CN109348714A - 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

公开了调节或抑制吲哚胺2,3‑双加氧酶(IDO)的酶活性的化合物，含有所述化合物的药物组合物和利用本发明的化合物治疗增殖性病症如癌症、病毒感染和/或自身免疫病症的方法。

Description

吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年5月4日提交的美国临时申请号62/331,849的权益，其整体通过引用并入本文。
发明领域
本发明一般涉及调节或抑制吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）的酶活性的化合物，含有所述化合物的药物组合物和利用本发明的化合物治疗增殖性病症如癌症、病毒感染和/或自身免疫疾病的方法。
发明背景
吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO；还称为IDO1)为在免疫调节中起作用的IFN-γ靶基因。IDO为氧化还原酶并且为在色氨酸至N-甲酰基-犬尿氨酸的转化中催化第一步骤且为速率限制步骤的两种酶中的一种。其以在若干细胞群体(包括免疫细胞、内皮细胞及纤维母细胞)中发现的41kD单体形式存在。IDO在物种之间相对非常保守，小鼠与人类在氨基酸水平方面共享63%序列一致性。衍生自其晶体结构及定点诱变的数据显示底物结合及底物与铁结合的双加氧酶之间的关系为活性所必需。已经鉴定IDO的与IDO共享44%氨基酸序列同源性的类似物(Ido2)，但其功能与ido在很大程度上不同。(参见例如Serafini P,等人, Semin.Cancer Biol., 16(1):53-65 (2006年2月)和Ball, H.J.等人, Gene, 396(1):203-213(2007年7月1日))。
IDO在免疫调节中发挥主要作用，且其免疫抑制功能以若干方式显示。重要地，IDO在T细胞水平上调节免疫性，且在IDO与细胞因子产生之间存在关系。此外，肿瘤通过上调IDO频繁地操控免疫功能。因此，调节IDO可对多种疾病、病症和病状具有治疗效果。
在IDO与癌症之间存在病理生理学联系。免疫体内平衡的破坏与肿瘤生长及发展密切相关，且在肿瘤微环境中产生IDO似乎帮助肿瘤生长及转移。此外，IDO活性的增加的水平与多种不同肿瘤相关(Brandacher, G.等人, Clin. Cance Res., 12(4):1144-1151(2006年2月15日))。
治疗癌症通常需要手术切除，随后化学疗法及放射疗法。由于肿瘤细胞通过使原发性肿瘤生长再生并且通常更重要地通过播种远端转移来基本上逃脱的能力，标准治疗方案显示高度变化程度的长期成功。治疗癌症及癌症相关疾病、病症和病状的最近进展包含使用将免疫疗法与更传统化学疗法及放射疗法结合的联合疗法。在大多数情形下，与传统化学疗法相比，免疫疗法与较少毒性相关，因为其利用患者自身的免疫系统来鉴别及消除肿瘤细胞。
除癌症以外，IDO还已经尤其牵涉免疫抑制、慢性感染及自身免疫疾病或病症(例如类风湿性关节炎)。因此，通过抑制IDO活性来抑制色氨酸降解具有极大的治疗价值。此外，当T细胞被妊娠、恶性疾病或病毒(例如HIV)遏制时，IDO的抑制剂可用于增强T细胞活化。尽管其作用未被很好地定义，IDO抑制剂还可用于治疗患有神经或神经精神疾病或病症(例如抑郁)的患者。
已经研发IDO的小分子抑制剂以治疗或预防IDO相关疾病。举例而言，IDO抑制剂1-甲基-DL-色氨酸、对-(3-苯并呋喃基)-DL-丙氨酸、对-[3-苯并(b)噻吩基]-DL-丙氨酸及6-硝基-L-色氨酸已经用于通过改变色氨酸及色氨酸代谢物的局部细胞外浓度来调节T细胞介导的免疫性(WO99/29310)。具有IDO抑制活性的化合物进一步报导于PCT公开号WO2004/094409中。
鉴于吲哚胺2,3-双加氧酶在一系列不同疾病、病症和病状中发挥的作用及目前IDO抑制剂的限制(例如功效)，需要新的IDO调节剂及与其相关的组合物及方法。
发明概述
本发明涉及式I或式II的化合物：
其中X为CH或N；T为CH或N；R1为H、卤素或C1-C6卤代烷基；R1A为H、卤素或C1-C6卤代烷基；Y为CH或N；W为–CH-、-C(C1-C6烷基)-或N；n为0、1、2、3或4；R2为C1-C6烷基或-烷芳基，其任选被–OC1-C6烷基、-C1-C6烷基COOH或-C1-C6烷基COOC1-C6烷基取代；R3为H或C1-C6烷基；Z为键或C1-C6亚烷基，其任选被一个、两个或三个R4取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基；和B为芳基，其任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自–OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-CN、芳基或–O芳基；或者B为C3-C12环烷基，其任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自–OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、 -OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-CN、芳基或–O芳基。
在本发明范围内的还有式I和式II的化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和溶剂化物。
本发明还涉及包含一种或多种式I和/或式II的化合物的药物组合物。本发明还涉及使用一种或多种式I和/或式II的化合物治疗例如癌症的方法。
发明详述
本发明的化合物
本发明涉及式I和式II的化合物：
。
根据本公开，X为CH或N。在一些实施方案中，X为CH。在其他实施方案中，X为N。
根据本公开，T为CH或N。在一些方面，T为CH。在其他方面，T为N。
在式I的一些实施方案中，X为CH和T为CH。在其他实施方案中，X为N和T为CH。在其他实施方案中，X为CH和T为N。在其他实施方案中，X为N和T为N。
根据本公开，R1为H、卤素或C1-C6卤代烷基。在其他方面，R1为H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些方面，R1为H。在一些方面，R1为卤素 (F、Cl、Br或I)，优选为F。在其他方面，R1为C1-C6烷基，例如甲基、乙基、异丙基、丁基和叔丁基。在又其他方面，R1为C1-C6卤代烷基，例如，–CF3。在一些方面，R1为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在其他方面，R1为卤素或C1-C6卤代烷基。
在包含式I的化合物的本公开的那些方面，当R1为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基时，R1优选存在于环的4-碳位。在包含式I的化合物的本公开的其他方面，当R1为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基时，R1可以存在于环的2-碳位。优选地，在包含式I的化合物的本公开的那些方面，R1为在环的4-碳位的F或CF3。
在包含式II的化合物的本公开的那些方面，当R1为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基时，R1优选存在于苯基或吡啶基环的2-碳位。在包含式II的化合物的本公开的其他方面，当R1为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基时，R1可以存在于苯基或吡啶基环的3-碳位。优选地，在包含式II的化合物的本公开的那些方面，R1为在苯基或吡啶基环的2-碳位的F或CF3。
根据本公开，R1A为H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在优选方面，R1A为H。在一些方面，R1A为卤素 (F、Cl、Br或I)。在其他优选方面，R1A为C1-C6烷基，例如，甲基、乙基、异丙基、丁基和叔丁基。在又其他方面，R1A为C1-C6卤代烷基，例如，–CF3。
根据本公开，Y为CH或N。在一些方面，Y为CH。在其他方面，Y为N。在可替代的实施方案中，Y为–C(C1-C6烷基)，例如，-C(CH3)或C(CH2CH3)。
根据本公开，W为CH、-C(C1-C6烷基)-或N。在一些方面，W为CH。在其他方面，W为-C(C1-C6烷基)-，例如，-C(CH3)-、–C(CH2CH3)-、-C(异丙基)或–C(丁基)-。在其他方面，W为N。在一些方面，W为CH或-C(C1-C6烷基)-。在其他方面，W为CH或N。在又其他方面，W为N或-C(C1-C6烷基)-。
在一些方面，Y为CH和W为CH。在其他方面，Y为CH和W为N。在其他方面，Y为N和W为CH。在仍其他方面，Y为N和W为N。在一些方面，Y为CH和W为C(C1-C6烷基)。在其他方面，Y为N和W为C(C1-C6烷基)。
根据本公开，n为0、1、2、3或4。在优选方面，n为2。在其他方面，n为0。在其他方面，n为1。在又其他方面，n为3。在仍其他方面，n为4。在一些方面，n为0-2或1-2。在又其他方面，n为1-3。
根据本公开，R2为C1-C6烷基或–烷芳基，其任选被–OC1-C6烷基、C1-C6烷基COOH或–C1-C6烷基COOC1-C6烷基取代。在一些方面，R2为H。在一些方面，R2为C1-C6烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。在其他方面，R2为未取代的烷芳基，例如，C1-C3烷基-苯基，优选苄基 (-CH2-苯基)。在其他方面，R2为取代的–烷芳基，例如，取代的C1-C3烷基-苯基，优选苄基 (-CH2-苯基)。在一些实施方案中，R2为被–OC1-C6烷基取代，例如，被甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基取代的–烷芳基。
在仍其他方面，R2为被-C1-C6烷基COOH取代，例如，被-C1-C56烷基COOH、-C1-C4烷基COOH、-C1-C3烷基COOH、-C1-C2烷基COOH或-C1烷基COOH取代的–烷芳基。在仍其他方面，R2为被–C1-C6烷基COOC1-C6烷基取代，例如被–C1-C5烷基COOC1-C6烷基、–C1-C4烷基COOC1-C6烷基、–C1-C3烷基COOC1-C6烷基、–C1-C2烷基COOC1-C6烷基、–C1烷基COOC1-C6烷基、–C1-C6烷基COOC1-C5烷基、–C1-C6烷基COOC1-C4烷基、–C1-C6烷基COOC1-C3烷基、–C1-C6烷基COOC1-C2烷基或–C1-C6烷基C 甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基亚烷基OOC1烷基取代的–烷芳基。
根据本公开，R3为H或C1-C6烷基。在一些方面，R3为H。在其他方面，R3为C1-C6烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。
根据本公开，Z为键或C1-C6亚烷基，其任选被一个、两个或三个R4取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基。在优选方面，Z为键。在其他方面，Z为未取代的C1-C6亚烷基，例如，C1-C5亚烷基、C1-C4亚烷基、C1-C3亚烷基、C1-C2亚烷基或C1亚烷基。在其他方面，Z为被一个、两个或三个R4取代基，优选一个或两个R4取代基取代的C1-C6亚烷基，例如，C1-C5亚烷基、C1-C4亚烷基、C1-C3亚烷基、C1-C2亚烷基或C1亚烷基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基。在优选方面，Z为被一个C1-C6烷基，优选甲基取代的C1亚烷基。
根据本公开的一些方面，B为未取代的芳基，例如，未取代的苯基或萘基。在其他方面，B为芳基，其被一个、两个或三个取代基，优选一个或两个取代基取代。可称为一个或多个R基团的B取代基优选独立地选自–OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-CN、芳基或–O芳基。优选的取代的芳基基团包括苯基和萘基，特别优选苯基。在一些方面，芳基被为–OH的至少一个取代基取代。在一些方面，芳基被为C1-C6烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基的至少一个取代基取代。在其他方面，芳基被为C1-C6卤代烷基，例如，-CF3的至少一个取代基取代。在其他实施方案中，芳基被为卤素，例如，F、Cl或Br的至少一个取代基取代，F和Cl取代基为特别优选的芳基取代基。在一些方面，芳基被为-OC1-C6烷基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基的至少一个取代基取代。在又其他方面，芳基被为-OC1-C6卤代烷基，例如，-OCF3的至少一个取代基取代。在一些实施方案中，芳基被为–CN的至少一个取代基取代。在其他方面，芳基被为另一芳基基团，例如，苯基或萘基基团的至少一个取代基取代。在一些实施方案中，芳基被为–O芳基，例如，-O苯基的至少一个取代基取代。
根据本公开的一些方面，B为未取代的C3-C12环烷基，例如，C3环烷基 (例如，环丙基)、C4环烷基 (例如，环丁基)、C5环烷基 (例如，环戊基)、C6环烷基 (例如，环己基)、C7环烷基 (例如，双环[2.2.1]庚烷基)、C8环烷基 (双环[2.2.2]辛烷基)、C9环烷基、C10环烷基(例如，金刚烷基)、C11环烷基或C12环烷基。在一些方面，B为未取代的C3-C6环烷基。在其他方面，B为未取代的C7-C12环烷基或C7-C10环烷基。
在其他方面，B为C3-C12环烷基，其被一个、两个或三个取代基，优选一个或两个取代基取代。例如，在一些方面，B为取代的C3环烷基、C4环烷基、C5环烷基、C6环烷基、C7环烷基、C8环烷基、C9环烷基、C10环烷基、C11环烷基或C12环烷基。在其他方面，B为取代的C3-C6环烷基。在其他方面，B为取代的C7-C12环烷基或C7-C10环烷基。可称为一个或多个R基团的B取代基优选独立地选自–OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-CN、芳基或–O芳基。优选的C3-C12环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基和金刚烷基。在一些方面， C3-C12环烷基被为–OH的至少一个取代基取代。在一些方面，C3-C12环烷基被为C1-C6烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基的至少一个取代基取代。在其他方面，C3-C12环烷基被为C1-C6卤代烷基，例如，-CF3的至少一个取代基取代。在其他实施方案中，C3-C12环烷基被为卤素，例如，F、Cl或Br的至少一个取代基取代，F和Cl取代基为特别优选的C3-C12环烷基取代基。在一些方面， C3-C12环烷基被为-OC1-C6烷基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基的至少一个取代基取代。在又其他方面，C3-C12环烷基被为-OC1-C6卤代烷基，例如，-OCF3的至少一个取代基取代。在一些实施方案中，C3-C12环烷基被为–CN的至少一个取代基取代。在其他方面，C3-C12环烷基被为芳基基团，例如，苯基或萘基基团的至少一个取代基取代。在一些实施方案中，C3-C12环烷基被为–O芳基，例如，-O苯基的至少一个取代基取代。
式I和II的所有实施方案的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和溶剂化物也在本发明的范围内。
式I和式II的优选子式是其中Y为CH，W为CH，Z为键和n为2的那些，包括，例如，
。
在一些方面，I-A和II-A中的X为CH和T为CH。在一些方面，X为N和T为CH。在其他方面，X为CH和T为N。在其他方面，X为N和T为N。在其他方面，I-A和II-A 中的B为任选取代的芳基。在又其他方面，I-A和II-A 中的B为任选取代的C3-C12环烷基。在式I-A和II-A的一些方面，X为CH，B为任选取代的芳基，R1为F或CF3，R1A为H，R2为H，和R3为H。在式I-A和II-A的一些方面，X为N，B为任选取代的芳基，R1为F或CF3，R1A为H，R2为H，和R3为H。式I-A和II-A的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和溶剂化物在本发明的范围内。
本公开的一些优选方面包括式I和式II的子式，包括I-B和II-B，其中Y为N，W为CH，Z为键，和n为2，并且包括：
。
在一些方面，I-B和II-B中的X为CH。在其他方面，I-B和II-B中的X为N。在其他方面，X为CH和T为CH。在一些方面，X为N和T为CH。在其他方面，X为CH和T为N。在其他方面，X为N和T为N。在其他方面，I-B和II-B中的B为任选取代的芳基。在又其他方面，I-B和II-B中的B为任选取代的C3-C12环烷基。在式I-B和II-B的一些方面，X为CH，B为任选取代的芳基，R1为F或CF3，R1A为H，R2为H，和R3为H。在式I-B和II-B的一些方面，X为N，B为任选取代的芳基，R1为F或CF3，R1A为H，R2为H，和R3为H。式I-B和II-B的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和溶剂化物在本发明的范围内。
本公开的一些优选方面包括式I和式II的子式，包括I-C和II-C，其中Y为CH，W为CH，Z为C1亚烷基和n为2，并且包括：
。
在一些方面，I-C和II-C中的X为CH。在其他方面，I-C和II-C中的X为N。在其他方面，X为CH和T为CH。在一些方面，X为N和T为CH。在其他方面，X为CH和T为N。在其他方面，X为N和T为N。在其他方面，I-C和II-C中的B为任选取代的芳基。在又其他方面，I-C和II-C中的B为任选取代的C3-C12环烷基。在式I-C和II-C的一些方面，X为CH，B为任选取代的芳基，R1为F或CF3，R1A为H，R2为H和R3为H。在式I-C和II-C的一些方面，X为N，B为任选取代的芳基，R1为F或CF3，R1A为H，R2为H和R3为H。优选地，在式I-C和II-C的化合物中的R4为甲基。式I-C和II-C的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和溶剂化物在本发明的范围内。
本公开的一些优选方面包括式I和式II的子式，包括I-D和II-D，其中Y为N，W为CH，Z为C1亚烷基，和n为2，并且包括：
。
在一些方面，I-D和II-D中的X为CH。在其他方面，I-D和II-D中的X为N。在其他方面，X为CH和T为CH。在一些方面，X为N和T为CH。在其他方面，X为CH和T为N。在其他方面，X为N和T为N。在其他方面，I-D和II-D中的B为任选取代的芳基。在又其他方面，I-D和II-D中的B为任选取代的C3-C12环烷基。在式I-D和II-D的一些方面，X为CH，B为任选取代的芳基，R1为F或CF3，R1A为H，R2为H和R3为H。在式I-D和II-D的一些方面，X为N，B为任选取代的芳基，R1为F或CF3，R1A为H，R2为H和R3为H。优选地，在式I-D和II-D的化合物中的R4为甲基。式I-D和II-D的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和溶剂化物在本发明的范围内。
