ES2557454T3 - Anticuerpos que se unen al dominio extracelular 4 de CSF1R humana y su utilización - Google Patents

Anticuerpos que se unen al dominio extracelular 4 de CSF1R humana y su utilización Download PDF

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Abstract

Un anticuerpo de unión a CSF-1R humano, caracterizado porque a) el dominio variable de la cadena pesada es el Id. de Sec. Nº: 7 y el dominio variable de la cadena ligera es el Id. de Sec. Nº: 8.

Description

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El término "fragmento D1-D3 de unión a CSF-1R humano" se refiere a una determinación de la afinidad de unión mediante un ensayo de resonancia de plasmón superficial (ensayo Biacore). El anticuerpo de ensayo se captura a la superficie y se añadió el fragmento D1-D3 de CSF-1R humano (Id. de Sec. Nº: 66) y se determinaron las correspondientes afinidades de unión. El término "no se une al fragmento D1-D3 de CSF-1R humano" indica que, en un ensayo de este tipo la señal detectada estaba en el área de no más de 1,2 veces de la señal de fondo y por lo tanto no puede detectarse una unión significativa y tampoco puede determinarse la afinidad de unión (véase el Ejemplo 10).
Una realización de la descripción es un método de cribado para la selección de anticuerpos de acuerdo con la invención que comprende los siguientes pasos:
a) determinar la señal de unión (unidades de respuesta (RU)) de anticuerpos anti-CSF-1R al fragmento delD4 de CSF-1R humano (Id. de Sec. Nº: 65) y al dominio extracelular CSF-1R humano (CSF-1R-ECD) (Id. de Sec. Nº: 64) mediante un ensayo de resonancia de plasmones superficiales (ensayo Biacore).
b) seleccionar anticuerpos con una proporción de las señales de unión (fragmento delD4 de CSF-1R humano/dominio extracelular CSF-1R humano (CSF-1R-ECD)) de 50:1 o inferior.
En una realización, la determinación se realiza a 25°C.
En una realización, el método de cribado comprende como medidas adicionales de la medición de la unión de anticuerpos anti-CSF 1R al fragmento D1-D3 de CSF-1R humano (Id. de Sec. Nº: 66) (D1-D3) y la selección de anticuerpos que no muestran la unión a dicho fragmento.
El término "epítopo" denota un determinante de proteína de CSF-1R humano capaz de unirse específicamente a un anticuerpo. Los epítopos consisten habitualmente en agrupaciones superficiales químicamente activas de moléculas tales como aminoácidos o cadenas laterales de azúcar y normalmente los epítopos tienen tres características estructurales tridimensionales específicas, así como características de carga específicas. Los epítopos conformacionales y no conformacionales se distinguen en que la unión al primero pero no al último se pierde en presencia de disolventes de desnaturalización. Preferiblemente un anticuerpo de acuerdo con la invención se une específicamente a CSF-1R nativo y desnaturalizado.
El "dominio variable" (dominio variable de una cadena ligera (VL), dominio variable de una cadena pesada (VH)) tal como se utiliza aquí indica cada uno del par de dominios de cadena ligera y pesada que están implicados directamente en la unión del anticuerpo al antígeno. Los dominios variables de cadena ligera y pesada tienen la misma estructura general y cada dominio comprende cuatro regiones marco (FR) cuyas secuencias están ampliamente conservadas, conectadas por tres "regiones hipervariables" (o regiones determinantes de la complementariedad, CDR). Las regiones estructurales adoptan una conformación en lámina β y los CDR pueden formar bucles que conectan la estructura en lámina β. Las CDR en cada cadena se mantienen en su estructura tridimensional por las regiones de marco y forman conjuntamente con las CDR de la otra cadena el sitio de unión de antígeno. Las regiones CDR3 de la cadena pesada y ligera del anticuerpo juegan un papel particularmente importante en la especificidad de unión/afinidad de los anticuerpos de acuerdo con la invención.
El término "porción de unión a antígeno de un anticuerpo" cuando se usa aquí, se refiere a los residuos de aminoácidos de un anticuerpo que son responsables de la unión al antígeno. La porción de unión a antígeno de un anticuerpo comprende residuos de aminoácidos de las "regiones determinantes de la complementariedad" o "CDR". Las regiones "FR" o "marco" son aquellas regiones de dominio variable diferentes de los residuos de la región hipervariable como se define aquí. Por lo tanto, los dominios variables de las cadenas ligeras y pesadas de un anticuerpo comprenden de N a C terminal los dominios FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, y FR4. Especialmente, la CDR3 de la cadena pesada es la región que más contribuye a la unión del antígeno y define las propiedades del anticuerpo. Las regiones CDR y FR se determinan de acuerdo a la definición estándar de Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5ª ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991) y/o los residuos de un "bucle hipervariable".
Los términos "ácido nucleico" o "molécula de ácido nucleico", como se usa aquí, pretende incluir moléculas de DNA y moléculas de RNA. Una molécula de ácido nucleico puede ser monocatenaria o bicatenaria, pero preferiblemente es DNA bicatenario.
El término "aminoácido" como se usa en esta solicitud significa el grupo de carboxi -aminoácidos de origen natural que comprende alanina (código de tres letras: ala, código de una letra: A), arginina (Arg, R), asparagina (Asn, N), ácido aspártico (asp, D), cisteína (Cys, C), glutamina (Gln, Q), ácido glutámico (Glu, E), glicina (Gly, G), histidina (His, H), isoleucina (ile, I), leucina (Leu, L), lisina (Lys, K), metionina (Met, M), fenilalanina (Phe, F), prolina (Pro, P), serina (Ser, S), treonina (Thr, T), triptófano (trp, W), tirosina (Tyr, Y), y valina (val, V).
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En una realización, los anticuerpos de acuerdo con la invención inhiben la unión de CSF-1 a CSF-1R. En una forma de realización con una CI50 de 200 ng/ml o inferior, en una realización con una CI50 de 50 ng/ml o inferior. La CI50 de inhibición de la unión de CSF-1 a CSF-1R se puede determinar como se muestra en el Ejemplo 2.
En una realización, los anticuerpos de acuerdo con la invención inhiben la fosforilación de CSF-1R inducida por CSF-1 (en las células recombinantes NIH3T3-CSF-1R).
En una forma de realización con una CI50 de 800 ng/ml o inferior, en una realización con una CI50 de 600 ng/ml o inferior, en una realización con una CI50 de 250 ng/ml o inferior. El CI50 de la fosforilación de CSF-1R inducida por CSF-1 puede determinarse como se muestra en el Ejemplo 3.
