JP7209697B2

JP7209697B2 - 抗癌剤としての環状ジヌクレオチド

Info

Publication number: JP7209697B2
Application number: JP2020512549A
Authority: JP
Inventors: ラン－イン・チン; ジェミン・ルアン; リービン・チェン; スコット・ハンター・ワターソン; ブライアン・イー・フィンク
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2017-08-31
Filing date: 2018-08-30
Publication date: 2023-01-20
Anticipated expiration: 2038-08-30
Also published as: KR102651946B1; WO2019046498A1; EP3676278A1; ES2945140T3; KR20200042939A; CN111051327A; CN111051327B; US20200223883A1; JP2020532542A; EP3676278B1; US10947263B2

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年８月３１日出願の米国仮出願６２／５５２６８９に基づく利益を主張し、その開示を全体として本明細書に引用により包含させる。

発明の分野
本発明は、新規化合物、該化合物を含む医薬組成物ならびに、例えば、ある種の癌の処置または予防のためにそれらを使用する方法および治療におけるそれらの使用を提供する。

発明の背景
免疫療法は、患者の免疫系が、正の治療効果のために意図的に活性化、抑制または他に調節される、医学処置の急速に拡大している領域である。免疫療法剤は、細胞、抗原、抗体、核酸、タンパク質、ペプチド、天然に存在するリガンドおよび合成により製造した分子などの物質を含む。サイトカインは、複雑なシグナル伝達ネットワークを介して免疫応答を引き起こすその役割により知られる、小糖タンパク質分子である。サイトカインは、免疫療法剤として探索されているが、その直接投与は、頻繁かつしばしば高用量での投与でしか補うことができない血中でのその短い半減期を含む、多くの因子により妨害される。一つの非常に有望なアプローチは、患者を体内で１以上の治療上利益のあるサイトカインの産生を誘導する免疫調節剤で処置する、サイトカイン誘導である。

サイトカインの産生における一つの因子はアダプタータンパク質ＳＴＩＮＧ(STimulator of INterferon Genes；ＭＰＹＳ、ＴＭＥＭ１７３、ＭＩＴＡおよびＥＲＩＳとしても知られる)である。ＳＴＩＮＧは、小胞体上に位置する細胞内受容体である。アゴニストによるＳＴＩＮＧへの結合はシグナル伝達経路を活性化し、最終的にＩ型ＩＦＮを誘導し、これが分泌され、分泌および近隣細胞を保護する。ＳＴＩＮＧは、各々異なるタイプの環状ジヌクレオチド(「ＣＤＮ」)アゴニストが関与する２つの異なる経路により活性化され得る。第一の経路において、アゴニストは、第二メッセンジャーとして細菌病原体により使用される、外来ＣＤＮである(Burdette et al. 2013)。第二経路において、酵素環状ＧＭＰ－ＡＭＰシンターゼ(ｃＧＡＳ)は細胞質ＤＮＡを検出し、応答して、内因性ＳＴＩＮＧアゴニストとして機能するＣＤＮを合成する(Ablasser et al. 2013; Gao et al. 2013; Sun et al. 2013)。

ＳＴＩＮＧ活性化はインターフェロン－βおよび他のサイトカインの誘導に至る、ＩＲＦ３経路およびＮＦ－κＢ経路の上方制御をもたらす。ＳＴＩＮＧは、病原体または宿主起源の細胞質ＤＮＡへの応答に重要である。

２つの外来細菌ＳＴＩＮＧアゴニストＣＤＮは、３’３’－ｃＧＡＭＰおよびｃ－ＧＭＰである。ｃＧＡＳにより産生される内因性ＳＴＩＮＧアゴニストＣＤＮは２’３’－ｃＧＡＭＰである。細菌ＣＤＮは２つの３’５’ホスホジエステル架橋により特徴づけられ、ｃＧＡＳ産生ＣＤＮは一つの２’５’および一つの３’５’ホスホジエステル架橋により特徴づけられる。略称として、前者のＣＤＮは３’３’ ＣＤＮと称され、後者は２’３’ ＣＤＮと称される。歴史的な理由から、３’３’ ＣＤＮは「古典的」形態とも称され、２’３’ ＣＤＮは「非古典的」形態とも称される。

ＳＴＩＮＧ活性化は、生物を病原体感染から保護するのに加えて、は炎症性疾患、そして、特に現在興味深い領域では、癌の処置に有益であるとも報告されている。癌ワクチンＴＩＮＧＶＡＸと組み合わせた合成ＣＤＮの投与は、複数の治療モデルで抗腫瘍効果の増強を示している(Fu et al. 2015)。ＳＴＩＮＧアゴニスト単独での投与は、マウスモデルで強力な抗腫瘍免疫効果を示すことが報告されている(Corrales et al. 2015a)。ＳＴＩＮＧの感染、炎症および／または癌における役割のレビューのために、Ahn et al. 2015; Corrales et al. 2015b and 2016; and Barber 2015を参照のこと。

本発明は、それ故に、癌の処置に有用であり得る新規環状ジヌクレオチドを提供する。

本発明では、式(Ｉ)

〔式中、
各Ｘは独立してＯまたはＳであり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

でなければならず；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^３およびＲ^４は独立してＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^３ａおよびＲ^４ａは独立してＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａまたはＲ^４およびＲ^４ａは独立して一体となって３～４員炭素環を形成してよく；または
Ｒ^３およびＲ^３ａまたはＲ^４およびＲ^４ａは独立して一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成してよく；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。

他の態様において、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および１以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物を含む、医薬組成物が提供される。

他の態様において、処置を必要とする対象に、(式Ｉの)ＳＴＩＮＧアクティベーターの治療有効量を投与することを含む、癌を処置する方法が提供される。

発明の詳細な記載
本発明の第１の態様において、式(Ｉ)

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

本発明の第２の態様において、式(Ｉ)の化合物が提供され、ここで、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である。

本発明の第３の態様において、式(Ｉ)の化合物が提供され、ここで、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である。

本発明の第４の態様において、式(Ｉ)の化合物が提供され、ここで、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である。

本発明の第５の態様において、式(Ｉ)の化合物が提供され、ここで、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である。

本発明の第６の態様において、式(Ｉ)の化合物が提供され、ここで、
Ｒ^１が

であり、
Ｒ^２が

である。

本発明の第７の態様において、式(Ｉ)の化合物が提供され、ここで、
Ｒ^１が

であり、
Ｒ^２が

である。

本発明の第８の態様において、式(Ｉ)

〔式中、
ＸはＳであり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

でなければならず；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^３はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^３ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となって３～４員炭素環を形成してよく；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成してよく；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。

本発明の第９の態様において、式(Ｉ)

〔式中、
ＸはＯであり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

本発明の第１０の態様において、式

〔式中、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

本発明の第１１の態様において、式

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

本発明の第１２の態様において、式

〔式中、
各Ｘは独立してＯまたはＳであり；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

本発明の第１３の態様において、式

〔式中、
ＸはＳであり；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

本発明の第１４の態様において、式

〔式中、
ＸはＯであり；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

本発明の第１５の態様において、式

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

でなければならず；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^３およびＲ^４は独立してＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。

本発明の第１６の態様において、式

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

本発明の第１７の態様において、式

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

本発明の第１８の態様において、式

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

本発明の第１９の態様において、式

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

本発明の第２０の態様において、式

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

でなければならず；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。

本発明の第２１の態様において、式

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

本発明の第２２の態様において、式

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

本発明の第２３の態様において、式

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

本発明の第２４の態様において、式

〔式中、
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。

本発明の第２５の態様において、式

〔式中、
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。

本発明の第２６の態様において、式

本発明の第２７の態様において、式

本発明の第２８の態様において、式

の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。

本発明の第２９の態様において、式

の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれらのそれらの互変異性体もしくは立体異性体が提供される。

本発明の第３０の態様において、式

本発明の第３１の態様において、式

〔式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

本発明の第３２の態様において、式

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

でなければならず；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^４はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^４ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となって３～４員炭素環を形成してよく；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成してよく；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。

本発明の他の態様において、式

先の態様の範囲内の本発明の他の態様において、式

本発明の他の態様において、次の式の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。

本発明の他の態様において、式

１－[(１Ｒ,３Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１２Ｓ,１５Ｓ,１７Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９－フルオロ－１８－メチリデン－３,１２－ジオキソ－３,１２－ジスルファニル－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－１７－イル]－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド

１－[(１Ｒ,３Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１２Ｓ,１５Ｓ,１７Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９－フルオロ－１８－メチリデン－３,１２－ジオキソ－３,１２－ジスルファニル－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－１７－イル]－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド

１－[(１Ｒ,３Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１２Ｒ,１５Ｓ,１７Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９－フルオロ－１８－メチリデン－３,１２－ジオキソ－３,１２－ジスルファニル－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－１７－イル]－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド、または

１－[(１Ｒ,３Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１２Ｒ,１５Ｓ,１７Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９－フルオロ－１８－メチリデン－３,１２－ジオキソ－３,１２－ジスルファニル－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－１７－イル]－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド
の化合物が提供される。

本発明の他の態様において、式

１－[(１Ｓ,３Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１２Ｓ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９,１８－ジフルオロ－３,１２－ジオキソ－３,１２－ジスルファニル－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－１７－イル]－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド

１－[(１Ｓ,３Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１２Ｓ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９,１８－ジフルオロ－３,１２－ジオキソ－３,１２－ジスルファニル－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－１７－イル]－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド、

１－[(１Ｓ,３Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１２Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９,１８－ジフルオロ－３,１２－ジオキソ－３,１２－ジスルファニル－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－１７－イル]－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド、または

１－[(１Ｓ,３Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１２Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９,１８－ジフルオロ－３,１２－ジオキソ－３,１２－ジスルファニル－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－１７－イル]－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド
の化合物が提供される。

本発明の他の態様において、式

(１Ｒ,３Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１２Ｓ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９－フルオロ－１８－ヒドロキシ－３,１２－ジスルファニル－１７－[４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－１－イル]－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２ｌλ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－３,１２－ジオン

(１Ｒ,３Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１２Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９－フルオロ－１８－ヒドロキシ－３,１２－ジスルファニル－１７－[４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－１－イル]－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－３,１２－ジオン、

(１Ｒ,３Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１２Ｓ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９－フルオロ－１８－ヒドロキシ－３,１２－ジスルファニル－１７－[４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－１－イル]－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－３,１２－ジオン、または

(１Ｒ,３Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１２Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９－フルオロ－１８－ヒドロキシ－３,１２－ジスルファニル－１７－[４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－１－イル]－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－３,１２－ジオン
の化合物が提供される。

他の態様において、
１－[(１Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９－フルオロ－３,１２,１８－トリヒドロキシ－３,１２－ジオキソ－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ⁵,１２λ⁵－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０⁶,¹⁰]オクタデカン－１７－イル]－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド、
(１Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｓ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－３,９,１２,１８－テトラヒドロキシ－１７－(４－ニトロ－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－１－イル)－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ⁵,１２λ⁵－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０⁶,¹⁰]オクタデカン－３,１２－ジオン、
１－[(１Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９,１８－ジフルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－３,１２－ジオキソ－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ⁵,１２λ⁵－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０⁶,¹⁰]オクタデカン－１７－イル]－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド、
１－[(１Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９－フルオロ－１２,１８－ジヒドロキシ－３,１２－ジオキソ－３－スルファニル－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ⁵,１２λ⁵－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０⁶,¹⁰]オクタデカン－１７－イル]－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド、
(１Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１７－(４－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール)－９－フルオロ－１８－ヒドロキシ－３－スルファニル－１２－ヒドロキシ－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ⁵,１２λ⁵－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０⁶,¹⁰]オクタデカン－３,１２－ジオン、
(１Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１７－(４－カルボキサミド－１Ｈ－ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール)－９、１８－ジフルオロ－３－スルファニル－１２－ヒドロキシ－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ⁵,１２λ⁵－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０⁶,¹⁰]オクタデカン－３,１２－ジオン、
(１Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９－フルオロ－１８－ヒドロキシ－１７－(４－ニトロ－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－１－イル)－３,１２－ジスルファニル－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ⁵,１２λ⁵－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０⁶,¹⁰]オクタデカン－３,１２－ジオン、
１－[(１Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９－フルオロ－１８－ヒドロキシ－３,１２－ジオキソ－３,１２－ジスルファニル－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ⁵,１２λ⁵－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０⁶,¹⁰]オクタデカン－１７－イル]－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド、
(１Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９－フルオロ－１８－ヒドロキシ－３,１２－ジスルファニル－１７－[４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－１－イル]－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ⁵,１２λ⁵－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０⁶,¹⁰]オクタデカン－３,１２－ジオン、
１－[(１Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９,１８－ジフルオロ－３,１２－ジオキソ－３,１２－ジスルファニル－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ⁵,１２λ⁵－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０⁶,¹⁰]オクタデカン－１７－イル]－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド、
(１Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９,１８－ジフルオロ－１７－(４－ニトロ－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－１－イル)－３,１２－ジスルファニル－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ⁵,１２λ⁵－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０⁶,¹⁰]オクタデカン－３,１２－ジオン
(１Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－１７－(４－アミノ－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－１－イル)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９,１８－ジフルオロ－３,１２－ジスルファニル－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－３,１２－ジオン
(１Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－１７－(４－アミノ－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－１－イル)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９,１８－ジフルオロ－３,１２－ジスルファニル－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－３,１２－ジオン(１３)；
(１Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－９,１８－ジフルオロ－８－{３Ｈ－イミダゾ[２,１－ｆ]プリン－３－イル}－１７－(４－ニトロ－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－１－イル)－３,１２－ジスルファニル－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－３,１２－ジオン
(１Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－９－フルオロ－１８－ヒドロキシ－８－{３Ｈ－イミダゾ[２,１－ｆ]プリン－３－イル}－１７－(４－ニトロ－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－１－イル)－３,１２－ジスルファニル－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－３,１２－ジオン
１－[(１Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－９,１８－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－８－{３Ｈ－イミダゾ[２,１－ｆ]プリン－３－イル}－３,１２－ジオキソ－３－スルファニル－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－１７－イル]－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド
メチル１－[(１Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９－フルオロ－３,１２,１８－トリヒドロキシ－３,１２－ジオキソ－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－１７－イル]－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキシレート
１Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｓ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－３,９,１２,１８－テトラヒドロキシ－１７－(４－ニトロ－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－１－イル)－１２－スルファニリデン－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－３－オン(１８)
(１Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９－フルオロ－３,１２,１８－トリヒドロキシ－１７－(４－ニトロ－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－１－イル)－１２－スルファニリデン－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ５,１２λ５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０６,１０]オクタデカン－３－オン
(１Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｓ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－３,９,１２,１８－テトラヒドロキシ－１７－(４－ニトロ－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－１－イル)－１２－スルファニリデン－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ５,１２λ５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０６,１０]オクタデカン－３－オン
(１Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｓ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－１７－(４－アミノ－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－１－イル)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－３,９,１２,１８－テトラヒドロキシ－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－３,１２－ジオン、および
１－[(１Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｓ,１７Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９－フルオロ－１８－メチリデン－３,１２－ジオキソ－３,１２－ジスルファニル－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－１７－イル]－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体が提供される。

他の態様において、第一の態様の範囲内の例示された実施例またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体から選択される化合物が提供される。

他の態様において、上記態様の何れかの範囲内の化合物の任意のサブセットリストから選択される化合物が提供される。

本発明の他の実施態様
他の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される担体および治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体もしくは互変異性体、あるいはそれらの溶媒和物の少なくとも一つを含む、医薬組成物を提供する。

他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容される塩またはその立体異性体もしくは互変異性体、あるいは溶媒和物の製造法を提供する。

他の実施態様において、本発明は、種々のタイプの癌を処置および／または予防する方法であって、このような処置および／または予防を必要とする患者に、本発明の化合物の１以上の治療有効量を、単独で、または、所望により、他の本発明の化合物および／または少なくとも一つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。

他の実施態様において、本発明は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、黒色腫、腎細胞癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、膀胱癌、食道癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、泌尿器癌、神経膠芽腫などの脳腫瘍、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、肝細胞癌、多発性骨髄腫、消化器間質腫瘍、中皮腫および他の固形腫瘍または他の血液癌を含む種々のタイプの癌の処置および／または予防の方法を提供する。

他の実施態様において、本発明は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、黒色腫、腎細胞癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫または膀胱癌を含むが、これらに限定されない種々のタイプの癌の処置および／または予防の方法を提供する。

他の実施態様において、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物を提供する。

他の実施態様において、本発明は、治療における同時の、別々のまたは逐次使用のための、本発明の化合物とさらなる治療剤を含む、組み合わせ製剤を提供する。

治療適用
本発明の環状ジヌクレオチドは、ヒト細胞、動物細胞およびヒト血中で、インビトロでＩ型インターフェロンおよび／または炎症促進性サイトカインを誘導する。これらのＣＤＮのサイトカイン誘導活性は、ヒトまたは動物細胞においてインビトロ実験で確認されるとおり、ＳＴＩＮＧの存在を必要とする。

本発明のＣＤＮは、受容体ＳＴＩＮＧのアゴニストである。

用語「アゴニスト」は、生理学的応答を引き起こすようにインビトロまたはインビボで生物学的受容体を活性化するあらゆる物質をいう。

「ＳＴＩＮＧ」は、「stimulator of interferon genes(インターフェロン遺伝子刺激因子)」の略であり、「小胞体インターフェロン刺激因子(ＥＲＩＳ)」、「ＩＲＦ３活性化メディエーター(ＭＩＴＡ)」、「ＭＰＹＳ」または「膜貫通タンパク質１７３(ＴＭ１７３)」としても知られる。ＳＴＩＮＧは、ヒトにおいて遺伝子ＴＭＥＭ１７３によりコードされる膜貫通受容体タンパク質である。環状ジヌクレオチド(ＣＤＮ)によるＳＴＩＮＧの活性化は、それぞれ、結果的にＩ型インターフェロンおよび炎症促進性サイトカインを誘導する、ＩＲＦ３経路およびＮＦ－κＢ経路の活性化をもたらす。

本発明の他の目的は、ヒトまたは動物における治療的処置に使用するための、式(Ｉ)の環状ジヌクレオチドである。特に、本発明の化合物は、ヒトまたは動物健康における治療的または診断的適用のために使用され得る。

用語「治療剤」は、ヒトまたは動物における、感染または疾患の影響の予防、治癒または軽減を含むある種の治療効果を達成するためにおよび／またはヒトまたは動物の健康を他の点で改善するようにヒトまたは動物に投与される、１以上の物質をいう。

