JP5998060B2 - B7−h3と反応性のある抗体、その免疫学的に活性なフラグメントおよびその使用 - Google Patents
B7−h3と反応性のある抗体、その免疫学的に活性なフラグメントおよびその使用 Download PDFInfo
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Description
本出願は米国特許出願第61/310,692号(2010年3月4日出願;係属中);同第61/310,695号(2010年3月4日出願;係属中)、同第61/311,057号(2010年3月5日出願;係属中)の優先権を主張するものであり、これらの出願はそれぞれ参照によりその全内容を本明細書に組み入れる。
本出願は37C.F.R. 1.821に準拠した1以上の配列表(下記参照)を含み、これらの配列表は紙面およびコンピュータ読み取り可能な媒体の双方で開示され、これらの紙面およびコンピュータ読み取り可能な開示は参照によりその全内容を本明細書に組み入れる。
CD28受容体のリガンドの調査から、B7スーパーファミリーとして知られる関連分子として知られる1組の関連分子を同定するに至っている(非特許文献6;非特許文献7;非特許文献8;非特許文献9;非特許文献10;非特許文献11;非特許文献12;非特許文献13;非特許文献14;非特許文献15)。現在、このファミリーには現在、B7.1(CD80)、B7.2(CD86)、誘導型共刺激因子リガンド(ICOS−L)、プログラムされた細胞死−1リガンド(PD−L1)、プログラムされた細胞死−2リガンド(PD−L2)、B7−H3およびB7−H4の7つのメンバーが知られている(非特許文献9)。
診断におけるそれらの既知の使用に加え、抗体は治療薬として有用であることが示されている。例えば、免疫療法または治療目的での抗体の使用は、癌を治療するために近年用いられてきた。受動免疫療法は、癌治療におけるモノクローナル抗体の使用を含む(例えば、非特許文献33参照)。これらの抗体は腫瘍細胞の増殖または生存の直接的阻害と身体の免疫系の活性を抹消するナチュラルキラー細胞を動員する能力の双方によって固有の治療的生物活性を持ち得る。これらの薬剤は単独で投与することもできるし、あるいは放射線または化学療法薬と併用投与することもできる。それぞれ非ホジキンリンパ腫および乳癌の治療に認可されているリツキシマブおよびトラスツズマブは、このような治療薬の例である。あるいは、抗体は抗体コンジュゲートを作製するために使用することもでき、この場合、抗体は有毒薬剤と結合され、腫瘍と特異的に結合することにより、その薬剤を腫瘍に向ける。ゲムツズマブ・オゾガマイシンは、白血病の治療に用いられる、認可された抗体コンジュゲートの例である。
本件出願は、下記の[項目1]〜[項目32]の発明を提供する。
[項目1]
B7−H3の細胞外ドメインと特異的に結合する可変ドメインを含み、該B7−H3との結合に関して抗体:BRCA69D、BRCA84DまたはPRCA157のいずれかと競合する単離された抗体、またはその免疫反応性フラグメント。
[項目2]
(A)BRCA69Dの軽鎖のCDR 1 (配列番号21)、CDR 2 (配列番号23)およびCDR 3 (配列番号25)と、BRCA69Dの重鎖のCDR 1 (配列番号29)、CDR 2 (配列番号31)およびCDR 3 (配列番号33);
(B)BRCA84Dの軽鎖のCDR 1 (配列番号5)、CDR 2 (配列番号7)およびCDR 3 (配列番号9)と、BRCA84Dの重鎖のCDR 1 (配列番号13)、CDR 2 (配列番号15)およびCDR 3 (配列番号17);または
(C)PRCA157の軽鎖のCDR 1 (配列番号37)、CDR 2 (配列番号39)およびCDR 3 (配列番号41)と、PRCA157の重鎖のCDR 1 (配列番号45)、CDR 2 (配列番号47)およびCDR 3 (配列番号49)
を含む可変ドメインを含む、前記項目1に記載の単離された抗体、またはその免疫反応性フラグメント。
[項目3]
癌細胞の表面で内因的に発現されたB7−H3と結合する、前記項目1又は2に記載の単離された抗体、またはその免疫反応性フラグメント。
[項目4]
癌細胞の表面で発現されたB7−H3と結合した際に内部移行を受けるB7−H3と結合する、前記項1又は2に記載の単離された抗体、またはその免疫反応性フラグメント。
[項目5]
ヒト化モノクローナル抗体である、前記項目1ないし4のいずれか一項に記載の単離された抗体、またはその免疫反応性フラグメント。
[項目6]
変異型ヒトIgG1 Fc領域を含む改変抗体であり、前記変異型ヒトIgG1 Fc領域が前記抗体の親のFc領域に関して少なくとも1つのアミノ酸改変を含み、前記アミノ酸改変が、FcγRとの結合に関する該変異型Fc領域の親和性または結合力を変更するアミノ酸改変を含み、その結果、前記改変抗体が前記親抗体に関してエフェクター機能の増強を示す、項目1ないし5のいずれか一項に記載の単離された抗体。
[項目7]
前記Fc領域改変が、
(A)
(1)F243L;
(2)D270E;
(3)R292P;
(4)S298N;
(5)Y300L;
(6)V305I;
(7)A330V;および
(8)P396L
からなる群から選択される少なくとも1つの置換;
(B)
(1)F243LとP396L;
(2)F243LとR292P;および
(3)R292PとV305I
からなる群から選択される少なくとも1つの、2つのアミノ酸残基の置換;
(C)
(1)F243LとR292PとY300L;
(2)F243LとR292PとV305I;
(3)F243LとR292PとP396L;および
(4)R292PとV305IとP396L
からなる群から選択される少なくとも1つの、3つのアミノ酸残基の置換;
(D)
(1)F243LとR292PとY300LとP396L;および
(2)F243LとR292PとV305IとP396L
からなる群から選択される少なくとも1つの、4つのアミノ酸残基の置換;または
(E)少なくとも、5つのアミノ酸残基:F243LとR292PとY300LとV305IとP396の置換
を含む、前記項目6に記載の抗体。
[項目8]
(A)F243LとR292PとY300L;
(B)L235VとF243LとR292PとY300LとP396L;または
(C)F243LとR292PとY300LとV305IとP396L
の置換を含む、前記項目7に記載の抗体。
[項目9]
(A)BRCA84Dの軽鎖のCDR 1 (配列番号5)、CDR 2 (配列番号7)およびCDR 3 (配列番号9)と、BRCA84Dの重鎖のCDR 1 (配列番号13)、CDR 2 (配列番号15)およびCDR 3 (配列番号17)とを含む可変ドメイン、ならびに
(B)置換:L235V、F243L、R292P、Y300LおよびP396Lを含むFc領域改変
を含む、前記項目8に記載の抗体。
[項目10]
キメラ抗体である、前記項目9に記載の抗体。
[項目11]
ヒト化抗体である、前記項目9に記載の抗体。
[項目12]
(A)hBRCA84D−2 VLの前記アミノ酸配列(配列番号89)を有する可変軽鎖と、
(B)hBRCA84D−2 VHの前記アミノ酸配列(配列番号99)を有する可変重鎖と、
(C)置換:L235V、F243L、R292P、Y300LおよびP396Lを有するFc領域
とを含む、前記項目1に記載の単離された抗体、またはその免疫反応性フラグメント。
[項目13]
B7−H3の細胞外ドメインと特異的に結合し、前記B7−H3との結合に関して抗体:BRCA69D、BRCA84DまたはPRCA157のいずれかと競合するモノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマ。
[項目14]
項目1ないし12のいずれか一項に記載の前記単離された抗体、または項目1〜5のいずれか一項に記載の前記免疫反応性フラグメントをコードする核酸分子。
[項目15]
(A)B7−H3との結合に特異的な免疫グロブリンVLエピトープ結合ドメイン、およびB7−H3以外の分子との結合に特異的なVHエピトープ結合ドメインを含む、ポリペプチド鎖Iと、
(B)B7−H3との結合に特異的な免疫グロブリンVHエピトープ結合ドメイン、および前記B7−H3以外の分子との結合に特異的なVLエピトープ結合ドメインを含む、ポリペプチド鎖II
とを含み、前記ポリペプチド鎖IとIIがともに会合して、B7−H3および前記B7−H3以外の分子と結合可能な機能的エピトープ結合ドメインを形成する、二重親和性再標的化試薬。
[項目16]
前記二重親和性再標的化試薬が結合し得る前記B7−H3以外の分子がハプテンである、項目15に記載の二重親和性再標的化試薬。
[項目17]
前記ハプテンがフルオレセインイソチオシアネートである、項目16に記載の二重親和性再標的化試薬。
[項目18]
前記二重親和性再標的化試薬が結合し得る前記B7−H3以外の分子がT細胞受容体またはNKG2D受容体である、項目15に記載の二重親和性再標的化試薬。
[項目19]
前記二重親和性再標的化試薬が結合し得る前記B7−H3以外の分子が腫瘍関連抗原である、項目15に記載の二重親和性再標的化試薬。
[項目20]
前記腫瘍関連抗原がA33;ADAM−9;ALCAM;BAGE;β−カテニン;CA125;カルボキシペプチダーゼM;CD103;CD19;CD20;CD22;CD23;CD25;CD27;CD28;CD36;CD40/CD154;CD45;CD46;CD5;CD56;CD79a/CD79b;CDK4;CEA;CTLA4;サイトケラチン8;EGF−R;EphA2;ErbB1;ErbB3;ErbB4;GAGE−1;GAGE−2;GD2/GD3/GM2;gp100;HER−2/neu;ヒト乳頭腫ウイルス−E6;ヒト乳頭腫ウイルス−E7;インテグリンα−V−Β−6;JAM−3;KID3;KID31;KSA(17−1A);LUCA−2;MAGE−1;MAGE−3;MART;MUC−1;MUM−1;N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ;オンコスタチンM;p15;PIPA;PSA;PSMA;ROR1;sTn;TNF−β受容体;TNF−α受容体;TNF−γ受容体;トランスフェリン受容体;およびVEGF受容体からなる群から選択される、項目19に記載の二重親和性再標的化試薬。
[項目21]
項目15ないし20のいずれか一項に記載の前記二重親和性再標的化試薬のポリペプチド鎖をコードする核酸分子。
[項目22]
(i)治療上有効な量の項目1〜12のいずれか一項に記載の前記単離された抗体、または項目1〜5のいずれか一項に記載の前記免疫反応性フラグメント、または項目15〜20のいずれか一項に記載の前記二重親和性再標的化試薬と、(ii)薬学上許容される担体とを含む、医薬組成物。
[項目23]
前記抗体が、
(A)BRCA84Dの軽鎖のCDR 1 (配列番号5)、CDR 2 (配列番号7)およびCDR 3 (配列番号9)と、BRCA84Dの重鎖のCDR 1 (配列番号13)、CDR 2 (配列番号15)およびCDR 3 (配列番号17)とを含む可変ドメイン、ならびに
(B)置換:L235V、F243L、R292P、Y300LおよびP396Lを含むFc領域改変を含むヒト化抗体である、項目22に記載の医薬組成物。
[項目24]
前記抗体が、
(A)hBRCA84D−2 VLの前記アミノ酸配列(配列番号89)を有する可変軽鎖と、
(B)hBRCA84D−2 VHの前記アミノ酸配列(配列番号99)を有する可変重鎖と、
(C)置換:L235V、F243L、R292P、Y300LおよびP396Lを有するFc領域