En una realización, los anticuerpos de acuerdo con la invención inhiben el crecimiento de células NIH3T3 recombinantes que expresan CSF-1R humano (Id. de Sec. Nº: 62). En una forma de realización con una CI50 de 10 g/ml o inferior, en una realización con una CI50 de 5 g/ml o inferior, en una realización con una CI50 de 2 g/ml o inferior. En una forma de realización con un CI30 de 10 g/ml o inferior, en una realización con una CI30 de 5 g/ml
o inferior, en una realización con un CI30 de 2 g/ml o inferior. El valor de CI50, el valor de CI30 o el % de inhibición del crecimiento se determina como se muestra en el Ejemplo 5.
En una realización, los anticuerpos de acuerdo con la invención inhiben el crecimiento de células NIH3T3 recombinantes que expresan CSF-1R humana mutante Y969F L301S (Id. de Sec. Nº: 63). En una forma de realización con una CI50 de 15 g/ml o inferior, en una realización con una CI50 de 10 g/ml o inferior. En una forma de realización con un CI30 de 10 g/ml o inferior, en una realización con una CI50 de 5 g/ml ng/ml o inferior; en una realización con una CI50 de 2 g/ml o inferior. El valor de CI50, el valor de CI30 o el % de inhibición del crecimiento se determina como se muestra en el Ejemplo 5.
En una realización, los anticuerpos de acuerdo con la invención inhiben el crecimiento de células tumorales BeWo (ATCC CCL-98) en un 65% o más (en una concentración de anticuerpo de 10 g/ml, y en comparación con la ausencia de anticuerpo). El % de inhibición del crecimiento se determina como se muestra en el Ejemplo 8. Por ejemplo, Mab 2F11 muestra una inhibición del crecimiento de células tumorales BeWo del 70%.
En una realización, los anticuerpos de acuerdo con la invención inhiben la diferenciación de macrófagos humanos y de cynomolgus (ambos) (que se indica mediante la inhibición de la supervivencia de monocitos humanos y de cynomolgous como se muestra en los Ejemplos 7 y 8). En una realización, los anticuerpos de acuerdo con la invención inhiben la supervivencia de los monocitos humanos con una CI50 de 0,15 g/ml o inferior, en la forma de realización con una CI50 de 0,10 g/ml o inferior. La inhibición de la supervivencia de monocitos humanos se determina como se muestra en el Ejemplo 7. En una realización, los anticuerpos de acuerdo con la invención inhiben la supervivencia de monocitos cynomolgous en un 80% o más, en una realización en un 90% o más (en una concentración de anticuerpo de 5 g/ml, y en comparación con la ausencia de anticuerpo). La inhibición de la supervivencia de monocitos humanos se determina como se muestra en el Ejemplo 8.
Una realización adicional de la invención es un método para la producción de un anticuerpo contra CSF-1R caracterizado porque la secuencia de un ácido nucleico que codifica la cadena pesada de un anticuerpo de clase IgG1 humana que se une a CSF-1R humano de acuerdo con la invención, dicho ácido nucleico y el ácido nucleico que codifica la cadena ligera de dicho anticuerpo se insertan en un vector de expresión modificado, dicho vector se introduce en una célula huésped eucariota, la proteína codificada se expresa y se recupera de la célula huésped o del sobrenadante.
Los anticuerpos de acuerdo con la invención se producen preferentemente por métodos recombinantes. Por lo tanto el anticuerpo es preferiblemente un anticuerpo monoclonal aislado. Dichos métodos recombinantes son ampliamente conocidos en el estado de la técnica y comprenden la expresión de proteínas en células procariotas y eucariotas con el posterior aislamiento del polipéptido del anticuerpo y por lo general la purificación hasta una pureza farmacéuticamente aceptable. Para la expresión de proteínas, se insertan los ácidos nucleicos que codifican las cadenas ligeras y pesadas o sus fragmentos en vectores de expresión mediante métodos estándar. La expresión se realiza en células huésped procariotas o eucariotas adecuadas como células CHO, células NS0, células SP2/0, células HEK293, células COS, levaduras, o células de E. coli, y el anticuerpo se recupera de las células (sobrenadante o células después de la lisis). La producción recombinante de anticuerpos es bien conocida en el estado de la técnica y se describe, por ejemplo, en los artículos de revisión de Makrides, S.C., Protein Expr. Purif. 17 (1999) 183-202; Geisse, S., et al., Protein Expr. Purif. 8 (1996) 271-282; Kaufman, R. J., Mol. Biotechnol. 16 (2000) 151-161; Werner, R.G., Drug Res. 48 (1998) 870-880.
Los anticuerpos pueden estar presentes en células completas, en un lisado celular, o en una forma parcialmente purificada o sustancialmente pura. La purificación se lleva a cabo con el fin de eliminar otros componentes celulares u otros contaminantes, por ejemplo, otros ácidos nucleicos o proteínas celulares, mediante técnicas estándar, incluyendo tratamiento alcalino/SDS, bandas de CsCl, cromatografía en columna, electroforesis en gel de agarosa, y
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otros bien conocidos en la técnica. Véase Ausubel, F., et al., Ed. Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing y Wiley Interscience, Nueva York (1987).
La expresión en células NS0 se describe por, por ejemplo en, Barnes, L.M., et al., Cytotechnology 32 (2000) 109123; y Barnes, L.M., et al., Biotech. Bioeng. 73 (2001) 261-270. La expresión transitoria se describe en, por ejemplo, Durocher, Y., et al., Nucl. Acids. Res. 30 (2002) E9. La clonación de los dominios variables se describe en Orlandi, R., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86 (1989) 3833-3837; Carter, P., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89 (1992) 4285-4289; y Norderhaug, L., et al., J. Immunol. Methods 204 (1997) 77-87. Un sistema de expresión transitoria preferido (HEK 293) se describo en Schlaeger, E.-J., y Christensen, K., en Cytotechnology 30 (1999) 71-83 y por Schlaeger, E.J., en J. Immunol. Methods 194 (1996) 191-199.
Las secuencias de control que son adecuadas para procariotas, por ejemplo, incluyen un promotor, opcionalmente una secuencia operadora, y un sitio de unión al ribosoma. Las células eucariotas son conocidas por utilizar promotores, potenciadores y señales de poliadenilación.