用語「単剤治療」は、何らかの臨床的または医学的状況において、ヒトまたは動物を処置するために、同じ臨床的または医学的状況において、ヒトまたは動物を処置するために、複数の物質および／または戦略を任意の順番で逐次的にまたは同時に使用するかに関わりなく投与される複数の物質および／または戦略の使用とは異なって、単一の物質および／または戦略を使用することをいう。

ここでの用語「化学療法剤」は、腫瘍を死滅させるかまたは腫瘍の増殖を減速もしくは停止させるおよび／または癌細胞の分裂を減速もしくは停止させるおよび／または転移を阻止または減速させるために、ヒトまたは動物に投与される、１以上の化学物質をいう。化学療法剤は、しばしば癌の処置のために投与されるが、また他の疾患にも適用される。

用語「化学療法」は、１以上の化学療法剤(上記定義参照)を用いるヒトまたは動物の医学的処置をいう。

用語「化学免疫療法」は、化学療法物質および／または戦略および免疫療法物質および／または戦略の、任意の順番での逐次であれ、同時であれ、組み合わせ使用をいう。化学免疫療法は、しばしば癌の処置のために投与されるが、また他の疾患の処置にも用いられ得る。

用語「免疫系」は、体における感染の予防、感染もしくは疾患中の体の保護および／または感染もしくは疾患後の体の回復を助ける、分子、物質(例えば体液)、解剖学的構造(例えば細胞、組織および臓器)および生理的過程のアンサンブルまたは何らかのその１以上の要素をいう。「免疫系」の完全な定義は、本特許の範囲を超えるが、本用語は、当分野のあらゆる通常の技術者により理解される。

用語「免疫因子」は、免疫系の何らかの１以上の成分と相互作用し得る、あらゆる内因性または外来物質をいう。用語「免疫因子」は、抗体、抗原、ワクチンおよびそれらの構成要素、核酸、合成薬物、天然または合成有機化合物、サイトカイン、天然または改変細胞、その合成アナログおよび／またはそのフラグメントを含む。

用語「アンタゴニスト」は、生理学的応答を誘導するために、インビトロまたはインビボで生物学的受容体を阻害、対抗、下方制御および／または脱感作するあらゆる物質をいう。

用語「免疫療法」は、ヒトまたは動物の免疫系の１以上の要素が、全身および／または局所効果ならびに予防および／または治療効果を含む、ある治療上の利益を直接的または間接的に達成するために、計画的に調節される、あらゆる医学的処置をいう。免疫療法は、任意の経路(例えば経口的に、静脈内に、経皮的に、注射による、吸入によるなど)により、全身性、局所性または両者で、ヒトまたは動物対象に、１以上の免疫因子(上の定義参照)を、単独でまたは任意の組み合わせで、投与することを含み得る。

「免疫療法」は、サイトカインの産生を誘導する、増加させる、減少させる、停止させる、阻止する、遮断するまたは他に調節するおよび／またはサイトカインまたは免疫細胞を活性化または不活性化するおよび／または免疫細胞のレベルを調節するおよび／または体の特定の部位または特定のタイプの細胞もしくは組織に１以上の治療または診断物質を送達するおよび／または特定の細胞もしくは組織を破壊することを含み得る。免疫療法は、局所効果、全身効果または両者の組み合わせを達成するために使用され得る。

用語「免疫抑制」は、免疫系が機能的に低下している、不活性化しているまたは他に損なわれているまたは１以上の免疫要素が機能的に低減している、不活性化しているまたは他に損なわれている、何らかのヒトまたは動物対象の状態を意味する。

「免疫抑制」は、疾患、感染、消耗、栄養障害、医学的処置またはある他の生理的もしくは臨床的状態の原因、結果または副次的結果であり得る。

用語「免疫調節物質」、「免疫調節性物質」、「免疫調節剤」および「免疫調節剤」は、ここでは同義に使用し、ヒトまたは動物への投与により、該ヒトまたは動物の免疫系の機能に直接影響する、あらゆる物質をいう。一般的免疫調節剤の例は、抗原、抗体および小分子薬物を含むが、これらに限定されない。

用語「ワクチン」は、ヒトまたは動物において、特定の免疫系応答および／または１以上の抗原に対する保護を誘導もしくは増強するために、該ヒトまたは動物に投与される、生物学的製剤をいう。

用語「ワクチン接種」は、ヒトもしくは動物のワクチンでの処置またはヒトもしくは動物へのワクチン投与の行為をいう。

用語「アジュバント」は、主治療物質単独の使用では達成されないある種の相補的な、相乗的なまたは他の有益な効果を達成するために、該主治療物質と共に(任意の順番で逐次的にまたは同時に)投与される、二次治療物質をいう。アジュバントは、ワクチン、化学療法またはある他の治療物質と共に使用され得る。アジュバントは、主治療物質の効果の増強、主治療物質の毒性もしくは副作用の低減または主治療物質を受けている対象への、免疫系の機能の改善などの、しかし、これに限定されない、ある種の保護の提供が可能である。

ある実施態様において、式(Ｉ)の環状ジヌクレオチドを、ヒトまたは動物に免疫療法として投与して、該ヒトまたは動物に治療上有益である１以上のサイトカインのインビボでの産生を誘導し得る。このタイプの免疫療法を、単独でまたは他の処置戦略と、任意の順番で逐次的であれ、同時であれ、組み合わせて、使用し得る。該ヒトまたは動物における感染もしくは疾患の影響を予防、治癒および／または軽減するためにおよび／またはある他の治療上の利益を達成するように該ヒトまたは動物の免疫系を調節するために使用され得る。

ある特定の実施態様において、本発明の環状ジヌクレオチドを、免疫抑制個体のサイトカイン誘導免疫療法のために使用し得る。

この例において、式(Ｉ)の環状ジヌクレオチドを免疫抑制ヒトまたは動物対象に投与して、該ヒトまたは動物の免疫系を直接的または間接的に増強する１以上のサイトカインのインビボ産生を誘発する。このような処置から利益を得るであろう対象は、自己免疫性障害、免疫系不全または欠損、微生物またはウイルス感染、感染症または癌を有するものを含む。

本発明は、故に、免疫抑制個体におけるサイトカインを誘導する方法であって、それを必要とする患者に(Ｉ)の環状ジヌクレオチドまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法を開示する。

他の実施態様において、本発明の環状ジヌクレオチドを、サイトカイン誘導免疫療法のために化学療法と組み合わせて使用し得る。この例において、式(Ｉ)の環状ジヌクレオチドを、癌患者に１以上の化学療法剤と共に、任意の順番でまたは同時に投与して、該患者の腫瘍の増殖を停止する、退縮させるおよび／または破壊する。本発明の化合物により提供されるサイトカイン誘導および化学療法剤により提供される細胞毒性の組み合わせから生じる化学免疫療法は、単剤治療として使用するときの化学療法剤より、患者に低毒性である、患者に起こる副作用が少ない患者および／または大きな抗腫瘍効果を奏し得る。

本発明は、故に、癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に化学療法剤；および
式(Ｉ)の環状ジヌクレオチドまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法を開示する。

本発明の他の目的は、細菌感染、ウイルス感染または癌の処置に使用するための式(Ｉ)の環状ジヌクレオチドである。

ここで使用する「癌」は、対象における、制御されていないまたは脱制御の細胞増殖または死により特徴づけられる、生理学的状態をいう。用語「癌」は、良性であれ、悪性であれ、固形腫瘍および血液由来腫瘍を含む。

好ましい実施態様において、癌は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、黒色腫、腎細胞癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫または膀胱癌の群由来である。

本発明は、故に、細菌感染、ウイルス感染または癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に式(Ｉ)の環状ジヌクレオチドまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法を提供する。

本発明の他の目的は、ＳＴＩＮＧ経路を経る免疫応答の誘導により軽減され得る病理の処置に使用するための、式(Ｉ)の環状ジヌクレオチドである。

治療において使用するために、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、化合物自体として投与し得ることが可能であるが、より一般に医薬組成物として提供される。

医薬組成物は、単位用量あたり予定された量の活性成分を含む、単位用量形態で提供され得る。好ましい単位投与量組成物は、活性成分の１日用量もしくはそれより少ない用量またはその適切な部分を含むものである。それ故に、このような単位用量を１日１回を超えて投与し得る。好ましい単位投与量組成物は、活性成分の上に記載する１日用量もしくはそれより少ない用量(１日１回を超えて投与するため)またはその適切な部分を含むものである。

本発明の化合物で処置し得る癌のタイプは、脳癌、皮膚癌、膀胱癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸直腸癌、血液癌、肺癌および骨癌を含むが、これらに限定されない。このような癌タイプの例は、神経芽腫、直腸癌、結腸癌、家族性大腸ポリープ性腺腫および遺伝性非ポリープ性結腸直腸癌などの腸管癌、食道癌、口唇癌、喉頭癌、鼻咽頭癌、口腔癌、唾液腺癌、腹膜癌、軟組織肉腫、尿路上皮癌、汗腺癌、胃癌、腺癌、髄様甲状腺癌、乳頭状甲状腺癌、腎臓癌、腎実質癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、膵臓癌、前立腺癌、精巣癌、ＨＥＲ２陰性を含む乳癌、泌尿器癌、黒色腫、神経膠芽腫などの脳腫瘍、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢神経外胚葉腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)、肝細胞癌、多発性骨髄腫、精上皮腫、骨肉腫、軟骨肉腫、肛門管癌、副腎皮質癌、脊索腫、卵管癌、消化器間質腫瘍、骨髄増殖性疾患、中皮腫、胆管癌、ユーイング肉腫および他の希少腫瘍タイプを含むが、これらに限定されない。

本発明の化合物は、特定のタイプの癌の処置に、それ自体でまたは他の治療剤もしくは放射線療法と組み合わせてもしくは共投与で有用である。それ故に、ある実施態様において、本発明の化合物を、放射連療法または細胞増殖抑制もしくは抗新生物活性を有する第二治療剤と共投与する。適当な細胞増殖抑制化学療法化合物は、(ｉ)代謝拮抗剤；(ii)ＤＮＡ断片化剤、(iii)ＤＮＡ架橋剤、(iv)挿入剤、(ｖ)タンパク質合成阻害剤、(vi)カンプトテシンまたはトポテカンなどのトポイソメラーゼＩ毒；(vii)トポイソメラーゼII毒、(viii)微小管標的剤、(ix)キナーゼ阻害剤、(ｘ)種々の治験薬、(xi)ホルモンおよび(xii)ホルモンアンタゴニストを含むが、これらに限定されない。本発明の化合物は、上記１２群に入るあらゆる既知の薬剤および現在開発中のあらゆる将来的な薬剤と組み合わせて有用であり得ることが考えられる。特に、本発明の化合物は、現在の標準治療および近い将来に発展するあらゆるものと組み合わせて有用であり得ることが考えられる。特定の投与量および投与レジメンは、医師によって展開されてきた知識および当分野の一般技術に基づく。

ここにさらに提供されるのは、発明の化合物が１以上の腫瘍免疫療法剤と投与される、処置方法である。癌免疫療法剤としても知られるここで使用する腫瘍免疫療法剤は、対象における免疫応答の増強、刺激および／または上方制御に有効である。ある態様において、本発明の化合物と腫瘍免疫療法剤の投与は、腫瘍増殖阻害に相乗効果を有する。

ある態様において、本発明の化合物を、腫瘍免疫療法剤の投与前に逐次的に投与する。他の態様において、本発明の化合物を、腫瘍免疫療法剤と同時に投与する。さらに他の態様において、本発明の化合物を、腫瘍免疫療法剤の投与後に逐次的に投与する。

他の態様において、本発明の化合物を、腫瘍免疫療法剤と共製剤し得る。

腫瘍免疫療法剤は、例えば、小分子薬物、抗体または他の生物学的分子を含む。生物学的腫瘍免疫療法剤の例は、癌ワクチン、抗体およびサイトカインを含むが、これらに限定されない。ある態様において、抗体はモノクローナル抗体である。他の態様において、モノクローナル抗体はヒト化またはヒトである。

ある態様において、腫瘍免疫療法剤は、Ｔ細胞の(ｉ)刺激(共刺激を含む)受容体のアゴニストまたは(ii)阻害(共阻害を含む)シグナルのアンタゴニストであり、両者とも抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす(しばしば免疫チェックポイント制御因子と称される)。

刺激および阻害分子の一部は、免疫グロブリンスーパーファミリー(ＩｇＳＦ)のメンバーである。共刺激または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの一つの重要なファミリーは、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－Ｈ１(ＰＤ－Ｌ１)、Ｂ７－ＤＣ(ＰＤ－Ｌ２)、Ｂ７－Ｈ２(ＩＣＯＳ－Ｌ)、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５(ＶＩＳＴＡ)およびＢ７－Ｈ６を含むＢ７ファミリーである。共刺激または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの他のファミリーは、同族ＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合するＴＮＦファミリーの分子であり、これはＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ－４０、ＯＸ－４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４－１ＢＢＬ、ＣＤ１３７(４－１ＢＢ)、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２－Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲを含む。

ある態様において、Ｔ細胞応答は、本発明の化合物と、(ｉ)Ｔ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト(例えば、免疫チェックポイント阻害剤)、例えばＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン－１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ－１およびＴＩＭ－４および(ii)Ｔ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト、例えばＢ７－１、Ｂ７－２、ＣＤ２８、４－１ＢＢ(ＣＤ１３７)、４－１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２８Ｈの１以上の組み合わせにより、刺激され得る。

癌の処置のために本発明の化合物と組み合わせ得る他の薬剤は、ＮＫ細胞の阻害受容体のアンタゴニストまたはＮＫ細胞の活性化受容体のアゴニストを含む。例えば、本発明の化合物を、リリルマブなどのＫＩＲアンタゴニストと組み合わせ得る。

組み合わせ治療のためのさらに他の薬剤は、マクロファージまたは単球を阻害または枯渇する薬剤を含み、ＲＧ７１５５(ＷＯ１１／７００２４、ＷＯ１１／１０７５５３、ＷＯ１１／１３１４０７、ＷＯ１３／８７６９９、ＷＯ１３／１１９７１６、ＷＯ１３／１３２０４４)またはＦＰＡ－００８(ＷＯ１１／１４０２４９；ＷＯ１３１６９２６４；ＷＯ１４／０３６３５７)を含む、ＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト抗体などのＣＳＦ－１Ｒアンタゴニストを含むが、これらに限定されない。

他の態様において、本発明の化合物を、正の共刺激受容体を結合するアゴニスト剤、阻害受容体を経るシグナル伝達を減弱する遮断剤、アンタゴニストおよび１以上の抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身性に高める薬剤、腫瘍微小環境内の異なる免疫抑制経路に打ち勝つ薬剤(例えば、阻害受容体結合(例えば、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１相互作用)遮断、Ｔｒｅｇ枯渇または阻害(例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体(例えば、ダクリズマブ)を使用またはエクスビボ抗ＣＤ２５ビーズ枯渇による)、ＩＤＯなどの代謝酵素阻害またはＴ細胞アネルギーまたは疲弊を逆転／予防)および腫瘍部位で自然免疫活性化および／または炎症を誘導する薬剤の１以上と使用し得る。

ある態様において、腫瘍免疫療法剤は、アンタゴニストＣＴＬＡ－４抗体などのＣＴＬＡ－４アンタゴニストである。適当なＣＴＬＡ－４抗体は、例えば、ヤーボイ(イピリムマブ)またはトレメリムマブを含む。

他の態様において、腫瘍免疫療法剤は、アンタゴニストＰＤ－１抗体などのＰＤ－１アンタゴニストである。ＰＤ－１抗体は、オプジーボ(ニボルマブ)、キイトルーダ(ペンブロリズマブ)、ＰＤＲ００１(Novartis；ＷＯ２０１５／１１２９００参照)、ＭＥＤＩ－０６８０(ＡＭＰ－５１４)(AstraZeneca；ＷＯ２０１２／１４５４９３参照)、ＲＥＧＮ－２８１０(Sanofi/Regeneron；ＷＯ２０１５／１１２８００参照)、ＪＳ００１(Taizhou Junshi)、ＢＧＢ－Ａ３１７(Beigene；ＷＯ２０１５／３５６０６参照)、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(ＳＨＲ－１２１０)(Incyte/Jiangsu Hengrui Medicine；ＷＯ２０１５／０８５８４７参照)、ＴＳＲ－０４２(ＡＮＢ００１)(Tesara/AnaptysBio；ＷＯ２０１４／１７９６６４参照)、ＧＬＳ－０１０(Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals)、ＡＭ－０００１(Armo/Ligand)またはＳＴＩ－１１１０(Sorrento；ＷＯ２０１４／１９４３０２参照)から選択され得る。腫瘍免疫療法剤はピディリズマブ(ＣＴ－０１１)も含み得るが、そのＰＤ－１結合についての特異性は疑問視されている。ＰＤ－１受容体を標的とする他のアプローチは、ＡＭＰ－２２４と称される、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したＰＤ－Ｌ２の細胞外ドメイン(Ｂ７－ＤＣ)からなる組み換えタンパク質である。

他の態様において、腫瘍免疫療法剤は、アンタゴニストＰＤ－Ｌ１抗体などのＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。ＰＤ－Ｌ１抗体は、テセントリク(アテゾリズマブ)、デュルバルマブ、アベルマブ、ＳＴＩ－１０１４(Sorrento；ＷＯ２０１３／１８１６３４参照)またはＣＸ－０７２(CytomX；ＷＯ２０１６／１４９２０１参照)から選択され得る。

他の態様において、腫瘍免疫療法剤は、アンタゴニストＬＡＧ－３抗体などのＬＡＧ－３アンタゴニストである。適当なＬＡＧ３抗体は、例えば、ＢＭＳ－９８６０１６(ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８)またはＩＭＰ－７３１またはＩＭＰ－３２１(ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ０９／４４２７３)を含む。

他の態様において、腫瘍免疫療法剤は、アゴニストＣＤ１３７抗体などのＣＤ１３７(４－１ＢＢ)アゴニストである。適当なＣＤ１３７抗体は、例えば、ウレルマブおよびＰＦ－０５０８２５６６(ＷＯ１２／３２４３３)を含む。

他の態様において、腫瘍免疫療法剤は、アゴニストＧＩＴＲ抗体などのＧＩＴＲアゴニストである。適当なＧＩＴＲ抗体は、例えば、ＢＭＳ－９８６１５３、ＢＭＳ－９８６１５６、ＴＲＸ－５１８(ＷＯ０６／１０５０２１、ＷＯ０９／００９１１６)およびＭＫ－４１６６(ＷＯ１１／０２８６８３)を含む。

