JP7212683B2 - 抗がん剤としての環状ジヌクレオチド - Google Patents

抗がん剤としての環状ジヌクレオチド Download PDF

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Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１７年１０月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／５７０３８６号に対する優先権を主張し、その内容は全て参照により本明細書に援用される。
（技術分野）
本発明は、新規化合物、新規化合物を含んだ医薬組成物、およびそれらを使用する方法、例えば特定のがんの治療または予防、および治療における使用を提供する。
免疫療法は、急速に拡大している治療分野であり、そこではポジティブな治療効果を得た患者の免疫系を意図的に活性化、抑制または調節している。免疫療法の薬剤には、細胞、抗原、抗体、核酸、タンパク質、ペプチド、自然発生リガンドおよび合成分子が含まれる。サイトカインは、小さなグリコプロテイン分子であり、複雑なシグナルネットワークを介して免疫応答を行う役割が知られている。サイトカインは免疫療法の薬剤として探求されてきているが、その直接投与は、多くの要因により妨げられ、例えば頻回投与やしばしば高用量投与でしか補填できない短い血液半減期により妨げられる。最も有望なアプローチの１つに、患者の体内において、１つ以上の治療上有効なサイトカインの生成を誘因する免疫調節剤で治療する、サイトカインを誘導する方法がある。
サイトカインを生成する薬剤の１つは、アダプタープロテインＳＴＩＮＧ（ＳＴｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ ＩＮｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｇｅｎｅｓ；ＭＰＹＳ、ＴＭＥＭ１７３、ＭＩＴＡおよびＥＲＩＳとしても知られる）である。ＳＴＩＮＧは小胞体上に存在する細胞内の受容体である。アゴニストがＳＴＩＮＧに結合すると、Ｉ型ＩＦＮを誘導するシグナル経路を活性化し、Ｉ型ＩＦＮが分泌され、分泌細胞およびその周囲の細胞を保護する。ＳＴＩＮＧは２つの異なる経路によって活性化されることが可能であり、それぞれ異なる種類の環状ジヌクレオチド（「ＣＤＮ」）アゴニストを含む。第１の経路において、前記アゴニストは、セカンドメッセンジャーとして細菌性病原体に利用される外因性のＣＤＮである（Burdette et al.2013）。第２の経路において、環状ＧＭＰ－ＡＭＰ生成酵素（ｃＧＡＳ）が細胞質内ＤＮＡを検出し、それに応じて、内因性のＳＴＩＮＧアゴニストとして機能するＣＤＮを合成する（Ablasser et al,2013；Gao et al,2013；Sun et al,2013）。
ＳＴＩＮＧの活性化はインターフェロン－βおよびその他のサイトカインの誘導を引き起こすＩＲＦ３およびＮＦ－κＢ経路の上方調節をもたらす。ＳＴＩＮＧは、病原体または宿主起源の細胞質内ＤＮＡへの応答において不可欠である。
２つの外因性の細菌性ＳＴＩＮＧアゴニストＣＤＮは３’３’－ｃＧＡＭＰおよびｃ－ＧＭＰである。ｃＧＡＳによって合成された前記内因性のＳＴＩＮＧアゴニストＣＤＮは２’３’－ｃＧＡＭＰである。前記細菌性ＣＤＮは２つの３’５’ホスホジエステル架橋結合が特徴である一方、前記ｃＧＡＳによって生成されるＣＤＮは１つの２’５’ホスホジエステルと１つの３’５’ホスホジエステルの架橋結合が特徴である。簡略表記として、前者ＣＤＮを３’３’ＣＤＮ、後者を２’３’ＣＤＮと表記する。歴史的な理由から、３’３’ＣＤＮは「標準」型、２’３’ＣＤＮは「非標準」型とも表記されている。
Figure 0007212683000001
Figure 0007212683000002
病原体感染に備えた生物の保護に加えて、ＳＴＩＮＧ活性化は炎症性疾患、または特に目下の関心のある分野、すなわちがんの分野にも有益であることが報告されている。がんワクチンＳＴＩＮＧＶＡＸと組み合わせた合成ＣＤＮの投与により複数の治療モデルで抗腫瘍効果の増大が実証された（Fu et al.2015）。ＳＴＩＮＧアゴニスト単体の投与は、マウスモデルで強い抗腫瘍免疫効果を示すことが報告されている（Corrales et al.2015a）。感染、炎症、および／またはがんにおけるＳＴＩＮＧの役割のレビューについては、Ahn et al.2015；Corrales et al.2015bおよび2016；およびBarber 2015を参照。
そこで本発明は、がんの治療に役立ち得る新規環状ジヌクレオチドを提供する。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0007212683000003
 （Ｉ）
［式中、
Ｘは、それぞれ独立して、ＯまたはＳであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、
Figure 0007212683000004
 であり、
但し、Ｒ１およびＲ２の一方は
Figure 0007212683000005
 でなければならず；
Ｚ１は、ＮまたはＣＲａであり；
Ｚ２は、ＮＲｂであり；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒｂは、Ｈ、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒａ１は、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ハロゲン、ＮＨ２または、ＯＨであり；
Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ハロゲン、ＮＨ２またはＯＨであるか；
Ｒ３およびＲ３ａまたはＲ４およびＲ４ａは、独立して、一体になって３～４員の炭素環を形成してもよく；または
Ｒ３およびＲ３ａまたはＲ４およびＲ４ａは、独立して、一体になってＣ＝ＣＨ２置換基を形成してもよく；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ５ａは、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｙは、ＣＲ５またはＮであり；
ｍは、０、１、２または３である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
別の態様において、本発明は、本発明で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物、および１つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を提供する。
別の態様において、治療上有効な量の式（Ｉ）のＳＴＩＮＧ活性剤を必要な患者に投与することを特徴とする、がんの治療方法を提供する。
（発明の詳細な説明）
第１態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0007212683000006
 （Ｉ）
［式中、
Ｘは、それぞれ独立して、ＯまたはＳであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、
Figure 0007212683000007
 であり、
但し、Ｒ１およびＲ２の一方は
Figure 0007212683000008
 でなければならず；
Ｚ１は、ＮまたはＣＲａであり；
Ｚ２は、ＮＲｂであり；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒｂは、Ｈ、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒａ１は、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ハロゲン、ＮＨ２または、ＯＨであり；
Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ハロゲン、ＮＨ２またはＯＨであるか；
Ｒ３およびＲ３ａまたはＲ４およびＲ４ａは、独立して、一体になって３～４員の炭素環を形成してもよく；または
Ｒ３およびＲ３ａまたはＲ４およびＲ４ａは、独立して、一体になってＣ＝ＣＨ２置換基を形成してもよく；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ５ａは、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｙは、ＣＲ５またはＮである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
第２態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0007212683000009
 （Ｉ）
［式中、
ＸはＳであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、
Figure 0007212683000010
 であり、
但し、Ｒ１およびＲ２の一方は
Figure 0007212683000011
 でなければならず；
Ｚ１は、ＮまたはＣＲａであり；
Ｚ２は、ＮＲｂであり；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒｂは、Ｈ、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒａ１は、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ハロゲン、ＮＨ２または、ＯＨであり；
Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ハロゲン、ＮＨ２またはＯＨであるか；
Ｒ３およびＲ３ａまたはＲ４およびＲ４ａは、独立して、一体になって３～４員の炭素環を形成してもよく；または
Ｒ３およびＲ３ａまたはＲ４およびＲ４ａは、独立して、一体になってＣ＝ＣＨ２置換基を形成してもよく；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ５ａは、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｙは、ＣＲ５またはＮである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
第３態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0007212683000012
 （Ｉ）
［式中、
ＸはＯであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、
Figure 0007212683000013
 であり、
但し、Ｒ１およびＲ２の一方は
Figure 0007212683000014
 でなければならず；
Ｚ１は、ＮまたはＣＲａであり；
Ｚ２は、ＮＲｂであり；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒｂは、Ｈ、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒａ１は、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ハロゲン、ＮＨ２または、ＯＨであり；
Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ハロゲン、ＮＨ２またはＯＨであるか；
Ｒ３およびＲ３ａまたはＲ４およびＲ４ａは、独立して、一体になって３～４員の炭素環を形成してもよく；または
Ｒ３およびＲ３ａまたはＲ４およびＲ４ａは、独立して、一体になってＣ＝ＣＨ２置換基を形成してもよく；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ５ａは、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｙは、ＣＲ５またはＮである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
第４態様において、本発明は、式
Figure 0007212683000015
 ［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、
Figure 0007212683000016
 であり、
但し、Ｒ１およびＲ２の一方は
Figure 0007212683000017
 でなければならず；
Ｚ１は、ＮまたはＣＲａであり；
Ｚ２は、ＮＲｂであり；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒｂは、Ｈ、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒａ１は、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ハロゲン、ＮＨ２または、ＯＨであり；
Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ハロゲン、ＮＨ２またはＯＨであるか；
Ｒ３およびＲ３ａまたはＲ４およびＲ４ａは、独立して、一体になって３～４員の炭素環を形成してもよく；または
Ｒ３およびＲ３ａまたはＲ４およびＲ４ａは、独立して、一体になってＣ＝ＣＨ２置換基を形成してもよく；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ５ａは、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｙは、ＣＲ５またはＮである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
第５態様において、本発明は、式
Figure 0007212683000018
 ［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、
Figure 0007212683000019
 であり、
但し、Ｒ１およびＲ２の一方は
Figure 0007212683000020
 でなければならず；
Ｚ１は、ＮまたはＣＲａであり；
Ｚ２は、ＮＲｂであり；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒｂは、Ｈ、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒａ１は、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ハロゲン、ＮＨ２または、ＯＨであり；
Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ハロゲン、ＮＨ２またはＯＨであるか；
Ｒ３およびＲ３ａまたはＲ４およびＲ４ａは、独立して、一体になって３～４員の炭素環を形成してもよく；または
Ｒ３およびＲ３ａまたはＲ４およびＲ４ａは、独立して、一体になってＣ＝ＣＨ２置換基を形成してもよく；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ５ａは、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｙは、ＣＲ５またはＮである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
第６態様において、本発明は、式
Figure 0007212683000021
 ［式中、
Ｘは、それぞれ独立して、ＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、
Figure 0007212683000022
 であり、
但し、Ｒ１およびＲ２の一方は
Figure 0007212683000023
 でなければならず；
Ｚ１は、ＮまたはＣＲａであり；
Ｚ２は、ＮＲｂであり；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒｂは、Ｈ、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒａ１は、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ハロゲン、ＮＨ２または、ＯＨであり；
Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ハロゲン、ＮＨ２またはＯＨであるか；
Ｒ３およびＲ３ａまたはＲ４およびＲ４ａは、独立して、一体になって３～４員の炭素環を形成してもよく；または
Ｒ３およびＲ３ａまたはＲ４およびＲ４ａは、独立して、一体になってＣ＝ＣＨ２置換基を形成してもよく；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ５ａは、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｙは、ＣＲ５またはＮである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
第７態様において、本発明は、式
Figure 0007212683000024
 ［式中、
ＸはＳであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、
Figure 0007212683000025
 であり、
但し、Ｒ１およびＲ２の一方は
Figure 0007212683000026
 でなければならず；
Ｚ１は、ＮまたはＣＲａであり；
Ｚ２は、ＮＲｂであり；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒｂは、Ｈ、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒａ１は、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ハロゲン、ＮＨ２または、ＯＨであり；
Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ハロゲン、ＮＨ２またはＯＨであるか；
Ｒ３およびＲ３ａまたはＲ４およびＲ４ａは、独立して、一体になって３～４員の炭素環を形成してもよく；または
Ｒ３およびＲ３ａまたはＲ４およびＲ４ａは、独立して、一体になってＣ＝ＣＨ２置換基を形成してもよく；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ５ａは、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｙは、ＣＲ５またはＮである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
第８態様において、本発明は、式
Figure 0007212683000027
 ［式中、
ＸはＯであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、
Figure 0007212683000028
 であり、
但し、Ｒ１およびＲ２の一方は
Figure 0007212683000029
 でなければならず；
Ｚ１は、ＮまたはＣＲａであり；
Ｚ２は、ＮＲｂであり；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒｂは、Ｈ、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒａ１は、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ハロゲン、ＮＨ２または、ＯＨであり；
Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ハロゲン、ＮＨ２またはＯＨであるか；
Ｒ３およびＲ３ａまたはＲ４およびＲ４ａは、独立して、一体になって３～４員の炭素環を形成してもよく；または
Ｒ３およびＲ３ａまたはＲ４およびＲ４ａは、独立して、一体になってＣ＝ＣＨ２置換基を形成してもよく；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ５ａは、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｙは、ＣＲ５またはＮである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
第９態様において、本発明は、式
Figure 0007212683000030
 ［式中、
Ｘは、それぞれ独立して、ＯまたはＳであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、
Figure 0007212683000031
 であり、
但し、Ｒ１およびＲ２の一方は
Figure 0007212683000032
 でなければならず；
Ｚ１は、ＮまたはＣＲａであり；
Ｚ２は、ＮＲｂであり；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒｂは、Ｈ、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒａ１は、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４ａは、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ハロゲン、ＮＨ２またはＯＨであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ５ａは、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｙは、ＣＲ５またはＮである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
第１０態様において、本発明は、式
Figure 0007212683000033
 ［式中、
ＸはＳであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、
Figure 0007212683000034
 であり、
但し、Ｒ１およびＲ２の一方は
Figure 0007212683000035
 でなければならず；
Ｚ１は、ＮまたはＣＲａであり；
Ｚ２は、ＮＲｂであり；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒｂは、Ｈ、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒａ１は、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４ａは、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ハロゲン、ＮＨ２またはＯＨであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ５ａは、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｙは、ＣＲ５またはＮである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
第１１態様において、本発明は、式
Figure 0007212683000036
 ［式中、
ＸはＯであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、
Figure 0007212683000037
 であり、
但し、Ｒ１およびＲ２の一方は
Figure 0007212683000038
 でなければならず；
Ｚ１は、ＮまたはＣＲａであり；
Ｚ２は、ＮＲｂであり；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒｂは、Ｈ、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒａ１は、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４ａは、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ハロゲン、ＮＨ２またはＯＨであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ５ａは、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｙは、ＣＲ５またはＮである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
第１２態様において、本発明は、式
Figure 0007212683000039
 ［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、
Figure 0007212683000040
 であり、
但し、Ｒ１およびＲ２の一方は
Figure 0007212683000041
 でなければならず；
Ｚ１は、ＮまたはＣＲａであり；
Ｚ２は、ＮＲｂであり；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒｂは、Ｈ、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒａ１は、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４ａは、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ハロゲン、ＮＨ２またはＯＨであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ５ａは、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｙは、ＣＲ５またはＮである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
第１３態様において、本発明は、式
Figure 0007212683000042
 ［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、
Figure 0007212683000043
 であり、
但し、Ｒ１およびＲ２の一方は
Figure 0007212683000044
 でなければならず；
Ｚ１は、ＮまたはＣＲａであり；
Ｚ２は、ＮＲｂであり；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒｂは、Ｈ、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒａ１は、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４ａは、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ハロゲン、ＮＨ２またはＯＨであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ５ａは、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｙは、ＣＲ５またはＮである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
第１４態様において、本発明は、式
Figure 0007212683000045
 ［式中、
ＸはＳであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、
Figure 0007212683000046
であり、
但し、Ｒ１およびＲ２の一方は
Figure 0007212683000047
 でなければならず；
Ｚ１は、ＮまたはＣＲａであり；
Ｚ２は、ＮＲｂであり；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒｂは、Ｈ、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒａ１は、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ５ａは、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｙは、ＣＲ５またはＮである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
第１５態様において、本発明は、式
Figure 0007212683000048
 ［式中、
ＸはＯであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、
Figure 0007212683000049
 であり、
但し、Ｒ１およびＲ２の一方は
Figure 0007212683000050
 でなければならず；
Ｚ１は、ＮまたはＣＲａであり；
Ｚ２は、ＮＲｂであり；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒｂは、Ｈ、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒａ１は、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ５ａは、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｙは、ＣＲ５またはＮである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
第１６態様において、本発明は、式
Figure 0007212683000051
 ［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、
Figure 0007212683000052
 であり、
但し、Ｒ１およびＲ２の一方は
Figure 0007212683000053
 でなければならず；
Ｚ１は、ＮまたはＣＲａであり；
Ｚ２は、ＮＲｂであり；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒｂは、Ｈ、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒａ１は、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ５ａは、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｙは、ＣＲ５またはＮである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
第１７態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0007212683000054
 （Ｉ）

