CN110386921A - 成纤维细胞生长因子受体抑制剂化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及式(I)所示的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)不可逆抑制剂或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体，本发明还涉及这些化合物的药物制剂、药物组合物及其应用。R1、R2、环A、m以及warhead如说明书中所定义。本发明化合物对成纤维细胞生长因子受体具有高效的和高选择性的抑制作用，可以应用于FGFR异常介导的相关疾病治疗，尤其是在癌症疾病方面的治疗。

Description

成纤维细胞生长因子受体抑制剂化合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及成纤维细胞生长因子受体(FGFR)不可逆抑制剂的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体及包含它们的药物制剂、药物组合物及其治疗由FGFR异常介导的疾病中的应用。
背景技术
酪氨酸激酶受体在肿瘤血管的生成、肿瘤细胞的增殖、迁移以及浸润方面发挥着重要的作用，目前已经相继有100多个酪氨酸激酶抑制剂药物上市或进入临床试验阶段。这些小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)多以可逆性抑制的方式来发挥作用，由此带来了一些缺点：①选择性不够好，②药效不够强烈和持久，③易引发耐药性。因此，促使科学家将研究方向集中在不可逆的TKI的开发上。
不可逆性TKI通常以可逆性TKI的骨架结构为原型，在合适的位置连接上亲电的功能团，该亲电的功能团可以与酪氨酸激酶的ATP结合域附近的半胱氨酸残基(富电子的亲核结构)发生亲电反应形成共价键，从而不可逆的抑制激酶活性。与可逆性TKI相比，不可逆性TKI具有诸多独特的优势：①不可逆性TKI以永久性灭活的方式来发挥作用，这种抑制酶活性的方式使得其作用更为强烈而持久，即使药物分子从循环系统中被完全清除掉，其药效也仍能维持。②因为其与激酶的结合并不存在ATP竞争性，也使得激酶突变的可能性降低而减轻或规避了耐药性的产生。③因其分子结构上的亲电功能团可选择性地与半胱氨酸残基上的巯基反应，因此不可逆性TKI的选择性非常高。基于以上特点，开发不可逆的TKI正逐渐成为研发的热点方向。
成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,FGFR)是属于酪氨酸激酶受体家族中的重要一员，FGFR包含4个成员，即FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3和FGFR-4。它们多为单链的糖蛋白分子，分子质量在110～150kd，结构分为胞外区，跨膜区和胞内区组成。在正常生理条件下，FGFR与其配体成纤维细胞生长因子(fibroblast growthfactor，FGF)结合，FGFR发生二聚体化以及自身的磷酸化，激活下游的信号通路，如JAK/STAT通路、磷脂酶C通路、磷酸酰肌醇-3-激酶PI3K以及MAPK信号通路，以上信号通路在肿瘤生长和血管发生过程中发挥着重要的作用。FGFR的异常高表达，与多种肿瘤，如肺癌、肝癌、脑胶质瘤、横纹肌肉瘤以及黑色素瘤的发生发展密切相关。目前尚无不可逆FGFR抑制剂药物问世，尤其是对FGFR具有高选择性的不可逆抑制剂上市。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一类新型高选择性不可逆FGFR抑制剂，此类化合物对FGFR具有很好的抑制活性，为由FGFR异常介导的疾病的治疗提供了可能性。本发明还提供上述FGFR抑制剂的应用。
具体而言，本发明提供以下技术方案：
本发明的一个实施方案中，提供下式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
其中，R1各自独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷基取代的3～8元环烷基、C1-6烷基取代的3～8元杂环基；
环A选自至少含1个N杂原子的4～7元饱和或不饱和的单杂环基或6～12元饱和或不饱和的稠杂环基，并且，环A上的N原子与Warhead键直接相连；
m为1、2或3的整数；
每个R2独立地选自
(i)氢，
(ii)羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C2-4烯基羰基氨基、＝CH2，
(iii)任选被羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、3～8元杂环基取代的C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基，所述的3～8元杂环基可任选被羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基取代，
(iv)氨基-羰基、氰基-羰基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷基氨基-羰基、(C1-6烷基)2氨基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、3～8元环烷基-羰基、3～8元杂环基-羰基；
Warhead选自
Z指离去基团或活化羟基部分，
R3，R4，R5，R6分别独立地选自氢，卤素，氰基，任选被取代基取代的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3～8元环烷基、3～8元杂环基、6～14元芳基、5～10元杂芳基，所述取代基选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、3～8元杂环基；
优选地，R3，R4，R5，R6分别独立地为氢或C1-6烷基。
