antibodies |
PE20221834A1 (es) | 2014-12-19 | 2022-11-29 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpos antimiostatina |
JP6738348B2 (ja) | 2014-12-19 | 2020-08-12 | リジェネサンス ベスローテン フェンノートシャップ | ヒトc6に結合する抗体およびその使用 |
SI3233921T1 (sl) | 2014-12-19 | 2022-01-31 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Protitelesa proti C5 in postopki za uporabo |
UY36449A (es) | 2014-12-19 | 2016-07-29 | Novartis Ag | Composiciones y métodos para anticuerpos dirigidos a bmp6 |
EP4249066A3 (en) | 2014-12-23 | 2023-11-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies to tigit |
SG11201705721WA (en) | 2015-01-14 | 2017-08-30 | Brigham & Womens Hospital Inc | Treatment of cancer with anti-lap monoclonal antibodies |
EP3247723A1 (en) | 2015-01-22 | 2017-11-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | A combination of two or more anti-c5 antibodies and methods of use |
RU2017129236A (ru) | 2015-01-26 | 2019-03-07 | Макродженикс, Инк. | Мультивалентные молекулы, содержащие dr5-связывающие домены |
CN107407677B (zh) | 2015-01-28 | 2020-07-17 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 多发性硬化的基因表达标志和治疗 |
EP3253784B1 (en) | 2015-02-04 | 2020-05-06 | Genentech, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
CA2974547A1 (en) | 2015-02-05 | 2016-08-11 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibodies comprising an ion concentration dependent antigen-binding domain, fc region variants, il-8-binding antibodies, and uses thereof |
US10457737B2 (en) | 2015-02-09 | 2019-10-29 | Research Development Foundation | Engineered immunoglobulin Fc polypeptides displaying improved complement activation |
DK3259597T3 (da) | 2015-02-19 | 2022-05-09 | Compugen Ltd | Pvrig-polypeptider og fremgangsmåder til behandling |
CN115350275A (zh) | 2015-02-19 | 2022-11-18 | 康姆普根有限公司 | 抗pvrig抗体和使用方法 |
MX2017010336A (es) | 2015-02-26 | 2017-12-20 | Genentech Inc | Antagonistas de integrina beta7 y métodos para el tratamiento de la enfermedad de crohn. |
WO2016135041A1 (en) | 2015-02-26 | 2016-09-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis |
EA038178B1 (ru) | 2015-03-09 | 2021-07-20 | Ардженкс Бвба | СПОСОБЫ УМЕНЬШЕНИЯ УРОВНЯ Fc-СОДЕРЖАЩИХ АГЕНТОВ В СЫВОРОТКЕ С ПРИМЕНЕНИЕМ FcRn-АНТАГОНИСТОВ |
MX2017011486A (es) | 2015-03-16 | 2018-06-15 | Genentech Inc | Métodos de detección y cuantificación de il-13 y sus usos en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades asociadas a th2. |
WO2016146833A1 (en) | 2015-03-19 | 2016-09-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Biomarkers for nad(+)-diphthamide adp ribosyltransferase resistance |
EP3277725B1 (en) | 2015-03-30 | 2020-11-25 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Heavy chain constant regions with reduced binding to fc gamma receptors |
FR3034420A1 (fr) | 2015-03-31 | 2016-10-07 | Lab Francais Du Fractionnement | Anticorps monoclonaux anti-cd303 |
MX2017012352A (es) | 2015-04-03 | 2018-01-26 | Eureka Therapeutics Inc | Construccion dirigida a complejos de peptido de alfa-fetoproteina/complejo principal de histocompatibilidad (afp/cph) y usos de los mismos. |
AR104368A1 (es) | 2015-04-03 | 2017-07-19 | Lilly Co Eli | Anticuerpos biespecíficos anti-cd20- / anti-baff |
WO2016164480A1 (en) * | 2015-04-07 | 2016-10-13 | Genentech, Inc. | Antigen binding complex having agonistic activity and methods of use |
PT3283508T (pt) | 2015-04-17 | 2021-06-21 | Alpine Immune Sciences Inc | Proteínas imuno modulatórias com afinidades afináveis |
JP7044553B2 (ja) | 2015-04-24 | 2022-03-30 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 結合ポリペプチドを含む細菌を特定する方法 |
EP3778640A1 (en) | 2015-05-01 | 2021-02-17 | Genentech, Inc. | Masked anti-cd3 antibodies and methods of use |
CA2984794A1 (en) | 2015-05-07 | 2016-11-10 | Agenus Inc. | Anti-ox40 antibodies and methods of use thereof |
EP3936524A3 (en) | 2015-05-11 | 2022-06-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | Compositions and methods of treating lupus nephritis |
WO2016183326A1 (en) | 2015-05-12 | 2016-11-17 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
JP6770533B2 (ja) | 2015-05-22 | 2020-10-14 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | Cath−Dの触媒活性と、そのLRP1レセプターへの結合との両方を阻害するヒトモノクローナル抗体フラグメント |
EP3297673A4 (en) | 2015-05-22 | 2019-05-08 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | FOR A PRAME-PEPTIDE SPECIFIC T-CELL RECEPTOR-SIMILAR ANTIBODIES |
MY188049A (en) | 2015-05-29 | 2021-11-12 | Bristol Myers Squibb Co | Antibodies against ox40 and uses thereof |
KR20180012753A (ko) | 2015-05-29 | 2018-02-06 | 제넨테크, 인크. | 암에 대한 치료 및 진단 방법 |
AR105618A1 (es) | 2015-05-29 | 2017-10-25 | Genentech Inc | Metilación del promotor del ligando al receptor de muerte programada (pd-l1) en cáncer |
EP3302563A1 (en) | 2015-05-29 | 2018-04-11 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Humanized anti-ebola virus glycoprotein antibodies and methods of use |
US20180258143A1 (en) | 2015-05-30 | 2018-09-13 | Molecular Templates, Inc. | De-Immunized, Shiga Toxin A Subunit Scaffolds and Cell-Targeting Molecules Comprising the Same |
JP2018516933A (ja) | 2015-06-02 | 2018-06-28 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗il−34抗体を使用して神経学的疾患を治療するための組成物及び方法 |
PE20180041A1 (es) | 2015-06-05 | 2018-01-09 | Novartis Ag | Anticuerpos dirigidos a la proteina morfogenetica osea (bmp9) y metodos a partir de estos |
SG10201911349YA (en) | 2015-06-05 | 2020-01-30 | Genentech Inc | Anti-tau antibodies and methods of use |
MX2017014740A (es) | 2015-06-08 | 2018-08-15 | Genentech Inc | Métodos de tratamiento del cáncer con anticuerpos anti-ox40. |
TWI773646B (zh) | 2015-06-08 | 2022-08-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 結合lag-3的分子和其使用方法 |
US20170000885A1 (en) | 2015-06-08 | 2017-01-05 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists |
TW201710286A (zh) | 2015-06-15 | 2017-03-16 | 艾伯維有限公司 | 抗vegf、pdgf及/或其受體之結合蛋白 |
AR104987A1 (es) | 2015-06-15 | 2017-08-30 | Genentech Inc | Inmunoconjugados anticuerpo-fármaco unidos por enlazadores no peptídicos |
MY189840A (en) | 2015-06-16 | 2022-03-11 | Genentech Inc | Humanized and affinity matured antibodies to fcrh5 and methods of use |
WO2016204966A1 (en) | 2015-06-16 | 2016-12-22 | Genentech, Inc. | Anti-cd3 antibodies and methods of use |
JP6996983B2 (ja) | 2015-06-16 | 2022-02-21 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗cll-1抗体及び使用方法 |
WO2016205320A1 (en) | 2015-06-17 | 2016-12-22 | Genentech, Inc. | Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes |
JP6846362B2 (ja) | 2015-06-17 | 2021-03-24 | アラコス インコーポレイテッド | 線維性疾患を処置するための方法および組成物 |
AU2016280159A1 (en) | 2015-06-17 | 2017-12-07 | Genentech, Inc. | Anti-HER2 antibodies and methods of use |
EP3310813A1 (en) | 2015-06-17 | 2018-04-25 | Novartis AG | Antibody drug conjugates |
CA2990511A1 (en) | 2015-06-23 | 2016-12-29 | Innate Pharma | Multispecific antigen binding proteins |
WO2016207278A1 (en) | 2015-06-23 | 2016-12-29 | Innate Pharma | Multispecific nk engager proteins |
PL3313879T3 (pl) | 2015-06-24 | 2022-04-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Przeciwciała przeciwko receptorowi transferyny z dostosowanym powinowactwem |
WO2016207245A1 (en) | 2015-06-24 | 2016-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Humanized anti-tau(ps422) antibodies and methods of use |
DK3313882T3 (da) | 2015-06-24 | 2020-05-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anti-VISTA antistoffer og fragmenter |
JOP20200312A1 (ar) | 2015-06-26 | 2017-06-16 | Novartis Ag | الأجسام المضادة للعامل xi وطرق الاستخدام |
WO2017001350A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Ventana Medical Systems, Inc. | Materials and methods for performing histochemical assays for human pro-epiregulin and amphiregulin |
JP2018520153A (ja) | 2015-06-29 | 2018-07-26 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 臓器移植における使用のためのii型抗cd20抗体 |
CA2991980A1 (en) | 2015-07-13 | 2017-01-19 | Compugen Ltd. | Hide1 compositions and methods |
CA2992509A1 (en) * | 2015-07-22 | 2017-01-26 | Inatherys | Anti-tfr antibodies and their use in treating proliferative and inflammatory disorders |
WO2017015619A1 (en) | 2015-07-23 | 2017-01-26 | The Regents Of The University Of California | Antibodies to coagulation factor xia and uses thereof |
EP3328427A4 (en) | 2015-07-27 | 2018-12-12 | The General Hospital Corporation | Antibody derivatives with conditionally enabled effector function |
GEP20227419B (en) | 2015-07-30 | 2022-10-10 | Macrogenics Inc | Pd-1-binding molecules and methods of use thereof |
EP3328994A4 (en) | 2015-07-31 | 2019-04-17 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | CD56 TARGETING ANTIGEN BINDING PROTEINS AND USES THEREOF |
CA2992797A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Engmab Sarl | Monoclonal antibodies against bcma |
WO2017024060A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Biogen Ma Inc. | Factor ix fusion proteins and methods of making and using same |
AU2016303545B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-09-12 | Novartis Ag | Methods of treating FGF21-associated disorders |
CN105384825B (zh) | 2015-08-11 | 2018-06-01 | 南京传奇生物科技有限公司 | 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用 |
EP3341415B1 (en) | 2015-08-28 | 2021-03-24 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Anti-hypusine antibodies and uses thereof |
KR20220131277A (ko) | 2015-09-01 | 2022-09-27 | 아게누스 인코포레이티드 | 항-pd-1 항체 및 이를 이용하는 방법 |
RU2760582C2 (ru) | 2015-09-02 | 2021-11-29 | Иммутеп С.А.С. | Анти-LAG-3 антитела |
BR112018003326A2 (pt) | 2015-09-09 | 2018-09-18 | Novartis Ag | anticorpos de ligação de linfopoietina estromal tímica (tslp) e métodos de uso dos anticorpos |
TN2018000076A1 (en) | 2015-09-09 | 2019-07-08 | Novartis Ag | Thymic stromal lymphopoietin (tslp)-binding molecules and methods of using the molecules |
US20190022092A1 (en) | 2015-09-15 | 2019-01-24 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor and a GITR Binding Molecule, a 4-1BB Agonist, or an OX40 Agonist |
US9862760B2 (en) | 2015-09-16 | 2018-01-09 | Novartis Ag | Polyomavirus neutralizing antibodies |
TWI703158B (zh) | 2015-09-18 | 2020-09-01 | 美商希佛隆公司 | 特異性結合tl1a之抗體 |
WO2017046994A1 (en) | 2015-09-18 | 2017-03-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Il-8-binding antibodies and uses thereof |
UA126278C2 (uk) | 2015-09-21 | 2022-09-14 | Аптево Рісьорч Енд Девелопмент Ллс | Поліпептиди, які зв'язують cd3 |
AU2016328357B2 (en) | 2015-09-22 | 2023-03-02 | Ventana Medical Systems, Inc. | Anti-OX40 antibodies and diagnostic uses thereof |
CN108137681A (zh) | 2015-09-23 | 2018-06-08 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗-vegf抗体的优化的变体 |
MX2018003533A (es) | 2015-09-24 | 2019-04-25 | Abvitro Llc | Composiciones de anticuerpo de virus de inmunodeficiencia humana (vih) y metodos de uso. |
TWI747841B (zh) | 2015-09-25 | 2021-12-01 | 美商建南德克公司 | 抗tigit抗體及使用方法 |
KR20180054824A (ko) | 2015-09-29 | 2018-05-24 | 셀진 코포레이션 | Pd-1 결합 단백질 및 이의 사용 방법 |
AR106188A1 (es) | 2015-10-01 | 2017-12-20 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-cd19 humano humanizados y métodos de utilización |
MX2018003630A (es) | 2015-10-02 | 2018-08-01 | F Hoffmann La Roche Ag | Anticuerpos biespecificos para pd1 y tim3. |
JP6654694B2 (ja) | 2015-10-02 | 2020-02-26 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 抗pd1抗体と使用方法 |
MX2018003822A (es) | 2015-10-02 | 2018-06-22 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos biespecificos contra el cd20 humano y el receptor de transferrina humano y metodos de uso. |
EP3150636A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-05 | F. Hoffmann-La Roche AG | Tetravalent multispecific antibodies |
AR106189A1 (es) | 2015-10-02 | 2017-12-20 | Hoffmann La Roche | ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO |
MA43345A (fr) | 2015-10-02 | 2018-08-08 | Hoffmann La Roche | Conjugués anticorps-médicaments de pyrrolobenzodiazépine et méthodes d'utilisation |
CA2992863A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antibodies specific for a costimulatory tnf receptor |
KR20180075537A (ko) | 2015-10-06 | 2018-07-04 | 제넨테크, 인크. | 다발성 경화증을 치료하기 위한 방법 |
AU2016334623A1 (en) | 2015-10-07 | 2018-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antibodies with tetravalency for a costimulatory TNF receptor |
MA43354A (fr) | 2015-10-16 | 2018-08-22 | Genentech Inc | Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré |
WO2017066714A1 (en) | 2015-10-16 | 2017-04-20 | Compugen Ltd. | Anti-vsig1 antibodies and drug conjugates |
MA45326A (fr) | 2015-10-20 | 2018-08-29 | Genentech Inc | Conjugués calichéamicine-anticorps-médicament et procédés d'utilisation |
US10604577B2 (en) | 2015-10-22 | 2020-03-31 | Allakos Inc. | Methods and compositions for treating systemic mastocytosis |
KR20180064541A (ko) | 2015-10-23 | 2018-06-14 | 화이자 인코포레이티드 | 항-il-2 항체 및 조성물 및 이의 용도 |
MA44334A (fr) | 2015-10-29 | 2018-09-05 | Novartis Ag | Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll |
EP3184547A1 (en) | 2015-10-29 | 2017-06-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-tpbg antibodies and methods of use |
JO3555B1 (ar) | 2015-10-29 | 2020-07-05 | Merck Sharp & Dohme | جسم مضاد يبطل فعالية فيروس الالتهاب الرئوي البشري |
CN114891102A (zh) | 2015-10-29 | 2022-08-12 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗变体Fc区抗体及使用方法 |
EP3368579B1 (en) | 2015-10-30 | 2021-11-24 | F. Hoffmann-La Roche AG | Hinge modified antibody fragments and methods of making |
NZ741780A (en) | 2015-10-30 | 2019-11-29 | Genentech Inc | Anti-htra1 antibodies and methods of use thereof |
CN108289951A (zh) | 2015-10-30 | 2018-07-17 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗-因子d抗体和缀合物 |
US10654932B2 (en) | 2015-10-30 | 2020-05-19 | Genentech, Inc. | Anti-factor D antibody variant conjugates and uses thereof |
EP3371217A1 (en) | 2015-11-08 | 2018-09-12 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Methods of screening for multispecific antibodies |
WO2017086367A1 (ja) | 2015-11-18 | 2017-05-26 | 中外製薬株式会社 | 免疫抑制機能を有する細胞に対するt細胞リダイレクト抗原結合分子を用いた併用療法 |
JP6925278B2 (ja) | 2015-11-18 | 2021-08-25 | 中外製薬株式会社 | 液性免疫応答の増強方法 |
EP3377532B1 (en) | 2015-11-19 | 2022-07-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (gitr) and uses thereof |
KR102630475B1 (ko) | 2015-11-30 | 2024-01-26 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항 인간 ip-10 항체 및 이의 용도 |
CA3007233A1 (en) | 2015-12-02 | 2017-06-08 | Agenus Inc. | Antibodies and methods of use thereof |
CN109415437B (zh) | 2015-12-02 | 2022-02-01 | 斯特库伯株式会社 | 与btn1a1免疫特异性结合的抗体和分子及其治疗用途 |
CN108925136B (zh) | 2015-12-02 | 2022-02-01 | 斯特赛恩斯公司 | 特异于糖基化的btla(b和t淋巴细胞衰减因子)的抗体 |
MX2018006778A (es) | 2015-12-04 | 2018-08-01 | Novartis Ag | Composiciones de anticuerpo injertado con citoquina y metodos para su uso en inmunorregulacion. |
