JP7254821B2 - 抗がん剤としての環状ジヌクレオチド - Google Patents
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Description
本出願は、2017年10月16日に出願された米国仮特許出願第62/572884号に対する優先権を主張し、その内容は全て参照により本明細書に援用される。
本発明は、新規化合物、新規化合物を含んだ医薬組成物、およびそれらを使用する方法、例えば特定のがんの治療または予防、および治療における使用を提供する。
[式中、
Xは、それぞれ独立して、OまたはSであり;
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
Z1は、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R3aおよびR4aは、独立して、H、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであるか;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になって3~4員の炭素環を形成してもよく;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になってC=CH2置換基を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリルまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R9は、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のR5で置換されたアリルまたは0~6個のR5で置換されたヘテロアリルであり;
Yは、CR5またはNであり;
mは、0、1、2または3である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
第1態様において、本発明は、式(I):
(I)
[式中、
Xは、それぞれ独立して、OまたはSであり;
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
Z1は、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R3aおよびR4aは、独立して、H、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであるか;
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になって3~4員の炭素環を形成してもよく;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になってC=CH2置換基を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリルまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R9は、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のR5で置換されたアリルまたは0~6個のR5で置換されたヘテロアリルであり;
Yは、CR5またはNであり;
mは、0、1、2または3である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
[式中、
Xは、それぞれ独立して、OまたはSであり;
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
Z1は、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R3aおよびR4aは、独立して、H、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであるか;
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になって3~4員の炭素環を形成してもよく;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になってC=CH2置換基を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリルまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R9は、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のR5で置換されたアリルまたは0~6個のR5で置換されたヘテロアリルであり;
Yは、CR5またはNである]
化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
(I)
[式中、
XはSであり;
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
Z1は、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R3aおよびR4aは、独立して、H、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであるか;
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になって3~4員の炭素環を形成してもよく;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になってC=CH2置換基を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリルまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R9は、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のR5で置換されたアリルまたは0~6個のR5で置換されたヘテロアリルであり;
Yは、CR5またはNである]
化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
(I)
[式中、
XはOであり;
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
Z1は、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R3aおよびR4aは、独立して、H、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであるか;
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になって3~4員の炭素環を形成してもよく;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になってC=CH2置換基を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリルまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R9は、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のR5で置換されたアリルまたは0~6個のR5で置換されたヘテロアリルであり;
Yは、CR5またはNである]
化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
でなければならず;
Z1は、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R3aおよびR4aは、独立して、H、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであるか;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になって3~4員の炭素環を形成してもよく;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になってC=CH2置換基を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリルまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R9は、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のR5で置換されたアリルまたは0~6個のR5で置換されたヘテロアリルであり;
Yは、CR5またはNである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
[式中、
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
Z1は、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R3aおよびR4aは、独立して、H、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであるか;
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になって3~4員の炭素環を形成し得るかであり;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になってC=CH2置換基を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリルまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R9は、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のR5で置換されたアリルまたは0~6個のR5で置換されたヘテロアリルであり;
Yは、CR5またはNである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
Xは、それぞれ独立して、OまたはSであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
Z1は、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R3aおよびR4aは、独立して、H、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであるか;
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になって3~4員の炭素環を形成し得るかまたは
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になってC=CH2置換基を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリルまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R9は、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のR5で置換されたアリルまたは0~6個のR5で置換されたヘテロアリルであり;
Yは、CR5またはNである]
化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
XはSであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
Z1は、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R3aおよびR4aは、独立して、H、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであるか;
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になって3~4員の炭素環を形成してもよく;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になってC=CH2置換基を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリルまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R9は、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のR5で置換されたアリルまたは0~6個のR5で置換されたヘテロアリルであり;
Yは、CR5またはNである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
[式中、
XはOであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
Z1は、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R3aおよびR4aは、独立して、H、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであるか;
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になって3~4員の炭素環を形成してもよく;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になってC=CH2置換基を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリルまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R9は、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のR5で置換されたアリルまたは0~6個のR5で置換されたヘテロアリルであり;
Yは、CR5またはNである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
[式中、
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
でなければならず;
Z1は、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R3aおよびR4aは、独立して、H、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであるか;