在另一实施例当中，通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
其中，
R1选自氢、C1-4烷基、(C1-4烷基)2氨基C1-4烷基；
环A选自至少含1个N杂原子的4～7元饱和的单杂环基或6～10元饱和的稠杂环基，并且，环A上的N原子与Warhead键直接相连；
m为1、2或3的整数；
每个R2独立地选自
(i)氢，
(ii)羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C2-4烯基羰基氨基、＝CH2，
(iii)任选被羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰氨基、3～8元杂环基取代的C1～4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基硫基，所述的3～8元杂环基可任选被羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基取代，
(iv)氨基-羰基、氰基-羰基、C1-4烷基-羰基、C1-4烷基氨基-羰基、(C1-4烷基)2氨基-羰基、C1-4烷氧基-羰基、3～8元环烷基-羰基、3～8元杂环基-羰基；
Warhead选自
R3，R4，R5，R6分别独立地为氢或C1-4烷基。
在另一实施例当中，通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
R1选自氢、C1-4烷基、(C1-4烷基)2氨基C1-4烷基；
环A选自至少含1个N杂原子的4～7元饱和的单杂环基或6～10元饱和的稠杂环基，环A上的N原子与Warhead键直接相连；
m为1或2的整数；
每个R2独立地选自
(i)氢，
(ii)羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C2-4烯基羰基氨基、＝CH2，
(iii)任选被羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰氨基、3～8元杂环基取代的C1～4烷基、C1-4烷氧基，所述的3～8元杂环基可任选被羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基取代；
(iv)氨基-羰基、氰基-羰基、C1-4烷基-羰基、C1-4烷基氨基-羰基、(C1-4烷基)2氨基-羰基、C1-4烷氧基-羰基、3～8元环烷基-羰基、3～8元杂环基-羰基；
Warhead选自
R3，R4，R5，R6分别独立地为氢或C1-4烷基。
在另一实施例当中，通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
R1选自氢、C1-4烷基、(C1-4烷基)2氨基C1-4烷基；
环A选自如下基团，并且，环A上的N原子与Warhead键直接相连，
每个R2独立地选自
(i)氢，
(ii)羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子，
(iii)任选被羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰氨基、3～8元杂环基取代的C1～4烷基、C1-4烷氧基，所述的3～8元杂环基可任选被羟基、氨基、羧基；
(iv)氨基-羰基、氰基-羰基、C1-4烷基-羰基、C1-4烷基氨基-羰基、(C1-4烷基)2氨基-羰基、C1-4烷氧基-羰基、3～8元环烷基-羰基、3～8元杂环基-羰基；
m为1或2的整数；
Warhead选自
R3，R4，R5分别独立地为氢或C1-4烷基。
在另一实施例当中，通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
R1选自氢、C1-4烷基、(C1-4烷基)2氨基C1-4烷基；
环A选自如下基团，并且，环A上的N原子与Warhead键直接相连，
每个R2独立地选自
(i)氢、羟基、羧基、卤素原子、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基，
(ii)
m为1或2的整数；
warhead选自
R3，R4，R5分别独立地为氢或C1-4烷基。
在另一实施例当中，通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
R1选自氢、C1-4烷基；
环A选自如下基团，并且，环A上的N原子与Warhead键直接相连，
每个R2独立地选自氢、羟基、卤素原子、C1-4烷基；
m为1或2的整数；
warhead选自
R3，R4，R5分别独立地为氢或C1-4烷基；
优选地，R1，R3，R4，R5分别为氢。
在另一实施例当中，通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
R1选自氢；
环A选自如下基团，并且，环A上的N原子与Warhead键直接相连，
R2独立地选自氢、C1-4烷基；
m为1或2的整数；
warhead选自
R3，R4，R5分别独立地为氢或C1-4烷基；
优选地，环A为
优选地，R2为氢；
优选地，R1，R3，R4，R5分别为氢。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体为：
本发明还提供一种药物组合物，其包含上述式(I)任一项所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体的一种作为有效成分。
本发明还提供包含上述式(I)所示的任一化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体的药物制剂，所述药物制剂任选含有一种或多种药用载体。
本发明还提供包含上述式(I)、任一项所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体的药物组合物，其可以任选含有一种或多种药用载体。