WO2017106061A1 (en) | 2015-12-14 | 2017-06-22 | Macrogenics, Inc. | Bispecific molecules having immunoreactivity with pd-1 and ctla-4, and methods of use thereof |
KR20180086502A (ko) | 2015-12-16 | 2018-07-31 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 항-lag3 항체 및 항원-결합 단편 |
SG10201709415WA (en) | 2015-12-18 | 2017-12-28 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-c5 antibodies and methods of use |
KR20180089510A (ko) | 2015-12-18 | 2018-08-08 | 노파르티스 아게 | CD32b를 표적화하는 항체 및 그의 사용 방법 |
WO2017110981A1 (en) | 2015-12-25 | 2017-06-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-myostatin antibodies and methods of use |
US11649262B2 (en) | 2015-12-28 | 2023-05-16 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for promoting efficiency of purification of Fc region-containing polypeptide |
US10596257B2 (en) | 2016-01-08 | 2020-03-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Methods of treating CEA-positive cancers using PD-1 axis binding antagonists and anti-CEA/anti-CD3 bispecific antibodies |
CN109069627A (zh) | 2016-01-14 | 2018-12-21 | 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 | 对foxp3衍生肽特异性的t细胞受体样抗体 |
EP3405489A1 (en) | 2016-01-20 | 2018-11-28 | Genentech, Inc. | High dose treatments for alzheimer's disease |
US11753461B2 (en) | 2016-02-01 | 2023-09-12 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Optimized factor VIII genes |
JP2019509721A (ja) | 2016-02-04 | 2019-04-11 | キュリス,インコーポレイテッド | 突然変異体スムースンド及びその使用方法 |
MX2018009800A (es) | 2016-02-12 | 2018-11-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anticuerpos y fragmentos anti-vista, usos de los mismos y procedimientos de identificacion de los mismos. |
CN108699142A (zh) | 2016-02-17 | 2018-10-23 | 诺华股份有限公司 | TGFβ2抗体 |
AU2017225854B2 (en) | 2016-02-29 | 2020-11-19 | Foundation Medicine, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
KR20230038311A (ko) | 2016-03-04 | 2023-03-17 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항-cd73 항체와의 조합 요법 |
JP7155008B2 (ja) | 2016-03-14 | 2022-10-18 | ウニヴァーシテテット イ オスロ | 変化されたFcRnを有する改変された免疫グロブリン |
EP3431102A4 (en) | 2016-03-14 | 2019-09-25 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | THERAPEUTIC MEDICINE INDUCING CELLULAR INJURY FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER |
CA3016552A1 (en) | 2016-03-15 | 2017-09-21 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-gpc3 antibodies |
BR112018068678A2 (pt) | 2016-03-15 | 2019-01-15 | Innate Pharma | anticorpos anti-mica |
KR20180127407A (ko) | 2016-03-16 | 2018-11-28 | 메리맥 파마슈티컬즈, 인크. | 암 요법용 조작된 trail |
CN114907483A (zh) | 2016-03-22 | 2022-08-16 | 国家医疗保健研究所 | 人源化抗claudin-1抗体及其用途 |
CA3018081A1 (en) | 2016-03-22 | 2017-09-28 | Bionomics Limited | Administration of an anti-lgr5 monoclonal antibody |
EP4273551A3 (en) | 2016-03-25 | 2024-01-17 | F. Hoffmann-La Roche AG | Multiplexed total antibody and antibody-conjugated drug quantification assay |
AU2017241776A1 (en) | 2016-03-29 | 2018-10-11 | Janssen Biotech, Inc. | Treating psoriasis with increased interval dosing of anti-IL12 and/or -23 antibody |
WO2017180864A1 (en) | 2016-04-14 | 2017-10-19 | Genentech, Inc. | Anti-rspo3 antibodies and methods of use |
CN109154027A (zh) | 2016-04-15 | 2019-01-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于监测和治疗癌症的方法 |
JP2019521643A (ja) | 2016-04-15 | 2019-08-08 | アルパイン イミューン サイエンシズ インコーポレイテッド | Cd80バリアント免疫調節タンパク質およびその使用 |
WO2017181148A2 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Icos ligand variant immunomodulatory proteins and uses thereof |
CA3019921A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Genentech, Inc. | Methods for monitoring and treating cancer |
AU2017250294B2 (en) | 2016-04-15 | 2022-07-21 | Immunext Inc. | Anti-human VISTA antibodies and use thereof |
KR102606938B1 (ko) | 2016-04-15 | 2023-11-29 | 바이오아트라, 인코퍼레이티드 | 항 Axl항체 및 이의 면역접합체와 이것들의 용도 |
BR112018071105A2 (pt) | 2016-04-15 | 2019-02-26 | Macrogenics, Inc. | conjugado de droga e anticorpo, molécula de ligação, composição farmacêutica e uso |
US11510966B2 (en) | 2016-04-15 | 2022-11-29 | Evive Biotechnology (Shanghai) Ltd | Use of IL-22 in treating necrotizing enterocolitis |
TW201805309A (zh) | 2016-04-21 | 2018-02-16 | 艾伯維史坦森特瑞斯有限責任公司 | 新穎抗-bmpr1b抗體及使用方法 |
CN109071634A (zh) | 2016-04-26 | 2018-12-21 | R.P.谢勒技术有限责任公司 | 抗体偶联物及其制备和使用方法 |
CN109071647B (zh) | 2016-04-27 | 2022-11-22 | 诺华股份有限公司 | 抗生长分化因子15的抗体及其用途 |
AU2017259869A1 (en) | 2016-05-02 | 2018-09-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | The contorsbody - a single chain target binder |
MX2018013072A (es) | 2016-05-09 | 2019-03-21 | Squibb Bristol Myers Co | Anticuerpos del ligando similar al factor de necrosis tumoral 1a (tl1a) y usos de los mismos. |
WO2017194441A1 (en) | 2016-05-11 | 2017-11-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Modified anti-tenascin antibodies and methods of use |
LT3455261T (lt) | 2016-05-13 | 2022-11-10 | Bioatla, Inc. | Antikūnai prieš ror2, antikūnų fragmentai, jų imunokonjugatai ir panaudojimas |
WO2017201449A1 (en) | 2016-05-20 | 2017-11-23 | Genentech, Inc. | Protac antibody conjugates and methods of use |
TW201802121A (zh) | 2016-05-25 | 2018-01-16 | 諾華公司 | 抗因子XI/XIa抗體之逆轉結合劑及其用途 |
SG11201810023QA (en) | 2016-05-27 | 2018-12-28 | Agenus Inc | Anti-tim-3 antibodies and methods of use thereof |
US20170370906A1 (en) | 2016-05-27 | 2017-12-28 | Genentech, Inc. | Bioanalytical analysis of site-specific antibody drug conjugates |
CN109476648B (zh) | 2016-06-06 | 2022-09-13 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 司维司群抗体-药物缀合物和使用方法 |
CA3026880A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Paul Foster | Treatment of igg4-related diseases with anti-cd19 antibodies crossbinding to cd32b |
EP3471759A1 (en) | 2016-06-15 | 2019-04-24 | Novartis AG | Methods for treating disease using inhibitors of bone morphogenetic protein 6 (bmp6) |
AU2017285764B2 (en) | 2016-06-17 | 2024-05-02 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-myostatin antibodies and methods of use |
CN109563160B (zh) | 2016-06-24 | 2023-02-28 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗聚泛素多特异性抗体 |
WO2018005954A2 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | Resolve Therapeutics, Llc | Optimized binuclease fusions and methods |
EP3478717B1 (en) | 2016-07-04 | 2022-01-05 | F. Hoffmann-La Roche AG | Novel antibody format |
JP6993056B2 (ja) | 2016-07-05 | 2022-02-15 | ベイジーン リミテッド | 癌治療のためのpd-1アンタゴニスト及びraf阻害剤の組合せ |
TWI780057B (zh) | 2016-07-14 | 2022-10-11 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 針對tim3之抗體及其用途 |
CA3030926A1 (en) | 2016-07-19 | 2018-01-25 | Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd. | Anti-cd47 combination therapy |
WO2018014260A1 (en) | 2016-07-20 | 2018-01-25 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Multispecific antigen binding proteins and methods of use thereof |
EP3487880A1 (en) | 2016-07-25 | 2019-05-29 | Biogen MA Inc. | Anti-hspa5 (grp78) antibodies and uses thereof |
US11834490B2 (en) | 2016-07-28 | 2023-12-05 | Alpine Immune Sciences, Inc. | CD112 variant immunomodulatory proteins and uses thereof |
CN110088127A (zh) | 2016-07-28 | 2019-08-02 | 高山免疫科学股份有限公司 | Cd155变体免疫调节蛋白及其用途 |
US11471488B2 (en) | 2016-07-28 | 2022-10-18 | Alpine Immune Sciences, Inc. | CD155 variant immunomodulatory proteins and uses thereof |
NL2017267B1 (en) | 2016-07-29 | 2018-02-01 | Aduro Biotech Holdings Europe B V | Anti-pd-1 antibodies |
US20190185578A1 (en) | 2016-07-29 | 2019-06-20 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Bispecific antibody exhibiting increased alternative fviii-cofactor-function activity |
KR102487356B1 (ko) | 2016-07-29 | 2023-01-12 | 엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔 | 종양 관련 대식세포를 표적화하는 항체 및 이의 용도 |
NL2017270B1 (en) | 2016-08-02 | 2018-02-09 | Aduro Biotech Holdings Europe B V | New anti-hCTLA-4 antibodies |
SG11201900616UA (en) | 2016-08-02 | 2019-02-27 | Visterra Inc | Engineered polypeptides and uses thereof |
CA3032146A1 (en) | 2016-08-03 | 2018-02-08 | Bio-Techne Corporation | Identification of vsig3/vista as a novel immune checkpoint and use thereof for immunotherapy |
MX2019001471A (es) | 2016-08-05 | 2019-10-30 | Allakos Inc | Anticuerpos anti-siglec-7 para el tratamiento del cancer. |
BR112019002039A2 (pt) | 2016-08-05 | 2019-05-07 | Medimmune, Llc | anticorpos anti-o2 e uso dos mesmos |
MX2019001448A (es) | 2016-08-05 | 2019-09-13 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Composicion para profilaxis o tratamiento de enfermedades relacionadas con interleucina 8 (il-8). |
CN109476748B (zh) | 2016-08-08 | 2023-05-23 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症的治疗和诊断方法 |
CN109689111B (zh) | 2016-08-11 | 2024-04-05 | 基因泰克公司 | 吡咯并苯并二氮杂䓬前药及其抗体缀合物 |
US10669344B2 (en) * | 2016-08-12 | 2020-06-02 | Janssen Biotech, Inc. | Engineered antibodies and other Fc-domain containing molecules with enhanced agonism and effector functions |
SI3347379T1 (sl) | 2016-08-17 | 2020-04-30 | Compugen Ltd. | ANTI-TIGIT protitelesa, ANTI-PVRIG protitelesa in njihove kombinacije |
CN110087680B (zh) | 2016-08-19 | 2024-03-19 | 百济神州有限公司 | 使用包含btk抑制剂的组合产品治疗癌症 |
US10981976B2 (en) | 2016-08-31 | 2021-04-20 | University Of Rochester | Human monoclonal antibodies to human endogenous retrovirus K envelope (HERV-K) and use thereof |
AU2017321973A1 (en) | 2016-09-02 | 2019-03-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating B cell disorders |
EP3512883A1 (en) | 2016-09-13 | 2019-07-24 | Humanigen, Inc. | Epha3 antibodies for the treatment of pulmonary fibrosis |
SG10201607778XA (en) | 2016-09-16 | 2018-04-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use |
AU2017327828B2 (en) | 2016-09-16 | 2023-11-16 | Shanghai Henlius Biotech, Inc. | Anti-PD-1 antibodies |
US10766958B2 (en) | 2016-09-19 | 2020-09-08 | Celgene Corporation | Methods of treating vitiligo using PD-1 binding antibodies |
CN116731197A (zh) | 2016-09-19 | 2023-09-12 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 基于补体因子的亲和层析 |
CN109952317A (zh) | 2016-09-19 | 2019-06-28 | 细胞基因公司 | 使用pd-1结合蛋白治疗免疫病症的方法 |
EP4360714A2 (en) | 2016-09-21 | 2024-05-01 | Nextcure, Inc. | Antibodies for siglec-15 and methods of use thereof |
BR112019005292A2 (pt) | 2016-09-21 | 2019-09-03 | Nextcure Inc | anticorpos para siglec-15 e métodos de uso dos mesmos. |
HRP20231015T1 (hr) | 2016-09-23 | 2023-12-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Upotreba antagonista il-13 u liječenju atopičnog dermatitisa |
JOP20190055A1 (ar) | 2016-09-26 | 2019-03-24 | Merck Sharp & Dohme | أجسام مضادة ضد cd27 |
WO2018064436A1 (en) | 2016-09-30 | 2018-04-05 | Janssen Biotech, Inc. | Safe and effective method of treating psoriasis with anti-il23 specific antibody |
CN110139674B (zh) | 2016-10-05 | 2023-05-16 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 制备抗体药物缀合物的方法 |
KR20190072528A (ko) | 2016-10-06 | 2019-06-25 | 제넨테크, 인크. | 암에 대한 치료 및 진단 방법 |
TWI773694B (zh) | 2016-10-11 | 2022-08-11 | 美商艾吉納斯公司 | 抗lag-3抗體及其使用方法 |
WO2018068201A1 (en) | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Single-domain antibodies and variants thereof against ctla-4 |
AU2017346488A1 (en) | 2016-10-19 | 2019-05-30 | Humabs Biomed Sa | Anti-O1 antibodies and uses thereof |
TW202300515A (zh) | 2016-10-20 | 2023-01-01 | 法商賽諾菲公司 | 抗chikv抗體及其用途 |
US20190248895A1 (en) | 2016-10-21 | 2019-08-15 | Innate Pharma | Treatment with anti-kir3dl2 agents |
US11555076B2 (en) | 2016-10-29 | 2023-01-17 | Genentech, Inc. | Anti-MIC antibodies and methods of use |
TWI788307B (zh) | 2016-10-31 | 2023-01-01 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 用於擴增腫瘤浸潤性淋巴細胞之工程化人造抗原呈現細胞 |
EP3535295A1 (en) | 2016-11-02 | 2019-09-11 | EngMab Sàrl | Bispecific antibody against bcma and cd3 and an immunological drug for combined use in treating multiple myeloma |
MA46770A (fr) | 2016-11-09 | 2019-09-18 | Agenus Inc | Anticorps anti-ox40, anticorps anti-gitr, et leurs procédés d'utilisation |
WO2018087720A1 (en) | 2016-11-14 | 2018-05-17 | Novartis Ag | Compositions, methods, and therapeutic uses related to fusogenic protein minion |
US11466094B2 (en) | 2016-11-15 | 2022-10-11 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-CD20/anti-CD3 bispecific antibodies |
JP2020502261A (ja) | 2016-11-16 | 2020-01-23 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | 抗il23特異的抗体で乾癬を治療する方法 |
TW201829463A (zh) | 2016-11-18 | 2018-08-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 抗hla-g抗體及其用途 |
JOP20190100A1 (ar) | 2016-11-19 | 2019-05-01 | Potenza Therapeutics Inc | بروتينات ربط مولد ضد مضاد لـ gitr وطرق استخدامها |
US11697680B2 (en) | 2016-11-21 | 2023-07-11 | Cureab Gmbh | Anti-GP73 antibodies and immunoconjugates |
CN110662770A (zh) | 2016-11-23 | 2020-01-07 | 比奥维拉迪维治疗股份有限公司 | 结合凝血因子ix和凝血因子x的双特异性抗体 |
CN110520149A (zh) | 2016-12-02 | 2019-11-29 | 比奥维拉迪维治疗股份有限公司 | 诱导对凝血因子的免疫耐受性的方法 |
MX2019006444A (es) | 2016-12-02 | 2019-10-30 | Bioverativ Therapeutics Inc | Métodos de tratamiento de artropatía hemofílica utilizando factores de coagulación quiméricos. |
WO2018104893A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Alpha4-beta7 antibodies with incrased fcrn binding and/or half-life |
PE20190921A1 (es) | 2016-12-07 | 2019-06-26 | Agenus Inc | Anticuerpos y metodos de su utilizacion |
MX2019006330A (es) | 2016-12-07 | 2019-09-26 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-tau y metodos de uso. |
WO2018106781A1 (en) | 2016-12-07 | 2018-06-14 | Genentech, Inc | Anti-tau antibodies and methods of use |
JP6992068B2 (ja) | 2016-12-07 | 2022-02-03 | アジェナス インコーポレイテッド | 抗ctla-4抗体およびそれらの使用方法 |
MX2019006331A (es) | 2016-12-12 | 2019-07-12 | Genentech Inc | Métodos para tratar el cáncer usando anticuerpos anti-pd-l1 y antiandrógenos. |
DK3555132T3 (da) | 2016-12-19 | 2024-02-05 | Medimmune Ltd | Antistoffer mod lif og anvendelser deraf |
WO2018115960A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-28 | Mosaic Biomedicals, S.L. | Antibodies against lif and uses thereof |
AU2017384126A1 (en) | 2016-12-20 | 2019-05-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy of anti-CD20/anti-CD3 bispecific antibodies and 4-1BB (CD137) agonists |
UA126284C2 (uk) | 2016-12-21 | 2022-09-14 | Сефалон, Інк. | Антитіла, які специфічно зв'язуються з людським il-15, та їхнє застосування |
JOP20190134A1 (ar) | 2016-12-23 | 2019-06-02 | Potenza Therapeutics Inc | بروتينات رابطة لمولد ضد مضادة لنيوروبيلين وطرق استخدامها |
BR112019012667A2 (pt) | 2016-12-23 | 2020-02-11 | Novartis Ag | Anticorpos do fator xi e métodos de uso |
WO2018115262A1 (en) | 2016-12-23 | 2018-06-28 | Innate Pharma | Heterodimeric antigen binding proteins |
