CN110498769A - Ido抑制剂与应用 - Google Patents

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彭鹏
盛泽娟
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Transthera Bioscience Co Ltd
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，环A、环B、R1、R2、a……b、X、Y、Z、如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的药物制剂、药物组合物，及其在制备治疗由吲哚胺2,3‑双加氧酶(IDO)异常介导的相关疾病的药物中的用途。

Description

IDO抑制剂与应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，及这些化合物的药物制剂、药物组合物，及其在制备治疗由吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)异常介导的相关疾病的药物中的用途。
背景技术
色氨酸(Trp)是体内的8种必需氨基酸之一，在体内用于生物合成蛋白质，烟酸和神经递质5-羟色胺(血清素)。吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是一种细胞内含亚铁血红素的单体酶，广泛分布于人和动物的许多组织和细胞中。IDO可催化L-色氨酸的吲哚环氧化裂解生成犬尿氨酸(kynurenine)的第一步反应，该步骤也是关键限速反应。IDO在机体正常状态下呈低水平表达，在疾病状态下，可以检测到其异常高表达。
IDO在神经系统疾病(尤其是阿尔茨海默症和抑郁症)的发病机制中发挥着至关重要的作用。IDO还具有免疫耐受功能，肿瘤细胞、抗原递呈细胞上的IDO均可诱导T细胞对肿瘤抗原的免疫耐受。除此之外，IDO也参与慢性感染、HIV-感染、AIDS、自身免疫疾病等发病过程。因此，IDO已被证实是一个重要的药物发现靶标，IDO抑制剂的开发非常急需。
IDO是抗肿瘤免疫疗法非常重要的小分子调控靶点，其对于免疫系统的调控主要包括以下几方面：(1)IDO高表达可导致细胞局部的色氨酸耗竭，因为T细胞对色氨酸的耗竭特别敏感，因此在色氨酸浓度降低时，T细胞的增殖就会停滞于G1期。(2)IDO依赖性的色氨酸降解导致犬尿氨酸水平的提高，诱导氧自由基介导的T细胞凋亡。(3)上调树突状细胞IDO的表达通过降解局部色氨酸而加强局部调节性T细胞(Treg)介导的免疫抑制，促使机体对肿瘤特异性抗原的外周免疫耐受。
IDO也可以通过两种机制影响脑部的功能，从而导致神经系统疾病的发生：(1)在炎症反应时，通过代谢色氨酸，降低了循环的色氨酸浓度，从而使5-羟基色胺水平降低，导致抑郁；(2)催化色氨酸循犬尿氨酸途径代谢使犬尿氨酸和神经毒性喹啉酸累积，从而导致神经系统疾病的发生。因此，IDO抑制剂在治疗阿尔茨海默病、抑郁症等神经系统疾病方面具有广阔的前景。
目前IDO抑制剂的研发均处于早期，包括Newlink公司的Indoximod，NLG-919(IDO/TDO双特异性)，Incyte公司的Epacadostat(INCB024360)，以及BMS，Flexus，Iomet,Iteos,Curadev等公司的IDO或TDO抑制剂。本发明致力于研究一系列新型高效的IDO抑制剂，具有良好的成药性，可用于预防和/或治疗阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常的药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一类新型的IDO抑制剂，此类化合物对IDO具有很好的抑制活性，可用于治疗由IDO异常介导的疾病。
本发明提供如下技术方案：
通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
环A和环B分别独立地选自6～14元芳基、5～12元杂芳基；
R1选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、C2-8烯基羰基氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基；
R2选自氢、卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基3～12元环烷基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、卤代C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、氨基羰基；
是C-C或者C＝C；
X不存在，或选自
Y选自磺酰基、羰基、3～12元环烷基、3～12元杂环基、5～12元杂芳基；
Z不存在，或选自C1-6烷基、氰基、磺酰基、或选自任选被3～12元环烷基、羟基、卤素原子、磺酰基、氨基取代的C1-6烷基；
R3和R4分别独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、3～12元环烷基，或者，R3和R4可与其连接的碳原子形成3～8元环烷基。
在另一实施例当中，通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
环A选自苯基、9～10元杂芳基；
优选地，环A选自
环B选自苯基、9～10元杂芳基；
优选地，环B选自
R1和R2分别独立地选自氢、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基；
a……b是C-C或者C＝C；
X不存在，或选自
Y选自磺酰基、羰基、3～8元环烷基、3～8元杂环基、5～10元杂芳基；