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になって3~4員の炭素環を形成してもよく;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になってC=CH2置換基を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリルまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R9は、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のR5で置換されたアリルまたは0~6個のR5で置換されたヘテロアリルであり;
Yは、CR5またはNである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
[式中、
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
でなければならず;
Z1は、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R3aおよびR4aは、独立して、H、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであるか;
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になって3~4員の炭素環を形成してもよく;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になってC=CH2置換基を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリルまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R9は、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のR5で置換されたアリルまたは0~6個のR5で置換されたヘテロアリルであり;
Yは、CR5またはNである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
Xは、それぞれ独立して、OまたはSであり;
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
Z1は、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリルまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R9は、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のR5で置換されたアリルまたは0~6個のR5で置換されたヘテロアリルであり;
Yは、CR5またはNである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
(I)
[式中、
XはSであり;
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
Z1は、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリルまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R9は、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のR5で置換されたアリルまたは0~6個のR5で置換されたヘテロアリルであり;
Yは、CR5またはNである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
(I)
[式中、
XはOであり;
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
Z1は、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリルまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R9は、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のR5で置換されたアリルまたは0~6個のR5で置換されたヘテロアリルであり;
Yは、CR5またはNである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
(I)
[式中、
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
Z1は、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリルまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R9は、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のR5で置換されたアリルまたは0~6個のR5で置換されたヘテロアリルであり;
Yは、CR5またはNである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
[式中、
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
Z1は、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリルまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R9は、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のR5で置換されたアリルまたは0~6個のR5で置換されたヘテロアリルであり;
Yは、CR5またはNである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
[式中、
XはSであり;
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
Z1は、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリルまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R9は、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のR5で置換されたアリルまたは0~6個のR5で置換されたヘテロアリルであり;
Yは、CR5またはNである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
XはOであり;
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
Z1は、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリルまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R9は、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のR5で置換されたアリルまたは0~6個のR5で置換されたヘテロアリルであり;
Yは、CR5またはNである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
[式中、
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
Z1は、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリルまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R9は、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のR5で置換されたアリルまたは0~6個のR5で置換されたヘテロアリルであり;
Yは、CR5またはNである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
(I)
[式中、
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
Z1は、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリルまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R9は、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のR5で置換されたアリルまたは0~6個のR5で置換されたヘテロアリルであり;
Yは、CR5またはNである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
[式中、
Xは、それぞれ独立して、OまたはSであり;
Z1は、NまたはCRaであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリルまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R9は、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のR5で置換されたアリルまたは0~6個のR5で置換されたヘテロアリルであり;
Yは、CR5またはNである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
Z1は、NまたはCRaであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリルまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R9は、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のR5で置換されたアリルまたは0~6個のR5で置換されたヘテロアリルであり;
Yは、CR5またはNである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
Z1は、NまたはCRaであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリルまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R9は、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のR5で置換されたアリルまたは0~6個のR5で置換されたヘテロアリルであり;
Yは、CR5またはNである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
Xは、それぞれ独立して、OまたはSであり;
Z1は、NまたはCRaであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリルまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R9は、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のR5で置換されたアリルまたは0~6個のR5で置換されたヘテロアリルであり;
Yは、CR5またはNである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
Xは、それぞれ独立して、OまたはSであり;
Ra1は、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリルまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R9は、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のR5で置換されたアリルまたは0~6個のR5で置換されたヘテロアリルであり;
Yは、CR5またはNである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
Ra1は、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリルまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R9は、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のR5で置換されたアリルまたは0~6個のR5で置換されたヘテロアリルであり;
Yは、CR5またはNである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
Ra1は、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリルまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R9は、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のR5で置換されたアリルまたは0~6個のR5で置換されたヘテロアリルであり;
Yは、CR5またはNである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
Xは、それぞれ独立して、OまたはSであり;
Ra1は、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリルまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R9は、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のR5で置換されたアリルまたは0~6個のR5で置換されたヘテロアリルであり;
Yは、CR5またはNである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
[式中、
Xは、それぞれ独立して、OまたはSであり;
R1およびR2は、独立して、
Z1は、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R3はH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R3aはH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであるか;
R3およびR3aは、一体になって3~4員の炭素環を形成してもよく;または
