JP6294414B2 - B7−h3と反応性のある抗体、その免疫学的に活性なフラグメントおよびその使用 - Google Patents
B7−h3と反応性のある抗体、その免疫学的に活性なフラグメントおよびその使用 Download PDFInfo
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Description
本出願は米国特許出願第61/310,692号(2010年3月4日出願;係属中)
;同第61/310,695号(2010年3月4日出願;係属中)、同第61/311
,057号(2010年3月5日出願;係属中)の優先権を主張するものであり、これら
の出願はそれぞれ参照によりその全内容を本明細書に組み入れる。
本出願は37C.F.R. 1.821に準拠した1以上の配列表(下記参照)を含み
、これらの配列表は紙面およびコンピュータ読み取り可能な媒体の双方で開示され、これ
らの紙面およびコンピュータ読み取り可能な開示は参照によりその全内容を本明細書に組
み入れる。
びそれらのフラグメント、ならびに特に癌および炎症の治療におけるそれらの使用に関す
る。よって、本発明は特に、様々なヒト癌に関連する癌細胞に対する免疫系の活性化を媒
介し得る、より好ましくは増強し得る、ヒト化B7−H3反応性抗体およびそれらの免疫
反応性フラグメントに関する。
に負うところが大きい。ほとんどの腫瘍は、様々な程度で宿主の免疫系によって認識され
得る抗原を発現するが、多くの場合、エフェクターT細胞の活性化が効果的でないために
惹起される免疫応答は不十分である(非特許文献1)。
ある(非特許文献2)。CD4+ヘルパーT細胞の活性化は、抗原提示細胞とナイーブC
D4+Tリンパ球の間の共刺激性相互作用により媒介されることが判明している。2つの
相互作用が必要である(非特許文献3)。第1の相互作用では、抗原提示細胞が、その細
胞の主要組織適合性複合体に結合された関連の標的抗原を提示しなければならず、これに
より、抗原提示細胞はナイーブCD4+Tリンパ球のT細胞受容体(「TCR」:T-cell
Receptor)と結合することができる。第2の相互作用では、抗原提示細胞のリガンドが
CD4+Tリンパ球のCD28受容体と結合しなければならない(非特許文献2;非特許
文献4)。両刺激シグナルを受けているCD4+ヘルパーT細胞はその後、インターロイ
キン−2およびインターロイキン−12などのサイトカインに応答してTh1細胞へと発
達することができる。このような細胞は、標的抗原を発現する標的細胞に対する炎症性応
答を媒介するインターフェロン−γ(IFN−γ)および腫瘍壊死因子−α(TNF−α
)を産生する。また、B細胞の活性化と増殖も起こり、標的抗原に特異的な抗体が産生さ
れる(非特許文献5)。TCRの結合中に両方の共刺激シグナルが存在しなければ、T細
胞は、クローンアネルギーと呼ばれる機能的不応答状態に入る(非特許文献1)。病的状
態では、Th1細胞は、I型糖尿病、関節リウマチおよび多発性硬化症などの種々の器官
特異的自己免疫疾患の重要な担い手となる(非特許文献2)。
CD28受容体のリガンドの調査から、B7スーパーファミリーとして知られる関連分
子として知られる1組の関連分子を同定するに至っている(非特許文献6;非特許文献7
;非特許文献8;非特許文献9;非特許文献10;非特許文献11;非特許文献12;非
特許文献13;非特許文献14;非特許文献15)。現在、このファミリーには現在、B
7.1(CD80)、B7.2(CD86)、誘導型共刺激因子リガンド(ICOS−L
)、プログラムされた細胞死−1リガンド(PD−L1)、プログラムされた細胞死−2
リガンド(PD−L2)、B7−H3およびB7−H4の7つのメンバーが知られている
(非特許文献9)。
ン(例えば、IgV−IgC)を有する免疫グロブリンスーパーファミリーメンバーであ
る(非特許文献7)。B7−ファミリーメンバーのこのIgVドメインおよびIgCドメ
インはそれぞれ単一のエキソンによりコードされ、さらなるエキソンがリーダー配列、ト
ランスメンブランドメインおよび細胞質ドメインをコードしている。細胞質ドメインは短
く、19〜62アミノ酸残基の範囲の長さであり、複数のエキソンによりコードされてい
る可能性がある(非特許文献9)。B7−H3は、その主要なヒト形態が2つの細胞外タ
ンデムIgV−IgCドメイン(すなわち、IgV−IgC−IgV−IgC)を含んで
いるという点で独特である(非特許文献9)。B7ファミリーのメンバーは細胞表面で背
中合わせの非共有結合性ホモ二量体を形成していると推測され、このような二量体はB7
−1(CD80)およびB7−2(CD86)に関して認められている。
CTLA−4(CD152)受容体に対して二重の特異性を示す(非特許文献7)。
疫グロブリン細胞外ドメイン4つの変異体(「4Ig−B7−H3」)が確認され、この
タンパク質のより一般的なヒト型であることが分かった(非特許文献7)。天然マウス型
(2Ig)とヒト4Ig型は同様の機能を示すことから、これら2つの形態の間に機能的
な違いは見られなかった(非特許文献18)。4Ig−B7−H3分子は、ナチュラルキ
ラー細胞により媒介される癌細胞の溶解を阻害する(非特許文献19)。ヒトB7−H3
(2Ig型)は、活性化されたT細胞上の推定受容体に結合することによりT細胞の活性
化およびIFN−γの産生を促進することが分かっている(非特許文献16;非特許文献
20)。B7−H4およびB7−H1は双方とも、腫瘍細胞上で発現した場合には免疫機
能の強力な阻害剤となる(非特許文献12)。
の双方を媒介するからである(非特許文献18;非特許文献21;非特許文献22)。B
7−H3は(TREM)様転写物2(TLT−2:(TREM)-like transcript 2)と結合し
、T細胞の活性化を共刺激するだけでなく、まだ同定されていない受容体と結合してT細
胞の共阻害も媒介する。さらに、B7−H3は、未知の受容体との相互作用を介して、ナ
チュラルキラー細胞および骨芽細胞の阻害剤となる(非特許文献18)。この阻害は、T
細胞受容体(TCR)が遺伝子転写を調節する主要なシグナル伝達経路のメンバー(例え
ば、NFTA、NF−κBまたはAP−1因子)との相互作用を介して機能し得る。
、IFN−γの産生とCD8+溶解活性も刺激刺激する(非特許文献16;非特許文献7
)。しかしながら、このタンパク質はまた、おそらくNFAT(活性化T細胞の核因子)
、NF−κB(核因子κB)およびAP−1(アクチベータータンパク質−1)因子を介
してT細胞の活性化を阻害する働きをすると思われる(非特許文献23)。B7−H3は
また、in vivoにおいてTh1、Th2またはTh17を阻害すると考えられている(非
特許文献24;非特許文献25;非特許文献23)。いくつかの独立した研究が、ヒト悪
性腫瘍細胞はB7−H3タンパク質の発現に著しい増強を示すこと、およびこの発現の増
強は疾患の重篤度の増大と関連していたことを示しており(非特許文献26)、このこと
はB7−H3が腫瘍により免疫回避経路として利用されていることを示唆する(非特許文
献18)。
を阻害し、自己免疫疾患の治療法として提案されている(非特許文4)。抗4Ig−B7
−H3抗体で処理された4Ig−B7−H3発現神経芽腫細胞は、NK細胞に対する感受
性がより高かった。しかしながら、報告されている4Ig−B7−H3に対する抗体は全
て2Ig様型のB7H3とも結合することから、この活性を4Ig−B7−H3型に対す
る抗体だけに帰することができる場は核である(非特許文献27および19)。
樹状細胞ではIFN−γにより、また、単球ではGM−CSFにより誘導される(非特許
文献7)。B7−H3と結合する受容体は十分同定されていない。初期の研究では、この
ような受容体のあるものは活性化後にT細胞上で迅速かつ一時的にアップレギュレーショ
ンを受ける必要があるであろうことが示唆された(非特許文献10)。最近、骨髄細胞で
発現される(TREM)様転写物2(TLT−2またはTREML2)受容体(非特許文
献28;非特許文献29;非特許文献23)は、B7−H3と結合し得ること、およびそ
れにより特にCD8+T細胞の活性化を共刺激し得ることが示されている(非特許文献3
0;非特許文献31;非特許文献18)。
癌、卵巣癌および非小細胞肺癌)で発現されることが知られている。B7−H3タンパク
質発現は腫瘍細胞系統において免疫組織学的に検出されている(非特許文献16;非特許
文献32;非特許文献19;非特許文献17)。mRNAの発現は、心臓、腎臓、精巣、
肺、肝臓、膵臓、前立腺、結腸および骨芽細胞で見られた(非特許文献9)。タンパク質
レベルでは、B7−H3はヒト肝臓、肺、膀胱、精巣、前立腺、乳房、胎盤およびリンパ
器官に見られる(非特許文献18)。
診断におけるそれらの既知の使用に加え、抗体は治療薬として有用であることが示され
ている。例えば、免疫療法または治療目的での抗体の使用は、癌を治療するために近年用
いられてきた。受動免疫療法は、癌治療におけるモノクローナル抗体の使用を含む(例え
ば、非特許文献33参照)。これらの抗体は腫瘍細胞の増殖または生存の直接的阻害と身
体の免疫系の活性を抹消するナチュラルキラー細胞を動員する能力の双方によって固有の
治療的生物活性を持ち得る。これらの薬剤は単独で投与することもできるし、あるいは放
射線または化学療法薬と併用投与することもできる。それぞれ非ホジキンリンパ腫および
乳癌の治療に認可されているリツキシマブおよびトラスツズマブは、このような治療薬の
例である。あるいは、抗体は抗体コンジュゲートを作製するために使用することもでき、
この場合、抗体は有毒薬剤と結合され、腫瘍と特異的に結合することにより、その薬剤を
腫瘍に向ける。ゲムツズマブ・オゾガマイシンは、白血病の治療に用いられる、認可され
た抗体コンジュゲートの例である。
ている(例えば、とりわけ、標的タンパク質のいくつかの分子量を開示している以下の特
許出願:特許文献1(200kD c−erbB−2(Her2)、および他の未知の抗
原40〜200KDの大きさ)および特許文献2(50kDおよび55kD癌胎児性タン
パク質)参照)。臨床試験におけるおよび/または固形腫瘍の治療に認可されている抗体
の例としては、トラスツズマブ(抗原:180kD、HER2/neu)、エドレコロマ
ブ(抗原:40〜50kD、Ep−CAM)、抗ヒト乳脂肪球(HMFGl)(抗原 &
gt;200kD、HMW ムチン)、セツキシマブ(抗原:150kDおよび170k
D、EGF受容体)、アレムツズマブ(抗原:21〜28kD、CD52)、およびリツ
キシマブ(抗原:35kD、CD20)が挙げられる。
関する臨床試験下にあるセツキシマブ(EGF受容体)の抗原標的は、皮膚、結腸、肺、
卵巣、肝臓および膵臓をはじめとする多数の正常なヒト成人組織にある程度の検出可能な
レベルで存在する。これらの治療薬を用いる場合の安全性の限界は、おそらく抗原発現レ
ベルまたはこれらの部位における抗体の接近性もしくは活性の違いによってもたらされる
。
るDNA構築物を用いた能動免疫療法またはワクチン接種であり、これはその後、個体に
おいて免疫応答を誘発する、すなわちその個体にその固有の癌に対する抗体を能動的に産
生させる。能動免疫は受動免疫療法または免疫毒ほど頻繁には用いられてこなかった。
転換事象による原因から、段階的な「疾患様」または「癌様」組織種への進行、やがては
完全に病的または悪性能を持ったものに至るに及ぶ。例えば癌では、悪性化には1つの突
然変異事象だけで十分であるという人もいれば、それに続く変化も必要であるという人も
いる。また、細胞レベルでの連続的な突然変異選択事象を介した新生物の誘発ならびに進
行の双方には、突然変異荷重と腫瘍病期の増大が必要であるということを示唆した人もい
る。癌標的は、腫瘍組織にのみ見られるものもあれば、正常組織に存在して腫瘍組織でア
ップレギュレーションを受け、かつ/または過剰発現されるものもある。このような状況
にあって、過剰発現は悪性の獲得に関連していることを示唆した研究者もいれば、過剰発
現は単に病態進行の道筋に沿った傾向のマーカーに過ぎないことを示唆する研究者もいる
。
発達中に存在し、増殖および分化のレギュレーターとして働くことが示されたケースもあ
る。胚および胎児発達中のこれらの癌タンパク質の発現は特定の組織に限定され、また、
特定の発達段階に限定されると思われることを見出した研究者もいる。これに対して、成
体でのこれらの癌タンパク質の発現は、腫瘍増殖の過剰発現および/または腫瘍抑制タン
パク質の機能不全に関連していることが示されている。
存在しないか低レベルでしか存在しない抗原に特異的なものであろう。癌に特異的に関連
する抗原と結合することができる新規な抗体の発見、同定および単離が多くの方法で有用
となろう。第一に、このような抗体は癌細胞に対して生物活性を持ち、免疫系の応答を動
員して、それにより疾患を治療することができるであろう。この抗体は治療薬として単独
で、または現行療法と組み合わせて投与することができ、あるいは有毒薬剤と連結された
免疫複合体を作製するために使用することができる。同じ特異性を有するが、単独で投与
した際には生物活性が低いかまたは無い抗体も、抗体が放射性同位元素、毒素または化学
療法薬、または化学療法薬を含有するリポソームとともに免疫複合体を作製するために使
用可能であるという点で有用であり得る(なお、コンジュゲートした形態は、毒素を抗原
含有細胞に向ける抗体のために生物学的に活性である)。
れている(特許文献3;特許文献4;特許文献5;特許文献6;特許文献7;特許文献8
;特許文献9;特許文献10;特許文献11;特許文献12;特許文献13;特許文献1
4;特許文献15;特許文献16;特許文献17;特許文献18;特許文献19;特許文
献20;特許文献21;特許文献22;非特許文献34;非特許文献35;非特許文献3
6;非特許文献27;非特許文献20参照)。
々な癌に関連する癌細胞(特にヒト癌細胞)に対する免疫系の活性化を媒介し得る、特に
増強し得る新規抗体の発見および同定であろう。このような組成物はまた、(例えば小分
子の)発見のため、および細胞の調節、増殖および分化のさらなる特性決定のために有用
となろう。
疫応答を助長または媒介することができる改良された組成物の必要が依然としてある。こ
のような組成物はこのような癌を診断および治療するために使用可能である。本明細書に
開示されている発見に基づけば、細胞表面の二重の標的を特異的に認識し、それにより、
B7−H3の、T細胞活性化を媒介する能力を低減もしくは増強するか、またはB7−H
3を発現する癌細胞を認識して死に至らせるかのいずれかによって調節を行うことができ
る新規組成物のさらなる必要性が存在する。本発明の1つの目的はこのような組成物を特
定することである。もう1つの目的は、B7−H3発現のアッセイに用いるための新規化
合物を提供することである。
H3 T細胞活性化のモジュレーターを含む新規な抗体(特に、二重親和性再標的化試薬
(「DART:dual affinity retargeting reagent(商標)」を含む)、ならびに癌細
胞のB7−H3受容体と結合し、このような細胞の細胞死を助長または媒介する新規な抗
体に関する。本発明は、このような組成物、ならびに癌などの疾患の診断および治療にお
けるそれらの使用を対象とする。
びそれらのフラグメント、ならびに特に癌および炎症の治療におけるその使用に関する。
よって、本発明は、特に、様々なヒト癌に関連する癌細胞に対する免疫系の活性化を媒介
し得る、より好ましくは増強し得るヒト化B7−H3反応性抗体およびそれらの免疫反応
性フラグメントに関する。
含み、該B7−H3との結合に関して抗体:BRCA69D、BRCA84DまたはPR
CA157のいずれかと競合する、単離された抗体、またはその免疫反応性フラグメント
に関する。
配列番号23)およびCDR3(配列番号25)と、BRCA69Dの重鎖のCDR1(配
列番号29)、CDR2(配列番号31)およびCDR3(配列番号33);(B)BRC
A84Dの軽鎖のCDR1(配列番号5)、CDR2(配列番号7)およびCDR3(配列
番号9)と、BRCA84Dの重鎖のCDR1(配列番号13)、CDR2(配列番号15
)およびCDR3(配列番号17);または(C)PRCA157の軽鎖のCDR1(配列
番号37)、CDR2(配列番号39)およびCDR3(配列番号41)と、PRCA15
7の重鎖のCDR1(配列番号45)、CDR2(配列番号47)およびCDR3(配列番
号49)を含む可変ドメインを含む、上記の単離された抗体、またはその免疫反応性フラ
グメントに関する。
離された抗体、またはその免疫反応性フラグメントのいずれかに関する。
るB7−H3と結合する、上記の単離された抗体、またはその免疫反応性フラグメントの
いずれかに関する。
の免疫反応性フラグメントのいずれかに関する。
トIgG1 Fc領域が前記抗体の親のFc領域に比べて少なくとも1つのアミノ酸改変
を含み、該アミノ酸改変が、FcγRとの結合に関する該変異型Fc領域の親和性または
結合力を変更するアミノ酸改変を含み、その結果、前記改変抗体が前記親抗体に比べてエ
フェクター機能の増強を示す、上記の単離された抗体、または免疫反応性フラグメントの
いずれかに関する。
(3)R292P;(4)S298N;(5)Y300L;(6)V305I;(7)A
330V;および(8)P396Lからなる群から選択される少なくとも1つの置換;(
B)(1)F243LとP396L;(2)F243LとR292P;および(3)R2
92PとV305Iからなる群から選択される少なくとも1つの、2つのアミノ酸残基の
置換;(C)(1)F243LとR292PとY300L;(2)F243LとR292
PとV305I;(3)F243LとR292PとP396L;および(4)R292P
とV305IとP396Lからなる群から選択される少なくとも1つの、3つのアミノ酸
残基の置換;(D)(1)F243LとR292PとY300LとP396L;および(
2)F243LとR292PとV305IとP396Lからなる群から選択される少なく
とも1つの、4つのアミノ酸残基の置換;または(E)少なくとも、5つのアミノ酸残基
:F243LとR292PとY300LとV305IとP396の置換を含む、上記の単
離された抗体、または免疫反応性フラグメントのいずれかに関する。
243LとR292PとY300LとP396L;または(C)F243LとR292P
とY300LとV305IとP396Lの置換を含む、上記の抗体に関する。
列番号7)およびCDR3(配列番号9)と、BRCA84Dの重鎖のCDR1(配列番号
13)、CDR2(配列番号15)およびCDR3(配列番号17)とを含む可変ドメイン
、ならびに(B)置換:L235V、F243L、R292P、Y300LおよびP39
6Lを含むFc領域改変を含む、上記の抗体に関する。
を有する可変軽鎖と、(B)hBRCA84D−2 VHのアミノ酸配列(配列番号99
)を有する可変重鎖と、(C)置換:L235V、F243L、R292P、Y300L
およびP396Lを有するFc領域とを含む、上記の単離された抗体、またはその免疫反
応性フラグメントに関する。
に関して抗体:BRCA69D、BRCA84DまたはPRCA157のいずれかと競合
するモノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマに関する。
ードする核酸分子に関する。
結合ドメイン、およびB7−H3以外の分子との結合に特異的なVHエピトープ結合ドメ
インを含む、ポリペプチド鎖Iと、(B)B7−H3との結合に特異的な免疫グロブリン
VHエピトープ結合ドメイン、およびB7−H3以外の分子との結合に特異的なVLエピ
トープ結合ドメインを含む、ポリペプチド鎖IIとを含み、ポリペプチド鎖IとIIがと
もに会合して、B7−H3およびB7−H3以外の分子と結合可能な機能的エピトープ結
合ドメインを形成する、二重親和性再標的化試薬(DART(商標))に関する。
る、特に、ハプテンがフルオレセインイソチオシアネートである、上記の二重親和性再標
的化試薬(DART(商標))に関する。
またはNKG2D受容体である、上記の二重親和性再標的化試薬(DART(商標))に
関する。
であり、特に、腫瘍関連抗原がA33;ADAM−9;ALCAM;BAGE;β−カテ
ニン;CA125;カルボキシペプチダーゼM;CD103;CD19;CD20;CD
22;CD23;CD25;CD27;CD28;CD36;CD40/CD154;C
D45;CD46;CD5;CD56;CD79a/CD79b;CDK4;CEA;C
TLA4;サイトケラチン8;EGF−R;EphA2;ErbB1;ErbB3;Er
bB4;GAGE−1;GAGE−2;GD2/GD3/GM2;gp100;HER−
2/neu;ヒト乳頭腫ウイルス−E6;ヒト乳頭腫ウイルス−E7;インテグリンα−
V−Β−6;JAM−3;KID3;KID31;KSA(17−1A);LUCA−2
;MAGE−1;MAGE−3;MART;MUC−1;MUM−1;N−アセチルグル
コサミニルトランスフェラーゼ;オンコスタチンM;p15;PIPA;PSA;PSM
A;ROR1;sTn;TNF−β受容体;TNF−α受容体;TNF−γ受容体;トラ
ンスフェリン受容体;およびVEGF受容体からなる群から選択される、上記の二重親和
性再標的化試薬(DART(商標)に関する。
リペプチド鎖をコードする核酸分子に関する。
グメントまたは二重親和性再標的化試薬(DART(商標))のいずれかと、(ii)薬
学上許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
DR2(配列番号7)およびCDR3(配列番号9)と、BRCA84Dの重鎖のCDR1
(配列番号13)、CDR2(配列番号15)およびCDR3(配列番号17)とを含む可
変ドメイン、ならびに(B)置換:L235V、F243L、R292P、Y300Lお
よびP396Lを含むFc領域改変を含むヒト化抗体である、上記の医薬組成物に関する
。
号89)を有する可変軽鎖と、(B)hBRCA84D−2 VHのアミノ酸配列(配列
番号99)を有する可変重鎖と、(C)置換:L235V、F243L、R292P、Y
300LおよびP396Lを有するFc領域とを含むヒト化抗体である、上記の医薬組成
物に関する。
薬、放射線療法薬、ホルモン療法薬または免疫療法薬である、上記の医薬組成物のいずれ
かに関する。
重親和性再標的化試薬(DART(商標))のいずれかの使用であって、該単離された抗
体、免疫反応性フラグメントまたはDART(商標)が検出可能に標識されている使用に
関する。
胱癌、骨癌、脳および脊髄癌、転移性脳腫瘍、乳癌、頚動脈小体腫瘍、子宮頚癌、軟骨肉
腫、脊索腫、嫌色素性腎細胞癌、明細胞癌腫、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚良性線維性組織
球腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、脳室上衣細胞腫、ユーイング腫瘍、骨外性粘液性軟骨
肉腫、線維形成不全骨、線維性骨形成異常、胆嚢または胆管癌、胃癌、妊娠性絨毛性疾患
、生殖細胞腫瘍、頭頚部癌、肝細胞癌、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、白血病、脂
肪腫/良性脂肪性腫瘍、脂肪肉腫/悪性脂肪性腫瘍、肝臓癌、リンパ腫、肺癌、髄芽細胞
腫、黒色腫、髄膜腫、多発性内分泌腺腫症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、神経芽腫
、神経内分泌腫瘍、卵巣癌、膵臓癌、甲状腺乳頭癌、副甲状腺腫瘍、小児癌、末梢神経鞘
腫瘍、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、前立腺癌、後部ブドウ膜黒色腫、稀な血液疾患、転移性
腎臓癌、ラブドイド腫瘍、横紋筋肉腫、肉腫、皮膚癌、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌、
胃癌、滑膜肉腫、精巣癌、胸腺癌、胸腺腫、転移性甲状腺癌および子宮癌の細胞からなる
群から選択される癌細胞の存在を特徴とすることを特徴とする上記の使用に関する。
または免疫反応性フラグメントまたは二重親和性再標的化試薬(DART(商標))のい
ずれかの使用に関する。本発明はさらに、癌が副腎腫瘍、AIDS関連癌、胞状軟部肉腫
、星状細胞系腫瘍、膀胱癌、骨癌、脳および脊髄癌、転移性脳腫瘍、乳癌、頚動脈小体腫
瘍、子宮頚癌、軟骨肉腫、脊索腫、嫌色素性腎細胞癌、明細胞癌腫、結腸癌、結腸直腸癌
、皮膚良性線維性組織球腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、脳室上衣細胞腫、ユーイング腫
瘍、骨外性粘液性軟骨肉腫、線維形成不全骨、線維性骨形成異常、胆嚢または胆管癌、胃
癌、妊娠性絨毛性疾患、生殖細胞腫瘍、頭頚部癌、肝細胞癌、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫
、腎臓癌、白血病、脂肪腫/良性脂肪性腫瘍、脂肪肉腫/悪性脂肪性腫瘍、肝臓癌、リン
パ腫、肺癌、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、多発性内分泌腺腫症、多発性骨髄腫、骨髄異
形成症候群、神経芽腫、神経内分泌腫瘍、卵巣癌、膵臓癌、甲状腺乳頭癌、副甲状腺腫瘍
、小児癌、末梢神経鞘腫瘍、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、前立腺癌、後部ブドウ膜黒色腫、
稀な血液疾患、転移性腎臓癌、ラブドイド腫瘍、横紋筋肉腫、肉腫、皮膚癌、軟部組織肉
腫、扁平上皮細胞癌、胃癌、滑膜肉腫、精巣癌、胸腺癌、胸腺腫、転移性甲状腺癌および
子宮癌の細胞からなる群から選択される癌細胞の存在を特徴とすることを特徴とするこの
ような使用に関する。
らなる群から選択される1以上の付加的癌療法の投与をさらに含むことを特徴とする上記
の使用に関する。
本件出願は、下記の[項目1]〜[項目32]の発明を提供する。
[項目1]
B7−H3の細胞外ドメインと特異的に結合する可変ドメインを含み、該B7−H3と
の結合に関して抗体:BRCA69D、BRCA84DまたはPRCA157のいずれか
と競合する単離された抗体、またはその免疫反応性フラグメント。
[項目2]
(A)BRCA69Dの軽鎖のCDR1(配列番号21)、CDR2(配列番号23)お
よびCDR3(配列番号25)と、BRCA69Dの重鎖のCDR1(配列番号29)、C
DR2(配列番号31)およびCDR3(配列番号33);
(B)BRCA84Dの軽鎖のCDR1(配列番号5)、CDR2(配列番号7)および
CDR3(配列番号9)と、BRCA84Dの重鎖のCDR1(配列番号13)、CDR2
(配列番号15)およびCDR3(配列番号17);または
(C)PRCA157の軽鎖のCDR1(配列番号37)、CDR2(配列番号39)お
よびCDR3(配列番号41)と、PRCA157の重鎖のCDR1(配列番号45)、C
DR2(配列番号47)およびCDR3(配列番号49)
を含む可変ドメインを含む、前記項目1に記載の単離された抗体、またはその免疫反応性
フラグメント。
[項目3]
癌細胞の表面で内因的に発現されたB7−H3と結合する、前記項目1又は2に記載の
単離された抗体、またはその免疫反応性フラグメント。
[項目4]
癌細胞の表面で発現されたB7−H3と結合した際に内部移行を受けるB7−H3と結
合する、前記項1又は2に記載の単離された抗体、またはその免疫反応性フラグメント。
[項目5]
ヒト化モノクローナル抗体である、前記項目1ないし4のいずれか一項に記載の単離さ
れた抗体、またはその免疫反応性フラグメント。
[項目6]
変異型ヒトIgG1 Fc領域を含む改変抗体であり、前記変異型ヒトIgG1 Fc
領域が前記抗体の親のFc領域に関して少なくとも1つのアミノ酸改変を含み、前記アミ
ノ酸改変が、FcγRとの結合に関する該変異型Fc領域の親和性または結合力を変更す
るアミノ酸改変を含み、その結果、前記改変抗体が前記親抗体に関してエフェクター機能
の増強を示す、項目1ないし5のいずれか一項に記載の単離された抗体。
[項目7]
前記Fc領域改変が、
(A)
(1)F243L;
(2)D270E;
(3)R292P;
(4)S298N;
(5)Y300L;
(6)V305I;
(7)A330V;および
(8)P396L
からなる群から選択される少なくとも1つの置換;
(B)
(1)F243LとP396L;
(2)F243LとR292P;および
(3)R292PとV305I
からなる群から選択される少なくとも1つの、2つのアミノ酸残基の置換;
(C)
(1)F243LとR292PとY300L;
(2)F243LとR292PとV305I;
(3)F243LとR292PとP396L;および
(4)R292PとV305IとP396L
からなる群から選択される少なくとも1つの、3つのアミノ酸残基の置換;
(D)
(1)F243LとR292PとY300LとP396L;および
(2)F243LとR292PとV305IとP396L
からなる群から選択される少なくとも1つの、4つのアミノ酸残基の置換;または
(E)少なくとも、5つのアミノ酸残基:F243LとR292PとY300LとV3
05IとP396の置換
を含む、前記項目6に記載の抗体。
[項目8]
(A)F243LとR292PとY300L;
(B)L235VとF243LとR292PとY300LとP396L;または
(C)F243LとR292PとY300LとV305IとP396L
の置換を含む、前記項目7に記載の抗体。
[項目9]
(A)BRCA84Dの軽鎖のCDR1(配列番号5)、CDR2(配列番号7)および
CDR3(配列番号9)と、BRCA84Dの重鎖のCDR1(配列番号13)、CDR2
(配列番号15)およびCDR3(配列番号17)とを含む可変ドメイン、ならびに
(B)置換:L235V、F243L、R292P、Y300LおよびP396Lを含
むFc領域改変
を含む、前記項目8に記載の抗体。
[項目10]
キメラ抗体である、前記項目9に記載の抗体。
[項目11]
ヒト化抗体である、前記項目9に記載の抗体。
[項目12]
(A)hBRCA84D−2 VLの前記アミノ酸配列(配列番号89)を有する可変
軽鎖と、
(B)hBRCA84D−2 VHの前記アミノ酸配列(配列番号99)を有する可変
重鎖と、
(C)置換:L235V、F243L、R292P、Y300LおよびP396Lを有
するFc領域
とを含む、前記項目1に記載の単離された抗体、またはその免疫反応性フラグメント。
[項目13]
B7−H3の細胞外ドメインと特異的に結合し、前記B7−H3との結合に関して抗体
:BRCA69D、BRCA84DまたはPRCA157のいずれかと競合するモノクロ
ーナル抗体を分泌するハイブリドーマ。
[項目14]
項目1ないし12のいずれか一項に記載の前記単離された抗体、または項目1〜5のい
ずれか一項に記載の前記免疫反応性フラグメントをコードする核酸分子。
[項目15]
(A)B7−H3との結合に特異的な免疫グロブリンVLエピトープ結合ドメイン、お
よびB7−H3以外の分子との結合に特異的なVHエピトープ結合ドメインを含む、ポリ
ペプチド鎖Iと、
(B)B7−H3との結合に特異的な免疫グロブリンVHエピトープ結合ドメイン、お
よび前記B7−H3以外の分子との結合に特異的なVLエピトープ結合ドメインを含む、
ポリペプチド鎖II
とを含み、前記ポリペプチド鎖IとIIがともに会合して、B7−H3および前記B7−
H3以外の分子と結合可能な機能的エピトープ結合ドメインを形成する、二重親和性再標
的化試薬。
[項目16]
前記二重親和性再標的化試薬が結合し得る前記B7−H3以外の分子がハプテンである
、項目15に記載の二重親和性再標的化試薬。
[項目17]
前記ハプテンがフルオレセインイソチオシアネートである、項目16に記載の二重親和
性再標的化試薬。
[項目18]
前記二重親和性再標的化試薬が結合し得る前記B7−H3以外の分子がT細胞受容体ま
たはNKG2D受容体である、項目15に記載の二重親和性再標的化試薬。
[項目19]
前記二重親和性再標的化試薬が結合し得る前記B7−H3以外の分子が腫瘍関連抗原で
ある、項目15に記載の二重親和性再標的化試薬。
[項目20]
前記腫瘍関連抗原がA33;ADAM−9;ALCAM;BAGE;β−カテニン;C
A125;カルボキシペプチダーゼM;CD103;CD19;CD20;CD22;C
D23;CD25;CD27;CD28;CD36;CD40/CD154;CD45;
CD46;CD5;CD56;CD79a/CD79b;CDK4;CEA;CTLA4
;サイトケラチン8;EGF−R;EphA2;ErbB1;ErbB3;ErbB4;
GAGE−1;GAGE−2;GD2/GD3/GM2;gp100;HER−2/ne
u;ヒト乳頭腫ウイルス−E6;ヒト乳頭腫ウイルス−E7;インテグリンα−V−Β−
6;JAM−3;KID3;KID31;KSA(17−1A);LUCA−2;MAG
E−1;MAGE−3;MART;MUC−1;MUM−1;N−アセチルグルコサミニ
ルトランスフェラーゼ;オンコスタチンM;p15;PIPA;PSA;PSMA;RO
R1;sTn;TNF−β受容体;TNF−α受容体;TNF−γ受容体;トランスフェ
リン受容体;およびVEGF受容体からなる群から選択される、項目19に記載の二重親
和性再標的化試薬。
[項目21]
項目15ないし20のいずれか一項に記載の前記二重親和性再標的化試薬のポリペプチ
ド鎖をコードする核酸分子。
[項目22]
(i)治療上有効な量の項目1〜12のいずれか一項に記載の前記単離された抗体、ま
たは項目1〜5のいずれか一項に記載の前記免疫反応性フラグメント、または項目15〜
20のいずれか一項に記載の前記二重親和性再標的化試薬と、(ii)薬学上許容される
担体とを含む、医薬組成物。
[項目23]
前記抗体が、
(A)BRCA84Dの軽鎖のCDR1(配列番号5)、CDR2(配列番号7)および
CDR3(配列番号9)と、BRCA84Dの重鎖のCDR1(配列番号13)、CDR2
(配列番号15)およびCDR3(配列番号17)とを含む可変ドメイン、ならびに
(B)置換:L235V、F243L、R292P、Y300LおよびP396Lを含
むFc領域改変を含むヒト化抗体である、項目22に記載の医薬組成物。
[項目24]
前記抗体が、
(A)hBRCA84D−2 VLの前記アミノ酸配列(配列番号89)を有する可変
軽鎖と、
(B)hBRCA84D−2 VHの前記アミノ酸配列(配列番号99)を有する可変
重鎖と、
(C)置換:L235V、F243L、R292P、Y300LおよびP396Lを有
するFc領域
とを含むヒト化抗体である、項目22に記載の医薬組成物。
[項目25]
1種以上の付加的抗癌薬をさらに含む、項目22ないし24のいずれか一項に記載の医
薬組成物。
[項目26]
前記付加的抗癌薬が化学療法薬、放射線療法薬、ホルモン療法薬、毒素または免疫療法
薬である、項目25に記載の医薬組成物。
[項目27]
前記付加的抗癌薬がタキサン、メイタンシノイド、オーリスタチン、カリケアマイシン
、アントラサイクリン、CC−1065類似体、ドセタキセル、カテプシン、リシン、ゲ
ロニン、シュードモナス外毒素、ジフテリア毒素、RNアーゼおよび有毒放射性同位元素
からなる群から選択される毒素である、項目26に記載の医薬組成物。
[項目28]
癌の診断における、項目1ないし12のいずれか一項に記載の前記単離された抗体、項
目1〜5のいずれか一項に記載の前記免疫反応性フラグメント、項目15〜20のいずれ
か一項に記載の前記二重親和性再標的化試薬、又は項目22〜27のいずれか一項に記載
の前記医薬組成物の使用であって、前記単離された抗体、免疫反応性フラグメント、二重
親和性再標的化試薬、又は医薬組成物が検出可能に標識されている、使用。
[項目29]
前記癌が、副腎腫瘍、AIDS関連癌、胞状軟部肉腫、星状細胞系腫瘍、膀胱癌、骨癌
、脳および脊髄癌、転移性脳腫瘍、乳癌、頚動脈小体腫瘍、子宮頚癌、軟骨肉腫、脊索腫
、嫌色素性腎細胞癌、明細胞癌腫、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚良性線維性組織球腫、線維
形成性小円形細胞腫瘍、脳室上衣細胞腫、ユーイング腫瘍、骨外性粘液性軟骨肉腫、線維
形成不全骨、線維性骨形成異常、胆嚢または胆管癌、胃癌、妊娠性絨毛性疾患、生殖細胞
腫瘍、頭頚部癌、肝細胞癌、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、白血病、脂肪腫/良性
脂肪性腫瘍、脂肪肉腫/悪性脂肪性腫瘍、肝臓癌、リンパ腫、肺癌、髄芽細胞腫、黒色腫
、髄膜腫、多発性内分泌腺腫症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、神経芽腫、神経内分
泌腫瘍、卵巣癌、膵臓癌、甲状腺乳頭癌、副甲状腺腫瘍、小児癌、末梢神経鞘腫瘍、褐色
細胞腫、下垂体腫瘍、前立腺癌、後部ブドウ膜黒色腫、稀な血液疾患、転移性腎臓癌、ラ
ブドイド腫瘍、横紋筋肉腫、肉腫、皮膚癌、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌、胃癌、滑膜
肉腫、精巣癌、胸腺癌、胸腺腫、転移性甲状腺癌および子宮癌の細胞からなる群から選択
される癌細胞の存在を特徴とする、項目28に記載の使用。
[項目30]
患者の癌治療のための薬剤の製造における、項目1ないし12のいずれか一項に記載の
前記単離された抗体、または項目1ないし5のいずれか一項に記載の前記免疫反応性フラ
グメント、または項目15ないし20のいずれか一項に記載の前記二重親和性再標的化試
薬、または項目22ないし27のいずれか一項に記載の前記医薬組成物の使用。
[項目31]
前記癌が、副腎腫瘍、AIDS関連癌、胞状軟部肉腫、星状細胞系腫瘍、膀胱癌、骨癌
、脳および脊髄癌、転移性脳腫瘍、乳癌、頚動脈小体腫瘍、子宮頚癌、軟骨肉腫、脊索腫
、嫌色素性腎細胞癌、明細胞癌腫、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚良性線維性組織球腫、線維
形成性小円形細胞腫瘍、脳室上衣細胞腫、ユーイング腫瘍、骨外性粘液性軟骨肉腫、線維
形成不全骨、線維性骨形成異常、胆嚢または胆管癌、胃癌、妊娠性絨毛性疾患、生殖細胞
腫瘍、頭頚部癌、肝細胞性癌腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、白血病、脂肪腫/
良性脂肪性腫瘍、脂肪肉腫/悪性脂肪性腫瘍、肝臓癌、リンパ腫、肺癌、髄芽細胞腫、黒
色腫、髄膜腫、多発性内分泌腺腫症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、神経芽腫、神経
内分泌腫瘍、卵巣癌、膵臓癌、甲状腺乳頭癌、副甲状腺腫瘍、小児癌、末梢神経鞘腫瘍、
褐色細胞腫、下垂体腫瘍、前立腺癌、後部ブドウ膜黒色腫、稀な血液疾患、転移性腎臓癌
、ラブドイド腫瘍、横紋筋肉腫、肉腫、皮膚癌、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌、胃癌、
滑膜肉腫、精巣癌、胸腺癌、胸腺腫、転移性甲状腺癌および子宮癌の細胞からなる群から
選択される癌細胞の存在を特徴とする、項目29ないし30のいずれか一項に記載の使用
。
[項目32]
化学療法、免疫療法、放射線療法、ホルモン療法および手術からなる群から選択される
1以上の付加的癌療法の投与をさらに含む、項目29ないし31のいずれか一項に記載の
使用。
びそれらのフラグメント、ならびに特に癌および炎症の治療におけるそれらの使用に関す
る。よって、本発明は特に、様々なヒト癌に関連する癌細胞に対する免疫系の活性化を媒
介し得る、より好ましくは増強し得る、ヒト化B7−H3反応性抗体およびそれらの免疫
反応性フラグメントに関する。
本発明の実施は、特に断りのない限り、当業者の技術の範囲内である分子生物学(組換
え技術を含む)、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学の従来の技術を使用する。
このような技術はMolecular Cloning: A Laboratory Manual, Third Edition (Sambrook
et al. Eds., 2001) Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY; Oligonucleo
tide Synthesis: Methods and Applications (Methods in Molecular Biology), Herdewi
jn, P., Ed., Humana Press, Totowa, NJ; Oligonucleotide Synthesis (Gait, M.J., Ed
., 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press, Totowa, NJ; Cell Biology:
A Laboratory Notebook (Cellis, J.E., Ed., 1998) Academic Press, New York, NY; An
imal Cell Culture (Freshney, R.I., Ed., 1987); Introduction to Cell and Tissue C
ulture (Mather, J.P. and Roberts, P.E., Eds., 1998) Plenum Press, New York, NY;
Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (Doyle, A. et al., Eds., 1993-8)
John Wiley and Sons, Hoboken, NJ; Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.) N
ew York, NY; Weir’s Handbook of Experimental Immunology (Herzenberg, L.A. et al
. Eds. 1997) Wiley-Blackwell Publishers, New York, NY; Gene Transfer Vectors for
Mammalian Cells (Miller, J.M. et al. Eds., 1987) Cold Spring Harbor Press, Cold
Spring Harbor, NY; Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel, F.M. et al.