Z不存在，或选自C1-6烷基、氰基、磺酰基、或选自任选被3～8元环烷基、羟基、卤素原子、磺酰基、氨基取代的C1-6烷基；
R3和R4分别独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、3～8元环烷基，或者，R3和R4可与其连接的碳原子形成3～6元环烷基。
在另一实施例当中，通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
环A选自：
环B选自：
R1和R2分别独立地选自氢、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基；
a……b是C-C或者C＝C；
X不存在，或选自
Y选自磺酰基、羰基，5元杂环基、5元杂芳基；
Z不存在，或选自C1-6烷基、磺酰基、或选自任选被3～8元环烷基取代的C1-6烷基；
R3选自氢、C1-6烷基、3～8元环烷基。
在另一实施例当中，通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
环A选自：
环B选自：
R1和R2分别独立地选自氢、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基；
a……b是C-C或者C＝C；
X选自
Y选自磺酰基、羰基；
Z选自C1-6烷基、或选自任选被羟基、卤素原子、磺酰基、氨基取代的C1-6烷基；
R3选自氢、C1-6烷基、3～8元环烷基。
在另一实施例当中，通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
环A选自：
环B选自：
R1和R2分别独立地选自氢、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基；
a……b是C-C或者C＝C；
X选自
Y选自磺酰基、羰基；
Z选自C1-6烷基、
R3选自氢、C1-6烷基、3～8元环烷基。
在另一实施例当中，通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
环A选自：
环B选自：
R1和R2分别独立地选自氢、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基；
a……b是C-C或者C＝C；
X不存在，或选自
Y选自羰基、磺酰基，或选自任选被3～8元环烷基取代的羰基氨基；
Z不存在，或选自氰基、磺酰基，或选自任选被羟基、卤素原子、磺酰基、氨基取代的C1-6烷基；
R3和R4分别独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、3～8元环烷基；
或者，R3和R4可与其连接的碳原子形成3～6元环烷基。
在另一实施例当中，通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体：
环A选自：
环B选自：
R1和R2分别独立地选自氢、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基；
a……b是C-C或者C＝C；
X不存在，或选自
Y选自羰基、磺酰基，或选自任选被3～8元环烷基取代的羰基氨基；
Z不存在，或选自任选被取代的C1-6烷基；
R3和R4分别独立地选自氢、C1-6烷基、3～8元环烷基；
或者，R3和R4可与其连接的碳原子形成环丙基。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体为：
本发明还要求保护本发明的任一化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体的药物组合物，可以任选含有一种或多种药用载体，制成药学上可接受的任一剂型。
本发明所述的药物组合物可以以本领域公知的任何合适的给药方式，例如口服、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)、透皮、直肠、鼻、经肺、局部(包括口腔和舌下)、阴道、腹膜内、肺内和鼻内等给药方式，施用于需要这种预防和/或治疗的患者或受试者。
本发明的一个实施方式中，所述药物组合物或制剂可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，所述药物组合物可制成注射剂、包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明还要求保护本发明的任一化合物、其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体在制备治疗IDO异常介导的疾病的药物中的应用，尤其是治疗与癌症有关的肿瘤特异性免疫抑制。
所述的IDO异常介导的疾病为传染性疾病、神经系统疾病、癌症或非癌性增殖性疾病。所述传染性疾病包括由流感病毒、丙型肝炎病毒(HCV)、人乳头瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、E-B病毒(EBV)、脊髓灰质炎病毒、水痘带状疱疹病毒、柯萨奇病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)感染所导致的疾病；所述神经系统疾病包括：阿尔茨海默症、抑郁症；所述的癌症包括肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺导管癌、头颈癌、子宫内膜癌、宫体癌、直肠癌、肝癌、肾癌、肾盂癌、食管癌、食管腺癌、神经胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、女性生殖系统癌症、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤、和肉瘤；所述的非癌性增值性疾病，是指因为免疫器官、免疫组织或免疫细胞异常增生(包括良性或恶性)所致的一组疾病，表现出免疫功能异常或免疫球蛋白水平增高，例如骨髓增生性疾病、和淋巴增值性疾病。