本发明的一个实施方式中，所述的药用载体可以是一种或多种适合于人使用的固体或液体填料或凝胶物质。所述药用载体优选具有足够的纯度和足够低的毒性，并且与本发明活性成分具有相容性且不明显减低活性成分的药效。例如，药用载体可以填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、水性溶剂或非水性溶剂等。
本发明的一个实施方式中，所述的药物组合物或制剂可以以本领域公知的任何合适的给药方式，例如可以通过口服、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)、透皮、直肠、鼻、经肺、局部(包括口腔和舌下)、阴道、腹膜内、肺内和鼻内等给药方式，施用于需要预防和/或治疗的患者或受试者。
本发明的一个实施方式中，所述药物组合物或制剂可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等。也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，所述药物组合物或制剂可以制成注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液等。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物或制剂可制成吸入剂或喷雾剂等。
在本发明的一种实施方式中，前述的药物组合物或制剂可以进一步包含一种或多种第二治疗活性剂。
在本发明的一种实施方式中，，所述的第二治疗活性剂选自以下的至少一种：抗代谢物、生长因子抑制剂、有丝分裂抑制剂、抗肿瘤激素类、烷化剂类、金属类、拓扑异构酶抑制剂、激素药、免疫调节剂、肿瘤抑制基因、癌疫苗、免疫检查点或肿瘤免疫治疗相关的抗体、小分子药物和细胞疗法。
本发明还要求保护本发明任一化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、上述药物组合物、上述制剂或者根据本发明的药物制剂在制备治疗FGFR异常介导的疾病的药物中的应用。本发明所述的FGF/FGFR异常介导的疾病包括以下疾病中的至少一种：肿瘤、肿瘤免疫、子宫内膜异位、血管疾病/损伤、牛皮癣、视觉缺陷/病变(黄斑变性、糖尿病及早产等原因所致)、肾脏疾病、类风湿性关节炎、骨质疏松症等相关疾病。
在本发明的一种实施方式中，所述的FGF/FGFR异常介导的疾病为癌症；所述的癌症包括肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺导管癌、头颈癌、子宫内膜癌、宫体癌、直肠癌、肝癌、肾癌、肾盂癌、食管癌、食管腺癌、神经胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、女性生殖系统癌症、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤和肉瘤，骨髓增生异常综合症。
在本发明的一种实施方式中，还提供一种用于治疗FGFR异常介导的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用本发明任一化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体或者根据本发明的药物制剂。
在本发明的一种实施方式中，所述的FGF/FGFR异常介导的疾病为癌症；所述的癌症包括肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺导管癌、头颈癌、子宫内膜癌、宫体癌、直肠癌、肝癌、肾癌、肾盂癌、食管癌、食管腺癌、神经胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、女性生殖系统癌症、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤和肉瘤、骨髓增生异常综合症。
本发明还涉及本发明任一化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体或者根据本发明的药物制剂用作药物。
发明详述
本发明所述的“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，优选氟原子，氯原子。
本发明所述的“卤代”是指取代基中的任一氢原子可被一个或多个相同或不同的卤素原子取代。“卤素原子”如前文所定义。
本发明所述的“C1-6烷基”指含有1～6个碳原子的烷烃部分去除一个以上氢原子衍生得到的直链或支链的烷基，例如，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基和1-甲基-2-甲基丙基等。所述“C1-4烷基”指含有1～4个碳原子的上述实例。
本发明所述的“C2-8烯基”指含有至少一个碳碳双键的2～8个碳原子的烯烃部分去除一个以上氢原子衍生得到的直链或支链或环状的烯烃基，例如，可以列举乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、1,4-己二烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、1,4-环庚二烯基、环辛烯基、1,5-环辛二烯基等，还包括可能形成的多环系统，例如螺环烯、并环烯、桥环烯等
本发明所述的“C2-8炔基”指含有至少一个碳碳叁键的2～8个碳原子的炔烃部分去除一个以上氢原子衍生得到的直链或支链的炔烃基，如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基等。