El ácido nucleico está "unido operativamente" cuando se coloca en una relación funcional con otra secuencia de ácido nucleico. Por ejemplo, el DNA para una presecuencia o líder secretor está unido operativamente al DNA para un polipéptido si se expresa como una preproteína que participa en la secreción del polipéptido; un promotor o potenciador está unido operativamente a una secuencia codificante si afecta a la transcripción de la secuencia; o un sitio de unión al ribosoma está unido operativamente a una secuencia codificante si está colocado de manera que facilita la traducción. Generalmente, "unido operativamente" significa que las secuencias de DNA que se unen son contiguas y, en el caso de un líder secretor, contiguas y en marco de lectura. Sin embargo, los potenciadores no tienen porque estar contiguos. La unión se consigue mediante ligación en sitios de restricción convenientes. Si no existen tales sitios, se utilizan adaptadores de oligonucleótidos sintéticos o conectores de acuerdo con la práctica convencional.
Los anticuerpos monoclonales se separan adecuadamente del medio de cultivo mediante procedimientos de purificación de inmunoglobulina convencionales tales como, por ejemplo, proteína A-Sepharose, cromatografía de hidroxiapatita, electroforesis en gel, diálisis, o cromatografía de afinidad. El DNA y RNA que codifica los anticuerpos monoclonales se aíslan fácilmente y se secuencian usando procedimientos convencionales. Las células de hibridoma pueden servir como una fuente de dicho DNA y RNA. Una vez aislado, el DNA puede insertarse en vectores de expresión, que luego son transfectados en células huésped tales como células HEK 293, células CHO, o células de mieloma que de otro modo no producen proteína de inmunoglobulina, para obtener la síntesis de anticuerpos monoclonales recombinantes en las células huésped.
Tal como se usa en este documento, las expresiones "célula", "línea celular" y "cultivo celular" se utilizan indistintamente y todas estas designaciones incluyen a la progenie. Por lo tanto, las palabras "transformantes" y "células transformadas" incluyen la célula sujeto primaria y los cultivos derivados sin tener en cuenta el número de transferencias. También se entiende que toda la progenie puede no ser precisamente idéntica en el contenido de DNA, debido a mutaciones deliberadas o inadvertidas. Se incluyen las variantes de la progenie que tienen la misma función o actividad biológica que la seleccionada en la célula originalmente transformada.
La "parte Fc" de un anticuerpo no está involucrada directamente en la unión de un anticuerpo a un antígeno, pero presentan diversas funciones efectoras. Una "parte Fc de un anticuerpo" es un término bien conocido por el experto en la materia y está definido sobre la base de la escisión con papaína de los anticuerpos. Dependiendo de la secuencia de aminoácidos de la región constante de sus cadenas pesadas, los anticuerpos o inmunoglobulinas se dividen en las clases: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, y varias de éstas pueden dividirse además en subclases (isotipos), por ejemplo, IgG1, IgG2, IgG3, e IgG4, IgA1, e IgA2. De acuerdo con las regiones constantes de cadena pesada de las diferentes clases de inmunoglobulinas se denominan , , , , y , respectivamente. La parte Fc de un anticuerpo está directamente involucrada en la CCDA (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos) y CDC (citotoxicidad dependiente del complemento), basada en la activación del complemento, unión a C1q y la unión al receptor Fc. La activación del complemento (CDC) se inicia por la unión del factor del complemento C1q a la parte Fc de la mayoría de las subclases de anticuerpos IgG. Mientras que la influencia de un anticuerpo en el sistema del complemento es dependiente de ciertas condiciones, la unión a C1q está causada por los sitios de unión definidos en la parte Fc. Tales sitios de unión son conocidos en el estado de la técnica y se describen por ejemplo, en Boackle, R.J., et al., Nature 282 (1979) 742-743, Lukas, T.J., et al., J. Immunol. 127 (1981) 2555-2560, Brunhouse, R., y Cebra, J.J., Mol. Immunol. 16 (1979) 907-917, Burton, D.R., et al., Nature 288 (1980) 338-344, Thommesen, J.E., et al., Mol. Immunol. 37 (2000) 995-1004, Idusogie, E.E., et al., J. Immunol.164 (2000) 4178-4184, Hezareh, M., et al., J. Virology 75 (2001) 12161-12168, Morgan, A., et al., Immunology 86 (1995) 319-324, PE 0307434. Tales sitios de unión son, por ejemplo L234, L235, D270, N297, E318, K320, K322, P331 y P329 (numeración de acuerdo al índice de Kabat, EA de la UE, véase más adelante). Los anticuerpos de la subclase IgG1, IgG2 e IgG3 normalmente muestran la activación del complemento y unión a C1q y C3, mientras que IgG4 no activa el sistema del complemento y no compromete a C1q y C3.
En una realización, el anticuerpo de acuerdo con la invención comprende una parte Fc derivada de origen humano y, preferiblemente, todas las otras partes de las regiones constantes humanas. Tal como se utiliza aquí, el término
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Se describe un método para el tratamiento de un paciente en necesidad de terapia, caracterizado por administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo de acuerdo con la invención.
Se describe el uso de un anticuerpo de acuerdo con la invención para la terapia.
Se describen los anticuerpos CSF-1R de la presente invención para su uso en el tratamiento de "enfermedades mediadas por CSF-1R" o los anticuerpos CSF-1R de la presente invención para su uso para la fabricación de un medicamento en el tratamiento de "enfermedades mediadas por CSF-1R", que se pueden describir de la siguiente manera:
Existen 3 mecanismos diferentes por los que la señalización de CSF-1R es probable que participe en el crecimiento tumoral y la metástasis. La primera es que se ha encontrado que la expresión de ligando y receptor de CSF en las células tumorales originadas en el sistema reproductor femenino (mama, ovario, endometrio, cuello del útero) (Scholl, S.M., et al., J. Natl. Cancer Inst. 86 (1994) 120-126;. Kacinski, B.M, Mol. Reprod. Dev. 46 (1997) 71-74; Ngan, H.Y., et al., Eur. J. Cancer 35 (1999) 1546-1550; Kirma, N., et al., Cancer Res. 67 (2007) 1918-1926) y la expresión se ha asociado con el crecimiento de xenoinjerto de cáncer de mama, así como mal pronóstico en pacientes con cáncer de mama. Se observaron dos mutaciones puntuales en CSF-1R en aproximadamente el 1020% de los pacientes con leucemias mielocíticas agudas, leucemias mielocíticas crónicas y en pacientes con mielodisplasia analizados en un estudio, y una de las mutaciones se encontró que interrumpe el recambio de receptor (Ridge, S.A., et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87 (1990) 1377-1380). Sin embargo, la incidencia de las mutaciones no pudo confirmarse en estudios posteriores (Abu-Duhier, F.M., et al., Br. J. Haematol. 120 (2003) 464470). Las mutaciones también se encontraron en algunos casos de cáncer hepatocelular (Yang, D.H., et al., Hepatobiliar Pancreat. Dis. Int. 3 (2004) 86-89) y mielofibrosis idiopática (Abu-Duhier, F.M., et al., Br. J.. Haematol. 120 (2003) 464-470). Recientemente, en la línea celular GDM-1 derivada de un paciente con leucemia mielomonoblástica se identificó la mutación Y571D en CSF-1R (Chase, A., et al., Leukemia 23 (2009) 358-364). Sinovitis vellonodular pigmentada (SVP) y los tumores tenosinoviales de células gigantes (TTCG) pueden ocurrir como resultado de una translocación que fusiona el gen M-CSF a un gen del colágeno COL6A3 y resulta en la sobreexpresión de M-CSF (West, R.B., et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103 (2006) 690-695). Un efecto paisaje se propone como responsable de la masa tumoral resultante que consiste en células monocíticas atraídas por las células que expresan M-CSF. Los TTCG son tumores más pequeños que pueden ser relativamente fáciles de retirar de los dedos en los que en su mayoría se producen. SVP es más agresivo, ya que puede repetirse en las articulaciones grandes y no se controla con la misma facilidad quirúrgicamente.