［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、
Figure 0007212683000055
 であり、
但し、Ｒ１およびＲ２の一方は
Figure 0007212683000056
 でなければならず；
Ｚ１は、ＮまたはＣＲａであり；
Ｚ２は、ＮＲｂであり；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒｂは、Ｈ、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒａ１は、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ５ａは、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｙは、ＣＲ５またはＮである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
第１８態様において、本発明は、式
Figure 0007212683000057
 ［式中、
Ｚ１は、ＮまたはＣＲａであり；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒａ１は、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｙは、ＣＲ５またはＮである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
第１９態様において、本発明は、式
Figure 0007212683000058
 ［式中、
Ｚ１は、ＮまたはＣＲａであり；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒａ１は、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｙは、ＣＲ５またはＮである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
第２０態様において、本発明は、式
Figure 0007212683000059
 ［式中、
Ｒａ１は、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｙは、ＣＲ５またはＮである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
第２１態様において、本発明は、式
Figure 0007212683000060
［式中、
Ｚ１は、ＮまたはＣＲａであり；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒａ１は、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｙは、ＣＲ５またはＮである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
第２２態様において、本発明は、式
Figure 0007212683000061
［式中、
Ｚ１は、ＮまたはＣＲａであり；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒａ１は、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｙは、ＣＲ５またはＮである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
第２３態様において、本発明は、式
Figure 0007212683000062
 の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
第２４態様において、本発明は、式
Figure 0007212683000063
 の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
第２５態様において、本発明は、式
Figure 0007212683000064
 の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
別の態様において、本発明は、式
Figure 0007212683000065
Figure 0007212683000066
Figure 0007212683000067
Figure 0007212683000068
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
別の態様において、本発明は、式
Figure 0007212683000069
Figure 0007212683000070
 の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
別の態様において、本発明は、式
Figure 0007212683000071
 の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
別の態様において、本発明は、式
Figure 0007212683000072
 の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
別の態様において、本発明は、式
Figure 0007212683000073
 ［式中、
Ｘは、それぞれ独立して、ＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、
Figure 0007212683000074
 であり、
但し、Ｒ１およびＲ２の一方は
Figure 0007212683000075
 でなければならず；
Ｚ１は、ＮまたはＣＲａであり；
Ｚ２は、ＮＲｂであり；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒｂは、Ｈ、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒａ１は、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ハロゲン、ＮＨ２またはＯＨであり；
Ｒ３ａは、Ｈ、ＣＨ３、ハロゲン、ＮＨ２またはＯＨであるか；または、
Ｒ３およびＲ３ａまたはＲ４およびＲ４ａは、一体になって３～４員の炭素環を形成してもよく；または
Ｒ３およびＲ３ａは、一体になってＣ＝ＣＨ２置換基を形成してもよく；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ５ａは、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｙは、ＣＲ５またはＮである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
別の態様において、本発明は、式
Figure 0007212683000076
 ［式中、
Ｘは、それぞれ独立して、ＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、
Figure 0007212683000077
 であり、
但し、Ｒ１およびＲ２の一方は
Figure 0007212683000078
 でなければならず；
Ｚ１は、ＮまたはＣＲａであり；
Ｚ２は、ＮＲｂであり；
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒｂは、Ｈ、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－６アルキル、０～６個のＲ５で置換されたＣ３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒａ１は、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ハロゲン、ＮＨ２またはＯＨであり；
Ｒ４ａは、Ｈ、ＣＨ３、ハロゲン、ＮＨ２またはＯＨであるか；または、
Ｒ４およびＲ４ａは、一体になって３～４員の炭素環を形成してもよく；または
Ｒ４およびＲ４ａは、一体になってＣ＝ＣＨ２置換基を形成してもよく；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ５ａは、Ｈまたは０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、０～６個のＲ５で置換されたＣ１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＣＯＯＲａ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、－ＮＲａ１ＣＯＯＲａ１、－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１または、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１であり；
Ｙは、ＣＲ５またはＮである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
別の態様において、本発明は、第１態様の範囲内で示された例から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
別の態様において、本発明は、いかなる上記の態様の範囲内で化合物のいかなる部分集合から選択される化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、
（１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－フルオロ－１８－ヒドロキシ－１７－｛９－オキソ－３Ｈ，４Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］プリン－３－イル｝－３，１２－ジスルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
（１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－フルオロ－３，１２，１８－トリヒドロキシ－１７－｛９－オキソ－３Ｈ，４Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］プリン－３－イル｝－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９，１８－ジフルオロ－３，１２－ジヒドロキシ－１７－｛３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｆ］プリン－３－イル｝－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
１－［（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－１７－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９，１８－ジフルオロ－３，１２－ジオキソ－３，１２－ジスルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－８－イル］－１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾル－４－カルボキサミド；
（１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－フルオロ－１８－ヒドロキシ－１７－｛４－オキソ－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－１－イル｝－３，１２－ジスルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
５－［（１Ｒ，６Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－１７－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１８－フルオロ－９－ヒドロキシ－３，１２－ジオキソ－３，１２－ジスルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－８－イル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；
１－［（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－１７－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９，１８－ジフルオロ－３，１２－ジヒドロキシ－３，１２－ジオキソ－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－８－イル］－１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド；
１－［（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－１７－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９，１８－ジフルオロ－３，１２－ジヒドロキシ－３－オキソ－１２－スルファニリデン－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－８－イル］－１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド；
１－［（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－９，１８－ジフルオロ－３，１２－ジヒドロキシ－１７－｛３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｆ］プリン－３－イル｝－３，１２－ジオキソ－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－８－イル］－１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド；
（１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－フルオロ－１２，１８－ジヒドロキシ－３－スルファニル－１７－｛３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，２－ｆ］プリン－３－イル｝－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
（１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－フルオロ－３，１２，１８－トリヒドロキシ－１７－｛３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，２－ｆ］プリン－３－イル｝－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
１２ （１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９，１８－ジフルオロ－３，１２－ジスルファニル－１７－｛３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，２－ｆ］プリン－３－イル｝－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
（１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－フルオロ－１２，１８－ジヒドロキシ－１７－（４－ニトロ－１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾル－１－イル）－３－スルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
４－［（１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－１７－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１８－フルオロ－３，９－ジヒドロキシ－３，１２－ジオキソ－１２－スルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－８－イル］ピリジン－４－カルボキサミド；
（１Ｓ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（２－アミノ－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－９－イル）－１７－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，９，１８－トリヒドロキシ－１２－スルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
（１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（２－アミノ－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－９－イル）－３，９，１８－トリヒドロキシ－１７－｛３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｆ］プリン－３－イル｝－１２－スルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
（１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－３，９，１８－トリヒドロキシ－１７－｛３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｆ］プリン－３－イル｝－８－｛９－オキソ－３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，９Ｈ，９ａＨ－イミダゾ［１，２－ａ］プリン－３－イル｝－１２－スルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
（１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－３，９，１２，１８－テトラヒドロキシ－８－｛３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｆ］プリン－３－イル｝－１７－（６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－９－イル）－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
（１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－３，９，１２，１８－テトラヒドロキシ－８，１７－ビス（｛３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｆ］プリン－３－イル｝）－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１８－フルオロ－３，９，１２－トリヒドロキシ－１７－｛３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｆ］プリン－３－イル｝－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；または
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９，１８－ジフルオロ－１７－｛３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｆ］プリン－３－イル｝－３，１２－ジスルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン、
である化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、
（１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－フルオロ－１８－ヒドロキシ－１７－｛９－オキソ－３Ｈ，４Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］プリン－３－イル｝－３，１２－ジスルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
（１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－フルオロ－３，１２，１８－トリヒドロキシ－１７－｛９－オキソ－３Ｈ，４Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］プリン－３－イル｝－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９，１８－ジフルオロ－３，１２－ジヒドロキシ－１７－｛３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｆ］プリン－３－イル｝－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
１－［（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－１７－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９，１８－ジフルオロ－３，１２－ジオキソ－３，１２－ジスルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－８－イル］－１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド；
（１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－フルオロ－１８－ヒドロキシ－１７－｛４－オキソ－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－１－イル｝－３，１２－ジスルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
（１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－フルオロ－１２，１８－ジヒドロキシ－３－スルファニル－１７－｛３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，２－ｆ］プリン－３－イル｝－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
（１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－フルオロ－３，１２，１８－トリヒドロキシ－１７－｛３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，２－ｆ］プリン－３－イル｝－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
１２ （１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９，１８－ジフルオロ－３，１２－ジスルファニル－１７－｛３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，２－ｆ］プリン－３－イル｝－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
（１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－３，９，１８－トリヒドロキシ－１７－｛３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｆ］プリン－３－イル｝－８－｛９－オキソ－３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，９Ｈ，９ａＨ－イミダゾ［１，２－ａ］プリン－３－イル｝－１２－スルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１８－フルオロ－３，９，１２－トリヒドロキシ－１７－｛３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｆ］プリン－３－イル｝－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；または
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９，１８－ジフルオロ－１７－｛３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｆ］プリン－３－イル｝－３，１２－ジスルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン、
である化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、
（１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－フルオロ－１８－ヒドロキシ－１７－｛９－オキソ－３Ｈ，４Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］プリン－３－イル｝－３，１２－ジスルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
（１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－フルオロ－３，１２，１８－トリヒドロキシ－１７－｛９－オキソ－３Ｈ，４Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］プリン－３－イル｝－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
（１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－フルオロ－１８－ヒドロキシ－１７－｛４－オキソ－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－１－イル｝－３，１２－ジスルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；または
（１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－３，９，１８－トリヒドロキシ－１７－｛３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｆ］プリン－３－イル｝－８－｛９－オキソ－３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，９Ｈ，９ａＨ－イミダゾ［１，２－ａ］プリン－３－イル｝－１２－スルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン
である化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
（発明のその他の実施態様）
その他の実施態様において、本発明は医薬的に許容される担体および本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物のうち少なくとも１つの治療上有効な量を含む医薬組成物を提供する。
その他の実施態様において、本発明は本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物の製造方法を提供する。
その他の実施態様において、本発明は様々なタイプのがんの治療および／または予防方法であって、そのような治療および／または予防が必要な患者に対し、治療上有効な量の本発明の化合物の１つ以上を投与すること、または適宜本発明の他の化合物、および／または少なくとも１つ以上の他のタイプの治療薬と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
その他の実施態様において、本発明は、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、大腸癌、黒色腫、腎細胞がん、頭部および頸部癌、ホジキンリンパ腫、膀胱癌、食道癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、泌尿器癌、脳腫瘍（例えば、グリア芽腫）、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝細胞がん、多発性骨髄腫、消化管間質腫瘍、中皮腫、およびその他固形がんまたはその他血液がんを含む様々なタイプのがんの治療および／または予防方法を提供する。
その他の実施態様において、本発明は、以下に限定されないが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、大腸癌、黒色腫、腎細胞がん、頭部および頸部癌、ホジキンリンパ腫または膀胱癌を含む様々なタイプのがんの治療および／または予防方法を提供する。
その他の実施態様において、本発明は治療に用いる本発明の化合物を提供する。
その他の実施態様において、本発明は、同時、別々または連続で治療に用いる本発明の化合物と別の治療薬の組み合わせ医薬を提供する。
（治療への応用）
本発明の環状ジヌクレオチドは、ヒト細胞、動物細胞およびヒト血液において、インビトロでＩ型インターフェロンおよび／または炎症性サイトカインを誘発する。これらのＣＤＮのサイトカイン誘導活性には、ヒト細胞または動物細胞におけるインビトロ実験で確認されているように、ＳＴＩＮＧの存在が必要である。
本発明のＣＤＮは、ＳＴＩＮＧ受容体のアゴニストである。
用語「アゴニスト」とは、インビトロまたはインビボで生物学的受容体を活性化し、生理的反応を誘発するためのあらゆる物質をいう。
「ＳＴＩＮＧ」とは「インターフェロン遺伝子刺激因子」の略語であり、「小胞体インターフェロン刺激因子（ＥＲＩＳ）」、「ＩＲＦ３活性化媒介因子（ＭＩＴＡ）」、「ＭＰＹＳ」または、「膜透過タンパク質１７３（ＴＭ１７３）」としても知られている。ＳＴＩＮＧは、ヒトにおいてＴＭＥＭ１７３遺伝子でコードされる膜透過受容体タンパク質である。環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）によるＳＴＩＮＧの活性化はＩＲＦ３およびＮＦ－κＢ経路の活性化、続いて、Ｉ型インターフェロンの誘導および炎症性サイトカインの誘導のそれぞれをもたらす。
本発明の別の目的は、ヒトまたは動物の治療に用いるための、式（Ｉ）の環状ジヌクレオチドである。特に、本発明の化合物は、ヒトまたは動物の健康状態において、治療または診断への適用に用いてもよい。
用語「治療薬」とは、ヒトまたは動物に投与し、ヒトまたは動物に対する何らかの治療効果を得るための１つ以上の物質をいい、その治療効果には、感染症または疾患の影響の予防、治療、または軽減、および／またはそれ以外のヒトまたは動物の健康の改善が含まれる。
用語「単剤療法」とは、あらゆる臨床状況または医療状況において、ヒトまたは動物を治療するために、単一の物質および／または戦略を用いることをいい、同じ臨床状況または医療状況において、ヒトまたは動物を治療するために、複数の物質および／または戦略を使用することと対照的である。これは、複数の物質および／または戦略が、任意の順番で連続的または同時に使用されるかどうかに関わらない。
本明細書の用語「化学療法剤」とは、ヒトまたは動物に、腫瘍を死滅、腫瘍の成長を遅延または停止させるため、および／またはがん細胞の分裂を遅延または停止させるため、および／または転移を防止または遅延させるために投与する、１つ以上の化学物質をいう。化学療法剤は、しばしばがんを治療するために投与されるが、他の疾患にも適用される。
用語「化学療法」とは、１つ以上の化学療法剤（上記の定義を参照）を用いたヒトまたは動物の医療治療を意味する。
用語「化学免疫療法」とは、任意の順番の連続的または同時使用に関わらず、化学療法物質および／または戦略、および免疫療法物質および／または戦略を組み合わせて使用することをいう。化学免疫療法は、しばしばがんを治療するために用いられるが、他の疾患を治療するためにも用いることが出来る。
用語「免疫系」とは、体内の感染予防、感染または疾患の間の体の保護、および／または感染または疾患後の体の回復の促進に関わる、分子、物質（例えば体液）、解剖学的構造（例えば細胞、組織、臓器）、および生理過程の集合体またはいずれか１つ以上の成分をいう。「免疫系」の完全な定義は、本特許の範囲を超える。しかしながら、この用語は当該分野のいずれの通常の技術者により理解されるべきである。
用語「免疫剤」とは、免疫系の任意の１つ以上の成分と相互作用出来る、いずれかの内因性物質、または外因性物質をいう。用語「免疫薬」には抗体、抗原、ワクチン、およびその構成要素成分、核酸、合成薬、天然または合成有機化合物、サイトカイン、天然または修飾細胞、その合成アナログ、および／またはその断片が含まれる。
用語「アンタゴニスト」とは、生理反応を誘発する生物学的受容体を、インビトロまたはインビボで阻害、対抗、下方調節、および／または鈍感化するいずれかの物質をいう。
用語「免疫療法」とは、全体的効果および／または局所的効果、および予防効果および／または治癒効果を含めた治療による恩恵を、直接的または間接的に受けるために、ヒトまたは動物の免疫系の１つ以上の成分を意図的に調節する、あらゆる医療治療をいう。免疫療法は１つ以上の免疫剤（上記の定義を参照）を、単体または任意の組み合わせで、ヒトまたは動物の被験体に、全体的、局所的、またはその両方に関わらず、任意の経路（例えば、経口、静脈内、経皮、注射、吸入等）で投与することを含むことが出来る。
「免疫療法」は、サイトカインの生成を刺激、増加、減少、停止、抑制、遮断、または調節し、および／またはサイトカインまたは免疫細胞を、活性化または不活性化し、および／または免疫細胞のレベルを調節し、および／または１つ以上の治療物質または診断物質を体内の特定の場所または特定の細胞または組織に送達し、および／または特定の細胞または組織を破壊することを含むことが出来る。免疫療法は、局所的効果、全身的効果、またはその両方を達成するために使用することが出来る。
用語「免疫不全」とは、任意のヒトまたは動物の被験体において、その免疫系が機能的に低下、不活性化、または易感染性であるか、またはその免疫系において、１つ以上の免疫成分の機能が低下、不活性化、または易感染性である状態をいう。
「免疫不全」とは、疾患、感染症、疲労、栄養失調、医療治療または、何らかの生理状態、または臨床状態の原因、結果、または副作用になり得る。
本明細書で同義語として使用される用語「免疫調節物質」、「免疫調整物質」、「免疫調節剤」および「免疫調節因子」とは、ヒトまたは動物に対して投与し、該ヒトまたは動物の免疫系機能に直接影響するあらゆる物質をいう。一般的な免疫調節剤の例としては、以下に限らないが、抗原、抗体および低分子薬が挙げられる。
用語「ワクチン」とは、ヒトまたは動物において、特定の免疫系応答、および／または１つ以上の抗原に対する防護を誘発または強化するために、ヒトまたは動物に投与する生物学的製剤をいう。
用語「ワクチン接種」とは、ヒトまたは動物をワクチンで処理する、またはヒトまたは動物に対してワクチンを投与する行為をいう。
用語「アジュバント」とは、１次治療物質と共に（任意の順番で連続的、または同時に）投与される２次治療物質であり、それは、ある種の相補的、相乗的、または１次治療物質単体の使用では達成出来なかった有効な効果を得るために投与されるものをいう。アジュバントは、ワクチン、化学療法、または何らかの治療物質と共に使用され得る。アジュバントは、１次治療物質の有効性を高め得、毒性または１次治療物質の副作用を軽減し得て、または１次治療物質を投与された被験者に対し、何らかの保護を提供することが出来る。例えば、免疫系の機能の改善が挙げられるが、これに限らない。
ある実施態様において、式（Ｉ）の環状ジヌクレオチドは、免疫療法として、ヒトまたは動物に対して投与され、ヒトまたは動物に治療上有効な１つ以上のサイトカインのインビボ産生を誘発し得る。このタイプの免疫療法は、単体または他の治療方法と組み合わせて、任意の順番で連続的または同時に利用され得る。また、これはヒトまたは動物における、感染症または疾患の影響を予防、治療、および／または軽減、および／またはヒトまたは動物における免疫系を調節し、治療上の何らかの恩恵を受けるために用いられ得る。
ある特定の実施態様において、本発明の環状ジヌクレオチドは、免疫不全の患者のサイトカイン誘導免疫療法に利用され得る。
ここでの例において、直接的または間接的にヒトまたは動物の免疫系を強化する、１つ以上のサイトカインのインビボ産生を誘発するために、式（Ｉ）の環状ジヌクレオチドは、免疫不全のヒトまたは動物の被験体に投与される。そのような治療により恩恵を受け得る被験体とは、自己免疫疾患、免疫系の欠損や欠陥、細菌感染症、またはウイルス感染症、感染性疾患、またはがんを患う被験体が含まれる。
このように本発明は、免疫不全の患者におけるサイトカインの誘導方法を開示しており、その方法には、それを必要とする患者に対する式（Ｉ）の環状ジヌクレオチド、またはその医薬的に許容される塩、またはプロドラッグの投与が含まれる。
その他の実施態様において、本発明の環状ジヌクレオチドは、サイトカイン誘導免疫療法を行うために、化学療法と組み合わせて利用され得る。ここでの例において、式（Ｉ）の環状ジヌクレオチドを、１つ以上の化学療法剤と共に、任意の順番で連続的または同時に、がん患者に対して投与することで、該患者の腫瘍の成長を停止、または腫瘍を縮小および／または破壊する。本発明の化合物によってもたらされるサイトカインの誘導、および化学療法剤によってもたらされる細胞毒性の組み合わせにより得られる化学免疫療法は、単剤療法として使用する化学療法剤と比べて、患者にとって毒性が低くなり得、患者の副作用が少なくなり得て、および／またはより高い抗腫瘍効果を発揮し得る。
このように本発明は、がんの治療方法を開示しており、その方法には、それらを必要とする患者に対して化学療法剤；および式（Ｉ）の環状ジヌクレオチド、またはその医薬的に許容される塩、またはプロドラッグの投与が含まれる。
本発明の別の目的は、細菌感染症、ウイルス感染症、またはがんの治療に用いる式（Ｉ）の環状ジヌクレオチドである。
本明細書で用いる「がん」とは、無制限、または無調節な細胞増殖、または細胞死に特徴づけられる患者の生理的状態をいう。用語「がん」には、固形腫瘍および血液由来腫瘍が含まれ、その悪性または良性に関わらない。
好ましい実施態様において、前記がんとは次のグループのものである：小細胞肺がん、非小細胞肺がん、大腸癌、黒色腫、腎細胞がん、頭頸部がん、ホジキンリンパ腫、または膀胱癌。
このように本発明は、細菌感染症、ウイルス感染症、またはがんの治療法を開示しており、その方法には、それらを必要とする患者に対する、式（Ｉ）の環状ジヌクレオチドまたはその医薬的に許容される塩、またはプロドラッグの投与が含まれる。
本発明の別の目的は、ＳＴＩＮＧ経路を経由した免疫応答の誘導により緩和されてもよい病状の治療に用いる、式（Ｉ）の環状ジヌクレオチドである。
治療に用いるため、式（Ｉ）の化合物、並びにその医薬的に許容される塩がその化合物自身として投与され得ることが可能である一方、医薬組成物として投与する方が、より一般的である。
医薬組成物は、単位用量あたり所定量の活性成分を含む単位投与形態で投与されてもよい。好ましい単位用量組成物とは、活性成分の１日用量、または補助用量、または、その適当なフラクションを含むものである。したがって、そのような単位用量を１日１回以上投与してもよい。好ましい単位用量組成物とは、本明細書で上述した、活性成分の１日容量、または（１日１回以上投与するための）補助用量、またはその適当なフラクションを含むものである。
本発明の化合物で治療されてもよいがんのタイプには、以下に限らないが、脳がん、皮膚がん、膀胱がん、卵巣がん、乳がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、大腸がん、血液がん、肺がん、骨がんが含まれる。そのようながんのタイプの例には、神経芽腫、腸癌（例えば、直腸癌、大腸癌、家族性大腸腺腫症、および遺伝性非ポリポーシス大腸癌）、食道癌、陰唇がん、喉頭がん、上咽頭がん、口腔がん、唾液腺がん、腹膜がん、軟部組織肉腫、尿道粘膜がん、汗腺がん、胃癌、腺がん、甲状腺髄様がん、甲状腺乳頭がん、腎がん、腎実質がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮体がん、子宮内膜がん、膵臓がん、前立腺がん、精巣がん、ＨＥＲ２陰性を含む乳がん、泌尿器癌、黒色種、脳腫瘍（例えば、グリア芽腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽細胞腫、および末梢神経外皮腫瘍）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、肝細胞がん、多発性骨髄腫、精巣腫、骨肉腫、軟骨肉腫、肛門管癌、副腎皮質癌、脊索種、卵管癌、消化管間質腫瘍、骨髄増殖性疾患、中皮腫、胆道がん、ユーイング肉腫、その他の希少腫瘍型が挙げられる。
本発明の化合物は、特定のタイプのがんの治療に対し、単体で、または他の治療薬または放射線治療と組み合わせて、または一緒に投与することで有用である。このように、ある実施態様において、本発明の化合物は、放射線治療、または細胞増殖抑制性、または抗腫瘍活性の第２治療薬剤と共に投与される。適切な細胞増殖抑制性化学療法化合物には、以下に限らないが、（ｉ）代謝拮抗物質；（ｉｉ）ＤＮＡ断片化剤、（ｉｉｉ）ＤＮＡ架橋剤、（ｉｖ）挿入剤（ｖ）タンパク質合成阻害剤、（ｖｉ）Ｉ型トポイソメラーゼ毒（例えばカンプトテシン、またはトポテカン）；（ｖｉｉ）ＩＩ型トポイソメラーゼ毒、（ｖｉｉｉ）微小管指令剤、（ｉｘ）キナーゼ阻害剤（ｘ）種々の治験薬（ｘｉ）ホルモン、および（ｘｉｉ）ホルモンアンタゴニストが含まれる。本発明の化合物は、上記１２種に該当するいずれの公知の薬、並びに現在開発中のあらゆる将来の薬と組み合わせて有用になり得ると期待される。特に、本発明の化合物は、現在のケアの基準との組み合わせ、並びに当面にわたって発展するあらゆるケアの基準との組み合わせで有用になり得ると期待される。特定の投与量および投与計画は医師の発展的知見および当分野の一般的な手法に基づく。
さらに本明細書では、本発明の化合物が、１つ以上の免疫腫瘍薬剤と共に投与される治療方法を提供する。本明細書で使用される免疫腫瘍薬剤とは、がん免疫療法としても知られ、患者の免疫応答の強化、刺激、および／または上方調整に効果的である。ある態様において、本発明の化合物と免疫腫瘍薬剤を共に投与すると、腫瘍の成長の阻害に相乗効果がある。
ある態様において、本発明の化合物は、免疫腫瘍薬剤の投与前に連続的に投与される。別の態様において、本発明の化合物は、免疫腫瘍薬剤と同時に投与される。また別の態様において、本発明の化合物は、免疫腫瘍薬剤の投与後に続けて投与される。
別の態様において、本発明の化合物は、免疫腫瘍薬剤と共に製剤されてもよい。
免疫腫瘍薬剤には、例えば、低分子薬、抗体、またはその他の生物学的分子が含まれる。生物学的免疫腫瘍薬剤の例には、以下に限らないが、がんワクチン、抗体、およびサイトカインが含まれる。ある態様において、抗体とはモノクローナル抗体である。別の態様において、モノクローナル抗体とはヒト化抗体またはヒト抗体である。
ある態様において、免疫腫瘍薬剤とは、Ｔ細胞上の（ｉ）刺激性（共刺激性を含む）受容体のアゴニスト、または（ｉｉ）阻害性（共阻害性を含む）シグナルのアンタゴニストであり、両方とも結果として抗原特異的Ｔ細胞応答（しばしば免疫チェックポイントレギュレーターとして称される）を増幅する。
特定の刺激分子および阻害分子は、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）に属す。共刺激性受容体、または共抑制性受容体に結合する、膜結合リガンドのある重要なファミリーはＢ７ファミリーである。Ｂ７ファミリーには、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－Ｈ１（ＰＤ－Ｌ１）、Ｂ７－ＤＣ（ＰＤ－Ｌ２）、Ｂ７－Ｈ２（ＩＣＯＳ－Ｌ）、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、およびＢ７－Ｈ６が含まれる。共刺激性受容体、または共抑制性受容体に結合する、膜結合リガンドの別のファミリーとは、同種ＴＮＦ受容体ファミリーに結合するＴＮＦファミリー分子であり：ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ－４０、ＯＸ－４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４－１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２－Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、Ｌｙｍｐｈｏｔｏｘｉｎ α／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、Ｌｙｍｐｈｏｔｏｘｉｎ α １β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲが含まれる。
ある態様において、Ｔ細胞応答は、本発明の化合物および１つ以上の下記との組み合わせにより刺激され得る。
（ｉ）Ｔ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば免疫チェックポイント阻害剤）：例えばＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、Ｇａｌｅｃｔｉｎ－９、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、Ｇａｌｅｃｔｉｎ－１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ－１、およびＴＩＭ－４