本发明所述的“C1-6烷基氨基”、“(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基”、“C1-6烷基羰基氨基”、“C1-6烷基磺酰氨基”、“C1-6烷基氨基羰基”、“(C1-6烷基)2氨基羰基”、“C1-6烷氧基-羰基”、“C1-6烷基磺酰基”、“C1-6烷基硫基”、“C1-6烷基-羰基”、“3～8元环烷基-羰基”、“3～8元杂环基-羰基”分别指C1-6烷基-NH-、(C1-6烷基)(C1-6烷基)N-C1-6烷基-、C1-6烷基-C(O)-NH-、C1-6烷基-S(O)2-NH2-、C1-6烷基-NH-C(O)-、(C1-6烷基)(C1-6烷基)N-C(O)-、C1-6烷基-O-C(O)-、C1-6烷基-S(O)2-、C1-4烷基-S-、C1-6烷基-C(O)-、3～8元环烷基-C(O)-、3～8元杂环基-C(O)-；所述“C1-6烷基”如前文所定义，优选为“C1-4烷基”。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指前文所定义的“C1-6烷基”通过氧原子与母体分子连接的基团，即“C1-6烷基-O-”基团，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基和正己氧基等。所述的“C1-4烷氧基”指含有1～4个碳原子的上述实例，即“C1-4烷基-O-”基团。
本发明所述的“稠环”是指由两个或两个以上环状结构以并、螺、桥的连接方式所形成的多环系结构。所述的并环是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的环原子(即共用一个键)所形成的稠环结构。所述的桥环是指有两个或两个以上环状结构彼此共用两个非相邻的环原子所形成的稠环结构。所述的螺环是指由两个或两个以上环状结构彼此共用一个环原子所形成的稠环结构。
本发明所述的“环烷基”或“环烷基团”烷以下通称为“环烷基”烷，是指从环烷烃衍生得到的一价基团或者(根据需要的)二价以上的基团。
本发明所述的“环烷基”，是指单环环烷基，双环环烷基系统或者是多环环烷基系统(也称为稠环系统)。可以具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子。在不特别指明的情况下，某元环烷基，包括可能形成的所有单环、稠环(包括以并、螺、桥的形式稠合)的情形。环烷基可以是3-12元的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团，可以是3-10元的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团、3-8元的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团、3-6元的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团、4-6元的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团。
(一价或二价以上的)单环环烷基可以为3-12元环烷基、3-10元环烷基、3-8元环烷基、3-6元环烷基、4-6元环烷基。基实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、环戊烷-1,3-二基、环己烷-1,4-二基、环庚烷-1,4-二基等。
(一价或二价以上的)稠环环烷基包括并环环烷基、桥环烷基、螺环烷基。
(一价或二价以上的)并环环烷基可以为6-12元并环环烷基、7-10元并环环烷基，其的代表性例子包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷衍生得到的一价基团或二价以上的基团。
“环烷基”和“环烯基”还可以是从6-12元螺环基、7-12元螺环、7-11元螺环去掉一个氢原子而得的一价基团，或者根据需要从相同的碳原子上或不同的碳原子上去掉两个以上氢原子而得的二价以上的基团。所述的螺环基其实例包括但不限于：
“环烷基”和“环烯基”还可以是从6-12元桥环、7-11元桥环去掉一个氢原子而得的一价基团，或者根据需要从相同的碳原子上或不同的碳原子上去掉两个以上氢原子而得的二价以上的基团。所述的桥环基其实例包括但不限于：
本发明所述的“杂环基”是指至少一个环碳原子被选自O、S、N的至少一个(可以为1-5个、1-4个、1-3个、1-2个或者1个)杂原子替代的非芳香性的环状基团，优选1～3个杂原子，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代。
“杂环基”，包括一价或(根据需要的)二价以上的单环杂环基、一价或(根据需要的)二价以上的双环杂环基系统或一价或(根据需要的)二价以上的多环杂环基系统(也称为稠环系统)，包括饱和、部分饱和的杂环基，但不包括芳环。
一价或(根据需要的)二价以上的单杂环基可以为3-14元饱和杂环基、3-14元不饱和杂环基、3-12元饱和杂环基、3-12元不饱和杂环基、3-10元饱和杂环基、3-10元不饱和杂环基、4-10元饱和杂环基、4-10元不饱和杂环基、3～8元不饱和单杂环基、3～8元饱和单杂环基、4～7元饱和单杂环基、4～7元不饱和单杂环基、5～7元单杂环基、5～6元单杂环基、4-6元饱和杂环基、4-6元不饱和杂环基。进而，还可以是3-14元含氧杂环基、3-14元含氮杂环基、3-12元含氧杂环基、3-12元含硫杂环基、3-12元含砜基(S(O)2)杂环基、3-12元含亚砜基(S(O))杂环基、5～6元含氮单杂环基、5～6元饱和杂环基等。“3-8元饱和单杂环基”，其实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,2-噻唑烷基、1,3-噻唑烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氧杂环己烷基、1,4-氧硫杂环己烷基；“3-8元部分饱和单杂环基”，其实例包括但不限于4,5-二氢异噁唑基、4,5-二氢噁唑基、2,5-二氢噁唑基、2,3-二氢噁唑基、3,4-二氢-2H-吡咯基、2,3-二氢-1H-吡咯基、2,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-吡唑基、4,5-二氢-3H-吡唑基、4,5-二氢噻唑基、2,5-二氢噻唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-噻喃基、4H-噻喃基、2,3,4,5-四氢吡啶基、1,2-异噁嗪基、1,4-异噁嗪基或6H-1,3-噁嗪基等。