MA47200A (fr) | 2017-01-03 | 2019-11-13 | Hoffmann La Roche | Molécules bispécifiques de liaison à l'antigène comprenant un clone 20h4.9 anti-4-1bb |
TW201825515A (zh) | 2017-01-04 | 2018-07-16 | 美商伊繆諾金公司 | Met抗體以及其免疫結合物及用途 |
WO2018129332A1 (en) | 2017-01-06 | 2018-07-12 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Expansion of tumor infiltrating lymphocytes (tils) with tumor necrosis factor receptor superfamily (tnfrsf) agonists and therapeutic combinations of tils and tnfrsf agonists |
EP3565586A1 (en) | 2017-01-06 | 2019-11-13 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Expansion of tumor infiltrating lymphocytes with potassium channel agonists and therapeutic uses thereof |
US11274157B2 (en) | 2017-01-12 | 2022-03-15 | Eureka Therapeutics, Inc. | Constructs targeting histone H3 peptide/MHC complexes and uses thereof |
WO2018137681A1 (en) | 2017-01-25 | 2018-08-02 | Beigene, Ltd. | Crystalline forms of (s) -7- (1- (but-2-ynoyl) piperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahy dropyrazolo [1, 5-a] pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof |
BR112019015426A2 (pt) | 2017-01-31 | 2020-05-26 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Composição farmacêutica para uso no tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a c5 e um método para tratar ou prevenir uma doença rela-cionada a c5 |
US10899844B2 (en) | 2017-02-08 | 2021-01-26 | Novartis Ag | FGF21 mimetic antibodies and uses thereof |
NZ756224A (en) * | 2017-02-10 | 2024-02-23 | Genmab Bv | Polypeptide variants and uses thereof |
AU2018217816A1 (en) | 2017-02-10 | 2019-08-15 | Genentech, Inc. | Anti-tryptase antibodies, compositions thereof, and uses thereof |
AU2018221731C1 (en) | 2017-02-17 | 2021-11-18 | Denali Therapeutics Inc. | Engineered transferrin receptor binding polypeptides |
CN110506057B (zh) | 2017-02-17 | 2023-09-29 | 百时美施贵宝公司 | Alpha突触核蛋白抗体及其应用 |
CN110352074A (zh) | 2017-02-28 | 2019-10-18 | 西雅图遗传学公司 | 用于偶联的半胱氨酸突变抗体 |
US20190382490A1 (en) | 2017-02-28 | 2019-12-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of anti-ctla-4 antibodies with enhanced adcc to enhance immune response to a vaccine |
EP3589754B1 (en) | 2017-03-01 | 2023-06-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
JP2020510432A (ja) | 2017-03-02 | 2020-04-09 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | Nectin−4への特異性を有する抗体及びその使用 |
CA3053812A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Pd-l2 variant immunomodulatory proteins and uses thereof |
FI3596116T3 (fi) | 2017-03-16 | 2023-11-09 | Alpine Immune Sciences Inc | Immunomodulatorisia pd-l1-varianttiproteiineja ja niiden käyttöjä |
BR112019018747A2 (pt) | 2017-03-16 | 2020-05-05 | Alpine Immune Sciences Inc | proteínas imunomoduladoras variantes de cd80 e usos das mesmas |
AR111249A1 (es) | 2017-03-22 | 2019-06-19 | Genentech Inc | Composiciones de anticuerpo optimizadas para el tratamiento de trastornos oculares |
WO2018175460A1 (en) | 2017-03-24 | 2018-09-27 | Novartis Ag | Methods for preventing and treating heart disease |
WO2018183175A1 (en) | 2017-03-28 | 2018-10-04 | Genentech, Inc. | Methods of treating neurodegenerative diseases |
EP3601345A1 (en) | 2017-03-29 | 2020-02-05 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Bispecific antigen binding molecule for a costimulatory tnf receptor |
CN110382542B (zh) | 2017-03-29 | 2023-06-09 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 针对共刺激性tnf受体的双特异性抗原结合分子 |
JOP20190203A1 (ar) | 2017-03-30 | 2019-09-03 | Potenza Therapeutics Inc | بروتينات رابطة لمولد ضد مضادة لـ tigit وطرق استخدامها |
WO2018185618A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | Novartis Ag | Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment |
EP3606956A1 (en) | 2017-04-04 | 2020-02-12 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Novel bispecific antigen binding molecules capable of specific binding to cd40 and to fap |
TWI690538B (zh) | 2017-04-05 | 2020-04-11 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 特異性結合至pd1至lag3的雙特異性抗體 |
DK3606954T3 (en) | 2017-04-05 | 2022-09-26 | Hoffmann La Roche | Anti-LAG3-antistoffer |
TWI796329B (zh) | 2017-04-07 | 2023-03-21 | 美商默沙東有限責任公司 | 抗-ilt4抗體及抗原結合片段 |
WO2018191502A2 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-18 | Agenus Inc. | Anti-cd137 antibodies and methods of use thereof |
CN110944665B (zh) | 2017-04-14 | 2024-04-19 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 用于预防或治疗肺癌的amhrii结合化合物 |
MX2019012192A (es) | 2017-04-14 | 2020-01-21 | Genentech Inc | Métodos de diagnóstico y terapéuticos para el cáncer. |
MX2019012137A (es) | 2017-04-14 | 2020-07-20 | Gamamabs Pharma | Compuestos de union al receptor humano de la hormona antimulleriana tipo ii (amhrii) para prevenir o tratar canceres. |
WO2018195338A1 (en) | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Atyr Pharma, Inc. | Compositions and methods for treating lung inflammation |
TW201841656A (zh) | 2017-04-21 | 2018-12-01 | 美商建南德克公司 | Klk5拮抗劑用於治療疾病之用途 |
JP7295030B2 (ja) | 2017-04-26 | 2023-06-20 | ユーリカ セラピューティックス, インコーポレイテッド | グリピカン3を特異的に認識するコンストラクト及びその使用 |
CA3059468A1 (en) | 2017-04-27 | 2018-11-01 | Tesaro, Inc. | Antibody agents directed against lymphocyte activation gene-3 (lag-3) and uses thereof |
AR111651A1 (es) | 2017-04-28 | 2019-08-07 | Novartis Ag | Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación |
SI3618863T1 (sl) | 2017-05-01 | 2023-12-29 | Agenus Inc. | Protitelesa proti tigitu in načini uporabe njih |
SG11201910193VA (en) | 2017-05-05 | 2019-11-28 | Allakos Inc | Methods and compositions for treating allergic ocular diseases |
WO2018209115A1 (en) | 2017-05-10 | 2018-11-15 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Expansion of tumor infiltrating lymphocytes from liquid tumors and therapeutic uses thereof |
US11168129B2 (en) | 2017-05-15 | 2021-11-09 | University Of Rochester | Broadly neutralizing anti-influenza human monoclonal antibody and uses thereof |
WO2018215937A1 (en) | 2017-05-24 | 2018-11-29 | Novartis Ag | Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer |
KR20200010468A (ko) | 2017-05-24 | 2020-01-30 | 노파르티스 아게 | 항체-사이토카인 생착된 단백질 및 암 치료에 있어서의 사용 방법 |
JOP20190271A1 (ar) | 2017-05-24 | 2019-11-21 | Novartis Ag | بروتينات مطعّمة بسيتوكين- الجسم المضاد وطرق الاستخدام للاضطرابات المتعلقة بالمناعة |
EP3630162A1 (en) | 2017-05-24 | 2020-04-08 | Novartis AG | Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use |
KR20200013241A (ko) | 2017-05-25 | 2020-02-06 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 변형된 중쇄 불변 영역을 포함하는 항체 |
WO2018222685A1 (en) | 2017-05-31 | 2018-12-06 | Stcube & Co., Inc. | Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 |
US20200148768A1 (en) | 2017-05-31 | 2020-05-14 | Stcube & Co., Inc. | Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof |
MX2019014265A (es) | 2017-06-01 | 2020-08-03 | Compugen Ltd | Tratamientos conjuntos triples con anticuerpos. |
CN110997724A (zh) | 2017-06-06 | 2020-04-10 | 斯特库伯株式会社 | 使用结合btn1a1或btn1a1-配体的抗体和分子治疗癌症的方法 |
UY37758A (es) | 2017-06-12 | 2019-01-31 | Novartis Ag | Método de fabricación de anticuerpos biespecíficos, anticuerpos biespecíficos y uso terapéutico de dichos anticuerpos |
WO2018229706A1 (en) | 2017-06-16 | 2018-12-20 | Novartis Ag | Combination therapy for the treatment of cancer |
WO2018229715A1 (en) | 2017-06-16 | 2018-12-20 | Novartis Ag | Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof |
US20210087286A1 (en) | 2017-06-20 | 2021-03-25 | Amgen Inc. | Method of treating or ameliorating metabolic disorders using binding proteins for gastric inhibitory peptide receptor (gipr) in combination with glp-1 agonists |
KR20210079427A (ko) | 2017-06-23 | 2021-06-29 | 벨로스바이오 인코포레이티드 | Ror1 항체 면역접합체 |
EP3645569A4 (en) | 2017-06-26 | 2021-03-24 | BeiGene, Ltd. | IMMUNOTHERAPY FOR LIVER CELL CARCINOMA |
KR20200020707A (ko) | 2017-06-28 | 2020-02-26 | 노파르티스 아게 | 요실금을 예방하고 치료하는 방법 |
JP2020527351A (ja) | 2017-07-21 | 2020-09-10 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がんの治療法及び診断法 |
PL3658589T3 (pl) | 2017-07-26 | 2024-03-18 | Forty Seven, Inc. | Przeciwciała anty-sirp-alfa i powiązane sposoby |
CN107748259A (zh) * | 2017-07-26 | 2018-03-02 | 东曜药业有限公司 | 一种FcRn受体的ELISA检测方法 |
CN107748262A (zh) * | 2017-07-26 | 2018-03-02 | 东曜药业有限公司 | 一种FcγRIIIA受体的ELISA检测方法 |
CN107748253A (zh) * | 2017-07-26 | 2018-03-02 | 东曜药业有限公司 | 一种FcγRI受体的ELISA检测方法 |
CN107748258A (zh) * | 2017-07-26 | 2018-03-02 | 东曜药业有限公司 | 一种FcγRII受体的ELISA检测方法 |
CN111315411B (zh) | 2017-07-27 | 2023-02-28 | 瑞颂医药公司 | 高浓度抗c5抗体制剂 |
CA3072334A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Nucleic acid molecules and uses thereof |
KR20200037366A (ko) | 2017-08-11 | 2020-04-08 | 제넨테크, 인크. | 항-cd8 항체 및 이의 용도 |
CA3073537A1 (en) | 2017-08-22 | 2019-02-28 | Sanabio, Llc | Soluble interferon receptors and uses thereof |
JP7437301B2 (ja) | 2017-08-25 | 2024-02-22 | ファイヴ プライム セラピューティクス インク | B7-h4抗体及びその使用方法 |
EP3456737B1 (en) | 2017-09-19 | 2024-02-14 | Tillotts Pharma Ag | Antibody variants |
PL3456736T3 (pl) | 2017-09-19 | 2021-09-13 | Tillotts Pharma Ag | Warianty przeciwciała |
JP7382922B2 (ja) | 2017-09-20 | 2023-11-17 | 中外製薬株式会社 | Pd-1系結合アンタゴニストおよびgpc3標的化剤を使用する併用療法のための投与レジメン |
TW201922780A (zh) | 2017-09-25 | 2019-06-16 | 美商健生生物科技公司 | 以抗il12/il23抗體治療狼瘡之安全且有效之方法 |
US10759870B2 (en) | 2017-09-29 | 2020-09-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Multispecific antigen-binding molecules having blood coagulation factor VIII (FVIII) cofactor function-substituting activity and pharmaceutical formulations containing such a molecule as an active ingredient |
EP3694870A1 (en) | 2017-10-10 | 2020-08-19 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Ctla-4 variant immunomodulatory proteins and uses thereof |
EP3694552A1 (en) | 2017-10-10 | 2020-08-19 | Tilos Therapeutics, Inc. | Anti-lap antibodies and uses thereof |
WO2019075270A1 (en) | 2017-10-12 | 2019-04-18 | Amesino Llc | VEGFR ANTIBODY LIGHT CHAIN FUSION PROTEIN |
AU2018347607A1 (en) | 2017-10-14 | 2020-03-26 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Antibodies, activatable antibodies, bispecific antibodies, and bispecific activatable antibodies and methods of use thereof |
TW201925223A (zh) | 2017-10-18 | 2019-07-01 | 美商艾爾潘免疫科學有限公司 | 變異型icos 配位體免疫調節蛋白及相關組合物及方法 |
WO2019077092A1 (en) | 2017-10-20 | 2019-04-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | METHOD FOR GENERATING MULTISPECIFIC ANTIBODIES FROM MONOSPECIFIC ANTIBODIES |
WO2019081983A1 (en) | 2017-10-25 | 2019-05-02 | Novartis Ag | CD32B TARGETING ANTIBODIES AND METHODS OF USE |
CA3078676A1 (en) | 2017-10-30 | 2019-05-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for in vivo generation of multispecific antibodies from monospecific antibodies |
CN111213059B (zh) | 2017-11-06 | 2024-01-09 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症的诊断和治疗方法 |
EP3708589A4 (en) | 2017-11-08 | 2021-08-11 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | BIS SPECIFIC ANTIBODY BINDING TO CD40 AND EPCAM |
EP3713959A1 (en) | 2017-11-21 | 2020-09-30 | Innate Pharma | Multispecific antigen binding proteins |
JP2021503891A (ja) | 2017-11-22 | 2021-02-15 | ノバルティス アーゲー | 抗第XI/XIa因子抗体に対する反転結合剤およびそれらの使用 |
JP2021503885A (ja) | 2017-11-22 | 2021-02-15 | アイオバンス バイオセラピューティクス,インコーポレイテッド | 末梢血からの末梢血リンパ球(pbl)の拡大培養 |
CN111801334B (zh) | 2017-11-29 | 2023-06-09 | 百济神州瑞士有限责任公司 | 使用包含btk抑制剂的组合治疗惰性或侵袭性b-细胞淋巴瘤 |
US11433132B2 (en) | 2017-12-01 | 2022-09-06 | Novartis Ag | Polyomavirus neutralizing antibodies |
TW201938194A (zh) | 2017-12-05 | 2019-10-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 包含結合cd3及cd137的改變的抗體可變區之抗原結合分子 |
SG11202003944WA (en) | 2017-12-08 | 2020-06-29 | Argenx Bvba | Use of fcrn antagonists for treatment of generalized myasthenia gravis |
US20210369775A1 (en) | 2017-12-15 | 2021-12-02 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Systems and methods for determining the beneficial administration of tumor infiltrating lymphocytes, and methods of use thereof and beneficial administration of tumor infiltrating lymphocytes, and methods of use thereof |
EP3498293A1 (en) | 2017-12-15 | 2019-06-19 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Treatment of monogenic diseases with an anti-cd45rc antibody |
WO2019126536A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Alexion Pharmaceuticals Inc. | Humanized anti-cd200 antibodies and uses thereof |
WO2019126133A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Liquid formulations of anti-cd200 antibodies |
EP3502140A1 (en) | 2017-12-21 | 2019-06-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Combination therapy of tumor targeted icos agonists with t-cell bispecific molecules |
TW201929907A (zh) | 2017-12-22 | 2019-08-01 | 美商建南德克公司 | Pilra結合劑用於治療疾病之用途 |
EP3732202A4 (en) | 2017-12-28 | 2022-06-15 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | SINGLE DOMAIN ANTIBODIES AND VARIANTS THEREOF AGAINST TIGIT |
JP7314146B2 (ja) | 2017-12-28 | 2023-07-25 | 中外製薬株式会社 | 細胞傷害誘導治療剤 |
EP3732203A4 (en) | 2017-12-28 | 2021-12-15 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | ANTIBODIES AND VARIANTS THEREOF AGAINST PD-L1 |
EP3731865A1 (en) | 2017-12-29 | 2020-11-04 | F. Hoffmann-La Roche AG | Method for improving vegf-receptor blocking selectivity of an anti-vegf antibody |
FR3076294B1 (fr) | 2017-12-29 | 2022-01-28 | Lab Francais Du Fractionnement | Procede de purification d'anticorps a partir de lait brut |
US20230101432A1 (en) | 2018-01-03 | 2023-03-30 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Multi-domain immunomodulatory proteins and methods of use thereof |
KR20200106525A (ko) | 2018-01-05 | 2020-09-14 | 에이씨 이뮨 에스.에이. | 미스폴딩된 tdp-43 결합 분자 |
JP7358361B2 (ja) | 2018-01-12 | 2023-10-10 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | Tim3に対する抗体およびその使用 |
CA3084518A1 (en) | 2018-01-15 | 2019-07-18 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Single-domain antibodies and variants thereof against pd-1 |
EP3740505A1 (en) | 2018-01-16 | 2020-11-25 | Lakepharma Inc. | Bispecific antibody that binds cd3 and another target |
RU2020127792A (ru) | 2018-01-26 | 2022-02-28 | Дженентек, Инк. | СЛИТЫЕ БЕЛКИ IL-22- Fc И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ |
CA3089602A1 (en) * | 2018-01-26 | 2019-08-01 | Genzyme Corporation | Fc variants with enhanced binding to fcrn and prolonged half-life |
BR112020015016A2 (pt) | 2018-01-26 | 2020-12-29 | Genentech, Inc. | Composições farmacêuticas, métodos de tratamento da doença inflamatória intestinal, de inibição da infecção microbiana no intestino e de aceleração ou melhora da cicatrização de feridas |
KR20200118089A (ko) | 2018-02-01 | 2020-10-14 | 바이오버라티브 테라퓨틱스 인크. | 인자 viii을 발현하는 렌티바이러스 벡터의 용도 |
WO2019148412A1 (en) | 2018-02-01 | 2019-08-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies |
CN111868082A (zh) | 2018-02-02 | 2020-10-30 | 博奥泰克尼公司 | 调节vista和vsig3的相互作用的化合物及其制备和使用方法 |
AU2019218959A1 (en) | 2018-02-08 | 2020-09-03 | Genentech, Inc. | Bispecific antigen-binding molecules and methods of use |
CA3226165A1 (en) | 2018-02-09 | 2019-08-15 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for mast cell-mediated inflammatory diseases |
JP2021512962A (ja) | 2018-02-13 | 2021-05-20 | アイオバンス バイオセラピューティクス,インコーポレイテッド | アデノシンa2a受容体アンタゴニストによる腫瘍浸潤性リンパ球(til)の拡大培養並びにtil及びアデノシンa2a受容体アンタゴニストの治療的組み合わせ |
EP3752530A1 (en) | 2018-02-14 | 2020-12-23 | ABBA Therapeutics AG | Anti-human pd-l2 antibodies |
MA51907A (fr) | 2018-02-21 | 2021-05-26 | Hoffmann La Roche | Posologie pour un traitement avec des protéines de fusion il-22 fc |
MX2020008882A (es) | 2018-02-26 | 2021-01-08 | Genentech Inc | Dosificación para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1. |
WO2019169229A1 (en) | 2018-03-01 | 2019-09-06 | Nextcure, Inc. | Klrg1 binding compositions and methods of use thereof |
SG11202008105RA (en) | 2018-03-02 | 2020-09-29 | Five Prime Therapeutics Inc | B7-h4 antibodies and methods of use thereof |
NL2020520B1 (en) | 2018-03-02 | 2019-09-12 | Labo Bio Medical Invest B V | Multispecific binding molecules for the prevention, treatment and diagnosis of neurodegenerative disorders |
US20190269757A1 (en) | 2018-03-05 | 2019-09-05 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of Treating Crohn's Disease with Anti-IL23 Specific Antibody |
EP3765489A1 (en) | 2018-03-13 | 2021-01-20 | F. Hoffmann-La Roche AG | Therapeutic combination of 4-1 bb agonists with anti-cd20 antibodies |
US20200040103A1 (en) | 2018-03-14 | 2020-02-06 | Genentech, Inc. | Anti-klk5 antibodies and methods of use |
CN112166123B (zh) | 2018-03-14 | 2022-09-30 | 北京轩义医药科技有限公司 | 抗紧密连接蛋白18.2抗体 |
CN112119090B (zh) | 2018-03-15 | 2023-01-13 | 中外制药株式会社 | 对寨卡病毒具有交叉反应性的抗登革热病毒抗体及使用方法 |
TW201945393A (zh) | 2018-03-21 | 2019-12-01 | 美商戊瑞治療有限公司 | 在酸性pH結合至VISTA之抗體 |
US20210070860A1 (en) * | 2018-03-21 | 2021-03-11 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Fc variant compositions and methods of use thereof |
US11242393B2 (en) | 2018-03-23 | 2022-02-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies against MICA and/or MICB and uses thereof |
JP7464530B2 (ja) | 2018-03-28 | 2024-04-09 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | インターロイキン-2/インターロイキン-2受容体アルファ融合タンパク質および使用方法 |
EP3775184A1 (en) | 2018-03-29 | 2021-02-17 | F. Hoffmann-La Roche AG | Modulating lactogenic activity in mammalian cells |
KR20200138720A (ko) | 2018-03-30 | 2020-12-10 | 난징 레전드 바이오테크 씨오., 엘티디. | Lag-3에 대한 단일-도메인 항체 및 이의 용도 |
CA3092387A1 (en) | 2018-04-02 | 2019-10-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-trem-1 antibodies and uses thereof |
TW202011029A (zh) | 2018-04-04 | 2020-03-16 | 美商建南德克公司 | 偵測及定量fgf21之方法 |
EP3552631A1 (en) | 2018-04-10 | 2019-10-16 | Inatherys | Antibody-drug conjugates and their uses for the treatment of cancer |
JP7423598B2 (ja) | 2018-04-12 | 2024-01-29 | メドイミューン・リミテッド | がんの治療で使用するためのlif阻害剤とpd-1軸阻害剤との組み合わせ |
KR20210003147A (ko) | 2018-04-13 | 2021-01-11 | 제넨테크, 인크. | 안정된 항-cd79b 면역접합체 제제 |
AR114789A1 (es) | 2018-04-18 | 2020-10-14 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-hla-g y uso de los mismos |
AR115052A1 (es) | 2018-04-18 | 2020-11-25 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos multiespecíficos y utilización de los mismos |
CA3096703A1 (en) | 2018-05-03 | 2019-11-07 | University Of Rochester | Anti-influenza neuraminidase monoclonal antibodies and uses thereof |
EP3790587A4 (en) | 2018-05-11 | 2022-01-26 | Janssen Biotech, Inc. | METHOD OF TREATMENT OF DEPRESSION USING IL-23 ANTIBODIES |
CN110464842B (zh) | 2018-05-11 | 2022-10-14 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 包含抗pcsk9抗体的制剂及其用途 |
MA52021A (fr) | 2018-05-14 | 2021-03-24 | Fundacio Privada Inst Catalana De Recerca I Estudis Avancats | Anticorps anti-lif et leurs formes galéniques |
KR20210013091A (ko) | 2018-05-16 | 2021-02-03 | 시에스엘 리미티드 | 가용성 보체 수용체 1형 변이체 및 이의 용도 |
BR112020022164A2 (pt) | 2018-05-18 | 2021-02-02 | Bioverativ Therapeutics Inc. | métodos de tratamento de hemofilia a |
WO2019226658A1 (en) | 2018-05-21 | 2019-11-28 | Compass Therapeutics Llc | Multispecific antigen-binding compositions and methods of use |
AR126019A1 (es) | 2018-05-30 | 2023-09-06 | Novartis Ag | Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación |
JP2021525071A (ja) | 2018-05-31 | 2021-09-24 | ノバルティス アーゲー | B型肝炎抗体 |
CR20200571A (es) | 2018-06-01 | 2021-01-18 | Novartis Ag | Moléculas de únion contra bcma y usos de las mismas |
AU2019276578A1 (en) | 2018-06-01 | 2021-01-14 | Compugen Ltd | Anti-PVRIG/anti-TIGIT bispecific antibodies and methods of use |
WO2019236417A1 (en) | 2018-06-04 | 2019-12-12 | Biogen Ma Inc. | Anti-vla-4 antibodies having reduced effector function |
JP7372237B2 (ja) | 2018-06-04 | 2023-10-31 | 中外製薬株式会社 | 細胞質内での半減期が変化した抗原結合分子 |
WO2019236739A1 (en) | 2018-06-05 | 2019-12-12 | Amgen Inc. | Modulating antibody dependent cellular phagocytosis |
TW202016151A (zh) | 2018-06-09 | 2020-05-01 | 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | 針對癌症治療之多特異性結合蛋白 |
WO2019241758A1 (en) | 2018-06-15 | 2019-12-19 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Pd-1 variant immunomodulatory proteins and uses thereof |
AU2019291307B2 (en) | 2018-06-18 | 2024-04-04 | Fundacio Privada Institucio Catalana de Recerca i Estudis Avancats | Combination of LIF inhibitors and platinum-based antineoplastic agents for use in treating cancer |
MX2020014091A (es) | 2018-06-23 | 2021-05-27 | Genentech Inc | Metodos para tratar el cancer de pulmon con un antagonista de fijacion al eje pd-1, un agente de platino y un inhibidor de la topoisomerasa ii. |
CN114903978A (zh) | 2018-07-03 | 2022-08-16 | 百时美施贵宝公司 | Fgf-21配制品 |
CN112424228A (zh) | 2018-07-04 | 2021-02-26 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 新型双特异性激动性4-1bb抗原结合分子 |
CN113056483A (zh) | 2018-07-09 | 2021-06-29 | 戊瑞治疗有限公司 | 结合到ilt4的抗体 |
WO2020014306A1 (en) | 2018-07-10 | 2020-01-16 | Immunogen, Inc. | Met antibodies and immunoconjugates and uses thereof |
CA3104536A1 (en) | 2018-07-11 | 2020-01-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies binding to vista at acidic ph |
TW202011991A (zh) | 2018-07-18 | 2020-04-01 | 美商建南德克公司 | 用pd-1軸結合拮抗劑、抗代謝劑及鉑劑治療肺癌之方法 |
US20200025776A1 (en) | 2018-07-18 | 2020-01-23 | Janssen Biotech, Inc. | Sustained Response Predictors After Treatment With Anti-IL23 Specific Antibody |
BR112021001655A2 (pt) | 2018-08-01 | 2021-05-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | composição farmacêutica para uso no tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a c5 e método para tratar ou prevenir uma doença relacionada a c5 |
SG11202101152QA (en) | 2018-08-03 | 2021-03-30 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Antigen-binding molecule containing two antigen-binding domains that are linked to each other |
EP3608674A1 (en) | 2018-08-09 | 2020-02-12 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for assessing binding affinity of an antibody variant to the neonatal fc receptor |
AU2019319984A1 (en) | 2018-08-09 | 2021-03-04 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Nucleic acid molecules and uses thereof for non-viral gene therapy |
KR102259473B1 (ko) | 2018-08-10 | 2021-06-02 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항cd137 항원 결합 분자 및 그의 사용 |
MA53495A (fr) | 2018-08-31 | 2021-12-08 | Regeneron Pharma | Stratégie de dosage permettant d'atténuer le syndrome de libération de cytokines pour des anticorps bispécifiques cd3/c20 |
TW202031273A (zh) | 2018-08-31 | 2020-09-01 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 抗pd-1抗體難治療性之非小細胞肺癌(nsclc)病患的治療 |
GB201814281D0 (en) | 2018-09-03 | 2018-10-17 | Femtogenix Ltd | Cytotoxic agents |
WO2020053742A2 (en) | 2018-09-10 | 2020-03-19 | Novartis Ag | Anti-hla-hbv peptide antibodies |
CA3110530A1 (en) | 2018-09-11 | 2020-03-19 | Amgen Inc. | Methods of modulating antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity |
WO2020056077A1 (en) | 2018-09-13 | 2020-03-19 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Novel lilrb4 antibodies and uses thereof |
EP3853252A1 (en) | 2018-09-18 | 2021-07-28 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Anti-tnfr2 antibodies and uses thereof |
JP2022501332A (ja) | 2018-09-19 | 2022-01-06 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 膀胱がんの治療方法および診断方法 |
CA3112578A1 (en) | 2018-09-19 | 2020-03-26 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Methods and uses of variant cd80 fusion proteins and related constructs |
MX2021003213A (es) | 2018-09-21 | 2021-05-12 | Genentech Inc | Metodos de diagnostico para cancer de mama triple negativo. |
AU2019346134B2 (en) | 2018-09-24 | 2023-01-12 | Janssen Biotech, Inc. | Safe and effective method of treating ulcerative colitis with anti-il12/il23 antibody |
SG11202102777PA (en) | 2018-09-27 | 2021-04-29 | Xilio Development Inc | Masked cytokine polypeptides |
US11591390B2 (en) | 2018-09-27 | 2023-02-28 | Celgene Corporation | SIRP-α binding proteins and methods of use thereof |
CN113260634A (zh) | 2018-09-28 | 2021-08-13 | 中外制药株式会社 | 包含改变的抗体可变区的抗原结合分子 |
AU2019347412A1 (en) | 2018-09-28 | 2021-05-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecules capable of binding CD3 and CD137 but not simultaneously |
CN112654641A (zh) | 2018-10-01 | 2021-04-13 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 具有与cd40的三价结合的双特异性抗原结合分子 |
AU2019355252A1 (en) | 2018-10-01 | 2021-04-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antigen binding molecules comprising anti-FAP clone 212 |
TW202035445A (zh) | 2018-10-10 | 2020-10-01 | 美商帝洛斯療法股份有限公司 | 抗lap抗體變異體及其用途 |
UY38407A (es) | 2018-10-15 | 2020-05-29 | Novartis Ag | Anticuerpos estabilizadores de trem2 |
WO2020081493A1 (en) | 2018-10-16 | 2020-04-23 | Molecular Templates, Inc. | Pd-l1 binding proteins |
KR20210079311A (ko) | 2018-10-18 | 2021-06-29 | 제넨테크, 인크. | 육종성 신장암에 대한 진단과 치료 방법 |
WO2020089437A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Engmab Sàrl | Combination therapy |
EP3873532A1 (en) | 2018-10-31 | 2021-09-08 | Novartis AG | Dc-sign antibody drug conjugates |
US20220195024A1 (en) | 2018-11-02 | 2022-06-23 | Oklahoma Medical Research Foundation | Monoclonal Antibodies to ELTD1 and Uses Thereof |
BR112021008549A2 (pt) | 2018-11-05 | 2022-01-04 | Iovance Biotherapeutics Inc | Método de tratamento de carcinoma pulmonar de células não pequenas com uma população de linfócitos infiltrantes de tumor |
KR20210090645A (ko) | 2018-11-05 | 2021-07-20 | 제넨테크, 인크. | 원핵 숙주 세포에서 2개의 사슬 단백질을 생산하는 방법 |
CA3119968A1 (en) | 2018-11-16 | 2020-05-22 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Antibodies to mucin-16 and methods of use thereof |
MX2021005905A (es) | 2018-11-20 | 2021-06-23 | Janssen Biotech Inc | Metodo seguro y eficaz para tratar la psoriasis con el anticuerpo especifico anti-il-23. |
EP3884276A2 (en) | 2018-11-23 | 2021-09-29 | Katholieke Universiteit Leuven | Predicting a treatment response in inflammatory bowel disease |
WO2020108530A1 (zh) | 2018-11-27 | 2020-06-04 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗IL-23p19抗体及其用途 |
US20220106400A1 (en) | 2018-11-28 | 2022-04-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies comprising modified heavy constant regions |
CN113727998A (zh) | 2018-11-30 | 2021-11-30 | 高山免疫科学股份有限公司 | Cd86变体免疫调节蛋白及其用途 |
CN113227134A (zh) | 2018-12-05 | 2021-08-06 | 株式会社梅花治疗 | 抗体的Fc区变体 |
WO2020117952A2 (en) | 2018-12-05 | 2020-06-11 | Genentech, Inc. | Diagnostic methods and compositions for cancer immunotherapy |
WO2020115115A1 (en) | 2018-12-05 | 2020-06-11 | Morphosys Ag | Multispecific antigen-binding molecules |
US20220098310A1 (en) | 2018-12-06 | 2022-03-31 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Anti-alk2 antibodies and uses thereof |
KR20210100668A (ko) | 2018-12-06 | 2021-08-17 | 제넨테크, 인크. | 항-CD79b 면역접합체, 알킬화제 및 항-CD20 항체를 포함하는 미만성 큰 B-세포 림프종의 조합 요법 |
CN113227119A (zh) | 2018-12-10 | 2021-08-06 | 基因泰克公司 | 用于与含Fc的蛋白质进行位点特异性缀合的光交联肽 |
US20220010003A1 (en) | 2018-12-14 | 2022-01-13 | Boehringer Ingelheim Io Canada Inc. | Anti-periostin antibodies and uses thereof |
WO2020127509A1 (en) | 2018-12-18 | 2020-06-25 | Catapult Therapeutics B.V. | The use of anti-ccr7 mabs for the prevention or treatment of graft-versus-host disease (gvhd) |
WO2020128864A1 (en) | 2018-12-18 | 2020-06-25 | Janssen Biotech, Inc. | Safe and effective method of treating lupus with anti-il12/il23 antibody |
TW202039554A (zh) | 2018-12-19 | 2020-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗TNF-α抗體 |
JP2022514290A (ja) | 2018-12-20 | 2022-02-10 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 改変抗体fcおよび使用方法 |
US11130804B2 (en) | 2018-12-21 | 2021-09-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibody that binds to VEGF and IL-1beta and methods of use |
KR20210107025A (ko) | 2018-12-21 | 2021-08-31 | 제넨테크, 인크. | 세포사멸에 내성인 세포주를 사용한 폴리펩티드 생산 방법 |
WO2020139920A2 (en) | 2018-12-26 | 2020-07-02 | City Of Hope | Activatable masked anti-ctla4 binding proteins |
JP2022516505A (ja) | 2018-12-28 | 2022-02-28 | スパークス・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 癌および他の疾患の治療のための、クローディン18.2に特異的な結合分子、その組成物および方法 |
SG11202106990PA (en) | 2018-12-28 | 2021-07-29 | Kyowa Kirin Co Ltd | BISPECIFIC ANTIBODY BINDING TO TfR |
CN113272327A (zh) | 2018-12-30 | 2021-08-17 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗兔cd19抗体及其使用方法 |
EP3906062A1 (en) | 2019-01-04 | 2021-11-10 | Resolve Therapeutics, LLC | Treatment of sjogren's disease with nuclease fusion proteins |
WO2020148207A1 (en) | 2019-01-14 | 2020-07-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Human monoclonal antibodies binding to hla-a2 |
JP2022518399A (ja) | 2019-01-14 | 2022-03-15 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Pd-1軸結合アンタゴニスト及びrnaワクチンを用いてがんを処置する方法 |
AU2020210635A1 (en) | 2019-01-22 | 2021-08-19 | Bristol Myers Squibb Company | Antibodies against IL-7R alpha subunit and uses thereof |
CN113329763A (zh) | 2019-01-22 | 2021-08-31 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 免疫球蛋白a抗体以及制备和使用方法 |
AU2020210710A1 (en) | 2019-01-22 | 2021-07-29 | Innate Pharma | Treatment of T cell lymphoma |
EP3914616A1 (en) | 2019-01-23 | 2021-12-01 | Encefa | Cd31 competitors and uses thereof |
WO2020154410A1 (en) | 2019-01-23 | 2020-07-30 | Genentech, Inc. | Methods of producing multimeric proteins in eukaryotic host cells |
CA3127624A1 (en) | 2019-01-23 | 2020-07-30 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Anti-cd38 antibodies |
CN113329770A (zh) | 2019-01-24 | 2021-08-31 | 中外制药株式会社 | 新型癌抗原及所述抗原的抗体 |