, Eds., 1987) Greene Pub. Associates, New York, NY; PCR: The Polymerase Chain Re
action, (Mullis, K. et al., Eds., 1994) Birkhauser, Boston MA; Current Protocols
in Immunology (Coligan, J.E. et al., eds., 1991) John Wiley and Sons, Hoboken,
NJ; Short Protocols in Molecular Biology (John Wiley and Sons, 1999) Hoboken, NJ
; Immunobiology 7 (Janeway, C.A. et al. 2007) Garland Science, London, UK; Antib
odies (P. Finch, 1997) Stride Publications, Devoran, UK; Antibodies: A Practical
Approach (D. Catty., ed., 1989) Oxford University Press, USA, New York NY); Mon
oclonal Antibodies: A Practical Approach (Shepherd, P. et al. Eds., 2000) Oxford
University Press, USA, New York NY; Using Antibodies: A Laboratory Manual (Harl
ow, E. et al. Eds., 1998) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbo
r, NY; The Antibodies (Zanetti, M. et al. Eds. 1995) Harwood Academic Publishers
, London, UK);およびDeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles & Practi
ce of Oncology, Eighth Edition, DeVita, V. et al. Eds. 2008, Lippincott Williams
& Wilkins, Philadelphia, PAなどの文献に十分に記載されている。
本明細書において、「B7−H3」とは、CD276としても知られるIg様ドメイン
を有するI型膜タンパク質である、ヒトB7ファミリータンパク質のメンバーを意味する
。「2Ig−B7−H3」とは、Ig様ドメインを2つだけ含むB7−H3を表し;「4
Ig−B7−H3」とは、4つのIg様ドメインを含むB7−H3を表す(Sun, M. et a
l. (2002) “Characterization of Mouse and Human B7-H3 Genes,” J. Immunol. 168:6
294-6297; Steinberger et al. (2004), “Molecular Characterization Of Human 4Ig-B
7-H3, A Member Of The B7 Family With Four Ig-Like Domains,” J. Immunol. 2004, 1
72(4):2352-2359およびCastriconi et al. (2004) “Identification Of 4Ig-B7-H3 As A
Neuroblastoma-Associated Molecule That Exerts A Protective Role From An NK Cell
-Mediated Lysis,” Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 101(34):12640-12645参照)。抗
原「TES7」(国際公開第2008/066691号)は、4Ig−B7−H3と共有
する特性の抗原である。よって、TES7と特異的に結合する抗体は、4Ig−B7−H
3と結合する。TES7抗原は2以上の異なるエピトープを持つ場合もあり、エピトープ
は非線形である場合もある。いくつかの抗B7−H3抗体は非線形エピトープ(4Ig−
B7−H3アイソフォームにのみ存在するいくつかのものを含む)と結合することが知ら
れている。現在のところ、TES7はある種の癌細胞で、それらの対応する正常な組織に
比べて過剰発現される可能性があると考えられている。
明の範囲に明確に含まれる。これらのアゴニスト、アンタゴニストおよびモジュレーター
は、B7−H3の1以上の抗原決定基部位を含むか、このような部位のフラグメント、こ
のような部位の変異体、もしくはこのような部位のペプチドミメティクスの1以上を含む
ポリペプチドである。これらのアゴニスト、アンタゴニストおよびB7−H37モジュレ
ーター化合物は直鎖または環状形態で提供され、場合により、自然界には一般に見られな
い少なくとも1つのアミノ酸残基、または少なくとも1つのアミド同配体を含む。これら
の化合物はグリコシル化されていてもよい。
7−H3とその天然リガンドまたは抗B7−H3抗体の間の相互作用を攪乱または遮断す
ることができる化合物;(2)ヒトB7−H3およびその天然リガンドまたは抗B7−H
3抗体と結合することができる化合物;(3)ヒトB7−H3およびその天然リガンドま
たは抗B7−H3抗体と結合することができる抗体の作製に使用可能な抗原部位を含む化
合物;(4)ヒトB7−H3およびその天然リガンドまたは抗B7−H3抗体と結合する
ことができる抗体のスクリーニングに使用可能な抗原部位を含む化合物;(5)ヒトB7
−H3とその天然リガンドまたは抗B7−H3抗体の間の相互作用を攪乱または遮断する
ことができる抗体の作製に使用可能な抗原部位を含む化合物;(6)ヒトB7−H3とそ
の天然リガンドまたは抗B7−H3抗体の間の相互作用を攪乱または遮断することができ
る抗体のスクリーニングに使用可能な抗原部位を含む化合物として定義される。B7−H
3モジュレーターは、それらの活性がT細胞の活性化を促進するか、T細胞の活性化を阻
害するかによってそれぞれ「B7−H3アゴニスト」または「B7−H3アンタゴニスト
」となり得る。
B7−H3ペプチドアンタゴニスト、ペプチドミメティクス、および小分子、抗B7−H
3抗体および免疫グロブリン変異体、ヒトB7−H3のアミノ酸変異体(アミノ酸置換、
欠失および付加変異体を含む)、またはその任意の組合せ、およびキメラ免疫グロブリン
を含む。本発明のB7−H3アゴニスト、アンタゴニストおよびモジュレーターは、ヒト
B7−H3の、その天然リガンドまたは抗B7−H3抗体との結合に関与するB7−H3
ドメインの同定に基づく。よって、本発明は、ヒトB7−H3の1以上の抗B7−H3結
合ドメインを2つ持つまたは模倣する分子構造を有するB7−H3アゴニスト、アンタゴ
ニストおよびモジュレーターを提供する。
またはその任意の組合せを含む、ヒトB7−H3のアミノ酸変異体を表す。この定義はヒ
トB7−H3/非ヒトキメラなどのキメラ分子および他のハイブリッド分子を包含する。
また、この定義には前記分子の変異体またはハイブリッド領域を含むB7−H3変異体分
子の任意のフラグメントも含まれる。
1つの抗原認識部位を介して、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどの
ような標的と特異的に結合することができる免疫グロブリン分子である。本明細書におい
て、この用語は、完全なポリクローナルまたはモノクローナル抗体だけでなく、そのフラ
グメント(Fab、Fab’、F(ab’)2 Fv)、一本鎖(ScFv)、その変異
体、天然変異体、抗体部分を、必要な特異性の抗原認識部位とともに含む融合タンパク質
、ヒト化抗体、キメラ抗体、「BiTE(登録商標)」、「DART(商標)」分子およ
び必要な特異性の抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の他の任意の改変構成も包含す
る。
、1つはT細胞抗原と結合し、もう1つは標的の表面に存在する抗原と結合する、2つの
抗原結合ドメインを有する単一のポリペプチド鎖分子を意味する(国際公開第05/06
1547号; Baeuerle, P et al. (2008) “BiTE(登録商標): A New Class Of Antibod
ies That Recruit T Cells,” Drugs of the Future 33: 137-147; Bargou, et al. 2008
) “Tumor Regression in Cancer Patients by Very Low Doses of a T Cell-Engaging A
ntibody,” Science 321: 974-977)。
介して)会合して同じまたは異なるエピトープを認識し得る少なくとも2つのエピトープ
結合部位を形成する、少なくとも2つのポリペプチドを含む免疫グロブリン分子を意味す
る。DART(商標)のこれらの各ポリペプチドは免疫グロブリン軽鎖可変領域と免疫グ
ロブリン重鎖可変領域を含むが、これらの領域は相互作用してエピトープ結合部位を形成
しない。そうではなく、DART(商標)ポリペプチド鎖の一方(例えば、第1)の免疫
グロブリン重鎖可変領域は、異なる(例えば、第2の)DART(商標)ポリペプチド鎖
の免疫グロブリン軽鎖可変領域と相互作用してエピトープ結合部位を形成する。同様に、
DART(商標)ポリペプチド鎖の一方(例えば、第1)の免疫グロブリン軽鎖可変領域
は、異なる(例えば、第2の)DART(商標)ポリペプチド鎖の免疫グロブリン重鎖可
変領域と相互作用してエピトープ結合部位を形成する。DART(商標)は単一特異性、
二重特異性、三重特異性などであり得、従って、1つ、2つ、3つまたはそれを越える異
なるエピトープ(同じ抗原のものであっても異なる抗原のものであってもよい)と同時に
結合することができる。DART(商標)はさらに一価、二価、三価、四価、五価、六価
などであり得、従って、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つまたはそれを越える分子と
同時に結合することができる。DART(商標)のこれらの2つの特徴(すなわち、特異
性の程度と価数を合わせて、例えば、四価の(すなわち、4組のエピトープと結合するこ
とができる)二重特異性(すなわち、2種類のエピトープと結合することができる)抗体
などを作製することができる。DART(商標)分子は国際公開第2006/11366
5号、同第2008/157379号および同第2010/080538号に開示されて
いる。
選択的結合に関与するアミノ酸(天然型および非天然型)を含む。モノクローナル抗体は
特異性が高く、単一の抗原部位に向けられる。「モノクローナル抗体」は、完全なモノク
ローナル抗体および全長モノクローナル抗体だけではなく、そのフラグメント(Fab、
Fab’、F(ab’)2 Fvなど)、一本鎖(ScFv)、その変異体、抗体部分を
含む融合タンパク質、ヒト化モノクローナル抗体、キメラモノクローナル抗体、ならびに
必要な特異性の抗原認識部位およびある抗原と結合する能力を含む免疫グロブリン分子の
他の任意の改変構成も包含する。抗体の供給源または抗体が作製される方法(例えば、ハ
イブリドーマ、ファージ選択、組換え発現、トランスジェニック動物などによる)に関し
て制限はない。この用語は、「抗体」の定義として上記された完全な免疫グロブリンなら
びにそのフラグメントなどを含む。
ンに由来する抗原結合部位と、ヒト免疫グロブリンの構造および/または配列に基づくそ
の分子の残りの免疫グロブリン構造を有するキメラ分子を意味する。この抗原結合部位は
、定常ドメインに融合された完全可変ドメインか、または可変ドメイン内の適当なフレー
ムワーク領域にグラフトされた相補性決定領域(CDR)のみかのいずれかを含み得る。
抗原結合部位は野生型であっても、または1以上のアミノ酸置換により改変されていても
よい。これによりヒト個体における免疫原としての定常領域は除去されるが、外来可変領
域に対する免疫応答の可能性は残る(LoBuglio, A.F. et al. (1989) “Mouse/Human Chim
eric Monoclonal Antibody In Man: Kinetics And Immune Response,” Proc. Natl. Aca
d. Sci. (U.S.A.) 86:4220-4224)。別のアプローチでは、ヒト由来定常領域を提供するだ
けでなく、その上に可変領域を改変してヒト型にできる限り近く再成形することに焦点を
当てる。重鎖および軽鎖の可変領域は3つの相補性決定領域(CDR)を含み、これらの
相補性決定領域は所与の種において比較的保存されており、CDRの足場を提供すると思
われる4つのフレームワーク領域(FR)が隣接することが知られている。非ヒト抗体が
特定の抗原に対して作製される場合、可変領域は、非ヒト抗体由来のCDRを、改変され
るヒト抗体に存在するFRにグラフトすることによって「再形成」または「ヒト化」する
ことができる。様々な抗体に対するこのアプローチの適用はSato, K. et al. (1993) Can
cer Res 53:851-856. Riechmann, L. et al. (1988) “Reshaping Human Antibodies for
Therapy,” Nature 332:323-327; Verhoeyen, M. et al. (1988) “Reshaping Human An
tibodies: Grafting An Antilysozyme Activity,” Science 239:1534-1536; Kettleboro
ugh, C. A. et al. (1991) “Humanization Of A Mouse Monoclonal Antibody By CDR-Gr
afting: The Importance Of Framework Residues On Loop Conformation,” Protein Eng
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tibodies With HIV-Neutralizing Activity,” Human Antibodies Hybridoma 2:124-134;
Gorman, S. D. et al. (1991) “Reshaping A Therapeutic CD4 Antibody,” Proc. Nat
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in vivo,” Bio/Technology 9:266-271; Co, M. S. et al. (1991) “Humanized Antibod
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r, P. et al. (1992) “Humanization Of An Anti-p185her2 Antibody For Human Cancer
Therapy,” Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 89:4285-4289;およびCo, M.S. et al. (
1992) “Chimeric And Humanized Antibodies With Specificity For The CD33 Antigen,
” J. Immunol. 148:1149-1154により報告されている。いくつかの実施形態では、ヒト化
抗体は全てのCDR配列を保持している(例えば、マウス抗体由来の6つのCDRを全て
含むヒト化マウス抗体)。他の実施形態では、ヒト化抗体は、元の抗体に対して変更され
た1以上(1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ)のCDRを有し、これらはまた元の抗
体の1以上のCDRに「由来する」1以上のCDRとも呼ばれる。
と、より高頻度に、より迅速に、より長い期間、かつ/またはより大きな親和性で反応ま
たは会合するならば、それは別の分子の領域(すなわちエピトープ)と「特異的に」結合
すると言われる。例えば、B7−H3エピトープと特異的に結合する抗体は、それが他の
B7−H3エピトープまたは非B7−H3エピトープと結合するよりも、このB7−H3
エピトープとより大きな親和性、結合力で、より迅速に、かつ/またはより長い期間結合
する抗体である。この定義を読めば、例えば、第1の標的と特異的に結合する抗体(また
は部分もしくはエピトープ)は第2の標的と特異的にまたは優先的に結合してもしなくて
もよいということも理解される。従って、「特異的結合」は排他的結合を(含み得るが)
必ずしも必要としない。必ずしもではないが、一般に、結合という場合には「特異的」結
合を意味する。
する」という場合の「免疫学的に活性」とは、抗体(例えば、抗B7−H3抗体)の、種
々の条件下(例えば、エピトープが還元および変性条件を受けた後)でエピトープと結合
する能力を意味する。
のではないが、B7−H3(および特に、限定されるものではないが腎臓、前立腺または
肺癌細胞を含む癌細胞の表面で発現されるB7−H3分子)と特異的に結合する能力;既
知の抗B7−H3抗体とB7−H3との優先的結合を競合的に阻害する能力(元の抗体が
優先的に結合する、同じB7−H3エピトープと優先的に結合する能力を含む);in vit
roまたはin vivoにおいて生細胞の表面に露出しているB7−H3の部分と結合する能力
;限定されるものではないが、前立腺、肺または腎臓癌細胞などの生癌細胞の表面に露出
しているB7−H3の部分と結合する能力;それらの表面でB7−H3を発現する癌性細
胞(腎臓、前立腺または肺癌細胞)に化学療法薬を送達する能力;および/またはそれら
の表面にB7−H3を発現する癌細胞に治療薬または検出可能なマーカーを送達する能力
の1以上が含まれる。本明細書に述べられるように、本発明のポリペプチド(抗体を含む
)はこれらの特徴のいずれか1以上を持ち得る。
3抗体と関連する1以上の生体機能(例えば、結合特異性)を有する抗体またはポリペプ
チドを意味する。
する。限定されない例として、単純または複雑な有機または無機分子、ペプチド、タンパ
ク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体フラグメント、ビタミン誘導体、炭
水化物、毒素または化学療法化合物が含まれる。例えば、小分子およびオリゴマー(例え
ば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド)、ならびに種々のコア構造に基づく合成
有機化合物など、種々の化合物が合成可能である。さらに、植物または動物抽出物などの
ように種々の天然源がスクリーニングのための化合物を提供することができる。
る。本明細書において、薬剤は、その分子とその天然結合相手または既知の抗体との会合
に関与する特定のアミノ酸またはその他の化学部分に関して事前の考察および知見なしに
薬剤が選択される場合にランダムに選択されると言われる。ランダム選択される薬剤の一
例が、化学ライブラリーまたはペプチドコンビナトリアルライブラリーの使用およびスク
リーニングによって同定される薬剤である。
るそのコンフォメーションを考慮して非ランダムに選択される場合に合理的に選択される
、または設計されると言われる。抗B7−H3薬剤に関して、現在のところ、B7−H3
上には抗体が生成され得るエピトープが少なくとも3つあり、従って、B7−H3/抗B
7−H3の相互作用を遮断する薬剤の作用部位は少なくとも3つであると考えられている
。本発明はまた、B7−H3とその天然結合相手の間の相互作用部位で作用する薬剤を包
含するが、現在既知のものであれ以後同定されるものであれ、その他のリガンドおよびそ
れらの活性B7−H3相互作用部位も本発明の範囲内に包含される。薬剤はランダムに選
択することもできるし、または受容体/リガンドおよび/またはB7−H3/抗B7−H
3抗体複合体の染色部位を構成するペプチド配列を用いることにより合理的に設計するこ
ともできる。例えば、合理的に選択されたペプチド薬剤は、そのアミノ酸配列がB7−H
3上に見られるエピトープと同一であるペプチドであってもよく、それはその天然環境で
生細胞の表面に露出しているからである。このような薬剤は、抗B7−H3抗体とB7−
H3との会合、または所望によりB7−H3とその天然リガンドとの会合を、抗B7−H
3抗体または天然リガンドと結合することによって還元または遮断する。
ばフィコエリトリン(PE)またはフルオレセインイソチオシアネート(フルオロイソチ
オシアネートまたはFITCとしても知られる))などの検出可能な物質と抗体とのカッ
プリング(すなわち、物理的結合)による抗体の直接標識、ならびに検出可能な物質との
反応によるプローブまたは抗体の直接標識を包含するものとする。
の共有結合的および非共有結合的付着または結合を含む。抗体は直接的結合または共通の
プラットフォームへの付着による間接的結合によって薬剤(例えば、化学療法薬)と会合
させることができ、その結果、抗体は抗体が結合する癌性細胞へと薬剤の局在を導き、そ
こではこの抗体と薬剤は生理学的条件下では実質的に解離せず、これにより薬剤は抗体が
結合する同じ癌性細胞を標的としないか、または薬剤の効力が低下しない。
たはモニタリングアッセイにおいて使用可能である。この定義には、唾液、血液および生
物起源のその他の液体サンプル、固体組織サンプル、例えば、生検または組織培養物また
はそれに由来する細胞、およびその後代、例えば、癌を有する疑いのある個体から採取さ
れた組織サンプルから得られた細胞(好ましい実施形態では卵巣、肺、前立腺、膵臓、結
腸および乳房組織由来)が包含される。この定義にはまた、それらの獲得後に、例えば試
薬による処置、可溶化、またはタンパク質もしくはポリヌクレオチドなどのある特定の成
分の富化、または切片化目的での半固体または固体マトリックスへの包理といった何らか
の方法で操作されたサンプルも含まれる。「生体サンプル」には臨床サンプルが包含され
、また、培養細胞、細胞上清、細胞溶解液、血清、血漿、体液および組織サンプルも含ま
れる。
エントであり得る、またはレシピエントであった個々の細胞または細胞培養物を含む。宿
主細胞は単一の宿主細胞の後代を含み、この後代は、自然的、偶発的または意図的突然変
異のために元の親細胞と(形態またはゲノムDNA相補物が)必ずしも完全に同一でなく
てもよい。宿主細胞には、in vivoにおいて本発明のポリヌクレオチドでトランスフェク
トされた細胞が含まれる。
する、遅滞させる、安定化する、および/または延期することを意味する。この遅延は、
癌の履歴および/または治療される個体によって時間の長さが異なり得る。当業者には明
らかなように、十分なまたは有意な遅延は実質的に、個体が転移を発生しない予防を包含
する。
のではないが、腫瘍サイズの縮小(癌に関しては、例えば、乳癌または前立腺癌)、癌性
細胞増殖の遅滞、転移発生の遅延、その疾病から起こる症状の軽減、疾病罹患者の生活の
質の向上、疾病の治療に必要な他の投薬量の低減、標的化および/または内部移行を介す
るものなどの他の投薬の効果の増強、疾病進行の遅延、および/または個体の生存期間の
延長といった臨床結果を含む、有益または望まれる結果を果たすのに十分な量である。有
効量は1回以上の投与で投与することができる。本発明の目的では、有効量の薬物、化合
物または医薬組成物は直接的または間接的に癌性細胞の増殖を低減する(または癌性細胞
を破壊する)、および癌性細胞の転移の発生または増殖を低減し、かつ/または遅延させ
るのに十分な量である。いくつかの実施形態では、薬物、化合物または医薬組成物の有効
量は、別の薬物、化合物または医薬組成物と組み合わせて達成されても、そうでなくても
よい。よって、「有効量」は、1以上の化学療法薬の投与に関して考えてもよいし、1以
上の他の薬剤と組み合わせて所望の結果が達成され得るまたは達成される場合には、単一
の薬剤が有効量で与えられると考えられる。個体によって要求が異なっても、各成分の有
効量の至適範囲の決定は当業者の技術の範囲内である。典型的な用量は0.1〜100m
g/kg/体重を含む。好ましい用量は1〜100mg/kg/体重を含む。最も好まし
い用量は10〜100mg/kg/体重を含む。
剤、抗体、組成物または細胞などが、その元の供給源に本来存在する夾雑核酸分子、抗体
、薬剤、組成物または細胞などから実質的に分離されている場合に「単離」されていると
いう。
ではないが、ヒト、農用動物、競技動物、ペット、霊長類、マウスおよびラットが含まれ
る。最も好ましい実施形態では、個体とはヒトを表す。
語は、本明細書では、任意の長さのアミノ酸のポリマーを意味して互換的に用いられる。
ポリマーは直鎖であっても分岐していてもよく、改変アミノ酸を含んでもよく、非アミノ
酸が挿入されていてもよい。これらの用語はまた、自然に、または介入、例えば、ジスル
フィド結合の形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化もしくは他の任意の操
作、または標識成分とのコンジュゲーションなどの改変によって改変されたアミノ酸ポリ
マーを包含する。また、例えば、アミノ酸の1以上の類似体(例えば、非天然アミノ酸な
どを含む)、ならびに当技術分野で公知の他の改変を含むポリペプチドもこの定義に含ま
れる。本発明のポリペプチドは抗体に基づくことから、これらのポリペプチドは一本鎖ま
たは会合鎖として存在し得ると理解される。
ゴニストおよびモジュレーターのペプチドミメティクス(抗B7−H3抗体を含む)も包
含される。このようなペプチドミメティクスには、少なくとも1つのアミノ酸残基が、そ
のアミノ酸のD異性体またはアミノ酸Nアルキル化種など、自然界には一般に見られない
アミノ酸残基で置換されているペプチドが含まれる。他の実施形態では、ペプチドミメテ
ィクスは、B7−H3ペプチドアゴニスト、アンタゴニストまたはモジュレーターの少な
くとも1つのアミド結合(−C(=O)−NH−)をアミド同配体で置換することにより
構築される。好適なアミド同配体には、−CH2−NH−、−CH2−S−、−CH2−S
(O)−、−CH2−S(O)2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−(EまたはZ型)
、−C(=O)−CH2−、−CH(CN)−NH−、−C(OH)−CH2−および−O
−C(=O)−NH−が含まれる。アミド同配体での置換の好適な候補である、B7−H
3ペプチドアゴニスト、アンタゴニストまたはモジュレーター中のアミド結合には、B7
−H3ペプチドアゴニスト、アンタゴニストまたはモジュレーター処置の意図される被験
体の内因性エステラーゼまたはプロテアーゼにより加水分解され得る結合が含まれる。
含)、より好ましくは少なくとも90%純度、より好ましくは少なくとも95%純度、よ
り好ましくは少なくとも98%純度、より好ましくは少なくとも99%純度、最も好まし
くは99%を越える純度である材料を意味する。
例えば、癌性細胞に向けられる毒素は、癌性細胞に対して不利な、時には有害な作用を持
つ。毒素の例としては、限定されるものではないが、タキサン、メイタンシノイド、オー
リスタチン(例えば、モノメチルオーリスタチン(MMAE)、モノメチルオーリスタチ
ンF(MMAF)、オーリスタチンE(AE)など)(米国特許第5,208,020号
;同第5,416,064号;同第6,333,410号;同第6,340,701号;
同第6,372,738号;同第6,436,931号;同第6,441,163号;同
第6,596,757号;同第7,276,497号;同第7,585,857号;また
は同第7,851,432号に開示されているものなど);カリケアマイシン、アントラ
サイクリン(例えば、ドキソルビシン)、CC−1065類似体、ドセタキセル;カテプ
シンBまたはE;リシン、ゲロニン、シュードモナス外毒素、ジフテリア毒素、およびR
Nアーゼ;放射性標識抗体(例えば、チウキセタンコンジュゲートまたは有毒放射性同位
元素(例えば、90Y、131I、177Lu、186Re、188Re、211At、212Bi、213Bi
、225Acなど)標識体)が挙げられる。
または所望の臨床結果を含む、有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチを表す。
このような有益なまたは所望の臨床結果には、限定されるものではないが、下記:癌性細
胞または他の罹患細胞の増殖の軽減(または破壊)、癌に見られる癌性細胞の転移の軽減
、腫瘍サイズの縮小、その疾病から起こる症状の軽減、疾病罹患者の生活の質の向上、疾
病の治療に必要な他の投薬量の低減、疾病進行の遅延、および/または個体の生存期間の
延長のうち1以上が含まれる。
瘍、膀胱(扁平上皮癌および移行上皮癌)癌、骨癌(アダマンチノーマ、脈瘤性骨嚢胞、
骨軟骨腫、骨肉腫)、脳および脊髄癌、転移性脳腫瘍、乳癌、頚動脈小体腫瘍、子宮頚癌
、軟骨肉腫、脊索腫、嫌色素性腎細胞癌、明細胞癌腫、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚良性線
維性組織球腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、脳室上衣細胞腫、ユーイング腫瘍、骨外性粘
液性軟骨肉腫、線維形成不全骨、線維性骨形成異常、胆嚢または胆管癌、胃癌、妊娠性絨
毛性疾患、生殖細胞腫瘍、頭頚部癌、肝細胞癌、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌(腎
芽細胞腫、乳頭状腎細胞癌)、白血病、脂肪腫/良性脂肪性腫瘍、脂肪肉腫/悪性脂肪性
腫瘍、肝臓癌(肝芽細胞腫、肝細胞癌)、リンパ腫、肺癌、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫
、多発性内分泌腺腫症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、神経芽腫、神経内分泌腫瘍、
卵巣癌、膵臓癌、甲状腺乳頭癌、副甲状腺腫瘍、小児癌、末梢神経鞘腫瘍、褐色細胞腫、
下垂体腫瘍、前立腺癌、後部ブドウ膜黒色腫、稀な血液疾患、転移性腎臓癌、ラブドイド
腫瘍、横紋筋肉腫、肉腫、皮膚癌、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌、胃癌、滑膜肉腫、精
巣癌、胸腺癌、胸腺腫、転移性甲状腺癌および子宮癌(子宮頚癌、子宮内膜癌および平滑
筋腫)の細胞からなる群から選択される癌細胞の存在を特徴とする癌を包含するものとす
る。
モノクローナル抗体の作製方法は当技術分野で公知である。使用可能な1つの方法は、
Kohler, G. et al. (1975) “Continuous Cultures Of Fused Cells Secreting Antibody
Of Predefined Specificity,” Nature 256:495-497の方法またはその改変法である。典
型的には、モノクローナル抗体は、マウスなどの非ヒト種で生成される。一般に、免疫誘
導にはマウスまたはラットが用いられるが、他の動物も使用可能である。これらの抗体は
、マウスを、ヒトB7−H3を含む免疫原性量の細胞、細胞抽出物またはタンパク質調製
物で免疫誘導することにより生産される。免疫原は限定されるものではないが、一次細胞
、培養細胞系統、癌性細胞、核酸または組織であり得る。一実施形態では、ヒト肺癌細胞
が使用される。免疫誘導に使用される細胞、例えば、ヒト精巣または膵臓腺癌または胃細
胞は、免疫原として用いる前に一定時間(例えば、少なくとも24時間)培養してもよい
。細胞(例えば、ヒト精巣、胃または膵臓腺癌細胞)は、それ自体で用いてもよいし、ま
たはRibiなどの非変性アジュバントとともに用いてもよい。一般に、細胞は、免疫原
として用いる場合には無傷な状態で、好ましくは生存状態で維持するべきである。無傷な
細胞は破砕された細胞よりも免疫動物によって抗原をより良く検出させる。例えばフロイ
ントのアジュバントなどの変性性の、または作用の強いアジュバントを使用すると細胞が
破砕される場合があるので支障がある。免疫原は隔週もしくは毎週など、周期的に複数回
投与してもよいし、または動物の生存力を維持するような方法(例えば、組織組換え)で
投与してもよい。
する宿主細胞を免疫原として使用することによって得られる。このような細胞には、限定
されるものではないが一例として、ヒト肺癌細胞およびヒト結腸癌細胞が含まれる。
て、免疫原に対する抗体力価を調べることができる。脾臓および/またはいくつかの大リ
ンパ節を摘出し、解離させて単細胞を得ることができる。所望により、脾細胞は(非特異
的に付着した細胞を除去した後)、抗原をコーティングしたプレートまたはウェルに細胞
懸濁液を適用することによりスクリーニングしてもよい。抗原に特異的な膜結合免疫グロ
ブリンを発現するB細胞は前記プレートに結合し、残りの懸濁液とともに洗い流されない
。得られたB細胞、または全解離脾細は、次に、骨髄腫細胞(例えば、X63−Ag8.