El segundo mecanismo se basa en el bloqueo de la señalización a través M-CSF/CSF-1R en los sitios metastásicos en el hueso que induce la osteoclastogénesis, la resorción ósea y las lesiones óseas osteolíticas. Los cánceres de mama, mieloma múltiples y de de pulmón son ejemplos de los cánceres que se han encontrado que hacen metástasis al hueso y causan la enfermedad ósea osteolítica que resulta en complicaciones esqueléticas. La M-CSF liberada por las células tumorales y el estroma induce la diferenciación de progenitores hematopoyéticos de monocitos mieloides para madurar los osteoclastos en colaboración con el receptor activador del factor nuclear kappa B ligando RANKL. Durante este proceso, M-CSF actúa como un factor permisivo dando la señal de supervivencia a los osteoclastos (Tanaka, S., et al., J. Clin. Invest. 91 (1993) 257 a 263). La inhibición de la actividad de CSF-1R durante la diferenciación de los osteoclastos y la maduración con un anticuerpo anti-CSF-1R es probable que evite la actividad desequilibrada de los osteoclastos que provocan la enfermedad osteolítica y los eventos asociados relacionados con el esqueleto en la enfermedad metastásica. Considerando que el cáncer de mama, el cáncer de pulmón y el mieloma múltiple suelen dar lugar a lesiones osteolíticas, la metástasis al hueso en el cáncer de próstata inicialmente tiene una apariencia osteoblástica en el que el aumento de la formación de hueso resulta de la actividad en “hueso reticular” que es diferente de la típica estructura laminar del hueso normal. Durante la progresión de la enfermedad, las lesiones óseas osteolíticas muestran un componente significativo, así como altos niveles séricos de resorción ósea y sugiere que la terapia anti-resorción puede ser útil. Los bifosfonatos han demostrado inhibir la formación de lesiones osteolíticas y redujeron el número de eventos relacionados con el esqueleto sólo en hombres con cáncer de próstata metastásico hormono-refractario, pero en este momento su efecto sobre las lesiones osteoblásticas es controvertido y los bifosfonatos no han sido beneficiosos en la prevención de metástasis ósea o en el cáncer de próstata sensible a hormona. El efecto de los agentes antirresortivos en el cáncer de próstata mixta osteolítica/osteoblástica todavía se está estudiando en la clínica (Choueiri, M.B., et al., Cancer Metastasis Rev. 25 (2006) 601-609;. Vessella, R.L. y Corey, E. , Clin. Cancer Res. 12 (20 Pt 2) (2006) 62856290). El tercer mecanismo se basa en la reciente observación de que los macrófagos asociados al tumor (MAT) se encuentran en tumores sólidos de mama, de próstata, de ovario y cánceres cervicales correlacionados con mal pronóstico (Bingle, L., et al., J. Pathol. 196. (2002) 254-265; Pollard, J.W., Nat. Rev. Cancer 4 (2004) 71-78). Los macrófagos son reclutados por el tumor mediante M-CSF y otras quimiocinas. Los macrófagos pueden contribuir entonces a la progresión del tumor a través de la secreción de factores angiogénicos, proteasas y otros factores de crecimiento y citoquinas y pueden bloquearse mediante la inhibición de la señalización de CSF-1R. Recientemente se demostró por Zins et al. (Zins, K., et al., Cancer Res. 67 (2007) 1038 a 1045) que la expresión de siRNA de factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa), M-CSF o la combinación de ambos reduciría el crecimiento tumoral en un modelo de xenoinjerto de ratón entre un 34% y un 50% después de la inyección intratumoral de la correspondiente siRNA. Los siRNA dirigidos al TNF alfa secretado por las células SW620 humanas reduce los niveles de M-CSF de ratón y conduce a la reducción de los macrófagos en el tumor. Además, el tratamiento xenoinjertos tumorales MCF7
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con un fragmento de unión a antígeno dirigido contra M-CSF dio como resultado la inhibición del crecimiento del tumor en un 40%, revirtió la resistencia a la quimioterapia y la mejora de la supervivencia de los ratones cuando se administra en combinación con agentes quimioterapéuticos (Paulus, P., et al., Cancer Res. 66 (2006) 4349-4356).
Los MAT son sólo un ejemplo de un enlace emergente entre la inflamación crónica y el cáncer. Hay evidencia adicional entre un enlace entre la inflamación y el cáncer como muchas enfermedades crónicas están asociadas con un mayor riesgo de cáncer, los cánceres surgen en sitios de inflamación crónica, los mediadores químicos de la inflamación se encuentran en muchos tipos de cáncer; la eliminación de los mediadores celulares o químicos de la inflamación inhibe el desarrollo de los cánceres experimentales y el uso a largo plazo de los agentes antiinflamatorios reducen el riesgo de algunos tipos de cáncer. Existe una relación con el cáncer para una serie de condiciones inflamatorias entre ellas la gastritis inducida por H. pylori para el cáncer gástrico, esquistosomiasis para cáncer de vejiga, HHVX para el sarcoma de Kaposi, endometriosis para cáncer de ovario y prostatitis para el cáncer de próstata (Balkwill, F., et al., Cancer Cell 7 (2005) 211 a 217). Los macrófagos son células clave en la inflamación crónica y responden diferencialmente a su microambiente. Existen dos tipos de macrófagos que se consideran extremos en un continuo de estados funcionales: los macrófagos M1 están implicados en reacciones de tipo 1. Estas reacciones implican la activación por productos microbianos y la consiguiente muerte de los microorganismos patógenos que dan lugar a productos intermedios de oxígeno reactivo. En el otro lado del extremo están los macrófagos M2 implicados en reacciones de tipo 2 que promueven la proliferación celular, la inflamación y la inmunidad adaptativa y promueven la remodelación tisular, la angiogénesis y la reparación (Mantovani, A., et al., Trends Immunol. 25 (2004) 677-686). La inflamación crónica que resulta en en el establecimiento de la neoplasia se asocia generalmente con los macrófagos M2. Una citoquina fundamental que media las reacciones inflamatorias es TNF alfa que siendo fiel a su nombre puede estimular la inmunidad anti-tumoral y la necrosis hemorrágica en dosis altas, pero también se ha encontrado recientemente que se expresa por las células tumorales y actúa como un promotor tumoral (Zins, K., et al, Cancer Res 67 (2007) 1038-1045; Balkwill, F., Cancer Metastasis Rev. 25 (2006) 409-416). El papel específico de los macrófagos con respecto al tumor todavía necesita entenderse mejor incluyendo la dependencia espacial y temporal potencial en su función y la relevancia de los tipos de tumores específicos.