GB201901197D0 (en) | 2019-01-29 | 2019-03-20 | Femtogenix Ltd | G-A Crosslinking cytotoxic agents |
CN113710706A (zh) | 2019-02-27 | 2021-11-26 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于抗tigit抗体和抗cd20抗体或抗cd38抗体治疗的给药 |
US20220133795A1 (en) | 2019-03-01 | 2022-05-05 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Expansion of Tumor Infiltrating Lymphocytes From Liquid Tumors and Therapeutic Uses Thereof |
WO2020180712A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Anti-tnfr2 antibodies and uses thereof |
MX2021010565A (es) | 2019-03-08 | 2021-10-13 | Genentech Inc | Metodos para detectar y cuantificar proteinas asociadas a la membrana en vesiculas extracelulares. |
AU2020236015A1 (en) | 2019-03-14 | 2021-09-09 | Genentech, Inc. | Treatment of cancer with HER2XCD3 bispecific antibodies in combination with anti-HER2 MAB |
KR20210141990A (ko) | 2019-03-14 | 2021-11-23 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 항-il12/il23 항체 조성물을 생성하기 위한 제조 방법 |
AU2020243588A1 (en) | 2019-03-18 | 2021-10-07 | Janssen Biotech, Inc. | Method of treating psoriasis in pediatric subjects with anti-IL12/IL23 antibody |
CN113613676A (zh) | 2019-03-19 | 2021-11-05 | 中外制药株式会社 | 包含对抗原的结合活性因mta而变化的抗原结合结构域的抗原结合分子及用于获得该抗原结合结构域的文库 |
EP3947446A1 (en) | 2019-03-25 | 2022-02-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Treatment of taupathy disorders by targeting new tau species |
WO2020206063A1 (en) | 2019-04-03 | 2020-10-08 | Genzyme Corporation | Anti-alpha beta tcr binding polypeptides with reduced fragmentation |
WO2020210358A1 (en) | 2019-04-08 | 2020-10-15 | Biogen Ma Inc. | Anti-integrin antibodies and uses thereof |
GB2589049C (en) | 2019-04-11 | 2024-02-21 | argenx BV | Anti-IgE antibodies |
US20230135850A1 (en) * | 2019-04-15 | 2023-05-04 | The Medical College Of Wisconsin, Inc. | Recombinant PD-L1 Peptides and Methods of Use |
AU2020257238A1 (en) | 2019-04-17 | 2021-12-02 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Methods and uses of variant ICOS Ligand (ICOSL) fusion proteins |
KR20210153100A (ko) | 2019-04-18 | 2021-12-16 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 낮은 pH에서의 결합에 대한 증진된 특이성을 갖는 이필리무맙 변이체 |
JP2022529344A (ja) | 2019-04-18 | 2022-06-21 | エイシー イミューン ソシエテ アノニム | 治療及び診断のための新規分子 |
BR112021019571A2 (pt) | 2019-04-19 | 2021-12-07 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Receptor quimérico que reconhece o sítio de modificação do anticorpo |
BR112021020867A2 (pt) | 2019-04-19 | 2022-01-04 | Genentech Inc | Anticorpos, ácido nucleico, vetor, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, usos do anticorpo, método de tratamento de um indivíduo com câncer e método para reduzir a depuração |
AU2020270376A1 (en) | 2019-05-03 | 2021-10-07 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer with an anti-PD-L1 antibody |
KR20220007136A (ko) | 2019-05-14 | 2022-01-18 | 제넨테크, 인크. | 소포 림프종을 치료하기 위한 항-CD79b 면역접합체의 사용 방법 |
EP3970743A4 (en) | 2019-05-15 | 2023-02-15 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | BISPECIFIC ANTIBODIES BINDING TO CD40 AND FAP |
US20220220216A1 (en) | 2019-05-15 | 2022-07-14 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Bispecific antibody binding to cd40 and gpc3 |
WO2020236841A2 (en) | 2019-05-20 | 2020-11-26 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates having linkers comprising hydrophilic groups |
WO2020236792A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Novartis Ag | Cd19 binding molecules and uses thereof |
CN114173810A (zh) | 2019-05-21 | 2022-03-11 | 诺华股份有限公司 | 针对bcma的三特异性结合分子及其用途 |
WO2020236797A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Novartis Ag | Variant cd58 domains and uses thereof |
TW202110879A (zh) | 2019-05-23 | 2021-03-16 | 瑞士商Ac 免疫有限公司 | 抗tdp-43結合分子及其用途 |
MX2021014433A (es) | 2019-06-05 | 2022-03-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Molecula de union a sitio de escision de anticuerpo. |
JP2022535908A (ja) | 2019-06-07 | 2022-08-10 | アルジェニクス ビーブイ | 皮下投与に好適なFcRnインヒビターの医薬製剤 |
WO2020250915A1 (ja) | 2019-06-10 | 2020-12-17 | 中外製薬株式会社 | サイトカイン阻害剤と組み合わせて使用するための抗t細胞抗原結合分子 |
US20220298230A1 (en) * | 2019-06-11 | 2022-09-22 | The Rockefeller University | Antibodies and methods for treatment of viral infections |
CN114531878A (zh) | 2019-06-27 | 2022-05-24 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 新颖icos抗体及包含它们的肿瘤靶向抗原结合分子 |
TW202116805A (zh) | 2019-07-10 | 2021-05-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | Claudin-6結合分子以及其用途 |
WO2021005232A1 (en) | 2019-07-11 | 2021-01-14 | Umc Utrecht Holding B.V. | Intranasal administration of neutralising antiviral antibodies |
JPWO2021010326A1 (pl) | 2019-07-12 | 2021-01-21 | ||
EP3999541A1 (en) | 2019-07-15 | 2022-05-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies against human trem-1 and uses thereof |
WO2021011678A1 (en) | 2019-07-15 | 2021-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-trem-1 antibodies and uses thereof |
JP2022541200A (ja) | 2019-07-16 | 2022-09-22 | インサーム(インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル) | Cd38に特異性を有する抗体及びその使用 |
CN114144436A (zh) | 2019-07-24 | 2022-03-04 | H.隆德贝克有限公司 | 抗mGluR5抗体及其用途 |
CN112300279A (zh) | 2019-07-26 | 2021-02-02 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物 |
WO2021021605A1 (en) | 2019-07-26 | 2021-02-04 | Vanderbilt University | Human monoclonal antibodies to enterovirus d68 |
CA3149093A1 (en) | 2019-07-29 | 2021-02-04 | Compugen Ltd. | Anti-pvrig antibodies formulations and uses thereof |
EP4003408A1 (en) | 2019-07-31 | 2022-06-01 | F. Hoffmann-La Roche AG | Dosage and administration regimen for the treatment or prevention of c5-related diseases by the use of the anti-c5 antibody crovalimab |
KR20240033090A (ko) | 2019-07-31 | 2024-03-12 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 항-c5 항체 크로발리맙의 사용에 의한 c5-관련 질병의 치료 또는 예방을 위한 투여량 및 투여 섭생 |
TWI832183B (zh) | 2019-08-06 | 2024-02-11 | 香港商新旭生技股份有限公司 | 結合至病理性tau種類之抗體及其用途 |
EP4010372A2 (en) | 2019-08-06 | 2022-06-15 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Biopharmacuetical compositions and related methods |
AU2020329217A1 (en) | 2019-08-12 | 2022-07-28 | Aptevo Research And Development Llc | 4-1BB and OX40 binding proteins and related compositions and methods, antibodies against 4-1BB, antibodies against OX40 |
AU2020329290A1 (en) | 2019-08-13 | 2022-03-24 | Elpis Biopharmaceuticals | Engineered interleukin-2 receptor beta agonists |
WO2021042019A1 (en) | 2019-08-30 | 2021-03-04 | Agenus Inc. | Anti-cd96 antibodies and methods of use thereof |
EP4028054A1 (en) | 2019-09-12 | 2022-07-20 | Genentech, Inc. | Compositions and methods of treating lupus nephritis |
TW202124446A (zh) | 2019-09-18 | 2021-07-01 | 瑞士商諾華公司 | 與entpd2抗體之組合療法 |
EP4031578A1 (en) | 2019-09-18 | 2022-07-27 | Novartis AG | Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies |
CN114423791A (zh) | 2019-09-18 | 2022-04-29 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗klk7抗体、抗klk5抗体、多特异性抗klk5/klk7抗体及使用方法 |
CN114729043A (zh) | 2019-09-19 | 2022-07-08 | 百时美施贵宝公司 | 在酸性pH下结合至VISTA的抗体 |
WO2021055694A1 (en) | 2019-09-20 | 2021-03-25 | Genentech, Inc. | Dosing for anti-tryptase antibodies |
US20220411511A1 (en) | 2019-09-26 | 2022-12-29 | Stcube & Co. | Antibodies specific to glycosylated ctla-4 and methods of use thereof |
WO2021058763A1 (en) | 2019-09-27 | 2021-04-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anti-müllerian inhibiting substance antibodies and uses thereof |
CN114746119A (zh) | 2019-09-27 | 2022-07-12 | 詹森生物科技公司 | 抗-ceacam抗体及其用途 |
EP4048693A1 (en) | 2019-09-27 | 2022-08-31 | F. Hoffmann-La Roche AG | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
WO2021058729A1 (en) | 2019-09-27 | 2021-04-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anti-müllerian inhibiting substance type i receptor antibodies and uses thereof |
KR20220097891A (ko) | 2019-09-30 | 2022-07-08 | 바이오버라티브 테라퓨틱스 인크. | 렌티바이러스 벡터 제형 |
BR112022006620A2 (pt) | 2019-10-08 | 2022-08-30 | Nectin Therapeutics Ltd | Anticorpos contra o receptor de poliovírus (pvr) e seus usos |
US20220356248A1 (en) | 2019-10-09 | 2022-11-10 | Stcube & Co | Antibodies specific to glycosylated lag3 and methods of use thereof |
EP4045090A1 (en) | 2019-10-18 | 2022-08-24 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma |
US20220378742A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-12-01 | Compugen Ltd. | Combination therapy with anti-pvrig antibodies formulations and anti-pd-1 antibodies |
WO2021092171A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers |
JP2023504642A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-06 | メドイミューン・リミテッド | Lifに対する抗体及びその使用 |
MX2022006676A (es) | 2019-12-04 | 2022-07-05 | Ac Immune Sa | Nuevas moleculas para terapia y diagnostico. |
WO2021113831A1 (en) | 2019-12-05 | 2021-06-10 | Compugen Ltd. | Anti-pvrig and anti-tigit antibodies for enhanced nk-cell based tumor killing |
US20230040928A1 (en) | 2019-12-09 | 2023-02-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies having specificity to her4 and uses thereof |
US11845799B2 (en) | 2019-12-13 | 2023-12-19 | Genentech, Inc. | Anti-Ly6G6D antibodies and methods of use |
CN113045655A (zh) | 2019-12-27 | 2021-06-29 | 高诚生物医药(香港)有限公司 | 抗ox40抗体及其用途 |
KR102645629B1 (ko) | 2019-12-27 | 2024-03-07 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항ctla-4 항체 및 그의 사용 |
MX2022008341A (es) | 2020-01-06 | 2022-08-10 | Vaccinex Inc | Anticuerpos anti-ccr8 y usos de estos. |
JP2023509195A (ja) | 2020-01-08 | 2023-03-07 | アルジェニクス ビーブイ | 天疱瘡症を治療する方法 |
CN110818795B (zh) | 2020-01-10 | 2020-04-24 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 抗tigit抗体和使用方法 |
WO2022050954A1 (en) | 2020-09-04 | 2022-03-10 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
WO2021194481A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
EP4096708A1 (en) | 2020-01-31 | 2022-12-07 | Genentech, Inc. | Methods of inducing neoepitope-specific t cells with a pd-1 axis binding antagonist and an rna vaccine |
US20230087600A1 (en) | 2020-02-06 | 2023-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Il-10 and uses thereof |
WO2021163265A1 (en) | 2020-02-11 | 2021-08-19 | Vanderbilt University | Human monoclonal antibodies to severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (sars-cov- 2) |
TW202144395A (zh) | 2020-02-12 | 2021-12-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 用於癌症之治療的抗cd137抗原結合分子 |
TW202140561A (zh) | 2020-02-14 | 2021-11-01 | 日商協和麒麟股份有限公司 | 與cd3結合之雙特異性抗體 |
WO2021173844A1 (en) | 2020-02-26 | 2021-09-02 | Biograph 55, Inc. | C19 c38 bispecific antibodies |
CA3169939A1 (en) | 2020-02-28 | 2021-09-02 | Jie Xue | Anti-cd137 construct and use thereof |
MX2022010538A (es) | 2020-02-28 | 2022-09-21 | Genzyme Corp | Polipeptidos de union modificados para conjugacion optimizada con farmacos. |
CA3169910A1 (en) | 2020-02-28 | 2021-09-02 | Shanghai Henlius Biotech, Inc. | Anti-cd137 constructs, multispecific antibody and uses thereof |
CA3174442A1 (en) | 2020-03-06 | 2021-09-10 | ONA Therapeutics S.L. | Anti-cd36 antibodies and their use to treat cancer |
TW202144417A (zh) | 2020-03-13 | 2021-12-01 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | Pvrig結合蛋白及其醫藥用途 |
CN115605507A (zh) | 2020-03-13 | 2023-01-13 | 基因泰克公司(Us) | 抗白介素-33抗体及其用途 |
AU2021236660A1 (en) | 2020-03-19 | 2022-08-18 | Genentech, Inc. | Isoform-selective anti-TGF-beta antibodies and methods of use |
US11365239B2 (en) | 2020-03-20 | 2022-06-21 | Tsb Therapeutics (Beijing) Co., Ltd. | Anti-SARS-COV-2 antibodies and uses thereof |
JP2023518814A (ja) | 2020-03-23 | 2023-05-08 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Covid-19肺炎における、il-6アンタゴニストに対する応答を予測するためのバイオマーカー |
CN115916820A (zh) | 2020-03-23 | 2023-04-04 | 基因泰克公司 | 用il6拮抗剂治疗包括covid-19肺炎在内的肺炎的方法 |
US20230174656A1 (en) | 2020-03-23 | 2023-06-08 | Genentech, Inc. | Tocilizumab and remdesivir combination therapy for covid-19 pneumonia |
PE20230414A1 (es) | 2020-03-24 | 2023-03-07 | Genentech Inc | Agentes de fijacion a tie2 y metodos de uso |
WO2021195385A1 (en) | 2020-03-26 | 2021-09-30 | Vanderbilt University | HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES TO SEVERE ACUTE RESPIRATORY SYNDROME CORONAVIRUS 2 (SARS-GoV-2) |
EP4127153A2 (en) | 2020-03-26 | 2023-02-08 | Genentech, Inc. | Modified mammalian cells having reduced host cell proteins |
CR20220545A (es) | 2020-03-26 | 2023-01-09 | Univ Vanderbilt | ANTICUERPOS MONOCLONALES HUMANOS DIRIGIDOS CONTRA EL CORONAVIRUS 2 DEL SÍNDROME RESPIRATORIO AGUDO GRAVE (SARS-CoV-2) |
CN116249549A (zh) | 2020-03-27 | 2023-06-09 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗增殖性疾病和自身免疫病症的双特异性组合疗法 |
CN115397850A (zh) | 2020-03-30 | 2022-11-25 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 与vegf和pdgf-b结合的抗体及其使用方法 |
EP4126969A1 (en) | 2020-03-31 | 2023-02-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Dll3-targeting multispecific antigen-binding molecules and uses thereof |
US20230121511A1 (en) | 2020-03-31 | 2023-04-20 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for producing multispecific antigen-binding molecules |
CA3170570A1 (en) | 2020-04-01 | 2021-10-07 | James J. KOBIE | Monoclonal antibodies against the hemagglutinin (ha) and neuraminidase (na) of influenza h3n2 viruses |
AR121706A1 (es) | 2020-04-01 | 2022-06-29 | Hoffmann La Roche | Moléculas de unión a antígeno biespecíficas dirigidas a ox40 y fap |
EP4127724A1 (en) | 2020-04-03 | 2023-02-08 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
TW202204622A (zh) | 2020-04-09 | 2022-02-01 | 大陸商蘇州艾博生物科技有限公司 | 針對冠狀病毒之核酸疫苗 |
US20230272056A1 (en) | 2020-04-09 | 2023-08-31 | Merck Sharp & Dohme Llc | Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof |
WO2021207662A1 (en) | 2020-04-10 | 2021-10-14 | Genentech, Inc. | Use of il-22fc for the treatment or prevention of pneumonia, acute respiratory distress syndrome, or cytokine release syndrome |
KR20230005903A (ko) | 2020-04-24 | 2023-01-10 | 제넨테크, 인크. | 항-CD79b 면역접합체를 사용하는 방법 |
PE20230078A1 (es) | 2020-04-24 | 2023-01-11 | Hoffmann La Roche | Modulacion de enzimas y vias con compuestos de sulfhidrilo y sus derivados |
EP4143225A4 (en) | 2020-04-27 | 2024-05-15 | Univ California | ISOFORM-INDEPENDENT ANTIBODIES AGAINST LIPOPROTEIN(A) |
WO2021222935A2 (en) | 2020-04-28 | 2021-11-04 | The Rockefeller University | Neutralizing anti-sars-cov-2 antibodies and methods of use thereof |
EP4143345A1 (en) | 2020-04-28 | 2023-03-08 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy |
EP4146283A1 (en) | 2020-05-03 | 2023-03-15 | Levena (Suzhou) Biopharma Co., Ltd. | Antibody-drug conjugates (adcs) comprising an anti-trop-2 antibody, compositions comprising such adcs, as well as methods of making and using the same |