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有&gt; 50 nM的人IDO IC50值。在另一个实施方案中，本发明的化合物具有≤ 50 nM的人IDO IC50值。在另一个实施方案中，本发明的化合物具有&lt; 5 nM的人IDO IC50值。
本发明的其它实施方案
在另一个实施方案中，本发明提供了包含一种或多种本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物的组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含药学上可接受的载体和至少一种本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物的中间体。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防各种类型的癌症、病毒感染和/或自身免疫疾病的方法，包括向需要这种治疗和/或预防的患者施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体，其单独地或任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂，如化学治疗剂或信号转导抑制剂组合。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物，和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体，其用于治疗。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物，和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体和另外的治疗剂的组合制剂，其用于同时、单独或相继用于治疗中。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物，和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体和另外的治疗剂的组合制剂，其用于同时、单独或相继用于治疗和/或预防与IDO的酶活性相关的多种疾病或病症。
在一个方面，本发明提供了治疗患有或易患对IDO的酶活性敏感的医学病况的患者的方法。可以治疗许多医学病况。该方法包括向患者施用治疗有效量的组合物，该组合物包含本文所述的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体。例如，本文所述的化合物可用于治疗或预防病毒感染、增殖性疾病(例如癌症)和自身免疫疾病。
治疗应用
本发明的化合物和药物组合物可用于治疗或预防对IDO的酶活性敏感的任何疾病或病况。这些包括病毒和其它感染(例如，皮肤感染、GI感染、泌尿道感染、泌尿生殖系统感染、全身感染)、增殖性疾病(例如癌症)和自身免疫疾病(例如，类风湿性关节炎、狼疮)。化合物和药物组合物可以施用给动物，优选哺乳动物(例如家养动物、猫、狗、小鼠、大鼠)，更优选人。可以使用任何施用方法将化合物或药物组合物递送给患者。在某些实施方案中，口服施用化合物或药物组合物。在其它实施方案中，肠胃外施用化合物或药物组合物。
本发明的化合物可以调节酶吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)的活性。术语“调节”意指增加或降低酶或受体活性的能力。因此，本发明的化合物可用于通过使酶与本文所述的任何一种或多种化合物或组合物接触来调节IDO的方法。在一些实施方案中，本发明的化合物可以充当IDO的抑制剂。在进一步的实施方案中，本发明的化合物可用于通过施用调节(例如，抑制)量的本发明的化合物来调节需要调节酶的细胞或个体中IDO的活性。
本发明的化合物可以抑制酶吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)的活性。例如，通过施用抑制量的本发明的化合物，本发明的化合物可用于抑制需要调节酶的细胞或个体中IDO的活性。
本发明进一步提供抑制含有表达IDO的细胞的系统，例如组织、活生物体或细胞培养物中色氨酸降解的方法。在一些实施方案中，本发明提供了通过施用有效量的本文提供的组合物的化合物来改变(例如，增加)哺乳动物细胞外色氨酸水平的方法。测量色氨酸水平和色氨酸降解的方法是本领域常规的。
本发明还提供了通过向患者施用有效量的本文所述的化合物或组合物在患者中抑制免疫抑制，例如IDO介导的免疫抑制的方法。IDO介导的免疫抑制与例如癌症、肿瘤生长、转移、病毒感染和病毒复制有关。
本发明进一步提供了通过向需要这种治疗的个体施用治疗有效量或剂量的本发明的化合物或其药物组合物来治疗与个体(例如，患者)中的IDO的活性或表达，包括异常活性和/或过度表达相关的疾病的方法。示例性疾病可包括与IDO酶的表达或活性，例如过度表达或异常活性直接或间接相关的任何疾病、病症或病况。IDO相关疾病还可包括可通过调节酶活性来预防、改善或治愈的任何疾病、病症或病况。IDO相关疾病的实例包括癌症、病毒感染诸如HIV感染、HCV感染、抑郁症、神经变性病症如阿尔茨海默病和亨廷顿病、创伤、年龄相关性白内障、器官移植(如器官移植排斥)和自身免疫疾病，包括哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化症、过敏性炎症、炎性肠病、牛皮癣和系统性红斑狼疮。
如本文所用，术语“细胞”意指体外、离体或体内细胞。在一些实施方案中，离体细胞可以是从诸如哺乳动物的生物体切除的组织样品的一部分。在一些实施方案中，体外细胞可以是细胞培养物中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞是生活在诸如哺乳动物的生物体中的细胞。
如本文所用，术语“接触”是指在体外系统或体内系统中将指定部分聚集在一起。例如，将IDO酶与本发明的化合物“接触”包括将本发明的化合物施用给具有IDO的个体或患者，例如人，以及例如将本发明的化合物引入包含含有IDO酶的细胞或纯化制剂的样品中。
术语“IDO抑制剂”是指能够抑制吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)活性从而逆转IDO介导的免疫抑制的试剂。IDO抑制剂可以抑制IDO1和/或IDO2(INDOL1)。IDO抑制剂可以是可逆的或不可逆的IDO抑制剂。“可逆的IDO抑制剂”是在催化位点或非催化位点可逆地抑制IDO酶活性的化合物，且“不可逆的IDO抑制剂”是不可逆地破坏IDO酶活性的化合物。
可用本发明的化合物治疗的癌症类型包括但不限于脑癌、皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、血癌、肺癌和骨癌。此类癌症类型的实例包括神经母细胞瘤、肠癌如直肠癌、结肠癌、常见的腺瘤性息肉病癌和遗传性非息肉性结肠直肠癌、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、尿路癌、黑色素瘤、脑肿瘤如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、髓母细胞瘤和外周神经外胚层肿瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、成人T细胞白血病淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和浆细胞瘤。
因此，根据另一个实施方案，本发明提供了通过向有需要的患者提供本发明的化合物或组合物来治疗自身免疫疾病的方法。此类自身免疫疾病的实例包括但不限于胶原疾病，例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、夏普氏综合征、CREST综合征(钙质沉着症、雷诺氏综合征、食管活动不良、毛细血管扩张症)、皮肌炎、血管炎(Morbus Wegener氏)和舍格伦综合征、肾病如Goodpasture综合征、II型快速进展性肾小球肾炎和膜增生性肾小球肾炎、内分泌疾病如I型糖尿病、自身免疫性多内分泌病 - 念珠菌病 - 外胚层营养不良(APECED)、自身免疫性甲状旁腺病、恶性贫血、性腺功能不全、特发性Morbus Addison氏病、甲状腺机能亢进、桥本氏甲状腺炎和原发性粘液性水肿、皮肤病如寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮、妊娠期疱疹、大疱性表皮松解症和重症多形性红斑、肝病如原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性胆管炎、1型自身免疫性肝炎、2型自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎、神经元疾病如多发性硬化症、重症肌无力、肌无力性朗-伊二氏综合征、后天性肌神经切断术、吉兰-巴雷综合征(Muller-Fischer综合征)、僵人综合征、小脑变性、共济失调、斜视眼阵挛、感觉神经病和失弛缓症、血液疾病如自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜(Morbus Werlhof)、具有相关的自身免疫反应的感染性疾病如艾滋病、疟疾和恰加斯病。
一种或多种另外的药剂或治疗方法，例如抗病毒剂、化学治疗剂或其它抗癌剂、免疫增强剂、免疫抑制剂、放射、抗肿瘤和抗病毒疫苗、细胞因子疗法(例如，IL2和GM-CSF)和/或酪氨酸激酶抑制剂可任选地与本发明的化合物组合用于治疗IDO相关疾病、病症或病况。所述药剂可以与单一剂型的本发明的化合物组合，或者所述药剂可以作为单独的剂型同时或依次施用。
合适的化学治疗剂或其它抗癌剂包括，例如，烷化剂(包括但不限于氮芥类、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸酯类、亚硝基脲类和三氮烯类)如尿嘧啶芥、氮芥、环磷酰胺(CYTOXAN®)、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪和替莫唑胺。
在黑素瘤的治疗中，用于与本发明的化合物组合使用的合适药剂包括：达卡巴嗪(DTIC)，其任选地与其它化疗药物如卡莫司汀(BCNU)和顺铂一起；“达特茅斯方案”，其由DTIC、BCNU、顺铂和他莫昔芬组成；顺铂、长春碱和DTIC、替莫唑胺或YERVOY®的组合产品。在黑素瘤的治疗中，根据本发明的化合物还可以与免疫治疗药物组合，所述药物包括细胞因子如干扰素α、白细胞介素2和肿瘤坏死因子(TNF)。
本发明的化合物还可以与疫苗疗法组合用于治疗黑素瘤。在某些方面，抗黑素瘤疫苗类似于用于预防由诸如脊髓灰质炎、麻疹和流行性腮腺炎等病毒引起的疾病的抗病毒疫苗。可以将称为抗原的弱化的黑素瘤细胞或黑素瘤细胞的一部分注射到患者体内，以刺激身体的免疫系统以破坏黑素瘤细胞。
限制在手臂或腿部的黑素瘤也可以使用高温隔离肢体灌注技术用包括一种或多种本发明的化合物的药剂的组合产品进行治疗。该治疗方案暂时将所涉及的肢体的循环与身体的其余部分分开，并将高剂量的化学疗法注射到供应肢体的动脉中，从而向肿瘤区域提供高剂量而不使内部器官暴露于这些否则可能引起严重的副作用的剂量。通常将液体温热至102°至104°F。美法仑是该化学疗法程序中最常使用的药物。这可以与另一种叫做肿瘤坏死因子(TNF)的药物一起给予。
合适的化学治疗剂或其它抗癌剂包括，例如，抗代谢物(包括但不限于叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)例如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁和吉西他滨。
合适的化学治疗剂或其它抗癌剂还包括，例如，某些天然产物及其衍生物(例如，长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素类)，例如长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、更生霉素、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、阿糖胞苷、紫杉醇(泰素)、普卡霉素、脱氧柯福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰素类(特别是IFN-a)、依托泊苷和替尼泊苷。
其它细胞毒性剂包括诺维本、CPT˗11、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬和屈洛昔芬。
还适合的是细胞毒性剂例如表鬼臼毒素；抗肿瘤酶；拓扑异构酶抑制剂；丙卡巴肼；米托蒽醌；铂配位络合物，如顺铂和卡铂；生物反应调节剂；生长抑制剂；抗激素治疗剂；亚叶酸；替加氟；和造血生长因子。
其它抗癌剂包括抗体治疗剂如曲妥珠单抗(HERCEPTIN®)、共刺激分子如CTLA˗4、4˗1BB和PD˗1的抗体或细胞因子(IL˗1O或TGF-β)的抗体。
其它抗癌剂还包括阻断免疫细胞迁移的那些，例如趋化因子受体，包括CCR2和CCR4的拮抗剂。
其它抗癌剂还包括增强免疫系统的那些，例如佐剂或过继性T细胞转移。
抗癌疫苗包括树突细胞、合成肽、DNA疫苗和重组病毒。
本发明的药物组合物可任选地包括至少一种信号转导抑制剂(STI)。“信号转导抑制剂”是选择性抑制癌细胞正常功能中信号传导途径中的一个或多个关键步骤从而导致细胞凋亡的药剂。合适的STI包括但不限于：(i) bcr/abl 激酶抑制剂，例如STI 571(GLEEVEC®)；(ii) 表皮生长因子(EGF)受体抑制剂，例如，激酶抑制剂(IRESSA®, SSI˗774)和抗体 (Imclone： C225 [Goldstein等人, Clin. Cancer Res., 1:1311˗1318(1995)]和Abgenix： ABX-EGF)；(iii) her˗2/neu 受体抑制剂诸如法尼基转移酶抑制剂(FTI) 诸如，例如，L˗744,832 (Kohl等人, Nat. Med., 1(8):792˗797 (1995))；(iv)Akt家族激酶或Akt途径的抑制剂，诸如，例如，雷帕霉素(参见，例如，Sekulic等人, Cancer Res., 60:3504˗3513 (2000))；(v)细胞周期激酶抑制剂诸如，例如，flavopiridol和UCN-O1 (参见，例如，Sausville, Curr. Med. Chem. Anti-Canc. Agents, 3:47˗56 (2003))；和 (vi) 磷脂酰肌醇激酶抑制剂诸如，例如，LY294002 (参见，例如，Vlahos等人, J. Biol. Chem., 269:5241˗5248 (1994))。或者，至少一种STI和至少一种IDO抑制剂可以在单独的药物组合物中。在本发明的一个具体实施方案中，可以同时或依次向患者施用至少一种IDO抑制剂和至少一种STI。换句话说，可以首先施用至少一种IDO抑制剂，可以首先施用至少一种STI，或者可以同时施用至少一种IDO抑制剂和至少一种STI。另外，当使用多于一种IDO抑制剂和/或STI时，化合物可以以任何顺序施用。
本发明进一步提供用于治疗患者中的慢性病毒感染的药物组合物，其包含在药学上可接受的载体中的至少一种IDO抑制剂、任选的至少一种化学治疗药物和任选的至少一种抗病毒剂。除了至少一种已确认的(已知的)IDO抑制剂外，药物组合物还可包括至少一种本发明的IDO抑制剂。在一个具体实施方案中，药物组合物的至少一种IDO抑制剂选自式I和II的化合物。
还提供了通过施用有效量的上述药物组合物治疗患者中的慢性病毒感染的方法。
在本发明的一个具体实施方案中，可以同时或依次向患者施用至少一种IDO抑制剂和至少一种化学治疗剂。换句话说，可以首先施用至少一种IDO抑制剂，可以首先施用至少一种化学治疗剂，或者可以同时施用至少一种IDO抑制剂和至少一种STI。另外，当使用多于一种IDO抑制剂和/或化学治疗剂时，化合物可以以任何顺序施用。类似地，相比于IDO抑制剂的施用，任何抗病毒剂或STI也可以在任何时候施用。
可以使用本发明的组合治疗治疗的慢性病毒感染包括但不限于由以下引起的疾病：丙型肝炎病毒(HCV)、人乳头瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒(HSV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、水痘带状疱疹病毒、柯萨奇病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)。值得注意的是，寄生虫感染(例如疟疾)也可以通过上述方法治疗，其中任选地加入已知治疗寄生虫病状的化合物代替抗病毒剂。
在仍另一个实施方案中，可以将包含至少一种本发明的IDO抑制剂的药物组合物施用给患者以预防动脉再狭窄，例如在球囊内窥镜检查或支架置入后。在一个特别的实施方案中，药物组合物还包含至少一种紫杉烷(例如，紫杉醇(泰素)；参见，例如，Scheller等人, Circulation, 110:810˗814 (2004))。
预期与本发明的化合物组合使用的合适抗病毒剂可包含核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂和其它抗病毒药物。
合适的NRTI的实例包括齐多夫定(AZT)；去羟肌苷(ddl)；扎西他滨(ddC)；司他夫定(d4T)；拉米夫定(3TC)；阿巴卡韦(1592U89)；阿德福韦二匹伏酯[bis(POM)-PMEA]；洛布卡韦(BMS˗180194)；BCH-I0652；恩曲他滨[(-)-FTC]；β-L-FD4 (也称为β-L-D4C并命名为β-L˗2′,3′-dicleoxy˗5-氟-胞嘧啶(cytidine))；DAPD, ((-)-β-D˗2,6-二氨基-嘌呤二氧戊环)；和 洛德腺苷(FddA)。典型的合适的NNRTI包括奈韦拉平(BI-RG˗587)；地拉夫定(BHAP,U˗90152)；依法韦仑(DMP˗266)；PNU˗142721；AG˗1549；MKC˗442 (1-(乙氧基-甲基)˗5-(1-甲基乙基)˗6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮)；和 (+)-绵毛胡桐内酯A (NSC˗675451)和B。典型的合适的蛋白酶抑制剂包括沙奎那韦(Ro 31˗8959)；利托那韦(ABT˗538)；茚地那韦(MK˗639)；奈非那韦(AG˗1343)；氨普那韦(141W94)；拉西那韦(BMS˗234475)；DMP˗450；BMS˗2322623；ABT˗378；和 AG˗1549。其它抗病毒剂包括羟基脲、利巴韦林、IL˗2、IL˗12、喷他夫西和Yissum Project No.11607。
与免疫-肿瘤学药剂的组合
本文进一步提供了治疗方法，其中式I或式II的化合物与一种或多种免疫-肿瘤学药剂一起施用。本文使用的免疫-肿瘤学药剂，也称为癌症免疫疗法，可有效增强、刺激和/或上调对象中的免疫应答。
