CN109843322A - 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法 - Google Patents

吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法 Download PDF

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Abstract

公开了调节或抑制吲哚胺2,3‑双加氧酶(IDO)的酶活性的化合物，含有所述化合物的药物组合物和利用本发明的化合物治疗增殖性病症如癌症、病毒感染和/或炎性病症的方法。

Description

吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年8月26日提交的美国申请第62/380,088号的权益，其整体通过引用并入本文。
发明领域
本发明一般涉及调节或抑制吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)的酶活性的化合物，含有所述化合物的药物组合物和利用本发明的化合物治疗增殖性病症如癌症、病毒感染和/或自身免疫疾病的方法。
发明背景
吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO；还称为IDO1)为在免疫调节中起作用的IFN-γ靶基因。IDO为氧化还原酶并且为在色氨酸至N-甲酰基-犬尿氨酸的转化中催化第一且限速的步骤的两种酶中的一种。其以在若干细胞群体(包括免疫细胞、内皮细胞及纤维母细胞)中发现的41kD单体形式存在。IDO在物种之间相对非常保守，小鼠与人类在氨基酸水平下共享63%序列一致性。来自其晶体结构及定点诱变的数据显示底物结合及底物与铁结合的双加氧酶之间的关系为活性所必需。已经鉴定出与IDO共享44%氨基酸序列同源性的IDO类似物(IDO2)，但其功能与IDO在很大程度上不同。(参见例如Serafini, P.等人, Semin. Cancer Biol.,16(1):53-65 (2006年2月)和Ball, H.J.等人, Gene, 396(1):203-213 (2007年7月1日))。
IDO在免疫调节中发挥主要作用，且其免疫抑制功能以若干方式显示。重要地，IDO在T细胞水平调节免疫力，且在IDO与细胞因子产生之间存在关系。此外，肿瘤通过上调IDO频繁地操控免疫功能。因此，调节IDO可对多种疾病、病症和病况具有治疗作用。
在IDO与癌症之间存在病理生理学联系。免疫自稳的破坏与肿瘤生长及进展密切相关，且在肿瘤微环境中产生IDO似乎帮助肿瘤生长及转移。此外，IDO活性水平增加与多种不同肿瘤相关(Brandacher, G.等人, Clin. Cancer Res., 12(4):1144-1151 (2006年2月15日))。
治疗癌症通常需要手术切除，随后进行化学疗法及放射疗法。由于肿瘤细胞通过使原发性肿瘤生长再生并且通常更重要地通过播种远端转移来基本上逃脱的能力，标准治疗方案显示出高可变程度的长期成功。治疗癌症及癌症相关疾病、病症和病况的最近进展包括使用将免疫疗法与更传统的化学疗法及放射疗法合并的组合疗法。在大多数情形下，与传统化学疗法相比，免疫疗法与较少毒性相关，因为其利用患者自身的免疫系统来鉴定及消除肿瘤细胞。
除癌症以外，在其他病况中，IDO还已经牵涉免疫抑制、慢性感染及自身免疫疾病或病症(例如类风湿性关节炎)。因此，通过抑制IDO活性来遏制色氨酸降解具有极大治疗价值。此外，当T细胞被妊娠、恶性疾病或病毒(例如HIV)遏制时，IDO的抑制剂可用于增强T细胞活化。尽管其作用未被很好地定义，IDO抑制剂还可应用于治疗患有神经或神经精神疾病或病症(例如抑郁)的患者。
已经研发IDO的小分子抑制剂以治疗或预防IDO相关疾病。举例而言，IDO抑制剂1-甲基-DL-色氨酸；对-(3-苯并呋喃基)-DL-丙氨酸；对-[3-苯并(b)噻吩基]-DL-丙氨酸；及6-硝基-L-色氨酸已经用于通过改变色氨酸及色氨酸代谢物的局部细胞外浓度来调节T细胞介导的免疫力(WO99/29310)。具有IDO抑制活性的化合物进一步报导于PCT公开第WO2004/094409号中。
鉴于吲哚胺2,3-双加氧酶在大量不同疾病、病症和病况中发挥的作用及目前IDO抑制剂的限制(例如功效)，需要新的IDO调节剂及与其相关的组合物及方法。
发明概述
本发明涉及式I或式II的化合物：
其中X为CH或N；T为CH或N；V为键或O；n为0、1、2、3或4；Y为CH或N；W为CH、C(C1-C6烷基)或N；L为任选被1、2或3个取代基取代的C1-C6亚烷基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基和-C1-C6亚烷基OC1-C6烷基；Z为键、-NH-或-N(C1-C6烷基)；A为三唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁唑基、噻唑基或咪唑基；Z’为键、-NH-或-N(C1-C6烷基)；R1为H、卤素、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；R1A为H、卤素、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；和R2为任选被1、2或3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基和任选被C1-C6烷基取代的杂芳基；或R2为任选被1、2或3个取代基取代的C3-C10环烷基，所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基或任选被C1-C6烷基取代的杂芳基；或R2为C1-C6烷基-O-C1-C6烷基；或R2为任选被1、2或3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基。
在本发明范围内的还有式I和式II的化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和溶剂化物。
本发明还涉及包含一种或多种式I和/或式II的化合物的药物组合物。本发明还涉及使用一种或多种式I和/或式II的化合物治疗癌症的方法。
发明详述
本发明的化合物
本发明涉及式I和式II的化合物：
。
根据本公开，X为CH或N。在一些方面中，X为CH。在其他方面中，X为N。
根据本公开，T为CH或N。在一些方面中，T为CH。在其他方面中，T为N。
在一些实施方案中，X为CH和T为CH。在其他实施方案中，X为N和T为CH。在其他实施方案中，X为CH和T为N。在其他实施方案中，X为N和T为N。
根据本公开，V为键或-O-。在优选的方面中，V为键。在其他方面中，V为-O-。
根据本公开，Y为CH或N。在一些方面中，Y为CH。在其他方面中，Y为N。在可替换的实施方案中，Y为-C(C1-C6烷基)，例如-C(CH3)-或C(CH2CH3)。
根据本公开，W为CH、-C(C1-C6烷基)-或N。在一些方面中，W为CH。在其他方面中，W为-C(C1-C6烷基)-，例如，-C(CH3)-、-C(CH2CH3)-、-C(异丙基)或-C(丁基)-。在其他方面中，W为N。在一些方面中，W为CH或-C(C1-C6烷基)-。在其他方面中，W为CH或N。在又其他方面中，W为N或-C(C1-C6烷基)-。
在一些方面中，Y为CH和W为CH。在其他方面中，Y为CH和W为N。在其他方面中，Y为N和W为CH。在再其他方面中，Y为N和W为N。在一些方面中，Y为CH和W为C(C1-C6烷基)。在其他方面中，Y为N和W为C(C1-C6烷基)。
根据本公开，n为0、1、2、3或4。在优选的方面中，n为2。在其他方面中，n为0。在其他方面中，n为1。在又其他方面中，n为3。在再其他方面中，n为4。在一些方面中，n为0-2或1-2。在又其他方面中，n为1-3。
根据本公开，L为未取代的C1-C6亚烷基，例如，未取代的C1-C5亚烷基、C1-C4亚烷基、C1-C3亚烷基、C1-C2亚烷基或C1亚烷基。在其他方面中，L为被1、2或3个取代基，优选1或2 个取代基取代的C1-C6亚烷基，例如，C1-C5亚烷基、C1-C4亚烷基、C1-C3亚烷基、C1-C2亚烷基或C1亚烷基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基 (例如，甲基、乙基、异丙基) 和-C1-C6亚烷基OC1-C6烷基。在优选的方面中，L为被一个C1-C6烷基 (例如，甲基或乙基)取代基取代的C1亚烷基。在另一优选的方面中，L为被一个-C1-C6亚烷基OC1-C6烷基 (例如，-CH2-O-乙基或-CH2-O-甲基)取代基取代的C1亚烷基。
根据本公开，Z为键、-NH-或-N(C1-C6烷基)。在一些方面中，Z为键。在其他方面中，Z为-NH-。在又其他方面中，Z为-N(C1-C6烷基)，例如，-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(异丙基)-和-N(叔丁基)-。在一些方面中，Z为-NH-或-N(C1-C6烷基)。在其他方面中，Z为键或-NH-。
根据本公开，A为三唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁唑基、噻唑基或咪唑基。在一些实施方案中，A为三唑基，例如，1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基或4H-1,2,4-三唑基。所述三唑基可以通过三唑基环的碳与式 I或式II的化合物连接。优选的三唑基为。
在其他实施方案中，A为噁二唑基，例如，1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基。所述噁二唑基可以通过三唑基环的碳与式 I或式II的化合物连接。优选的噁二唑基为。
在其他方面中，A为噻二唑基，例如，1,2,4-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基。所述噻二唑基可以通过噻二唑基环的碳与式 I或式II的化合物连接。优选的噻二唑基为。
在其他方面中，A为噁唑基。所述噁唑基可以通过任何两个可用的环碳与式 I或式II的化合物连接。剩余的噁唑基环碳可以任性被例如卤素 (例如，F、Cl或Br)或C1-C6烷基(例如，甲基或乙基)取代。优选的噁唑基为。
在其他方面中，A为噻唑基。所述噻唑基可以通过任何两个可用的环碳与式 I或式II的化合物连接。剩余的噻唑基环碳可以任性被例如卤素 (例如，F、Cl或Br)或C1-C6烷基(例如，甲基或乙基)取代。优选的噻唑基为。另一优选的噻唑基为。
在其他方面中，A为咪唑基。所述咪唑基可以通过任何两个可用的环碳与式 I或式II的化合物连接。剩余的咪唑基环碳可以任性被例如卤素 (例如，F、Cl或Br)或C1-C6烷基(例如，甲基或乙基)取代。优选的咪唑基为。
根据本公开，Z’为键、-NH-或-N(C1-C6烷基)。在一些方面中，Z’为键。在其他方面中，Z’为-NH-。在又其他方面中，Z’为-N(C1-C6烷基)，例如，-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(异丙基)-和-N(叔丁基)-。在一些方面中，Z’为-NH-或-N(C1-C6烷基)。在其他方面中，Z’为键或-NH-。
根据本公开，R1为H、卤素、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些方面中，R1为H。在一些方面中，R1为卤素 (F、Cl、Br或I)，优选F。在其他方面中，R1为C1-C6烷基，例如，甲基、乙基、异丙基、丁基和叔丁基。在一些方面中，R1为-OC1-C6烷基，例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基。在又其他方面中，R1为C1-C6卤代烷基，例如，-CF3。在一些方面中，R1为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在又其他方面中，R1为-OC1-C6烷基。在一些方面中，R1为卤素、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在其他方面中，R1为卤素或C1-C6卤代烷基。
在包含式I的化合物的本公开的那些方面中，当R1为卤素、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基或C1-C6卤代烷基时，R1优选存在于喹啉环的4-碳位。在包含式I的化合物的本公开的其他方面中，当R1为卤素、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基或C1-C6卤代烷基时，R1可以存在于喹啉环的2-碳位。优选地，在包含式I的化合物的本公开的那些方面中，当R1为F或CF3时，其存在于喹啉环的4-碳位。
在包含式II的化合物的本公开的那些方面中，当R1为卤素、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基或C1-C6卤代烷基时，R1优选存在于吡啶环的2-碳位。在包含式II的化合物的本公开的其他方面中，当R1为卤素、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基或C1-C6卤代烷基时，R1可以存在于吡啶环的3-碳位。优选地，在包含式II的化合物的本公开的那些方面中，当R1为F或CF3时，其存在于吡啶环的2-碳位。
根据本公开，R1A为H、卤素、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在优选的方面中，R1A为H。在一些方面中，R1A为卤素 (F、Cl、Br或I)。在其他优选方面中，R1A为C1-C6烷基，例如，甲基、乙基、异丙基、丁基和叔丁基。在一些方面中，R1A为-OC1-C6烷基，例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基。在又其他方面中，R1A为C1-C6卤代烷基，例如，-CF3。
在本公开的一些方面中，R2为未取代的芳基，例如，未取代的苯基或萘基，优选苯基。在优选的方面中，R2为被1、2或3个取代基，优选1或2 个取代基取代的芳基。可称为一个或多个R4的R2的取代基优选独立地选自卤素 (F、Cl、Br或I)、-CN、C1-C6烷基 (例如，甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基)、-OC1-C6烷基 (例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基)和任选被C1-C6烷基 (例如，甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基)取代的杂芳基 (例如，三唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基或吡啶基)。
在本公开的一些方面中，R2为未取代的C3-C10环烷基，例如，未取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在其他方面中，R2为任选被1、2或3个取代基，优选1或2 个取代基取代的C3-C10环烷基。可称为一个或多个R4的R2的取代基优选独立地选自卤素 (F、Cl、Br或I)、-CN、C1-C6烷基 (例如，甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基)、-OC1-C6烷基 (例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基)和任选被C1-C6烷基 (例如，甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基)取代的杂芳基 (例如，三唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基或吡啶基)。
在本公开的一些方面中，R2为C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基，例如，C1-C5亚烷基-O-C1-C6烷基、C1-C4亚烷基-O-C1-C6烷基、C1-C3亚烷基-O-C1-C6烷基、C1-C2亚烷基-O-C1-C6烷基、C1亚烷基-O-C1-C6烷基、C1-C6亚烷基-O-C1-C5烷基、C1-C6亚烷基-O-C1-C4烷基、C1-C6亚烷基-O-C1-C3烷基、C1-C6亚烷基-O-C1-C2烷基或C1-C6亚烷基-O-C1烷基。
在本公开的一些方面中，R2为未取代的杂芳基，例如，吡啶基。在其他方面中，R2为被1、2或3个取代基，优选1或2 个取代基取代的杂芳基，例如，吡啶基。可称为一个或多个R4的R2的取代基优选独立地选自卤素 (F、Cl、Br或I)、-CN、C1-C6烷基 (例如，甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基)、-OC1-C6烷基 (例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基)和任选被C1-C6烷基 (例如，甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基)取代的杂芳基 (例如，三唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基或吡啶基)。
本发明还包括式I和II的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和溶剂化物。
式I的子式包括那些，其中n为2、V为键、Y为CH、W为CH、L为C1亚烷基、Z为键和Z’为键，例如，
其中X为CH和R3为C1-C6烷基，优选甲基。在式I-A和式II-A的其他实施方案中，X为N和R3为C1-C6烷基，优选甲基。在其他方面中，X为CH和T为CH。在一些方面中，X为N和T为CH。在其他方面中，X为CH和T为N。在其他方面中，X为N和T为N。在这些实施方案的某些中，优选地，R2为取代的苯基。本发明还包括式I-A和II-A的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和溶剂化物。
式I的子式包括那些，其中n为2，V为键，Y为CH，W为CH，L为C1亚烷基，Z为NH和Z’为键，例如，
其中X为CH和R3为C1-C6烷基，优选甲基。在式I-B和式II-B的其他实施方案中，X为N和R3为C1-C6烷基，优选甲基。在其他方面中，X为CH和T为CH。在一些方面中，X为N和T为CH。在其他方面中，X为CH和T为N。在其他方面中，X为N和T为N。在这些实施方案的某些中，优选地，R2为取代的苯基。本发明还包括式I-B和II-B的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和溶剂化物。
式I的子式包括那些，其中n为2，V为键，Y为CH，W为CH，L为C1亚烷基，Z为键和Z’为NH，例如
其中X为CH和R3为C1-C6烷基，优选甲基。在式I-C和式II-C的其他实施方案中，X为N和R3为C1-C6烷基，优选甲基。在其他方面中，X为CH和T为CH。在一些方面中，X为N和T为CH。在其他方面中，X为CH和T为N。在其他方面中，X为N和T为N。在这些实施方案的某些中，优选地，R2为取代的苯基。本发明还包括式I-C和II-C的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有> 50 nM的人IDO IC50值。在另一个实施方案中，本发明的化合物具有≤ 50 nM的人IDO IC50值。在另一个实施方案中，本发明的化合物具有< 5 nM的人IDO IC50值。
本发明的其它实施方案
在另一个实施方案中，本发明提供了包含一种或多种本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物的组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含药学上可接受的载体和至少一种本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物的中间体。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防各种类型的癌症、病毒感染和/或自身免疫疾病的方法，包括向需要这种治疗和/或预防的患者施用单独地或任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂，如化学治疗剂或信号转导抑制剂组合的治疗有效量的一种或多种本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物，和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体，其用于疗法。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体和另外的治疗剂(一种或多种)的组合制剂，用于在疗法中同时、单独或相继使用。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体和另外的治疗剂(一种或多种)的组合制剂，用于在与IDO的酶活性相关的多种疾病或病症的治疗和/或预防中同时、单独或相继使用。
在另一个方面中，本发明提供了治疗患有或易患对IDO的酶活性敏感的医学病况的患者的方法。可以治疗许多医学病况。该方法包括向患者施用治疗有效量的组合物，该组合物包含本文所述的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体。例如，本文所述的化合物可用于治疗或预防病毒感染、增殖性疾病(例如癌症)和自身免疫疾病。
治疗应用
本发明的化合物和药物组合物可用于治疗或预防对IDO的酶活性敏感的任何疾病或病况。这些包括病毒和其它感染(例如，皮肤感染、GI感染、泌尿道感染、泌尿生殖系统感染、全身感染)、增殖性疾病(例如癌症)和自身免疫疾病(例如，类风湿性关节炎、狼疮)。化合物和药物组合物可以施用于动物，优选哺乳动物(例如家养动物、猫、狗、小鼠、大鼠)，更优选人。可以使用任何施用方法将化合物或药物组合物递送给患者。在某些实施方案中，口服施用化合物或药物组合物。在其它实施方案中，肠胃外施用化合物或药物组合物。
本发明的化合物可以调节酶吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)的活性。术语“调节”意指增加或降低酶或受体活性的能力。因此，本发明的化合物可用于通过使酶与本文所述的任何一种或多种化合物或组合物接触来调节IDO的方法。在一些实施方案中，本发明的化合物可以充当IDO的抑制剂。在进一步的实施方案中，本发明的化合物可用于通过施用调节(例如，抑制)量的本发明的化合物来调节需要调节酶的细胞或个体中IDO的活性。
本发明的化合物可以抑制酶吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)的活性。例如，本发明的化合物可用于通过施用抑制量的本发明的化合物来抑制需要调节酶的细胞或个体中IDO的活性。
本发明进一步提供抑制含有表达IDO的细胞的系统，例如组织、活生物体或细胞培养物中色氨酸降解的方法。在一些实施方案中，本发明提供了通过施用有效量的本文提供的组合物的化合物来改变(例如，增加)哺乳动物细胞外色氨酸水平的方法。测量色氨酸水平和色氨酸降解的方法是本领域常规的。
本发明还提供了通过向患者施用有效量的本文所记载的化合物或组合物来抑制患者中的免疫抑制，例如IDO介导的免疫抑制的方法。IDO介导的免疫抑制已与例如癌症、肿瘤生长、转移、病毒感染和病毒复制有关。
本发明进一步提供了通过向需要这种治疗的个体施用治疗有效量或剂量的本发明的化合物或其药物组合物来治疗与个体(例如，患者)中的IDO的活性或表达，包括异常活性和/或过度表达相关的疾病的方法。示例性疾病可包括与IDO酶的表达或活性，例如过度表达或异常活性直接或间接相关联的任何疾病、病症或病况。IDO相关疾病还可包括可通过调节酶活性来预防、改善或治愈的任何疾病、病症或病况。IDO相关疾病的实例包括癌症，病毒感染如HIV感染、HCV感染，抑郁，神经变性病症如阿尔茨海默病和亨廷顿病，创伤，年龄相关性白内障，器官移植(如器官移植排斥)和自身免疫疾病包括哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化症、过敏性炎症、炎性肠病、牛皮癣和系统性红斑狼疮。
如本文所用，术语“细胞”意指体外、离体或体内细胞。在一些实施方案中，离体细胞可以是从诸如哺乳动物的生物体切除的组织样品的一部分。在一些实施方案中，体外细胞可以是细胞培养物中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞是生活在诸如哺乳动物的生物体中的细胞。
如本文所用，术语“接触”是指在体外系统或体内系统中将指定部分集合在一起。例如，将IDO酶与本发明的化合物“接触”包括将本发明的化合物施用于具有IDO的个体或患者，例如人，以及例如将本发明的化合物引入包含含有IDO酶的细胞或纯化制剂的样品中。
术语“IDO抑制剂”是指能够抑制吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)活性从而逆转IDO介导的免疫抑制的试剂。IDO抑制剂可以抑制IDO1和/或IDO2 (INDOL1)。IDO抑制剂可以是可逆的或不可逆的IDO抑制剂。“可逆的IDO抑制剂”是在催化位点或非催化位点可逆地抑制IDO酶活性的化合物，且“不可逆的IDO抑制剂”是不可逆地破坏IDO酶活性的化合物。
可用本发明的化合物治疗的癌症类型包括但不限于脑癌、皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、血癌、肺癌和骨癌。这种癌症类型的实例包括神经母细胞瘤，肠癌如直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤性息肉病性癌和遗传性非息肉病性结直肠癌，食道癌，唇癌，喉癌，下咽癌，舌癌，唾液腺癌，胃癌，腺癌，甲状腺髓样癌，乳头状甲状腺癌，肾癌，肾实质癌，卵巢癌，宫颈癌，子宫体癌，子宫内膜癌，绒毛膜癌，胰腺癌，前列腺癌，睾丸癌，乳腺癌，泌尿系统癌，黑色素瘤，脑肿瘤如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、髓母细胞瘤和外周神经外胚层肿瘤，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病(ALL)，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，急性髓性白血病(AML)，慢性髓性白血病(CML)，成人T细胞白血病淋巴瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，肝细胞癌，胆囊癌，支气管癌，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，多发性骨髓瘤，基底细胞瘤，畸胎瘤，视网膜母细胞瘤，脉络膜黑色素瘤，精原细胞瘤，横纹肌肉瘤，颅咽管瘤，骨肉瘤，软骨肉瘤，肌肉瘤，脂肪肉瘤，纤维肉瘤，尤因肉瘤和浆细胞瘤。
因此，根据另一个实施方案，本发明提供了通过向需要其的患者提供本发明的化合物或组合物来治疗自身免疫疾病的方法。此类自身免疫疾病的实例包括但不限于胶原疾病，例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、夏普氏综合征、CREST综合征(钙质沉着症、雷诺氏综合征、食管活动不良、毛细血管扩张症)、皮肌炎、血管炎(Morbus Wegener's)和舍格伦综合征，肾脏疾病，例如Goodpasture综合征、快速进展性肾小球肾炎和膜增生性肾小球肾炎II型，内分泌疾病，例如I型糖尿病、自身免疫性多内分泌腺病-念珠菌病-外胚层营养不良(APECED)、自身免疫性甲状旁腺病、恶性贫血、性腺功能不全、特发性Morbus Addison's、甲状腺机能亢进、桥本氏甲状腺炎和原发性粘液性水肿，皮肤疾病，例如寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮、妊娠期疱疹、大疱性表皮松解症和重症多形性红斑，肝脏疾病，例如原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性胆管炎、1型自身免疫性肝炎、2型自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎，神经元疾病，例如多发性硬化症、重症肌无力、肌无力朗-伊二氏综合征、后天性肌神经切断术、吉兰-巴雷综合征(Muller-Fischer综合征)、僵人综合征、小脑变性、共济失调、斜视眼阵挛、感觉神经病和失弛缓症，血液疾病，例如自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜(Morbus Werlhof)、具有相关的自身免疫反应的感染性疾病，例如AIDS、疟疾和恰加斯病。
一种或多种另外的药剂或治疗方法，例如抗病毒剂、化学治疗剂或其它抗癌剂、免疫增强剂、免疫抑制剂、放射、抗肿瘤和抗病毒疫苗、细胞因子疗法(例如，IL2和GM-CSF)和/或酪氨酸激酶抑制剂可任选地与本发明的化合物组合用于治疗IDO相关疾病、病症或病况。所述药剂可以与本发明化合物组合在单一剂型中，或者所述药剂可以作为单独的剂型同时或相继施用。
合适的化学治疗剂或其它抗癌剂包括，例如，烷化剂(包括但不限于氮芥类、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸酯类、亚硝基脲类和三氮烯类)，例如尿嘧啶芥、氮芥、环磷酰胺(CYTOXAN®)、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪和替莫唑胺。
在黑色素瘤的治疗中，用于与本发明的化合物组合使用的合适药剂包括：达卡巴嗪(DTIC)，其任选地与其它化学治疗药物如卡莫司汀(BCNU)和顺铂一起；“Dartmouth方案”，其由DTIC、BCNU、顺铂和他莫昔芬组成；顺铂、长春碱和DTIC、替莫唑胺或YERVOY®的组合。在黑色素瘤的治疗中，根据本发明的化合物还可以与免疫治疗药物组合，所述药物包括细胞因子如干扰素α、白细胞介素2和肿瘤坏死因子(TNF)。
本发明的化合物还可以与疫苗疗法组合用于治疗黑色素瘤。在某些方面，抗黑色素瘤疫苗类似于用于预防由诸如脊髓灰质炎、麻疹和流行性腮腺炎的病毒引起的疾病的抗病毒疫苗。可以将称为抗原的弱化的黑色素瘤细胞或黑色素瘤细胞的一部分注射到患者中，以刺激身体的免疫系统破坏黑色素瘤细胞。
限制在手臂或腿部的黑色素瘤也可以使用高温隔离肢体灌注技术用包括一种或多种本发明的化合物的药剂的组合进行治疗。该治疗方案暂时将所涉及的肢体的循环与身体的其余部分分开，并将高剂量的化学疗法注射到供给肢体的动脉中，从而向肿瘤区域提供高剂量而不使内部器官暴露于这些可能以其他方式引起严重副作用的剂量。通常将液体温热至102°至104°F。美法仑是该化学疗法程序中最常使用的药物。这可以与另一种称为肿瘤坏死因子(TNF)的药剂一起给予。
合适的化学治疗剂或其它抗癌剂包括，例如，抗代谢物(包括但不限于叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)，例如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁和吉西他滨。
合适的化学治疗剂或其它抗癌剂还包括，例如，某些天然产物及其衍生物(例如，长春花生物碱类、抗肿瘤抗生素类、酶类、淋巴因子类和表鬼臼毒素类)，例如长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、更生霉素、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、阿糖胞苷、紫杉醇(泰素)、普卡霉素、脱氧柯福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰素类(尤其是IFN-a)、依托泊苷和替尼泊苷。
其它细胞毒性剂包括诺维本、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬和屈洛昔芬。
还适合的是细胞毒性剂例如表鬼臼毒素；抗肿瘤酶；拓扑异构酶抑制剂；丙卡巴肼；米托蒽醌；铂配位络合物，如顺铂和卡铂；生物反应调节剂；生长抑制剂；抗激素治疗剂；亚叶酸；替加氟；和造血生长因子。
其它抗癌剂(一种或多种)包括抗体治疗剂如曲妥珠单抗(HERCEPTIN®)、共刺激分子如CTLA-4、4-1BB和PD-1的抗体或细胞因子(IL-1O或TGF-β)的抗体。