他の態様において、腫瘍免疫療法剤はＩＤＯアンタゴニストである。適当なＩＤＯアンタゴニストは、例えば、ＩＮＣＢ－０２４３６０(ＷＯ２００６／１２２１５０、ＷＯ０７／７５５９８、ＷＯ０８／３６６５３、ＷＯ０８／３６６４２)、インドキシモドまたはＮＬＧ－９１９(ＷＯ０９／７３６２０、ＷＯ０９／１１５６６５２、ＷＯ１１／５６６５２、ＷＯ１２／１４２２３７)を含む。

他の態様において、腫瘍免疫療法剤は、アゴニストＯＸ４０抗体などのＯＸ４０アゴニストである。適当なＯＸ４０抗体は、例えば、ＭＥＤＩ－６３８３またはＭＥＤＩ－６４６９を含む。

他の態様において、腫瘍免疫療法剤は、アンタゴニストＯＸ４０抗体などのＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。適当なＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、例えば、ＲＧ－７８８８(ＷＯ０６／０２９８７９)を含む。

他の態様において、腫瘍免疫療法剤は、アゴニストＣＤ４０抗体などのＣＤ４０アゴニストである。さらに他の実施態様において、腫瘍免疫療法剤は、アンタゴニストＣＤ４０抗体などのＣＤ４０アンタゴニストである。適当なＣＤ４０抗体は、例えば、ルカツムマブまたはダセツズマブを含む。

他の態様において、腫瘍免疫療法剤は、アゴニストＣＤ２７抗体などのＣＤ２７アゴニストである。適当なＣＤ２７抗体は、例えば、バルリルマブを含む。

他の態様において、腫瘍免疫療法剤はＭＧＡ２７１(Ｂ７Ｈ３に対する)である(ＷＯ１１／１０９４００)。

組み合わせ治療は、逐次的な方法での、すなわち、各治療剤が異なる時点で投与されるものである、これらの治療剤の投与およびこれらの治療剤または少なくとも治療剤の２種の、実質的に同時の方法での投与を包含することを意図する。実質的に同時の投与は、例えば、対象に、各治療剤を固定比で含む単一投与形態または、治療剤の各々の複数の、単一投与形態を投与することにより達成され得る。各治療剤の逐次のまたは実質的に同時の投与は、経口経路、静脈内経路、腫瘍内経路、筋肉内経路および粘膜組織を経る直接吸収を含む、任意の適切な経路により実施され得る。これら治療剤は、同一経路または異なる経路により投与され得る。例えば、組み合わせの第一治療剤を静脈内注射により投与してよく、組み合わせの他方の治療剤を経口により投与してよい。あるいは、例えば、全治療剤を経口で投与してよくまたは全治療剤を静脈内注射により投与してよい。組み合わせ治療は、他の生物学的活性成分および非薬物療法(例えば、手術または放射線処置)とさらに組み合わせた、上記治療剤の投与も包含し得る。組み合わせ治療がさらに非薬物処置を含むとき、非薬物処置は、治療剤と非薬物処置の組み合わせの共作用により有益な効果が達成される限り、任意の適当な時間に実施し得る。例えば、適切な場合、有益な効果は、非薬物処置が治療剤投与から、おそらく、数日または数週時間的に離れてさえ、なお達成される。

本発明は、その精神または必須属性から逸脱することなく、他の特定の形態に具現化され得る。この発明は、ここに記載する本発明の好ましい態様の全ての組み合わせを包含する。任意かつ全ての本発明の実施態様を、任意の他の実施態様または実施態様と併せて、さらなる実施態様を構成し得ることは理解される。実施態様の各個々の要素は、それ自体独立した実施態様であることも理解される。さらに、ある実施態様の任意の要素は、任意の実施態様からの任意かつ全ての要素と組み合わせて、さらなる実施態様を構成することが意図される。

医薬組成物および投与
本発明はまた、１以上の薬学的に許容される担体(添加物)および／または希釈剤および所望により、１以上の上記のさらなる治療剤と製剤された、１以上の式Ｉの化合物の治療有効量を含む、薬学的に許容される組成物も提供する。下に詳述するとおり、本発明の医薬組成物は、以下に適するものを含む、固体または液体形態での投与に特異的に製剤され得る。(１)経口投与、例えば、液剤(水性または非水溶液または懸濁液)、錠剤、例えば、頬側、舌下および全身吸収を標的としたもの、丸剤、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト剤；(２)例えば、無菌溶液または懸濁液または持続放出製剤としての、例えば、皮下、筋肉内、腫瘍内、静脈内または硬膜外注射による非経腸投与；(３)例えば、皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤または制御放出パッチ剤もしくはスプレー剤としての、局所適用；または腫瘍内適用剤。

用語「薬学的に許容される」は、適切な医学的判断の範囲内で、合理的利益／リスク比を伴い、ヒトおよび動物の組織と、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答または他の問題または合併症なく接触して使用するのに適する、化合物、物質、組成物および／または投与形態をいうためにここで用いる。

ここで使用する用語「薬学的に許容される担体」は、対象化合物をある臓器または体のある部分から、他の臓器または体の他の部分に運搬または輸送するのに関与する、液体または固体増量剤、希釈剤、添加物、製造助剤(例えば、滑沢剤、タルク、ステアリン酸のマグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛塩またはステアリン酸)または溶媒封入材などの薬学的に許容される物質、組成物または媒体を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、患者に有害ではない点で、「許容される」ものでなければならない。

本発明の製剤は、経口、腫瘍内、経鼻、局所(頬側および舌下を含む)、直腸、膣および／または非経腸投与に適するものを含む。製剤は、簡便には単位投与量形態で提供され得て、薬学分野で周知の任意の方法により製造され得る。単一投与量形態を製造するために担体材料と組み合わせ得る活性成分の量は、処置する患者および特定の投与方法により変わる。単一投与量形態を製剤するために担体材料と組み合わせ得る活性成分の量は、一般に治療効果を生じる化合物の量である。一般に、１００パーセント中、この量は約０.１パーセント～約９９パーセントの活性成分、好ましくは約５パーセント～約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント～約３０パーセントの範囲である。

ある実施態様において、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸および重合担体、例えば、ポリエステルおよびポリ無水物からなる群から選択される添加物；および本発明の化合物を含む。ある実施態様において、上記製剤は、本発明の化合物を経口で生体利用可能とする。

これらの製剤または組成物を製造する方法は、本発明の化合物と担体、および、所望により、１以上のアクセサリー成分を混合する工程を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物と液体担体または微粉化固体担体または両者を均一かつ密接に混合し、次いで、必要であれば、製品を成形するにより製造する。

経口投与に適する本発明の製剤は、各々活性成分として予定された量の本発明の化合物を含む、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤(風味基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用)、散剤、顆粒剤の形または水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液としてまたは水中油型もしくは油中水型液体エマルジョンとしてまたはエリキシル剤またはシロップ剤としてまたは芳香錠(ゼラチンおよびグリセリンなどの不活性基剤またはスクロースおよびアカシアを使用)としておよび／または洗口剤としてなどであり得る。本発明の化合物は、ボーラス錠剤、舐剤またはペースト剤としても投与され得る。

非経腸投与に適する本発明の医薬組成物は、１以上の薬学的に許容される無菌等張水性もしくは非水溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルジョンあるいは糖類、アルコール類、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質または懸濁または濃化剤を含み得て、使用直前に無菌注射用溶液または分散液に再構成され得る無菌粉末と組み合わせて、１以上の本発明の化合物を含む。

ある場合、薬物の効果を延長するために、皮下、腫瘍内または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、低水溶解度を有する結晶または非晶質物質の液体懸濁液の使用により、達成され得る。そのとき、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、それは、次に、結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経腸投与薬物形態の吸収遅延を、薬物を油媒体に溶解または懸濁させることにより、達成できる。

注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーに対象薬物のマイクロカプセル化マトリクスを形成させることにより製造される。薬物対ポリマー比および用いる特定のポリマーの性質により、薬物放出速度は制御され得る。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ(オルトエステルおよびポリ(無水物)を含む。デポー注射用製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を捕捉することによっても、製造される。

本発明の化合物がヒトおよび動物への医薬として投与されるとき、それらはそれ自体でまたは、例えば、０.１～９９％(より好ましくは、１０～３０％)の活性成分を薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物として投与され得る。

選択した投与経路にかかわらず、適当な水和された形態で使用し得る本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物は、当業者に知られる慣用法により薬学的に許容される投与形態に製剤される。

本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物および投与方法について、患者に有害とならずに、所望の治療応答を達成するのに有効とするように変えられ得る。

選択投与量レベルは、用いる特定の本発明の化合物またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いる特定の化合物の排泄または代謝速度、吸収速度および程度、処置の期間、用いる特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または物質、処置する患者の年齢、性別、症状、一般的健康状態および既往歴および医学分野で周知の類似因子を含む、種々の因子に依存する。

通常の技術を有する医師または獣医師は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方できる。例えば、医師または獣医師は、医薬組成物において用いる本発明の化合物の用量を所望の治療効果の達成に必要であるより低いレベルから開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に増加させる。

一般に、本発明の化合物の適当な１日用量は、治療効果を生じるのに有効な最小用量である化合物の量である。このような有効用量は、一般に上記因子に依存する。一般に、患者に対する本発明の化合物の経口、静脈内、脳室内および皮下用量は、１日あたり患者体重キログラムあたり約０.０１～約５０mgの範囲である。

本発明の化合物を単独で投与することは可能であるが、本化合物を医薬製剤(組成物)として投与するのが好ましい。

定義
本明細書で他に特に断らない限り、単数表現は複数も含み得る。例えば、「ある」は１または１以上を含意する。

特に断らない限り、原子価が充足されていないあらゆるヘテロ原子は、原子価を充足させるのに十分な水素原子を有するとものとする。

本明細書および添付する特許請求の範囲をとおして、ある化学式または化学名は、全立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を、このような異性体が存在するならば、包含する。特に断らない限り、全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)体およびラセミ体は、本発明の範囲内である。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体が本化合物においても存在でき、全てのこのような安定な異性体は、本発明において企図される。本発明の化合物のｃｉｓ－およびｔｒａｎｓ－(またはＥ－およびＺ－)幾何異性体が記載され、異性体混合物としてまたは別の異性体形態として単離され得る。本化合物は光学活性またはラセミ体で単離され得る。光学活性形態は、ラセミ体から光学分割された出発物質を使用する合成により製造され得る。本発明の化合物の製造に使用される全ての方法およびそこで製造される中間体は、本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマー生成物が製造されるとき、それらは慣用法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により分離され得る。方法条件により、本発明の最終生成物は遊離(中性)または塩形態で得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩形態は、共に本発明の範囲内である。所望であれば、化合物の一つの形態を他の形態に変換し得る。遊離塩基または酸を塩に変換できる；塩を遊離化合物または他の塩に変換できる；本発明の化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離できる。本発明の化合物は、遊離形態およびその塩形態で、水素原子が分子の他の部分に転位し、結果的に分子の原子間の結合が再配置される、複数の互変異性形態で存在し得る。全ての互変異性形態は、それらが存在する限り、本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。明確にするために、

は

としても表記し得る。

明確にするためにおよび当分野の慣習に従い、記号

は、構造の部分または置換基のコア／核への結合点である結合を示すように、式および表において使用する。

さらに、明確にするために、置換基が２つの文字または記号の間ではないダッシュ(－)を有するとき、これは、該置換基の結合点を示す。例えば、－ＣＯＮＨ_２は炭素原子を介して結合する。

さらに、明確にするために、実線の末端に置換基が示されていないとき、これは、該結合に結合するメチル(ＣＨ_３)基があることを示す。

さらに、ホスホロチオエート基は、

の何れかとして表記され得る。

用語「カウンターイオン」が、負に帯電した種、例えばクロライド、ブロマイド、ヒドロキシド、アセテートおよびスルフェートおよび正に帯電した種、例えばナトリウム(Ｎａ＋)、カリウム(Ｋ＋)、アンモニウム(Ｒ_ｎＮＨ_ｍ＋(ここで、ｎ＝０～４およびｍ＝０～４である))などを表すために使用される。

用語「電子求引基」(ＥＷＧ)は、結合を偏極させ、電子密度をそれ自身に引き寄せ、他の結合原子から引き離す、置換基をいう。ＥＷＧの例は、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＯ_２、スルホン、スルホキシド、エステル、スルホンアミド、カルボキサミド、アルコキシ、アルコキシエーテル、アルケニル、アルキニル、ＯＨ、Ｃ(Ｏ)アルキル、ＣＯ_２Ｈ、フェニル、ヘテロアリール、－Ｏ－フェニルおよび－Ｏ－ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない。ＥＷＧの好ましい例は、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＯ_２(Ｃ_１－４アルキル)、ＣＯＮＨ(Ｃ_１－４アルキル)、ＣＯＮ(Ｃ_１－４アルキル)_２およびヘテロアリールを含むが、これらに限定されない。ＥＷＧのより好ましい例は、ＣＦ_３およびＣＮを含むが、これらに限定されない。

ここで使用する用語「アミン保護基」は、エステル還元剤、二置換ヒドラジン、Ｒ４－ＭおよびＲ７－Ｍ、求核試薬、ヒドラジン還元剤、アクティベーター、強塩基、立体障害アミン塩基および環化剤に安定であるアミン基の保護について有機合成の分野で知られるあらゆる基を意味する。これらの基準に合うこのようなアミン保護基は、引用によりその開示を本明細書に包含させる、Wuts, P. G. M. and Greene, T.W. Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007)およびThe Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)に挙げられるものを含む。アミン保護基の例は、次のものを含むが、それらに限定されない。(１)ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリルおよびｐ－トルエンスルホニルなどのアシル型；(２)ベンジルオキシカルボニル(Ｃｂｚ)および置換ベンジルオキシカルボニル、１－(ｐ－ビフェニル)－１－メチルエトキシカルボニルならびに９－フルオレニルメチルオキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)などの芳香族カルバメート型；(３)ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル(Ｂｏｃ)、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニルなどの脂肪族カルバメート型；(４)シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなどの環状アルキルカルバメート型；(５)トリフェニルメチルおよびベンジルなどのアルキル型；(６)トリメチルシランなどのトリアルキルシラン；(７)フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなどのチオール含有型；および(８)トリフェニルメチル、メチルおよびベンジルなどのアルキル型；および２,２,２－トリクロロエチル、２－フェニルエチルおよびｔ－ブチルなどの置換アルキル型；およびトリメチルシランなどのトリアルキルシラン型。

ここで使用する用語「置換」は、通常の原子価が維持され、置換が安定な化合物をもたらす限り、少なくとも一つの水素原子が非水素基に置き換わることを意味する。ここで使用する環二重結合は、２つの隣接環原子間で形成される二重結合(例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ)である。

本発明の化合物に窒素原子(例えば、アミン)があるとき、これらを酸化剤(例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素)で処理して、本発明の他の化合物を提供し得る。それ故に、記載し、かつ請求する窒素原子は、窒素およびそのＮ－オキシド(Ｎ→Ｏ)誘導体の両者を含むと考えられる。

何らかの可変基が化合物の構成要素または式で１回を超えて存在するとき、その各々の場合の定義は、全ての他の場合のその定義と無関係である。それ故に、例えば、ある基が０～３個のＲで置換されていると記載されるならば、該基は所望により３個までのＲ基で置換されていてよく、各場合、ＲはＲの定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらすときのみ許容される。

置換基への結合が環における２原子を接続する結合を交差して示されているならば、そのような置換基は該環の原子のどれかと結合し得る。置換基が、ある式の化合物の残りに結合する原子が示されることなく記載されているとき、このような置換基は、このような置換基の原子のどれかにより結合し得る。置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらすときのみ許容される。

本発明は、本化合物に存在する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体は、原子番号が同じであるが、質量数が異なる原子を含む。一般的例としてかつ限定を意図せずに、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。水素の同位体は^１Ｈ(水素)、^２Ｈ(重水素)および^３Ｈ(トリチウム)として記載され得る。それらはまた重水素はＤおよびトリチウムはＴとしても記載される。本発明において、ＣＤ_３は、水素原子全てが重水素であるメチル基を意味する。炭素の同位体は、^１３Ｃおよび^１４Ｃを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に当業者に知られる慣用法によりまたはここに記載するものに準じる方法により、他に用いる標識されていない反応材の代わりに適切な同位体標識した反応材を使用して、製造され得る。

ここで使用する「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩または塩基塩の形成により修飾されている、開示する化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例は、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性無機または有機酸から形成された、親化合物の慣用の非毒性塩四級アンモニウム塩を含む。例えば、このような慣用の非毒性塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸に由来するもの；および有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸から製造される塩などを含む。

本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、慣用の化学方法により合成され得る。一般に、このような塩は、遊離酸または遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な塩基または酸を、水または有機溶媒またはこれら２種の混合物中で反応させることにより、製造され得る；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、引用によりその開示を本明細書に包含させる、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22^nd Edition, Allen, L. V. Jr., Ed.; Pharmaceutical Press, London, UK (2012)に見られる。

さらに、式Ｉの化合物は、プロドラッグ形態を有し得る。インビボで変換されて、生理活性剤(すなわち、式Ｉの化合物)を提供するあらゆる化合物が、本発明の範囲および精神内でプロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当分野で周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例について
ａ)Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985)およびWidder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985)；
ｂ)Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991)；
ｃ)Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)；
ｄ)Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988)；
ｅ)Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)；および
ｆ)Rautio, J (Editor). Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol 47, Wiley-VCH, 2011
を参照のこと。

カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解して、式Ｉの化合物自体を生じることにより、プロドラッグとして役立つ生理学的に加水分解可能なエステルを形成し得る。このようなプロドラッグは、多くの場合、加水分解が主に消化酵素の影響下で起こるため、好ましくは経口投与される。非経腸投与は、エステル自体が活性であるときまたは加水分解が血中で生じる場合に使用され得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキルベンジル、４－メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ_１－６アルカノイルオキシ－Ｃ_１－６アルキル(例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル)、Ｃ_１－６アルコキシカルボニルオキシ－Ｃ_１－６アルキル(例えば、メトキシカルボニル－オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５－メチル－２－オキソ－１,３－ジオキソレン－４－イル)－メチル)および例えば、ペニシリンおよびセファロスポリン分野で使用される、他の周知の生理学的に加水分解可能なエステルを含む。このようなエステルは、当分野で知られる慣用法により製造され得る。