653およびSaIk Institute、Cell Distribution C
enter(カリフォルニア州サンディエゴ)から入手されるものと融合させることがで
きる。ポリエチレングリコール(PEG)を用いて脾臓またはリンパ球を骨髄腫細胞と融
合させ、ハイブリドーマを形成することができる。次に、ハイブリドーマを選択培地(例
えば、ヒポキサンチン、アミノプテリン、チミジン培地、他には「HAT培地」として知
られるもの)で培養する。得られたハイブリドーマを、次に、制限希釈によりプレーティ
ングし、免疫原と特異的に結合する抗体の生産に関して、例えば、FACS:fluorescen
ce activated cell sorting(蛍光活性化細胞選別)または免疫組織化学(IHC:immun
ohistochemistry)スクリーニングを用いてアッセイする。選択されたモノクローナル抗
体分泌ハイブリドーマを、次に、in vitro(例えば、組織培養瓶または中空繊維反応器)
またはin vivo(例えば、マウスの腹水として)のいずれかで培養する。
を本発明のモノクローナル抗体の生産に用いてもよい。ハイブリドーマは所望により増殖
およびサブクローニングし、上清の抗免疫原活性を従来のアッセイ手法(例えば、FAC
S、IHC、ラジオイムノアッセイ、酵素イムノアッセイ、蛍光イムノアッセイなど)に
よりアッセイする。
い、当技術分野で公知の任意の手段(例えば、ヒト化、完全ヒト抗体を生産するためのト
ランスジェニックマウスの使用、ファージディスプレー技術など)により組換え生産する
ことができる。一実施形態では、抗B7−H3モノクローナル抗体の配列決定を行い、次
に、そのポリヌクレオチド配列を発現または増殖のためのベクターにクローニングする。
目的の抗体をコードする配列は宿主細胞内のベクターに保持させることができ、次に、こ
の宿主細胞を増殖させ、その後の使用のために冷凍することができる。
、「ヒト化」抗体を作製するため、親和性または抗体の他の特徴を改善するための遺伝子
操作に使用することができる。抗体をヒト化する一般原理は、抗体の抗原結合部分の塩基
配列を保持しつつ、抗体の残りの非ヒト部分をヒト抗体配列と入れ替えることを含む。モ
ノクローナル抗体のヒト化には4つの一般工程がある。これらは、(1)開始抗体の軽鎖
および重鎖可変ドメインのヌクレオチド配列と推定アミノ酸配列の決定、(2)ヒト化抗
体の設計、すなわち、ヒト化プロセス中にどの抗体フレームワーク領域を用いるかの決定
、(3)実際のヒト化方法論/技術、および(4)ヒト化抗体のトランスフェクションお
よび発現である。例えば、米国特許第4,816,567号;同第5,807,715号
;同第5,866,692号;および同第6,331,415号参照。
性決定領域(CDR)とを有するキメラ抗体(例えば、Winter et al. (1991) “Man-mad
e Anditbodies,” Nature 349:293-299; Lobuglio et al. (1989) “Mouse/Human Chimer
ic Monoclonal Antibody In Man: Kinetics And Immune Response,” Proc. Natl. Acad.
Sci. (U.S.A.) 86:4220-4224 (1989), Shaw et al. (1987) “Characterization Of A M
ouse/Human Chimeric Monoclonal Antibody (17-1A) To A Colon Cancer Tumor-Associat
ed Antigen,” J. Immunol. 138:4534-4538,およびBrown et al. (1987) “Tumor-Specif
ic Genetically Engineered Murine/Human Chimeric Monoclonal Antibody,” Cancer Re
s. 47:3577-3583参照)をはじめ、非ヒト免疫グロブリンに由来する抗原結合部位を含む
多くの「ヒト化」抗体分子が記載されている。他の参照文献には、適当なヒト抗体定常ド
メインと融合する前にヒト支持フレームワーク領域(FR)にグラフトされた齧歯類CD
Rが記載されている(例えば、Riechmann, L. et al. (1988) “Reshaping Human Antibo
dies for Therapy,” Nature 332:323-327; Verhoeyen, M. et al. (1988) “Reshaping
Human Antibodies: Grafting An Antilysozyme Activity,” Science 239:1534-1536;お
よびJones et al. (1986) “Replacing The Complementarity-Determining Regions In A
Human Antibody With Those From A Mouse,” Nature 321:522-525参照)。また別の参
照文献には、組換え的ベニア化(veneered)齧歯類フレームワーク領域により支持される齧
歯類CDRが記載されている。例えば、欧州特許公報第519,596号参照。これらの
「ヒト化」分子は、齧歯類抗ヒト抗体分子に対する望ましくない免疫応答を最小とするよ
うに設計される(この望ましくない免疫応答は、ヒトレシピエントにおけるこれらの部分
の治療適用の持続時間および有効性を限定する)。抗体をヒト化する使用可能な他の方法
はDaugherty et al. (1991) “Polymerase Chain Reaction Facilitates The Cloning, C
DR-Grafting, And Rapid Expression Of A Murine Monoclonal Antibody Directed Again
st The CD18 Component Of Leukocyte Integrins,” Nucl. Acids Res. 19:2471-2476、
ならびに米国特許第6,180,377号;同第6,054,297号;同第5,997
,867号;および同第5,866,692号に開示されている。
、mu−抗B7−H3を包含する。一本鎖可変領域フラグメントは、短い架橋ペプチドを
用いて軽鎖および/または重鎖可変領域を連結することにより作製される。Bird et al.
(1988) (“Single-Chain Antigen-Binding Proteins,” Science 242:423-426)は、一方
の可変領域のカルボキシ末端と他方の可変領域のアミノ末端の間のおよそ3.5nmを架
橋する架橋ペプチドの例を記載している。他の配列のリンカーも設計および使用されてい
る(Bird et al. (1988) “Single-Chain Antigen-Binding Proteins,” Science 242:423
-426)。次に、リンカーを薬物の接着または固相支持体への接着などの付加的機能に向け
て改変することができる。一本鎖変異体は組換えまたは合成のいずれかによって生産する
ことができる。scFvの合成生産には、自動合成装置を使用することができる。scF
vの組換え生産では、scFvをコードするポリヌクレオチドを含む好適なプラスミドを
、酵母、植物、昆虫または哺乳類細胞などの真核生物、または大腸菌などの原核生物のい
ずれかの好適な宿主細胞に導入することができる。目的のscFvをコードするポリヌク
レオチドは、ポリヌクレオチドのライゲーションなどの慣例の操作により作製することが
できる。得られたscFvは、当技術分野で公知の標準的タンパク質精製技術を用いて単
離することができる。
と結合する抗体およびポリペプチドに対する改変(それらの特性に有意に影響を及ぼさな
い機能的に等価な抗体およびポリペプチド、ならびに活性の増強または低下を示す変異体
を含む)を含む。ポリペプチドの改変は当技術分野の常法であり、本明細書で詳細に記載
する必要はない。改変ポリペプチドの例としては、アミノ酸残基の保存的置換、機能活性
に有意に有害な変化を及ぼさないアミノ酸の1以上の欠失もしくは付加を有するポリペプ
チド、または化学類似体の使用が含まれる。互いに保存的置換が可能なアミノ酸残基とし
ては、限定されるものではないが、グリシン/アラニン;バリン/イソロイシン/ロイシ
ン;アスパラギン/グルタミン;アスパラギン酸/グルタミン酸;セリン/トレオニン;
リシン/アルギニン;およびフェニルアラニン/チロシンが含まれる。これらのポリペプ
チドにはまた、グリコシル化ポリペプチドおよび非グリコシル化ポリペプチド、ならびに
例えば、種々の糖によるグリコシル化、アセチル化およびリン酸化などの、他の翻訳後修
飾を有するポリペプチドも含まれる。好ましくは、アミノ酸置換は保存的であり、すなわ
ち、置換されたアミノ酸は元のアミノ酸と類似の化学特性を持つ。このような保存的置換
は当技術分野で公知であり、例は上記に示されている。アミノ酸改変は1以上のアミノ酸
の変更または改変から、可変領域などの領域の完全な再設計にまで及ぶ。可変領域の変更
は結合親和性および/または特異性を変化させ得る。他の改変方法としては、限定される
ものではないが、酵素的手段、酸化的置換およびキレート化を含む、当技術分野で公知の
カップリング技術が含まれる。例えば、イムノアッセイのための標識の付着、例えば、ラ
ジオイムノアッセイのための放射性部分の付着のための改変が使用可能である。改変型ポ
リペプチドは当技術分野で確立された手順を用いて作製され、当技術分野で公知の標準的
アッセイを用いてスクリーニングすることができる。
域を含む融合タンパク質を包含する。一実施形態では、可変軽鎖領域の少なくとも10個
の連続するアミノ酸と可変重鎖領域の少なくとも10個のアミノ酸とを含む融合ポリペプ
チドが提供される。別の実施形態では、融合ポリペプチドは異種免疫グロブリン定常領域
を含む。別の実施形態では、融合ポリペプチドは、公的に寄託されたハイブリドーマから
生産された抗体の軽鎖可変領域と重鎖可変領域を含む。本発明の目的では、抗体融合タン
パク質は、B7−H3と特異的に結合する1以上のポリペプチドドメインと、天然分子に
おいて、それが付着しない別のアミノ酸配列、例えば、異種配列または別の領域由来の相
同配列とを含む。
モジュレーターは、当技術分野で公知の方法により、例えば、合成または組換えにより作
出することができる。B7−H3ペプチドアゴニスト、アンタゴニストおよびモジュレー
ターを生産する1つの方法は、ポリペプチドの化学の合成と、その後の天然コンフォメー
ション、すなわち、適切なジスルフィド結合を得るの適当な参加条件下での処理を含む。
これは当業者に周知の方法論を用いて達成することができる(例えば、Kelley, R. F. et
al. (1990) In: Genetic Engineering Principles and Methods, Setlow, J.K. Ed., Pl
enum Press, N.Y., vol. 12, pp 1-19; Stewart, J.M et al. (1984) Solid Phase Pepti
de Synthesis, Pierce Chemical Co., Rockford, IL参照;米国特許第4,105,60
3号;同第3,972,859号;同第3,842,067号;および同第3,862,
925号参照)。
errifield, B. (1986) “Solid Phase Synthesis,” Science 232(4748):341-347; Hough
ten, R.A. (1985) “General Method For The Rapid Solid-Phase Synthesis Of Large N
umbers Of Peptides: Specificity Of Antigen-Antibody Interaction At The Level Of
Individual Amino Acids,” Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 82(15):5131-5135; Gane
san, A. (2006) “Solid-Phase Synthesis In The Twenty-First Century,” Mini Rev.
Med. Chem. 6(1):3-10)。
市販のマウスに使用によって完全ヒト抗体を得ることもできる。より望ましい(例えば、
完全ヒト抗体)またはよりロバストな免疫応答をもたらすように設計されたトランスジェ
ニック動物も、ヒト化またはヒト抗体の作製に使用可能である。このような技術の例とし
ては、Xenomouse(商標)(Abgenix,Inc.,カリフォルニア州フリ
ーモント)およびHuMAb−Mouse(登録商標)およびTC Mouse(商標)
(双方ともMedarex,Inc.,ニュージャージー州プリンストン製)がある。
させることができる。抗体は、まず、作製された抗体を宿主動物から単離し、遺伝子配列
を得、その遺伝子配列を用いて宿主細胞(例えば、CHO細胞)でその抗体を組換え発現
させることによって組換えにより作製することができる。使用可能な別法は、植物(例え
ば、タバコ)またはトランスジェニック乳汁中でその抗体配列を発現させることである。
抗体を植物または乳汁中で組換え発現させる好適な方法が開示されている(例えば、Peet
ers et al. (2001) “Production Of Antibodies And Antibody Fragments In Plants,”
Vaccine 19:2756; Lonberg, N. et al. (1995) “Human Antibodies From Transgenic M
ice,” Int. Rev. Immunol 13:65-93;およびPollock et al.(1999) “Transgenic Milk A
s A Method For The Production Of Recombinant Antibodies,” J. Immunol Methods 23
1:147-157参照)。抗体の誘導体、例えば、ヒト化抗体、一本鎖抗体などを作製するのに
好適な方法は当技術分野で公知である。別法として、抗体はファージディスプレー技術に
より組換えにより作製することもできる(例えば、米国特許第5,565,332号;同
第5,580,717号;同第5,733,743号;同第6,265,150号;およ
びWinter, G. et al. (1994) “Making Antibodies By Phage Display Technology,” An
nu. Rev. Immunol. 12.433-455参照)。
うことができる。質量分析またはエドマン分解から作成されたペプチド情報を用いて、目
的のタンパク質をクローニングするために使用されるプローブまたはプライマーを設計す
ることができる。
用い、目的の抗体またはタンパク質を発現する細胞に関して「パンニング(panning)」す
ることによるものである。B7−H3は「2Ig」型中、また、「4Ig」型として存在
する。ヒトB7−H3の「2Ig」型のアミノ酸配列は以下のとおりである(配列番号1
):
MLRRRGSPGM GVHVGAALGA LWFCLTGALE VQVPEDPVVA LVGTDATLCC
SFSPEPGFSL AQLNLIWQLT DTKQLVHSFA EGQDQGSAYA NRTALFPDLL
AQGNASLRLQ RVRVADEGSF TCFVSIRDFG SAAVSLQVAA PYSKPSMTLE
PNKDLRPGDT VTITCSSYRG YPEAEVFWQD GQGVPLTGNV TTSQMANEQG
LFDVHSVLRV VLGANGTYSC LVRNPVLQQD AHGSVTITGQ PMTFPPEALW
VTVGLSVCLI ALLVALAFVC WRKIKQSCEE ENAGAEDQDG EGEGSKTALQ
PLKHSDSKED DGQEIA
番号2):
atgctgcgtc ggcggggcag ccctggcatg ggtgtgcatg tgggtgcagc cctgggagca
ctgtggttct gcctcacagg agccctggag gtccaggtcc ctgaagaccc agtggtggca
ctggtgggca ccgatgccac cctgtgctgc tccttctccc ctgagcctgg cttcagcctg
gcacagctca acctcatctg gcagctgaca gataccaaac agctggtgca cagctttgct
gagggccagg accagggcag cgcctatgcc aaccgcacgg ccctcttccc ggacctgctg
gcacagggca acgcatccct gaggctgcag cgcgtgcgtg tggcggacga gggcagcttc
acctgcttcg tgagcatccg ggatttcggc agcgctgccg tcagcctgca ggtggccgct
ccctactcga agcccagcat gaccctggag cccaacaagg acctgcggcc aggggacacg
gtgaccatca cgtgctccag ctaccggggc taccctgagg ctgaggtgtt ctggcaggat
gggcagggtg tgcccctgac tggcaacgtg accacgtcgc agatggccaa cgagcagggc
ttgtttgatg tgcacagcgt cctgcgggtg gtgctgggtg cgaatggcac ctacagctgc
ctggtgcgca accccgtgct gcagcaggat gcgcacggct ctgtcaccat cacagggcag
cctatgacat tccccccaga ggccctgtgg gtgaccgtgg ggctgtctgt ctgtctcatt
gcactgctgg tggccctggc tttcgtgtgc tggagaaaga tcaaacagag ctgtgaggag
gagaatgcag gagctgagga ccaggatggg gagggagaag gctccaagac agccctgcag
cctctgaaac actctgacag caaagaagat gatggacaag aaatagcc
される)は、ヒトB7−H3の「4Ig」型(配列番号76)内に完全に包含される:
番号77)。B&−H3の「2Ig」型をコードする残基は太字と下線で示される。
を得ること、第2の細胞種において前記cDNAを過剰発現させること、および前記第2
の細胞種のトランスフェクト細胞をB7−H3との特異的結合に関してスクリーニングす
ることによって行うことができる。細胞表面タンパク質をコードする哺乳類遺伝子を「パ
ンニング」によりクローニングする際に用いる方法の詳細な説明は、当技術分野に見出せ
る(例えば、Aruffo, A. et al. (1987) “Molecular Cloning Of A CD28 cDNA By A Hig
h-Efficiency COS Cell Expression System,” Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 84:85
73-8577 and Stephan, J. et al. (1999) “Selective Cloning Of Cell Surface Protei
ns Involved In Organ Development: Epithelial Glycoprotein Is Involved In Normal
Epithelial Differentiation,” Endocrinol. 140:5841-5854参照)。
びモジュレーターをコードするcDNAは、当技術分野の標準法に従って特定の細胞種由
来のmRNAを逆転写することにより得ることができる。具体的には、mRNAは、Sa
mbrookら(前掲)に示されている手順に従って、様々な溶解酵素または化学溶液を
用いて単離するか、または製造者(例えば、Qiagen、Invitrogen、Pr
omega)が提供している添付の説明書に従って市販の核酸結合樹脂により抽出するこ
とができる。次に、合成されたcDNAを発現ベクターに導入し、第2の種の細胞で目的
の抗体またはタンパク質を生産する。発現ベクターはエピソームとしてか、または染色体
DNAの組み込む部分として宿主細胞内で複製可能でなければならないということが意味
される。好適な発現ベクターとしては、限定されるものではないが、プラスミド、ウイル
スベクター(アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルスを含む)、およびコ
スミドが挙げられる。
、塩化ルビジウム、リン酸カルシウム、DEAE−デキストランまたはその他の物質を用
いたトランスフェクション;微粒子銃;リポフェクション;ならびに感染(例えば、ベク
ターがワクシニアウイルスなどの感染性因子である場合)を含むいくつかの適当な手段の
いずれかにより宿主細胞に導入することができる。ベクターを導入するかポリヌクレオチ
ドを導入するかの選択は、宿主細胞の特徴による場合が多い。
タンパク質をコードする遺伝子を単離する目的で使用可能である。好適な哺乳類宿主細胞
の限定されない例としては、限定されるものではないが、COS、HeLaおよびCHO
細胞が挙げられる。好ましくは、これらの宿主細胞はcDNAを、前記宿主細胞に存在す
る場合には、目的の対応する内因性抗体またはタンパク質のレベルよりも約5倍高い、よ
り好ましくは10倍高い、いっそうより好ましくは20倍高いレベルで発現する。B7−
H3との特異的結合に関する宿主細胞のスクリーニングは、イムノアッセイまたはFAC
Sによって達成される。目的の抗体またはタンパク質を過剰発現する細胞を同定すること
ができる。
、得られたタンパク質のアミノ酸配列における付加、欠失または変異をコードする変異型
B7−H3ペプチドアゴニスト、アンタゴニストおよびモジュレーターを作出するために
現在利用可能な様々な技術も使用可能である。
チドは当技術分野で公知の手順により作製可能である。これらのポリペプチドは抗体のタ
ンパク質加水分解もしくはその他の分解によるか、上記のような組換え法(すなわち、単
一または融合ポリペプチド)によるか、または化学合成によって生産することができる。
抗体のポリペプチド、特に約50アミノ酸までの短いポリペプチドは化学合成より好都合
に作製することができる。化学合成の方法は当技術分野で公知であり、市販されている。
例えば、抗B7−H3ポリペプチドは、固相法を用いた自動ポリペプチド合成装置により
生産可能である。
B7−H3と結合するポリペプチドおよびモノクローナル抗体をスクリーニングするに
は、いくつかの方法を使用することができる。「結合」は生物学的または免疫学的に関連
のある特異的結合を意味し、例えば、免疫グロブリンを非特異的標的に対して極めて高い
濃度で用いる場合に起こり得る非特異的結合を意味しないと理解される。一実施形態では
、モノクローナル抗体は、標準的スクリーニング技術を用いてB7−H3との結合に関し
てスクリーニングされる。このようにして、抗B7−H3モノクローナル抗体が得られる
。本発明の好ましいハイブリドーマは抗体BRCA69D、BRCA84DまたはPRC
A157を産生するものである。
ノクローナル抗体を癌性組織と結合するが非癌性細胞とは結合しないそれらの示差的能力
に関してスクリーニングする。一実施形態では、B7−H3と結合し、かつ、ヒト癌性細
胞または組織と交差反応性もあるが、正常な細胞または組織とは同程度までの交差反応性
がない、モノクローナル抗体が選択される。スクリーニングに使用可能な1つの方法は、
免疫組織化学(IHC)である。標準的免疫組織化学的技術は平均的技量を持つ当業者に
は既知である。例えば、Animal Cell Culture Methods (J.P. Mather and D. Barnes, ed
s., Academic Press, NY, Vol. 57, Ch. 18 and 19, pp. 314-350, 1998)参照。生体サン
プル(例えば、組織)は生検、剖検または屍検から得ることができる。B7−H3が癌性
細胞のみに存在するかどうかを確認するには、抗B7−H3抗体を用いて、癌を持つ個体
からの組織においてB7−H3の存在を検出することができ、一方、癌罹患個体からの他
の非癌性組織癌または癌を持たない個体からの組織を対照として用いる。組織は、冷凍中
の損傷を防ぐ固体または半固体物質(例えば、アガロースゲルまたはOCT)中に包埋し
た後、染色向けに切片化することができる。種々の器官および種々の病期からの癌を用い
てモノクローナル抗体をスクリーニングすることができる。スクリーニング目的に使用可
能な組織の例としては、限定されるものではないが、卵巣、乳房、肺、前立腺、結腸、腎
臓、皮膚、甲状腺、脳、心臓、肝臓、胃、神経、血管、骨、上部消化管および膵臓が挙げ
られる。スクリーニング目的に使用可能な種々の癌種の例としては、限定されるものでは
ないが、癌腫、腺癌、肉腫、腺肉腫、リンパ腫および白血病が挙げられる。
EC(初代内皮細胞)、BT−474(ATCC# HTB−20)、MCF7(ATC
C# HTB22)、MDA−MB−175−VII(ATCC# HB−25)、MD
A−MB−361(ATCC# HB−27)、SKBR3(ATCC# HTB−30
)、A549(ATCC# CCL−185)、Calu−3(ATCC# HTB−5
5)、SKMES−I(ATCC# HTB−58)、ES−2(ATCC# CRL−
1978)、SKOV3(ATCC# HTB−77)、Panc−1(ATCC# C
RL−1469)、AsPC−I(ATCC# CRL−1682)、HPAF−II(
ATCC# CRL−1997)、Hs700T(ATCC# HTB−174)、Co
lo205(ATCC# CCL−222)、HT−29(ATCC# HTB−38)
、SW480(ATCC# CCL−228)、SW948(ATCC# CCL−23
7)、293(ATCC# CRL−1573)、786−O(ATCC# CRL−1
932)、A498(ATCC# HTB−44)、Caki−2(ATCC# HTB
−47)、COS−7(ATCC# CRL−1651)、RL−65(ATCC# C
RL−10345)、SV−T2(ATCC# CCL−163.1)、22RV1(A
TCC# CRL−2505)、DU145(ATCC# HTB−81)、LNCaP
(ATCC# CRL−1740)、PC−3(ATCC# CRL−1435)、HT
29(ATCC# HTB−38)、Hs746T(ATCC# HTB−135)、N
CI−N87(ATCC# CRL−5822)などの癌性細胞系統、およびそれらの個
々の組織からの正常細胞が、癌性組織に特異的なモノクローナル抗体のスクリーニングに
使用可能である。限定されるものではないが、腎臓、卵巣、乳房、肺、前立腺、結腸、腎
臓、皮膚、甲状腺、大動脈平滑筋および内皮細胞を含む種々の器官からの正常組織に由来
する初代または低継代の細胞培養物を陰性対照として使用することができる。癌性または
非癌性細胞はスライドガラスまたはカバーガラス上、またはプラスチック表面で増殖させ
るか、国際公開第01/43869号に記載されているようにCellArray(商標
)デバイスで調製し、組織に関して上記したようにIHCを用いて抗体の結合に関してス
クリーニングすることができる。あるいは、非タンパク質加水分解的手段を用いて増殖面
から細胞を取り出し、回転させてペレットとし、その後、これを包埋し、上記のようにI
HC分析用の組織として処理することができる。細胞は免疫不全動物に摂取してもよく、
腫瘍を増殖させ、その後、この腫瘍を採取し、包埋し、IHC分析用の組織源として使用
してもよい。別法では、単細胞を、一次抗体、蛍光分子と連結した二次的「リポーター」
抗体とともにインキュベートし、その後、蛍光活性化細胞選別(FACS)装置を用いて
分析することができる。
ことができる。典型的には、免疫組織化学は一次抗体の組織への結合を含み、その後、そ
の一次抗体由来の種に対して反応性のある二次抗体を作製し、検出可能なマーカー(例え
ば、セイヨウワサビペルオキシダーゼ(HRP:horseradish peroxidase)またはジアミ
ノベンジジン(DAB:diaminobenzedine)とコンジュゲートさせた。使用可能な1つの
別法は、ポリクローナル鏡像相補的抗体またはpolyMICA(商標)(polyclonal Mi
rror Image Complementary Antibodies; The Binding Site Limited, Birmingham, UK; M
angham, D.C. et al. (1999) “A Novel Immunohistochemical Detection System Using
Mirror Image Complementary Antibodies (MICA),” Histopathology 35(2):129-33)であ
る。このPolyMICA(商標)技術は、正常組織および癌性組織に対する一次抗体(
例えば、抗B7−H3抗体)の結合を試験するために使用することができる。数種のpo
lyMICA(商標)検出キットが市販されており、製品番号HK004.Dはクロマゲ
ン(chromagen)を用いるpolyMICA(商標)検出キットであり;製品番号HK00
4.AはAECクロマゲンを用いるpolyMICA(商標)検出キットである。あるい
は、一次抗体は検出可能なマーカーで直接標識してもよい。
いて生成された一次抗体(例えば、抗B7−H3抗体)の、1以上の免疫原(例えば、細
胞または組織サンプル)への結合である。一実施形態では、組織サンプルは種々の器官由
来の凍結組織の切片である。細胞または組織サンプルは癌性または非癌性のいずれかであ
り得る。
の方法のいずれかによってIHCを行うことができる(例えば、Stephan et al. (1999)
“Distribution And Function Of The Adhesion Molecule BEN During Rat Development,
” Dev. Biol. 212:264-277 and Stephan et al. (1999) “Selective Cloning Of Cell
Surface Proteins Involved In Organ Development: Epithelial Glycoprotein Is Invol
ved In Normal Epithelial Differentiation,” Endocrinology 140:5841-5854参照)。
いくつかの方法のいずれかを用いて抗B7−H3抗体を同定することができる。1つの
方法は、それが結合するエピトープを同定することである。エピトープマッピングは、例
えばPepscan Systems(オランダ、レリスタット)などの種々の供給者か
ら市販されている。エピトープマッピングは抗B7−H3抗体が結合する配列を決定する
ために使用することができる。エピトープは直鎖エピトープ、すなわち単一のアミノ酸ス
トレッチに含まれるエピトープであっても、または必ずしも単一のストレッチに含まれな
くともよいアミノ酸の三次元相互作用によって形成される立体配座エピトープであっても
よい。
は合成(例えば、組換えによる)可能であり、抗B7−H3抗体との結合アッセイに使用
可能である。抗B7−H3抗体が結合するエピトープは、細胞外配列に由来する重複ペプ
チドを用い、抗B7−H3抗体による結合を判定することによる体系的スクリーニングで
決定することができる。
7−H3と結合することが知られている他の抗体との競合アッセイを用いて、抗B7−H
3抗体が他の抗体と同じエピトープと結合するかどうかを判定することである。B7−H
3に対する市販の抗体例を利用することができ、本明細書で教示される結合アッセイを用
いて同定することができる。競合アッセイは当業者によく知られ、このような手法および
データ例は実施例で詳説する。抗B7−H3抗体は、それらが結合する組織、癌のタイプ
または腫瘍のタイプによってさらに特徴付けることができる。
。抗B7−H3抗体を、様々なヒト癌からの細胞溶解液とともにウエスタンブロットに用
いた。当業者に知られているように、ウエスタンブロット法は、変性または非変性ゲル上
で細胞溶解液および/または細胞画分を泳動させ、それらのタンパク質をニトロセルロー
ス紙に転写した後、そのブロットを抗体(例えば、抗B7−H3抗体)でプロービングし
、抗体がどのタンパク質に結合しているかを調べることを含み得る。B7−H3は、限定
されるものではないが、結腸、乳房、卵巣、膵臓および肺を含む種々の組織の様々なヒト
癌と関連している。
本明細書に開示される方法により作製されたB7−H3に対するモノクローナル抗体は
、診断目的で、限定されるものではないが、卵巣、乳房、肺、前立腺、結腸、腎臓、膵臓
、皮膚、甲状腺、脳、心臓、肝臓、胃、神経、血管、骨および上部消化管を含む様々な組
織における癌性細胞の有無を特定するために使用可能である。本明細書に開示される方法
により作製されたB7−H3に対するモノクローナル抗体はまた、固形腫瘍から遊離した
後に血中に循環している癌性細胞の有無、またはそのレベルを特定するためにも使用可能
である。このような循環抗原は、完全なB7−H3抗原、または本明細書で教示される方
法に従って検出され得る能力を保持するそのフラグメントであり得る。このような検出は
当技術分野で慣用される標準法を用いたFACS分析によって達成することができる。
形成を含み得る。このような抗体の例としては、限定されるものではないが、ハイブリド
ーマBRCA84D、BRCA69DおよびPRCA157により産生された抗B7−H
3モノクローナル抗体が挙げられる。このような複合体の形成はin vitroにおけるもので
あっても、in vivoにおけるものであってもよい。特定の理論に縛られるものではないが
、モノクローナル抗体抗B7−H3は、B7−H3の細胞外ドメインを介してB7−H3
と結合することができ、その後、内部移行され得る。
能な標識の例としては、放射性薬剤または蛍光団、例えば、フィコエリトリンまたはフル
オレセインイソチオシアネート(フルオロイソチオシアネートまたはFITCとしても知
られる)が挙げられる。
の標的抗原は正常組織で広く発現される。それはまた、いくつかの腫瘍ではアップレギュ
レートされている。従って、診断薬または療法薬は用いる場合の本発明の抗体の特定の用
量および送達経路は、当面の特定の腫瘍または病態、ならびに治療される特定の個体に合
わせる。
に連結し、その抗体を個体に投与し、X線または他の撮像機を用いて、その抗原を発現す
る癌細胞の表面における標識抗体の局在を可視化することによるin vivo腫瘍撮像法であ
る。抗体は、生理学的条件で結合を促進する濃度で投与される。
免疫吸着検定法(ELISA)、免疫沈降、免疫蛍光、酵素イムノアッセイ(EIA)、
ラジオイムノアッセイ(RIA)およびウエスタンブロット解析を含む。
理する方法の有効性を評価する方法は、本発明の実施に従って放射性標識された腫瘍特異
的抗体を個体に投与する工程を含む。放射性標識抗体は、好ましくはテクネチウム−99
m、インジウム−111、ヨウ素−131、レニウム−186、レニウム−188、サマ
リウム−153、ルテチウム−177、銅−64、スカンジウム−47、イットリウム−
90からなる群から選択される放射性標識を含むモノクローナルまたはポリクローナル抗
体であってよい。抗体の免疫反応性を損なわず、in vivoにおいては分解されないヨウ素
−131、レニウム−188、ホルミウム−166、サマリウム−153およびスカンジ
ウム−47などの治療用放射性核種で標識されたモノクローナル抗体が特に好ましい。当
業者ならば、他の放射性同位体も知られ、特定の適用に好適な場合があることが分かるで
あろう。この放射線撮像法は単光子放射コンピュータ断層撮影法(SPECT:Single P
hoton Emission Computer Tomography)、陽電子放射断層撮影法(PET)、コンピュー
タ断層撮影法(CT:Computer Tomography)または磁気共鳴画像法(MRI:Magnetic
Resonance Imaging)を用いて行うことができる。放射免疫撮像法により位置決定された
転移の位置のより良い解剖学的定義を可能とする相関的撮像法も意図される。
化合物中への包理、凍結、および固定を伴ったまたは伴わない切片化;抗原賦活および対
比染色の様々な方法を伴ったまたは伴わない固定およびパラフィン包理)により免疫組織
化学向けに調製する。モノクローナル抗体はまた、種々の発達段階で癌性細胞を同定する
ために使用可能である。これらの抗体はまた、どの個体の腫瘍がそれらの表面で所定のレ
ベルで抗原を発現するか、従って、前記抗原に対する抗体を用いた免疫療法の候補となる
かを判定するために使用することもできる。これらの抗体は、B7−H3を発現する原発
癌と転移癌の双方を認識することができる。本明細書において、検出は定性的検出および
/または定量的検出を含み、癌性細胞におけるB7−H3の発現レベルの上昇を、正常細
胞に対して測定されたレベルと比較することを含み得る。
、B7−H3と結合する任意の抗体、およびB7−H3の発現レベルを測定するために使
用可能な他の任意の方法を用いて補助する方法を提供する。本明細書において、「診断を
補助する」方法とは、これらの方法が癌の分類または性質に関して臨床的判定を行う助け
となることを意味し、最終的な診断については決定的であってもなくてもよい。よって、
癌の診断を補助する方法は、個体由来の生体サンプルにおいてB7−H3レベルを測定し
、かつ/またはそのサンプルにおいてB7−H3発現レベルを測定する工程を含み得る。
抗原またはその一部を認識する抗体はまた、限定されるものではないが、血液、唾液、尿
、肺液または腹水を含む体液において生きているまたは死滅した癌細胞から放出または分
泌された抗原を検出するための診断イムノアッセイを創出するためにも使用することがで
きる。
の組織の癌性細胞もB7−H3を発現する可能性があるので、個体は、その個体での免疫
療法の有効性を判定するために癌性細胞におけるB7−H3の有無に関してスクリーニン
グすべきである。本明細書に開示されている方法によって作製された抗B7−H3抗体は
、癌を有すると診断された個体が、B7−H3に対する抗体を用いた免疫療法の候補と考
えられるかどうかを判定するために使用可能である。一実施形態では、癌性腫瘍または生
検サンプルは、B7−H3に対する抗体を用いてB7−H3の発現に関して試験すること
ができる。B7−H3を発現する癌細胞は、B7−H3に対する抗体を用いた免疫療法の
好適な候補である。抗B7−H3抗体による染色もまた、正常組織から癌性組織を識別す
るために使用可能である。
または放射線療法の前でも後でも、どの腫瘍が所与の処置に奏功する可能性が最も高いか
、癌を有する個体の予後、腫瘍サブタイプまたは転移性疾患の起源、および疾患の進行ま
たは処置に対する奏功を決定するのに有用である。
れた方法を用い、癌以外の病態の診断にも好適である。本発明の方法に用いるのに好適な
病態は、限定されるものではないが、個体における炎症応答または自己免疫応答に関連す
る疾患または障害が挙げられる。上記の方法は個体における炎症応答または自己免疫応答
を調節するために使用可能である。本発明の組成物および方法を用いて診断および/また
は治療を受け得る炎症および自己免疫障害から起こる疾患および症状としては、限定され
るものではないが例を挙げれば、多発性硬化症、髄膜炎、脳炎、卒中、その他の脳外傷、
炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む)、重症筋無力症、狼瘡、関節リウ
マチ、喘息、急性若年発症性糖尿病、AIDS性痴呆、アテローム性動脈硬化症、腎炎、
網膜炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、心筋虚血および急性白血球媒介肺損傷が含まれる。
他の適応としては、臓器または移植片拒絶のリスクがある個体への投与が含まれる。近年
、皮膚、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓および骨髄などの組織および臓器を移植するための
外科技術の有効性に著しい改善がなされた。主要な未解決の問題はおそらく、レシピエン
トにおいて移植された同種移植片または臓器に対する免疫寛容を誘導するのに満足のいく
薬剤が無いことである。宿主に同種異系細胞または臓器が移植される(すなわち、提供者
と非提供者が同じ種の異なる個体である)場合、宿主免疫系は移植片の外来抗原に対して
免疫応答を誘導し(宿主対移植片病)、移植組織の崩壊に至るおそれがある。
記載されるような他のB7−H3アゴニスト、アンタゴニストおよびモジュレーターの使
用を包含する。このような実施形態では、記載されている工程においてB7−H3が抗体
B7−H3アゴニスト、アンタゴニストまたはその他の非抗体モジュレーターで置換され
、本方法を置換されたB7−H3調節組成物に適合させるために当業者の範囲内の変更が
なされる。
抗体は、様々な組織においてヒト癌幹細胞の有無を特定するために使用可能である。癌幹
細胞(CSC:cancer stem cells)は、腫瘍増殖および転移に役割を果たすと仮定され
ている(Ghotra, V.P. et al. (2009) “The Cancer Stem Cell Microenvironment And An
ti-Cancer Therapy,” Int. J. Radiat. Biol. 85(11):955-962; Gupta, P.B. et al. (2
009) “Cancer Stem Cells: Mirage Or Reality?” Nat. Med. 15(9):1010-1012; Lawson
, J.C. et al. (2009) “Cancer Stem Cells In Breast Cancer And Metastasis,” Brea
st Cancer Res. Treat. 118(2):241-254; Hermann, P.C. et al. (2009) “Pancreatic C
ancer Stem Cells--Insights And Perspectives,” Expert Opin. Biol. Ther. 9(10):12
71-1278; Schatton, T. et al. (2009) “Identification And Targeting Of Cancer Ste
m Cells,” Bioessays 31(10):1038-1049; Mittal, S. et al. (2009) “Cancer Stem Ce
lls: The Other Face Of Janus,” Amer. J. Med. Sci. 338(2):107-112; Alison, M.R.