本发明还涉及本发明任一化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体或者根据本发明的药物制剂用作药物。
发明详述：
本发明所述的“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，优选氟原子，氯原子。
本发明所述的“卤代”是指取代基中的任一氢原子可被一个或多个相同或不同的卤素原子取代。“卤素”如前文所定义。
本发明所述的“C1-6烷基”指含有1-6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基和1-甲基-2-甲基丙基等。所述“C1-4烷基”指含有1～4个碳原子的上述实例。
本发明所述的“C2-8烯基”指含有碳碳双键的2-8个碳原子的烯烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链或环状的烯烃基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、1,4-己二烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、1,4-环庚二烯基、环辛烯基、1,5-环辛二烯基等，还包括可能形成的多环系统，例如螺环烯、并环烯、桥环烯等。
本发明所述的“C2-8炔基”指含有碳碳叁键的2-8个碳原子的炔烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的炔烃基，如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基等。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指前文所定义的“C1-6烷基”通过氧原子与母体分子连接的基团，即“C1-6烷基-O-”基团，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基和正己氧基等。
本发明所述的“C2-8烯基羰基氨基”、“C1-6烷基氨基”、“(C1-6烷基)2氨基”、“C1-6烷基磺酰基”、“C1-6烷基硫基”是指C2-8烯基-C(O)-NH-、-C1-6烷基-NH-、-(C1-6烷基)(C1-6烷基)N-、-C1-6烷基-S(O)2-、-C1-6烷基-S-。
本发明所述的“氨基磺酸基”、“C1-6烷基磺酸基氨基”、“卤代C1-6烷基磺酸基氨基”、“C1-6烷基磺酸基”、“卤代C1-6烷基磺酸基”、氨基羰基”、“C1-6烷基羰基氨基”、“C1-6烷氧C1-6烷氧基”是指-NH2-SO2-、-C1-6烷基-SO2-NH-、卤代C1-6烷基-SO2-NH-、-C1-6烷基-SO2-、卤代C1-6烷基-SO2-、-NH2-CO-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-O-。
本发明所述的“环烷基”或“环烷基团”烷以下通称为“环烷基”烷，是指从环烷烃衍生得到的一价基团或者(根据需要的)二价以上的基团。
本发明所述的“环烷基”，是指单环环烷基，双环环烷基系统或者是多环环烷基系统(也称为稠环系统)。可以具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子。在不特别指明的情况下，某元环烷基，包括可能形成的所有单环、稠环(包括以并、螺、桥的形式稠合)的情形。环烷基可以是3-12元的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团，可以是3-10元的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团、3-8元的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团、3-6元的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团、4-6元的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团。
(一价或二价以上的)单环环烷基可以为3-12元环烷基、3-10元环烷基、3-8元环烷基、3-6元环烷基、4-6元环烷基。其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、环戊烷-1,3-二基、环己烷-1,4-二基、环庚烷-1,4-二基等。
(一价或二价以上的)稠环环烷基包括并环环烷基、桥环烷基、螺环烷基。
本发明所述的“稠环”是指由两个或两个以上环状结构以并、螺、桥的连接方式所形成的多环系结构。所述的并环是指由两个或两个以上环状结构彼此公用两个相邻的环原子(即共用一个键)所形成的稠环结构。所述的桥环是指有两个或两个以上环装结构彼此共用两个非相邻的环原子所形成的稠环结构。所述的螺环是指由两个或两个以上环状结构彼此共用一个环原子所形成的稠环结构。
(一价或二价以上的)并环环烷基可以为6-12元并环环烷基、7-10元并环环烷基，其的代表性例子包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷衍生得到的一价基团或二价以上的基团。
“环烷基”和“环烯基”还可以是从6-12元螺环基、7-12元螺环、7-11元螺环去掉一个氢原子而得的一价基团，或者根据需要从相同的碳原子上或不同的碳原子上去掉两个以上氢原子而得的二价以上的基团。所述的螺环基其实例包括但不限于：
“环烷基”和“环烯基”还可以是从6-12元桥环、7-11元桥环去掉一个氢原子而得的一价基团，或者根据需要从相同的碳原子上或不同的碳原子上去掉两个以上氢原子而得的二价以上的基团。所述的桥环基其实例包括但不限于：