在一个方面，所述式I或式II的化合物在施用免疫-肿瘤学药剂之前依次施用。在另一个方面，式I或式II的化合物与免疫-肿瘤学药剂同时施用。在仍另一个方面，式I或式II的化合物在施用免疫-肿瘤学药剂后依次施用。
在另一方面，所述式I或式II的化合物可与免疫-肿瘤学药剂共同配制。
免疫-肿瘤学药剂包括，例如，小分子药物、抗体或其它生物或小分子。生物免疫-肿瘤学药剂的实例包括但不限于癌症疫苗、抗体和细胞因子。在一个方面，抗体是单克隆抗体。在另一方面，单克隆抗体是人源化的或人的。
在一个方面，所述免疫-肿瘤学药剂是T细胞上的(i)刺激(包括共刺激)受体的激动剂或(ii)抑制(包括共抑制)信号的拮抗剂，其均引起抗原特异性T细胞反应的放大(通常称为免疫检验点调节剂)。
某些刺激和抑制分子为免疫球蛋白超家族(IgSF)的成员。结合至共刺激或共抑制受体的膜结合配体的一个重要家族为B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1 (PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2 (ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5 (VISTA)和B7-H6。结合至共刺激或共抑制受体的膜结合配体的另一家族为结合至同源TNF受体家族成员的分子的TNF家族，其包括CD40和CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在另一方面，免疫-肿瘤学药剂为抑制T细胞活化的细胞因子(例如IL-6、IL-10、TGF-ß、VEGF及其他免疫抑制细胞因子)或刺激T细胞活化以便刺激免疫反应的细胞因子。
在一个方面，T细胞反应可通过式I或式II的化合物与以下中的一种或多种的组合产品刺激：(i) 抑制T细胞活化的蛋白质的拮抗剂(例如免疫检查点抑制剂)，诸如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素(Galectin) 9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及TIM-4；和(ii) 刺激T细胞活化的蛋白质的激动剂，诸如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB (CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3及 CD28H。
可与式I或式II的化合物组合用于治疗癌症的其他药剂包括NK细胞上的抑制受体的拮抗剂或NK细胞上的活化受体的激动剂。举例而言，式I或式II的化合物可与KIR的拮抗剂，诸如利瑞单抗组合。
用于联合疗法的其他药剂包括抑制或耗尽巨噬细胞或单核细胞的药剂，包括但不限于CSF-1R拮抗剂，诸如CSF-1R拮抗剂抗体，包括RG7155 (WO 11/70024、WO 11/107553、WO11/131407、WO 13/87699、WO 13/119716、WO 13/132044)或FPA˗008 (WO 11/140249、WO13/169264、WO 14/036357)。
在另一方面，式I或式II的化合物可与以下中的一种或多种一起使用：接合正性共刺激受体的激动剂、减弱经由抑制受体的信号传导的阻断剂、拮抗剂和一种或多种全身性增加抗肿瘤T细胞的频率的药剂、克服肿瘤微环境内的不同免疫抑制路径(例如阻断抑制受体接合(例如PD-L1/PD-1相互作用)、耗尽或抑制Treg (例如使用抗CD25单克隆抗体(例如达珠单抗)或通过离体抗CD25珠粒耗尽)，抑制代谢酶诸如IDO，或逆转/防止T细胞能力缺失或耗尽)的药剂及在肿瘤部位处触发先天性免疫活化和/或炎症的药剂。
在一个方面，所述免疫-肿瘤学药剂是CTLA˗4拮抗剂，诸如拮抗性CTLA˗4抗体。适合的CTLA˗4抗体包括例如YERVOY®(伊匹木单抗)或曲美木单抗。
在另一方面，所述免疫-肿瘤学药剂是PD˗1拮抗剂，诸如拮抗性PD˗1抗体。适合的PD˗1抗体包括例如OPDIVO® (纳武单抗)、KEYTRUDA® (派姆单抗)或MEDI˗0680 (AMP˗514；WO 2012/145493)。免疫-肿瘤学药剂还可包括皮立珠单抗(CT˗011)，尽管已经质疑其对于PD-1结合的特异性。靶向PD-1受体的另一方法为由融合至IgG1的Fc部分的PD-L2 (B7-DC)的细胞外结构域构成的重组蛋白，称作AMP-224。
在另一方面，所述免疫-肿瘤学药剂是PD-L1拮抗剂，诸如拮抗性PD-L1抗体。适合的PD-L1抗体包括例如MPDL3280A (RG7446；WO 2010/077634)、德瓦鲁单抗(MEDI4736)、BMS˗936559 (WO 2007/005874)和MSB0010718C (WO 2013/79174)。
在另一方面，所述免疫-肿瘤学药剂是LAG˗3拮抗剂，诸如拮抗性LAG˗3抗体。适合的LAG3抗体包括例如BMS˗986016 (WO 10/19570、WO 14/08218)或IMP˗731或IMP˗321 (WO08/132601、WO 09/44273)。
在另一方面，所述免疫-肿瘤学药剂是CD137 (4˗1BB)激动剂，诸如激动性CD137抗体。适合的CD137抗体包括例如优瑞路单抗和PF˗05082566 (WO 12/32433)。
在另一方面，所述免疫-肿瘤学药剂是GITR激动剂，诸如激动性GITR抗体。适合的GITR抗体包括例如BMS˗986153、BMS˗986156、TRX˗518 (WO 06/105021、WO 09/009116)和MK˗4166 (WO 11/028683)。
在另一方面，所述免疫-肿瘤学药剂是IDO拮抗剂。适合的IDO拮抗剂包括例如INCB˗024360 (WO 2006/122150、WO 07/75598、WO 08/36653、WO 08/36642)、indoximod或NLG˗919 (WO 09/73620、WO 09/1156652、WO 11/56652、WO 12/142237)。
在另一方面，所述免疫-肿瘤学药剂是OX40激动剂，诸如激动性OX40抗体。适合的OX40抗体包括例如MEDI˗6383或MEDI˗6469。
在另一方面，所述免疫-肿瘤学药剂是OX40L拮抗剂，诸如拮抗性OX40抗体。适合的OX40L 拮抗剂包括例如RG˗7888 (WO 06/029879)。
在另一方面，所述免疫-肿瘤学药剂是CD40激动剂，诸如激动性CD40抗体。在仍另一个实施方案中，所述免疫-肿瘤学药剂是CD40拮抗剂，诸如拮抗性CD40抗体。适合的CD40抗体包括例如鲁卡木单抗或达西珠单抗。
在另一方面，所述免疫-肿瘤学药剂是CD27激动剂，诸如激动性CD27抗体。适合的CD27抗体包括例如varlilumab。
在另一方面，所述免疫-肿瘤学药剂是MGA271 (针对B7H3) (WO 11/109400)。
本发明还包括可用于例如治疗或预防IDO相关疾病或病症、肥胖症、糖尿病和本文提及的其它疾病的药物试剂盒，其包括一个或多个含有药物组合物的容器，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明的化合物。如果需要，这样的试剂盒可以进一步包括一种或多种各种常规药物试剂盒组分，例如具有一种或多种药学上可接受的载体的容器、另外的容器，这对于本领域技术人员来说是显而易见的。试剂盒中还可以包括作为插入物或标签的说明书，其指示待施用的组分的量、施用指导和/或混合组分的指导。
联合疗法旨在包括以顺序方式施用这些治疗剂，即，其中每种治疗剂在不同的时间施用，以及以基本同时的方式施用这些治疗剂，或者治疗剂中的至少两种。基本上同时施用可以例如通过将具有固定比例的每种治疗剂的单一剂型或者对于每种治疗剂以多个单一剂型施用给对象而实现。每种治疗剂的顺序或基本上同时施用可以通过任何合适的途径实现，所述途径包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌肉内途径和通过粘膜组织的直接吸收。治疗剂可以通过相同途径或不同途径施用。例如，所选组合产品的第一种治疗剂可以通过静脉内注射施用，而该组合产品的其它治疗剂可以口服施用。或者，例如，可以口服施用所有治疗剂，或者可以通过静脉内注射施用所有治疗剂。联合疗法还可以包括进一步与其它生物活性成分和非药物疗法(例如手术或放射治疗)组合的如上所述的治疗剂的施用。在联合疗法还包括非药物治疗的情况下，非药物治疗可以在任何合适的时间进行，只要实现治疗剂和非药物治疗的组合的共同作用的有益效果即可。例如，在适当的情况下，当非药物治疗暂时从治疗剂的施用中去除时(可能持续数天或甚至数周)，仍然实现有益效果。
药物组合物和给药
本发明还提供药学上可接受的组合物，其包含治疗有效量的一种或多种式I和/或式II的化合物，所述化合物与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起，并且任选地，与一种或多种上述其它治疗剂一起配制。
本发明的化合物可以为本文所述的任何用途而通过任何合适的方式施用，例如口服，诸如片剂、胶囊(其每种包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂(包括纳米混悬剂、微混悬剂、喷雾干燥的分散体)、糖浆和乳剂；舌下；向颊地；肠胃外，例如通过皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射，或输注技术(例如，作为无菌可注射水性或非水性溶液剂或混悬剂)；鼻腔，包括施用给鼻膜，例如通过吸入喷雾；局部，如以乳膏或软膏的形式；或直肠，诸如以栓剂的形式。它们可以单独施用，但通常与基于所选施用途径和标准药学实践选择的药物载体一起施用。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织接触而没有过量的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
本文所用的短语“药学上可接受的载体”是指涉及将主题化合物从一个器官或身体的一部分运送或运输到另一个器官或身体的一部分的药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、制造助剂(例如，润滑剂、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌、或硬脂酸)或溶剂包封材料。在与制剂的其它成分相容并且对患者无害的意义上，每种载体必须是“可接受的”。
术语“药物组合物”是指包含本发明的化合物与至少一种另外的药学上可接受的载体的组合物。“药学上可接受的载体”是指本领域通常接受的用于将生物活性剂递送至动物，特别是哺乳动物的介质，其包括，即，取决于施用方式和剂型的性质，辅助剂、赋形剂或媒介物，如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分配剂。
根据本领域普通技术人员视界范围内的许多因素配制药学上可接受的载体。这些包括但不限于：配制的活性剂的类型和性质；含有药剂的组合物的待施用对象；组合物的预期施用途径；和目标治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质，以及各种固体和半固体剂型。除活性剂外，这些载体还可包括许多不同的成分和添加剂，这些其它成分由于各种原因，例如，本领域普通技术人员众所周知的活性剂、粘合剂等的稳定化而被包括在制剂中。合适的药学上可接受的载体的描述及其选择中涉及的因素在各种容易获得的来源中找到，所述来源例如Allen, Jr., L.V.等人, Remington：The Science and Practice of Pharmacy (2卷), 第22版, Pharmaceutical Press (2012)。
当然，本发明的化合物的剂量方案将根据已知因素而变化，所述因素例如特定药剂的药效学特征及其施用方式和途径；接受者的种属、年龄、性别、健康、医疗状况和体重；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗频率；施用途径、患者的肾和肝功能以及所需的效果。
作为一般指导，当用于所示效果时，每种活性成分的每日口服剂量范围为约0.001至约5000mg/日，优选约0.01至约1000mg/日，且最优选约0.1至约250mg/日。静脉内，在恒定速率输注期间，最优选的剂量范围为约0.01至约10mg/kg/分钟。本发明的化合物可以单日剂量施用，或者总日剂量可以每日两次、三次或四次的分份剂量施用。
所述化合物通常与适当的药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为药物载体)混合施用，所述药物稀释剂、赋形剂或载体根据预期的施用形式，例如口服片剂、胶囊、酏剂和糖浆适当地选择，并且与传统的药学实践一致。
适于施用的剂型(药物组合物)每剂量单位可含有约1毫克至约2000毫克的活性成分。在这些药物组合物中，活性成分将通常以基于组合物总重量的约0.1-95重量％的量存在。
用于口服施用的典型胶囊含有至少一种本发明的化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。将混合物通过60目筛并装入1号明胶胶囊中。
通过将至少一种本发明的化合物(250mg)无菌放入小瓶中，无菌冷冻干燥和密封来制备典型的可注射制剂。使用时，将小瓶中的内容物与2mL生理盐水混合，以制备可注射制剂。
本发明在其范围内包括药物组合物，其包含单独或与药物载体组合的作为活性成分的治疗有效量的至少一种本发明的化合物。任选地，本发明的化合物可以单独使用，与本发明的其它化合物组合使用，或与一种或多种其它治疗剂，例如，抗癌剂或其它药物活性物质组合使用。
无论选择何种施用途径，都可以通过本领域技术人员已知的常规方法将本发明的化合物(可以以合适的水合形式使用)和/或本发明的药物组合物配制成药学上可接受的剂型。
可以改变本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平，以便获得有效实现特定患者、组合物和施用方式的所需治疗反应，而不是对患者有毒的活性成分的量。
所选的剂量水平取决于多种因素，包括所用的本发明的特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性、使用的特定化合物的施用途径、施用时间、排泄或代谢的速率、吸收的速度和程度、治疗的持续时间、与所用特定化合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料、被治疗患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康和既往医学病史，以及医学领域众所周知的类似因素。
具有本领域普通技能的医生或兽医可以容易地确定和开出所需药物组合物的有效量。例如，医生或兽医可以以低于实现所需治疗效果所需的水平开始药物组合物中使用的本发明的化合物的剂量，并逐渐增加剂量直至达到所需效果。
通常，本发明的化合物的合适日剂量是有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。这种有效剂量将通常取决于上述因素。
如果需要，活性化合物的有效日剂量可以作为在一天中以适当的间隔分别施用的两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量施用（任选地以单位剂型施用）。在本发明的某些方面，给药是每天一次施用。
虽然本发明的化合物可以单独施用，但优选将该化合物作为药物制剂(组合物)施用。
定义
除非本文另有明确说明，否则以单数形式提及也可包括复数形式。例如，“一个”和“一种”可以指一个/种，或一个/种或多个/种。
除非另有说明，否则任何具有不饱和化合价的杂原子被假定具有足以满足化合价的氢原子。
在整个说明书和所附权利要求书中，给定的化学式或名称应包括其中存在这些异构体的所有立体和光学异构体及其外消旋物。除非另有说明，否则所有手性(对映异构和非对映异构)和外消旋形式都在本发明的范围内。C = C双键、C = N双键、环系统等的许多几何异构体也可以存在于化合物中，并且所有这些稳定的异构体都包括在本发明中。描述了本发明的化合物的顺式-和反式-(或E-和Z-)几何异构体，并且可以作为异构体的混合物或作为分离的异构形式分离。本发明的化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。光学活性形式可以通过拆分外消旋形式或通过从光学活性原料合成来制备。用于制备本发明的化合物和其中制备的中间体的所有方法都被认为是本发明的一部分。当制备对映异构体或非对映异构体产物时，它们可以通过常规方法分离，例如通过色谱法或分级结晶。取决于工艺条件，本发明的最终产物以游离(中性)或盐形式获得。这些最终产物的游离形式和盐都在本发明的范围内。如果需要，可将化合物的一种形式转化为另一种形式。游离碱或酸可以转化成盐；盐可以转化成游离化合物或另一种盐；可以将本发明的异构化合物的混合物分离成单独的异构体。本发明的化合物(游离形式及其盐)可以以多种互变异构形式存在，其中氢原子转移到分子的其它部分并且分子的原子之间的化学键被随后重排。应该理解，只要它们可能存在，所有互变异构形式都包括在本发明内。
为了清楚起见并且根据本领域的标准惯例，符号 用于式和表中以显示作为基团或取代基与结构的核心/核的连接点的键。
另外，为了清楚起见，当取代基具有不在两个字母或符号之间的短划线(-)时；这用于表示取代基的连接点。例如，˗CONH2通过碳原子连接。
另外，为了清楚起见，当在实线的末端没有显示取代基时，这表明存在与键连接的甲基(CH3)基团。
如本文所用，术语“烷基”和“亚烷基”(也称为“烷”)旨在包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。例如，"C1˗C6 烷基"或“C1-6 烷基”表示具有1-6个碳原子的烷基。示例性烷基包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)。“C1-C6亚烷基”表示具有1至6个碳原子的亚烷基。示例性亚烷基包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)等。
如本文所用，“芳基”是指芳环系统，其包括但不限于苯基、联苯、茚满基、1-萘基、2-萘基和四氢萘基。
“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”旨在包括被一个或多个卤素取代的具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括“氟代烷基”，其旨在包括被1个或多个氟原子取代的具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。
术语“环烷基”是指具有指定数目的环原子的烃环，例如C3-C6环烷基或C3-C12环烷基，并且是完全饱和的。“环烷基”还意指双环和多环烃环，诸如，例如，二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和金刚烷基。C3˗6 环烷基旨在包括C3、C4、C5和C6 环烷基。示例性的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降冰片基。