et al. (2009) “Stem Cells And Lung Cancer: Future Therapeutic Targets?” Expert
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ancer Stem Cells: Tools And Models To Rely On,” BMC Cancer 9:202; Scopelliti, A
. et al. (2009) “Therapeutic Implications Of Cancer Initiating Cells,” Expert
Opin. Biol. Ther. 9(8):1005-1016;国際公開第2008/091908号)。この仮定の
下、CSCは各腫瘍内で、無限自己複製能があり、複製能が比較的制限されるより成熟し
た腫瘍細胞へと発達し得る明確に異なる少数の細胞セットを提供する。これらの癌幹細胞
は化学療法薬、放射線またはその他の有毒条件に対して耐性が高い可能性があり、従って
、臨床治療後も存続し、後に二次的な腫瘍、転移へと成長するか、または再発の原因とな
るとの仮説が立てられている。CSCは「正常」組織幹細胞か、またはより分化した組織
始原細胞のいずれかを生じ得ることが示唆されている。
/091908号に記載されており、参照により本明細書に組み入れる。癌幹細胞上の細
胞表面標的に対するモノクローナル抗体は、様々な組織中の癌幹細胞の有無を特定するた
めに使用可能である。本明細書に開示される方法により作製されたB7−H3に対するモ
ノクローナル抗体はまた、サンプルもしくは組織中、またはそれらが固形腫瘍から遊離し
た後に循環中の癌幹細胞の有無、または癌幹細胞のレベルを特定するためにも使用可能で
ある。このような循環抗原は完全なB7−H3抗原、または本明細書で教示される方法に
従って検出され得る能力を保持するそのフラグメントであり得る。このような検出は当技
術分野で慣用される標準法を用いた組織サンプルの免疫組織化学分析によって達成するこ
とができる。
間の複合体の形成を含み得る。このような抗体の例としては、限定されるものではないが
、ハイブリドーマBRCA84D、BRCA69DおよびPRCA157により産生され
る抗B7−H3モノクローナル抗体が挙げられる。このような複合体の形成はin vitroに
おけるものであっても、in vivoにおけるものであってもよい。
細胞の同定および処置の使用に関して本明細書に記載されるような他のB7−H3アゴニ
スト、アンタゴニストおよびモジュレーターの使用も包含される。このような実施形態で
は、抗B7−H3抗体およびその他のB7−H3アゴニスト、アンタゴニストおよびモジ
ュレーターは、記載されている類似の方法を用いた癌幹細胞の同定、診断または治療的処
置に用いられ、その方法を癌幹細胞の同定/診断または処置に適合させるために当業者の
範囲内にある変更もなされる。
本発明は、抗B7−H3抗体、抗B7−H3抗体に由来するポリペプチド、抗B7−H
3抗体をコードする配列を含むポリヌクレオチド、および本明細書に記載されるようなそ
の他の薬剤を含む組成物(医薬組成物を含む)を包含する。本明細書において、組成物は
B7−H3と結合する1以上の抗体、ポリペプチドおよび/もしくはタンパク質、B7−
H3アゴニスト、アンタゴニスト、モジュレーター、ならびに/またはB7−H3と結合
する1以上の抗体、ポリペプチドおよびタンパク質をコードする配列を含む1以上のポリ
ヌクレオチドをさらに含む。
レーターと、特定のB7−H3ペプチドアゴニスト、アンタゴニストもしくはモジュレー
ターの意図する機能(単一または複数)を助ける付加的化学構造とのコンジュゲートを提
供する。
精製手順において用いられる任意の不溶性固相支持体マトリックスなどの高分子に共有結
合されたB7−H3ペプチドアゴニスト、アンタゴニストまたはモジュレーターが含まれ
る。好適なマトリックス材料としては、化学的に不活性な任意の物質を含み、ペプチドリ
ガンドと共有結合を形成し得る多数の官能基を有する。マトリックス材料の例およびマト
リックス−リガンドコンジュゲートの作製方法は、Dean et al. (Eds) Affinity Chromat
ography: A Practical Approach, IRL Press (1985); Lowe, “An Introduction to Affi
nity Chromatography”, in Work et al. (eds) Laboratory Techniques in Biochemistr
y and Molecular Biology, Vol. 7, Part II, North-Holland (1979); Porath et al.,
“Biospecific Affinity Chromatography”, in Neurath, H. et al. (eds), The Protei
ns, 3rd ed., Vol. 1, pp. 95-178 (1975);およびSchott, H. Affinity Chromatography,
Macel Dekker, Inc. NY (1984)に記載されている。
細書に述べられる診断手順に用いられる任意のリポーター部分とのコンジュゲートも提供
される。抗B7−H3抗体をはじめとする本発明のB7−H3ペプチドアゴニスト、アン
タゴニストまたはモジュレーター薬剤、ポリペプチドおよびタンパク質は、以下の基準の
いずれか(1以上)によってさらに特定され、特徴付けられる:
(a)B7−H3(特に、限定されるものではないが、腎臓、前立腺または肺癌細胞を
はじめとする癌細胞の表面で発現されるB7−H3分子)と特異的に結合する能力;
(b)既知の抗B7−H3抗体の、B7−H3への優先的結合を競合的に阻害する能力
(元の抗体が優先的に結合する同じB7−H3エピトープと優先的に結合する能力を含む
);
(c)in vitroまたはin vivoにおいて生細胞の表面で発現されるB7−H3の一部と
結合する能力;
(d)B7−H3を発現する生癌細胞の表面で発現されるB7−H3の一部と結合する
能力;
(e)表面にB7−H3を発現する癌性細胞(腎臓、前立腺または肺癌細胞など)に化
学療法薬を送達する能力;および/または
(f)表面にB7−H3を発現する癌細胞(限定されるものではないが、前立腺癌細胞
など)に治療薬または検出可能なマーカーそ送達する能力。
、しかも、抗体有効性の霊長類(特に、カニクイザル)モデルで試験することができる。
本発明の好ましい抗体はさらに、望ましいレベルの親和性および抗原特異性を示す。本発
明の好ましい抗体はさらに、望ましいレベルの免疫調節活性および細胞内部移行を示す。
69DもしくはPRCA157、またはその後代により産生される抗体である。本発明は
また、これらの寄託されたハイブリドーマにより産生された抗体、および等価抗体または
ポリペプチドフラグメント(例えば、Fab、Fab’、F(ab’)2 Fv、Fcな
ど)、キメラ抗体、一本鎖(scFv)、その変異体、抗体部分を含む融合タンパク質、
ヒト化抗体、および必要とされる特異性の認識部位である抗原(B7−H3)を含むこれ
らまたは等価な抗体のいずれかの他の任意の改変構成の種々の製剤を包含する。本発明は
また、抗B7−H3ファミリーメンバーの1以上の生物学的特徴を示すヒト抗体を提供す
る。抗B7−H3ファミリーの等価抗体(ヒト化抗体およびヒト抗体を含む)、ポリペプ
チドフラグメント、およびこれらのフラグメントのいずれかを含むポリペプチドは上記の
5つの基準のいずれか(1以上の)によって特定され、特徴付けられる。抗B7−H3抗
体のマウスおよび例示的ヒト化可変ドメイン配列は国際公開第2008/066691号
に示されている。このような配列は限定ではなく例として示されるものであり、異なる配
列ならびに示されている配列のフラグメントおよび変異体も本発明の範囲内に包含される
。
織IHC特性、より強い腫瘍/正常IHC示差、中程度から強い結合(BIACORE(
商標)/IHC)、カニクイザルのB7−H3との交差反応性、および他の抗体に比べて
ユニバーザルDART(商標)分子(「UDART(商標)」)に対する強力な活性のた
めに、本発明の好ましいB7−H3抗体である。特に好ましい実施形態では、本発明は、
これらの好ましい抗体のキメラおよびヒト化変異体、ならびに下記のように改変されたF
c領域を有するこれらの好ましい抗体の天然およびキメラおよびヒト化変異体を包含する
。本発明はさらに、このような抗体のエピトープ結合領域、特に、T細胞受容体、NKG
2D受容体、または腫瘍関連抗原またはハプテン、例えばフルオレセイン(例えば、フル
オレセインイソチオシアネート(フルオロイソチオシアネートまたはFITCとしても知
られる)と結合するエピトープ結合領域と協調するエピトープ結合領域を有するDART
(商標)分子を包含する。
ンパク質は、本明細書で明示される抗B7−H3抗体の、B7−H3への優先的結合を競
合的に阻害する抗体、ポリペプチドおよびタンパク質である。いくつかの実施形態では、
これらの抗体、ポリペプチドおよびタンパク質は、B7−H3上の、抗体mu−抗B7−
H3が優先的に結合するのと同じエピトープと優先的に結合する。
組成物):(a)上記に特定さる受託番号を有する宿主細胞またはその後代により産生さ
れる抗体;(b)このような抗体のヒト化型;(c)このような抗体の軽鎖および/また
は重鎖可変領域の1以上を含む抗体;(d)このような抗体の重鎖および軽鎖可変領域に
相同な、または由来する可変領域と、ヒト抗体の重鎖および軽鎖定常領域に相同なまたは
由来する定常領域とを含むキメラ抗体;(e)このような抗体の軽鎖および/または重鎖
CDRの1以上の(少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つ)を含む抗体;
(f)このような抗体の重鎖および/または軽鎖を含む抗体;(g)このような抗体と等
価なヒト抗体。前記抗体のヒト化型は、元の抗体、または上記で特定される受託番号を有
する宿主細胞により産生される抗体と同一のCDRを有していても有していなくてもよい
。CDR領域の同定は十分に当技術分野の範囲内にある。いくつかの実施形態では、本発
明は、上記に特定されるハイブリドーマ寄託物の1つにより産生される抗体の少なくとも
1つのCDR、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つのC
DRと実質的に相同な(またはいくつかの実施形態では、これらの抗体の1つの6つ全て
のCDRと実質的に相同なまたはこれらの抗体の1つに由来する)少なくとも1つのCD
Rを含む抗体、または上記に特定される受託番号を有する宿主細胞により産生される抗体
を提供する。他の実施形態は、本明細書で特定されるように寄託されたハイブリドーマか
ら産生される、またはこのような抗体に由来する抗体の少なくとも2つ、3つ、4つ、5
つまたは6つのCDRと実質的に相同な少なくとも2つ、3つ、4つ、5つまたは6つの
CDRを有する抗体を含む。本発明の目的では、結合特異性および/または総体的な活性
(化学療法薬を癌性細胞にまたは癌性細胞中に送達して、癌細胞の成長および/または増
殖を軽減する、癌細胞においてアポトーシス性細胞死を誘導する、転移の発生を遅延させ
る、および/または待期的処置を行うことに関するものであり得る)は一般に保持される
が、その活性の程度は寄託されたハイブリドーマにより産生される抗体に比べて異なり得
る(高い場合も低い場合もある)と理解される。本発明はまた、これらの抗体のいずれか
の作製方法を提供する。抗体の作製方法は当技術分野で公知であり、本明細書に記載され
ている。
の実施形態では、このポリペプチドは本抗体の軽鎖および/または重鎖可変領域の1以上
を含む。いくつかの実施形態では、このポリペプチドは本抗体の軽鎖および/または重鎖
CDRの1以上を含む。いくつかの実施形態では、このポリペプチドは本抗体の軽鎖およ
び/または重鎖の3つのCDRを含む。いくつかの実施形態では、このポリペプチドは以
下:元の抗体の配列の少なくとも5個の連続するアミノ酸、少なくとも8個の連続するア
ミノ酸、少なくとも約10個の連続するアミノ酸、少なくとも約15個の連続するアミノ
酸、少なくとも約20個の連続するアミノ酸、少なくとも約25個の連続するアミノ酸、
少なくとも約30個の連続するアミノ酸のうちのいずれかを有する抗体のアミノ酸配列を
含み、これらのアミノ酸の少なくとも3つが抗体の可変領域に由来する。一実施形態では
、可変領域は元の抗体の軽鎖に由来する。別の実施形態では、可変領域は抗体の重鎖に由
来する。別の実施形態では、5(またはそれを越える)連続するアミノ酸が抗体の相補性
決定領域(CDR)に由来する。
または本発明のその他のB7−H3結合ポリペプチドを発現する本発明の細胞は、in viv
oにおいてB7−H3生物活性を調節するために個体に直接投与される。
A157であり、これらの抗体は全て、ヒトB7−H3分子に反応性のあるマウス抗体で
ある。BRCA84D、BRCA69DおよびPRCA157の可変軽鎖および可変重鎖
のアミノ酸配列およびコードされるポリヌクレオチド配列を、このような各差の個々のC
DR1、CDR2およびCDR3ドメインとともに以下に示す。よって、当業者は、BRC
A84D、BRCA69DおよびPRCA157により認識されるエピトープと結合し得
る、このようなCDRを有する抗体、ならびにその誘導体を構築することができるであろ
う。
(1)BRCA84D軽鎖配列
BRCA84D可変軽鎖のアミノ酸配列(配列番号3):
DIAMTQSQKF MSTSVGDRVS VTCKASQNVD TNVAWYQQKP GQSPKALIYS
ASYRYSGVPD RFTGSGSGTD FTLTINNVQS EDLAEYFCQQ YNNYPFTFGS
GTKLEIK
gacattgcga tgacccagtc tcaaaaattc atgtccacat cagタグaga cagggtcagc
gtcacctgca aggccagtca gaatgtggat actaatgtag cctggtatca acagaaacca
gggcaatctc ctaaagcact gatttactcg gcatcctacc ggtacagtgg agtccctgat
cgcttcacag gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcaacaa tgtgcagtct
gaagacttgg cagagtattt ctgtcagcaa tataacaact atccattcac gttcggctcg
gggacaaagt tggaaataaa a
ggccagtc agaatgtgga tactaatgta gcc
ggcatcct accggtacag t
cagcaatata acaactatcc attcacg
BRCA84D可変重鎖のアミノ酸配列(配列番号11):
DVQLVESGGG LVQPGGSRKL SCAASGFTFS SFGMHWVRQA PEKGLEWVAY
ISSDSSAIYY ADTVKGRFTI SRDNPKNTLF LQMTSLRSED TAMYYCGRGR
ENIYYGSRLD YWGQGTTLTV SS
gatgtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttagtgcagc ctggagggtc ccggaaactc
tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt agctttggaa tgcactgggt tcgtcaggct
ccagagaagg ggctggagtg ggtcgcatac attagtagtg acagtagtgc catctactat
gcagacacag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca atcccaagaa caccctgttc
ctgcaaatga ccagtctaag gtctgaggac acggccatgt attactgtgg aagagggagg
gaaaacattt actacggtag タグcttgac tactggggcc aaggcaccac tctcacagtc
tcctca
ttggaatgcac
acattagta gtgacagtag tgccatctac tatgcagaca cagtgaag
ggagggaaa acatttacta cggtagtagg cttgactac
(1)BRCA69D軽鎖配列
BRCA69D可変軽鎖のアミノ酸配列(配列番号19):
DIQMTQTTSS LSASLGDRVT ISCRASQDIS NYLNWYQQKP DGTVKLLIYY
TSRLHSGVPS RFSGSGSGTD YSLTIDNLEQ EDIATYFCQQ GNTLPPTFGG
GTKLEIK
gatatccaga tgacacagac tacatcctcc ctgtctgcct ctctgggaga cagagtcacc
atcagttgca gggcaagtca ggacattagt aattatttaa actggtatca gcagaaacca
gatggaactg ttaaactcct gatctactac acatcacgat tacactcagg agtcccatca
aggttcagtg gcagtgggtc tggaacagat tattctctca ccattgacaa cctggagcaa
gaagatattg ccacttactt ttgccaacag ggtaatacgc ttcctccgac gttcggtgga
ggcaccaaac tggaaatcaa a
gggcaagtc aggacattag taattattta aac
acacatcac gattacactc a
aacagggta atacgcttcc tccgacg
BRCA69D可変重鎖のアミノ酸配列(配列番号27):
QVQLQQSGAE LARPGASVKL SCKASGYTFT SYWMQWVKQR PGQGLEWIGT
IYPGDGDTRY TQKFKGKATL TADKSSSTAY MQLSSLASED SAVYYCARRG
IPRLWYFDVW GAGTTVTVSS
caggttcagc tccagcagtc tggggctgag ctggcaagac ctggggcttc agtgaagttg
tcctgcaagg cttctggcta cacctttact agctactgga tgcagtgggt aaaacagagg
cctggacagg gtctggaatg gattgggact atttatcctg gagatggtga tactaggtac
actcagaagt tcaagggcaa ggccacattg actgcagata aatcctccag cacagcctac
atgcaactca gcagcttggc atctgaggac tctgcggtct attactgtgc aagaagaggg
attccacggc tttggtactt cgatgtctgg ggcgcaggga ccacggtcac cgtctcctca
gctactgga tgcag
ctatttatc ctggagatgg tgatactagg tacactcag aagttcaagg gc
gagggattc cacggctttg gtacttcgat gtc
(1)PRCA157軽鎖配列
PRCA157可変軽鎖のアミノ酸配列(配列番号35):
DIQMTQSPAS LSVSVGETVT ITCRASESIY SYLAWYQQKQ GKSPQLLVYN
TKTLPEGVPS RFSGSGSGTQ FSLKINSLQP EDFGRYYCQH HYGTPPWTFG
GGTNLEIK
gacatccaga tgactcagtc tccagcctcc ctatctgtat ctgtgggaga
aactgtcacc attacatgtc gagcaagtga gagtatttac agttatttag
catggtatca gcagaaacag ggaaaatctc ctcagctcct ggtctataat
acaaaaacct taccagaggg tgtgccatca aggttcagtg gcagtggatc
aggcacacag ttttctctga agatcaacag cctgcagcct gaagattttg
ggagatatta ctgtcaacat cattatggta ctcctccgtg gacgttcggt
ggaggcacca acctggaaat caaa
gagcaagtg agagtattta cagttattta gca
atacaaaaa ccttaccaga g
aacatcatt atggtactcc tccgtgg
PRCA157可変重鎖のアミノ酸配列(配列番号43):
EVQQVESGGD LVKPGGSLKL SCAASGFTFS SYGMSWVRQT PDKRLEWVAT
INSGGSNTYY PDSLKGRFTI SRDNAKNTLY LQMRSLKSED TAMYYCARHD
GGAMDYWGQG TSVTVSS
gaggtgcagc aggtggagtc ggggggagac ttagtgaagc ctggagggtc
cctgaaactc tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt tcctatggca
tgtcttgggt tcgccagact ccagacaaga ggctggagtg ggtcgcaacc
attaatagtg gtggaagtaa cacctactat ccagacagtt tgaaggggcg
attcaccatc tccagagaca atgccaagaa caccctttac ctgcaaatgc
gcagtctgaa gtctgaggac acagccatgt attactgtgc aagacatgac
gggggagcta tggactactg gggtcaagga acctcagtca ccgtctcctc a
cctatggca tgtct
tcgcaacca ttaatagtgg tggaagtaac acctactatc cagacagttt gaagggg
atgacgggg gagctatgga ctac
従来の免疫機能において、抗体抗原複合体と免疫系細胞との相互作用は、抗体依存性細
胞傷害、肥満細胞脱顆粒および食作用などのエフェクター機能から、リンパ球増殖および
抗体分泌の調節などの免疫調節シグナルまでの広範囲の応答をもたらす。これらの相互作
用は全て、抗体または免疫複合体のFcドメインと、造血細胞上の特化した細胞表面受容
体との結合によって誘導される。抗体および免疫複合体により誘発される細胞応答の多様
性は、3つのFc受容体:FcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)およびF
cγRIII(CD16)の構造的ヘテロ性によるものである。FcγRI(CD64)
、FcγRIIA(CD32A)およびFcγRIII(CD16)は活性化(すなわち
、免疫系増強)型受容体であり;FcγRIIB(CD32B)は阻害(すなわち、免疫
系低下)型受容体である。IgG1 Fc領域のアミノ酸配列を以下に示す(配列番号5
1、参照により本明細書に明らかに組み入れられ、以下、「Kabat EU」と呼称す
る、Kabat et al., Sequence of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public
Health Service, NIH, MD (1991)に従って符番した)。
PAPELLGGPS VFLFPPKPKD TLMISRTPEV TCVVVDVSHE DPEVKFNWYV
230 240 250 260 270
DGVEVHNAKT KPREEQYNST YRVVSVLTVL HQDWLNGKEY KCKVSNKALP
280 290 300 310 320
APIEKTISKA KGQPREPQVY TLPPSREEMT KNQVSLTCLV KGFYPSDIAV
330 340 350 360 370
EWESNGQPEN NYKTTPPVLD SDGSFFLYSK LTVDKSRWQQ GNVFSCSVMH
380 390 400 410 420
EALHNHYTQK SLSLSPGK
430 440
残基230〜341はFc CH2領域である。残基342〜447はFc CH3領域
である。
ば、置換、欠失、挿入)を有する変異型Fc領域を含む抗体を含み、この改変はFcγR
(活性化型および阻害型FcγRを含む)に対する変異型Fc領域の親和性および結合力
を増強する。いくつかの実施形態では、前記の1以上のアミノ酸改変は、FcγRIII
Aおよび/またはFcγRIIAに対する変異型Fc領域の親和性を増強する。別の実施
形態では、変異型Fc領域はさらに、対応する親抗体(すなわち、Fc領域における1以
上のアミノ酸改変以外は本発明の抗体と同じアミノ酸配列を有する抗体)のFc領域の場
合よりも低い親和性でFcγRIIBと特異的に結合する。いくつかの実施形態では、こ
のような改変はFcγRIIIAおよび/またはFcγRIIAに対する変異型Fc領域
の親和性を増強し、また、親抗体に比べて、FcγRIIBに対する変異型Fc領域の親
和性も増強する。他の実施形態では、前記の1以上のアミノ酸改変は、FcγRIIIA
および/またはFcγRIIAに対する変異型Fc領域の親和性を増強するが、親抗体の
Fc領域に比べて、FcγRIIBに対する変異型Fc領域の親和性を変化させない。別
の実施形態では、前記の1以上のアミノ酸改変は、FcγRIIIAおよびFcγRII
Aに対する変異型Fc領域の親和性を増強するが、親抗体に比べて、FcγRIIBに対
する親和性を低下させる。親和性および/または結合力の増強は、親分子(改変型のFc
領域を持たない)の結合活性が細胞において検出できない場合に、低レベルのFcγRを
発現する細胞において、FcγRに対する検出可能な結合またはFcγR関連活性をもた
らす。他の実施形態では、前記改変分子は、30,000〜20,000分子/細胞の密
度、20,000〜10,000分子/細胞の密度、10,000〜5,000分子/細
胞の密度、5,000〜1,000分子/細胞の密度、1,000〜200分子/細胞の
密度または200分子/細胞以下の密度(ただし、少なくとも10、50、100または
150分子/細胞)で、非FcγR受容体標的抗原を発現する細胞において検出可能な結
合を示す。
γR受容体に対する本抗体の親和性および結合力を低減する。特定の実施形態では、本発
明は、変異型Fc領域を含む抗体を包含し、前記変異型Fc領域は野生型Fc領域に対し
て少なくとも1つのアミノ酸改変を含み、前記変異型Fc領域は1つのFcγRとのみ結
合し、ここで前記FcγRはFcγRIIIAである。別の特定の実施形態では、本発明
は、変異型Fc領域を含む抗体を包含し、前記変異型Fc領域は野生型Fc領域に対して
少なくとも1つのアミノ酸改変を含み、前記変異型Fc領域は1つのFcγRとのみ結合
し、ここで、前記FcγRはFcγRIIAである。
ー細胞機能を決定するためのin vitro機能アッセイにより同定される(第5.2.7節参
照)。FcγRに対する本発明の分子、例えば抗体の親和性および結合特性は、抗体−抗
原またはFc−FcγR相互作用、すなわち、それぞれ抗原と抗体の特異的、またはFc
領域とFcγRの特異的結合を決定するための当技術分野で公知のin vitroアッセイ(生
化学的または免疫学的アッセイ)、例えば限定されるものではないが、ELISAアッセ
イ、表面プラズモン共鳴アッセイ、免疫沈降アッセイを用いて決定することができる。最
も好ましい実施形態では、本発明の分子は、in vivoモデル(例えば、本明細書に記載お
よび開示されているものなど)において、in vitroに基づくアッセイの場合と同等の結合
特性を有する。しかしながら、本発明は、in vitroに基づくアッセイでは所望の表現型を
示さないがin vivoにおいては所望の表現型を示す本発明の分子を排除しない。
3ドメイン(アミノ酸342〜447に及ぶと定義される)に少なくとも1つのアミノ酸
改変を含む(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9またはそれを越えるアミノ酸
改変を有する)。他の実施形態では、変異型Fc領域を含む本発明の分子は、Fc領域の
CH2ドメイン(アミノ酸231〜341に及ぶと定義される)に少なくとも1つのアミ
ノ酸改変を含む(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9またはそれを越えるアミ
ノ酸改変を有する)。いくつかの実施形態では、本発明の分子は、少なくとも2つのアミ
ノ酸改変を含み(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9またはそれを越えるアミノ酸
改変を有する)、このような改変の少なくとも1つがCH3領域にあり、このような改変
の少なくとも1つがCH2領域にある。本発明はさらにヒンジ領域のアミノ酸改変も包含
する。特定の実施形態では、本発明はFc領域のCH1ドメイン(アミノ酸216〜23
0に及ぶと定義される)のアミノ酸改変を包含する。
は、当業者に公知であり、本明細書に例示される方法を用いて測定した際にADCC活性
の増強および/またはFcγRIIA(CD32A)に対する結合の増強を付与するまた
は示す。本発明に従って使用されるADCCアッセイは、NK依存的であってもマクロフ
ァージ依存的であってもよい。
は、当業者に公知であり、本明細書に例示される方法を用いて測定した際にADCC活性
の増強および/またはFcγRIIIA(CD16A)に対する結合の増強を付与するま
たは示す。本発明に従って使用されるADCCアッセイは、NK依存的であってもマクロ
ファージ依存的であってもよい。
第7,521,542号;同第7,425,619号;同第7,416,727号;同第
7,371,826号;同第7,355,008号;同第7,335,742号;同第7
,332,581号;同第7,183,387号;同第7,122,637号;および同
第6,737,056号;国際公開第2008/105886号;同第2008/002
933号;同第2007/021841号;同第2007/106707号;同第06/
088494号;同第05/115452号;同第05/110474号;同第04/1
032269号;および同第04/063351号;ならびにPresta, L.G. et al. (200
2) “Engineering therapeutic antibodies for improved function,” Biochem. Soc. T
rans. 30(4):487-490; Shields, R.L. et al. (2002) “Lack of fucose on human IgG1
N-linked oligosaccharide improves binding to human Fcgamma RIII and antibody-de
pendent cellular toxicity,” J. Biol. Chem. 26;277(30):26733-26740 and Shields,
R.L. et al. (2001) “High resolution mapping of the binding site on human IgG1
for Fc gamma RI, Fc gamma RII, Fc gamma RIII,およびFcRn and design of IgG1 varia
nts with improved binding to the Fc gamma R,” J. Biol. Chem. 276(9):6591-6604に
開示されているものと組み合わせてもよい。本発明は、改変抗体に相加的、相乗的または
新規な特性を与えるための本発明のFc変異体と他のFc改変との組合せを包含する。好
ましくは、本発明のFc変異体は、組み合わせられる改変の表現型を増強する。例えば、
本発明のFc変異体を、対応する野生型Fc領域よりも高い親和性でFcγRIIIAと
結合することが知られている変異体と組み合わせる場合には、本発明の変異体との組合せ
はFcγRIIIA親和性により高い倍率の増強をもたらす。
異型Fc領域が野生型Fc領域に対して少なくとも1つのアミノ酸改変を含み(例えば、
1、2、3、4、5、6、7、8、9またはそれを越えるアミノ酸改変を有する)、その
結果、前記分子が野生型Fc領域を含む分子に比べてエフェクター機能の増強を示すよう
になり、ただし、前記変異型Fc領域は243、255、256、258、267、26
8、269、270、272、276、278、280、283、285、286、28
9、290、292、293、294、295、296、298、300、301、30
3、305、307、309、312、320、322、326、329、330、33
2、331、333、334、335、337、338、339、340、359、36
0、373、376、416、419、430、434、435、437、438、43
9位のいずれか1以上に置換を持たないか、または単独で前記の置換ではない、前記抗体
を包含する。特定の実施形態では、本発明は、変異型Fc領域を含む抗体であって、前記
変異型Fc領域が野生型Fc領域に対して少なくとも1つのアミノ酸改変を含み(例えば
、1、2、3、4、5、6、7、8、9またはそれを越えるアミノ酸改変を有する)、そ
の結果、前記分子が野生型Fc領域を含む分子に比べて変更された親和性でFcγRと結
合するようになり、ただし、前記変異型Fc領域は243、255、258、267、2
69、270、276、278、280、283、285、289、292、293、2
94、295、296、300、303、305、307、309、320、322、3
29、332、331、337、338、340、373、376、416、419、4
34、435、437、438、439位のいずれか1以上に置換を持たないか、または
単独で前記の置換ではなく、また、256、290、298、312、326、333、
334、359、360または430位のいずれかにアラニンを;268位にアスパラギ
ンを;272位にグルタミンを;286位にグルタミン、セリンまたはアスパラギン酸を
;290位にセリンを;301位にメチオニンを;320位にメチオニン、グルタミン、
グルタミン酸またはアルギニンを;322位にグルタミン酸を;326位にアスパラギン
、セリン、グルタミン酸またはアスパラギン酸を;330位にリシンを;334位にグル
タミンを;334位にグルタミン酸を;334位にメチオニンを;334位にヒスチジン
を;334位にバリンを;334位にロイシンを;335位にグルタミンを;335位に
リシンを;または339位にトレオニンを持たない、前記抗体を包含する。
記変異型Fc領域が変異型Fc領域を含むかかる抗体を含み、前記変異型Fc領域は26
8、269、270、272、276、278、283、285、286、289、29
2、293、301、303、305、307、309、320、331、333、33
4、335、337、338、340、360、373、376、416、419、43
0、434、435、437、438または439のいずれか1以上に置換を持たないか
、または単独で前記の置換ではなく、また、280位にヒスチジン、グルタミンまたはチ
ロシンを;290位にセリン、グリシン、トレオニンまたはチロシンを;294位にアス
パラギンを;295位にリシンを;296位にプロリンを;298位にプロリン、アスパ
ラギン、アスパラギン酸またはバリンを;または300位にロイシンもしくはイソロイシ
ンを持たない、前記抗体を包含する。別の実施形態では、本発明は、変異型Fc領域を含
むかかる抗体であって、前記変異型Fc領域が野生型Fc領域に対して少なくとも1つの
アミノ酸改変を含み、その結果、前記分子が野生型Fc領域を含む分子に比べて低減され
た親和でFcγRと結合するようになり、ただし、変異型Fc領域は243、252、2
54、265、268、269、270、278、289、292、293、294、2
95、296、298、300、301、303、322、324、327、329、3
33、335、338、340、373、376、382、388、389、414、4
16、419、434、435、437、438または439位のいずれか1以上に置換
を持たないか、または単独で前記の置換ではない、前記抗体を包含する。さらに別の実施
形態では、本発明は、変異型Fc領域を含む抗体であって、前記変異型Fc領域が野生型
Fc領域に対して少なくとも1つのアミノ酸改変を含み、その結果、前記分子が野生型F
c領域を含む分子に比べて増強された親和性でFcγRと結合するようになり、ただし、
前記変異型Fc領域は280、283、285、286、290、294、295、29
8、300、301、305、307、309、312、315、331、333、33
4、337、340、360、378、398または430のいずれか1以上に置換を持
たないか、または単独で前記の置換ではない、前記抗体を包含する。
記変異型Fc領域は330、243、247、298、241、240、244、263
、262、235、269または328位のいずれか1以上に置換を含まないか、または
単独で前記の置換ではなく、また、243位にロイシンを、298位にアスパラギンを、
241位にロイシン、および240位にイソロイシンまたはアラニンを、244位にヒス
チジンを、330位にバリンを、または328位にイソロイシンを持たない、前記抗体を
包含する。
され、かつ/または活性型受容体および/または阻害型受容体に対する親和性が変更され
た変異型Fc領域を含み、前記変異型Fc領域が:(a)下記の置換:S239D、S2
98A、A330L、I332E、E333A,またはK334Aのうちいずれか1つ、
2つ、3つ、4つ、5つまたは6つ;または(b)(1)S298AとE333AとK3
34A;(2)S239DとI332E;または(3)S239DとA330LとI33
2Eの置換の組合せのうちのいずれかを含む、前記抗体を包含する。