R3およびR3aは、一体になってC=CH2置換基を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリルまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R9は、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のR5で置換されたアリルまたは0~6個のR5で置換されたヘテロアリルであり;
Yは、CR5またはNである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
Xは、それぞれ独立して、OまたはSであり;
R1およびR2は、独立して、
但し、R1およびR2の一方は
Z1は、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R4はH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R4aはH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであるか;
R4およびR4aは、一体になって3~4員の炭素環を形成してもよく;または
R4およびR4aは、一体になってC=CH2置換基を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリルまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R9は、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のR5で置換されたアリルまたは0~6個のR5で置換されたヘテロアリルであり;
Yは、CR5またはNである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17S,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-17-エチニル-9-フルオロ-18-ヒドロキシ-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン;
(1S,6R,8R,9R,10R,15R,17S,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-17-エチニル-9,18-ジフルオロ-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン;
(1S,6R,8R,9R,10R,15R,17S,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-17-エチニル-9,18-ジフルオロ-3,12-ジヒドロキシ-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン;
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17S,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-18-ヒドロキシ-17-[2-(1H-イミダゾル-2-イル)エチニル]-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン;
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17S,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-3,12,18-トリヒドロキシ-17-[2-(1H-イミダゾル-2-イル)エチニル]-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン;
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17S,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-18-ヒドロキシ-17-[2-(4-フェニル-1H-イミダゾル-5-イル)エチニル]-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン;
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17S,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-3,12,18-トリヒドロキシ-17-[2-(4-フェニル-1H-イミダゾル-5-イル)エチニル]-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン;
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17S,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-18-ヒドロキシ-17-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン;
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17S,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-18-ヒドロキシ-17-[2-(1H-pyrazol-4-イル)エチニル]-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン;
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17S,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-18-ヒドロキシ-17-(2-フェニルエチニル)-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン;
(1S,6R,8R,9R,10R,15R,17S,18R)-17-エチニル-9,18-ジフルオロ-3,12-ジヒドロキシ-8-{3H-イミダゾ[2,1-f]プリン-3-イル}-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン;
(1S,6R,8R,9R,10R,15R,17S,18R)-17-エチニル-9,18-ジフルオロ-8-{3H-イミダゾ[2,1-f]プリン-3-イル}-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン;
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17S,18R)-17-エチニル-9-フルオロ-3,12,18-トリヒドロキシ-8-{3H-イミダゾ[2,1-f]プリン-3-イル}-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン;
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17S,18R)-17-エチニル-9-フルオロ-18-ヒドロキシ-8-{3H-イミダゾ[2,1-f]プリン-3-イル}-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン;
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17S,18R)-17-[2-(4-アミノ-2-ヒドロキシピリミジン-5-イル)エチニル]-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-18-ヒドロキシ-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン、
である化合物、またはその医薬的に許容される塩または立体異性体を提供する。
その他の実施態様において、本発明は医薬的に許容される担体および本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物のうち少なくとも1つの治療上有効な量を含む医薬組成物を提供する。
本発明の環状ジヌクレオチドは、ヒト細胞、動物細胞およびヒト血液において、インビトロでI型インターフェロンおよび/または炎症性サイトカインを誘発する。これらのCDNのサイトカイン誘導活性には、ヒト細胞または動物細胞におけるインビトロ実験で確認されているように、STINGの存在が必要である。
(i)T細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト(例えば免疫チェックポイント阻害剤):例えばCTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、Galectin-9、CEACAM-1、BTLA、CD69、Galectin-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1、およびTIM-4
(ii)T細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト:例えばB7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3およびCD28H。
本発明は、治療上有効な量の1つ以上の式Iの化合物を含み、1つ以上の医薬的に許容される担体(添加剤)および/または希釈剤、および所望により上記の1つ以上の別の治療薬と共に製剤される医薬的に許容される組成物も提供する。以下の詳細に記載されるように、本発明の医薬組成物は特に次に示す投与に適応したものを含む、固体状または液体状の形態の投与用に製剤化されてもよい。
(1)経口投与、例えば、ドレンチ薬(水溶液、非水溶液、または懸濁液)、錠剤(例えば口腔投与、舌下投与および体内吸収をターゲットとした錠剤)、ボーラス、粉末剤、顆粒剤、舌に投与するペースト
(2)非経口投与、例えば、無菌溶液または懸濁液、または徐放性製剤として、例えば、皮下注射、筋肉内注射、腫瘍内注射、静脈注射または硬膜外注射
(3)局所投与、例えば、肌または腫瘍に投与するクリーム、軟膏、または徐放性パッチまたはスプレー。
本明細書において特に断りが無い限り、単数形で表される参照は複数も含む。例えば、「a」および「an」は「1」、または「1以上」のどちらを参照してもよい。
(1)アシル型として、例えばホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびp-トルエンスルホニル
(2)芳香族カルバミン酸塩型として、例えばベンジルオキシカルボニル(Cbz)および置換ベンジルオキシカルボニル、1-(p-ビフェニル)-1-メチルエトキシカルボニル、および9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)
(3)脂肪族カルバミン酸塩型として、例えばtert-ブチルオキシカルボニル(Boc)、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニル
(4)環状アルキルカルバミン酸塩型として、例えばシクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニル
(5)アルキル型として、例えばトリフェニルメチルおよびベンジル
(6)トリアルキルシランとして、例えばトリメチルシラン
(7)チオール含有型として、例えばフェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイル
(8)アルキル型として、例えばトリフェニルメチル、メチル、およびベンジル;および置換アルキル型として、例えば2,2,2-トリクロロエチル、2-フェニルエチル、およびt-ブチル;およびトリアルキルシラン型として、例えばトリメチルシラン。
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本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に公知の、多くの方法によって製造することができる。本発明の化合物は下記に記載の方法を、有機合成化学の技術において公知の合成方法を共に用いて、または該当業者に評価されているそれらの類似合成方法を用いて合成出来る。好ましい方法としてはこれらに限定されないが、下記に記載の方法が挙げられる。ここで引用する全ての参照はその参照内容により援用される。
I-1
(2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-2-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル 2-シアノエチルジイソプロピルホスホロアミダイト(Sigma-Aldrich,2g,2.3mmol)/ACN(5mL)溶液を水(0.05mL,2.7mmol)で処理した後、ピリジントリフルオロ酢酸(0.53g,2.7mmol)で処理した。得られた無色の溶液を10分間撹拌した。それを次いで減圧濃縮し、薄いピンクの発泡体を得た。得られた固体をMeCN(5mL)に溶解し、乾固するまで濃縮した。得られた原料を再びMeCN(5mL)に溶解した。DBU(2.75mL,18.3mmol)/ACN(6mL)およびニトロメタン(1mL,18.3mmol)溶液を調製した。このDBU溶液にACN溶液を上から一度に加え、混合溶液を20分間撹拌した。反応液をKH2PO4水溶液(15重量%)(25mL)及び2-MeTHF(20mL)に注ぎ、撹拌した。2-MeTHF(20mL)により水層を抽出し、有機層を合わせてKH2PO4(15重量%)(2x20mL)を用いて洗浄後、食塩水(20mL)で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧濃縮した。得られたゲルを2-MeTHF(計30~40mL/g,8~10mLずつチャージ)で共沸蒸留により乾燥した。得られた粗生成物をDCM(20mL)に溶解した。メタノール(1mL)を加え、さらにジクロロ酢酸(0.8mL,10.8mmol)を加え、3時間撹拌した。この混合物にピリジン(2mL,27mmol)を加え、続いて混合物がゲル様の残渣になるまで減圧濃縮した。ジメトキシエタン(10mL)を加え、白色固体を沈殿させた。固体を濾過により回収し、DME(2.5mL/g)に再懸濁し、スパチュラを用いてろ紙上で慎重に撹拌した。得られた固体を再び濾過し、この過程をさらに2回繰り返して中間体I-1を白色粉末として得た(1g,72%)。
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17S,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-17-エチニル-9-フルオロ-18-ヒドロキシ-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン
ジアステレオマー2 (1-2)
エチニルトリメチルシラン(5.84g,59.5mmol)/トルエン(50mL)溶液に0℃でnBuLi(1.6M,31.0mL,49.6mmol)/ヘキサン溶液を加え、次いで0℃で30分間撹拌し、この混合物に25%ジエチルアルミニウムクロライド(26.9mL,49.6mmol)/トルエン溶液を加え、反応混合物をさらに30分間撹拌した。次いで(2S,3R,4R,5R)-2-アセトキシ-5-((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジベンゾエート(10g,19.82mmol)/DCM(25mL)溶液を滴下して加えた。得られた混合液を0℃で1時間撹拌し、次いでゆっくりと室温に加温した。4時間撹拌後、反応液をEtOAcに希釈し、0℃に冷却し、慎重に1NのHCl(60mL)でクエンチした。反応混合物をEtOAcで抽出し、抽出物を合わせて飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、油状物になるまで濃縮した。得られた油状物をTHF(100mL)に溶解し、0℃に冷却し、1.0MのTBAF(19.72mL,19.72mmol)/THF溶液をゆっくりと加えた。反応液を30分間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液を加えた。混合液をEtOAcで抽出し、該有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し(220g ISCO column;溶離溶媒:EtOAc/ヘキサン=0-15%で25分間、次いで15-40%で10分間)、中間体1Aを得た(4.13g,収率:44.5%)。HPLC分析条件(保持時間=1.14分;H2O/ACN(0.05%TFA含有);Waters Acquity HPLC BEH C18;2.1x50mm;粒子径:1.7μm;グラジエント=2分;波長=220nm) MS (ES): m/z = 471 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 8.12 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 2H), 8.04 - 8.00 (m, 2H), 7.93 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 2H), 7.62 - 7.53 (m, 3H), 7.46 - 7.41 (m, 4H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 5.89 (dd, J=6.3, 5.2 Hz, 1H), 5.86 - 5.81 (m, 1H), 4.97 (dd, J=3.9, 2.2 Hz, 1H), 4.77 (dd, J=11.8, 3.6 Hz, 1H), 4.66 (dt, J=6.3, 4.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 2.64 (d, J=2.2 Hz, 1H)
1B
中間体1A(3.8g,8.08mmol)/MeOH(50mL)溶液にナトリウムメトキシド(0.218g,4.04mmol)を加え、得られた混合液を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣をCH3CNで2回共沸し、次いでピリジン(40mL)に溶解した後、最終的に約30mLまで濃縮した。この溶液に4,4’-(クロロ(フェニル)メチレン)ビス(メトキシベンゼン)(4.10g,12.11mmol)を加え、混合液を室温で終夜撹拌した。反応液を次いでEtOH(5mL)でクエンチし、30分間撹拌した。混合液を次いで濃縮し、得られた残渣をDCMに溶解し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。該有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し(80g ISCO column;溶離溶媒:EtOAc/ヘキサン=0-100%)、中間体1Bを得た(0.99g,収率:27%)。HPLC分析条件(保持時間=1.03分;溶離溶媒:H2O/ACN(0.05%TFA含有);Waters Acquity HPLC BEH C18;2.1x50mm;粒子径:1.7μm;グラジエント=2分;波長=220nm) MS (ES): m/z = 483 [M+Na]+. 1H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 7.48 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 4H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.24 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=8.9, 0.7 Hz, 4H), 4.59 - 4.47 (m, 1H), 4.36 (br s, 1H), 4.25 (t, J=4.7 Hz, 1H), 4.02 (q, J=4.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 2.73 (br s, 1H), 2.57 (d, J=2.1 Hz, 1H), 2.50 (br s, 1H)
1C
中間体1B(0.99g,2.15mmol)/DMF(4mL)溶液にイミダゾール(0.439g,6.45mmol)およびTBSCl(0.340g,2.257mmol)を加えた。混合液を室温で終夜撹拌した。次いでTBSCl(120mg)を追加し、40分間撹拌した。混合液を次いでエーテルに希釈し、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した後、濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し(80g GOLD ISCO column;溶出条件:0-10%のEtOAc/ヘキサンを20分間溶出後、次いで10%で30分間溶出)、中間体1Cを得た(373mg,30%)。HPLC分析条件(保持時間=1.36分;溶離溶媒:H2O/ACN(NH4OAc含有);Waters Acquity HPLC BEH C18;2.1x50mm;粒子径:1.7μm;グラジエント=2分;波長=220nm);MS (ES): m/z = 573 [M-H]-. 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 6H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.86 (d, J =8.7 Hz, 4H), 5.19 (s, 1H), 4.35 (dd, J = 4.7, 2.2 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.81 (q, J = 5.0, 4.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 6H), 3.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 10.4, 4.4 Hz, 1H), 0.74 (s, 9H), -0.03 (s, 3H), -0.10 (s, 3H)
1D
中間体1C(373mg,0.649mmol)/DCM(4mL)溶液に1.0Mの1H-イミダゾール-4,5-ジカルボニトリル(0.454mL,0.454mmol)/アセトニトリル溶液、続いて3-((ビス(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパンニトリル(313mg,1.038mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をMeOH(0.1mL)でクエンチし、3分間撹拌した。混合液を次いでDCMに希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し(12g ISCO column;溶離溶媒:1%TEA/ヘキサンで予め処理後、EtOAc/ヘキサン=0-40%で溶出)、2つのジアステレオマーの混合物として中間体1Dを得た(398mg,収率:79%)。HPLC分析条件(保持時間=1.49分および1.60分;溶離溶媒:H2O/ACN(NH4OAc含有);Waters Acquity HPLC BEH C18;2.1x50mm;粒子径:1.7μm;グラジエント=2分;波長=220nm);MS (ES): m/z = 775 [M+H]+
中間体1D(398mg,0.514mmol)を無水ACN(8mL)に溶解し、濃縮(3x8mL)により乾燥し、最終的にACNを~4mLに濃縮した。モレキュラーシーブ(4Å)を加え、混合液を窒素雰囲気下で静置した。中間体I-1(225mg,0.514mmol)にピリジン(10mL)を加え、混合液を乾固するまで濃縮した。ピリジントリフルオロ酢酸(109mg,0.565mmol)および撹拌子を加え、混合液を乾固するまで濃縮した。この工程をさらに2回繰り返した。次いでACN(8mL)を加え、混合液を3回濃縮した。最後の濃縮では、混合液を~2mLに濃縮した。この中間体I-1溶液に上記の中間体1D(398mg,0.514mmol)溶液をカニューレで加えた。混合液を5分間撹拌し、次いで((ジメチルアミノ-メチリデン)アミノ)-3H-1,2,4-ジチアゾリン-3-チオン(116mg,0.565mmol)を加え、30分間室温で撹拌した。反応混合物を次いで濾過し、得られた固体をACNで洗浄し、濾液を濃縮した。得られた残渣をDCM(6mL)に溶解し、次いで水(93μL,5.14mmol)および6%(v/v)Cl2CHCO2H(6mL)を加え、反応液を10分間室温で撹拌した。ピリジン(1mL)を加え、得られた混合液を乾固するまで濃縮した。得られた残渣をピリジン(10mL)に溶解し、次いで約6mLに濃縮した。2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスホリナン2-オキシド(DMOCP)(349mg,1.890mmol)を加え、反応液を室温で5分間撹拌し、水(324μL,17.97mmol)を加え、続いて即座に((ジメチルアミノ-メチリデン)アミノ)-3H-1,2,4-ジチアゾリン-3-チオン(116mg,0.565mmol)を加え、反応液を室温で5分間撹拌した。反応混合物を次いでNaHCO3水溶液[(1.6g)/水(50mL)]に注ぎ、10分間撹拌した。混合液を(EtOAc/Et2O=1/1)(3x40mL)で抽出した。抽出物を合わせて濃縮し、トルエンで2回共沸した。得られた残渣を次いで少量のDCMに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した(12g column;溶離溶媒:EtOAc/ヘキサン=0-100%で溶出後、次いでMeOH=0-20%)。所望のフラクションを合わせて濃縮し、2つの主成ジアステレオマーの混合物として中間体1Eを得た(90mg)。HPLC分析条件(RT=0.99分および1.05分;溶離溶媒:H2O/ACN(0.05%TFA含有);Waters Acquity HPLC BEH C18;2.1x50mm;粒子径:1.7μm;グラジエント=2分;波長=220nm);MS (ES): m/z = 855 [M+H]+
ジアステレオマー1 (1-1)
ジアステレオマー2 (1-2)
中間体1E(80mg,0.094mmol)を7NのNH3/MeOH(5mL)溶液で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を逆相ISCOクロマトグラフィーで精製した(50g C18 column;0-50%のACN/H2O、NH4OAc)。所望のフラクションを合わせて濃縮した。得られた残渣を次いで3HF・TEA(0.2mL)で処理し、55℃で2時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合液を次いで1Mトリエチル酢酸アンモニウムに希釈し、粗製物質を分取LC/MSで精製し(カラム:Agilent Bonus RP;21.2x100mm;粒子径:5μm;移動相A:水(20mM酢酸アンモニウム含有);移動相B:アセトニトリル;溶出条件:0%Bで0-6分溶出後、0%-40%Bに20分かけてグラジエントをかけ、次いで4分100%Bで溶出;流速:20mL/分)、実施例1-1および1-2を得た。
実施例1-1:HPLC:保持時間=1.99分(Agilent Bonus RP;2.1mmx50mm;粒子径:1.8μm;移動相A:水(20mM酢酸アンモニウム含有);移動相B:アセトニトリル;温度:50℃;溶出条件:0%Bで1分間溶出後、0%Bから100%Bに4分かけてグラジエントをかけ、100%Bで0.75分溶出;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm);MS (ES): m/z = 584 [M+H]+
実施例1-2:HPLC:保持時間=2.06分(Agilent Bonus RP;2.1mmx50mm;粒子径:1.8μm;移動相A:水(20mM酢酸アンモニウム含有);移動相B:アセトニトリル;温度:50℃;溶出条件:0%Bで1分間溶出後、0%Bから100%Bに4分かけてグラジエントをかけ、100%Bで0.75分溶出;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm); MS (ES): m/z = 584 [M+H]+
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17S,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-17-エチニル-9-フルオロ-3,12,18-トリヒドロキシ-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジチオン
ジアステレオマー1 (1-1)
ジアステレオマー2 (1-2)
ジアステレオマー3 (1-3)
1F