如本文所提及的，术语“取代的”是指至少一个氢原子被非氢基团替代，条件是保持正常的化合价并且该取代产生稳定的化合物。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过制备其酸或碱盐来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性基团诸如胺的无机或有机酸盐；和酸性基团诸如羧酸的碱性或有机盐。药学上可接受的盐包括母体化合物的常规无毒盐或季铵盐，其例如由无毒无机或有机酸形成。例如，这种常规的无毒盐包括衍生自无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的那些；和由有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙基磺酸等制备的盐。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性基团的母体化合物合成。通常，这些盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常，优选非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适的盐的列表在Allen, Jr., L.V., ed.,Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 第22版, Pharmaceutical Press,London, UK (2012)中找到。其公开内容据此通过引用并入。
此外，式I和式II的化合物可具有前药形式。将在体内转化以提供生物活性剂(即，式I或II的化合物)的任何化合物都是本发明的范围和精神内的前药。各种形式的前药在本领域中是众所周知的。有关此类前药衍生物的实例，参见：
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985)和Widder, K.等人, eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985)；
b) Bundgaard, H., 第5章："Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, 第113-191页, Krogsgaard-Larsen, P.等人, eds.,Harwood Academic Publishers (1991)；
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)；
d) Nielsen, N.M.等人, J. Pharm. Sci., 77:285 (1988)；
e) Kakeya, N.等人, Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)；和
g) Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), 第47卷, Wiley-VCH (2011)。
含有羧基的化合物可形成生理学上可水解的酯，其通过在体内水解从而产生式I或式II化合物本身而用作前药。这些前药优选口服施用，因为在许多情况下水解主要在消化酶的影响下发生。可以在酯本身具有活性的情况下，或者在血液中发生水解的那些情况下使用肠胃外施用。式I或式II的化合物的生理学上可水解的酯的实例包括C1˗6烷基、C1˗6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1˗6烷酰氧基-C1˗6烷基(例如，乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基)、C1˗6烷氧基羰基氧基-C1˗6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘氨酰基氧基甲基、苯基甘氨酰基氧基甲基、(5-甲基˗2-氧代˗1,3-二氧杂环戊烯˗4-基)-甲基)和例如用于青霉素和头孢菌素领域中的其它众所周知的生理学上可水解的酯。这些酯可通过本领域已知的常规技术制备。
前药的制备是本领域众所周知的，并描述于，例如，King, F.D., ed., Medicinal Chemistry：Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge,UK (第2版, 再版的, 2006)；Testa, B.等人, Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA和Wiley-VCH, Zurich,Switzerland (2003)；Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry,第3版, Academic Press, San Diego, CA (2008)。
本发明旨在包括本发明的化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。作为一般实例而非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替另外使用的未标记的试剂来制备。
术语“溶剂化物”是指本发明的化合物与一种或多种溶剂分子（无论是有机的还是无机的）的物理缔合。这种物理缔合包括氢键。在某些情况下，溶剂化物能够分离，例如，当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。溶剂化物中的溶剂分子可以以规则排列和/或无序排列存在。溶剂化物可包含化学计量或非化学计量的量的溶剂分子。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。示例性的溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇化物、甲醇化物和异丙醇化物。溶剂化的方法通常是本领域已知的。
如本文所用，术语“患者”是指通过本发明的方法治疗的生物。这些生物优选包括但不限于哺乳动物(例如鼠科动物、类人猿、马科动物、牛族动物、猪族动物、犬科动物、猫科动物等)，且最优选指人类。
如本文所用，术语“有效量”是指药物或药剂，即本发明的化合物的量，其将引起例如由研究人员或临床医师寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应。此外，术语“治疗有效量”是指与未接受该量的相应对象相比导致疾病、病症或副作用的改进的治疗、愈合、预防或改善，或者降低疾病或病症的发展速度的任何量。有效量可以一次或多次施用、应用或剂量施用，并不意图限于特定的制剂或施用途径。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的量。
如本文所用，术语“治疗”包括导致病状、疾病、病症等的改进或改善其症状的任何作用，例如减轻、减少、调节、改善或消除。
如本文所用，术语“药物组合物”是指活性剂与惰性或活性载体的组合产品，使得该组合物尤其适合于体内或离体的诊断或治疗用途。
对于治疗用途，预期本发明的化合物的盐是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。
制备方法
本发明的化合物可以由化学文献中已知或可商购获得的原料通过诸如下列方案中所示的那些方法利用有机化学领域技术人员已知的化学转化制备。本领域普通技术人员可以容易地选择溶剂、温度、压力和其它反应条件。这些方案是说明性的，并不意味着限制本领域技术人员可用于制备本文公开的化合物的可能技术。对于本领域技术人员来说，不同的方法可以是显而易见的。另外，合成中的各个步骤可以以交替的顺序或次序进行，以得到所需的化合物。此外，这些方案中表示为离散步骤的反应并不排除它们以串联方式进行：这或者通过在同一反应容器中嵌入多个步骤，或者通过在不纯化或表征中间体的情况下进行多个步骤。此外，通过以下方法制备的许多化合物可以使用本领域技术人员众所周知的常规化学方法进一步修饰。本文引用的所有文献均通过引用以其整体并入本文。
还可以提及国际申请号PCT/US2015/059271、PCT/US2015/059311和PCT/US2015/059316。
对本文采用的许多这些化学转化的提及可以在Smith, M.B.等人, March'sAdvanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, 第5版,Wiley-Interscience, New York (2001)或其它关于合成有机化学主题的标准文本中找到。某些转化可能需要通过保护基团掩蔽反应性官能团。提供了这些基团的引入、去除条件和对反应条件的相对敏感性的方便的参考文献是Greene, T.W.等人, Protective Groupsin Organic Synthesis, 第3版, Wiley-Interscience, New York (1999)。
方案1-2描述了用于制备式I的化合物的方法。这些方法也可用于本公开的化合物的制备。
方案1
可用碱例如LiHMDS使酮III去质子化，并与N-苯基三氟甲磺酰亚胺或类似试剂反应，得到通用结构IV的三氟甲磺酸酯。这些三氟甲磺酸酯与硼酸或酯Ar-B(OR)2诸如V参与Suzuki偶联(T. Ishiyama, M. Murata, N. Miyaura, J. Org. Chem., 1995, 60, 7508-7510)，得到偶联的产物。该反应的许多变化是已知的，但通常它涉及将两种底物和催化剂如(Ph3P)4Pd在溶剂如DMF中与碱如碳酸钾水溶液一起加热。烯烃的还原提供中间体VI。缩酮基团的水解得到相应的酮。通常，这通过在共溶剂如THF的存在下与含水酸如HCl一起加热来完成。 除了所示的基于环状乙二醇的缩酮外，还可以使用其他环状和非环状缩酮保护基团。可以用胺R2-NH2处理得到的酮以产生中间体亚胺，其可以被NaBH4或类似的氢化物还原剂还原，得到通用结构VII的仲胺。可用通用结构VIII的异氰酸酯处理这些胺，得到式I的化合物。
方案2
通用结构IX的氨基哌啶类和吡咯烷类的氨基甲酸叔丁酯是已知化合物，并且可以与通用结构X的卤代杂芳族化合物经历SNAr反应，得到中间体XI。在强酸性条件下（例如TFA或HCl）处理氨基甲酸苄酯XI，将得到通用结构XII的胺。用醛和还原剂如硼氢化钠处理胺XII可得到通用结构XIII的取代的胺。然后可以用通用结构VIII的异氰酸酯处理胺XIII，得到式I的化合物。
实施例
提出以下实施例以向本领域普通技术人员提供如何制备和使用本发明的完整公开和描述，并且不旨在限制发明人认为其发明的范围，它们也不是要表示下面的实验是被执行的，或者它们是可以执行的所有实验。应当理解，以现在时写入的示例性描述不一定被执行，而是可以执行所述描述以生成其中描述的性质的数据等。已经努力确保关于所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但是应该考虑一些实验误差和偏差。
除非另有说明，否则份数是重量份，分子量是重均分子量，温度是摄氏度(℃)，且压力是大气压或接近大气压。使用标准缩写，包括以下：wt =野生型； bp =碱基对； kb =千碱基； nt =核苷酸； aa =氨基酸； s或sec =秒； min =分钟； h或hr =小时； ng =纳克；μg=微克； mg =毫克； g =克；kg=千克； dl或dL =分升；μl或μL = 微升；ml或mL = 毫升；l或L = 升；μM = 微摩尔；mM = 毫摩尔；M = 摩尔；kDa = 千道尔顿；i.m. = 肌内的(地)；i.p. = 腹膜内的(地)；SC或SQ = 皮下的(地)；QD = 每日； BID =每天两次； QW =每周；QM =每月； HPLC =高效液相色谱； BW =体重； U =单位； ns =统计学上不显著的； PBS =磷酸盐缓冲盐水； IHC = 免疫组化；DMEM = 达尔伯克改良伊格尔培养基；EDTA = 乙二胺四乙酸。
方法A: Waters Acquity SDS使用以下方法: 2%至98%溶剂B的线性梯度经1.7min；在220 nm UV可视化；柱: BEH C18 2.1 mm x 50 mm；1.7 um颗粒(加热至温度50 ℃)；流速: 0.8 ml/min；流动相A: 100%水, 0.05% TFA；流动相B: 100% 乙腈, 0.05% TFA。
方法B: Waters Acquity SDS使用以下方法: 2%至98%溶剂B的线性梯度经1.7min；在220 nm UV可视化；柱: BEH C18 2.1 mm x 50 mm；1.7 um颗粒(加热至温度50 ℃)；流速: 0.8 ml/min；流动相A: 100%水, 0.05% TFA；流动相B: 100% 乙腈, 0.05% TFA。
方法I: 柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm颗粒；流动相A: 5:95 乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相B: 95:5 乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；温度: 50℃；梯度: 0-100% B经3分钟，然后在100％B保持0.75分钟；流速: 1.0 mL/min；检测: 在220nm处的UV。
实施例1
3-(4-氯苯基)-1-(1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)-1-甲基脲
1A. (1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向在可密封的小瓶中的4-氯-6-氟喹啉 (200.0 mg, 1.1 mmol)在无水NMP (5 mL)中的均匀混合物中加入4-Boc-4-N-甲基-氨基哌啶 (330.0 mg, 1.5 mmol)，然后加入DIPEA(0.8 mL, 4.6 mmol)。密封小瓶并在120℃搅拌混合物15小时。冷却至室温后，在EtOAc和水之间分配反应混合物。分离各层并再用EtOAc再萃取水层两次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到粗产物，使用其而不进行进一步纯化，基于定量产率。MS(ES): m/z = 360 [M+H]+。tR = 0.75 min (方法A)。
1B. 1-(6-氟喹啉-4-基)-N-甲基哌啶-4-胺
在氮气氛下，向(1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯 (396.0 mg,1.1 mmol)在二噁烷 (2 mL)中的均匀混合物中加入4M HCl于二噁烷 (2 mL, 8.0 mmol)中的溶液。将所得混合物在环境温度搅拌6小时，在此期间形成沉淀。真空过滤得到为淡黄色固体的标题化合物的HCl盐 (347.2 mg, 95%产率)，使用其而不进行进一步纯化。MS(ES):m/z = 260 [M+H]+。tR = 0.43 min (方法A)。
实施例1. 3-(4-氯苯基)-1-(1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)-1-甲基脲
在室温下，向1-(6-氟喹啉-4-基)-N-甲基哌啶-4-胺的HCl盐 (94B, 30.0 mg, 0.09mmol)在无水THF (1 mL)中的不均匀混合物中加入DIPEA (0.05 mL, 0.29 mmol)，然后加入1-氯-4-异氰酸根合苯 (16.6 mg, 0.11 mmol)。将所得混合物搅拌88小时，然后用DMSO稀释，通过注射器式滤器过滤，然后通过制备型HPLC/MS纯化，得到标题化合物(19.3 mg;52%产率)。MS(ES): m/z = 413 [M+H]+。tR = 1.43 min (方法I)。 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 1H), 7.75 - 7.57(m, 2H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.06 (d, J=4.5 Hz,1H), 4.39 - 4.22 (m, 1H), 3.58 - 3.38 (m, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 5H), 2.18 -2.02 (m, 2H), 1.73 (d, J=11.4 Hz, 2H)。
实施例2
3-(4-丁基苯基)-1-(1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)-1-甲基脲
按照与合成实施例1类似的程序制备实施例2 (33.1 mg; 84%产率)，除了使用4-N-丁基苯基异氰酸酯 (0.019 mL, 0.11 mmol)代替1-氯-4-异氰酸根合苯之外。MS(ES): m/z =435 [M+H]+。Tr = 1.78 min (方法I)。 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J=6.5Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 (dd, J=8.6, 5.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 2H),7.31 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.47- 4.36 (m, 1H), 4.15 (d, J=12.9 Hz, 2H), 3.74 - 3.59 (m, 1H), 3.44 (t, J=12.4Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.77 (d, J=11.4 Hz, 2H), 1.49(quin, J=7.4 Hz, 2H), 1.32 - 1.11 (m, 3H), 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
实施例3
1-(1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)-1-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲
按照与合成实施例1类似的程序制备实施例3 (36.0 mg; 85%产率)，除了使用4-(三氟甲氧基)苯基异氰酸酯 (0.016 mL, 0.11 mmol)代替1-氯-4-异氰酸根合苯之外。MS(ES):m/z = 463 [M+H]+。Tr = 1.56 min (方法I)。 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.05 (dd, J=8.4, 5.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 2H),7.55 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 3H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.13 (d, J=12.5 Hz, 2H), 3.65 - 3.38 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.81 -1.75 (m, 2H)。