WO2021226551A1 (en) | 2020-05-08 | 2021-11-11 | Alpine Immune Sciences, Inc. | April and baff inhibitory immunomodulatory proteins and methods of use thereof |
WO2021228956A1 (en) | 2020-05-12 | 2021-11-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New method to treat cutaneous t-cell lymphomas and tfh derived lymphomas |
US20230192867A1 (en) | 2020-05-15 | 2023-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies to garp |
MX2022014422A (es) | 2020-05-17 | 2022-12-07 | Astrazeneca Uk Ltd | Anticuerpos contra el sars-cov-2 y metodos de seleccion y uso de los mismos. |
GB2595299B (en) | 2020-05-21 | 2022-08-03 | Mabsolve Ltd | Modified immunoglobulin FC regions |
CN115803091A (zh) | 2020-05-22 | 2023-03-14 | 福迈康股份公司 | Ace2-fc融合蛋白及其用途 |
CN113993900B (zh) | 2020-05-27 | 2023-08-04 | 舒泰神(北京)生物制药股份有限公司 | 特异性识别神经生长因子的抗体及其用途 |
US20230235075A1 (en) | 2020-06-02 | 2023-07-27 | Dynamicure Biotechnology Llc | Anti-cd93 constructs and uses thereof |
CN116529260A (zh) | 2020-06-02 | 2023-08-01 | 当康生物技术有限责任公司 | 抗cd93构建体及其用途 |
CN115697489A (zh) | 2020-06-08 | 2023-02-03 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗hbv抗体及其使用方法 |
US20230357341A1 (en) | 2020-06-10 | 2023-11-09 | Bica Therapeutics Inc. | Fusion protein containing erythropoietin polypeptide |
EP4165415A1 (en) | 2020-06-12 | 2023-04-19 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for cancer immunotherapy |
CN115916182A (zh) | 2020-06-16 | 2023-04-04 | 基因泰克公司 | 用于治疗三阴性乳腺癌的方法和组合物 |
IL298946A (en) | 2020-06-18 | 2023-02-01 | Genentech Inc | Treatment with anti-TIGIT antibodies and PD-1 spindle-binding antagonists |
MX2022015764A (es) | 2020-06-19 | 2023-01-19 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Molecula de union al antigeno anti-celulas t para usarse en combinacion con un inhibidor de angiogenesis. |
EP4169948A1 (en) | 2020-06-22 | 2023-04-26 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Anti-cd73 antibody and use thereof |
WO2021262783A1 (en) | 2020-06-24 | 2021-12-30 | Genentech, Inc. | Apoptosis resistant cell lines |
MX2022016322A (es) | 2020-06-25 | 2023-01-24 | Merck Sharp & Dohme Llc | Anticuerpos de alta afinidad dirigidos a tau fosforilada en la serina 413. |
WO2022006153A1 (en) | 2020-06-29 | 2022-01-06 | Resolve Therapeutics, Llc | Treatment of sjogren's syndrome with nuclease fusion proteins |
WO2022002880A1 (en) | 2020-06-29 | 2022-01-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anti-protein s single-domain antibodies and polypeptides comprising thereof |
CN116406377A (zh) | 2020-07-17 | 2023-07-07 | 基因泰克公司 | 抗notch2抗体及其使用方法 |
GB2597532A (en) | 2020-07-28 | 2022-02-02 | Femtogenix Ltd | Cytotoxic compounds |
CA3190328A1 (en) | 2020-07-29 | 2022-02-03 | Dynamicure Biotechnology Llc | Anti-cd93 constructs and uses thereof |
MX2023001120A (es) | 2020-07-31 | 2023-02-22 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Composicion farmaceutica que comprende una celula que expresa un receptor quimerico. |
WO2022031749A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma |
KR20230044312A (ko) | 2020-08-06 | 2023-04-03 | 바이오버라티브 유에스에이 인코포레이티드 | 보체 매개된 질환을 갖는 대상체의 염증성 시토카인 및 피로 |
US20220041694A1 (en) | 2020-08-10 | 2022-02-10 | Astrazeneca Uk Limited | Sars-cov-2 antibodies for treatment and prevention of covid-19 |
EP4196162A1 (en) | 2020-08-14 | 2023-06-21 | AC Immune SA | Humanized anti-tdp-43 binding molecules and uses thereof |
WO2022040345A1 (en) | 2020-08-18 | 2022-02-24 | Cephalon, Inc. | Anti-par-2 antibodies and methods of use thereof |
WO2022040470A1 (en) * | 2020-08-20 | 2022-02-24 | A2 Biotherapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating ceacam positive cancers |
CA3188867A1 (en) | 2020-08-20 | 2022-02-24 | Xueyin Wang | Compositions and methods for treating ceacam positive cancers |
KR20230051677A (ko) | 2020-08-20 | 2023-04-18 | 에이투 바이오쎄라퓨틱스, 인크. | 메소텔린 양성 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법 |
EP4204448A2 (en) | 2020-08-27 | 2023-07-05 | cureab GmbH | Anti-golph2 antibodies for macrophage and dendritic cell differentiation |
WO2022047316A1 (en) | 2020-08-28 | 2022-03-03 | Sana Biotechnology, Inc. | Modified anti-viral binding agents |
JPWO2022044248A1 (pl) | 2020-08-28 | 2022-03-03 | ||
CN116648507A (zh) | 2020-08-28 | 2023-08-25 | 基因泰克公司 | 宿主细胞蛋白的CRISPR/Cas9多重敲除 |
KR20230061458A (ko) | 2020-09-04 | 2023-05-08 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Vegf-a 및 ang2에 결합하는 항체 및 사용 방법 |
CN116685351A (zh) | 2020-09-17 | 2023-09-01 | 基因泰克公司 | Empacta的结果:一项用于评估托珠单抗在患有covid-19肺炎的住院患者中的功效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究 |
US20230365680A1 (en) | 2020-09-30 | 2023-11-16 | Compugen Ltd. | Combination therapy with anti-pvrig antibodies formulations, anti-tigit antibodies, and anti-pd-1 antibodies |
CN116406291A (zh) | 2020-10-05 | 2023-07-07 | 基因泰克公司 | 用抗fcrh5/抗cd3双特异性抗体进行治疗的给药 |
WO2022076606A1 (en) | 2020-10-06 | 2022-04-14 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies |
US20230372397A1 (en) | 2020-10-06 | 2023-11-23 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies |
WO2022079297A1 (en) | 2020-10-16 | 2022-04-21 | Ac Immune Sa | Antibodies binding to alpha-synuclein for therapy and diagnosis |
EP4232475A1 (en) | 2020-10-20 | 2023-08-30 | Kantonsspital St. Gallen | Antibodies or antigen-binding fragments specifically binding to gremlin-1 and uses thereof |
WO2022084915A1 (en) | 2020-10-22 | 2022-04-28 | Janssen Biotech, Inc. | Proteins comprising delta-like ligand 3 (dll3) antigen binding domains and their uses |
EP4232822A2 (en) | 2020-10-26 | 2023-08-30 | Compugen Ltd. | Pvrl2 and/or pvrig as biomarkers for treatment |
WO2022093981A1 (en) | 2020-10-28 | 2022-05-05 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists |
KR20230093483A (ko) | 2020-10-29 | 2023-06-27 | 포르미콘 아게 | Ace2 융합 단백질 및 이의 용도 |
EP4240766A2 (en) | 2020-11-04 | 2023-09-13 | Genentech, Inc. | Subcutaneous dosing of anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2022098638A2 (en) | 2020-11-04 | 2022-05-12 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies |
MX2023005131A (es) | 2020-11-04 | 2023-05-25 | Genentech Inc | Dosis para el tratamiento con anticuerpos biespecificos anti-cd20/anti-cd3 y conjugados anticuerpo farmaco anti-cd79b. |
JP2023548878A (ja) | 2020-11-04 | 2023-11-21 | ザ ロックフェラー ユニバーシティー | 中和抗sars-cov-2抗体 |
MX2023005234A (es) | 2020-11-06 | 2023-05-18 | Novartis Ag | Terapia de combinacion de agente anti-cd19 y agente de direccionamiento a celulas b para el tratamiento de neoplasias malignas de celulas b. |
WO2022097060A1 (en) | 2020-11-06 | 2022-05-12 | Novartis Ag | Cd19 binding molecules and uses thereof |
EP4255574A1 (en) | 2020-12-01 | 2023-10-11 | Aptevo Research and Development LLC | Heterodimeric psma and cd3-binding bispecific antibodies |
TW202237639A (zh) | 2020-12-09 | 2022-10-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 鳥苷酸環化酶c(gcc)抗原結合劑之組成物及其使用方法 |
TW202237638A (zh) | 2020-12-09 | 2022-10-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 烏苷酸環化酶c(gcc)抗原結合劑之組成物及其使用方法 |
JP2024501452A (ja) | 2020-12-11 | 2024-01-12 | アイオバンス バイオセラピューティクス,インコーポレイテッド | Braf阻害剤及び/またはmek阻害剤と併用した腫瘍浸潤リンパ球治療によるがん患者の治療 |
US20240052042A1 (en) | 2020-12-14 | 2024-02-15 | Novartis Ag | Reversal binding agents for anti-natriuretic peptide receptor i (npri) antibodies and uses thereof |
WO2022133140A1 (en) | 2020-12-17 | 2022-06-23 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with ctla-4 and pd-1 inhibitors |
CA3204702A1 (en) | 2020-12-17 | 2022-06-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-hla-g antibodies and use thereof |
US20240123067A1 (en) | 2020-12-17 | 2024-04-18 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of cancers with tumor infiltrating lymphocyte therapies |
JP2024500512A (ja) | 2020-12-23 | 2024-01-09 | イノベント バイオロジクス(シンガポール)プライベート リミティド | 抗b7-h3抗体およびその使用 |
WO2022140797A1 (en) | 2020-12-23 | 2022-06-30 | Immunowake Inc. | Immunocytokines and uses thereof |
US20240110152A1 (en) | 2020-12-31 | 2024-04-04 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Devices and processes for automated production of tumor infiltrating lymphocytes |
KR20230117406A (ko) | 2021-01-06 | 2023-08-08 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Pd1-lag3 이중특이성 항체와 cd20 t 세포 이중특이성항체를 이용한 조합 요법 |
EP4277926A1 (en) | 2021-01-15 | 2023-11-22 | The Rockefeller University | Neutralizing anti-sars-cov-2 antibodies |
CN117083297A (zh) | 2021-01-22 | 2023-11-17 | 艾佩斯瑞生物制药公司 | 抗PD-L1单克隆抗体以及与白细胞介素-15(IL-15)、白细胞介素-15受体15α或白细胞介素-2的融合蛋白 |
WO2022162203A1 (en) | 2021-01-28 | 2022-08-04 | Vaccinvent Gmbh | Method and means for modulating b-cell mediated immune responses |
US20240076373A1 (en) | 2021-01-28 | 2024-03-07 | Compugen Ltd. | Combination therapy with anti-pvrig antibodies formulations and anti-pd-1 antibodies |
AU2022212599A1 (en) | 2021-01-28 | 2023-08-17 | Universität Ulm | Method and means for modulating b-cell mediated immune responses |
CN117120084A (zh) | 2021-01-28 | 2023-11-24 | 维肯芬特有限责任公司 | 用于调节b细胞介导的免疫应答的方法和手段 |
EP4284516A1 (en) | 2021-01-28 | 2023-12-06 | Compugen Ltd. | Anti-pvrig antibodies formulations and uses thereof |
JP2024506557A (ja) | 2021-01-29 | 2024-02-14 | アイオバンス バイオセラピューティクス,インコーポレイテッド | 修飾された腫瘍浸潤リンパ球を作製する方法及び養子細胞療法におけるそれらの使用 |
EP4288458A1 (en) | 2021-02-03 | 2023-12-13 | Genentech, Inc. | Multispecific binding protein degrader platform and methods of use |
EP4291227A2 (en) | 2021-02-15 | 2023-12-20 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cell therapy compositions and methods for modulating tgf-b signaling |
JP2024509746A (ja) | 2021-02-17 | 2024-03-05 | プロメテウス バイオサイエンシーズ,インク. | 抗cd30l抗体およびその使用 |
US20220340662A1 (en) | 2021-03-01 | 2022-10-27 | Xilio Development, Inc. | Combination of masked ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer |
TW202317612A (zh) | 2021-03-01 | 2023-05-01 | 美商艾希利歐發展股份有限公司 | 用於治療癌症的ctla4及pd1/pdl1抗體之組合 |
JP2024509543A (ja) | 2021-03-03 | 2024-03-04 | フォーマイコン アーゲー | ACE2 Fc融合タンパク質の製剤 |
EP4301418A1 (en) | 2021-03-03 | 2024-01-10 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Antibody-drug conjugates comprising an anti-bcma antibody |
CN117279506A (zh) | 2021-03-05 | 2023-12-22 | 艾欧凡斯生物治疗公司 | 肿瘤储存及细胞培养组合物 |
EP4301472A1 (en) | 2021-03-05 | 2024-01-10 | Dynamicure Biotechnology LLC | Anti-vista constructs and uses thereof |
JP2024518013A (ja) | 2021-03-10 | 2024-04-24 | イミュノウェイク インコーポレイテッド | 免疫調節分子及びその使用 |
KR20230156387A (ko) | 2021-03-12 | 2023-11-14 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 항-il23 특이적 항체에 의해 건선성 관절염을 치료하는 안전하고 효과적인 방법 |
BR112023018400A2 (pt) | 2021-03-12 | 2023-12-12 | Janssen Biotech Inc | Método para tratamento de pacientes de artrite psoriática com resposta inadequada à terapia de tnf com anticorpo específico anti-il23 |
AR125074A1 (es) | 2021-03-12 | 2023-06-07 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-klk7, anticuerpos anti-klk5, anticuerpos multiespecíficos anti-klk5 / klk7 y métodos de uso |
WO2022198192A1 (en) | 2021-03-15 | 2022-09-22 | Genentech, Inc. | Compositions and methods of treating lupus nephritis |
WO2022198141A1 (en) | 2021-03-19 | 2022-09-22 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Methods for tumor infiltrating lymphocyte (til) expansion related to cd39/cd69 selection and gene knockout in tils |
WO2022197877A1 (en) | 2021-03-19 | 2022-09-22 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for time delayed bio-orthogonal release of cytotoxic agents |
AR125199A1 (es) | 2021-03-23 | 2023-06-21 | Iovance Biotherapeutics Inc | Edición génica cish de linfocitos infiltrantes de tumores y usos de los mismos en inmunoterapia |
EP4314049A1 (en) | 2021-03-25 | 2024-02-07 | Dynamicure Biotechnology LLC | Anti-igfbp7 constructs and uses thereof |
KR20240032711A (ko) | 2021-03-25 | 2024-03-12 | 이오반스 바이오테라퓨틱스, 인크. | T-세포 공배양 효능 검정 및 세포 치료제와 함께 사용하기 위한 방법 및 조성물 |
WO2022201122A1 (en) | 2021-03-26 | 2022-09-29 | Janssen Biotech, Inc. | Humanized antibodies against paired helical filament tau and uses thereof |
CA3207652A1 (en) | 2021-03-26 | 2022-09-29 | Stephanie Cornen | Cytokine anchors for nkp46-binding nk cell engager proteins |
EP4313296A1 (en) | 2021-03-31 | 2024-02-07 | Bioverativ USA Inc. | Reducing surgery-associated hemolysis in cold agglutinin disease patients |
EP4314068A1 (en) | 2021-04-02 | 2024-02-07 | The Regents Of The University Of California | Antibodies against cleaved cdcp1 and uses thereof |
EP4326287A2 (en) | 2021-04-19 | 2024-02-28 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Chimeric costimulatory receptors, chemokine receptors, and the use of same in cellular immunotherapies |
CA3215965A1 (en) | 2021-04-19 | 2022-10-27 | Amy Shen | Modified mammalian cells |
WO2022235867A2 (en) | 2021-05-06 | 2022-11-10 | The Rockefeller University | Neutralizing anti-sars- cov-2 antibodies and methods of use thereof |
AU2022269139A1 (en) | 2021-05-07 | 2023-11-16 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Methods of dosing and treatment with a taci-fc fusion immunomodulatory protein |
EP4337266A1 (en) | 2021-05-12 | 2024-03-20 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma |
US20220389097A1 (en) | 2021-05-14 | 2022-12-08 | Genentech Inc. | Agonists of TREM2 |
EP4340850A1 (en) | 2021-05-17 | 2024-03-27 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Pd-1 gene-edited tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy |
US20230115257A1 (en) | 2021-05-17 | 2023-04-13 | Curia Ip Holdings, Llc | Sars-cov-2 spike protein antibodies |
US20220372114A1 (en) | 2021-05-17 | 2022-11-24 | Curia Ip Holdings, Llc | Sars-cov-2 spike protein antibodies |
WO2022243261A1 (en) | 2021-05-19 | 2022-11-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Agonistic cd40 antigen binding molecules targeting cea |
WO2022246259A1 (en) | 2021-05-21 | 2022-11-24 | Genentech, Inc. | Modified cells for the production of a recombinant product of interest |
CA3220227A1 (en) | 2021-05-28 | 2022-12-01 | Matthew Bruce | Combination therapies for treating cancer |
WO2022253756A1 (en) | 2021-06-01 | 2022-12-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of b cell depleting agents for the treatment of rheumatic heart disease |
EP4155321A1 (en) | 2021-06-04 | 2023-03-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-ddr2 antibodies and uses thereof |
AU2022288574A1 (en) | 2021-06-09 | 2023-11-30 | Innate Pharma | Multispecific antibodies binding to cd20, nkp46, cd16 and conjugated to il-2 |
WO2022258691A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Innate Pharma | Multispecific proteins binding to nkg2d, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a |
EP4352098A1 (en) | 2021-06-09 | 2024-04-17 | Innate Pharma | Multispecific proteins binding to nkp46, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a |