D-リボース(20.0g,133mmol)/アセトン(250mL)懸濁液に濃硫酸(0.60mL,11.3mmol)をシリンジで滴下して加えた。得られた懸濁液を激しく室温で1時間撹拌した。その間に全ての固形物が次第に溶液に溶解した。反応液に次いで固体の炭酸水素ナトリウム(過剰量)を加えて中和し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、中間体1Fを透明淡黄色の油状物として得た(26.7g)。該粗生成物を精製せずに次のステップにおいて使用した。1H NMR (500 MHz、クロロホルム-d、主成アノマー) δ 5.42 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.85 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.42 (t, J=2.4 Hz, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)
1G
粗製中間体1F(25.3g,~133mmol)/ピリジン(80mL)溶液に無水酢酸(37.7mL,400mmol)を加えた。得られた混合液を窒素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。反応液を次いで慎重にMeOH(20mL)でクエンチし、減圧濃縮した。該粗生成物を少量のDCMに溶解し、SiO2のプラグに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(SiO2;0~50%のEtOAc/ヘキサン)、無色透明の油状物として中間体1Gを得た(33g,120mmol,収率:90%)。1H NMR (500 MHz、クロロホルム-d) δ 6.23 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.47 (t, J=6.7 Hz, 1H), 4.19 - 4.07 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.34 (s, 3H) LCMS分析条件(RT=0.75分;[M+Na]+=297;カラム:Waters BEH C18;2.1x50mm;粒子径:1.7μm;移動相A:水(0.05%トリフルオロ酢酸含有);移動相B:アセトニトリル(0.05%トリフルオロ酢酸含有);温度:50℃;溶出条件:2%B~98%Bに1分かけてグラジエントをかけて、次いで0.5分98%Bで溶出;流速:0.8mL/分;検出:UV=220nm)
インジウム粉末(10.0g,88mmol)/DCE(50mL)の懸濁液を窒素雰囲気下、室温で20分間撹拌した。反応フラスコに、中間体1G(10.0g,36.5mmol)および(ヨードエチニル)トリメチルシラン(11mL,72.9mmol)/DCE(10mL)溶液をシリンジで加え、続いてDCE(2x5mL,10mL)で濯いだ。反応フラスコに還流冷却器を取り付た後、装置全体を真空にして窒素置換する工程を3回行った。反応液を次いで窒素雰囲気下で4時間還流撹拌した。粗製反応物をセライト濾過し、大量のアセトンで濯ぎ、濾液を減圧濃縮し、タール状の暗色油状物を得た。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(SiO2;750g column;0%~30%のEtOAc/ヘキサン;グラジエント:44分;300mL/分)、中間体1Hを得た(4.56g,14.6mmol,収率:40%)。1H NMR (500 MHz、クロロホルム-d) δ 4.82 (dd, J=6.2, 2.4 Hz, 1H), 4.70 - 4.66 (m, 2H), 4.34 - 4.19 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 0.17 (s, 9H)
1I
中間体1H(2.0g,6.40mmol)/MeOH(20mL)溶液に濃HCl水溶液(3.7mL,44.8mmol)を加えた。得られた懸濁液を60℃で1時間撹拌し、反応液を次いで室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣をピリジンで2回濃縮し、次いで高真空下で乾燥し、粗製トリオールを得た(1.53g)。このトリオールを精製せずに次のステップにおいて使用した。粗製トリオール/ピリジン(33mL)溶液に4,4’-(クロロ(フェニル)メチレン)ビス(メトキシベンゼン)(2.76g,8.14mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応液に次いでMeOH(10mL)を加えてクエンチした。混合液をさらに5分間撹拌し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣を水で処理し、EtOAc(3回)で抽出した。有機層を合わせて乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成物を最小量のDCMに溶解し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(SiO2;80g column[DCM(5%Et3N含有)、100%EtOAcおよび100%ヘキサンで連続洗浄して、前処理済み];溶離溶媒:0%~100%のEtOAc/ヘキサン)、中間体1Iを白色発泡体として得た(3.1g,5.82mmol,2ステップで収率:89%)。1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 4H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.90 - 6.82 (m, 4H), 4.48 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.28 (t, J=5.1 Hz, 1H), 4.13 - 4.10 (m, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.30 (dd, J=10.3, 3.1 Hz, 1H), 3.08 (dd, J=10.2, 4.6 Hz, 1H), 0.12 (s, 9H) LCMS分析条件(RT=1.15分;[M+K]+=571;カラム:Waters BEH C18;2.1x50mm;粒子径:1.7μm;移動相A:5%アセトニトリル/95%水(10mM酢酸アンモニウム含有);移動相B:95%アセトニトリル:5%水(10mM酢酸アンモニウム含有);温度:50℃;溶出条件:1分で5%B~95%Bにグラジエントをかけた後、次いで0.5分95%Bで溶出;流速:0.8mL/分;検出:UV=220nm)
0℃に冷却した中間体1I(1.77g,3.32mmol)/THF(17mL)溶液にTBAF(1M THF溶液)(3.3mL,3.3mmol)を加えた。反応液は即座に暗赤色に変化した。30分後、反応液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(3回)で抽出した。該有機層を合わせて乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮し、茶色の残渣を得た。該粗生成物を少量のDCMに溶解し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(SiO2;120g column;0%~100%のEtOAc/ヘキサン;グラジエント:19分;40mL/分)、ピンクの発泡体として中間体1Bを得た(1.37g,2.97mmol,収率:90%)。LCMS分析条件(RT=0.98分;[M+アセテート]-=519;カラム:Waters BEH C18;2.1x50mm;粒子径:1.7μm;移動相A:5%アセトニトリル/95%水(10mM酢酸アンモニウム含有);移動相B:95%アセトニトリル/5%水(10mM酢酸アンモニウム含有);温度:50℃;溶出条件:5%B~95%Bに1分かけてグラジエントをかけ、次いで0.5分95%Bを溶出;流速:0.8mL/分;検出:UV=220nm)
1J
中間体1D(320mg,0.413mmol)をアセトニトリル(3x10mL)で共沸し、最後の濃縮でアセトニトリルを~5mL残した。モレキュラーシーブ(4Å,150mg)を加え、混合液を窒素雰囲気下静置した。別のフラスコ中、中間体I-1(181mg,0.413mmol)および1H-テトラゾール(87mg,1.24mmol)をアセトニトリル(15mL)で共沸した。撹拌子を加え、次いで混合液をアセトニトリル(2x15mL)で共沸し、最後の濃縮でアセトニトリルを~10mL残した。モレキュラーシーブ(4Å,150mg)を加え、次いで予め調製した中間体1D溶液をシリンジで加えた。反応液をLCMSでモニターした。中間体1Dを消費した時点で、次いで固体の(E)-N,N-ジメチル-N’-(3-チオキソ-3H-1,2,4-ジチアゾル-5-イル)ホルムイミドアミド(DDTT)(85mg,0.413mmol)を加え、10分間撹拌し続けた。得られた黄色溶液を慎重に減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、6%(m/v)炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を次いでNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(SiO2;40g RediSep Rf Gold column[DCM(5%Et3N含有)、100%EtOAcおよび100%ヘキサンで連続洗浄して、前処理済み];0~100%のEtOAc/ヘキサンを溶出後、続いて0~50%のMeOH/DCMで溶出)、中間体1Jを得た(231mg,0.202mmol,収率:49%)。LCMS分析条件(RT=1.14分;[M+Na]+=1143;カラム:Waters BEH C18;2.1x50mm;粒子径:1.7μm;移動相A:水(0.05%トリフルオロ酢酸含有);移動相B:アセトニトリル(0.05%トリフルオロ酢酸含有);温度:50℃;溶出条件:2%B~98%Bに1分かけてグラジエントをかけ、次いで0.5分98%Bで溶出;流速:0.8mL/分;検出:UV=254nm)
1K
中間体1J(81mg,0.096mmol)およびトリエチルシラン(0.277mL,1.73mmol)/DCM(1mL)溶液にジクロロ酢酸(0.048mL,0.577mmol)を滴下して加えた。該溶液は明るいピンク色に変色後、次第に色が消え、約1時間かけて無色になった。反応液をピリジン(2mL)でクエンチし、10分間撹拌し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣をピリジン(2x2mL)で共沸した。該粗生成物を逆相MPLCで精製し(C18 50g RediSep Rf Gold column;0-60% アセトニトリル/水(10mM酢酸アンモニウム含有))、中間体1Kを得た(81mg,0.096mmol,収率:50%)。LCMS分析条件(RT=0.86分および0.87分;[M+Na]+=841;カラム:Waters BEH C18;2.1x50mm;粒子径:1.7μm;移動相A:水(0.05%トリフルオロ酢酸含有);移動相B:アセトニトリル(0.05%トリフルオロ酢酸含有);温度:50℃;溶出条件:2%B~98%Bに1分かけてグラジエントをかけ、次いで0.5分98%Bで溶出;流速:0.8mL/分;検出:UV=254nm)
1L
中間体1K(81mg,0.096mmol;ピリジンで3回共沸済)/ピリジン(2mL)溶液に2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスフィナン2-オキシド(DMOCP)(71.1mg,0.385mmol;ピリジンで1回共沸済)/ピリジン(0.5mL)溶液を加えた。反応液を20分間室温で撹拌し、次いで固体の(E)-N,N-ジメチル-N’-(3-チオキソ-3H-1,2,4-ジチアゾル-5-イル)ホルムイミドアミド(39.6mg,0.193mmol)を加えた。得られた溶液を30分間撹拌し、次いで水(1mL)を加え、10分間撹拌し続けた。反応混合物を次いでNaHCO3水溶液[(1.6g)/水(50mL)]に注ぎ、10分間撹拌した。混合液をEtOAc(3x40mL)で抽出し、有機層を合わせて濃縮し、トルエン2回で濃縮し剰余のピリジンを除去した。該粗生成物を少量のDCMに溶解し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(SiO2;12g RediSep Rf Gold column;0~50%のMeOH/DCM;グラジエント:25分)、4つのジアステレオマーの混合物として中間体1Lを得た(57mg,0.067mmol,収率:69%)。LCMS分析条件(RT=0.96分、1.03分(主成異性体);[M+Na]+=855;カラム:Waters BEH C18;2.1x50mm;粒子径:1.7μm;移動相A:水(0.05%トリフルオロ酢酸含有);移動相B:アセトニトリル(0.05%トリフルオロ酢酸含有);温度:50℃;溶出条件:2%B~98%Bに1分かけてグラジエントをかけ、次いで98%Bで0.5分溶出;流速:0.8mL/分;検出:UV=254nm)
1M
中間体1L(57mg,0.067mmol)/MeOH(1mL)および濃NH4OH(1mL)溶液を密封圧力容器中、50℃で終夜加熱した。反応容器を開封前に氷浴で10分間冷却した。反応混合物を丸底フラスコに移し、乾固するまで濃縮した。該粗生成物中間体1M(50mg)を精製せずに次のステップにおいて使用した。LCMS分析条件(RT=0.72分、0.81分(主成異性体);[M+Na]+=698;カラム:Waters BEH C18;2.1x50mm;粒子径:1.7μm;移動相A:水(0.05%トリフルオロ酢酸含有);移動相B:アセトニトリル(0.05%トリフルオロ酢酸含有);温度:50℃;溶出条件:2%Bから98%Bに1分かけてグラジエントをかけ、次いで98%B0.5分溶出;流速:0.8mL/分;検出:UV=254nm)
ジアステレオマー1 (1-1)
ジアステレオマー2 (1-2)
ジアステレオマー3 (1-3)
粗製中間体1M(50mg,~0.072mmol)をピリジン(0.2mL)およびTEA・3HF(0.8mL)を用いて50℃で5時間処理した。反応混合物を次いで冷却した1Mトリエチル酢酸アンモニウム(10mL)溶液に滴下して加え(注意:ガス発生)、濃縮した。粗製物質を分取LC/MSで精製し(カラム:Agilent Bonus RP;21.2x100mm;粒子径:5μm;移動相A:水(20mM酢酸アンモニウム含有);移動相B:アセトニトリル;溶出条件:0%Bで0-6分溶出後、0%-25%Bに16分かけてグラジエントをかけ、次いで100%Bで4分溶出;流速:20mL/分)、所望の生成物を含んだフラクションを合わせて乾燥し、実施例1-1(3.1mg)、1-2(3.7mg)および1-3(1.1mg)を得た。
実施例1-1:LCMS分析条件(RT=1.74分;[M+H]+=584)
実施例1-2:LCMS分析条件(RT=1.92分;[M-H]-=582)
実施例1-3:LCMS分析条件(RT=2.14分;[M+H]+=584)