一价或(根据需要的)二价以上的稠杂环基包括并杂环基、螺杂环基、桥杂环基，其可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的，但不是芳香性的。
本发明所述的“6-12元稠杂环基”包括并杂环基、螺杂环基、桥杂环基，其可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的，但不是芳香性的。
稠杂环基可以是上述杂环基稠合到苯环、6-14元芳基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、3-14元杂芳基、5-6元的单环环烷基、5-6元单环环烯基、5-6元单环杂环基或5-6元单环杂芳基的5-6元单环杂环基环而得的杂环基。
所述的并杂环基可以为6-12元并环基、7-10元并环基、6-10元并环基、6-12元饱和并环基，代表性实例包括但不限于：3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷基、3,8-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基、八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-3-基、二氢吲哚-1-基、二氢吲哚-2-基、二氢吲哚3-基、2,3-二氢苯并噻吩-2基、八氢-1H-吲哚基、八氢苯并呋喃基。
所述的6～12元饱和稠杂环基的实例包括但不限于：
所述的6～12元不饱和稠杂环基的实例包括但不限于：、
本发明所述的“芳基”或“芳族基团”族以下通称为“芳基”基，是指含有从芳香性的碳环烃衍生得到的一价基团或根据需要的二价以上的基团。其包括6-14元芳基、6-10元芳基。6-14元芳基例如为苯基、萘基、菲基、蒽基。6-10元芳基例如苯基、萘基。当为二价基团时，可以列举亚苯基、亚萘基等。
本发明所述“6～14元芳基”，是指含有6～14个碳原子的环状芳香性基团，包括“6-8元单环芳基”，例如苯基；包括“8～14元稠环芳基”，例如戊搭烯、萘、菲等。
本发明所述的“杂芳基”或“杂芳基团”以下通称为“杂芳基”是指从上述“杂芳环”衍生的一价以上的基团。另外，本发明所述的“杂芳基”还可以是，含有选自O、S、N中的至少一个杂原子的成环原子数为5、6、7、8、9、10、11、12、13或14的芳香性的环状烃基。即，可以是5-14元杂芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂芳基。杂芳基中可以具有1、2、3、4或5个杂原子作为成环原子。
本发明所述“杂芳基”可以是5-10元杂芳基，是指至少一个环碳原子被选自O、S、N的杂原子替代的芳香性的环状基团，优选1～3个杂原子，同时包括碳原子、硫原子被氧代的情况，例如碳原子被C(O)替代，硫原子被S(O)、S(O)2替代。
杂芳基包括单杂芳基和稠杂芳基。在不特别指明的情况下，某元杂芳基，包括可能形成的所有单环、稠环、全部芳香、部分芳香的情形。
单杂芳基可以为5～7元杂芳基、5～6元杂芳基，其实例包括但不仅限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。在某些实施例中，稠杂芳基是稠合到苯基环、5元或6元单环环烷基、5元或6元单环环烯基、5元或6元单环杂环基、或5元或6元单环杂芳基的5元或6元单环杂芳环，其中稠合的环烷基、环烯基和杂环基被作为独立氧代基或硫代基的一个或两个基团选择性取代。稠杂芳基可以为8-12元并杂芳基、9～10元并杂芳基，例子包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、噌啉基、5,6-二氢喹啉-2-基、5,6-二氢异喹啉-1-基、呋喃并吡啶基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、萘啶基、嘌呤基、喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉-2-基、5,6,7,8-四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉-4-基、5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基、噻吩并吡啶基、4,5,6,7-四氢并[c][1,2,5]噁二唑基和6,7-二氢并[c][1,2,5]噁二唑-4(5H)酮基。所述杂芳基也可以是从上述基团衍生的二价基团。
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指可药用的酸和碱的加成盐或其溶剂化物。这样的可药用盐包括诸如以下的酸的盐：盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚硫酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸、链烷酸(诸如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n是0～4))等。碱的盐：钠盐、钾盐、钙盐、铵盐等。本领域技术人员知晓多种无毒的可药用加成盐。
本发明所述的“酯”是指，当式(I)化合物存在羧基时，其与醇发生酯化反应而形成的酯；当(I)化合物存在羟基时，其与有机酸、无机酸、有机酸盐等发生酯化反应而形成的酯。酯在酸或者碱存在的条件下，可以发生水解反应生成相应的酸或醇。