プロドラッグの製造は当分野で周知であり、例えば、King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2^nd edition, reproduced, 2006); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3^rｄ edition, Academic Press, San Diego, CA (2008)に記載される。

用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と、有機であれ、無機であれ、１以上の溶媒分子の物理的結合を意味する。この物理的結合は、水素結合を含む。ある場合、溶媒和物は単離でき、例えば、１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に取り込まれているときである。溶媒和物の溶媒分子は、規則正しい配置および／または順序だてられていない配置で存在し得る。溶媒和物は、化学量論または非化学量論量の溶媒分子を含み得る。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒和物の両者を含む。溶媒和物の例は、水和物、エタノラート、メタノラートおよびイソプロパノラートを含むが、これらに限定されない。溶媒和の方法は、一般に当分野で知られる。

ここで使用する用語「患者」は、本発明の方法により処置される生物をいう。このような生物は哺乳動物(例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど)を含むが、これらに限定されず、最も好ましくはヒトをいう。

ここで使用する用語「有効量」は、例えば、研究者または医師により探索されている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘導する、薬物または薬剤、すなわち、本発明の化合物の量を意味する。さらに、用語「治療有効量」は、このような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害もしくは副作用の処置、治癒、予防または軽減の改善または疾患もしくは障害の進行速度の低減をもたらす、何れかの量を意味する。有効量は、１以上の投与、適用または投与量により投与でき、特定の製剤または投与経路に限定されない。本用語はまた、その範囲内に、正常生理機能を増強するのに有効な量も含む。

ここで使用する用語「処置」は、状態、疾患、障害などの改善をもたらすあらゆる効果、例えば、低減、減少、調節、軽減または排除またはその症状の軽減を含む。

ここで使用する用語「医薬組成物」は、組成物をインビボまたはエクスビボでの診断または治療使用に適するものとする、活性剤と不活性であれ、活性であれ、担体の組み合わせをいう。

塩基の例は、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)水酸化物、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)水酸化物、アンモニアおよび式ＮＷ_４ ^＋の化合物(ここで、ＷはＣ_１－４アルキルである)などを含むが、これらに限定されない。

治療使用のために、本発明の化合物の塩は薬学的に許容されるとして考慮される。しかしながら、薬学的に許容されない酸および塩基の塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の製造または精製に有用であり得る。

製造方法
本発明の化合物を、有機合成の分野の当業者に周知の多数の方法により製造できる。本発明の化合物は、下記方法を、合成有機化学の分野で知られる合成方法または当業者に認識されるその改変と共に使用して、合成され得る。好ましい方法は、下記のものを含むが、これらに限定されない。ここで引用される全ての引用文献は、全体として引用により本明細書に包含される。

本発明の化合物を、この章に記載する反応および方法を使用して、製造し得る。反応を、用いる反応材および物質に適するおよび実施する変換に適する溶媒中で実施する。また、下記合成方法の説明において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、反応時間および後処理法の選択を含む全ての提案される反応条件は、当業者に容易に認識される、その反応について標準的である条件であるように選択されることは理解される。分子の種々の部分に存在する官能基は、提案される反応材および反応と適合性でなければならないことは、有機合成の分野の当業者に理解される。反応条件と適合性である置換基のこのような制限は、当業者に容易に明らかであり、必要であれば、別の方法を使用しなければならない。これは、所望の本発明の化合物を得るための合成工程の順番を修飾するかまたは他の特定の方法スキームを選択する判断を必要とする。この分野での何らかの合成経路の計画における他の主要な懸念は、本発明の化合物に存在する反応性官能基の保護に使用する保護基の適切な選択であることも認識される。熟練した実施者に多くの変法を説明する権威ある書籍は、Greene and Wuts(Protective Groups In Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley and Sons, 2007)である。

一般式(Ｉ)および式(II)を有する化合物は、次のスキームに説明する方法を参照して製造し得る。そこに示されるとおり、最終生成物は、式(Ｉ)および式(II)と同じ構造式を有する化合物である。任意の式(Ｉ)および式(II)の化合物を、適切な置換をされた反応材の適当な選択により、該スキームから製造し得ることが理解される。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者により容易に選択され得る。出発物質は市販されているかまたは当業者により容易に製造され得る。化合物の構成要素はここにまたは本明細書の他の箇所に定義されるとおりである。

方法１
本発明の実施例化合物の製造の一つの方法は、スキーム１に記載される。本方法は、核酸塩基(Ｒ^１またはＲ^２)がベンゾイル基などで適切に保護され(ＰＧ_２またはＰＧ_３)、５’－ヒドロキシ基がＤＭＴｒエーテルなどで適切に保護され(ＰＧ_１)、そして３’位がホスホロアミダイト官能基であるリボヌクレオシド(ｉ)から出発する。工程１において、ピリジントリフルオロアセテート、続くブチルアミンなどの適切な反応材での処理により、Ｈ－ホスホナート(ii)を得る。その後の工程２における、酸性条件下での５’－ＯＨ保護基(ＰＧ_１＝ＤＭＴｒ)の除去により、式iiiの化合物を得る。得られた式iiiの化合物を、工程３において完全に保護された２’－ホスホロアミダイト(iv)と反応させ、次いで直ぐに、例えばＤＤＴＴ(Ｘ＝Ｓ)でチオール化して、式ｖの化合物が得られ得る。あるいは、ｔ－ブチルヒドロペルオキシドなどの酸化剤での処理により、式ｖの化合物(式中、Ｘ＝Ｏ)を得る。工程４における、酸性条件下での第二リボヌクレオシドからの５’－保護基の除去(ＰＧ_１＝ＤＭＴｒ)により、式viの化合物を得る。工程５における、化合物viの適切なＤＭＯＣＰなどの環化剤での処理により、式viiの化合物を得る。工程６において、この物質を次いで３Ｈ－１,２－ベンゾジチオール－３－オンなどの適当な反応材ですぐにチオール化して、式viiiの化合物を得ることができる。式viiiの化合物を核酸塩基の保護基の除去に適する反応材、例えばＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ(ＰＧ_２およびＰＧ_３＝ベンゾイル)で処理して、式ixの化合物を得ることができる。式(Ｉ)の化合物を、工程８において、化合物ixの３’－ＯＨから残存保護基を、例えばフッ素アニオン(ここで、ＰＧ_４＝シリル保護基)などで除去することにより、製造し得る。

方法２
本開示の実施例化合物の製造のための他の方法をスキーム２に記載する。一連の反応は、核酸塩基(Ｒ^１またはＲ^２)がベンゾイル基などで適切に保護され(ＰＧ_２またはＰＧ_３)、５’－ヒドロキシ基がＤＭＴｒエーテルなどで適切に保護されて(ＰＧ_１)、そして３’位がホスホロアミダイト官能基である、修飾リボヌクレオシド(ｉ)から出発する。工程１において、プロプ－２－エン－１－オールでの処理、続いて、例えば、２－ブタノンペルオキシドでの直ぐの酸化(ｘ＝Ｏ)により、ホスホジエステル(ｘ)を得る。続く、工程２における、酸性条件下での５’－ＯＨ保護基(ＰＧ_１＝ＤＭＴｒ)の除去により、式xiの化合物を得る。得られた式xiの化合物を、工程３において、完全に保護された２’－ホスホロアミダイト(ｉ)と反応させて、続いて、例えば、２－ブタノンペルオキシドで酸化させて、式xiiの化合物(Ｘ＝Ｏ)を得ることができるかまたは、例えばＤＤＴＴで処理して、さらなる式xiiの化合物(Ｘ＝Ｓ)を得ることができる。工程４における、酸性条件下の第二リボヌクレオシドからの５’－保護基(ＰＧ_１＝ＤＭＴｒ)の除去により、式xiiiの化合物を得る。工程５における、ＮａＩまたはＰｄ(ＰＰｈ_３)_４などの適切な反応材によるアリル保護基の除去により、式xivの化合物を得る。工程６における、化合物xivの、１－(メシチルスルホニル)－３－ニトロ－１Ｈ－１,２,４－トリアゾールなどの適切な環化剤での処理により、式xvの化合物を得る。式xvの化合物を、ｔ－ブチルアミンなどの適切な反応材で処理して、２－シアノエチル基を除去し、式xviの化合物を得ることができる、残存保護基を除去するさらなる工程は必要であり得る(工程８)。例えば、アルキル基またはフェニルカルボニル基を除去するためのＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨでの処理およびシリル保護基が用いられているときのフッ化物イオンでの処理により、式(Ｉ)の化合物を得る。

方法３
あるいは、本開示の実施例化合物のさらなる製造方法はスキーム３に記載される。

本方法は、核酸塩基(Ｒ^２)がベンゾイル基でなどのように適切に保護されている(ＰＧ＝保護基)、適切に置換された天然または修飾ヌクレオシド(xvii)から出発する。工程１において、xviiを、適切な塩基(例えばＤＢＵ)を含む適切な溶媒(例えばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド)中、適切な有機リン(Ｖ)反応材、例えば表１に挙げられたものの一つで処理して、式xviiiの化合物を得る。工程２における、塩基(例えばＤＢＵ)存在下の適切な溶媒(例えばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド)中の適切に保護されたアルコール(例えばxix)での処理により、式xxの化合物を得る。工程３において、両保護基(ＰＧ_１およびＰＧ_４)を、当業者に知られる条件下で除去して、ジオール(xxi)を得ることができる。工程４において、式xxiの化合物を適切な環化剤(例えば亜リン酸ジフェニル)で処理し、続いて、例えば、ｔ－ブチルヒドロペルオキシドで酸化(Ｘ＝Ｏ)または、例えば、ＤＤＴＴで硫化(Ｘ＝Ｓ)して、式xxiiの化合物を得ることができる。工程５において、さらにすべての保護基を除去して、一般式(Ｉ)の化合物を得ることができる。

方法４
あるいは、本開示の実施例化合物のさらなる製造方法はスキーム４に記載される。

本方法は、核酸塩基(Ｒ^１またはＲ^２)がベンゾイル基などで適切に保護され(ＰＧ_２またはＰＧ_３)、５’－ヒドロキシ基がＤＭＴｒエーテルなどで適切に保護され(ＰＧ_１)、そして３’位がホスホロアミダイト官能基である、２－(３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル)酢酸ポリスチレン支持樹脂(xxiii)およびリボヌクレオシド(ｉ)から出発する。工程１において、リボヌクレオシド(ｉ)を、適切な溶媒(例えばアセトニトリル)中、適切な反応材(例えば１Ｈ－テトラゾール)を用いて樹脂(xxiii)に負荷し、次いで、例えば、ｔ－ブチルヒドロペルオキシドなどの反応材を用いてすぐに酸化して、樹脂xxivを得る。続く、工程２における適切な反応材(例えばＥｔ_３Ｎ／ピリジンの１：１混合物)を用いるシアノエチル基および酸性条件下の５’－ＯＨ保護基(ＰＧ_１＝ＤＭＴｒ)の除去により、樹脂xxvを得る。工程３において、得られた樹脂xxvを、完全に保護された２’－ホスホロアミダイト(iv)と反応させ、次いで、例えばＤＤＴＴ(Ｘ＝Ｓ)ですぐにチオール化して、樹脂xxviを得る。あるいは、ｔ－ブチルヒドロペルオキシドなどの酸化剤での処理により、Ｘ＝Ｏである支持樹脂xxviを得る。工程４における、第二リボヌクレオシドからの、酸性条件下での５’－保護基(ＰＧ_１＝ＤＭＴｒ)の除去により、xxviiを得る。工程５における、xxviiの、ＭＮＳＴなどの適切な環化剤での処理により、xxviiiを得る。適切な反応材(例えばＥｔ_３Ｎ／ピリジンの１：１混合物)を用いるシアノエチル基の除去、続いて、適切な反応材、例えばＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨを用いる支持樹脂からの適切な選択的脱離により、工程６において式(Ｉ)の化合物を得る。両保護基(ＰＧ_２およびＰＧ_３＝ベンゾイル)は、任意の他の保護基と共に、同じ条件下または続く工程で、当業者に知られる反応材の適切な選択により除去され得る。

表１. 有機リン反応材
(２０１８年４月１３日出願のＵＳＳＮ６２／６５７５５１に提供される方法により製造)

本発明を次の実施例によりさらに定義する。実施例は、単に説明のために示すことは理解される。上の記載および実施例から、当業者は、本発明の必須特性を確認でき、その精神および範囲から逸脱することなく、本発明の種々の使用および条件に適合させるために、種々の変更および修飾をなし得る。その結果、本発明は、下記の説明的実施例に限定されず、むしろここに添付する特許請求の範囲により定義される。

略語
次の略語を下記実施例部分および本明細書の他の箇所で使用し得る。

中間体
中間体Ｉ－１：

中間体Ｉ－１ａの製造

１Ｈ－ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール(５ｇ、４２.０mmol)の濃Ｈ_２ＳＯ_４(１５０mL)溶液を０℃に冷却した。硝酸カリウム(８.４９ｇ、８４mmol)を、２０分間かけて少しずつ加えた。次いで、反応物を６０℃で１.５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで１００ｇの氷に注加した。室温まで温めた後、固体を集め、水(３×１０mL)で洗浄した。固体を５０mLの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で処理し、５分間撹拌した。得られた固体を集め、水(３×１０mL)、ヘキサン(３×１０mL)で洗浄し、次いで減圧下乾燥させて、中間体Ｉ－１ａ(５.８２ｇ、８４％収率)を得た。LCMS: m/z 165.00 (M+H), ¹H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 13.10 (br s, 1H), 8.55 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.49 (dd, J=7.8, 0.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J=8.1 Hz, 1H)

中間体Ｉ－１ｂの製造

(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(アセトキシメチル)テトラヒドロフラン－２,３,４－トリイルトリアセテート(１０ｇ、３１.４mmol)および中間体Ｉ－１ａ(５.１６ｇ、３１.４mmol)の５０mLのＤＣＭ溶液に、パークロロスタンナン(１.４７１mL、１２.５７mmol)を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物に、３００mLの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液をゆっくり加えた。次いで、混合物をＤＣＭ(３×３００mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残留物を０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカで精製して、所望の中間体Ｉ－１ｂ(５.７ｇ、４３％)を得た。LCMS: m/z 422.85 (M+H), ¹H NMR (499 MHz, DMSO-d₆) δ 8.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.89 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.15 (dd, J=5.4, 3.0 Hz, 1H), 5.76 - 5.71 (m, 1H), 4.59 - 4.55 (m, 1H), 4.34 (dd, J=12.3, 3.2 Hz, 1H), 4.13 (dd, J=12.5, 4.6 Hz, 1H), 2.14 (s, 6H), 1.86 (s, 3H)

中間体Ｉ－１の製造：

アンモニアを、中間体Ｉ－１ｂ(４ｇ、９.４７mmol)の３０mLのＭｅＯＨ溶液に１５分間バブリングし、次いで混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮した。次いで、残留物を５mLのピリジンと共沸させ、次いで２０mLのピリジンに溶解した。ＤＭＴｒ－Ｃｌ(３.８５ｇ、１１.３６mmol)を加え、反応物を室温で６時間撹拌した。次いで、１mLのＭｅＯＨで反応停止させ、さらに１０分間撹拌した。次いで、混合物を減圧下濃縮し、残留物を０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカで精製して、中間体Ｉ－１(３.７ｇ、５.５６mmol、５８.７％収率)を得た。

中間体Ｉ－２：

中間体Ｉ－２ａおよびＩ－２ｂの製造：

中間体Ｉ－１(３.７ｇ、６.１８mmol)の２５mLの乾燥ピリジン溶液に、１Ｈ－イミダゾール(１.２６ｇ、１８.５４mmol)を加え、続いてｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン(０.９７８ｇ、６.４９mmol)を滴加した。反応物を室温で６時間撹拌し、次いで１mLのＭｅＯＨで反応停止させ、撹拌をさらに１０分間続けた。次いで、反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル(０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、次の２異性体を得た：中間体Ｉ－２ａ(１.６ｇ、２.２４４mmol、３６.３％収率)、¹H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 9.26 - 9.18 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.48 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 6H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 4H), 6.74 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.67 (t, J=5.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.31 (m, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 1H), 3.81 (d, J=0.9 Hz, 6H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 2.70 (d, J=5.0 Hz, 1H), 0.92 - 0.87 (m, 9H), 0.07 - 0.04 (m, 3H), 0.02 - -0.02 (m, 3H)および中間体Ｉ－２ｂ(２.１ｇ、２.９５mmol、４７.７％収率)、¹H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 8.28 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 9H), 6.73 - 6.68 (m, 4H), 6.43 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.15 - 5.11 (m, 1H), 4.91 - 4.87 (m, 1H), 4.33 - 4.29 (m, 1H), 3.78 (d, J=2.6 Hz, 6H), 3.41 (dd, J=10.8, 2.7 Hz, 1H), 3.12 - 3.07 (m, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.55 (s, 12H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.02 - -0.04 (m, 3H)。

中間体Ｉ－２の製造：

中間体Ｉ－２ｂ(２.１ｇ、２.９５mmol)の無水ＤＣＭ(２０mL)溶液に、１.０Ｍ１Ｈ－イミダゾール－４,５－ジカルボニトリル(２.０６２mL、２.０６２mmol)のアセトニトリル溶液を加え、続いて３－((ビス(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパンニトリル(１.０６５ｇ、３.５３mmol)を滴下した。完全に加えた後、混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を１００mLのＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次いで濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／０.５％Ｅｔ_３Ｎ含有)で精製して、中間体Ｉ－２をジアステレオマー混合物(１.８ｇ、１.９７１mmol、６６.９％収率)として得た。m/z 830.0 (M+H)(移動相にＴＦＡを用いるＬＣＭＳで加水分解)。

中間体Ｉ－３：

中間体Ｉ－３ａ

メチル２,３－ジアミノベンゾエート(３ｇ、１８.１mmol)の酢酸(５０mL)溶液に、亜硝酸ナトリウム(１.２５ｇ、１８.１mmol)を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残留物を５０mLの水中、５分間撹拌した。固体を集め、水(１０mL×３)、エーテル(５mL×２)で洗浄し、次いで減圧下乾燥させて、中間体Ｉ－３ａ(２.５２ｇ、７９％収率)(¹H NMR (499 MHz, DMSO-d₆) δ 8.40 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H)。m/z 178.4 (M+H))を灰白色固体として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。