其它抗癌剂还包括阻断免疫细胞迁移的那些，例如趋化因子受体，包括CCR2和CCR4的拮抗剂。
其它抗癌剂还包括增强免疫系统的那些，例如佐剂或过继性T细胞转移。
抗癌疫苗包括树突细胞、合成肽、DNA疫苗和重组病毒。
本发明的药物组合物可任选地包括至少一种信号转导抑制剂(STI)。“信号转导抑制剂”是选择性抑制癌细胞正常功能中信号传导途径中的一个或多个关键步骤从而导致细胞凋亡的药剂。合适的STI包括但不限于：(i) bcr/abl 激酶抑制剂，例如STI 571(GLEEVEC®)；(ii) 表皮生长因子(EGF)受体抑制剂，例如，激酶抑制剂(IRESSA®, SSI-774)和抗体 (Imclone: C225 [Goldstein等人, Clin. Cancer Res., 1:1311-1318(1995)]和Abgenix: ABX-EGF)；(iii) her-2/neu 受体抑制剂，例如法尼基转移酶抑制剂(FTI)，如L-744,832 (Kohl等人, Nat. Med., 1(8):792-797 (1995))；(iv) Akt家族激酶或Akt途径的抑制剂，例如，雷帕霉素(参见，例如，Sekulic等人, Cancer Res., 60:3504-3513 (2000))；(v) 细胞周期激酶抑制剂，例如，flavopiridol和UCN-O1 (参见，例如，Sausville, Curr. Med. Chem. Anti-Canc. Agents, 3:47-56 (2003))；和 (vi) 磷脂酰肌醇激酶抑制剂，例如，LY294002 (参见，例如，Vlahos等人, J. Biol. Chem., 269:5241-5248 (1994))。或者，至少一种STI和至少一种IDO抑制剂可以在单独的药物组合物中。在本发明的一个具体实施方案中，可以同时或相继向患者施用至少一种IDO抑制剂和至少一种STI。换句话说，可以首先施用至少一种IDO抑制剂，可以首先施用至少一种STI，或者可以同时施用至少一种IDO抑制剂和至少一种STI。另外，当使用多于一种IDO抑制剂和/或STI时，化合物可以以任何顺序施用。
本发明进一步提供用于治疗患者中的慢性病毒感染的药物组合物，其包含在药学上可接受的载体中的至少一种IDO抑制剂、任选的至少一种化学治疗药物和任选的至少一种抗病毒剂。除了至少一种已确认的(已知的)IDO抑制剂外，药物组合物还可包括至少一种本发明的IDO抑制剂。在一个具体实施方案中，药物组合物的至少一种IDO抑制剂选自式I和(II)的化合物。
还提供了通过施用有效量的上述药物组合物治疗患者中的慢性病毒感染的方法。
在本发明的一个具体实施方案中，可以同时或相继向患者施用至少一种IDO抑制剂和至少一种化学治疗剂。换句话说，可以首先施用至少一种IDO抑制剂，可以首先施用至少一种化学治疗剂，或者可以同时施用至少一种IDO抑制剂和至少一种STI。另外，当使用多于一种IDO抑制剂和/或化学治疗剂时，化合物可以以任何顺序施用。类似地，相比于IDO抑制剂的施用，任何抗病毒剂或STI也可以在任何时候施用。
可以使用本组合治疗治疗的慢性病毒感染包括但不限于由以下引起的疾病：丙型肝炎病毒(HCV)、人乳头瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒(HSV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、水痘带状疱疹病毒、柯萨奇病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)。值得注意的是，寄生虫感染(例如疟疾)也可以通过上述方法治疗，其中任选地加入已知治疗寄生虫病况的化合物代替抗病毒剂。
在又另一个实施方案中，可以向患者施用包含至少一种本发明的IDO抑制剂的药物组合物以预防动脉再狭窄，例如在球囊内窥镜检查或支架置入后的动脉再狭窄。在一个特别的实施方案中，药物组合物还包含至少一种紫杉烷(例如，紫杉醇(泰素)；参见，例如，Scheller等人, Circulation, 110:810-814 (2004))。
预期与本发明的化合物组合使用的合适抗病毒剂可包含核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂和其它抗病毒药物。
合适的NRTI的实例包括齐多夫定(AZT)；去羟肌苷(ddl)；扎西他滨(ddC)；司他夫定(d4T)；拉米夫定(3TC)；阿巴卡韦(1592U89)；阿德福韦二匹伏酯[bis(POM)-PMEA]；洛布卡韦(BMS-180194)；BCH-I0652；恩曲他滨[(-)-FTC]；β-L-FD4 (也称为β-L-D4C并命名为β-L-2′,3′-二脱氧-5-氟-胞苷)；DAPD, ((-)-β-D-2,6-二氨基-嘌呤二氧戊环)；和洛德腺苷(FddA)。典型的合适的NNRTI包括奈韦拉平(BI-RG-587)；地拉夫定(BHAP, U-90152)；依法韦仑(DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442 (1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮)；和 (+)-绵毛胡桐内酯A (NSC-675451)和B。典型的合适的蛋白酶抑制剂包括沙奎那韦(Ro 31-8959)；利托那韦(ABT-538)；茚地那韦(MK-639)；奈非那韦(AG-1343)；氨普那韦(141W94)；拉西那韦(BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；和 AG-1549。其它抗病毒剂包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、喷他夫西和Yissum Project No.11607。
与免疫-肿瘤学药剂的组合
本文进一步提供了治疗方法，其中式I或式II的化合物与一种或多种免疫-肿瘤学药剂一起施用。本文使用的免疫-肿瘤学药剂，也称为癌症免疫疗法，可有效增强、刺激和/或上调对象中的免疫反应。
在一个方面中，在施用免疫-肿瘤学药剂之前相继施用式I或式II的化合物。在另一个方面中，式I或式II的化合物与免疫-肿瘤学药剂同时施用。在又另一个方面中，在施用免疫-肿瘤学药剂之后相继施用式I或式II的化合物。
在另一个方面中，式I或式II的化合物可与免疫-肿瘤学药剂共同配制。
免疫-肿瘤学药剂包括，例如，小分子药物、抗体或其它生物或小分子。生物免疫-肿瘤学药剂的实例包括但不限于癌症疫苗、抗体和细胞因子。在一个方面中，抗体是单克隆抗体。在另一个方面中，单克隆抗体是人源化的或人的。
在一个方面中，所述免疫-肿瘤学药剂是T细胞上的(i)刺激性(包括共刺激性)受体的激动剂或(ii)抑制性(包括共抑制性)信号的拮抗剂，其均引起抗原特异性T细胞反应的放大(通常称为免疫检验点调节剂)。
某些刺激性和抑制性分子为免疫球蛋白超家族(IgSF)的成员。结合至共刺激性或共抑制性受体的膜结合配体的一个重要家族为B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1 (PD-L1)、B7-DC (PD-L2)、B7-H2 (ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5 (VISTA)和B7-H6。结合至共刺激性或共抑制性受体的膜结合配体的另一家族为结合至同源TNF受体家族成员的分子的TNF家族，其包括CD40和CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在另一个方面中，免疫-肿瘤学药剂为抑制T细胞活化的细胞因子(例如IL-6、IL-10、TGF-ß、VEGF及其他免疫抑制细胞因子)或刺激T细胞活化以便刺激免疫反应的细胞因子。
在一个方面中，T细胞反应可通过式I或式II的化合物与以下中的一种或多种的组合刺激：(i) 抑制T细胞活化的蛋白质的拮抗剂(例如免疫检查点抑制剂)，所述蛋白质例如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素(Galectin) 9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及TIM-4；和/或(ii) 刺激T细胞活化的蛋白质的激动剂，所述蛋白质例如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB (CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3及CD28H。
可与式I或式II的化合物组合用于治疗癌症的其他药剂包括NK细胞上的抑制性受体的拮抗剂或NK细胞上的活化受体的激动剂。举例而言，式I或式II的化合物可与KIR的拮抗剂如利瑞单抗组合。
用于组合疗法的又其他药剂包括抑制或耗尽巨噬细胞或单核细胞的药剂，包括但不限于CSF-1R拮抗剂，例如CSF-1R拮抗剂抗体，包括RG7155 (WO 11/70024、WO 11/107553、WO 11/131407、WO 13/87699、WO 13/119716、WO 13/132044)或FPA-008 (WO 11/140249、WO13/169264、WO 14/036357)。
在另一个方面中，式I或式II的化合物可与以下中的一种或多种一起使用：接合正性共刺激性受体的激动剂，减弱经由抑制性受体的信号传导的阻断剂，拮抗剂，和一种或多种全身性增加抗肿瘤T细胞频率的药剂，克服肿瘤微环境内的不同免疫抑制路径(例如阻断抑制性受体参与(engagement)(例如PD-L1/PD-1相互作用)、耗尽或抑制Treg (例如使用抗CD25单克隆抗体(例如达利珠单抗)或通过离体抗CD25珠粒耗尽)、抑制代谢酶如IDO，或逆转/防止T细胞无能或耗竭)的药剂及在肿瘤部位处触发先天性免疫活化和/或炎症的药剂。
在一个方面中，所述免疫-肿瘤学药剂是CTLA-4拮抗剂，例如拮抗性CTLA-4抗体。适合的CTLA-4抗体包括例如YERVOY®(伊匹木单抗)或曲美木单抗。
在另一个方面中，所述免疫-肿瘤学药剂是PD-1拮抗剂，例如拮抗性PD-1抗体。适合的PD-1抗体包括例如OPDIVO® (纳武单抗)、KEYTRUDA® (派姆单抗)或MEDI-0680(AMP-514；WO 2012/145493)。免疫-肿瘤学药剂还可包括皮立珠单抗(CT-011)，尽管已经质疑其对于PD-1结合的特异性。靶向PD-1受体的另一途径为由融合至IgG1的Fc部分的PD-L2(B7-DC)的细胞外结构域构成的重组蛋白，称作AMP-224。
在另一个方面中，所述免疫-肿瘤学药剂是PD-L1拮抗剂，例如拮抗性PD-L1抗体。适合的PD-L1抗体包括例如MPDL3280A (RG7446；WO 2010/077634)、德瓦鲁单抗(MEDI4736)、BMS-936559 (WO 2007/005874)和MSB0010718C (WO 2013/79174)。
在另一个方面中，所述免疫-肿瘤学药剂是LAG-3拮抗剂，例如拮抗性LAG-3抗体。适合的LAG3抗体包括例如BMS-986016 (WO 10/19570、WO 14/08218)或IMP-731或IMP-321(WO 08/132601、WO 09/44273)。
在另一个方面中，所述免疫-肿瘤学药剂是CD137 (4-1BB)激动剂，例如激动性CD137抗体。适合的CD137抗体包括例如优瑞路单抗和PF-05082566 (WO 12/32433)。
在另一个方面中，所述免疫-肿瘤学药剂是GITR激动剂，例如激动性GITR抗体。适合的GITR抗体包括例如BMS-986153、BMS-986156、TRX-518 (WO 06/105021、WO 09/009116)和MK-4166 (WO 11/028683)。
在另一个方面中，所述免疫-肿瘤学药剂是IDO拮抗剂。适合的IDO拮抗剂包括例如INCB-024360 (WO 2006/122150、WO 07/75598、WO 08/36653、WO 08/36642), indoximod或NLG-919 (WO 09/73620、WO 09/1156652、WO 11/56652、WO 12/142237)。
在另一个方面中，所述免疫-肿瘤学药剂是OX40激动剂，例如激动性 OX40抗体。适合的OX40抗体包括例如MEDI-6383或MEDI-6469。
在另一个方面中，所述免疫-肿瘤学药剂是OX40L拮抗剂，例如拮抗性OX40抗体。适合的OX40L 拮抗剂包括例如RG-7888 (WO 06/029879)。
在另一个方面中，所述免疫-肿瘤学药剂是CD40激动剂，例如激动性 CD40抗体。在又另一个实施方案中，所述免疫-肿瘤学药剂是CD40拮抗剂，例如拮抗性CD40抗体。适合的CD40抗体包括例如鲁卡木单抗或达西珠单抗。
在另一个方面中，所述免疫-肿瘤学药剂是CD27激动剂，例如激动性 CD27抗体。适合的CD27抗体包括例如varlilumab。
在另一个方面中，所述免疫-肿瘤学药剂是MGA271 (针对B7H3) (WO 11/109400)。
本发明还包括可用于例如治疗或预防IDO相关疾病或病症、肥胖症、糖尿病和本文提及的其它疾病的药物试剂盒，其包括一个或多个含有药物组合物的容器，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明的化合物。如果需要，这种试剂盒可以进一步包括一种或多种各种常规药物试剂盒组分，例如具有一种或多种药学上可接受的载体的容器、另外的容器，这对于本领域技术人员来说是显而易见的。试剂盒中还可以包括作为插入物或标签的说明书，其指示待施用的组分的量、施用指南和/或混合组分的指导。
组合疗法旨在包括以相继方式施用这些治疗剂，即，其中每种治疗剂在不同的时间施用，以及以基本同时的方式施用这些治疗剂，或者治疗剂中的至少两种。基本上同时施用可以例如通过向对象施用具有固定比例的各治疗剂的单一剂型或者多个用于各治疗剂的单一剂型而实现。每种治疗剂的相继或基本上同时施用可以通过任何合适的途径实现，所述途径包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌肉内途径和通过粘膜组织的直接吸收。治疗剂可以通过相同途径或不同途径施用。例如，所选组合的第一种治疗剂可以通过静脉内注射施用，而该组合的其它治疗剂可以口服施用。或者，例如，可以口服施用所有治疗剂，或者可以通过静脉内注射施用所有治疗剂。组合疗法还可以包括进一步与其它生物活性成分和非药物疗法(例如手术或放射治疗)组合的如上所述的治疗剂的施用。在组合疗法还包括非药物治疗的情况下，非药物治疗可以在任何合适的时间进行，只要实现来自治疗剂和非药物治疗的组合的共同作用的有益效果即可。例如，在适当的情况下，当暂时从治疗剂的施用中去除(可能数天或甚至数周)非药物治疗时，仍然实现有益效果。
药物组合物和给药
本发明还提供药学上可接受的组合物，其包含治疗有效量的一种或多种式I和/或式II的化合物，所述化合物与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起，并且任选地，与一种或多种上述其它治疗剂一起配制。
本发明的化合物可以为本文所述的任何用途而通过任何合适的方式施用，例如口服，如片剂、胶囊(其各自包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂(包括纳米混悬剂、微混悬剂、喷雾干燥的分散体)、糖浆和乳剂；舌下；含服；肠胃外，如通过皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射，或输注技术(例如，作为无菌可注射水性或非水性溶液剂或混悬剂)；经鼻，包括施用于鼻膜，例如通过吸入喷雾；局部，如乳膏或软膏的形式；或直肠，如栓剂的形式。它们可以单独施用，但通常与基于所选施用途径和标准药学实践选择的药物载体一起施用。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织接触而没有过量的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
本文所用的短语“药学上可接受的载体”是指涉及将主题化合物从一个器官或身体的一部分运送或运输到另一个器官或身体的一部分的药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、制造助剂(例如，润滑剂，滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌、或硬脂酸)或溶剂包封材料。在与制剂的其它成分相容并且对患者无害的意义上，每种载体必须是“可接受的”。
术语“药物组合物”是指包含本发明的化合物与至少一种另外的药学上可接受的载体的组合的组合物。“药学上可接受的载体”是指本领域通常接受的用于将生物活性剂递送至动物，特别是哺乳动物的介质，根据施用方式和剂型的性质，其包括，即，辅助剂、赋形剂或媒介物，如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分配剂。
根据适当地在本领域普通技术人员视界范围内的许多因素配制药学上可接受的载体。这些包括但不限于：配制的活性剂的类型和性质；含有药剂的组合物的待施用对象；组合物的预期施用途径；和目标治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质二者，以及各种固体和半固体剂型。除活性剂外，这样的载体还可包括许多不同的成分和添加剂，这些其它成分由于各种原因，例如，本领域普通技术人员熟知的稳定活性剂、粘合剂等而被包括在制剂中。合适的药学上可接受的载体的描述及其选择中涉及的因素可在各种容易获得的资源中找到，所述资源例如Allen, Jr., L.V.等人, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2卷), 第22版, Pharmaceutical Press (2012)。
当然，本发明的化合物的给药方案将根据已知因素而变化，所述因素例如特定药剂的药效学特征及其施用方式和途径；接受者的种属、年龄、性别、健康、医疗状况和体重；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗频率；施用途径、患者的肾和肝功能以及所需的效果。
作为一般指导，当用于所示效果时，每种活性成分的每日口服剂量范围为约0.001至约5000 mg/日，优选约0.01至约1000 mg/日，且最优选约0.1至约250 mg/日。对于静脉内，在恒定速率输注期间，最优选的剂量范围为约0.01至约10 mg/kg/分钟。本发明的化合物可以单一日剂量施用，或者总日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量施用。
所述化合物通常与适当的药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为药物载体)混合施用，所述药物稀释剂、赋形剂或载体根据预期的施用形式，例如口服片剂、胶囊、酏剂和糖浆适当地选择，并且与常规药学实践一致。
适于施用的剂型(药物组合物)每剂量单位可含有约1毫克至约2000毫克的活性成分。在这些药物组合物中，活性成分将通常以基于组合物总重量的约0.1-95重量％的量存在。
用于口服施用的典型胶囊含有至少一种本发明的化合物(250 mg)、乳糖(75 mg)和硬脂酸镁(15 mg)。将混合物通过60目筛并装入1号明胶胶囊中。
通过将至少一种本发明的化合物(250 mg)无菌放入小瓶中、无菌冷冻干燥和密封来制备典型的可注射制剂。使用时，将小瓶中的内容物与2 mL生理盐水混合，以制备可注射制剂。
本发明在其范围内包括药物组合物，其包含单独或与药物载体组合的作为活性成分的治疗有效量的至少一种本发明的化合物。任选地，本发明的化合物可以单独使用，与本发明的其它化合物组合使用，或与一种或多种其它治疗剂，例如，抗癌剂或其它药物活性材料组合使用。
无论选择何种施用途径，都可以通过本领域技术人员已知的常规方法将本发明的化合物(可以以合适的水合形式使用)和/或本发明的药物组合物配制成药学上可接受的剂型。
可以改变本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平，以便获得有效实现特定患者、组合物和施用方式的所需治疗反应、而对患者无毒的活性成分的量。
所选的剂量水平取决于多种因素，包括所用的本发明的特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性、使用的特定化合物的施用途径、施用时间、排泄或代谢的速率、吸收的速率和程度、治疗的持续时间、与所用特定化合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料、被治疗患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康和既往医学病史，以及医学领域熟知的类似因素。
具有本领域普通技能的医生或兽医可以容易地确定和开出所需药物组合物的有效量。例如，医生或兽医可以以低于实现期望治疗效果所需的水平开始药物组合物中使用的本发明的化合物的剂量，并逐渐增加剂量直至达到期望效果。
通常，本发明的化合物的合适日剂量是有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。这种有效剂量将通常取决于上述因素。通常，本发明化合物对患者的口服、静脉内、脑室内和皮下剂量范围为每天每千克体重约0.01至约50 mg。
如果需要，活性化合物的有效日剂量可以作为在一天中以适当的间隔分别施用的两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量施用(任选地以单位剂型施用)。在本发明的某些方面中，给药是每天一次施用。
虽然本发明的化合物可以单独施用，但优选将该化合物作为药物制剂(组合物)施用。
定义
除非本文另有明确说明，否则以单数形式提及也可包括复数形式。例如，“一个”和“一种”可以指一个/种，或一个/种或多个/种。
除非另有说明，否则任何具有未满足化合价的杂原子被假定具有足以满足化合价的氢原子。
在整个说明书和所附权利要求书中，给定的化学式或名称应包括其中存在这样的异构体的所有立体和光学异构体及其外消旋体。除非另有说明，否则所有手性(对映异构和非对映异构)和外消旋形式都在本发明的范围内。C=C双键、C=N双键、环系统等的许多几何异构体也可以存在于化合物中，并且所有这样的稳定的异构体都包括在本发明中。描述了本发明的化合物的顺式-和反式-(或E-和Z-)几何异构体，并且可以作为异构体的混合物或作为分离的异构形式分离。本发明化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。光学活性形式可以通过拆分外消旋形式或通过从光学活性原料合成来制备。用于制备本发明的化合物的所有方法和其中制备的中间体都被认为是本发明的一部分。当制备对映异构体或非对映异构体产物时，它们可以通过常规方法分离，例如通过色谱或分级结晶。取决于方法条件，本发明的最终产物以游离(中性)或盐形式获得。这些最终产物的游离形式和盐都在本发明的范围内。如果需要，可将化合物的一种形式转化为另一种形式。游离碱或酸可以转化成盐；盐可以转化成游离化合物或另一种盐；可以将本发明的异构化合物的混合物分离成单独的异构体。本发明的化合物(游离形式及其盐)可以以多种互变异构形式存在，其中氢原子转移到分子的其它部分并且分子的原子之间的化学键被随后重排。应该理解，只要它们可能存在，所有互变异构形式都包括在本发明内。
为了清楚起见并且根据本领域的标准惯例，符号用于式和表中以显示作为基团或取代基与结构的核心/核的连接点的键。
另外，为了清楚起见，当取代基具有不在两个字母或符号之间的短划线(-)时；这用于表示取代基的连接点。例如，-CONH2通过碳原子连接。
另外，为了清楚起见，当在实线的末端没有显示取代基时，这表明存在与键连接的甲基(CH3)基团。
如本文所用，术语“烷基”和“亚烷基(alkylene)”(也称为“亚烷基(alk)”)旨在包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基二者。例如，"C1-C6 烷基"或“C1-6 烷基”表示具有1-6个碳原子的烷基。示例性烷基包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)。“C1-C6亚烷基”表示具有1至6个碳原子的亚烷基。示例性亚烷基包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)等。
如本文所用，“芳基”是指芳环系统，其包括但不限于苯基、联苯、茚满基、1-萘基、2-萘基和四氢萘基。
“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”旨在包括被一个或多个卤素取代的具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基二者。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括“氟代烷基”，其旨在包括被1个或多个氟原子取代的具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基二者。
如本文所用，“杂芳基”旨在表示稳定的单环和多环芳族烃，其包括至少一个杂原子环成员，例如硫、氧或氮。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基和苯并二噁烷。杂芳基是取代或未取代的。氮原子是取代或未取代的(如果定义的话，即N或NR，其中R是H或另一取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。
如本文所提及的，术语“取代的”是指至少一个氢原子被非氢基团替代，条件是保持正常的化合价并且该取代产生稳定的化合物。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断范围内适合用于与人和动物的组织接触而没有过多的毒性、刺激、过敏反应和/或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过制备其酸或碱盐来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性基团如胺的无机或有机酸盐；和酸性基团如羧酸的碱性或有机盐。药学上可接受的盐包括母体化合物的常规无毒盐或季铵盐，其例如由无毒无机或有机酸形成。例如，这样的常规的无毒盐包括衍生自无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的那些；和由有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和羟乙基磺酸等制备的盐。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性基团的母体化合物合成。通常，这样的盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常，优选非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适的盐的列表在Allen, Jr., L.V., ed.,Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第22版, PharmaceuticalPress, London, UK (2012)中找到。其公开内容据此通过引用并入。
此外，式I和式II的化合物可具有前药形式。将在体内转化以提供生物活性剂(即，式I或II的化合物)的任何化合物都是本发明的范围和精神内的前药。各种形式的前药在本领域中是熟知的。有关这种前药衍生物的实例，参见：
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985)和Widder, K.等人, eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985)；
b) Bundgaard, H., 第5章: "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, 第113-191页, Krogsgaard-Larsen, P.等人, eds.,Harwood Academic Publishers (1991)；
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)；
d) Nielsen, N.M.等人, J. Pharm. Sci., 77:285 (1988)；
e) Kakeya, N.等人, Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)；和
g) Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol. 47, Wiley-VCH (2011)。
含有羧基的化合物可形成生理学上可水解的酯，其通过在体内水解从而产生式I或式II化合物本身而用作前药。这种前药优选口服施用，因为在许多情况下水解主要在消化酶的影响下发生。可以在酯本身具有活性的情况下，或者在血液中发生水解的那些情况下，使用肠胃外施用。式I或式II的化合物的生理学上可水解的酯的实例包括C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘氨酰基氧基甲基、苯基甘氨酰基氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)和例如用于青霉素和头孢菌素领域中的其它熟知的生理学上可水解的酯。这种酯可通过本领域已知的常规技术制备。
前药的制备是本领域熟知的，并描述于，例如，King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry,Cambridge, UK (第2版, 再版的, 2006)；Testa, B.等人, Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003)；Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry,第3版, Academic Press, San Diego, CA (2008)。
本发明旨在包括本发明化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。作为一般实例而非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替另外使用的未标记的试剂来制备。
术语“溶剂化物”是指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子(无论是有机的还是无机的)的物理缔合。这种物理缔合包括氢键结合。在某些情况下，溶剂化物能够分离，例如，当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。溶剂化物中的溶剂分子可以以规则排列和/或无序排列存在。溶剂化物可包含化学计量或非化学计量的量的溶剂分子。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物二者。示例性的溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇化物、甲醇化物和异丙醇化物。溶剂化的方法通常是本领域已知的。
如本文所用，术语“患者”是指通过本发明的方法治疗的生物体。这种生物体优选包括但不限于哺乳动物(例如鼠科动物、类人猿、马科动物、牛科动物、猪类动物、犬科动物、猫科动物等)，且最优选指人类。
如本文所用，术语“有效量”是指药物或药剂，即本发明的化合物的量，其将引起例如由研究人员或临床医师寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应。此外，术语“治疗有效量”是指与未接受该量的相应对象相比导致疾病、病症或副作用的改进的治疗、治愈、预防或改善，或者降低疾病或病症的发展速度的任何量。有效量可以以一次或多次施用、应用或剂量施用，并不意图限于特定的制剂或施用途径。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的量。
如本文所用，术语“治疗”包括导致病况、疾病、病症等的改进或其症状的改善的任何效果，例如减轻、减少、调节、改善或消除。
如本文所用，术语“药物组合物”是指活性剂与惰性或活性载体的组合，使得该组合物尤其适合于体内或离体的诊断或治疗用途。
对于治疗用途，预期本发明的化合物的盐是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可应用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。
