CN113318113A - 成纤维细胞生长因子受体抑制剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及成纤维细胞生长因子受体抑制剂的用途，具体涉及用于治疗胆管癌疾病的通式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐、异构体，包含其的药物组合物，使用其治疗胆管癌疾病的方法，其用于治疗胆管癌疾病的用途，及其在制备治疗哺乳动物胆管癌疾病的药物中的用途。所述通式中的各个变量如说明书中所定义。研究表明，通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体对于胆管癌具有显著的治疗作用，具有非常大的临床应用潜力。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及用于治疗胆管癌疾病的成纤维细胞生长因子受体抑制剂及其药学上可接受的盐、异构体，包含其的药物组合物，使用其治疗胆管癌疾病的方法，其用于治疗胆管癌疾病的用途，及其在制备治疗哺乳动物胆管癌疾病的药物中的用途。
背景技术
胆管癌(cholangiocarcinoma，CCA)是一种异质性强的恶性肿瘤，其发生位置遍布于毛细胆管到胆总管，可起源于胆道系统的任何部位。根据解剖部位，胆管癌可分为肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA)、肝门部胆管癌(perihilarcholangiocarcinoma，pCCA)和远端胆管癌(distal cholangiocarcinoma，dCCA)，它们有特殊的相似之处，但也有肿瘤间和肿瘤内部的差异，这些差异会影响肿瘤的病理机制和预后。
CCA目前的治疗手段少，疗效较差，存活率低。由于CCA患者早期无明显临床症状，确诊时，其常常已经发生转移。晚期诊断会影响患者选择有效的治疗方式，考虑到CCA对化疗有显著的抵抗性，一般有效的治疗方法是手术切除和/或肝移植，化疗仅作为姑息治疗。目前，对于CCA，手术完整切除病灶是其唯一有效的治疗方法。传统上，因为局部肿瘤的浸润、腹膜或远处转移、缺乏胆道重建方案及预测术后残余肝脏不足等，只有不到1/3的患者在诊断时有可切除的机会。总体来讲，手术切除后5年存活率低，iCCA为22％～44％，pCCA为11％～41％，dCCA为27％～37％。肝移植因为有肿瘤快速复发和较低的存活率(10％～25％)，因此对于不能手术切除的CCA患者，历来不推荐肝移植。对于不能行手术切除或出现转移的CCA患者，系统的化疗是主要的姑息疗法。
吉西他滨和顺铂联合治疗与单独使用吉西他滨相比性价比更高。尽管与单一药物治疗相比，联合治疗可以改善患者的肿瘤无进展生存期和总生存期，但是在已转移的CCA，其中位生存期仍然只是接近1年。
近年来，越来越多的证据表明成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growthfactor receptor，FGFR)是某些癌症的驱动基因，并且以“细胞自治”的方式维持肿瘤细胞的恶性特征，通过诱导促有丝分裂和生存信号、促进肿瘤细胞侵袭转移、促进上皮间质转化、促进血管生成、参与肿瘤复发耐药作用，作为癌基因参与肿瘤发生发展进程的多重步骤。
WO2018040885A1公开了一类pan-FGFR抑制剂，此类化合物对pan-FGFR有很好的抑制活性，可用来治疗pan-FGFR介导的癌症。
FGFR变异在胆管癌中较常见，特别是FGFR2融合，大约13％～14％的肝内胆管癌可检测到FGFR基因融合，且融合基因可引起非配体依赖的酪氨酸激酶激活并活化下游信号通路。抑制FGFR，可以通过抑制肿瘤的增殖、上皮间质转化、血管生成等，从而抑制/杀死胆管癌细胞。
目前，尽管部分FGFR抑制剂在临床前实验和临床试验中证明对FGFR变异的胆管癌有一定效果，但对胆管癌的疗效仍有较大的提升空间，具有巨大的未满足的临床需求。
发明内容
1.发明概述
本发明研究了如下通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体在癌症领域的新用途。研究发现，通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体对于胆管癌具有治疗作用。因此，本发明的目的是，提供通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体在治疗胆管癌方面的新用途。
因此，在本发明的第一方面中，提供了一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体在制备治疗哺乳动物胆管癌疾病的药物中的用途，
其中，
R1、R2分别独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、羧基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R3、R4分别独立地选自氢、羟基、C1-6烷基和(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基；
Ar选自任选含0～3个O、S和/或N原子的6～14元芳基或5～10元杂芳基；
环A选自任选被1～3个R5取代的含0～3个O、S和/或N原子的3～8元环烷基、3～8元杂环基、6～14元芳基或5～10元杂芳基，其中，任意环中的S原子任选地被氧化为S(O)或S(O)2，任意环中的碳原子可任选地被氧化为C(O)；
环B选自任选被1～3个R6取代的含至少1个N杂原子的3～10元饱和或不饱和的杂环基或5～6元含N杂芳基，并且，环B上的N原子与Warhead键直接相连，其中，任意环B中的S原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2，并且任意的环B中的碳原子任选地被氧化为C(O)；
X选自CR7和N；
R5、R6、R7分别独立地选自
(i)氢，
(ii)羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C2-4烯基羰基氨基和＝CH2，
(iii)任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基和3～8元杂环基的取代基取代的C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷基硫基，所述的3～8元杂环基任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和(C1-6烷基)2氨基的取代基取代，
(iv)任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和(C1-6烷基)2氨基的取代基取代的3～8元环烷基和3～8元杂环基，
(v)氨基-羰基、氰基-羰基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷基氨基-羰基、(C1-6烷基)2氨基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、3～8元环烷基-羰基和3～8元杂环基-羰基；
m1、m2代表1、2或3，且m1与m2相加小于等于5；
Warhead选自
R11，R12，R13独立地选自氢，卤素，氰基，任选被取代基取代的C1-4烷基、卤代C1-4烷基、3～8元环烷基、3～8元杂环基、5～8元芳基和5～10元杂芳基，所述取代基选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰氨基、3～8元杂环基和6-12元螺杂环基。
在本发明的第二方面中，提供了一种通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体用于治疗胆管癌疾病的用途：
其中上述通式(I)中的各个变量如上文中所定义。