とを含むヒト化抗体である、項目22に記載の医薬組成物。
[項目25]
1種以上の付加的抗癌薬をさらに含む、項目22ないし24のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目26]
前記付加的抗癌薬が化学療法薬、放射線療法薬、ホルモン療法薬、毒素または免疫療法薬である、項目25に記載の医薬組成物。
[項目27]
前記付加的抗癌薬がタキサン、メイタンシノイド、オーリスタチン、カリケアマイシン、アントラサイクリン、CC−1065類似体、ドセタキセル、カテプシン、リシン、ゲロニン、シュードモナス外毒素、ジフテリア毒素、RNアーゼおよび有毒放射性同位元素からなる群から選択される毒素である、項目26に記載の医薬組成物。
[項目28]
癌の診断における、項目1ないし12のいずれか一項に記載の前記単離された抗体、項目1〜5のいずれか一項に記載の前記免疫反応性フラグメント、項目15〜20のいずれか一項に記載の前記二重親和性再標的化試薬、又は項目22〜27のいずれか一項に記載の前記医薬組成物の使用であって、前記単離された抗体、免疫反応性フラグメント、二重親和性再標的化試薬、又は医薬組成物が検出可能に標識されている、使用。
[項目29]
前記癌が、副腎腫瘍、AIDS関連癌、胞状軟部肉腫、星状細胞系腫瘍、膀胱癌、骨癌、脳および脊髄癌、転移性脳腫瘍、乳癌、頚動脈小体腫瘍、子宮頚癌、軟骨肉腫、脊索腫、嫌色素性腎細胞癌、明細胞癌腫、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚良性線維性組織球腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、脳室上衣細胞腫、ユーイング腫瘍、骨外性粘液性軟骨肉腫、線維形成不全骨、線維性骨形成異常、胆嚢または胆管癌、胃癌、妊娠性絨毛性疾患、生殖細胞腫瘍、頭頚部癌、肝細胞癌、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、白血病、脂肪腫/良性脂肪性腫瘍、脂肪肉腫/悪性脂肪性腫瘍、肝臓癌、リンパ腫、肺癌、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、多発性内分泌腺腫症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、神経芽腫、神経内分泌腫瘍、卵巣癌、膵臓癌、甲状腺乳頭癌、副甲状腺腫瘍、小児癌、末梢神経鞘腫瘍、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、前立腺癌、後部ブドウ膜黒色腫、稀な血液疾患、転移性腎臓癌、ラブドイド腫瘍、横紋筋肉腫、肉腫、皮膚癌、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌、胃癌、滑膜肉腫、精巣癌、胸腺癌、胸腺腫、転移性甲状腺癌および子宮癌の細胞からなる群から選択される癌細胞の存在を特徴とする、項目28に記載の使用。
[項目30]
患者の癌治療のための薬剤の製造における、項目1ないし12のいずれか一項に記載の前記単離された抗体、または項目1ないし5のいずれか一項に記載の前記免疫反応性フラグメント、または項目15ないし20のいずれか一項に記載の前記二重親和性再標的化試薬、または項目22ないし27のいずれか一項に記載の前記医薬組成物の使用。
[項目31]
前記癌が、副腎腫瘍、AIDS関連癌、胞状軟部肉腫、星状細胞系腫瘍、膀胱癌、骨癌、脳および脊髄癌、転移性脳腫瘍、乳癌、頚動脈小体腫瘍、子宮頚癌、軟骨肉腫、脊索腫、嫌色素性腎細胞癌、明細胞癌腫、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚良性線維性組織球腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、脳室上衣細胞腫、ユーイング腫瘍、骨外性粘液性軟骨肉腫、線維形成不全骨、線維性骨形成異常、胆嚢または胆管癌、胃癌、妊娠性絨毛性疾患、生殖細胞腫瘍、頭頚部癌、肝細胞性癌腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、白血病、脂肪腫/良性脂肪性腫瘍、脂肪肉腫/悪性脂肪性腫瘍、肝臓癌、リンパ腫、肺癌、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、多発性内分泌腺腫症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、神経芽腫、神経内分泌腫瘍、卵巣癌、膵臓癌、甲状腺乳頭癌、副甲状腺腫瘍、小児癌、末梢神経鞘腫瘍、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、前立腺癌、後部ブドウ膜黒色腫、稀な血液疾患、転移性腎臓癌、ラブドイド腫瘍、横紋筋肉腫、肉腫、皮膚癌、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌、胃癌、滑膜肉腫、精巣癌、胸腺癌、胸腺腫、転移性甲状腺癌および子宮癌の細胞からなる群から選択される癌細胞の存在を特徴とする、項目29ないし30のいずれか一項に記載の使用。
[項目32]
化学療法、免疫療法、放射線療法、ホルモン療法および手術からなる群から選択される1以上の付加的癌療法の投与をさらに含む、項目29ないし31のいずれか一項に記載の使用。
本発明の実施は、特に断りのない限り、当業者の技術の範囲内である分子生物学(組換え技術を含む)、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学の従来の技術を使用する。このような技術はMolecular Cloning: A Laboratory Manual, Third Edition (Sambrook et al. Eds., 2001) Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY; Oligonucleotide Synthesis: Methods and Applications (Methods in Molecular Biology), Herdewijn, P., Ed., Humana Press, Totowa, NJ; Oligonucleotide Synthesis (Gait, M.J., Ed., 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press, Totowa, NJ; Cell Biology: A Laboratory Notebook (Cellis, J.E., Ed., 1998) Academic Press, New York, NY; Animal Cell Culture (Freshney, R.I., Ed., 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (Mather, J.P. and Roberts, P.E., Eds., 1998) Plenum Press, New York, NY; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (Doyle, A. et al., Eds., 1993-8) John Wiley and Sons, Hoboken, NJ; Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.) New York, NY; Weir’s Handbook of Experimental Immunology (Herzenberg, L.A. et al. Eds. 1997) Wiley-Blackwell Publishers, New York, NY; Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (Miller, J.M. et al. Eds., 1987) Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY; Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel, F.M. et al., Eds., 1987) Greene Pub. Associates, New York, NY; PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis, K. et al., Eds., 1994) Birkhauser, Boston MA; Current Protocols in Immunology (Coligan, J.E. et al., eds., 1991) John Wiley and Sons, Hoboken, NJ; Short Protocols in Molecular Biology (John Wiley and Sons, 1999) Hoboken, NJ; Immunobiology 7 (Janeway, C.A. et al. 2007) Garland Science, London, UK; Antibodies (P. Finch, 1997) Stride Publications, Devoran, UK; Antibodies: A Practical Approach (D. Catty., ed., 1989) Oxford University Press, USA, New York NY); Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (Shepherd, P. et al. Eds., 2000) Oxford University Press, USA, New York NY; Using Antibodies: A Laboratory Manual (Harlow, E. et al. Eds., 1998) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; The Antibodies (Zanetti, M. et al. Eds. 1995) Harwood Academic Publishers, London, UK);およびDeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology, Eighth Edition, DeVita, V. et al. Eds. 2008, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PAなどの文献に十分に記載されている。