制备方法
本发明的化合物可以通过诸如下列方案中所示的那些方法使用本领域技术人员已知的化学转化制备。本领域普通技术人员可以容易地选择溶剂、温度、压力和其它反应条件。起始材料可商购或由本领域普通技术人员容易地制备。这些方案是说明性的，并不意味着限制本领域技术人员可用于制备本文公开的化合物的可能技术。对于本领域技术人员来说，不同的方法可以是显而易见的。另外，合成中的各个步骤可以以交替的顺序或次序进行，以得到所需的化合物(一种或多种)。此外，将这些方案中的反应表示为离散步骤并不排除它们串联进行，或者通过在同一反应容器中嵌入多个步骤，或者通过在不纯化或表征中间体(一种或多种)的情况下进行多个步骤。此外，通过以下方法制备的许多化合物可以使用本领域技术人员熟知的常规化学方法进一步修饰。本文引用的所有文献均通过引用以其整体并入本文。
还可以提及国际公开第WO2016/073738号、第WO2016/073770号和第WO2016/073774号。
对本文采用的许多这些化学转化的提及可以在Smith, M.B.等人, March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, 第5版,Wiley-Interscience, New York (2001)或其它关于合成有机化学主题的标准文本中找到。某些转化可能需要通过保护基团(一种或多种)掩蔽反应性官能团。提供了这些基团的引入、去除条件和对反应条件的相对敏感性的方便的参考文献是Greene, T.W.等人,Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley-Interscience, New York(1999)。
方案
方案1
三唑4可以以下列方式由化合物1以三步合成。用肼基甲酸叔丁酯处理酸1，然后用HCl将Boc基团脱保护，得到酰肼3。使化合物3与取代的苯甲脒盐酸盐在110℃下在碱中在吡啶中缩合，得到三唑4。
通过酰肼3与取代的羧酸的HATU偶联开始噁二唑6或噻唑7的合成以得到中间体5。使化合物5与POCl3在升高的温度下反应诱导环化成噁二唑6。然而，当化合物5与劳森试剂反应时，获得噻唑7。
方案3
通过两步合成实现4-氨基噻二唑9的合成。使酰肼3与取代的异氰酸酯反应得到中间体8。最后，用劳森试剂处理得到氨基噻二唑9。
或者，如果需要4-氨基三唑，则通过在升高的温度下与取代的硫代氨基亚胺酸酯(carbamimidothioate)缩合，直接由酰肼3合成4-氨基三唑。
方案4
通过两步程序产生2-氨基噁二唑13。从酸1开始，用叠氮磷酸二苯酯和碱在70℃处理得到异氰酸酯11，其进一步与取代的肼基甲酸酯反应以得到中间体12。在高温下用POCl3环化得到2-氨基噁二唑13。
方案5
通过在高温下用劳森试剂处理中间体12来完成2-氨基噻二唑14的合成。
方案6
通过与取代的硫氰酸根合乙酮缩合，从胺15一步合成2-氨基噻唑16。
方案7
2-氨基噁唑的合成分三步完成。从酸1开始，与叠氮磷酸二苯酯反应得到异氰酸酯11。使该中间体进一步与2-氨基-(取代的苯基)乙酮反应以得到脲17。在高温下用POCl3处理17时，发生环化成2-氨基噁唑。
方案8
通过4步程序产生2-氨基三唑22。从胺15开始，与异硫氰酸苯甲酰酯反应得到硫代氨基甲酰基苯甲酰胺(carbamothioylbenzamide)19。用氢氧化钠裂解苯甲酰基得到硫脲20。用碘甲烷将硫部分甲基化导致硫代氨基亚胺酸酯21。最后，与取代的肼基甲酸酯缩合得到2-氨基三唑22。
方案9
噁唑24或咪唑25的合成分两步从酸1完成。使HATU与取代的2-氨基乙酮偶联得到酰胺23。用POCl3环化该中间体得到噁唑24，而用乙酸铵在120℃在乙酸存在下在高沸点溶剂中处理中间体23得到咪唑25。
方案10
最后，以下列方式合成2-氨基噁二唑30。酯26的皂化得到酸27。用叠氮磷酸二苯酯处理该中间体得到异氰酸酯28。使该化合物进一步与取代的肼基甲酸酯反应以得到中间体29。最后，在升高的温度下用POCl3环化得到2-氨基噁二唑30。
实施例
提出以下实施例以向本领域普通技术人员提供如何制备和使用本发明的完整公开和描述，并且所述实施例不旨在限制发明人视为其发明的内容的范围，它们也不旨在表示执行了下面的实验，或者它们是可以执行的所有实验。应当理解，以现在时书写的示例性描述不一定已被执行，而是可以执行所述描述以生成其中描述的性质的数据等。已经努力确保关于所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但是应该考虑一些实验误差和偏差。
除非另有说明，否则份数是重量份，分子量是重均分子量，温度以摄氏度(℃)计，且压力是大气压或接近大气压。使用标准缩写，包括以下：wt =野生型；bp =碱基对；kb =千碱基；nt =核苷酸；aa =氨基酸；s或sec =秒；min =分钟；h或hr =小时；ng =纳克；μg=微克；mg =毫克；g =克；kg=千克；dl或dL =分升；μl或μL = 微升；ml或mL = 毫升；l或L = 升；μM = 微摩尔/L；mM = 毫摩尔/L；M = 摩尔/L；kDa = 千道尔顿；i.m. = 肌肉内的(地)；i.p. = 腹膜内的(地)；SC或SQ = 皮下的(地)；QD = 每日；BID =每天两次；QW =每周；QM =每月；HPLC =高效液相色谱；BW =体重；U =单位；ns =无统计学意义；PBS =磷酸盐缓冲盐水；IHC = 免疫组织化学；DMEM = 达尔伯克改良伊格尔培养基；EDTA = 乙二胺四乙酸。
材料和方法
以下一般材料和方法在指示时使用或可用于以下实施例中：
分子生物学中的标准方法描述于科学文献中(参见例如Sambrook等人, Molecular Cloning, 第三版, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY(2001)；和Ausubel等人, Current Protocols in Molecular Biology, Vols. 1-4, JohnWiley and Sons, Inc. New York, NY (2001)，其描述了细菌细胞和DNA诱变中的克隆(Vol. 1)，哺乳动物细胞和酵母中的克隆(Vol. 2)，糖缀合物和蛋白质表达(Vol. 3)，以及生物信息学(Vol. 4))。
科学文献描述了纯化蛋白质的方法，包括免疫沉淀、色谱法、电泳、离心和结晶，以及化学分析、化学修饰、翻译后修饰、融合蛋白的产生和蛋白质的糖基化(参见例如Coligan等人, Current Protocols in Protein Science, Vols. 1-2, John Wiley and Sons,Inc., NY (2000))。
可以获得用于确定例如抗原性片段、前导序列、蛋白质折叠、功能域、糖基化位点和序列比对的软件包和数据库(参见例如GCG® Wisconsin Package (Accelrys, Inc.,San Diego, CA)；和DECYPHER® (TimeLogic Corp., Crystal Bay, NV))。
文献中充满了可用作评估本文所述化合物的基础的测定和其他实验技术。
IDO酶测定和犬尿氨酸(KYN)的细胞产生描述于Sarkar, S.A.等人, Diabetes,56:72-79 (2007)中。简而言之，除非另有规定，否则所有化学物质可购自Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)。1,000个人胰岛的组可在1 mL培养基中与细胞因子一起培养24小时，通过在800 x g下离心5分钟来回收且在150 µL含有蛋白酶抑制剂混合物(Set 2；Calbiochem, EMD Biosciences, San Diego, CA)的PBS 中超声波处理。超声波处理物可在10,000 x g下离心10分钟，且可通过将40 µl样品与相等体积的含有40 mmol/L抗坏血酸(中和至pH 7.0)、100 µmol/L亚甲基蓝、200 µg/mL过氧化氢酶和400 µmol/l L-Trp的100mmol/L磷酸钾缓冲液(pH 6.5)在37℃下一起孵育30分钟来一式三份地测定上清液。测定可通过添加16 µL 30% (w/v)三氯乙酸(TCA)终止且进一步在60℃下孵育15分钟以将N-甲酰基犬尿氨酸水解成KYN。混合物可随后在12,000 rpm下离心15分钟，且KYN可通过在96孔微量滴定板中混合相等体积的上清液与2% (w/v)欧利希试剂(Ehrlich's reagent)/冰乙酸且使用L-KYN作为标准读取在480 nm下的吸光度来定量。胰岛样品中的蛋白质可通过Bio-Rad蛋白测定在595 nm下定量。为了检测胰岛培养上清液中的L-KYN，蛋白质可用5% (w/v)TCA沉淀且在12,000 rpm下离心15分钟，且可如上文所描述测定用欧利希试剂进行的上清液中的KYN的测定。可向所指示的孵育培养基中添加IL-4 (10 µg/mL；500-2,000单位/mL)和1-α-甲基Trp (1-MT；40 µmol/L)。此测定还可形成基于细胞的测定的基础，且可经由作为UV/Vis检测的替代方案的LCMS/MS来定量。
Western印迹分析. 可收获在Miami培养基中在细胞因子存在下孵育24小时的1,000-1,200个胰岛的组且在如上所述的PBS中超声波处理，且50 µg蛋白样品可在10% SDS-PAGE凝胶上进行电泳。用人-IDO质粒(3 µg)转染的COS7细胞(0.6×106个细胞/60 mm3皮氏培养皿)或空载体细胞可分别用作阳性及阴性对照。蛋白质可通过半干法以电泳方式转移至聚偏二氟乙烯膜上且用5% (w/v)脱脂奶粉/Tris缓冲盐水和0.1% Tween封闭1小时且随后用抗人小鼠IDO抗体(1:500；Chemicon, Temecula, CA)、磷酸化-STAT1αp91和STAT1αp91(1:500; Zymed, San Francisco, CA)孵育过夜。在用抗小鼠辣根过氧化物酶缀合的二级抗体(Jackson Immunolabs, West Grove, PA)孵育1小时之后，免疫反应性蛋白可用ECLPLUS® Western印迹检测试剂(Amersham BioSciences, Buckinghamshire, U.K.)显现。
IDO的免疫组织化学检测. 胰岛可在4%多聚甲醛/PBS (Invitrogen)中固定1小时，在熔融10%猪皮明胶块(37℃)中固定化，且包埋在最佳切割温度化合物中。对胰岛组织的免疫荧光染色可在用针对胰十二指肠同源异型盒1 (PDX1)和IDO产生的抗体染色的7 µm切片上进行。抗原修复可在水浴中在含有10 mmol/l Tris及1 mmol/l EDTA (pH 9.0)的缓冲液中在97℃下进行30分钟。切片可用5%正常山羊血清/PBS封闭1小时。组织可随后与小鼠单克隆抗人IDO抗体(1:20；Chemicon)和山羊多克隆抗人PDX1抗体(1:2,000；其可自Dr.Chris Wright, School of Medicine, Vanderbilt, TN请求获得)在室温下在潮湿室中反应过夜。二级抗体抗山羊(用Cy3标记)和抗小鼠(用Cy2标记)可购自Jackson Immunolabs且可以1:200的浓度使用。核可用Hoechst 33258 (Molecular Probes, Eugene, OR)染色。图像可通过Intelligent Imaging System软件自配备有Olympus DSU (旋转盘共焦)和Hamamatsu ORCA IIER单色CCD摄影机的Olympus 1X81倒置电动显微镜获取。
评估本发明的IDO抑制剂的替代方式描述于WO2010/0233166中且在下文概述。
生物化学测定. 人及小鼠IDO二者的cDNA克隆已经分离且通过测序检验且为可商购获得的。为了制备用于生物化学研究的IDO，可在大肠杆菌中使用IPTG可诱导的pET5a载体系统产生C端His标记的IDO蛋白且在镍柱上分离。部分纯化蛋白的产率可通过凝胶电泳检验且浓度通过与蛋白标准比较来估计。为了测定IDO酶活性，可遵循公开的程序(参见例如Littlejohn, T.K.,等人, Prot. Exp. Purif., 19:22-29 (2000))运行用于犬尿氨酸产生的96孔板分光光度测定。为了筛选IDO抑制活性，化合物可在例如200 µM的单一浓度下针对50 ng IDO酶在100 µL反应体积中进行评估，其中例如以0、2、20及200 µM的渐增浓度添加色氨酸。犬尿氨酸产生可在1小时时测定。
基于细胞的测定. COS-1细胞可用表达IDO cDNA的CMV启动子驱动质粒使用Lipofectamine 2000 (Invitrogen)如制造商所建议短暂转染。一组伴侣细胞可用TDO表达质粒短暂转染。转染后四十八小时，细胞可以6×104个细胞/孔分配成96孔格式。第二天，可洗涤孔且含有20 µg/mL色氨酸的新培养基(无酚红)可与抑制剂一起添加。可在5小时时停止反应，移出上清液且如先前针对酶测定所描述以分光光度法测量的方式测定犬尿氨酸。为了获得IDO活性的初步确认，化合物可以例如100 µM的单一浓度评估。可收集所选化合物的更广泛的剂量递增概况。
药效学和药代动力学评估. 药效学测定可基于测量犬尿氨酸及色氨酸两者的血清水平，且计算犬尿氨酸/色氨酸比提供独立于基线色氨酸水平的IDO活性的估计值。血清色氨酸和犬尿氨酸水平可通过HPLC分析测定，且血清化合物水平任选地还可在相同HPLC运行中测定。
化合物可首先通过用LPS攻击小鼠且然后在血清犬尿氨酸水平平稳时随后施用推注剂量(bolus dose)的化合物来评估。因为犬尿氨酸池以在血清中小于10分钟的半衰期快速代谢，不预期预先存在的犬尿氨酸会过度掩盖IDO抑制剂对犬尿氨酸产生的影响。各实验可包括非LPS暴露小鼠(以测定基线犬尿氨酸水平，其它小鼠与其比较)和一组仅用媒介物给药的LPS暴露小鼠(以提供IDO活化的阳性对照)。各化合物可首先在小鼠中以在至少100mg/kg范围内的单一高腹膜内推注剂量评估。血液可在确定的时间间隔收集(例如在化合物施用之后5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时和24小时，50 µL样品)用于犬尿氨酸及色氨酸水平(药效学分析)以及用于化合物的水平(药代动力学分析)的HPLC分析。从药代动力学数据，可确定实现的化合物的峰值血清浓度以及估计的清除率。通过比较在各个时间点相对于犬尿氨酸/色氨酸比，化合物在血清中的水平，可粗略地估计体内IDO抑制的有效IC50。可评估表现出功效的化合物以确定在峰值浓度下实现100% IDO抑制的最大剂量。
使用以下方法执行分析型HPLC/MS:
方法A: Waters Acquity SDS，使用以下方法：2%至98%溶剂B的线性梯度历经1.7 min；在220 nm UV可视化；柱: BEH C18 2.1 mm x 50 mm；1.7 um颗粒(加热至温度50℃)；流速:0.8 ml/min；流动相A: 100%水, 0.05% TFA；流动相B: 100% 乙腈, 0.05% TFA。
方法B: 柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm颗粒；流动相A: 5:95 乙腈:含有0.1%三氟乙酸的水；流动相B: 95:5 乙腈:含有0.1%三氟乙酸的水；温度: 50℃；梯度: 0-100% B历经3分钟，然后在100％B保持0.75分钟；流速: 1.0 mL/min；检测: 在220 nm处的UV。
方法C：制备型色谱条件：仪器：Berger Prep SFC MGII (LVL-L4021 Lab)；柱：Chiral IC 25 X 3 cm ID，5μm；流速：85.0 mL/min；流动相：74/26 CO2/MeOH；检测器波长：220 nm。
方法D：制备型色谱条件：仪器：Berger Prep SFC MGII (LVL-L4021 Lab)；柱：Chiral Phenomenex Cellulose-4 25 X 3 cm ID, 5μm；流速：85.0 mL/min；流动相：70/30CO2/MeOH；检测器波长：220 nm。
方法E：制备型色谱条件：仪器：Berger Prep SFC MGII (LVL-L4021 Lab)；柱：Chiral Phenomenex Cellulose-4 25 X 3 cm ID，5μm；流速：85.0 mL/min；流动相：70/30CO2/MeOH w/0.1% DEA；检测器波长：220 nm。
方法F：制备型色谱条件：仪器：Berger Prep SFC MGII (LVL-L4021 Lab)；柱：Chiral IC-4 25 X 3 cm ID, 5μm；流速：85.0 mL/min；流动相：80/20 CO2/MeOH；检测器波长：220 nm。
方法G：制备型色谱条件：仪器：Berger Prep SFC MGII (LVL-L4021 Lab)；柱：Chiral IC-4 250 X 4.6 mm ID, 5μm；流速：2.0 mL/min；流动相：80/20 CO2/MeOH；检测器波长：220 nm。
方法H：制备型色谱条件：仪器：Berger Prep SFC MGII (LVL-L4021 Lab)；柱：Lux- Cellulose-4 250 X 4.6 mm ID, 5μm；流速：2.0 mL/min；流动相：80/20 CO2/MeOH；检测器波长：220 nm。
方法I：制备型色谱条件：仪器：Berger Prep SFC MGII；柱：Chiral OJ 25 X 3 cmID, 5μm；流速：85.0 mL/min；流动相：80/20 CO2/IPA w/0.1% DEA；检测器波长：220 nm。
方法J：制备型色谱条件：仪器：Berger Prep SFC MGII；柱：Chiral AD 25 X 3 cmID, 5μm；流速：85.0 mL/min；流动相：65/35 CO2/IPA w/0.1% DEA；检测器波长：220 nm。
方法K：制备型色谱条件：仪器：Berger Prep SFC MGII；柱：Chiral AS-4 25 X 3cm ID, 5μm；流速：85.0 mL/min；流动相：90/10 CO2/MeOH w/0.1% DEA；检测器波长：220nm。
方法L：制备型色谱条件：仪器：Berger Prep SFC MGII；柱：Chiral OJ 25 X 3 cmID, 5μm；流速：85.0 mL/min；流动相：80/20 CO2/MeOH w/0.1% DEA；检测器波长：220 nm。
方法M：制备型色谱条件：仪器：Berger Prep SFC MGII (LVL-L4021 Lab)；柱：Chiral OD 25 X 3 cm ID, 5μm；流速：80.0 mL/min；流动相：85/15 CO2/MeOH；检测器波长：220 nm。
方法N：制备型色谱条件：仪器：Aurora SFC MGII (LVL-L4021 Lab)；柱：ChiralOD 250 X 4.6 mm ID, 5μm；流速：3.0 mL/min；流动相：85/15 CO2/MeOH；检测器波长：220nm。
制备1A:
在-78℃下在氮气下历经70分钟向搅拌的1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(300 g,1920.86 mmol, 1.0eq)和N-苯基三氟甲磺酰亚胺(823.47 g, 2305.03 mmol, 1.2eq)在MTBE (7.5 L)中的溶液中加入2.0 M NaHMDS/THF (1152.2 mL, 2305.03 mmol, 1.2eq)，并将混合物再搅拌60分钟。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜直至TLC显示原料完全消耗。将混合物用KHSO4水溶液 (100 ml)淬灭，过滤除去固体并将滤液完全浓缩。向残余物中加入3 L MTBE，然后用5% NaOH (1.5 L×3)洗涤。浓缩有机相以获得567 g粗制备1A(浅黄色油状物，收率102％)。粗物质可以不经进一步纯化直接用于下一步。
制备1B:
将粗制备1A (600 g, 2.08 mol, 1eq)、B2Pin2 (687.1 g, 2.71 mol, 1.3eq)、KOAc(613 g, 6.24 mol, 3eq)、NaBr (86 g, 0.833 mol, 0.4 eq)和Pd(dppf)Cl2 (76 g, 0.1mol, 0.05eq)在二噁烷(6.5 L)中的混合物加热至回流过夜。一旦反应完成，就将混合物浓缩并通过FCC (2% →10% →20% EtOAc/PE)纯化以得到制备1B (369 g, 66%)。
制备1C:
将制备1B (368 g, 1.38 mol, 1.3eq)、4-氯-6-氟喹啉(195 g, 1.07 mol, 1eq)、K2CO3 (445 g, 3.22 mol, 3eq)和Pd(PPh3)4 (25 g, 22 mmol, 0.02eq)在二噁烷-水(3L,4:1)中的混合物加热回流过夜。然后浓缩溶液并用EtOAc萃取。通过FCC (38% EtOAc/石油醚)纯化，得到制备1C (236 g, 77%)。
制备1D:
在55℃下，向在IPA (2 L)中的制备1C (125 g, 0.44 mol)中加入10% Pd/C，并将混合物在氢气气氛下搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩以得到粗制备1D (130 g)，将其直接用于下一步。
制备1E:
在45℃下用在丙酮(1200 mL)中的4 N HCl (300 mL)处理制备1D (100 g, 0.348mol)过夜。通过TLC监测混合物。然后将溶液真空浓缩。用6N NaOH将残余物调节至pH 9，并将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到浅黄色固体，然后将其使用己烷和乙酸乙酯(从20％乙酸乙酯至70％乙酸乙酯)通过硅胶柱纯化以得到为白色固体的制备1E (47g + 20g混合物，收率> 55％)。
制备1F:
将中间体1E (57.8 g, 237.8 mmol)溶解在EtOH (240 mL)中并冷却至0℃。分批加入NaBH4 (9.94 g, 261.6 mmol)，保持温度在0-10℃的范围内(放热反应)。将所得悬浮液搅拌20分钟。反应混合物的等分试样的LC/MS表明酮的消耗(m/z (M+H)+ = 244)。通过历经15分钟缓慢加入丙酮(58 mL)(放热)在0℃淬灭反应。将反应缓慢倒入500 mL饱和氯化铵水溶液和500 g冰中。将得到的水溶液用EtOAc (3 x 300 mL)萃取，并将合并的有机级分用饱和氯化铵水溶液(250 mL)和饱和氯化钠水溶液(250 mL)洗涤。将有机部分经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。加入足够的二氧化硅吸附油，并用10 % MeOH/CH2Cl2稀释。使用类似量的二氧化硅作为二氧化硅塞来纯化物质。用10 % MeOH/CH2Cl2洗涤二氧化硅塞，直到TLC (7:3EtOAc/己烷, Rf = 0.4)不再能检测到UV活性物质。将滤液浓缩，然后悬浮在500 mL甲苯中并再次浓缩。分离出为黄色固体(58.2 g)的粗制备1F，其不经进一步纯化用于后续步骤。
制备1G
向制备1F (58.2 g, 237.8 mmol)中加入MeCN (125 mL)和吡啶(38.7 mL, 480mmol)，并使用冰/水浴将反应混合物冷却至5℃。在5℃下滴加甲磺酰氯(26.0 mL, 336mmol)(放热反应)，将反应混合物在5℃下搅拌1小时，然后升温至室温并再搅拌16小时，在此期间形成白色沉淀。通过加入饱和氯化铵水溶液(200 mL)将非均相混合物淬灭，并用CH2Cl2 (3 x 300 mL)萃取。将合并的有机级分经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过与甲苯(3 x 300 mL)共沸除去过量的吡啶。如下从H2O/MeOH中重结晶粗物质：加入1 mL/mmol H2O并将浆液在油浴中加热至120℃。加入MeOH直至固体进入溶液(~0.5 L)。冷却后，通过过滤收集白色晶体以得到制备1G (58.6 g, >20:1 dr, 76 %，经两步)。
制备1H:
在氩气下将丙二酸二叔丁酯(33.5 mL, 150 mmol)滴加到在水-冰浴中冷却的搅拌的NaH (6.0 g, 60 %的油悬浮液, 150 mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(100 mL)中的悬浮液中。搅拌10分钟后，加入制备1G (16.2 g, 50 mmol)并将反应在85℃加热20小时。此后，加入乙酸(100 mL)，在反应烧瓶上安装蒸馏头，并将温度升至130℃。在大气压下蒸馏出1,2-二甲氧基乙烷，直至馏出物呈酸性(~100 mL)。除去蒸馏头，连接回流冷凝器，加入水(20 mL)并将反应在130℃加热12小时。将反应减压浓缩并倒入200 g冰和100 mL饱和NaOAc水溶液中。通过过滤分离出为白色固体的制备1H，并通过在Dean-Stark装置中用甲苯回流进一步将其干燥(11.0 g, 76 %)。
制备1I:
向制备1H (1.4 g, 4.8 mmol)的THF (15 mL)溶液中加入NEt3 (1.3 mL, 9.6 mmol)。将反应混合物冷却至0℃，并滴加三甲基乙酰氯(0.713 mL, 5.8 mmol)，将得到的溶液在0℃下搅拌30分钟。在单独的烧瓶中，在0℃下用1M LiHMDS的THF溶液(滴加6.24 mL, 6.24mmol)处理在THF (45 mL)中的(R)-4-苯基噁唑烷-2-酮(3, 1.01 g, 6.24 mmol)并在0℃下搅拌。通过套管将锂化物(lithiate)添加到第一个烧瓶中。使反应混合物温热至室温并搅拌3小时。LC/MS表明起始羧酸完全消耗并形成所需的酰亚胺。将反应混合物倒在饱和氯化铵水溶液(50 mL)上，并分离各层。用EtOAc (3 x 50 mL)萃取水层。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，并使用EtOAc/己烷(0至100％梯度)在二氧化硅上进行色谱分离以得到为白色泡沫状物的制备1I，收率83％。
制备1J:
将制备1I (21.6 g, 50 mmol)的无水THF (200 mL)溶液冷却至-40℃(使用乙腈/干冰浴，发生一些沉淀)并历经5分钟加入2M NaHMDS的THF溶液(30 mL, 60 mmol)(观察到温度升高5-8℃)。将所得黄色反应混合物搅拌10分钟，变得均匀，并历经2分钟滴加MeI (10.6g, 75 mmol)(观察到温度升高10℃)。将反应混合物在-40℃下搅拌1小时，LC/MS表明原料完全消耗并形成所需的甲基酰亚胺。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(400 mL)快速稀释，并将两相混合物搅拌15分钟。加入 i PrOAc (100 mL)，分离各层，并用 i PrOAc (3 x 50mL)萃取水层。将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过以下方式重结晶：溶解在400 mL热丙酮中并加入H2O直至形成乳状溶液，然后加热再溶解(~3:1丙酮/H2O)。获得为白色针状物的制备1J (15.04 g, 2批, 68 %)。
制备1K:
在0℃下，向制备1J (82.0 g, 183.6 mmol)的THF (610 mL)溶液中加入H2O2水溶液(35 wt%, 82 mL)和H2O (189 mL)中的LiOH (7.04 g, 293.8 mmol)。使得到的反应混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜。将反应冷却至0℃并加入饱和亚硫酸氢钠水溶液(250 mL)。搅拌30分钟后，减压除去THF。加入乙酸(34 mL)，然后加入EtOAc (300 mL)。分离各层，并用EtOAc (3 x 500 mL)萃取水层。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将棕色粗反应混合物悬浮在MeCN (400 mL)中并在剧烈搅拌下使悬浮液回流。冷却至室温后，通过过滤收集固体，用另外的MeCN洗涤。获得为白色固体的制备1K (45.4 g, 82%)。
手性HPLC, >99 % ee (ChiralPak IC-3, 3µM, 4.6 x 250 mm,15 min等度70 %庚烷30% i-PrOH，在230 nm检测)，流速为0.75 mL/min，所需对映异构体的保留时间为8.6 min，不需要的对映异构体在9.5 min洗脱。
1L. 2-((R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰基)肼甲酸叔丁酯
向(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸(1K)(100 mg, 0.332 mmol)的DMF (3 mL)溶液中加入HATU (145 mg, 0.382 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入肼基甲酸叔丁酯(0.047 mL, 0.365 mmol)和N-甲基吗啉(0.16 mL, 1.33 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液稀释。将有机层分离，用盐水洗涤，并经MgSO4干燥。将滤液真空浓缩以得到中间体1L(白色固体,130 mg, 0.313 mmol, 94 %收率)。LC-MS分析：C23H30FN3O3计算值415.23, 实测值[M+H]416.3，Tr = 0.68 min (方法A)。
1M. (R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰肼
向中间体1L (330 mg, 0.794 mmol)的CH2Cl2 (5 mL)溶液中加入HCl溶液(4.0 M的二噁烷溶液)(3.97 mL, 15.88 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。30分钟后白色固体沉淀出来。将反应混合物真空浓缩以得到为2HCl盐的中间体1M (白色固体, 310 mg,0.758 mmol, 95 %收率)。LC-MS分析：C18H22FN3O·2 HCl计算值315.17，实测值[M+H]316.1，Tr = 0.55 min (方法A)。
实施例1 4-((1s,4s)-4-((R)-1-(5-(4-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉
将在密封管中的中间体1M (17.71 mg, 0.093 mmol)和4-氯苯甲脒盐酸盐(17.7 mg,0.093 mmol)在吡啶(1 mL)和TEA (0.065 mL, 0.464 mmol)中的反应混合物用氮气流净化1分钟，然后密封并在110℃加热过夜。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯和饱和NH4Cl溶液稀释。将有机层分离并真空浓缩。将残余物溶于MeOH中，通过制备型HPLC纯化。合并含有所需产物的级分，通过离心蒸发干燥，以得到实施例1 (10.8 mg, 0.024 mmol, 31%收率)。LC-MS分析：C25H24ClFN4计算值434.17, 实测值[M+H] 435.3，Tr = 1.58 min (方法B)。
实施例2
2-(4-氟苯基)-5-((R)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噁二唑
将在密封管中的4-氟苯甲脒盐酸盐(17.6 mg, 0.100 mmol)和(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰肼 2HCl盐(30 mg, 0.077 mmol)在吡啶(1 mL)和TEA (0.065mL, 0.464 mmol)中的反应混合物用氮气净化，然后在120℃下加热过夜。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯和NH4Cl溶液稀释。将有机层分离并真空浓缩。将残余物溶于MeOH中，通过制备型HPLC/MS纯化，以得到实施例2 (6.5 mg, 0.015 mmol, 20%收率)。LC-MS分析：C25H23F2N3O计算值 419.18，实测值[M+H] 420.3，Tr = 1.67 min (方法B)。
实施例3
6-氟-4-((1s,4s)-4-((R)-1-(5-(4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)环己基)喹啉