在本发明的第三方面中，提供了一种用于治疗胆管癌疾病的通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体：
其中上述通式(I)中的各个变量如上文中所定义。
在本发明的第四方面中，提供了一种用于治疗胆管癌疾病的方法，该方法包括向有需要的患者或受试者给予治疗有效量的通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体：
其中上述通式(I)中的各个变量如上文中所定义。
在本发明的第五方面中，提供了一种用于治疗胆管癌疾病的药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体并任选地包含药学上可接受的载体：
其中上述通式(I)中的各个变量如上文中所定义。
2.发明详述
如上所述，在本发明的第一方面中，提供了一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体在制备治疗哺乳动物胆管癌疾病的药物中的用途：
其中上述通式(I)中的各个变量如上文中所定义。
在一个实施方式中，
R1、R2分别独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、羧基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R3、R4分别独立地选自氢、羟基、C1-6烷基和(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基；
Ar选自任选含0～3个O、S和/或N原子的6～14元芳基或5～10元杂芳基；
环A选自任选被1～3个R5取代的3～8元杂环基、6～14元芳基或5～10元杂芳基，其中，任意环中的S原子任选地被氧化为S(O)或S(O)2，任意环中的碳原子任选地被氧化为C(O)；
环B选自任选被1～3个R6取代的含至少1个N杂原子的3～10元饱和或不饱和的杂环基，并且，环B上的N原子与Warhead键直接相连，其中，任意环B中的S原子任选被氧化为S(O)或S(O)2，并且任意的环B中的碳原子任选地被氧化为C(O)；
X选自CR7和N；
R5、R6、R7分别独立地选自
(i)氢，
(ii)羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C2-4烯基羰基氨基和＝CH2，
(iii)任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基和3～8元杂环基的取代基取代的C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷基硫基，所述的3～8元杂环基任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和(C1-6烷基)2氨基的取代基取代，
(iv)任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和(C1-6烷基)2氨基的取代基取代的3～8元环烷基和3～8元杂环基，
(v)氨基-羰基、氰基-羰基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷基氨基-羰基、(C1-6烷基)2氨基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、3～8元环烷基-羰基和3～8元杂环基-羰基；
m1、m2代表1、2或3，且m1与m2相加小于等于5；
Warhead选自
R11，R12，R13独立地选自氢，卤素，氰基，任选被取代基取代的C1-4烷基、卤代C1-4烷基、3～8元环烷基、3～8元杂环基、5～8元芳基和5～10元杂芳基，所述取代基选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰氨基、3～8元杂环基和6-12元螺杂环基。
在一个实施方式中，R1、R2分别独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、羧基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R3、R4分别独立地选自氢、羟基、C1-6烷基和(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基；
Ar选自任选含0～3个O、S和/或N原子的6～14元芳基或5～10元杂芳基；
环A选自任选被1～3个R5取代的3～8元杂环基、6～14元芳基或5～10元杂芳基，其中，任意环中的S原子任选地被氧化为S(O)或S(O)2，任意环中的碳原子可任选地被氧化为C(O)；
环B选自任选被1～3个R6取代的含至少1个N杂原子的3～6元饱和或不饱和的杂环基，并且，环B上的N原子与Warhead键直接相连，其中，任意环B中的S原子任选被氧化为S(O)或S(O)2，并且任意的环B中的碳原子任选地被氧化为C(O)；
X选自CR7和N；
R5、R6、R7分别独立地选自
(i)氢，
(ii)羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C2-4烯基羰基氨基和＝CH2，
(iii)任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基和3～8元杂环基的取代基取代的C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基，所述的3～8元杂环基任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和(C1-6烷基)2氨基的取代基取代，
(iv)任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和(C1-6烷基)2氨基的取代基取代的3～8元环烷基和3～8元杂环基，
m1、m2代表1、2或3，且m1与m2相加小于等于5；
Warhead选自
在一个实施方式中，所述的通式(I)化合物具有通式(II)所示结构，
在进一步的实施方式中，在通式(II)所述的结构中，
所述环B为3-6元饱和杂环基，优选为以下基团：
在进一步的实施方式中，在通式(II)所述的结构中，
所述Warhead选自
在进一步的实施方式中，在通式(II)所述的结构中，
所述环A为苯基。
在一个实施方式中，所述化合物为表1所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体。
表1本发明的化合物
在进一步的实施方式中，所述化合物为
在一个实施方式中，所述胆管癌疾病为肝内胆管癌、肝门部胆管癌和远端胆管癌中的任何一种或其任何组合。
在一个实施方式中，所述胆管癌疾病为肝内胆管癌。
在一个实施方式中，所述胆管癌为FGFR介导的胆管癌。
在一个实施方式中，所述胆管癌为FGFR变异的胆管癌。
在一个实施方式中，所述FGFR变异的胆管癌为FGFR2变异的胆管癌。
在一个实施方式中，所述FGFR2变异的胆管癌为FGFR2变异的肝内胆管癌。
在一个实施方式中，所述FGFR变异的胆管癌是指FGFR融合的胆管癌、FGFR突变的胆管癌、和FGFR过表达的胆管癌中的任何一种或其任何组合。
在一个实施方式中，所述FGFR变异的胆管癌是指FGFR融合的胆管癌。
在一个实施方式中，所述FGFR变异的胆管癌是指FGFR2融合的胆管癌、FGFR2突变的胆管癌、和FGFR2过表达的胆管癌中的任何一种或其任何组合。
在一个实施方式中，所述FGFR变异的胆管癌是指FGFR2融合的胆管癌。
在一个实施方式中，所述FGFR2融合的胆管癌为FGFR2融合的肝内胆管癌。
在一个实施方式中，所述的治疗胆管癌疾病的药物，除了含有通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体，还可以含有药学上可接受的载体。