Por lo tanto una forma de realización de la invención son los anticuerpos CSF-1R de la presente invención para su uso en el tratamiento del cáncer. El término "cáncer" como se utiliza aquí puede ser, por ejemplo, cáncer de pulmón, el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), el cáncer de pulmón de células bronquioloalveolares, cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, mesotelioma, cáncer hepatocelular, cáncer biliar, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), tumores del eje espinal, glioma del tronco encefálico, glioblastoma multiforme, astrocitomas, Schwanomas, ependimonas, meduloblastomas, meningiomas, carcinomas de células escamosas, adenoma de hipófisis, linfoma, leucemia linfocítica, incluidas las versiones refractarias de cualquiera de los tipos de cáncer anteriores, o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. Preferiblemente, dicho cáncer es un cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de pulmón o cáncer de próstata. Preferiblemente dichos cánceres se caracterizan además por expresión o sobreexpresión de CSF-1 o CSF-1R. Una forma de realización adicional de la invención son los anticuerpos CSF-1R de la presente invención para su uso en el tratamiento simultáneo de tumores primarios y nuevas metástasis.
Otro aspecto de la descripción son los anticuerpos CSF-1R de la presente invención para su uso en el tratamiento de la periodontitis, la histiocitosis X, la osteoporosis, la enfermedad de Paget de los huesos (PDB), pérdida ósea debido a la terapia del cáncer, osteolisis periprotésica, osteoporosis inducida por glucocorticoides, la artritis reumatoide, la artritis psoriásica, la osteoartritis, artritis inflamatorias, e inflamación. Rabello, D., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 347 (2006) 791-796 ha demostrado que los SNP en el gen CSF1 muestra una asociación positiva con la periodontitis agresiva: una enfermedad inflamatoria de los tejidos periodontales que causa la pérdida de dientes debido a la resorción del hueso alveolar.
La histiocitosis X (también llamada histiocitosis de células de Langerhans, HCL) es una enfermedad proliferativa de las células dendríticas de Langerhans que parecen diferenciarse en osteoclastos en el hueso y lesiones óseas de HCL adicionales. Las células de Langerhans derivan de los monocitos circulantes. Los niveles elevados de M-CSF medidos en los sueros y las lesiones se encontró que se correlacionan con la gravedad de la enfermedad (da Costa, C.E., et al., J. Exp. Med. 201 (2005) 687-693). La enfermedad se presenta principalmente en una población de pacientes pediátricos y tiene que ser tratada con quimioterapia cuando la enfermedad se convierte en sistémica o es recurrente.
La fisiopatología de la osteoporosis está mediada por la pérdida de los osteoblastos que forman hueso y un aumento de la resorción ósea osteoclástica dependiente. Se han descrito datos que lo apoyan en Cenci et al. que muestran
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terapéutica deseada para un paciente en particular, composición, y modo de administración, sin ser tóxico para el paciente (cantidad eficaz). El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores farmacocinéticos que incluyen la actividad de las composiciones particulares de la presente invención empleado, o el éster, sal o amida del mismo, la vía de administración, el tiempo de administración, la tasa de excreción del compuesto particular que se emplea, otros fármacos, compuestos y/o materiales utilizados en combinación con las composiciones particulares empleadas, la edad, sexo, peso, condición, salud general e historial médico previo del paciente que está siendo tratado, y factores similares bien conocidos en la artes médicas.
La invención comprende el uso de los anticuerpos de acuerdo con la invención para el tratamiento de un paciente que sufre de cáncer, especialmente cáncer de colon, de pulmón o de páncreas.
La descripción comprende también un método para el tratamiento de un paciente que sufre de tal enfermedad.
La invención proporciona además un método para la fabricación de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un anticuerpo de acuerdo con la invención junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable y el uso del anticuerpo de acuerdo con la invención para un método de este tipo.
La invención proporciona además el uso de un anticuerpo de acuerdo con la invención en una cantidad eficaz para la fabricación de un agente farmacéutico, preferiblemente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento de un paciente que sufre de cáncer.
La invención también proporciona el uso de un anticuerpo de acuerdo con la invención en una cantidad eficaz para la fabricación de un agente farmacéutico, preferiblemente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento de un paciente que sufre de cáncer.
Los siguientes ejemplos, listado de secuencias y figuras se proporcionan para ayudar a la comprensión de la presente invención.