将在密封管中的4-氟苯甲脒盐酸盐(17.6 mg, 0.100 mmol)和(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰肼.2HCl盐(30 mg, 0.077 mmol)在吡啶(1 mL)和TEA (0.065mL, 0.464 mmol)中的反应混合物用氮气净化，然后在120℃下加热过夜。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯和NH4Cl溶液稀释。将有机层分离并真空浓缩。将残余物溶于MeOH中，通过制备型HPLC/MS纯化，以得到实施例2 (上述)和实施例3 (17mg, 0.040 mmol, 52%收率)。LC-MS分析：C25H24F2N4计算值418.48, 实测值[M+H] 419.3，Tr = 1.39 min (方法B)。
实施例4
2-(4-氯苯基)-5-((R)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噁二唑
4A. 4-氯-N'-((R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰基)苯甲酰肼
向4-氯苯甲酸(14.5 mg, 0.093 mmol)的DMF (1 mL)溶液中加入HATU (39 mg, 0.10mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入中间体1B (R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰肼, 2 HCl (30 mg, 0.077 mmol)和4-甲基吗啉(0.051 mL,0.46 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液稀释。将有机层分离并用盐水洗涤，并经MgSO4干燥。将滤液真空浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化残余物以得到中间体4A(白色固体, 29 mg, 0.064 mmol, 83%收率)。LC-MS分析：C25H25ClFN3O2计算值 453.16, 实测值[M+H] 454.3，Tr = 0.71 min (方法A)。
实施例4 2-(4-氯苯基)-5-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噁二唑
将中间体4A 4-氯-N'-((R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰基)苯甲酰肼 (28 mg, 0.062 mmol)在POCl3 (0.2 mL, 2.146 mmol)中的反应混合物在90℃下加热过夜。将反应混合物真空浓缩，并将残余物溶于MeOH中，通过制备型HPLC纯化。将含有所需产物的级分合并，通过离心蒸发干燥，以得到实施例4 (15 mg, 0.034 mmol, 55.2% 收率)。LC-MS分析：C25H23ClFN3O计算值435.15，实测值[M+H] 436.3，Tr = 1.94 min (方法B)。
实施例5
2-(4-氯苯基)-5-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噻二唑
实施例5 2-(4-氯苯基)-5-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噻二唑
将4-氯-N'-((R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰基)苯甲酰肼 (28 mg,0.062 mmol)和劳森试剂(100 mg, 0.247 mmol)在甲苯(4 mL)中的反应混合物在120℃下加热1.5小时。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯和1N NaOH溶液稀释。将有机层分离并真空浓缩。将残余物溶于MeOH中，通过制备型HPLC纯化。将含有所需产物的级分合并，通过离心蒸发干燥，以得到实施例5 (13.4 mg, 0.029 mmol, 47%收率)。LC-MS分析：C25H23ClFN3S计算值451.13，实测值[M+H] 452.3，Tr = 1.97 min (方法B)。
实施例6
4-(5-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲腈
6A. 4-氰基-N'-((R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰基)苯甲酰肼
向4-氰基苯甲酸(16.79 mg, 0.114 mmol)的DMF (1 mL)溶液中加入HATU (47.0 mg,0.124 mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰肼 (30 mg, 0.095 mmol)和4-甲基吗啉(0.07 mL, 0.58 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液稀释。将有机层分离并用盐水洗涤，经MgSO4干燥。将滤液真空浓缩。将残余物溶于DCM中，并通过硅胶快速色谱法用0-60％乙酸乙酯/DCM洗脱来纯化以得到中间体6A(白色固体, 24mg, 0.054mmol, 57%收率)。LC-MS分析：C26H25FN4O2计算值444.20，实测值[M+H] 445.2，Tr = 0.68min (方法A)。
实施例6, 4-(5-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲腈
将4-氰基-N'-((R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰基)苯甲酰肼 (24mg, 0.054 mmol)和劳森试剂 (87 mg, 0.216 mmol)在甲苯(4 mL)中的反应混合物在120℃加热1.5小时。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯和1N NaOH溶液稀释。将有机层分离并真空浓缩，并将残余物溶于MeOH中，通过制备型HPLC纯化。将含有所需产物的级分合并，通过离心蒸发干燥，以得到实施例6 (12.9 mg, 0.029 mmol, 53.4%收率)。LC-MS分析：C26H23FN4S计算值442.16, 实测值[M+H] 443.1，Tr = 1.59 min (方法B)。
实施例7
N-(4-氟苯基)-5-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
7A. N-(4-氟苯基)-2-((R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰基)肼甲酰胺
向(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰肼, 2 HCl (42 mg, 0.108mmol)的THF (2 mL)悬浮液中加入在THF和TEA (0.09 mL, 0.649 mmol)中的异氰酸4-氟苯酯(17.05 mg, 0.124 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用MeOH淬灭并真空浓缩，得到中间体7A (白色固体, 44mg, 0.097 mmol, 90 %收率)。粗产物不经纯化用于下一步反应。LC-MS分析：C25H26F2N4O2计算值452.20，实测值[M+H] 453.2，Tr = 0.71min (方法A)。
实施例7 N-(4-氟苯基)-5-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
将N-(4-氟苯基)-2-((R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰基)肼甲酰胺(20 mg, 0.044 mmol)和劳森试剂 (71.5 mg, 0.177 mmol)在甲苯(4 mL)中的反应混合物在120℃加热20小时。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯和1N NaOH溶液稀释。将有机层分离并真空浓缩。将残余物溶于MeOH中，通过制备型HPLC纯化。将含有所需产物的级分合并，通过离心蒸发干燥，以得到实施例7 (3.5 mg, 0.0072 mmol, 16.3%收率)。LC-MS分析：C25H24F2N4S计算值450.17, 实测值[M+H] 451.2，Tr = 1.63 min (方法B)。
实施例9-15
按照实施例1的程序，使用相应的脒从中间体1B制备实施例9-15。
实施例编号 名称 R Tr (min)方法B<sup>*</sup><sup>*</sup>除非另外指出 [M +H]<sup>+</sup>
实施例9 6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-1-(5-(4-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)环己基)喹啉 1.27 431.3
实施例10 6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-1-(5-(3-氟-4-甲基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)环己基)喹啉 1.55 433.2
实施例11 4-((1S,4s)-4-((R)-1-(5-(3-氯-4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉 1.66 453.1
实施例12 6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-1-(5-(4-异丙氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)环己基)喹啉 1.50 459.4
实施例13 6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-1-(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)环己基)喹啉 1.27 400.9
实施例14 6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-1-(5-(3-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)环己基)喹啉 1.49 419.3
实施例15 6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-1-(5-对甲苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)环己基)喹啉 1.35 415.3
实施例16-19
按照实施例2或实施例4的程序，使用相应的脒从中间体1B制备实施例16-19。
实施例编号 名称 R Tr (min)方法B<sup>*　　　</sup><sup>*</sup>除非另外指出 [M +H]<sup>+</sup>
实施例16 2-(3-氟-4-甲基苯基)-5-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噁二唑 1.82 434.1
实施例17 2-(3-氯-4-氟苯基)-5-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噁二唑 1.86 454.3
实施例18 2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-5-(4-异丙氧基苯基)-1,3,4-噁二唑 2.01 460.3
实施例19 2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-5-苯基-1,3,4-噁二唑 1.60 402.1
实施例20
5-((R)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-N-(4-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺
20A. 1-(4-甲氧基苯基)硫脲
向1-异硫氰酸根合-4-甲氧基苯(0.60 g, 3.63 mmol)的乙腈(5 mL)溶液中加入氢氧化铵溶液(28% wt. 溶液) (4.55 g, 36.3 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。白色固体沉淀出(crash out)。过滤固体以得到中间体20A (白色固体, 0.65 g, 3.57 mmol,98 %收率)。LC-MS分析：C8H10N2OS计算值 182.05，实测值[M+H] 183.0，Tr = 0.55 min (方法A)。
20B. 4-甲氧基苯基硫代氨基亚胺酸甲酯
向1-(4-甲氧基苯基)硫脲 (0.65 g, 3.57 mmol)的乙腈(12 mL)溶液中加入碘甲烷(1.12 mL, 17.83 mmol)。将反应混合物在65℃和氮气流下加热3小时。将反应混合物真空浓缩，以得到为HI盐的中间体20B (白色固体, 1.1 g, 3.40 mmol, 95 %收率)。LC-MS分析：C9H12N2OS·HI 计算值 196.07，实测值[M+H] 197.0，Tr = 0.50 min (方法A)。
实施例20 5-((R)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-N-(4-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺
将在密封管中的(4-甲氧基苯基)硫代氨基亚胺酸甲酯, 氢碘酸盐 (27.0 mg, 0.084mmol)和(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰肼, 2 HCl (25 mg, 0.064mmol)(实施例1的中间体1B)在吡啶(1.0 mL)和TEA (0.06 mL, 0.39 mmol)中的反应混合物用氮气净化，然后在130℃下加热3小时。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯和NH4Cl溶液稀释。将有机层分离并真空浓缩。将残余物溶于MeOH中，通过制备型HPLC/MS纯化，以得到实施例20 (8.4 mg, 0.018 mmol, 28.1%收率)。LC-MS分析：C26H28FN5O计算值445.22, 实测值[M+H] 446.2，Tr = 1.15 min (方法B)。
实施例21
N-(4-氟苯基)-5-((R)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺
21A. 1-(4-氟苯基)硫脲
向1-氟-4-异硫氰酸根合苯(0.5 g, 3.26 mmol)的乙腈(5 mL)溶液中加入氢氧化铵溶液(4.09 g, 32.6 mmol, 28% wt.)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液和乙酸乙酯稀释。将有机层分离并经MgSO4干燥。将滤液真空浓缩，以得到中间体21A (白色固体, 0.53 g, 3.11 mmol, 95 %收率), LC-MS分析：C7H7FN2S计算值170.03,实测值[M+H] 171.0，Tr = 0.56 min (方法A)。
21B. 4-氟苯基硫代氨基亚胺酸甲酯
向1-(4-氟苯基)硫脲 (0.53 g, 3.11 mmol)的乙腈(18 mL)溶液中加入碘甲烷(0.98mL, 15.57 mmol)。将反应混合物在65℃和氮气流下加热3小时。冷却反应混合物，将混合物真空浓缩至少量，并向残余物中加入乙醚，真空浓缩，以得到中间体21B (浅黄色固体,0.90 g, 2.89 mmol, 93 %收率)。LC-MS分析：C8H9FN2S.HI计算值184.05, 实测值[M+H]185.0，Tr = 0.48 min (方法A)。
实施例21, N-(4-氟苯基)-5-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺
将在密封管中的(4-氟苯基)硫代氨基亚胺酸甲酯, 氢碘酸盐 (26.0 mg, 0.084mmol)和(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰肼, 2 HCl (25 mg, 0.064mmol)(实施例1的中间体1B)在吡啶(1 mL)和TEA (0.054 mL, 0.386 mmol)中的反应混合物用氮气净化，然后在130℃下加热3小时。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯和NH4Cl溶液稀释。将有机层分离并真空浓缩。将残余物溶于MeOH中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到实施例21 (8.9 mg, 0.020 mmol, 31.3 %)。LC-MS分析：C25H25F2N5计算值 433.21, 实测值[M+H] 434.3，Tr = 1.25 min (方法B)。
实施例22
5-((R)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-N-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-胺
按照实施例20的程序由(实施例1的中间体1B)制备实施例22。
将在密封管中的苯基硫代氨基亚胺酸甲酯，氢碘酸盐(25.5 mg, 0.087 mmol)和(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰肼, 2 HCl (26 mg, 0.067 mmol)(实施例1的中间体1B)在吡啶(1 mL)和TEA (0.06 mL, 0.41 mmol)中的反应混合物用氮气净化，然后在120℃下加热3小时。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯和NH4Cl溶液稀释。将有机层分离并真空浓缩。将残余物溶于MeOH中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到实施例22 (7.3mg, 0.017 mmol, 26%收率)。LC-MS分析：C25H26FN5计算值 415.51, 实测值[M+H] 416.3。Tr= 1.24 min (方法B)。
实施例23
5-(4-氯苯基)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-胺
23A 2-(4-氯苯甲酰基)肼甲酸叔丁酯
向4-氯苯甲酸(0.3 g, 1.916 mmol)的DMF (10 mL)溶液中加入HATU (0.801 g,2.108 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入肼基甲酸叔丁酯(0.28 mL,2.11 mmol)和吗啉(0.46 mL, 3.83 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液稀释。将有机层分离并用盐水洗涤，经MgSO4干燥。将滤液真空浓缩。将残余物溶于DCM中，并通过硅胶快速色谱法用0-30％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化以得到中间体23A (白色固体, 0.45 g, 1.662 mmol, 87%收率)。LC-MS分析：C12H15ClN2O3计算值270.08, 实测值[M+H] 215.4 (M-55)。Tr = 0.82 min (方法A)。
23B 4-氯苯甲酰肼
向2-(4-氯苯甲酰基)肼甲酸叔丁酯 (0.42 g, 1.551 mmol)在DCE (7 mL)中的反应混合物中加入4N HCl的二噁烷溶液(3.10 mL, 12.41 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用DCM稀释，过滤，以得到中间体23B HCl盐 (白色固体, 0.3 g, 1.449mmol, 93 %收率)。LC-MS分析：C7H7ClN2O· HCl计算值170.03, 实测值[M+H] 171.4。Tr =0.55 min (方法A)。
23C 2-(4-氯苯甲酰基)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)肼甲酰胺
向(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸 (0.1 g, 0.332 mmol)的甲苯(3mL)悬浮液中加入叠氮磷酸二苯酯(0.083 mL, 0.382 mmol)和TEA (0.06 mL, 0.431mmol)。加入TEA后，密封小瓶中的反应混合物变成澄清溶液。将小瓶密封并加热至70℃达2.5小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。向粗混合物6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-1-异氰酸根合乙基)环己基)喹啉 (45 mg, 0.151 mmol)的THF (2 mL)悬浮液中加入4-氯苯甲酰肼, HCl (35.9 mg, 0.173 mmol)和TEA (0.105 mL, 0.754 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用MeOH淬灭并真空浓缩。将残余物溶于MeOH中，通过制备型HPLC纯化。将含有产物的级分合并并真空浓缩，以得到为TFA盐的中间体23C (白色固体, 69 mg, 0.110 mmol, 73%收率)。LC-MS分析：C25H26ClFN4O2· TFA计算值468.95,实测值[M+H] 469.6，Tr = 0.74 min (方法A)。
实施例23 5-(4-氯苯基)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-胺
将2-(4-氯苯甲酰基)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)肼甲酰胺, TFA (30 mg, 0.051 mmol)在POCl3 (0.2 mL, 2.146 mmol)中的反应混合物在85℃加热过夜。将反应混合物真空浓缩，并将残余物溶于MeOH中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到实施例23 (10.7 mg, 0.023 mmol, 45%收率)。LC-MS分析：C25H24ClFN4O计算值450.16,实测值[M+H] 450.9，Tr = 1.60 min (方法B)。
实施例24
5-(4-氯苯基)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
将2-(4-氯苯甲酰基)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)肼甲酰胺, TFA (35 mg, 0.060 mmol)和劳森试剂 (97 mg, 0.240 mmol)在甲苯(4 mL)中的反应混合物在116℃加热20小时。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯和1N NaOH溶液稀释。将有机层分离并真空浓缩。将残余物溶于MeOH中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到实施例24(5.9 mg, 0.013 mmol, 21%收率)。LC-MS分析：C25H24ClFN4S计算值466.14, 实测值[M+H]467.2，Tr = 1.62 min (方法B)。
实施例25
N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺
以与实施例23类似的方法制备实施例25。
25A 2-(4-甲氧基苯甲酰基)肼甲酸叔丁酯
向4-甲氧基苯甲酸(0.3 g, 1.972 mmol)的DMF (10 mL)溶液中加入HATU (0.83 g,2.169 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入肼基甲酸叔丁酯(0.287 g,2.169 mmol)和N-甲基吗啉(0.46mL，3.83mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液稀释。将有机层分离并用盐水洗涤，并经MgSO4干燥。将滤液真空浓缩。将残余物溶于DCM中，并通过硅胶快速色谱法用0-35％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化以得到中间体25A (白色固体, 0.44 g, 1.652 mmol, 84%收率)。LC-MS分析：C13H18N2O4计算值 266.13, 实测值[M+H] 211.4 (M-55)。Tr = 0.73 min (方法A)。
25B 4-甲氧基苯甲酰肼
向2-(4-甲氧基苯甲酰基)肼甲酸叔丁酯 (0.42 g, 1.551 mmol)在DCE (7 mL)中的反应混合物中加入4N HCl的二噁烷溶液(3.10 mL, 12.41 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用DCM稀释，过滤，以得到中间体25B HCl盐 (白色固体, 0.32 g,1.579 mmol, 96 %收率)。LC-MS分析：C8H10N2O2· HCl计算值166.07, 实测值[M+H] 167.4，Tr = 0.48 min (方法A)。
25C. N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-2-(4-甲氧基苯甲酰基)肼甲酰胺
向6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-1-异氰酸根合乙基)环己基)喹啉 (45 mg, 0.151 mmol)的THF (2 mL)悬浮液中加入4-甲氧基苯甲酰肼, HCl (35.1 mg, 0.173 mmol)和TEA(0.105 mL, 0.754 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用MeOH淬灭并真空浓缩。将残余物溶于DCM中，并通过硅胶快速色谱法用DCM至50％的10％MeOH/DCM洗脱来纯化以得到中间体25 (白色固体, 38 mg, 0.082 mmol, 54.2 %收率)。LC-MS分析：C26H29FN4O3计算值464.22, 实测值[M+H] 465.6，Tr = 0.71 min (方法A)。
实施例25 N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺
将N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-2-(4-甲氧基苯甲酰基)肼甲酰胺 (17 mg, 0.037 mmol)在POCl3 (0.2 mL, 2.146 mmol)中的反应混合物在95℃加热2小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶于MeOH中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到实施例25 (8.7 mg, 0.019 mmol, 52%收率)。LC-MS分析：C26H27FN4O2计算值 446.21,实测值[M+H] 447.1，Tr = 1.42 min (方法B)。
实施例26
N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
以与实施例24类似的方法制备实施例26。
将N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-2-(4-甲氧基苯甲酰基)肼甲酰胺 (18 mg, 0.039 mmol)和劳森试剂 (62.7 mg, 0.155 mmol)在甲苯(3 mL)中的反应混合物在116℃加热26小时。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯和1N NaOH溶液稀释。将有机层分离并真空浓缩。将残余物溶于MeOH中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到实施例26 (2.7 mg, 0.00578 mmol, 15 %收率)。LC-MS分析：C26H27FN4OS计算值462.1, 实测值[M+H] 463.1，Tr = 1.41 min (方法B)。
实施例27
5-环己基-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-胺
27A 6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-1-异氰酸根合乙基)环己基)喹啉
向(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸 (400 mg, 1.327 mmol)的甲苯(15 mL)溶液中加入叠氮磷酸二苯酯 (0.35 mL, 1.60 mmol)和三乙胺0.20 mL, 1.73mmol)。将反应混合物加热至70℃达2小时。将反应混合物冷却至室温。减压浓缩反应混合物。残余物不经纯化用于下一步反应。
27B. 2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基氨基甲酰基)肼甲酸叔丁酯
向6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-1-异氰酸根合乙基)环己基)喹啉 (310 mg, 1.039mmol)的THF (5 mL)溶液中加入肼甲酸叔丁酯 (165 mg, 1.247 mmol)和DIPEA (0.36 mL,2.078 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物溶于DCM中，并通过硅胶快速色谱法用0-10％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化以得到中间体27B (白色固体, 0.30 g, 0.697 mmol, 67%收率)。LC-MS分析：C23H31FN4O3计算值430.24, 实测值[M+H] 431.3，Tr = 0.70 min (方法A)。
27C. N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)肼甲酰胺
向2-(((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)氨基甲酰基)肼甲酸叔丁酯(0.3 g, 0.697 mmol)的DCM (6 mL)溶液中加入HCl (4.0 M的二噁烷溶液)(3.5 mL,13.94 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。白色固体沉淀出。将反应混合物真空浓缩，以得到中间体27C 2HCl盐 (白色固体, 0.25 g, 0.62 mmol, 89 %收率)。LC-MS分析：C18H23FN4O·2 HCl计算值330.19, 实测值[M+H] 331.45，Tr = 0.83 min (方法A)。
27D. 2-(环己烷羰基)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)肼甲酰胺
向环己烷甲酸(12.39 mg, 0.097 mmol)的DMF (1 mL)溶液中加入HATU (36.8 mg,0.097 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)肼甲酰胺, 2 HCl (30 mg, 0.074 mmol)和DIPEA (0.13 mL,0.744 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯萃取反应混合物。将有机层分离并真空浓缩。粗萃取物不经纯化用于下一步反应。