在一个实施方式中，所述药物可以包含一种或多种药学上可接受的载体，可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，药物组合物可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，药物组合物可制成注射剂、包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。
在一个实施方式中，所述的治疗胆管癌疾病的药物，除了含有通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体，还含有一种或多种第二治疗活性剂。
在一个实施方式中，所述的第二治疗活性剂为抗代谢物、生长因子抑制剂、有丝分裂抑制剂、抗肿瘤激素类、烷化剂类、金属铂类、拓扑异构酶抑制剂、激素药、免疫调节剂、肿瘤抑制基因、癌疫苗、免疫检查点抑制剂或肿瘤免疫治疗相关的抗体、肿瘤免疫治疗相关的小分子药物。
在一个实施方式中，所述的通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体与第二治疗活性剂采用联合给药的方式施用于需要治疗的患者或受试者。
在一个实施方式中，所述的通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体与第二治疗活性剂采用先后、同时或制成复方制剂的方式施用于需要治疗的患者或受试者。
在一个实施方式中，所述的患者或受试者是指哺乳动物。
在一个实施方式中，所述的哺乳动物是指人类哺乳动物和/或动物类哺乳动物。
在本发明的第二方面中，提供了一种通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体用于治疗胆管癌疾病的用途，
其中上述通式(I)中的各个变量如上文中所定义。
在一个实施方式中，
R1、R2分别独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、羧基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R3、R4分别独立地选自氢、羟基、C1-6烷基和(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基；
Ar选自任选含0～3个O、S和/或N原子的6～14元芳基或5～10元杂芳基；
环A选自任选被1～3个R5取代的3～8元杂环基、6～14元芳基或5～10元杂芳基，其中，任意环中的S原子任选地被氧化为S(O)或S(O)2，任意环中的碳原子任选地被氧化为C(O)；
环B选自任选被1～3个R6取代的含至少1个N杂原子的3～10元饱和或不饱和的杂环基，并且，环B上的N原子与Warhead键直接相连，其中，任意环B中的S原子任选被氧化为S(O)或S(O)2，并且任意的环B中的碳原子任选地被氧化为C(O)；
X选自CR7和N；
R5、R6、R7分别独立地选自
(i)氢，
(ii)羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C2-4烯基羰基氨基和＝CH2，
(iii)任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基和3～8元杂环基的取代基取代的C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷基硫基，所述的3～8元杂环基任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和(C1-6烷基)2氨基的取代基取代，
(iv)任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和(C1-6烷基)2氨基的取代基取代的3～8元环烷基和3～8元杂环基，
(v)氨基-羰基、氰基-羰基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷基氨基-羰基、(C1-6烷基)2氨基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、3～8元环烷基-羰基和3～8元杂环基-羰基；
m1、m2代表1、2或3，且m1与m2相加小于等于5；
Warhead选自
R11，R12，R13独立地选自氢，卤素，氰基，任选被取代基取代的C1-4烷基、卤代C1-4烷基、3～8元环烷基、3～8元杂环基、5～8元芳基和5～10元杂芳基，所述取代基选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰氨基、3～8元杂环基和6-12元螺杂环基。
在一个实施方式中，R1、R2分别独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、羧基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R3、R4分别独立地选自氢、羟基、C1-6烷基和(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基；
Ar选自任选含0～3个O、S和/或N原子的6～14元芳基或5～10元杂芳基；
环A选自任选被1～3个R5取代的3～8元杂环基、6～14元芳基或5～10元杂芳基，其中，任意环中的S原子任选地被氧化为S(O)或S(O)2，任意环中的碳原子任选地被氧化为C(O)；
环B选自任选被1～3个R6取代的含至少1个N杂原子的3～6元饱和或不饱和的杂环基，并且，环B上的N原子与Warhead键直接相连，其中，任意环B中的S原子任选被氧化为S(O)或S(O)2，并且任意的环B中的碳原子任选地被氧化为C(O)；
X选自CR7和N；
R5、R6、R7分别独立地选自
(i)氢，
(ii)羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C2-4烯基羰基氨基和＝CH2，
(iii)任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基和3～8元杂环基的取代基取代的C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷基硫基，所述的3～8元杂环基任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和(C1-6烷基)2氨基的取代基取代，
(iv)任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和(C1-6烷基)2氨基的取代基取代的3～8元环烷基和3～8元杂环基，
m1、m2代表1、2或3，且m1与m2相加小于等于5；
Warhead选自
在一个实施方式中，所述的通式(I)化合物具有通式(II)所示结构，
在进一步的实施方式中，在通式(II)所述的结构中，
所述环B为3-6元饱和杂环基，优选为以下基团：
在进一步的实施方式中，在通式(II)所述的结构中，
所述Warhead选自
在进一步的实施方式中，在通式(II)所述的结构中，
所述环A为苯基。
在一个实施方式中，所述化合物为表1所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体。
在进一步的实施方式中，所述化合物为
在一个实施方式中，所述胆管癌疾病为肝内胆管癌、肝门部胆管癌和远端胆管癌中的任何一种或其任何组合。
在一个实施方式中，所述胆管癌疾病为肝内胆管癌。
在一个实施方式中，所述胆管癌为FGFR介导的胆管癌。
在一个实施方式中，所述胆管癌为FGFR变异的胆管癌。
在一个实施方式中，所述FGFR变异的胆管癌为FGFR2变异的胆管癌。
在一个实施方式中，所述FGFR2变异的胆管癌为FGFR2变异的肝内胆管癌。
在一个实施方式中，所述FGFR变异的胆管癌是指FGFR融合的胆管癌、FGFR突变的胆管癌、和FGFR过表达的胆管癌中的任何一种或其任何组合。