Descripción de las secuencias
Id. de Sec. Nº: 1 CDR3 de la cadena pesada, Mab 2F11 Id. de Sec. Nº: 2 CDR2 de la cadena pesada, Mab 2F11 Id. de Sec. Nº: 3 CDR1 de la cadena pesada, Mab 2F11 Id. de Sec. Nº: 4 CDR3 de la cadena ligera, Mab 2F11 Id. de Sec. Nº: 5 CDR2 de la cadena ligera, Mab 2F11 Id. de Sec. Nº: 6 CDR1 de la cadena ligera, Mab 2F11 Id. de Sec. Nº: 7 dominio variable de la cadena pesada, Mab 2F11 Id. de Sec. Nº: 8 dominio variable de la cadena ligera, Mab 2F11 Id. de Sec. Nº: 9 CDR3 de la cadena pesada, Mab 2E10 Id. de Sec. Nº: 10 CDR2 de la cadena pesada, Mab 2E10 Id. de Sec. Nº: 11 CDR1 de la cadena pesada, Mab 2E10 Id. de Sec. Nº: 12 CDR3 de la cadena ligera de, Mab 2E10 Id. de Sec. Nº: 13 CDR2 de la cadena ligera, Mab 2E10 Id. de Sec. Nº: 14 CDR1 de la cadena ligera, Mab 2E10 Id. de Sec. Nº: 15 dominio variable de la cadena pesada, Mab 2E10 Id. de Sec. Nº: 16 dominio variable de la cadena ligera, Mab 2E10 Id. de Sec. Nº: 17 CDR3 de la cadena pesada, hMab 2F11-c11. Id. de Sec. Nº: 18 CDR2 de la cadena pesada, hMab 2F11-c11. Id. de Sec. Nº: 19 CDR1 de la cadena pesada, hMab 2F11-c11. Id. de Sec. Nº: 20 CDR3 de la cadena ligera de, hMab 2F11-c11. Id. de Sec. Nº: 21 CDR2 de la cadena ligera, hMab 2F11-c11. Id. de Sec. Nº: 22 CDR1 de la cadena ligera, hMab 2F11-c11. Id. de Sec. Nº: 23 dominio variable de la cadena pesada, hMab 2F11-c11. Id. de Sec. Nº: 24 dominio variable de la cadena ligera, hMab 2F11-c11. Id. de Sec. Nº: 25 CDR3 de la cadena pesada, hMab 2F11-d8. Id. de Sec. Nº: 26 CDR2 de la cadena pesada, hMab 2F11-d8. Id. de Sec. Nº: 27 CDR1 de la cadena pesada, hMab 2F11-d8. Id. de Sec. Nº: 28 CDR3 de la cadena ligera de, hMab 2F11-d8. Id. de Sec. Nº: 29 CDR2 de la cadena ligera, hMab 2F11-d8. Id. de Sec. Nº: 30 CDR1 de la cadena ligera, hMab 2F11-d8. Id. de Sec. Nº: 31 dominio variable de la cadena pesada, hMab 2F11-d8. Id. de Sec. Nº: 32 dominio variable de la cadena ligera, hMab 2F11-d8. Id. de Sec. Nº: 33 CDR3 de la cadena pesada, hMab 2F11-e7. Id. de Sec. Nº: 34 CDR2 de la cadena pesada, hMab 2F11-e7. Id. de Sec. Nº: 35 CDR1 de la cadena pesada, hMab 2F11-e7. Id. de Sec. Nº: 36 CDR3 de la cadena ligera, hMab 2F11-e7.
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Id. de Sec. Nº: 37 CDR2 de la cadena ligera, hMab 2F11-e7. Id. de Sec. Nº: 38 CDR1 de la cadena ligera, hMab 2F11-e7. Id. de Sec. Nº: 39 dominio variable de la cadena pesada, hMab 2F11-e7. Id. de Sec. Nº: 40 dominio variable de la cadena ligera, hMab 2F11-e7. Id. de Sec. Nº: 41 CDR3 de cadena pesada, hMab 2F11-f12. Id. de Sec. Nº: 42 CDR2 de cadena pesada, hMab 2F11-f12. Id. de Sec. Nº: 43 CDR1 de la cadena pesada, hMab 2F11-f12. Id. de Sec. Nº: 44 CDR3 de la cadena ligera de, hMab 2F11-f12. Id. de Sec. Nº: 45 CDR2 de la cadena ligera, hMab 2F11-f12. Id. de Sec. Nº: 46 CDR1 de la cadena ligera, hMab 2F11-f12. Id. de Sec. Nº: 47 dominio variable de la cadena pesada, hMab 2F11-f12. Id. de Sec. Nº: 48 dominio variable de la cadena ligera, hMab 2F11-f12. Id. de Sec. Nº: 49 CDR3 de la cadena pesada, hMab 2F11-g1. Id. de Sec. Nº: 50 CDR2 de la cadena pesada, hMab 2F11-g1. Id. de Sec. Nº: 51 CDR1 de la cadena pesada, hMab 2F11-g1. Id. de Sec. Nº: 52 CDR3 de la cadena ligera de, hMab 2F11-g1. Id. de Sec. Nº: 53 CDR2 de la cadena ligera, hMab 2F11-g1. Id. de Sec. Nº: 54 CDR1 de la cadena ligera, hMab 2F11-g1. Id. de Sec. Nº: 55 dominio variable de la cadena pesada, hMab 2F11-g1. Id. de Sec. Nº: 56 dominio variable de la cadena ligera, hMab 2F11-g1. Id. de Sec. Nº: 57 región constante de la cadena ligera kappa humana. Id. de Sec. Nº: 58 región constante de la cadena pesada humana derivada de IgG1 Id. de Sec. Nº: 59 región constante de la cadena pesada derivada de IgG1 humana mutada en L234A y L235A Id. de Sec. Nº: 60 región constante de la cadena pesada derivada de IgG4 humana Id. de Sec. Nº: 61 región constante de la cadena pesada derivada de IgG4 humana mutada en S228P Id. de Sec. Nº: 62 CSF-1R de tipo salvaje humano (CSF-1R wt) Id. de Sec. Nº: 63 CSF-1R humana mutante L301S Y969F Id. de Sec. Nº: 64 dominio extracelular de CSF-1R humano Id. de Sec. Nº: 65 fragmento delD4 de CSF-1R humano Id. de Sec. Nº: 66 fragmento D1-D3 de CSF-1R humano Id. de Sec. Nº: 67 péptido señal. Id. de Sec. Nº: 68 cebador Id. de Sec. Nº: 69 CDR3 de la cadena pesada, Mab 1G10 Id. de Sec. Nº: 70 CDR2 de la cadena pesada, Mab 1G10 Id. de Sec. Nº: 71 CDR1 de la cadena pesada, Mab 1G10 Id. de Sec. Nº: 72 CDR3 de la cadena ligera de, Mab 1G10 Id. de Sec. Nº: 73 CDR2 de la cadena ligera, Mab 1G10 Id. de Sec. Nº: 74 CDR1 de la cadena ligera, Mab 1G10 Id. de Sec. Nº: 75 dominio variable de la cadena pesada, Mab 1G10 Id. de Sec. Nº: 76 dominio variable de la cadena ligera, Mab 1G10 Id. de Sec. Nº: 77 CDR3 de cadena pesada, Mab 2H7 Id. de Sec. Nº: 78 CDR2 de cadena pesada, Mab 2H7 Id. de Sec. Nº: 79 CDR1 de la cadena pesada, Mab 2H7 Id. de Sec. Nº: 80 CDR3 de la cadena ligera de, Mab 2H7 Id. de Sec. Nº: 81 CDR2 de la cadena ligera, Mab 2H7 Id. de Sec. Nº: 82 CDR1 de la cadena ligera, Mab 2H7 Id. de Sec. Nº: 83 dominio variable de la cadena pesada, Mab 2H7 Id. de Sec. Nº: 84 dominio variable de la cadena ligera, Mab 2H7
Descripción de las figuras
Figura 1 Inhibición del crecimiento de células tumorales BeWo en cultivo 3D bajo tratamiento con diferentes anticuerpos monoclonales anti-CSF-1R a una concentración de 10 g/ml. Eje X: unidades de luz relativa normalizadas (RLU) de la viabilidad media correspondientes al contenido de ATP de las células (ensayo CellTiterGlo). Eje Y: sondas utilizadas: Medio mínimo (0,5% de SFB), IgG1 murino (mIgG1, 10 g/ml), ratón IgG2a (mIgG2a 10 g/ml), CSF-1 solamente, Mab 2F11, Mab 2E10, Mab2H7, Mab1G10 y SC 2-4A5. La inhibición más alta de crecimiento inducida por CSF-1 se observó con los anticuerpos anti-CSF-1R de acuerdo con la invención.