实施例27 5-环己基-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-胺
用氮气流净化2-(环己烷羰基)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)肼甲酰胺 (30 mg, 0.068 mmol)在POCl3 (0.3 mL, 3.22 mmol)中的反应混合物1分钟，然后将小瓶密封并在100℃下加热3小时。冷却反应混合物。将反应混合物真空浓缩，并将残余物溶于MeOH中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到实施例27 (13 mg, 0.030mmol, 44%收率)。LC-MS分析：C25H31FN4O计算值422.25, 实测值[M+H] 423.1, Tr =1.37min (方法B)。
使用相应的酸按照实施例25或实施例27的程序制备实施例28-35。
实施例编号 名称 R Tr (min)方法B<sup>*</sup><sub>　　　</sub><sup>*</sup>除非另外指出 [M +H]<sup>+</sup>
实施例28 5-环丙基-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-胺 1.29 380.9
实施例29 4-(5-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲腈 1.37 442.2
实施例30 N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺 1.28 437.9
实施例31 5-(4-氟苯基)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-胺 1.41 435.2
实施例32 N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-5-(4-甲基噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺 1.23 438.1
实施例33 N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺 1.31 448.1
实施例34 N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺 1.06 385.3
实施例35 N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-5-(4-(噻唑-2-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺 1.45 500.0
实施例36
N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-胺
36A 1-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)硫脲
向O-((9H-芴-9-基)甲基)异硫氰酰甲酸酯(carbonisothiocyanatidate) (91 mg,0.323 mmol)在DCE (2 mL)中的反应混合物中加入DIPEA (0.11 mL, 0.59 mmol)和在DCM(2 mL)中的(R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙胺 (80 mg, 0.294 mmol) (中间体)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入更多O-((9H-芴-9-基)甲基)异硫氰酰甲酸酯 (20 mg)和THF (2 ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入哌啶(0.60 mL, 5.9 mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用MeOH稀释，真空浓缩。将残余物溶于DCM中，并通过硅胶快速色谱法用0-50％的10％MeOH/DCM洗脱来纯化以得到中间体36A (白色固体, 11 mg, 0.033 mmol, 11.3%收率)。LC-MS分析：C18H22FN3S计算值331.45, 实测值[M+H] 332.5，Tr = 0.63 min (方法A)。
实施例36 N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-胺
向1-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)硫脲 (11 mg, 0.033 mmol)和2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮 (11.40 mg, 0.050 mmol)的反应混合物中加入1,4-二噁烷 (3 mL)。将所得混合物在68℃下加热1.5小时。将反应混合物真空浓缩，并将残余物溶于MeOH中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到实施例36 (10.7 mg, 0.023 mmol, 69%收率)。LC-MS分析：C27H28FN3OS计算值 461.19, 实测值[M+H] 462.3，Tr = 1.34 min (方法B)。
实施例37
4-(4-氯苯基)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)噻唑-2-胺
37A 1-(4-氯苯基)-2-硫氰酸根合乙酮
将2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮 (0.6 g, 2.57 mmol)、硫氰酸铵(0.26 g, 3.35 mmol)在乙腈(10 mL)中的反应混合物在室温下搅拌 2小时。固体沉淀出。将上层溶液用于下一步反应。LC-MS分析：C9H6ClNOS计算值 210.99, 实测值[M+H] 211.9，Tr = 0.92 min (方法A)。
实施例37 4-(4-氯苯基)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)噻唑-2-胺
向(R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙胺 (30 mg, 0.110 mmol)的二噁烷(2 mL)溶液中加入1-(4-氯苯基)-2-硫氰酸根合乙酮 (25.6 mg, 0.121 mmol)的CH3CN粗溶液。将反应混合物在65℃下加热1小时。加入更多的1-(4-氯苯基)-2-硫氰酸根合乙酮(25.6 mg, 0.121 mmol)在CH3CN和TEA (0.3 mL)中的溶液，然后在100℃下加热2.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液稀释。将有机层分离并用盐水洗涤，并真空浓缩，并将残余物溶于MeOH中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到实施例37 (9.4 mg,0.020 mmol, 18.1%收率)。LC-MS分析：C26H25ClFN3S计算值 465.14, 实测值[M+H] 465.9，Tr = 1.55 min (方法B)。
实施例38
5-(4-氯苯基)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)噁唑-2-胺
38A 1-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-3-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)脲
向(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸 (120 mg, 0.398 mmol)的甲苯(5 mL)溶液中加入DPPA (0.11 mL, 0.5 mmol)和三乙胺 (0.1 mL, 0.6 mmol)。将反应混合物加热至70℃达2小时。将反应冷却至室温并减压浓缩。将残余物不经纯化用于下一步反应。向粗制的6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-1-异氰酸根合乙基)环己基)喹啉 (85 mg, 0.285mmol)的THF (2 mL)溶液中加入2-氨基-1-(4-氯苯基)乙酮, HCl (88 mg, 0.427 mmol)(中间体)和DIPEA (0.3 mL, 1.71 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液稀释。将有机层分离并真空浓缩，并将残余物溶解在MeOH中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到为TFA盐的中间体38A (白色固体, 90 mg, 0.139mmol, 49%收率)。LC-MS分析：C26H27ClFN3O2· TFA计算值467.17, 实测值[M+H] 468.2，Tr= 0.80 min (方法A)。
实施例38, 5-(4-氯苯基)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)噁唑-2-胺
将1-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-3-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)脲, TFA (32 mg, 0.055 mmol)在POCl3 (0.3 mL, 2.15 mmol)中的反应混合物在110℃下加热过夜。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶于MeOH中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到实施例38 (6.5 mg, 0.014 mmol, 26 %收率)。LC-MS分析：C26H25ClFN3O计算值449.17, 实测值[M+H] 450.1，Tr = 1.50 min (方法B)。
实施例39
5-(4-氯苯基)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)噻唑-2-胺
实施例39 5-(4-氯苯基)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)噻唑-2-胺
将1-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-3-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)脲, TFA (45 mg, 0.077 mmol)和劳森试剂 (125 mg, 0.31 mmol)在甲苯 (2 mL)和DIPEA (0.3 mL)中的反应混合物在110℃加热20小时。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯和1N NaOH溶液稀释。将有机层分离并真空浓缩。将残余物溶于MeOH中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到实施例39 (1.1 mg, 0.002 mmol, 2.8%收率)。LC-MS分析：C26H25ClFN3S计算值465.14, 实测值[M+H] 466.3，Tr = 1.59 min (方法B)。
实施例40
5-(4-氯苯基)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺
40A. N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺
向异硫氰酸苯甲酰酯 (79 mg, 0.485 mmol)的乙腈 (4 mL)溶液中加入(R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙胺 (110 mg, 0.404 mmol) (中间体)在THF (2 mL)和DIPEA (0.141 mL, 0.808 mmol)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物溶于DCM中，并通过硅胶快速色谱法用0-30％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化以得到中间体40A (白色固体, 155 mg, 0.356 mmol, 88 %收率)。LC-MS分析：C25H26FN3OS计算值435.18，实测值[M+H] 436.3，Tr = 0.91 min (方法A)。
40B 1-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)硫脲
向N-(((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(155 mg, 0.356 mmol)在THF (3 mL)中的反应混合物中加入1N氢氧化钠溶液 (2.14 mL,2.14 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层真空浓缩，以得到中间体40B (白色固体, 100 mg, 0.302mmol, 85 %收率)。LC-MS分析：C18H22FN3S 计算值331.15, 实测值[M+H] 332.3，Tr = 0.61min (方法A)。
40C (R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基硫代氨基亚胺酸甲酯
向1-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)硫脲 (170 mg, 0.513mmol)的乙腈 (8 mL)溶液中加入碘甲烷 (0.1 mL, 1.6 mmol)。将反应混合物在室温下在氮气流下搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液稀释。将有机层分离并用盐水洗涤，经MgSO4干燥。将滤液真空浓缩，以得到中间体40C (白色固体, 106 mg,0.307 mmol, 60%收率)。LC-MS分析：C19H24FN3S计算值 345.17, 实测值[M+H] 346.2，Tr =0.62 min (方法A)。
实施例40 5-(4-氯苯基)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺
将在密封管中的4-氯苯甲酰肼, HCl (23.01 mg, 0.111 mmol)和((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)硫代氨基亚胺酸甲酯 (32 mg, 0.093 mmol)在吡啶(0.8 mL)和TEA (0.077 mL, 0.556 mmol)中的反应混合物用氮气净化，然后在120℃下加热20小时。向反应混合物中加入更多的4-氯苯甲酰肼, HCl (23.01 mg, 0.111 mmol)和TEA (0.077 mL, 0.556 mmol)，并将反应混合物在134℃再加热2小时。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯和NH4Cl溶液稀释。将有机层分离并真空浓缩。将残余物溶于MeOH中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到实施例40 (8.7 mg, 0.019 mmol, 20.7%收率)。LC-MS分析：C25H25ClFN5计算值449.18, 实测值[M+H] 450.1, Tr = 1.25 min (方法T)。
实施例41
4-(5-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基氨基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲腈
将在密封管中的4-氰基苯甲酰肼, HCl (21.97 mg, 0.111 mmol)和((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)硫代氨基亚胺酸甲酯 (32 mg, 0.093 mmol)在吡啶(1 mL)和TEA (0.077 mL, 0.556 mmol)中的反应混合物用氮气净化，然后在120℃下加热20小时。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯和NH4Cl溶液稀释。将有机层分离并真空浓缩。将残余物溶于MeOH中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到实施例41 (11.5 mg, 0.025mmol, 27%收率)。LC-MS分析：C26H25FN6计算值440.21, 实测值[M+H] 441.2, Tr = 1.14min (方法T)。
实施例42
N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺
将在密封管中的4-甲氧基苯甲酰肼, HCl (22.52 mg, 0.111 mmol)和((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)硫代氨基亚胺酸甲酯 (32 mg, 0.093 mmol)在吡啶(1 mL)和TEA (0.077 mL, 0.556 mmol)中的反应混合物用氮气净化，然后在120℃加热20小时。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯和NH4Cl溶液稀释。将有机层分离并真空浓缩。将残余物溶于MeOH中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到实施例42 (7.7 mg, 0.017 mmol,18.3%收率)。LC-MS分析：C26H28FN5O计算值 445.23, 实测值[M+H] 446.0, Tr = 1.11 min(方法T)。
实施例43
5-(4-氯苯基)-2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)噁唑
43A 2-氨基-1-(4-氯苯基)乙酮
在室温下搅拌2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮 (1.2 g, 5.14 mmol)和六亚甲基四胺 (0.92mL, 8.74 mmol)的CHCl3 (25 mL)溶液 20小时。滤出沉淀，将固体用DCM洗涤，在高真空下干燥。向该固体中加入乙醇(95%) (20 mL)和浓HCl (4.7 mL, 154 mmol)。将得到的混合物在回流下加热2小时，然后在室温下搅拌2小时。在冷却过程中固体沉淀出来，将固体滤出，用乙醚洗涤，以得到为HCl盐的中间体43A (白色固体, 1.0 g, 4.85 mmol, 94%收率)。LC-MS分析：C8H8ClNO· HCl 计算值169.03, 实测值[M+H] 170.0，Tr = 0.51 min (方法A)。
43B. (R)-N-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺
向(R)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酸 (50 mg, 0.166 mmol)的DMF (2mL)溶液中加入HATU (76 mg, 0.199 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入2-氨基-1-(4-氯苯基)乙酮, HCl (37.6 mg, 0.183 mmol)和N-甲基吗啉 (0.1 mL, 0.7mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌3小时。
将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液稀释。将有机层分离并用盐水、1NHCl溶液、盐水洗涤并经MgSO4干燥。将滤液真空浓缩，并通过硅胶快速色谱法用0-60％乙酸乙酯/DCM洗脱来纯化残余物以得到中间体43B (白色固体, 48 mg, 0.106 mmol, 64%收率)。LC-MS分析：C26H26ClFN2O2计算值452.17, 实测值[M+H] 453.3，Tr = 0.78 min (方法A)。
实施例43 5-(4-氯苯基)-2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)噁唑
将(R)-N-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺 (20 mg, 0.044 mmol)在POCl3 (0.1 mL, 1.073 mmol)中的反应混合物在90℃下加热过夜。将反应混合物冷却，并真空浓缩，将残余物溶解在MeOH中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到实施例43 (10.7 mg, 0.025 mmol, 56%收率)。LC-MS分析：C26H24ClFN2O计算值434.16, 实测值[M+H] 435.1，Tr = 1.95 min (方法B)。
实施例44
4-((1s,4s)-4-((R)-1-(5-(4-氯苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉
将(R)-N-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺 (20 mg, 0.044 mmol)、乙酸铵 (68.1 mg, 0.883 mmol)在二甲苯 (1 mL, 2.70 mmol)和乙酸 (0.253 mL, 4.42 mmol)中的反应混合物在120℃加热过夜。将反应混合物冷却，并用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥。将滤液真空浓缩，并将残余物溶解在MeOH中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到为TFA盐的实施例44 (4.0 mg, 0.0073 mmol, 16.5%收率)。LC-MS分析：C26H25ClFN3· TFA计算值433.17, 实测值[M+H] 434.3，Tr = 1.71 min (方法B)。
实施例45
5-(4-氟苯基)-2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)噁唑
以与实施例43类似的方法制备实施例58 5-(4-氟苯基)-2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)噁唑
将(R)-N-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺 (30 mg, 0.069 mmol)在POCl3 (0.2 mL, 2.146 mmol)中的反应混合物在100℃下加热2小时。将反应混合物真空浓缩，并将残余物溶于MeOH中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到实施例45 (21 mg, 0.050 mmol, 72 %收率)。LC-MS分析：C26H24F2N2O计算值418.19,实测值[M+H] 419.1，Tr = 1.81 min (方法B)。
实施例46
4-(2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)噁唑-5-基)苯甲腈
以与实施例43类似的方法制备实施例46 4-(2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)噁唑-5-基)苯甲腈
将(R)-N-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙基)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺 (18 mg, 0.041 mmol)在POCl3 (0.2 mL, 2.146 mmol)中的反应混合物在100℃下加热2小时。将反应混合物真空浓缩，并将残余物溶于MeOH中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到实施例46 (6.1 mg, 0.014 mmol, 35%收率)。LC-MS分析：C27H24FN3O计算值 425.19,实测值[M+H] 426.1，Tr = 1.66 min (方法B)。
实施例47
6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-1-(5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)环己基)喹啉
以与实施例44类似的方法制备实施例47
将(R)-N-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-2-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺 (20 mg, 0.046 mmol)、乙酸铵 (70.6 mg, 0.916 mmol)在二甲苯 (1 mL, 2.70 mmol)和乙酸 (0.253 mL, 4.42 mmol)中的反应混合物在120℃加热过夜。将反应混合物冷却，并用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥。将滤液真空浓缩，并将残余物溶解在MeOH中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到实施例47 (1.8 mg, 0.0043 mmol, 9.4 %收率)。LC-MS分析：C26H25F2N3计算值417.20, 实测值[M+H] 418.4，Tr = 1.29 min (方法B)。
实施例48
N-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺
48A 2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯
将2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯 (中间体) (5 g, 17.00 mmol)溶于二噁烷 (28.3 ml)和水 (7.08 ml)中。加入4-氯-6-氟喹啉 (2.57 g, 14.15 mmol)，然后加入K2CO3 (5.87 g, 42.5 mmol)。将混合物用氮气鼓泡5分钟，然后加入Pd(Ph3P)4 (0.327 g, 0.283 mmol)。添加后，将反应抽空并用氮气回填三次，然后密封(石蜡膜密封小瓶)并加热至100℃达16小时。将反应真空浓缩，并通过硅胶快速柱色谱法直接纯化，以得到中间体48A (4.22 g, 13.47 mmol, 95 %收率)。LC-MS分析：C19H20FNO2计算值313.15, 实测值[M+H] 314.1，Tr = 0.75 min (方法A)。
48B. 2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酸乙酯
将2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯 (4.22 g, 13.47 mmol)溶于MeOH (67.3 ml)中并加入甲酸铵 (4.25 g, 67.3 mmol)。给该容器配备回流冷凝器，抽空并用氮气冲洗3次。然后，加入钯/碳 (0.143 g, 1.347 mmol)(湿的，degussa型)并将反应加热至回流1小时。将反应冷却，真空浓缩，并用DCM稀释。滤出固体，浓缩滤液，以得到粗制的中间体48B (4.20 g, 13.32 mmol, 99 %收率)，其为顺式-和反式-非对映异构体的混合物。LC-MS分析：C19H22FNO2计算值315.16, 实测值[M+H] 316.2，Tr = 0.76 min (方法A)。
48C 2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丁酸乙酯
在-78℃下向含有THF (6 mL)的烧瓶中加入二异丙基氨基锂 (2.0 M的THF溶液)(3.17 mL, 6.34 mmol)，然后在-78℃下滴加1,3-二甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮 (0.573 mL,4.76 mmol)和2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙酸乙酯 (1.0 g, 3.17 mmol)的THF (10mL)溶液。将所得混合物变成棕色溶液并在-78℃下搅拌1小时，然后缓慢加入碘乙烷 (0.51mL, 6.34 mmol)。然后将反应混合物在冰浴温度下搅拌1小时，温热至室温过夜。通过倒入水中并用EtOAc萃取来淬灭反应。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶于DCM中，并通过硅胶快速色谱法用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化以得到中间体48C (油状物, 0.81 g, 2.359 mmol, 74.4%收率)。LC-MS分析：C21H26FNO2计算值343.19，实测值[M+H] 344.3，Tr = 0.87-0.88 min (方法A)。
48D. 2-((1r,4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丁酸
向2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丁酸乙酯 (0.81 g, 2.359 mmol)在THF (4 mL)和MeOH (7 mL)中的溶液中缓慢加入LiOH溶液 (7.1 mL, 14.2 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。第二天，向反应混合物中加入更多的LiOH溶液 (7.1 mL, 14.2 mmol)，并将所得反应混合物在70℃下加热28小时。冷却反应混合物，向混合物中加入乙酸乙酯。分离水层，向水层中加入1N HCl溶液以调节pH至5-6。将所得混合物用水和CHCl3: 2-丙醇 (2:1)稀释。将有机层分离并经MgSO4干燥。将滤液真空浓缩，以得到中间体48D，其为顺式和反式(3:2)异构体的混合物 (0.64 g, 2.029 mmol, 86 %收率)。LC-MS分析：C19H22FNO2计算值315.16，实测值[M+H] 316.3，Tr = 0.72 min (方法A)。
48E 6-氟-4-(4-(1-异氰酸根合丙基)环己基)喹啉
向2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丁酸 (150 mg, 0.476 mmol)的甲苯 (4 mL)悬浮液中加入叠氮磷酸二苯酯 (0.12 mL, 0.55 mmol)和TEA (0.09 mL, 0.62 mmol)。加入TEA后，密封小瓶中的反应混合物变成澄清溶液。将小瓶密封并加热至70℃达2小时。将反应冷却至室温并在减压下浓缩。将粗物质用于下一步反应。LC-MS分析：C19H21FN2O计算值312.16,实测值[M+H] 313.3，Tr = 0.90 min (方法A)。
48F. N-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙基)-2-(4-甲氧基苯甲酰基)肼甲酰胺