カラム:Agilent Bonus RP;2.1mm×50mm;粒子径:1.8μm;移動相A:水(20mM酢酸アンモニウム含有);移動相B:アセトニトリル;温度:50℃;溶出条件:0%Bで1分間溶出後、0%Bから100%Bに4分かけてグラジエントをかけ、100%Bで0.75分溶出;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220および254nm)
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17S,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-3,12,18-トリヒドロキシ-17-(2-フェニルエチニル)-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジチオン
ジアステレオマー1 (2-1)
ジアステレオマー2 (2-2)
ジアステレオマー3 (2-3)
ジアステレオマー4 (2-4)
2A
インジウム粉末(502mg,4.38mmol)/無水DCE(10mL)の懸濁液を撹拌し、室温で20分間窒素バブリングした。中間体1B(2.00g,7.29mmol)および(ヨードエチニル)ベンゼン(3.33g,14.6mmol)(Meng, L.G., et al. Synth. Commun. 2008, 38, 225に記載の方法で製造)/DCE(10mL)溶液を窒素バブリングし、次いでインジウム懸濁液を含む容器に移した。得られた混合物を数分間窒素バブリングし、次いで蓋で密封し、密封したチューブを6時間90℃で撹拌した。混合液を次いで室温に冷却し、セライト濾過し、DCM(50mL)で洗浄した。この濾液に10%NaHCO3(20mL)を加え、DCM(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせて乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(SiO2,80g column,0%~50%のEtOAc/ヘキサン)、中間体2Aを得た(1.08g,3.40mmol,収率:47%)。LCMS分析条件(RT=0.99分;[M+H]+=317;カラム:Waters BEH C18;2.1x50mm;粒子径:1.7μm;移動相A:水(0.05%トリフルオロ酢酸含有);移動相B:アセトニトリル(0.05%トリフルオロ酢酸含有);温度:50℃;溶出条件:2%B~98%Bで1分かけてグラジエントをかけ、次いで0.5分98%Bで溶出;流速:0.8mL/分;検出:UV=220nm)
2B
中間体2A(1.00g,3.16mmol)/MeOH(10mL)溶液に濃HCl水溶液(1.8mL,22.1mmol)を加えた。得られた懸濁液を60℃で1時間撹拌した。反応液を次いで室温に冷却し、減圧濃縮した。残存の懸濁水溶液を食塩水(25mL)で希釈し、EtOAc(2x100mL)で抽出した。有機層を合わせて10%NaHCO3で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(SiO2;80g column;0%~100%のEtOAc/ヘキサン)、中間体2Bを得た(637mg,2.72mmol,収率:86%)。1H NMR (500 MHz、クロロホルム-d) δ7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 3H), 4.79 - 4.64 (m, 1H), 4.38 (br s, 1H), 4.32 (br s, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.84 (br d, J=12.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 2H)
2C
0℃に冷却した中間体2B(1.23g,5.25mmol)/ピリジン(12mL)溶液に4,4’-(クロロ(フェニル)メチレン)ビス(メトキシベンゼン)(2.31g,6.83mmol)を加えた。得られた混合液を室温で1.5時間撹拌し、反応を次いでエタノール(3mL)を加えてクエンチした。混合液をさらに10分間撹拌し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO3水溶液、次いで食塩水で洗浄した。該有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(SiO2;80g column[DCM(5%Et3N含有)、100%EtOAcおよび100%ヘキサンで連続洗浄して、前処理済み];溶出条件:0%~100%のEtOAc/ヘキサンに続いて10%のMeOH/DCMで溶出)、中間体2Cを得た(2.33g,4.34mmol,収率:83%)。1H NMR (500 MHz、クロロホルム-d) δ 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 6H), 7.31 - 7.23 (m, 5H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.83 - 6.76 (m, 4H), 4.76 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 4.05 (q, J=4.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.38 (dd, J=10.0, 4.7 Hz, 1H), 3.27 (dd, J=10.0, 4.1 Hz, 1H), 2.79 (br d, J=3.7 Hz, 1H), 2.54 (br d, J=3.0 Hz, 1H)
2D
中間体2C/DMF(10mL)溶液にイミダゾール(0.609g,8.94mmol)およびTBSCl(0.472g,3.13mmol)を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。混合液を次いでEtOAc(30mL)に希釈し、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成物(2’-OTBSおよび3’-OTBS位置異性体の混合物)をi-PrOH/CH3CN(1:1(0.1% NH4OH含有))に溶解し、SFCで精製し(Chiralpak IC;5x25cm;5μm;溶出条件:69%CO2/31%i-PrOH:CH3CN[1:1(v/v)(0.1% NH4OH含有)];280mL/分;検出=236nm)、中間体2D(2番目に溶出のピーク;0.83g,1.28mmol,収率:43%)およびその位置異性体、中間体2D’を得た(1番目に溶出のピーク;0.95g,1.46mmol,収率:49%)。
中間体2D(2’-OTBS位置異性体):1H NMR (500 MHz、クロロホルム-d) δppm -0.06 (s, 3 H) 0.04 (s, 3 H) 0.85 (s, 9 H) 2.79 (d, J=6.24 Hz, 1 H) 3.06 (dd, J=10.39, 3.79 Hz, 1 H) 3.40 (dd, J=10.51, 3.30 Hz, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 3.98 (q, J=3.67 Hz, 1 H) 4.25 - 4.31 (m, 1 H) 4.37 (t, J=4.89 Hz, 1 H) 4.76 (d, J=4.77 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=6.24 Hz, 2 H) 6.79 (d, J=6.24 Hz, 2 H) 7.15 - 7.20 (m, 1 H) 7.22 - 7.25 (m, 2 H) 7.25 - 7.28 (m, 1 H) 7.28 (br d, J=6.97 Hz, 1 H) 7.36 - 7.39 (m, 2 H) 7.39 (d, J=5.99 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 7.50 - 7.52 (m, 2 H)
中間体2D’(3’-OTBS位置異性体):1H NMR (500 MHz、クロロホルム-d) δppm 0.19 (s, 3 H) 0.23 (s, 3 H) 0.94 (br d, J=5.99 Hz, 1 H) 2.59 - 2.87 (m, 1 H) 3.07 (dd, J=10.33, 3.36 Hz, 1 H) 3.43 (dd, J=10.27, 3.30 Hz, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 4.06 (dd, J=4.95, 2.63 Hz, 1 H) 4.10 (q, J=3.14 Hz, 1 H) 4.62 (dd, J=6.72, 5.01 Hz, 1 H) 4.65 - 4.71 (m, 1 H) 6.78 (d, J=3.30 Hz, 2 H) 6.80 (d, J=3.30 Hz, 2 H) 7.15 - 7.20 (m, 1 H) 7.22 - 7.27 (m, 3 H) 7.27 - 7.30 (m, 1 H) 7.29 - 7.32 (m, 2 H) 7.36 - 7.40 (m, 3 H) 7.39 - 7.41 (m, 5 H) 7.41 (br d, J=2.08 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.38, 1.28 Hz, 2 H)
2E
1H-イミダゾール-4,5-ジカルボニトリル(0.163g,1.383mmol)/無水DCM(7.5mL)溶液に中間体2D(0.9g,1.383mmol)/DCM(7.5mL)溶液を加え、続いて3-((ビス(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパンニトリル(0.417g,1.383mmol)を滴下して加えた。得られた混合物を次いで窒素雰囲気下、終夜室温で撹拌した。反応液をメタノール(3mL)でクエンチし、DCM(100mL)に希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄した。該有機層を次いで乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(SiO2;80g column[DCM(5%Et3N含有)、100%EtOAcおよび100%ヘキサンで連続洗浄して、前処理済み];溶出条件:0%~100%のEtOAc/ヘキサン)、2つのジアステレオマーの混合物として中間体2Eを得た(0.853g,1.00mmol,収率:72%)。LCMS分析条件(RT=1.29分および1.30分[M-(i-Pr)]+=807;カラム:Waters BEH C18;2.1x50mm;粒子径:1.7μm;移動相A:水(0.05%トリフルオロ酢酸含有);移動相B:アセトニトリル(0.05%トリフルオロ酢酸含有);温度:50℃;溶出条件:2%B~98%Bに1分かけてグラジエントをかけ、次いで98%Bで0.5分溶出;流速:0.8mL/分;検出:UV=254nm)
2F
中間体2E(253mg,0.297mmol)をアセトニトリル(3x5mL)で共沸し、最後の濃縮ではアセトニトリルを~2mL残した。モレキュラーシーブ(4Å,150mg)を加え、混合液を窒素雰囲気下で静置した。別のフラスコ中、中間体I-1(130mg,0.297mmol)および1H-テトラゾール(62.5mg,0.892mmol)をアセトニトリル(10mL)で共沸した。撹拌子を加え、次いで混合液をアセトニトリル(2x10mL)で共沸し、最後の濃縮ではアセトニトリルを~5mL残した。モレキュラーシーブ(4Å,150mg)を加え、次いで予め調製した中間体2E溶液をシリンジで加えた。反応混合物をLCMSでモニターした。中間体2Eを消費した時点で、次いで固体の(E)-N,N-ジメチル-N’-(3-チオキソ-3H-1,2,4-ジチアゾル-5-イル)ホルムイミドアミド(DDTT)(61.0mg,0.297mmol)を加え、10分間撹拌し続けた。得られた黄色溶液を慎重に減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、6%(m/v)炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を次いでNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(SiO2;40g RediSep Rf Gold column[DCM(5%Et3N含有)、100%EtOAcおよび100%ヘキサンで連続洗浄して、前処理済み];溶出条件:0~100%のEtOAc/ヘキサン、続いて0~100%のMeOH/DCMで溶出)、カップリングした生成物を得た(137mg,0.112mmol,収率:38%)。カップリング生成物(75mg,0.082mmol)およびトリエチルシラン(0.162mL,1.011mmol)/DCM(1mL)溶液にジクロロ酢酸(0.028mL,0.337mmol)を滴下して加えた。溶液は明るいピンク色に変色後、次第に色が消え、約1時間かけて無色になった。反応混合物をピリジン(5mL)でクエンチし、10分間撹拌し、次いで減圧濃縮した。該粗生成物を逆相MPLCで精製し(C18;50g RediSep Rf Gold column;0-60%のアセトニトリル/水(10mM酢酸アンモニウム含有))、中間体2Fを得た(75mg,0.082mmol,収率:73%)。LCMS分析条件(RT=0.96分;[M+H]+=917;カラム:Waters BEH C18;2.1x50mm;粒子径:1.7μm;移動相A:水(0.05%トリフルオロ酢酸含有);移動相B:アセトニトリル(0.05%トリフルオロ酢酸含有);温度:50℃;溶出条件:2%B~98%Bに1分かけてグラジエントをかけ、次いで98%Bで0.5分溶出;流速:0.8mL/分;検出:UV=254nm
2G
中間体2F(75mg,0.082mmol;ピリジンで3回共沸済)/ピリジン(1mL)溶液に2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスフィナン2-オキシド(DMOCP)(60.4mg,0.327mmol;ピリジンで1回共沸済)/ピリジン(0.5mL)溶液を加えた。反応液を20分間室温で撹拌し、次いで固体の(E)-N,N-ジメチル-N’-(3-チオキソ-3H-1,2,4-ジチアゾル-5-イル)ホルムイミドアミド(33.6mg,0.164mmol)を加えた。得られた溶液を30分間撹拌し、次いで水(1mL)を加え、10分間撹拌し続けた。反応混合物を次いでNaHCO3水溶液[(1.6g)/水(50mL)]に注ぎ、10分間撹拌した。混合液をEtOAc(3x30mL)で抽出し、有機層を合わせて濃縮し、トルエンで2回濃縮し、剰余のピリジンを除去した。該粗生成物を少量のDCMに溶解し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(SiO2;24g RediSep Rf Gold column;0~100%のEtOAc/ヘキサン、続いて0~30%のMeOH/DCMで溶出;グラジエント:35分)、4つのジアステレオマーの混合物として中間体2Gを得た(69mg,0.074mmol,収率:91%)。LCMS分析条件(RT=1.05分および1.11分(主ピーク);[M+H]+=931;カラム:Waters BEH C18;2.1x50mm;粒子径:1.7μm;移動相A:水(0.05%トリフルオロ酢酸含有);移動相B:アセトニトリル(0.05%トリフルオロ酢酸含有);温度:50℃;溶出条件:2%B~98%Bを1分かけてグラジエントをかけ、次いで98%Bで0.5分溶出;流速:0.8mL/分;検出:UV=254nm)