（ｉｉ）Ｔ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト：例えばＢ７－１、Ｂ７－２、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４－１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２８Ｈ。
がん治療のために、本発明の化合物と組み合わせられ得る別の薬剤には、ＮＫ細胞上の抑制性受容体のアンタゴニスト、またはＮＫ細胞上の活性化受容体のアゴニストが含まれ得る。例えば、本発明の化合物は、例えばリリルマブといったＫＩＲのアンタゴニストと組み合わされ得る。
組み合わせ治療に用いる、さらに別の薬剤には、マクロファージまたは単球を阻害または激減させる薬剤を含み、以下に限定されないが、ＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト、例えばＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト抗体（ＲＧ７１５５（WO11/70024, WO11/107553, WO11/131407, WO13/87699, WO13/119716, WO13/132044）または、ＦＰＡ－００８（WO11/140249;WO13/169264;WO14/036357）を含む）が挙げられる。
別の態様において、本発明の化合物は、ポジティブな共刺激受容体を結合させるアゴニスティック薬剤、抑制性受容体を介したシグナル伝達を減衰させるブロッキング剤、アンタゴニスト、および抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身的に増加させる１つ以上の薬剤、腫瘍微小環境において、異なる免疫抑制経路を克服する薬剤（例えば、抑制性受容体の関与（例えばＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１相互作用）のブロック、Ｔｒｅｇｓ細胞の激減または阻害（例えば抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えばダクリズマブ）の使用、または体外での抗ＣＤ２５ビーズの枯渇による）、ＩＤＯのような代謝酵素の阻害、またはＴ細胞アナジーまたはＴ細胞の枯渇の回復／阻止）、および自然免疫活性化および／または腫瘍部分の炎症を引き起こさせる薬剤の１つ以上を用いて使用され得る。
ある態様において、免疫腫瘍薬剤とは、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト、例えばアンタゴニスティックＣＴＬＡ－４抗体である。適切なＣＴＬＡ－４抗体には、例えばヤーボイ（イピリムマブ）、またはトレメリムマブが含まれる。
別の態様において、免疫腫瘍薬剤とは、ＰＤ－１アンタゴニスト、例えば、アンタゴニスティックＰＤ－１抗体である。ＰＤ－１抗体は、オプジーボ（ニボルマブ）、キイトルーダ（ペムブロリズマブ）、ＰＤＲ００１（Novartis; WO2015/112900を参照）、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４）（AstraZeneca; WO2012/145493を参照）、ＲＥＧＮ－２８１０（Sanofi/Regeneron; WO2015/112800を参照）、ＪＳ００１（Taizhou Junshi）、ＢＧＢ－Ａ３１７（Beigene; WO2015/35606を参照）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（ＳＨＲ－１２１０）（Incyte/Jiangsu Hengrui Medicine; WO2015/085847を参照）、ＴＳＲ－０４２（ＡＮＢ００１）（Tesara/AnaptysBio; WO2014/179664を参照）、ＧＬＳ－０１０（Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals）、ＡＭ－０００１（Armo/Ligand）、またはＳＴＩ－１１１０（Sorrento; WO2014/194302を参照）から選択され得る。免疫腫瘍薬剤には、ＰＤ－１結合への特異性は疑問視されているがピディリズマブ（ＣＴ－０１１）もまた含まれてよい。ＰＤ－１受容体をターゲットとした別のアプローチには、ＩｇＧ１のＦｃ部分を融合させたＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）の細胞外ドメインからなる組み換えタンパク質があり、ＡＭＰ－２２４と称される。
別の態様において、免疫腫瘍薬剤は、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト、例えばアンタゴニスティックＰＤ－Ｌ１抗体が含まれる。ＰＤ－Ｌ１抗体は、テセントリク（アテゾリズマブ）、デュルバルマブ、アベルマブ、ＳＴＩ－１０１４（Sorrento; WO2013/181634を参照）、またはＣＸ－０７２（CytomX; WO2016/149201を参照）から選択され得る。
別の態様において、免疫腫瘍薬剤は、ＬＡＧ－３アンタゴニスト、例えばアンタゴニスティックＬＡＧ－３抗体である。適切なＬＡＧ３抗体には、例えばＢＭＳ－９８６０１６（WO10/19570, WO14/08218）、またはＩＭＰ－７３１、またはＩＭＰ－３２１（WO08/132601, WO09/44273）が含まれる。
別の態様において、免疫腫瘍薬剤は、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニスト、例えばアゴニスティックＣＤ１３７抗体である。適切なＣＤ１３７抗体には、例えばウレルマブおよびＰＦ－０５０８２５６６（WO12/32433）が含まれる。
別の態様において、免疫腫瘍薬剤は、ＧＩＴＲアゴニスト、例えばアゴニスティックＧＩＴＲ抗体である。適切なＧＩＴＲ抗体には例えば、ＢＭＳ－９８６１５３、ＢＭＳ－９８６１５６、ＴＲＸ－５１８（WO06/105021,WO09/009116）、およびＭＫ－４１６６（WO11/028683）が含まれる。
別の態様において、免疫腫瘍薬剤は、ＩＤＯアンタゴニストである。適切なＩＤＯアンタゴニストには、例えばＩＮＣＢ－０２４３６０（WO2006/122150,WO07/75598,WO08/36653,WO08/36642）、インドキシモド、または、ＮＬＧ－９１９（WO09/73620,WO09/1156652,WO11/56652,WO12/142237）が含まれる。
別の態様において、免疫腫瘍薬剤は、ＯＸ４０アゴニスト、例えばアゴニスティックＯＸ４０抗体である。適切なＯＸ４０抗体には、例えばＭＥＤＩ－６３８３または、ＭＥＤＩ－６４６９が含まれる。
別の態様において、免疫腫瘍薬剤は、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストであり、例えばアンタゴニスティックＯＸ４０抗体が挙げられる。適切なＯＸ４０Ｌアンタゴニストには、例えばＲＧ－７８８８（WO06/029879）が含まれる。
別の態様において、免疫腫瘍薬剤は、ＣＤ４０アゴニスト、例えばアゴニスティックＣＤ４０抗体である。さらに別の実施態様において、免疫腫瘍薬剤はＣＤ４０アンタゴニスト、例えばアンタゴニスティックＣＤ４０抗体である。適切なＣＤ４０抗体には、例えばルカツムマブまたは、ダセツズマブが含まれる。
別の態様において、免疫腫瘍薬剤は、ＣＤ２７アゴニストであり、例えば、アンタゴニスティックＣＤ２７抗体である。適当なＣＤ２７抗体には、例えばバルリルマブが含まれる。
別の態様において、免疫腫瘍薬剤で、Ｂ７Ｈ３に対する薬とは、ＭＧＡ２７１（WO11/109400）である。
組み合わせ治療は、逐次的方法でこれらの治療薬の投与を含むことが意図される、即ち各治療薬は種々の異なる時点で投与され、ならびにこれらの治療薬または少なくとも２つの治療薬が、実質的に同時的手法で投与される。実質的な同時投与とは、例えば、各治療薬の固定比にて単一投与剤形、または治療薬各々についての複数の単一投与剤形で患者に投与することにより達成され得る。各治療薬の連続的または実質的な同時投与とは、例えば、経口経路、静脈内経路、腫瘍内経路、筋肉内経路および粘膜の膜組織を介する直接吸収などの任意の適切な経路により実施され得るが、これらに限定されるものではない。治療薬は、同一経路または異なる経路により投与され得る。例えば、選択された組み合わせにおける第１治療薬は静脈内注射により投与され得るが、この組み合わせの内の別の治療薬は経口投与されてもよい。別法として、例えば、全ての治療薬が経口投与されても、または全ての治療薬が静脈注射により投与されてもよい。組み合わせ治療には、他の生物学的活性成分および非薬物療法(例えば、手術または放射線治療)を更に組み合わせて、上記した治療薬の投与を行なうこともできる。この組み合わせ治療が更に非薬剤処置を含む場合、治療薬および非薬剤治療の組み合わせに関する共同作用から生じる有用な効果が達成される限り、非薬剤処置はいずれの適切な時点でも行なうことができる。例えば、好適な症例では、この有用な効果は、非薬物処置が、治療薬の投与から一時的に、おそらく数日または数週間、休止される場合であっても達成される。
本発明は、その精神、または不可欠な特性から離れることなく、その他の特定の形態で実施されてもよい。本発明は、本明細書に記載の本発明の好ましい態様のあらゆる組み合わせを含む。本発明のありとあらゆる実施態様は、いずれの他の実施態様または、追加の実施態様を説明するための実施態様と併用されてもよいことが理解される。また、各実施形態の個々の要素は、それ自体が独立した実施形態であることが理解される。さらに、いずれの実施態様の要素は、追加の実施態様を説明するためのあらゆる実施態様のありとあらゆる他の要素と組み合わされることを意味する。
（医薬組成物および投薬）
本発明は、治療上有効な量の１つ以上の式Ｉの化合物を含み、１つ以上の医薬的に許容される担体（添加剤）および／または希釈剤、および所望により上記の１つ以上の別の治療薬と共に製剤される医薬的に許容される組成物も提供する。以下の詳細に記載されるように、本発明の医薬組成物は特に次に示す投与に適応したものを含む、固体状または液体状の形態の投与用に製剤化されてもよい。
（１）経口投与、例えば、ドレンチ薬（水溶液、非水溶液、または懸濁液）、錠剤（例えば口腔投与、舌下投与および体内吸収をターゲットとした錠剤）、ボーラス、粉末剤、顆粒剤、舌に投与するペースト
（２）非経口投与、例えば、無菌溶液または懸濁液、または徐放性製剤として、例えば、皮下注射、筋肉内注射、腫瘍内注射、静脈注射または硬膜外注射
（３）局所投与、例えば、肌または腫瘍に投与するクリーム、軟膏、または徐放性パッチまたはスプレー。
本明細書で用いるフレーズ「医薬的に許容される」とは、化合物、物質、組成物、および／または投与剤形をいい、それらが、通常の医学的判断の範囲内において、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に適切であり、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題点、または合併症を発現せず、利益／リスク比に見合って適切であることを示す。
本明細書で用いるフレーズ「医薬的に許容される担体」とは、医薬的に許容される物質、組成物または、ビークルを意味し、例えば、液体増量剤または固体増量剤、希釈剤、賦形剤、加工助剤（例えば滑沢剤、タルクマグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは亜鉛、またはステアリン酸）、または溶媒封入剤が挙げられ、それらはある臓器、または体の一部から異なる臓器、または体の一部への特定の化合物の運搬または送達に関与する。各担体は製剤中の他の成分と相溶するという意味、かつ患者にとって有害でないという意味において「許容され」なければならない。
本発明の処方は経口投与、腫瘍内投与、経鼻投与、局所投与（口腔投与および舌下投与を含む）、直腸投与、膣内投与および／または非経口投与に適したものを含む。製剤は使いやすく単位投与形態で提示され、薬学の分野で公知のあらゆる方法により調製されてもよい。単一投与剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される患者および特定の投与様式に応じて変更される。単一投与剤形を調製するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果をもたらす化合物の量となる。一般に、１００％のうち、この量は活性成分が約０．１％から約９９％、好ましくは約５％から約７０％、最も好ましくは約１０％から約３０％の範囲となる。
特定の実施態様において、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤（例えば胆汁酸）、および高分子担体（例えばポリエステルおよびポリ無水物）からなるグループから選択された賦形剤；および本発明の化合物を含む。特定の実施態様において、前述の処方により本発明の化合物は経口投与で生物学的に利用可能である。
これらの製剤または組成物を製造する方法は、本発明の化合物を担体および任意に１種以上の副成分と関連させるステップを含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を液体担体、または微粉固体担体、またはその両方と均一かつ密接に関連させることによって調製され、その後、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。
経口投与に適切な本発明の製剤は、カプセル、カシェー、丸剤、錠剤、薬用キャンディー（香料ベース、通常はショ糖およびアカシアまたはトラガカントを使用）、粉末、顆粒、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として、または油中水型または水中油型液体エマルジョンとして、またはエリキシル剤またはシロップ剤として、またはトローチ（ゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアカシアなどの不活性ベースを使用）および／または口内洗浄液などの形態であってもよく、それぞれ本発明の化合物を活性成分として所定量を含む。本発明の化合物はボーラス剤、舐剤、またはペーストとして投与されてもよい。
本発明の非経口投与用の医薬組成物は、１つ以上の医薬的に許容される、無菌等張水溶液、または非水溶液、分散液、懸濁液、またはエマルション、あるいは無菌粉末剤（使用直前に無菌注射溶液中または分散液中に再構成され得る）と組み合わせた１つ以上の本発明の化合物を含み、それらは糖類、アルコール類、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁剤または増粘剤を含んでもよい。
場合によっては、薬の効果を延長させるため、皮下注射、腫瘍内注射、または筋肉内注射による薬の吸収の速度を落とすことが望ましい。これは水への溶解度が低い結晶物質、または非晶物質の懸濁液を使用することによって成し遂げられてもよい。薬の吸収率は溶解率に依存し、溶解率は薬の結晶の大きさおよび結晶形態に依存しうる。あるいは、非経口投与される薬形態の吸収速度を遅延させることは、薬を油状ビークルに溶解または懸濁することにより達成される。
注射用デポ製剤は、ポリラクチド－ポリグリコシドのような生分解性ポリマー中で、対象化合のマイクロカプセル化マトリックスを形成させることで製造される。薬のポリマーに対する割合、および使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬の放出速度を制御出来る。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポ注射用製剤は、薬を生体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に取り込むことによって調製してもよい。
本発明の化合物が薬剤としてヒトおよび動物に投与される際、それらは単体、または例えば０．１～９９％（より好ましくは、１０～３０％）の活性成分を含む医薬組成物を医薬的に許容される担体と組み合わせて投与され得る。
選択される投与経路に拘わらず、適切な水和形態で使用され得る本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物は、当業者には既知の従来の方法により医薬的に許容され得る投薬形態にて製剤される。
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、患者に対して毒性ではなく、特定の患者、組成物および投与様式に対して目的とする治療応答を達成するために有効な活性成分の量を得ることができるように変更してもよい。
選択された投薬レベルは、用いられる本発明の特定の化合物あるいはそのエステル、塩またはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられる特定化合物の排泄または代謝速度、吸収の速度および程度、治療期間、用いられる特定化合物と組み合わせて使用される他の薬剤、化合物および／または物質、年齢、性別、体重、症状、健康状態、および治療される患者の既往歴および医学分野では公知の因子を含めた様々なファクターに依存する。
当分野における通常の技術常識を有する医師または獣医は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定でき、かつ処方することができる。例えば、医師または獣医は、目的の治療効果を達成し、かつ目的の効果が達成されるまで徐々に投薬量を増大させるために、医薬組成物中で用いる本発明の化合物の投薬量を、必要量よりもより低いレベルにて開始することができる。
一般的に、本発明の化合物の適切な１日用量は、化合物の量が治療効果をもたらす最低の用量である。そのような有効用量は、一般的に、上記のファクターに依存している。一般的に、患者への本発明の化合物の経口、静脈内、脳室内および皮下投薬の用量は、約０．０１～約５０ｍｇ／ｋｇ 体重／日である。
本発明の化合物を単独で投与することが可能であれば、医薬用製剤(組成物)として化合物を投与することが好ましい。
（定義）
本明細書において特に断りが無い限り、単数形で表される参照は複数も含む。例えば、「ａ」および「ａｎ」は「１」、または「１以上」のどちらを参照してもよい。
指示が無い限り、原子価が満たされていないいずれのヘテロ原子にも、原子価を満たすために十分な水素原子が含まれると見なされる。
本明細書および本請求項を通して、与えられた化学式または化学名は、立体異性体および光学異性体およびラセミ体のような異性体が存在するとき、その全ての異性体を含むものとする。特に断りが無い限り、あらゆるキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は本発明の範囲に含まれる。本発明においては、Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環システムなどの多くの幾何異性体も存在し得て、全てのそのような安定な異性体は本発明に包含される。本発明の化合物のシス－およびトランス－（またはＥ－およびＺ－）幾何異性体が記載されており、それらは異性体の混合物、または分離された異性体として単離され得る。本発明の化合物は光学活性体またはラセミ体で単離され得る。光学活性体はラセミ体の再分離により、または光学活性な出発物質からの合成により製造してもよい。本発明の化合物およびその中間体を製造するために使用されるあらゆる過程は、本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造されるとき、生成物は従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは、分別晶出により分離してもよい。この工程の条件により、本発明の最終生成物は遊離体（中性）または、塩形態のいずれかで得られる。それら最終化合物の遊離体および塩形態のいずれも本発明の範囲に含まれる。要望があれば、化合物の一方の形態は他方の形態に変換され得る。遊離塩基または遊離酸は、塩に変換され得て；塩はその遊離化合物、または別の塩に変換されてもよく；本発明の異性体化合物の混合物はそれぞれの異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離体および塩は複数の互変異生体が存在し得て、そこで水素原子は他の部分の分子に置き換えられ、分子中の原子間の化学結合は結果的に転位される。あらゆる互変異性体が存在する限りにおいて、互変異性体は本発明に含まれると理解されるべきである。
記述を明確にし、当業者の従来の基準に従って、式および表に使用する記号：
Figure 0007212683000079
 は構造の一部または置換基から中心部／核へ接続する点である結合を示す。
さらに記述を明確にするため、２つの文字または記号の間ではないところで置換基にダッシュ（－）があるとき、これは置換基の接続点を示すために使用される。例えば、－ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して接続する。
さらに記述を明確にするため、実線の最後に置換基がないとき、これはメチル（ＣＨ３）基が結合していることを示している。
さらに、ホスホロチオエート基は
Figure 0007212683000080
 のいずれかで示され得る。
用語「対イオン」は、負電荷を持った分子として、塩化物イオン、臭化物イオン、水酸化物イオン、酢酸イオン、および硫酸イオンが挙げられ、正電荷を持った分子として、ナトリウムイオン（Ｎａ＋）、カリウムイオン（Ｋ＋）、アンモニウムイオン（ＲｎＮＨｍ ＋（ｎ＝０～４およびｍ＝０～４））などを表すために使用される。
用語「電子吸引基」（ＥＷＧ）は、電子密度を自身の方へ引き寄せ、他の結合した原子から離すよう、結合に極性を持たせる置換基をいう。ＥＷＧの例として以下に限らないが、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＯ２、スルホン、スルホキシド、エステル、スルホンアミド、カルボキサミド、アルコキシ、アルコキシエーテル、アルケニル、アルキニル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）アルキル、ＣＯ２Ｈ、フェニル、ヘテロアリル、－Ｏ－フェニル、および－Ｏ－ヘテロアリルが挙げられる。好ましいＥＷＧの例として以下に限らないが、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＯ２（Ｃ１－４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１－４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１－４アルキル）２、およびヘテロアリルが挙げられる。より好ましいＥＷＧの例としては以下に限らないが、ＣＦ３およびＣＮが挙げられる。
本明細書で用いる、用語「アミン保護基」は有機合成の分野の当業者に公知のアミノ基の保護に用いられるあらゆる基を意味し、それらはエステル還元剤、二置換ヒドラジン、Ｒ４－ＭおよびＲ７－Ｍ、求核剤、ヒドラジン還元剤、活性剤、強塩基、ヒンダードアミン塩基および環化剤に対して安定である。これらの基準に当てはまるアミン保護基は以下の文献に記載されるものも含み（Wuts, P.G.M. and Greene, T.W. Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007)およびThe Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol.3, Academic Press, New York (1981)）、本明細書の内容は文献により援用される。アミン保護基の例は以下に限らないが、次のものが挙げられる。
（１）アシル型として、例えばホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ－トルエンスルホニル
（２）芳香族カルバミン酸塩型として、例えばベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換ベンジルオキシカルボニル、１－（ｐ－ビフェニル）－１－メチルエトキシカルボニル、および９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）
（３）脂肪族カルバミン酸塩型として、例えばｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニル
（４）環状アルキルカルバミン酸塩型として、例えばシクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニル
（５）アルキル型として、例えばトリフェニルメチルおよびベンジル
（６）トリアルキルシランとして、例えばトリメチルシラン
（７）チオール含有型として、例えばフェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイル
（８）アルキル型として、例えばトリフェニルメチル、メチル、およびベンジル；および置換アルキル型として、例えば２，２，２－トリクロロエチル、２－フェニルエチル、およびｔ－ブチル；およびトリアルキルシラン型として、例えばトリメチルシラン。
本明細書で述べる、用語「置換」は少なくとも一つの水素原子が非水素基で置き換えられるが、但し通常の原子価が維持され、置換により安定な化合物となることを意味する。本明細書で用いる環二重結合とは、２つの隣接した環原子（例えばＣ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、または、Ｎ＝Ｎ）の間で形成される二重結合である。
本発明の化合物中に窒素原子（例えばアミン）がある場合は、それらは酸化剤（例えばｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）によって処理することでＮ－オキシドに変換され、本発明の別の化合物となり得る。それ故、示され、請求される窒素原子は示される窒素およびそのＮ－オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を対象にすると考えられる。
化合物のいずれの構成要素または式中で、一回以上いずれかの変化をした場合、それぞれの変化の場合での定義は、他の全ての場合のその定義とは独立している。それ故、例えばもし一つの官能基が０～３個のＲで置換されている場合は、前述の官能基は任意に３つのＲ基までで置換されてもよく、そしてそれぞれにおいてＲはＲの定義から独立して選択される。また、置換基の組み合わせおよび／または変化は、そのような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合のみ許容される。
置換基への結合が環中の２つの原子を繋ぐ結合に交差するように示されるときは、そのような置換基は環中のいずれの原子と結合してもよい。そのような置換基が所定の式の化合物の残基に結合する原子を示さずに記載されたときは、そのような置換基は、そのような置換基中のいずれの原子を介して結合してもよい。置換基の組み合わせおよび／または変化は、そのような組み合わせにより、安定な化合物が得られる場合のみ許容される。
本発明は、本発明の化合物にある原子のあらゆる同位体を含有することを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、以下に限らないが、水素の同位体にはジュウテリウムおよびトリチウムが含まれる。水素の同位体として１Ｈ（水素）、２Ｈ（ジュウテリウム）および３Ｈ（トリチウム）と示され得る。一般的にジュウテリウムは「Ｄ」、トリチウムは「Ｔ」とも表示される。その応用として、ＣＤ３はすべての水素原子がジュウテリウムであるメチル基を表す。炭素の同位体には１３Ｃおよび１４Ｃが含まれる。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に当業者に公知の従来の技法、またはそれらに記載の類似の方法により、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体－標識試薬を用いて製造することが出来る。
本明細書で用いる「医薬的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を調製することで修飾された本明細書に開示される化合物の誘導体をいう。医薬的に許容される塩の例として、以下に限らないが、アミンのような塩基性基との鉱酸塩または有機酸塩、およびカルボン酸のような酸性基とのアルカリ塩または有機塩が挙げられる。医薬的に許容される塩には、従来の無毒な塩、または例えば無毒な無機酸または有機酸から形成される親化合物の四級アンモニウム塩が含まれる。そのような従来の無毒な塩には例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸）からの誘導体、および有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸など）から製造する塩が含まれる。
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基部分または酸部分を含む親化合物から、従来の化学的手法により合成することが出来る。一般に、そのような塩は、水中または有機溶媒中、またはその二つの混合溶媒中で、当量の適当な塩基または酸を用いてこれらの化合物の遊離酸体または遊離塩基体と反応させることで製造することが出来る；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水溶媒が好ましい。「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ」(The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Allen, L.V.Jr., Ed.; Pharmaceutical Press, London, UK(2012))に相応しい塩の一覧が記載されている。その内容は参照により本明細書に援用される。
さらに、式Ｉの化合物はプロドラッグの形をとってもよい。体内で変換され、生物活性剤（すなわち式Ｉの化合物）を得るいずれの化合物もプロドラッグであり、本発明の精神の範囲である。プロドラッグの様々な形態は当業者に公知である。そのようなプロドラッグの誘導体の例には以下を参照。
ａ）Bundgaard,H. ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K.et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985)
b)Bundgaard,H. Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," A Textbook of Drug Design and Development, pp.113-191, Krosgaard-Larsen, P.et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991)
c)Bundgaard,H. Adv.Drug Deliv.Rev., 8:1-38 (1992)
d)Bundgaard,H.et al., J.Pharm.Sci., 77:285 (1988)
e)Kakeya, N.et al., Chem.Pharm.Bull., 32:692 (1984)および
f)Rautio, J (Editor).Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol 47, Wiley-VCH, 2011.
カルボキシ基を含む化合物は生理的加水分解性エステルを形成できる。そのエステルは体内で加水分解されることにより式Ｉの化合物自体を得るプロドラッグとして働く。加水分解は多くの場合、消化酵素の影響下で主に起こるため、そのようなプロドラッグは好ましくは経口投与される。非経口投与の場合は、そのエステル自体に活性があり得るか、または血液中で加水分解が起こる場合に用いられ得る。式Ｉの化合物の生理的加水分解性エステルには、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルベンジル、４－メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１－６アルカノイルオキシ－Ｃ１－６アルキル（例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたは、プロピオニルオキシメチル）、Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシ－Ｃ１－６アルキル（例えばメトキシカルボニル－オキシメチルまたは、エトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）－メチル）、および例えばペニシリンやセファロスポリンの分野で使用される他によく知られた生理的加水分解性エステルが含まれる。そのようなエステルは当業者に公知の従来の技法により製造されてもよい。
プロドラッグの製造は当該技術分野で公知であり、例えば以下の文献に記載されている。
King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2nd edition, reproduced, 2006)
Testa, B.et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003)
Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd edition, Academic Press, San Diego, CA (2008）
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の有機または無機溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は水素結合を含む。ある場合においては、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれるときに、溶媒和物を単離することが可能である。溶媒和物中の溶媒分子は規則正しい配列および／または不規則な配列で存在し得る。溶媒和物は定比または不定比量のいずれかの溶媒分子を含み得る。「溶媒和物」は溶液相および分離可能な溶媒和物の両方を含む。典型的な溶媒和物は、以下に限らないが、水和物、エタノラート、メタノラート、イソプロパノラートが挙げられる。溶媒和物の方法は一般に当業者に公知である。
本明細書で用いる用語「患者」は、本発明の方法により治療される生物をいう。そのような生物は、以下に限らないが、好ましくは哺乳動物（例えばマウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）が挙げられ、最も好ましくはヒトをいう。
本明細書で用いる、用語「有効な量」は、例えば、研究者または臨床医により求められる、組織、システム、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を引き起こすドラッグまたは治療薬、すなわち本発明の化合物の量を意味する。さらに、用語「治療上有効な量」は、その量を摂取しない類似の対象者と比較して、治療、回復、予防における改善、または病気、不調または副作用の改善、または病気または不調の進行率の低下をもたらすあらゆる量を意味する。有効な量とは、１回以上の投与、適用、または投薬量で投与することが出来、そしてそれは特定の処方または投薬経路に限らない。通常の生理的機能を高めるために有効な量も該用語の範囲に含む。
本明細書で用いる用語「治療」は、例えば軽減、減少、調整、改善または除去など、状態、病状、障害などの改善または、その症状の改善につながるあらゆる効果を含む。
本明細書で用いる用語「医薬組成物」は、特に体内または体外の診断または治療の利用に適切な組成物にする担体（不活性または活性）との、活性剤の組み合わせをいう。
塩基の例は以下に限らないが、水酸化アルカリ金属塩（例えばナトリウム）、水酸化アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム）、アンモニア、および式ＮＷ４ ＋の化合物（式中、ＷはＣ１－４アルキル）などが挙げられる。
治療上の利用のため、本発明の化合物の塩は医薬的に許容されているとして考えられる。しかし、医薬的に許容されない酸および塩基の塩もまた、例えば、医薬的に許容される化合物の製造または精製において用途があってもよい。
（製造方法）
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に公知の、多くの方法によって製造することができる。本発明の化合物は下記に記載の方法を、有機合成化学の技術において公知の合成方法を共に用いて、または該当業者に評価されているそれらの類似合成方法を用いて合成出来る。好ましい方法としてはこれらに限定されないが、下記に記載の方法が挙げられる。ここで引用する全ての参照はその参照内容により援用される。
本発明の化合物は、この項に記載の反応および技術を用いて製造されうる。該反応は、用いる試薬および物質に適した溶媒中で実施され、もたらされる変換に適切である。また、以下に記載の合成方法の説明において、提示した反応条件(溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間およびワ－クアップ方法を含む)は全て、該反応の標準である条件となるように選択されていると理解され、それは当業者によって容易に認識されるべきである。分子の様々な部分に存在する官能基が、提示された試薬および反応に適合しなければならないことは、有機合成の分野の当業者により理解される。反応条件に適合する置換基がそのように制限されることは当業者にとっては容易に明白であり、代替方法が用いられなくてはならない。該反応は本発明の所望の化合物を得るために、合成ステップの順序の変更またはある特定の反応過程を異なるものに選択する判断が必要なときもある。また、この分野のあらゆる合成経路計画における、もう１つの重要な検討対象は、本発明に記載の所望の化合物に存在する反応性官能基の保護に用いる保護基の賢明な選択であると認識される。熟練した実験者に対し、多くの保護基の代替案を記載している権威ある文献としてGreeneおよびWuts著のProtective Groups In Organic Synthesis（Fourth Edition，Wiley & Sons， 2007）が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は次のスキームに示した方法を参照に製造されうる。スキームに示されるように、最終生成物は式（Ｉ）と同じ構造式を持つ化合物である。適当な置換基に適切な試薬を選択することで、式（Ｉ）のいずれの化合物も該スキームにより製造され得ると理解される。溶媒、温度、圧力およびその他の反応条件は当業者によって容易に選択され得る。出発物質は市販であるか、または当業者によって容易に製造される。化合物の構成成分は、本明細書に記載の通りに定義される。
スキーム１
Figure 0007212683000081
 本発明の化合物例の製造方法の１つはスキーム１に記載される。製造方法はリボヌクレオシド（ｉ）から始まり、そこで、核酸塩基（Ｒ１またはＲ２）は例えば、ベンゾイル基で適切に保護され、５’位ヒドロキシ基は例えばＤＭＴｒエーテルで適切に保護され（スキーム中ＰＧ）、３’位はフリーのヒドロキシ基である。ステップ１において、ヒドロキシ基を１Ｈ－イミダゾール－４，５－ジカルボニトリルの存在下、適切な試薬（例えば、２－シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイト）で処理してホスホロアミダイト官能基に変換することで式（ｉｉ）の化合物を得てもよい。ステップ２において、適切な溶媒（例えば、ピリジンまたはアセトニトリル）中、適切な試薬（例えば、ピリジンおよびＨ－ホスホン酸（ｉｉｉ））で処理することで式（ｉｖ）の化合物が得られる。その化合物は通常単離せずにステップ３で用いてもよい。ｔ－ブチルヒドロペルオキシドまたはＤＤＴＴを用いて酸化または硫化することで、式（ｖ）の化合物が得られる。その後、ステップ４において（例えばＰＧ＝ＤＭＴｒの場合）酸性条件下で５’－ＯＨ保護基の脱保護を行い、式ｖｉの化合物が得られる。ステップ５において、適切な環化試薬（例えば、ＤＭＯＣＰ）を用いて化合物ｖｉを処理し、続く再度のＤＤＴＴによる硫化、またはｔ－ブチルヒドロペルオキシドによる酸化を行うことで、式ｖｉｉの化合物が得られる。式（Ｉ）の化合物はステップ６により、または続く当業者に公知の方法を用いて残存の保護基を除去するステップにより製造してもよい。
式Ｉの化合物の製造の別法はスキーム２に記載される。
スキーム２
Figure 0007212683000082
 製造方法は修飾リボヌクレオシド（ｉｘ）から始まり、そこで、核酸塩基（Ｒ１またはＲ２）は例えばベンゾイル基で適切に保護され、５’位ヒドロキシ基は例えばＤＭＴｒエーテルで適切に保護され（スキーム中ＰＧ）、３’位はホスホロアミダイト官能基である。ステップ１において、修飾リボヌクレオシド（ｉｘ）をアリルアルコールで処理し、続いて例えば、２－ブタノンペルオキシドにより即座に酸化（ｘ＝Ｏ）し、ホスホジエステル（ｘ）を得る。その後、ステップ２において、酸性条件下で５’－ＯＨ保護基（ＰＧ＝ＤＭＴｒ）の脱保護を行い、式ｘｉの化合物を得る。得られた式ｘｉの化合物は、ステップ３において完全に保護された３’－ホスホロアミダイト（ｉｉ）と反応し、続いて、例えば、２－ブタノンペルオキシドを用いて酸化して、式ｘｉｉの化合物（Ｘ＝Ｏ）を得てもよく、あるいは例えばＤＤＴＴを用いて処理し、さらに別の式ｘｉｉの化合物（Ｘ＝Ｓ）を得てもよい。ステップ４において、酸性条件下で第２リボヌクレオシドから５’－保護基（ＰＧ＝ＤＭＴｒ）の脱保護を行い、式ｘｉｉｉの化合物を得る。ステップ５において、アリル保護基の脱保護を適切な試薬（例えば、ＮａＩまたはＰｄ（ＰＰｈ３）４）を用いて行い、式ｘｉｖの化合物を得る。ステップ６において適切な環化試薬（例えば、１－（メシチルスルホニル）－３－ニトロ－１Ｈ－１，２，４―トリアゾール）を用いて化合物ｘｉｖを処理し、式ｘｖの化合物を得る。式ｘｖの化合物は適切な試薬（例えばｔ－ブチルアミン）を用いて２－シアノエチル基を取り除いて、式ｘｖｉの化合物を得てもよい。残存の保護基を脱保護する追加のステップも必要になり得る。例えば、ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨで処理してアルキルまたはフェニルカルボニル基を取り除き、シリル保護基が使用されている箇所をフッ化物イオンで処理して、式（Ｉ）の化合物を得る。
別法として、式（Ｉ）の化合物のさらなる別の製造方法はスキーム３に示される。
スキーム３
Figure 0007212683000083
 製造は適切に置換された天然または修飾ヌクレオシド（ｘｖ）から始まり、そこで、核酸塩基（Ｒ２）は例えばベンゾイル基で適切に保護されている。ステップ１において、適切に保護置換され、または修飾された３’－ホスホロアミダイト官能基を含むヌクレオシド（ｘｖｉ）と式ｘｖを反応させ、続いて、例えば２－ブタノンペルオキシドを用いて酸化し、式ｘｖｉｉ（Ｘ＝Ｏ）の化合物を得るか、ＤＤＴＴを用いて、さらに別の式ｘｖｉｉ（Ｘ＝Ｓ）の化合物を得る。ステップ２において、３’－ＯＨの脱保護は当業者によってなし得る。例えば、ＰＧ２＝エステルのとき、ヒドラジンで処理し、一般式ｘｖｉｉｉの化合物を得る。ステップ３において、式ｘｖｉｉｉの化合物を適切な有機リン酸（Ｖ）試薬（例えば表１に挙げられるうちの１つ）と、適切な溶媒（例えばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド）中で、適切な塩基（例えばＤＢＵ）と共に反応させて、式ｘｉｘの化合物を得る。ステップ４において、例えば２，２－ジクロロ酢酸を用いて５’ＯＨ保護基（ＰＧ１＝ＤＭＴｒ）を脱保護し、式ｘｘの化合物を得る。ステップ５において、化合物ｘｘを適切な溶媒（例えばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド）中で塩基（例えばＤＢＵ）を用いて処理し、式ｘｘｉの化合物を得る。ステップ６において、いずれの残存の保護基を当業者に公知の条件下で取り除き、式ｘｘｉｉの化合物を得てもよい。
別法として、本発明の化合物のさらなる別の製造方法はスキーム４に記載される。
スキーム４
Figure 0007212683000084
 製造は２－（３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）酢酸ポリスチレン支持レジン（ｘｘｉｉｉ）および天然または修飾リボヌクレオシドから始まり、そこで、核酸塩基（Ｒ１またはＲ２）は例えばベンゾイル基により適切に保護され（スキーム中ＰＧ２またはＰＧ３）、５’位ヒドロキシ基は例えばＤＭＴｒエーテルにより適切に保護され（ＰＧ１）、３’位はホスホロアミダイト官能基である。ステップ１において、リボヌクレオシドは適切な試薬（例えば１Ｈ－テトラゾール）を用いて、適切な溶媒（例えばアセトニトリル）中で、レジン（ｘｘｉｉｉ）上にロードした後、即座に試薬（例えばｔ－ブチルヒドロペルオキシド）を用いて酸化され、レジンｘｘｉｖを得る。その後、ステップ２において、シアノエチル基を適切な試薬（例えばＥｔ３Ｎ／ピリジンの１：１混合溶液）を用いて、および酸性条件下で５’－ＯＨ保護基（ＰＧ１＝ＤＭＴｒ）を取り除き、担体ｘｘｖを得る。得られた担体ｘｘｖは、ステップ３において、完全に保護された２’－ホスホロアミダイト（ｘｖｉ）と反応して、即座に例えばＤＤＴＴを用いてチオール化し、レジンｘｘｖｉ（Ｘ＝Ｓ）を得てもよい。
あるいは、酸化剤として、例えばｔ－ブチルヒドロペルオキシドで処理し、支持レジンｘｘｖｉ（Ｘ＝Ｏ）を得る。ステップ４において、酸性条件下で第２リボヌクレオシドから５’－保護基（例えばＰＧ１＝ＤＭＴｒ）を脱保護し、ｘｘｖｉｉを与える。ステップ５において、ｘｘｖｉｉを適切な環化試薬（例えばＭＮＳＴ）を用いて処理し、ｘｘｖｉｉｉを得る。ステップ６において、シアノエチル基は適切な試薬（例えばＥｔ３Ｎ／ピリジンの１：１混合溶液）を用いて取り除き、続いて適切な試薬（例えばＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）を用いて支持レジンから適切に選択的脱離を行い、式ｘｘｉｘの化合物を得る。ＰＧ２およびＰＧ３の保護基（＝ベンゾイル）はその他の保護基と共に、当業者に公知の適切な試薬の選択を介して、同じ条件下か、それに続くステップにおいて、脱保護してもよい。
有機リン酸試薬および類似のＰ（Ｖ）基
Figure 0007212683000085