本发明所述的“杂环基”是指至少一个环碳原子被选自O、S、N的至少一个(可以为1-5个、1-4个、1-3个、1-2个或者1个)杂原子替代的非芳香性的环状基团，优选1～3个杂原子，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代。
“杂环基”，是指包括一价或(根据需要的)二价以上的单环杂环基、一价或(根据需要的)二价以上的双环杂环基系统或一价或(根据需要的)二价以上的多环杂环基系统(也称为稠环系统)，包括饱和、部分饱和的杂环基，但不包括芳环。
一价或(根据需要的)二价以上的单杂环基可以为3-14元杂环基、3-12元饱和杂环基、3-12元杂环基、4-10元杂环基、3-8元杂环基、3-6元杂环基、4-7元杂环基、5-7元杂环基、5-6元杂环基、5-6元含氧杂环基、5-6元含氮杂环基、4-6元杂环基。进而，还可以是3-14元含氧杂环基、3-14元含氮杂环基、3-12元含氧杂环基、3-12元含硫杂环基、3-12元含砜基(S(O)2)杂环基、3-12元含亚砜基(S(O))杂环基、等。“3-8”元饱和杂环基，其实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,2-噻唑烷基、1,3-噻唑烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氧杂环己烷基、1,4-氧硫杂环己烷基；“3-8”元部分饱和杂环基，其实例包括但不限于4,5-二氢异噁唑基、4,5-二氢噁唑基、2,5-二氢噁唑基、2,3-二氢噁唑基、3,4-二氢-2H-吡咯基、2,3-二氢-1H-吡咯基、2,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-吡唑基、4,5-二氢-3H-吡唑基、4,5-二氢噻唑基、2,5-二氢噻唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-噻喃基、4H-噻喃基、2,3,4,5-四氢吡啶基、1,2-异噁嗪基、1,4-异噁嗪基或6H-1,3-噁嗪基等。
一价或(根据需要的)二价以上的稠杂环包括并杂环基、螺杂环基、桥杂环基，可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的，但不是芳香性的。
稠杂环基是上述单环杂环基稠合到单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基的双环杂环基基团。进而，还可以是上述杂环基稠合到苯环、6-14元芳基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、3-14元杂芳基、5-6元的单环环烷基、5-6元单环环烯基、5-6元单环杂环基或5-6元单环杂芳基的5-6元单环杂环基环而得的杂环基。
所述的并杂环基可以为6-12元并环基、7-10元并环基、6-10元并环基、6-12元饱和并环基，代表性实例包括但不限于：3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷基、3,8-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、八氢-1H-吲哚基、八氢苯并呋喃基。
所述的螺杂环基可以为6-12元螺杂环基、7-11元螺杂环基、6-12元饱和螺环基，其实例包括但不限于：
所述的桥杂环基可以为6-12元桥杂环基、7-11元桥杂环基、6-12元饱和桥杂环基，其实例包括但不限于：
本发明所述的“芳基”或“芳族基团”族以下通称为“芳基”基，是指含有从芳香性的碳环烃衍生得到的一价基团或根据需要的二价以上的基团。其包括6-14元芳基、6-10元芳基。6-14元芳基例如为苯基、萘基、菲基、蒽基，6-10元芳基例如苯基、萘基。当为二价基团时，可以列举亚苯基、亚萘基等。
本发明所述“6-14元芳基”，是指含有6-14个碳原子的环状芳香性基团，包括“6-8元单环芳基”，例如苯基、；包括“8-14元稠环芳基”，例如戊搭烯、萘、菲等。
本发明所述的“杂芳基”或“杂芳基团”以下通称为“杂芳基”是指从上述“杂芳环”衍生的一价以上的基团。另外，本发明所述的“杂芳基”还可以是，含有选自O、S、N中的至少一个杂原子的成环原子数为5、6、7、8、9、10、11、12、13或14的芳香性的环状烃基。即，可以是5-14元杂芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂芳基。杂芳基中可以具有1、2、3、4或5个杂原子作为成环原子。
本发明所述“杂芳基”可以是5-12元杂芳基，是指至少一个环碳原子被选自O、S、N的杂原子替代的芳香性的环状基团，优选1-3个杂原子，同时包括碳原子、硫原子被氧代的情况，例如碳原子被C(O)替代，硫原子被S(O)、S(O)2替代。
杂芳基包括单杂芳基和稠杂芳基。在不特别指明的情况下，某元杂芳基，包括可能形成的所有单环、稠环、全部芳香、部分芳香的情形。
单杂芳基可以为5～7元杂芳基、5～6元杂芳基，其实例包括但不仅限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。在某些实施例中，稠杂芳基是单杂芳基稠合到苯环、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基的双环杂芳基基团，其中稠合的环烷基、环烯基和杂环基被作为独立氧代基或硫代基的一个或两个基团选择性取代。稠杂芳基可以为8～12元并杂芳基、9～10元并杂芳基，例子包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、噌啉基、5,6-二氢喹啉-2-基、5,6-二氢异喹啉-1-基、呋喃并吡啶基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、萘啶基、嘌呤基、喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉-2-基、5,6,7,8-四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉-4-基、5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基、噻吩并吡啶基、4,5,6,7-四氢并[c][1,2,5]噁二唑基和6,7-二氢并[c][1,2,5]噁二唑-4(5H)酮基、所述杂芳基也可以是从上述基团衍生的二价基团。