实施例4
3-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1-((1r,4r)-4-苯基环己基)脲
4A. 反式-N-(4-甲氧基苄基)-4-苯基环己胺
用(4-甲氧基苯基)甲胺 (1.575 g, 11.48 mmol)和高氯酸镁 (0.128 g, 0.574mmol)处理4-苯基环己酮 (2 g, 11.48 mmol)在DCM (30 mL)中的悬浮液。室温搅拌16h后，加入Na2SO4并继续在室温搅拌1 hr。过滤混合物，用MeOH洗涤，并浓缩母液，产生黄色粘稠油状物。将该油状物溶于MeOH (10 mL)，并用NaBH4 (0.651 g, 17.22 mmol)分批处理，然后室温搅拌30 min直至反应完成。将反应用水(75ml)淬灭并用EtOAc (3x)萃取。将合并的有机萃取物干燥，过滤并浓缩。将黄色残留物在ISCO 硅胶柱 (40g)上纯化，用(DCM:10% MeOH在DCM中的溶液(含2.5% NH4OH)= 0%-70%)在20 min内洗脱，产生(1r,4r)-N-(4-甲氧基苄基)-4-苯基环己胺 (870 mg, 2.94 mmol, 25%) 1H NMR (500MHz, 氯仿-d) δ 7.32 -7.22 (m, 3H), 7.22 - 7.10 (m, 4H), 6.92 - 6.77 (m, 2H), 3.84 - 3.70 (m, 5H),2.60 - 2.46 (m, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.49 (qd, J=12.9, 3.0 Hz, 2H), 1.36 - 1.15 (m, 2H) MS: C20H25NO的分析计算值 295.194, 实测值[M+H] 296.1 LC: tr = 1.4 min (方法I)。
实施例4. 3-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1-((1r,4r)-4-苯基环己基)脲
在室温向反式-N-(4-甲氧基苄基)-4-苯基环己胺 (20 mg, 0.068 mmol)在THF (0.5mL)中的溶液中加入1-氯-4-异氰酸根合苯 (20.79 mg, 0.135 mmol)。将反应室温搅拌2h。将粗物质通过制备型LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-μm颗粒；流动相A: 5:95 乙腈：含10-mM乙酸铵的水；流动相B: 95:5 乙腈：含10-mM乙酸铵的水；梯度：50-100% B，经20分钟，然后在100% B保持5分钟；流速：20 mL/min。将含有所需产物的级分合并并通过离心蒸发干燥。产物的产量为27.8 mg (0.062 mmol, 91%) 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (br. s., 1H), 7.51 - 7.39 (m, J=8.4 Hz, 2H), 7.31 -7.24 (m, 4H), 7.23 - 7.04 (m, 5H), 6.93 - 6.75 (m, J=8.2 Hz, 2H), 4.52 (br.s., 2H), 4.16 (br. s., 1H), 3.80 - 3.69 (m, 4H), 2.43 (br. s., 1H), 1.78 (d,J=10.4 Hz, 2H), 1.68 (br. s., 2H), 1.65 - 1.46 (m, 4H) MS: C27H29ClN2O2的分析计算值 448.192, 实测值[M+H] 449.3 LC: tr = 2.56 min (方法I)。
按照实施例4中的程序，使用相应的异氰酸酯和中间体4A，获得这些化合物。
实施例14
3-(4-氯苯基)-1-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-1-甲基脲
制备14A:
在-78℃在氮气下经70分钟向1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮 (300 g, 1920.86 mmol,1.0eq) 和苯基三氟甲磺酰亚胺 (823.47 g, 2305.03 mmol, 1.2eq)在MTBE (7.5 L)中的搅拌溶液中加入2.0 M NaHMDS在THF (1152.2 mL, 2305.03 mmol, 1.2eq)中的溶液，并搅拌混合物另外60分钟。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜直至TLC显示原料完全消耗。用KHSO4水溶液(100 ml)淬灭混合物，过滤以除去固体并完全浓缩滤液。向残留物中加入3 LMTBE，然后用5% NaOH (1.5 L×3)洗涤。将有机相浓缩以获得567 g粗制备14A (浅黄色油状物，产率 102%)。粗物质可以直接用于下一步而不进行进一步纯化。
制备14A: 1H NMR(400 MHz ,CDCl3): δ (ppm) 5.65 (t, J=4.0 Hz, 1H), 3.98(d, J=1.5 Hz, 4H), 2.53 (s,2H), 2.40 (s, 2H), 1.90 (t, J=6.6 Hz, 2H)。
制备14B:
将粗制备14A (600 g,2.08mol ,1eq)、B2Pin2 (687.1 g, 2.71 mol, 1.3eq)、KOAc(613 g, 6.24 mol, 3eq)、NaBr (86 g 0.833mol,0.4 eq)和Pd(dppf)Cl2 (76 g, 0.1mol, 0.05eq)在二噁烷 (6.5 L)中的混合物加热至回流过夜。一旦反应完成，就将混合物浓缩并通过FCC (2% 10% 20% EtOAc/PE)纯化，得到制备14B (369g, 66%)。
制备14B: LC-MS: 267.1 (M+1)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.46 (s, 1H),3.98 (s, 4H), 2.37-2.35 (m, 4H), 1.74-1.60 (t, 2H), 1.24 (s, 12H)。
制备14C:
将制备14B (368g, 1.38 mol, 1.3eq)、4-氯-6-氟喹啉 (195 g, 1.07 mol, 1eq)、K2CO3 (445 g, 3.22 mol,3eq)和Pd(PPh3)4 (25 g, 22 mmol, 0.02eq)在二噁烷-水 (3L,4:1)中的混合物加热至回流过夜。然后将溶液浓缩并用EtOAc萃取。通过FCC (38% EtOAc/石油醚)纯化得到制备14C (236 g, 77%)。
制备14C: LC-MS: 286.1 (M+1)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80-8.29 (d,1H), 8.11-8.07 (q, 1H), 7.63-7.61 (q, 1H), 7.47-7.46 (q, 1H), 7.26-7.22(m,1H), 5.75-5.74 (m, 1H), 4.08-4.05 (m, 4H), 2.63-2.59 (m, 2H),2.59-2.53(m,2H),2.0-1.97(m,2H)。
制备14D:
在55℃向于IPA (2 L)中的制备14C (125 g, 0.44 mol)中加入10% Pd/C并在氢气氛下搅拌混合物过夜。将混合物过滤并浓缩，得到粗制备14D (130 g)，将其直接用于下一步。
制备14E:
在45℃在丙酮 (1200 mL)中用4 N HCl (300 mL)处理制备14D (100 g, 0.348 mol)过夜。通过TLC监测混合物。然后真空浓缩溶液。用6 N NaOH将残留物调节至pH 9并将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到浅黄色固体，然后通过硅胶柱使用己烷类和乙酸乙酯 (20%乙酸乙酯至70% 乙酸乙酯)将其纯化，得到为白色固体的制备14E (47 g+ 20 g混合物，产率 &gt;55%)。制备40E: LC-MS: 244.0(M+1)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 9.3,5.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 10.3, 2.8 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 9.2, 7.8, 2.7Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 12.1, 9.0, 3.3 Hz, 1H),2.77 – 2.54 (m, 4H), 2.37 (ddd, J = 13.4, 5.9, 3.0 Hz, 2H), 2.04 (qd, J =12.6, 5.3 Hz, 2H)。
14F和14G. 反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己胺和顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)-N-甲基环己胺
在室温向14E (100 mg, 0.411 mmol)和甲胺 (0.822 mL, 1.644 mmol)在CH2Cl2 (2mL)中的溶液中加入乙酸 (0.024 mL, 0.411 mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠 (131mg, 0.617 mmol)。在室温搅拌反应5h。然后将其用MeOH稀释并通过制备型HPLC纯化(PHENOMENEX® Luna 5μ 30 × 100 mm)，流速为40 mL/min，梯度为0% B-100% B经12分钟，在100%B保持 2 min (A: 0.1% TFA于水中的溶液/MeOH (90:10), B: 0.1% TFA于水中的溶液/MeOH (10:90))，在254 nm监测，得到14F (65 mg, 0.127mmol, 31%)和14G (120mg, 0.235, 57%)。
14F: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.55 (br. s.,2H), 8.20 - 8.03 (m, 2H), 7.73 (td, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J=4.6 Hz,1H), 3.39 (br. s., 1H), 3.11 (br. s., 1H), 2.63 (t, J=5.5 Hz, 3H), 2.17 (br.s., 2H), 2.01 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.76 - 1.52 (m, 4H) MS: C16H19FN2的分析计算值258.153, 实测值[M+H] 259.1 LC: tr = 0.43 min (方法A)。
14G: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.58 (br. s.,2H), 8.21 - 8.07 (m, 2H), 7.80 - 7.67 (m, 1H), 7.60 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.60 -3.47 (m, 1H), 3.42 (br. s., 1H), 2.66 (t, J=5.4 Hz, 3H), 2.17 - 1.94 (m, 4H),1.93 - 1.68 (m, 4H) MS: C16H19FN2的分析计算值 258.153, 实测值[M+H] 259.1 LC:tr = 0.46 min (方法A)。
实施例14. 3-(4-氯苯基)-1-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-1-甲基脲
在室温向反式-4-(6-氟喹啉-4-基)-N-甲基环己胺 (15 mg, 0.031 mmol)在THF (0.5mL)中的溶液中加入1-氯-4-异氰酸根合苯 (7.11 mg, 0.046 mmol)。在室温搅拌反应2h。将粗物质通过制备型LC/MS使用下列条件纯化：柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-μm颗粒；流动相A: 5:95 乙腈：含10-mM乙酸铵的水; 流动相B: 95:5 乙腈：含10-mM乙酸铵的水; 梯度：30-70% B经22分钟，然后在100% B保持5分钟；流速：20 mL/min。将含有所需产物的级分合并并通过离心蒸发干燥。产物的产量为6.6 mg (0.015 mmol, 50%) 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.08 (dd, J=9.0,5.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.38 (m,3H), 7.26 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.15 (br. s., 1H), 3.39 - 3.23 (m, 1H), 2.88 (s,4H), 1.99 - 1.81 (m, 4H), 1.77 - 1.62 (m, 4H) MS: C23H23ClFN3O的分析计算值411.151, 实测值[M+H] 412.0 LC: tr = 1.45 min (方法I)。
按照实施例14中的程序，使用相应的胺(14G)和相应的异氰酸酯，获得该化合物。
实施例16
3-(4-氯苯基)-1-乙基-1-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)脲
16A. 反式-N-乙基-4-(6-氟喹啉-4-基)环己胺
16B. 顺式-N-乙基-4-(6-氟喹啉-4-基)环己胺
。
按照实施例14F和14G中的程序，使用相应的4-(6-氟喹啉-4-基)环己酮和乙胺获得实施例16A和16B。
16A. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.45 (br. s.,1H), 8.20 - 8.01 (m, 2H), 7.73 (td, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J=4.6 Hz,1H), 3.38 (br. s., 1H), 3.18 (br. s., 1H), 3.06 (dd, J=12.5, 7.1 Hz, 2H),2.18 (br. s., 2H), 2.01 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.76 - 1.56 (m, 4H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3H) MS: C17H21CFN2的分析计算值 272.169, 实测值[M+H] 273.1 LC: tr =0.45 min (方法A)。
16B. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.31 (br. s.,1H), 8.17 - 7.97 (m, 2H), 7.73 (td, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J=4.8 Hz,1H), 3.61 - 3.42 (m, 2H), 3.17 - 2.89 (m, 2H), 2.14 - 1.95 (m, 4H), 1.94 -1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H) MS: C17H21CFN2的分析计算值 272.169, 实测值[M+H] 273.1 LC: tr = 0.48 min (方法A)。
实施例16: 3-(4-氯苯基)-1-乙基-1-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)脲
按照实施例14中的程序，使用16A和1-氯-4-异氰酸根合苯获得实施例16。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.09 (dd, J=9.0,5.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.39 (m,3H), 7.32 - 7.11 (m, 2H), 4.16 (br. s., 1H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.47 - 3.23(m, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 4H), 1.82 - 1.61 (m, 4H), 1.14 (t, J=6.9 Hz, 3H) MS:C24H25ClFN3O的分析计算值 425.167, 实测值[M+H] 426.1 LC: tr = 2.1 min (方法I)。
按照实施例14中的程序，使用相应的胺(16B)和异氰酸酯，获得该化合物。
实施例18
18A. 反式-N-苄基-4-(6-氟喹啉-4-基)环己胺
在室温向14E (100 mg, 0.411 mmol)和苄基胺 (66 mg, 0.617 mmol)在CH2Cl2 (2mL)中的溶液中加入乙酸 (0.024 mL, 0.411 mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠 (131mg, 0.617 mmol)。在室温搅拌反应4h。然后将其用MeOH稀释并用制备型HPLC纯化 (PhenLuna 5u 30 x 100 mm)，流速为40 mL/min，梯度为0% B-100% B经12分钟，在100%B保持2min (A: 0.1% TFA于水中的溶液/MeOH (90:10)，B: 0.1% TFA于水中的溶液/MeOH (10:90))，在254 nm监测。蒸发含有产物的级分得到(1r,4r)-N-苄基-4-(6-氟喹啉-4-基)环己胺 (150 mg)。在下列条件下进一步纯化该物质的等分式样(15 mg)：柱：XBridge C18, 19x 200 mm, 5-μm颗粒；流动相A: 5:95 乙腈：含10-mM乙酸铵的水; 流动相B: 95:5 乙腈：含10-mM乙酸铵的水; 梯度：10-50% B经18分钟，然后在100% B保持5分钟；流速：20 mL/min。将含有所需产物的级分合并并通过离心蒸发干燥。产物的产量为3.1 mg。除了反式产物外，还通过干燥合适的级分获得顺式产物。参见下面的18B。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (br d, J=4.2 Hz, 1H), 8.08 (br dd, J=8.8, 6.0 Hz, 1H), 7.96 (br d, J=10.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 1H), 7.43 (brd, J=7.0 Hz, 3H), 7.37 (br t, J=7.3 Hz, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 3.94 (s,1H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 3.29 (br s, 1H), 2.78 (br s, 1H), 2.14 (br s, 2H),1.99 - 1.84 (m, 3H), 1.55 (br s, 4H)。 MS: C22H23FN2的分析计算值 334.185, 实测值[M+H] 335.1 LC: tr = 0.78 min (方法I)。