向6-氟-4-(4-(1-异氰酸根合丙基)环己基)喹啉 (75 mg, 0.240 mmol)的THF (2 mL)悬浮液中加入4-甲氧基苯甲酰肼, HCl (58.4 mg, 0.288 mmol)和TEA (0.17 mL, 1.20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用MeOH淬灭并真空浓缩，并将残余物溶解在MeOH中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到为TFA盐的主要异构体中间体48F(76 mg, 0.128 mmol, 53.4%收率)。LC-MS分析：C27H31FN4O3·TFA计算值478.24，实测值[M+H] 479.3，Tr = 0.75 min (方法A)。
实施例48 N-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺
将N-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙基)-2-(4-甲氧基苯甲酰基)肼甲酰胺, TFA (50 mg, 0.084 mmol)在POCl3 (0.2 mL, 2.146 mmol)中的反应混合物在95℃加热2小时。将反应混合物真空浓缩，并将残余物溶于MeOH中，过滤，并且通过制备型HPLC纯化，以得到实施例48 (23 mg, 0.050 mmol, 59.2 %收率)。LC-MS分析：C27H29FN4O2计算值460.22, 实测值[M+H] 461.0; Tr = 1.42 min (方法B)。
实施例49
N-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺 (未测定绝对立体化学)
如方法D中所述进行立体异构体分离。拆分了大约15 mg样品。将级分(“峰-1”和“峰-2”)收集在MeOH中并真空浓缩，冻干，以得到两种分离物。实施例49-1，对映异构体1，Tr =9.36 min，运行历经30分钟(方法H)。实施例2，对映异构体2，Tr = 11.12 min，历经30分钟(未测定绝对立体化学)。
第一洗脱物, 实施例49-1 (4.5 mg, 0.0097 mmol, 37.1 %收率)。LC-MS分析：C27H29FN4O2 计算值460.23, 实测值[M+H] 461.4, Tr = 0.79 min (方法A)。
第二洗脱物, 实施例49-2 (4.5 mg, 0.0097 mmol, 37.1 %收率)。LC-MS分析：C27H29FN4O2计算值460.23, 实测值[M+H] 461.4, Tr = 0.79 min (方法A)。
实施例50
N-(1-((1r,4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺
使用实施例48的次要中间体48F以与实施例48类似的方法制备实施例50。
将N-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙基)-2-(4-甲氧基苯甲酰基)肼甲酰胺,TFA (36 mg, 0.061 mmol)在POCl3 (0.2 mL, 2.146 mmol)中的反应混合物在100℃下加热2小时。将反应混合物真空浓缩，并将残余物溶于MeOH中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到实施例50 (10.2 mg, 0.022mmol, 35.8%收率)。LC-MS分析：C27H29FN4O2计算值460.22, 实测值[M+H] 461.0，Tr = 1.39 min (方法B)。
实施例51
6-氟-4-(4-(1-(5-(4-异丙氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)环己基)喹啉
51A. 2-(2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丁酰基)肼甲酸叔丁酯
向2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丁酸 (170 mg, 0.539 mmol)的DMF (3 mL)溶液中加入HATU (246 mg, 0.647 mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入肼基甲酸叔丁酯 (85 mg, 0.647 mmol)和DIPEA (0.15 mL, 0.862 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液稀释。将有机层分离并用盐水洗涤，经MgSO4干燥。将滤液真空浓缩。将残余物溶于DCM中，通过快速硅胶柱色谱法用0至40％(10％MeOH/DCM)洗脱来纯化以得到主要异构体中间体51A (白色固体, 125 mg,0.291 mmol, 54%收率)。LC-MS分析：C24H32FN3O3计算值429.24，实测值[M+H] 430.4，Tr =0.72 min (方法A)。
51B. 2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丁酰肼
向2-(2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丁酰基)肼甲酸叔丁酯 (125 mg, 0.291 mmol)的DCM (1.0 mL)溶液中加入HCl (4.0 M的二噁烷溶液) (1.09 mL, 4.37 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。白色固体沉淀出来。将混合物真空浓缩，以得到为2.HCl盐的中间体51B (白色固体, 117 mg, 0.291 mmol, 100%收率)。LC-MS分析：C19H24FN3O·2 HCl计算值329.19, 实测值[M+H] 330.3，Tr = 0.64 min (方法A)。
实施例51 6-氟-4-(4-(1-(5-(4-异丙氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)环己基)喹啉
将在密封管中的4-(丙-2-基氧基)苯-1-甲脒 (23.04 mg, 0.129 mmol)和2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丁酰肼, 2 HCl (40 mg, 0.099 mmol)在吡啶 (1 mL)和TEA (0.055mL, 0.398 mmol) (0.1 mL)中的反应混合物用氮气流净化并在120℃下加热过夜。然后将反应混合物在135℃下再加热3小时。用乙酸乙酯和NH4Cl溶液稀释反应混合物。将有机层分离并真空浓缩并将残余物溶于MeOH中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到实施例51(13.8 mg, 0.028 mmol, 28%收率)。LC-MS分析：C29H33FN4O 计算值472.26, 实测值[M+H]473.0，Tr = 1.45 min (方法B)。
实施例52
2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙基)-5-(4-异丙氧基苯基)-1,3,4-噁二唑
将在密封管中的4-(丙-2-基氧基)苯-1-甲脒 (23.04 mg, 0.129 mmol)和2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丁酰肼, 2 HCl (40 mg, 0.099 mmol)在吡啶 (1 mL)和TEA (0.055mL, 0.398 mmol) (0.1 mL)中的反应混合物用氮气流净化并在120℃下加热过夜。然后将反应混合物在135℃下再加热3小时。用乙酸乙酯和NH4Cl溶液稀释反应混合物。将有机层分离并真空浓缩，并将残余物溶解在MeOH中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到另一化合物实施例52 (4.6 mg, 0.0097 mmol, 9.7%收率)。LC-MS分析：C29H32FN3O2计算值473.25,实测值[M+H] 474.3，Tr = 2.01 min (方法B)。
实施例53
6-氟-4-(4-(1-(5-(4-异丙氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)环己基)喹啉
使用实施例51的次要异构体中间体51B，以与实施例51类似的方法制备实施例53 6-氟-4-(4-(1-(5-(4-异丙氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)环己基)喹啉。
将在密封管中的4-(丙-2-基氧基)苯-1-甲脒 (18.43 mg, 0.103 mol)和2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丁酰肼, 2 HCl (32 mg, 0.080 mmol)在吡啶 (1 mL)和TEA(0.044 mL, 0.318 mmol) (0.1 mL)中的反应混合物用氮气流净化并在130℃下加热过夜。将反应混合物真空浓缩，并将残余物溶于MeOH中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到实施例53 (7.5 mg, 0.016 mmol, 19.8%收率)。LC-MS分析：C29H33FN4O计算值472.26，实测值[M+H] 473.2，Tr = 1.38 min (方法B)。
实施例54
2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙基)-5-(4-异丙氧基苯基)-1,3,4-噁二唑
实施例54 2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙基)-5-(4-异丙氧基苯基)-1,3,4-噁二唑
将在密封管中的4-(丙-2-基氧基)苯-1-甲脒 (18.4 mg, 0.103 mmol)和次要异构体中间体 2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丁酰肼, 2 HCl (32 mg, 0.080 mmol)在吡啶 (1mL)和TEA (0.055 mL, 0.398 mmol) (0.1 mL)中的反应混合物用氮气流净化，并在120℃加热过夜。然后将反应混合物在135℃下再加热3小时。用乙酸乙酯和NH4Cl溶液稀释反应混合物。将有机层分离并真空浓缩，并将残余物溶解在MeOH中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到另一化合物实施例54 (10.6 mg, 0.017 mmol, 21.8%收率)。LC-MS分析：C29H32FN3O2计算值473.25, 实测值[M+H] 474，Tr = 1.84 min (方法B)。
实施例55
5-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙基)-N-(4-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺
将在密封管中的(4-甲氧基苯基)硫代氨基亚胺酸甲酯, 氢碘酸盐 (47.0 mg, 0.145mmol)和主要异构体中间体 2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丁酰肼, 2 HCl (45 mg,0.112 mmol)在吡啶 (1 mL)和TEA (0.1 mL, 0.68 mmol)中的反应混合物用氮气净化，然后在120℃下加热20小时。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯和NH4Cl溶液稀释。将有机层真空浓缩，并将残余物溶于MeOH中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到实施例55 (8.3 mg,0.018 mmol, 15.7%收率)。LC-MS分析：C27H30FN5O计算值 459.24, 实测值[M+H] 460.0, Tr= 1.13 min (方法B)。
实施例56
5-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙基)-N-(4-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺
将在密封管中的(4-甲氧基苯基)硫代氨基亚胺酸甲酯, 氢碘酸盐 (39.7 mg, 0.123mmol)和次要异构体中间体 2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丁酰肼, 2 HCl (38 mg,0.094 mmol)在吡啶 (1 mL)和TEA (0.1 mL, 0.68 mmol)中的反应混合物用氮气净化，然后在120℃下加热20小时。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯和NH4Cl溶液稀释。将有机层真空浓缩，并将残余物溶于MeOH中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到实施例56 (7.7 mg,0.016 mmol, 16.5%收率)。LC-MS分析：C27H30FN5O计算值459.24, 实测值[M+H] 460.2, Tr= 1.09 min (方法B)。
实施例57
N-(2-乙氧基-1-((1s,4s)-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)环己基)乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺 (未测定绝对立体化学)
57A. 3-乙氧基-2-(4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)环己-3-烯基)丙酸乙酯
在-78℃下向含有THF (15 mL)的烧瓶中加入LDA (1.5 M的环己烷溶液) (16.7 mL,24.99 mmol)，然后在-78℃滴加2-(4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(63B) (3.3 g, 11.90 mmol)的THF (8 mL)溶液和DMPU (2.2 mL, 17.9 mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌1.5小时，然后加入氯甲基乙基醚(2.3 mL, 23.80 mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌，然后逐渐升温3小时。用NH4Cl水溶液淬灭反应混合物。用乙酸乙酯萃取所得混合物两次。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥。将滤液真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化萃取物以得到中间体57A (油状物, 1.8g, 5.37 mmol, 45.1%收率)。LC-MS分析：C19H26FNO3计算值335.19，实测值[M+H] 336.3，Tr= 1.05 min (方法A)。
57B. 3-乙氧基-2-((1s,4s)-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)环己基)丙酸乙酯
将3-乙氧基-2-(4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸乙酯 (1.8 g,5.37 mmol)的MeOH (40 mL)溶液抽真空，然后在氮气流下，在室温下加入甲酸铵 (1.69 g,26.8 mmol)和Pd-C (0.571 g, 0.537 mmol) (10% wt.，湿)。将所得混合物在80℃下加热5小时。加热后，形成大量气泡。将反应混合物冷却并通过硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥。将滤液真空浓缩。通过SFC进一步纯化混合物，以得到两种级分。将主要级分真空浓缩，以得到为顺式异构体的标题化合物中间体57B (油状物, 0.76 g, 2.25 mmol, 42%)。LC-MS分析：C19H28FNO3计算值337.21，实测值[M+H] 338.2，Tr = 1.04 min (方法A)。
57C. 3-乙氧基-2-((1s,4s)-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)环己基)丙酸
向3-乙氧基-2-((1s,4s)-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)环己基)丙酸乙酯 (0.72 g,2.134 mmol)的THF (10 mL)和MeOH (4 mL)溶液中加入LiOH溶液 (2 M) (10.7 mL, 21.34mmol)。将所得混合物在45℃下加热5.5小时。冷却反应混合物，向反应混合物中加入1N HCl溶液以调节pH至约5。白色固体沉淀出来。用乙酸乙酯萃取所得混合物。将有机层经MgSO4干燥。将滤液真空浓缩，以得到为粘性固体的中间体57C (白色固体, 0.6 g, 1.94 mmol,91%)。LC-MS分析：C17H24FNO3计算值309.17, 实测值[M+H] 310.2，Tr = 0.86 min (方法A)。
57D. N-(2-乙氧基-1-((1s,4s)-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)环己基)乙基)-2-(4-甲氧基苯甲酰基)肼甲酰胺
向粗3-乙氧基-2-(4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)环己基)丙酸 (0.38 g, 1.228 mmol)的甲苯 (10 mL)悬浮液中加入叠氮磷酸二苯酯 (0.32 mL, 1.47 mmol)和TEA (0.34 mL,2.46 mmol)。加入TEA后，密封小瓶中的反应混合物变成澄清溶液。将反应混合物加热至70℃达2小时。将反应冷却至室温。减压浓缩反应混合物。向一部分粗中间体4-((1s,4s)-4-(2-乙氧基-1-异氰酸根合乙基)环己基)-2-氟-3-甲基吡啶 (50 mg, 0.163 mmol)的THF(3 mL)溶液中加入4-甲氧基苯甲酰肼, HCl (49.6 mg, 0.245 mmol)和DIPEA (0.11 mL,0.65 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物溶于MeOH中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到为TFA盐的中间体57D (白色固体, 60 mg,0.102mmol, 62.7%)。LC-MS分析：C25H33FN4O4· TFA计算值472.5, 实测值[M+H] 473.2，Tr= 0.88 min (方法A)。
实施例57. N-(2-乙氧基-1-((1s,4s)-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)环己基)乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺的两种异构体
将在密封管中的N-(2-乙氧基-1-((1s,4s)-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)环己基)乙基)-2-(4-甲氧基苯甲酰基)肼甲酰胺, TFA (60 mg, 0.102 mmol)在POCl3 (0.4 mL,4.29 mmol)中的反应混合物用氮气流净化1分钟，然后密封，在50℃下加热2小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶于MeOH中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到两种异构体的混合物。通过制备型SFC (方法10% MeOH-DEA，在AS柱上)进一步分离异构体，以得到两种产物。实施例57-1，对映异构体，Tr = 4.68分钟，运行历经10分钟(方法K)。实施例57-2，对映异构体2。Tr = 7.30分钟，历经10分钟(未测定绝对立体化学)。
第一洗脱物, 实施例57-1 (10.6 mg, 0.023 mmol, 22.3%收率)。LC-MS分析：C25H31FN4O3计算值454.23, 实测值[M+H] 455.2，Tr = 1.98 min (方法B)。
第二洗脱物, 实施例57-2 (10.7 mg, 0.023 mmol, 22.5%收率)。LC-MS分析：C25H31FN4O3计算值454.23, 实测值[M+H] 455.2，Tr = 1.99 min (方法B)。
实施例58
5-(4-氯苯基)-N-(1-((1s,4s)-4-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)丙基)-1,3,4-噁二唑-2-胺 (绝对立体化学未知)
58A. 2-(4-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己-3-烯基)乙酸乙酯
向4-氯-6-(三氟甲基)喹啉 (2.05 g, 8.85 mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯 (3.12 g, 10.62 mmol)的1,4-二噁烷(35 mL)溶液中加入碳酸钾 (3.67 g, 26.6 mmol)和水 (7 mL)。将反应混合物用氮气流净化3分钟，然后加入Pd(Ph3P)4 (0.409 g, 0.354 mmol)。将所得混合物在氮气流下在100℃下加热过夜。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液稀释。将有机层分离并用饱和NaHCO3溶液洗涤，经MgSO4干燥。将滤液真空浓缩，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法用0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化以得到中间体58A (油状物, 3.0 g, 8.26 mmol, 93%收率)。LC-MS分析：C20H20F3NO2计算值 363.14, 实测值[M+H] 364.5，Tr = 0.97 min (方法A)。
58B. 2-(4-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)乙酸乙酯
将2-(4-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯 (3.0 g, 8.26 mmol)、甲酸铵 (2.08 g, 33.0 mmol)在MeOH (50 mL)中的反应混合物用氮气流净化3分钟，然后加入Pd-C (0.88 g, 0.41 mmol)。将所得混合物在85℃下加热2小时。冷却反应混合物。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用MeOH洗涤滤饼。将滤液真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯萃取，依次用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，将滤液真空浓缩，以得到为顺式和反式非对映异构体的混合物的中间体58B (油状物, 2.6 g, 7.12 mmol, 86%收率)。LC-MS分析：C20H22F3NO2计算值365.16, 实测值[M+H] 366.2，Tr = 0.94 min (方法A)。
58C 2-((1s,4s)-4-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)丁酸乙酯
在-78℃下向含有THF (15 mL)的烧瓶中加入二异丙基氨基锂(2.0 M的THF溶液)(7.65 mL, 15.30 mmol)，然后在-78℃下滴加1,3-二甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮 (1.29 mL,10.67 mmol)和2-(4-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)乙酸乙酯 (2.6 g, 7.12 mmol)的THF (10 mL)溶液。所得混合物变为深棕色溶液并在-78℃下搅拌1小时，然后缓慢加入碘乙烷 (1.14 mL, 14.23 mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌3小时。将反应通过倒入水中淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化萃取物以得到次要反式异构体和主要顺式异构体中间体58C (油状物, 1.1 g, 2.77 mmol, 39%收率)。顺式异构体被少量反式异构体污染。LC-MS分析：C22H26F3NO2计算值393.19, 实测值[M+H] 394.3，Tr = 0.97min (方法A)。
58D. 2-((1s,4s)-4-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)丁酸
向主要异构体2-((1s,4s)-4-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)丁酸乙酯 (1.1 g,2.80 mmol)在THF (20 mL)和MeOH (8 mL)中的反应混合物中加入氢氧化锂溶液 (2.0 M溶液) (13.98 mL, 28.0 mmol)。将所得混合物在65℃下加热整个周末。将反应混合物冷却并用水稀释。向混合物中加入1N HCl溶液以将pH调节至约5。白色固体在pH 5-6下沉淀出来。用乙酸乙酯萃取所得混合物两次。将有机层分离，用盐水洗涤，并经MgSO4干燥。将滤液真空浓缩，以得到为外消旋体的中间体58D (黄色固体, 0.93 g, 2.55 mmol, 91%收率)。LC-MS分析：C20H22F3NO2计算值365.16, 实测值[M+H] 366.3，Tr = 0.81 min (方法A)。
58E. 2-(4-氯苯甲酰基)-N-(1-((1s,4s)-4-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)丙基)肼甲酰胺
向2-((1s,4s)-4-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)丁酸 (100 mg, 0.274 mmol)的甲苯 (5 mL)溶液中加入DPPA (0.1 mL, 0.4 mmol)和三乙胺 (0.05 mL, 0.4 mmol)。将反应混合物加热至70℃达2小时。将反应冷却至室温并在减压下浓缩。残余物不经纯化用于下一步反应。向粗制4-((1s,4s)-4-(1-异氰酸根合丙基)环己基)-6-(三氟甲基)喹啉 (33mg, 0.091 mmol)的THF (3 mL)溶液中加入4-氯苯甲酰肼, HCl (23 mg, 0.11 mmol)和DIPEA (0.1 mL, 0.6 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液稀释。将有机层分离并真空浓缩。LC-MS分析：C27H28ClF3N4O2计算值532.18, 实测值[M+H] 533.1，Tr = 0.89 min (方法A)。
实施例58 5-(4-氯苯基)-N-(1-((1s,4s)-4-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)丙基)-1,3,4-噁二唑-2-胺
将2-(4-氯苯甲酰基)-N-(1-((1s,4s)-4-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)丙基)肼甲酰胺 (36 mg, 0.068 mmol)在POCl3 (0.4 mL, 4.29 mmol)中的粗反应混合物在90℃下加热过夜。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶于MeOH中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到两种异构体的混合物。通过制备型SFC(方法F)进一步分离异构体，以得到两种分离物。实施例58-1，对映异构体1，Tr = 15.36分钟，运行历经30分钟(方法G)。实施例58-2，对映异构体2。Tr = 16.89分钟，历经30分钟(未测定绝对立体化学)。
第一洗脱物，实施例58-1 (8.6 mg, 0.017 mmol, 24.5%收率)。LC-MS分析：C27H26ClF3N4O计算值514.17, 实测值[M+H] 515.4，Tr = 1.86 min (方法B)。
第二洗脱物, 实施例58-2 (7.9 mg, 0.015 mmol, 22.5%收率)。LC-MS分析：C27H26ClF3N4O计算值 514.17, 实测值[M+H] 515.4，Tr = 1.86 min (方法B)。
按照实施例58的程序，使用相应的酸制备实施例59-62。
实施例编号 名称 R Tr (min)方法B <sup>*</sup><sup>*</sup>除非另外指出 [M +H]<sup>+</sup>
实施例59 5-(4-甲氧基苯基)-N-(1-((1s,4s)-4-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)丙基)-1,3,4-噁二唑-2-胺 1.68 511.3
实施例60 5-(4-甲氧基苯基)-N-(1-((1s,4s)-4-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)丙基)-1,3,4-噁二唑-2-胺 1.68 511.3
实施例61 5-(4-氟苯基)-N-(1-((1s,4s)-4-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)丙基)-1,3,4-噁二唑-2-胺 1.89 499.3
实施例62 5-(4-氟苯基)-N-(1-((1s,4s)-4-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)丙基)-1,3,4-噁二唑-2-胺 1.88 499.3
实施例63. N-(1-((1s,4s)-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)环己基)丙基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺的两种异构体
4-溴-2-氟-3-甲基吡啶
在-70℃在氩气下，向LDA (2M溶液) (34 mL, 68.0 mmol)在THF (65 mL)中的均匀混合物中缓慢加入4-溴-2-氟吡啶 (9.3 g, 52.8 mmol)的THF (5 mL)溶液。将混合物在-70℃下搅拌5小时，然后加入EtI (6.9 mL, 111 mmol)，同时保持反应温度低于-65℃。使反应温热至-60℃，然后加入水 (100 mL)。搅拌混合物并使其温热至室温过夜。将反应混合物转移至分液漏斗中。将水相用乙醚萃取，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，以得到黄橙色油状物。将萃取物通过硅胶快速柱色谱法用0-25％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化以得到中间体63A (油状物, 6.66 g, 35.0 mmol, 66%收率)。LC-MS分析：C6H5BrFN计算值188.96,实测值[M+H] 191.9，Tr = 0.85 min (方法A)。
63B. 2-(4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)环己-3-烯基)乙酸乙酯