本発明は、次の実施例においてさらに定義される。該実施例は説明によってのみ与えられると理解されるべきである。上記の検討および実施例から、当業者は本発明の本質的な特徴を解明することが出来、発明の精神および範囲から離れることなく、本発明を幅広い用途および条件に適応させるために様々な変更および修正を行うことが出来る。その結果、本発明は以下で説明する実施例によって制限されず、むしろ本明細書に添付の請求項により定義される。
（略語）
次に示す実施例中のものを含む本出願で使用され得る略語は、以下の通りである：
Figure 0007212683000086


中間体Ｉ－１の製造：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イルハイドロジェンホスホネート
Figure 0007212683000087
 Ｉ－１
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル ２－シアノエチルジイソプロピルホスホロアミダイト（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，２ｇ，２．３ｍｍｏｌ）／ＡＣＮ（５ｍＬ）溶液を水（０．０５ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）で処理した後、ピリジントリフルオロ酢酸（０．５３ｇ，２．７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた無色の溶液を１０分間撹拌した。それを次いで減圧濃縮し、薄いピンクの発泡体を得た。得られた固体をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、乾固するまで濃縮した。得られた原料を再びＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解した。ＤＢＵ（２．７５ｍＬ，１８．３ｍｍｏｌ）／ＡＣＮ（６ｍＬ）およびニトロメタン（１ｍＬ，１８．３ｍｍｏｌ）溶液を調製した。このＤＢＵ溶液にＡＣＮ溶液を上から一度に加え、混合溶液を２０分間撹拌した。反応液をＫＨ２ＰＯ４水溶液（１５重量％）（２５ｍＬ）及び２－ＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）に注ぎ、撹拌した。２－ＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）により水層を抽出し、有機層を合わせてＫＨ２ＰＯ４（１５重量％）（２ｘ２０ｍＬ）を用いて洗浄後、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧濃縮した。得られたゲルを２－ＭｅＴＨＦ（計３０～４０ｍＬ／ｇ，８～１０ｍＬずつチャージ）で共沸蒸留により乾燥した。得られた粗生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。メタノール（１ｍＬ）を加え、さらに２，２－ジクロロ酢酸（０．８ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。この混合物にピリジン（２ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）を加え、続いて混合物がゲル様の残渣になるまで減圧濃縮した。ジメトキシエタン（１０ｍＬ）を加え、白色固体を沈殿させた。固体を濾過により回収し、ＤＭＥ（２．５ｍＬ／ｇ）に再懸濁し、スパチュラを用いてろ紙上で慎重に撹拌した。得られた固体を再び濾過し、この過程をさらに２回繰り返して中間体Ｉ－１を白色粉末として得た（１ｇ，７２％）。
実施例１
（１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－フルオロ－１８－ヒドロキシ－１７－｛９－オキソ－３Ｈ，４Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］プリン－３－イル｝－３，１２－ジスルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン
Figure 0007212683000088
 ジアステレオマー１（１－１）
ジアステレオマー２（１－２）
中間体１Ａの製造：
Figure 0007212683000089
 １Ａ
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（２－アミノ－６－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（１０ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ／ＮＨ４ＯＡｃバッファー（ｐＨ ４．５）（１００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、２－ブロモアセトアルデヒド（８０ｍＬ，１０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を４８時間３７°Ｃで加熱した。濾過した濾液を固体の炭酸アンモニウムでｐＨ～７に中和し、得られた固体を、第１クロップとして濾過して回収し、該固体をアセトニトリルで濯いだ。濾液はロータリーエバポレーターで～１／２量まで濃縮し、アセトニトリル（～１００ｍＬ）で処理した。得られた生成物を第２クロップとして回収し、アセトニトリルを追加して濯いだ。第１クロップと第２クロップを合わせて中間体１Ａとして得た。（５ｇ，１６．２７ｍｍｏｌ，収率：４９．１％） m/z ( 308, M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.42 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.83 (d, J=5.8 Hz, 1H), 5.42 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 5.21 - 5.07 (m, 2H), 4.50 (q, J=5.3 Hz, 1H), 4.14 (br d, J=3.9 Hz, 1H), 3.92 (q, J=3.8 Hz, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.60 - 3.49 (m, 1H)
中間体１Ｂの製造：
Figure 0007212683000090
 １Ｂ
中間体１Ａ（４．５ｇ，１４．６５ｍｍｏｌ）／ピリジン（５０ｍＬ）溶液を、ロータリーエバポレーターで乾固するまで共沸し、ピリジン（５０ｍＬ）に再溶解し、無水酢酸（１３．８２ｍＬ，１４６ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応混合物を２０時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で処理して濃縮した。濃縮した物質をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、１．５ＮのＫ２ＨＰＯ４水溶液（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を少量のＤＣＭに溶解し、４０ｇのＩＳＣＯシリカゲルカラムにチャージし、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯシステム（溶離溶媒：１５分間で１％～１０％のＤＣＭ（０．１％ＴＥＡ含有）／ＭｅＯＨ）のグラジエントを用いて精製し、中間体１Ｂを得た。（３．１ｇ，７．１５ｍｍｏｌ，収率：４８．８％）m/z (434, M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 - 12.53 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (t, J=2.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J=2.5 Hz, 1H), 6.14 (d, J=5.9 Hz, 1H), 5.92 (t, J=6.0 Hz, 1H), 5.54 (dd, J=5.9, 4.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.26 (m, 3H), 2.16 - 2.11 (m, 3H), 2.04 (d, J=2.4 Hz, 6H)
中間体１Ｃの製造：
Figure 0007212683000091
 １Ｃ
中間体１Ｂ（２．５ｇ，５．７７ｍｍｏｌ）、２－（４－ニトロフェニル）エタン－１－オール（１．５４３ｇ，９．２３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．２７０ｇ，８．６５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（１．６８２ｍＬ，８．６５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。粗生成物を少量のＤＣＭに溶解し、８０ｇのＩＳＣＯシリカゲルカラムにチャージし、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯシステム（溶離溶媒：３０分間で５％～１００％のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）のグラジエントを用いて精製し、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－５－（５－（４－ニトロフェネチル）－９－オキソ－５，９－ジヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］プリン－３－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート（ｍ／ｚ：５８３，Ｍ＋Ｈ）を得た。該粗生成物（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－５－（５－（４－ニトロフェネチル）－９－オキソ－５，９－ジヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］プリン－３－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテートを７Ｎのアンモニア／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に再溶解し、２０時間撹拌した。反応混合物を～１／２量まで濃縮し、ジエチルエーテル（～５０ｍＬ）で処理した。得られた固形物は濾過して回収し、ジエチルエーテルで濯いで乾燥し、中間体１Ｃを得た。（２．５ｇ，５．４８ｍｍｏｌ，収率：９５％） m/z (457, M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16-8.10 (m, 3H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 5.86 - 5.82 (m, 1H), 5.44 - 5.39 (m, 1H), 5.24 - 5.20 (m, 1H), 5.06 - 5.01 (m, 1H), 4.63 - 4.56 (m, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 2H), 4.22 - 4.17 (m, 1H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 3.33 - 3.27 (m, 2H)
中間体１Ｄ製造：
Figure 0007212683000092
 １Ｄ
中間体１Ｃ（２．５ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）を含むピリジン（４０ｍＬ）溶液を濃厚なオイルになるまで濃縮した。該オイルはピリジン（４０ｍＬ）を追加して共沸した。得られた粘性のあるオイルを窒素雰囲気下でピリジン（３０ｍＬ）に再溶解し、４，４’－（クロロ（フェニル）メチレン）ビス（メトキシベンゼン）（２．２２７ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を２０時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残渣はＤＣＭ（１００ｍＬ）を用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過および濃縮を行った。粗生成物を少量のＤＣＭに溶解し、４０ｇのＩＳＣＯシリカゲルカラムにチャージし、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯシステム（溶離溶媒：２０分間で５％－１００％のＤＣＭ（０．２５％ＴＥＡ含有）／ＥｔＯＡｃ）のグラジエントを用いて精製し、中間体１Ｄを得た。（１．９５ｇ，２．５７ｍｍｏｌ，収率：４６．９％） m/z (759, M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 - 8.06 (m, 3H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 3H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 7H), 6.72 (dd, J=16.5, 8.9 Hz, 4H), 5.92 (d, J=4.3 Hz, 1H), 5.55 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.23 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.68 (q, J=5.2 Hz, 1H), 4.40 (q, J=5.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.14 (m, 2H), 4.10 - 4.04 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.68 - 3.66 (m, 3H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 3.22 - 3.13 (m, 3H)
中間体１Ｅの製造：
Figure 0007212683000093
 １Ｅ
中間体１Ｄ（１．４３ｇ，１．８８５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にイミダゾール（０．６４２ｇ，９．４２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＢＳ－Ｃｌ（０．３１２ｇ，２．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間撹拌し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）に希釈し、水（１ｘ５０ｍＬ）、１０％ＬｉＣｌ水溶液（２ｘ５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。該有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。該粗生成物を少量のＤＣＭに溶解し、ＤＣＭ（０．２５％ＴＥＡ含有）で平衡化した２２０ｇのＩＳＣＯシリカゲルカラムにチャージし、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯシステム（溶離溶媒：３０分間で０％－５０％の酢酸エチル／ＤＣＭ（０．２５％ＴＥＡ含有））のグラジエントを用いて精製し、所望の中間体１Ｅを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 - 8.32 (m, 1H), 8.17 - 8.13 (m, 2H), 8.06 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.50 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 5H), 7.05 - 6.97 (m, 4H), 6.70 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 6.69 - 6.65 (m, 2H), 6.31 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.75 - 5.74 (m, 1H), 5.30 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.93 - 4.89 (m, 1H), 4.82 - 4.69 (m, 2H), 4.35 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 3.00 (dd, J=10.8, 3.8 Hz, 1H), 0.81 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.01 (s, 3H)
中間体１Ｆの製造：
Figure 0007212683000094
 １Ｆ
中間体１Ｅ（９５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液に２－シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイト（０．７１７ｍＬ，２．１７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０時間撹拌し、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）を追加して希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。該粗生成物を少量のＤＣＭに溶解し、４０ｇのカラムにチャージし、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯシステム（溶離溶媒：２０分間で０％－５０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（０．２５％ＴＥＡ含有））のグラジエントを用いて精製し、ジアステレオマーの混合物として中間体１Ｆを得た。（９５０ｍｇ，０．８８５ｍｍｏｌ，収率：８１％） m/z:(990/991;イオン化したジイソプロピルアミンの加水分解物としての値)
中間体１Ｇの製造：
Figure 0007212683000095
 １Ｇ
化合物中間体１Ｆ（９５０ｍｇ，０．８８５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液を濃厚なオイルになるまで減圧濃縮（水浴：３５℃）した。得られた該オイルに２度目のアセトニトリル（１０ｍＬ）を追加して加え、共沸し濃厚なオイルを得た。このオイルに３度目のアセトニトリル（５ｍＬ）を加えて窒素雰囲気下で静置した。別の丸底フラスコ（２５ｍＬ）に、中間体Ｉ－１（４４５ｍｇ，１．０１８ｍｍｏｌ）および小さな撹拌子、ピリジン（１５ｍＬ）を加え減圧濃縮した（水浴：３５℃）。この工程を、ピリジン（１０ｍＬ）を追加してもう一度繰り返した。その後、ピリジントリフルオロ酢酸（１８８ｍｇ，０．９７４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液にピリジン（１０ｍＬ）を追加して再び共沸し、固形物になるまで濃縮した。窒素雰囲気下で該固形物にアセトニトリル（１０ｍＬ）を加えると、やや濁った自由に動く不均一な混合物を形成した。この混合物にシリンジで該中間体１Ｆ溶液を加えながら撹拌した。得られた混合物を時々ソニケーションしながら４時間撹拌し、粗製中間体１Ｇ溶液を得た。m/z(1357;Ｍ＋－シアノエチル基)、粗製中間体１Ｇ溶液は直接その後のステップで使用した。
中間体１Ｈの製造：
Figure 0007212683000096
 １Ｈ
粗製中間体１Ｇ溶液（１７ｍＬ）を次いで（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ’－（３－チオキソ－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾル－５－イル）ホルムイミドアミド（２２７ｍｇ，１．１０６ｍｍｏｌ）で処理し、更に２５分撹拌した。得られた黄色溶液を減圧濃縮し（水浴：３６℃）、オイルを得た。この残渣を最小量のＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合溶液（５ｍＬ，混合比１／１）に溶解し、～３ｇのセライトを加えた。自由に流動する混合物をロータリーエバポレーターで乾固するまで濃縮し、粗製混合物を吸着させ、空のＩＳＣＯカートリッジに移し、ＩＳＣＯ逆相クロマトグラフィーシステム（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｃ１８；１５０ｇ Ｇｏｌｄ ｃｏｌｕｍｎ）で精製し、（流速：４０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水（９５％）／ＡＣＮ（５％）（添加剤：酢酸アンモニウム（０．０５％））；溶媒Ｂ：アセトニトリル（９５％）／水（添加剤：酢酸アンモニウム（０．０５％））；溶出条件：２カラムボリューム分０％Ｂを溶出後、１４カラムボリュームで０％Ｂから１００％Ｂにグラジエントをかけて溶出）中間体１Ｈを得た。（６００ｍｇ，０．４１６ｍｍｏｌ） m/z (1441.8,M+H)
中間体１Ｉの製造：
Figure 0007212683000097
 １Ｉ
中間体１Ｈ（６５０ｍｇ，０．４５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）混合溶媒に溶解し、２，２－ジクロロ酢酸（０．１７９ｍＬ，２．２５５ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応混合物を４時間撹拌し、ピリジン（０．７５０ｍＬ，９．５ｍｍｏｌ）でクエンチした。混合物を次いでロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（～２ｍＬ）に溶解し、予め平衡化したＩＳＣＯカラム（５０ｇ ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃ－１８ ｃｏｌｕｍｎ）にロードして溶出し、（溶媒Ａ：９５％水／５％ＡＣＮ（添加剤：０．０１Ｍの酢酸アンモニウム）；溶媒Ｂ：９５％ＡＣＮ／５％水（添加剤：０．０５％ 酢酸アンモニウム）；溶出条件：０％Ｂで３カラムボリューム分溶出後、１５カラムボリュームで０％Ｂから６０％Ｂにグラジエントをかけて溶出）中間体１Ｉを得た。（３００ｍｇ，０．２６３ｍｍｏｌ，収率：５８．４％） m/z:1139(M+H) 中間体１Ｉは２つの主成ジアステレオマーの混合物である。
中間体１Ｊおよび１Ｋの製造：
Figure 0007212683000098
 １Ｊおよび１Ｋ
ジアステレオマー１Ｉの混合物（３００ｍｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液を濃厚なオイルになるまで減圧濃縮した（水浴：３５℃）。得られたオイルに無水ピリジン（２０ｍＬ）を追加して再度共沸し濃厚なオイルを得た。このオイルに無水ピリジン（１０ｍＬ）をさらに加え、この溶液を窒素雰囲気下で静置した。別の５０ｍＬフラスコ中窒素雰囲気下で、２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスフィナン２－オキシド（１４６ｍｇ，０．７９０ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液を氷／ＮａＣｌ浴中－５℃に冷却した。この冷却した溶液にシリンジで中間体１Ｉのピリジン溶液を３０分かけて滴下した。反応混合物をさらに３０分間撹拌し、２０分かけて２５℃に加温した。固体の（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ’－（３－チオキソ－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾル－５－イル）ホルムイミドアミド（８１ｍｇ，０．３９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を更に３０分間撹拌した。反応混合物を次いで水（０．２０ｍＬ）で処理し、減圧濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、ＩＳＣＯ逆相カラム（５０ｇ ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃ－１８ ＩＳＣＯ ｃｏｌｕｍｎ）で精製した（溶媒Ａ：９５％水／５％ＡＣＮ（添加剤：０．０１ＭのＮＨ４ＯＡｃ）、溶媒Ｂ：９５％ＡＣＮ／５％水（添加剤：０．０１ＭのＮＨ４ＯＡｃ）；溶出条件：０％Ｂを３カラムボリューム分溶出後、１０カラムボリュームで０％Ｂから５０％Ｂにグラジエントをかけて溶出）。２つの主成ジアステレオマーを含んだフラクションを集め、凍結乾燥し、ジアステレオマー１Ｊ（早く溶出した方のフラクション）、およびジアステレオマー１Ｋ（遅く溶出した方のフラクション）を得た。（それぞれ～１００ｍｇ） m/z:(1153;M+H)
中間体１Ｌおよび１Ｍの製造：
Figure 0007212683000099
 １Ｌおよび１Ｍ
ニトロメタン（０．０７０ｍＬ，１．３０１ｍｍｏｌ）／ピリジン（１．５ｍＬ）溶液の入ったバイアルをＤＢＵ（０．１３１ｍＬ，０．８６７ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間撹拌した。このＤＢＵ溶液に中間体１Ｊ（１００ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）／ピリジン（１ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を３０℃で１０時間撹拌し、粘性のあるオイルになるまで濃縮した。このオイルを７Ｎのアンモニア／ＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）に溶解し、密封バイアル中３５℃で１２時間加熱し、次いで乾固するまで濃縮した。得られた残渣を最小量のＭｅＯＨに溶解し、精製した（逆相Ｃ－１８ ５０ｇ ＨＰ Ｇｏｌｄ ＩＳＣＯ ｃｏｌｕｍｎ；溶媒Ａ：９５％水／５％ＡＣＮ（添加剤：０．０１ＭのＮＨ４ＯＡｃ）；溶媒Ｂ：９５％ＡＣＮ／５％水（添加剤：０．０１ＭのＮＨ４ＯＡｃ）；溶出条件：０％Ｂを３カラムボリューム分溶出後、１０カラムボリュームで０％Ｂから５０％Ｂにグラジエントをかけて溶出）。所望の化合物を含むフラクションを集めて凍結乾燥し、中間体１Ｌを得た。（４５ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ，収率：６１．３％）、ｍ／ｚ（８４７，Ｍ＋Ｈ）。
上記と同じプロトコルで、出発物質として溶出が遅い方の異性体の該中間体１Ｋ（１００ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）を用い、中間体１Ｍを得た。（４０ｍｇ，収率：５５％） m/z (847,M+H)
実施例１
Figure 0007212683000100
 ジアステレオマー１（１－１）
ジアステレオマー２（１－２）
中間体１Ｌ（９０ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１ｍＬ）／ピリジン（０．５ｍＬ）混合溶液にトリエチルアミン３フッ化水素酸塩（０．５ｍＬ，３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３５℃で２０時間加熱し、次いで０．４５μｍナイロンシリンジフィルターで濾過して精製した。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳで精製した（カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ；２１．２ｘ２００ｍｍ；粒子径：５μｍ；移動相Ａ：５％アセトニトリル／９５％水（添加剤：２０ｍＭ酢酸アンモニウム）；移動相Ｂ：９５％アセトニトリル／５％水（添加剤：２０ｍＭ酢酸アンモニウム）；溶出条件：２０分かけて０－６０％Ｂのグラジエントをかけた後、４分間１００％Ｂで溶出；流速：２０ｍＬ／分）。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、実施例１－１の化合物を得た。（５２ｍｇ，収率：６５％）、ｍ／ｚ：（７３３；Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ分析条件（保持時間：２．１８分；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ｃｏｌｕｍｎ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ； ２．１ｍｍｘ５０ｍｍ；粒子径：１．８μｍ；移動相Ａ：水（添加剤：２０ｍＭ酢酸アンモニウム）；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：５０℃；溶出条件：０％Ｂで１分間溶出後、０％Ｂから１００％Ｂに４分かけてグラジエントをかけ、１００％Ｂで０．７５分溶出；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ））
実施例１－１に類似の工程を用いて、中間体１Ｍを実施例１－２の化合物に変換した。ＨＰＬＣ分析条件（保持時間：２．３６分；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ｃｏｌｕｍｎ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ；２．１ｍｍｘ５０ｍｍ；粒子径：１．８μｍ；移動相Ａ：水（添加剤：２０ｍＭ酢酸アンモニウム）；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：５０℃；溶出条件：０％Ｂで１分間溶出後、０％Ｂから１００％Ｂに４分かけてグラジエントをかけ、１００％Ｂで０．７５分溶出；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ））1H NMR (601 MHz,重水）δ 8.30 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.52 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J=16.2 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.58 (dd, J=51.1, 4.1 Hz, 1H), 5.22 - 5.09 (m, 1H), 5.03 (td, J=8.9, 4.8 Hz, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 4H), 4.07-4.02 (br m, 2H)
実施例２
（１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－フルオロ－３，１２，１８－トリヒドロキシ－１７－｛９－オキソ－３Ｈ，４Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］プリン－３－イル｝－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン
Figure 0007212683000101
 ２
中間体２Ａの製造：
Figure 0007212683000102
 ２Ａ
アセトニトリル／ＤＭＦ中の中間体１Ｇ粗製溶液（５ｍＬ）を上記で述べた処理により新たに調製し、２－ヒドロペルオキシ－２－メチルプロパン（０．１０９ｍＬ，０．６００ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。反応混合物を亜硫酸水素ナトリウム［１００ｍｇ／水（０．１００ｍＬ）］でクエンチし、減圧濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に再溶解し、セライト（２ｇ）を加え、混合物を乾固するまで濃縮した。得られた固形物を空のＩＳＣＯ固相カートリッジに移し、精製した（ＩＳＣＯ Ｃ－１８ ＨＰ Ｇｏｌｄ ５０ｇ ｃｏｌｕｍｎ；移動相Ａ：５％アセトニトリル／９５％水（添加剤：０．０１Ｍの酢酸アンモニウム）；移動相Ｂ：９５％アセトニトリル／５％水（添加剤：０．０１Ｍの酢酸アンモニウム）；溶出条件：０％Ｂで２カラムボリューム分溶出後、２０カラムボリュームで０％Ｂから１００％Ｂにグラジエントをかけて溶出）。適当なフラクションを合わせて濃縮し、中間体２Ａを得た（２０５ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）。m/z:(1426;M+H)
中間体２Ｂの製造：
Figure 0007212683000103
 ２Ｂ
中間体２Ａを（２００ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）ＤＣＭ（４ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し２，２－ジクロロ酢酸（０．０５０ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応混合物を４時間撹拌し、次いでピリジン（０．１ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）でクエンチ後、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（～２ｍＬ）に懸濁し、精製した（ＩＳＣＯ Ｃ－１８ ＨＰ Ｇｏｌｄ ５０ｇｏｌｄ ｃｏｌｕｍｎ；移動相Ａ：５％アセトニトリル／９５％水（添加剤：０．０１Ｍの酢酸アンモニウム）；移動相Ｂ：９５％アセトニトリル／５％水（添加剤：０．０１Ｍの酢酸アンモニウム）；溶出条件：０％Ｂで２カラムボリューム分溶出後、２０カラムボリュームで０％Ｂから１００％Ｂにグラジエントをかけて溶出）。適当なフラクションを合わせて濃縮し、中間体２Ｂを得た（１００ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ，収率：６３．５％）。m/z:(1124;M+H)
中間体２Ｃの製造：
Figure 0007212683000104
 ２Ｃ
中間体２Ｂ（１５０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液を濃厚なオイルになるまで減圧濃縮した（水浴：３５℃）。得られたオイルに２度目の無水ピリジン（１０ｍＬ）を加えて共沸し濃厚なオイルになるまで濃縮した。このオイルに３度目の無水ピリジン（１０ｍＬ）を加え、この溶液を窒素雰囲気下で静置した。別の容器に２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスフィナン２－オキシド（７４．０ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）を脱水ピリジン（５ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解し、－５℃に冷却した。冷却した溶液にシリンジで３０分かけて中間体２Ｂ／ピリジン溶液を加えた。反応混合物を更に３０分間－５℃で撹拌した。氷浴を外し、反応混合物を１０分静置して室温に加温した。次いで反応混合物を再び－５℃に冷却し、水（０．０６０ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）で処理した後、即座に固体のヨウ素（５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、亜硫酸水素ナトリウム［５０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）／水（０．１ｍＬ）］を加えた。反応混合物を次いでロータリーエバポレーターでオイルになるまで濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨに溶解し、精製した（ＩＳＣＯ Ｃ－１８ ＨＰ Ｇｏｌｄ ５０ｇ ｃｏｌｕｍｎ；移動相Ａ：５％アセトニトリル／９５％水（添加剤：０．０１Ｍの酢酸アンモニウム）；移動相Ｂ：９５％アセトニトリル／５％水（添加剤：０．０１Ｍの酢酸アンモニウム）；溶出条件：０％Ｂで２カラムボリューム分溶出後、１５カラムボリュームで０％Ｂから１００％Ｂにグラジエントをかけて溶出）。得られたフラクションを合わせて凍結乾燥し、中間体２Ｃを得た（７７ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，収率：５２％）。m/z:(1122;M+H)
中間体２Ｄの製造：
Figure 0007212683000105
 ２Ｄ
中間体２Ｃ（７７ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ ）をピリジン（０．５ｍＬ）に溶解し、予め調製したＤＢＵ（０．２ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）およびニトロメタン（０．１ｍＬ，２ｍｍｏｌ）／ピリジン（１ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を１６時間３５℃で撹拌し、オイルになるまで減圧濃縮した。得られた残渣を７Ｎのアンモニア／ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）に懸濁し、密封バイアル中３５℃で６時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮して精製した（ＩＳＣＯ Ｃ－１８ ＨＰ Ｇｏｌｄ ５０ｇ ｃｏｌｕｍｎ；移動相Ａ：５％アセトニトリル／９５％水（添加剤：０．０１Ｍの酢酸アンモニウム）；移動相Ｂ：９５％アセトニトリル／５％水（添加剤：０．０１Ｍの酢酸アンモニウム）；溶出条件：０％Ｂで２カラムボリューム分溶出後、１５カラムボリュームで０％Ｂから５０％Ｂにグラジエントをかけて溶出）。適当なフラクションを合わせて濃縮し、中間体２Ｄを得た（４５ｍｇ）。m/z:(815;M+H)
実施例２
Figure 0007212683000106
 ２
バイアル中、中間体２Ｄ（４５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン３フッ化水素酸塩（０．１５ｍＬ）を加え、３５℃１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（２ｍＬ）に再溶解し、この粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳで精製した（カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ；２１．２ｘ１００ｍｍ；粒子径：５μｍ；移動相Ａ：水（添加剤：２０ｍＭ酢酸アンモニウム）；移動相Ｂ：アセトニトリル；溶出条件：０％Ｂで０－６分溶出後、２０分かけて０％－４０％Ｂのグラジエントをかけ、１００％Ｂで４分溶出；流速：２０ｍＬ／分）。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、実施例２の化合物を得た（２７ｍｇ、収率：４２％）。ｍ／ｚ：（７０１；Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ分析条件（保持時間：１．８７分；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ；２．１ｍｍｘ５０ｍｍ；粒子径：１．８μｍ；移動相Ａ：水（添加剤：２０ｍＭ酢酸アンモニウム）；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：５０℃；溶出条件：０％Ｂで１分間溶出後、０％Ｂから１００％Ｂに４分かけてグラジエントをかけ、１００％Ｂで０．７５分溶出；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ （２２０ｎｍ））1H NMR (400 MHz、重水) δ 8.17 (bs, 2H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.33 - 6.30 (d, J=15.8 Hz, 1H), 5.94 - 5.88 (m, 1H), 5.64 - 5.45 (m, 1H), 5.04 - 4.97 (m, 1H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 4.90 - 4.82 (m, 1H), 4.53 - 4.33 (m, 4H), 4.10 - 4.01 (m, 2H)
実施例３
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９，１８－ジフルオロ－３，１２－ジヒドロキシ－１７－｛３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｆ］プリン－３－イル｝－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン
Figure 0007212683000107
 ３
中間体３Ａの製造：
Figure 0007212683000108
 ３Ａ
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（３ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）をＮａＯＡｃバッファー（ｐＨ＝４．５）（１００ｍＬ）に溶解し、５０％２－クロロアセトアルデヒド（３０ｍＬ，１１．１４ｍｍｏｌ）水溶液を加え、室温で終夜撹拌した。得られた混合物を濃縮し、得られた残渣をセライトにロードし、８０ｇのシリカカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離溶媒：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝５－２０％）、中間体３Ａを得た。ＨＰＬＣ分析条件（保持時間＝０．３７分；移動相：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ（添加剤：０．０５％ＴＦＡ）；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８；２．１ｘ５０ｍｍ；粒子径：１．７μｍ；グラジエント＝２分；波長＝２２０ｎｍ） MS(ES):m/z=294[M+H]+
中間体３Ｂの製造：
Figure 0007212683000109
 ３Ｂ
中間体３Ａ（３．５ｇ，１１．９３ｍｍｏｌ）をピリジンで２回共沸し、得られた残渣をピリジン（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液に触媒量のＤＭＡＰおよび４，４’－（クロロ（フェニル）メチレン）ビス（メトキシベンゼン）（５．２６ｇ，１５．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３．５時間撹拌し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、３０分撹拌し続けた。反応混合物を乾固するまで濃縮した。得られた残渣をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄後、濃縮した。得られた残渣を８０ｇのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離溶媒：２５分でＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝０－１００％のグラジエントをかけた後、２５分でＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０－１０％のグラジエントで溶出）、中間体３Ｂを得た（５．９ｇ，９．８２ｍｍｏｌ，収率：８２％）。ＨＰＬＣ分析条件（保持時間：０．８４分；移動相：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ（添加剤：０．０５％ＴＦＡ））；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８；２．１ｘ５０ｍｍ；粒子径：１．７μｍ；グラジエント＝２分；波長＝２２０ｎｍ） MS(ES) : m/z = 596 [M+H]+
中間体３Ｃの製造：
Figure 0007212683000110
 ３Ｃ
中間体３Ｂ（５．９ｇ，９．８６ｍｍｏｌ）／ピリジン（５０ｍＬ）溶液に亜リン酸ジフェニル（１１．３ｍＬ，５９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５分間撹拌し、次いで水（３ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（３ｍＬ）を加え、反応混合物を１５分間撹拌した。この溶液を濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ（１％Ｅｔ３Ｎ含有）（２００ｍＬ）および５％ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）の間に分配した。該有機層を５％ＮａＨＣＯ３でさらに２回洗浄し、濃縮した。得られた残渣を８０ｇのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離溶媒：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０．５％Ｅｔ３Ｎ含有）＝０－４０％）、中間体３Ｃを得た（６．５ｇ、収率：１００％）。ＨＰＬＣ分析条件（保持時間：０．７３分；移動相：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ（添加剤：０．０５％ＴＦＡ）；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８；２．１ｘ５０ｍｍ；粒子径：１．７μｍ；グラジエント＝２分；波長＝２２０ｎｍ） MS(ES): m/z = 660 [M+H]+
中間体３Ｄの製造：
Figure 0007212683000111
 ３Ｄ
中間体３Ｃ（２ｇ，１．６６８ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に水（０．３００ｍＬ，１６．６８ｍｍｏｌ）を加え、続いて２，２－ジクロロ酢酸（１．９３５ｇ，１５．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１５分間撹拌し、次いでトリエチルシラン（１０ｍＬ）を加え、１時間撹拌し続けた。該反応混合物にピリジン（２０ｍＬ）を加え、乾固するまで濃縮した。これを次のステップにおいて直接使用した。
中間体３Ｅの製造：
Figure 0007212683000112
 ３Ｅ
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル（２－シアノエチル）ジイソプロピルホスホロアミダイト（１．７５ｇ，２．００２ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２ｘ２０ｍＬ）で濃縮し、アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解して約４ｍＬに濃縮し、モレキュラーシーブを該溶液に加えた。別のフラスコ中、中間体３Ｄ（０．６０ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２ｘ２０ｍＬ）で濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）に再溶解し、約１０ｍＬに濃縮した。上記の乾燥した（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル（２－シアノエチル）ジイソプロピルホスホロアミダイト溶液をカニューレで中間体３Ｄ溶液に加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、５．５Ｍ ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド／デカン（０．４８５ｍＬ，５．０１ｍｍｏｌ）溶液を加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却し、チオ硫酸ナトリウム溶液［１．０５５ｇ（６．６７ｍｍｏｌ）／水（４ｍＬ）］で処理した。これを濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、水（０．３００ｍＬ，１６．６８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで２，２－ジクロロ酢酸（１．９３５ｇ，１５．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、次いでピリジン（２０ｍＬ）を加えて濃縮した。この粗生成物をＣ１８逆相分取ＨＰＬＣで精製した（カラム：１５０ｇ ｃｏｌｕｍｎ；溶離溶媒：０－９５％のＡＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ水溶液）。所望のフラクションを合わせて凍結乾燥し、中間体３Ｅを得た。ＨＰＬＣ分析条件（保持時間：０．６８分；移動相：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ含有）；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８；２．１ｘ５０ｍｍ；粒子径：１．７μｍ；グラジエント＝２分；波長＝２２０ｎｍ）MS (ES): m/z = 846 [M+H]+
中間体３Ｆの製造：
Figure 0007212683000113
 ３Ｆ
中間体３Ｅ（５０ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍＬ）で２回濃縮した。得られた残渣をピリジン（３０ｍＬ）に再溶解し、約１５ｍＬまで濃縮した。この溶液に２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスホリナン２－オキシド（５３．４ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８分間撹拌し、次いで水（０．０３７ｍＬ，２．０２６ｍｍｏｌ）を加えた後、即座にヨウ素（４４．１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、亜硫酸水素ナトリウム水溶液［３０．１ｍｇ（０．２８９ｍｍｏｌ）／水（３ｍＬ）］でクエンチし、次いで濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ－１８）で精製し（溶離溶媒：０－５０％ ＡＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ水溶液）、中間体３Ｆを得た。ＨＰＬＣ分析条件（保持時間＝０．５２分；移動相：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ（添加剤：０．０５％ＴＦＡ）；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８；２．１ｘ５０ｍｍ；粒子径：１．７μｍ；；グラジエント＝２分；波長＝２２０ｎｍ）MS (ES): m/z = 844 [M+H]+
実施例３
Figure 0007212683000114
 ３
中間体３Ｆ（５３ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）を３３％ＭｅＮＨ２／ＥｔＯＨ溶液で処理した。反応溶液を３．５時間撹拌し、次いで濃縮した。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳで精製した（カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ；２１．２ｘ１００ｍｍ；粒子径：５μｍ；移動相Ａ：水（添加剤：２０ｍＭ酢酸アンモニウム）；移動相Ｂ：アセトニトリル；溶出条件：０％Ｂで０－６分溶出後、２０分かけて０％－４０％Ｂにグラジエントをかけ、４分１００％Ｂで溶出；流速：２０ｍＬ／分）。所望の生成物を含んだフラクションを合わせて乾燥し、実施例３の化合物を得た。ＨＰＬＣ分析条件（保持時間＝１．９９７分；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ；２．１ｍｍｘ５０ｍｍ；粒子径：１．８μｍ；移動相Ａ：水（添加剤：２０ｍＭ酢酸アンモニウム）；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：５０℃；溶出条件：０％Ｂで１分間溶出後、０％Ｂから１００％Ｂに４分かけてグラジエントをかけ、１００％Ｂで０．７５分溶出；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ （２２０ｎｍ））MS (ES): m/z = 687 [M+H]+
実施例４
１－［（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－１７－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９，１８－ジフルオロ－３，１２－ジオキソ－３，１２－ジスルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－８－イル］－１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007212683000115
 ジアステレオマー１（４－１）
ジアステレオマー２（４－２）
ジアステレオマー３（４－３）
ジアステレオマー４（４－４）
中間体４Ａの製造：
Figure 0007212683000116
 ４Ａ
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－５－（ベンジルオキシメチル）－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イルアセテート（２．１ｇ，５．６４ｍｍｏｌ）（Journal of the American Chemical Society, 2005, 127, 10879）およびメチル１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－７－カルボキシレート（１．０ｇ，５．６４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温でアセトニトリル（３０ｍＬ）に懸濁し、ペルクロロスタンナン（０．６６１ｍＬ，５．６４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応溶液を１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にし、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。得られた残渣をシリカカラム（４０ｇ）で精製し（溶離溶媒：０－６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、中間体４Ａを得た（２．２ｇ，４．４８ｍｍｏｌ，収率：７９％）。1H NMR (499 MHz、クロロホルム－ｄ) δ 8.06 (dd, J=7.3, 0.9 Hz, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 1H), 7.46 (dd, J=8.2, 7.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 5H), 7.24 - 7.12 (m, 3H), 7.09 - 6.96 (m, 2H), 6.59 - 6.47 (m, 1H), 5.97 - 5.74 (m, 1H), 4.79 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J=11.9 Hz, 2H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 4.29 (d, J=4.6 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.70 - 3.58 (m, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 1H). MS (ES): m/z = 492.3[M+H]+
中間体４Ｂの製造：
Figure 0007212683000117
 ４Ｂ
－７８℃に冷却した中間体４Ａ（２．５ｇ，５．０９ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液にトリクロロボラン（４０．７ｍＬ，４０．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を同温度で４時間撹拌し、次いでトリクロロボラン（２当量）を追加した。さらに２時間撹拌した後、反応混合物を低温で慎重にＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過し、次いで乾固するまで濃縮した。得られた残渣をＩＳＣＯカラムで精製し（溶離溶媒：０－１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、中間体４Ｂを得た（１．０ｇ，３．２１ｍｍｏｌ，収率：６３．２％） MS (ES): m/z = 312.1[M+H]+
中間体４Ｃの製造：
Figure 0007212683000118
 ４Ｃ
中間体４Ｂ（１ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびピリジン（２ｍＬ）溶液に４，４’－（クロロ（フェニル）メチレン）ビス（メトキシベンゼン）（１．３１ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、ＤＣＭ（６０ｍＬ）に希釈して水（５０ｍＬ）で洗浄した。該有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾固するまで濃縮した。得られた残渣をＩＳＣＯカラム（２４ｇ）で精製し（溶離溶媒：０－１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、中間体４Ｃを得た（１．９６ｇ，３．１９ｍｍｏｌ，収率：９９％）。MS (ES): m/z = 614.2[M+H]+
中間体４Ｄの製造：
Figure 0007212683000119
 ４Ｄ
中間体４Ｃ（１．９６ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）／無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に１．０Ｍの１Ｈ－イミダゾール－４，５－ジカルボニトリル（２．２４ｍＬ，２．２４ｍｍｏｌ）／アセトニトリル溶液を加え、次いで３－（（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル）オキシ）プロパンニトリル（１．１６ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、次いでＤＣＭ（３０ｍＬ）に希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濾過して乾固するまで濃縮した。得られた残渣をＩＳＣＯカラム（４０ｇ）で精製し（溶離溶媒：０－６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０．５％Ｅｔ３Ｎ含有））、中間体４Ｄを得た（２．２ｇ，２．７０ｍｍｏｌ，収率：８５％）。中間体４Ｄはジアステレオマーの混合物である。MS (ES): m/z = 814.3[M+H]+
中間体４Ｅの製造：
Figure 0007212683000120
 ４Ｅ
中間体４Ｄ（７３２ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４．０ｍＬ）に溶解した。この溶液を乾固するまで減圧濃縮（９０ｍｂａｒ；水浴：３２℃）した。この操作を２回繰り返した。次いで４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）を加え、アセトニトリル（２．０ｍＬ）を加えた。この溶液に蓋をして窒素雰囲気下で静置した。別のフラスコ中、中間体Ｉ－１（４９２ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）をピリジン（４．０ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液を減圧濃縮した（２０ｍｂａｒ；水浴：３２℃）。その後、ピリジン２，２，２－トリフルオロ酢酸（２６１ｍｇ，１．３５０ｍｍｏｌ）および小さな撹拌子を加え、混合物をピリジン（４．０ｍＬ）でさらに２回共沸した。最後の共沸において、溶液は均一であり、それを～０．４ｍＬに濃縮した。その後、素早く撹拌しながら、無水アセトニトリル（６．０ｍＬ）を加えて濃厚なスラリー状にした。窒素の陽圧ラインで、予め作製した中間体４Ｄの溶液をカニューレで加えた。定量的移送をするため、中間体４Ｄを含んだバイアルをアセトニトリル（１．０ｍＬ）で濯いで加えた。その後、反応混合物を３０分間ソニケーションし、２時間室温で撹拌した。次いで、（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ’－（３－チオキソ－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾル－５－イル）ホルムイミドアミド（２０３ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。黄色溶液を慎重に減圧濃縮（１２０ｍｂａｒ；水浴：３６℃）した。得られた固形物をＥｔ２Ｏで洗浄した。次いでその固形物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、濾過した。この濾液にＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）を加え、得られた固体を濾過により回収した。単離した物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルシラン（１４４０μＬ，９．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで２，２－ジクロロ酢酸（２３２ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をトリチュレートし、濾過により回収して、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬｘ３）で洗浄した。次いで単離した固体を逆相ＩＳＣＯカラム（５０ｇ）で精製し（溶出条件：０％Ｂで５分溶出後、１２分０％Ｂから９０％Ｂにグラジエントをかけて溶出；溶媒Ａ：水（添加剤：０．１％酢酸アンモニウム）；溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル／５％水（添加剤：０．１％酢酸アンモニウム））、中間体４Ｅを得た（１７０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，収率：２１％）。MS (ES): m/z = 880.5[M+H]+
中間体４Ｆの製造：
Figure 0007212683000121
 ４Ｆ
中間体４Ｅ（１７０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）で２回共沸し、次いで得られた残渣をピリジン（５ｍＬ）に溶解した。この溶液を２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスフィナン２－オキシド（１０７ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に激しく撹拌しながら滴下した。２０分後、（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ’－（３－チオキソ－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾル－５－イル）ホルムイミドアミド（４４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、続いて水（０．１ｍＬ）を加え、さらに３０分間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に希釈し食塩水で洗浄した。該有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。得られた残渣をＩＳＣＯ逆相カラム（５０ｇ）で精製し（溶出条件：０％Ｂで５分溶出後、１２分０％Ｂから９０％Ｂにグラジエントをかけて溶出；溶媒Ａ：水（添加剤：０．１％酢酸アンモニウム）；溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル／５％水（添加剤：０．１％酢酸アンモニウム））、中間体４Ｆを得た（４２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，収率：２４％）。 MS (ES): m/z = 894.5[M+H]+
実施例４
Figure 0007212683000122
 ジアステレオマー１ （４－１）
ジアステレオマー２ （４－２）
ジアステレオマー３ （４－３）
ジアステレオマー４ （４－４）
中間体４Ｆ（４１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）７Ｎのアンモニア／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、５０℃で３時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣を水（３ｍＬ）に溶解し、キラル分取ＨＰＬＣで精製し（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＲＰ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ；５μｍ；１９Ｘ１５０ｍｍ；流速：２０．０ｍＬ／分；移動相Ａ：１００ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ ７）；移動相Ｂ：アセトニトリル）、実施例４の４つのジアステレオマー（実施例４－１、４－２、４－３および４－４の化合物）を得た。

実施例４－１：（２．２ｍｇ）1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.92 (s, 1H), 8.37 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 6.86 (d, J=19.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J=15.5 Hz, 1H), 6.19 - 5.93 (m, 1H), 5.76 - 5.52 (m, 1H), 5.51 - 5.29 (m, 1H), 5.25 - 5.06 (m, 1H), 4.61 - 4.46 (m, 2H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 1H). MS (ES): m/z = 722.2[M+H]+

実施例４－２：（２．７ｍｇ）1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.57 (s, 1H), 8.41 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.09 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.3, 7.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J=18.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J=17.0 Hz, 1H), 5.79 (dd, J=8.5, 4.3 Hz, 1H), 5.66 (dd, J=9.2, 4.2 Hz, 1H), 5.42 (br d, J=17.9 Hz, 1H), 5.25 - 5.07 (m, 1H), 4.65 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 2H), 4.25 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 2H). MS (ES): m/z = 722.3[M+H]+

実施例４－３：（６．２ｍｇ）1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.98 (s, 1H), 8.31 - 8.18 (m, 2H), 8.11 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.3, 7.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J=19.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J=15.8 Hz, 1H), 6.38 - 6.18 (m, 1H), 5.54 - 5.39 (m, 1H), 5.37 - 5.21 (m, 1H), 5.19 - 5.08 (m, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 2H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.25 - 4.09 (m, 1H), 4.00 (br d, J=10.8 Hz, 1H). MS (ES): m/z = 722.2[M+H]+