本明細書において、「B7−H3」とは、CD276としても知られるIg様ドメインを有するI型膜タンパク質である、ヒトB7ファミリータンパク質のメンバーを意味する。「2Ig−B7−H3」とは、Ig様ドメインを2つだけ含むB7−H3を表し;「4Ig−B7−H3」とは、4つのIg様ドメインを含むB7−H3を表す(Sun, M. et al. (2002) “Characterization of Mouse and Human B7-H3 Genes,” J. Immunol. 168:6294-6297; Steinberger et al. (2004), “Molecular Characterization Of Human 4Ig-B7-H3, A Member Of The B7 Family With Four Ig-Like Domains,” J. Immunol. 2004, 172(4):2352-2359およびCastriconi et al. (2004) “Identification Of 4Ig-B7-H3 As A Neuroblastoma-Associated Molecule That Exerts A Protective Role From An NK Cell-Mediated Lysis,” Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 101(34):12640-12645参照)。抗原「TES7」(国際公開第2008/066691号)は、4Ig−B7−H3と共有する特性の抗原である。よって、TES7と特異的に結合する抗体は、4Ig−B7−H3と結合する。TES7抗原は2以上の異なるエピトープを持つ場合もあり、エピトープは非線形である場合もある。いくつかの抗B7−H3抗体は非線形エピトープ(4Ig−B7−H3アイソフォームにのみ存在するいくつかのものを含む)と結合することが知られている。現在のところ、TES7はある種の癌細胞で、それらの対応する正常な組織に比べて過剰発現される可能性があると考えられている。
モノクローナル抗体の作製方法は当技術分野で公知である。使用可能な1つの方法は、Kohler, G. et al. (1975) “Continuous Cultures Of Fused Cells Secreting Antibody Of Predefined Specificity,” Nature 256:495-497の方法またはその改変法である。典型的には、モノクローナル抗体は、マウスなどの非ヒト種で生成される。一般に、免疫誘導にはマウスまたはラットが用いられるが、他の動物も使用可能である。これらの抗体は、マウスを、ヒトB7−H3を含む免疫原性量の細胞、細胞抽出物またはタンパク質調製物で免疫誘導することにより生産される。免疫原は限定されるものではないが、一次細胞、培養細胞系統、癌性細胞、核酸または組織であり得る。一実施形態では、ヒト肺癌細胞が使用される。免疫誘導に使用される細胞、例えば、ヒト精巣または膵臓腺癌または胃細胞は、免疫原として用いる前に一定時間(例えば、少なくとも24時間)培養してもよい。細胞(例えば、ヒト精巣、胃または膵臓腺癌細胞)は、それ自体で用いてもよいし、またはRibiなどの非変性アジュバントとともに用いてもよい。一般に、細胞は、免疫原として用いる場合には無傷な状態で、好ましくは生存状態で維持するべきである。無傷な細胞は破砕された細胞よりも免疫動物によって抗原をより良く検出させる。例えばフロイントのアジュバントなどの変性性の、または作用の強いアジュバントを使用すると細胞が破砕される場合があるので支障がある。免疫原は隔週もしくは毎週など、周期的に複数回投与してもよいし、または動物の生存力を維持するような方法(例えば、組織組換え)で投与してもよい。
MLRRRGSPGM GVHVGAALGA LWFCLTGALE VQVPEDPVVA LVGTDATLCC
SFSPEPGFSL AQLNLIWQLT DTKQLVHSFA EGQDQGSAYA NRTALFPDLL
AQGNASLRLQ RVRVADEGSF TCFVSIRDFG SAAVSLQVAA PYSKPSMTLE
PNKDLRPGDT VTITCSSYRG YPEAEVFWQD GQGVPLTGNV TTSQMANEQG
LFDVHSVLRV VLGANGTYSC LVRNPVLQQD AHGSVTITGQ PMTFPPEALW
VTVGLSVCLI ALLVALAFVC WRKIKQSCEE ENAGAEDQDG EGEGSKTALQ
PLKHSDSKED DGQEIA
atgctgcgtc ggcggggcag ccctggcatg ggtgtgcatg tgggtgcagc cctgggagca
ctgtggttct gcctcacagg agccctggag gtccaggtcc ctgaagaccc agtggtggca
ctggtgggca ccgatgccac cctgtgctgc tccttctccc ctgagcctgg cttcagcctg
gcacagctca acctcatctg gcagctgaca gataccaaac agctggtgca cagctttgct
gagggccagg accagggcag cgcctatgcc aaccgcacgg ccctcttccc ggacctgctg
gcacagggca acgcatccct gaggctgcag cgcgtgcgtg tggcggacga gggcagcttc
acctgcttcg tgagcatccg ggatttcggc agcgctgccg tcagcctgca ggtggccgct
ccctactcga agcccagcat gaccctggag cccaacaagg acctgcggcc aggggacacg
gtgaccatca cgtgctccag ctaccggggc taccctgagg ctgaggtgtt ctggcaggat
gggcagggtg tgcccctgac tggcaacgtg accacgtcgc agatggccaa cgagcagggc
ttgtttgatg tgcacagcgt cctgcgggtg gtgctgggtg cgaatggcac ctacagctgc
ctggtgcgca accccgtgct gcagcaggat gcgcacggct ctgtcaccat cacagggcag
cctatgacat tccccccaga ggccctgtgg gtgaccgtgg ggctgtctgt ctgtctcatt
gcactgctgg tggccctggc tttcgtgtgc tggagaaaga tcaaacagag ctgtgaggag
gagaatgcag gagctgagga ccaggatggg gagggagaag gctccaagac agccctgcag
cctctgaaac actctgacag caaagaagat gatggacaag aaatagcc
B7−H3と結合するポリペプチドおよびモノクローナル抗体をスクリーニングするには、いくつかの方法を使用することができる。「結合」は生物学的または免疫学的に関連のある特異的結合を意味し、例えば、免疫グロブリンを非特異的標的に対して極めて高い濃度で用いる場合に起こり得る非特異的結合を意味しないと理解される。一実施形態では、モノクローナル抗体は、標準的スクリーニング技術を用いてB7−H3との結合に関してスクリーニングされる。このようにして、抗B7−H3モノクローナル抗体が得られる。本発明の好ましいハイブリドーマは抗体BRCA69D、BRCA84DまたはPRCA157を産生するものである。
いくつかの方法のいずれかを用いて抗B7−H3抗体を同定することができる。1つの方法は、それが結合するエピトープを同定することである。エピトープマッピングは、例えばPepscan Systems(オランダ、レリスタット)などの種々の供給者から市販されている。エピトープマッピングは抗B7−H3抗体が結合する配列を決定するために使用することができる。エピトープは直鎖エピトープ、すなわち単一のアミノ酸ストレッチに含まれるエピトープであっても、または必ずしも単一のストレッチに含まれなくともよいアミノ酸の三次元相互作用によって形成される立体配座エピトープであってもよい。
本明細書に開示される方法により作製されたB7−H3に対するモノクローナル抗体は、診断目的で、限定されるものではないが、卵巣、乳房、肺、前立腺、結腸、腎臓、膵臓、皮膚、甲状腺、脳、心臓、肝臓、胃、神経、血管、骨および上部消化管を含む様々な組織における癌性細胞の有無を特定するために使用可能である。本明細書に開示される方法により作製されたB7−H3に対するモノクローナル抗体はまた、固形腫瘍から遊離した後に血中に循環している癌性細胞の有無、またはそのレベルを特定するためにも使用可能である。このような循環抗原は、完全なB7−H3抗原、または本明細書で教示される方法に従って検出され得る能力を保持するそのフラグメントであり得る。このような検出は当技術分野で慣用される標準法を用いたFACS分析によって達成することができる。
本発明は、抗B7−H3抗体、抗B7−H3抗体に由来するポリペプチド、抗B7−H3抗体をコードする配列を含むポリヌクレオチド、および本明細書に記載されるようなその他の薬剤を含む組成物(医薬組成物を含む)を包含する。本明細書において、組成物はB7−H3と結合する1以上の抗体、ポリペプチドおよび/もしくはタンパク質、B7−H3アゴニスト、アンタゴニスト、モジュレーター、ならびに/またはB7−H3と結合する1以上の抗体、ポリペプチドおよびタンパク質をコードする配列を含む1以上のポリヌクレオチドをさらに含む。
(a)B7−H3(特に、限定されるものではないが、腎臓、前立腺または肺癌細胞をはじめとする癌細胞の表面で発現されるB7−H3分子)と特異的に結合する能力;
(b)既知の抗B7−H3抗体の、B7−H3への優先的結合を競合的に阻害する能力(元の抗体が優先的に結合する同じB7−H3エピトープと優先的に結合する能力を含む);
(c)in vitroまたはin vivoにおいて生細胞の表面で発現されるB7−H3の一部と結合する能力;
(d)B7−H3を発現する生癌細胞の表面で発現されるB7−H3の一部と結合する能力;
(e)表面にB7−H3を発現する癌性細胞(腎臓、前立腺または肺癌細胞など)に化学療法薬を送達する能力;および/または
(f)表面にB7−H3を発現する癌細胞(限定されるものではないが、前立腺癌細胞など)に治療薬または検出可能なマーカーそ送達する能力。
(1)BRCA84D軽鎖配列
BRCA84D可変軽鎖のアミノ酸配列(配列番号3):
DIAMTQSQKF MSTSVGDRVS VTCKASQNVD TNVAWYQQKP GQSPKALIYS
ASYRYSGVPD RFTGSGSGTD FTLTINNVQS EDLAEYFCQQ YNNYPFTFGS
GTKLEIK
gacattgcga tgacccagtc tcaaaaattc atgtccacat cagタグaga cagggtcagc
gtcacctgca aggccagtca gaatgtggat actaatgtag cctggtatca acagaaacca
gggcaatctc ctaaagcact gatttactcg gcatcctacc ggtacagtgg agtccctgat
cgcttcacag gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcaacaa tgtgcagtct
gaagacttgg cagagtattt ctgtcagcaa tataacaact atccattcac gttcggctcg
gggacaaagt tggaaataaa a
BRCA84D可変重鎖のアミノ酸配列(配列番号11):
DVQLVESGGG LVQPGGSRKL SCAASGFTFS SFGMHWVRQA PEKGLEWVAY
ISSDSSAIYY ADTVKGRFTI SRDNPKNTLF LQMTSLRSED TAMYYCGRGR
ENIYYGSRLD YWGQGTTLTV SS
gatgtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttagtgcagc ctggagggtc ccggaaactc
tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt agctttggaa tgcactgggt tcgtcaggct