向含有2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯 (5.93 g, 20.17 mmol)的二噁烷 (120 mL)溶液的反应烧瓶中加入4-溴-2-氟-3-甲基吡啶 (3.72 g, 19.58 mmol)、水 (40.0 mL)和Na2CO3 (8.30 g, 78 mmol)。将混合物用氩气脱气10-15分钟后，加入Pd(Ph3P)4 (1.13 g, 0.979 mmol)。将烧瓶密封，并将混合物加热至100℃过夜。将反应混合物冷却至室温。一些固体白色物质存在于反应烧瓶的底部。将反应用EtOAc和水稀释，加超声处理以破碎固体，然后转移到分离漏斗中。分离各层，水层再用EtOAc萃取一次。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，以得到淡金色残余物中的白色沉淀。通过硅胶快速柱色谱法用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化萃取物以得到中间体63B (淡金色油状物, 5.01 g, 17.72 mmol, 91%收率)。LC-MS分析：C16H20FNO2计算值 277.15, 实测值[M+H] 278.1，Tr = 1.02 min (方法A)。
63C. 2-((1s,4s)-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)环己基)丁酸乙酯
在-78℃下向含有THF (15 mL)的烧瓶中加入LDA (1.5 M的环己烷溶液) (11.0 mL,16.54 mmol)和DMPU (1.36 mL, 11.28 mmol)，然后在-78℃下滴加2-((1s,4s)-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)环己基)乙酸乙酯 (2.1 g, 7.52 mmol)的THF (8 mL)溶液。将得到的橙色溶液混合物在-78℃下搅拌1小时，然后加入碘乙烷 (0.97 mL, 12.03 mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌，然后逐渐升温至室温达 4小时。反应混合物变成混浊的黄色混合物。用NH4Cl水溶液淬灭反应混合物。用乙酸乙酯萃取所得混合物。将萃取物的有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥。将滤液真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化萃取物以得到中间体63C (油状物, 1.31g, 4.26 mmol, 56.7%收率)。LC-MS分析：C18H26FNO2计算值307.1, 实测值[M+H] 308.2，Tr = 1.08 min (方法A)。
63D. 2-((1s,4s)-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)环己基)丁酸
向2-((1s,4s)-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)环己基)丁酸乙酯 (0.9 g, 2.93 mmol)在THF (10 mL)和MeOH (6 mL)中的反应混合物中加入LiOH溶液 (2 M) (14.64 mL, 29.3mmol)。将反应混合物在70℃下加热过夜。反应未完成。向反应混合物中加入更多的LiOH溶液 (2 M) (4 mL, 8 mmol)和MeOH (6 mL)。将反应混合物在70℃下再加热20小时。冷却反应混合物，向反应混合物中加入2 mL乙酸以调节pH至约5。将所得混合物用乙酸乙酯萃取两次，并将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥。将滤液真空浓缩，并将残余物溶于MeOH中，过滤，并通过制备型HPLC纯化以得到中间体63D (425 mg, 1.506 mmol, 51.4%收率)。LC-MS分析：C16H22FNO2计算值279.16, 实测值[M+H] 280.1，Tr = 0.89 min (方法A)。
63E. N-(1-((1s,4s)-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)环己基)丙基)-2-(4-甲氧基苯甲酰基)肼甲酰胺
向2-(4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)环己基)丁酸 (0.24 g, 0.859 mmol)的甲苯 (8mL)悬浮液中加入叠氮磷酸二苯酯(0.23 mL, 1.03 mmol)和TEA (0.42 mL, 3.01 mmol)。加入TEA后，密封小瓶中的反应混合物变成澄清溶液。将反应混合物加热至70℃达2小时。将反应冷却至室温并在减压下浓缩。将在THF (1 mL)中的一部分中间体 2-氟-4-((1s,4s)-4-(1-异氰酸根合丙基)环己基)-3-甲基吡啶 (45 mg, 0.163 mmol)加入到4-甲氧基苯甲酰肼, HCl (39.6 mg, 0.195 mmol)的THF (1 mL)悬浮液中，然后加入DIPEA (0.11 mL,0.65 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物。其不经纯化用于下一步。LC-MS分析：C24H31FN4O3计算值442.2, 实测值[M+H] 443.1，Tr = 0.89min (方法A)。
实施例63, N-(1-((1s,4s)-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)环己基)丙基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺的两种异构体
将N-(1-((1s,4s)-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)环己基)丙基)-2-(4-甲氧基苯甲酰基)肼甲酰胺 (60 mg, 0.136 mmol)在POCl3 (0.4 mL, 4.29 mmol)中的粗反应混合物在90℃下加热过夜。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶于MeOH中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到两种异构体的混合物。通过制备型SFC(方法J)进一步分离异构体以得到两种分离物。实施例63-1，对映异构体1，Tr = 3.73分钟，运行历经8分钟(方法J)。实施例63-2，对映异构体2，Tr = 5.80分钟，历经8分钟(未测定绝对立体化学)。
第一洗脱物, 实施例63-1 (6.9 mg, 0.016 mmol, 11.9%收率)。LC-MS分析：C24H29FN4O2计算值424.22, 实测值[M+H] 425.2，Tr = 1.93 min (方法B)。
第二洗脱物, 实施例63-2 (6.7 mg, 0.016 mmol, 11.5%收率)。LC-MS分析：C24H29FN4O2计算值424.22, 实测值[M+H] 425.1，Tr = 1.93min (方法B)。
实施例64. 5-(4-甲氧基苯基)-N-((R)-1-((1r,4R)-4-(喹啉-4-基氧基)环己基)丙基)-1,3,4-噁二唑-2-胺的两种异构体
64A. 2-((1r,4r)-4-(喹啉-4-基氧基)环己基)丁酸
向2-((1r,4r)-4-(喹啉-4-基氧基)环己基)丁酸乙酯 (0.13 g, 0.381 mmol)在THF(6 mL)和MeOH (1 mL)中的溶液中加入LiOH溶液 (2 M) (1.91 mL, 3.81 mmol)。将反应混合物在45℃下加热4天。向反应混合物中加入水和1N HCl溶液以调节pH至约6。用乙酸乙酯萃取所得混合物。将有机层分离并经MgSO4干燥。将滤液真空浓缩。将萃取物溶解在MeOH中，通过制备型HPLC纯化。将含有所需产物的级分合并并真空浓缩以得到中间体64A (白色固体, 0.1 g, 0.319 mmol, 84%收率)。LC-MS分析：C19H23NO3计算值313.17, 实测值[M+H]314.2。Tr = 0.68 min (方法A)。
64B. 2-(4-甲氧基苯甲酰基)-N-(1-((1r,4r)-4-(喹啉-4-基氧基)环己基)丙基)肼甲酰胺
向2-((1r,4r)-4-(喹啉-4-基氧基)环己基)丁酸 (0.1 g, 0.319 mmol)的甲苯 (6mL)溶液中加入TEA (0.14 mL, 0.96 mmol)和叠氮磷酸二苯酯 (0.1 mL, 0.42 mmol)。将反应混合物在70℃下加热1.5小时。将反应混合物真空浓缩以得到中间体。向4-甲氧基苯甲酰肼, HCl (42.4 mg, 0.209 mmol)的THF (2 mL)悬浮液中加入DIPEA (0.17 mL, 0.97mmol)和中间体4-(((1r,4r)-4-(1-异氰酸根合丙基)环己基)氧基)喹啉 (50 mg, 0.161mmol)的THF (2 mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩，并将残余物用乙酸乙酯萃取。将有机层真空浓缩。将粗产物溶于MeOH中，通过制备型HPLC纯化。将含有所需产物的级分合并并真空浓缩，以得到中间体64B TFA盐 (白色固体, 60 mg,0.102 mmol, 63%收率)。LC-MS分析：C27H32N4O4· TFA计算值476.24, 实测值[M+H] 477.2。Tr = 0.70 min (方法A)。
实施例64. 5-(4-甲氧基苯基)-N-((R)-1-((1r,4R)-4-(喹啉-4-基氧基)环己基)丙基)-1,3,4-噁二唑-2-胺的两种异构体
将在密封管中的2-(4-甲氧基苯甲酰基)-N-(1-((1r,4r)-4-(喹啉-4-基氧基)环己基)丙基)肼甲酰胺, TFA (60 mg, 0.102 mmol)在POCl3 (0.4 mL, 4.29 mmol)中的反应混合物用氮气流净化，然后密封并在90℃下加热过夜。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶于MeOH中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到两种异构体的混合物。通过制备型SFC(方法L)进一步分离异构体，以得到两种分离物。实施例64-1，对映异构体1，Tr = 63.46分钟，运行历经10分钟(方法L)。实施例64-2，对映异构体2，Tr = 6.20分钟，历经10分钟(未测定绝对立体化学)。
第一洗脱物, 实施例64-1 (8.2 mg, 0.017 mmol, 17.4%收率)。LC-MS分析：C27H30N4O3计算值458.23, 实测值[M+H] 459.3，Tr = 1.58 min (方法B)。
第二洗脱物, 实施例64-2 (8.1 mg, 0.017 mmol, 17.2 %收率)。LC-MS分析：C27H30N4O3计算值458.23, 实测值[M+H] 459.0，Tr = 1.58 min (方法B)。
实施例65. N-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-2-甲氧基乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺的两种异构体
65A. 2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯
将2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯 (中间体 BBRC提供) (5 g, 17.00 mmol)溶于二噁烷 (28.3 ml)和水 (7.08 ml)中。加入4-氯-6-氟喹啉 (2.57 g, 14.15 mmol)，然后加入K2CO3 (5.87 g, 42.5 mmol)。将混合物用氮气鼓泡5分钟，然后加入Pd(Ph3P)4 (0.327 g, 0.283 mmol)。添加后，将反应抽空并用氮气回填三次，然后密封(石蜡膜密封小瓶)并加热至100℃达16小时。将反应真空浓缩，并通过硅胶快速柱色谱法直接纯化，以得到中间体65A (4.22 g, 13.47 mmol, 95 %收率)。LC-MS分析：C19H20FNO2计算值313.15, 实测值[M+H] 314.1，Tr = 0.75 min (方法A)。
65B. 2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己-3-烯基)-3-甲氧基丙酸乙酯
在-78℃下向含有THF (8 mL)的烧瓶中加入LDA (1.5 M的己烷溶液) (4.89 mL, 7.34mmol)，然后在-78℃下滴加1,3-二甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮 (0.54 mL, 4.47 mmol)和2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯 (1.0 g, 3.19 mmol)的THF (3 mL)溶液。所得混合物变为绿色并将其在-78℃下搅拌1小时，然后缓慢加入MOMCl (0.39 mL, 5.11mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌0.5小时，然后升温至约-20℃达4小时，然后温热至室温过夜。将反应混合物用水淬灭，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离并用盐水洗涤，经MgSO4干燥。将滤液真空浓缩。将残余物溶于DCM中，通过硅胶快速柱色谱法用0-30％乙酸乙酯/DCM洗脱来纯化以得到中间体65B (浅棕色油状物, 0.8 g, 2.238 mmol,70%收率)。LC-MS分析：C21H24FNO3计算值357.17, 实测值[M+H] 358.2，Tr = 0.78 min (方法A)。
65C. 2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-3-甲氧基丙酸乙酯
向2-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己-3-烯-1-基)-3-甲氧基丙酸乙酯 (1.08 g, 3.02mmol)的甲醇 (20 mL)溶液中加入Pd-C (10% wt.湿) (0.64 g, 0.30 mmol)。将反应混合物抽真空，然后用氢气填充，再次抽真空并在室温下用氢气球氢化过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将垫用乙酸乙酯和MeOH洗涤。将滤液真空浓缩。通过SFC纯化(方法：10％IPA，在Waters BEH 2-乙基吡啶柱上)分离粗产物。将主要产物级分收集并真空浓缩，以得到中间体65C (无色油状物, 0.44 g, 1.224 mmol, 40.5%收率)。LC-MS分析：C21H26FNO3计算值359.19，实测值[M+H] 360.2，Tr = 0.74 min (方法A)。
65D. 2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-3-甲氧基丙酸
向2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-3-甲氧基丙酸乙酯 (0.44 g, 1.22mmol)在THF (5 mL)和MeOH (5 mL)中的溶液中加入LiOH溶液 (2.0 m溶液) (3.67 mL,7.34 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入更多MeOH (5 mL) (2mL)和LiOH溶液 (2.0 m溶液) (3.67 mL, 7.34 mmol) (4 mL)并将反应混合物在65℃加热6小时，然后在40℃下搅拌整个周末。将反应混合物冷却并用水和1N HCl溶液稀释以调节pH至4-5并将所得混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层分离并经MgSO4干燥。将滤液真空浓缩，以得到中间体65D (浅棕色油状物, 0.38 g, 1.147 mmol, 94%收率)。LC-MS分析：C19H22FNO3计算值331.15, 实测值[M+H] 332.2，Tr = 0.62 min (方法A)。
65E. N-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-2-甲氧基乙基)-2-(4-甲氧基苯甲酰基)肼甲酰胺
向2-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-3-甲氧基丙酸, TFA (50 mg, 0.112mmol)的甲苯 (4 mL)悬浮液中加入叠氮磷酸二苯酯 (0.03 mL, 0.146 mmol)和TEA(0.063 mL, 0.449 mmol)。加入TEA后，密封小瓶中的反应混合物变成澄清溶液。将反应混合物加热至70℃达2小时。将反应冷却至室温并在减压下浓缩。向THF (2 mL)中的粗制6-氟-4-((1s,4s)-4-(1-异氰酸根合-2-甲氧基乙基)环己基)喹啉 (30 mg, 0.091 mmol)中加入4-甲氧基苯甲酰肼, HCl (24.07 mg, 0.119 mmol)和TEA (0.064 mL, 0.457 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩。用乙酸乙酯萃取残余物。将有机层真空浓缩。粗产物不经纯化用于下一步反应。LC-MS分析：C27H31FN4O4计算值494.23, 实测值[M+H] 495.3，Tr = 0.67 min (方法A)。
实施例65. N-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-2-甲氧基乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺的两种异构体
将粗制N-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-2-甲氧基乙基)-2-(4-甲氧基苯甲酰基)肼甲酰胺 (35 mg, 0.071 mmol)的POCl3 (0.35 mL, 3.75 mmol)混合物在90℃下加热过夜。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶于MeOH中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到两种异构体的混合物。通过制备型SFC(方法I)进一步分离异构体，以得到两种分离物。实施例65-1，对映异构体1，Tr = 3.87分钟，运行历经10分钟(方法I)。实施例65-2，对映异构体2，Tr = 5.58分钟，历经10分钟(未测定绝对立体化学)。
第一洗脱物, 实施例65-1 (2.9 mg, 0.006 mmol, 8.4%收率)。LC-MS分析：C27H29FN4O3计算值476.22, 实测值[M+H] 477.3，Tr = 1.41 min (方法B)。
第二洗脱物, 实施例65-2 (3.0 mg, 0.006 mmol, 8.6%收率)。LC-MS分析：C27H29FN4O3计算值476.22, 实测值[M+H] 477.3，Tr = 1.43 min (方法B)。
实施例66
N-(2-甲氧基-1-((1s,4s)-4-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺
66A. 2-((1s,4s)-4-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)乙酸乙酯
将2-(4-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯 (4.8 g, 13.21mmol)、甲酸铵 (2.50 g, 39.6 mmol)在MeOH (80 mL)中的反应混合物用氮气流净化，然后抽真空，接着加入Pd-C (1.125 g, 0.528 mmol, 10%wt. 湿)。将所得混合物在78℃下加热2小时。冷却反应混合物。向反应混合物中加入更多Pd-C (1.125 g, 0.528 mmol) (0.5 g)和MeOH (20 mL)，将反应混合物在78℃加热过夜。过滤反应混合物，用MeOH洗涤滤饼。将滤液真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液稀释。将有机层分离并真空浓缩，以得到无色油状物。通过SFC (方法12%MeOH，在OJ-H柱上)分离异构体以得到主要异构体中间体66A (无色油状物, 2.5 g, 6.84 mmol, 51.8%收率)。LC-MS分析：C20H22F3NO2计算值365.16, 实测值[M+H] 366.1，Tr = 092 min (方法A)。
66B. 3-甲氧基-2-((1s,4s)-4-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)丙酸乙酯
在-78℃下向含有THF (10 mL)的烧瓶中加入LDA溶液 (1.5 M的环己烷溶液) (3.65mL, 5.47 mmol)，然后在-78℃下滴加1,3-二甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮 (0.4 mL, 3.3mmol)和2-((1s,4s)-4-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)乙酸乙酯 (0.8 g, 2.189mmol)的THF (5 mL)溶液。所得混合物变成棕色，并将其在-78℃下搅拌1小时，然后缓慢加入MOMCl (0.25 mL, 3.28 mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，然后搅拌20小时。将反应混合物用水淬灭，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离并用盐水洗涤，经MgSO4干燥。将滤液真空浓缩。将残余物溶于DCM中，通过凝胶快速柱色谱法用0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化以得到中间体66B (浅黄色油状物, 0.39 g, 0.953 mmol, 43.5%收率)。LC-MS分析：C22H26F3NO3计算值409.18, 实测值[M+H] 410.2，Tr = 0.96 min (方法A)。
66C. 3-甲氧基-2-((1s,4s)-4-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)丙酸
向3-甲氧基-2-((1s,4s)-4-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)丙酸乙酯 (0.49 g,1.197 mmol)的THF (6 mL)和MeOH (6 mL)溶液中加入LiOH溶液 (2.0 M溶液) (7.2 mL,14.4 mmol)。将反应混合物在70℃下加热5小时。冷却反应混合物，向混合物中加入水和1NHCl以调节pH至6，加入2mL乙酸以调节pH至4。白色固体沉淀出来，并用乙酸乙酯萃取所得混合物。将有机层分离并经MgSO4干燥。将滤液真空浓缩，以得到中间体66C (白色固体, 0.38g, 0.996 mmol, 83%收率)。通过制备型HPLC纯化分析样品。LC-MS分析：C20H22F3NO3计算值381.15, 实测值[M+H] 382.2，Tr = 0.75 min (方法A)。
66D. N-(2-甲氧基-1-((1s,4s)-4-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)乙基)-2-(4-甲氧基苯甲酰基)肼甲酰胺
向3-甲氧基-2-((1s,4s)-4-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)丙酸 (0.26 g, 0.682mmol)的甲苯 (8 mL)悬浮液中加入DPPA (0.18 mL, 0.818 mmol)和TEA (0.15 mL, 1.03mmol)。加入TEA后，密封小瓶中的反应混合物变成澄清溶液。将反应混合物加热至70℃达2小时。减压浓缩反应混合物。向一部分残留物4-((1s,4s)-4-(1-异氰酸根合-2-甲氧基乙基)环己基)-6-(三氟甲基)喹啉 (25 mg, 0.066 mmol)的THF (2 mL)悬浮液中加入4-甲氧基苯甲酰肼, HCl (16 mg, 0.08 mmol)和TEA (0.1 mL, 0.7 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物溶于MeOH中，通过制备型HPLC纯化。将含有所需产物的级分真空浓缩，以得到为TFA盐的中间体66D (白色固体, 15 mg, 0.028 mmol,42%收率)。LC-MS分析：C28H31F3N4O4计算值544.23, 实测值[M+H] 545.3，Tr = 0.77 min(方法A)。
实施例66, N-(2-甲氧基-1-((1s,4s)-4-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺
将N-(2-甲氧基-1-((1s,4s)-4-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)乙基)-2-(4-甲氧基苯甲酰基)肼甲酰胺, TFA (14 mg, 0.021 mmol)的POCl3 (0.35 mL, 3.75 mmol)混合物在90℃下加热过夜。将反应混合物真空浓缩。将残余物溶于MeOH中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到实施例66 (6.4 mg, 0.012 mmol, 55%收率)。LC-MS分析：C28H29F3N4O3计算值526.22, 实测值[M+H] 527.3, Tr =1.67 min (方法B)。
实施例67
5-(4-氯苯基)-N-(2-甲氧基-1-((1s,4s)-4-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-胺
以与实施例66类似的方法制备实施例67。
LC-MS分析：C27H26ClF3N4O2计算值530.17, 实测值[M+H] 531.2, Tr = 1.84 min(方法B)。
实施例68. 5-(4-甲氧基苯基)-N-(1-((1s,4s)-4-(8-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)丙基)-1,3,4-噁二唑-2-胺的四种异构体
68A. 2-(4-(8-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己-3-烯基)丁酸乙酯
向4-氯-8-(三氟甲基)喹啉 (0.8 g, 3.45 mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)丁酸乙酯 (1.135 g, 3.52 mmol) (中间体)的1,4-二噁烷 (25 mL)溶液中加入碳酸钾 (1.193 g, 8.64 mmol)和水 (5 mL)。将反应混合物用氮气流净化3分钟，然后加入Pd(Ph3P)4 (0.16 g, 0.14 mmol)。将所得混合物在氮气流下在100℃下加热过夜。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液稀释。将有机层分离，经MgSO4干燥。将滤液真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法用0-25％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化萃取物以得到中间体68A (油状物, 0.98 g, 2.504 mmol, 72.5%收率)。LC-MS分析：C22H24F3NO2计算值391.17, 实测值[M+H] 392.1，Tr = 1.15 min (方法A)。
68B. 2-(4-(8-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)环己基)丁酸乙酯
用氮气流净化2-(4-(8-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己-3-烯-1-基)丁酸乙酯 (0.95 g,2.427 mmol)在MeOH (20 mL)中的反应混合物3分钟，然后加入Pd-C (10% wt., 湿)(0.155 g, 0.146 mmol)。将所得混合物抽真空，然后在室温下用氢气球氢化20小时。过滤反应混合物，用MeOH洗涤滤饼。将滤液真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法用0-15％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化残余物以得到中间体68B (油状物, 0.85g, 2.139 mmol, 88%收率)。LC-MS分析：C22H30F3NO2计算值397.22, 实测值[M+H] 398.2，Tr = 1.22 min (方法A)。
68C. 2-((1s,4s)-4-(8-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)丁酸乙酯
向2-(4-(8-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)环己基)丁酸乙酯 (0.8 g, 2.013mmol)的甲苯 (20 mL)溶液中加入DDQ (0.55 g, 2.415 mmol)。将深紫红色反应混合物在100℃下加热2小时。反应混合物变成浅棕色混合物。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并过滤。将滤液真空浓缩，通过硅胶快速柱色谱法用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化残余物以得到产物异构体混合物(油状物, 0.69 g, 1.754 mmol, 87%收率)。通过SFC进一步分离异构体以得到为中间体68C的主要异构体(方法：10％MeOH，在手性IC柱上)(油状物, 0.29g,0.737 mmol, 36.6%收率)。LC-MS分析：C22H26F3NO2计算值393.19, 实测值[M+H] 394.1，Tr= 1.20 min (方法A)。
68D. 2-(4-(8-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)丁酸
向2-(4-(8-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)丁酸乙酯 (0.29 g, 0.737 mmol)在THF(5 mL)和MeOH (5 mL)中的溶液中加入LiOH (2.0 M溶液) (3.56 mL, 7.12 mmol)。将所得混合物在70℃下加热过夜。向反应混合物中加入更多LiOH (2.0 M溶液) (3.56 mL, 7.12mmol) and THF (4 mL)。将反应混合物在70℃下加热30小时。将反应混合物冷却并用水和1N HCl溶液稀释以调节pH至7，然后加入2 mL HOAc以调节pH = 5-6。用乙酸乙酯萃取所得混合物两次。将有机层分离并经MgSO4干燥。将滤液真空浓缩以得到中间体68D (浅棕色固体, 0.24g, 0.657 mmol, 89%收率)。LC-MS分析：C20H22F3NO2计算值365.16, 实测值[M+H]366.1，Tr = 0.98 min (方法A)。
68E. 2-(4-甲氧基苯甲酰基)-N-(1-((1s,4s)-4-(8-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)丙基)肼甲酰胺
向2-(4-(8-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)丁酸 (0.18 g, 0.493 mmol)的甲苯 (6mL)溶液中加入TEA (0.137 mL, 0.985 mmol)和DPPA (0.133 mL, 0.616 mmol)。将反应混合物在70℃下加热1.5小时。将反应混合物真空浓缩。将一部分残余物用于下一步。向4-甲氧基苯甲酰肼, HCl (25.4 mg, 0.126 mmol)的THF (1 mL)悬浮液中加入DIPEA (0.135mL, 0.773 mmol)和4-((1s,4s)-4-(1-异氰酸根合丙基)环己基)-8-(三氟甲基)喹啉溶液(35 mg, 0.097 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，残余物不经纯化用于下一步反应。LC-MS分析：C28H31F3N4O3计算值528.23 , 实测值[M+H] 529.2，Tr= 0.97 min (方法A)。