中間体Ｉ－３ｂの製造

(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(アセトキシメチル)テトラヒドロフラン－２,３,４－トリイルトリアセテート(４.４９ｇ、１４.１１mmol)および中間体Ｉ－３ａ(２.５ｇ、１４.１１mmol)の５０mLのＡＣＮ溶液に、パークロロスタンナン(１.６５mL、１４.１mmol)を滴下した。反応物を室温で６時間撹拌した。反応物に、２００mLのＮａＨＣＯ_３をゆっくり加えた。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ(１５０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカ(０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、中間体Ｉ－３ｂ(４.５７ｇ、１０.５０mmol、７４.４％収率)を得た。¹H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 8.17 (dd, J=7.3, 0.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.4, 7.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.23 (dd, J=5.3, 4.1 Hz, 1H), 5.81 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 4.24 (dd, J=12.3, 4.3 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), m/z 436.5 (M+H)

中間体Ｉ－３の製造：

中間体Ｉ－３ｂ(５.５ｇ、１２.６３mmol)のＭｅＯＨ(５０mL)溶液に、ナトリウムメタノラート(２.５３mL、２.５３mmol)を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物に、２ｇのＨ^＋Ｄｏｗｅｘ５０樹脂を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物を５mLのピリジンに溶解し、次いで濃縮乾固した(２×)。得られた物質を３０mLの乾燥ピリジンに懸濁し、ＤＭＴｒ－Ｃｌ(５.１４ｇ、１５.１６mmol)を加えた。次いで、反応物を室温で一夜撹拌した。次いで、反応物を１mLのＭｅＯＨで処理し、さらに１０分間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、得られた残留物を０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムで精製して、中間体Ｉ－３(２.５ｇ、４.０９mmol、３２.４％収率)を得た。m/z 612.0 (M+H)

中間体Ｉ－４：

中間体Ｉ－４ａおよびＩ－４ｂの製造

中間体Ｉ－３(２.５ｇ、４.０９mmol)の乾燥ピリジン(１０mL)溶液に、１Ｈ－イミダゾール(０.８４ｇ、１２.２６mmol)を加え、続いてｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン(１.０８ｇ、７.２mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液を滴下した。反応物を室温で５時間撹拌し、次いでさらにｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン(０.６８ｇ、４.５０mmol)を加えた。反応物をさらに３時間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ(２mL)で反応停止させ、１０分間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで、残留物を０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２つの異性体を得た。最初に溶出する異性体は、中間体Ｉ－４ａ(０.８ｇ、１.１０２mmol、２７.０％収率). LCMS, [M+H]⁺=726.6: ¹H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 8.11 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 4H), 7.28 - 7.18 (m, 7H), 6.78 - 6.75 (m, 4H), 6.33 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.34 - 5.32 (m, 1H), 4.49 - 4.45 (m, 1H), 4.35 - 4.32 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.79 (d, J=1.1 Hz, 6H), 3.46 (dd, J=10.7, 3.2 Hz, 1H), 3.32 (dd, J=10.7, 4.3 Hz, 1H), 2.78 (d, J=4.4 Hz, 1H), 1.56 (s, 14H), 1.40 - 1.21 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.96 - 0.81 (m, 1H), 0.05 - 0.02 (m, 3H), 0.03 (s, 15H), -0.11 (s, 3H)であり、２番目に溶出する異性体は中間体Ｉ－４ｂ(２.０ｇ、２.７６mmol、４２.１％収率)。LCMS, [M+H]⁺=726.7: ¹H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 8.15 (dd, J=7.3, 0.9 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.2, 7.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 7.29 (s, 3H), 7.18 - 7.12 (m, 7H), 6.71 - 6.65 (m, 4H), 6.41 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.09 - 5.06 (m, 1H), 4.90 - 4.87 (m, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.32 (dd, J=10.7, 2.6 Hz, 1H), 3.11 - 3.05 (m, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.56 (s, 7H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 2H), 0.95 - 0.84 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), -0.02 (s, 3H)である。

中間体Ｉ－４の製造：

中間体Ｉ－４を、Ｉ－４ｂから、中間体Ｉ－２の製造について記載した方法により製造して、中間体Ｉ－４(８１％収率)を得た。m/z 843.5 (M+H)

中間体Ｉ－５：

中間体Ｉ－５ａの製造

２－ニトロ－６－(トリフルオロメチル)アニリン(５ｇ、２４.２６mmol)のＭｅＯＨ(１００mL)溶液に、パラジウム／炭素(１０重量％)(０.５２ｇ、０.４９mmol)を加え、反応物を２５psi雰囲気の水素下、２時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を１５０mLに酢酸を溶解し、亜硝酸ナトリウム(１.６７ｇ、２４.３mmol)をゆっくり少量ずつ加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮した。得られた残留物に、１００mLの水を加え、混合物を５分間撹拌した。得られた固体を集め、水(３０mL×３)、続いてヘキサン(１０mL×２)で洗浄し、次いで乾燥させて、中間体Ｉ－５ａ(３.９６ｇ、２１.１６mmol、８７％収率)を得た。¹H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 12.63 - 12.35 (Bbr. s, 1H), 8.44 - 8.15 (m, 1H), 7.83 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.52 (t, 1H)

中間体Ｉ－５ｂの製造

中間体Ｉ－５ｂを、中間体Ｉ－５ａおよび(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(アセトキシメチル)テトラヒドロフラン－２,３,４－トリイルトリアセテートから、中間体Ｉ－１ｂの製造についての方法に従い製造して、所望の生成物(５８％収率)を得た。¹H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.50 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.26 (t, J=4.4 Hz, 1H), 5.83 - 5.80 (m, 1H), 4.58 (br d, J=5.3 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=12.5, 3.0 Hz, 1H), 4.24 (dd, J=12.5, 4.0 Hz, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 6H), 1.98 (s, 3H)

中間体Ｉ－５の製造：

中間体Ｉ－５を、中間体Ｉ－５ｂから、中間体Ｉ－１の製造について記載した方法に従い製造して、所望の生成物(５９％収率)を得た。

中間体Ｉ－６：

中間体Ｉ－６ａおよびＩ－６ｂ

中間体Ｉ－５(１.８ｇ、２.９０mmol)の１５mLの乾燥ピリジン溶液に、１Ｈ－イミダゾール(０.５９１ｇ、８.６９mmol)を加え、続いてｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン(０.４８０ｇ、３.１９mmol)の５mLのＤＣＭ溶液を滴下した。反応物を室温で５時間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ(２mL)で反応停止させ、１０分間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで、残留物を０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２つの異性体を得た。最初に溶出する異性体、中間体Ｉ－６ａ(０.６２ｇ、２９.１％収率)。LCMS, [M+H]⁺=736.6: ¹H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 8H), 6.79 - 6.74 (m, 4H), 6.33 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.35 - 5.29 (m, 1H), 4.47 (br d, J=4.7 Hz, 1H), 4.35 (d, J=3.3 Hz, 1H), 3.79 (d, J=1.7 Hz, 7H), 3.47 (dd, J=10.7, 3.0 Hz, 1H), 3.33 (dd, J=10.7, 4.0 Hz, 1H), 2.76 (d, J=4.3 Hz, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.08 - 0.04 (m, 3H), -0.09 (s, 3H)、そして２番目に溶出する異性体、中間体Ｉ－６ｂ(０.９８ｇ、４６.０％収率)。LCMS, [M+H]⁺=736.6: ¹H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 8.06 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.56 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.32 (t, J=6.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 7H), 6.73 - 6.68 (m, 4H), 6.41 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.08 - 5.05 (m, 1H), 4.90 - 4.86 (m, 1H), 3.77 (d, J=2.3 Hz, 6H), 3.37 (dd, J=10.8, 2.7 Hz, 1H), 3.11 (dd, J=10.7, 5.0 Hz, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), 0.02 - -0.05 (m, 3H)である。

中間体Ｉ－６の製造：

中間体Ｉ－６を、Ｉ－６ｂから、中間体Ｉ－２の製造について記載した方法により製造した。

中間体Ｉ－７：

中間体Ｉ－７ａの製造

中間体Ｉ－３ａ(１.５ｇ、８.４７mmol)および((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ)－５－アセトキシ－４－(ベンゾイルオキシ)－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)メチルベンゾエート(３.４１ｇ、８.４７mmol)の無水ＣＨ_３ＣＮ(３０mL)懸濁液に、室温で塩化スズ(IV)(０.９９４mL、８.４７mmol)を滴下した。得られた溶液を１６時間撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×３)で抽出した。有機層を合わせ、水、次いで塩水で洗浄した。次いで、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(０％～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、中間体Ｉ－７ａ(４.０ｇ、７.７０mmol、９１％収率)を得た。m/z 520.1 (M+H) ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.18 - 8.12 (d, 1H), 8.10 (d, 2H), 8.05- 8.00 (d, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.53 - 7.36 (m, 4H), 7.02 - 6.90 (m, 1H), 6.71 - 6.53 (m, 1H), 6.03 - 5.74 (m, 1H), 5.09 - 4.91 (m, 1H), 4.83 - 4.71 (m, 1H), 4.61 - 4.51 (m, 1H), 4.02 (s, 3H)

中間体Ｉ－７ｂの製造

中間体Ｉ－７ａ(４.６ｇ、８.８５mmol)のＭｅＯＨ(５０mL)溶液にナトリウムメタノラート(３.５４mL、１.７７１mmol)を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。Ｈ^＋Ｄｏｗｅｘ５０樹脂(２ｇ)を加え、混合物を３０分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)を使用して精製して、中間体Ｉ－７ｂ(２.４ｇ、７.７１mmol、８７％収率)を得た。m/z 312.1 (M+H). ¹H NMR (499 MHz, メタノール-d₄) δ 8.41 (dd, J=8.4, 0.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.4, 7.3 Hz, 1H), 6.52 - 6.49 (m, 1H), 5.31 - 5.17 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 3.37 (s, 1H)

中間体Ｉ－７の製造

中間体Ｉ－７ｂ(２.４ｇ、７.７１mmol)のピリジン(２０mL)溶液に、４,４’－(クロロ(フェニル)メチレン)ビス(メトキシベンゼン)(３.１４ｇ、９.２５mmol)を加え、反応混合物をＲＴで４時間撹拌した。メタノール(１mL)を加え、反応混合物をＲＴで１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する４０ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、中間体Ｉ－７(３.２ｇ、６７.６％収率)を得た。LCMS [M+H]⁺=614

中間体Ｉ－８の製造：

中間体Ｉ－８を、中間体Ｉ－７から、中間体Ｉ－２の製造について記載した方法に従い製造した。LCMS, [M+H]⁺=814.1F

中間体Ｉ－９の製造：

(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル)－２－((ビス(４－メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル２－シアノエチルジイソプロピルホスホロアミダイト(Sigma-Aldrich、２ｇ、２.３mmol)のＡＣＮ(５mL)溶液を、水(０.０５mL、２.７mmol)、続いてピリジントリフルオロアセテート(０.５３ｇ、２.７mmol)で処理した。無色溶液を１０分間撹拌し、次いで減圧下濃縮して、明桃色泡状物を得た。得られた固体をＭｅＣＮ(５mL)に溶解し、濃縮乾固した。得られた物質をＭｅＣＮ(５mL)に再溶解した。ＤＢＵ(２.７５mL、１８.３mmol)のＡＣＮ(６mL)およびニトロメタン(１mL、１８.３mmol)溶液を調製した。このＤＢＵ溶液に、上記ＡＣＮ溶液を一度に加え、混合物を２０分間撹拌した。次いで、反応物を１５ｗｔ％ＫＨ_２ＰＯ_４水溶液(２５mL)および２－ＭｅＴＨＦ(２０mL)に注加し、撹拌した。水層を２－ＭｅＴＨＦ(２０mL)で抽出し、合わせた有機層を１５ｗｔ％ＫＨ_２ＰＯ_４水溶液(２×２０mL)、次いで塩水の溶液(２０mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られたゲルを２－ＭｅＴＨＦ(計３０～４０mL／ｇ、８～１０mL量で負荷)との共沸蒸留により乾燥させた。次いで、粗製物質をＤＣＭ(２０mL)に溶解した。メタノール(１mL)を加え、続いてジクロロ酢酸(０.８mL、１０.８mmol)。反応物を３時間撹拌した。この混合物にピリジン(２mL、２７mmol)を加え、次いで混合物を減圧下濃縮して、ゲル様残留物を得た。ジメトキシエタン(１０mL)を加え、白色固体を沈殿させた。固体を濾過により取得し、ＤＭＥ(２.５mL／ｇ)に再懸濁し、フィルター上でスパーテルで注意深く撹拌した。固体を再び濾過し、工程をさらに２回繰り返して、中間体Ｉ－９を白色粉末として得た(１ｇ、７２％)。

中間体Ｉ－１０の製造：

(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル)－２－((ビス(４－メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル(２－シアノエチル)ジイソプロピルホスホロアミダイト(５ｇ、５.７１mmol)を５mLの乾燥アセトニトリルと共沸させた。次いで、０.２ｇの４Åモレキュラー・シーブおよびアセトニトリル(１５mL)を加えた。この混合物に、プロプ－２－エン－１－オール(０.６６３ｇ、１１.４２mmol)を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に、１Ｈ－テトラゾール(０.８００ｇ、１１.４２mmol)を加え、反応物を室温でさらに３０分間撹拌した。次いで、反応物に、２－ヒドロペルオキシ－２－((２－ヒドロペルオキシブタン－２－イル)ペルオキシ)ブタン(２.４００ｇ、１１.４２mmol)を加え、撹拌を３０分間続けた。次いで、反応物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＤＣＭ(１５mL)に溶解し、２,２－ジクロロ酢酸(４.４２ｇ、３４.２mmol)を滴下した。３０分間撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で処理し、次いでＤＣＭ(３０mL×３)で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル(０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、中間体Ｉ－１０(２.８６ｇ、５.２３mmol、９２％収率)を得た。m/z 547.2 (M+H)

実施例１
１－[(１Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９－フルオロ－３,１２,１８－トリヒドロキシ－３,１２－ジオキソ－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ⁵,１２λ⁵－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０⁶,¹⁰]オクタデカン－１７－イル]－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド

実施例１Ａの化合物の製造：

中間体Ｉ－１０(１７７mg、０.３２４mmol)、１Ｈ－テトラゾール(５０mg、０.７１mmol)の乾燥ＡＣＮ(５mL)中の混合物を濃縮乾固した(２回反復)。中間体Ｉ－４(３００mg、０.３２４mmol)をＡＣＮ(５mL)に溶解し、濃縮乾固した(２回反復)。次いで、４Åモレキュラー・シーブ(０.５ｇ)およびアセトニトリル(６mL)を中間体Ｉ－４に加え、次いでこの溶液を中間体Ｉ－１０の乾燥ＡＣＮ(２mL)溶液に加えた。反応物を室温で９０分間撹拌し、次いで２－ヒドロペルオキシ－２－((２－ヒドロペルオキシブタン－２－イル)ペルオキシ)ブタン(２７２mg)を加えた。反応物を３０分間撹拌し続けた。次いで、反応物をセライトで濾過し、減圧下濃縮した。残留物をＤＣＭ(５mL)に溶解し、次いで２,２－ジクロロ酢酸(０.３２１mL、３.８９mmol)を滴下した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和した。反応混合物をＤＣＭ(３０mL×３)で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。実施例１Ａの化合物である粗製生成物を、次工程で直接使用した。m/z 1085.6 (M+H)

実施例１Ｂの化合物の製造：

粗製の実施例１Ａの化合物(０.３２６ｇ、０.３mmol)のアセトン(１０mL)溶液に、ヨウ化ナトリウム(０.２２５ｇ、１.５００mmol)を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮乾固し、残留物を０～４０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、実施例１Ｂの化合物(１００mg、３２％収率、３工程)を得た。LCMS(ES, m/z):1045.5[M+H]

実施例１Ｃの化合物の製造：

１－(メシチルスルホニル)－３－ニトロ－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール(１４２mg、０.４７８mmol)のピリジン(５mL)溶液に、実施例１Ｂの化合物(１００mg、０.０９６mmol)のピリジン(２mL)溶液を滴下した。混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、次いで、残留物を０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例１Ｃの化合物である生成物(７０mg、７１％収率)を得た。LCMS(ES, m/z):1027.5[M+H]⁺

実施例１の化合物の製造：

実施例１Ｃの化合物(７０mg、０.０８６mmol)を７Ｎアンモニア／ＭｅＯＨ(３mL)に溶解し、次いで５０℃で３時間加熱した。次いで、混合物を、窒素流下濃縮乾固した。得られた固体をトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(１mL)に懸濁させ、３７℃で３時間加熱した。反応物に、２Ｍ酢酸アンモニア溶液(２mL)を加え、撹拌を２０分間続けた。次いで、混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー(条件：カラム：Xselect RP Prep C18 OBD、カラム、５μm、１９×１５０mm、流速：２０.０mL／分、移動相：Ａ：１００mM ＮＨ_４ＯＡｃ(ｐＨ４.７)；Ｂ：アセトニトリル)で精製して、実施例１の化合物(１３mg、２３％収率)を得た。m/z: 688.1 (M+H). ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.36 (d, J=8.29 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.32 Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.85 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.39 Hz, 1H), 6.37 (d, J=14.50 Hz, 1H), 5.82 (d, J=3.80 Hz, 1H), 5.58-5.71 (m, 1H), 5.08-5.29 (m, 1H), 4.69 (d, J=4.29 Hz, 1H), 4.37-4.49 (m, 1H), 4.25-4.36 (m, 2H), 4.11 (dd, J=1.80, 11.85 Hz, 1H), 3.49-3.72 (m, 2H)

下の表２に示す実施例２および３の化合物を、中間体として記載されているまたは商業的供給源から得た適切なヌクレオシドモノマーを使用して、上記実施例１に記載した方法に準じて製造した。

実施例４－１および４－２
１－[(１Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９－フルオロ－１２,１８－ジヒドロキシ－３,１２－ジオキソ－３－スルファニル－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ⁵,１２λ⁵－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０⁶,¹⁰]オクタデカン－１７－イル]－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド

ジアステレオマー１(４－１)
ジアステレオマー２(４－２)