ccagagaagg ggctggagtg ggtcgcatac attagtagtg acagtagtgc catctactat
gcagacacag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca atcccaagaa caccctgttc
ctgcaaatga ccagtctaag gtctgaggac acggccatgt attactgtgg aagagggagg
gaaaacattt actacggtag タグcttgac tactggggcc aaggcaccac tctcacagtc
tcctca
(1)BRCA69D軽鎖配列
BRCA69D可変軽鎖のアミノ酸配列(配列番号19):
DIQMTQTTSS LSASLGDRVT ISCRASQDIS NYLNWYQQKP DGTVKLLIYY
TSRLHSGVPS RFSGSGSGTD YSLTIDNLEQ EDIATYFCQQ GNTLPPTFGG
GTKLEIK
gatatccaga tgacacagac tacatcctcc ctgtctgcct ctctgggaga cagagtcacc
atcagttgca gggcaagtca ggacattagt aattatttaa actggtatca gcagaaacca
gatggaactg ttaaactcct gatctactac acatcacgat tacactcagg agtcccatca
aggttcagtg gcagtgggtc tggaacagat tattctctca ccattgacaa cctggagcaa
gaagatattg ccacttactt ttgccaacag ggtaatacgc ttcctccgac gttcggtgga
ggcaccaaac tggaaatcaa a
BRCA69D可変重鎖のアミノ酸配列(配列番号27):
QVQLQQSGAE LARPGASVKL SCKASGYTFT SYWMQWVKQR PGQGLEWIGT
IYPGDGDTRY TQKFKGKATL TADKSSSTAY MQLSSLASED SAVYYCARRG
IPRLWYFDVW GAGTTVTVSS
caggttcagc tccagcagtc tggggctgag ctggcaagac ctggggcttc agtgaagttg
tcctgcaagg cttctggcta cacctttact agctactgga tgcagtgggt aaaacagagg
cctggacagg gtctggaatg gattgggact atttatcctg gagatggtga tactaggtac
actcagaagt tcaagggcaa ggccacattg actgcagata aatcctccag cacagcctac
atgcaactca gcagcttggc atctgaggac tctgcggtct attactgtgc aagaagaggg
attccacggc tttggtactt cgatgtctgg ggcgcaggga ccacggtcac cgtctcctca
(1)PRCA157軽鎖配列
PRCA157可変軽鎖のアミノ酸配列(配列番号35):
DIQMTQSPAS LSVSVGETVT ITCRASESIY SYLAWYQQKQ GKSPQLLVYN
TKTLPEGVPS RFSGSGSGTQ FSLKINSLQP EDFGRYYCQH HYGTPPWTFG
GGTNLEIK
gacatccaga tgactcagtc tccagcctcc ctatctgtat ctgtgggaga
aactgtcacc attacatgtc gagcaagtga gagtatttac agttatttag
catggtatca gcagaaacag ggaaaatctc ctcagctcct ggtctataat
acaaaaacct taccagaggg tgtgccatca aggttcagtg gcagtggatc
aggcacacag ttttctctga agatcaacag cctgcagcct gaagattttg
ggagatatta ctgtcaacat cattatggta ctcctccgtg gacgttcggt
ggaggcacca acctggaaat caaa
PRCA157可変重鎖のアミノ酸配列(配列番号43):
EVQQVESGGD LVKPGGSLKL SCAASGFTFS SYGMSWVRQT PDKRLEWVAT
INSGGSNTYY PDSLKGRFTI SRDNAKNTLY LQMRSLKSED TAMYYCARHD
GGAMDYWGQG TSVTVSS
gaggtgcagc aggtggagtc ggggggagac ttagtgaagc ctggagggtc
cctgaaactc tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt tcctatggca
tgtcttgggt tcgccagact ccagacaaga ggctggagtg ggtcgcaacc
attaatagtg gtggaagtaa cacctactat ccagacagtt tgaaggggcg
attcaccatc tccagagaca atgccaagaa caccctttac ctgcaaatgc
gcagtctgaa gtctgaggac acagccatgt attactgtgc aagacatgac
gggggagcta tggactactg gggtcaagga acctcagtca ccgtctcctc a
従来の免疫機能において、抗体抗原複合体と免疫系細胞との相互作用は、抗体依存性細胞傷害、肥満細胞脱顆粒および食作用などのエフェクター機能から、リンパ球増殖および抗体分泌の調節などの免疫調節シグナルまでの広範囲の応答をもたらす。これらの相互作用は全て、抗体または免疫複合体のFcドメインと、造血細胞上の特化した細胞表面受容体との結合によって誘導される。抗体および免疫複合体により誘発される細胞応答の多様性は、3つのFc受容体:FcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)およびFcγRIII(CD16)の構造的ヘテロ性によるものである。FcγRI(CD64)、FcγRIIA(CD32A)およびFcγRIII(CD16)は活性化(すなわち、免疫系増強)型受容体であり;FcγRIIB(CD32B)は阻害(すなわち、免疫系低下)型受容体である。IgG1 Fc領域のアミノ酸配列を以下に示す(配列番号51、参照により本明細書に明らかに組み入れられ、以下、「Kabat EU」と呼称する、Kabat et al., Sequence of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, NIH, MD (1991)に従って符番した)。
PAPELLGGPS VFLFPPKPKD TLMISRTPEV TCVVVDVSHE DPEVKFNWYV
230 240 250 260 270
DGVEVHNAKT KPREEQYNST YRVVSVLTVL HQDWLNGKEY KCKVSNKALP
280 290 300 310 320
APIEKTISKA KGQPREPQVY TLPPSREEMT KNQVSLTCLV KGFYPSDIAV
330 340 350 360 370
EWESNGQPEN NYKTTPPVLD SDGSFFLYSK LTVDKSRWQQ GNVFSCSVMH
380 390 400 410 420
EALHNHYTQK SLSLSPGK
430 440
残基230〜341はFc CH2領域である。残基342〜447はFc CH3領域である。
(1)288位でのアスパラギンによる置換、330位でのセリンによる置換、および396位でのロイシンによる置換;
(2)334位でのグルタミン酸による置換、359位でのアスパラギンによる置換、および366位でのセリンによる置換;
(3)316位でのアスパラギン酸による置換、378位でのバリンによる置換、および399位でのグルタミン酸による置換;
(4)247位でのロイシンによる置換、および421位でのリシンによる置換;
(5)392位でのトレオニンによる置換、および396位でのロイシンによる置換;
(6)221位でのグルタミン酸による置換、270位でのグルタミン酸による置換、308位でのアラニンによる置換、311位でのヒスチジンによる置換、396位でのロイシンによる置換、および402位でのアスパラギン酸による置換;
(7)419位でのヒスチジンによる置換、および396位でのロイシンによる置換;
(8)240位でのアラニンによる置換、および396位でのロイシンによる置換;
(9)410位でのヒスチジンによる置換、および396位でのロイシンによる置換;
(10)243位でのロイシンによる置換、305位でのイソロイシンによる置換、378位でのアスパラギン酸による置換、404位でのセリンによる置換、および396位でのロイシンによる置換;
(11)255位でのイソロイシンによる置換、および396位でのロイシンによる置換;
(12)370位でのグルタミン酸による置換、および396位でのロイシンによる置換;
(13)270位でのグルタミン酸による置換;または
(14)前期(1)〜(12)の置換の任意の組合せ
を含む、前記抗体を包含する。
(I)下記の位置:235、240、241、243、244、247、262、263、269、298、328または330のうちの1以上でのアミノ酸改変、より好ましくは、下記の改変:V240A、V240I、F241L、F243L、P244H、S298N、L328I、A330Vのうちの1以上(このような抗体は、このような改変のない野生型Fc領域を有する抗体に比べて変更されたエフェクター機能を示す);
(II)下記の位置:268、269、270、272、276、278、283、285、286、289、292、293、301、303、305、307、309、331、333、334、335、337、338、340、360、373、376、416、419、430、434、435、437、438または439のうちの1以上でのアミノ酸改変、より好ましくは、下記の改変:D280H、D280Q、D280Y、K290G、K290S、K290T、K290Y、E294N、Q295K、Y296P、S298D、S298N、S298P、S298V、Y300I、Y300Lのうちの1以上(このような抗体は、このような改変のない野生型Fc領域を有する抗体に比べて変更されたエフェクター機能を示す);
(III)下記の位置:255、256、258、267、268、269、270、272、276、278、280、283、285、286、289、290、292、293、294、295、296、298、300、301、303、305、307、309、312、320、322、326、329、330、332、331、333、334、335、337、338、339、340、359、360、373、376、416、419、430、434、435、437、438、439のうちの1以上でのアミノ酸改変、より好ましくは、下記の改変:T256A、H268N、E272Q、N286D、N286Q、N286S、K290A、K290S、S298A、R301M、D312A、K320E、K320M、K320Q、K320R、K322E、K326A、K326D、K326E、K326N、K326S、A330K、A339T、E333A、K334A、K334E、K334H、K334L、K334M、K334Q、K334V、T335K、T335Q、T359A、K360A、E430Aのうちの1以上(このような抗体は、このような改変のない野生型Fc領域を有する抗体に比べて変更されたエフェクター機能を示す);