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指可药用的酸和碱的加成盐或其溶剂化物。这样的可药用盐包括诸如以下的酸的盐：盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚硫酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸、链烷酸(诸如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n是0-4))等。碱的盐：钠盐、钾盐、钙盐、铵盐等。本领域技术人员知晓多种无毒的可药用加成盐。
本发明所述的“酯”是指，当式(I)化合物存在羧基时，其与醇发生酯化反应而形成的酯；当(I)化合物存在羟基时，其与有机酸、无机酸、有机酸盐等发生酯化反应而形成的酯。酯在酸或者碱存在的条件下，可以发生水解反应生成相应的酸或醇。
本发明要求保护的化合物易水解的酯是指在生物体内能够水解成相应羧酸的酯与羧基形成的易于水解的酯的例子例如：低级链烷酰氧烷基酯，包括异丙基甲酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、新戊基甲酰氧甲酯、异丁酯甲酰氧甲酯，新戊乙酰氧甲酯、辛酰氧甲酯和癸酰氧甲酯；环烷酰氧烷基酯，包括环己烷基甲酰氧甲酯、环己烷基甲酰氧-1-乙酯、1-甲基-环己烷基甲酰氧-1-乙酯和4-甲基-环己基甲酰氧甲酯；低级链烷氧基酰氧烷基酯，包括乙氧基甲酰氧甲酯、异丙氧基甲酰氧-1-乙酯、己氧基甲酰氧-1-乙酯、辛氧基甲酰氧-1-乙酯、癸氧基甲酰氧-1-乙酯和十二烷氧基甲酰氧-1-乙酯；环烷氧基酰氧烷基酯，包括环戊烷氧基甲酰氧-1-乙酯和环己烷氧基甲酰氧-1-乙酯；(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯等；在吡咯烷上的氮原子处形成的易水解的酯，例如低级链烷酰氧基甲基氧羰基酯，包括丙酰氧甲氧羰基酯、丁酰氧甲氧羰基酯、叔丁基甲酰氧甲氧羰基酯、异丙基甲酰氧甲氧羰基酯和异丙氧甲酰氧-1-乙氧羰基酯；环烷酰氧基甲基氧羰基酯，包括环己烷氧甲酰氧-1-乙氧羰基酯；(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；烯丙氧羰基酯等。优选为：与羧基所成的酯，所述的酯的例子包括：丙酰氧甲基酯、丁酰氧甲基酯、叔丁基甲酰氧甲基酯、异丙基甲酰氧甲基酯、异丙基甲酰氧-1-乙基酯、环己烷氧甲酰氧-1-乙基酯和(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；在吡咯烷上的N原子处所成的酯，所述酯的例子包括：丙酰氧甲氧羰基酯、丁酰氧甲氧羰基酯、叔丁基甲酰氧甲氧羰基酯、异丙氧甲酰氧甲氧羰基酯、异丙氧甲酰氧-1-乙氧羰基酯、环己烷氧甲酰氧-1-乙氧羰基酯和(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基酯。常用的酯包括新戊酰氧甲酯、(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，例如(4R,5S,6S)-3-[1-(2-乙酰氨基)氨基磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸新戊酰氧甲酯。
本发明的化合物形成的药学上可接受的酯，更具体而言是本发明化合物的甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯等的酯，但不限于此。
本发明的中的氢原子、氟原子、碳原子、氮原子、氧原子、硫原子等还包括其各自的放射性同位素或稳定同位素。
本发明式(I)化合物的“立体异构体”“互变异构体”是指当式(I)化合物存在不对称原子时，会产生对映异构体；当化合物存在双键或环状结构时，会产生顺反异构体；当化合物存在酮或肟时，会产生互变异构体，所有式(I)化合物的对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物，均包括在本发明范围中。
具体实施方式:
PE：石油醚
EA：乙酸乙酯
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
Pd(dppf)Cl2：1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
MeOH：甲醇
DCM：二氯甲烷
实施例1：化合物3-(4-氯苯基)-1-环丙基-1-(4-(7-氟喹啉-4-基)环己-3-烯-1-基)脲(化合物7)合成：
步骤1：中间体5-(乙氧基亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮的合成：
将2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮(100.0g,694mmol,1.0eq)溶于原甲酸三乙酯(287.9g,1943mmol,2.8eq)，90℃回流反应5h，反应液浓缩得红色油状产物(140g粗品,收率以100％计)。
步骤2：中间体5-(((3-氟苯基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮的合成：