18B. 顺式-N-苄基-4-(6-氟喹啉-4-基)环己胺
按照中间体18A中的程序使用相应的14E和苄基胺获得中间体18B。1H NMR (500MHz,DMSO-d6) δ 8.84 (d, J=3.8 Hz, 1H), 8.14 - 8.04 (m, 1H), 8.00 (d, J=10.8 Hz,1H), 7.67 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 3H), 7.41 (t, J=7.2 Hz, 2H),7.35 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.01 (br. s., 2H), 3.41 (br. s., 1H), 3.17 (br. s.,1H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 4H), 1.67 (d, J=12.0 Hz, 2H)。 MS:C22H23FN2的分析计算值 334.185, 实测值[M+H] 335.2 LC: tr = 0.90 min (方法I)。
按照实施例14中的程序使用反式-N-苄基-4-(6-氟喹啉-4-基)环己胺 (中间体18A)和相应的异氰酸酯获得这些化合物。
按照实施例14中的程序使用顺式-N-苄基-4-(6-氟喹啉-4-基)环己胺 (中间体18B)和相应的异氰酸酯获得这些化合物。
实施例25
2-(4-((3-(4-氯苯基)-1-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)脲基)甲基)苯基)乙酸
25A. 2-(4-(((反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)氨基)甲基)苯基)乙酸
按照中间体18A中的程序使用14E和2-(4-(氨基甲基)苯基)乙酸盐酸盐获得中间体25A。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (br. s., 2H), 8.83 (d, J=3.9 Hz, 1H), 8.20- 8.08 (m, 1H), 8.03 (d, J=10.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.9 Hz, 3H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.21 (br. s., 2H), 3.60 (d, J=19.4 Hz,2H), 3.41 - 3.28 (m, 1H), 3.21 (br. s., 1H), 2.28 (d, J=10.6 Hz, 2H), 2.01(d, J=11.3 Hz, 2H), 1.81 - 1.59 (m, 4H) MS: C24H25FN2O2的分析计算值 392.190, 实测值[M+H] 393.1 LC: tr = 0.72 min (方法I)。
25B. 2-(4-(((顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)氨基)甲基)苯基)乙酸
按照中间体18A中的程序使用14E和2-(4-(氨基甲基)苯基)乙酸盐酸盐获得中间体25B。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J=4.2 Hz, 1H), 8.16 - 8.03 (m, 1H),7.98 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.60 (m, 1H), 7.51 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.42 -7.29 (m, J=7.6 Hz, 2H), 7.26 - 7.08 (m, J=7.5 Hz, 2H), 3.81 (br. s., 1H),3.64 (br. s., 1H), 3.49 (s, 1H), 3.34 (br. s., 1H), 3.16 (s, 1H), 2.99 (br.s., 1H), 2.01 - 1.87 (m, 4H), 1.83 - 1.68 (m, 2H), 1.61 (d, J=11.9 Hz, 2H)。MS: C24H25FN2O2的分析计算值 392.190, 实测值[M+H] 393.2 LC: tr = 0.79 min (方法I)。
按照实施例14中的程序使用2-(4-(((反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)氨基)甲基)苯基)乙酸 (25A)和相应的异氰酸酯获得这些化合物。
按照实施例14中的程序使用2-(4-(((顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)氨基)甲基)苯基)乙酸 (25B)和相应的异氰酸酯获得这些化合物。
实施例30
3-(4-氰基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1-((1r,4r)-4-苯基环己基)脲
按照实施例4中的程序使用相应的异氰酸酯和中间体4A获得该化合物。
实施例31
3-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-1-((1r,4S)-4-苯基环己基)脲
31A. (1r,4r)-N-(4-甲氧基苄基)-4-苯基环己胺
用(4-甲氧基苯基)甲胺 (1.575 g, 11.48 mmol)和高氯酸镁 (0.128 g, 0.574mmol)处理4-苯基环己酮 (2 g, 11.48 mmol)在DCM (30 mL)中的悬浮液。室温搅拌反应16h，然后加入Na2SO4，室温搅拌1 hr，并用MeOH洗涤。浓缩母液以产生黄色粘稠油状物，将其溶于MeOH (10 mL)并用NaBH4 (0.651 g, 17.22 mmol)一次性处理。将反应室温搅拌30min，用水 (75ml)淬灭，并用EtOAc (3x)萃取。将合并的有机萃取物干燥，过滤，浓缩。将黄色残留物通过ISCO 硅胶柱 (40g)，用(DCM:10% MeOH于DCM中的溶液(含有2.5% NH4OH)=0%-70%)在20 mins内洗脱来纯化以产生(1r,4r)-N-(4-甲氧基苄基)-4-苯基环己胺 (870mg, 2.94 mmol, 25%)。1H NMR (500MHz, 氯仿-d) δ 7.32 - 7.22 (m, 3H), 7.22 -7.10 (m, 4H), 6.92 - 6.77 (m, 2H), 3.84 - 3.70 (m, 5H), 2.60 - 2.46 (m, 2H),2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.49 (qd, J=12.9, 3.0 Hz, 2H), 1.36- 1.15 (m, 2H) MS: C20H25NO的分析计算值 295.194, 实测值[M+H] 296.1 LC: tr =1.4 min (方法A)。
实施例31 ((S)-1-(4-氯苯基)乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-1-((1r,4S)-4-苯基环己基)脲
在室温向(1r,4r)-N-(4-甲氧基苄基)-4-苯基环己胺 (15 mg, 0.027 mmol)在THF(0.5 mL)中的溶液中加入(R)1-氯-4-异氰酸根合苯 (9.69 mg, 0.053 mmol)，然后加入Hunig碱 (0.019 mL, 0.107 mmol)。室温搅拌反应2h。将粗物质通过制备型LC/MS使用下列条件纯化：柱：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm颗粒；流动相A: 5:95 乙腈：含10-mM乙酸铵的水; 流动相B: 95:5 乙腈：含10-mM乙酸铵的水; 梯度：50-100% B经20分钟，然后在100% B保持5分钟；流速：20 mL/min。将含有所需产物的级分合并并通过离心蒸发干燥。产物的产量为8.0 mg (0.015 mmol, 56.5%) 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.05 (dd, J=9.1, 5.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J=8.6Hz, 1H), 7.39 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.12 (m, 7H), 6.59 (d, J=7.2 Hz, 1H),4.86 (t, J=7.1 Hz, 1H), 4.46 (br. s., 2H), 4.12 (br. s., 1H), 3.78 - 3.68 (m,3H), 3.63 (br. s., 1H), 2.04 (br. s., 1H), 1.99 (br. s., 2H), 1.92 (d, J=19.6Hz, 3H), 1.54 (br. s., 5H), 1.31 (d, J=7.1 Hz, 3H) MS: [M+H] 516.3 LC: tr =1.88 min (方法A)。
按照实施例31中的程序使用相应的异氰酸酯获得实施例32和33。
实施例34
1-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)-3-((1r,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)脲
34A. (1r,4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己胺
向在微波小瓶中的制备14E (4-(6-氟喹啉-4-基)环己酮 350 mg, 1.439 mmol)在EtOH (6 mL)中的溶液中加入乙酸铵 (1663 mg, 21.58 mmol)，然后加入氰基硼氢化钠(108 mg, 1.726 mmol)。给反应盖上盖子并在130℃微波下5 min。将反应冷却至室温并用MeOH稀释，并用制备型HPLC (Phen Luna 5u 30 x 100 mm)纯化，流速为40 mL/min，梯度为0% B-100% B经12分钟，在100% B保持2 min (A: 0.1% TFA于水中的溶液/MeOH (90:10)，B: 0.1% TFA于水中的溶液/MeOH (10:90))，在254 nm监测。将含有产物的级分合并并浓缩，得到(1r,4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己胺 (310 mg, 0.624 mmol, 43.4 %产率)。除了反式产物之外，还通过浓缩适当的级分获得顺式产物。参见下面的35A。1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 8.88 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.19 - 8.05 (m, 2H), 7.92 (br. s., 3H),7.73 (td, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.36 (br. s., 1H), 3.22- 3.02 (m, 1H), 2.09 (br. s., 2H), 1.96 (br. s., 2H), 1.77 - 1.52 (m, 4H) MS:C15H17FN2的分析计算值 244.138, 实测值[M+H] 245.1 LC: tr = 0.42 min (方法B)。
实施例34: ((S)-1-(4-氯苯基)乙基)-3-((1r,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)脲
按照实施例14中的程序使用(1r,4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己胺 (34A)和相应的异氰酸酯获得实施例34。
实施例35
1-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)-3-((1s,4R)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)脲
35A. (1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己胺
向在微波小瓶中的14E (4-(6-氟喹啉-4-基)环己酮, 350 mg, 1.439 mmol)在EtOH(6 mL)中的溶液中加入乙酸铵 (1663 mg, 21.58 mmol)，然后加入氰基硼氢化钠 (108mg, 1.726 mmol)。给反应盖上盖子并在130℃微波下5 min。将反应冷却至室温并用MeOH稀释，并用制备型HPLC (Phen Luna 5u 30 x 100 mm)纯化，流速为40 mL/min，梯度为0% B-100% B经12分钟，在100% B保持2min (A: 0.1% TFA于水中的溶液/MeOH (90:10)，B: 0.1%TFA于水中的溶液/MeOH (10:90))，在254 nm监测。将含有产物的级分合并并浓缩，得到(1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己胺 (100 mg, 0.201 mmol, 14 %产率)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.19 - 8.03 (m, 2H), 7.94 (br.s., 1H), 7.74 (td, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.59 (br. s.,1H), 3.49 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.10 - 1.82 (m, 6H), 1.75 (d, J=10.8 Hz, 2H)MS: C15H17FN2的分析计算值244.138, 实测值[M+H] 245.1 LC: tr = 0.45 min (方法A)。
实施例35: 1-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)-3-((1s,4R)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)脲
在室温向34A ((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己胺, 15 mg, 0.061mmol)在THF (0.5mL)中的溶液中加入(R)-1-氯-4-(1-异氰酸根合乙基)苯 (22.30 mg, 0.123 mmol)。室温搅拌反应2h。将粗物质通过制备型LC/MS使用下列条件纯化：柱：XBridge C18, 19 x 200mm, 5-μm颗粒；流动相A: 5:95 乙腈：含10-mM乙酸铵的水; 流动相B: 95:5 乙腈：含10-mM乙酸铵的水; 梯度：30-70% B经22分钟，然后在100% B保持5分钟；流速：20 mL/min。将含有所需产物的级分合并并通过离心蒸发干燥。产物的产量为9.8 mg (0.023 mmol, 37%)。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=9.1, 5.8 Hz, 1H),8.03 (d, J=10.7 Hz, 1H), 7.72 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.42- 7.27 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.72 (t, J=6.6 Hz, 1H), 3.87 (br.s., 1H), 3.36 (br. s., 1H), 1.78 (d, J=17.9 Hz, 3H), 1.69 (br. s., 5H), 1.30(d, J=6.8 Hz, 3H)
MS: [M+H] 426.2 LC: tr = 1.35 min (方法B)。
实施例36
3-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)-1-((1r,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-1-甲基脲
36A: (1r,4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己胺
在室温向14E (4-(6-氟喹啉-4-基)环己酮, 100 mg, 0.411 mmol)和甲胺 (0.822mL, 1.644 mmol)在CH2Cl2 (2 mL)中的溶液中加入乙酸 (0.024 mL, 0.411 mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠 (131 mg, 0.617 mmol)。室温搅拌反应5h。然后将其用MeOH稀释并用制备型HPLC (Phen Luna 5u 30 x 100 mm)纯化，流速为40 mL/min，梯度为0% B-100% B经12分钟，在100%B保持2 min (A: 0.1% TFA于水中的溶液/MeOH (90:10), B: 0.1% TFA于水中的溶液/MeOH (10:90))，在254 nm监测，得到36A (65 mg, 0.127mmol, 31%)。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.55 (br. s., 2H), 8.20 -8.03 (m, 2H), 7.73 (td, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.39 (br.s., 1H), 3.11 (br. s., 1H), 2.63 (t, J=5.5 Hz, 3H), 2.17 (br. s., 2H), 2.01(d, J=7.0 Hz, 2H), 1.76 - 1.52 (m, 4H) MS: C16H19FN2的分析计算值 258.153, 实测值[M+H] 259.1 LC: tr = 0.43 min (方法B) 。