(IV)下記の位置:252、254、265、268、269、270、278、289、292、293、294、295、296、298、300、301、303、322、324、327、329、333、335、338、340、373、376、382、388、389、414、416、419、434、435、437、438または439のうちの1以上でのアミノ酸改変(このような抗体は、このような改変のない野生型Fc領域を有する抗体に比べて低減されたエフェクター機能を示す);
(V)下記の位置:280、283、285、286、290、294、295、298、300、301、305、307、309、312、315、331、333、334、337、340、360、378、398または430のうちの1以上でのアミノ酸改変(このような抗体は、このような改変のない野生型Fc領域を有する抗体に比べて増強されたエフェクター機能を示す);または
(VI)下記の位置:R255A、T256A、E258A、S267A、H268A、H268N、E272A、E272Q、N276A、D280A、E283A、H285A、N286A、N286D、N286Q、N286S、K290A、K290S、R301M、K320E、K320M、K320Q、K320R、K322E、K326A、K326D、K326E、K326S、A330K、P331A、T335Q、S337A、E430Aのうちの1以上でのアミノ酸改変(このような抗体は、このような改変のない野生型Fc領域を有する抗体に比べて増強されたエフェクター機能を示す)
を有する変異型Fc領域を含む、前記抗体を包含する。
(1)247位にロイシン、421位にリシンおよび270位にグルタミン酸;
(2)392位にトレオニン、396位にロイシン、270位にグルタミン酸、および243位にロイシン;
(3)419位にヒスチジン、396位にロイシン、および270位にグルタミン酸;
(4)419位にヒスチジン、396位にロイシン、270位にグルタミン酸、および243位にロイシン;
(5)240位にアラニン、396位にロイシン、および270位にグルタミン酸;
(6)255位にリシン、および396位にロイシン;
(7)255位にリシン、396位にロイシン、および270位にグルタミン酸;
(8)255位にリシン、396位にロイシン、270位にグルタミン酸、および300位にリシン;
(9)255位にリシン、396位にロイシン、270位にグルタミン酸、および292位にグリシン;
(10)255位にリシン、396位にロイシン、270位にグルタミン酸、および243位にロイシン;
(11)370位にグルタミン酸、396位にロイシン、および270位にグルタミン酸;
(12)270位にグルタミン酸、316位にアスパラギン酸、および416位にグリシン;
(13)243位にロイシン、292位にプロリン、305位にイソロイシン、および396位にロイシン;
(14)243位にロイシン、270位にグルタミン酸、392位にアスパラギン、および396位にロイシン;
(15)243位にロイシン、255位にロイシン、270位にグルタミン酸、および39位にロイシン;
(16)297位にグルタミン;または
(17)前記(1)〜(16)の置換の任意の組合せ
を有する。
上述のように、本発明はさらに、少なくとも2つのエピトープ結合部位を形成する少なくとも2つのポリペプチド(そのうちの少なくとも1つがB7−H3と特異的に結合する)を含む「DART(商標)」(二重親和性再標的化試薬)分子を包含する。
(i)エピトープ(1)に特異的な第1の免疫グロブリン(VL1)の軽鎖可変ドメインの結合領域を含むドメイン(A);
(ii)エピトープ(2)に特異的な第2の免疫グロブリン(VH2)の重鎖可変ドメインの結合領域を含むドメイン(B);および
(iii)ドメイン(C)
を含む。このようなDART(商標)第2のポリペプチド鎖は、
(i)エピトープ(2)に特異的な第2の免疫グロブリン(VL2)の軽鎖可変ドメインの結合領域を含むドメイン(D);
(ii)エピトープ(1)に特異的な第1の免疫グロブリン(VH1)の重鎖可変ドメインの結合領域を含むドメイン(E);および
(iii)ドメイン(F)
を含む。このDART(商標)ドメイン(A)と(B)は、互いに会合して1つのエピトープ結合部位を形成することはない。同様に、DART(商標)ドメイン(D)と(E)も、互いに会合して1つのエピトープ結合部位を形成することはない。むしろ、DART(商標)ドメイン(A)と(E)は会合してエピトープ(1)と結合する結合部位を形成し、前記DART(商標)ドメイン(B)と(D)は会合して前記エピトープ(2)と結合する結合部位を形成する。ドメイン(C)と(F)は共有結合により会合される。
本発明の二重特異性DART(商標)は2つの別個の、異なるエピトープを同時に結合させることができる。特定の実施形態では、これらのエピトープは同じ抗原に由来する。他の実施形態では、これらのエピトープは異なる抗原に由来する。好ましい実施形態では、少なくとも1つのエピトープ結合部位が、免疫エフェクター細胞上で発現される決定基(例えば、Tリンパ球、ナチュラルキラー(NK)細胞またはその他の単核細胞上で発現されるCD3、CD16、CD32、CD64、T細胞受容体など)に特異的である。一実施形態では、DART(商標)分子は前記エフェクター細胞決定基と結合し、また、前記エフェクター細胞を活性化する。これに関して、本発明のDART(商標)分子は、それらがFcドメインをさらに含むかどうかに関わらず、Ig様機能を示し得る(例えば、当技術分野で公知の、または本明細書で例示される任意のエフェクター機能アッセイ(例えば、ADCCアッセイ)でアッセイされる)。特定の実施形態では、本発明の二重特異性DART(商標)は腫瘍細胞上の癌抗原とエフェクター細胞決定基の双方に結合するとともに該細胞を活性化する。別の実施形態では、本発明の二重特異性DART(商標)またはDART(商標)分子は、上記のように、同じ細胞上の活性化型受容体と阻害型受容体と同時に結合し(例えば、CD32AとCD32B、BCRとCD32B、またはIgERIとCD32Bの双方に結合し)、従って連結することによって標的細胞、例えばエフェクター細胞の活性化を阻害し得る(背景の節を参照)。この実施形態のさらなる態様において、二重特異性DART(商標)は、ウイルス(例えば、RSVエピトープ;E16およびE53などのWNVエピトープ)上の2つの中和型エピトープに同時に結合することにより、抗ウイルス特性を示し得る。
一実施形態では、本発明の二重特異性DART(商標)分子は、B7−H3と特異的に結合する1つのエピトープ結合ドメインと、ハプテン、例えばフルオレセインイソチオシアネート(フルオロイソチオシアネートまたはFITCとしても知られる)と特異的に結合する第2のエピトープ結合ドメインとを含むように構築することができる。このようなDART(商標)は、B7−H3と、フルオレセインと結合した結合相手と相互作用する分子との同時ライゲーションを行うことができるユニバーサルアダプター(「UDART(商標)」)として機能する。例えば、DART(商標)のFITC反応性アームを用いて、細胞間クラスタリング、細胞間動員、細胞不含動員、多重標的などに関与する非B7−H3標的に結合されるFITC標識抗体と結合させることができる。抗フルオレセインMAbのキメラマウスFv/ヒトFc型である4420をFITC特異的CDRドメインの供給源として用いることができる(Gruber, M. et al. (1994) “Efficient Tumor Cell Lysis Mediated By A Bispecific Single Chain Antibody Expressed In Escherichia coli,” J. Immunol. 152(11): 5368-5374)。
本発明の二重特異性DART(商標)分子は標的特異的細胞種に独特な機会を与える。例えば、二重特異性DART(商標)またはDART(商標)分子は、標的細胞または組織種に独特な抗原セットを認識するエピトープ結合部位の組合せを含むように操作することができる。さらに、各抗原のいずれかまたは双方が他の組織および/または細胞種においてそれぞれかなり一般的である場合には、低親和性結合ドメインを用いてDART(商標)またはDART(商標)分子を構築することができる。このような低親和性結合ドメインは、各エピトープまたは抗原と、治療目的に十分な結合力では結合することができない。しかしながら、双方のエピトープまたは抗原が単一の標的細胞または組織に存在する場合には、該細胞または組織に対するDART(商標)またはDART(商標)分子の結合力は、該抗原のうち1つだけを発現する細胞または組織よりも増大し、その結果、前記細胞または組織は本発明によって効果的に標的化され得る。このような二重特異性分子は、前記抗原の双方を発現する細胞上では、単一特異性DART(商標)またはその抗原の1つだけに特異性を有する抗体に比べて、その標的抗原の一方または双方との結合の増強を示し得る。
MGLGPVFLLL AGIFPFAPPG AAAEPHSLRY NLTVLSWDGS VQSGFLTEVH
LDGQPFLRCD RQKCRAKPQG QWAEDVLGNK TWDRETRDLT GNGKDLRMTL
AHIKDQKEGL HSLQEIRVCE IHEDNSTRSS QHFYYDGELF LSQNLETKEW
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LRRTVPPMVN VTRSEASEGN ITVTCRASGF YPWNITLSWR QDGVSLSHDT
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LVLQSHWQTF HVSAVAAAAI FVIIIFYVRC CKKKTSAAEG PELVSLQVLD
QHPVGTSDHR DATQLGFQPL MSDLGSTGST EGA
MICBの配列は配列番号67である。
PHSLRYNLMV LSQDGSVQSG FLAEGHLDGQ PFLRYDRQKR RAKPQGQWAE
DVLGAKTWDT ETEDLTENGQ DLRRTLTHIK DQKGGLHSLQ EIRVCEIHED
SSTRGSRHFY YDGELFLSQN LETQESTVPQ SSRAQTLAMN VTNFWKEDAM
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SGNHGTHPVP SGKALVLQSQ RTDFPYVSAA MPCFVIIIIL CVPCCKKKTS
AAEGP
B7−H3に対するモノクローナル抗体は癌または他の疾患を有する個体に治療目的で使用することができる。抗B7−H3抗による治療は、上記のようにin vitroおよびin vivoの双方における複合体の形成を含み得る。一実施形態では、モノクローナル抗体の抗B7−H3は癌性細胞と結合してその増殖を低下させることができる。抗体は生理的(例えばin vivo)条件で結合を促進する濃度で投与されると理解される。別の実施形態では、B7−H3に対するモノクローナル抗体は、結腸、肺、乳房、前立腺、卵巣、膵臓、腎臓などの種々の組織の癌性細胞、および肉腫などの他の種類の癌に向けた免疫療法に使用可能である。別の実施形態では、モノクローナル抗体の抗B7−H3は単独で癌細胞に結合して、癌細胞の細胞分裂を低下させることができる。別の実施形態では、モノクローナル抗体の抗B7−H3は、癌性細胞と結合し、転移の発生を遅延させることができる。さらに別の実施形態では、癌を有する個体に抗B7−H3抗体による待期療法が施される。癌個体の待期療法には、疾患の有害な症状、または癌の進行に直接影響を及ぼさずにその疾患に施された他の処置に起因する医原性症状を治療することもしくは軽減することが含まれる。これには、疼痛、栄養補助、性的問題、精神的苦痛、鬱病、疲労、精神障害、悪心、嘔吐などの緩和のための処置が含まれる。