され、かつ/または活性型受容体および/または阻害型受容体に対する親和性が変更され
た変異型Fc領域を含み、前記変異型Fc領域が、
(1)288位でのアスパラギンによる置換、330位でのセリンによる置換、および
396位でのロイシンによる置換;
(2)334位でのグルタミン酸による置換、359位でのアスパラギンによる置換、
および366位でのセリンによる置換;
(3)316位でのアスパラギン酸による置換、378位でのバリンによる置換、およ
び399位でのグルタミン酸による置換;
(4)247位でのロイシンによる置換、および421位でのリシンによる置換;
(5)392位でのトレオニンによる置換、および396位でのロイシンによる置換;
(6)221位でのグルタミン酸による置換、270位でのグルタミン酸による置換、
308位でのアラニンによる置換、311位でのヒスチジンによる置換、396位でのロ
イシンによる置換、および402位でのアスパラギン酸による置換;
(7)419位でのヒスチジンによる置換、および396位でのロイシンによる置換;
(8)240位でのアラニンによる置換、および396位でのロイシンによる置換;
(9)410位でのヒスチジンによる置換、および396位でのロイシンによる置換;
(10)243位でのロイシンによる置換、305位でのイソロイシンによる置換、3
78位でのアスパラギン酸による置換、404位でのセリンによる置換、および396位
でのロイシンによる置換;
(11)255位でのイソロイシンによる置換、および396位でのロイシンによる置
換;
(12)370位でのグルタミン酸による置換、および396位でのロイシンによる置
換;
(13)270位でのグルタミン酸による置換;または
(14)前期(1)〜(12)の置換の任意の組合せ
を含む、前記抗体を包含する。
F243L、R292PおよびY300Lを含む変異型Fc領域を含む抗体を包含する。
さらなる特定の実施形態では、本発明は、B7−H3と特異的に結合する抗体であって、
置換:L235V、F243L、R292P、Y300LおよびP396Lを含む変異型
Fc領域を含む抗体を包含する。なおさらなる特定の実施形態では、本発明は、B7−H
3と特異的に結合する抗体であって、置換:F243L、R292P、Y300L、V3
05IおよびP396Lを含む変異型Fc領域を含む抗体を包含する。
、396位でのロイシンによる置換、270位でのグルタミン酸による置換および243
位でのロイシンによる置換を含む変異型Fc領域を含む抗体を包含する。別の特定の実施
形態では、前記分子は本明細書に開示されているものなどの1以上のアミノ酸改変をさら
に含む。
され、かつ/または活性型受容体および/または阻害型受容体に対する親和性が変更され
、下記の位置:119、125、132、133、141、142、147、149、1
62、166、185、192、202、205、210、214、215、216、2
17、218、219、221、222、223、224、225、227、229、2
31、232、233、235、240、241、242、243、244、246、2
47、248、250、251、252、253、254、255、256、258、2
61、262、263、268、269、270、272、274、275、276、2
79、280、281、282、284、287、288、289、290、291、2
92、293、295、298、301、303、304、305、306、307、3
08、309、310、311、312、313、315、316、317、318、3
19、320、323、326、327、328、330、333、334、335、3
37、339、340、343、344、345、347、348、352、353、3
54、355、358、359、360、361、362、365、366、367、3
69、370、371、372、375、377、378、379、380、381、3
82、383、384、385、386、387、388、389、390、392、3
93、394、395、396、397、398、399、400、401、402、4
04、406、407、408、409、410、411、412、414、415、4
16、417、419、420、421、422、423、424、427、428、4
31、433、435、436、438、440、441、442、443、446また
は447の1以上にアミノ酸改変を有する変異型Fc領域を含む、前記抗体を包含する。
好ましくは、このような突然変異は、エフェクター細胞により媒介される機能が付与され
、場合により、本明細書に開示および例示され、当業者に公知の方法を用いて測定した際
にFcγRに対する親和性が変更された分子をもたらす。
され、かつ/または活性型受容体および/または阻害型受容体に対する親和性が変更され
、
(I)下記の位置:235、240、241、243、244、247、262、26
3、269、298、328または330のうちの1以上でのアミノ酸改変、より好まし
くは、下記の改変:V240A、V240I、F241L、F243L、P244H、S
298N、L328I、A330Vのうちの1以上(このような抗体は、このような改変
のない野生型Fc領域を有する抗体に比べて変更されたエフェクター機能を示す);
(II)下記の位置:268、269、270、272、276、278、283、2
85、286、289、292、293、301、303、305、307、309、3
31、333、334、335、337、338、340、360、373、376、4
16、419、430、434、435、437、438または439のうちの1以上で
のアミノ酸改変、より好ましくは、下記の改変:D280H、D280Q、D280Y、
K290G、K290S、K290T、K290Y、E294N、Q295K、Y296
P、S298D、S298N、S298P、S298V、Y300I、Y300Lのうち
の1以上(このような抗体は、このような改変のない野生型Fc領域を有する抗体に比べ
て変更されたエフェクター機能を示す);
(III)下記の位置:255、256、258、267、268、269、270、
272、276、278、280、283、285、286、289、290、292、
293、294、295、296、298、300、301、303、305、307、
309、312、320、322、326、329、330、332、331、333、
334、335、337、338、339、340、359、360、373、376、
416、419、430、434、435、437、438、439のうちの1以上での
アミノ酸改変、より好ましくは、下記の改変:T256A、H268N、E272Q、N
286D、N286Q、N286S、K290A、K290S、S298A、R301M
、D312A、K320E、K320M、K320Q、K320R、K322E、K32
6A、K326D、K326E、K326N、K326S、A330K、A339T、E
333A、K334A、K334E、K334H、K334L、K334M、K334Q
、K334V、T335K、T335Q、T359A、K360A、E430Aのうちの
1以上(このような抗体は、このような改変のない野生型Fc領域を有する抗体に比べて
変更されたエフェクター機能を示す);
(IV)下記の位置:252、254、265、268、269、270、278、2
89、292、293、294、295、296、298、300、301、303、3
22、324、327、329、333、335、338、340、373、376、3
82、388、389、414、416、419、434、435、437、438また
は439のうちの1以上でのアミノ酸改変(このような抗体は、このような改変のない野
生型Fc領域を有する抗体に比べて低減されたエフェクター機能を示す);
(V)下記の位置:280、283、285、286、290、294、295、29
8、300、301、305、307、309、312、315、331、333、33
4、337、340、360、378、398または430のうちの1以上でのアミノ酸
改変(このような抗体は、このような改変のない野生型Fc領域を有する抗体に比べて増
強されたエフェクター機能を示す);または
(VI)下記の位置:R255A、T256A、E258A、S267A、H268A
、H268N、E272A、E272Q、N276A、D280A、E283A、H28
5A、N286A、N286D、N286Q、N286S、K290A、K290S、R
301M、K320E、K320M、K320Q、K320R、K322E、K326A
、K326D、K326E、K326S、A330K、P331A、T335Q、S33
7A、E430Aのうちの1以上でのアミノ酸改変(このような抗体は、このような改変
のない野生型Fc領域を有する抗体に比べて増強されたエフェクター機能を示す)
を有する変異型Fc領域を含む、前記抗体を包含する。
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ceptor On IgG,” Nature 332:563-564;米国特許第5,624,821号;同第5,88
5,573号;同第6,194,551号;同第7,276,586号;および同第7,
317,091号;ならびに国際公開第00/42072号および同第99/58572
号に開示されているものなどの当技術分野で公知の任意のFc変異体の使用を包含する。
異型Fc領域を含む分子を包含する。
(1)247位にロイシン、421位にリシンおよび270位にグルタミン酸;
(2)392位にトレオニン、396位にロイシン、270位にグルタミン酸、および
243位にロイシン;
(3)419位にヒスチジン、396位にロイシン、および270位にグルタミン酸;
(4)419位にヒスチジン、396位にロイシン、270位にグルタミン酸、および
243位にロイシン;
(5)240位にアラニン、396位にロイシン、および270位にグルタミン酸;
(6)255位にリシン、および396位にロイシン;
(7)255位にリシン、396位にロイシン、および270位にグルタミン酸;
(8)255位にリシン、396位にロイシン、270位にグルタミン酸、および30
0位にリシン;
(9)255位にリシン、396位にロイシン、270位にグルタミン酸、および29
2位にグリシン;
(10)255位にリシン、396位にロイシン、270位にグルタミン酸、および2
43位にロイシン;
(11)370位にグルタミン酸、396位にロイシン、および270位にグルタミン
酸;
(12)270位にグルタミン酸、316位にアスパラギン酸、および416位にグリ
シン;
(13)243位にロイシン、292位にプロリン、305位にイソロイシン、および
396位にロイシン;
(14)243位にロイシン、270位にグルタミン酸、392位にアスパラギン、お
よび396位にロイシン;
(15)243位にロイシン、255位にロイシン、270位にグルタミン酸、および
39位にロイシン;
(16)297位にグルタミン;または
(17)前記(1)〜(16)の置換の任意の組合せ
を有する。
って、1以上の炭水化物部分がこの分子と共有結合される。好ましくは、Fc領域に1以
上のグリコシル化部位および/または1以上の改変を有する本発明の分子は、親抗体に比
べて抗体媒介エフェクター機能の増強、例えば、ADCC活性の増強を付与するまたは示
す。いくつかの実施形態では、本発明はさらに、抗体の炭水化物部分と相互作用すること
が直接的または間接的に知られているアミノ酸、例えば、限定されるものではないが、2
41、243、244、245、245、249、256、258、260、262、2
64、265、296、299および301位のアミノ酸の1以上の改変を含む分子を含
む。抗体の炭水化物部分と直接的または間接的に相互作用するアミノ酸は当技術分野で公
知である(例えば、参照によりその全内容を本発明に組み入れるefferis et al., 1995 I
mmunology Letters, 44: 111-7参照)。
、好ましくはその分子の機能性、例えば、標的抗原またはFcγRに対する結合活性を変
更することなく導入することによって改変された分子を包含する。グリコシル化部位は本
発明の分子の可変領域および/または定常領域に導入することができる。本明細書におい
て「グリコシル化部位」は、オリゴ糖(すなわち、互いに連結された2以上の単純な糖類
含む炭水化物)が特異的かつ共有結合的に結合する抗体中の任意の特定のアミノ酸配列を
含む。オリゴ糖側鎖は典型的にはN結合かO結合のいずれかを介して抗体の骨格に連結さ
れる。N結合グリコシル化は、オリゴ糖部分の、アスパラギン残基の側鎖への結合を意味
する。O結合グリコシル化は、オリゴ糖部分の、ヒドロキシアミノ酸、例えば、セリン、
トレオニンへの結合を意味する。本発明の分子は、N結合およびO結合グリコシル化部位
を含む1以上のグリコシル化部位を含み得る。当技術分野で公知のN結合またはO結合グ
リコシル化のためのグリコシル化部位はいずれも、本発明に従って使用可能である。本発
明の方法に従う有用なN結合グリコシル化部位の例はアミノ酸配列:Asn−X−Thr
/Serであり、ここで、Xは任意のアミノ酸であってよく、Thr/Serはトレオニ
ンまたはセリンを示す。このような部位(単一または複数)は、本発明が属する当技術分
野で周知の方法を用いて本発明の分子に導入することができる(例えば、参照によりその
全内容を本発明に組み入れるIn vitro Mutagenesis, Recombinant DNA: A Short Course,
J. D. Watson, et al. W.H. Freeman and Company, New York, 1983, chapter 8, pp. 1
06-116参照)。グリコシル化部位を本発明の分子に導入するための方法の例は、所望のA
sn−X−Thr/Ser配列が得られるようにその分子のアミノ酸配列を改変するまた
は変異させることを含み得る。
とによって本発明の分子の炭水化物含量を改変する方法を包含する。抗体の炭水化物含量
を改変する方法は当技術分野で周知であり、本発明の範囲内に包含される(例えば、米国
特許第6,218,149号;欧州特許第0359096B1号;米国特許出願公開第2
002/0028486号;国際公開第03/035835号;米国特許出願公開第20
03/0115614号;米国特許第6,218,149号;同第6,472,511号
参照;これらは全て、参照によりその全内容を本明細書に組み入れる)。他の実施形態で
は、本発明は、その分子の1以上の内在炭水化物部分を欠失させることによって本発明の
分子の炭水化物含量を改変する方法を包含する。特定の実施形態では、本発明は、297
の隣の位置を改変することによって抗体のFc領域のグリコシル化部位をシフトさせるこ
とを包含する。特定の実施形態では、本発明は、296位を改変して、296位はグリコ
シル化されるが297位はされないようにすることを包含する。
この領域内の鎖内ジスルフィド結合形成を可能とし、内部移行能の向上ならびに/または
補体媒介細胞死およびADCCの増強を示し得るホモ二量体抗体の生成を得るなどの技術
によって改変可能である(Caron, P.C. et al. (1992) “Engineered Humanized Dimeric
Forms Of IgG Are More Effective Antibodies,” J. Exp. Med. 176:1191-1195; Shopes
, B. (1992) “A Genetically Engineered Human IgG Mutant With Enhanced Cytolytic
Activity,” J. Immunol. 148(9):2918-2922)。また、抗腫瘍活性が増強されたホモ二量
体抗体も、Wolff, E.A. et al. (1993) “Monoclonal Antibody Homodimers: Enhanced A
ntitumor Activity In Nude Mice,” Cancer Research 53:2560-2565に記載されているよ
うなヘテロ二官能性架橋剤を用いて作製可能である。あるいは、二重Fc領域を有し、そ
れにより増強された補体溶解能とADCC能を示し得る抗体を工作することができる(Ste
venson, G.T. et al. (1989) “A Chimeric Antibody With Dual Fc Regions (bisFabFc)
Prepared By Manipulations At The IgG Hinge,” Anti-Cancer Drug Design 3:219-230
)。
上述のように、本発明はさらに、少なくとも2つのエピトープ結合部位を形成する少な
くとも2つのポリペプチド(そのうちの少なくとも1つがB7−H3と特異的に結合する
)を含む「DART(商標)」(二重親和性再標的化試薬)分子を包含する。
(i)エピトープ(1)に特異的な第1の免疫グロブリン(VL1)の軽鎖可変ドメイ
ンの結合領域を含むドメイン(A);
(ii)エピトープ(2)に特異的な第2の免疫グロブリン(VH2)の重鎖可変ドメ
インの結合領域を含むドメイン(B);および
(iii)ドメイン(C)
を含む。このようなDART(商標)第2のポリペプチド鎖は、
(i)エピトープ(2)に特異的な第2の免疫グロブリン(VL2)の軽鎖可変ドメイ
ンの結合領域を含むドメイン(D);
(ii)エピトープ(1)に特異的な第1の免疫グロブリン(VH1)の重鎖可変ドメ
インの結合領域を含むドメイン(E);および
(iii)ドメイン(F)
を含む。このDART(商標)ドメイン(A)と(B)は、互いに会合して1つのエピト
ープ結合部位を形成することはない。同様に、DART(商標)ドメイン(D)と(E)
も、互いに会合して1つのエピトープ結合部位を形成することはない。むしろ、DART
(商標)ドメイン(A)と(E)は会合してエピトープ(1)と結合する結合部位を形成
し、前記DART(商標)ドメイン(B)と(D)は会合して前記エピトープ(2)と結
合する結合部位を形成する。ドメイン(C)と(F)は共有結合により会合される。
らは共有結合され、その結果、これらのドメインは拘束され自己アセンブリができない。
これら2つのポリペプチド鎖の相互作用は2つのVL−VH対合を作り出し、2つのエピ
トープ結合部位、すなわち二価分子を形成する。VHまたはVLドメインはそのポリペプ
チド鎖内のいずれの位置にも拘束されず(すなわち、アミノ(N)末端またはカルボキシ
(C)末端に制限され)、しかも、互いに関連する位置に制限されるドメインでもない(
すなわち、VLドメインはVHドメインのN末端にあってもよいしその逆でもよい)。唯
一の制限は、機能的DART(商標)を形成するために相補的ポリペプチド鎖が利用可能
であるということである。VLドメインとVHドメインが同じ抗体に由来する場合、この
2つの相補的ポリペプチド鎖は同一であってもよい。例えば、結合ドメインがエピトープ
Aに特異的な抗体に由来する場合(すなわち、結合ドメインがVLA−VHAの相互作用か
ら形成される場合)、各ポリペプチドはVHAおよびVLAを含む。この抗体の2つのポリ
ペプチド鎖のホモ二量体形成は2つのVLA−VHA結合部位の形成をもたらし、二価単一
特異性抗体となる。VLドメインとVHドメインが異なる抗原に特異的な抗体に由来する
場合、機能的な二重特異性DART(商標)の形成には、2つの異なるポリペプチド鎖の
相互作用、すなわち、ヘテロ二量体の形成が必要である。例えば、二重特異性DART(
商標)の場合、1つのポリペプチド鎖がVLAおよびVLBを含み、前記の鎖のホモ二量体
形成の結果、結合が見られないか、または結合が予測できない2つのVLA−VHB結合部
位が形成される。これに対し、例えば組換え発現系において、2つの異なるポリペプチド
鎖が相互作用を受けない場合、一方はVLAとVHBを含み、他方はVLBとVHAを含む、
2つの異なる結合部位、すなわちVLA−VHAとVLB−VHBが形成される。全てのDA
RT(商標)ポリペプチド鎖対に関して、これらの2鎖のアライメントの誤りまたは結合
の誤りの可能性、すなわち、VL−VLまたはVH−VHドメインの相互作用の可能性が
あるが、機能的ダイアボディーの精製は、当技術分野で公知の、または本明細書に例示さ
れる親和性に基づく任意の方法、例えばアフィニティークロマトグラフィーを用い、適切
に二量体化された結合部位の免疫特異性に基づいて容易に管理される。
(例えば、CH2ドメインまたはCH3ドメイン)を含む。Fcドメインまたはその一部
は、限定されるものではないが、IgA、IgD、IgG、IgEおよびIgMを含む、
任意の免疫グロブリンアイソタイプまたはアロタイプに由来してもよい。好ましい実施形
態では、Fcドメイン(またはその一部)はIgGに由来する。特定の実施形態では、I
gGアイソタイプはIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4またはそのアロタイプ
である。一実施形態では、ダイアボディー分子はFcドメインを含み、Fcドメインは、
任意の免疫グロブリンアイソタイプから独立に選択されるCH2ドメインおよびCH3ド
メインを含む(すなわち、FcドメインはIgGに由来するCH2ドメインとIgEに由
来するCH3ドメイン、またはIgG1に由来するCH2ドメインとIgG2に由来する
CH3ドメインなどを含む)。Fcドメインは、そのポリペプチド鎖の他方のドメインま
たは一部に対していずれの位置に本発明のダイアボディー分子を含んでいてもよいポリペ
プチド鎖となるように操作することができる(例えば、Fcドメインまたはその一部は前
記鎖のポリペプチドのVLドメインおよびVHドメイン双方のC末端にあってもよく、V
LドメインおよびVHドメイン双方のN末端にあってもよく、または一方のドメインのN
末端でもう一方のドメインのC末端(すなわち、前記ポリペプチド鎖の2つのドメインの
間)にあってもよい)。
疫グロブリン様特性、例えばFc−FcγR相互作用を示すDART(商標)分子の形成
をもたらす。ダイアボディーを含むFcは、例えばそれぞれがVHドメインとVLドメイ
ンとFcドメインを含む2つのポリペプチド鎖からなる二量体であり得る。前記ポリペプ
チド鎖の二量体形成の結果、非改変型の二価抗体とは異なる構造ではあるがFcドメイン
を含む二価DART(商標)が生じる。このようなDART(商標)分子は野生型免疫グ
ロブリンに対して変更された表現型、例えば変更された血清半減期、結合特性などを示す
。他の実施形態では、Fcドメインを含むDART(商標)分子は四量体であり得る。こ
のような四量体は、2本の「より重い」ポリペプチド鎖、すなわち、VLとVHとFcド
メインを含むポリペプチド鎖と、2本の「より軽い」ポリペプチド鎖、すなわち、VLと
VHを含むポリペプチド鎖とを含む。このより軽い鎖とより重い鎖は相互作用して単量体
を形成し、これらの単量体はそれらの対合していないFcドメインを介して相互作用して
Ig様分子を形成する。このようなIg様DART(商標)は四価であり、単一特異性、
二重特異性または四重特異性であり得る。
の相互作用が必要である。このような相互作用は、潜在的な鎖の誤対合の多くの変異体の
ために、単細胞組換え生産系の効率では達成が困難である。誤対合の確率の上昇に対する
1つの対策が、所望のポリペプチド鎖対に「ノブと穴(knobs-into-holes)」型突然変異
を操作により作出することである。このような突然変異はホモ二量体形成よりもヘテロ二
量体形成に有利である。例えば、Fc−Fc相互作用に関しては、アミノ酸置換(好まし
くは、嵩高の側基を含むアミノ酸、例えばトリプトファンで置換することによる「ノブ」
の形成)をCH2またはCH3ドメインに導入することができ、その結果、立体障害が同
様の突然変異を持つドメインとの相互作用を回避し、この突然変異ドメインに相補的また
は適合する突然変異、すなわち、「穴」(例えば、グリシンによる置換)が操作により作
出されたドメインとの対合を課す。このような突然変異セットはダイアボディー分子を含
むいずれのポリペプチド対にも操作により作出するこができ、さらに前記対のポリペプチ
ド鎖のいずれの部分にも操作により作出することができる。ホモ二量体形成よりもヘテロ
二量体形成に有利なようにするタンパク質操作法は、当技術分野で、特に免疫グロブリン
様分子の操作に関してよく知られ、本明細書に包含される(参照によりその全内容を本明
細書に組み入れるRidgway et al. (1996) “'Knobs-Into-Holes' Engineering Of Antibo
dy CH3 Domains For Heavy Chain Heterodimerization,” Protein Engr. 9:617-621, At
well et al. (1997) “Stable Heterodimers From Remodeling The Domain Interface Of
A Homodimer Using A Phage Display Library,” J. Mol. Biol. 270: 26-35,およびXie
et al. (2005) “A New Format Of Bispecific Antibody: Highly Efficient Heterodim
erization, Expression And Tumor Cell Lysis,” J. Immunol. Methods 296:95-101参照
)。
むダイアボディー分子を包含し、この変異型Fcドメインは対応する野生型Fcドメイン
またはヒンジ−Fcドメイン(またはその一部)に対して少なくとも1つのアミノ酸改変
(例えば、置換、挿入、欠失)を含む。変異型Fcドメインまたはヒンジ−Fcドメイン
(またはその一部)を含む分子(例えば抗体)は通常、野生型Fcドメインsまたはヒン
ジ−Fcドメインまたはその一部を含む分子に対して変更された表現型を示す。変異型表
現型はNK依存性またはマクロファージ依存性アッセイにおいてアッセイされるような血
清半減期の変更、安定性の変更、細胞酵素に対する感受性の変更またはエフェクター機能
の変更として発現され得る。エフェクター機能の変更として確認されるFcドメイン改変
は上記に開示されている。
gD、IgG、IgEおよびIgMを含む免疫グロブリンアイソタイプまたはアロタイプ
に由来する。好ましい実施形態では、ヒンジドメインはIgGに由来し、IgGアイソタ
イプはIgG1、IgG2、IgG3もしくはIgG4、またはそのアロタイプである。
前記ヒンジドメインは、ダイアボディー分子をFcドメインとともに含み、その結果、ダ
イアボディー分子がヒンジ−Fcドメインを含むようになるポリペプチド鎖とするように
操作することができる。特定の実施形態では、ヒンジおよびFcドメインは当技術分野で
公知の、または本明細書で例示される免疫グロブリンアイソタイプから独立に選択される
。他の実施形態では、ヒンジおよびFcドメインは、そのポリペプチド鎖の少なくとも1
つの他のドメイン、例えばVLドメインによって分離されている。ヒンジドメイン、また
は場合によりヒンジ−Fcドメインは、前記ポリペプチド鎖の他のドメインまたは一部に
対していずれの位置にある本発明のポリペプチドも操作により作出することができる。特
定の実施形態では、本発明のポリペプチド鎖はヒンジドメインを含みヒンジドメインはポ
リペプチド鎖のC末端にあり、前記ポリペプチド鎖はFcドメインを含まない。さらに他
の実施形態では、本発明のポリペプチド鎖はヒンジ−Fcドメインを含み、ヒンジ−Fc
ドメインはポリペプチド鎖のC末端にある。さらなる実施形態では、本発明のポリペプチ
ド鎖はヒンジ−Fcドメインを含み、ヒンジ−Fcドメインはポリペプチド鎖のN末端に
ある。
メインはペプチドリンカーによって分離されていてもよい。このペプチドリンカーは0、
1、2、3、4、5、6、7、8または9アミノ酸長であり得る。特定の実施形態では、
アミノ酸リンカー配列は、核酸配列ggaggcggat ccggaggcgg aggc(配列番号53)よりコ
ードされるGGGSGGGG(配列番号52)である。DART(商標)分子のポリペプチド鎖は
、DART(商標)の第2のポリペプチド鎖上の対応システイン残基と相互作用して鎖内
ジスルフィド結合を形成する少なくとも1つのシステイン残基を含むように操作すること
ができる。このような分子内ジスルフィド結合は、DART(商標)分子を安定化し、そ
れにより組換え系での発現および回収を改善し、安定かつ一貫した製剤を得、この単離お
よび/または精製された産物のin vivoでの安定性を改善する働きをする。システイン残
基は単一のアミノ酸として、またはより大きなアミノ酸配列部分、例えばヒンジドメイン
として、ポリペプチド鎖のいずれの部分に導入してもよい。特定の実施形態では、システ
イン残基はポリペプチド鎖のC末端に存在するように操作することができる。いくつかの
実施形態では、システイン残基はポリペプチド鎖のアミノ酸配列LGGC内に導入される。特
定の実施形態では、本発明のDART(商標)分子を含むポリペプチド鎖のC末端はアミ
ノ酸配列LGGC(配列番号54)を含む。別の実施形態では、システイン残基は、ポリペプ
チドのヒンジドメイン、例えばEPKSCDKTHTCPP(配列番号55)またはESKYGPPCPS(配列
番号56)を含むアミノ酸配列内に導入される。特定の実施形態では、本発明のDART
(商標)分子のポリペプチド鎖のC末端は、IgGヒンジドメインのアミノ酸配列、例え
ば配列番号55または配列番号56を含む。別の実施形態では、本発明のDART(商標
)分子のポリペプチド鎖のC末端は、アミノ酸配列VEPKSC(配列番号57)を含み、これ
はヌクレオチド配列gttgagccca aatcttgt(配列番号58)によりコードされ得る。他の
実施形態では、システイン残基はポリペプチド鎖のアミノ酸配列LGGCFNRGEC(配列番号5
9)内に導入され、これはヌクレオチド配列ctgggaggct gcttcaacag gggagagtgt(配列番
号60)によりコードされ得る。特定の実施形態では、本発明のDART(商標)を含む
ポリペプチド鎖のC末端は、アミノ酸配列LGGCFNRGEC(配列番号59)を含む。さらに他
の実施形態では、システイン残基はポリペプチド鎖のアミノ酸配列FNRGEC(配列番号61
)内に導入され、これはヌクレオチド配列ttcaacaggg gagagtgt(配列番号62)のより
コードされ得る。特定の実施形態では、本発明のDART(商標)を含むポリペプチド鎖
のC末端はアミノ酸配列FNRGEC(配列番号61)を含む。
54)を含み、LGGC(配列番号54)配列内のシステイン残基間でジスルフィド結合のに
より共有結合されている少なくとも2つのポリペプチド鎖を含む。別の特定の実施形態で
は、ダイアボディー分子は少なくとも2つのポリペプチド鎖を含み、その一方は配列FNRG
EC(配列番号61)を含み、他方はヒンジドメイン(少なくとも1つのシステイン残基を
含む)を含み、前記の少なくとも2つのポリペプチド鎖は、FNRGEC(配列番号61)のシ
ステイン残基とヒンジドメインのシステイン残基の間でジスルフィド結合で共有結合され
ている。特定の態様では、ヒンジドメインに存在するジスルフィド結合を担うシステイン
残基はCys−128(Kabat EUに従って符番;非改変型の完全IgG重鎖のヒ
ンジドメインに位置する)であり、配列番号23における対応システイン残基はCys−
214(Kabat EUに従って符番;非改変型の完全IgG軽鎖のC末端に位置する
)である(Elkabetz et al. (2005) “Cysteines In CH1 Underlie Retention Of Unassem
bled Ig Heavy Chains,” J. Biol. Chem. 280:14402-14412)。さらに他の実施形態では
、少なくとも1つのシステイン残基が、アミノ酸鎖のN末端に存在するように操作される
。さらに他の実施形態では、少なくとも1つのシステイン残基が、ダイアボディー分子の
ポリペプチド鎖のリンカー部分に存在するように操作される。さらなる実施形態では、V
HまたはVLドメインは、親VHまたはVLドメインに対して少なくとも1つのアミノ酸
改変を含むように操作され、その結果、前記アミノ酸改変は親アミノ酸の、システインで
の置換を含む。
ノ酸配列VEPKSC(配列番号57)を含み、このアミノ酸配列はヒトIgGのヒンジドメイ
ンに由良し、ヌクレオチド配列gttgagccca aatcttgt(配列番号58)によりコードされ
得る。この実施形態の別の態様では、第2のポリペプチド鎖のドメイン(F)はアミノ酸
配列VEPKSC(配列番号57)を含む。この実施形態のある特定の態様では、第1のポリペ
プチド鎖のドメイン(C)は、ヒトκ軽鎖のC末端の6つのアミノ酸FNRGEC(配列番号6
1)を含み;第2のポリペプチド鎖のドメイン(F)は、アミノ酸配列VEPKSC(配列番号
57)またはヒンジドメインを含む。この実施形態の別の態様では、第2のポリペプチド
鎖のドメイン(F)は、ヒトκ軽鎖のC末端の6つのアミノ酸FNRGEC(配列番号61)を
含み;第1のポリペプチド鎖のドメイン(C)は、アミノ酸配列VEPKSC(配列番号57)
またはヒンジドメインを含む。
種類のホモ二量体と1種類のヘテロ二量体を形成し得る。本発明の一実施形態では、荷電
ポリペプチドは一方の、またはより好ましくは両方のDART(商標)ポリペプチドのC
末端に付加することができる。二重特異性DART(商標)の個々のポリペプチドに対し
て反対の電荷を有する荷電ポリペプチドを選択することにより、このような荷電ポリペプ
チドの包摂はヘテロ二量体の形成に有利であり、ホモ二量体の形成を減らす。好ましくは
、正電荷を有するポリペプチドは実質的含量のアルギニン、グルタミン、ヒスチジンおよ
び/またはリシン(またはこのようなアミノ酸の混合物)を含み、負電荷を有するポリペ
プチドは、実質的含量のアスパラギン酸またはグルタミン酸(またはこのようなアミノ酸
の混合物)を含む。実質的含量のリシンを含む正電荷ポリペプチドおよび実質的含量のグ
ルタミン酸を含む負電荷ポリペプチドが特に好ましい。このような反対の電荷を有するポ
リペプチド間の静電引力を最大にするには、らせんコンフォメーションを自発的に採り得
るポリペプチドを使用するのが好ましい。
T(商標)の形成に用いられるポリペプチドの一方に付加され、負電荷を有する「K−コ
イル」が、DART(商標)のポリペプチドのもう一方に付加される。特に好ましいE−
コイルは配列:(EVAALEK)4[すなわち、(配列番号63)EVAALEKEVAALEKEVAALEKEVAALEK
]を有する。特に好ましいK−コイルは配列:(KVAALKE)4[すなわち、(配列番号64)
KVAALKEKVAALKEKVAALKEKVAALKE]を有する。
VLドメイン]-[GGGSGGGG]-[VHドメイン]-[(EVAALEK)4]−GGGNSを有し、ここで
、VLはDART(商標)の軽鎖可変Igドメインであり、GGGSGGGGは配列番号52であ
り、VHはDART(商標)の重鎖可変Igドメインであり、(EVAALEK)4は配列番号63
であり、GGGNSは配列番号65である。このようなK−コイルを有する好ましいDART
(商標)ポリペプチドは、一般配列:[VLドメイン]-[GGGSGGGG]-[VHドメイン]
-[(KVAALKE)4]−GGGNSを有し、ここで、VLはDART(商標)の軽鎖可変Igドメイ
ンであり、GGGSGGGGは配列番号52であり、VHはDART(商標)の重鎖可変Igドメ
インであり、(KVAALKE)4は配列番号64であり、GGGNSは配列番号65である。
コイルおよび/またはKコイルと連結することができる。さらに、Fc含有DART(商
標)のFc領域とDART(商標)VHドメインの間の分離は、このようなドメインの分
離配置が不十分であるとこのようなドメインとそれらの結合リガンドの間の相互作用が減
少するか、あるいはそうでなければDART(商標)のアセンブリが妨害される場合に望
ましい。いずれのアミノ酸配列のセパレーターも使用可能であるが、Fcドメインを可変
ドメインから遠ざけて最大限延ばし、突き出るようにαヘリックスコイルを形成するセパ
レーターを使用するのが好ましい。反対の電荷を有する上記コイルポリペプチドはさらに
ヘテロ二量体形成を促進する働きをするので、このような分子は特に好ましいセパレータ
ーである。このようなコイル含有Fc−DART(商標)分子は、血清半減期の改善およ
びエフェクター機能の動員を含む、Fc−DART(商標)と同様の利益をもたらす。上
記E−コイルおよびK−コイルポリペプチドはこの目的に特に好ましい。よって、好まし
い実施形態では、E−コイルFc含有DART(商標)は一般配列:D234(Kaba
tナンバリング)で始まる[VLドメイン]-[GGGSGGGG]-[VHドメイン]-[(EVAALE
K)4]−GGG−Fcドメインを有し、ここで、VLはDART(商標)の軽鎖可変Igドメ
インであり、GGGSGGGGは配列番号52であり、VHはDART(商標)の重鎖可変Igド
メインであり、(EVAALEK)4は配列番号63である。同様に、好ましい実施形態では、K−
コイルFc含有DART(商標)は一般配列:D234(Kabatナンバリング)で始
まる[VLドメイン]-[GGGSGGGG]-[VHドメイン]-[(KVAALKE)4]−GGG−Fcドメ
インを有し、ここで、VLはDART(商標)の軽鎖可変Igドメインであり、GGGSGGGG
は配列番号51であり、VHはDART(商標)の重鎖可変Igドメインであり、(KVAAL
KE)4は配列番号64である。
RT(商標)分子はこのようなコイルセパレーターを1個だけ分でもよいし、または2以
上のこのようなセパレーターを含んでもよく、例えば、好ましくは反対の電荷を有する2
個のセパレーターであって、そのうち1つはDART(商標)のポリペプチドの各VHド
メインと連結されている。Fc領域をこのようなセパレーター分子を連結することにより
、鎖交換によるFc−DART(商標)分子の二価型、四価型などを作出する能力が増強
される。従って、FcドメインがDART(商標)VHドメインの一方に連結されるか両
方に連結されるかによって単量体または二量体を形成するFc−DART(商標)分子が