本发明要求保护的化合物易水解的酯是指在生物体内能够水解成相应羧酸的酯与羧基形成的易于水解的酯的例子例如：低级链烷酰氧烷基酯，包括异丙基甲酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、新戊基甲酰氧甲酯、异丁酯甲酰氧甲酯，新戊乙酰氧甲酯、辛酰氧甲酯和癸酰氧甲酯；环烷酰氧烷基酯，包括环己烷基甲酰氧甲酯、环己烷基甲酰氧-1-乙酯、1-甲基-环己烷基甲酰氧-1-乙酯和4-甲基-环己基甲酰氧甲酯；低级链烷氧基酰氧烷基酯，包括乙氧基甲酰氧甲酯、异丙氧基甲酰氧-1-乙酯、己氧基甲酰氧-1-乙酯、辛氧基甲酰氧-1-乙酯、癸氧基甲酰氧-1-乙酯和十二烷氧基甲酰氧-1-乙酯；环烷氧基酰氧烷基酯，包括环戊烷氧基甲酰氧-1-乙酯和环己烷氧基甲酰氧-1-乙酯；(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯等；在吡咯烷上的氮原子处形成的易水解的酯，例如低级链烷酰氧基甲基氧羰基酯，包括丙酰氧甲氧羰基酯、丁酰氧甲氧羰基酯、叔丁基甲酰氧甲氧羰基酯、异丙基甲酰氧甲氧羰基酯和异丙氧甲酰氧-1-乙氧羰基酯；环烷酰氧基甲基氧羰基酯，包括环己烷氧甲酰氧-1-乙氧羰基酯；(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；烯丙氧羰基酯等。优选为：与羧基所成的酯，所述的酯的例子包括：丙酰氧甲基酯、丁酰氧甲基酯、叔丁基甲酰氧甲基酯、异丙基甲酰氧甲基酯、异丙基甲酰氧-1-乙基酯、环己烷氧甲酰氧-1-乙基酯和(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；在吡咯烷上的N原子处所成的酯，所述酯的例子包括：丙酰氧甲氧羰基酯、丁酰氧甲氧羰基酯、叔丁基甲酰氧甲氧羰基酯、异丙氧甲酰氧甲氧羰基酯、异丙氧甲酰氧-1-乙氧羰基酯、环己烷氧甲酰氧-1-乙氧羰基酯和(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基酯。常用的酯包括新戊酰氧甲酯、(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，例如(4R,5S,6S)-3-[1-(2-乙酰氨基)氨基磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸新戊酰氧甲酯。
本发明的化合物形成的药学上可接受的酯，更具体而言是本发明化合物的甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯等的酯，但不限于此。
本发明的中的氢原子、氟原子、碳原子、氮原子、氧原子、硫原子等还包括其各自的放射性同位素或稳定同位素。
本发明式(I)化合物的“立体异构体”“互变异构体”是指当式(I)化合物存在不对称原子时，会产生对映异构体；当化合物存在双键或环状结构时，会产生顺反异构体；当化合物存在酮或肟时，会产生互变异构体，所有式(I)化合物的对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物，均包括在本发明范围中。
本发明所述的“Warhead”指的是能够与亲核试剂形成共价键的部分。“亲核试剂”是指向亲电体供给电子对以在反应中形成化学键的物质。在一些实施方案中，亲试核剂可为氧亲核试剂，例如，水或羟基；氮亲核试剂，例如，胺；或硫亲核试剂，例如，巯基，诸如，胱氨酸残基侧链中的巯基。
本发明所述的“warhead”是指抑制剂中可逆地或不可逆地参与供体(例如，蛋白质)与底物的反应的部分。warhead可(例如)与蛋白质形成共价键，或可生成稳定过渡态，或是可逆不可逆烷基化剂。例如，warhead可为抑制剂上可参与键形成反应的官能基，其中在warhead的一部分与供体(例如蛋白质的氨基酸残基)之间形成新的共价键。warhead是亲电体且“供体”是亲核试剂，诸如半胱氨酸残基侧链。适宜做warhead部分的包括但不限于以下结构：
其中，
Z指离去基团(诸如卤素)或活化羟基部分(例如三氟甲磺酸酯)；
R3，R4，R5，R6分别独立地选自氢，卤素，氰基，任选被取代基取代的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3～8元环烷基、3～8元杂环基、6～14元芳基、5～10元杂芳基，所述取代基选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、3～8元杂环基；
优选地，R3，R4，R5，R6分别独立地为氢或C1-6烷基。
具体实施方式
所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本文中使用的缩写“NMP”是指N-甲基吡咯烷酮；“DIPEA”是指N,N-二异丙基乙胺；“TLC”是指薄层色谱；“PE:EA”是指石油醚:乙酸乙酯；“TFA”是指三氟乙酸；“THF”是指四氢呋喃；“EA”是指乙酸乙酯；“DCM:MeOH”是指二氯甲烷:甲醇；“DCM”是指二氯甲烷；“MTBE”是指甲基叔丁基醚；“TFAA”是指三氟乙酸酐。
实施例1:(R)-1-(3-(((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物5)的合成
步骤:
中间体I-1的合成
将SM1(5.00g，20.5mmol)和SM2(3.73g，20.5mmol)溶于四氢呋喃(30ml)中，加入碳酸铯(20.00g，61.5mmol)的水(30ml)溶液，加入催化量的Pd(PPh3)Cl2，所得到的混合物在氮气氛围下加热回流反应4个小时。
将反应液浓缩至干，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到的粗品进行柱层析(200-300目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到中间体I-1(3.80g，62％收率)，为淡黄色固体。
中间体I-2的合成
将I-1(3.80g，12.6mmol)溶于四氢呋喃(100ml)中，在氮气保护下降温到-20～30℃，滴加磺酰氯(5.11g，37.9mmol)，所得到的混合物在相同温度下反应2个小时。
将反应液缓慢升到环境温度，加入乙腈(100ml)，搅拌10分钟，过滤收集生成的固体。烘干，得到中间体I-2(2.80g，60％收率)，为淡黄色固体。
中间体I-3的合成
将I-2(1.0g,5.0mmol,1.0eq)和SM3(2.0g,5.5mmol,1.1eq)溶解在N-甲基吡咯烷酮(8.0mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.3g,10.0mmol,2.0eq)，逐渐升温至130℃反应4小时，TLC监测反应完全，将反应液降至室温，加入冰水(25mL)，过滤，收集滤饼得产物(3.1g,产率:54.7％)。