腫瘍細胞/胎児始原細胞免疫誘導から49mAbのパネルを作製した。抗体の、正常な非癌性組織に対する腫瘍組織の示差的IHC染色を示す能力、抗体有効性の霊長類(特にカニクイザル)モデルにおける使用可能性、親和性および抗原特異性のレベル、ならびに免疫調節活性および細胞内部移行のレベルを評価した。これらのmAbのうち21をまず、MS分析および/またはB7−H3−CHO細胞に対する結合により同定した。残りの28のmAbを、B7−H3タンパク質を用いたELISAによるライブラリーの再スクリーニングによって同定した。このパネルの49のメンバーのうち46の特徴を表2に示す。
カニクイザルB7−H3の配列はそのヒト対応物とおよそ90%の相同性を有し、カニクイザルがヒトB7−H3相互作用に関する優れたモデルであることを示唆する。B7H3候補としてのBRCA84D、BRCA68D、BRCA69D、TES7、OVCA22およびPRCA157の、カニクイザルの副腎、肝臓、腎臓、膵臓および肺、ならびに満期胎盤1例との交差反応性を評価するための検討を行い、ヒト組織で見られた染色強度および染色パターンとの交差反応性を比較した。
本発明の抗体は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection)のコレクションに含まれる複数の癌細胞系統と結合し得ることが分かった。表15および表16に結合結果をまとめる。
本発明の抗体は、癌細胞の表面に存在するB7−H3と結合する。従来の方法を用い、このような抗体を上記のようにフルオレセインで標識することができる。このような標識分子を、T細胞受容体と結合するエピトープ結合ドメインとフルオレセインと結合するエピトープ結合ドメインを備えたUDART(商標)分子(「TCR−UDART(商標)」)の存在下でインキュベートすると、それらはDART(商標)分子と結合し、それにより、それらを、B7−H3を発現する細胞の表面に局在させ、再指向致死に至らせることができる。
このような再指向致死を実証するために、フルオレセイン標識B7−H3抗体を前記TCR−UDART(商標)分子とともにインキュベートし、これらの分子の、A498腎癌細胞の細胞傷害性を媒介する能力を評価した(表17)。得られた結果に基づき、上位候補をRECA13、BRCA68D、BRCA69DおよびTDH6と結論付けた。
このような再指向致死をさらに実証するために、フルオレセイン標識B7−H3抗体を、上記のTCR−UDART(商標)分子またはCD16と結合するエピトープ結合ドメインとフルオレセインと結合するエピトープ結合ドメインを備えたUDART(商標)分子(「CD16−UDART(商標)」)とともにインキュベートし、これらの分子の、A549肺癌細胞の細胞傷害性を媒介する能力を評価した(表18)。これらの実験の結果(図3C〜3D)は、再指向致死が用量依存的であったことを示す。得られた結果に基づき、上位候補をBLA8、BRCA68D、BRCA69DおよびBRCA84Dと結論付けた。
このような再指向致死をさらに実証するために、フルオレセイン標識B7−H3抗体を、上記のTCR−UDART(商標)分子またはCD16と結合するエピトープ結合ドメインとフルオレセインと結合するエピトープ結合ドメインを備えたUDART(商標)分子(「CD16−UDART(商標)」)とともにインキュベートし、これらの分子の、LNcap前立腺癌細胞の細胞傷害性を媒介する能力を評価した(表19)。得られた結果に基づき、上位候補をBRCA68D、BRCA69D、BRCA84DおよびPRCA157と結論付けた。
上述のように、B7−H3は4つのIgドメイン含有型(B7H3−4Ig)と2つのIgドメイン含有型(B7H3−2Ig)の双方で存在する。本発明の抗B7−H3抗体の、可溶性B7H3−2Ig(図4A)および可溶性B7H3−4Ig B7−H3(図4B)と結合する能力を調べた。これらの抗体は広範な結合特徴を示すことが分かった。抗体PRCA123、TDH5、BLA8、BRCA68DおよびSG24は可溶性B7H3−2Igと最も強い結合を示すことが分かり、抗体TES7、LUCA50、BRCA165、OVCA22、STO9およびPA20は可溶性B7H3−2Igと最も弱い結合を示すことが分かった。抗体PRCA123、BRCA69A、BLA8およびBRCA68Dは可溶性B7H3−4Igと最も強い結合し示すことが分かり、抗体TES7、OVCA21、BRCA165およびSTO9は可溶性B7H3−4Igと最も弱い結合を示すことが分かった。
溶液中の抗原と捕捉されたモノクローナル抗体の間の結合親和性を実証するために、抗体を固定化IgG Fc特異的Fab2フラグメントに100〜200RUのレベルで捕捉した。抗原B7−H3およびB7−H3(4Ig)をこの捕捉抗体に100nMの濃度で注入し(流速20μl/分で120秒間)、結合を測定した。結合応答を同レベルの捕捉mAbに対してノーマライズし、m2B6抗体(mIgG1)対照に対する結合応答をブランクとして差し引いた。この分析の結果(図5A〜5S;実線;B7−H3(4Ig)100nM;破線;B7−H3、100nM))は、本発明の抗体がB7−H3(4Ig)に対して強い結合を示すことを実証する。
本発明の抗体に対するB7−H3−2IgおよびB7−H3−4Igの相対的結合親和性を実証するために、BIACORE(商標)分析を行った。本発明のB7−H3抗体は固定化B7−H3−2IgまたはB7−H3−4Igとの結合を可能とし、結合の滴定を経時的に評価した(図6A〜6I)。TDH5、PRCA123、BLA8、BRCA69はB7−H3−2IgおよびB7−H3−4Igの双方に対して高い親和性を有することが分かった。しかしながら、それらのエピトープはB7−H3−4Ig分子中にほとんど閉じ込められており、少量だけが利用可能であることが分かった。OVCA22はB7−H3−2IgおよびB7−H3−4Igの双方に対して極めて低い親和性を有するが、両分子ともそのエピトープは同等に利用可能であることが分かった。しかしながら、B7−H3−4Igだけが抗体二価結合にとって十分な近接性を与え(低解離速度)と思われ、一方、B7−H3−2Igは一価でのみ結合し得る。TDH6はこの形式ではほとんど親和性を持たないことが分かり、2Igに対する結合は非特異的であると思われる。TES7およびPA20は低親和性のB7−H4−4Ig特異的抗体であることが分かった。TES7はおそらく低い結合速度と、PA20よりも高い解離速度を有すると思われる。BRCA84Dは、B7−H3−2IgとB7−H3−4Igの双方に複数の結合部位を持つ可能性のある中間的親和性の抗体であることが分かった。BIACORE(商標)分析に基づき、BRCA84Dはその特異な結合部位のために好ましい抗体であると考えられた。TES7およびPA20は高密度抗原表面に対する特異的結合の候補、および高親和性−低特異性抗体(例えば、BRCA69D他)の1つであると考えられた。
本発明の抗B7−H3抗体の、癌細胞との結合時の内部移行能を検討した。前立腺CSC細胞およびHs700t膵臓細胞を抗B7−H3抗体とともにインキュベートした。一次抗体と結合して内部移行された際に細胞に有毒となるサポリンコンジュゲート抗マウス二次抗体の存在下でインキュベートした後の細胞の生存率を測定した。前立腺CSC細胞(図9A)およびHs700t膵臓細胞(図9B)に関するこの検討の結果は、本発明の抗体の、細胞への内部移行能を実証する。
本発明の抗体の交差反応性とこのような抗体により認識されるエピトープを探るため、競合的B7−H3抗体の存在下で生じる結合の程度を測定した。この分析の結果を図10A〜10Fに示し、その結果はBRCA68DがBRCA69Dと競合することを示す。TES7およびOVCA22もまた互いに競合することが分かったが、TES7はBRCA68DおよびBRCA69Dとも競合するが、OVCA22はBRCA68DおよびBRCA69Dと競合しないことが分かった。GB8はB7−H3−2Igとの結合に関してSG27と競合するが、B7−H3−4Igとの結合に関しては競合しないことが分かった。これらのデータを表20にまとめたが、B7−H3−4Igに関しては少なくとも4つの異なるエピトープ(すなわち、SG27により認識されるエピトープ、GB8により認識されるエピトープ、OVCA22およびTES7により認識されるエピトープ、ならびにBRCA68D、BRCA69DおよびTES7により認識されるエピトープ)とB7−H3−2Igに関しては少なくとも2つのエピトープ(すなわち、SG27およびGB8により認識されるエピトープ、ならびにBRCA68DおよびBRCA69Dにより認識されるエピトープ)が示される。
モノクローナル抗体BRCA84Dは、ヒトにおける治療能を改善する抗体を作製するためにヒト化した(本明細書では一般に「hBRCA84D」と呼ぶ)。得られたヒト化抗体(本明細書では「hBRCA84D−1」と呼ぶ)の可変軽鎖および可変重鎖の配列、ならびにそれらの個々のアミノ酸配列およびポリヌクレオチド配列を以下に示す。
DIQLTQSPSF LSASVGDRVT ITCKASQNVD TNVAWYQQKP GKAPKLLIYS
ASYRYSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YNNYPFTFGQ
GTKLEIK
gacatccagc tgacccagtc cccctccttc ctgtctgcct ccgtgggcga
cagagtgacc atcacatgca aggcctccca gaacgtggac accaacgtgg
cctggtatca gcagaagcct ggcaaggccc ctaagctgct gatctactcc
gcctcctacc ggtactccgg cgtgccttcc aggttctccg gctccggctc
tggcaccgac ttcaccctga ccatctccag cctgcagcct gaggacttcg
ccacctacta ctgccagcag tacaacaact accctttcac cttcggccag
ggcaccaagc tggaaatcaa g
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS SFGMHWVRQA PGKGLEWVAY
ISSDSSAIYY ADTVKGRFTI SRDNAKNSLY LQMNSLRDED TAVYYCARGR
ENIYYGSRLD YWGQGTTVTV SS
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DIQLTQSPSF LSASVGDRVT ITCKASQNVD TNVAWYQQKP GQAPKALIYS
ASYRYSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YNNYPFTFGQ
GTKLEIK
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ISSDSSAIYY ADTVKGRFTI SRDNAKNSLY LQMNSLRDED TAVYYCGRGR
ENIYYGSRLD YWGQGTTVTV SS
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キメラBRCA84D−1のアミノ酸配列およびコードポリヌクレオチド配列は次の通りである。