在一个实施方式中，所述FGFR变异的胆管癌是指FGFR融合的胆管癌。
在一个实施方式中，所述FGFR变异的胆管癌是指FGFR2融合的胆管癌、FGFR2突变的胆管癌、和FGFR2过表达的胆管癌中的任何一种或其任何组合。
在一个实施方式中，所述FGFR变异的胆管癌是指FGFR2融合的胆管癌。
在一个实施方式中，所述FGFR2融合的胆管癌为FGFR2融合的肝内胆管癌。
在一个实施方式中，所述用途包括向有需要的患者或受试者给予治疗有效量的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、异构体。
在一个实施方式中，治疗有效量的通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体，还可以与一种或多种药学上可接受的载体制成药学上可接受的任意药物制剂。
在一个实施方式中，所述药物制剂可以包含一种或多种药学上可接受的载体，可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，药物组合物可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，药物组合物可制成注射剂、包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。
在一个实施方式中，所述用途还包括向有需要的患者或受试者给予治疗有效量的通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体和一种或多种第二治疗活性剂。
在一个实施方式中，所述的第二治疗活性剂为抗代谢物、生长因子抑制剂、有丝分裂抑制剂、抗肿瘤激素类、烷化剂类、金属铂类、拓扑异构酶抑制剂、激素药、免疫调节剂、肿瘤抑制基因、癌疫苗、免疫检查点抑制剂或肿瘤免疫治疗相关的抗体、肿瘤免疫治疗相关的小分子药物。
在一个实施方式中，所述的通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体与第二治疗活性剂采用联合给药的方式施用于需要治疗的患者或受试者。
在一个实施方式中，所述的通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体与第二治疗活性剂采用先后、同时或制成复方制剂的方式施用于需要治疗的患者或受试者。
在一个实施方式中，所述的患者或受试者是指哺乳动物。
在一个实施方式中，所述的哺乳动物是指人类哺乳动物和/或动物类哺乳动物。
在本发明的第三方面中，提供了一种用于治疗胆管癌疾病的通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体，
其中上述通式(I)中的各个变量如上文中所定义。
在一个实施方式中，
R1、R2分别独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、羧基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R3、R4分别独立地选自氢、羟基、C1-6烷基和(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基；
Ar选自任选含0～3个O、S和/或N原子的6～14元芳基或5～10元杂芳基；
环A选自任选被1～3个R5取代的3～8元杂环基、6～14元芳基或5～10元杂芳基，其中，任意环中的S原子任选地被氧化为S(O)或S(O)2，任意环中的碳原子任选地被氧化为C(O)；
环B选自任选被1～3个R6取代的含至少1个N杂原子的3～10元饱和或不饱和的杂环基，并且，环B上的N原子与Warhead键直接相连，其中，任意环B中的S原子任选被氧化为S(O)或S(O)2，并且任意的环B中的碳原子任选地被氧化为C(O)；
X选自CR7和N；
R5、R6、R7分别独立地选自
(i)氢，
(ii)羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C2-4烯基羰基氨基和＝CH2，
(iii)任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基和3～8元杂环基的取代基取代的C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷基硫基，所述的3～8元杂环基任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和(C1-6烷基)2氨基的取代基取代，
(iv)任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和(C1-6烷基)2氨基的取代基取代的3～8元环烷基和3～8元杂环基，
(v)氨基-羰基、氰基-羰基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷基氨基-羰基、(C1-6烷基)2氨基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、3～8元环烷基-羰基和3～8元杂环基-羰基；
m1、m2代表1、2或3，且m1与m2相加小于等于5；
Warhead选自
R11，R12，R13独立地选自氢，卤素，氰基，任选被取代基取代的C1-4烷基、卤代C1-4烷基、3～8元环烷基、3～8元杂环基、5～8元芳基和5～10元杂芳基，所述取代基选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰氨基、3～8元杂环基和6-12元螺杂环基。
在一个实施方式中，R1、R2分别独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、羧基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R3、R4分别独立地选自氢、羟基、C1-6烷基和(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基；
Ar选自任选含0～3个O、S和/或N原子的6～14元芳基或5～10元杂芳基；
环A选自任选被1～3个R5取代的3～8元杂环基、6～14元芳基或5～10元杂芳基，其中，任意环中的S原子任选地被氧化为S(O)或S(O)2，任意环中的碳原子任选地被氧化为C(O)；
环B选自任选被1～3个R6取代的含至少1个N杂原子的3～6元饱和或不饱和的杂环基，并且，环B上的N原子与Warhead键直接相连，其中，任意环B中的S原子任选被氧化为S(O)或S(O)2，并且任意的环B中的碳原子任选地被氧化为C(O)；
X选自CR7和N；
R5、R6、R7分别独立地选自
(i)氢，
(ii)羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C2-4烯基羰基氨基和＝CH2，
(iii)任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基和3～8元杂环基的取代基取代的C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷基硫基，所述的3～8元杂环基任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和(C1-6烷基)2氨基的取代基取代，
(iv)任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和(C1-6烷基)2氨基的取代基取代的3～8元环烷基和3～8元杂环基，
m1、m2代表1、2或3，且m1与m2相加小于等于5；
Warhead选自
在一个实施方式中，所述的通式(I)化合物具有通式(II)所示结构，
在进一步的实施方式中，在通式(II)所述的结构中，
所述环B为3-6元饱和杂环基，优选为以下基团：
在进一步的实施方式中，在通式(II)所述的结构中，
所述Warhead选自