中间体I-4的合成
将I-3溶解在乙醇(15.0mL)中，冰浴降温至0℃，加入氯化氢乙醇溶液(15.0mL)，搅拌反应2小时，TLC监测反应完全。将反应液直接浓缩得到淡黄色固体状产物(800.0mg粗品,收率100％)。
化合物5的合成
将I-4(800.0mg粗品)溶解在四氢呋喃(3.0mL)中，加入三乙胺(520.0mg,5.1mmol,3.0eq)，搅拌反应30分钟，慢慢滴加丙烯酰氯(200.0mg,2.0mmol)，室温反应1小时。TLC监测反应完全，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝100:1～50:1)得白色固体状产物(156.1mg,收率:19.7％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.01-9.00(d,1H),7.69-7.67(m,2H),6.66(s,1H),6.45-6.39(m,2H),5.71-5.66(m,1H),5.46(s,1H),5.32(s,1H),3.89(s,6H),3.86-3.78(m,2H),2.81-2.62(m,1H),2.30-2.11(m,1H),1.97-1.75(m,1H).
分子式:C24H24Cl2N4O3分子量:487.38.LC-MS(Pos,m/z)＝487.1[M+H]+.
根据下述实验例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实验例1:本发明化合物的细胞活性测试
DMS114为小细胞肺癌FGFR异常细胞
测试物：本发明中的化合物，其结构见前文所示。
测试仪器：使用Espire多功能酶标仪。
试验方法：
各株细胞接种于96孔板中贴壁培养过夜后，加入不同浓度的化合物(12个剂量组，3倍DMSO系列稀释)使终浓度为0.17-30000nM，其中DMSO终含量均为5‰。阴性对照孔为含有5‰DMSO的培养基。37℃，5％CO2，95％湿度孵育72h后待测。每孔加入30μL Cell titer-Glo试剂，室温孵育30min后，Espire读取终数据。
测试结果如表1所示：
表1本发明化合物对细胞的抑制活性(IC50)
由表1实验结果可见，本发明的化合物对DMS114的FGFR异常的细胞具有良好的抑制活性，说明本发明化合物可以用来治疗由FGF/FGFR异常介导的癌症如肝癌、胃癌、小细胞癌、膀胱癌、子宫内膜癌，具有非常好的临床使用价值。

Claims (12)

1.通式(I)表示的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)不可逆抑制剂或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
R1选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷基取代的3～8元环烷基、C1-6烷基取代的3～8元杂环基；
环A选自至少含1个N杂原子的4～7元饱和或不饱和的单杂环基或6～12元饱和或不饱和的稠杂环基，并且，环A上的N原子与Warhead键直接相连；
m为1、2或3的整数；
每个R2独立地选自
(i)氢，
(ii)羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C2-4烯基羰基氨基、＝CH2，
(iii)任选被羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、3～8元杂环基取代的C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基，所述的3～8元杂环基可任选被羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基取代，
(iv)氨基-羰基、氰基-羰基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷基氨基-羰基、(C1-6烷基)2氨基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、3～8元环烷基-羰基、3～8元杂环基-羰基；
Warhead选自
Z指离去基团或活化羟基部分，
R3，R4，R5，R6分别独立地选自氢，卤素原子，氰基，任选被取代基取代的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3～8元环烷基、3～8元杂环基、6～14元芳基、5～10元杂芳基，所述取代基选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、3～8元杂环基；R3，R4，R5，R6分别独立地优选为氢或C1-6烷基。
2.如权利要求1中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
R1选自氢、C1-4烷基、(C1-4烷基)2氨基C1-4烷基；
环A选自至少含1个N杂原子的4～7元饱和的单杂环基或6～10元饱和的稠杂环基，并且，环A上的N原子与Warhead键直接相连；
m为1、2或3的整数；
每个R2独立地选自
(i)氢，
(ii)羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C2-4烯基羰基氨基、＝CH2，
(iii)任选被羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰氨基、3～8元杂环基取代的C1～4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基硫基，所述的3～8元杂环基可任选被羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1～4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基取代，