将中间体5-(乙氧基亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮(43.2g,220mmol,1.2eq)溶于异丙醇(50mL)，加入间氟苯胺(20.0g,180mmol,1.0eq)，90℃回流反应5h，将反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用少量异丙醇多次洗涤，得到黄色固体5-(((3-氟苯基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮(30g,收率:63％)。
步骤3：中间体7-氟喹啉-4(1H)-酮的合成：
在1000mL四口瓶中加入联苯(185.8g)和二苯醚(515.0g)，加热到200℃，分三批次加入5-(((3-氟苯基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮(30g,113mmol,1.0eq)(每次间隔五分钟)，TLC监测反应完全，将反应液冷却至室温，倒入石油醚(1000mL)中，抽滤，滤饼用少量石油醚洗涤，乙酸乙酯浆洗，抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，滤饼加入甲醇，加热至回流，趁热过滤得到白色固体状产物(3.6g,收率:20％)。
步骤4：中间体4-溴-7-氟喹啉的合成：
将中间体7-氟喹啉-4(1H)-酮(3.6g,22.1mmol,1.0eq)溶于DMF(50mL)中，滴加三溴化磷(6.5g,24.3mmol,1.1eq)，滴完5分钟反应完全，冷却至室温，加入冰水(50mL)，搅拌反应1h，用饱和碳酸氢钠水溶液调节溶液pH＝8～9，乙酸乙酯萃取(3×30mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝0-5:1)纯化得到白色固体状产物(3.5g,收率:70％)。
步骤5：中间体7-氟-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹啉的合成：
将中间体4-溴-7-氟喹啉(2.34g,10.35mmol,1.0eq)溶于1,4-二氧六环(30mL)和水(15mL)中，依次加入4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.31g,12.42mmol,1.2eq)、碳酸铯(6.73g,20.70mmol,2.0eq)和Pd(dppf)Cl2(387.8mg,0.52mmol,0.05eq)，氮气置换三次，100℃反应10h。TLC监测反应完全，反应液冷却至室温，浓缩，乙酸乙酯萃取(3×30mL)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1-2:1)纯化得到淡黄色固体状产品(3.7g粗品,收率以100％计)。
步骤6：中间体4-(7-氟喹啉-4-基)环己-3-烯-1-酮的合成：
将中间体7-氟-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹啉(500mg粗品,1.49mmol,1.0eq)溶于浓盐酸(10mL)和水(10mL)中，搅拌反应2h，TLC监测反应完全，冰浴下用饱和碳酸钠水溶液调节溶液pH＝9-10，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到红色油状产物(360mg粗品)。
步骤7：中间体N-环丙基-4-(7-氟喹啉-4-基)环己-3-烯-1-胺的合成：
将中间体4-(7-氟喹啉-4-基)环己-3-烯-1-酮(360.0mg粗品,1.49mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入醋酸(179.2mg,2.98mmol,2.0eq)和环丙胺(127.8mg,2.24mmol,1.5eq)，降温至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(632.4mg,2.98mmol,2.0eq)，缓慢升至室温反应过夜。TLC监测反应完全，用饱和碳酸氢钠水溶液调节溶液pH＝8-9，二氯甲烷萃取(3×15mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝20:1)得到黄色油状产物(122.9mg,收率:29％)。
步骤8：化合物3-(4-氯苯基)-1-环丙基-1-(4-(7-氟喹啉-4-基)环己-3-烯-1-基)脲的合成：
将中间体N-环丙基-4-(7-氟喹啉-4-基)环己-3-烯-1-胺(122.9mg,0.435mmol,1.0eq)溶于DCM(15mL)中，加入三乙胺(88.0mg,0.870mmol,2.0eq)，降温至0℃，加入对氯苯基异氰酸酯(100.3mg,0.653mmol,1.5eq)，缓慢升至室温反应10h，TLC监测反应完全，加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，二氯甲烷萃取(3×20mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝20:1)得到白色固体状产物(90mg,收率:47％)。HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.86-8.87(m,1H),8.42(m,1H),8.14-8.18(m,1H),7.75-7.79(m,1H),7.56-7.62(m,3H),7.30-7.36(m,3H),5.81-5.82(m,1H),4.16-4.17(m,1H),2.83-2.85(m,1H),2.68-2.69(m,2H),2.40-2.44(m,4H),1.99(m,1H),0.97-1.03(m,2H),0.78-0.86(m,4H).