实施例68 5-(4-甲氧基苯基)-N-(1-((1s,4s)-4-(8-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)丙基)-1,3,4-噁二唑-2-胺
将2-(4-甲氧基苯甲酰基)-N-(1-((1s,4s)-4-(8-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)丙基)肼甲酰胺 (40 mg, 0.076 mmol)在POCl3 (0.6 mL, 6.44 mmol)中的反应混合物在100℃下加热4小时。冷却反应混合物。
将反应混合物真空浓缩，将残余物溶解在MeOH中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以得到实施例68 (26 mg, 0.050 mmol, 66.6%收率)。LC-MS分析：C28H29F3N4O2计算值510.22, 实测值[M+H] 510.9, Tr = 2.19 min (方法B)。
通过手性分离(方法M)进一步纯化非对映异构体混合物，以得到四种异构体。实施例68-1，对映异构体1，Tr = 25分钟，运行历经45分钟(方法N)。实施例65-2，对映异构体2，Tr= 28分钟，历经45分钟；对映异构体3，Tr = 36分钟，历经45分钟；对映异构体4，Tr = 42分钟，历经45分钟(未测定绝对立体化学)。
第一洗脱物, 实施例68-1 (5.9 mg, 0.011 mmol, 15.1%收率). LC-MS分析：C28H29F3N4O2计算值510.22, 实测值[M+H] 511.2，Tr = 2.17 min (方法B)。
第二洗脱物, 实施例68-2 (5.1 mg, 0.010 mmol, 12.9%收率)。LC-MS分析：C28H29F3N4O2计算值510.22, 实测值[M+H] 511.2 . Tr = 2.17 min (方法B)。
第三洗脱物, 实施例68-3 (4.7 mg, 0.009 mmol, 12.0%收率)。LC-MS分析：C28H29F3N4O2计算值510.22, 实测值[M+H] 511.2，Tr = 2.16 min (方法B)。
第四洗脱物, 实施例68-4 (4.7 mg, 0.009 mmol, 12.0%收率)。LC-MS分析：C28H29F3N4O2计算值510.22, 实测值[M+H] 511.0，Tr = 2.16 min (方法B)。
材料和方法
以下一般材料和方法在指示时使用或可用于以下实施例中：
分子生物学中的标准方法描述于科学文献中(参见例如Sambrook等人, Molecular Cloning, 第三版, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY(2001)；和Ausubel等人, Current Protocols in Molecular Biology, Vols. 1-4, JohnWiley and Sons, Inc. New York, NY (2001)，其描述了细菌细胞和DNA诱变中的克隆(Vol. 1)，哺乳动物细胞和酵母中的克隆(Vol. 2)，糖缀合物和蛋白质表达(Vol. 3)，以及生物信息学(Vol. 4))。
科学文献描述了纯化蛋白质的方法，包括免疫沉淀、色谱法、电泳、离心和结晶，以及化学分析、化学修饰、翻译后修饰、融合蛋白的产生和蛋白质的糖基化(参见例如Coligan等人, Current Protocols in Protein Science, Vols. 1-2, John Wiley and Sons,Inc., NY (2000))。
可以获得用于确定例如抗原性片段、前导序列、蛋白质折叠、功能域、糖基化位点和序列比对的软件包和数据库(参见例如GCG® Wisconsin Package (Accelrys, Inc.,San Diego, CA)；和DECYPHER® (TimeLogic Corp., Crystal Bay, NV))。
文献中充满了可用作评估本文所述化合物的基础的测定和其他实验技术。
IDO酶测定和犬尿氨酸(KYN)的细胞产生描述于Sarkar, S.A.等人, Diabetes,56:72-79 (2007)中。简而言之，除非另有规定，否则所有化学物质可购自Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)。1,000个人胰岛的组可在1 mL培养基中与细胞因子一起培养24小时，通过在800 x g下离心5分钟来回收且在150 µL含有蛋白酶抑制剂混合物(Set 2；Calbiochem, EMD Biosciences, San Diego, CA)的PBS 中超声波处理。超声波处理物可在10,000 x g下离心10分钟，且可通过将40 µl样品与相等体积的含有40 mmol/L抗坏血酸(中和至pH 7.0)、100 µmol/L亚甲基蓝、200 µg/mL过氧化氢酶和400 µmol/l L-Trp的100mmol/L磷酸钾缓冲液(pH 6.5)在37℃下一起孵育30分钟来一式三份地测定上清液。测定可通过添加16 µL 30% (w/v)三氯乙酸(TCA)终止且进一步在60℃下孵育15分钟以将N-甲酰基犬尿氨酸水解成KYN。混合物可随后在12,000 rpm下离心15分钟，且KYN可通过在96孔微量滴定板中混合相等体积的上清液与2% (w/v)欧利希试剂(Ehrlich's reagent)/冰乙酸且使用L-KYN作为标准读取在480 nm下的吸光度来定量。胰岛样品中的蛋白质可通过Bio-Rad蛋白测定在595 nm下定量。为了检测胰岛培养上清液中的L-KYN，蛋白质可用5% (w/v)TCA沉淀且在12,000 rpm下离心15分钟，且可如上文所描述测定用欧利希试剂进行的上清液中的KYN的测定。可向所指示的孵育培养基中添加IL-4 (10 µg/mL；500-2,000单位/mL)和1-α-甲基Trp (1-MT；40 µmol/L)。此测定还可形成基于细胞的测定的基础，且可经由作为UV/Vis检测的替代方案的LCMS/MS来定量。
Western印迹分析. 可收获在Miami培养基中在细胞因子存在下孵育24小时的1,000-1,200个胰岛的组且在如上所述的PBS中超声波处理，且50 µg蛋白样品可在10% SDS-PAGE凝胶上进行电泳。用人-IDO质粒(3 µg)转染的COS7细胞(0.6×106个细胞/60 mm3皮氏培养皿)或空载体细胞可分别用作阳性及阴性对照。蛋白质可通过半干法以电泳方式转移至聚偏二氟乙烯膜上且用5% (w/v)脱脂奶粉/Tris缓冲盐水和0.1% Tween封闭1小时且随后用抗人小鼠IDO抗体(1:500；Chemicon, Temecula, CA)、磷酸化-STAT1αp91和STAT1αp91(1:500; Zymed, San Francisco, CA)孵育过夜。在用抗小鼠辣根过氧化物酶缀合的二级抗体(Jackson Immunolabs, West Grove, PA)孵育1小时之后，免疫反应性蛋白可用ECLPLUS® Western印迹检测试剂(Amersham BioSciences, Buckinghamshire, U.K.)显现。
IDO的免疫组织化学检测. 胰岛可在4%多聚甲醛/PBS (Invitrogen)中固定1小时，在熔融10%猪皮明胶块(37℃)中固定化，且包埋在最佳切割温度化合物中。对胰岛组织的免疫荧光染色可在用针对胰十二指肠同源异型盒1 (PDX1)和IDO产生的抗体染色的7 µm切片上进行。抗原修复可在水浴中在含有10 mmol/l Tris及1 mmol/l EDTA (pH 9.0)的缓冲液中在97℃下进行30分钟。切片可用5%正常山羊血清/PBS封闭1小时。组织可随后与小鼠单克隆抗人IDO抗体(1:20；Chemicon)和山羊多克隆抗人PDX1抗体(1:2,000；其可自Dr.Chris Wright, School of Medicine, Vanderbilt, TN请求获得)在室温下在潮湿室中反应过夜。二级抗体抗山羊(用Cy3标记)和抗小鼠(用Cy2标记)可购自Jackson Immunolabs且可以1:200的浓度使用。核可用Hoechst 33258 (Molecular Probes, Eugene, OR)染色。图像可通过Intelligent Imaging System软件自配备有Olympus DSU (旋转盘共焦)和Hamamatsu ORCA IIER单色CCD摄影机的Olympus 1X81倒置电动显微镜获取。
评估本发明的IDO抑制剂的替代方式描述于WO2010/0233166中且在下文概述。
生物化学测定. 人及小鼠IDO二者的cDNA克隆已经分离且通过测序检验且为可商购获得的。为了制备用于生物化学研究的IDO，可在大肠杆菌中使用IPTG可诱导的pET5a载体系统产生C端His标记的IDO蛋白且在镍柱上分离。部分纯化蛋白的产率可通过凝胶电泳检验且浓度通过与蛋白标准比较来估计。为了测定IDO酶活性，可遵循公开的程序(参见例如Littlejohn, T.K.,等人, Prot. Exp. Purif., 19:22-29 (2000))运行用于犬尿氨酸产生的96孔板分光光度测定。为了筛选IDO抑制活性，化合物可在例如200 µM的单一浓度下针对50 ng IDO酶在100 µL反应体积中进行评估，其中例如以0、2、20及200 µM的渐增浓度添加色氨酸。犬尿氨酸产生可在1小时时测定。
基于细胞的测定. COS-1细胞可用表达IDO cDNA的CMV启动子驱动质粒使用Lipofectamine 2000 (Invitrogen)如制造商所建议短暂转染。一组伴侣细胞可用TDO表达质粒短暂转染。转染后四十八小时，细胞可以6×104个细胞/孔分配成96孔格式。第二天，可洗涤孔且含有20 µg/mL色氨酸的新培养基(无酚红)可与抑制剂一起添加。可在5小时时停止反应，移出上清液且如先前针对酶测定所描述以分光光度法测量的方式测定犬尿氨酸。为了获得IDO活性的初步确认，化合物可以例如100 µM的单一浓度评估。可收集所选化合物的更广泛的剂量递增概况。
药效学和药代动力学评估. 药效学测定可基于测量犬尿氨酸及色氨酸两者的血清水平，且计算犬尿氨酸/色氨酸比提供独立于基线色氨酸水平的IDO活性的估计值。血清色氨酸和犬尿氨酸水平可通过HPLC分析测定，且血清化合物水平任选地还可在相同HPLC运行中测定。
化合物可首先通过用LPS攻击小鼠且然后在血清犬尿氨酸水平平稳时随后施用推注剂量的化合物来评估。因为犬尿氨酸池以在血清中小于10分钟的半衰期快速代谢，不预期预先存在的犬尿氨酸会过度掩盖IDO抑制剂对犬尿氨酸产生的影响。各实验可包括非LPS暴露小鼠(以测定基线犬尿氨酸水平，其它小鼠与其比较)和一组仅用媒介物给药的LPS暴露小鼠(以提供IDO活化的阳性对照)。各化合物可首先在小鼠中以在至少100mg/kg范围内的单一高腹膜内推注剂量评估。血液可在确定的时间间隔收集(例如在化合物施用之后5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时和24小时，50 µL样品)用于犬尿氨酸及色氨酸水平(药效学分析)以及用于化合物的水平(药代动力学分析)的HPLC分析。从药代动力学数据，可确定实现的化合物的峰值血清浓度以及估计的清除率。通过比较在各个时间点相对于犬尿氨酸/色氨酸比，化合物在血清中的水平，可粗略地估计体内IDO抑制的有效IC50。可评估表现出功效的化合物以确定在峰值浓度下实现100% IDO抑制的最大剂量。
生物活性的评估
检测实施例化合物对IDO活性的抑制。实验程序和结果提供如下。
通过电穿孔用含有人IDO1 cDNA (NM 002164.2)的基于pCDNA的哺乳动物表达载体转染HEK293细胞。将它们在含有1 mg/ml G418的培养基(含10％FBS的DMEM)中培养两周。选择稳定表达人IDO1蛋白的HEK293细胞的克隆并扩增用于IDO抑制测定。
用含有10％FBS的RPMI/无酚红培养基将人IDO1/HEK293细胞以10,000个细胞/50μL/孔接种在384孔黑色壁透明底部组织培养板(Matrix Technologies LLC)中。然后使用ECHO液体处理系统将100 nL的一定浓度的化合物加入到每个孔中。将细胞在具有5% CO2的37℃孵育箱中孵育20小时。
通过加入三氯乙酸(Sigma-Aldrich)至终浓度为0.2％来终止化合物处理。将细胞板在50℃下进一步孵育30分钟。将等体积的上清液(20μL)和0.2％(w/v)欧利希试剂(4-二甲基氨基苯甲醛，Sigma-Aldrich)/冰乙酸混合在新的透明底384孔板中。然后将该板在室温下孵育30分钟。在Envision读板仪上测量490 nm处的吸光度。
使用500 nM参考标准处理的计数作为100%抑制和无化合物但DMSO处理的计数作为0％抑制，计算化合物IC50值。
下文提供了本文所述化合物的活性，其中效力水平提供如下：(效力：IDO IC50: A< 0.05 μM; B < 0.25μM; C <2 μM)。
在基于HeLa细胞的吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)测定中评价抑制剂活性：
HeLa (ATCC® CCL-2)细胞获自ATCC®且在补充有4.5 g/L葡萄糖、4.5 g/L L-谷氨酰胺和4.5 g/L丙酮酸钠(编号10-013-CV，Corning)、2 mM L-丙氨酰-L-谷氨酰胺二肽(编号35050-061，Gibco)、100 U/mL青霉素、100 µg/mL链霉素(编号SV30010，HyClone)和10%胎牛血清(编号SH30071.03 HyClone)的达尔伯克改良伊格尔培养基中培养。将细胞在37℃下5%CO2中保持在增湿孵育箱中。
如下根据犬尿氨酸产生评价IDO活性：HeLa细胞以5,000个细胞/孔的密度接种于96孔培养板中且使其平衡过夜。在24小时之后，抽吸培养基且替换为含有终浓度为25 ng/mL的IFNγ (编号285-IF/CF，R&D Systems)的培养基。将各测试化合物的连续稀释液以200µL培养基的总体积添加至细胞中。再孵育48小时之后，将170 µL上清液自各孔转移至新96孔板。将12.1 µL的6.1N 三氯乙酸(编号T0699，Sigma-Aldrich)添加至各孔中且混合，随后在65℃下孵育20分钟以将吲哚胺2,3-双加氧酶的产物N-甲酰基犬尿氨酸水解成犬尿氨酸。随后使反应混合物在500xg下离心10分钟以使沉淀物沉降。将100μL上清液自各孔转移至新96孔板。将100μl 2% (w/v)对-二甲氨基苯甲醛(编号15647-7，Sigma-Aldrich)/乙酸(编号A6283，Sigma-Aldrich)添加至各孔中，混合且在室温下孵育20分钟。通过使用SPECTRAMAX® M2e微板读取器(Molecular Devices)测量在480 nm下的吸光度和相对于L-犬尿氨酸(编号K8625，Sigma-Aldrich)标准曲线校准来测定犬尿氨酸浓度。测定在各抑制剂浓度下的活性百分比且使用非线性回归评价IC50值。
下文提供了本文所述化合物的活性，其中效力水平提供如下：(效力：IDO IC50: A< 0.1 μM; B < 1 μM; C < 10 μM)。
IDO测定的结果如下表中所示。
。

Claims (18)

1.式I或式II的化合物：
其中
X为CH或N；
T为CH或N；
V为键或O；
Y为CH或N；
W为-CH-、-C(C1-C6烷基)-或N；
n为0、1、2、3或4；
L为任选被1、2或3个取代基取代的C1-C6亚烷基，所述取代基独立地为 C1-C6烷基或-C1-C6亚烷基OC1-C6烷基；
Z为键、-NH-或-N(C1-C6烷基)；
A为三唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁唑基、噻唑基或咪唑基；
Z’为键、-NH-或-N(C1-C6烷基)；
R1为H、卤素、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R1A为H、卤素、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R2为任选被1、2或3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地为卤素、-CN、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基或任选被C1-C6烷基取代的杂芳基；
任选被1、2或3个取代基取代的C3-C10环烷基，所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基或任选被C1-C6烷基取代的杂芳基；
C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基；或
任选被1、2或3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地为卤素、-CN、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基或任选被C1-C6烷基取代的杂芳基；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物。
2.权利要求1的化合物，其为式I的化合物。
3.权利要求1的化合物，其为式II的化合物。
4.前述权利要求中任一项的化合物，其中n为2。
5.前述权利要求中任一项的化合物，其中V为键。
6.前述权利要求中任一项的化合物，其中Y为-CH-和W为-CH-。
7.前述权利要求中任一项的化合物，其中L为被一个C1-C6烷基取代的C1亚烷基。
8.前述权利要求中任一项的化合物，其中Z为键。
9.权利要求1-7中任一项的化合物，其中Z为-NH-或-N(C1-C6烷基)。
10.前述权利要求中任一项的化合物，其中Z'为键。
11.权利要求1-9中任一项的化合物，其中Z'为-NH-或-N(C1-C6烷基)。
12.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1为H、F或-CF3。
13.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1A为H。
14.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2为任选被1、2或3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地为卤素、-CN、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基或任选被C1-C6烷基取代的杂芳基。
15.权利要求1的化合物，其为
4-((1s,4s)-4-((R)-1-(5-(4-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉；
2-(4-氟苯基)-5-((R)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噁二唑；
6-氟-4-((1s,4s)-4-((R)-1-(5-(4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)环己基)喹诺酮；
2-(4-氯苯基)-5-((R)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噁二唑；
2-(4-氯苯基)-5-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噻二唑；
4-(5-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲腈；
N-(4-氟苯基)-5-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
3-(4-氰基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1-((1r,4r)-4-苯基环己基)脲；
6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-1-(5-(4-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)环己基)喹诺酮；
6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-1-(5-(3-氟-4-甲基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)环己基)喹诺酮；
4-((1S,4s)-4-((R)-1-(5-(3-氯-4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉；
6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-1-(5-(4-异丙氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)环己基)喹诺酮；
6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-1-(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)环己基)喹诺酮；
6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-1-(5-(3-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)环己基)喹诺酮；
6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-1-(5-对甲苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)环己基)喹诺酮；
2-(3-氟-4-甲基苯基)-5-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噁二唑；
2-(3-氯-4-氟苯基)-5-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噁二唑；
2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-5-(4-异丙氧基苯基)-1,3,4-噁二唑；
2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-5-苯基-1,3,4-噁二唑；
5-((R)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-N-(4-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺；
N-(4-氟苯基)-5-((R)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺；
5-((R)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-N-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-胺；
5-(4-氯苯基)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-胺；
5-(4-氯苯基)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺；
N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-环己基-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-胺；
5-环丙基-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-胺；
4-(5-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲腈；
N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺；
5-(4-氟苯基)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-胺；
N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-5-(4-甲基噻唑-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺；
N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-胺；
N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺；
N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-5-(4-(噻唑-2-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺；
N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-胺；
4-(4-氯苯基)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)噻唑-2-胺；
5-(4-氯苯基)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)噁唑-2-胺；
5-(4-氯苯基)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)噻唑-2-胺；
5-(4-氯苯基)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺；
4-(5-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基氨基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲腈；
N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺；
5-(4-氯苯基)-2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)噁唑；
4-((1s,4s)-4-((R)-1-(5-(4-氯苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉；
5-(4-氟苯基)-2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)噁唑；
4-(2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)噁唑-5-基)苯甲腈；
6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-1-(5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)环己基)喹诺酮；
N-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺；
N-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺；
N-(1-((1r,4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺；
6-氟-4-(4-(1-(5-(4-异丙氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)环己基)喹诺酮；
2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙基)-5-(4-异丙氧基苯基)-1,3,4-噁二唑；
6-氟-4-(4-(1-(5-(4-异丙氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)环己基)喹诺酮；
2-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙基)-5-(4-异丙氧基苯基)-1,3,4-噁二唑；
5-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙基)-N-(4-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺；
5-(1-(4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙基)-N-(4-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-1-((1s,4s)-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)环己基)乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺；
5-(4-氯苯基)-N-(1-((1s,4s)-4-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)丙基)-1,3,4-噁二唑-2-胺；
5-(4-甲氧基苯基)-N-(1-((1s,4s)-4-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)丙基)-1,3,4-噁二唑-2-胺；
5-(4-甲氧基苯基)-N-(1-((1s,4s)-4-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)丙基)-1,3,4-噁二唑-2-胺；
5-(4-氟苯基)-N-(1-((1s,4s)-4-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)丙基)-1,3,4-噁二唑-2-胺；
5-(4-氟苯基)-N-(1-((1s,4s)-4-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)丙基)-1,3,4-噁二唑-2-胺；
N-(1-((1s,4s)-4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)环己基)丙基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺；
5-(4-甲氧基苯基)-N-((R)-1-((1r,4R)-4-(喹啉-4-基氧基)环己基)丙基)-1,3,4-噁二唑-2-胺；
N-(1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-2-甲氧基乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺；
N-(2-甲氧基-1-((1s,4s)-4-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺；
5-(4-氯苯基)-N-(2-甲氧基-1-((1s,4s)-4-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-胺；或
5-(4-甲氧基苯基)-N-(1-((1s,4s)-4-(8-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)丙基)-1,3,4-噁二唑-2-胺；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物。
16.药物组合物，其包含根据权利要求1-15中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。
17.权利要求16的药物组合物，其进一步包含YERVOY、OPDIVO或KEYTRUDA或其组合。
18.治疗需要这种治疗的患者中的癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的根据权利要求1-14中任一项的化合物。
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