実施例４－４：（５．５ｍｇ）1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.62 (s, 1H), 8.27 - 8.22 (m, 2H), 8.10 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.3, 7.5 Hz, 1H), 6.84 - 6.80 (d, 1H), 6.43 - 6.38 (d, 1H), 6.01 - 5.88 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.56 - 5.38 (m, 2H), 5.21 - 5.07 (m, 1H), 4.65 - 4.59 (m, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 3H), 4.10 - 3.99 (m, 2H). MS (ES): m/z = 722.3[M+H]+
実施例５
（１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－フルオロ－１８－ヒドロキシ－１７－｛４－オキソ－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－１－イル｝－３，１２－ジスルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン
Figure 0007212683000123
 ５
中間体５Ａの製造：
Figure 0007212683000124
 ５Ａ
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（２－アミノ－６－（４－ニトロフェネトキシ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（５．５ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）（J.Org.Chem.2014, 79, 3311）／ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ＮＨ４ＯＡＣ／ＡｃＯＨバッファー（ｐＨ ４．５）（５０ｍＬ，１２．７２ｍｍｏｌ）を加え、３５℃で２４時間加熱した。約２／３の溶媒を減圧除去し、固体の炭酸アンモニウムでｐＨ ７に中和した。アセトニトリル（～２００ｍＬ）を加え、生成物の沈殿を白色固体として得た。該固体を濾過し、アセトニトリルで濯ぎ、乾燥して生成物を得た（～２ｇ）。濾液を再濃縮してスラリーを得た。得られたスラリーをアセトニトリル（１００ｍＬ）および少量のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に希釈し、濾過してアセトニトリルで濯いだ。得られた固体を合わせて中間体５Ａを得た（３．４ｇ，７．４５ｍｍｏｌ，収率：５９％）。m/z (557, M+H)
中間体５Ｂの製造：
Figure 0007212683000125
 ５Ｂ
中間体５Ａ（２．４ｇ，５．２６ｍｍｏｌ）／ピリジン（４０ｍＬ）溶液をロータリーエバポレーターで共沸し（２ｘ）、ピリジン（４０ｍＬ）に再溶解し、窒素雰囲気下で４，４’－（クロロ（フェニル）メチレン）ビス（メトキシベンゼン）（２．２３ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えて処理した。反応溶液を２０時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加え、ロータリーエバポレーターで濃縮した（水浴：～４０℃）。得られた残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、１．５ＭのＫＨＰＯ４水溶液で洗浄して濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１％ＴＥＡ含有）で前処理したＩＳＣＯカラム（４０ｇ）で精製し（溶出条件：ＤＣＭ（１％ＴＥＡ含有）／ＭｅＯＨ＝２％－２０％）、中間体５Ｂを得た（３．１ｇ，４．０９ｍｍｏｌ，収率：７８％）。m/z (759, M+H)
中間体５Ｃの製造：
Figure 0007212683000126
 ５Ｃ
中間体５Ｂ（３．８ｇ，５．０１ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にＴＢＤＭＳ－Ｃｌ（０．８３０ｇ，５．５１ｍｍｏｌ）を加え、続いてイミダゾール（１．３６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２０時間撹拌し、水に希釈して、酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。抽出物を合わせて１０％ＬｉＣｌ（２ｘ５０ｍＬ）水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して濃縮した。混合物を少量のＤＣＭに溶解し、ＤＣＭ（０．２５％ＴＥＡ含有）で予め平衡化したＩＳＣＯカラム（３３０ｇ）で精製し（溶離溶媒：２％－４５％のＤＣＭ（０．２５％ＴＥＡ）／酢酸エチル）、中間体５Ｃを得た（１ｇ）。m/z (873, M+H)
中間体５Ｄの製造：
Figure 0007212683000127
 ５Ｄ
中間体５Ｃ（４７０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で１Ｈ－イミダゾール－４，５－ジカルボニトリル（７０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて３－（（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル）オキシ）プロパンニトリル（０．３６ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２０時間撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に希釈し、分液漏斗に注ぎ、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を追加して水層を抽出した。抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。その粗生成物を少量のＤＣＭに溶解し、予めＤＣＭ（０．２５％ＴＥＡ含有）で平衡化したＩＳＣＯシリカゲルカラム（２４ｇ）で精製し（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯシステム；溶離溶媒：１５分でグラジエントをかけた０％－５０％のＤＣＭ（０．２５％ＴＥＡ含有）／酢酸エチル）、中間体５Ｄを得た（５４０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，収率：９２％）。中間体５Ｄはジアステレオマーの混合物として得た。m/z (990/991, M+H)
中間体５Ｅの製造：
Figure 0007212683000128
 ５Ｅ
中間体５Ｄ（５３５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）／アセトニトリル（５ｍＬ）溶液を減圧濃縮し（水浴：３５℃）、濃厚なオイルを得た。得られたオイルを２度目のアセトニトリル（５ｍＬ）で再び共沸し、濃厚なオイルになるまで濃縮した。このオイルに３度目のアセトニトリル（５ｍＬ）をさらに加えた。別の容器中、中間体Ｉ－１（２４０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）／ピリジン（５ｍＬ）溶液を減圧濃縮した（水浴：３５℃）。この工程をピリジン（５ｍＬ）を加えて２回繰り返した。ピリジントリフルオロ酢酸（１１０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）および小さな撹拌子を加え、ピリジン（５ｍＬ）で再共沸した。この混合物にアセトニトリル（２．５ｍＬ）を加えやや濁った溶液を調製した。この溶液に予め作製した中間体５Ｄ／アセトニトリル（５ｍＬ）溶液をシリンジで加えながら撹拌した。定量的移送をするため、中間体５Ｄを含んだフラスコをアセトニトリル（０．５ｍＬ）で濯いで加えた。混合物を３時間撹拌し、次いで（（ジメチルアミノ－メチリデン）アミノ）－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾリン－３－チオン（１３０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加えてクエンチした。この溶液を１時間撹拌し、ほぼ乾固するまで濃縮した。黄色い残渣を最小量のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５ｍＬ；混合比：１／１）に溶解し、セライト（～３ｇ）を加えた。混合物をロータリーエバポレーターで乾固するまで濃縮し、該粗生成物をセライトに吸着させ、空のＩＳＣＯカートリッジに移して精製し（ＩＳＣＯ逆相クロマトグラフィーシステム；ＲｅｄｉＳｅｐ Ｃ１８；１５０ｇ Ｇｏｌｄ ｃｏｌｕｍｎ；流速：４０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水（９５％）／ＡＣＮ（５％）（添加剤：酢酸アンモニウム（０．０５％））；溶媒Ｂ：アセトニトリル（９５％）／水（添加剤：酢酸アンモニウム（０．０５％））；溶出条件：２カラムボリューム分０％Ｂで溶出後、１４カラムボリュームで０％Ｂから１００％Ｂにグラジエントをかけて溶出）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（４－（４－ニトロフェネトキシ）－１Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－１－イル）テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）（２－シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イルハイドロジェンホスホネートを得た。（４００ｍｇ，０．２７７ｍｍｏｌ，収率：５５．７％）ｍ／ｚ：（１４４２；Ｍ＋Ｈ）。この中間体にジクロロメタン（５ｍＬ）、次いでＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、最後に２，２－ジクロロ酢酸（０．１２０ｍＬ，１．２５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応溶液をピリジン（１６０μＬ，２．０ｍｍｏｌ）でクエンチし減圧濃縮した（～４０℃）。得られたオイルをＡＣＮ（２ｘ２０ｍＬ）で共沸し、ＡＣＮ（９５％）／Ｈ２Ｏ（５％）（添加剤：０．１％ＮＨ４ＯＡｃ）の混合溶媒（～２ｍＬ）に再溶解した。その溶液を逆相カラムにロードし、溶出した（カラム：ＩＳＣＯ Ｇｏｌｄ Ｃ－１８ １５０ｇ；溶出条件：０％Ｂから１００％Ｂにグラジエントをかけて溶出；溶媒Ａ：水（９０％）／ＣＨ３ＣＮ（１０％）（５ｍｍｏｌ ＮＨ４ＯＡｃ含有）；溶媒Ｂ：水（１０％）／ＣＨ３ＣＮ（９０％）（５ｍｍｏｌ ＮＨ４ＯＡｃ含有））。所望のジアステレオマーペアを含むフラクションを回収して濃縮し、中間体５Ｅを得た（２２０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，収率：７０％）。m/z (1140, M+H)
中間体５Ｆの製造：
Figure 0007212683000129
 ５Ｆ
中間体５Ｅ（４６５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られたオイルに無水ピリジン（１０ｍＬ）を加えて再溶解し、オイルになるまで再度濃縮した。この工程をもう一度繰り返し、得られたオイルを無水ピリジン（１０ｍＬ）に再溶解し、窒素雰囲気下で静置した。２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスフィナン２－オキシド（２２５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ／ピリジン（１５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、半解けの氷／ＮａＣｌ浴中、－５℃に冷却した。この冷却した溶液に中間体５Ｅ／ピリジン溶液をシリンジで３０分かけてゆっくり滴下して加えた。反応溶液を３０分間撹拌し、２０分で室温に加温した。この混合物に（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ’－（３－チオキソ－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾル－５－イル）ホルムイミドアミド（１０５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応溶液を水（０．１０ｍＬ）で処理した後、３０分間撹拌し、減圧濃縮した。得られた残渣をＡＣＮ（３ｍＬ）に溶解し、逆相カラムで精製した（カラム：Ｃ－１８ ５０ｇ Ｇｏｌｄ ＩＳＣＯ ｃｏｌｕｍｎ；溶媒Ａ：９５％水／５％ＡＣＮ（０．０１ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ含有）；溶媒Ｂ：９５％ＡＣＮ／５％水（０．０１ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ含有）；溶出条件：０％Ｂで３カラムボリューム分溶出後、１０カラムボリュームで０％Ｂから５０％Ｂにグラジエントをかけて溶出）。４つの全てのジアステレオマーを含んだフラクションを回収し、すべてを合わせて凍結乾燥し、中間体５Ｆをジアステレオマーの混合物として得た。（４００ｍｇ、収率：８５％） m/z (1154, M+H)
中間体５Ｇの製造：
Figure 0007212683000130
 ５Ｇ
ニトロメタン（４００μＬ，７．４２ｍｍｏｌ）／ピリジン（１ｍＬ）を含むバイアルをＤＢＵ（７８４μＬ，５．２０ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間撹拌した。このＤＢＵ溶液に中間体５Ｆ（４００ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）／ピリジン（１ｍＬ）溶液を加えた。反応溶液を３０℃で１０時間撹拌し、粘性のあるオイルになるまで濃縮した。該オイルを７Ｎのアンモニア／ＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）に溶解し、密封バイアル中１２時間３５℃で加熱し、乾固するまで濃縮した。得られた残渣を最小量のＭｅＯＨに溶解し、精製した（カラム：逆相Ｃ－１８ ５０ｇ ＨＰ Ｇｏｌｄ ＩＳＣＯ ｃｏｌｕｍｎ；溶媒Ａ：９５％水／５％ＡＣＮ（添加剤：０．０１ＭのＮＨ４ＯＡｃ）；溶媒Ｂ：９５％ＡＣＮ／５％水（添加剤：０．０１ＭのＮＨ４ＯＡｃ）；溶出条件：０％Ｂを３カラムボリューム分溶出後、１０カラムボリュームで０％Ｂから５０％Ｂにグラジエントをかけて溶出）。所望の化合物を含むフラクションを集め、濃縮し、中間体５Ｇをジアステレオマーの混合物として得た。（１５０ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ，収率：５１．１％） m/z (847, M+H)
実施例５
Figure 0007212683000131
 ５
中間体５Ｇのジアステレオマー混合物（２００ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）／ピリジン（２ｍＬ）溶液をトリエチルアミン３フッ化水素酸塩（０．３８５ｍＬ，２．３６２ｍｍｏｌ）で処理した。反応溶液を３５℃で２０時間加熱し、次いで０．４５μｍナイロンシリンジフィルターで濾過し、濃縮した。得られた残渣を最小量のＭｅＯＨに溶解し、精製した（カラム：逆相 Ｃ－１８ ５０ｇ ＨＰ Ｇｏｌｄ ＩＳＣＯ ｃｏｌｕｍｎ；溶媒Ａ：９５％水／５％ＡＣＮ（添加剤：０．０１ＭのＮＨ４ＯＡｃ）；溶媒Ｂ：９５％ＡＣＮ／５％水（添加剤：０．０１ＭのＮＨ４ＯＡｃ）；溶出条件：０％Ｂを３カラムボリューム分溶出後、１０カラムボリュームで０％Ｂから５０％Ｂにグラジエントをかけて溶出）。所望の化合物を含むフラクションを集め、凍結乾燥し、粗製実施例５の化合物を得た。粗製実施例５の化合物は１つの主成ジアステレオマーとその他の副成異性体の混合物であった。粗製実施例５の化合物を分取ＬＣ／ＭＳでさらに精製した（カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ；２１．２ｘ２００ｍｍ；粒子径：５μｍ；移動相Ａ：５％アセトニトリル／９５％水（添加剤：２０ｍＭ酢酸アンモニウム）；移動相Ｂ：９５％アセトニトリル／５％水（添加剤：２０ｍＭ酢酸アンモニウム）；溶出条件：２０分かけて０－６０％Ｂのグラジエントをかけた後、４分間１００％Ｂで溶出；流速：２０ｍＬ／分）。所望の生成物を含んだフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、実施例５の化合物を得た。（６０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ，収率：３３％）ｍ／ｚ：（７３３；Ｍ＋Ｈ）。分析条件（保持時間：０．４３分（ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標） ＢＥＨ Ｃ１８；１．７μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ含有）；移動相Ｂ：アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ含有）；温度：５０℃；溶出条件：１．５分で２％Ｂから９８％Ｂにグラジエントをかけ、９８％Ｂで０．３分溶出；流速：０．８ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ））。観測質量：733.23 1H NMR (400 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ 8.27 - 8.25 (m, 1H), 8.18 - 8.16 (m, 1H), 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.81 - 7.78 (m, 1H), 7.22 - 7.20 (m, 1H), 6.39 - 6.30 (m, 2H), 5.61 - 5.46 (m, 1H), 5.04 - 4.92 (m, 2H), 4.55 - 4.45 (m, 4H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 2H)
実施例６
５－［（１Ｒ，６Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－１７－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１８－フルオロ－９－ヒドロキシ－３，１２－ジオキソ－３，１２－ジスルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－８－イル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007212683000132
ジアステレオマー１ （６－１）
ジアステレオマー２ （６－２）
ジアステレオマー３ （６－３）
ジアステレオマー４ （６－４）
中間体６Ａの製造：
Figure 0007212683000133
 ６Ａ
フラスコに（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－アセトキシ－５－（（ベンゾイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジベンゾエート（４０ｇ，７９ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（８０ｍＬ）を加えた。得られた透明な溶液にトリメチルシリルシアニド（１４．９ｍＬ，１１１ｍｍｏｌ）を加え、氷浴中冷却した。冷却した溶液にＢＦ３・ＯＥｔ２（１０．１ｍＬ，７９ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた。得られた暗色の溶液を室温に加温し、２０時間撹拌した。反応混合物を次いで慎重によく冷えた炭酸ナトリウム水溶液［（６．７ｇ，８０ｍｍｏｌ）／水（５００ｍＬ）］に注いだ。得られたエマルションにＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を加え、溶液を撹拌し、セライト濾過した。２相性の濾液を分液漏斗に移して２相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた茶色オイルをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（溶出条件：０－５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。中間体６Ａを無色の固体として得た（２９．９ｇ、収率：８０％）。LCMS: m/z 472.2 (M+H)；分析条件（保持時間：１．１１分；ＬＣＭＳ分析条件Ａ） 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.17 - 8.11 (m, 2H), 8.00 - 7.91 (m, 4H), 7.65 - 7.53 (m, 3H), 7.51 - 7.35 (m, 6H), 6.02 (t, J=4.8 Hz, 1H), 5.87 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.99 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.80 - 4.69 (m, 2H), 4.67 - 4.56 (m, 1H)
ＬＣＭＳ分析条件Ａ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１ｘ５０ｍｍ）；１．７μｍ；溶媒Ａ＝１００％水（０．０５％ＴＦＡ含有）；溶媒Ｂ＝１００％アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ含有）；グラジエント＝１分かけて２－９８％Ｂにグラジエントをかけ、０．５分９８％Ｂで溶出；流速：０．８ｍＬ／分；検出：ＵＶ＝２２０ｎｍ
中間体６Ｂの製造：
Figure 0007212683000134
 ６Ｂ
（次の工程の出典は以下：Schneller, Synthesis 1991, 747.）フラスコに水素化ホウ素ナトリウム（３．６０ｇ，９５ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を氷浴中で冷却した。冷却した懸濁液にＴＦＡ（６．８４ｍＬ，８９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、続いて中間体６Ａ（２９．９ｇ，６３．４ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液を加えた。得られた反応混合物を室温に加温し、２０時間撹拌した。反応混合物を次いで氷浴中で冷却し、水を滴下して加え、クエンチした。得られた混合物を濃縮し、ＴＨＦを除去した。得られた残渣に水（２００ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水（２ｘ２５０ｍＬ）、食塩水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。この粗製中間体６Ｂ（～３０ｇ）を次のステップにおいてそのまま用いた。LCMS: m/z 476.2 (M+H)；保持時間：０．８８分；ＬＣＭＳ分析条件Ａ
中間体６Ｃの製造：
Figure 0007212683000135
 ６Ｃ
粗製中間体６Ｂ（２９．３ｇ，６１．６ｍｍｏｌ）に無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）、トリエチルアミン（１５．４６ｍＬ，１１１ｍｍｏｌ）、および無水酢酸（９．３０ｍＬ，９９ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（０．０７５ｇ，０．６１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、次いでメタノールでクエンチし、濃縮した。得られた残渣をトルエン（７５０ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ（２ｘ２００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ２００ｍＬ）および食塩水（１ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（溶離溶媒：０－１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、中間体６Ｃを得た（１４．６６ｇ、収率：４６．０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：５１８．２（Ｍ＋Ｈ）（保持時間：１．０２分；ＬＣＭＳ分析条件Ａ） 1H NMR (499 MHz、クロロホルム－ｄ) δ8.14 - 8.10 (m, 2H), 8.00 - 7.93 (m, 4H), 7.63 - 7.46 (m, 5H), 7.41 - 7.35 (m, 4H), 6.04 (br t, J=5.4 Hz, 1H), 5.71 (dd, J=5.7, 4.1 Hz, 1H), 5.37 (dd, J=7.2, 5.9 Hz, 1H), 4.76 (dd, J=11.9, 2.9 Hz, 1H), 4.67 - 4.50 (m, 2H), 4.50 - 4.34 (m, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 2H), 1.87 (s, 3H)
中間体６Ｄの製造：
Figure 0007212683000136
 ６Ｄ
中間体６Ｃ（４．６４ｇ，８．９７ｍｍｏｌ）にナトリウムメトキシド（０．５ＭのＭｅＯＨ溶液：５５．０ｍＬ，２７．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ～６．５に中和し、減圧濃縮した。粗製物質を水（５０ｍＬ）に再溶解し、ＤＣＭ（２５ｍＬｘ２）で洗浄した。該水層を減圧濃縮し、次いで無水ＥｔＯＨに溶解し、沈殿した塩を濾過した。濾液を薄黄色オイルになるまで濃縮し、次いでトルエン（３ｘ２０ｍＬ）で濃縮して真空乾燥し、中間体６Ｄを得た（７．５ｇ）。中間体６Ｄは精製せずに次のステップにおいて使用した。LCMS: m/z 206.1 (M+H)；保持時間：０．２７分；ＬＣＭＳ分析条件Ａ
中間体６Ｅの製造：
Figure 0007212683000137
 ６Ｅ
粗製中間体６Ｄ（４．５ｇ，１１．６７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＤＭＳＯ（２３．４ｍＬ）に懸濁し、粉末状ＫＯＨ（０．７８６ｇ，１４．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を次いで１５℃の氷浴中で冷却し、（クロロメチル）ベンゼン（１．６１ｍＬ，１４．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を氷浴中１５℃で終夜撹拌し、次いで氷水に注ぎ、３０分間撹拌した。混合溶液をトルエン（１００ｍＬｘ３）で抽出し、該有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、薄黄色オイルになるまで濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯカラム（８０ｇ）で精製し（溶離溶媒：グラジエント０－８０％のＤＣＭ－ＥｔＯＡｃ）、中間体６Ｅを得た。（４．０ｇ，８．４１ｍｍｏｌ，収率：７２．０％）LCMS: m/z 476.3 (M+H)；保持時間：１．０７分；ＬＣＭＳ分析条件Ａ
1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 15H), 4.56 - 4.47 (m, 6H), 4.04 (br d, J=4.6 Hz, 2H), 3.95 - 3.88 (m, 2H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.12 (dt, J=13.8, 6.0 Hz, 1H), 1.76 (s, 3H)
中間体６Ｆの製造：
Figure 0007212683000138
 ６Ｆ
酢酸ナトリウム（６．９０ｇ，８４ｍｍｏｌ）および中間体６Ｅ（４ｇ，８．４１ｍｍｏｌ）の混合物／ＤＣＭ（１１２ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。反応混合物が黄色に着色するまで気体のＮ２Ｏ４／ＮＯ２を反応混合物に～２０分間バブリングし、０℃で２時間撹拌し続けた。反応混合物を次いで氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２００ｍＬｘ２）で抽出した。その後、有機層を氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、次いで氷冷した水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた混合物を氷浴中で１時間真空乾燥し、次いで冷ジエチルエーテル（２８ｍＬ）に溶解した。冷えたＫＯＨ水溶液（９Ｍ，１５ｍＬ，１３５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で４５分間撹拌した。次いで１０ｍＬの冷エーテルおよび５ｍＬの冷水を加え１５分撹拌し続けた。反応混合物を次いで冷エーテル（５０ｍＬ）および冷水（１００ｍＬ）に希釈した。有機層を分離し、冷水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層にペレット状ＫＯＨを加えて手短に激しく撹拌し、デカンテーションしながら予め脱水エーテルで湿潤化した無水ＭｇＳＯ４に注ぎ、素早くメチルプロピオン酸（０．９１９ｇ，１０．９３ｍｍｏｌ）を含むフラスコに濾過した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に希釈し、水、次いで食塩水で洗浄した。その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製中間体６Ｆを得た（４．３ｇ、収率：９７％）。粗製中間体６Ｆは精製せずに次のステップにおいて使用した。LCMS: m/z 529.1 (M+H)；保持時間：１．０９分；ＬＣＭＳ分析条件Ａ 1H NMR (499 MHz、 クロロホルム－ｄ) δ 7.39 - 7.28 (m, 13H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.22 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 3H), 4.61 - 4.54 (m, 1H), 4.48 (d, J=11.7 Hz, 2H), 4.34 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.28 (dt, J=7.6, 2.2 Hz, 1H), 4.13 (dd, J=7.5, 4.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=10.7, 2.7 Hz, 1H), 3.57 (dd, J=10.7, 1.8 Hz, 1H)
中間体６Ｇ１および６Ｇ２の製造：
Figure 0007212683000139
 ６Ｇ１
Figure 0007212683000140
 ６Ｇ２
１５℃に冷却した中間体６Ｆ（４．４５ｇ，８．４１ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（３４ｍＬ）溶液にＮａＨ（０．５１ｇ，１２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＳＥＭ－Ｃｌ（２．２４ｍＬ，１２．６２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を１時間で室温に加温した。反応混合物を次いで水で処理した後、濃縮した。粗生成物をＤＣＭに希釈し、ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、次いで食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、無色のオイルを得た。これをカラムで精製し（カラム：ＩＳＣＯ ８０ｇ ＧＯＬＤ ｃｏｌｕｍｎ；溶離溶媒：０－４０％のＥｔＯＡｃ－ヘキサン）、中間体６Ｇ１および中間体６Ｇ２を得た。
中間体６Ｇ１：（０．５２ｇ，０．７８９ｍｍｏｌ，収率：９．３８％）LCMS: m/z 659.3 (M+H)（保持時間：１．３１分；ＬＣＭＳ分析条件Ａ）1H NMR (499 MHz、クロロホルム－ｄ) δ7.35 - 7.24 (m, 15H), 6.88 (s, 1H), 5.86 - 5.71 (m, 2H), 5.15 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.49 (m, 6H), 4.32 (dt, J=5.7, 4.0 Hz, 1H), 4.13 (t, J=5.1 Hz, 1H), 4.05 - 4.00 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 3H), 0.88 (ddd, J=9.0, 7.3, 0.8 Hz, 2H), -0.06 (s, 8H)
中間体６Ｇ２：（３．２ｇ，４．８６ｍｍｏｌ，収率：５７．８％）LCMS: m/z 659.3 (M+H)；保持時間：１．２９分；ＬＣＭＳ分析条件Ａ）1H NMR (499 MHz、クロロホルム－ｄ) δ7.35 - 7.24 (m, 13H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.61 (d, J=11.0 Hz, 1H), 5.51 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.23 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.64 - 4.51 (m, 4H), 4.51 - 4.44 (m, 2H), 4.30 (q, J=4.0 Hz, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 3.62 - 3.49 (m, 3H), 0.86 - 0.80 (m, 2H), -0.05 (s, 7H)
中間体６Ｈの製造：
Figure 0007212683000141
 ６Ｈ
中間体６Ｇ２（２．９ｇ，４．４０ｍｍｏｌ）／エタノール（５８．７ｍＬ）およびシクロヘキサン（２９．３ｍＬ）溶液を窒素ガスでパージした。ＰｄＯＨ２（０．６１８ｇ，０．８８０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を３時間加熱還流し（８０℃）、セライトを加えて濾過した。濾過ケークをＥｔＯＨで洗浄し、濾液を濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯカラム（１２ｇ）で精製し（溶離溶媒：０－１００％のグラジエント；溶媒Ａ＝ＤＣＭ；溶媒Ｂ＝２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、中間体６Ｈを得た（１．３２ｇ，３．４０ｍｍｏｌ，収率：７７％）。LCMS: m/z 389.1 (M+H)；保持時間：０．７７分；ＬＣＭＳ分析条件Ａ 1H NMR (499 MHz、クロロホルム－ｄ) δ6.88 (s, 1H), 5.75 (d, J=11.1 Hz, 1H), 5.55 (d, J=11.1 Hz, 1H), 4.98 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.38 - 4.24 (m, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.93 - 3.89 (m, 1H), 3.76 (ddd, J=12.1, 8.3, 3.5 Hz, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.59 (d, J=5.0 Hz, 1H), 2.87 (d, J=3.8 Hz, 1H), 2.58 (dd, J=8.3, 4.5 Hz, 1H), 0.99 - 0.83 (m, 2H), -0.01 (s, 9H)
中間体６Ｉの製造：
Figure 0007212683000142
 ６Ｉ
中間体６Ｈ（１．３２ｇ，３．４０ｍｍｏｌ）をピリジンに溶解し乾固するまでロータリーエバポレーターで濃縮した（５ｍＬｘ３）。ＤＭＴｒ－Ｃｌ（１．９００ｇ，５．６１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０６２ｇ，０．５１０ｍｍｏｌ）およびピリジン（６８．０ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を次いでメタノール（１ｍＬ）で処理した後、乾固するまで濃縮した。得られた残渣をＤＣＭに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。該粗生成物をＩＳＣＯカラム（４０ｇ）で精製し（溶離溶媒：０－１００％のＥｔＯＡｃ－ヘキサン（０．５％ＴＥＡ含有））、中間体６Ｉを得た（１．７５ｇ，２．５３ｍｍｏｌ，収率：７４．６％）。LCMS: m/z 691.3 (M+H)；保持時間：１．１３分；ＬＣＭＳ分析条件Ａ 1H NMR (499 MHz、クロロホルム－ｄ) δ7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 4H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 4H), 5.62 (s, 2H), 4.99 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=5.6, 3.8 Hz, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 1.03 - 0.94 (m, 1H), 0.92 - 0.82 (m, 2H), 0.02 (s, 9H)
中間体６Ｊ１およびＪ２の製造：
Figure 0007212683000143
 ６Ｊ１
Figure 0007212683000144
 ６Ｊ２
中間体６Ｉ（１．７５ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）および１Ｈ－イミダゾール（０．５１７ｇ，７．６０ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（０．４５８ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を次いでＤＣＭ（２００ｍＬ）に希釈し、水、次いで１０％ＬｉＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をカラムで精製した（ＩＳＣＯ ２４ｇ Ｇｏｌｄ ｃｏｌｕｍｎ；溶離溶媒：０－５０％のグラジエント；溶媒Ａ＝ヘキサン（０．５％ＴＥＡ含有）；溶媒Ｂ＝酢酸エチル（０．５％ＴＥＡ含有））。グラジエント２０％で８分間溶出し、初めに溶出するものが中間体６Ｊ１である。（０．３４ｇ、収率：２４％） 1H NMR (499 MHz、クロロホルム－ｄ) δ 7.44 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.32 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 4H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.84 - 6.80 (m, 4H), 5.72 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.55 (d, J=11.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.44 (dd, J=6.8, 5.3 Hz, 1H), 4.21 - 4.05 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (d, J=0.9 Hz, 6H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.40 (dd, J=10.4, 3.1 Hz, 1H), 3.26 (dd, J=10.3, 4.0 Hz, 1H), 2.65 (d, J=3.8 Hz, 1H), 0.89 (s, 2H), -0.02 (s, 9H)
また、２番目に溶出するものが中間体６Ｊ２である。（０．７５ｇ、収率：２４％） 1H NMR (499 MHz、クロロホルム－ｄ) δ 7.44 (dd, J=8.6, 1.3 Hz, 2H), 7.34 (dd, J=9.1, 2.0 Hz, 4H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.84 (dd, J=8.9, 0.7 Hz, 4H), 5.74 (d, J=11.0 Hz, 1H), 5.66 (d, J=11.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 4.06 (q, J=3.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (d, J=0.8 Hz, 6H), 3.63 (td, J=8.2, 1.5 Hz, 2H), 3.39 (dd, J=10.7, 3.3 Hz, 1H), 3.19 (dd, J=10.7, 4.3 Hz, 1H), 2.85 (d, J=7.3 Hz, 1H), 0.89 (s, 2H), 0.01 - -0.01 (m, 9H)
中間体６Ｋの製造：
Figure 0007212683000145
 ６Ｋ
中間体６Ｊ１（０．９２ｇ，１．１４３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２ｘ５ｍＬ）で２回濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２３ｍＬ）に溶解した。１Ｈ－イミダゾール－４，５－ジカルボニトリル（０．１３５ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）／ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液を加え、次いで窒素雰囲気下で３－（（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル）オキシ）プロパンニトリル（０．７２６ｍＬ，２．２８５ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下して加えた。反応溶液を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）、および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成物を少量の２０％酢酸エチル／ヘキサンに溶解し、精製し（ＩＳＣＯ ２４ｇ ｃｏｌｕｍｎ；溶出条件：０－３０％のグラジエント；溶媒Ａ＝ヘキサン（０．５％ＴＥＡ含有）；溶媒Ｂ＝酢酸エチル（０．５％ＴＥＡ含有））、中間体６Ｋを白色固体として得た。（１．０ｇ、収率：８７％）
中間体６Ｌの製造：
Figure 0007212683000146
 ６Ｌ
中間体Ｉ－１（１６．９５ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｘ３ｍＬ）で共沸し、次いでＭｅＣＮ（２ｘ３ｍＬ）で共沸した。混合物をＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解した。この溶液にＭｅＣＮで予め共沸して、終夜真空乾燥した固体の中間体６Ｋ（３０ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いてピリジン２，２，２－トリフルオロ酢酸（５．７６ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ’－（３－チオキソ－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾル－５－イル）ホルムイミドアミド（６．４３ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を小量のセライトで濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃに再溶解し、１０％ＬｉＣｌ水溶液（３ｘ１０ｍＬ）、次いで食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、黄色い残渣になるまで減圧濃縮した。得られた残渣を数回ＭｅＣＮで共沸し、次いでＤＣＭに再溶解し、濃縮した。粗製物質をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、２，２－ジクロロ酢酸（０．０１２ｍＬ，０．１４９ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで過剰量のピリジンでクエンチした後、減圧濃縮した。得られた残渣をＭｅＣＮで淡黄色固体になるまで共沸し、それをエーテルで数回洗浄し終夜乾燥して、２つのジアステレオマーの混合物として中間体６Ｌ（２０ｍｇ，６２．６％）を得た。LCMS:[M+H]+ = 1071
中間体６Ｍの製造：
Figure 0007212683000147
 ６Ｍ
中間体６Ｌ（５５ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（５ｍＬｘ２）で共沸し、次いで無水ピリジン（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（４０．０ｍＬ）に溶解した。この溶液に２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスフィナン２－オキシド（２８．４ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）を素早く撹拌しながら一度に加え、その溶液を３０分間撹拌した。反応液を（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ’－（３－チオキソ－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾル－５－イル）ホルムイミドアミド（１２．６５ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温で２０分間撹拌した。その後混合液を濾過し、水（０．０５０ｍＬ，２．７６ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間室温で撹拌した。混合液を濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、次いで濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水溶液を酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて黄色固体になるまで減圧濃縮し、ＩＳＣＯシリカゲルカラム（４ｇ）で精製し（溶媒Ａ＝ＤＣＭ；溶媒Ｂ＝ＤＣＭ（２０％ＭｅＯＨ含有））、４つのジアステレオマーの混合物として中間体６Ｍを得た（５０ｍｇ，９０％）。
実施例６
Figure 0007212683000148
 ジアステレオマー１ （６－１）
ジアステレオマー２ （６－２）
ジアステレオマー３ （６－３）
ジアステレオマー４ （６－４）
ジアステレオマーの混合物である中間体６Ｍ（５０ｍｇ，９０％）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および２７％ ＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）に懸濁し、５５℃で２時間撹拌した。反応混合物を次いで濃縮し、灰白色固形物になるまでトルエンで共沸し、エーテル（４ｘ４ｍＬ）で洗浄した。得られた固形物を終夜減圧乾燥し、ＤＣＭ（２０％ＴＦＡ含有）で処理し、４５分間室温で撹拌した。反応混合物を乾固するまで濃縮し、ＭｅＯＨ（４ｘ４ｍＬ）、次いでエーテル（２ｘ５ｍＬ）で共沸し、薄黄色の固形物を得た。得られた固形物を回収し、エーテル（４ｘ２ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＣＮに溶解し、乾固するまで濃縮した。トリエチルアミン３フッ化水素酸塩（０．４ｍＬ，２．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５℃で１時間加熱した。反応混合物を次いで酢酸アンモニウムバッファー（２Ｍ，～１０ｍＬ）で～ｐＨ ６．５に中和し、乾固するまで凍結乾燥した。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳで精製した（カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ；２００ｍｍｘ２１．２ｍｍ；粒子径：５μｍ；移動相Ａ：５％アセトニトリル／９５％水（添加剤：２０ｍＭ酢酸アンモニウム）；移動相Ｂ：９５％アセトニトリル／５％水（添加剤：２０ｍＭ酢酸アンモニウム）；溶出条件：０％Ｂを６分溶出後、０－２５％のＢを２０分かけて溶出、次いで１００％Ｂを４分溶出）；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃）。フラクションはＭＳシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥し、４つのジアステレオマー（実施例６－１、６－２、６－３および６－４の化合物）を得た。
実施例６－１：０．７ｍｇ；ＬＣＭＳ分析条件Ｂ：観測質量：６６７．９；保持時間：１．９２分
実施例６－２：２．６ｍｇ；ＬＣＭＳ分析条件Ｂ：観測質量：６６８．８８；保持時間：１．９６分
実施例６－３：２．２ｍｇ；ＬＣＭＳ分析条件Ｂ：観測質量：６６８．９３；保持時間：２．０９分
実施例６－４：１ｍｇ；ＬＣＭＳ分析条件Ｂ：観測質量：６６８．８８；保持時間：２．２分
ＬＣＭＳ分析条件Ｂ
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ；２．１ｍｍｘ５０ｍｍ；粒子径：１．８μｍ；移動相Ａ：水（添加剤：２０ｍＭ酢酸アンモニウム）；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：５０℃；溶出条件：０％Ｂで１分溶出後、０％Ｂから１００％Ｂに４分かけてグラジエントをかけ、１００％Ｂで０．７５分溶出；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）。
実施例７
１－［（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－１７－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９，１８－ジフルオロ－３，１２－ジヒドロキシ－３，１２－ジオキソ－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－８－イル］－１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007212683000149
 ７
中間体７Ａの製造：
Figure 0007212683000150
 ７Ａ
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル（２－シアノエチル）ジイソプロピルホスホロアミダイト（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，５ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）を脱水アセトニトリル（５ｍＬ）で共沸した。次いで４Åモレキュラーシーブ（０．２ｇ）およびアセトニトリル（１５ｍＬ）を加えた。この混合液にプロパ－２－エン－１－オール（０．６６３ｇ，１１．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に１Ｈ－テトラゾール（０．８００ｇ，１１．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに３０分間撹拌した。反応混合物に次いで２－ヒドロペルオキシ－２－（（２－ヒドロペルオキシブタン－２－イル）ペルオキシ）ブタン（２．４０ｇ，１１．４２ｍｍｏｌ）を加え３０分間撹拌し続けた。反応液を次いでセライトで濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、２，２－ジクロロ酢酸（４．４２ｇ，３４．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分間撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＤＣＭ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルで精製し（溶離溶媒：０－１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、中間体７Ａを得た（２．８６ｇ，５．２３ｍｍｏｌ，収率：９２％）。MS(ES):m/z = 547.15 [M+H]+
中間体７Ｂおよび８Ａの製造：
Figure 0007212683000151
 ７Ｂ