按照实施例31中的程序使用(1r,4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己胺 (36A)和相应的异氰酸酯获得实施例36。
实施例37
3-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)-1-乙基-1-((1r,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)脲
37A. (1r,4r)-N-乙基-4-(6-氟喹啉-4-基)环己胺
37B. (1r,4r)-N-乙基-4-(6-氟喹啉-4-基)环己胺
。
按照制备36A中的程序使用相应的14E (4-(6-氟喹啉-4-基)环己酮)和乙胺获得37A和37B。
37A: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.45 (br. s.,1H), 8.20 - 8.01 (m, 2H), 7.73 (td, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J=4.6 Hz,1H), 3.38 (br. s., 1H), 3.18 (br. s., 1H), 3.06 (dd, J=12.5, 7.1 Hz, 2H),2.18 (br. s., 2H), 2.01 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.76 - 1.56 (m, 4H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3H) MS: C17H21CFN2的分析计算值 272.169, 实测值[M+H] 273.1 LC: tr =0.45 min (方法B) 37B: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.31(br. s., 1H), 8.17 - 7.97 (m, 2H), 7.73 (td, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.61 - 3.42 (m, 2H), 3.17 - 2.89 (m, 2H), 2.14 - 1.95 (m, 4H),1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H) MS: C17H21CFN2的分析计算值 272.169, 实测值[M+H] 273.1 LC: tr = 0.48 min (方法B) 。
按照实施例14中的程序使用相应的胺(37A或37B)和异氰酸酯获得实施例37和实施例38。
实施例39
1-苄基-3-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)-1-((1r,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)脲
39A: (1r,4r)-N-苄基-4-(6-氟喹啉-4-基)环己胺
按照制备36A中的程序使用相应的14E (4-(6-氟喹啉-4-基)环己酮)和苄基胺获得中间体39A。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J=4.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=8.8,6.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J=10.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 1H), 7.47 - 7.25 (m,8H), 3.94 (s, 2H), 3.74 - 3.61 (m, 1H), 3.29 (br. s., 1H), 2.78 (br. s., 1H),2.14 (br. s., 3H), 1.96 - 1.80 (m, 4H), 1.60 (br. s., 1H), 1.55 (br. s., 4H)MS: C22H23FN2的分析计算值 334.185, 实测值[M+H] 335.1 LC: tr = 0.78 min (方法A)。
按照实施例14中的程序使用(1r,4r)-N-苄基-4-(6-氟喹啉-4-基)环己胺 (39A)和相应的异氰酸酯获得实施例39和实施例40。
实施例41
2-(4-((3-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-((1r,4R)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)脲基)甲基)苯基)乙酸
41A: 2-(4-((((1r,4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)氨基)甲基)苯基)乙酸
按照制备36A中的程序使用14E (4-(6-氟喹啉-4-基)环己酮)和2-(4-(氨基甲基)苯基)乙酸盐酸盐获得41A。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (br. s., 2H), 8.83 (d, J=3.9 Hz, 1H),8.20 - 8.08 (m, 1H), 8.03 (d, J=10.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.48(d, J=7.9 Hz, 3H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.21 (br. s., 2H), 3.60 (d, J=19.4Hz, 2H), 3.41 - 3.28 (m, 1H), 3.21 (br. s., 1H), 2.28 (d, J=10.6 Hz, 2H),2.01 (d, J=11.3 Hz, 2H), 1.81 - 1.59 (m, 4H) MS: C24H25FN2O2的分析计算值392.190, 实测值[M+H] 393.1 LC: tr = 0.72 min (方法A) 。
按照实施例34中的程序使用2-(4-((((1r,4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)氨基)甲基)苯基)乙酸 (中间体25A)和相应的异氰酸酯获得实施例41。
实施例42
3-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-((1r,4R)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-1-((R)-1-苯基乙基)脲
42A: (1r,4R)-4-(6-氟喹啉-4-基)-N-((R)-1-苯基乙基)环己胺
按照制备36A中的程序使用14E (4-(6-氟喹啉-4-基)环己酮)和(R)-1-苯基乙胺获得42A。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=9.0, 5.8Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.57 (m, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 7H),7.28 - 7.21 (m, 1H), 4.03 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.65 - 3.46 (m, 2H), 3.24 (br.s., 1H), 2.37 (br. s., 1H), 2.14 (br. s., 1H), 1.90 (s, 5H), 1.84 (d, J=12.6Hz, 3H), 1.51 - 1.35 (m, 5H), 1.29 (d, J=6.4 Hz, 3H) LC-MS: [M+H] 349.2 LC:tr = 0.58 min (方法A)。
按照实施例14中的程序使用(1r,4R)-4-(6-氟喹啉-4-基)-N-((R)-1-苯基乙基)环己胺 (中间体42A)和相应的异氰酸酯获得实施例42。
使用下列方法对实施例43-45实施分析型HPLC/MS:
方法A: Waters Acquity SDS使用以下方法: 2%至98%溶剂B的线性梯度经1.7 min；在220 nm UV可视化；柱: BEH C18 2.1 mm x 50 mm；1.7 um颗粒(加热至温度50 ℃)；流速:0.8 ml/min；流动相A: 100%水, 0.05% TFA；流动相B: 100% 乙腈, 0.05% TFA。
方法B:柱：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm颗粒；流动相A: 5:95 乙腈：含0.1% 三氟乙酸的水；流动相B: 95:5 乙腈：含0.1% 三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：0-100% B经3分钟，然后保持在100% B 0.75分钟；流速：1.00 mL/min；检测：在220 nm处的UV。
方法C: 柱：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm颗粒；流动相A: 5:95 乙腈：含0.1% 三氟乙酸的水；流动相B: 95:5 乙腈：含0.1% 三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：0-100% B经3分钟，然后保持在100% B 0.75分钟；流速：1.0 mL/min；检测：在220 nm处的UV。
实施例43
3-环己基-1-(4-甲氧基苄基)-1-((1r,4r)-4-苯基环己基)脲
43A: (1r,4r)-N-(4-甲氧基苄基)-4-苯基环己胺
用(4-甲氧基苯基)甲胺 (1.575 g, 11.48 mmol)和高氯酸镁 (0.128 g, 0.574mmol)处理4-苯基环己酮 (2 g, 11.48 mmol)在DCM (30 mL)中的悬浮液，室温搅拌16h，然后加入Na2SO4，室温搅拌1 hr，用MeOH洗涤，浓缩母液以产生黄色粘稠油状物，将其溶于MeOH(10 mL)，并用NaBH4 (0.651 g, 17.22 mmol)分批处理，室温搅拌30 min反应完成，用水(75ml)淬灭，用EtOAc (3x)萃取，将合并的有机萃取物干燥，过滤，浓缩。将黄色残留物通过ISCO 硅胶柱 (40g)，用(DCM:10% MeOH于DCM中的溶液(含有2.5% NH4OH)= 0%-70%)在20mins内洗脱来纯化以产生(1r,4r)-N-(4-甲氧基苄基)-4-苯基环己胺 (870 mg, 2.94mmol, 25%) 1H NMR (500MHz, 氯仿-d) δ 7.32 - 7.22 (m, 3H), 7.22 - 7.10 (m,4H), 6.92 - 6.77 (m, 2H), 3.84 - 3.70 (m, 5H), 2.60 - 2.46 (m, 2H), 2.15 -2.02 (m, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.49 (qd, J=12.9, 3.0 Hz, 2H), 1.36 - 1.15(m, 2H) MS: C20H25NO的分析计算值 295.194, 实测值[M+H] 296.1 LC: tr = 1.4 min(方法C)。
实施例43: 3-环己基-1-(4-甲氧基苄基)-1-((1r,4r)-4-苯基环己基)脲
在室温向(1r,4r)-N-(4-甲氧基苄基)-4-苯基环己胺 (10 mg, 0.034 mmol)在THF(0.5 mL)中的溶液中加入异氰酸根合环己烷 (8.47 mg, 0.068 mmol)。室温搅拌反应2h。将粗物质通过制备型LC/MS用下列条件纯化：柱：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm颗粒；流动相A: 5:95 乙腈：含10-mM乙酸铵的水; 流动相B: 95:5 乙腈：含10-mM乙酸铵的水;梯度：50-100% B经20分钟，然后在100% B保持5分钟；流速：20 mL/min。将含有所需产物的级分合并并通过离心蒸发干燥。产物的产量为12.0 mg (0.029 mmol, 84%) 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.21 - 7.09 (m, 5H), 6.86 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.04 (br. s., 1H), 3.74 - 3.55 (m, 3H), 3.45 (br. s.,1H), 2.39 (br. s., 1H), 1.80 - 1.65 (m, 4H), 1.64 - 1.41 (m, 8H), 1.25 - 1.01(m, 5H) MS: [M+H] 421.4 LC: tr = 2.54 min (方法C)。
按照实施例43中的程序使用相应的异氰酸酯和中间体43A获得这些化合物。
材料和方法
以下通用材料和方法在指示时使用或可用于以下实施例中：
分子生物学中的标准方法描述于科学文献中(参见例如Sambrook等人, Molecular Cloning, 第三版, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY(2001)；和Ausubel等人, Current Protocols in Molecular Biology, 第1-4卷, JohnWiley and Sons, Inc. NewYork, NY (2001)，其描述在细菌细胞中克隆和DNA突变形成(第1卷)、在哺乳动物细胞和酵母中克隆(第2卷)、糖缀合物和蛋白质表达(第3卷)和生物信息学(第4卷))。
科学文献描述了用于蛋白质纯化（包括免疫沉淀、色谱、电泳、离心和结晶），以及化学分析、化学修饰、翻译后修饰、产生融合蛋白及蛋白质的糖基化的方法(参见例如Coligan等人, Current Protocols in Protein Science, 第1-2卷, John Wiley andSons, Inc., NY (2000))。
可获得用于测定例如抗原片段、前导序列、蛋白质折叠、功能结构域、糖基化位点和序列比对的软件包和数据库(参见例如GCG® Wisconsin Package (Accelrys, Inc.,SanDiego, CA)；和DECYPHER® (Time Logic Corp., Crystal Bay, NV)。
文献充满了可充当评估本文所描述的化合物的基础的测定和其他实验技术。
IDO酶测定和犬尿氨酸(KYN)的细胞产生描述于Sarkar, S.A.等人, Diabetes,56:72-79 (2007)中。简而言之，除非另外规定，否则所有化学物质可购自Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)。1,000个人类胰岛的组可在1mL培养基中用细胞因子培养24小时，通过在800 x g下离心5分钟来回收且在150 µL含有蛋白酶抑制剂混合物(Set 2；Calbiochem,EMD Biosciences, SanDiego, CA)的PBS 中超声波处理。超声波处理物可在10,000 x g下离心10分钟，且可通过用相等体积的含有40mmol/L抗坏血酸(中和至pH7.0)、100 µmol/L亚甲基蓝、200 µg/mL过氧化氢酶和400 µmol/l L-Trp的100mmol/L磷酸钾缓冲液（pH 6.5）在37℃下培养40 µl样品30分钟来一式三份地测试上清液。测定可通过添加16 µL 30% (w/v)三氯乙酸(TCA)终止且进一步在60℃下培养15分钟以将N-甲酰基犬尿氨酸水解成KYN。混合物可随后在12,000rpm下离心15分钟，且KYN可通过在96孔微量滴定板中混合相等体积的上清液与含2% (w/v)欧利希试剂(Ehrlich's reagent)的冰乙酸且使用L-KYN作为标准读取在480nm下的吸光度来定量。胰岛样品中的蛋白质可通过Bio-Rad蛋白测定在595nm下定量。为了检测胰岛培养上清液中的L-KYN，蛋白可用5% (w/v) TCA沉淀且在12,000rpm下离心15分钟，且可如上文所描述测定用欧利希试剂进行的上清液中的KYN的测定。可向所指示的培养基中添加IL-4(10µg/mL；500-2,000单位/毫升)和1-α-甲基Trp (1-MT；40µmol/L)。此测定还可形成基于细胞的测定的基础，且可经由作为UV/Vis检测的替代方案的LCMS/MS来定量。
Western印迹分析. 在Miami培养基中在细胞因子存在下培养24小时的1,000-1,200个胰岛的组可经收集且在如上所述的PBS中超声波处理，且50 µg蛋白样品可在10%SDS-PAGE凝胶上进行电泳。用人类-IDO质粒(3 µg)转染的COS7细胞(0.6×106个细胞/60立方毫米皮氏培养皿)或空载体细胞可分别用作阳性及阴性对照。蛋白质可通过半干法以电泳方式转移至聚偏二氟乙烯膜上且用含5% (w/v)脱脂奶粉的Tris缓冲盐水和0.1% Tween阻断1小时且随后用抗人类小鼠IDO抗体(1:500；Chemicon, Temecula, CA)、-66-harmaco-STAT1α p91和STAT1α p91 (1:500; Zymed, San Francisco, CA)培养过夜。在用抗小鼠辣根过氧化物酶缀合的二级抗体(Jackson Immunolabs, WestGrove, PA)培养1小时之后，免疫反应性蛋白可用ECL PLUS® Western印迹检测试剂(Amersham BioSciences,Buckinghamshire, U.K.)观测。
IDO的免疫组织化学检测. 胰岛可固定在含4%多聚甲醛的PBS (Invitrogen)中1小时，固定在熔融10%猪皮明胶块(37℃)中，且包埋在最佳切割温度化合物中。对胰岛组织的免疫荧光染色可在用针对胰脏十二指肠同源异型框1 (PDX1)和IDO产生的抗体染色的7µm切片上进行。抗原修复可在水浴中在含有10mmol/l Tris及1mmol/l EDTA (pH9.0)的缓冲液中在97℃下进行30分钟。切片可用含5%正常山羊血清的PBS阻断1小时。组织可随后与小鼠单克隆抗人类IDO抗体(1:20；Chemicon)和山羊多克隆抗人类PDX1抗体(1:2,000；其可自Dr. Chris Wright, School of Medicine, Vanderbilt, TN请求获得)在室温下在潮湿室中反应过夜。二级抗体抗山羊(用Cy3标记)和抗小鼠(用Cy2标记)可购自JacksonImmunolabs且可以1:200的浓度使用。细胞核可用Hoechst 33258 (Molecular Probes,Eugene, OR)染色。影像可通过Intelligent Imaging System软件自配备有Olympus DSU(旋转盘共焦)和Hamamatsu ORCA IIER单色CCD摄影机的Olympus 1X81反转电动显微镜获取。