WO2022258678A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Innate Pharma | Multispecific proteins binding to nkp30, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a |
KR20240019831A (ko) | 2021-06-11 | 2024-02-14 | 제넨테크, 인크. | St2 길항제를 이용하여 만성 폐쇄성 폐질환을 치료하는 방법 |
EP4355776A1 (en) | 2021-06-14 | 2024-04-24 | Argenx BV | Anti-il-9 antibodies and methods of use thereof |
EP4355785A1 (en) | 2021-06-17 | 2024-04-24 | Amberstone Biosciences, Inc. | Anti-cd3 constructs and uses thereof |
TW202306989A (zh) | 2021-06-22 | 2023-02-16 | 瑞士商諾華公司 | 用於在治療化膿性汗腺炎中使用的雙特異性抗體 |
IL308633A (en) | 2021-06-25 | 2024-01-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Use of anti-CTLA-4 antibodies |
AR126220A1 (es) | 2021-06-25 | 2023-09-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpo anti-ctla-4 |
WO2023275621A1 (en) | 2021-07-01 | 2023-01-05 | Compugen Ltd. | Anti-tigit and anti-pvrig in monotherapy and combination treatments |
EP4363449A2 (en) | 2021-07-02 | 2024-05-08 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for treating cancer |
TW202317633A (zh) | 2021-07-08 | 2023-05-01 | 美商舒泰神(加州)生物科技有限公司 | 特異性識別tnfr2的抗體及其用途 |
AU2022306973A1 (en) | 2021-07-09 | 2024-02-22 | Janssen Biotech, Inc. | Manufacturing methods for producing anti-il12/il23 antibody compositions |
WO2023288182A1 (en) | 2021-07-12 | 2023-01-19 | Genentech, Inc. | Structures for reducing antibody-lipase binding |
WO2023284714A1 (zh) | 2021-07-14 | 2023-01-19 | 舒泰神(北京)生物制药股份有限公司 | 特异性识别cd40的抗体及其应用 |
AU2022310847A1 (en) | 2021-07-14 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Anti-c-c motif chemokine receptor 8 (ccr8) antibodies and methods of use |
WO2023001884A1 (en) | 2021-07-22 | 2023-01-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterodimeric fc domain antibodies |
CA3226111A1 (en) | 2021-07-22 | 2023-01-26 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Method for cryopreservation of solid tumor fragments |
WO2023004386A1 (en) | 2021-07-22 | 2023-01-26 | Genentech, Inc. | Brain targeting compositions and methods of use thereof |
WO2023010060A2 (en) | 2021-07-27 | 2023-02-02 | Novab, Inc. | Engineered vlrb antibodies with immune effector functions |
WO2023009716A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with kras inhibitors |
AU2022317820A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-12-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods and compositions for treating cancer |
KR20240042476A (ko) | 2021-07-30 | 2024-04-02 | 오엔에이 테라퓨틱스 에스.엘. | 항-cd36 항체 및 암을 치료하기 위한 이의 용도 |
CN117897404A (zh) | 2021-08-02 | 2024-04-16 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗CD79b×CD3双特异性抗体及其用途 |
CN117794954A (zh) | 2021-08-03 | 2024-03-29 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 生物药物组合物和稳定同位素标记肽图谱方法 |
CN117794953A (zh) | 2021-08-03 | 2024-03-29 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 双特异性抗体及使用方法 |
US20230099756A1 (en) | 2021-08-07 | 2023-03-30 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma |
WO2023019239A1 (en) | 2021-08-13 | 2023-02-16 | Genentech, Inc. | Dosing for anti-tryptase antibodies |
CN117858905A (zh) | 2021-08-19 | 2024-04-09 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 多价抗变体fc区抗体及使用方法 |
WO2023027177A1 (ja) | 2021-08-26 | 2023-03-02 | 協和キリン株式会社 | Cd116およびcd131に結合するバイスペシフィック抗体 |
KR20240049296A (ko) | 2021-08-27 | 2024-04-16 | 제넨테크, 인크. | 타우 병증을 치료하는 방법 |
TW202325727A (zh) | 2021-08-30 | 2023-07-01 | 美商建南德克公司 | 抗聚泛素多特異性抗體 |
AU2022343729A1 (en) | 2021-09-09 | 2024-03-21 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Processes for generating til products using pd-1 talen knockdown |
WO2023043124A1 (ko) * | 2021-09-17 | 2023-03-23 | 고려대학교 산학협력단 | Fcγrⅲa 결합력이 향상된 당화 fc 변이체들 |
KR20230042638A (ko) * | 2021-09-17 | 2023-03-29 | 고려대학교 산학협력단 | FcγRⅢa 선택적 결합력 향상 당화 Fc 변이체들 |
CA3232700A1 (en) | 2021-09-24 | 2023-03-30 | Rafael CUBAS | Expansion processes and agents for tumor infiltrating lymphocytes |
WO2023056069A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Angiex, Inc. | Degrader-antibody conjugates and methods of using same |
CA3232806A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Seagen Inc. | B7-h4 antibody-drug conjugates for the treatment of cancer |
WO2023056403A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Genentech, Inc. | Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists |
WO2023057893A1 (en) | 2021-10-05 | 2023-04-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination therapies for treating cancer |
CN116064598B (zh) | 2021-10-08 | 2024-03-12 | 苏州艾博生物科技有限公司 | 冠状病毒的核酸疫苗 |
WO2023064958A1 (en) | 2021-10-15 | 2023-04-20 | Compugen Ltd. | Combination therapy with anti-pvrig antibodies formulations, anti-tigit antibodies, and anti-pd-1 antibodies |
AR127482A1 (es) | 2021-10-27 | 2024-01-31 | Iovance Biotherapeutics Inc | Sistemas y métodos para coordinar la fabricación de células para inmunoterapia específica de paciente |
WO2023073615A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-04 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody |
TW202342095A (zh) | 2021-11-05 | 2023-11-01 | 英商阿斯特捷利康英國股份有限公司 | 用於治療和預防covid—19之組成物 |
WO2023081818A1 (en) | 2021-11-05 | 2023-05-11 | American Diagnostics & Therapy, Llc (Adxrx) | Monoclonal antibodies against carcinoembryonic antigens, and their uses |
WO2023086807A1 (en) | 2021-11-10 | 2023-05-19 | Genentech, Inc. | Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof |
WO2023086803A1 (en) | 2021-11-10 | 2023-05-19 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Methods of expansion treatment utilizing cd8 tumor infiltrating lymphocytes |
US20230151087A1 (en) | 2021-11-15 | 2023-05-18 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of Treating Crohn's Disease with Anti-IL23 Specific Antibody |
AU2022389969A1 (en) | 2021-11-16 | 2024-05-02 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for treating systemic lupus erythematosus (sle) with mosunetuzumab |
TW202334202A (zh) | 2021-11-16 | 2023-09-01 | 瑞士商Ac免疫有限公司 | 用於治療和診斷的新分子 |
CA3235096A1 (en) | 2021-11-17 | 2023-05-25 | Disc Medicine, Inc. | Methods for treating anemia of kidney disease |
WO2023095000A1 (en) | 2021-11-23 | 2023-06-01 | Janssen Biotech, Inc. | Method of treating ulcerative colitis with anti-il23 specific antibody |
WO2023094507A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-01 | Formycon Ag | Improved ace2 fusion proteins |
WO2023094571A1 (en) | 2021-11-25 | 2023-06-01 | Formycon Ag | Stabilization of ace2 fusion proteins |
TW202330582A (zh) | 2021-12-15 | 2023-08-01 | 美商建南德克公司 | 穩定的il-18多肽及其用途 |
WO2023114951A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Viiv Healthcare Company | Combination therapies for hiv infections and uses thereof |
AR128031A1 (es) | 2021-12-20 | 2024-03-20 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos agonistas anti-ltbr y anticuerpos biespecíficos que los comprenden |
WO2023131901A1 (en) | 2022-01-07 | 2023-07-13 | Johnson & Johnson Enterprise Innovation Inc. | Materials and methods of il-1beta binding proteins |
WO2023139107A1 (en) | 2022-01-18 | 2023-07-27 | argenx BV | Galectin-10 antibodies |
US20230322958A1 (en) | 2022-01-19 | 2023-10-12 | Genentech, Inc. | Anti-Notch2 Antibodies and Conjugates and Methods of Use |
WO2023147399A1 (en) | 2022-01-27 | 2023-08-03 | The Rockefeller University | Broadly neutralizing anti-sars-cov-2 antibodies targeting the n-terminal domain of the spike protein and methods of use thereof |
WO2023147488A1 (en) | 2022-01-28 | 2023-08-03 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Cytokine associated tumor infiltrating lymphocytes compositions and methods |
WO2023147486A1 (en) | 2022-01-28 | 2023-08-03 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Tumor infiltrating lymphocytes engineered to express payloads |
TW202342519A (zh) | 2022-02-16 | 2023-11-01 | 瑞士商Ac 免疫有限公司 | 人源化抗tdp-43結合分子及其用途 |
WO2023168352A1 (en) | 2022-03-03 | 2023-09-07 | Yale University | Humanized 3e10 antibodies, variants, and antigen binding fragments thereof |
WO2023172883A1 (en) | 2022-03-07 | 2023-09-14 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Immunomodulatory proteins of variant cd80 polypeptides, cell therapies thereof and related methods and uses |
WO2023173026A1 (en) | 2022-03-10 | 2023-09-14 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Antibody-drug conjugates and uses thereof |
WO2023170295A1 (en) | 2022-03-11 | 2023-09-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Multispecific antibodies and uses thereof |
TW202346355A (zh) | 2022-03-11 | 2023-12-01 | 比利時商健生藥品公司 | 多特異性抗體及其用途(二) |
TW202400636A (zh) | 2022-03-11 | 2024-01-01 | 比利時商健生藥品公司 | 多特異性抗體及其用途(一) |
WO2023178192A1 (en) | 2022-03-15 | 2023-09-21 | Compugen Ltd. | Il-18bp antagonist antibodies and their use in monotherapy and combination therapy in the treatment of cancer |
WO2023178357A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Evolveimmune Therapeutics, Inc. | Bispecific antibody fusion molecules and methods of use thereof |
US20240103010A1 (en) | 2022-03-18 | 2024-03-28 | Compugen Ltd. | Pvrl2 and/or pvrig as biomarkers for treatment |
WO2023186756A1 (en) | 2022-03-28 | 2023-10-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Interferon gamma variants and antigen binding molecules comprising these |
US20230312703A1 (en) | 2022-03-30 | 2023-10-05 | Janssen Biotech, Inc. | Method of Treating Psoriasis with IL-23 Specific Antibody |
TW202405009A (zh) | 2022-03-30 | 2024-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用抗利尿鈉肽受體1(npr1)抗體治療障礙之方法 |
GB202204813D0 (en) | 2022-04-01 | 2022-05-18 | Bradcode Ltd | Human monoclonal antibodies and methods of use thereof |
WO2023191816A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023196877A1 (en) | 2022-04-06 | 2023-10-12 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies |
WO2023194565A1 (en) | 2022-04-08 | 2023-10-12 | Ac Immune Sa | Anti-tdp-43 binding molecules |
WO2023201299A1 (en) | 2022-04-13 | 2023-10-19 | Genentech, Inc. | Pharmaceutical compositions of therapeutic proteins and methods of use |
WO2023201369A1 (en) | 2022-04-15 | 2023-10-19 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Til expansion processes using specific cytokine combinations and/or akti treatment |
WO2023203177A1 (en) | 2022-04-20 | 2023-10-26 | Kantonsspital St. Gallen | Antibodies or antigen-binding fragments pan-specifically binding to gremlin-1 and gremlin-2 and uses thereof |
WO2023209177A1 (en) | 2022-04-29 | 2023-11-02 | Astrazeneca Uk Limited | Sars-cov-2 antibodies and methods of using the same |
US20230348604A1 (en) | 2022-04-29 | 2023-11-02 | 23Andme, Inc. | Antigen binding proteins |
WO2023215737A1 (en) | 2022-05-03 | 2023-11-09 | Genentech, Inc. | Anti-ly6e antibodies, immunoconjugates, and uses thereof |
WO2023220608A1 (en) | 2022-05-10 | 2023-11-16 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with an il-15r agonist |
WO2023220597A1 (en) | 2022-05-10 | 2023-11-16 | Elpis Biopharmaceuticals | Engineered interleukin-2 receptor beta reduced-binding agonist |
WO2023219613A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023217933A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibody that binds to vegf-a and il6 and methods of use |
US20230374122A1 (en) | 2022-05-18 | 2023-11-23 | Janssen Biotech, Inc. | Method for Evaluating and Treating Psoriatic Arthritis with IL23 Antibody |
WO2023240058A2 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for cancer |
WO2023239803A1 (en) | 2022-06-08 | 2023-12-14 | Angiex, Inc. | Anti-tm4sf1 antibody-drug conjugates comprising cleavable linkers and methods of using same |
WO2023237706A2 (en) | 2022-06-08 | 2023-12-14 | Institute For Research In Biomedicine (Irb) | Cross-specific antibodies, uses and methods for discovery thereof |
WO2023237928A2 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Horizon Therapeutics Ireland Dac | Igf1r antibodies |
WO2023242362A1 (en) | 2022-06-15 | 2023-12-21 | argenx BV | Fcrn/antigen-binding molecules and methods of use |
US20240117021A1 (en) | 2022-06-15 | 2024-04-11 | Bioverativ Usa Inc. | Anti-complement c1s antibody formulation |
US20240025978A1 (en) | 2022-06-24 | 2024-01-25 | Bioverativ Usa Inc. | Methods for treating complement-mediated diseases |
WO2024011114A1 (en) | 2022-07-06 | 2024-01-11 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Devices and processes for automated production of tumor infiltrating lymphocytes |
WO2024015897A1 (en) | 2022-07-13 | 2024-01-18 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024020407A1 (en) | 2022-07-19 | 2024-01-25 | Staidson Biopharma Inc. | Antibodies specifically recognizing b- and t-lymphocyte attenuator (btla) and uses thereof |
WO2024020432A1 (en) | 2022-07-19 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024020564A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Anti-steap1 antigen-binding molecules and uses thereof |
WO2024020579A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies binding to human pad4 and uses thereof |
WO2024026386A1 (en) | 2022-07-27 | 2024-02-01 | Cephalon Llc | Anti-tl1a antibody formulations |
WO2024026395A1 (en) | 2022-07-27 | 2024-02-01 | Cephalon Llc | Anti-tl1a antibodies for the treatment of ulcerative colitis and crohn's disease |
WO2024026496A1 (en) | 2022-07-28 | 2024-02-01 | Compugen Ltd. | Combination therapy with anti-pvrig antibodies formulations and anti-pd-1 antibodies |
WO2024030758A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Chimeric costimulatory receptors, chemokine receptors, and the use of same in cellular immunotherapies |
WO2024028732A1 (en) | 2022-08-05 | 2024-02-08 | Janssen Biotech, Inc. | Cd98 binding constructs for treating brain tumors |
WO2024028731A1 (en) | 2022-08-05 | 2024-02-08 | Janssen Biotech, Inc. | Transferrin receptor binding proteins for treating brain tumors |
WO2024037633A2 (en) | 2022-08-19 | 2024-02-22 | Evive Biotechnology (Shanghai) Ltd | Formulations comprising g-csf and uses thereof |
WO2024042112A1 (en) | 2022-08-25 | 2024-02-29 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Antigen binding proteins and uses thereof |
WO2024044675A1 (en) | 2022-08-25 | 2024-02-29 | Beigene, Ltd. | Methods of cancer treatment using anti-pd1 antibodies in combination with anti-tim3 antibodies |
WO2024050524A1 (en) | 2022-09-01 | 2024-03-07 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Compositions and methods for directing apolipoprotein l1 to induce mammalian cell death |
WO2024049949A1 (en) | 2022-09-01 | 2024-03-07 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer |
WO2024054929A1 (en) | 2022-09-07 | 2024-03-14 | Dynamicure Biotechnology Llc | Anti-vista constructs and uses thereof |