2H
中間体2G(69mg,0.074mmol)/MeOH(1mL)および濃NH4OH(1mL)溶液を密封圧力容器中、50℃で3時間加熱した。開封前に反応容器を10分間氷浴で冷却した。反応混合物を丸底フラスコに移し、乾固するまで濃縮した。粗生成物の中間体2H(50mg)を精製せずに次のステップにおいて使用した。LCMS分析条件(RT=0.90分;[M+H]+=774;カラム:Waters BEH C18;2.1x50mm;粒子径:1.7μm;移動相A:水(0.05%トリフルオロ酢酸含有);移動相B:アセトニトリル(0.05%トリフルオロ酢酸含有);温度:50℃;溶出条件:2%B~98%Bに1分かけてグラジエントをかけ、次いで98%Bで0.5分溶出;流速:0.8mL/分;検出:UV=254nm)
ジアステレオマー1 (2-1)
ジアステレオマー2 (2-2)
ジアステレオマー3 (2-3)
ジアステレオマー4 (2-4)
粗製中間体2H(50mg,~0.065mmol)をピリジン(0.2mL)およびTEA・3HF(0.8mL)を用いて50℃で5時間処理した。混合液を次いで1Mトリエチル酢酸アンモニウム(2mL)に希釈し(注意:ガス発生)、濃縮した。粗製物質を分取LC/MSで精製し(カラム:Waters Xselect RP Prep C18 OBD Column;19mmx150mm;粒子径:5μm;移動相A:水(20mM TEAA含有)(pH 6.5);移動相B:アセトニトリル;溶出条件:7-14%のBで17分かけて溶出;流速:20mL/分)、所望の生成物を含んだフラクションを合わせて乾燥し、実施例2-1(0.7mg)、2-2(1.8mg)、2-3(0.8mg)および2-4(1.5mg)を得た。
実施例2-1:LCMS分析条件(RT=7.69分;[M+H]+=660
実施例2-2:LCMS分析条件(RT=7.97分;[M+H]+=660
実施例2-3:LCMS分析条件(RT=8.37分;[M+H]+=660
実施例2-4:LCMS分析条件(RT=8.59分;[M+H]+=660
カラム:Waters XSelect CSH C18;3.0x150mm;粒子径:3.5μm;移動相A:水(10mM TEAA含有)(pH 6.5);移動相B:80%アセトニトリル/20%水(10mM TEAA含有)(pH 6.5);溶出条件:5%B~50%Bのグラジエントで15分;カラム温度:25℃;流速:0.5mL/分;検出:UV=260nm
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17S,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-3,12,18-トリヒドロキシ-17-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジチオン
ジアステレオマー2 (3-2)
ジアステレオマー3 (3-3)
ジアステレオマー4 (3-4)
3-ヨードピリジン(0.993g,4.84mmol),ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(0.162g,0.231mmol)およびヨウ化銅(I)(0.044g,0.231mmol)/Et2NH(22mL)溶液に中間体1B(2.124g,4.61mmol)を加えた。反応液を室温で4日間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、粗製物質を最小量のCH2Cl2に溶解し、クロマトグラフィーを行った。ISCOシステムを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し(80g column;60mL/分;溶出条件:0-100%のEtOAc/ヘキサンを24分かけて溶出;tr=14分)、中間体3Aを黄褐色の発泡体として得た(1.137g,2.115mmol,収率:45.9%)。HPLC分析条件(RT=0.97分;Waters Acquity UPLC BEH C18;2.1x50mm;粒子径:1.7μm;移動相A:95%水/5%アセトニトリル(0.01M酢酸アンモニウム含有);移動相B:95%アセトニトリル:5%水(0.01M酢酸アンモニウム含有);温度:50℃;溶出条件:5-95%Bを1分かけて溶出し、次いで95-5%Bを0.5分で溶出;流速:0.8mL/分);MS (ES): m/z = 538.0 [M+H]+
3B
中間体3A(456mg,0.700mmol,収率:33.1%)/DMF(7.86mL)溶液にイミダゾール(0.432g,6.34mmol)およびTBS-Cl(0.414g,2.75mmol)を加えた。混合液を室温で終夜撹拌した。TBSCl(232mg)およびイミダゾール(262mg)を追加し、反応液をさらに3日撹拌した。反応液をエーテルに希釈し、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色残渣を得た。粗製物質を最小量のCH2Cl2に溶解し、クロマトグラフィーを行った。ISCOシステムを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し(80g column;60mL/分;0-100%のEtOAc/ヘキサンで28分溶出;tr=15分)、無色の残渣として中間体3Bを得た(388mg,0.595mmol,収率:28.1%)。HPLC分析条件(RT=1.35分;Waters Acquity UPLC BEH C18;2.1x50mm;粒子径:1.7μm;移動相A::95%水/5%アセトニトリル(0.01M酢酸アンモニウム含有);移動相B:95%アセトニトリル:5%水(0.01M酢酸アンモニウム含有);温度:50℃;溶出条件:5-95%Bを1分で溶出後、次いで95-5%B0.5分で溶出;流速:0.8mL/分); MS (ES): m/z = 652.1 [M+H]+
3C
中間体3B(0.244g,0.374mmol)/無水DCM(1.872mL)溶液に1.0Mの1H-イミダゾール-4,5-ジカルボニトリル(0.262mL,0.262mmol)/アセトニトリル液を、50μLのMeCNで濯いだシリンジで加え、続いて3-((ビス(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパンニトリル(0.271mL,0.898mmol)を滴下して加えた。滴下後、混合液を室温で終夜撹拌した。反応液を無水MeOH(1.0mL)でクエンチし、10分間撹拌した。混合液をDCMに希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質を最小量のCH2Cl2に溶解し、クロマトグラフィーを行った。ISCOカラムは99%CH2Cl2(5%Et3N含有)で前処理し、次いで100%のEtOAc、続いて100%のヘキサンで連続洗浄した。ISCOシステムを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し(40g column;40mL/分;0-70%のEtOAc/ヘキサンを15分かけて溶出;tr=10.5分)、白色発泡体として中間体3Cを得た(130.2mg,0.153mmol,収率:40.8%)。HPLC分析条件(RT=2.52分;Waters Acquity UPLC BEH C18;2.1x50mm;粒子径:1.7μm;移動相A:95%水/5%アセトニトリル(0.01M酢酸アンモニウム含有);移動相B:95%アセトニトリル/5%水(0.01M酢酸アンモニウム含有);温度:50℃;溶出条件:5-95%のBを1分かけて溶出後、次いで95-5%のBを0.5分で溶出;流速:0.8mL/分);MS (ES): m/z= 852.2 [M+H]+
3D
N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド(4g,5.92mmol)/ピリジン(10mL)液に4-オキソペンタン酸無水物(1.268g,5.92mmol)、続いて触媒量のDMAP(40mg)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌し、次いで反応液を濃縮した。得られた残渣をEtOAc(50mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液および飽和水NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質をDCM(20mL)に溶解し、次いで2,2-ジクロロ酢酸(3.82g,29.6mmol)を加えた。30分後、反応液をDCM(30mL)に希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水層をDCM(30mL)で2回抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。ISCOシステムを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し(0-5%のMeOH/DCM)、白色固体として中間体3Dを得た(2.52g,5.35mmol,収率:90%)。1H NMR (499 MHz、クロロホルム-d) δ9.04 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.57 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.21 (dd, J=11.9, 6.7 Hz, 1H), 6.02 - 5.84 (m, 1H), 5.82 - 5.75 (m, 1H), 5.73 - 5.64 (m, 1H), 4.44 (t, J=1.5 Hz, 1H), 4.01 (br d, J=12.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 2.97 - 2.63 (m, 4H), 2.25 (s, 3H)
中間体3C(86mg,0.183mmol;ACNで2回共沸済)およびテトラゾール(12.85mg,0.183mmol)/アセトニトリル(1.0mL)溶液に4Åのモレキュラーシーブ(30mg)、続いて中間体3D(130.2mg,0.153mmol)/アセトニトリル(0.3mL)液を加えた。シリンジは追加のアセトニトリル(0.3mL)で濯いだ。反応液を室温で3時間撹拌し、次いで(E)-N,N-ジメチル-N’-(3-チオキソ-3H-1,2,4-ジチアゾル-5-イル)ホルムイミドアミド(37.6mg,0.183mmol)でクエンチした。粗製物質を最小量のCH2Cl2に溶解し、クロマトグラフィーを行った。ISCOシステムを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し(40g column;40mL/分;0-20%のMeOH/CH2Cl2を11分かけて溶出;tr=6.5分)、黄色固体として中間体3Eを得た(192mg,0.153mmol,収率:100%)。
3F
10mL丸底フラスコ中、中間体3E(192mg,0.153mmol)/CH2Cl2(1531μL)溶液を加え、次いで2,2-ジクロロ酢酸(60.9μL,0.765mmol)を加えた。反応液を室温で4時間撹拌し、DCA(80μL)を追加した。反応をトリエチルシラン(122μL,0.765mmol)およびピリジン(495μL,6.12mmol)でクエンチし、次いで減圧濃縮した(水浴:34℃)。得られた残渣をCH3CN(2x1mL)で共沸した。粗生成物のクロマトグラフィーを行い、次いで再度同じ条件の反応を行った。このときの反応時間は一回目より長く行った(~4h)。粗製物質を最小量のCH2Cl2に溶解し、クロマトグラフィーを行った。ISCOシステムを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し(40g column;40mL/分;0-50%のMeOH/CH2Cl2を14分で溶出;tr=9分)、黄色固体として中間体3Fを得た(146mg,0.153mmol,収率:100%)。
中間体3F(146mg,0.153mmol)をピリジン:酢酸(3:2)混合溶液(0.92mLのピリジン/酢酸(3:2);9.7μLまたは3.0当量のヒドラジン水和物含有)中、0.5Mのヒドラジン一水和物で処理した。反応液を室温で30分間撹拌した。アセチルアセトン(31.5μL,0.307mmol)を加え、未反応のヒドラジン水和物をクエンチした。反応混合物を高真空下で終夜濃縮し、次いで最小量のCH2Cl2を用いてセライト上で乾燥した。逆相ISCOシステムを用いて精製し(50g GOLD column;40mL/分;0-100%のACN/H2O(NH4OAc含有)で21分溶出;tr=15分)、2日間凍結乾燥後、白色固体として中間体3Gを得た(36.9mg,0.043mmol,収率:28.2%)。HPLC分析条件(RT=0.94分;Waters Acquity UPLC BEH C18;2.1x50mm;粒子径:1.7μm;移動相A:95%水/5%アセトニトリル(0.01M酢酸アンモニウム含有);移動相B:95%アセトニトリル/5%水(0.01M酢酸アンモニウム含有);温度:50℃;溶出条件:5-95%のBで1分溶出後、次いで95-5%のBで0.5分で溶出;流速:0.8mL/分);MS(ES): m/z= 854.1 [M+H]+
3H、3I、3J、3K