评估本发明的IDO抑制剂的替代方式描述于WO2010/0233166中且在下文概述。
生物化学测定. 人类及小鼠IDO的cDNA克隆已经分离且通过测序检验且为可商购获得的。为了制备用于生物化学研究的IDO，可在大肠杆菌中使用IPTG诱导性pET5a载体系统产生C端His标记的IDO蛋白且在镍柱上分离。部分纯化蛋白的产率可通过凝胶电泳检验且浓度通过与蛋白标准物比较来估计。为了测定IDO酶活性，可遵循公开的程序(参见例如Littlejohn, T.K.,等人, Prot. Exp. Purif., 19:22-29 (2000))执行用于犬尿氨酸产生的96孔板分光光度测定。为了筛选IDO抑制活性，化合物可在例如200 µM的单一浓度下针对50ng IDO酶以100 µL反应体积评估，在例如0、2、20及200 µM的递增浓度下添加色氨酸。犬尿氨酸产生可在1小时处测定。
基于细胞的测定. COS-1细胞可用表达IDO cDNA的CMV启动子驱动质粒使用Lipofectamine 2000 (Invitrogen)如制造商所建议短暂转染。一组伴侣细胞可用TDO表达质粒短暂转染。转染后四十八小时，细胞可以6×104个细胞/孔分配成96孔格式。第二天，可洗涤孔且含有20 µg/mL色氨酸的新培养基(无酚红)可与抑制剂一起添加。可在5小时时停止反应且移除上清液且如先前针对酶测定所描述以分光光度计测量的方式测定犬尿氨酸。为了获得IDO活性的初步确认，化合物可以例如100 µM的单一浓度评估。可收集所选化合物的更广泛的剂量递增概况。
药效学和药物动力学评估. -67-药效学(harmacodynamics)测定可基于测定犬尿氨酸及色氨酸两者的血清水平，且计算犬尿氨酸/色氨酸比提供独立于基线色氨酸水平的IDO活性的估计值。血清色氨酸和犬尿氨酸水平可通过HPLC分析测定，且血清化合物水平任选地可还在相同HPLC操作中测定。
化合物可首先通过用LPS攻击小鼠且然后在血清犬尿氨酸水平平稳时随后施用单次剂量的化合物来评估。因为犬尿氨酸池以在血清中小于10分钟的半衰期快速代谢，不预期预先存在的犬尿氨酸会过度掩盖IDO抑制剂对犬尿氨酸产生的影响。各实验可包括非LPS暴露小鼠(以测定基线犬尿氨酸水平，与其它小鼠比较)和一组仅用媒介物给药的LPS暴露小鼠(以提供IDO活化的阳性对照)。各化合物可首先在小鼠中以在至少100mg/kg范围内的单一高腹膜内单次剂量评估。血液可在确定的时间间隔(例如在化合物施用之后5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时和24小时，50 µL样品)收集用于犬尿氨酸及色氨酸水平(-67-药效学分析)以及用于化合物的水平(药物动力学分析)的HPLC分析。从药物动力学数据，可确定实现的化合物的峰值血清浓度以及估计的清除率。通过比较在各个时间点相对于犬尿氨酸/色氨酸比，化合物在血清中的水平，可粗略地估计体内IDO抑制的有效IC50。可评估表现出功效的化合物以确定在峰值浓度下实现100% IDO抑制的最大剂量。
生物活性的评估
测试实施例性化合物对IDO活性的抑制。实验程序和结果提供如下。
通过电穿孔用含有人IDO1 cDNA (NM 002164.2)的基于pCDNA的哺乳动物表达载体转染HEK293细胞。将它们在含有1mg/ml G418的培养基(含10％FBS的DMEM)中培养两周。选择稳定表达人IDO1蛋白的HEK293细胞的克隆并扩增用于IDO抑制测定。
将人IDO1/HEK293细胞以每50μL每孔(具有含有10％FBS的RPMI/无酚红培养基)10,000个细胞接种在384孔黑色壁透明底部组织培养板(Matrix Technologies LLC)中。然后使用ECHO液体处理系统将100nL的一定浓度的化合物加入到每个孔中。将细胞在具有5%CO2的37℃培养箱中温育20小时。
通过加入三氯乙酸(Sigma-Aldrich)至终浓度为0.2％来终止化合物处理。将细胞板在50℃下进一步培养30分钟。将等体积的上清液(20μL)和含0.2％(w/v)欧利希试剂(4-二甲基氨基苯甲醛，Sigma-Aldrich)的冰乙酸混合在新的透明底384孔板中。然后将该板在室温下温育30分钟。在Envision读板仪上测量490nm处的吸光度。
使用500nM参考标准处理的计数(作为100%抑制)计算化合物IC50值，并且将无化合物但DMSO处理的计数计算为0％抑制。
在基于海拉细胞(HeLa cell)的吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)测定中评估抑制剂活性:
海拉(ATCC® CCL-2)细胞获自ATCC®且在补充有4.5g/L葡萄糖、4.5g/L L-谷氨酰胺和4.5g/L丙酮酸钠(编号10-013-CV，Corning)、2 mM L-丙氨酰基-L-谷氨酰胺二肽(编号35050-061，Gibco)、100U/mL青霉素、100 µg/mL链霉素(编号SV30010，HyClone)和10%胎牛血清(编号SH30071.03 HyClone)的达尔伯克改良伊格尔培养基中培养。细胞维持在在37℃下5% CO2中的增湿培养箱中。
如下评估作为犬尿氨酸产生的函数的IDO活性：海拉细胞以5,000个细胞/孔的密度接种于96孔培养板中且使其平衡过夜。在24小时之后，抽吸培养基且替换为含有在25ng/mL的最终浓度下的IFNγ (编号285-IF/CF，R&D Systems)的培养基。将各测试化合物的连续稀释液以200 µL培养基的总体积添加至细胞中。再培养48小时之后，将170 µL上清液自各孔转移至新96孔板。将12.1 µL的6.1N 三氯乙酸(编号T0699，Sigma-Aldrich)添加至各孔中且混合，随后在65℃下培养20分钟以将吲哚胺2,3-双加氧酶的产物N-甲酰基犬尿氨酸水解成犬尿氨酸。随后使反应混合物在500xg下离心10分钟以使沉淀物沉降。将100μL上清液自各孔转移至新96孔板。将100μl含2% (w/v)对-二甲氨基苯甲醛(编号15647-7，Sigma-Aldrich)的乙酸(编号A6283，Sigma-Aldrich)添加至各孔中，混合且在室温下培养20分钟。通过测定在480nm下的吸光度和相对于L-犬尿氨酸(编号K8625，Sigma-Aldrich)标准曲线，使用SPECTRAMAX® M2e微板读取器(Molecular Devices)校准来测定犬尿氨酸浓度。测定在各抑制剂浓度下的活性百分比且使用非线性回归评估IC50值。
本文所述的化合物的活性提供在下面，其中效能水平提供如下：(效能：IDO IC50：A&lt; 0.1 μM；B &lt; 1 μM；C &lt; 10 μM)。
IDO测定的结果如下表中所示。

Claims (19)

1.式I或式II的化合物
其中
X为CH或N；
T为CH或N；
R1为H、卤素或C1-C6卤代烷基；
R1A为H、卤素或C1-C6卤代烷基；
Y为CH或N；
W为-CH-、-C(C1-C6烷基)-或N；
n为0、1、2、3或4；
Z为键或C1-C6亚烷基，其任选被一个、两个或三个R4取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基；
R2为C1-C6烷基或-烷芳基，其任选被-OC1-C6烷基、-C1-C6烷基COOH或-C1-C6烷基COOC1-C6烷基取代；
R3为H或C1-C6烷基；
B为芳基，其任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-CN、芳基或-O芳基；或
C3-C12环烷基，其任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-CN、芳基或-O芳基；
或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物。
2.权利要求1的化合物，其为式I的化合物。
3.权利要求1的化合物，其为式II的化合物。
4.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1为H、F或-CF3。
5.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1A为H。
6.前述权利要求中任一项的化合物，其中Y为CH和W为CH。
7.权利要求1-5中任一项的化合物，其中Y为N和W为CH。
8.前述权利要求中任一项的化合物，其中n为2。
9.前述权利要求中任一项的化合物，其中Z为键。
10.权利要求1-8中任一项的化合物，其中Z为被一个C1-C6烷基取代的C1亚烷基。
11.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2为C1-C6烷基。
12.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R2为-烷芳基，其任选被-OC1-C6烷基、-C1-C6烷基COOH或-C1-C6烷基COOC1-C6烷基取代。
13.前述权利要求中任一项的化合物，其中B为芳基，其任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-CN、芳基或-O芳基。
14.权利要求13的化合物，其中B为苯基，其任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-CN、芳基或-O芳基。
15.权利要求1-12中任一项的化合物，其中B为C3-C12环烷基，其任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-CN、芳基或-O芳基。
16.权利要求1的化合物，其为
3-(4-氯苯基)-1-(1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)-1-甲基脲；
3-(4-丁基苯基)-1-(1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)-1-甲基脲；
1-(1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)-1-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲；
3-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1-((1r,4r)-4-苯基环己基)脲；
3-(2,4-二氟苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1-(反式-4-苯基环己基)脲；
3-(4-氯-2-氟苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1-(反式-4-苯基环己基)脲；
1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-苯氧基苯基)-1-(反式-4-苯基环己基)脲；
3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1-(反式-4-苯基环己基)脲；
3-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1-(反式-4-苯基环己基)脲；
1-(4-甲氧基苄基)-1-(反式-4-苯基环己基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲；
1-(4-甲氧基苄基)-1-(反式-4-苯基环己基)-3-(对-甲苯基)脲；
1-(4-甲氧基苄基)-1-(反式-4-苯基环己基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲；
3-(4-乙氧基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1-(反式-4-苯基环己基)脲；
3-(4-氯苯基)-1-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-1-甲基脲；
3-(4-氯苯基)-1-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-1-甲基脲；
3-(4-氯苯基)-1-乙基-1-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)脲；
3-(4-氯苯基)-1-乙基-1-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)脲；
1-苄基-3-(4-氯苯基)-1-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)脲；
1-苄基-3-(4-氟苯基)-1-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)脲；
1-苄基-1-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-3-(对-甲苯基)脲；
1-苄基-3-(4-氯-2-氟苯基)-1-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)脲；
1-苄基-3-(4-氰基苯基)-1-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)脲；
1-苄基-3-(4-氯苯基)-1-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)脲；
1-苄基-3-(4-氯-2-氟苯基)-1-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)脲；
2-(4-((3-(4-氯苯基)-1-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)脲基)甲基)苯基)乙酸；
2-(4-((3-(4-氯-2-氟苯基)-1-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)脲基)甲基)苯基)乙酸；
2-(4-((1-(反式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-3-苯基脲基)甲基)苯基)乙酸；
2-(4-((3-(4-氯苯基)-1-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)脲基)甲基)苯基)乙酸；
2-(4-((3-(4-氯-2-氟苯基)-1-(顺式-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)脲基)甲基)苯基)乙酸；
3-(4-氰基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1-((1r,4r)-4-苯基环己基)脲 3-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-1-((1r,4S)-4-苯基环己基)脲；
3-(4-氟苄基)-1-(4-甲氧基苄基)-1-((1r,4r)-4-苯基环己基)脲；
3-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-1-((1r,4R)-4-苯基环己基)脲；
1-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)-3-((1r,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)脲；
1-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)-3-((1s,4R)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)脲；
3-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)-1-((1r,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-1-甲基脲；
3-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)-1-乙基-1-((1r,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)脲；
3-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)-1-乙基-1-((1s,4R)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)脲；
1-苄基-3-((S)-1-(4-氯苯基)乙基)-1-((1r,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)脲；
1-苄基-3-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-((1r,4R)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)脲；
2-(4-((3-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-((1r,4R)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)脲基)甲基)苯基)乙酸；
3-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-1-((1r,4R)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-1-((R)-1-苯基乙基)脲；
3-环己基-1-(4-甲氧基苄基)-1-((1r,4r)-4-苯基环己基)脲；
3-环戊基-1-(4-甲氧基苄基)-1-((1r,4r)-4-苯基环己基)脲；或
3-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)-1-((1r,4r)-4-苯基环己基)脲；
或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物。
17.药物组合物，其包含权利要求1-16中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
18.权利要求17的药物组合物，其进一步包含YERVOY、OPDIVO或KEYTRUDA或其组合产品。
19.治疗需要这种治疗的患者的癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的根据权利要求1-16中任一项的化合物。
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