在进一步的实施方式中，在通式(II)所述的结构中，
所述环A为苯基。
在一个实施方式中，所述化合物为表1所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体。
在进一步的实施方式中，所述化合物为
在一个实施方式中，所述胆管癌疾病为肝内胆管癌、肝门部胆管癌和远端胆管癌中的任何一种或其任何组合。
在一个实施方式中，所述胆管癌疾病为肝内胆管癌。
在一个实施方式中，所述胆管癌为FGFR介导的胆管癌
在一个实施方式中，所述胆管癌为FGFR变异的胆管癌。
在一个实施方式中，所述FGFR变异的胆管癌为FGFR2变异的胆管癌。
在一个实施方式中，所述FGFR2变异的胆管癌为FGFR2变异的肝内胆管癌。
在一个实施方式中，所述FGFR变异的胆管癌是指FGFR融合的胆管癌、FGFR突变的胆管癌、和FGFR过表达的胆管癌中的任何一种或其任何组合。
在一个实施方式中，所述FGFR变异的胆管癌是指FGFR融合的胆管癌。
在一个实施方式中，所述FGFR变异的胆管癌是指FGFR2融合的胆管癌、FGFR2突变的胆管癌、和FGFR2过表达的胆管癌中的任何一种或其任何组合。
在一个实施方式中，所述FGFR变异的胆管癌是指FGFR2融合的胆管癌。
在一个实施方式中，所述FGFR2融合的胆管癌为FGFR2融合的肝内胆管癌。
在一个实施方式中，所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、异构体以治疗有效量施用于有需要的患者或受试者。
在一个实施方式中，治疗有效量的通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体，还可以与一种或多种药学上可接受的载体制成药学上可接受的任意药物制剂。
在一个实施方式中，所述药物制剂可以包含一种或多种药学上可接受的载体，可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，药物组合物可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，药物组合物可制成注射剂、包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。
在一个实施方式中，所述通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体还可以和一种或多种第二治疗活性剂组合施用于有需要的患者或受试者。
在一个实施方式中，所述的第二治疗活性剂为抗代谢物、生长因子抑制剂、有丝分裂抑制剂、抗肿瘤激素类、烷化剂类、金属铂类、拓扑异构酶抑制剂、激素药、免疫调节剂、肿瘤抑制基因、癌疫苗、免疫检查点抑制剂或肿瘤免疫治疗相关的抗体、肿瘤免疫治疗相关的小分子药物。
在一个实施方式中，所述的通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体与第二治疗活性剂采用联合给药的方式施用于需要治疗的患者或受试者。
在一个实施方式中，所述的通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体与第二治疗活性剂采用先后、同时或制成复方制剂的方式施用于需要治疗的患者或受试者。
在一个实施方式中，所述的患者或受试者是指哺乳动物。
在一个实施方式中，所述的哺乳动物是指人类哺乳动物和/或动物类哺乳动物。
在本发明的第四方面中，提供了一种用于治疗胆管癌疾病的方法，该方法包括向有需要的患者或受试者给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、异构体，
其中上述通式(I)中的各个变量如上文中所定义。
在一个实施方式中，
R1、R2分别独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、羧基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R3、R4分别独立地选自氢、羟基、C1-6烷基和(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基；
Ar选自任选含0～3个O、S和/或N原子的6～14元芳基或5～10元杂芳基；
环A选自任选被1～3个R5取代的3～8元杂环基、6～14元芳基或5～10元杂芳基，其中，任意环中的S原子任选地被氧化为S(O)或S(O)2，任意环中的碳原子任选地被氧化为C(O)；
环B选自任选被1～3个R6取代的含至少1个N杂原子的3～10元饱和或不饱和的杂环基，并且，环B上的N原子与Warhead键直接相连，其中，任意环B中的S原子任选被氧化为S(O)或S(O)2，并且任意的环B中的碳原子任选地被氧化为C(O)；
X选自CR7和N；
R5、R6、R7分别独立地选自
(i)氢，
(ii)羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C2-4烯基羰基氨基和＝CH2，
(iii)任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基和3～8元杂环基的取代基取代的C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷基硫基，所述的3～8元杂环基任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和(C1-6烷基)2氨基的取代基取代，
(iv)任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和(C1-6烷基)2氨基的取代基取代的3～8元环烷基和3～8元杂环基，
(v)氨基-羰基、氰基-羰基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷基氨基-羰基、(C1-6烷基)2氨基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、3～8元环烷基-羰基和3～8元杂环基-羰基；
m1、m2代表1、2或3，且m1与m2相加小于等于5；
Warhead选自
R11，R12，R13独立地选自氢，卤素，氰基，任选被取代基取代的C1-4烷基、卤代C1-4烷基、3～8元环烷基、3～8元杂环基、5～8元芳基和5～10元杂芳基，所述取代基选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰氨基、3～8元杂环基和6-12元螺杂环基。
在一个实施方式中，R1、R2分别独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、羧基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R3、R4分别独立地选自氢、羟基、C1-6烷基和(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基；
Ar选自任选含0～3个O、S和/或N原子的6～14元芳基或5～10元杂芳基；
环A选自任选被1～3个R5取代的3～8元杂环基、6～14元芳基或5～10元杂芳基，其中，任意环中的S原子可任选地被氧化为S(O)或S(O)2，任意环中的碳原子可任选地被氧化为C(O)；
环B选自任选被1～3个R6取代的含至少1个N杂原子的3～6元饱和或不饱和的杂环基，并且，环B上的N原子与Warhead键直接相连，其中，任意环B中的S原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2，并且任意的环B中的碳原子可任选地被氧化为C(O)；
X选自CR7和N；
R5、R6、R7分别独立地选自
(i)氢，
(ii)羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C2-4烯基羰基氨基和＝CH2，