実施例４Ａの化合物の製造：

中間体Ｉ－１０(１７７mg、０.３２４mmol)および１Ｈ－テトラゾール(５０mg、０.７１mmol)の混合物を乾燥アセトニトリル(５mL)に溶解し、濃縮乾固した(２回反復)。次いで、得られた物質をアセトニトリル(６mL)に溶解した。中間体Ｉ－４(３００mg、０.３２４mmol)をアセトニトリル(５mL)に溶解し、濃縮乾固した(２回反復)。次いで、中間体Ｉ－４を４Åモレキュラー・シーブ(０.５ｇ)で処理し、アセトニトリル(６mL)を加えた。次いで、この混合物を中間体Ｉ－１０の溶液に加え、反応物を室温で９０分間撹拌した。次いで、(Ｅ)－Ｎ,Ｎ－ジメチル－Ｎ’－(３－チオキソ－３Ｈ－１,２,４－ジチアゾール－５－イル)ホルムイミドアミド(２６６mg)を反応混合物に加えた。反応物をさらに３０分間撹拌した。次いで、反応物をセライトで濾過し、濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ(５mL)に溶解し、２,２－ジクロロ酢酸(０.３２１mL、３.８９mmol)を滴下した。反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、ＤＣＭ(３０mL×３)で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。実施例４Ａの化合物である粗製生成物(２ジアステレオマー混合物)を、次工程で直接使用した。m/z:1101.6 (M+H)

実施例４Ｂの化合物の製造：

実施例４Ｂの化合物(２ジアステレオマー混合物)を、実施例１Ｂの化合物の製造法に従い製造した(９５mg、３０％収率、３工程)。LCMS(ES, m/z):1061.1[M+H]⁺

実施例４Ｃの化合物の製造：

１－(メシチルスルホニル)－３－ニトロ－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール(１４２mg、０.４７８mmol)のピリジン(５mL)溶液に、実施例４Ｂの化合物(１００mg、０.０９６mmol)のピリジン(２mL)溶液を滴下した。混合物を一夜撹拌した。次いで、混合物を濃縮乾固し、残留物を０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例４Ｃの化合物である生成物(２ジアステレオマー混合物)、６０mg(６４％収率)を得た。LCMS(ES, m/z):1043.5[M+H]⁺

実施例４－１および４－２の化合物の製造：

ジアステレオマー１(４－１)
ジアステレオマー２(４－２)
実施例４－１および４－２の化合物を、実施例１で記載した製造法に従い、製造した。２つのジアステレオマーが分離され(条件：カラム：Xselect CSH C18カラム、３.５μm、３.０×１５０mm、流速：０.３mL／分、移動相：Ａ：１００mM ＮＨ_４ＯＡｃ(ｐＨ４.７)；Ｂ：アセトニトリル)、実施例４－１および４－２の化合物を得た。

実施例４－１：(３mg、３％収率)、LCMS (ES, m/z): 704.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (499 MHz, メタノール-d₄) δ 8.42-8.58 (m, 2H), 8.16-8.29 (m, 1H), 8.01 (d, J=7.21 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.69 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.47 Hz, 1H), 6.38 (d, J=15.47 Hz, 1H), 5.78 (d, J=7.52 Hz, 1H), 5.67 (m, 1H), 5.55-5.63 (m, 2H), 4.67 (d, 1H), 4.34-4.54 (m, 2H), 4.08-4.25 (m, 1H), 3.35 (m, 2H)

実施例４－２：(３０mg、３０％収率)、LCMS (ES, m/z): 704.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.39 (d, J=8.00 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.22 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=7.41, 8.29 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.59 Hz, 1H), 6.35 (d, J=16.49 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.64-5.71 (m, 2H), 5.03-5.26 (m, 1H), 4.90-4.95 (m, 1H), 4.35-4.51 (m, 2H), 4.04-4.20 (m, 1H), 3.49-3.69 (m, 2H)

表３に示す次の実施例化合物を、中間体として記載されているまたは商業的供給源から得た適切なヌクレオシドモノマーを使用して、実施例４に記載した方法に準じて製造した。

実施例７－１、７－２、７－３および７－４
(１Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９－フルオロ－１８－ヒドロキシ－１７－(４－ニトロ－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－１－イル)－３,１２－ジスルファニル－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ⁵,１２λ⁵－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０⁶,¹⁰]オクタデカン－３,１２－ジオン

ジアステレオマー１(７－１)
ジアステレオマー２(７－２)
ジアステレオマー３(７－３)
ジアステレオマー４(７－４)

実施例７Ａの化合物の製造：

中間体Ｉ－２(４１１mg、０.４５mmol)をアセトニトリル(４mL)に溶解し、次いで濃縮乾固した(２回反復)。得られた油状物に、３回目のアセトニトリル(４mL)を加え、溶液を約２mLの体積まで濃縮した。この混合物に、４Åモレキュラー・シーブ(５５mg)を加えた。この溶液を施栓して、静置し、その間に他の溶液を調製した。中間体Ｉ－９(２５６mg、０.４５０mmol)を乾燥ピリジン(２mL)に溶解した。この懸濁液を減圧下濃縮した(２０mbar、３２℃水浴)。次いで、２,２,２－トリフルオロ酢酸ピリジン(１３０mg、０.６７５mmol)を加えた。ピリジン(２mL)を加え、混合物を濃縮乾固した(２回反復)。アセトニトリル(８mL)を得られた残留物に加えて、濃スラリーを形成させた。次いで、中間体Ｉ－２含有溶液を加えた。固体懸濁液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を(Ｅ)－Ｎ,Ｎ－ジメチル－Ｎ’－(３－チオキソ－３Ｈ－１,２,４－ジチアゾール－５－イル)ホルムイミドアミド(１０２mg、０.４９５mmol)で処理した。溶液をさらに１５分間撹拌した。黄色溶液を注意深く減圧下濃縮した(１２０mbar、３６℃水浴)。得られた濃油状物を、６％(ｍ／ｖ)重炭酸ナトリウム水溶液(１０mL 水に０.６ｇ溶解、５０mL／ｇ)を含む分液漏斗に移し、定量的に移すために反応バイアルをジクロロメタンを使用して濯いだ。生成物を水層から２回分の酢酸エチル(１０mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し(１２０mbar、３５℃水浴)、次いで高真空で乾燥させて、残存ピリジンを除去した。
この粗製物に、ジクロロメタン(１０mL)、次いでトリエチルシラン(７１９μl、４.５０mmol)および最後に２,２－ジクロロ酢酸(１１６mg、０.９００mmol)を滴下した。反応物に、メタノール(５mL)を加え、反応混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下濃縮して(３００mbar、次いで５０mbar、３５℃水浴)、粘性油状物を得た。次いで、油状物をエチルエーテルで摩砕した。得られた固体を集め、ジエチルエーテル(２×)で洗浄した。次いで、固体をＤＣＭ(１０mL)に溶解した。２０mLのジエチルエーテルを加えることにより、白色固体を沈殿させた。白色固体を集め、エーテル(２×)で洗浄して、実施例７Ａの化合物を２ジアステレオマー混合物(２２４mg、５０％)として得た。m/z:979.6 (M+H)

実施例７Ｂの化合物の製造：

実施例７Ａの化合物(２２４mg、０.２２９mmol)をピリジン(３mL)に溶解し、次いで濃縮乾固した(２回反復)。得られた残留物を乾燥ピリジン(２mL)に溶解した。次いで、溶液を２－クロロ－５,５－ジメチル－１,３,２－ジオキサホスフィナン２－オキシド(１２７mg、０.６８６mmol)の乾燥ピリジン(４０mL)溶液を含むフラスコに、０℃で滴下した。完全に加えた後、混合物を室温で２０分間撹拌した。(Ｅ)－Ｎ,Ｎ－ジメチル－Ｎ’－(３－チオキソ－３Ｈ－１,２,４－ジチアゾール－５－イル)ホルムイミドアミド(５１.７mg、０.２５２mmol)を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。水(０.０５０mL)を加え、撹拌をさらに３０分間続けた。次いで、混合物を濃縮した(５０mbar、３５℃水浴)。残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液(１０mL)およびＥｔＯＡｃ(１５mL)に分配した。有機層を集め、水層をＥｔＯＡｃ(１５mL×２)で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、０～１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(０.５％Ｅｔ_３Ｎ含有)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、全４つのジアステレオマーを含む実施例７Ｂの化合物(１００mg、０.１０１mmol、４４.０％収率)を得た。m/z:993.5 (M+H)

実施例７－１、７－２、７－３および７－４の化合物の製造：

ジアステレオマー１(７－１)
ジアステレオマー２(７－２)
ジアステレオマー３(７－３)
ジアステレオマー４(７－４)
実施例７Ｂ(１００mg、０.１０１mmol)を７ＮＮＨ_３／ＭｅＯＨ(５mL)に溶解し、５０℃で３時間加熱した。反応混合物を、窒素流下、濃縮乾固した。次いで、残留物をＥｔ_３Ｎ３ＨＦ(１mL)に溶解し、３７℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を２Ｍ酢酸アンモニア(３mL)で処理し、室温で１０分間撹拌した。次いで、溶液を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー(条件：カラム：Xselect RP Prep C18 OBD、カラム、５μm、１９×１５０mm、流速：２０.０mL／分、移動相＝Ａ：１００mM ＮＨ_４ＯＡｃ(ｐＨ４.７)；Ｂ＝アセトニトリル(％Ａ＝１００～０％Ｂ)０～２分、０～８％Ｂ；２～１７分、８％～１７％Ｂ；１７～１８分、１４％～９５％Ｂ；１８～２０分、９５％Ｂ)で精製して、４つのジアステレオマーを得た。

実施例７－１: m/z: 722.4 (M+H). ¹H NMR (499 MHz, メタノール-d₄) δ 8.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.37 - 8.29 (s, 1H), 8.27 - 8.18 (s, 1H), 8.12 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.34 (dd, J=14.5, 1.5 Hz, 1H), 5.82-5.71 (d, 1H), 5.52 - 5.45 (m, 1H), 5.27 - 5.08 (m, 1H), 4.79 - 4.70 (m, 1H), 4.64 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 2H), 4.14 - 4.04 (m, 2H)

実施例７－２: m/z: 722.4 (M+H). ¹H NMR (499 MHz, メタノール-d₄) δ 8.73 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.69 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.27 (d, J=15.1 Hz, 1H), 5.82 - 5.60 (m, 1H), 5.50 - 5.35 (m, 1H), 5.19 - 5.01 (m, 1H), 4.94 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.59 (m, 1H), 4.57 - 4.43 (m, 2H), 4.42 - 4.35 (m, 2H), 4.17 - 4.00 (m, 1H)

実施例７－３: m/z: 722.4 (M+H). ¹H NMR (499 MHz, メタノール-d₄) δ 8.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 - 7.91 (m, 1H), 7.32 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J=14.8 Hz, 1H), 6.12 - 5.91 (m, 1H), 5.61 - 5.47 (m, 1H), 5.24 - 5.05 (m, 1H), 4.63 (br d, J=3.8 Hz, 1H), 4.54- 4.36 (m, 4H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 4.08 (br d, J=11.7 Hz, 1H)

実施例７－４: m/z: 722.4 (M+H). ¹H NMR (499 MHz, メタノール-d₄) δ 8.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.85 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.21 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.23 (d, J=14.9 Hz, 1H), 6.17 - 5.99 (m, 1H), 5.46 - 5.32 (m, 1H), 5.08 - 4.92 (m, 2H), 4.55 - 4.31 (m, 5H), 4.19 (br d, J=11.4 Hz, 1H)

下の表４に示す次の実施例化合物を、製造が記載されているまたは商業的供給源から得た適切なヌクレオシドモノマーを使用して、実施例７に記載した方法に準じて製造した。

中間体Ｉ－１１：

中間体Ｉ－１１ａの製造：

４－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール(０.８９７ｇ、５.４７mmol)の無水ＣＨ_３ＣＮ(３０mL)懸濁液に、ＲＴでトリメチルシリル(Ｅ)－Ｎ－(トリメチルシリル)アセトイミデート(２.６７mL、１０.９４mmol)を滴下し、次いで混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応物をＲＴに冷却し、((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ)－５－アセトキシ－４－(ベンゾイルオキシ)－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル)メチルベンゾエート(１.１ｇ、２.７３mmol)の無水ＣＨ_３ＣＮ(５mL)溶液を加え、続いて塩化スズ(IV)(１.２８３mL、１０.９４mmol)を滴下した。均質溶液を７０℃で２時間撹拌した。反応物をＲＴに冷却し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ(５０mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液(１００mL)に注加することにより、中和した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(４×２５mL)で抽出した。有機層を合わせ、水、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー(８０ｇ、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、中間体Ｉ－１１ａ(９３７mg、６７.７％収率)を得た。LCMS, [M+H]⁺=507. ¹H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 8.28 - 8.18 (m, 1H), 8.14 - 8.01 (m, 3H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.70 - 7.53 (m, 3H), 7.51 - 7.36 (m, 4H), 6.75 (dd, J=4.6, 1.1 Hz, 1H), 6.54 (dt, J=11.3, 4.6 Hz, 1H), 6.03 - 5.81 (m, 1H), 5.05 - 4.89 (m, 1H), 4.81 (dd, J=12.5, 3.5 Hz, 1H), 4.54 (dd, J=12.6, 3.4 Hz, 1H)

中間体Ｉ－１１ｂの製造：

中間体Ｉ－１１ａ(１.１８ｇ、２.３３０mmol)のＭｅＯＨ(３mL)溶液に、アンモニア(７ＭのＭｅＯＨ、２.５２mL、１１６mmol)を加えた。反応混合物を５０℃に加熱した。１６時間後、反応物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。残留物をＥｔ_２Ｏで摩砕し、固体を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させて、中間体Ｉ－１１ｂ(６０７mg、２.０３５mmol、８７％収率)を得た。LCMS, [M+H]⁺=299.4

中間体Ｉ－１１ｃの製造：

中間体Ｉ－１１ｂ(６０７mg、２.０３５mmol)のピリジン(２０mL)溶液に、０℃で４,４’－(クロロ(フェニル)メチレン)ビス(メトキシベンゼン)(８９７mg、２.６５mmol)を加え、ＲＴで１時間撹拌した。ＥｔＯＨ(２０mL)を加え、混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付して(８０ｇ、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液、次いで１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液でフラッシュ)、中間体Ｉ－１１ｃ(１.０５ｇ、８６％収率)を得た。LCMS, [M+H]⁺=601.5

中間体Ｉ－１１の製造：

中間体Ｉ－１１ｃ(１ｇ、１.６６５mmol)を無水ジクロロメタン(８.３２mL)に溶解し、１Ｈ－イミダゾール－４,５－ジカルボニトリル(０.１９７ｇ、１.６６５mmol)の無水ジクロロメタン(８.３２mL)溶液を一度に加え、続いて３－((ビス(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパンニトリル(１.０６mL、３.３３mmol)を滴下した。反応混合物をＲＴで一夜、窒素雰囲気下に撹拌した。メタノール(３mL)で反応停止させ、ＤＣＭ(１００mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(１００mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、減圧下蒸発させて、粗製物質を粘性油状物として得た。粗製物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの０～１００％勾配で溶出するＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー(５％Ｅｔ_３ＮのＤＣＭ溶液で１０分前処理)、１００％ＥｔＯＡｃで１０分、次いで１００％ヘキサンで１５分フラッシュで精製して、中間体Ｉ－１１(９３５mg、７０.１％収率)を得た。LCMS, [M+H]⁺=801.4：２ピーク、保持時間１.３９分および１.４４分：Waters Acquity UPLC BEH C18(２.１×５０mm)、１.７ミクロン；溶媒Ａ＝９５％水／５％酢酸アンモニウム含有アセトニトリル；溶媒Ｂ＝９５％アセトニトリル／５％酢酸アンモニウム含有水；勾配＝１分間かけて５～９５％Ｂ、次いで１００％Ｂに０.５分間維持；流速：０.８mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。

実施例１２
(１Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－１７－(４－アミノ－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－１－イル)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９,１８－ジフルオロ－３,１２－ジスルファニル－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－３,１２－ジオン

実施例１１－１の化合物(７mg、９.７μmol)をＭｅＯＨ(５mL)に溶解し、次いでＰｄ－Ｃ(２０.６mg、０.０１９mmol)で、水素雰囲気下、７時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、２mLに濃縮し、次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Agilent Bonus RP、２００mm×２１.２mm、５μm粒子；移動相Ａ＝５：９５アセトニトリル：２０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ＝９５：５アセトニトリル：２０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０％Ｂに６分間維持、２０分間かけて０～６０％Ｂ、次いで１００％Ｂに４分間維持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。フラクション採取をＭＳシグナルにより駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１２の化合物(４.６mg、６６.６％収率)を得た。LC/MS, m/z 694.1 (M+1). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.25 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.31 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.13 - 6.94 (m, 2H), 6.33 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.24 (dd, J=15.0, 3.2 Hz, 1H), 5.83 - 5.68 (m, 1H), 5.66 - 5.53 (m, 1H), 5.51 - 5.34 (m, 1H), 5.32 - 5.22 (m, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 2H), 4.43 (br t, J=11.1 Hz, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 1H), 3.80 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 3.76 - 3.48 (m, 2H), 3.76 - 3.43 (m, 3H)

実施例１３
(１Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－１７－(４－アミノ－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－１－イル)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９,１８－ジフルオロ－３,１２－ジスルファニル－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－３,１２－ジオン

実施例１３の化合物を、実施例１１－２から、実施例１２について記載した方法に従い製造した。粗製物質を、次の条件を用いる分取ＬＣ／ＭＳで精製した。カラム：Agilent Bonus RP、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ＝５：９５アセトニトリル：２０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ＝９５：５アセトニトリル：２０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０％Ｂに６分間維持、２０分間かけて０～６０％Ｂ、次いで１００％Ｂに４分間維持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。フラクション採取をＭＳシグナルにより駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１３の化合物(２.０mg)を得た。LC/MS, m/z 694.2 (M+1). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.35 - 8.20 (m, 1H), 8.19 - 7.98 (m, 1H), 7.61 - 7.14 (m, 2H), 7.09 - 6.86 (m, 1H), 6.44 - 6.14 (m, 2H), 5.90 - 5.64 (m, 2H), 5.63 - 5.35 (m, 1H), 5.29 - 5.14 (m, 1H), 4.65 - 4.48 (m, 1H), 4.45 - 4.27 (m, 2H), 4.22 - 4.02 (m, 1H), 3.96 - 3.64 (m, 2H)

実施例１４
(１Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－９,１８－ジフルオロ－８－{３Ｈ－イミダゾ[２,１－ｆ]プリン－３－イル}－１７－(４－ニトロ－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－１－イル)－３,１２－ジスルファニル－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－３,１２－ジオン