生産できる。
本発明の二重特異性DART(商標)は2つの別個の、異なるエピトープを同時に結合
させることができる。特定の実施形態では、これらのエピトープは同じ抗原に由来する。
他の実施形態では、これらのエピトープは異なる抗原に由来する。好ましい実施形態では
、少なくとも1つのエピトープ結合部位が、免疫エフェクター細胞上で発現される決定基
(例えば、Tリンパ球、ナチュラルキラー(NK)細胞またはその他の単核細胞上で発現
されるCD3、CD16、CD32、CD64、T細胞受容体など)に特異的である。一
実施形態では、DART(商標)分子は前記エフェクター細胞決定基と結合し、また、前
記エフェクター細胞を活性化する。これに関して、本発明のDART(商標)分子は、そ
れらがFcドメインをさらに含むかどうかに関わらず、Ig様機能を示し得る(例えば、
当技術分野で公知の、または本明細書で例示される任意のエフェクター機能アッセイ(例
えば、ADCCアッセイ)でアッセイされる)。特定の実施形態では、本発明の二重特異
性DART(商標)は腫瘍細胞上の癌抗原とエフェクター細胞決定基の双方に結合すると
ともに該細胞を活性化する。別の実施形態では、本発明の二重特異性DART(商標)ま
たはDART(商標)分子は、上記のように、同じ細胞上の活性化型受容体と阻害型受容
体と同時に結合し(例えば、CD32AとCD32B、BCRとCD32B、またはIg
ERIとCD32Bの双方に結合し)、従って連結することによって標的細胞、例えばエ
フェクター細胞の活性化を阻害し得る(背景の節を参照)。この実施形態のさらなる態様
において、二重特異性DART(商標)は、ウイルス(例えば、RSVエピトープ;E1
6およびE53などのWNVエピトープ)上の2つの中和型エピトープに同時に結合する
ことにより、抗ウイルス特性を示し得る。
一実施形態では、本発明の二重特異性DART(商標)分子は、B7−H3と特異的に
結合する1つのエピトープ結合ドメインと、ハプテン、例えばフルオレセインイソチオシ
アネート(フルオロイソチオシアネートまたはFITCとしても知られる)と特異的に結
合する第2のエピトープ結合ドメインとを含むように構築することができる。このような
DART(商標)は、B7−H3と、フルオレセインと結合した結合相手と相互作用する
分子との同時ライゲーションを行うことができるユニバーサルアダプター(「UDART
(商標)」)として機能する。例えば、DART(商標)のFITC反応性アームを用い
て、細胞間クラスタリング、細胞間動員、細胞不含動員、多重標的などに関与する非B7
−H3標的に結合されるFITC標識抗体と結合させることができる。抗フルオレセイン
MAbのキメラマウスFv/ヒトFc型である4420をFITC特異的CDRドメイン
の供給源として用いることができる(Gruber, M. et al. (1994) “Efficient Tumor Cell
Lysis Mediated By A Bispecific Single Chain Antibody Expressed In Escherichia c
oli,” J. Immunol. 152(11): 5368-5374)。
本発明の二重特異性DART(商標)分子は標的特異的細胞種に独特な機会を与える。
例えば、二重特異性DART(商標)またはDART(商標)分子は、標的細胞または組
織種に独特な抗原セットを認識するエピトープ結合部位の組合せを含むように操作するこ
とができる。さらに、各抗原のいずれかまたは双方が他の組織および/または細胞種にお
いてそれぞれかなり一般的である場合には、低親和性結合ドメインを用いてDART(商
標)またはDART(商標)分子を構築することができる。このような低親和性結合ドメ
インは、各エピトープまたは抗原と、治療目的に十分な結合力では結合することができな
い。しかしながら、双方のエピトープまたは抗原が単一の標的細胞または組織に存在する
場合には、該細胞または組織に対するDART(商標)またはDART(商標)分子の結
合力は、該抗原のうち1つだけを発現する細胞または組織よりも増大し、その結果、前記
細胞または組織は本発明によって効果的に標的化され得る。このような二重特異性分子は
、前記抗原の双方を発現する細胞上では、単一特異性DART(商標)またはその抗原の
1つだけに特異性を有する抗体に比べて、その標的抗原の一方または双方との結合の増強
を示し得る。
D(NKG2D)受容体の結合リガンドであるドメインを含むように構築することができ
る。NKG2D受容体は全てのヒト(および他の哺乳類)ナチュラルキラー細胞(Bauer,
S. et al. (1999) “Activation Of NK Cells And T Cells By NKG2D, A Receptor For S
tress-Inducible MICA,” Science 285(5428):727-729; Jamieson, A.M. et al. (2002)
“The Role Of The NKG2D Immunoreceptor In Immune Cell Activation And Natural Kil
ling,” Immunity 17(1):19-29)ならびに全てのCD8+ T細胞(Groh, V. et al. (200
1) “Costimulation Of CD8αβ T Cells By NKG2D Via Engagement By MIC Induced On
Virus-Infected Cells,” Nat. Immunol. 2(3):255-260; Jamieson, A.M. et al. (2002)
“The Role Of The NKG2D Immunoreceptor In Immune Cell Activation And Natural Ki
lling,” Immunity 17(1):19-29)で発現される。このような結合リガンド、特に、正常な
細胞上では発現されないものとしては、組織結合性60(H60)分子、レチノイン酸初
期誘導性遺伝子(retinoic acid early inducible gene)−1(RAE−1)の産物、およ
びマウスUL16−結合タンパク質様転写物(murine UL16-binding proteinlike transcr
ipt)1(MULT1)(Raulet D.H. (2003) “Roles Of The NKG2D Immunoreceptor And
Its Ligands,” Nature Rev. Immunol. 3:781-790; Coudert, J.D. et al. (2005) “Alt
ered NKG2D Function In NK Cells Induced By Chronic Exposure To Altered NKG2D Lig
and-Expressing Tumor Cells,” Blood 106:1711-1717)が含まれる。ヒトNKG2Dと反
応性のあるさらなるリガンドとしては、多型MHCクラスI鎖関連分子MICAおよびM
ICBが含まれる(Diefenbach, A. et al. (1999) “Natural Killer Cells: Stress Out
, Turn On, Tune In,” Curr. Biol. 9(22):R851-R8533; Bauer, S. et al. (1999) “Ac
tivation Of NK Cells And T Cells By NKG2D, A Receptor For Stress-Inducible MICA,
” Science 285(5428):727-729; Stephens, H.A. (2001) “MICA And MICB Genes: Can T
he Enigma Of Their Polymorphism Be Resolved?” Trends Immunol. 22:378-385)。MI
CAの配列は配列番号66である。
MGLGPVFLLL AGIFPFAPPG AAAEPHSLRY NLTVLSWDGS VQSGFLTEVH
LDGQPFLRCD RQKCRAKPQG QWAEDVLGNK TWDRETRDLT GNGKDLRMTL
AHIKDQKEGL HSLQEIRVCE IHEDNSTRSS QHFYYDGELF LSQNLETKEW
TMPQSSRAQT LAMNVRNFLK EDAMKTKTHY HAMHADCLQE LRRYLKSGVV
LRRTVPPMVN VTRSEASEGN ITVTCRASGF YPWNITLSWR QDGVSLSHDT
QQWGDVLPDG NGTYQTWVAT RICQGEEQRF TCYMEHSGNH STHPVPSGKV
LVLQSHWQTF HVSAVAAAAI FVIIIFYVRC CKKKTSAAEG PELVSLQVLD
QHPVGTSDHR DATQLGFQPL MSDLGSTGST EGA
MICBの配列は配列番号67である。
PHSLRYNLMV LSQDGSVQSG FLAEGHLDGQ PFLRYDRQKR RAKPQGQWAE
DVLGAKTWDT ETEDLTENGQ DLRRTLTHIK DQKGGLHSLQ EIRVCEIHED
SSTRGSRHFY YDGELFLSQN LETQESTVPQ SSRAQTLAMN VTNFWKEDAM
KTKTHYRAMQ ADCLQKLQLP PMVNVICSEV SEGNITVTCR ASSFYPRNIT
LTWRQDGVSL SHNTQQWGDV LPDGNGTYQT WVATRIRQGE EQRFTCYMEH
SGNHGTHPVP SGKALVLQSQ RTDFPYVSAA MPCFVIIIIL CVPCCKKKTS
AAEGP
3(T細胞共受容体)の結合リガンドであるドメインを含むように構築することができる
。TCRはCD4+またはCD8+ T細胞により本来発現され、このような細胞に、抗
原提示細胞のクラスIまたはクラスII MHCタンパク質により結合され、提示される
抗原ペプチドを認識させる。TCRによるpMHC(ペプチド−MHC)複合体の認識は
、サイトカインの産生および抗原提示細胞の溶解をもたらす細胞性免疫応答の伝達を誘導
する(例えば、Armstrong, K.M. et al. (2008) “Conformational Changes And Flexibi
lity In T-Cell Receptor Recognition Of Peptide-MHC Complexes,” Biochem. J. 415(
Pt 2):183-196; Willemsen, R. (2008) “Selection Of Human Antibody Fragments Dire
cted Against Tumor T-Cell Epitopes For Adoptive T-Cell Therapy,” Cytometry A. 7
3(11):1093-1099; Beier, K.C. et al. (2007) “Master Switches Of T-Cell Activatio
n And Differentiation,” Eur. Respir. J. 29:804-812; Mallone, R. et al. (2005)
“Targeting T Lymphocytes For Immune Monitoring And Intervention In Autoimmune D
iabetes,” Am. J. Ther. 12(6):534-550参照)。CD3はTCRと結合する受容体であ
る(Thomas, S. et al. (2010) “Molecular Immunology Lessons From Therapeutic T-Ce
ll Receptor Gene Transfer,” Immunology 129(2):170-177; Guy, C.S. et al. (2009)
“Organization Of Proximal Signal Initiation At The TCR:CD3 Complex,” Immunol.
Rev. 232(1):7-21; St. Clair, E.W. (Epub 2009 Oct 12) “Novel Targeted Therapies
For Autoimmunity,” Curr. Opin. Immunol. 21(6):648-657; Baeuerle, P.A. et al. (E
pub 2009 Jun 9) “Bispecific T-Cell Engaging Antibodies For Cancer Therapy,” Ca
ncer Res. 69(12):4941-4944; Smith-Garvin, J.E. et al. (2009) “T Cell Activation
,” Annu. Rev. Immunol. 27:591-619; Renders, L. et al. (2003) “Engineered CD3 A
ntibodies For Immunosuppression,” Clin. Exp. Immunol. 133(3):307-309)。
ドメインをさらに含むようにこのようなDART(商標)分子を構築することにより、こ
のようなDART(商標)分子は、標的細胞と結合し、それにより、標的細胞にナチュラ
ルキラーグループ2D(NKG2D)受容体またはTCRの結合リガンド(どちらも標的
細胞が結合したDART(商標)上に存在する)を提示させることができるDART(商
標)分子となる(例えば、Germain, C. et al. (2008) “Redirecting NK Cells Mediate
d Tumor Cell Lysis By A New Recombinant Bifunctional Protein,” Prot. Engineer.
Design Selection 21(11):665-672参照)。このようなDART(商標)はいかなる所望
の標的細胞をも、NK細胞により媒介される細胞溶解またはT細胞媒介性細胞傷害性の標
的である細胞へ再指向するために使用することができる。一実施形態では、標的細胞の表
面に存在する受容体に結合することができるDART(商標)のエピトープ結合ドメイン
は、腫瘍関連抗原と結合して、このような癌細胞からNK細胞により媒介される細胞溶解
またはT細胞媒介性細胞傷害性の基質へ再指向するエピトープである。乳癌抗原、卵巣癌
抗原、前立腺癌抗原、子宮頚癌抗原、膵臓癌抗原、肺癌抗原、膀胱癌抗原、結腸癌抗原、
精巣癌抗原、膠芽腫癌抗原、B細胞悪性腫瘍関連抗原、多発性骨髄腫関連抗原、非ホジキ
ンリンパ腫関連抗原または慢性リンパ性白血病関連抗原である腫瘍関連抗原が特に注目さ
れる。
Y. 2006, Nucl Med Biol. Nov;33(8):991-998);B1(Egloff, A.M. et al. 2006, Canc
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Drug Targets. 1(4):327-64;またはVEGF受容体(O’Dwyer. P.J. 2006 Oncologist.
11(9):992-8)が含まれる。
抗体を具体的に開示している刊行物)としては、ADAM−9(米国特許出願公開第20
06/0172350号;国際公開第06/084075号);ALCAM(国際公開第
03/093443号);カルボキシペプチダーゼM(米国特許出願公開第2006/0
166291号);CD46(米国特許第7,148,038号;国際公開第03/03
2814号);サイトケラチン8(国際公開第03/024191号);エフリン受容体
(特に、EphA2(米国特許第7,569,672号;国際公開第06/084226
号);インテグリンα−V−Β−6(国際公開第03/087340号);JAM−3(
国際公開第06/084078号);KID3(国際公開第05/028498号);K
ID31(国際公開第06/076584号);LUCA−2(米国特許出願公開第20
06/0172349号;国際公開第06/083852号);オンコスタチンM(オン
コスタチン受容体Β)(米国特許第7,572,896号;国際公開第06/08409
2号);PIPA(米国特許第7,405,061号;国際公開第04/043239号
);ROR1(米国特許第5,843,749号);およびトランスフェリン受容体(米
国特許第号7,572,895号;国際公開第05/121179号)が含まれる。
IV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、インフルエンザ、ヒトパピローマウイルス(HP
V)、手足口病ウイルス(コクサッキーウイルス)、狂犬病ウイルス、単純ヘルペスウイ
ルス(HSV)、および胃腸炎の病原体(ロタウイルス、アデノウイルス、カリシウイル
ス、アストロウイルスおよびノーウォークウイルスを含む)をはじめとするウイルス薬;
限定されるものではないが、大腸菌、ネズミチフス菌(Salmonella thyphimurium)、緑膿
菌(Pseudomonas aeruginosa)、コレラ菌(Vibrio cholerae)、淋菌(Neisseria gonorrhoea
e)、ピロリ菌(Helicobacter pylori)、インフルエンザ菌(Hemophilus influenzae)、志賀
赤痢菌(Shigella dysenteriae)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、結核菌(Myco
bacterium tuberculosis)および肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)をはじめとする細
菌薬、真菌薬ならびにジアルジア属などの寄生虫に特異的な抗原も注目される。
たグリコシル化パターンまたは変更されたグリコフォームを含むように操作される。操作
グリコフォームは、限定されるものではないがエフェクター機能の増強をはじめとする様
々な目的に有用であり得る。操作グリコフォームは当業者に公知のいずれの方法によって
作製してもよいが、例えば、操作されたもしくは変異型発現株の使用によるか、例えばD
I N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼIII(GnTI11)などの1以
上の酵素との同時発現によるか、種々の生物もしくは種々の生物由来の細胞系統での本発
明のDART(商標)の発現によるか、またはDART(商標)が発現および精製された
後に糖鎖を改変することによる。操作グリコフォームを作製する方法は、当技術分野で公
知であり、限定されるものではないが、Umana et al. (1999) “Engineered Glycoforms
Of An Antineuroblastoma IgG1 With Optimized Antibody-Dependent Cellular Cytotoxi
c Activity,” Nat. Biotechnol 17:176-180; Davies et al. (2001) “Expression Of G
nTIII In A Recombinant Anti-CD20 CHO Production Cell Line: Expression Of Antibo
dies With Altered Glycoforms Leads To An Increase In Adcc Through Higher Affinit
y For Fc Gamma RIII,” Biotechnol Bioeng 74:288-294; Shields et al. (2002) “Lac
k Of Fucose On Human IgG1 N-Linked Oligosaccharide Improves Binding To Human Fcg
amma RIII And Antibody-Dependent Cellular Toxicity,” J Biol Chem 277:26733-2674
0; Shinkawa et al. (2003) “The Absence Of Fucose But Not The Presence Of Galact
ose Or Bisecting N-Acetylglucosamine Of Human IgG1 Complex-Type Oligosaccharides
Shows The Critical Role Of Enhancing Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity,
” J Biol Chem 278:3466-3473);米国特許第6,602,684号; USSN10/2
77,370;USSN10/113,929;国際公開第00/61739A1号;国
際公開第01/292246A1号;国際公開02/311140A1号;国際公開第0
2/30954A1号;Potillegent(商標)技術(Biowa, Inc.ニュージャ
ージー州プリンストン);GlycoMAb(商標)グリコシル化操作技術(GLYCART bi
otechnology AG,スイス, チューリッヒ)(それぞれ参照によりその全内容を本明細書に
組み入れる)に記載されているものが挙げられる。
包含する。このような方法は当業者に公知であり、例えば、タンパク質への非天然アミノ
酸の組み込みを可能とする天然の生合成機構を用いるものがある(例えば、参照によりそ
の全内容を本明細書に組み入れるWang et al. (2002) “Expanding The Genetic Code,”
Chem. Comm. 1: 1-11; Wang et al. (2001) “Expanding The Genetic Code Of Escheri
chia coli,” Science, 292: 498-500; van Hest et al. (2001) “Protein-Based Mater
ials, Toward A New Level Of Structural Control," Chem. Comm. 19: 1897-1904参照)
。別法としては、アミノアシル−tRNAの生合成を担う酵素の着目するものがある(例
えば、それぞれ参照によりその全内容を本明細書に組み入れるTang et al. (2001) “Bio
synthesis Of A Highly Stable Coiled-Coil Protein Containing Hexafluoroleucine In
An Engineered Bacterial Host,” J. Am. Chem. Soc. 123(44): 11089-11090; Kiick e
t al. (2001) “Identification Of An Expanded Set Of Translationally Active Methi
onine Analogues In Escherichia coli,” FEBS Lett. 502(1-2):25-30参照)。いくつか
の実施形態では、本発明は、グリコシル化部位の付加または欠失により本発明の分子のV
L、VHまたはFcドメインを改変する方法を包含する。タンパク質の糖鎖を改変する方
法は当技術分野で周知であり、本発明の範囲内に包含される(例えば、参照によりその全
内容を本明細書に組み入れる米国特許第6,218,149号;欧州特許第035909
6 B1号;米国特許出願公開第2002/0028486号;国際公開第03/035
835号;米国特許出願公開第2003/0115614号;米国特許第6,218,1
49号;米国特許第6,472,511号参照;これらは全て参照によりその全内容を本
明細書に組み入れる)。
B7−H3に対するモノクローナル抗体は癌または他の疾患を有する個体に治療目的で
使用することができる。抗B7−H3抗による治療は、上記のようにin vitroおよびin v
ivoの双方における複合体の形成を含み得る。一実施形態では、モノクローナル抗体の抗
B7−H3は癌性細胞と結合してその増殖を低下させることができる。抗体は生理的(例
えばin vivo)条件で結合を促進する濃度で投与されると理解される。別の実施形態では
、B7−H3に対するモノクローナル抗体は、結腸、肺、乳房、前立腺、卵巣、膵臓、腎
臓などの種々の組織の癌性細胞、および肉腫などの他の種類の癌に向けた免疫療法に使用
可能である。別の実施形態では、モノクローナル抗体の抗B7−H3は単独で癌細胞に結
合して、癌細胞の細胞分裂を低下させることができる。別の実施形態では、モノクローナ
ル抗体の抗B7−H3は、癌性細胞と結合し、転移の発生を遅延させることができる。さ
らに別の実施形態では、癌を有する個体に抗B7−H3抗体による待期療法が施される。
癌個体の待期療法には、疾患の有害な症状、または癌の進行に直接影響を及ぼさずにその
疾患に施された他の処置に起因する医原性症状を治療することもしくは軽減することが含
まれる。これには、疼痛、栄養補助、性的問題、精神的苦痛、鬱病、疲労、精神障害、悪
心、嘔吐などの緩和のための処置が含まれる。
する薬剤、例えばADCCを強化する薬剤とともに投与することができる。
マイシン)、化学療法薬分子、化学療法化合物を含有するリポソームまたはその他の小胞
とコンジュゲートまたは会合され、このような処置を必要とする個体に、これらの化合物
を、前記抗体により認識される抗原を含む癌細胞に標的化し、癌性細胞または罹患細胞を
除去するために投与される。特定の理論に縛られるものではないが、抗B7−H3抗体は
その表面にB7−H3を有する細胞によって内部移行され、そのコンジュゲートされた部
分を細胞に送達して治療効果を誘導する。さらに別の実施形態では、前記抗体は、前記抗
原を発現する癌の外科的除去の際に転移の発生を遅延させるためにアジュバント療法とし
て使用することもできる。前記抗体はまた、抗原を発現する腫瘍を有する個体において、
腫瘍のサイズを小さくし、手術を可能にするまたは簡単にするため、手術の際に組織を温
存するため、および/または結果として起こる美観的問題を軽減するために手術前に投与
することもできる(ネオアジュバント療法)。
法薬は腫瘍または他の標的罹患細胞の細胞周期を所定の段階に同調させるために用いられ
る。その後、本発明の抗B7−H3抗体の投与(単独で、または付加的治療用成分ととも
に)を行う。別の実施形態では、抗B7−H3抗体は、2回目の処置を施す前に細胞周期
を同調させ、細胞分裂を低下させるために用いられ、2回目に抗B7−H3抗体および/
または付加的治療用成分の投与を行うことができる。
)が含まれ、癌性細胞、病原体の生存に有害な薬剤、ならびに化学療法化合物を含有する
リポソームまたはその他の小胞が含まれる。好適な化学療法薬の例としては、限定される
ものではないが、1−デヒドロテストステロン、5−フルオロウラシルデカルバジン、6
−メルカプトプリン、6−チオグアニン、アクチノマイシンD、アドリアマイシン、アル
デスロイキン、アルキル化剤、アロプリノールナトリウム、アルトレタミン、アミフォス
チン、アナストロゾール、アントラマイシン(AMC))、抗有糸分裂薬、シス−ジクロ
ロジアミン白金(II)(DDP)シスプラチン)、ジアミノジクロロ白金、アントラサ
イクリン、抗生物質、代謝拮抗物質、アスパラギナーゼ、生BCG(小胞内)、ベタメタ
ゾンリン酸ナトリウムおよび酢酸ベタメタゾン、ビカルタミド、硫酸ブレオマイシン、ブ
スルファン、ロイコボリンカルシウム、カリケアマイシン、カペシタビン、カルボプラチ
ン、ロムスチン(CCNU)、カルムスチン(BSNU)、クロラムブシル、シスプラチ
ン、クラドリビン、コルヒチン、結合型エストロゲン、シクロホスファミド、シクロトス
ファミド(Cyclothosphamide)、シタラビン、シタラビン、サイトカラシンB、サイトキサ
ン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダクチノマイシン(以前はアクチノマイシン)、
ダウノルビシンHCL、クエン酸ダウノルビシン、デニロイキンジフチトックス、デクス
ラゾキサン、ジブロモマンニトール、ジヒドロキシアントラシンジオン、ドセタキセル、
ドラセトロンメシレート、ドキソルビシンHCL、ドロナビノール、大腸菌L−アスパラ
ギナーゼ、エメチン、エポエチンアルファ、エルウィニアL−アスパラギナーゼ、エステ
ル化エストロゲン、エストラジオール、エストラムスチンリン酸ナトリウム、臭化エチジ
ウム、エチニルエストラジオール、エチドロン酸、エトポシドシトロボラム因子、リン酸
エトポシド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、リン酸フルダラビ
ン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、ゲムシタビンHCL、グルココルチコ
イド、酢酸ゴセレリン、グラミシジンD、グラニセトロンHCL、ヒドロキシ尿素、イダ
ルビシンHCL、イフォスファミド、インターフェロンα−2b、イリノテカンHCL、
レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、レバミゾールHCL、リド
カイン、ロムスチン、メイタンシノイド、メクロレタミンHCL、酢酸メドロキシプロゲ
ステロン、酢酸メゲストロール、メルファランHCL、メルカプトプリン、メスナ、メト
トレキサート、メチルテストステロン、ミトラマイシン、マイトマイシンC、ミトタン、
ミトキサントロン、ニルタミド、酢酸オクトレオチド、オンダンセトロンHCL、パクリ
タキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ペントスタチン、ピロカルピンHCL、プリマイ
シン、ポリフェプロサン20(カルムスチンインプラントを伴う)、ポルフィマーナトリ
ウム、プロカイン、プロカルバジンHCL、プロプラノロール、リツキシマブ、サルグラ
モスチン、ストレプトゾトシン、タモキシフェン、タキソール、テニポシド、テノポシド
、テストラクトン、テトラカイン、チオエパクロラムブシル、チオグアニン、チオテパ、
トポテカンHCL、クエン酸トレミフェン、トラスツズマブ、トレチノイン、バルルビシ
ン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチンおよび酒石酸ビノレルビンが挙げられる。
であり、そのため、非分裂細胞はその有毒作用を比較的逃れる。
それらの有毒な活性のために内部移行させる必要のある毒素を細胞に送達するなどの治療
適用に特に有用である。このような毒素の例としては、限定されるものではないが、サポ
リン、カリケアマイシン、オーリスタチンおよびメイタンシノイドが挙げられる。
を含有するリポソームもしくは他の小胞に、共有結合的にまたは非共有結合的に、直接的
にまたは間接的に会合(コンジュゲートまたは連結を含む)させることができる。この抗
体は、抗体がその標的B7−H3と結合できる限り、抗体のいずれの位置で放射性分子、
毒素または化学療法薬分子と連結してもよい。
与中に)投与するか、あるいは好適なモノクローナル抗体と直接的または間接的(例えば
、リンカー基により、あるいはまた適当な付着部位を有する連結分子、例えば、米国特許
第5,552,391号に記載されているようなプラットフォーム分子により)のいずれ
かでカップリングさせることができる。本発明の毒素および化学療法薬は当技術分野で公
知の方法を用いて、特定の標的化タンパク質に直接カップリングさせることもできる。例
えば、薬剤と抗体がそれぞれ互いに反応することができる置換基を有する場合には、薬剤
と抗体の間の直接的反応が可能である。例えば、一方の求核基(アミノ基またはスルフヒ
ドリル基など)を、他方のカルボニル含有基(無水基または酸ハロゲン化物基)と、また
は良好な脱離基(例えば、ハロゲン化物基)を含有するアルキル基と反応させることがで
きる。
きる。「マイクロ担体」とは、水に不溶であり、約150μm、120μmまたは100
μm未満の大きさ、より一般的には約50〜60μm未満、好ましくは約10μm、5、
2.5、2または1.5μm未満の大きさを有する生分解性または非生分解性粒子を意味
する。マイクロ担体としては「ナノ担体」が挙げられ、これは、約1μm未満、好ましく
は約500nm未満の大きさを有するマイクロ担体である。このような粒子は、当技術分
野で公知である。固相マイクロ担体は、生体適合性の天然ポリマー、合成ポリマーまたは
合成コポリマーから形成される粒子であり得、これには、アガロースまたは架橋アガロー
スならびに当技術分野で公知の他の生分解性材料から形成されるマイクロ担体を含んでも
含まなくてもよい。生分解性固相マイクロ担体は、哺乳類の生理学的条件下で分解性であ
るポリマー(例えば、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)およびそのコポリマー)か、
または腐食性であるポリマー(例えば、ポリ(オルトエステル、例えば、3,9−ジエチ
リデン−2,4,8,10−テトラオキサスピロ[5.5]ウンデカン(DETOSU)
など、もしくはポリ(無水物)、例えばセバシン酸のポリ(無水物)など)から形成され
得る。マイクロ担体はまた、リポソーム、iscom(免疫刺激性複合体(immune-stimul
ating comples)などの液相(例えば、油もしくは脂質系)であってよく、これは、抗原を
含まないコレステロールとリン脂質、アジュバント活性サポニンとの安定な複合体である
か、または水中油型もしくは油中水型エマルションに見られる液滴もしくはミセルである
(ただし、液相マイクロ担体は生分解性である)。生分解性液相マイクロ担体には、典型
的には、生分解性油(例えば、スクアレンおよび植物油など、そのいくつかが当技術分野
で公知である)が配合される。マイクロ担体は、典型的には、球形であるが、球状から外
れたマイクロ担体もまた許容され得る(例えば、楕円、棒状など)。(水に対しての)そ
の不溶性のために、マイクロ担体は、水および水系(水性)溶液から濾過可能である。
にカップリングすることができる基と、抗体にカップリングすることできる基の両方を含
有する二官能性リンカーを含み得る。リンカーは、結合能力の障害を回避するために抗体
を薬剤から離隔するスペーサーとしての機能を果たし得る。リンカーは、切断可能であっ
ても切断不能であってもよい。リンカーはまた、薬剤または抗体上の置換基の化学的反応
性を増大させ、従って、カップリング効率を増大させる機能を果たし得る。また、化学的
反応性の増大は、そうでなければ可能とはならない薬剤または薬剤上の官能基の使用を容
易にすることができる。二官能性リンカーは抗体に、当技術分野で公知の手段によってカ
ップリングさせることができる。例えば、活性なエステル部分(例えば、N−ヒドロキシ
スクシンイミドエステルなど)を含有するリンカーが、アミド結合による抗体内のリシン
残基へのカップリングに使用され得る。別の例において、求核性アミンまたはヒドラジン
残基を含有するリンカーを、抗体糖鎖残基の解糖酸化によって生成されるアルデヒド基に
カップリングさせることができる。これらの直接的カップリング法に加え、リンカーは抗
体に、アミノデキストランなどの中間担体によって間接的にカップリングさせることもで
きる。これらの実施形態において、連結の修飾はリシン、糖鎖または中間担体のいずれか
によるものである。一実施形態において、リンカーは、タンパク質内の遊離チオール残基
に部位選択的にカップリングさせる。タンパク質上のチオール基への選択的カップリング
に適した部分は、当技術分野でよく知られている。例としては、ジスルフィド化合物、α
−ハロカルボニルおよびα−ハロカルボキシル化合物ならびにマレイミドが挙げられる。
求核性アミン官能基が&#945;−ハロカルボニルまたはカルボキシル基と同じ分子内
に存在する場合、アミンの分子内アルキル化により環化が起こる可能性がある。この問題
を防ぐ方法は当業者によく知られており、例えば、アミンと&#945;−ハロカルボニ
ル官能基が、アリール基またはトランス−アルケンなどの非柔軟性基によって分離され、
所望でない環化を立体化学的に不利にした分子の作製による。例えば、ジスルフィド部分
によるメイタンシノイドと抗体のコンジュゲートの作製については、米国特許第6,44
1,163号参照。
アコニット酸に基づく酸不安定性リンカーであり、これはレセプターにより媒介されるエ
ンドサイトーシスの際に見られるエンドソームおよびリソソームなど、種々の細胞内コン
パートメントの酸性環境を利用するものである。例えば、ダウノルビシンと高分子担体と
のコンジュゲートの作製については、Shen, W.C. et al. (1981) (“cis-Aconityl Space
r Between Daunomycin And Macromolecular Carriers: A Model Of pH-Sensitive Linkag
e Releasing Drug From A Lysosomotropic Conjugate,” Biochem. Biophys. Res. Comtn
un. 102:1048-1054 (1981));ダウノルビシンと抗黒色腫抗体とのコンジュゲートの作製
については、Yang et al. (1988) (“Pharmacokinetics And Mechanism Of Action Of A
Doxorubicin-Monoclonal Antibody 9.2.27 Conjugate Directed To A Human Melanoma Pr
oteoglycan,” J. Natl. Canc. Inst. 80:1154-1159);ダウノルビシンと抗T細胞抗体と
のコンジュゲートを作製するための同様の酸不安定性リンカーの使用については、Dillma
n et al. (1988) (“Superiority Of An Acid-Labile Daunorubicin-Monoclonal Antibod
y Immunoconjugate Compared To Free Drug,” Cancer Res. 48:6097-6102);およびペプ
チドスペーサーアームによる抗体へのダウノルビシンの連結については、Trouet et al.