分子式:C25H23ClFN3O分子量:435.93LC-MS(m/z)＝436.35[M+H]+.
实施例2：化合物3-(4-氯苯基)-1-环丙基-1-(4-(7-氟喹啉-4-基)环己基)脲(化合物8)的合成：
步骤1：化合物7-氟-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)喹啉的合成：
将中间体7-氟-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)喹啉(1g,3.5mmol,1.0eq)溶于乙酸乙酯(20mL)，加入Pd/C，氢气置换三次，搅拌反应4h。LC-MS监测反应完全，反应液经硅土过滤，滤液浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(PE:EA＝1:1)得到白色固体状产物(630mg,收率:63％)。
步骤2：中间体4-(7-氟喹啉-4-基)环己-1-酮的合成：
将中间体7-氟-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)喹啉(630mg,2.2mmol,1.0eq)溶于浓盐酸(10mL)和水(10mL)中，搅拌反应2h，TLC监测反应完全，冰浴下用饱和碳酸钠水溶液调节溶液pH＝9-10，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到白色固体状产物(450mg,收率:84％)。
步骤3：中间体N-环丙基-4-(7-氟喹啉-4-基)环己烷-1-胺的合成：
将中间体4-(7-氟喹啉-4-基)环己-1-酮(450.0mg,1.85mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入醋酸(222.2mg,3.70mmol,2.0eq)和环丙胺(158.4mg,2.78mmol,1.5eq)，降温至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(784.2mg,3.70mmol,2.0eq)，缓慢升至室温反应过夜，TLC监测反应完全，用饱和碳酸氢钠水溶液调节溶液pH＝8～9，二氯甲烷萃取(3×30mL)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到黄色油状产物(500mg,收率:95％)。
步骤4：化合物3-(4-氯苯基)-1-环丙基-1-(4-(7-氟喹啉-4-基)环己基)脲的合成：
将中间体N-环丙基-4-(7-氟喹啉-4-基)环己烷-1-胺(190.0mg,0.668mmol,1.0eq)溶于DCM(15mL)中，加入三乙胺(135.2mg,1.336mmol,2.0eq)，降温至0℃，加入对氯苯基异氰酸酯(205.2mg,1.336mmol,2.0eq)，缓慢升至室温反应10h，TLC监测反应完全，加入饱和氯化铵溶液(30mL)，二氯甲烷萃取(3×30mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化2次(DCM:MeOH＝20:1；PE:EA＝1:1)得到白色固体状产品(60mg,收率:21％)。
HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.84(m,1H),8.39(m,1H),7.74-7.77(m,1H),7.58-7.60(m,3H),7.45-7.46(m,1H),7.29-7.31(m,2H),3.92(m,1H),3.41-3.47(m,1H),2.12-2.18(m,2H),1.89-1.98(m,4H),1.65-1.74(m,2H),1.01-1.02(m,2H),0.84-0.86(m,4H).
分子式:C25H25ClFN3O 分子量:437.94 LC-MS(m/z)＝438.29[M+H]+.