Figure 0007212683000152
 ８Ａ
中間体７Ａ（３７６ｍｇ，０．６８８ｍｍｏｌ）および１Ｈ－テトラゾール（９６ｍｇ，１．３７６ｍｍｏｌ）を小フラスコ中で混合し、脱水アセトニトリル（５ｍＬ）で３回共沸した。次いで４Åモレキュラーシーブ（３００ｍｇ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下でこの混合物（Ｉ）を室温で３０分間撹拌した。別のバイアル中、中間体４Ｄ（５６０ｍｇ，０．６８８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）で３回共沸し、次いで４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）を加え、この混合物（ＩＩ）を室温で３０分間撹拌した。窒素の陽圧で、混合物Ｉに混合物ＩＩを滴下して加えた。混合物ＩＩを完全に移動させるため、混合物ＩＩを含む該バイアルをＡＣＮ（１ｍＬ）で濯ぎ、混合物Ｉに加えた。反応溶液を室温で６０分間撹拌した。反応混合物（６．５ｍＬ）の半量を、シリンジで撹拌子入りの２０ｍＬバイアルに移し、２－ヒドロペルオキシ－２－（（２－ヒドロペルオキシブタン－２－イル）ペルオキシ）ブタン（１４５ｍｇ，０．６８８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌し続けた。次いでセライトで濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、２，２－ジクロロ酢酸（２６６ｍｇ，２．０６４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にし、次いでＤＣＭ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（４０ｇ）で精製し（溶離溶媒：０－１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、中間体７Ｂを得た（２０４ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ，収率：２９．９％）。MS(ES):m/z = 973.7 [M+H]+
残りの半量の混合物に（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ’－（３－チオキソ－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾル－５－イル）ホルムイミドアミド（８５ｍｇ，０．４１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。次いで反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、２，２－ジクロロ酢酸（２６６ｍｇ，２．０６４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にし、次いでＤＣＭ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（４０ｇ）で精製し（溶離溶媒：０－１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、中間体８Ａを得た。（１７８ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ，収率：２５％）MS(ES):m/z = 989.3 [M+H]+
中間体７Ｃの製造：
Figure 0007212683000153
 ７Ｃ
中間体７Ｂ（２０４ｍｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）／アセトン（５ｍＬ）溶液にヨウ化ナトリウム（３１４ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を５０℃で３時間加熱した。次いで溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲルカラム（２４ｇ）で精製し（溶離溶媒：０－２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、中間体７Ｃを得た（１３０ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ，収率：６７％）。MS(ES):m/z = 933.5 [M+H]+
中間体７Ｄの製造：
Figure 0007212683000154
 ７Ｄ
中間体７Ｃ（１３０ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）で共沸した。次いでこれを窒素雰囲気下で脱水ピリジン（１００ｍＬ）に溶解し、１－（メシチルスルホニル）－３－ニトロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（２０６ｍｇ，０．６９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で６０時間撹拌し、該溶媒を減圧除去した。得られた残渣に水（１０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（１５ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を合わせて乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカカラム（２４ｇ）で精製し（溶離溶媒：０－１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、中間体７Ｄを得た。（８２ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ，６５％）MS(ES):m/z = 915.4[M+H]+
実施例７
Figure 0007212683000155
 ７
中間体７Ｄ（８２ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）に３．５ Ｎ ＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶解し、５０℃で２時間加熱した。次いで反応を３７℃で終夜続けた後、濃縮した。得られた残渣を水（３ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製し（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＲＰ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ；５μｍ；１９Ｘ１５０ｍｍ；流速：２０．０ｍＬ／分；移動相Ａ：１００ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ ７）；移動相Ｂ：アセトニトリル）、実施例７の化合物を得た（２７ｍｇ）。1H NMR (499 MHz、メタノール－ｄ４) δ8.59 (s, 1H), 8.28 - 8.21 (m, 2H), 8.12 (dd, J=7.2, 0.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.4, 7.3 Hz, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.06-5.96 (d, J=4.3 Hz, 1H), 5.49 - 5.32 (m, 2H), 5.14 - 4.98 (m, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 2H), 4.38 (br d, J=9.4 Hz, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H). MS (ES): m/z =690.3[M+H]+
実施例８
１－［（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－１７－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９，１８－ジフルオロ－３，１２－ジヒドロキシ－３－オキソ－１２－スルファニリデン－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－８－イル］－１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007212683000156
 ジアステレオマー１ （８－１）
ジアステレオマー２ （８－２）
中間体８Ｂの製造：
Figure 0007212683000157
 ８Ｂ
中間体７Ｃの製造で述べた工程に従って、中間体８Ａ（１７８ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）から中間体８Ｂを得た（９２ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ，収率：５４％）MS(ES):m/z = 949.4[M+H]+
中間体８Ｃの製造：
Figure 0007212683000158
 ８Ｃ
中間体７Ｄの製造で述べた工程に従って、中間体８Ｂ（９２ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）から中間体８Ｃを得た（４２ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ，収率：４６％）。MS(ES):m/z = 931.4 [M+H]+
実施例８
Figure 0007212683000159
 ジアステレオマー１ （８－１）
ジアステレオマー２ （８－２）
中間体８Ｃ（４２ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）を７ＮのＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、５０℃で５時間加熱し、次いで反応混合物を濃縮した。得られた残渣を水（３ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製して（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＲＰ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ；５μｍ；１９Ｘ１５０ｍｍ；流速：２０．０ｍＬ／分；移動相Ａ：１００ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ ７）；移動相Ｂ：アセトニトリル）、実施例８－１の化合物を得た。（４．２ｍｇ） 1H NMR (499 MHz、メタノール－ｄ４) δ8.95 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 - 8.18 (m, 1H) 8.11 (dd, J=7.3, 0.7 Hz, 1H), 7.80 - 7.62 (m, 1H), 6.80 (d, J=19.8 Hz, 1H), 6.43 (d, 1H), 40-6.23 (m, 1H), 5.55 - 5.37 (m, 1H), 5.37 - 5.17 (m, 1H), 5.10 - 4.98 (m, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 1H) MS (ES): m/z =706.2[M+H]+
実施例８－２の化合物は以下の通りに得た。（６．１ｍｇ） 1H NMR (499 MHz、メタノール－ｄ４) δ8.62 (s, 1H), 8.30 - 8.22 (s, 1H), 8.22 - 8.17 (m, 1H), 8.11 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 1H), 6.83 (d, J=19.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J=17.2 Hz, 1H), 6.12 - 5.91 (m, 1H), 5.61 - 5.32 (m, 2H), 5.10 - 4.98 (m, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 2H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 4.14 - 3.99 (m, 2H). MS (ES): m/z =706.2[M+H]+
実施例９
１－［（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－９，１８－ジフルオロ－３，１２－ジヒドロキシ－１７－｛３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｆ］プリン－３－イル｝－３，１２－ジオキソ－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－８－イル］－１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007212683000160
 ９
実施例７の化合物（１０ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）をＮａＯＡｃ／ＨＯＡｃバッファー（ｐＨ ４－４．５）（２ｍＬ）に溶解し、次いで２－クロロアセトアルデヒド（５．２５ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ，６５重量％水溶液）を加えた。混合液を３０℃で４８時間加熱した。混合液を濾過し、次いで分取ＨＰＬＣで精製して（カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ；２１．２ｘ１００ｍｍ；５μｍ；流速：２０．０ｍＬ／分；移動相Ａ：２０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：アセトニトリル）、実施例９の化合物を得た（８．１ｍｇ）。MS(ES):m/z = 714.0 [M+H]+（保持時間：２．０４分；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ；２．１ｍｍｘ５０ｍｍ；粒子径：１．８μｍ；移動相Ａ：水（添加剤：２０ｍＭ酢酸アンモニウム）；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：５０℃；溶出条件：０％Ｂで１分間溶出後、０％Ｂから１００％Ｂに４分かけてグラジエントをかけ、１００％Ｂで０．７５分溶出；流速：１ｍＬ／分）
実施例１０
（１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－フルオロ－１２，１８－ジヒドロキシ－３－スルファニル－１７－｛３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，２－ｆ］プリン－３－イル｝－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン
Figure 0007212683000161
 ジアステレオマー１ （１０－１）
ジアステレオマー２ （１０－２）
中間体１０Ａの製造：
Figure 0007212683000162
 １０Ａ
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（６－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，２ｇ，６．９８ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（２ｍＬ、６５重量％水溶液）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、白色固体の沈殿を回収し、ＭｅＯＨ（２ｍＬｘ２）で洗浄し、次いで真空乾燥した。乾燥した固体をトリメトキシオルトホルメート（１０ｍＬ）に懸濁して、１００℃で終夜加熱し、溶媒を減圧除去した。得られた残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解し、５０℃で３時間加熱した。混合液を濃縮し、得られた固体をＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）および水（２ｍＬｘ３）で洗浄し、次いで乾燥して、中間体１０Ａを白色固体として得た（１．４ｇ、収率：６９％）。1H NMR (499 MHz、メタノール－ｄ４) δ9.50 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 6.27 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 4.19 (d, J=4.1 Hz, 1H), 3.92 (d, J=3.2 Hz, 1H), 3.84 (d, J=3.6 Hz, 1H). MS (ES): m/z =293.0[M+H]+
中間体１０Ｂの製造：
Figure 0007212683000163
１０Ｂ
中間体１０Ａ（１．４ｇ，４．７９ｍｍｏｌ）／ピリジン（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に４，４’－（クロロ（フェニル）メチレン）ビス（メトキシベンゼン）（１．８ｇ，５．２７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、４，４’－（クロロ（フェニル）メチレン）ビス（メトキシベンゼン）（１．８ｇ，５．２７ｍｍｏｌ）を追加してさらに１時間撹拌した。反応液に次いでＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えて、さらに１０分間撹拌した。次いで反応液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、濃縮した。得られた残渣をシリカ（４０ｇ）で精製して（溶離溶媒：０－１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０．５％ＴＥＡ含有））、中間体１０Ｂを得た。（１．９ｇ、収率：６８％） 1H NMR (499 MHz、クロロホルム－ｄ) δ9.09 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.41 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 2H), 7.32 - 7.29 (m, 4H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 6.79 (dd, J=9.1, 1.1 Hz, 4H), 6.19 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.37 (d, J=3.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 3.42 (dd, J=10.6, 4.2 Hz, 1H). MS (ES): m/z =595.2[M+H]+
中間体１０Ｃおよび１０Ｄの製造：
Figure 0007212683000164
 １０Ｃ
Figure 0007212683000165
 １０Ｄ
中間体１０Ｂ（１．９ｇ，３．２０ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に１Ｈ－イミダゾール（０．６５ｇ，９．５９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（０．５３ｇ，３．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で６時間撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。得られた残渣をシリカ（４０ｇ）で精製して（溶離溶媒：０－１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０．５％ＴＥＡ含有）、中間体１０Ｃを得た。（０．４ｇ，０．５６ｍｍｏｌ，収率：１８％） 1H NMR (499 MHz、クロロホルム－ｄ) δ9.10 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.48 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 5H), 7.27 - 7.17 (m, 1H), 6.90 - 6.76 (m, 5H), 6.19 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.02 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 4.34 (d, J=3.2 Hz, 1H), 3.56 (d, J=3.0 Hz, 1H), 3.46 (d, J=3.8 Hz, 1H), 2.73 (br s, 1H). MS (ES): m/z =709.4[M+H]+
中間体１０Ｄは以下の通りに得た。（０．８ｇ，１．１３ｍｍｏｌ，収率：３５％） 1H NMR (499 MHz、クロロホルム－ｄ) δ9.17 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 5H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 6.91 - 6.74 (m, 5H), 6.15 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.75 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.58 (dd, J=5.4, 4.2 Hz, 1H), 4.25 (d, J=3.8 Hz, 1H), 3.57 (dd, J=10.7, 3.5 Hz, 1H), 3.33 (dd, J=10.7, 4.1 Hz, 1H), 3.03 (d, J=7.0 Hz, 1H). MS (ES): m/z =709.4[M+H]+
中間体１０Ｅの製造：
Figure 0007212683000166
 １０Ｅ
中間体１０Ｃ（０．４ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に１ Ｍの１Ｈ－イミダゾール－４，５－ジカルボニトリル（０．３９５ｍＬ，０．３９５ｍｍｏｌ）／アセトニトリル溶液を加え、続いて３－（（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル）オキシ）プロパンニトリル（０．２０ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して乾固するまで濃縮した。得られた残渣をシリカ（１２ｇ）で精製して（溶離溶媒：０－１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０．５％ＴＥＡ含有）；カラム：予めヘキサン（０．５％ＴＥＡ含有）で平衡化）、中間体１０Ｅを得た。（０．４１ｇ，０．４５ｍｍｏｌ，収率：８０％）MS(ES):m/z = 826.5 [M+H]+（移動相：ＴＦＡ含有）、MS(ES):m/z = 909.2[M+H]+（移動相：酢酸アンモニウム含有）
中間体１０Ｆの製造：
Figure 0007212683000167
 １０Ｆ
中間体７Ａ（１２０ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）、１Ｈ－テトラゾール（３０．８ｍｇ，０．４４０ｍｍｏｌ）および撹拌子を含む５０ｍＬフラスコをＡＣＮ（２ｍＬｘ３）で共沸した。その後、４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）およびＡＣＮ（４ｍＬ）を加え、この混合物（Ｉ）を室温で３０分間撹拌し、中間体１０Ｅ（２００ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）を含む２０ｍＬバイアルをＡＣＮ（２ｍＬｘ２）で共沸した。その後、４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）およびＡＣＮ（１ｍＬ）を加え、この混合物（ＩＩ）を室温で３０分間撹拌し、窒素の陽圧で混合物ＩＩを混合物Ｉに加えた。混合物ＩＩを完全に移動させるため、混合物（ＩＩ）を含むバイアルをＡＣＮ（１ｍＬ）で濯ぎ、混合物Ｉに加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ’－（３－チオキソ－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾル－５－イル）ホルムイミドアミド（４９．７ｍｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を次いで濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、２，２－ジクロロ酢酸（１７０ｍｇ，１．３２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分撹拌後間、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。得られた残渣をシリカ（２４ｇ）で精製して（溶離溶媒：０－１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、中間体１０Ｆを得た（１２０ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ，収率：５０％）。MS(ES):m/z = 1084.5 [M+H]+
中間体１０Ｇの製造：
Figure 0007212683000168
 １０Ｇ
中間体７Ｃの製造で述べた工程に従って、中間体１０Ｆ（１２０ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）から中間体１０Ｇを得た（７４ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ，収率：６４％）。MS(ES):m/z = 1044.5 [M+H]+
中間体１０Ｈの製造：
Figure 0007212683000169
 １０Ｈ
中間体７Ｃの製造で述べた工程に従って、中間体１０Ｇ（７４ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）から中間体１０Ｈを得た（４６ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ，収率：６３％）。MS(ES):m/z = 1026.4 [M+H]+
実施例１０
Figure 0007212683000170
 ジアステレオマー１ （１０－１）
ジアステレオマー２ （１０－２）
中間体１０Ｈ（４６ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）を７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、５０℃で５時間加熱した。次いで反応液を濃縮し、得られた残渣をトリエチルアミン三フッ化水素酸塩の原液（０．４ｍＬ）に懸濁し、３７℃で１４時間撹拌した。混合液を２Ｎ酢酸アンモニウム溶液（２ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。次いで混合液を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＲＰ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ；５μｍ；１９Ｘ１５０ｍｍ；流速：２０．０ｍＬ／分；移動相Ａ：１００ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ ７）；移動相Ｂ：アセトニトリル）、ジアステレオマーペア、実施例１０－１および実施例１０－２の化合物を得た。
実施例１０－１：（６．４ｍｇ） 1H NMR (499 MHz、メタノール－ｄ４) δ9.45 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.42 (d, J=15.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J=1.4 Hz, 1H), 5.46 - 5.28 (m, 1H), 5.25 - 5.17 (m, 1H), 5.10 - 4.98 (m, 1H), 4.52 (br d, J=11.8 Hz, 1H), 4.44 (br d, J=9.7 Hz, 3H), 4.21 - 4.10 (m, 2H), 3.73 (dt, J=13.2, 6.6 Hz, 1H). MS (ES): m/z =702.2[M+H]+
実施例１０－２：（５．３ｍｇ） １Ｈ ＮＭＲ (499 MHz、メタノール－ｄ４) δ9.49 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.35 (d, J=16.8 Hz, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.55 - 5.32 (m, 1H), 5.21 (td, J=9.0, 4.5 Hz, 1H), 5.15 - 5.00 (m, 1H), 4.60 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 3H), 4.21 - 4.00 (m, 2H), 3.74 (m, 1H) MS (ES): m/z =702.2[M+H]+
実施例１１
Figure 0007212683000171
 （１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－フルオロ－３，１２，１８－トリヒドロキシ－１７－｛３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，２－ｆ］プリン－３－イル｝－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン
中間体１１Ａの製造：
Figure 0007212683000172
 １１Ａ
中間体７Ａ（７２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、１Ｈ－テトラゾール（１８．４９ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）および撹拌子を含む５０ｍＬフラスコをＡＣＮ（２ｍＬｘ３）で共沸した。その後、４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）およびＡＣＮ（４ｍＬ）を加え、この混合物（Ｉ）を室温で３０分間撹拌した。別の２０ｍＬバイアル中、中間体１０Ｅ（１２０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２ｍＬｘ２）で共沸した。その後４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）およびＡＣＮ（１ｍＬ）を加え、この混合物（ＩＩ）を室温で３０分間撹拌した。窒素の陽圧で混合物ＩＩを混合物Ｉに加えた。混合物ＩＩを完全に移動させるため、ＩＩを含むバイアルをＡＣＮ（１ｍＬ）で濯ぎ、混合物（Ｉ）に加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。２－ヒドロペルオキシ－２－（（２－ヒドロペルオキシブタン－２－イル）ペルオキシ）ブタン（４１．６ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応液をさらに３０分間撹拌した後、混合液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、２，２－ジクロロ酢酸（１０２ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分間撹拌後、反応液をＤＣＭ（３０ｍＬ）に希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカ（２４ｇ）で精製し（溶離溶媒：０－１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、中間体１１Ａを得た（５０ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ，収率：３６％）。MS(ES):m/z = 1068.4 [M+H]+
中間体１１Ｂの製造：
Figure 0007212683000173
 １１Ｂ
中間体７Ｃの製造で述べた工程に従って、中間体１１Ａ（５０ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）から中間体１１Ｂを得た（４６ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ，収率：９６％）。MS(ES):m/z = 1028.6 [M+H]+
中間体１１Ｃの製造：
Figure 0007212683000174
 １１Ｃ
中間体７Ｄの製造で述べた工程に従って、中間体１１Ｂ（４６ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）から中間体１１Ｃを得た（４６ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，収率：１００％）。MS(ES):m/z = 1010.3 [M+H]+
実施例１１
Figure 0007212683000175
 １１
実施例１０－１および実施例１０－２の製造で述べた工程に従って、中間体１１Ｃ（４６ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）から実施例１１の化合物を得た（１０．６ｍｇ）。1H NMR (499 MHz、メタノール－ｄ４) δ9.49 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.36 (d, J=17.0 Hz, 1H), 6.29 (d, J=1.1 Hz, 1H), 5.61 - 5.37 (m, 1H), 5.21 - 5.02 (m, 2H), δ 4.87 (br d, J=4.6 Hz, 1H) 4.52 - 4.34 (m, 4H), 4.21 - 4.09 (m, 2H). MS (ES): m/z =686.2[M+H]+
リン（Ｖ）試薬の製造
Figure 0007212683000176
試薬１
Figure 0007212683000177
試薬２
実施例１２の製造において使用するリン（Ｖ）試薬（試薬１－２）は米国出願番号第６２／６５７５５１号（２０１８年４月１３日出願）に記載の工程に従って製造した。
実施例１２
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９，１８－ジフルオロ－３，１２－ジスルファニル－１７－｛３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，２－ｆ］プリン－３－イル｝－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン
Figure 0007212683000178
ジアステレオマー１ （１２－１）
ジアステレオマー２ （１２－２）
ジアステレオマー３ （１２－３）
ジアステレオマー４ （１２－４）
中間体１２Ａの製造：
Figure 0007212683000179
１２Ａ
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（０．６ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に１Ｈ－イミダゾール（０．４５５ｇ，６．６９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（１．０ｇ，６．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で５時間撹拌した。その後、混合液をＤＣＭ（３０ｍＬ）に希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水および食塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥後、濃縮した。粗製物質をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で０℃に冷却し、クロロトリメチルシラン（２．２６ｍＬ，１７．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。２０分後、ｔｅｒｔ－ブチルニトリル（２．４７ｍＬ，１８．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物をゆっくり加温し、次いで室温で１６時間撹拌した。混合液をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで粗製中間体１２Ａを得るまで濃縮した（～１．１ｇ）。MS(ES):m/z = 517.2 [M+H]+
中間体１２Ｂの製造：
Figure 0007212683000180
１２Ｂ
粗製中間体１２Ａ（～１．１ｇ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（１ｍＬ、６５重量％水溶液）を加え、室温で１時間撹拌した。次いで混合液をＤＣＭ（２０ｍＬ）に希釈し、水（１０ｍＬｘ２）および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮した。得られた残渣をトリメトキシオルトホルメート（１０ｍＬ）に溶解し、１００℃で２時間加熱した。溶媒を減圧除去し、粗生成物をシリカ（２４ｇ）で精製して（溶離溶媒：０－５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、中間体１２Ｂを得た（０．７ｇ，１．３４ｍｍｏｌ，収率：６０．１％）。1H NMR (499 MHz、クロロホルム－ｄ) δ9.02 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 6.44 (dd, J=14.8, 2.7 Hz, 1H), 5.29 - 5.13 (m, 1H), 4.65 (ddd, J=16.1, 6.1, 4.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 4.07 (dd, J=11.7, 2.5 Hz, 1H), 3.85 (dd, J=11.7, 2.3 Hz, 1H), 0.95 (d, J=8.3 Hz, 18H), 0.19 - 0.11 (m, 12H) MS (ES): m/z =523.2[M+H]+
中間体１２Ｃの製造：
Figure 0007212683000181
１２Ｃ
中間体１２Ｂ（０．７ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ，０．６７ｍＬ，０．６７ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ溶液を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。これにシリカ（５ｇ）を加えて濃縮し、シリカカラム（２４ｇ）で精製して（溶離溶媒：０－１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０．２５％ＴＥＡ含有））、中間体１２Ｃを得た（０．３１ｇ，１．０５４ｍｍｏｌ，収率：７９％）。1H NMR (499 MHz、メタノール－ｄ４) δ9.49 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 6.61 - 6.43 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 4.78 - 4.59 (m, 1H), 4.25 - 4.10 (m, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 1H). MS (ES): m/z =295.0[M+H]+
中間体１２Ｄの製造：
Figure 0007212683000182
１２Ｄ
中間体１２Ｃ（０．８ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）／ピリジン（５ｍＬ）溶液に４，４’－（クロロ（フェニル）メチレン）ビス（メトキシベンゼン）（１．２０ｇ，３．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、さらに１０分間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をシリカ（２４ｇ）で精製し（溶離溶媒：０－５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０．２５％ＴＥＡ含有）、中間体１２Ｄを得た（１．１ｇ，１．８４ｍｍｏｌ，収率：６８％）。MS(ES):m/z = 597.2 [M+H]+
中間体１２Ｅの製造：
Figure 0007212683000183
 １２Ｅ
中間体１２Ｄ（０．７２ｇ，１．２０７ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に４－オキソペンタン酸無水物（０．３８８ｇ，１．８１０ｍｍｏｌ）、続いて触媒量のＤＭＡＰ（２０ｍｇ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）に希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルシラン（０．７０２ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）、続いて２，２－ジクロロ酢酸（０．４７ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。混合液を次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾固するまで濃縮した。得られた残渣をシリカ（２４ｇ）で精製して（溶離溶媒：０－１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、中間体１２Ｅを得た（０．４７ｇ，１．２０ｍｍｏｌ，収率：９９％）。1H NMR (499 MHz、クロロホルム－ｄ) δ9.31 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 6.46 - 6.25 (m, 1H), 5.94 - 5.65 (m, 2H), 4.47 (dd, J=3.2, 1.7 Hz, 1H), 4.15 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 4.05 (br d, J=12.9 Hz, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 1H), 3.02 - 2.57 (m, 4H), 2.25 (s, 3H). MS (ES): m/z =393.1[M+H]+
中間体１２Ｆの製造：
Figure 0007212683000184
１２Ｆ
中間体１２Ｅ（０．４７ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、５－（エチルチオ）－１Ｈ－テトラゾール（０．３２ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）および撹拌子を含む５０ｍＬフラスコをアセトニトリル（４ｍＬ）で３回共沸した。次いで、窒素雰囲気下で４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）および脱水アセトニトリル（４ｍＬ）を加えた。この混合物（Ｉ）を室温で３０分間撹拌した。２０ｍＬバイアル中、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル（２－シアノエチル）ジイソプロピルホスホロアミダイト（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，１．５０ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）で２回共沸した。次いで、４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）およびＡＣＮ（２ｍＬ）を加えた。この混合物（ＩＩ）を室温で３０分間撹拌し、窒素の陽圧で混合物Ｉに混合物ＩＩを加えた。混合物（ＩＩ）を完全に移動させるため、（ＩＩ）を含む該バイアルをＡＣＮ（１ｍＬ）で濯ぎ、混合物（Ｉ）に加えた。次いで反応液を室温で１６時間撹拌した。その後、（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ’－（３－チオキソ－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾル－５－イル）ホルムイミドアミド（０．２８ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに１０分間撹拌した。得られた黄色溶液を次いで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。得られた残渣をシリカ（２４ｇ）で精製し（溶離溶媒：０－１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０．５％ＴＥＡ含有））、ジアステレオマーペアとして中間体１２Ｆを得た（１．０２ｇ，０．８９ｍｍｏｌ，収率：７４％）。MS(ES):m/z = 1146.2 [M+H]+
中間体１２Ｇの製造：
Figure 0007212683000185
１２Ｇ
中間体１２Ｆ（１．０２ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）／ＡｃＯＨ（６ｍＬ）およびピリジン（４ｍＬ）溶液をヒドラジン水和物（０．１３ｍＬ，２．６７ｍｍｏｌ，６５重量％水溶液）で処理した。室温で１５分間撹拌後、反応を終えた。ペンタン－２，４－ジオン（０．２７ｇ，２．６７ｍｍｏｌ）を加え、さらに１０分間撹拌した。反応液を次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）に希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。粗生成物をシリカ（２４ｇ）で精製し（溶離溶媒：０－１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、中間体１２Ｇを得た（０．７ｇ，０．６７ｍｍｏｌ，収率：７５％）。MS(ES):m/z = 1048.1 [M+H]+
中間体１２Ｈの製造：
Figure 0007212683000186
１２Ｈ
中間体１２Ｇ（１７５ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）および試薬１（１４９ｍｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）／アセトニトリル（４ｍＬ）の溶液にＤＢＵ（０．０５０ｍＬ，０．３３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。次いで、反応液に２，２－ジクロロ酢酸（２１５ｍｇ，１．６７０ｍｍｏｌ）を加え、続けて室温で３０分間撹拌した。次いで混合液を濃縮し、得られた残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ）で精製し（溶離溶媒：０－３０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、中間体１２Ｈを得た（９０ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ，収率：５４％）。MS(ES):m/z = 992.1 [M+H]+
中間体１２Ｉの製造：
Figure 0007212683000187
 １２Ｉ
中間体１２Ｈ（９０ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に懸濁した。ＤＢＵ（０．０４５ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を均一にした。反応溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣をエーテル（１０ｍＬｘ２）でトリチュレートした。粗製物質を逆相ＩＳＣＯカラムで精製し（１００ｇ Ｇｏｌｄ Ｃ１８ ｃｏｌｕｍｎ；移動相Ａ：０．０１ｎＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５％ＡＣＮ／５％Ｈ２Ｏ（０．０１ｎＭ ＮＨ４ＯＡｃ含有））、中間体１２Ｉを得た（５５ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ，収率：７４％）。MS(ES):m/z = 823.8 [M+H]+
実施例１２
Figure 0007212683000188
ジアステレオマー１ （１２－１）
ジアステレオマー２ （１２－２）
実施例１０－１および１０－２の製造で述べた工程に従って、中間体１２Ｉ（５５ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）から実施例１２の２つのジアステレオマー（実施例１２－１および実施例１２－２の化合物）を得た。
実施例１２－１：（８．５ｍｇ） 1H NMR (499 MHz、メタノール－ｄ４) δ9.40 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.59 (d, J=16.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J=15.5 Hz, 1H), 6.02 - 5.86 (m, 1H), 5.80 - 5.63 (m, 1H), 5.41 - 5.25 (m, 1H), 5.19 - 5.07 (m, 1H), 4.59 - 4.43 (m, 4H), 4.19 - 4.06 (m, 2H). MS (ES): m/z =720.3[M+H]+
実施例１２－２：（６．０ｍｇ） 1H NMR (499 MHz、メタノール－ｄ４) δ9.57 - 9.42 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.54 (d, J=17.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J=15.5 Hz, 1H), 6.21 - 6.01 (m, 1H), 5.44 - 5.26 (m, 2H), 5.23 - 5.10 (m, 1H), 4.65 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 4.51 (br d, J=10.3 Hz, 2H), 4.43 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 4.11 (dd, J=11.7, 3.9 Hz, 1H), 4.05 (dd, J=11.8, 4.1 Hz, 1H). MS (ES): m/z =720.3[M+H]+
中間体１２Ｊの製造：
Figure 0007212683000189
１２Ｊ
中間体１２Ｈの製造で述べた工程に従って、中間体１２Ｇ（３００ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）を試薬２（２５６ｍｇ，０．５７３ｍｍｏｌ）と反応することで、中間体１２Ｊを得た（２１６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，収率：７６％）。MS(ES):m/z = 992.1 [M+H]+
中間体１２Ｋの製造：
Figure 0007212683000190
１２Ｋ
中間体１２Ｉの製造で述べた工程に従って、中間体１２Ｊ（２１６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）から中間体１２Ｋを得た（１５２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，収率：８５％）。MS (ES): m/z =823.8[M+H]+
実施例１２－３および１２－４
Figure 0007212683000191
ジアステレオマー３ （１２－３）
ジアステレオマー４ （１２－４）
実施例１２－１および１２－２の製造で述べた工程に従って、中間体１２Ｋ（１９２ｍｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）から実施例１２の２つの異なるジアステレオマー（実施例１２－３および実施例１２－４の化合物）を得た。
実施例１２－３：（２０ｍｇ） 1H NMR (499 MHz、メタノール－ｄ４) δ9.48 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.55 (d, J=15.9 Hz, 1H), 6.31 (d, J=16.5 Hz, 1H), 5.96 - 5.74 (m, 1H), 5.68 - 5.50 (m, 1H), 5.40 - 5.27 (m, 1H), 5.22 - 5.03 (m, 1H), 4.66 (br d, J=12.2 Hz, 1H), 4.58 - 4.38 (m, 3H), 4.23 - 3.97 (m, 2H). MS (ES): m/z =720.3[M+H]+
実施例１２－４：（１３．６ｍｇ） 1H NMR (499 MHz、メタノール－ｄ４) δ9.56 - 9.25 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.39 (d, J=15.3 Hz, 1H), 6.14 (d, J=15.6 Hz, 1H), 6.04 - 5.86 (m, 1H), 5.63 - 5.42 (m, 2H), 5.39 - 5.22 (m, 1H), 4.67 - 4.51 (m, 3H), 4.45 (br d, J=9.1 Hz, 1H), 4.04 (dt, J=12.7, 6.5 Hz, 2H). MS (ES): m/z =720.3[M+H]+
実施例１３
（１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－フルオロ－１２，１８－ジヒドロキシ－１７－（４－ニトロ－１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾル－１－イル）－３－スルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン
Figure 0007212683000192
ジアステレオマー１ （１３－１）
ジアステレオマー２ （１３－２）
中間体１３Ａの製造：
Figure 0007212683000193
１３Ａ
ステップ１：
Figure 0007212683000194
１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（５ｇ，４２．０ｍｍｏｌ）／濃Ｈ２ＳＯ４（１５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。これに硝酸カリウム（８．４９ｇ，８４ｍｍｏｌ）を２０分かけて小量ずつ加えた。次いで反応液を６０℃で１．５時間加熱した。反応液を室温に冷却し、氷（１００ｇ）に注いだ。室温に加温後、得られた固体を回収し、水（１０ｍＬｘ３）で洗浄した。該固体を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で処理し、５分間撹拌した。得られた固体を回収し、水（１０ｍＬｘ３）およびヘキサン（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、真空乾燥して、所望の生成物を得た（５．８２ｇ、収率：８４％）。LCMS: M/Z:165.00(M+H) 1H NMR (499 MHz、クロロホルム－ｄ) δ13.10 (br s, 1H), 8.55 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.49 (dd, J=7.8, 0.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J=8.1 Hz, 1H)
ステップ２：
Figure 0007212683000195
 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（アセトキシメチル）テトラヒドロフラン－２，３，４－トリイルトリアセテート（１０ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）および４－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（５．１６ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（５０ｍＬ）の溶液に、ペルクロロスタンナン（１．４７ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液にゆっくりと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）を加えた。混合液を次いでＤＣＭ（３００ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。得られた残渣をシリカで精製し（溶離溶媒：０－５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、所望の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－５－（４－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－１－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテートを得た（５．７ｇ、収率：４３％）。LCMS: M/Z 422.85 (M+H) 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.89 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.15 (dd, J=5.4, 3.0 Hz, 1H), 5.76 - 5.71 (m, 1H), 4.59 - 4.55 (m, 1H), 4.34 (dd, J=12.3, 3.2 Hz, 1H), 4.13 (dd, J=12.5, 4.6 Hz, 1H), 2.14 (s, 6H), 1.86 (s, 3H)
ステップ３：
Figure 0007212683000196
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－５－（４－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－１－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート（４ｇ，９．５ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液にアンモニアを１５分間吹き込み、その後室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣をピリジン（５ｍＬ）で共沸し、次いでピリジン（２０ｍＬ）に溶解した。４，４’－（クロロ（フェニル）メチレン）ビス（メトキシベンゼン）（３．８５ｇ，１１．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液を次いでＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、さらに１０分間撹拌した。反応液を次いで減圧濃縮し、得られた残渣をシリカで精製し（溶離溶媒：０－１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、中間体１３Ａを得た（３．７ｇ，５．５６ｍｍｏｌ，収率：５９％）。
中間体１３Ｂの製造：
Figure 0007212683000197
１３Ｂ
ステップ１：
Figure 0007212683000198
異性体１
Figure 0007212683000199
 異性体２
中間体１３Ａ（３．７ｇ，６．１８ｍｍｏｌ）／脱水ピリジン（２５ｍＬ）の溶液に１Ｈ－イミダゾール（１．２６２ｇ，１８．５４ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（０．９７８ｇ，６．４９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を室温で６時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、さらに１０分間撹拌し続けた。反応混合物を次いで濃縮し、得られた残渣をシリカゲルで精製して（溶離溶媒：０－６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２つの異性体（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（４－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－１－イル）テトラヒドロフラン－３－オールを得た。
異性体１：（１．６ｇ，２．２４ｍｍｏｌ，収率：３６％） 1H NMR (499 MHz、クロロホルム－ｄ) δ9.26 - 9.18 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.48 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 6H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 4H), 6.74 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.67 (t, J=5.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.31 (m, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 1H), 3.81 (d, J=0.9 Hz, 6H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 2.70 (d, J=5.0 Hz, 1H), 0.92 - 0.87 (m, 9H), 0.07 - 0.04 (m, 3H), 0.02 - -0.02 (m, 3H)
異性体２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（４－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－１－イル）テトラヒドロフラン－３－オール（２．１ｇ，２．９５ｍｍｏｌ，収率：４８％） 1H NMR (499 MHz、クロロホルム－ｄ) δ8.28 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 9H), 6.73 - 6.68 (m, 4H), 6.43 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.15 - 5.11 (m, 1H), 4.91 - 4.87 (m, 1H), 4.33 - 4.29 (m, 1H), 3.78 (d, J=2.6 Hz, 6H), 3.41 (dd, J=10.8, 2.7 Hz, 1H), 3.12 - 3.07 (m, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.55 (s, 12H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.02 - -0.04 (m, 3H)
ステップ２：
Figure 0007212683000200
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（４－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－１－イル）テトラヒドロフラン－３－オール（ステップ１の異性体１）（１．３ｇ，１．８２４ｍｍｏｌ）／無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）の溶液に１．０Ｍの１Ｈ－イミダゾール－４，５－ジカルボニトリル（１．４５９ｍＬ，１．８２４ｍｍｏｌ）／アセトニトリル溶液を加え、続いて３－（（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル）オキシ）プロパンニトリル（０．８２ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。滴下終了後、混合液を室温で１０時間撹拌した。その後、混合液をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで乾固するまで濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（４０ｇ ｃｏｌｕｍｎ；溶離溶媒：０－８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０．５％Ｅｔ３Ｎ含有））、中間体１３Ｂを得た（１．４ｇ，１．５３３ｍｍｏｌ，収率：８４％）。m/z : 830.0 (M+H：ＬＣＭＳの移動相にＴＦＡを含み、加水分解した値）
中間体１３Ｃの製造：
Figure 0007212683000201
 １３Ｃ
中間体１３Ｂ（５ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）を脱水アセトニトリル（５ｍＬ）で共沸した。次いで４Åモレキュラーシーブ（０．２ｇ）およびアセトニトリル（１５ｍＬ）を加えた。この混合物にプロパ－２－エン－１－オール（０．６６３ｇ，１１．４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に１Ｈ－テトラゾール（０．８００ｇ，１１．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに３０分間撹拌した。次いで２－ヒドロペルオキシ－２－（（２－ヒドロペルオキシブタン－２－イル）ペルオキシ）ブタン（２．４０ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を反応液に加え、３０分間撹拌し続けた。反応液を次いでセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、２，２－ジクロロ酢酸（４．４２ｇ，３４．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分間撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＤＣＭ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルで精製し（溶離溶媒：０－１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、中間体１３Ｃを得た（２．８６ｇ，５．２３ｍｍｏｌ，収率：９２％）。m/z : 547.2 (M+H)
中間体１３Ｄの製造：
Figure 0007212683000202
１３Ｄ
中間体１３Ｃ（１８２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および１Ｈ－テトラゾール（７８ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）の混合物／脱水ＡＣＮ（５ｍＬ）溶液を乾固するまで濃縮した。この工程を２回繰り返した。別の容器中、中間体１３Ｂ（２５０ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、乾固するまで濃縮した。この工程を２回繰り返した。中間体１３Ｂに、次いで３Åモレキュラーシーブ（０．５ｇ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、この溶液を次いで中間体１３Ｃ／脱水ＡＣＮ（２ｍＬ）溶液に加えた。反応液を室温で９０分間撹拌し、次いで（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ’－（３－チオキソ－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾル－５－イル）ホルムイミドアミド（１１４ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌し続けた。反応液を次いでセライト濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、次いで２，２－ジクロロ酢酸（０．１３８ｍＬ，１．６６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を濃縮し、次いでＭｅＯＨで数回共沸した。この粗生成物、中間体１３Ｄは次のステップにおいて直接使用した。m/z : 1088.6 (M+H)
中間体１３Ｅの製造：
Figure 0007212683000203
１３Ｅ
粗製中間体１３Ｄ／アセトン（２ｍＬ）溶液にヨウ化ナトリウム（０．２１ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を乾固するまで濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離溶媒：ＤＣＭ（０－４０％のＭｅＯＨ含有））、中間体１３Ｅを得た。（２００ｍｇ、３ステップの収率：６９％、）LCMS(ES,m/z) : 1048.4 [M+H]+
中間体１３Ｆの製造：
Figure 0007212683000204
１３Ｆ
１－（メシチルスルホニル）－３－ニトロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（２８３ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）／ピリジン（５ｍＬ）溶液に中間体１３Ｅ（２００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）／ピリジン（２ｍＬ）溶液を滴下して加えた。混合液を室温で終夜撹拌し、減圧濃縮した。得られた残渣を次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離溶媒：ＤＣＭ（０－１５％のＭｅＯＨ含有））、生成物である中間体１３Ｆを得た。（１４６ｍｇ，７４％） LCMS(ES,m/z) : 1030.4 [M+H]+
実施例１３
Figure 0007212683000205
ジアステレオマー１ （１３－１）
ジアステレオマー２ （１３－２）
中間体１３Ｆ（１４６ｍｇ）を７Ｎアンモニア／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、５０℃で１０時間加熱して、反応液を窒素雰囲気下で乾固するまで濃縮した。得られた固形物をトリエチルアミン３フッ化水素酸塩（０．５ｍＬ）に懸濁し、３７℃で２時間加熱した。反応液に２Ｍ酢酸アンモニウム溶液（２ｍＬ）を加えて、２０分間撹拌し続けた。反応液を次いで濾過し、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製し（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＲＰ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ；５μｍ；１９Ｘ１５０ｍｍ；流速：２０．０ｍＬ／分；移動相Ａ：１００ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ ４．７）；移動相Ｂ：アセトニトリル）、２つの立体異性体、実施例１３－１および実施例１３－２の化合物を得た。
実施例１３－１：（９．３ｍｇ、収率：１４．７％）m/z : 706.1 (M+H) 1H NMR (499 MHz、メタノール－ｄ４) δ8.85 (s, 1H), 8.54 (d, J=8.34 Hz, 1H), 8.32 (d, J=7.63 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.75 (t, J=8.11 Hz, 1H), 6.55 (d, J=2.27 Hz, 1H), 6.42 (dd, J=16.47 Hz, 1H), 5.42 (br d, J=3.22 Hz, 1H), 5.28-5.36 (m, 6H), 5.13-5.25 (m, 1H), 5.01-5.12 (m, 2H), 4.39-4.59 (m, 3H), 4.32 (br d, J=11.56 Hz, 1H), 4.06-4.21 (m, 2H)
実施例１３－２：（８ｍｇ、収率：１２．０％） 1H NMR (499 MHz、メタノール－ｄ４) δ8.57 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.31 (d, J=7.75 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.74 (t, J=8.05 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.43 (d, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.46 (br s, 2H), 5.36 (br s, 3H), 5.20 (br s, 6H), 5.00-5.11 (m, 10H), 4.61 (br d, J=11.68 Hz, 20H), 4.42 (br d, J=10.61 Hz, 10H), 4.30 (br d, J=11.32 Hz, 5H), 4.01-4.18 (m, 9H). m/z: 706.1 (M+H)
実施例１４
４－［（１Ｒ，６Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－１７－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１８－フルオロ－３，９－ジヒドロキシ－３，１２－ジオキソ－１２－スルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－８－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 0007212683000206
 １４
中間体１４Ａの製造：
Figure 0007212683000207
１４Ａ
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－アセトキシ－５－（（ベンゾイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジベンゾエート（１０ｇ，１９．８２ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下でトリメチルシランカルボニトリル（３．４７ｍＬ，２７．８ｍｍｏｌ）、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（２．４５ｍＬ，１９．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。この反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌し続けた。混合液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。混合液を次いで減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（８０ｇ ｃｏｌｕｍｎ；０－５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、中間体１４Ａを得た（７．５６ｇ、収率：８１％）。 1H NMR (499 MHz、クロロホルム－ｄ) δ8.17 - 8.09 (m, 2H), 8.04 - 7.90 (m, 4H), 7.63 - 7.55 (m, 3H), 7.51 - 7.34 (m, 6H), 6.03 (dd, J=5.3, 4.5 Hz, 1H), 5.88 (t, J=5.5 Hz, 1H), 5.00 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 2H), 4.64 (d, J=8.4 Hz, 1H)
中間体１４Ｂの製造：
Figure 0007212683000208
 １４Ｂ
中間体１４Ａ（１５ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）／ＡｃＯＨ（４０ｍＬ）溶液に塩酸（５．３０ｍＬ，６３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で４０分間加熱し、乾固するまで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し（１２０ｇ ｃｏｌｕｍｎ；０－６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、中間体１４Ｂを得た（１２．６ｇ，２５．７ｍｍｏｌ，収率：８１％）。分析条件（保持時間＝０．７３分；溶離溶媒：Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ （０．０５％ＴＦＡ含有）；Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＨＰＬＣ Ｘｔｅｒｒａ－Ｓ５－Ｃ１８ ４．６ｘ５０ｍｍ；グラジエント＝４分；波長＝２２０ｎｍ）MS(ES): m/z = 490 [M+H]+
中間体１４Ｃの製造：
Figure 0007212683000209
１４Ｃ
（４，４’－ジ－ｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン）ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－トリフルオロメチル－２－ピリジニル－κＮ）フェニル－κＣ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスファート（０．２４ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、ニッケル（ＩＩ）クロライドエチレングリコールジメチルエーテル錯体（０．２６０ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２、２’－ビピリジン（０．３２ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）および撹拌子を５０ｍＬのバイアルに加えた。次いで、中間体１４Ｂ（５．８１ｇ，１１．８５ｍｍｏｌ）、続いてメチル４－ブロモピコリネート（３．０７ｇ，１４．２２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（６．１８ｇ，１８．９５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを次いで窒素雰囲気下に置き、脱水ＤＭＡ（１１８ｍＬ）を加え、その後溶液を１５分間窒素で脱気した。次いでバイアルを密封し、蓋をパラフィルムで包んだ。バイアルを３４Ｗ Blue ＬＥＤから約８ｃｍ離した場所に静置し、ＬＥＤを直接バイアルの側面に照射した。反応液を次いで７２時間撹拌した。粗製反応混合物を次いで水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）の混合液に注いだ。水層を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせて水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。次いで生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（１２０ｇ ｃｏｌｕｍｎ；０－８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン；４０分）、中間体１４Ｃを得た（２．８ｇ，４．８１ｍｍｏｌ，収率：４１％）。1H NMR (499 MHz、クロロホルム－ｄ) δ 8.66 (dd, J=0.61, 5.02 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.93-8.07 (m, 6H), 7.65 (d, J=5.13 Hz, 1H), 7.49-7.56 (m, 3H), 7.28-7.41 (m, 6H), 5.74 (t, J=5.33 Hz, 1H), 5.54 (t, J=5.71 Hz, 1H), 5.38 (d, J=5.94 Hz, 1H), 4.91 (dd, J=3.04, 12.17 Hz, 1H), 4.79 (td, J=3.39, 5.10 Hz, 1H), 4.70 (dd, J=3.65, 12.17 Hz, 1H), 1.21 (t, J=7.15 Hz, 1H)
中間体１４Ｄの製造：
Figure 0007212683000210
 １４Ｄ