中間体3G(20.4mg,0.024mmol)をピリジン(2回)で共沸し、次いでピリジン(4077μL)を加えた。この溶液に亜リン酸ジフェニル(5.99μL,0.031mmol)溶液を一度に加えた。1時間後、亜リン酸ジフェニル(3μL)を追加した。(E)-N,N-ジメチル-N’-(3-チオキソ-3H-1,2,4-ジチアゾル-5-イル)ホルムイミドアミド(14.71mg,0.072mmol)を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。溶媒を濃縮し、粗製物質をクロマトグラフィーで精製した。逆相ISCOシステムを用いて精製し(50g GOLD column;40mL/分;0-100%のACN/H2O(NH4OAc含有)を16分かけて溶出;tr=11分、13分、13.5分)、中間体3H(10.5mg,収率:47%)、中間体3Iおよび3Jの混合物(7.9mg)、および中間体3K(6.3mg,28%)をいずれも2日間凍結乾燥後、白色固体として得た。中間体3Iおよび3Jは分取SFCで分離した(カラム:キラルOD;30x250mm;粒子径:5μm;移動相A:75%CO2/25%MeOH(0.1%DEA含有);検出波長:220nm;流速:100mL/分)。フラクション(“ピーク1”:tr=19.5分および“ピーク2”:tr=22.5分;分析条件:カラム:Chiralpak OD;4.6x100mm;粒子径:5μm;移動相A:75%CO2/25%MeOH(0.1%DEA含有);流速:2.0mL/分)はMeOH中で回収した。それぞれのフラクションの立体異性体純度は、事前SFCクロマトグラムに基づいて、中間体3I(ピーク1)は95%以上、および中間体3J(ピーク2)は95%以上と推定される。
中間体3H:10.5mg,収率:47%;HPLC分析条件(RT=0.85分;Waters Acquity UPLC BEH C18;2.1x50mm;粒子径:1.7μm;移動相A:95%水/5%アセトニトリル(0.01M酢酸アンモニウム含有);移動相B:95%アセトニトリル/5%水(0.01M酢酸アンモニウム含有);温度:50℃;溶出条件:5-95%のBを1分かけて溶出後、次いで95-5%のBを0.5分で溶出;流速:0.8mL/分);MS(ES): m/z= 932.1 [M+H]+
中間体3I:2.8mg、収率:13%;HPLC分析条件(RT=0.88分;Waters Acquity UPLC BEH C18;2.1x50mm;粒子径:1.7μm;移動相A:95%水/5%アセトニトリル(0.01M酢酸アンモニウム含有);移動相B:95%アセトニトリル/5%水(0.01M酢酸アンモニウム含有);温度:50℃;溶出条件:5-95%のBを1分かけて溶出後、次いで95-5%のBを0.5分で溶出;流速:0.8mL/分);MS(ES): m/z= 932.0 [M+H]+
中間体3J:1.9mg,収率:9%;HPLC分析条件(RT=0.90分;Waters Acquity UPLC BEH C18;2.1x50mm;粒子径:1.7μm;移動相A:95%水/5%アセトニトリル(0.01M酢酸アンモニウム含有);移動相B:95%アセトニトリル/5%水(0.01M酢酸アンモニウム含有);温度:50℃;溶出条件:5-95%のBを1分かけて溶出後、次いで95-5%のBを0.5分で溶出;流速:0.8mL/分);MS(ES): m/z= 932.1 [M+H]+
中間体3K:6.3mg,28%であり;HPLC分析条件(RT=0.94分;Waters Acquity UPLC BEH C18;2.1x50mm;粒子径:1.7μm;移動相A:95%水/5%アセトニトリル(0.01M酢酸アンモニウム含有);移動相B:95%アセトニトリル/5%水(0.01M酢酸アンモニウム含有);温度:50℃;溶出条件:5-95%のBを1分かけて溶出後、次いで95-5%のBを0.5分で溶出;流速:0.8mL/分);MS(ES): m/z= 932.2 [M+H]+
5ドラムバイアル中、中間体3I(2.8mg,3.00μmol)をMeOH/アンモニア(344μL,2.410mmol)溶液に溶解した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで溶媒を濃縮し、中間体3Lを得た。中間体3Lは精製せずに次のステップにおいて使用した。HPLC分析条件(RT=0.70分;Waters Acquity UPLC BEH C18;2.1x50mm;粒子径:1.7μm;移動相A:水(0.05%TFA含有);移動相B:アセトニトリル(0.05%TFA含有);温度:50℃;溶出条件:2-98%のBで1分かけて溶出後、次いで98-2%のBで0.5分溶出;流速:0.8mL/分);MS(ES): m/z= 775.4 [M+H]+ 絶対立体配置は未決定。
中間体3L(2.3mg,2.97μmol)/原液トリエチルアミン3フッ化水素酸塩(4.48μL,0.027mmol)溶液を37℃で(300μL)1時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応液を4N酢酸アンモニウムバッファー(2mL)で~pH 6.5に中和した。水層を濃縮し、高真空下で終夜乾燥して水を完全に除去し、白色固体を得た。得られた固体をCH2Cl2およびMeOHに懸濁し、次いで濾過し、CH2Cl2およびMeOHで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物を分取LC/MSで精製し(カラム:Agilent Bonus RP C18;2.6μM;200mmx21.2mm;粒子径:5μm;移動相A:5%アセトニトリル/95%水(酢酸アンモニウム含有)移動相B:95%アセトニトリル/5%水(酢酸アンモニウム含有);溶出条件:0%Bで6分溶出後、0-25%Bに20分かけてグラジエントをかけ、次いで4分100%Bで溶出;流速:20mL/分;カラム温度:25℃)、フラクションはMSシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含んだフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、実施例3-1を得た(1.5mg,76%)。HPLC分析条件(RT=0.38分;Waters Acquity UPLC BEH C18;2.1x50mm;粒子径:1.7μm;移動相A:水(0.05%TFA含有);移動相B:アセトニトリル(0.05%TFA含有);温度:50℃;溶出条件:2-98%のBで1分溶出後、次いで98-2%のBで0.5分溶出;流速:0.8mL/分);MS(ES): m/z= 661.2 [M+H]+ 絶対立体配置は未決定。
実施例3-2、3-3および3-3を実施例3-1に記載の工程に従って中間体3J、3Kおよび3Hそれぞれから製造した。
実施例3-2 (1.3mg) HPLC分析条件(RT=0.37分;Waters Acquity UPLC BEH C18;2.1x50mm;粒子径:1.7μm;移動相A:水(0.05%TFA含有);移動相B:アセトニトリル(0.05%TFA含有);温度:50℃;溶出条件:2-98%Bで1分溶出後、次いで98-2%Bで0.5分溶出;流速:0.8mL/分);MS (ES): m/z = 661.3 [M+H]+
実施例3-3 (3.1mg) HPLC分析条件(RT=0.41分;Waters Acquity UPLC BEH C18;2.1x50mm;粒子径:1.7μm;移動相A:水(0.05%TFA含有);移動相B:アセトニトリル(0.05%TFA含有);温度:50℃;溶出条件:2-98%Bで1分溶出後、次いで98-2%Bで0.5分溶出;流速:0.8mL/分);MS (ES): m/z = 661.2 [M+H]+
実施例3-4 (0.9mg) HPLC分析条件(RT=0.31分;Waters Acquity UPLC BEH C18;2.1x50mm;粒子径:1.7μm;移動相A:水(0.05%TFA含有);移動相B:アセトニトリル(0.05%TFA含有);温度:50℃;溶出条件:2-98%Bで1分溶出後、次いで98-2%Bで0.5分溶出;流速:0.8mL/分);MS (ES): m/z = 661.3 [M+H]+
STING THP1レポーターアッセイプロトコル
THP1-DualTM細胞は、2つの誘導性レポーターコンストラクトを安定的に組み込んで、ヒトTHP-1単球細胞株から得た。このため、THP1-DualTM細胞では、NF-κB経路はSEAP活性をモニターすることで、IRF経路は分泌ルシフェラーゼ(Lucia)の活性を評価することで同時に調査可能である。両レポータータンパク質はQUANTI-BlueTM(SEAP検出薬)、およびQUANTI-LucTM(レシフェラーゼ検出薬)を用いて、細胞培養液上清中で容易に検出出来る。
時間分解FRETベース競合バインディングアッセイをSTING WTおよびSTING AQへの結合被験物質の評価をするために用いた。Hisタグ付きSTING細胞質ドメイン(WTまたはAQ)(20nM)を、Tb標識抗His抗体(2.5nM)、被験物質、およびフルオレセイン標識cGAMPアナログプローブ(BioLog,cat.no.C195)と共に、PBS(0.005%Tween-20および0.1%BSA含有)溶液(STING WTのとき200nM、STING AQのとき40nM)中、1時間インキュベートした。495nmおよび520nmの蛍光をマイクロプレートリーダー(EnVision)で測定し、Tb標識抗His抗体およびフルオレセイン標識プローブ間のFRETを定量した。STINGタンパク質の非存在化で得られたシグナルをバックグラウンドとして定義し、バックグラウンドを差し引いたFRET率を被験物質の非存在下で得られた最大シグナルに正規化した。これらの値を阻害確率に変換した。11の異なる被験物質濃度に対する阻害確率を決定した。プローブの特定の結合を50%減少するために必要な競合被験物質の濃度として定義されるIC50を、データがフィットする4変数ロジスティック方程式で計算した。
STING WT:His-TVMV-S-hSTING(155-341)-H232R
MGSSHHHHHHSSGETVRFQGHMSVAHGLAWSYYIGYLRLILPELQARIRTYNQHYNNLLRGAVSQRLYILLPLDCGVPDNLSMADPNIRFLDKLPQQTGDRAGIKDRVYSNSIYELLENGQRAGTCVLEYATPLQTLFAMSQYSQAGFSREDRLEQAKLFCRTLEDILADAPESQNNCRLIAYQEPADDSSFSLSQEVLRHLRQEEKEEV (SEQ ID NO.1)
STING AQ:His-TVMV-S-hSTING(155-341)-G230A-R293Q
MGSSHHHHHHSSGETVRFQGHMSVAHGLAWSYYIGYLRLILPELQARIRTYNQHYNNLLRGAVSQRLYILLPLDCGVPDNLSMADPNIRFLDKLPQQTADRAGIKDRVYSNSIYELLENGQRAGTCVLEYATPLQTLFAMSQYSQAGFSREDRLEQAKLFCQTLEDILADAPESQNNCRLIAYQEPADDSSFSLSQEVLRHLRQEEKEEV (SEQ ID NO.2)
Claims (15)
- (1R,6R,8R,9R,10R,15R,17S,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-17-エチニル-9-フルオロ-18-ヒドロキシ-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン;
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17S,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-3,12,18-トリヒドロキシ-17-(2-フェニルエチニル)-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジチオン;または
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17S,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-3,12,18-トリヒドロキシ-17-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジチオン
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。 - 請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および1つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
- 1つ以上の治療活性剤と共に用いる、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組み合わせ医薬品。
- 請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、治療剤。
- 請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、がんの治療剤。
- がんの治療剤の製造における、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
- 請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、がんを治療するための医薬組成物。
- 前記がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、大腸癌、黒色腫、腎細胞がん、頭部および頸部癌、ホジキンリンパ腫、膀胱癌、食道癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、泌尿器癌、脳腫瘍(例えば、グリア芽)、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、肝細胞がん、多発性骨髄腫、消化管間質腫瘍、中皮腫、およびその他固形腫瘍またはその他血液がんである、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、大腸癌、黒色腫、腎細胞がん、頭部および頸部癌、ホジキンリンパ腫または膀胱癌である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 1つ以上の免疫腫瘍薬剤と併用するための、請求項7~9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記免疫腫瘍薬剤がイピリムマブである、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記免疫腫瘍薬剤がPD-L1拮抗薬である、請求項10に記載の医薬組成物。
- a)請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および
b)Programmed Death-1(PD-1)受容体に特異的に結合し、PD-1活性を阻害する抗体であるまたはその抗原結合部位を含む抗がん剤
を含む、がんを治療するための医薬組成物。 - 抗PD-1抗体はニボルマブまたはペムブロリズマブである、請求項13に記載の医薬組成物。
- 抗PD-1抗体はニボルマブである、請求項14に記載の医薬組成物。
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