実施例１１－２の化合物(１０mg、０.０１３mmol)をＮａＯＡｃ／ＨＯＡｃ緩衝液(４mL、ｐＨ＝４.５)に溶解し、２－クロロアセトアルデヒド(５０％水溶液、０.５２mL、４.０２mmol)を加え、混合物をＲＴで一夜撹拌した。粗製物質を、次の条件を用いる分取ＬＣ／ＭＳで精製した。カラム：Agilent Bonus RP、２００mm×２１.２mm、５μm粒子；移動相Ａ＝５：９５アセトニトリル：２０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ＝９５：５アセトニトリル：２０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：０％Ｂに６分間維持、２０分間かけて０～６０％Ｂ、次いで１００％Ｂに４分間維持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。フラクション採取をＭＳシグナルにより駆動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１４の化合物(４.９mg)を得た。LC/MS, m/z 748.2 (M+1)。保持時間：０.７８分、ＬＣ／ＭＳ(ＢＥＨＣ１８２.１×５０mm、１.７μ、１分で０～１００Ｂ、０.５分間保持時間、流速＝１mL／分、２５４nmで検出、溶媒Ａ＝１００％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝１００％ＡＣＮ／０.１％ＴＦＡ)。

下表に示す実施例１５－１、１５－２、１６－１および１６－２を、それぞれ実施例７－２、７－４、６－１および６－２の化合物から、実施例１４に記載する方法により製造した。

実施例１７
メチル１－[(１Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９－フルオロ－３,１２,１８－トリヒドロキシ－３,１２－ジオキソ－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－１７－イル]－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキシレート

実施例１Ｃの化合物(７０mg、０.０８６mmol)をアンモニア(ＭｅＯＨ中７Ｎ、３mL)に溶解し、５０℃で３時間加熱した。混合物を窒素流下、濃縮乾固した。得られた固体をトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(１mL)に懸濁し、３７℃で３時間加熱した。反応物に、２Ｍ酢酸アンモニア溶液(２mL)を加え、混合物を２０分間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー(条件：カラム：Xselect RP Prep C18 OBD、カラム、５μm、１９×１５０mm、流速：２０.０mL／分、移動相＝Ａ：１００mM ＮＨ_４ＯＡｃ(ｐＨ４.７)；Ｂ＝アセトニトリル)で精製して、実施例１７の化合物(１.５mg、２％収率)を得た。LCMS, [M+H]⁺=703.2

実施例１８
(１Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｓ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－３,９,１８－トリヒドロキシ－１７－(４－ニトロ－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－１－イル)－１２－スルファニル－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－３,１２－ジオン

工程１

ＰＬ－ＦＭＰ樹脂(２－(４－ホルミル－３－メトキシフェノキシ)エチルポリスチレン、８５ｇ、１.００mmol／ｇ負荷、約８５mmol、１００～２００メッシュ、Novabiochem)を、約６００mL ＤＭＦ(Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド)で室温で膨張させ、次いで過剰の溶媒を排出させた。さらに４００mlのＤＭＦを加えた後、フェニルメタンアミン(２１.４３ｇ、２００mmol)および酢酸(１８mL、９.４３mmol)(３％×６００mL＝１８.５mL)を反応容器に加えた。１０分間撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３３.９ｇ、１６０mmol)を加えた。反応物を一夜撹拌した。次いで、樹脂を次のＤＭＦ(１×)、次いでＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ／ＡｃＯＨ(６：３：１)、ＤＭＦ、ＤＣＭ(各３×)、３回５％Ｅｔ_３ＮのＤＣＭ溶液および最後にＭｅＯＨの順で洗浄し、その後減圧下、室温で一夜乾燥させて、樹脂１８Ａ(負荷：０.８７mmol／ｇ)を得た。
６－((((９Ｈ－フルオレン－９－イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)ヘキサン酸(１４.４０ｇ、４０.８mmol)およびＨＡＴＵ(１５.４９ｇ、４０.８mmol)のＤＭＦ(６０mL)溶液に、予め膨潤させた樹脂１８Ａ(負荷：０.８７mmol／ｇ、２３.３ｇの樹脂)、次いでＤＩＥＡ(１１.３９ml、６５.２mmol)を加えた。混合物を１０時間撹拌した。樹脂バッチを、次のＤＭＦ、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、ＤＭＦ(各２×)の順で洗浄した。次いで、樹脂を２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液(３×、各５分)で処理した。樹脂をＤＭＦ、次いでＤＣＭ(２×)で洗浄し、乾燥させて、樹脂１８Ｂ(０.７６mmol／ｇ負荷)を得た。
樹脂１８Ｂ(１６mmol、２５ｇ、０.７６mmol／ｇ負荷)を乾燥ＤＭＦ(２×)で、窒素下膨潤させ、さらなる乾燥ＤＭＦ(１００mL)に懸濁させ、２－(３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル)酢酸(８９５６mg、４８.０mmol)およびＤＩＥＡ(１３.９７mL、８０mmol)を加えた。混合物を数分撹拌し、次いでＨＡＴＵ(１８.３ｇ、４８.０mmol)を加え、撹拌を１０時間続けた。樹脂バッチを、次のＤＭＦ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨおよびＴＨＦの順で洗浄した。次いで、樹脂を２０／４０／４０mLの１ＮＮａＯＨ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦで一夜処理した。次いで、樹脂をＭｅＯＨ／水(２×)、ＴＨＦ／水(２×)、ＴＨＦ(２×)、ＤＣＭ(４×)、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、次いで乾燥させて、樹脂１８Ｃ(負荷：～０.７０mmol／ｇ)を得た。

工程２

(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル)－２－((ビス(４－メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)－４－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン－３－イル(２－シアノエチル)ジイソプロピルホスホロアミダイト(４.５ｇ、４.５５mmol)を、乾燥アセトニトリルと数回共沸させ、次いでＤＣＭ(２３mL)に溶解した。無水条件下、樹脂１８Ｃ(３.５mmol、５ｇ樹脂、負荷：０.７mmol／ｇ)を、乾燥アセトニトリル(２×３０mL)で窒素下膨潤させ、次いで、上記ホスホロアミダイトおよび１Ｈ－テトラゾール(１.２３ｇ、１７.５０mmol)の乾燥アセトニトリル(３０mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、乾燥ＤＣＭ(３×)で、窒素下洗浄し、無水ＤＣＭ(２０mL)を加えた。２－ブタノンペルオキシド(４.４１ｇ、２１.００mmol)を加え、混合物を４０分間撹拌した。次いで、樹脂をＤＣＭ(４×)で洗浄し、乾燥させた。樹脂を、Ｎ－Ｍｅ－イミダゾール(３当量)を含む１：１Ａｃ_２Ｏ／Ｐｙ(１０mL)のＤＣＭ(２０mL)溶液で３０分間の処理により、キャッピングした。次いで、樹脂を３％ジクロロ酢酸のＤＣＭ溶液(３×各５分)で処理して、ＤＭＴｒ基を除去した。樹脂をＤＣＭ(３×)、ＭｅＣＮ(２×)、ＤＣＭ(２×)および無水ＭｅＣＮ(２×)で洗浄した。樹脂を最後にＥｔ_３Ｎ／ピリジンで処理した。次いで、支持樹脂をＤＣＭ(３×)、ＭｅＣＮ(２×)、ＤＣＭ(２×)および無水ＭｅＣＮ(２×)で洗浄し、次いで減圧下乾燥させて、樹脂１８Ｄを得た。

工程３

中間体１－２(０.３２ｇ、０.３５mmol)を乾燥アセトニトリルと数回共沸させ、次いで乾燥ＤＣＭ(２５mL)に溶解した。無水条件下、樹脂１８Ｄ(０.１７５mmol)を乾燥アセトニトリル(６mL)で、２回、窒素下膨潤させた。樹脂に、１Ｈ－テトラゾール(１.０５mmol)の無水ＣＨ_３ＣＮ(３mL)溶液、次いで上記中間体１－２溶液を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。樹脂を、乾燥ＤＣＭ(３×)で、窒素下洗浄し、乾燥ＤＣＭ(１０mL)に懸濁し、ＤＤＴＴ(０.５２mmol)を加えた。反応物をＲＴで４０分間撹拌した。次いで、樹脂をＤＣＭ(２×)、ＣＨ_３ＣＮ(２×)、ＤＣＭ(３×)およびＥｔ_２Ｏ(２×)で洗浄し、次いで減圧下乾燥させた。次いで、樹脂を１：１Ａｃ_２Ｏ／ＤＩＥＡ混合物(２０当量)のＤＣＭ溶液で２０分間処理し、次いでＤＣＭ(３×)およびＣＨ_３ＣＮ(３×)で洗浄し、次いで３％ジクロロ酢酸のＤＣＭ溶液(３×、各１０分)で処理して、ＤＭＴｒ基を除去した。次いで、樹脂をＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＣＨ_３ＣＮ(各３×)で洗浄し、次いで減圧下乾燥させた。次いで、樹脂をＭＳＮＴの０.１Ｍ溶液(２×４時間、１×１２時間)で処理した。次いで、樹脂をＤＣＭ、ピリジン、ＤＣＭ、ＣＨ_３ＣＮ(各２×)で洗浄し、次いでＴＥＡ／Ｐｙ(１：１)(１時間を３×)で処理した。最後に、樹脂をＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＡＣＮ(各３×)で洗浄し、次いで乾燥させた。次いで、樹脂をＮＨ_４ＯＨ(３３％)／ＭｅＯＨ(１：１比、８mL)で、５５℃で１０時間処理した。溶媒を除去し、残留物をトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(０.３５mL、２.１５mmol)で、３７℃で３時間処理した。混合物を酢酸アンモニウム(１.０Ｍ、２mL)で反応停止させ、次いで、混合物を３５℃で３０分間激しく撹拌した。ｒｔに冷却後、溶液を濾過し、濾液を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Agilent Bonus RP ２１.２×１００mm、５μm粒子；移動相Ａ＝２０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ＝アセトニトリル；勾配：０％Ｂを０～６分間維持。２０分間かけて０％～４０％Ｂ、次いで１００％Ｂに４分間保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１８の化合物を得た。LCMS, [M+H]^-=705

下表に示す次の実施例化合物を、製造が記載されたまたは商業的供給源から得た適切なヌクレオシドモノマーを使用して、実施例１８に記載する方法に準ずる方法により、製造した。

中間体Ｉ－１２：

(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル)－２－((ビス(４－メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)－４－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン－３－イル(２－シアノエチル)ジイソプロピルホスホロアミダイト(Ark Pharm Inc、２ｇ、１.８２２mmol)、プロプ－２－エン－１－オール(０.１２７ｇ、２.１８６mmol)および４Åモレキュラー・シーブ(３００mg)のアセトニトリル(５mL)溶液を、窒素雰囲気下、ＲＴで３０分間撹拌した。１Ｈ－テトラゾール(０.２５９ｇ、３.６４mmol)を加え、反応混合物をＲＴでさらに３０分間撹拌した。２－ヒドロペルオキシ－２－メチルプロパン(ドデカン中約６Ｍ、０.３９７mL、２.１８６mmol)を加え、反応物を３０分間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ(２０mL)に溶解し、０℃に冷却し、２,２－ジクロロ酢酸(２.８５mL、３４.６mmol)を滴下し、混合物をＲＴで３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に注加し、ＤＣＭ(３×３０mL)で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカ２４ｇで、１０分間かけて０～８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで１０分間かけて１～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでフラッシュ、１０％ＭｅＯＨで１０維持で精製して、中間体Ｉ－１２を得た。LCMS, [M+H]⁺=659

実施例２１
(１Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｓ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－１７－(４－アミノ－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－１－イル)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－３,９,１２,１８－テトラヒドロキシ－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－３,１２－ジオン

実施例２１Ａの化合物の製造：

実施例２１Ａの化合物を、適切なヌクレオシドモノマー中間体Ｉ－１２および中間体Ｉ－２を使用して、実施例１Ｃに記載する方法に準ずる方法により製造した。LCMS, [M+H]⁺=1126

実施例２１Ｂの化合物の製造：

実施例２１Ａの化合物を、ＭｅＯＨ(２mL)および２７％水酸化アンモニウム(２mL)に溶解した。混合物を５０℃で５時間加熱した。混合物を穏やかな窒素流下乾燥させて、実施例２１Ｂの化合物を得た。LCMS, [M+H]⁺=916

実施例２１

実施例２１Ｂの化合物(５０mg、０.０５５mmol)をＭｅＯＨ(１５mL)に懸濁し、０.４当量の１０％Ｐｄ／Ｃを加え、混合物を水素雰囲気下、２時間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、濃縮した。粗製物質を０.４mLのＮＥｔ_３.３ＨＦに懸濁し、３７℃で一夜撹拌した。混合物に、２Ｍ酢酸アンモニア緩衝液(１.５mL)を加え、粗製物質を(Agilent Zorbax Bonus-RPカラムで、２０mM非緩衝化酢酸アンモニウム＋アセトニトリル移動相勾配)で精製して実施例２１の化合物を得た。LCMS, [M+H]-=655.9；保持時間；０.１７分、Waters Acquity UPLC BEH C18(２.１×５０mm)、１.７ミクロン；溶媒Ａ＝９５％水／５％酢酸アンモニウム含有アセトニトリル；溶媒Ｂ＝９５％アセトニトリル／５％酢酸アンモニウム含有水；勾配＝１分間かけて５～９５％Ｂ、次いで１００％Ｂに０.５分間維持；流速：０.８mL／分；検出：２２０nmのＵＶ)。

中間体Ｉ－１３：

中間体Ｉ－１３ａ

デス・マーチンペルヨージナン(３.０４ｇ、７.１６mmol)の乾燥ＤＣＭ(６０mL)懸濁液に、ｔＢｕＯＨ(０.７９mL、８.２７mmol)を加え、反応混合物をＲＴで１０分間撹拌した。次いで、中間体Ｉ－４ａ(４ｇ、５.５１mmol)の乾燥ＤＣＭ(４０mL)溶液をゆっくり加えた。反応混合物を２時間、室温で撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ(２００mL)で希釈し、１ＭＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液(４０mL)で反応停止させた。次いで、反応混合物を塩水(３０mL)およびＮａＨＣＯ_３(３０mL)で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物を、８０ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液(０.５％Ｅｔ_３Ｎ含有)の４０分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体Ｉ－１３ａ(３.６ｇ、９０％収率)を得た。LCMS, [M+H]⁺=724

中間体Ｉ－１３ｂの製造

メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(４.２９ｇ、１２mmol)およびナトリウムアミド(０.７１ｇ、１８.２８mmol)のトルエン(６０mL)懸濁液を、２.５時間加熱還流しした。次いで、反応混合物をＲＴに冷却し、１.５時間静置した。透明金色上清をそのまま使用した(約０.２Ｍ)。中間体Ｉ－１３ａ(４００mg、０.５５３mmol)のＴＨＦ(８mL)溶液に、上記ウィッティヒ試薬(７mL、１.４mmol)を加え、反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を、２４ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの２５分勾配で溶出して精製し、中間体Ｉ－１３ｂ(１２０mg、３０.１％収率)を得た。LCMS, [M+H]⁺=722. ¹H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 8.19 (dd, J=0.83, 8.34 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=0.83, 7.39 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.27 Hz, 2H), 7.18-7.36 (m, 8H), 7.12 (dd, J=7.33, 8.29 Hz, 1H), 6.76-6.86 (m, 4H), 6.24 (d, J=6.68 Hz, 1H), 5.57-5.63 (m, 1H), 5.47 (t, J=2.21 Hz, 1H), 5.24 (t, J=2.15 Hz, 1H), 4.90-4.94 (m, 1H), 4.10-4.15 (m, 3H), 3.77-3.81 (m, 6H), 3.35-3.46 (m, 2H), 0.79-0.87 (m, 9H), -0.09--0.04 (m, 3H), -0.46--0.40 (m, 3H)

中間体Ｉ－１３の製造：

中間体Ｉ－１３ｂ(８７５mg、１.２１２mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、ＴＢＡＦ(０.７２７mL、０.７２７mmol)を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。残留物を２４ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体１－１３(５３８mg、７３.０％収率)を得た。LCMS, [M+H]⁺=608

中間体Ｉ－１４：

中間体Ｉ－１４ａ

冷却(０℃)したＮ－(９－((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)－５－((ビス(４－メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)－３－フルオロ－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル)－９Ｈ－プリン－６－イル)ベンズアミド(Astatech、５００mg、０.７４０mmol)およびイミダゾール(１５１mg、２.２２０mmol)のＤＭＦ(３.７mL)溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルクロロシラン(２８５μl、１.１１mmol)をシリンジから滴下した。次いで、氷水浴を外し、反応物を室温で、窒素雰囲気下撹拌した。２２時間後、２回目のイミダゾール(５０.４mg、０.７４０mmol)およびｔｅｒｔ－ブチルジフェニルクロロシラン(９５μl、０.３７０mmol)を反応物に加えた。さらに３時間後、３回目のイミダゾール(５０.４mg、０.７４０mmol)およびｔｅｒｔ－ブチルジフェニルクロロシラン(９５μl、０.３７０mmol)を反応物に加え、混合物を２４時間撹拌した。次いで、メタノール(７４８μL、１８.５０mmol)で反応停止させ、室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。残存揮発物を、窒素流下除去した。残留物をＥｔＯＡｃ(２０mL)および水(２０mL)に分配し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ(１×２０mL)で抽出し、合わせた有機層を水(４×１０mL)、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製中間体Ｉ－１４ａを、さらに精製することなく次工程で使用した。LCMS, [M+H]⁺=914

中間体Ｉ－１４ｂの製造

中間体Ｉ－１４ａ(６７６mg、０.７４０mmol)およびトリエチルシラン(２９５μL、１.８５mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(３.７mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(１１４μL、１.４８０mmol)をシリンジから滴下し、帯赤色とした。反応物を室温で、窒素雰囲気下撹拌した。１.５時間後、ＭｅＯＨ(４mL)で反応停止させ、１０分間撹拌した。次いで、混合物を減圧下濃縮し、ＭｅＯＨ(２×４mL)と２回共沸させた。粗製生成物を少量のＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ＳｉＯ_２プラグに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、４０ｇカラム、０～５０％アセトン／ヘキサン、１４.４分勾配、次いで１４.４分間維持、４０mL／分)で精製して、中間体Ｉ－１４ｂ(３８４mg、８５％収率)を白色固体として得た。LCMS, [M+H]⁺=612. ¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.71 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 2H), 7.74 - 7.66 (m, 4H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.50 - 7.37 (m, 6H), 6.27 (dd, J=11.3, 6.8 Hz, 1H), 5.62 (ddd, J=51.8, 6.7, 4.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 4.13 (br s, 1H), 3.68 (d, J=13.1 Hz, 1H), 3.10 (dd, J=13.1, 1.6 Hz, 1H), 1.17 (s, 9H)