中間体１４Ｃ（２．７ｇ，４．５９ｍｍｏｌ）に脱水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびナトリウムメトキシド（５．９６ｍＬ，２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４時間撹拌し、Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ－Ｘ８ Ｈ＋レジンで中和した。混合液を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、次いで濾液を乾固するまで濃縮した。粗製中間体／ピリジン（２０ｍＬ）溶液に（クロロ（４－メトキシフェニル）メチレン）ジベンゼン（１．６７ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液をゆっくりと０℃で加えた。混合物を次いで室温で終夜撹拌した。次いで溶媒を除去し、得られた残渣を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）の混合溶液に注いだ。水層を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製反応物を次いでカラムクロマトグラフィーで精製し（４０ｇ ｃｏｌｕｍｎ；０－１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、中間体１４Ｄを得た（１．１ｇ、収率：４５％）。 1H NMR (499 MHz、クロロホルム－ｄ) δ8.69 (d, J=4.71 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.67 (d, J=4.93 Hz, 1H), 7.41-7.51 (m, 3H), 7.22-7.38 (m, 9H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.87 (d, J=6.79 Hz, 1H), 4.07-4.27 (m, 3H), 4.02 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.80-3.84 (m, 3H), 3.55 (t, J=1.00 Hz, 1H), 3.52 (d, J=3.34 Hz, 1H), 3.38 (br d, J=3.55 Hz, 1H)
中間体１４Ｅおよび１４Ｆの製造：
Figure 0007212683000211
 １４Ｅ
Figure 0007212683000212
１４Ｆ
中間体１４Ｄ（１．１ｇ，２．０３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．４２ｇ，６．０９ｍｍｏｌ）／ＤＣＭの溶液にゆっくりとＴＢＳ－Ｃｌ（０．３３７ｇ，２．２３４ｍｍｏｌ）を加え、５時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。混合溶液を１時間撹拌し、乾固するまで濃縮した。粗生成物を直接シリカクロマトグラフィーで精製し（４０ｇ ｃｏｌｕｍｎ；０－１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、中間体１４Ｅおよび中間体１４Ｆを得た。
中間体１４Ｅ：（４４５ｍｇ，０．６７８ｍｍｏｌ，収率：３３．４％） 1H NMR (499 MHz、メタノール－ｄ４) δ8.67 (d, J=5.02 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.75 (dd, J=1.05, 5.02 Hz, 1H), 7.42-7.55 (m, 4H), 7.22-7.40 (m, 8H), 6.86-6.93 (m, 2H), 4.90-4.92 (m, 1H), 4.25 (dd, J=5.02, 8.05 Hz, 1H), 4.19 (br d, J=2.19 Hz, 1H), 4.05-4.14 (m, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.80-3.81 (m, 3H), 3.74-3.75 (m, 3H), 3.58 (dd, J=2.72, 10.56 Hz, 1H), 3.14-3.32 (m, 2H), 0.83-0.93 (m, 9H), -0.05--0.02 (m, 3H), -0.12--0.10 (m, 3H)
中間体１４Ｆ：（４１８ｍｇ，０．６３７ｍｍｏｌ，収率：３１．４％）1H NMR (499 MHz, メタノール－ｄ４) δ 8.66 (dd, J=0.63, 5.02 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.78 (d, J=5.19 Hz, 1H), 7.43-7.54 (m, 4H), 7.22-7.39 (m, 8H), 6.89 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.89-4.92 (m, 1H), 4.07-4.21 (m, 3H), 3.90-4.05 (m, 1H), 3.79-3.81 (m, 3H), 3.75-3.78 (m, 2H), 3.58 (dd, J=2.87, 10.61 Hz, 1H), 3.13-3.32 (m, 1H), 0.88-0.88 (m, 1H), 0.86-0.88 (m, 8H), 0.17 (br d, J=11.50 Hz, 1H), 0.06-0.08 (m, 3H), -0.02-0.00 (m, 3H)
中間体１４Ｇの製造：
Figure 0007212683000213
１４Ｇ
中間体１４Ｅ（４４５ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）／無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に１．０Ｍの１Ｈ－イミダゾール－４，５－ジカルボニトリル（０．５４３ｍＬ，０．５４３ｍｍｏｌ）／アセトニトリル溶液、続いて３－（（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル）オキシ）プロパンニトリル（０．４０９ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。滴下終了後、混合液を室温で１０時間撹拌し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、乾固するまで濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（４０ｇ ｃｏｌｕｍｎ；溶離溶媒：０－５０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（０．５％Ｅｔ３Ｎ含有））、中間体１４Ｇを得た（４４９ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，収率：７７％）。
中間体１４Ｈの製造：
Figure 0007212683000214
 １４Ｈ