DIAMTQSQKF MSTSVGDRVS VTCKASQNVD TNVAWYQQKP GQSPKALIYS
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GTKLEIKRTV AAPSVFIFPP SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV
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cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc
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ISSDSSAIYY ADTVKGRFTI SRDNPKNTLF LQMTSLRSED TAMYYCGRGR
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GK
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attcaccatc tccagagaca atcccaagaa caccctgttc ctgcaaatga
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tctcacagtc tcctcagcct ccaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg
caccctcctc caagagcacc tctgggggca cagcggccct gggctgcctg
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ggtaaatga
ヒト化抗B7−H3抗体の、in vivo腫瘍増殖を阻害する能力を実証するために、マウス異種移植片においてHT−1197膀胱癌細胞およびA498腎癌細胞の腫瘍増殖を調べた。ヒト化抗体hBRCA84D−2(hBRCA84D−2 VL鎖/hBRCA84D−2 VL鎖)を、置換L235V、F243L、R292P、Y300LおよびP396Lを有するFc領域を含むように改変した。このFc改変型hBRCA84D−2抗体を癌細胞移植から7日、14日、21日および28日後にマウスに投与した(用量1μg/kg、10μg/kgまたは20μg/kg)。これらの結果は、全ての用量で投与したFc改変型hBRCA84D−2抗体がHT−1197膀胱癌細胞(図15)およびA498腎癌細胞(図16)の腫瘍増殖を阻害することができたことを示す。
B7−H3と、T細胞受容体(「TCR」)、またナチュラルキラーグループ2D(NKG2D)受容体に特異的な二重親和性再標的化試薬(DART(商標))を作製した。このようなDART(商標)は、癌細胞の位置に(このような癌細胞がDART(商標)のB7−H3結合部分に結合することによる)、T細胞を局在させる能力(このようなT細胞がTCR結合DART(商標)のTCR結合部分に結合することによる)またはNK細胞を局在させる能力(このようなNK細胞がNKG2D結合DART(商標)のNKG2D結合部分に結合することによる)を有する。次に、前記の局在したT細胞またはNK細胞は、本明細書で「再指向」致死と呼ばれるプロセスにおいて癌細胞の致死を媒介する。
抗B7−H3抗体(Mab1)を雄mCD16−/−、hCD16A_FOXN1マウスに注射し(5mg/kg;IV)、注射の2、15、30分後、および1、2、4、6時間後、および1、2、3、6、8、14、21、28日後に血清をアッセイいた(投与前も)。この抗体のT1/2は10.54日であり、Cmaxは43.493μg/mlであることが分かった。抗体の経時的濃度は二成分モデルに当てはまる二相系であることが分かった(図18A〜18B)。2−コンパートメントモデルを5mg/kg用量から得られたパラメーターとともに用いて作成した推定薬物動態特性を図18Cに示す。
上記の抗B7−H3抗体(Mab1)の、ヒトB7−H3発現膀胱癌細胞系統であるHT−1197と結合する能力を評価した。図19に示されるように、このような細胞はHER2よりもPRCA135の高い発現を示し、従って、HT−1197腫瘍の改善における本発明の抗体の治療能を評価するのに特に好適である。この結論によれば、抗B7−H3抗体hBRCA84D変異体はHT−1197細胞と結合し得ることが分かった。図20はHT−1197細胞に対するMab1抗体の結合親和性を示す。
上記の抗B7−H3抗体(Mab1)の、ヒトB7−H3発現膀胱癌細胞系統であるHT−1376と結合する能力を評価した。図22A〜22Bに示されるように、このような細胞はHER2またはPMSAよりもPRCA135の高い発現を示し、従って、HT−1376腫瘍の改善における本発明の抗体の治療能を評価するのに特に好適である。この結論によれば、抗B7−H3抗体hBRCA84D変異体はHT−1376細胞と結合し得ることが分かった。図22A〜22BはHT−1376細胞に対するMab1抗体の結合親和性を示す。
抗B7−H3抗体BRCA84Dの、SW480およびSW620結腸直腸癌細胞;AGS胃癌細胞;M−14およびLOX IMVI黒色腫細胞;22rv前立腺癌細胞;AsPC−1およびBxPc−3膵臓癌細胞;A498および786−0腎癌細胞と結合する能力をFACS分析により評価した。該抗体はこのような細胞の全てと結合し得ることが分かった。
マウス(mCD16−/−、hCD16A+_FoxN1)の側腹部に5×106のAGS細胞を皮下移植した。これらの腫瘍細胞は、マトリゲル(商標)で1:1希釈したハムのF12培地200μlとして移植した。Mab1による処置は、移植7日以内に、0.5、1、5または10mg/kgの用量を用いてiv Q7D×5で開始した。この試験の結果(図24)は、Mab1がマウス異種移植モデルにおいて胃腫瘍発達を抑制または阻害することができたことを示す。
A549肺癌細胞をhBRCA84D、chBRCA84DおよびhBRCA84(0264 Fc)変異体の存在下でインキュベートし、これらの抗体の細胞傷害作用を測定した。この試験の結果を図25に示すが、それらの結果はこの3種類の抗体が全てA549細胞に対して細胞傷害性であったことを示す。
マウス(8匹の雌mCD16−/−、hCD16A+_FoxN1)の側腹部にLOX−IMVI黒色腫癌細胞を皮下移植した後、PBS対照、IgG対照(5/mg/kg)、Mab1(0.5、1、5または10mg/kg)またはip/BIWx2をドキセタキセル(5、10または20mg/kg)とともに、iv/Q7D×3にて接種した。これらの腫瘍細胞は、マトリゲル(商標)で1:1希釈したハムのF12培地200μlとして移植した。Mab1による処置は移植7日以内に開始した。この試験の結果(図28A〜28C)は、Mab1がマウス異種移植モデルにおいて黒色腫腫瘍発達を抑制または阻害することができたことを示す。
マウス(8匹の雌mCD16−/−、hCD16A+_FoxN1)の側腹部にUACC−62黒色腫癌細胞を皮下移植した後、PBS対照、IgG対照(5/mg/kg)またはMab1(0.5、1、5または10mg/kg)をiv/Q7D×5で接種した。これらの腫瘍細胞は、マトリゲル(商標)で1:1希釈したハムのF12培地200μlとして移植した。Mab1による処置は移植7日以内に開始した。この試験の結果(図29)は、Mab1がマウス異種移植モデルにおいて黒色腫腫瘍発達を抑制または阻害することができたことを示す。
マウス(mCD16−/−、hCD16A+_FoxN1)の側腹部に6×106の22rv前立腺癌細胞を皮下移植した後、PBS対照、IgG(10mg/kg)、Mab1(0.5、1、5または10mg/kg;Q7D×5)またはトラスツズマブ(1.7または15mg/kg)をiv/Q7D×4で接種した。これらの腫瘍細胞は、マトリゲル(商標)で1:1希釈したハムのF12培地200μlとして移植した。Mab1による処置は移植7日以内に開始した。この試験の結果(図30A〜30C)は、Mab1がマウス異種移植モデルにおいて前立腺癌腫瘍発達を抑制または阻害することができたことを示す。
A498腎癌細胞をhBRCA84D、chBRCA84DおよびhBRCA84(0264 Fc)変異体の存在下でインキュベートし、これらの抗体の細胞傷害作用を測定した。この試験の結果を図31に示すが、それらの結果はこの3種類の抗体が全てA498細胞に対して細胞傷害性であったことを示す。
Mab1の単回用量後の急性毒性特性を評価するため、Mab1の薬物動態特性を求めるため、エフェクター細胞の活性化に関連するサイトカイン誘導の時間と用量の関係を確定するため、および循環白血球(例えば、NK細胞およびT細胞)のレベルに対する薬物処置の効果を評価するために、カニクイザル毒性試験を行う。
Claims (29)
- B7−H3結合分子であって、
前記分子は、B7−H3の細胞外ドメインと特異的に結合する可変ドメインを含む、単離された抗体、その免疫反応性フラグメント、またはダイアボディであり、
前記分子は、
(A)癌細胞の表面で内因的に発現されたB7−H3の4Igおよび2Igアイソフォームと結合し;且つ
(B)
(1)CDR1(配列番号21)、CDR2(配列番号23)およびCDR3(配列番号25)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、並びにCDR1(配列番号29)、CDR2(配列番号31)およびCDR3(配列番号33)のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;
(2)CDR1(配列番号5)、CDR2(配列番号7)およびCDR3(配列番号9)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、並びにCDR1(配列番号13)、CDR2(配列番号15)およびCDR3(配列番号17)のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;または
(3)CDR1(配列番号37)、CDR2(配列番号39)およびCDR3(配列番号41)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、並びにCDR1(配列番号45)、CDR2(配列番号47)およびCDR3(配列番号49)のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン;
を含む可変ドメインを含んでいる、
B7−H3結合分子。 - 癌細胞の表面で発現されたB7−H3と結合した際に内部移行を受ける、請求項1に記載のB7−H3結合分子。
- ヒト化モノクローナル抗体である、請求項1または2に記載のB7−H3結合分子。
- 変異型ヒトIgG1 Fc領域を含む前記分子であり、前記変異型ヒトIgG1 Fc領域が野生型Fc領域に関して少なくとも1つのアミノ酸改変を含み、前記アミノ酸改変が、FcγRとの結合に関する該変異型Fc領域の親和性または結合力を変更するアミノ酸改変を含み、その結果、前記分子が前記野生型Fc領域に関してエフェクター機能の増強を示す、請求項1ないし3のいずれか一項に記載のB7−H3結合分子。
- 前記Fc領域改変が、
(A)
(1)F243L;
(2)D270E;
(3)R292P;
(4)S298N;
(5)Y300L;
(6)V305I;
(7)A330V;および
(8)P396L
からなる群から選択される少なくとも1つの置換;
(B)
(1)F243LとP396L;