中間体Ｉ－１４の製造：

中間体Ｉ－１４ｂ(１.０ｇ、１.６３５mmol)および(２Ｓ,３ａＳ,６Ｒ,７ａＳ)－３ａ－メチル－２－((ｐｅｒフルオロフェニル)チオ)－６－(プロプ－１－エン－２－イル)ヘキサヒドロベンゾ[ｄ][１,３,２]オキサチアホスホール２－スルフィド(２０１８年４月１３日出願ＵＳＳＮ６２／６５７５５１、１.１ｇ、２.４５mmol)のＭｅＣＮ(１５mL)溶液を、内部温度０℃まで冷却した。ＤＢＵ(０.４mL、２.４５mmol)を一度に加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、酢酸(２８１μL、４.９０mmol)を０℃で加え、次いで、シリカゲルを加え、混合物を濃縮した。粗製生成物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー(８０ｇ、０～１０％勾配ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、白色泡状物を得て、これをヘプタン(３×５０mL)と共沸させて、中間体Ｉ－１４(１.２２ｇ、８７％収率)を白色固体として得た。LCMS, [M+H]⁺=858.8: ¹H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 8.95 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99-8.04 (m, 2H), 7.69-7.74 (m, 4H), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.38-7.57 (m, 9H), 7.28 (s, 2H), 6.32 (d, J=2.03 Hz, 1H), 6.28-6.38 (m, 1H), 4.95 (dd, J=2.09, 4.23 Hz, 1H), 4.85 (dd, J=2.15, 4.29 Hz, 1H), 4.81-4.98 (m, 1H), 4.62-4.71 (m, 2H), 4.58-4.61 (m, 1H), 4.43 (br s, 1H), 4.25-4.37 (m, 2H), 4.15 (ddd, J=4.23, 9.33, 11.59 Hz, 1H), 2.51 (br s, 1H), 2.20-2.26 (m, 1H), 1.99-2.06 (m, 5H), 1.81-1.91 (m, 3H), 1.65-1.75 (m, 5H), 1.23-1.32 (m, 1H), 1.16 (s, 9H)

実施例２２－１および２２－２
１－[(１Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｓ,１７Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９－フルオロ－１８－メチリデン－３,１２－ジオキソ－３,１２－ジスルファニル－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－１７－イル]－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド

ジアステレオマー１(２２－１)
ジアステレオマー２(２２－２)

中間体２２Ａの製造：

中間体Ｉ－１３(３００mg、０.４９４mmol)および中間体Ｉ－１４(６３５mg、０.７４１mmol)のアセトニトリル(１０mL)溶液に、ＤＢＵ(２２３μl、１.４８１mmol)を滴下して、淡黄色溶液を得た。１０分後、反応混合物をＤＣＭ(４mL)で希釈し、酢酸(１４１μL、２.４７mmol)で反応停止させた。得られた混合物をシリカゲルと共蒸発させ、次いで４０ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、０～１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、中間体２２Ａ(６５０mg)を白色固体として得た。LCMS, [M+H]⁺=1298

中間体２２Ｂの製造：

中間体２２Ａ(６４１mg、０.４９４mmol)に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(２mL、１２.２８mmol)を加えた。反応混合物を３７℃で２時間撹拌し、アセトニトリル(３.４mL)で希釈し、Ｅｔ_３Ｎ(２.５６mL、１８.４mmol)およびイソプロポキシトリメチルシラン(４８８１mg、３６.９mmol)で反応停止させた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。粗製生成物を少量のＭｅＯＨに溶解し、セライトプラグに吸着させ、逆相ISCO Gold 50g C18カラム(移動相Ａ＝５：９５アセトニトリル：０.０１Ｍ酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ＝９５：５アセトニトリル：０.０１Ｍ酢酸アンモニウム含有水；勾配：０％Ｂに５分間維持、２０分間かけて０～４０％Ｂ勾配および１００％に５分間維持、３０mL／分流速)で精製して、中間体２２Ｂ(２５４.７mg、６８.１％収率)を、凍結乾燥後白色固体として得た。LCMS, [M+H]⁺=757.7: ¹H NMR (499 MHz, メタノール-d₄) δ 8.63 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.11-8.20 (m, 3H), 7.76 (d, J=7.03 Hz, 1H), 7.69 (t, J=7.33 Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.57 Hz, 2H), 7.42 (t, J=7.87 Hz, 1H), 6.64 (d, J=3.10 Hz, 1H), 6.42 (br d, J=11.32 Hz, 1H), 6.17 (dd, J=1.25, 15.32 Hz, 1H), 5.86 (br s, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.05-5.19 (m, 1H), 4.50-4.60 (m, 1H), 4.12-4.28 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.60-3.67 (m, 1H), 3.43 (dd, J=6.32, 11.92 Hz, 1H)

中間体２２Ｃの製造：

室温の中間体２２Ｂ(２００mg、０.２６４mmol)のピリジン(２６mL)溶液に、ホスホン酸ジフェニル(１０２μL、０.５２９mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を２０分間かけて滴下した。この反応混合物に、(Ｅ)－Ｎ,Ｎ－ジメチル－Ｎ’－(３－チオキソ－３Ｈ－１,２,４－ジチアゾール－５－イル)ホルムイミドアミド(１６３mg、０.７９３mmol)を加え、混合物を室温で１１時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物を逆相ISCO Gold 50g C18カラム(移動相Ａ＝５：９５アセトニトリル：０.０１Ｍ酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ＝９５：５アセトニトリル：０.０１Ｍ酢酸アンモニウム含有水；勾配：１５分間かけて０～３０％Ｂ勾配)で精製して、中間体２２Ｃ(１６１mg、７３.０％収率)をジアステレオマー１(８７mg)およびジアステレオマー２(７４mg)として得た。

実施例２２－１および２２－２：

ジアステレオマー１(２２－１)
ジアステレオマー２(２２－２)
別に、中間体２２Ｃ、ジアステレオマー１(８７mg、０.１０４mmol)および中間体２２Ｃ、ジアステレオマー２(７４mg)をアンモニア(５mL、３５.０mmol)で処理し、各反応混合物を５時間、５５℃で撹拌した。各反応混合物を濃縮し、粗製生成物を、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件(装置：Waters Autopure；カラム：Xselect RP Prep C18 OBDカラム、５μm、１９×１５０mm；流速：２０.０mL／分；移動相＝Ａ：１００mM ＮＨ４ＯＡｃ(ｐＨ：６.５)；Ｂ＝ＡＣＮ(％Ａ＝１００～％Ｂ)：勾配５分間かけて３～２２％Ｂ、０.５分間かけて２２～９５％Ｂ、２分間かけて９５％Ｂおよび１分間かけて９５～３％Ｂ)で精製して、それぞれ実施例２２－１および２２－２の化合物を得た。

実施例２２－１(１２.３mg、１５.７４％収率)；ｔ_Ｒ：８.１８分、分析ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件１；観察質量：７１６.４；¹H NMR (499 MHz, メタノール-d₄) δ 8.55 (d, J=8.82 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86-7.95 (m, 1H), 7.31 (t, J=7.87 Hz, 1H), 6.35-6.39 (m, 2H), 6.11-6.27 (m, 1H), 5.71 (d, J=2.38 Hz, 1H), 5.49-5.62 (m, 1H), 5.41 (dd, J=1.31, 2.74 Hz, 1H), 4.93-4.99 (m, 1H), 4.72-4.79 (m, 1H), 4.42-4.49 (m, 1H), 4.31-4.40 (m, 2H), 4.13-4.20 (m, 1H), 3.96-4.03 (m, 1H), 3.43-3.50 (m, 0.5H), 3.16-3.23 (m, 0.5H)

実施例２２－２((１１mg、１４.０８％収率))；ｔ_Ｒ：７.８３分、分析ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件１；観察質量：７１６.４；¹H NMR (499 MHz, メタノール-d₄) δ 8.77 (br d, J=8.23 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81 (br d, J=7.03 Hz, 1H), 7.18-7.26 (m, 1H), 6.28-6.34 (m, 2H), 6.08-6.15 (m, 1H), 5.88-6.06 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.39 (d, J=1.43 Hz, 1H), 4.98-5.00 (m, 1H), 4.48-4.58 (m, 1H), 4.23-4.40 (m, 3H), 3.91-4.00 (m, 1H), 3.44-3.49 (m, 0.5H), 3.16-3.21 (m, 0.5H)

分析ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件１：
装置：Agilent 1290；カラム：Xselect CSH C18カラム、３.５μm、２.１×１５０mm；流速：０.３５mL／分；移動相＝Ａ：２０mM ＮＨ_４ＯＡｃ(ｐＨ６.５)；Ｂ＝２０mM ＮＨ_４ＯＡｃのＣＡＮ溶液；勾配１５分間かけて０～５０％Ｂ、１分間かけて５０～１００％Ｂ

生物学的活性の評価
ＳＴＩＮＧＴＨＰ１レポーターアッセイプロトコール
ＴＨＰ１－Ｄｕａｌ^TM細胞は、２つの誘導性レポーター構築物の安定な組込みにより、ヒトＴＨＰ－１単球細胞株から導いた。この目的で、ＴＨＰ１－Ｄｕａｌ^TM細胞は、ＳＥＡＰ活性のモニターによるＮＦ－κＢ経路および分泌型ルシフェラーゼ(Lucia)の活性評価によるＩＲＦ経路の同時試験を可能にする。両レポータータンパク質は、ＳＥＡＰ検出試薬であるQUANTI-Blue^TMおよびルシフェラーゼ検出試薬であるQUANTI-Luc^TMを使用したとき、細胞培養上清で容易に測定可能である。
ＴＨＰ１－Ｄｕａｌ^TM細胞は、ＳＴＩＮＧアゴニストに応答してＮＦ－κＢ活性化を誘導する。それらはまたｃＧＡＭＰなどのＳＴＩＮＧアゴニストでの刺激により、ＩＲＦ経路も誘導する。ここで、ＴＨＰ－１－Ｄｕａｌ細胞を、細胞レベルで機能するＳＴＩＮＧ結合因子の評価のために使用した。

ＤＭＳＯ中の化合物の連続希釈物を、ＥＣＨＯアコースティックディスペンサー(Labcyte、モデル５５０)を使用して低容量３８４ウェルプレートに１００nl／ウェルで加えて、細胞懸濁液中１００μMの最終出発濃度を達成した。ＴＨＰ－１Ｄｕａｌ^TM ＳＴＩＮＧレポーター細胞(Invivogen, Dual cells cat #THPD-nfis)を、ＳＥＡＰアッセイについて低容積３８４ウェル黒色壁透明底組織培養プレート(Corning, cat #3542)およびルシフェラーゼアッセイについて低容積の白一色のプレート(Corning, cat #3826)で、１０％ヒト血漿含有ＲＰＭＩ培地(Gibco, cat #11875)のウェルあたり１０μL中１５,０００細胞で、化合物含有プレートに加えた。プレートの１カラムを、１００％活性化計算のための１００μMのｃＧＡＭＰでの処理のためにおよび１カラムをベースライン活性化のための未処理(ＤＭＳＯのち)のために残した。次いで、プレートを、３７℃インキュベーターで、５％ＣＯ_２で２０時間インキュベートした。
ＳＥＡＰアッセイにおいて、５μlの２×QuantiBlue(Invivogen, cat #Rep-qb2)を、ＴＨＰ１細胞を播種した３８４ウェル黒色プレートに加え、３７℃で２時間インキュベートする。次いで、プレートをEnvision(Perkin Elmer)で６２０nm波長(ＯＤ６２０)で読んだ。ルシフェラーゼアッセイにおいて、５μlのQuantiluc(Invivogen, Rep-qlc2)を、ＴＨＰ１細胞を播種した白色３８４ウェルプレートに加え、発光プロトコール(ＲＬＵ)を使用してEnvision(Perkin Elmer)で５分間読む。両細胞株について、１００％活性化を１００μM ｃＧＡＭＰ(Invivogen, cat #TLRL-NACGA23-5)で刺激したＴＨＰ－１ＤｕａｌＳＴＩＮＧ細胞の値(ＲＬＵ)により決定した。

ＳＴＩＮＧＨＴＲＦ結合アッセイ
ＳＴＩＮＧＷＴおよびＳＴＩＮＧＡＱへの試験品の結合の評価のために時間分解ＦＲＥＴベースの競合結合アッセイを使用した。２０nM濃度のＨｉｓタグ付ＳＴＩＮＧ細胞質ドメイン(ＷＴまたはＡＱ)を、１時間、０.００５％Ｔｗｅｅｎ－２０および０.１％ＢＳＡ含有ＰＢＳで、２００nM(ＳＴＩＮＧＷＴ)または４０nM(ＳＴＩＮＧＡＱ)濃度で２.５nM Ｔｂ標識抗Ｈｉｓ抗体、試験化合物およびフルオレセイン標識ｃＧＡＭＰアナログプローブ(BioLog cat. no. C195)とインキュベートした。Ｔｂ標識抗Ｈｉｓ抗体とフルオレセイン標識プローブの間のＦＲＥＴを定量するために、EnVisionマイクロプレートリーダーを使用して、４９５nmおよび５２０nmでの蛍光を測定した。背景を、ＳＴＩＮＧタンパク質非存在下に得たシグナルとして定義し、背景減算ＦＲＥＴ比を、試験化合物非存在下に得た最高シグナルに対して正規化した。これらの値をパーセント阻害に変換した。パーセント阻害を、１１濃度の試験化合物で決定した。プローブの特異的結合を５０％減少させるのに必要な競合試験化合物の濃度として定義されるＩＣ_５０を、データを適合させるための４パラメータロジスティック方程式を使用して、計算した。

STING WT: His-TVMV-S-hSTING(155-341)-H232R
MGSSHHHHHHSSGETVRFQGHMSVAHGLAWSYYIGYLRLILPELQARIRTYNQHYNNLLRGAVSQRLYILLPLDCGVPDNLSMADPNIRFLDKLPQQTGDRAGIKDRVYSNSIYELLENGQRAGTCVLEYATPLQTLFAMSQYSQAGFSREDRLEQAKLFCRTLEDILADAPESQNNCRLIAYQEPADDSSFSLSQEVLRHLRQEEKEEV(配列番号１)
STING AQ: His-TVMV-S-hSTING(155-341)-G230A-R293Q
MGSSHHHHHHSSGETVRFQGHMSVAHGLAWSYYIGYLRLILPELQARIRTYNQHYNNLLRGAVSQRLYILLPLDCGVPDNLSMADPNIRFLDKLPQQTADRAGIKDRVYSNSIYELLENGQRAGTCVLEYATPLQTLFAMSQYSQAGFSREDRLEQAKLFCQTLEDILADAPESQNNCRLIAYQEPADDSSFSLSQEVLRHLRQEEKEEV(配列番号２)

Claims

次のもの、

から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
１－[(１Ｒ,３Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１２Ｓ,１５Ｓ,１７Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９－フルオロ－１８－メチリデン－３,１２－ジオキソ－３,１２－ジスルファニル－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－１７－イル]－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド

１－[(１Ｒ,３Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１２Ｓ,１５Ｓ,１７Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９－フルオロ－１８－メチリデン－３,１２－ジオキソ－３,１２－ジスルファニル－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－１７－イル]－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド

１－[(１Ｒ,３Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１２Ｒ,１５Ｓ,１７Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９－フルオロ－１８－メチリデン－３,１２－ジオキソ－３,１２－ジスルファニル－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－１７－イル]－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミドまたは

１－[(１Ｒ,３Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１２Ｒ,１５Ｓ,１７Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９－フルオロ－１８－メチリデン－３,１２－ジオキソ－３,１２－ジスルファニル－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－１７－イル]－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
１－[(１Ｓ,３Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１２Ｓ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９,１８－ジフルオロ－３,１２－ジオキソ－３,１２－ジスルファニル－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－１７－イル]－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド

１－[(１Ｓ,３Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１２Ｓ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９,１８－ジフルオロ－３,１２－ジオキソ－３,１２－ジスルファニル－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－１７－イル]－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド、

１－[(１Ｓ,３Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１２Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９,１８－ジフルオロ－３,１２－ジオキソ－３,１２－ジスルファニル－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－１７－イル]－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド、または

１－[(１Ｓ,３Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１２Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９,１８－ジフルオロ－３,１２－ジオキソ－３,１２－ジスルファニル－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－１７－イル]－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
(１Ｒ,３Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１２Ｓ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９－フルオロ－１８－ヒドロキシ－３,１２－ジスルファニル－１７－[４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－１－イル]－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２ｌλ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－３,１２－ジオン

(１Ｒ,３Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１２Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９－フルオロ－１８－ヒドロキシ－３,１２－ジスルファニル－１７－[４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－１－イル]－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－３,１２－ジオン、

(１Ｒ,３Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１２Ｓ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９－フルオロ－１８－ヒドロキシ－３,１２－ジスルファニル－１７－[４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－１－イル]－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－３,１２－ジオン、または

(１Ｒ,３Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１２Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９－フルオロ－１８－ヒドロキシ－３,１２－ジスルファニル－１７－[４－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－１－イル]－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２ｌλ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－３,１２－ジオン
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
請求項１～４いずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および１以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物を含む、医薬組成物。
ＳＴＩＮＧの調節が適応とされる疾患および状態を治療するための、請求項１～４いずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
癌を治療するための、１以上の請求項１～４いずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
癌が小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、黒色腫、腎細胞癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、膀胱癌、食道癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、泌尿器癌、神経膠芽腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、肝細胞癌、多発性骨髄腫、消化器間質腫瘍、中皮腫および他の固形腫瘍または他の血液癌である、請求項７に記載の医薬組成物。
癌が小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、黒色腫、腎細胞癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫または膀胱癌である、請求項８に記載の医薬組成物。
１以上の腫瘍免疫療法剤と組み合わせて投与する、癌を治療するための、請求項１～４いずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
プログラム細胞死－１(ＰＤ－１)受容体に特異的に結合し、ＰＤ－１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分である抗癌剤と組み合わせて投与する、癌を治療するための、請求項１～４いずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
抗ＰＤ－１抗体がニボルマブまたはペンブロリズマブである、請求項１１に記載の医薬組成物。
抗ＰＤ－１抗体がニボルマブである、請求項１２に記載の医薬組成物。