中間体１３Ｃ（１５８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）および１Ｈ－テトラゾール（９２ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）の混合物／脱水ＡＣＮ（５ｍＬ）を乾固するまで濃縮した。この工程を２回繰り返した。中間体１４Ｇ（２２５ｍｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、乾固するまで濃縮した。この工程を２回繰り返した。次いで、３Åモレキュラーシーブ（０．５ｇ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を中間体１４Ｂに加え、この溶液を続いて中間体１３Ｃ／脱水ＡＣＮ（２ｍＬ）に加えた。反応液を室温で９０分間撹拌し、（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ’－（３－チオキソ－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾル－５－イル）ホルムイミドアミド（１０８ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加え、続けて１０時間撹拌した。反応物を次いでセライト濾過し減圧濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、次いで２，２－ジクロロ酢酸（０．１３０ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を濃縮し、次いでＭｅＯＨで数回共沸した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（１２ｇ ｃｏｌｕｍｎ；０－２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ；１５分）、中間体１４Ｈを得た（７０ｍｇ、収率：２５％）。中間体１４Ｈは直接次のステップにおいて使用した。m/z : 1061.4 (M+H)
中間体１４Ｉの製造：
Figure 0007212683000215
１４Ｉ
中間体１４Ｈ（７０ｍｇ）／アセトン（２ｍＬ）溶液にヨウ化ナトリウム（０．１１８ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を５０℃で２時間撹拌し、乾固するまで濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離溶媒：０－４０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）中間体１４Ｉを得た（３０ｍｇ、収率：４４％）。LCMS (ES, m/z) : 1021.4 [M+H]+
中間体１４Ｊの製造：
Figure 0007212683000216
１４Ｊ
１－（メシチルスルホニル）－３－ニトロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（８７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）／ピリジン（３ｍＬ）溶液に中間体１４Ｉ（３０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）／ピリジン（２ｍＬ）溶液を滴下して加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合液を減圧濃縮し、得られた残渣を次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離溶媒：０－１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、生成物である中間体１４Ｊを得た（２５ｍｇ、収率：８５％）。LCMS (ES, m/z): 1003.4 [M+H]+
実施例１４
Figure 0007212683000217
 １４
中間体１４Ｊ（２５ｍｇ）を７Ｎアンモニア／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、５０℃で１０時間加熱した。混合液を窒素雰囲気下で乾固するまで濃縮した。得られた固体をトリエチルアミン３フッ化水素酸塩（０．５ｍＬ）に懸濁し、３７℃で２時間加熱した。反応液に、次いで２Ｍ酢酸アンモニウム溶液（２ｍＬ）を加え、２０分間撹拌し続けた。次いで混合液を濾過し、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製し（カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８ Ｐｒｅｐ ｃｏｌｕｍｎ；５μｍ；２１．２Ｘ２５０ｍｍ；流速：２０ｍＬ／分；移動相Ａ：１００ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ ６．５）；移動相Ｂ：アセトニトリル）、実施例１４の化合物を得た（０．７ｍｇ）。m/z: 664.4(M+H) 1H NMR (499 MHz、メタノール－ｄ４) δ8.59-8.62 (m, 1H), 8.47-8.52 (m, 1H), 8.24-8.30 (m, 1H), 8.06-8.11 (m, 1H), 7.85-7.90 (m, 1H), 6.36-6.42 (m, 1H), 5.30-5.46 (m, 1H), 4.96-5.00 (m, 3H), 4.56-4.64 (m, 2H), 4.31-4.43 (m, 2H), 4.18-4.28 (m, 2H), 4.03-4.13 (m, 2H)
実施例１５
（１Ｓ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（２－アミノ－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－９－イル）－１７－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，９，１８－トリヒドロキシ－１２－スルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン
Figure 0007212683000218
ステップ１：
Figure 0007212683000219
ＰＬ－ＦＭＰレジン（２－（４－ホルミル－３－メトキシフェノキシ）エチルポリスチレン；８５ｇ；ロード：１．００ｍｍｏｌ／ｇ；～８５ｍｍｏｌ；１００－２００メッシュ；Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）をＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）（～６００ｍＬ）で室温下膨潤し、過剰量の溶媒を除去した。ＤＭＦ（４００ｍＬ）を追加した後、フェニルメタンアミン（２１．４３ｇ，２００ｍｍｏｌ）および酢酸（１８ｍＬ，９．４３ｍｍｏｌ）（３％ｘ６００ｍＬ＝１８．５ｍＬ）を反応容器に加えた。１０分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３３．９ｇ，１６０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を終夜撹拌した。その後、レジンを次の洗浄手順で処理した（洗浄手順：ＤＭＦ（１回）、次いでＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ（６：３：１）、ＤＭＦ、ＤＣＭ（それぞれ３回）、５％Ｅｔ３Ｎ含有ＤＣＭ（３回）、最後にＭｅＯＨ）。その後、真空室温で終夜乾燥し、レジン１５Ａを得た（ロード：０．８７ｍｍｏｌ／ｇ）。
６－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサン酸（１４．４０ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１５．４９ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に予め膨潤したレジン１５Ａ（ロード：０．８７ｍｍｏｌ／ｇ、レジン：２３．３ｇ）およびＤＩＥＡ（１１．３９ｍＬ，６５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０時間撹拌し、レジンを次の洗浄手順で処理した（洗浄手順：ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、ＤＭＦ（それぞれ２回ずつ））。レジンを次いで２０％ピペリジン／ＤＭＦ（３回；５分／回）で処理した。レジンをＤＭＦおよびＤＣＭ（２回）で洗浄し、乾燥してレジン１５Ｂを得た（ロード：０．７６ｍｍｏｌ／ｇ）。
レジン１５Ｂ（１６ｍｍｏｌ，２５ｇ、ロード：０．７６ｍｍｏｌ／ｇ）を窒素雰囲気下、脱水ＤＭＦで膨潤し（２回）、脱水ＤＭＦ（１００ｍＬ）を追加して懸濁し、２－（３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）酢酸（８９５６ｍｇ，４８．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３．９７ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を数分間撹拌し、次いでＨＡＴＵ（１８．３ｇ，４８．０ｍｍｏｌ）を加え、１０時間撹拌し続けた。レジンを次の洗浄手順で処理した（洗浄手順：ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨおよびＴＨＦ）。その後、レジンをＮａＯＨ（１Ｎ）／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２０／４０／４０ｍＬ）混合溶液で終夜処理した。次いでレジンをＭｅＯＨ／水（２回）、ＴＨＦ／水（２回）、ＴＨＦ（２回）、ＤＣＭ（４回）、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥してレジン１５Ｃを得た。（ロード：～０．７０ｍｍｏｌ／ｇ）
ステップ２：
Figure 0007212683000220
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン－３－イル（２－シアノエチル）ジイソプロピルホスホロアミダイト（４．５ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を脱水アセトニトリルで数回濃縮し、次いでＤＣＭ（２３ｍＬ）に溶解した。無水条件下、レジン１５Ｃ（３．５ｍｍｏｌ；レジン：５ｇ；ロード：０．７ｍｍｏｌ／ｇ）を窒素雰囲気下で脱水アセトニトリル（２ｘ３０ｍＬ）で膨潤し、次いで上記のホスホロアミダイトおよび１Ｈ－テトラゾール（１．２３ｇ，１７．５０ｍｍｏｌ）／脱水アセトニトリル（３０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、窒素雰囲気下、脱水ＤＣＭ（３回）で洗浄し、無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えた。２－ブタノンペルオキシド（４．４１ｇ，２１．００ｍｍｏｌ）を加え、混合液を４０分間撹拌した。レジンを次いでＤＣＭ（４回）で洗浄し、乾燥した。レジンをＡｃ２Ｏ／ピリジン（１：１；１０ｍＬ）／ＤＣＭ（３当量のＮ－Ｍｅ－イミダゾール含有，２０ｍＬ）で３０分間処理することでキャップした。レジンを次いで２，２－ジクロロ酢酸（３％）／ＤＣＭ（３回×５分／回）で処理し、ＤＭＴｒ基を除去した。レジンをＤＣＭ（３回）、ＭｅＣＮ（２回）、ＤＣＭ（２回）および無水ＭｅＣＮ（２回）で洗浄し、最後にＥｔ３Ｎ／ピリジンで処理した。支持レジンを次いでＤＣＭ（３回）、ＭｅＣＮ（２回）、ＤＣＭ（２回）および無水ＭｅＣＮ（２回）で洗浄し、真空乾燥してレジン１５Ｄを得た。
ステップ３：
Figure 0007212683000221
中間体１５Ｅ（ＡＲＫＰＨＡＲＭＩＮＣ，WO 02/18405 A2，０．３４ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を脱水アセトニトリルで数回濃縮し、次いで脱水ＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解した。無水条件下、レジン１５Ｄ（０．１７５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、脱水アセトニトリル（６ｍＬ）で２回膨潤した。レジンに１Ｈ－テトラゾール（１．０５ｍｍｏｌ）／無水ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液を加え、次いで上記の中間体１５Ｅ溶液を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。レジンを窒素雰囲気下、脱水ＤＣＭ（３回）で洗浄し、脱水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に懸濁し、ＤＤＴＴ（０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４０分間撹拌した。次いでレジンをＤＣＭ（２回）、ＣＨ３ＣＮ（２回）、ＤＣＭ（３回）およびＥｔ２Ｏ（２回）で洗浄し、その後真空乾燥した。次いで、レジンを（Ａｃ２Ｏ／ＤＩＥＡ（１：１；２０当量）混合液）／ＤＣＭ溶液で２０分間処理し、次いでＤＣＭ（３回）およびＣＨ３ＣＮ（３回）で洗浄した。その後、２，２－ジクロロ酢酸（３％）／ＤＣＭ（３回、それぞれ１０分）溶液で処理し、ＤＭＴｒ基を除去した。次いでレジンをＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＣＨ３ＣＮ（それぞれ３回ずつ）で洗浄し、真空乾燥した。レジンを次いで０．１ＭのＭＳＮＴ溶液で処理した（２ｘ４時間、１ｘ１２時間）。レジンを次いでＤＣＭ、ピリジン、ＤＣＭ、ＣＨ３ＣＮ（それぞれ２回ずつ）で洗浄し、ＴＥＡ／ピリジン（１：１）（３回×１時間）で処理した。最後に、レジンをＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＡＣＮ（それぞれ３回ずつ）で洗浄し、乾燥した。レジンを次いでＮＨ４ＯＨ（３３％）／ＭｅＯＨ（比率１：１、８ｍＬ）を用いて５５℃で１０時間処理した。溶媒を除去し、得られた残渣はトリエチルアミン３フッ化水素酸塩（０．３５ｍＬ，２．１５ｍｍｏｌ）を用いて３７℃で３時間処理した。混合液を酢酸アンモニウム（１．０Ｍ，２ｍＬ）でクエンチし、次いで３５℃で３０分間激しく撹拌した。室温に冷却後、溶液を濾過し、濾液を分取ＬＣ／ＭＳで精製した（カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ；２１．２ｘ１００ｍｍ；粒子径：５μｍ；移動相Ａ：水（２０ｍＭ酢酸アンモニウム含有）；移動相Ｂ：アセトニトリル；溶出条件：０％Ｂで０－６分溶出後、０％－２５％Ｂに１６分かけてグラジエントをかけ、次いで４分１００％Ｂで溶出；流速：２０ｍＬ／分）。所望の生成物を含んだフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、実施例１５の化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］－＝６９１．１ 分析条件（保持時間＝１．９分；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ；２．１ｍｍｘ５０ｍｍ；粒子径：１．８μｍ；移動相Ａ：水（添加剤：２０ｍＭ酢酸アンモニウム）；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：５０℃；溶出条件：０％Ｂで１分溶出後、０％Ｂから１００％Ｂに４分かけてグラジエントをかけ、次いで０．７５分１００％Ｂで溶出；流速：１ｍＬ／分）
実施例１６
（１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（２－アミノ－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－９－イル）－３，９，１８－トリヒドロキシ－１７－｛３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｆ］プリン－３－イル｝－１２－スルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン
Figure 0007212683000222
実施例１７
（１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－３，９，１８－トリヒドロキシ－１７－｛３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｆ］プリン－３－イル｝－８－｛９－オキソ－３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，９Ｈ，９ａＨ－イミダゾ［１，２－ａ］プリン－３－イル｝－１２－スルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン
Figure 0007212683000223
実施例１５の化合物（１４．７９ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）をＮａＯＡｃ／ＨＯＡｃバッファー（１ｍＬ、ｐＨ＝４．５）に溶解し、２－クロロアセトアルデヒド（５０％水溶液、０．３２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４８時間撹拌した。粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳで精製した（カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ；２００ｍｍｘ２１．２ｍｍ；粒子径：５μｍ；移動相Ａ：５％アセトニトリル／９５％水（添加剤：２０ｍＭ酢酸アンモニウム）；移動相Ｂ：９５％アセトニトリル／５％水（添加剤：２０ｍＭ酢酸アンモニウム）；溶出条件：６分０％Ｂで溶出後、０－２５％Ｂに２０分かけて溶出し、次いで４分１００％Ｂを溶出；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃）。フラクションはＭＳシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含んだフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、実施例１６および実施例１７の化合物を得た。
実施例１６：（１．６ｍｇ）LC/MS m/z: 714.9 (M+1) ＬＣ／ＭＳ分析条件（保持時間：２．０７分；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ；２．１ｍｍｘ５０ｍｍ；粒子径：１．８μｍ；移動相Ａ：水（添加剤：２０ｍＭ酢酸アンモニウム）；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：５０℃；溶出条件：０％Ｂで１分溶出後、０％Ｂから１００％Ｂにかけて４分グラジエントをかけ、次いで０．７５分１００％Ｂで溶出；流速：１ｍＬ／分；検出）
実施例１７：（０．８ｍｇ）LC/MS m/z: 738.0 (M+1) ＬＣ／ＭＳ分析条件（保持時間：１．９６分；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ；２．１ｍｍｘ５０ｍｍ；粒子径：１．８μｍ；移動相Ａ：水（添加剤：２０ｍＭ酢酸アンモニウム）；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：５０℃；溶出条件：０％Ｂで１分溶出後、０％Ｂから１００％Ｂに４分かけてグラジエントをかけ、次いで０．７５分１００％Ｂで溶出；流速：１ｍＬ／分；検出）
実施例１８
（１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－３，９，１２，１８－テトラヒドロキシ－８－｛３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｆ］プリン－３－イル｝－１７－（６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－９－イル）－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン
Figure 0007212683000224
（１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，９，１２，１８－テトラヒドロキシ－１７－（６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－９－イル）－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン（８．３ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）（J.Med Chem., 2016, 59, 10253）をＮａＯＡｃバッファー（０．４ｍＬ、ｐＨ＝４．５）に溶解した。５０％の２－クロロアセトアルデヒド水溶液（４０μＬ，０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳで精製した（カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ；２００ｍｍｘ２１．２ｍｍ；粒子径：５μｍ；移動相Ａ：５％アセトニトリル／９５％水（添加剤：２０ｍＭ酢酸アンモニウム）；移動相Ｂ：９５％アセトニトリル／５％水（添加剤：２０ｍＭ酢酸アンモニウム）；溶出条件：６分０％Ｂで溶出後、０－４０％Ｂに２０分かけてグラジエントをかけ、次いで４分１００％Ｂで溶出；流速：２０ｍＬ／分）。所望の生成物を含んだフラクションを合わせて乾燥し、実施例１８の化合物を得た。ＨＰＬＣ分析条件（保持時間＝１．８９分；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ；２．１ｍｍｘ５０ｍｍ；粒子径：１．８μｍ；移動相Ａ：水（添加剤：２０ｍＭ酢酸アンモニウム）；移動相Ｂ：アセトニトリル；溶出条件：０％Ｂで１分溶出後、０％Ｂから１００％Ｂに４分かけてグラジエントをかけ、次いで０．７５分１００％Ｂで溶出；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）） MS(ES): m/z = 684[M+H]+
実施例１９
（１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－３，９，１２，１８－テトラヒドロキシ－８，１７－ビス（｛３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｆ］プリン－３－イル｝）－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン
Figure 0007212683000225
（１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８，１７－ビス（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，９，１２，１８－テトラヒドロキシ－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン（１５ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）（Synthesis, 2006, 24, 4230）をＮａＯＡｃバッファー（１．５ｍＬ、ｐＨ＝４．５）に溶解した。５０％の２－クロロアセトアルデヒド水溶液（０．５ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳで精製し（カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ；２００ｍｍｘ２１．２ｍｍ；粒子径：５μｍ；移動相Ａ：５％アセトニトリル／９５％水（添加剤：２０ｍＭ酢酸アンモニウム）；移動相Ｂ：９５％アセトニトリル／５％水（添加剤：２０ｍＭ酢酸アンモニウム）；溶出条件：６分０％Ｂで溶出後、０－４０％Ｂに２０分かけてグラジエントをかけ、次いで４分１００％Ｂで溶出；流速：２０ｍＬ／分）、所望の生成物を含んだフラクションを合わせて乾燥し、実施例１９の化合物を得た。ＨＰＬＣ分析条件（保持時間＝１．９８分；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ；２．１ｍｍｘ５０ｍｍ；粒子径：１．８μｍ；移動相Ａ：水（添加剤：２０ｍＭ酢酸アンモニウム）；移動相Ｂ：アセトニトリル；溶出条件：０％Ｂで１分溶出後、０％Ｂから１００％Ｂに４分かけてグラジエントをかけ、次いで０．７５分１００％Ｂで溶出；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）） MS(ES): m/z = 707 [M+H]+
実施例２０
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１８－フルオロ－３，９，１２－トリヒドロキシ－１７－｛３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｆ］プリン－３－イル｝－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン
Figure 0007212683000226
中間体２０Ａの製造：
Figure 0007212683000227
２０Ａ
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン－３－イル（２－シアノエチル）ジイソプロピルホスホロアミダイト（３６０ｍｇ，０．３６４ｍｍｏｌ）（Organic Process Research & Development 2000, 4, 175-181）をアセトニトリル（１０ｍＬ）で３回濃縮し、最後の濃縮では溶媒を約３ｍＬ残した。該溶液に４Åモレキュラーシーブ（１０粒）を加えた。中間体３Ｄ（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、ＡＣＮ（４ｍＬ）を加えた。殆どのＡＣＮが除去されるまで混合液を濃縮した。その後、４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）を加え１０分間撹拌した。混合液に上記の乾燥した（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン－３－イル（２－シアノエチル）ジイソプロピルホスホロアミダイトをカニューレで加え、３０分間撹拌した。これに１Ｈ－テトラゾール（５８．８ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合液を１時間ソニケーションおよび撹拌し、次いで２－ブタノンペルオキシド（１１１μＬ，０．５６０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌し続けた。反応混合物を濾過し、濾液を～５ｍＬ量に濃縮した。該溶液を直接Ｃ１８カラムにロードし（５０ｇ；ＩＳＣＯ Ｇｏｌｄ；溶出条件：０－９５％のＡＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ水溶液）、中間体２０Ａを得た（１０５ｍｇ、収率：３０％）。ＨＰＬＣ分析条件（保持時間＝０．９３分；溶出条件：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ含有）；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８；２．１ｘ５０ｍｍ；粒子径：１．７μｍ；グラジエント＝２分；波長＝２２０ｎｍ)MS(ES): m/z= 1260 [M+H]+
中間体２０Ｂの製造：
Figure 0007212683000228
２０Ｂ
中間体２０Ａ（１０５ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にトリエチルシラン（０．０８０ｍＬ，０．５００ｍｍｏｌ）、続いて２，２－ジクロロ酢酸（０．０２１ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で１時間撹拌し、次いでピリジン（３ｍＬ）を加え、混合液を濃縮した。得られた残渣をピリジン（３ｘ２０ｍＬ）で濃縮し、最後の濃縮において約１５ｍＬ分の溶媒を残した。この溶液に２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスホリナン２－オキシド（７６ｍｇ，０．４１０ｍｍｏｌ）を加えて８分間撹拌し、次いで水（０．０５２ｍＬ，２．８７ｍｍｏｌ）、続いて即座にヨウ素（６２．４ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで亜硫酸水素ナトリウム水溶液［４２．６ｍｇ（０．４１０ｍｍｏｌ）／水（３ｍＬ）］でクエンチ後、濃縮した。得られた残渣を逆相（Ｃ１８）クロマトグラフィーで精製し（溶出条件：５－９５％のＡＣＮ／１０ ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ水溶液）、中間体２０Ｂを得た（４７ｍｇ，６０％）。ＨＰＬＣ分析条件（保持時間＝０．７５分；Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ含有）；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８；２．１ｘ５０ｍｍ；粒子径：１．７μｍ；グラジエント＝２分；波長＝２２０ｎｍ） MS(ES): m/z= 956 [M+H]+
実施例２０
Figure 0007212683000229
中間体２０Ｂ（４７ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）を３３％ＭｅＮＨ２／ＥｔＯＨ（３ｍＬ）で処理し、３時間撹拌した。反応混合物を乾固するまで濃縮し、得られた残渣をＴＥＡ・３ＨＦ（１ｍＬ）で処理し、５０℃で３．５時間加熱し、室温に冷却した。反応液を１ＭのＮＨ４ＨＣＯ３で中和し、該溶液を分取ＬＣ／ＭＳで精製した（カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ；２１．２ｘ１００ｍｍ；粒子径：５μｍ；移動相Ａ：水（添加剤：２０ｍＭ酢酸アンモニウム）；移動相Ｂ：アセトニトリル；溶出条件：０％Ｂで０－６分溶出後、０％－２５％Ｂに１６分かけてグラジエントをかけ、次いで４分１００％Ｂで溶出；流速：２０ｍＬ／分）。所望の生成物を含んだフラクションを合わせて乾燥し、実施例２０の化合物を得た。ＨＰＬＣ分析条件（保持時間＝１．９６分；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ；２．１ｍｍｘ５０ｍｍ；粒子径：１．８μｍ；移動相Ａ：水（添加剤：２０ｍＭ酢酸アンモニウム）；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：５０℃；溶出条件：０％Ｂで１分溶出後、０％Ｂから１００％Ｂに４分かけてグラジエントをかけ、次いで０．７５分１００％Ｂで溶出；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）） MS(ES): m/z= 685 [M+H]+
実施例２１
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９，１８－ジフルオロ－１７－｛３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｆ］プリン－３－イル｝－３，１２－ジスルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン
Figure 0007212683000230
ジアステレオマー１ （２１－１）
ジアステレオマー２ （２１－２）
ジアステレオマー３ （２１－３）
ジアステレオマー４ （２１－４）
中間体２１Ａの製造：
Figure 0007212683000231
２１Ａ
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル（２－シアノエチル）ジイソプロピルホスホロアミダイト（９５６ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２ｘ１０ｍＬ）で濃縮し、次いでアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、約４ｍＬに濃縮した。モレキュラーシーブ（４Å）を該溶液に加えた。別のフラスコ中、中間体３Ｄ（３００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２ｘ１０ｍＬ）で濃縮した。得られた残渣を再びアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し約４ｍＬに濃縮した。上記の乾燥した（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル（２－シアノエチル）ジイソプロピルホスホロアミダイト溶液をカニューレで中間体３Ｄ溶液に加えた。得られた溶液をソニケーションし、約３０分間撹拌した。次いで（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ’－（３－チオキソ－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾル－５－イル）ホルムイミドアミド（３４５ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌し続けた。次いで混合液を濃縮後、ＭｅＯＨで処理した。得られた固形物を濾過により除去し、濾液をＣ１８逆相クロマトグラフィーで精製した（５０ｇ Ｇｏｌｄ ｃｏｌｕｍｎ；溶出条件：５－９５％のＡＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ水溶液）。所望のフラクションを合わせて凍結乾燥し、中間体２１Ａを得た（２８０ｍｇ，２８．６％）。ＨＰＬＣ分析条件（保持時間＝０．８６分および０．８８分；溶離溶媒：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ含有）；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８；２．１ｘ５０ｍｍ；粒子径：１．７μｍ；グラジエント＝２分；波長＝２２０ｎｍ） MS(ES): m/z= 1164 [M+H]+
中間体２１Ｂの製造：
Figure 0007212683000232
２１Ｂ
中間体２１Ａ（２８０ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に水（２滴）およびトリエチルシラン（０．１９ｍＬ，１．２０ｍｍｏｌ）、続いて２，２－ジクロロ酢酸（０．１９９ｍＬ，２．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液を次いでピリジン（３ｍＬ）でクエンチした後、濃縮した。得られた残渣をピリジンで１回濃縮し、次いでピリジン（３０ｍＬ）に溶解し、約２０ｍＬ量に濃縮した。該溶液に次いで２－クロロ－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサホスフィナン２－オキシド（２２２ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を８分間撹拌し、Ｈ２Ｏ（０．１５ｍＬ，８．４２ｍｍｏｌ）を加え、続いて即座に（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ’－（３－チオキソ－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾル－５－イル）ホルムイミドアミド（１４８ｍｇ，０．７２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を１時間撹拌し、次いで濃縮し、トルエンで共沸して、過剰量のピリジンを除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（２４ｇ；溶出条件：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０－３０％にグラジエントをかけ、３０％で１０分間溶出）、中間体２１Ｂを得た。ＨＰＬＣ分析条件（保持時間＝０．６６分および０．６８分；溶離溶媒：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ含有）；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８；２．１ｘ５０ｍｍ；粒子径：１．７μｍ、グラジエント＝２分；波長＝２２０ｎｍ） MS(ES): m/z= 876 [M+H]+
実施例２１
Figure 0007212683000233
ジアステレオマー１ （２１－１）
ジアステレオマー２ （２１－２）
ジアステレオマー３ （２１－３）
ジアステレオマー４ （２１－４）
中間体２１ＢをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および濃ＮＨ４ＯＨ（１５ｍＬ）で処理した。該溶液を室温で５時間撹拌し、次いで濃縮した。粗製物質を分取ＬＣ／ＭＳで精製した（カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ；２１．２ｘ１００ｍｍ；粒子径：５μｍ；移動相Ａ：水（２０ｍＭ酢酸アンモニウム含有）；移動相Ｂ：アセトニトリル；溶出条件：０％Ｂで０－６分溶出後、０％－４０％Ｂに２０分かけてグラジエントをかけ、次いで４分１００％Ｂで溶出；流速：２０ｍＬ／分）。所望の生成物を含んだフラクションを合わせて乾燥し、４つの異性体（実施例２１－１、実施例２１－２、実施例２１－３および実施例２１－４の化合物）を得た。

実施例２１－１：２．４ｍｇ、ＨＰＬＣ保持時間＝２．６１分（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ；２．１ｍｍｘ５０ｍｍ；粒子径：１．８μｍ；移動相Ａ：水（添加剤：２０ｍＭ酢酸アンモニウム）；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：５０℃；溶出条件：０％Ｂで１分溶出、次いで０％Ｂから１００％Ｂに４分かけてグラジエントをかけ、次いで０．７５分１００％Ｂで溶出；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）） MS(ES): m/z= 719 [M+H]+

実施例２１－２：３２．４ｍｇ、ＨＰＬＣ保持時間＝２．７３分（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ；２．１ｍｍｘ５０ｍｍ；粒子径：１．８μｍ；移動相Ａ：水（添加剤：２０ｍＭ酢酸アンモニウム）；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：５０℃；溶出条件：０％Ｂで１分溶出、次いで０％Ｂから１００％Ｂに４分かけてグラジエントをかけ、次いで０．７５分１００％Ｂで溶出；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）） MS(ES): m/z= 719 [M+H]+

実施例２１－３：３．９ｍｇ、ＨＰＬＣ保持時間＝２．７７分（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ；２．１ｍｍｘ５０ｍｍ；粒子径：１．８μｍ；移動相Ａ：水（添加剤：２０ｍＭ酢酸アンモニウム）；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：５０℃；溶出条件：０％Ｂで１分溶出、次いで０％Ｂから１００％Ｂに４分かけてグラジエントをかけ、次いで０．７５分１００％Ｂで溶出；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）） MS(ES): m/z= 719 [M+H]+

実施例２１－４：２７．５ｍｇ、ＨＰＬＣ保持時間＝２．９７分（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ；２．１ｍｍｘ５０ｍｍ；粒子径：１．８μｍ；移動相Ａ：水（添加剤：２０ｍＭ酢酸アンモニウム）；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：５０℃；溶出条件：０％Ｂで１分溶出、次いで０％Ｂから１００％Ｂに４分かけてグラジエントをかけ、次いで０．７５分１００％Ｂで溶出；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ））MS(ES): m/z= 719 [M+H]+
（生物活性の評価）
ＳＴＩＮＧ ＴＨＰ１レポーターアッセイプロトコル
ＴＨＰ１－ＤｕａｌＴＭ細胞は、２つの誘導性レポーターコンストラクトを安定的に組み込んで、ヒトＴＨＰ－１単球細胞株から得た。このため、ＴＨＰ１－ＤｕａｌＴＭ細胞では、ＮＦ－κＢ経路はＳＥＡＰ活性をモニターすることで、ＩＲＦ経路は分泌ルシフェラーゼ（Ｌｕｃｉａ）の活性を評価することで同時に調査可能である。両レポータータンパク質はＱＵＡＮＴＩ－ＢｌｕｅＴＭ（ＳＥＡＰ検出薬）、およびＱＵＡＮＴＩ－ＬｕｃＴＭ（レシフェラーゼ検出薬）を用いて、細胞培養液上清中で容易に検出出来る。
ＴＨＰ１－ＤｕａｌＴＭ細胞はＳＴＩＮＧアゴニストに応答してＮＦ－κＢの活性化を誘導する。該細胞はＳＴＩＮＧアゴニスト、例えばｃＧＡＭＰの刺激におけるＩＲＦ経路も誘発させる。ここで、ＴＨＰ１－Ｄｕａｌ細胞はＳＴＩＮＧバインダーの細胞レベルの機能を評価するために使用した。
化合物のＤＭＳＯ溶液による段階希釈液を、ＥＣＨＯアコースティックディスペンサー（Ｌａｂｃｙｔｅ，ｍｏｄｅｌ ５５０）を用いて、低用量３８４ウェルプレートに１００ｎｌずつ加え、細胞懸濁液中最終出発濃度が１００μＭになるようにした。ＴＨＰ１－ＤｕａｌＴＭＳＴＩＮＧレポーター細胞（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，Ｄｕａｌ細胞 ｃａｔ＃ＴＨＰＤ－ｎｆｉｓ）１５，０００個を、ＳＥＡＰアッセイ用には低用量３８４ウェル（黒，透明底，組織培養プレート，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ｃａｔ＃３５４２）中、レシフェラーゼアッセイ用には低用量固体白色プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，ｃａｔ＃３８２６）中の、ＲＰＭＩ培地（Ｇｉｂｃｏ，ｃａｔ＃１１８７５，１０％ヒトプラズマ含有）に、化合物と共に１０μＬずつ分注した。プレートのうち１列は１００μＭのｃＧＡＭＰ処理で１００％活性化する想定で残し、１列は無処理（ＤＭＳＯのみ）でベースラインの活性を測定するために残した。プレートを次いで２０時間インキュベートした（３７℃，５％ＣＯ２）。
ＳＥＡＰアッセイにおいて、５μＬのＱｕａｎｔｉＢｌｕｅ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，ｃａｔ ＃Ｒｅｐ－ｑｂ２，２倍希釈）を、ＴＨＰ１細胞を播種した３８４ウェル黒プレートに加え、３７℃で２時間インキュベートした。プレートをＥｎｖｉｓｉｏＮ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて波長６２０ｎｍ（ＯＤ６２０）で測定した。レシフェラーゼアッセイにおいて、５μＬのＱｕａｎｔｉｌｕｃ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，Ｒｅｐ－ｑｌｃ２）を、ＴＨＰ１細胞を播種した白色３８４ウェルプレートに加え、ＥｎｖｉｓｉｏＮ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて発光プロトコル（ＲＬＵ）で５分測定した。両細胞株において、１００％の活性は１００μＭのｃＧＡＭＰ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，ｃａｔ ＃ＴＬＲＬ－ＮＡＣＧＡ２３－５）により刺激されたＴＨＰ－１ Ｄｕａｌ ＳＴＩＮＧ細胞の値（ＲＬＵ）により決定した。
ＳＴＩＮＧ ＨＴＲＦバインディングアッセイ
時間分解ＦＲＥＴベース競合バインディングアッセイをＳＴＩＮＧ ＷＴおよびＳＴＩＮＧ ＡＱへの結合被験物質の評価をするために用いた。Ｈｉｓタグ付きＳＴＩＮＧ細胞質ドメイン（ＷＴまたはＡＱ）（２０ｎＭ）を、Ｔｂ標識抗Ｈｉｓ抗体（２．５ｎＭ）、被験物質、およびフルオレセイン標識ｃＧＡＭＰアナログプローブ（ＢｉｏＬｏｇ，ｃａｔ．ｎｏ．Ｃ１９５）と共に、ＰＢＳ（０．００５％Ｔｗｅｅｎ－２０および０．１％ＢＳＡ含有）溶液（ＳＴＩＮＧ ＷＴのとき２００ｎＭ、ＳＴＩＮＧ ＡＱのとき４０ｎＭ）中、１時間インキュベートした。４９５ｎｍおよび５２０ｎｍの蛍光をマイクロプレートリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ）で測定し、Ｔｂ標識抗Ｈｉｓ抗体およびフルオレセイン標識プローブ間のＦＲＥＴを定量した。ＳＴＩＮＧタンパク質の非存在化で得られたシグナルをバックグラウンドとして定義し、バックグラウンドを差し引いたＦＲＥＴ率を被験物質の非存在下で得られた最大シグナルに正規化した。これらの値を阻害確率に変換した。１１の異なる被験物質濃度に対する阻害確率を決定した。プローブの特定の結合を５０％減少するために必要な競合被験物質の濃度として定義されるＩＣ５０を、データがフィットする４変数ロジスティック方程式で計算した。
ＳＴＩＮＧ ＷＴ：Ｈｉｓ－ＴＶＭＶ－Ｓ－ｈＳＴＩＮＧ（１５５－３４１）－Ｈ２３２Ｒ
ＭＧＳＳＨＨＨＨＨＨＳＳＧＥＴＶＲＦＱＧＨＭＳＶＡＨＧＬＡＷＳＹＹＩＧＹＬＲＬＩＬＰＥＬＱＡＲＩＲＴＹＮＱＨＹＮＮＬＬＲＧＡＶＳＱＲＬＹＩＬＬＰＬＤＣＧＶＰＤＮＬＳＭＡＤＰＮＩＲＦＬＤＫＬＰＱＱＴＧＤＲＡＧＩＫＤＲＶＹＳＮＳＩＹＥＬＬＥＮＧＱＲＡＧＴＣＶＬＥＹＡＴＰＬＱＴＬＦＡＭＳＱＹＳＱＡＧＦＳＲＥＤＲＬＥＱＡＫＬＦＣＲＴＬＥＤＩＬＡＤＡＰＥＳＱＮＮＣＲＬＩＡＹＱＥＰＡＤＤＳＳＦＳＬＳＱＥＶＬＲＨＬＲＱＥＥＫＥＥＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）
ＳＴＩＮＧ ＡＱ：Ｈｉｓ－ＴＶＭＶ－Ｓ－ｈＳＴＩＮＧ（１５５－３４１）－Ｇ２３０Ａ－Ｒ２９３Ｑ
ＭＧＳＳＨＨＨＨＨＨＳＳＧＥＴＶＲＦＱＧＨＭＳＶＡＨＧＬＡＷＳＹＹＩＧＹＬＲＬＩＬＰＥＬＱＡＲＩＲＴＹＮＱＨＹＮＮＬＬＲＧＡＶＳＱＲＬＹＩＬＬＰＬＤＣＧＶＰＤＮＬＳＭＡＤＰＮＩＲＦＬＤＫＬＰＱＱＴＡＤＲＡＧＩＫＤＲＶＹＳＮＳＩＹＥＬＬＥＮＧＱＲＡＧＴＣＶＬＥＹＡＴＰＬＱＴＬＦＡＭＳＱＹＳＱＡＧＦＳＲＥＤＲＬＥＱＡＫＬＦＣＱＴＬＥＤＩＬＡＤＡＰＥＳＱＮＮＣＲＬＩＡＹＱＥＰＡＤＤＳＳＦＳＬＳＱＥＶＬＲＨＬＲＱＥＥＫＥＥＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）
Figure 0007212683000234
Figure 0007212683000235

Claims (17)

  1. （１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－フルオロ－１８－ヒドロキシ－１７－｛９－オキソ－３Ｈ，４Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］プリン－３－イル｝－３，１２－ジスルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
    （１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－フルオロ－３，１２，１８－トリヒドロキシ－１７－｛９－オキソ－３Ｈ，４Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］プリン－３－イル｝－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
    （１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９，１８－ジフルオロ－３，１２－ジヒドロキシ－１７－｛３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｆ］プリン－３－イル｝－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
    １－［（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－１７－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９，１８－ジフルオロ－３，１２－ジオキソ－３，１２－ジスルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－８－イル］－１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド；
    （１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－フルオロ－１８－ヒドロキシ－１７－｛４－オキソ－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－１－イル｝－３，１２－ジスルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
    ５－［（１Ｒ，６Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－１７－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１８－フルオロ－９－ヒドロキシ－３，１２－ジオキソ－３，１２－ジスルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－８－イル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；
    １－［（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－１７－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９，１８－ジフルオロ－３，１２－ジヒドロキシ－３，１２－ジオキソ－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－８－イル］－１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド；
    １－［（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－１７－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９，１８－ジフルオロ－３，１２－ジヒドロキシ－３－オキソ－１２－スルファニリデン－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－８－イル］－１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド；
    １－［（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－９，１８－ジフルオロ－３，１２－ジヒドロキシ－１７－｛３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｆ］プリン－３－イル｝－３，１２－ジオキソ－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－８－イル］－１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド；
    （１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－フルオロ－１２，１８－ジヒドロキシ－３－スルファニル－１７－｛３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，２－ｆ］プリン－３－イル｝－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
    （１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－フルオロ－３，１２，１８－トリヒドロキシ－１７－｛３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，２－ｆ］プリン－３－イル｝－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
    （１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９，１８－ジフルオロ－３，１２－ジスルファニル－１７－｛３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，２－ｆ］プリン－３－イル｝－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
    （１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－フルオロ－１２，１８－ジヒドロキシ－１７－（４－ニトロ－１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－１－イル）－３－スルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
    （１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（２－アミノ－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－９－イル）－３，９，１８－トリヒドロキシ－１７－｛３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｆ］プリン－３－イル｝－１２－スルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
    （１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－３，９，１８－トリヒドロキシ－１７－｛３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｆ］プリン－３－イル｝－８－｛９－オキソ－３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，９Ｈ，９ａＨ－イミダゾ［１，２－ａ］プリン－３－イル｝－１２－スルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
    （１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－３，９，１２，１８－テトラヒドロキシ－８－｛３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｆ］プリン－３－イル｝－１７－（６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－９－イル）－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
    （１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－３，９，１２，１８－テトラヒドロキシ－８，１７－ビス（｛３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｆ］プリン－３－イル｝）－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
    （１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１８－フルオロ－３，９，１２－トリヒドロキシ－１７－｛３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｆ］プリン－３－イル｝－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；または
    （１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９，１８－ジフルオロ－１７－｛３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｆ］プリン－３－イル｝－３，１２－ジスルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン
    である、化合物またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
  2. （１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－フルオロ－１８－ヒドロキシ－１７－｛９－オキソ－３Ｈ，４Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］プリン－３－イル｝－３，１２－ジスルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
    （１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－フルオロ－３，１２，１８－トリヒドロキシ－１７－｛９－オキソ－３Ｈ，４Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］プリン－３－イル｝－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
    （１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９，１８－ジフルオロ－３，１２－ジヒドロキシ－１７－｛３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｆ］プリン－３－イル｝－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
    １－［（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－１７－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９，１８－ジフルオロ－３，１２－ジオキソ－３，１２－ジスルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－８－イル］－１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド；
    （１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－フルオロ－１８－ヒドロキシ－１７－｛４－オキソ－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－１－イル｝－３，１２－ジスルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
    （１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－フルオロ－１２，１８－ジヒドロキシ－３－スルファニル－１７－｛３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，２－ｆ］プリン－３－イル｝－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
    （１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－フルオロ－３，１２，１８－トリヒドロキシ－１７－｛３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，２－ｆ］プリン－３－イル｝－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
    （１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９，１８－ジフルオロ－３，１２－ジスルファニル－１７－｛３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，２－ｆ］プリン－３－イル｝－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
    （１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－３，９，１８－トリヒドロキシ－１７－｛３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｆ］プリン－３－イル｝－８－｛９－オキソ－３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，９Ｈ，９ａＨ－イミダゾ［１，２－ａ］プリン－３－イル｝－１２－スルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
    （１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１８－フルオロ－３，９，１２－トリヒドロキシ－１７－｛３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｆ］プリン－３－イル｝－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；または
    （１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９，１８－ジフルオロ－１７－｛３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｆ］プリン－３－イル｝－３，１２－ジスルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン
    である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
  3. （１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－フルオロ－１８－ヒドロキシ－１７－｛９－オキソ－３Ｈ，４Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］プリン－３－イル｝－３，１２－ジスルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
    （１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－フルオロ－３，１２，１８－トリヒドロキシ－１７－｛９－オキソ－３Ｈ，４Ｈ，９Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］プリン－３－イル｝－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；
    （１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－フルオロ－１８－ヒドロキシ－１７－｛４－オキソ－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－１－イル｝－３，１２－ジスルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン；または
    （１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－３，９，１８－トリヒドロキシ－１７－｛３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｆ］プリン－３－イル｝－８－｛９－オキソ－３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，９Ｈ，９ａＨ－イミダゾ［１，２－ａ］プリン－３－イル｝－１２－スルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン
    である、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
  4. 請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体、および１つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
  5. １つ以上の治療活性剤と共に用いる、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体を含む組み合わせ医薬品。
  6. 請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体を含む、治療剤。
  7. 請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体を含む、がん治療剤。
  8. がんの治療剤の製造における、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体の使用。
  9. 請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体を含む、がんを治療するための医薬組成物。
  10. 前記がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、大腸癌、黒色腫、腎細胞がん、頭部および頸部癌、ホジキンリンパ腫、膀胱癌、食道癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、泌尿器癌、脳腫瘍（例えば、グリア芽）、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝細胞がん、多発性骨髄腫、消化管間質腫瘍、中皮腫、およびその他固形腫瘍またはその他血液がんである、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 前記がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、大腸癌、黒色腫、腎細胞がん、頭部および頸部癌、ホジキンリンパ腫または膀胱癌である、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. １つ以上の免疫腫瘍薬剤と併用するための、請求項９～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 免疫腫瘍薬剤がイピリムマブである、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 免疫腫瘍薬剤がＰＤ－Ｌ１拮抗薬である、請求項１２に記載の医薬組成物。
  15. ａ）請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体、および
    ｂ）Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｄｅａｔｈ－１（ＰＤ－１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ－１活性を阻害する抗体であるかまたはその抗体の抗原結合部位を含む抗がん剤
    を含む、がんを治療するための医薬組成物。
  16. 抗ＰＤ－１抗体がニボルマブまたはペムブロリズマブである、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 抗ＰＤ－１抗体がニボルマブである、請求項１６に記載の医薬組成物。
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