生物实验例
实验例1：Hela细胞评价方法
测试物：本发明化合物，由本发明相应的实施例所制备。
一、实验材料及仪器
Hela细胞株
重组人IFN-γ
MEM培养基
胎牛血清
6.1N三氯乙酸
96孔细胞培养板
96孔UV检测板
细胞活性检测试剂盒
二、试验步骤
细胞铺板：用新鲜MEM完全培养基(含有10％灭活的胎牛血清基中，含青霉素100IU/mL和链霉素100μg/mL)制取Hela细胞悬液，以5000个细胞/孔加入96孔细胞培养板中，5％二氧化碳37℃过夜培养。
准备化合物：用DMSO将化合物配制成2mM，以DMSO将化合物5倍稀释，得到9个浓度梯度的化合物稀释母液(200×)，按比例用细胞培养基、液配成10×稀释液。
加药孵育：细胞种板过夜后，每孔中加入10μL相应化合物稀释母液(10×)孵育1h后，加入10μL 500ng/ml rhIFN-γ，各孔终体积为100μL。阴性对照孔中含有100μL 0.5％DMSO细胞培养液培养及Hela细胞，阳性对照孔为阴性对照孔中添加终浓度为50ng/ml的rhIFN-γ，背景对照孔中含有100μL细胞培养液。在37℃培养箱中孵育24小时，在倒置显微镜下观察细胞形态。
检测：细胞板离心后，取80μL上清加到Corning96孔板中，每孔加10μL 6.1N三氯乙酸，振荡2分钟，放入50度恒温箱中反应30分钟，离心，2500转10分钟。取上清70μL转至UV检测板中，加入70μL显色液，振荡2分钟，使用酶标仪读取各孔480nM波长处吸光度值。细胞培养板使用细胞活性检测试剂，按照说明书检测细胞活力。
三、试验结果
测试物 Hela(nM)
7 304
8 275
由上述结果可以看出，本发明化合物具有优异的Hela细胞活性。

Claims (9)

1.通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
环A和环B分别独立地选自6～14元芳基、5～12元杂芳基；
R1选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、C2-8烯基羰基氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基；
R2选自氢、卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3～12元环烷基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、卤代C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、氨基羰基；
是C-C或者C＝C；
X不存在，或选自
Y选自磺酰基、羰基、3～12元环烷基、3～12元杂环基、5～12元杂芳基；
Z不存在，或选自C1-6烷基、氰基、磺酰基、或选自任选被3～12元环烷基、羟基、卤素原子、磺酰基、氨基取代的C1-6烷基；
R3和R4分别独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、3～12元环烷基，或者，R3和R4可与其连接的碳原子形成3～8元环烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其要药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，所述化合物选自如下结构：
环A选自苯基、9～10元杂芳基；
环B选自苯基、9～10元杂芳基；
R1和R2分别独立地选自氢、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基；
是C-C或者C＝C；
X不存在，或选自
Y选自磺酰基、羰基、3～8元环烷基、3～8元杂环基、5～10元杂芳基；
Z不存在，或选自C1-6烷基、氰基、磺酰基、或选自任选被3～8元环烷基、羟基、卤素原子、磺酰基、氨基取代的C1-6烷基；
R3和R4分别独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、3～8元环烷基，或者，R3和R4可与其连接的碳原子形成3～6元环烷基。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，所述化合物选自如下结构：
环A选自：
环B选自：
R1和R2分别独立地选自氢、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基；
是C-C或者C＝C；
X不存在，或选自
Y选自磺酰基、羰基，5元杂环基、5元杂芳基；
Z不存在，或选自C1-6烷基、或选自任选被3～8元环烷基取代的C1-6烷基；
R3选自氢、C1-6烷基、3～8元环烷基。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，所述化合物选自如下结构：
环A选自：
环B选自：
R1和R2分别独立地选自氢、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基；
是C-C或者C＝C；
X选自
Y选自磺酰基、羰基；
Z选自C1-6烷基、或选自任选被羟基、卤素原子、磺酰基、氨基取代的C1-6烷基；
R3选自氢、C1-6烷基、3～8元环烷基。
5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，所述化合物选自如下结构：
环A选自：
环B选自：
R1和R2分别独立地选自氢、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基；
是C-C或者C＝C；
X选自
Y选自磺酰基、羰基；
Z选自C1-6烷基、
R3选自氢、C1-6烷基、3～8元环烷基。
6.如权利要求1～5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，所述化合物选自如下结构：
7.含有权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体的药物组合物，其特征在于包含一种或多种药用载体。
8.权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体在制备治疗IDO异常介导的疾病的药物中的应用。
9.权利要求8所述的IDO异常介导的疾病为传染性疾病、神经系统疾病、癌症或非癌性增殖性疾病，所述传染性疾病包括由流感病毒、丙型肝炎病毒、人乳头瘤病毒、巨细胞病毒、E-B病毒、脊髓灰质炎病毒、水痘带状疱疹病毒、柯萨奇病毒、人免疫缺陷病毒感染所导致的疾病；所述神经系统疾病包括：阿尔茨海默症、抑郁症；所述的癌症包括肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺导管癌、头颈癌、子宫内膜癌、宫体癌、直肠癌、肝癌、肾癌、肾盂癌、食管癌、食管腺癌、神经胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、女性生殖系统癌症、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤、和肉瘤；所述的非癌性增值性疾病，包括骨髓增生性疾病、和淋巴增值性疾病。
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