(iii)任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基和3～8元杂环基的取代基取代的C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基，所述的3～8元杂环基可任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和(C1-6烷基)2氨基的取代基取代，
(iv)任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和(C1-6烷基)2氨基的取代基取代的3～8元环烷基和3～8元杂环基，
m1、m2代表1、2或3，且m1与m2相加小于等于5；
Warhead选自
在一个实施方式中，所述的通式(I)化合物具有通式(II)所示结构，
在进一步的实施方式中，在通式(II)所述的结构中，
所述环B为3-6元饱和杂环基，优选为以下基团：
在进一步的实施方式中，在通式(II)所述的结构中，
所述Warhead选自
在进一步的实施方式中，在通式(II)所述的结构中，
所述环A为苯基。
在一个实施方式中，所述化合物为表1所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体。
在进一步的实施方式中，所述化合物为
在一个实施方式中，所述胆管癌疾病为肝内胆管癌、肝门部胆管癌和远端胆管癌中的任何一种或其任何组合。
在一个实施方式中，所述胆管癌疾病为肝内胆管癌。
在一个实施方式中，所述胆管癌为FGFR介导的胆管癌
在一个实施方式中，所述胆管癌为FGFR变异的胆管癌。
在一个实施方式中，所述FGFR变异的胆管癌为FGFR2变异的胆管癌。
在一个实施方式中，所述FGFR2变异的胆管癌为FGFR2变异的肝内胆管癌。
在一个实施方式中，所述FGFR变异的胆管癌是指FGFR融合的胆管癌、FGFR突变的胆管癌、和FGFR过表达的胆管癌中的任何一种或其任何组合。
在一个实施方式中，所述FGFR变异的胆管癌是指FGFR融合的胆管癌。
在一个实施方式中，所述FGFR变异的胆管癌是指FGFR2融合的胆管癌、FGFR2突变的胆管癌、和FGFR2过表达的胆管癌中的任何一种或其任何组合。
在一个实施方式中，所述FGFR变异的胆管癌是指FGFR2融合的胆管癌。
在一个实施方式中，所述FGFR2融合的胆管癌为FGFR2融合的肝内胆管癌。
在一个实施方式中，治疗有效量的通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体，还可以与一种或多种药学上可接受的载体制成药学上可接受的任意药物制剂。
在一个实施方式中，所述药物制剂可以包含一种或多种药学上可接受的载体，可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，药物组合物可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，药物组合物可制成注射剂、包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。
在一个实施方式中，所述方法还包括向有需要的患者或受试者给予治疗有效量的通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体和一种或多种第二治疗活性剂。
在一个实施方式中，所述的第二治疗活性剂为抗代谢物、生长因子抑制剂、有丝分裂抑制剂、抗肿瘤激素类、烷化剂类、金属铂类、拓扑异构酶抑制剂、激素药、免疫调节剂、肿瘤抑制基因、癌疫苗、免疫检查点抑制剂或肿瘤免疫治疗相关的抗体、肿瘤免疫治疗相关的小分子药物。
在一个实施方式中，所述的通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体与第二治疗活性剂采用联合给药的方式施用于需要治疗的患者或受试者。
在一个实施方式中，所述的通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体与第二治疗活性剂采用先后、同时或制成复方制剂的方式施用于需要治疗的患者或受试者。
在一个实施方式中，所述的患者或受试者是指哺乳动物。
在一个实施方式中，所述的哺乳动物是指人类哺乳动物和/或动物类哺乳动物。
在本发明的第五方面中，提供了一种用于治疗胆管癌疾病的药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体并任选地包含药学上可接受的载体，
其中上述通式(I)中的各个变量如上文中所定义。
在一个实施方式中，
R1、R2分别独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、羧基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R3、R4分别独立地选自氢、羟基、C1-6烷基和(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基；
Ar选自任选含0～3个O、S和/或N原子的6～14元芳基或5～10元杂芳基；
环A选自任选被1～3个R5取代的3～8元杂环基、6～14元芳基或5～10元杂芳基，其中，任意环中的S原子任选地被氧化为S(O)或S(O)2，任意环中的碳原子任选地被氧化为C(O)；
环B选自任选被1～3个R6取代的含至少1个N杂原子的3～10元饱和或不饱和的杂环基，并且，环B上的N原子与Warhead键直接相连，其中，任意环B中的S原子任选被氧化为S(O)或S(O)2，并且任意的环B中的碳原子任选地被氧化为C(O)；
X选自CR7和N；
R5、R6、R7分别独立地选自
(i)氢，
(ii)羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C2-4烯基羰基氨基和＝CH2，
(iii)任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基和3～8元杂环基的取代基取代的C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷基硫基，所述的3～8元杂环基任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和(C1-6烷基)2氨基的取代基取代，
(iv)任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和(C1-6烷基)2氨基的取代基取代的3～8元环烷基和3～8元杂环基，
(v)氨基-羰基、氰基-羰基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷基氨基-羰基、(C1-6烷基)2氨基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、3～8元环烷基-羰基和3～8元杂环基-羰基；
m1、m2代表1、2或3，且m1与m2相加小于等于5；
Warhead选自
R11，R12，R13独立地选自氢，卤素，氰基，任选被取代基取代的C1-4烷基、卤代C1-4烷基、3～8元环烷基、3～8元杂环基、5～8元芳基和5～10元杂芳基，所述取代基选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰氨基、3～8元杂环基和6-12元螺杂环基。
在一个实施方式中，R1、R2分别独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、羧基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R3、R4分别独立地选自氢、羟基、C1-6烷基和(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基；
Ar选自任选含0～3个O、S和/或N原子的6～14元芳基或5～10元杂芳基；