Figura 2a Sensograma Biacore de unión de diferentes anticuerpos anti-CSF-1R al fragmento delD4 de CSF-1R humano inmovilizado (que comprende los subdominios extracelulares D1-D3 y D5) (Id. de Sec. Nº: 65) (eje y: señal de unión en unidades de respuesta (RU), línea de base = 0 RU, eje x: tiempo en segundos (s)): Si bien los anticuerpos Mab 3291 y sc 2-4A5 muestran claramente la unión a este fragmento delD4, los anticuerpos de acuerdo con la invención por ejemplo, Mab 2F11, y Mab 2E10, no se unen al
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fragmento delD4 de CSF-1R. El anticuerpo de control anti-CCR5 m <CCR5>Pz03.1C5 tampoco se unió al fragmento delD4 de CSF-1R.
Figura 2b Sensograma Biacore de unión de diferentes anticuerpos anti-CSF-1R al dominio extracelular de CSF-1R
5 humano inmovilizado (CSF-1R-ECD) (que comprende los subdominios extracelulares D1-D5) (Id. de Sec. Nº: 64.) (eje y: señal de unión en unidades de respuesta (RU), línea de base = 0 RU, eje x: tiempo en segundos (s)): todos los anticuerpos anti-CSF-1R muestran unión a CSF-1R-ECD. El anticuerpo de control anti-CCR5 m<CCR5>Pz03.1C5 no se unió a CSF-1R-ECD.
Figura 2c Sensograma Biacore de unión de diferentes anticuerpos anti-CSF-1R al fragmento delD4 de CSF-1R humano inmovilizado (que comprende los subdominios extracelulares D1-D3 y D5) (Id. de Sec. Nº: 65) (eje y: señal de unión en unidades de respuesta (RU), línea de base = 0 RU, eje x: tiempo en segundos (s)): Mab 1G10, Mab 2H7 y AcMH 2F11-e7 humanizado no se unen al fragmento delD4 de CSF-1R. El anticuerpo de control anti-CCR5 m<CCR5>Pz03.1C5 tampoco se unió al fragmento delD4 de CSF-1R.
15 Figura 2d Sensograma Biacore de unión de diferentes anticuerpos anti-CSF-1R al dominio extracelular de CSF-1R humano inmovilizado (CSF-1R-ECD) (que comprende los subdominios extracelulares D1-D5) (Id. de Sec. Nº: 64) (eje y: señal de unión en unidades de respuesta (RU), línea de base = 0 RU, eje x: tiempo en segundos (s)): todos los anticuerpos anti-CSF-1R, Mab 1G10, Mab 2H7 y AcMH 2F11-e7 humanizado mostraron unión a CSF-1R-ECD. El anticuerpo de control anti-CCR5 m<CCR5>Pz03.1C5 no se unió a CSF-1R-ECD.
Figura 2e Sensograma Biacore de unión de diferentes anticuerpos anti-CSF-1R al fragmento delD4 de CSF-1R humano inmovilizado (que comprende los subdominios extracelulares D1-D3 y D5) (Id. de Sec. Nº: 65)
25 (eje y: señal de unión en unidades de respuesta (RU), línea de base = 0 RU, eje x: tiempo en segundos (s)): todos los anticuerpos anti-CSF-1R, 1.2.SM, CXIIG6, ab10676 y MAB3291 muestran unión al fragmento delD4 de CSF-1R. El anticuerpo de control anti-CCR5 m<CCR5>Pz03.1C5 tampoco se unió al fragmento delD4 de CSF-1R.
Figura 2f Sensograma Biacore de unión de diferentes anticuerpos anti-CSF-1R al dominio extracelular de CSF-1R humano inmovilizado (CSF-1R-ECD) (que comprende los subdominios extracelulares D1-D5) (Id. de Sec. Nº: 64) (eje y: señal de unión en unidades de respuesta (RU), línea de base = 0 RU, eje x: tiempo en segundos (s)): Todos los anticuerpos anti-CSF-1R, 1.2.SM, CXIIG6, ab10676 y MAB3291 muestran unión a CSF-1R-ECD. El anticuerpo de control anti-CCR5 m<CCR5>Pz03.1C5 no se unió a CSF-1R-ECD.
35 Figura 3a-d Niveles de CSF-1 en mono Cynomolgus después de la aplicación de diferentes dosis de anticuerpo antiCSF-1R de acuerdo con la invención
Figura 4 Eficacia in vivo -inhibición del crecimiento tumoral de los anticuerpos anti-CSF-1R de acuerdo con la invención en el xenoinjerto BT20 de cáncer de mama.
Ejemplo 1
Generación de una línea celular de hibridoma que produce anticuerpos anti-CSF-1R
45
Procedimiento de inmunización de ratones NMRI
Los ratones NMRI se inmunizaron con un vector de expresión pDisplay™ (Invitrogen, EE.UU.) que codifica el dominio extracelular de huCSF-1R mediante la utilización de electroporación. Cada ratón se inmunizó 4 veces con 100 g de DNA. Cuando se encontraron títulos séricos suficientes de anti-huCSF-1R, los ratones se reforzaron adicionalmente una vez con 50 g de una mezcla 1:1 huCSF-1R ECD/ quimera huCSF-1R ECDhuFc en 200 l de PBS por vía intravenosa (i.v.) 4 y 3 días antes de la fusión.
ELISA específico de antígeno
55
Los títulos de anti-CSF-1R en los sueros de los ratones inmunizados se determinaron mediante un ELISA específico de antígeno.