(1982) “A Covalent Linkage Between Daunorubicin And Proteins That Is Stable In
Serum And Reversible By Lysosomal Hydrolases, As Required For A Lysosomotropic D
rug-Carrier Conjugate: In Vitro And In Vivo Studies,” Proc. Natl. Acad. Sci. (U
.S.A.) 79:626-629)参照。
分子にコンジュゲート(連結)させることができる。抗体の放射能標識法に関する考察と
しては、Cancer Therapy with Monoclonal Antibodies, D.M. Goldenberg (Ed.) CRC Pre
ss, Boca Raton, 1995を参照。好適な毒素としては、タキサン、メイタンシノイド、オー
リスタチン(例えば、モノメチルオーリスタチン(MMAE)、モノメチルオーリスタチ
ンF(MMAF)、オーリスタチンE(AE)など)が挙げられる(例えば、米国特許第
5,208,020号;同第5,416,064号;同第6,333,410号;同第6
,340,701号;同第6,372,738号;同第6,436,931号;同第6,
441,163号;同第6,596,757号;同第7,276,497号;同第7,5
85,857号;または同第7,851,432号に開示されているものなど)、カリケ
アマイシン、アントラサイクリン(例えば、ドキソルビシン)、CC−1065類似体、
ドセタキセル;カテプシンBまたはE;リシン、ゲロニン、シュードモナス外毒素、ジフ
テリア毒素、およびRNアーゼ;チウキセタンまたは有毒放射性同位元素(例えば、90Y
;131I、177Lu、186Re、188Re、211At、212Bi、213Bi、225Acなど)。
に記載されているような抗体ヘテロコンジュゲートを形成させることもできる。架橋抗体
の形成により、免疫系を、特定の細胞種、例えば、B7−H3を発現する癌または罹患細
胞に標的化することができる。
薬と組み合わせて、または化学療法薬と連結させて用いて、癌(限定されるものではない
が、前立腺癌、肺癌または腎臓癌を含む)を有する個体において転移の発生を遅延させる
方法も提供する。いくつかの実施形態では、抗体は非ヒト抗B7−H3抗体のヒト化また
はキメラ型である。
生を遅延させるためにアジュバント療法として使用することができる。抗体または化学療
法薬と会合された抗体はまた、抗原を発現する腫瘍を有する個体において、腫瘍のサイズ
を小さくし、手術を可能にするまたは簡単にするため、手術の際に組織を温存するため、
および/または結果として起こる美観的問題を軽減するために手術前に投与することもで
きる(ネオアジュバント療法)。
H3発現癌性細胞と結合して、B7−H3を発現する癌性細胞に対して能動免疫応答を誘
導することができる。場合によっては、能動免疫応答は癌性細胞の死をもたらし得る(例
えば、癌細胞に結合する抗体結合はアポトーシス細胞死を誘導する)か、または癌性細胞
の増殖を阻害し得る(例えば、細胞周期の進行を遮断する)。他の場合では、本明細書に
記載の新規な抗体のいずれかは癌性細胞と結合し、抗体依存性細胞傷害性(ADCC)が
抗B7−H3が結合する癌性細胞を排除することができる。よって、本発明は、本明細書
に記載の組成物のいずれかを投与することを含む、免疫応答の刺激方法を提供する。
、より多くのナチュラルキラー細胞を動員するか、または癌性細胞を破壊するために個体
の免疫系をさらに活性化させるサイトカイン(例えば、IL−2、IFN−γ、IL−1
2、TNF−α、TNF−βなど)の産生を増大させることができる。さらに別の実施形
態では、抗B7−H3抗体は癌性細胞と結合することができ、マクロファージまたは他の
食細胞が癌性細胞にオプソニンを作用させることができる。
。いくつかの実施形態では、抗B7−H3抗体またはそのフラグメントはそのまま投与す
ることができる。本発明の組成物は、薬理学的に活性な薬剤の他、当技術分野で周知であ
って、薬理学的に有効な物質の投与を助ける、またはその作用部位に送達するための薬学
的に使用可能な製剤へと活性化合物を加工する助けをする比較的不活性な物質である賦形
剤および補助剤を含む好適な薬学上許容される担体を含み得る。例えば、賦形剤は形態も
しくは粘稠度を与え得るか、または希釈剤として働くことができる。好適な賦形剤として
は、限定されるものではないが、分解防止剤、湿潤剤および乳化剤、浸透圧を変更するた
めの塩、封入剤、バッファー、および皮膚浸透増強剤が挙げられる。
溶液が挙げられる。また、適当であれば、油性注射懸濁液用の該活性化合物の懸濁液を投
与することができる。好適な親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油、例えば、ゴマ
油、または合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリドが挙
げられる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質を含有してもよく、例えば
、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび/またはデキストランが
挙げられる。任意選択で、該懸濁液は安定化剤も含み得る。また、リポソームも細胞送達
のために該薬剤をカプセル化するために使用可能である。
することができる。実際には、3種類の製剤は全て、該活性成分の全身投与を達成するた
めに同時に使用してもよい。非経口および経口薬物送達のための賦形剤ならびに製剤は、
Remington: The Science And Practice Of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Willia
ms & Wilkins Publishing (2005)に示されている。経口投与に好適な製剤としては、硬質
もしくは軟質ゼラチンカプセル剤、丸剤、錠剤(被覆錠を含む)、エリキシル剤、懸濁剤
、シロップ剤または吸入剤およびその徐放性形態が挙げられる。一般的に、これらの薬剤
は、注射(例えば、腹腔内、静脈内、皮下、筋肉内など)による投与のために製剤化され
るが、他の投与形態(例えば、経口、経粘膜など)もまた使用可能である。従って、抗B
7−H3抗体は、好ましくは、薬学的に許容されるビヒクル、例えば、生理食塩水、リン
ゲル溶液、デキストロース溶液などと組み合わされる。
の個体の病歴に依存する。一般に、少なくとも約100μg/kg体重、より好ましくは
少なくとも約250μg/kg体重、さらにより好ましくは少なくとも約750μg/k
g体重、さらにより好ましくは少なくとも約3mg/kg体重、さらにより好ましくは少
なくとも約5mg/kg体重、さらにより好ましくは少なくとも約10mg/kg体重の
用量が投与される。
完全なヒト抗体などのヒト免疫系に適合する抗体は、抗体の半減期延長するため、および
該抗体が宿主の免疫系に攻撃されるのを防ぐために使用することができる。投与の頻度は
、治療過程で決定および調整することができ、癌性細胞の数の減少、癌性細胞の減少の維
持、癌性細胞の増殖の低減、または転移の発生の遅延に基づく。あるいは、抗B7−H3
抗体の徐放性持続的放出製剤が適切であり得る。徐放を達成するための種々の製剤および
デバイスは、当技術分野で公知である。
経験的に決定され得る。個体には、漸増的用量の抗B7−H3抗体が投与される。抗OB
7−H3抗体の有効性を評価するためには、特異的癌病態のマーカーを追跡することがで
きる。これらとしては、触診もしくは視覚的検査による腫瘍サイズの直接的測定、x線も
しくは撮像法による腫瘍サイズの間接的測定;腫瘍サンプルの直接腫瘍生検および顕微鏡
検査によって評価される改善;間接的腫瘍マーカー(例えば、前立腺癌ではPSA)の測
定、痛みもしくは麻痺の減少;腫瘍に関連する発話、視力、呼吸もしくは他の障害の改善
;食欲の増進;または認められた試験もしくは生存の延長によって測定される生活の質の
向上が挙げられる。当業者には、用量が、個体、癌の種類、癌の病期、個体において癌が
他の位置に転移し始めているかどうか、および使用された過去および併用処理によって異
なることは明白である。
当技術分野で公知の好適な送達形態が含まれる。例えば、Mahato et al. (1997) “Catio
nic Lipid-Based Gene Delivery Systems: Pharmaceutical Perspectives,” Pharm. Res
. 14:853-859参照。リポソーム製剤としては、限定されるものではないが、サイトフェク
チン、多重ラメラ小胞および単層小胞が挙げられる。
ってもポリクローナルであってもよい。このような組成物は、癌腫、腺癌、肉腫または腺
肉腫に対して反応性のある少なくとも1種類、少なくとも2種類、少なくとも3種類、少
なくとも4種類、少なくとも5種類の異なる抗体を含有し得る。抗B7−H3抗体は、限
定されるものではないが、卵巣、乳房、肺、前立腺、結腸、腎臓、皮膚、甲状腺、骨、上
部消化管および膵臓をはじめとする器官などの癌腫、腺癌、肉腫または腺肉腫に対して反
応性のある1以上の抗体と混合してもよい。一実施形態では、種々の抗B7−H3抗体の
混合物が使用される。抗体の混合物は、多くの場合、当技術分野において表されていると
おり、より広範な個体集団の処置に特に有用であり得る。
に理解される。なお、これらの実施例は例として示され、明示されない限り、本発明を限
定することを意図するものではない。
腫瘍細胞/胎児始原細胞免疫誘導から49mAbのパネルを作製した。抗体の、正常な
非癌性組織に対する腫瘍組織の示差的IHC染色を示す能力、抗体有効性の霊長類(特に
カニクイザル)モデルにおける使用可能性、親和性および抗原特異性のレベル、ならびに
免疫調節活性および細胞内部移行のレベルを評価した。これらのmAbのうち21をまず
、MS分析および/またはB7−H3−CHO細胞に対する結合により同定した。残りの
28のmAbを、B7−H3タンパク質を用いたELISAによるライブラリーの再スク
リーニングによって同定した。このパネルの49のメンバーのうち46の特徴を表2に示
す。
結合差を惹起し、BIACORE(商標)分析により一定範囲の結合特性を示し、一定範
囲の重複エピトープおよび非重複エピトープに対して反応性を示し、4Igと2Ig B
7−H3に対して一定範囲の特異性を示した抗体からなったことが確認された。9つの最
良の候補の特徴を表3および表4に示す。
び各抗体は互いに対して有利と不利の双方に関連していたことが明らかになった(表6)
。
かな正常組織IHC特性、より強い腫瘍/正常IHC差、中程度から強い結合(BIAC
ORE(商標)/IHC)、カニクイザルのB7−H3に対する交差反応性、および強力
なUDART(商標)活性を示したことから、これらの抗体種をさらなる開発のために選
択した。これらの抗体は、低い親和性を示し(BIACORE(商標)アッセイ)、カニ
クイザルのB7−H3に対する交差反応性を全く示さなかったTES7およびOVCA2
とは異なっていた。これらの抗体は、低い親和(BIACORE(商標)アッセイ)、不
十分なIHC性能(弱い結合)および低いUDART(商標)活性を示したSG27とは
異なっていた。これらの抗体は、低い親和性(BIACORE(商標)アッセイ)、不十
分な腫瘍/正常IHC差、および低UDART(商標)活性を示したGB8とは異なって
いた。
抗体は種々の至適濃度と互いに対して種々の示差的濃度を示すことが明らかになった(表
7)。
体のIHC応答を決定した。副腎、肝臓、膵臓、腎臓、肺および結腸に関するこれらの分
析の結果を表8A〜8Bおよび表9A〜9Bに示す(全ての抗体が心臓組織に対しては陰
性のIHC応答を示した)。
て癌の同定および診断に使用可能であることが示された(表10)。表10において、数
字は+のサインの数を示す(1=+、2=++、3=+++);各数字は異なる供試サン
プルを指す。
は、腫瘍細胞および間質細胞(腫瘍血管系を含む)腫瘍サンプル染色が存在した。いくつ
かの腫瘍サンプルでは、腫瘍細胞よりも間質の染色がはるかに強かった。BRCA84D
mAbをより低濃度に用量設定した際、腫瘍細胞の染色の低下が示された場合があるが
、やはり強い間質染色を維持していた。0.625μg/mlのBRCA84Dで染色し
た際には、前立腺癌細胞は3/3+のIHCを示し、乳癌細胞は4/4+のIHCを示し
、結腸癌細胞は4/4+のIHCを示し、肺癌細胞は4/4+のIHCを示した。0.0
78μg/mlのBRCA84Dで染色した際には、前立腺癌細胞は3/4+のIHCを
示し、乳癌細胞は5/5+のIHCを示し、結腸癌細胞は4/4+のIHCを示し、肺癌
細胞は3/4+のIHCを示した。
胞に染色が見られた。B7−H3抗体BRCA68Dで染色された正常な膵臓は、コラー
ゲン線維と上皮に多局染色を示した。B7−H3抗体BRCA68Dで処理した正常な副
腎細胞は、皮質に染色を示した。0.156μg/mlのBRCA68Dで染色した際、
胃癌、腎臓癌および卵巣癌の細胞は全て5/5+のIHCを示した。
分析の結果を表12に示す。表11では、数字は+のサインの数を示す(1=+、2=+
+、3=+++);各数字は異なる供試サンプルを指す。
染色強度を示した。図1Aは、0.625μg/mlおよび0.078μg/mlのBR
CA84Dとともに正常な膵臓、肝臓、肺および結腸組織検体を用いて行ったIHC検討
の結果を示す。BRCA84DおよびTES7を用いた場合、肝臓染色は比較的類洞壁細
胞(繊維芽細胞およびクップファー細胞)に限定された。OVCA22は、至適濃度で類
洞壁細胞の他、膜肝細胞染色を示した。しかしながら、この肝細胞の染色は示差的濃度で
は消失した。他のmAbは全て、至適濃度と示差的濃度の双方で膜または細胞質染色のい
ずれかを含む肝細胞の染色を示した。膵臓染色は主としてコラーゲン線維で見られ、また
、割合は小さいが上皮(腺房細胞または/および介在部細胞)でも見られた。上皮の染色
は示差的濃度では減少または消失した。結腸染色は陰窩上皮の頂端膜および粘膜の繊維芽
細胞に比較的限定された。結腸のリンパ節には結合は見られなかった。肺はBRCA84
D、BRCA68D、BRCA69DおよびGB8で上皮に極めて弱い、パッチ状の染色
を示した。しかしながら、この染色は示差的濃度では消失した。肺では、TES7、OV
CA22およびPRCA157の場合、どちらの濃度でも染色は見られなかった。副腎皮
質染色はBRCA84Dを除くほとんど全てのmAbの至適濃度で見られた。この副腎の
染色は示差的濃度のTES7およびOVCA22では明らかに消失した。心臓および腎臓
は全てのmAbで明らかな染色を示さなかった(図1B)。これらの特性によれば、BR
CA84Dが最良のmAbであると考えられ、次いで、(2)TES7、(3)OVCA
22、(4)BRCA68D、BRCA69DおよびPRCA157の群、そして最後に
(5)GB8の順であった。
濃度では、BRCA84Dが、前立腺癌、乳癌および結腸癌においてなお良好な染色を維
持した。TES7は4種類の供試癌で良好な染色を維持した。残りのmAbは、種々の腫
瘍種で様々な染色強度を示した。腫瘍サンプル染色は腫瘍細胞および間質細胞(血管系を
含む)で見られた。いくつかの腫瘍サンプル、すなわち、BRCA84D、BRCA69
D、TES7およびPRCA157は、血管系にのみ陽性染色を示した。いくつかの腫瘍
は腫瘍細胞染色よりも強い間質染色を示した。これらのサンプルでmAbをより低濃度に
用量設定した場合、いくつかの場合では腫瘍細胞の染色の低下または非染色を示したが、
間質染色はなお維持されていた。一般に、ヒト正常組織における発現および正常組織と腫
瘍組織との差次的発現に関して、mAbの順序は、最良のIHC性能から最低の性能まで
次の通りである:(1)BRCA84D、(2)TES7、(3)OVCA22、(4)
BRCA68D、BRCA69DおよびPRCA157の群、そして最後に(5)GB8
。表12および図2は抗体BRCA84Dに関する結果を示す。
カニクイザルB7−H3の配列はそのヒト対応物とおよそ90%の相同性を有し、カニ
クイザルがヒトB7−H3相互作用に関する優れたモデルであることを示唆する。B7H
3候補としてのBRCA84D、BRCA68D、BRCA69D、TES7、OVCA
22およびPRCA157の、カニクイザルの副腎、肝臓、腎臓、膵臓および肺、ならび
に満期胎盤1例との交差反応性を評価するための検討を行い、ヒト組織で見られた染色強
度および染色パターンとの交差反応性を比較した。
た至適濃度とする(表8参照)。市販のヤギ抗ヒトB7−H3(カニクイザルと交差反応
する)を、カニクイザル胎盤組織を染色するための陽性対照抗体として選択した。各実験
ごとに対応するアイソタイプ対照を適用した。これらの検討の結果を表13に示す。
討したところ、脱落膜細胞の染色は見られたが、絨毛の染色は見られなかった。カニクイ
ザルの肝臓および膵臓には染色は見られなかったが、ヒト肝臓では類洞壁細胞の染色が見
られ、ヒト膵臓組織では線維および上皮染色の局在が見られた。
討したところ、脱落膜細胞、間葉細胞(内皮および繊維芽細胞)ならびに絨毛の染色が見
られた。染色は、肝細胞の膜および肝繊維芽細胞の細胞質、ならびに膵臓線維および膵臓
上皮の細胞質に存在した。よって、ヒトおよびカニクイザル肝臓および膵臓組織はBRC
A68Dにより類似の染色パターンを示す。
は全て、カニクイザル組織において交差反応性を示した。BRCA84Dはサルの肝臓お
よび膵臓では染色を示さず、ヒト肝臓および膵臓組織ではその染色が見られた。BRCA
68DおよびBRCA69Dは、サル組織でも類似の染色強度および染色パターンを示し
た。BRCA68D、BRCA69DおよびPRCA157はヒト組織に対応する染色パ
ターンを示したが、至適濃度での染色強度はヒト組織と同じではなかった。TES7およ
びOVCA22は至適濃度で、サル組織において染色を示さなかった。
。
本発明の抗体は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Cul
ture Collection)のコレクションに含まれる複数の癌細胞系統と結合し得ることが分かっ
た。表15および表16に結合結果をまとめる。
本発明の抗体は、癌細胞の表面に存在するB7−H3と結合する。従来の方法を用い、
このような抗体を上記のようにフルオレセインで標識することができる。このような標識
分子を、T細胞受容体と結合するエピトープ結合ドメインとフルオレセインと結合するエ
ピトープ結合ドメインを備えたUDART(商標)分子(「TCR−UDART(商標)
」)の存在下でインキュベートすると、それらはDART(商標)分子と結合し、それに
より、それらを、B7−H3を発現する細胞の表面に局在させ、再指向致死に至らせるこ
とができる。
このような再指向致死を実証するために、フルオレセイン標識B7−H3抗体を前記T
CR−UDART(商標)分子とともにインキュベートし、これらの分子の、A498腎
癌細胞の細胞傷害性を媒介する能力を評価した(表17)。得られた結果に基づき、上位
候補をRECA13、BRCA68D、BRCA69DおよびTDH6と結論付けた。
7−H3に対して反応性のある種々の濃度のモノクローナル抗体とともにインキュベート
した。これらの実験結果(図3A〜3B)は、再指向致死が用量依存的であることを示し
た。
このような再指向致死をさらに実証するために、フルオレセイン標識B7−H3抗体を
、上記のTCR−UDART(商標)分子またはCD16と結合するエピトープ結合ドメ
インとフルオレセインと結合するエピトープ結合ドメインを備えたUDART(商標)分
子(「CD16−UDART(商標)」)とともにインキュベートし、これらの分子の、
A549肺癌細胞の細胞傷害性を媒介する能力を評価した(表18)。これらの実験の結
果(図3C〜3D)は、再指向致死が用量依存的であったことを示す。得られた結果に基
づき、上位候補をBLA8、BRCA68D、BRCA69DおよびBRCA84Dと結
論付けた。
このような再指向致死をさらに実証するために、フルオレセイン標識B7−H3抗体を
、上記のTCR−UDART(商標)分子またはCD16と結合するエピトープ結合ドメ
インとフルオレセインと結合するエピトープ結合ドメインを備えたUDART(商標)分
子(「CD16−UDART(商標)」)とともにインキュベートし、これらの分子の、
LNcap前立腺癌細胞の細胞傷害性を媒介する能力を評価した(表19)。得られた結
果に基づき、上位候補をBRCA68D、BRCA69D、BRCA84DおよびPRC
A157と結論付けた。
る能力
上述のように、B7−H3は4つのIgドメイン含有型(B7H3−4Ig)と2つの
Igドメイン含有型(B7H3−2Ig)の双方で存在する。本発明の抗B7−H3抗体
の、可溶性B7H3−2Ig(図4A)および可溶性B7H3−4Ig B7−H3(図
4B)と結合する能力を調べた。これらの抗体は広範な結合特徴を示すことが分かった。
抗体PRCA123、TDH5、BLA8、BRCA68DおよびSG24は可溶性B7
H3−2Igと最も強い結合を示すことが分かり、抗体TES7、LUCA50、BRC
A165、OVCA22、STO9およびPA20は可溶性B7H3−2Igと最も弱い
結合を示すことが分かった。抗体PRCA123、BRCA69A、BLA8およびBR
CA68Dは可溶性B7H3−4Igと最も強い結合し示すことが分かり、抗体TES7
、OVCA21、BRCA165およびSTO9は可溶性B7H3−4Igと最も弱い結
合を示すことが分かった。
溶液中の抗原と捕捉されたモノクローナル抗体の間の結合親和性を実証するために、抗
体を固定化IgG Fc特異的Fab2フラグメントに100〜200RUのレベルで捕
捉した。抗原B7−H3およびB7−H3(4Ig)をこの捕捉抗体に100nMの濃度
で注入し(流速20μl/分で120秒間)、結合を測定した。結合応答を同レベルの捕
捉mAbに対してノーマライズし、m2B6抗体(mIgG1)対照に対する結合応答を
ブランクとして差し引いた。この分析の結果(図5A〜5S;実線;B7−H3(4Ig
)100nM;破線;B7−H3、100nM))は、本発明の抗体がB7−H3(4I
g)に対して強い結合を示すことを実証する。
本発明の抗体に対するB7−H3−2IgおよびB7−H3−4Igの相対的結合親和
性を実証するために、BIACORE(商標)分析を行った。本発明のB7−H3抗体は
固定化B7−H3−2IgまたはB7−H3−4Igとの結合を可能とし、結合の滴定を
経時的に評価した(図6A〜6I)。TDH5、PRCA123、BLA8、BRCA6
9はB7−H3−2IgおよびB7−H3−4Igの双方に対して高い親和性を有するこ
とが分かった。しかしながら、それらのエピトープはB7−H3−4Ig分子中にほとん
ど閉じ込められており、少量だけが利用可能であることが分かった。OVCA22はB7
−H3−2IgおよびB7−H3−4Igの双方に対して極めて低い親和性を有するが、
両分子ともそのエピトープは同等に利用可能であることが分かった。しかしながら、B7
−H3−4Igだけが抗体二価結合にとって十分な近接性を与え(低解離速度)と思われ
、一方、B7−H3−2Igは一価でのみ結合し得る。TDH6はこの形式ではほとんど
親和性を持たないことが分かり、2Igに対する結合は非特異的であると思われる。TE
S7およびPA20は低親和性のB7−H4−4Ig特異的抗体であることが分かった。
TES7はおそらく低い結合速度と、PA20よりも高い解離速度を有すると思われる。
BRCA84Dは、B7−H3−2IgとB7−H3−4Igの双方に複数の結合部位を
持つ可能性のある中間的親和性の抗体であることが分かった。BIACORE(商標)分
析に基づき、BRCA84Dはその特異な結合部位のために好ましい抗体であると考えら
れた。TES7およびPA20は高密度抗原表面に対する特異的結合の候補、および高親
和性−低特異性抗体(例えば、BRCA69D他)の1つであると考えられた。
、GB8およびSG27の比較BIACORE(商標)分析を示し、本発明の抗B7−H
3抗体が一定の範囲の結合特性を示し得ること示している。
、ヒトB7−H3分子を抗体BRCA84Dの存在下でインキュベートし、BIACOR
E(商標)分析を行った。およそ3分後にこの反応物に第2の抗B7−H3抗体を加えた
。この第2の抗体がBRCA84Dと競合するならば、B7−H3部位が占有され、結合
不能であることが見て取れる。これらの結果は、抗体BRCA68D、BRCA69Dお
よびPRCA157はヒトB7−H3との結合に関してBRCA84Dと競合しないこと
を示す。
本発明の抗B7−H3抗体の、癌細胞との結合時の内部移行能を検討した。前立腺CS
C細胞およびHs700t膵臓細胞を抗B7−H3抗体とともにインキュベートした。一
次抗体と結合して内部移行された際に細胞に有毒となるサポリンコンジュゲート抗マウス
二次抗体の存在下でインキュベートした後の細胞の生存率を測定した。前立腺CSC細胞
(図9A)およびHs700t膵臓細胞(図9B)に関するこの検討の結果は、本発明の
抗体の、細胞への内部移行能を実証する。
本発明の抗体の交差反応性とこのような抗体により認識されるエピトープを探るため、
競合的B7−H3抗体の存在下で生じる結合の程度を測定した。この分析の結果を図10
A〜10Fに示し、その結果はBRCA68DがBRCA69Dと競合することを示す。
TES7およびOVCA22もまた互いに競合することが分かったが、TES7はBRC
A68DおよびBRCA69Dとも競合するが、OVCA22はBRCA68DおよびB
RCA69Dと競合しないことが分かった。GB8はB7−H3−2Igとの結合に関し
てSG27と競合するが、B7−H3−4Igとの結合に関しては競合しないことが分か
った。これらのデータを表20にまとめたが、B7−H3−4Igに関しては少なくとも
4つの異なるエピトープ(すなわち、SG27により認識されるエピトープ、GB8によ
り認識されるエピトープ、OVCA22およびTES7により認識されるエピトープ、な
らびにBRCA68D、BRCA69DおよびTES7により認識されるエピトープ)と
B7−H3−2Igに関しては少なくとも2つのエピトープ(すなわち、SG27および
GB8により認識されるエピトープ、ならびにBRCA68DおよびBRCA69Dによ
り認識されるエピトープ)が示される。
よび癌組織の示差的染色、それらのB7−H3−4IgならびにB7−H3−2Igとの
結合能、上記のBIACORE(商標)分析により測定されるそれらの結合親和性、およ
びそれらのカニクイザルB7H3抗体との結合能に基づき、BRCA68D、BRCA6
9D、BRCA84DおよびPRCA157が最も好ましい抗体であると判断された。
モノクローナル抗体BRCA84Dは、ヒトにおける治療能を改善する抗体を作製する
ためにヒト化した(本明細書では一般に「hBRCA84D」と呼ぶ)。得られたヒト化
抗体(本明細書では「hBRCA84D−1」と呼ぶ)の可変軽鎖および可変重鎖の配列
、ならびにそれらの個々のアミノ酸配列およびポリヌクレオチド配列を以下に示す。
DIQLTQSPSF LSASVGDRVT ITCKASQNVD TNVAWYQQKP GKAPKLLIYS
ASYRYSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YNNYPFTFGQ
GTKLEIK
):
gacatccagc tgacccagtc cccctccttc ctgtctgcct ccgtgggcga
cagagtgacc atcacatgca aggcctccca gaacgtggac accaacgtgg
cctggtatca gcagaagcct ggcaaggccc ctaagctgct gatctactcc
gcctcctacc ggtactccgg cgtgccttcc aggttctccg gctccggctc
tggcaccgac ttcaccctga ccatctccag cctgcagcct gaggacttcg
ccacctacta ctgccagcag tacaacaact accctttcac cttcggccag
ggcaccaagc tggaaatcaa g
番号71):aaggccagtc agaatgtgga tactaatgta gcc
番号73):tcggcatcct accggtacag t
番号75):cagcaatata acaactatcc attcacg
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS SFGMHWVRQA PGKGLEWVAY
ISSDSSAIYY ADTVKGRFTI SRDNAKNSLY LQMNSLRDED TAVYYCARGR
ENIYYGSRLD YWGQGTTVTV SS
):
gaggtgcagc tggtcgagtc tggcggagga ctggtgcagc ctggcggctc
cctgagactg tcttgcgccg cctccggctt caccttctcc agcttcggca
tgcactgggt ccgccaggct ccaggcaagg gactggaatg ggtggcctac
atctcctccg actcctccgc catctactac gccgacaccg tgaagggcag
gttcaccatc tcccgggaca acgccaagaa ctccctgtac ctgcagatga
actccctgcg ggacgaggac accgccgtgt actactgcgc cagaggccgg
gagaatatct actacggctc ccggctggat tattggggcc agggcaccac
cgtgaccgtg tcctct
番号83):tttggaatgcac
番号85):tacattagta gtgacagtag tgccatctac tatgcagaca cagtgaag
番号87):gggagggaaa acatttacta cggtagtagg cttgactac
鎖(図11A)または可変重鎖(図11B)のアミノ酸残基のアライメントを示す。
CA84D−1の軽鎖または重鎖(すなわち、それぞれhBRCA84D−1VLまたは
hBRCA84D−1VH)をコードするポリヌクレオチドに突然変異誘発を施し、変異
したhBRCA84D−1軽鎖誘導体hBRCA84D−2VL、hBRCA84D−3
VL、hBRCA84D−4VL、hBRCA84D−5VLおよびhBRCA84D−
6VLと、変異したhBRCA84D−1重鎖誘導体hBRCA84D−2VH、hBR
CA84D−3VHおよびhBRCA84D−4VHを単離し、同定した。これらの抗体
の可変軽鎖および重鎖のアミノ酸配列およびポリヌクレオチド配列を以下に示す。
DIQLTQSPSF LSASVGDRVT ITCKASQNVD TNVAWYQQKP GKAPKALIYS
ASYRYSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YNNYPFTFGQ
GTKLEIK
gacatccagc tgacccagtc cccctccttc ctgtctgcct ccgtgggcga
cagagtgacc atcacatgca aggcctccca gaacgtggac accaacgtgg
cctggtatca gcagaagcct ggcaaggccc ctaaggcgct gatctactcc
gcctcctacc ggtactccgg cgtgccttcc aggttctccg gctccggctc
tggcaccgac ttcaccctga ccatctccag cctgcagcct gaggacttcg
ccacctacta ctgccagcag tacaacaact accctttcac cttcggccag
ggcaccaagc tggaaatcaa g
DIQLTQSPSF LSASVGDRVS VTCKASQNVD TNVAWYQQKP GKAPKLLIYS
ASYRYSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YNNYPFTFGQ
GTKLEIK
gacatccagc tgacccagtc cccctccttc ctgtctgcct ccgtgggcga
cagagtgtcc gtcacatgca aggcctccca gaacgtggac accaacgtgg
cctggtatca gcagaagcct ggcaaggccc ctaagctgct gatctactcc
gcctcctacc ggtactccgg cgtgccttcc aggttctccg gctccggctc
tggcaccgac ttcaccctga ccatctccag cctgcagcct gaggacttcg
ccacctacta ctgccagcag tacaacaact accctttcac cttcggccag
ggcaccaagc tggaaatcaa g
DIQLTQSPSF LSASVGDRVT ITCKASQNVD TNVAWYQQKP GQAPKLLIYS
ASYRYSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YNNYPFTFGQ
GTKLEIK
gacatccagc tgacccagtc cccctccttc ctgtctgcct ccgtgggcga
cagagtgacc atcacatgca aggcctccca gaacgtggac accaacgtgg
cctggtatca gcagaagcct ggccaggccc ctaagctgct gatctactcc
gcctcctacc ggtactccgg cgtgccttcc aggttctccg gctccggctc
tggcaccgac ttcaccctga ccatctccag cctgcagcct gaggacttcg
ccacctacta ctgccagcag tacaacaact accctttcac cttcggccag
ggcaccaagc tggaaatcaa g
DIQLTQSPSF LSASVGDRVT ITCKASQNVD TNVAWYQQKP GQAPKALIYS
ASYRYSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YNNYPFTFGQ
GTKLEIK
gacatccagc tgacccagtc cccctccttc ctgtctgcct ccgtgggcga
cagagtgacc atcacatgca aggcctccca gaacgtggac accaacgtgg
cctggtatca gcagaagcct ggccaggccc ctaaggcgct gatctactcc
gcctcctacc ggtactccgg cgtgccttcc aggttctccg gctccggctc
tggcaccgac ttcaccctga ccatctccag cctgcagcct gaggacttcg
ccacctacta ctgccagcag tacaacaact accctttcac cttcggccag
ggcaccaagc tggaaatcaa g
DIQLTQSPSF LSASVGDRVT ITCKASQNVD TNVAWYQQKP GKAPKLLIYS
ASYRYSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFAEYYCQQ YNNYPFTFGQ
GTKLEIK
gacatccagc tgacccagtc cccctccttc ctgtctgcct ccgtgggcga
cagagtgacc atcacatgca aggcctccca gaacgtggac accaacgtgg
cctggtatca gcagaagcct ggcaaggccc ctaagctgct gatctactcc
gcctcctacc ggtactccgg cgtgccttcc aggttctccg gctccggctc
tggcaccgac ttcaccctga ccatctccag cctgcagcct gaggacttcg
ccgagtacta ctgccagcag tacaacaact accctttcac cttcggccag
ggcaccaagc tggaaatcaa g
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS SFGMHWVRQA PGKGLEWVAY
ISSDSSAIYY ADTVKGRFTI SRDNAKNSLY LQMNSLRDED TAVYYCGRGR
ENIYYGSRLD YWGQGTTVTV SS
gaggtgcagc tggtcgagtc tggcggagga ctggtgcagc ctggcggctc
cctgagactg tcttgcgccg cctccggctt caccttctcc agcttcggca
tgcactgggt ccgccaggct ccaggcaagg gactggaatg ggtggcctac
atctcctccg actcctccgc catctactac gccgacaccg tgaagggcag
gttcaccatc tcccgggaca acgccaagaa ctccctgtac ctgcagatga
actccctgcg ggacgaggac accgccgtgt actactgcgg cagaggccgg
gagaatatct actacggctc ccggctggat tattggggcc agggcaccac
cgtgaccgtg tcctct
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS SFGMHWVRQA PGKGLEWVAY
ISSDSSAIYY ADTVKGRFTI SRDNAKNSLY LQMNSLRDED TAMYYCGRGR
ENIYYGSRLD YWGQGTTVTV SS
gaggtgcagc tggtcgagtc tggcggagga ctggtgcagc ctggcggctc
cctgagactg tcttgcgccg cctccggctt caccttctcc agcttcggca
tgcactgggt ccgccaggct ccaggcaagg gactggaatg ggtggcctac
atctcctccg actcctccgc catctactac gccgacaccg tgaagggcag
gttcaccatc tcccgggaca acgccaagaa ctccctgtac ctgcagatga
actccctgcg ggacgaggac accgccatgt actactgcgg cagaggccgg
gagaatatct actacggctc ccggctggat tattggggcc agggcaccac
cgtgaccgtg tcctct
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS SFGMHWVRQA PGKGLEWVAY