环A选自任选被1～3个R5取代的3～8元杂环基、6～14元芳基或5～10元杂芳基，其中，任意环中的S原子可任选地被氧化为S(O)或S(O)2，任意环中的碳原子可任选地被氧化为C(O)；
环B选自任选被1～3个R6取代的含至少1个N杂原子的3～6元饱和或不饱和的杂环基，并且，环B上的N原子与Warhead键直接相连，其中，任意环B中的S原子任选被氧化为S(O)或S(O)2，并且任意的环B中的碳原子任选地被氧化为C(O)；
X选自CR7和N；
R5、R6、R7分别独立地选自
(i)氢，
(ii)羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C2-4烯基羰基氨基和＝CH2，
(iii)任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基和3～8元杂环基的取代基取代的C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基，所述的3～8元杂环基任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和(C1-6烷基)2氨基的取代基取代，
(iv)任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和(C1-6烷基)2氨基的取代基取代的3～8元环烷基和3～8元杂环基，
m1、m2代表1、2或3，且m1与m2相加小于等于5；
Warhead选自
在一个实施方式中，所述的通式(I)化合物具有通式(II)所示结构，
在进一步的实施方式中，在通式(II)所述的结构中，
所述环B为3-6元饱和杂环基，优选为以下基团：
在进一步的实施方式中，在通式(II)所述的结构中，
所述Warhead选自
在进一步的实施方式中，在通式(II)所述的结构中，
所述环A为苯基。
在一个实施方式中，所述化合物为表1所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体。
在进一步的实施方式中，所述化合物为
在一个实施方式中，所述胆管癌疾病为肝内胆管癌、肝门部胆管癌和远端胆管癌中的任何一种或其任何组合。
在一个实施方式中，所述胆管癌疾病为肝内胆管癌。
在一个实施方式中，所述胆管癌为FGFR介导的胆管癌。
在一个实施方式中，所述胆管癌为FGFR变异的胆管癌。
在一个实施方式中，所述FGFR变异的胆管癌为FGFR2变异的胆管癌。
在一个实施方式中，所述FGFR2变异的胆管癌为FGFR2变异的肝内胆管癌。
在一个实施方式中，所述FGFR变异的胆管癌是指FGFR融合的胆管癌、FGFR突变的胆管癌、和FGFR过表达的胆管癌中的任何一种或其任何组合。
在一个实施方式中，所述FGFR变异的胆管癌是指FGFR融合的胆管癌。
在一个实施方式中，所述FGFR变异的胆管癌是指FGFR2融合的胆管癌、FGFR2突变的胆管癌、和FGFR2过表达的胆管癌中的任何一种或其任何组合。
在一个实施方式中，所述FGFR变异的胆管癌是指FGFR2融合的胆管癌。
在一个实施方式中，所述FGFR2融合的胆管癌为FGFR2融合的肝内胆管癌。
在一个实施方式中，所述通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体，还可以与一种或多种药学上可接受的载体制成药学上可接受的任意药物制剂。
在一个实施方式中，所述药物制剂可以包含一种或多种药学上可接受的载体，可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，所述药物组合物可制成注射剂、包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。
在一个实施方式中，所述药物组合物还包含一种或多种第二治疗活性剂。
在一个实施方式中，所述的第二治疗活性剂为抗代谢物、生长因子抑制剂、有丝分裂抑制剂、抗肿瘤激素类、烷化剂类、金属铂类、拓扑异构酶抑制剂、激素药、免疫调节剂、肿瘤抑制基因、癌疫苗、免疫检查点抑制剂或肿瘤免疫治疗相关的抗体、肿瘤免疫治疗相关的小分子药物。
在一个实施方式中，所述的通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体与第二治疗活性剂采用联合给药的方式施用于需要治疗的患者或受试者。
在一个实施方式中，所述的通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体与第二治疗活性剂采用先后、同时或制成复方制剂的方式施用于需要治疗的患者或受试者。
在一个实施方式中，所述的患者或受试者是指哺乳动物。
在一个实施方式中，所述的哺乳动物是指人类哺乳动物和/或动物类哺乳动物。
3.定义
本发明所述的“卤素”是指氟、氯、溴、碘等，优选氟，氯。
本发明所述的“氧代”是指取代基结构中的任一C可被“-C(O)-”替换；若含有杂原子，其杂原子可形成氧化物，如
可被
替换，如S可被氧化为S(O)或S(O)2。
本发明所述的“氰基”是指-CN基团。
本发明所述的“氨基”是指-NH2基团。
本发明所述的“羟基”是指-OH基团。
本发明所述的“羰基”是指-C(＝O)-基团。
本发明所述的“硫基”是指-S-基团。
本发明所述的“磺酰基”是指-S(＝O)2-基团。
本发明所述的“羧基”是指-C(＝O)-OH基团。
本发明所述的“硝基”是指-NO2基团。
本发明所述的“卤代”是指取代基中的任一氢原子可被一个或多个相同或不同的卤素原子替代。“卤素”如前文所定义。
本发明所述的“C1-6烷基”指含有1～6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基和1-甲基-2-甲基丙基等。所述“C1-4烷基”指含有1～4个碳原子的上述烷基。
本发明所述的“C2-8烯基”指含有碳碳双键的2～8个碳原子的烯烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烯烃基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、1,4-己二烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、1,4-环庚二烯基、环辛烯基、1,5-环辛二烯基等，还包括可能形成的多环系统，例如螺环烯、并环烯、桥环烯等。所述“C2-4烯基”指含有2～4个碳原子的上述烯基。
本发明所述的“C2-8炔基”指含有碳碳叁键的2～8个碳原子的炔烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的炔烃基，如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基等。
本发明所述的“C1-6烷基氨基”、“(C1-6烷基)2氨基”、“C1-6烷基羰基氨基”、“C1-6烷基磺酰氨基”、“C1-6烷基氨基羰基”、“(C1-6烷基)2氨基-羰基”、“C1-6烷氧基-羰基”、“C1-6烷基磺酰基”、“C1-6烷基硫基”、“C1-6烷基-羰基”、“3～8元环烷基-羰基”、“3～8元杂环基-羰基”、“(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基”、“C2-4烯基羰基氨基”、“C1-6烷氧基C1-6烷氧基”、“氨基-羰基”、“氰基-羰基”、“C1-4烷基羰基氨基”、“C1-4烷基磺酰氨基”、“C1-4烷氧基C1-4烷氧基”、“C1-4烷基氨基”、“(C1-4烷基)2氨基”分别指C1-6烷基-NH-、(C1-6烷基)(C1-6烷基)N-、C1-6烷基-C(O)-NH-、C1-6烷基-S(O)2-NH-、C1-6烷基-NH-C(O)-、(C1-6烷基)(C1-6烷基)N-C(O)-、C1-6烷基-O-C(O)-、C1-6烷基-S(O)2-、C1-6烷基-S-、C1-6烷基-C(O)-、3～8元环烷基-C(O)-、3～8元杂环基-C(O)-、(C1-6烷基)(C1-6烷基)N-C1-6烷基-、C2-4烯基-C(O)-NH-、C1-6烷基-O-C1-6烷基-O-、NH2-C(O)-、CN-C(O)-、C1-4烷基-C(O)-NH-、C1-4烷基-S(O)2-NH-、C1-4烷基-O-C1-4烷基-O-、C1-4烷基-NH-、(C1-4烷基)(C1-4烷基)N-；所述“C1-6烷基”如前文所定义，优选为“C1-4烷基”。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指前文所定义的“C1-6烷基”通过氧原子与母体分子连接的基团，即“C1-6烷基-O-”基团，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基和正己氧基等。所述的“C1-4烷氧基”指含有1～4个碳原子的上述实例，即“C1-4烷基-O-”基团。