WO2024052503A1 (en) | 2022-09-08 | 2024-03-14 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Antibodies having specificity to ltbp2 and uses thereof |
WO2024056668A1 (en) | 2022-09-12 | 2024-03-21 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | New anti-itgb8 antibodies and its uses thereof |
WO2024062074A1 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-28 | Sanofi Biotechnology | Humanized anti-il-1r3 antibody and methods of use |
WO2024061930A1 (en) | 2022-09-22 | 2024-03-28 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | New method to treat and diagnose peripheral t-cell lymphoma (ptcl) |
WO2024077018A2 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Methods and uses of taci-fc fusion immunomodulatory protein |
WO2024077239A1 (en) | 2022-10-07 | 2024-04-11 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer with anti-c-c motif chemokine receptor 8 (ccr8) antibodies |
WO2024091991A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma |
WO2024089609A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Ablynx N.V. | Glycoengineered fc variant polypeptides with enhanced effector function |
WO2024092038A2 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Ablexis, Llc | Anti-cd3 antibodies |
Family Cites Families (80)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
USRE30985E (en) | 1978-01-01 | 1982-06-29 | Serum-free cell culture media | |
FR2413974A1 (fr) | 1978-01-06 | 1979-08-03 | David Bernard | Sechoir pour feuilles imprimees par serigraphie |
US4275149A (en) | 1978-11-24 | 1981-06-23 | Syva Company | Macromolecular environment control in specific receptor assays |
US4318980A (en) | 1978-04-10 | 1982-03-09 | Miles Laboratories, Inc. | Heterogenous specific binding assay employing a cycling reactant as label |
US4419446A (en) | 1980-12-31 | 1983-12-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Recombinant DNA process utilizing a papilloma virus DNA as a vector |
NZ201705A (en) | 1981-08-31 | 1986-03-14 | Genentech Inc | Recombinant dna method for production of hepatitis b surface antigen in yeast |
US4601978A (en) | 1982-11-24 | 1986-07-22 | The Regents Of The University Of California | Mammalian metallothionein promoter system |
US4560655A (en) | 1982-12-16 | 1985-12-24 | Immunex Corporation | Serum-free cell culture medium and process for making same |
US4657866A (en) | 1982-12-21 | 1987-04-14 | Sudhir Kumar | Serum-free, synthetic, completely chemically defined tissue culture media |
US4490473A (en) | 1983-03-28 | 1984-12-25 | Panab | Labeled antibodies and methods |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
DD266710A3 (de) | 1983-06-06 | 1989-04-12 | Ve Forschungszentrum Biotechnologie | Verfahren zur biotechnischen Herstellung van alkalischer Phosphatase |
US4752601A (en) | 1983-08-12 | 1988-06-21 | Immunetech Pharmaceuticals | Method of blocking immune complex binding to immunoglobulin FC receptors |
US4767704A (en) | 1983-10-07 | 1988-08-30 | Columbia University In The City Of New York | Protein-free culture medium |
US4965199A (en) | 1984-04-20 | 1990-10-23 | Genentech, Inc. | Preparation of functional human factor VIII in mammalian cells using methotrexate based selection |
US4879231A (en) | 1984-10-30 | 1989-11-07 | Phillips Petroleum Company | Transformation of yeasts of the genus pichia |
US4737456A (en) | 1985-05-09 | 1988-04-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Reducing interference in ligand-receptor binding assays |
GB8516415D0 (en) | 1985-06-28 | 1985-07-31 | Celltech Ltd | Culture of animal cells |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
US5091178A (en) | 1986-02-21 | 1992-02-25 | Oncogen | Tumor therapy with biologically active anti-tumor antibodies |
US4927762A (en) | 1986-04-01 | 1990-05-22 | Cell Enterprises, Inc. | Cell culture medium with antioxidant |
GB8610600D0 (en) | 1986-04-30 | 1986-06-04 | Novo Industri As | Transformation of trichoderma |
US5985599A (en) | 1986-05-29 | 1999-11-16 | The Austin Research Institute | FC receptor for immunoglobulin |
DE3883899T3 (de) * | 1987-03-18 | 1999-04-22 | Sb2 Inc | Geänderte antikörper. |
US5204244A (en) | 1987-10-27 | 1993-04-20 | Oncogen | Production of chimeric antibodies by homologous recombination |
US5576184A (en) * | 1988-09-06 | 1996-11-19 | Xoma Corporation | Production of chimeric mouse-human antibodies with specificity to human tumor antigens |
ATE135397T1 (de) | 1988-09-23 | 1996-03-15 | Cetus Oncology Corp | Zellenzuchtmedium für erhöhtes zellenwachstum, zur erhöhung der langlebigkeit und expression der produkte |
FR2646437B1 (fr) | 1989-04-28 | 1991-08-30 | Transgene Sa | Nouvelles sequences d'adn, leur application en tant que sequence codant pour un peptide signal pour la secretion de proteines matures par des levures recombinantes, cassettes d'expression, levures transformees et procede de preparation de proteines correspondant |
EP0402226A1 (en) | 1989-06-06 | 1990-12-12 | Institut National De La Recherche Agronomique | Transformation vectors for yeast yarrowia |
EP0739904A1 (en) | 1989-06-29 | 1996-10-30 | Medarex, Inc. | Bispecific reagents for aids therapy |
GB8916400D0 (en) * | 1989-07-18 | 1989-09-06 | Dynal As | Modified igg3 |
US5122469A (en) | 1990-10-03 | 1992-06-16 | Genentech, Inc. | Method for culturing Chinese hamster ovary cells to improve production of recombinant proteins |
US5364930A (en) * | 1990-10-16 | 1994-11-15 | Northwestern University | Synthetic C1q peptide fragments |
US5419904A (en) * | 1990-11-05 | 1995-05-30 | The Regents Of The University Of California | Human B-lymphoblastoid cell line secreting anti-ganglioside antibody |
EP0586505A1 (en) | 1991-05-14 | 1994-03-16 | Repligen Corporation | Heteroconjugate antibodies for treatment of hiv infection |
US6136310A (en) | 1991-07-25 | 2000-10-24 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Recombinant anti-CD4 antibodies for human therapy |
WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
GB9206422D0 (en) * | 1992-03-24 | 1992-05-06 | Bolt Sarah L | Antibody preparation |
CA2118508A1 (en) | 1992-04-24 | 1993-11-11 | Elizabeth S. Ward | Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells |
WO1994004690A1 (en) | 1992-08-17 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Bispecific immunoadhesins |
EP1005870B1 (en) * | 1992-11-13 | 2009-01-21 | Biogen Idec Inc. | Therapeutic application of chimeric antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
US5736137A (en) | 1992-11-13 | 1998-04-07 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
US5885573A (en) * | 1993-06-01 | 1999-03-23 | Arch Development Corporation | Methods and materials for modulation of the immunosuppressive activity and toxicity of monoclonal antibodies |
US6491916B1 (en) | 1994-06-01 | 2002-12-10 | Tolerance Therapeutics, Inc. | Methods and materials for modulation of the immunosuppresive activity and toxicity of monoclonal antibodies |
EP0714409A1 (en) | 1993-06-16 | 1996-06-05 | Celltech Therapeutics Limited | Antibodies |
US5731168A (en) * | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US5730977A (en) * | 1995-08-21 | 1998-03-24 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Anti-VEGF human monoclonal antibody |
US6750334B1 (en) | 1996-02-02 | 2004-06-15 | Repligen Corporation | CTLA4-immunoglobulin fusion proteins having modified effector functions and uses therefor |
DE69731289D1 (de) | 1996-03-18 | 2004-11-25 | Univ Texas | Immunglobulinähnliche domäne mit erhöhten halbwertszeiten |
US5834597A (en) | 1996-05-20 | 1998-11-10 | Protein Design Labs, Inc. | Mutated nonactivating IgG2 domains and anti CD3 antibodies incorporating the same |
WO1998023289A1 (en) * | 1996-11-27 | 1998-06-04 | The General Hospital Corporation | MODULATION OF IgG BINDING TO FcRn |
US6277375B1 (en) * | 1997-03-03 | 2001-08-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobulin-like domains with increased half-lives |
DE19721700C1 (de) | 1997-05-23 | 1998-11-19 | Deutsches Krebsforsch | Mutierter OKT3-Antikörper |
PT994903E (pt) * | 1997-06-24 | 2005-10-31 | Genentech Inc | Metodos e composicoes para glicoproteinas galactosiladas |
EP1060194A1 (en) | 1998-02-25 | 2000-12-20 | Lexigen Pharmaceuticals Corp. | Enhancing the circulating half-life of antibody-based fusion proteins |
US6242195B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-06-05 | Genentech, Inc. | Methods for determining binding of an analyte to a receptor |
US6528624B1 (en) | 1998-04-02 | 2003-03-04 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
US6194551B1 (en) * | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
JP2002510481A (ja) * | 1998-04-02 | 2002-04-09 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 抗体変異体及びその断片 |
GB9809951D0 (en) | 1998-05-08 | 1998-07-08 | Univ Cambridge Tech | Binding molecules |
WO2000009560A2 (en) | 1998-08-17 | 2000-02-24 | Abgenix, Inc. | Generation of modified molecules with increased serum half-lives |
US7183387B1 (en) | 1999-01-15 | 2007-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US6737056B1 (en) * | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
PL209786B1 (pl) | 1999-01-15 | 2011-10-31 | Genentech Inc | Przeciwciało zawierające wariant regionu Fc ludzkiej IgG1, przeciwciało wiążące czynnik wzrostu śródbłonka naczyń oraz immunoadhezyna |
US6676927B1 (en) * | 1999-01-20 | 2004-01-13 | The Rockefeller University | Animal model and methods for its use in the selection of cytotoxic antibodies |
CN1406249B (zh) | 2000-02-11 | 2010-06-16 | 默克专利股份有限公司 | 增加基于抗体的融合蛋白的循环半衰期 |
IL151348A0 (en) | 2000-04-13 | 2003-04-10 | Univ Rockefeller | Enhancement of antibody-mediated immune responses |
ES2649037T3 (es) | 2000-12-12 | 2018-01-09 | Medimmune, Llc | Moléculas con semividas prolongadas, composiciones y usos de las mismas |
US20040002587A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-01-01 | Watkins Jeffry D. | Fc region variants |
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
CA2491488A1 (en) | 2002-07-09 | 2004-01-15 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
ATE541857T1 (de) | 2002-09-27 | 2012-02-15 | Xencor Inc | Optimierte fc-varianten und herstellungsverfahren dafür |
JP4768439B2 (ja) | 2002-10-15 | 2011-09-07 | アボット バイオセラピューティクス コーポレイション | 変異誘発による抗体のFcRn結合親和力又は血清半減期の改変 |
US7217797B2 (en) | 2002-10-15 | 2007-05-15 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
US7608260B2 (en) * | 2003-01-06 | 2009-10-27 | Medimmune, Llc | Stabilized immunoglobulins |
JP2006524039A (ja) | 2003-01-09 | 2006-10-26 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | 変異型Fc領域を含む抗体の同定および作製ならびにその利用法 |
CA2545539A1 (en) | 2003-10-15 | 2005-04-28 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of fc-fusion protein serum half-lives by mutagenesis of positions 250, 314 and/or 428 of the heavy chain constant region of ig |
AU2005285347A1 (en) | 2004-08-19 | 2006-03-23 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
DOP2006000029A (es) | 2005-02-07 | 2006-08-15 | Genentech Inc | Antibody variants and uses thereof. (variantes de un anticuerpo y usos de las mismas) |
-
2000
- 2000-01-14 PL PL388183A patent/PL209786B1/pl unknown
- 2000-01-14 KR KR1020067010091A patent/KR20060067983A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-01-14 ES ES00906925.3T patent/ES2694002T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-14 CN CNB00804905XA patent/CN1237076C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-14 KR KR1020017008932A patent/KR100887482B1/ko active IP Right Grant
- 2000-01-14 PL PL349770A patent/PL209392B1/pl unknown
- 2000-01-14 EP EP10185472A patent/EP2386574A3/en not_active Withdrawn
- 2000-01-14 JP JP2000593638A patent/JP2003512019A/ja active Pending
- 2000-01-14 BR BR0008758-0A patent/BR0008758A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-01-14 EP EP10185415A patent/EP2366713A3/en not_active Withdrawn
- 2000-01-14 HU HU1500355A patent/HU230769B1/hu unknown
- 2000-01-14 NZ NZ539776A patent/NZ539776A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-14 EP EP10185306A patent/EP2364997A3/en not_active Withdrawn
- 2000-01-14 KR KR1020087021958A patent/KR100940380B1/ko active IP Right Grant
- 2000-01-14 CN CN2005101067813A patent/CN1763097B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-14 KR KR1020107006514A patent/KR101155191B1/ko active IP Right Grant
- 2000-01-14 MX MXPA04011973A patent/MX353234B/es unknown
- 2000-01-14 WO PCT/US2000/000973 patent/WO2000042072A2/en active Application Filing
- 2000-01-14 IL IL14405600A patent/IL144056A0/xx unknown
- 2000-01-14 EP EP00906925.3A patent/EP1141024B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-14 PL PL394232A patent/PL220113B1/pl unknown
- 2000-01-14 HU HU0104865A patent/HUP0104865A3/hu unknown
- 2000-01-14 MX MXPA01007170A patent/MXPA01007170A/es active IP Right Grant
- 2000-01-14 KR KR1020097011774A patent/KR101077001B1/ko active IP Right Grant
- 2000-01-14 CA CA2359067A patent/CA2359067C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-14 AU AU28505/00A patent/AU778683B2/en not_active Expired
-
2001
- 2001-06-28 IL IL144056A patent/IL144056A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-03 ZA ZA200105484A patent/ZA200105484B/xx unknown
-
2006
- 2006-05-08 US US11/429,792 patent/US20060194290A1/en not_active Abandoned
- 2006-05-08 US US11/429,793 patent/US7371826B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2006-09-22 HK HK06110619.4A patent/HK1090066A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-11-16 US US11/941,750 patent/US7790858B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-02-19 US US12/033,642 patent/US7785791B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-16 AU AU2008229968A patent/AU2008229968B2/en not_active Expired
-
2010
- 2010-06-08 JP JP2010131026A patent/JP5335735B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-09-27 IL IL222149A patent/IL222149B/en not_active IP Right Cessation
- 2012-11-15 IL IL223047A patent/IL223047A/en not_active IP Right Cessation
- 2012-11-15 IL IL223048A patent/IL223048A/en not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-04-15 JP JP2013085174A patent/JP6230257B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2016
- 2016-02-04 JP JP2016020011A patent/JP6312092B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6312092B2 (ja) | 変化したエフェクター機能を有するポリペプチド変異体 | |
CA2323757C (en) | Antibody variants and fragments thereof | |
US8674083B2 (en) | Polypeptide variants with altered effector function | |
US7335742B2 (en) | Polypeptide variants with altered effector function | |
US20030158389A1 (en) | Polypeptide variants | |
CA2740948A1 (en) | Antibody variants and fragments thereof | |
AU2012211437B2 (en) | Polypeptide variants with altered effector function | |
AU2004233493B2 (en) | Polypeptide variants with altered effector function |