ISSDSSAIYY ADTVKGRFTI SRDNAKNSLY LQMNSLRSED TAVYYCARGR
ENIYYGSRLD YWGQGTTVTV SS
gaggtgcagc tggtcgagtc tggcggagga ctggtgcagc ctggcggctc
cctgagactg tcttgcgccg cctccggctt caccttctcc agcttcggca
tgcactgggt ccgccaggct ccaggcaagg gactggaatg ggtggcctac
atctcctccg actcctccgc catctactac gccgacaccg tgaagggcag
gttcaccatc tcccgggaca acgccaagaa ctccctgtac ctgcagatga
actccctgcg gagcgaggac accgccgtgt actactgcgc cagaggccgg
gagaatatct actacggctc ccggctggat tattggggcc agggcaccac
cgtgaccgtg tcctct
は図11Aおよび11Bで用いたKabatナンバリングシステムに相当する。
RCA84D−4VLおよびhBRCA84D−5VLの相対的結合親和性を、これらの
軽鎖可変領域とキメラBRCA84D−1VH重鎖を含む抗体を形成することにより調べ
た(図12)。BRCA84D−5VL(K42Q、L46A)は、試験したhBRCA
84D−VLのうち最高の結合親和性を有することが分かった。従って、BRCA84D
−5VLを軽鎖として用いて、hBRCA84D重鎖hBRCA84D−1VH、hBR
CA84D−2VH、hBRCA84D−3VHおよびhBRCA84D−4VHのヒト
B7−H3に対する相対的結合親和性を検討した(図13)。hBRCA84D−2VH
(A93G)は、試験したhBRCA84D−VHのうち最高の結合親和性を有すること
が分かった。
キメラBRCA84D−1のアミノ酸配列およびコードポリヌクレオチド配列は次の通り
である。
DIAMTQSQKF MSTSVGDRVS VTCKASQNVD TNVAWYQQKP GQSPKALIYS
ASYRYSGVPD RFTGSGSGTD FTLTINNVQS EDLAEYFCQQ YNNYPFTFGS
GTKLEIKRTV AAPSVFIFPP SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV
DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT LSKADYEKHK VYACEVTHQG
LSSPVTKSFN RGEC
gacattgcga tgacccagtc tcaaaaattc atgtccacat cagtaggaga
cagggtcagc gtcacctgca aggccagtca gaatgtggat actaatgtag
cctggtatca acagaaacca gggcaatctc ctaaagcact gatttactcg
gcatcctacc ggtacagtgg agtccctgat cgcttcacag gcagtggatc
tgggacagat ttcactctca ccatcaacaa tgtgcagtct gaagacttgg
cagagtattt ctgtcagcaa tataacaact atccattcac gttcggctcg
gggacaaagt tggaaataaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat
cttcccgcca tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt
gcctgctgaa taacttctat cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg
gataacgccc tccaatcggg taactcccag gagagtgtca cagagcagga
cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg ctgagcaaag
cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag
DVQLVESGGG LVQPGGSRKL SCAASGFTFS SFGMHWVRQA PEKGLEWVAY
ISSDSSAIYY ADTVKGRFTI SRDNPKNTLF LQMTSLRSED TAMYYCGRGR
ENIYYGSRLD YWGQGTTLTV SSASTKGPSV FPLAPSSKST SGGTAALGCL
VKDYFPEPVT VSWNSGALTS GVHTFPAVLQ SSGLYSLSSV VTVPSSSLGT
QTYICNVNHK PSNTKVDKRV EPKSCDKTHT CPPCPAPELL GGPSVFLFPP
KPKDTLMISR TPEVTCVVVD VSHEDPEVKF NWYVDGVEVH NAKTKPREEQ
YNSTYRVVSV LTVLHQDWLN GKEYKCKVSN KALPAPIEKT ISKAKGQPRE
PQVYTLPPSR DELTKNQVSL TCLVKGFYPS DIAVEWESNG QPENNYKTTP
PVLDSDGSFF LYSKLTVDKS RWQQGNVFSC SVMHEALHNH YTQKSLSLSP
GK
gatgtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttagtgcagc ctggagggtc
ccggaaactc tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt agctttggaa
tgcactgggt tcgtcaggct ccagagaagg ggctggagtg ggtcgcatac
attagtagtg acagtagtgc catctactat gcagacacag tgaagggccg
attcaccatc tccagagaca atcccaagaa caccctgttc ctgcaaatga
ccagtctaag gtctgaggac acggccatgt attactgtgg aagagggagg
gaaaacattt actacggtag taggcttgac tactggggcc aaggcaccac
tctcacagtc tcctcagcct ccaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg
caccctcctc caagagcacc tctgggggca cagcggccct gggctgcctg
gtcaaggact acttccccga accggtgacg gtgtcgtgga actcaggcgc
cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag tcctcaggac
tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc
cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga
caagagagtt gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca tgcccaccgt
gcccagcacc tgaactcctg gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca
aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg acccctgagg tcacatgcgt
ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc aactggtacg
tggacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag
tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga
ctggctgaat ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaagccctcc
cagcccccat cgagaaaacc atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa
ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg gatgagctga ccaagaacca
ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc gacatcgccg
tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct
cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctacagca agctcaccgt
ggacaagagc aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc
atgaggctct gcacaaccac tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg
ggtaaatga
(2)キメラBRCA84D、(3)hBRCA84D−5VLとキメラBRCA84D
−HCを含む抗体、および(4)hBRCA84D−5VLとhBRCA84D−2VH
を含む抗体の相対的結合親和性を比較した。結果を図14に示す。
ヒト化抗B7−H3抗体の、in vivo腫瘍増殖を阻害する能力を実証するために、マウ
ス異種移植片においてHT−1197膀胱癌細胞およびA498腎癌細胞の腫瘍増殖を調
べた。ヒト化抗体hBRCA84D−2(hBRCA84D−2 VL鎖/hBRCA8
4D−2 VL鎖)を、置換L235V、F243L、R292P、Y300LおよびP
396Lを有するFc領域を含むように改変した。このFc改変型hBRCA84D−2
抗体を癌細胞移植から7日、14日、21日および28日後にマウスに投与した(用量1
μg/kg、10μg/kgまたは20μg/kg)。これらの結果は、全ての用量で投
与したFc改変型hBRCA84D−2抗体がHT−1197膀胱癌細胞(図15)およ
びA498腎癌細胞(図16)の腫瘍増殖を阻害することができたことを示す。
はT細胞致死の有効な再指向を媒介する
B7−H3と、T細胞受容体(「TCR」)、またナチュラルキラーグループ2D(N
KG2D)受容体に特異的な二重親和性再標的化試薬(DART(商標))を作製した。
このようなDART(商標)は、癌細胞の位置に(このような癌細胞がDART(商標)
のB7−H3結合部分に結合することによる)、T細胞を局在させる能力(このようなT
細胞がTCR結合DART(商標)のTCR結合部分に結合することによる)またはNK
細胞を局在させる能力(このようなNK細胞がNKG2D結合DART(商標)のNKG
2D結合部分に結合することによる)を有する。次に、前記の局在したT細胞またはNK
細胞は、本明細書で「再指向」致死と呼ばれるプロセスにおいて癌細胞の致死を媒介する
。
ART(商標))は、hBRCA84D−2の抗B7−H3可変ドメインと抗TCR可変
ドメインを有するように構築した。
109):
るポリヌクレオチド配列番号110):
(配列番号112):
親和性再標的化試薬(DART(商標))は、hBRCA84D−2の抗B7−H3可変
ドメインと抗TCR可変ドメインを有するように構築した。
番号113):
ドするポリヌクレオチド(配列番号114):
チド(配列番号116):
、上記のhBRCA84D−2/抗TCR DART(商標)(「TDART(商標)」
)、hBRCA84D−2、hBRCA84D−2(Fc改変:L235V、F243L
、R292P、Y300LおよびP396L)、およびTCR−DART(商標)対照を
種々の濃度で標的癌細胞(SK−MES−1肺癌細胞、A498腎癌細胞、LNCaP前
立腺癌細胞またはUACC−62黒色腫細胞)およびエフェクターとしての休止期PBM
C(E:T比=30:1)とともにインキュベートし、細胞傷害性を測定した(LDHア
ッセイ)。これらの検討の結果を図17A〜17Dに示すが、これらの結果は、hBRC
A84D−2/抗TCR DART(商標)(「TDART(商標)」)の、癌細胞の再
指向致死を媒介する能力を実証する。
抗B7−H3抗体(Mab1)を雄mCD16−/−、hCD16A_FOXN1マウ
スに注射し(5mg/kg;IV)、注射の2、15、30分後、および1、2、4、6
時間後、および1、2、3、6、8、14、21、28日後に血清をアッセイいた(投与
前も)。この抗体のT1/2は10.54日であり、Cmaxは43.493μg/mlで
あることが分かった。抗体の経時的濃度は二成分モデルに当てはまる二相系であることが
分かった(図18A〜18B)。2−コンパートメントモデルを5mg/kg用量から得
られたパラメーターとともに用いて作成した推定薬物動態特性を図18Cに示す。
、腫瘍発達を抑制または阻害する能力
上記の抗B7−H3抗体(Mab1)の、ヒトB7−H3発現膀胱癌細胞系統であるH
T−1197と結合する能力を評価した。図19に示されるように、このような細胞はH
ER2よりもPRCA135の高い発現を示し、従って、HT−1197腫瘍の改善にお
ける本発明の抗体の治療能を評価するのに特に好適である。この結論によれば、抗B7−
H3抗体hBRCA84D変異体はHT−1197細胞と結合し得ることが分かった。図
20はHT−1197細胞に対するMab1抗体の結合親和性を示す。
T−1197細胞を皮下移植した。これらの腫瘍細胞は、マトリゲル(商標)で1:1希
釈したハムのF12培地200μlとして移植した。Mab1による処置は、移植7日以
内に、0.1、0.5、1、5または10mg/kgの用量を用い(各用量につき雌マウ
ス8匹)、iv Q7D×5で開始した。対照マウス群にはセツキシマブ(抗EGRF抗
体)を1、5または15mg/kgの用量で投与した(各用量につき雌マウス8匹)。ま
た、8匹の雌マウスの全てにビヒクルかまたは10mg/kgのIgG対照を注射した。
腫瘍測定は3〜4日おきに行った。この試験の結果(図21A)は、Mab1がマウス異
種移植モデルにおいて膀胱腫瘍発達を抑制または阻害することができたことを示す。図2
1Bは、セツキシマブ(centimab)を用いて得られた結果を示す。図21Aと21Bを比較
すると、本発明の抗体はマウス異種移植モデルにおける膀胱腫瘍発達の抑制または阻害に
おいてセツキシマブ(centimab)よりも効果的であることが示される。図21Cは試験した
最大試験用量で得られた結果を比較したものである。
し、腫瘍発達を抑制または阻害する能力
上記の抗B7−H3抗体(Mab1)の、ヒトB7−H3発現膀胱癌細胞系統であるH
T−1376と結合する能力を評価した。図22A〜22Bに示されるように、このよう
な細胞はHER2またはPMSAよりもPRCA135の高い発現を示し、従って、HT
−1376腫瘍の改善における本発明の抗体の治療能を評価するのに特に好適である。こ
の結論によれば、抗B7−H3抗体hBRCA84D変異体はHT−1376細胞と結合
し得ることが分かった。図22A〜22BはHT−1376細胞に対するMab1抗体の
結合親和性を示す。
T−1376細胞を皮下移植した。これらの腫瘍細胞は、マトリゲル(商標)で1:1希
釈したハムのF12培地200μlとして移植した。Mab1による処置は、移植7日以
内に1mg/kgの用量にてiv Q7D×4で開始した。この試験の結果(図23)は
、Mab1がマウス異種移植モデルにおいて膀胱腫瘍発達を抑制または阻害することがで
きたことを示す。
抗B7−H3抗体BRCA84Dの、SW480およびSW620結腸直腸癌細胞;A
GS胃癌細胞;M−14およびLOX IMVI黒色腫細胞;22rv前立腺癌細胞;A
sPC−1およびBxPc−3膵臓癌細胞;A498および786−0腎癌細胞と結合す
る能力をFACS分析により評価した。該抗体はこのような細胞の全てと結合し得ること
が分かった。
力
マウス(mCD16−/−、hCD16A+_FoxN1)の側腹部に5×106のA
GS細胞を皮下移植した。これらの腫瘍細胞は、マトリゲル(商標)で1:1希釈したハ
ムのF12培地200μlとして移植した。Mab1による処置は、移植7日以内に、0
.5、1、5または10mg/kgの用量を用いてiv Q7D×5で開始した。この試
験の結果(図24)は、Mab1がマウス異種移植モデルにおいて胃腫瘍発達を抑制また
は阻害することができたことを示す。
または阻害する能力
A549肺癌細胞をhBRCA84D、chBRCA84DおよびhBRCA84(0
264 Fc)変異体の存在下でインキュベートし、これらの抗体の細胞傷害作用を測定
した。この試験の結果を図25に示すが、それらの結果はこの3種類の抗体が全てA54
9細胞に対して細胞傷害性であったことを示す。
549細胞を皮下移植した。これらの腫瘍細胞は、マトリゲル(商標)で1:1希釈した
ハムのF12培地200μlとして移植した。Mab1による処置は、移植7日以内に、
1mg/kgの用量を用いてiv Q7D×4で開始した。この試験の結果(図26)は
、Mab1がマウス異種移植モデルにおいて肺癌腫瘍発達を抑制または阻害することがで
きたことを示す。
を判定するためにFACS分析を行った。この試験から、このような細胞がB7−H3を
発現し、本発明の抗体と結合することが確認された。本発明の抗体が肺癌腫瘍発達の抑制
または阻害に効果的であるかどうかを判定するために、マウス(mCD16−/−、hC
D16A+_FoxN1)の側腹部に5×106のCaLu3細胞を皮下移植した。これ
らの腫瘍細胞は、マトリゲル(商標)で1:1希釈したハムのF12培地200μlとし
て移植した。Mab1による処置は、移植7日以内に、0.5、1または5mg/kgの
用量を用いてiv Q7D×4で開始した。この試験の結果(図27)は、Mab1がマ
ウス異種移植モデルにおいて肺癌腫瘍発達を抑制または阻害することができたことを示す
。
阻害する能力
マウス(8匹の雌mCD16−/−、hCD16A+_FoxN1)の側腹部にLOX
−IMVI黒色腫癌細胞を皮下移植した後、PBS対照、IgG対照(5/mg/kg)
、Mab1(0.5、1、5または10mg/kg)またはip/BIWx2をドキセタ
キセル(5、10または20mg/kg)とともに、iv/Q7D×3にて接種した。こ
れらの腫瘍細胞は、マトリゲル(商標)で1:1希釈したハムのF12培地200μlと
して移植した。Mab1による処置は移植7日以内に開始した。この試験の結果(図28
A〜28C)は、Mab1がマウス異種移植モデルにおいて黒色腫腫瘍発達を抑制または
阻害することができたことを示す。
制または阻害する能力
マウス(8匹の雌mCD16−/−、hCD16A+_FoxN1)の側腹部にUAC
C−62黒色腫癌細胞を皮下移植した後、PBS対照、IgG対照(5/mg/kg)ま
たはMab1(0.5、1、5または10mg/kg)をiv/Q7D×5で接種した。
これらの腫瘍細胞は、マトリゲル(商標)で1:1希釈したハムのF12培地200μl
として移植した。Mab1による処置は移植7日以内に開始した。この試験の結果(図2
9)は、Mab1がマウス異種移植モデルにおいて黒色腫腫瘍発達を抑制または阻害する
ことができたことを示す。
は阻害する能力
マウス(mCD16−/−、hCD16A+_FoxN1)の側腹部に6×106の2
2rv前立腺癌細胞を皮下移植した後、PBS対照、IgG(10mg/kg)、Mab
1(0.5、1、5または10mg/kg;Q7D×5)またはトラスツズマブ(1.7
または15mg/kg)をiv/Q7D×4で接種した。これらの腫瘍細胞は、マトリゲ
ル(商標)で1:1希釈したハムのF12培地200μlとして移植した。Mab1によ
る処置は移植7日以内に開始した。この試験の結果(図30A〜30C)は、Mab1が
マウス異種移植モデルにおいて前立腺癌腫瘍発達を抑制または阻害することができたこと
を示す。
または阻害する能力
A498腎癌細胞をhBRCA84D、chBRCA84DおよびhBRCA84(0
264 Fc)変異体の存在下でインキュベートし、これらの抗体の細胞傷害作用を測定
した。この試験の結果を図31に示すが、それらの結果はこの3種類の抗体が全てA49
8細胞に対して細胞傷害性であったことを示す。
/ml)、BRCA69D(5μg/ml)および抗Her2抗体(20μg/ml)を
用いて行った。BRCA84D抗体は腫瘍組織の20〜40%と結合することが分かり(
弱〜中程度:+または++);BRCA69Dは腫瘍組織の80〜100%と結合するこ
とが分かった(中程度〜強:++または+++)。BRCA84D抗体はUMUC−3腫
瘍組織の40%と弱い結合を示すことが分かり(+);BRCA69Dは該腫瘍組織の7
0%と中程度〜強い結合を示すことが分かり(++または+++);抗Her2抗体は該
腫瘍組織の20%と変動のある結合を示すことが分かった(+〜+++)。対照としての
抗Her2抗体はSKBR−3細胞と結合することが分かり(+++)、BRCA84D
およびBRCA69DはHs 700T細胞と結合可能であることが分かった(+++)
。
498腎癌細胞を皮下移植した。これらの腫瘍細胞は、マトリゲル(商標)で1:1希釈
したハムのF12培地200μlとして移植した。Mab1による処置は、移植7日以内
に、0.1、0.5、1、5または10mg/kgの用量を用いてiv Q7D×5で開
始した。対照マウス群にはセツキシマブ(抗EGRF抗体)を1、7または15mg/k
gの用量で投与した。さらなる対照マウスにはビヒクルまたは10mg/kgのIgG対
照を注射した。この試験の結果(図32)は、Mab1がマウス異種移植モデルにおいて
腎癌腫瘍発達を抑制または阻害することができたことを示す。
106の786−0腎癌細胞を皮下移植した。これらの腫瘍細胞は、マトリゲル(商標)
で1:1希釈したハムのF12培地200μlとして移植した。Mab1による処置は、
移植7日以内に、0.1、0.5、1、5または10mg/kgの用量を用いてiv Q
7D×5で開始した。対照マウス群にはセツキシマブ(抗EGRF抗体)を1、7または
15mg/kgの用量で投与した。さらなる対照マウスにはビヒクルまたは10mg/k
gのIgG対照を注射した。この試験の結果(図33A〜33B)は、Mab1がマウス
異種移植モデルにおいて腎癌腫瘍発達を抑制または阻害することができたことを示す。
ルに匹敵していた。8匹の雌マウス(mCD16−/−、hCD16A+_FoxN1)
群の側腹部に786−0腎癌細胞を皮下移植した後、0.1、0.5、1、5または10
mg/kgの用量にてMab1をiv Q7Dで与えた。このようなマウス8匹の対照群
にはパクリタキセルを2.5mg/kgの用量で、試験21日目、28日目および35日
目に投与した。さらなる対照マウス(各群につき雌7匹)にビヒクルまたは5mg/kg
のIgG対照を注射した。この試験の結果(図34)は、Mab1がマウス異種移植モデ
ルにおいて腎癌腫瘍発達を抑制または阻害することができたことを示す。
Mab1の単回用量後の急性毒性特性を評価するため、Mab1の薬物動態特性を求め
るため、エフェクター細胞の活性化に関連するサイトカイン誘導の時間と用量の関係を確
定するため、および循環白血球(例えば、NK細胞およびT細胞)のレベルに対する薬物
処置の効果を評価するために、カニクイザル毒性試験を行う。
剖検まで7週間にわたるように設計することができる。群1は1週目と2週目にビヒクル
のみを施す対照群である。群1のうち4匹(雄2匹と雌2匹)は3週目に犠牲にする。群
1の残りのメンバーは3週目にさらなるビヒクルを施し、7週目に犠牲にして剖検にかけ
る。群2〜4は、1週目にビヒクル、2週目にB7−H3抗体(それぞれ1、30または
100mg/kg)を施す試験群である。各群のうち4匹(雄2匹と雌2匹)は3週目に
犠牲にする。各群の残りのメンバーは3週目にさらなるビヒクルを施し、7週目に犠牲に
して剖検にかける。
値に有意な変化は見られない。循環NK細胞には用量依存的な減少が見られるが、循環B
細胞およびT細胞には用量依存的な減少は見られない。
なヒト組織と接触させた場合、抗体BRCA84Dは肝臓、膵臓、結腸、肺および副腎皮
質において様々な程度の染色強度を示した。肝臓染色は比較的類洞壁細胞(繊維芽細胞お
よびクップファー細胞)に限定されていた。膵臓染色は主としてコラーゲン線維で見られ
、また、割合は小さいが上皮(腺房細胞および/または介在部細胞)でも見られた。結腸
染色は陰窩上皮の頂端膜および粘膜の繊維芽細胞に比較的限定された。肺は、上皮に極め
て弱い、パッチ状の染色を示した。BRCA84Dは、肝臓および膵臓の染色の欠如とカ
ニクイザル下垂体細胞におけるB7−H3発現の可能性を除き、ヒト組織特性と比較して
カニクイザル組織において良好な交差反応性を示した。
照によりその全内容が本明細書に組み入れられることが具体的かつ個々に示される場合と
同程度に、参照により本明細書に組み入れられる。本発明をその具体的実施形態に関して
記載したが、さらなる改変が可能であると理解され、本出願は、一般に本発明の原理に従
い、本発明が属する技術分野で公知のまたは慣例的な実施の範囲内に入るような、また、
以上に示される本質的特徴に当てはまり得るような、本開示からの逸脱を含む、本発明の
いずれの変形、使用または適合も包含するものとする。
Claims (24)
- 二重親和性再標的化試薬において、前記試薬は、
(A)B7−H3との結合に特異的な免疫グロブリンVLエピトープ結合ドメイン、及びB7−H3以外の分子との結合に特異的なVHエピトープ結合ドメインを含む、ポリペプチド鎖I、及び
(B)B7−H3との結合に特異的な免疫グロブリンVHエピトープ結合ドメイン、及び前記B7−H3以外の分子との結合に特異的なVLエピトープ結合ドメインを含む、ポリペプチド鎖II
を含み、
前記ポリペプチド鎖IとIIがともに会合して、B7−H3と結合可能な機能的エピトープ結合ドメイン及び前記B7−H3以外の分子と結合可能な機能的エピトープ結合ドメインを形成し、
(1)前記ポリペプチド鎖Iが、CDR1(配列番号21)、CDR2(配列番号23)及びCDR3(配列番号25)のアミノ酸配列を含み、且つ前記ポリペプチド鎖IIが、CDR1(配列番号29)、CDR2(配列番号31)及びCDR3(配列番号33)のアミノ酸配列を含み、
(2)前記ポリペプチド鎖Iが、CDR1(配列番号5)、CDR2(配列番号7)及びCDR3(配列番号9)のアミノ酸配列を含み、且つ前記ポリペプチド鎖IIが、CDR1(配列番号13)、CDR2(配列番号15)及びCDR3(配列番号17)のアミノ酸配列を含み、又は
(3)前記ポリペプチド鎖Iが、CDR1(配列番号37)、CDR2(配列番号39)、及びCDR3(配列番号41)のアミノ酸配列を含み、且つ前記ポリペプチド鎖IIが、CDR1(配列番号45)、CDR2(配列番号47)及びCDR3(配列番号49)のアミノ酸配列を含み、
前記試薬がFc領域の少なくとも一部を含む、二重親和性再標的化試薬。 - B7−H3との結合に特異的な前記VLエピトープ結合ドメインが、CDR1(配列番号21)、CDR2(配列番号23)及びCDR3(配列番号25)のアミノ酸配列を含むとともに、B7−H3との結合に特異的な前記VHエピトープ結合ドメインが、CDR1(配列番号29)、CDR2(配列番号31)及びCDR3(配列番号33)のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の二重親和性再標的化試薬。
- B7−H3との結合に特異的な前記VLエピトープ結合ドメインが、CDR1(配列番号5)、CDR2(配列番号7)及びCDR3(配列番号9)のアミノ酸配列を含むとともに、B7−H3との結合に特異的な前記VHエピトープ結合ドメインが、CDR1(配列番号13)、CDR2(配列番号15)及びCDR3(配列番号17)のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の二重親和性再標的化試薬。
- B7−H3との結合に特異的な前記VLエピトープ結合ドメインが、CDR1(配列番号37)、CDR2(配列番号39)、及びCDR3(配列番号41)のアミノ酸配列を含むとともに、B7−H3との結合に特異的な前記VHエピトープ結合ドメインが、CDR1(配列番号45)、CDR2(配列番号47)及びCDR3(配列番号49)のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の二重親和性再標的化試薬。
- (A)配列番号89のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン、及び
(B)配列番号99のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン
を含む、請求項1に記載の二重親和性再標的化試薬。 - (A)前記ポリペプチド鎖IがさらにE−コイルドメインを含むとともに、前記ポリペプチド鎖IIがさらにK−コイルドメインを含み、又は
(B)前記ポリペプチド鎖IがさらにK−コイルドメインを含むとともに、前記ポリペプチド鎖IIがさらにE−コイルドメインを含んでおり、
前記E−コイルドメインが配列番号63のアミノ酸配列を有し、且つ前記K−コイルドメインが配列番号64のアミノ酸配列を有している、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の二重親和性再標的化試薬。 - 二重親和性再標的化試薬において、前記試薬は、
(A)B7−H3との結合に特異的な免疫グロブリンVLエピトープ結合ドメイン、及びB7−H3以外の分子との結合に特異的なVHエピトープ結合ドメインを含む、ポリペプチド鎖I、及び
(B)B7−H3との結合に特異的な免疫グロブリンVHエピトープ結合ドメイン、及び前記B7−H3以外の分子との結合に特異的なVLエピトープ結合ドメインを含む、ポリペプチド鎖II
を含み、
前記ポリペプチド鎖IとIIがともに会合して、B7−H3と結合可能な機能的エピトープ結合ドメイン及び前記B7−H3以外の分子と結合可能な機能的エピトープ結合ドメインを形成し、
(1)前記ポリペプチド鎖Iが、CDR1(配列番号21)、CDR2(配列番号23)及びCDR3(配列番号25)のアミノ酸配列を含み、且つ前記ポリペプチド鎖IIが、CDR1(配列番号29)、CDR2(配列番号31)及びCDR3(配列番号33)のアミノ酸配列を含み、
(2)前記ポリペプチド鎖Iが、CDR1(配列番号5)、CDR2(配列番号7)及びCDR3(配列番号9)のアミノ酸配列を含み、且つ前記ポリペプチド鎖IIが、CDR1(配列番号13)、CDR2(配列番号15)及びCDR3(配列番号17)のアミノ酸配列を含み、又は
(3)前記ポリペプチド鎖Iが、CDR1(配列番号37)、CDR2(配列番号39)、及びCDR3(配列番号41)のアミノ酸配列を含み、且つ前記ポリペプチド鎖IIが、CDR1(配列番号45)、CDR2(配列番号47)及びCDR3(配列番号49)のアミノ酸配列を含み、
(1)前記ポリペプチド鎖IがさらにE−コイルドメインを含むとともに、前記ポリペプチド鎖IIがさらにK−コイルドメインを含み、又は
(2)前記ポリペプチド鎖IがさらにK−コイルドメインを含むとともに、前記ポリペプチド鎖IIがさらにE−コイルドメインを含んでおり、
前記Eコイルドメインが配列番号63のアミノ酸配列を有し、且つ前記K−コイルドメインが配列番号64のアミノ酸配列を有している、
二重親和性再標的化試薬。 - B7−H3との結合に特異的な前記VLエピトープ結合ドメインが、CDR1(配列番号21)、CDR2(配列番号23)及びCDR3(配列番号25)のアミノ酸配列を含むとともに、B7−H3との結合に特異的な前記VHエピトープ結合ドメインが、CDR1(配列番号29)、CDR2(配列番号31)及びCDR3(配列番号33)のアミノ酸配列を含む、請求項7に記載の二重親和性再標的化試薬。
- B7−H3との結合に特異的な前記VLエピトープ結合ドメインが、CDR1(配列番号5)、CDR2(配列番号7)及びCDR3(配列番号9)のアミノ酸配列を含むとともに、B7−H3との結合に特異的な前記VHエピトープ結合ドメインが、CDR1(配列番号13)、CDR2(配列番号15)及びCDR3(配列番号17)のアミノ酸配列を含む、請求項7に記載の二重親和性再標的化試薬。
- B7−H3との結合に特異的な前記VLエピトープ結合ドメインが、CDR1(配列番号37)、CDR2(配列番号39)及びCDR3(配列番号41)のアミノ酸配列を含むとともに、B7−H3との結合に特異的な前記VHエピトープ結合ドメインが、CDR1(配列番号45)、CDR2(配列番号47)及びCDR3(配列番号49)のアミノ酸配列を含む、請求項7に記載の二重親和性再標的化試薬。
- (A)配列番号89のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン、及び
(B)配列番号99のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン
を含む、請求項7に記載の二重親和性再標的化試薬。 - 前記試薬が、Fc領域の少なくとも一部を含む、請求項7〜11のいずれか1項に記載の二重親和性再標的化試薬。
- 前記B7−H3以外の分子が、ハプテンである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の二重親和性再標的化試薬。
- 前記ハプテンが、フルオレセインイソチオシアネートである、請求項13に記載の二重親和性再標的化試薬。
- 前記B7−H3以外の分子が、T細胞受容体、CD3 T細胞共受容体、又はNKG2D受容体である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の二重親和性再標的化試薬。
- 前記B7−H3以外の分子が、腫瘍関連抗原である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の二重親和性再標的化試薬。
- 前記腫瘍関連抗原がA33;ADAM−9;ALCAM;BAGE;β−カテニン;CA125;カルボキシペプチダーゼM;CD103;CD19;CD20;CD22;CD23;CD25;CD27;CD28;CD36;CD40;CD154;CD45;CD46;CD5;CD56;CD79a;CD79b;CDK4;CEA;CTLA4;サイトケラチン8;EGF−R;EphA2;ErbB1;ErbB3;ErbB4;GAGE−1;GAGE−2;GD2;GD3;GM2;gp100;HER−2(neu);ヒト乳頭腫ウイルス−E6;ヒト乳頭腫ウイルス−E7;インテグリンα−V−β−6;JAM−3;KID3;KID31;KSA(17−1A);LUCA−2;MAGE−1;MAGE−3;MART;MUC−1;MUM−1;N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ;オンコスタチンM;p15;PIPA;PSA;PSMA;ROR1;sTn;TNF−β受容体;TNF−α受容体;TNF−γ受容体;トランスフェリン受容体;及びVEGF受容体からなる群から選択される、請求項16に記載の二重親和性再標的化試薬。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の二重親和性再標的化試薬のポリペプチド鎖をコードする核酸分子。
- (i)治療上有効な量の請求項1〜17のいずれか1項に記載の二重親和性再標的化試薬と、(ii)薬学上許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 1種以上の付加的抗癌薬をさらに含む、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記付加的抗癌薬が、化学療法薬、放射線療法薬、ホルモン療法薬、毒素または免疫療法薬である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記付加的抗癌薬がタキサン、メイタンシノイド、オーリスタチン、カリケアマイシン、アントラサイクリン、CC−1065類似体、ドセタキセル、カテプシン、リシン、ゲロニン、シュードモナス外毒素、ジフテリア毒素、RNアーゼ、及び有毒放射性同位元素からなる群から選択される毒素である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 患者の癌治療のための薬剤の製造における、請求項1〜17のいずれか1項に記載の二重親和性再標的化試薬又は請求項19〜22のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
- 前記癌が、副腎腫瘍、AIDS関連癌、胞状軟部肉腫、星状細胞系腫瘍、膀胱癌、骨癌、脳および脊髄癌、転移性脳腫瘍、乳癌、頚動脈小体腫瘍、子宮頚癌、軟骨肉腫、脊索腫、嫌色素性腎細胞癌、明細胞癌腫、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚良性線維性組織球腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、脳室上衣細胞腫、ユーイング腫瘍、骨外性粘液性軟骨肉腫、線維形成不全骨、線維性骨形成異常、胆嚢または胆管癌、胃癌、妊娠性絨毛性疾患、生殖細胞腫瘍、頭頚部癌、肝細胞性癌腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、白血病、脂肪腫、良性脂肪性腫瘍、脂肪肉腫、悪性脂肪性腫瘍、肝臓癌、リンパ腫、肺癌、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、多発性内分泌腺腫症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、神経芽腫、神経内分泌腫瘍、卵巣癌、膵臓癌、甲状腺乳頭癌、副甲状腺腫瘍、小児癌、末梢神経鞘腫瘍、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、前立腺癌、後部ブドウ膜黒色腫、血液疾患、転移性腎臓癌、ラブドイド腫瘍、横紋筋肉腫、肉腫、皮膚癌、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌、胃癌、滑膜肉腫、精巣癌、胸腺癌、胸腺腫、転移性甲状腺癌および子宮癌の細胞からなる群から選択される癌細胞の存在を特徴とする、請求項23に記載の使用。
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