(2)F243LとR292P;および
(3)R292PとV305I
からなる群から選択される少なくとも1つの、2つのアミノ酸残基の置換;
(C)
(1)F243LとR292PとY300L;
(2)F243LとR292PとV305I;
(3)F243LとR292PとP396L;および
(4)R292PとV305IとP396L
からなる群から選択される少なくとも1つの、3つのアミノ酸残基の置換;
(D)
(1)F243LとR292PとY300LとP396L;および
(2)F243LとR292PとV305IとP396L
からなる群から選択される少なくとも1つの、4つのアミノ酸残基の置換;または
(E)
(1)L235VとF243LとR292PとY300LとP396L;および
(2)F243LとR292PとY300LとV305IとP396L
からなる群から選択される少なくとも1つの、5つのアミノ酸残基の置換
を含み、そのナンバリングはKabatナンバリングスキームによるものである、
請求項4に記載のB7−H3結合分子。 - 前記Fc領域改変が、
(A)F243LとR292PとY300L;
(B)L235VとF243LとR292PとY300LとP396L;または
(C)F243LとR292PとY300LとV305IとP396L;
の置換を含み、そのナンバリングはKabatナンバリングスキームによるものである、
請求項5に記載のB7−H3結合分子。 - (A)CDR1(配列番号5)、CDR2(配列番号7)およびCDR3(配列番号9)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと、CDR1(配列番号13)、CDR2(配列番号15)およびCDR3(配列番号17)のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、ならびに
(B)置換:L235V、F243L、R292P、Y300LおよびP396Lを含むFc領域改変;
を含み、そのナンバリングはKabatナンバリングスキームによるものである、
請求項6に記載のB7−H3結合分子。 - キメラ抗体である、請求項7に記載のB7−H3結合分子。
- ヒト化抗体である、請求項7に記載のB7−H3結合分子。
- (A)アミノ酸配列(配列番号89)を有する軽鎖可変ドメインと、
(B)アミノ酸配列(配列番号99)を有する重鎖可変ドメインと、
(C)置換:L235V、F243L、R292P、Y300LおよびP396Lを有するFc領域;
とを含み、そのナンバリングはKabatナンバリングスキームによるものである、
請求項1に記載のB7−H3結合分子。 - 請求項1に記載の単離された抗体を分泌する宿主細胞。
- 請求項1ないし10のいずれか一項に記載のB7−H3結合分子のポリペプチド鎖をコードする単離された核酸分子。
- B7−H3結合分子であって、
前記分子は、ダイアボディであり、
前記分子は、B7−H3の細胞外ドメインと特異的に結合するとともに、癌細胞の表面で内因的に発現されたB7−H3の4Igおよび2Igアイソフォームと結合する可変ドメインを含み、
前記分子は、
(A)B7−H3との結合に特異的な免疫グロブリンVLエピトープ結合ドメイン、およびB7−H3以外の分子との結合に特異的なVHエピトープ結合ドメインを含む、ポリペプチド鎖Iと、
(B)B7−H3との結合に特異的な免疫グロブリンVHエピトープ結合ドメイン、および前記B7−H3以外の分子との結合に特異的なVLエピトープ結合ドメインを含む、ポリペプチド鎖II
とを含み、前記ポリペプチド鎖IとIIがともに会合して、B7−H3と結合可能な機能的エピトープ結合ドメインおよび前記B7−H3以外の分子と結合可能な機能的エピトープ結合ドメインを形成し、
前記B7−H3と結合可能な機能的エピトープ結合ドメインは、
(1)CDR 1 (配列番号21)、CDR 2 (配列番号23)およびCDR 3 (配列番号25)のアミノ酸配列を含む前記B7−H3との結合に特異的なVLエピトープ結合ドメイン、並びにCDR 1 (配列番号29)、CDR 2 (配列番号31)およびCDR 3 (配列番号33)のアミノ酸配列を含む前記B7−H3との結合に特異的なVHエピトープ結合ドメイン;または
(2)CDR 1 (配列番号5)、CDR 2 (配列番号7)およびCDR 3 (配列番号9)のアミノ酸配列を含む前記B7−H3との結合に特異的なVLエプトープ結合ドメイン、並びにCDR 1 (配列番号13)、CDR 2 (配列番号15)およびCDR 3 (配列番号17)のアミノ酸配列を含む前記B7−H3との結合に特異的なVHエピトープ結合ドメイン;または
(3)CDR 1 (配列番号37)、CDR 2 (配列番号39)およびCDR 3 (配列番号41)のアミノ酸配列を含む前記B7−H3との結合に特異的なVLエピトープ結合ドメイン、並びにCDR 1 (配列番号45)、CDR 2 (配列番号47)およびCDR 3 (配列番号49)のアミノ酸配列を含む前記B7−H3との結合に特異的なVHエピトープ結合ドメイン;
を含む可変ドメインを含んでいる、
B7−H3結合分子。 - 前記B7−H3との結合に特異的なVLエピトープ結合ドメインが、CDR 1 (配列番号21)、CDR 2 (配列番号23)およびCDR 3 (配列番号25)のアミノ酸配列を含み、前記B7−H3との結合に特異的なVHエピトープ結合ドメインが、CDR 1 (配列番号29)、CDR 2 (配列番号31)およびCDR 3 (配列番号33)のアミノ酸配列を含む、
請求項13に記載のB7−H3結合分子。 - 前記B7−H3との結合に特異的なVLエピトープ結合ドメインが、CDR 1 (配列番号5)、CDR 2 (配列番号7)およびCDR 3 (配列番号9)のアミノ酸配列を含み、前記B7−H3との結合に特異的なVHエピトープ結合ドメインが、CDR 1 (配列番号13)、CDR 2 (配列番号15)およびCDR 3 (配列番号17)のアミノ酸配列を含む、
請求項13に記載のB7−H3結合分子。 - 前記B7−H3との結合に特異的なVLエピトープ結合ドメインが、CDR 1 (配列番号37)、CDR 2 (配列番号39)およびCDR 3 (配列番号41)のアミノ酸配列を含み、前記B7−H3との結合に特異的なVHエピトープ結合ドメインが、CDR 1 (配列番号45)、CDR 2 (配列番号47)およびCDR 3 (配列番号49)のアミノ酸配列を含む、
請求項13のB7−H3結合分子。 - (A)アミノ酸配列(配列番号89)を有する前記B7−H3との結合に特異的なVLエピトープ結合ドメインと、
(B)アミノ酸配列(配列番号99)を有する前記B7−H3との結合に特異的なVHエピトープ結合ドメインと
を有する請求項13に記載のB7−H3結合分子。 - 前記B7−H3以外の分子がハプテンである、請求項13〜17のいずれか一項に記載のB7−H3結合分子。
- 前記ハプテンがフルオレセインイソチオシアネートである、請求項18に記載のB7−H3結合分子。
- 前記B7−H3以外の分子がT細胞受容体、T細胞共受容体CD3またはNKG2D受容体である、請求項13〜17のいずれか一項に記載のB7−H3結合分子。
- 前記B7−H3以外の分子が腫瘍関連抗原である、請求項13〜17のいずれか一項に記載のB7−H3結合分子。
- 前記腫瘍関連抗原がA33;ADAM−9;ALCAM;BAGE;β−カテニン;CA125;カルボキシペプチダーゼM;CD103;CD19;CD20;CD22;CD23;CD25;CD27;CD28;CD36;CD40;CD154;CD45;CD46;CD5;CD56;CD79a;CD79b;CDK4;CEA;CTLA4;サイトケラチン8;EGF−R;EphA2;ErbB1;ErbB3;ErbB4;GAGE−1;GAGE−2;GD2;GD3;GM2;gp100;HER−2(neu);ヒト乳頭腫ウイルス−E6;ヒト乳頭腫ウイルス−E7;インテグリンα−V−Β−6;JAM−3;KID3;KID31;KSA(17−1A);LUCA−2;MAGE−1;MAGE−3;MART;MUC−1;MUM−1;N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ;オンコスタチンM;p15;PIPA;PSA;PSMA;ROR1;sTn;TNF−β受容体;TNF−α受容体;TNF−γ受容体;トランスフェリン受容体;およびVEGF受容体からなる群から選択される、請求項21に記載のB7−H3結合分子。
- 請求項13ないし22のいずれか一項に記載のB7−H3結合分子のポリペプチド鎖をコードする核酸分子。
- (i)治療上有効な量の請求項1ないし10または13ないし22のいずれか一項に記載のB7−H3結合分子と、(ii)薬学上許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 1種以上の付加的抗癌薬をさらに含む、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記付加的抗癌薬が化学療法薬、放射線療法薬、ホルモン療法薬、毒素または免疫療法薬である、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記付加的抗癌薬がタキサン、メイタンシノイド、オーリスタチン、カリケアマイシン、アントラサイクリン、CC−1065類似体、ドセタキセル、カテプシン、リシン、ゲロニン、シュードモナス外毒素、ジフテリア毒素、RNアーゼおよび有毒放射性同位元素からなる群から選択される毒素である、請求項25に記載の医薬組成物。
- 患者の癌治療のための薬剤の製造における、請求項1ないし10または13ないし22のいずれか一項に記載のB7−H3結合分子、または請求項24ないし27のいずれか一項に記載の前記医薬組成物の使用。
- 前記癌が、副腎腫瘍、AIDS関連癌、胞状軟部肉腫、星状細胞系腫瘍、膀胱癌、骨癌、脳および脊髄癌、転移性脳腫瘍、乳癌、頚動脈小体腫瘍、子宮頚癌、軟骨肉腫、脊索腫、嫌色素性腎細胞癌、明細胞癌腫、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚良性線維性組織球腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、脳室上衣細胞腫、ユーイング腫瘍、骨外性粘液性軟骨肉腫、線維形成不全骨、線維性骨形成異常、胆嚢または胆管癌、胃癌、妊娠性絨毛性疾患、生殖細胞腫瘍、頭頚部癌、肝細胞性癌腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、白血病、脂肪腫、良性脂肪性腫瘍、脂肪肉腫、悪性脂肪性腫瘍、肝臓癌、リンパ腫、肺癌、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、多発性内分泌腺腫症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、神経芽腫、神経内分泌腫瘍、卵巣癌、膵臓癌、甲状腺乳頭癌、副甲状腺腫瘍、小児癌、末梢神経鞘腫瘍、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、前立腺癌、後部ブドウ膜黒色腫、血液疾患、転移性腎臓癌、ラブドイド腫瘍、横紋筋肉腫、肉腫、皮膚癌、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌、胃癌、滑膜肉腫、精巣癌、胸腺癌、胸腺腫、転移性甲状腺癌および子宮癌の細胞からなる群から選択される癌細胞の存在を特徴とする、請求項28に記載の使用。
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