(iv)氨基-羰基、氰基-羰基、C1-4烷基-羰基、C1-4烷基氨基-羰基、(C1-4烷基)2氨基-羰基、C1-4烷氧基-羰基、3～8元环烷基-羰基、3～8元杂环基-羰基；
Warhead选自
R3，R4，R5，R6分别独立地为氢或C1-4烷基。
3.如权利要求2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
R1选自氢、C1-4烷基、(C1-4烷基)2氨基C1-4烷基；
环A选自至少含1个N杂原子的4～7元饱和的单杂环基或6～10元饱和的稠杂环基，环A上的N原子与Warhead键直接相连；
m为1或2的整数；
每个R2独立地选自
(i)氢，
(ii)羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C2-4烯基羰基氨基、＝CH2，
(iii)任选被羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰氨基、3～8元杂环基取代的C1～4烷基、C1-4烷氧基，所述的3～8元杂环基可任选被羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1～4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基取代；
(iv)氨基-羰基、氰基-羰基、C1-4烷基-羰基、C1-4烷基氨基-羰基、(C1-4烷基)2氨基-羰基、C1-4烷氧基-羰基、3～8元环烷基-羰基、3～8元杂环基-羰基；
Warhead选自
R3，R4，R5，R6分别独立地为氢或C1-4烷基。
4.如权利要求3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
R1选自氢、C1-4烷基、(C1-4烷基)2氨基C1-4烷基；
环A选自如下基团，并且，环A上的N原子与Warhead键直接相连，
每个R2独立地选自
(i)氢，
(ii)羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子，
(iii)任选被羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰氨基、3～8元杂环基取代的C1～4烷基、C1-4烷氧基，所述的3～8元杂环基可任选被羟基、氨基、羧基；
(iv)氨基-羰基、氰基-羰基、C1-4烷基-羰基、C1-4烷基氨基-羰基、(C1-4烷基)2氨基-羰基、C1-4烷氧基-羰基、3～8元环烷基-羰基、3～8元杂环基-羰基；
m为1或2的整数；
Warhead选自
R3，R4，R5分别独立地为氢或C1-4烷基。
5.如权利要求1任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
R1选自氢、C1-4烷基、(C1-4烷基)2氨基C1-4烷基；
环A选自如下基团，并且，环A上的N原子与Warhead键直接相连，
每个R2独立地选自
(i)氢、羟基、羧基、卤素原子、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基，
(ii)
m为1或2的整数；
warhead选自
R3，R4，R5分别独立地为氢或C1-4烷基。
6.如权利要求1任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
R1选自氢、C1-4烷基；
环A选自如下基团，并且，环A上的N原子与Warhead键直接相连，
每个R2独立地选自氢、羟基、卤素原子、C1-4烷基；
m为1或2的整数；
warhead选自
R3，R4，R5分别独立地为氢或C1-4烷基；
优选地，R1，R3，R4，R5分别为氢。
7.如权利要求1任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
R1选自氢；
环A选自如下基团，并且，环A上的N原子与Warhead键直接相连，
每个R2独立地选自氢、C1-4烷基；
m为1或2的整数；
warhead选自
R3，R4，R5分别独立地为氢或C1-4烷基；
优选地，环A为
优选地，R2为氢；
优选地，R1，R3，R4，R5分别为氢。
8.如权利要求1～5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，所述化合物选自如下结构：
9.含有权利要求1～8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体的药物制剂，其特征在于还包含一种或多种药用载体。
10.权利要求9所述的药物制剂，其特征在于进一步包含一种或多种第二治疗活性剂，所述的第二治疗活性剂为抗代谢物、生长因子抑制剂、有丝分裂抑制剂、抗肿瘤激素类、烷化剂类、金属类、拓扑异构酶抑制剂、激素药、免疫调节剂、肿瘤抑制基因、癌疫苗、免疫检查点或肿瘤免疫治疗相关的抗体和小分子药物。
11.权利要求1～8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体或者权利要求9～10任一项所述的药物制剂在制备治疗FGFR异常介导的疾病的药物中的应用。
12.根据权利要求11所述的应用，所述的FGFR异常介导的疾病为癌症；所述的癌症包括肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺导管癌、头颈癌、子宫内膜癌、宫体癌、直肠癌、肝癌、肾癌、肾盂癌、食管癌、食管腺癌、神经胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、女性生殖系统癌症、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤和肉瘤、骨髓增生异常综合症。
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