Se capturaron 0,3 g/ml de quimera huCSF-1R-huFc (dominio extracelular soluble) en una placa de estreptavidina (Maxisorb; MicroCoat, DE, nº Cat. 11974998/MC1099) con 0,1 mg/ml de anti Fc gamma biotinilado (Jackson ImmunoResearch, nº cat. 109-066-098) y se añadió F(ab')2 de IgG anti-ratón conjugado con peroxidasa de rábano picante (HRP) (GE Healthcare, Reino Unido, nº Cat. NA9310V) diluido 1/800 en PBS/ Tween 20 al 0,05%/ BSA al 0,5%. Los sueros de todos los inyectados se diluyeron 1/40 en PBS/ Tween 20 al 0,05%/ BSA al 0,5% y se diluyó en serie hasta 1/1638400. Los sueros diluidos se añadieron a los pocillos. EL suero pre-inyección se utilizó como 65 control negativo. Se utilizó una serie de diluciones del Mab3291 anti-CSF-1R humano de ratón (R&D Systems, UK) a partir de 500 ng/ml hasta 0,25 ng/ml como control positivo. Todos los componentes se incubaron juntos durante 1,5
24
imagen16
Tabla 1:
Valores calculados de CI50 para la inhibición de la interacción CSF-1/ CSF-1R
Mab CSF-1R
CI50 de la inhibición CSF-1/ CSF-1R [ng/ml]
Mab 2F11
19,3
Mab 2E10
20,6
Mab 2H7
18,2
Mab 1G10
11,8
SC 2-4A5
35,2
Ejemplo 3
5
Inhibición de la fosforilación de CSF-1R inducida por CSF-1 en las células recombinantes NIH3T3-CSF-1R
4,5 x 103 células NIH 3T3, infectadas mediante retrovirus con un vector de expresión del CSF-1R de longitud completa, se cultivaron en DMEM (PAA Nº Cat. E15-011), L-glutamina 2 mM (Sigma, Nº Cat. G7513), 2 mM de 10 piruvato sódico, aminoácidos no esenciales 1x, FKS al 10% (PAA, Nº Cat. A15-649) y PenStrep 100 mg/ml (Sigma, Nº Cat. P4333 [10 mg/ml]) hasta que alcanzaron la confluencia. A partir de entonces las células se lavaron con medio DMEM libre de suero (PAA Nº Cat. E15-011) suplementado con selenito sódico [5 ng/ml] (Sigma, Nº Cat. S9133), transferrina [10 g/ml] (Sigma, Nº Cat. T8158), BSA [400 g/ml] (Roche Diagnostics GmbH, Nº Cat. 10735078), L-glutamina 4 mM (Sigma, Nº Cat. G7513), piruvato sódico 2 mM (Gibco, Nº Cat. 11360), aminoácidos 15 no esenciales 1x (Gibco, Cat: 11140-035), 2-mercaptoetanol [0,05 mM] (Merck, Nº Cat. M7522) y PenStrep 100 g/ml (Sigma, Nº Cat. P4333) y se incubaron en 30 l del mismo medio durante 16 horas para permitir la sobreregulación del receptor. Se añadieron 10 l de anticuerpos anti-CSR-1R diluidos a las células durante 1,5 h. Luego, las células se estimularon con 10 l de HUM-CSF-1 100 ng/ml (Biomol Nº Cat. 60530) durante 5 min. Después de la incubación, se retiró el sobrenadante, las células se lavaron dos veces con 80 l de PBS enfriado con 20 hielo y se añadieron 50 l de tampón de lisis enfriado con hielo recién preparado (NaCl 150 mM/ Tris 20 mM pH 7,5/ EDTA 1 mM/ EGTA 1 mM/ Triton X-100 al 1%/1 tableta de inhibidor de proteasas (Roche Diagnostics GmbH Nº Cat. 1 836 170) por 10ml de tampón, cóctel inhibidor de fosfatasas 1 10 l/ml (Sigma Nº Cat. P-2850, Stock 100x), inhibidor de proteasas 1 10 l/mL (Sigma Nº Cat. P-5726, Stock 100x), NaF 1 M 10 l/ml). Después de 30 minutos en hielo las placas se agitaron vigorosamente en un agitador de placas durante 3 minutos y después se
25 centrifugaron 10 minutos a 2200 rpm (Heraeus Megafuge 10).
La presencia de receptor de CSF-1 fosforilado y total en el lisado celular se analizó mediante Elisa. Para la detección del receptor fosforilado se utilizó el equipo de R&D Systems (Nº Cat. DYC3268-2) de acuerdo con las instrucciones del proveedor. Para la detección del CSF-1R total se inmovilizaron 10 l del lisado sobre la placa mediante el uso del30 anticuerpo de captura que contiene el equipo. Entonces se añadió el anticuerpo BAF329 contra CSF-1R biotinilado diluido 1:750 (R&D Systems) y conjugado estreptavidina-HRP diluido 1:1000. Después de 60 minutos las placas se revelaron con una solución de ABTS® recién preparada y se detectó la absorbancia. Los datos se calcularon como % del control positivo sin anticuerpo y el valor de la razón de receptor expresado fosforilado/ total. El control negativo se definió sin adición de M-CSF-1. Como control de referencia se utilizó el anti-CSF-1R SC 2-4A5 (Santa Cruz
35 Biotechnology, EE.UU., ver Sherr, CJ et al., Blood 73 (1989) 1786-1793), que inhibe la interacción ligando-receptor.
Tabla 2:
Valores calculados de CI50 para la inhibición de la fosforilación del receptor CSF-1R
Mab CSF-1R
CI50 de la fosforilación de CSF-1R [ng/ml]
Mab 2F11
219,4
Mab 2E10
752,0
Mab 2H7
703,4
Mab 1G10
56,6
SC 2-4A5
1006,6
Ejemplo 4
40
Determinación de la unión de los anticuerpos anti-CSF-1R al fragmento delD4 del CSF-1R humano y al dominio extracelular del CSF-1R humano (CSF-1R-ECD)
Preparación de dominio extracelular del CSF-1R humano (CSF-1R-ECD) (que comprende los subdominios 45 extracelulares D1-D5, HCSF-1R-ECD) de Id. de Sec. Nº: 64:
El pCMV-pres-Fc-HCSF-1R-ECD (7836 bp) codifica el ECD completo del CSF-1R humano (Id. de Sec. Nº: 64) fusionado en el extremo C-terminal a un sitio de escisión de la proteasa PreScission, seguido por los aa100-330 de la IgG1 humana y una cola 6xHis, bajo el control del promotor de CMV. El péptido señal natural se ha modificado
50 mediante la inserción de los aminoácidos G y S después de la primera M, con el fin de crear un sitio de restricción BamHI.
26
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  1. imagen1
    imagen2
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