本发明所述的“稠环”是指由两个或两个以上环状结构以并、螺、桥的连接方式所形成的多环系结构。所述的并环是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的环原子(即共用一个键)所形成的稠环结构。所述的桥环是指有两个或两个以上环状结构彼此共用两个非相邻的环原子所形成的稠环结构。所述的螺环是指由两个或两个以上环状结构彼此共用一个环原子所形成的稠环结构。
本发明所述的“3～8元环烷基”，是指从3-8元环烷烃衍生得到的一价基团或(根据需要的)二价基团，其可以是单环环烷基、双环环烷基系统或者是多环环烷基系统(也称为稠环系统)。单环系统是含3至8个碳原子的环烃基基团。3～8元环烷基的实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基等。稠环环烷基包括并环环烷基、桥环烷基、螺环烷基。
并环环烷基可以为6-12元并环环烷基、7-10元并环环烷基，其的代表性例子包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷。
所述的螺环基可以为6-12元螺环基、7-11元螺环基，其实例包括但不限于：
所述的桥环基可以为6-12元桥环基、7-11元桥环基，其实例包括但不限于：
本发明所述的“3～10元杂环基”是指3-10元的非芳香性的环状基团，其中至少一个环碳原子被选自O、S、N的杂原子替代，优选1～3个杂原子，同时包括碳原子、氮原子和硫原子在内的成环原子可以被氧代。本发明所述的“3～8元杂环基”是指3-8元的上述环状基团，“3～6元杂环基”是指3-6元的上述环状基团。
本发明所述的“杂环基”，是指单环杂环基、双环杂环基系统或多环杂环基系统(也称为稠环系统)，包括饱和、部分饱和的杂环基，但不包括芳环。单杂环基可以为3～8元杂环基、3～8元饱和杂环基、3～6元杂环基、4～7元元杂环基、5～7元杂环基、5～6元杂环基、5～6元含氧杂环基、5～6元含氮杂环基、5～6元饱和杂环基等。“3-8”元饱和杂环基，其实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,2-噻唑烷基、1,3-噻唑烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氧杂环己烷基、1,4-氧硫杂环己烷基；“3-8”元部分饱和杂环基，其实例包括但不限于4,5-二氢异噁唑基、4,5-二氢噁唑基、2,5-二氢噁唑基、2,3-二氢噁唑基、3,4-二氢-2H-吡咯基、2,3-二氢-1H-吡咯基、2,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-吡唑基、4,5-二氢-3H-吡唑基、4,5-二氢噻唑基、2,5-二氢噻唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-噻喃基、4H-噻喃基、2,3,4,5-四氢吡啶基、1,2-异噁嗪基、1,4-异噁嗪基或6H-1,3-噁嗪基等。稠杂环包括并杂环基、螺杂环基、桥杂环基，可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的，但不是芳香性的。稠杂环基是稠合到苯环、5-6元的单环环烷基、5-6元单环环烯基、5-6元单环杂环基或5-6元单环杂芳基的5-6元单环杂环基环。所述的并杂环基可以为6-12元并环基、7-10元并环基、6-10元并环基、6-12元饱和并环基，代表性实例包括但不限于：3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷基、3,8-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基、八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-3-基、二氢吲哚-1-基、二氢吲哚-2-基、二氢吲哚3-基、2,3-二氢苯并噻吩-2基、八氢-1H-吲哚基、八氢苯并呋喃基。
所述的螺杂环基可以为6-12元螺杂环基、7-11元螺杂环基、6-12元饱和螺环基，其实例包括但不限于：
所述的桥杂环基可以为6-12元桥杂环基、7-11元桥杂环基、6-12元饱和桥杂环基，其实例包括但不限于：
本发明所述“6～14元芳基”，是指含有6～14个碳原子的环状芳香性基团，包括“6-8元单环芳基”，例如苯基；包括“8～14元稠环芳基”，例如戊搭烯、萘、菲等。本发明所述“5～8元芳基”，是指含有5～8个碳原子的上述环状芳香性基团，其实例包括但不限于苯基。
本发明所述“5～10元杂芳基”是指至少一个环碳原子被选自O、S、N的杂原子替代的芳香性的5-10元环状基团，优选1～3个杂原子，同时包括碳原子、硫原子被氧代的情况，例如碳原子被C(O)替代，硫原子被S(O)、S(O)2替代。本发明所述的杂芳基包括单杂芳基和稠杂芳基。单杂芳基可以为5～7元杂芳基、5～6元杂芳基，其实例包括但不仅限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。在某些实施中，稠杂芳基是稠合到苯基环、5元或6元单环环烷基、5元或6元单环环烯基、5元或6元单环杂环基、或5元或6元单环杂芳基的5元或6元单环杂芳环，其中稠合的环烷基、环烯基和杂环基被作为独立氧代基或硫代基的一个或两个基团选择性取代。稠杂芳基可以为8-12元并杂芳基、9～10元并杂芳基，例子包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基(benzthiadiazolyl)、苯并噻唑基、噌啉基、5,6-二氢喹啉-2-基、5,6-二氢异喹啉-1-基、呋喃并吡啶基(furopyridinyl)、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、萘啶基、嘌呤基、喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉-2-基、5,6,7,8-四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉-4-基、5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基、噻吩并吡啶基(thienopyridinyl)、4,5,6,7-四氢并[c][1,2,5]噁二唑基和6,7-二氢并[c][1,2,5]噁二唑-4(5H)酮基。
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指可药用的酸和碱的加成盐或其溶剂化物。这样的可药用盐包括诸如以下的酸的盐：盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚硫酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸、链烷酸(诸如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n是0～4))等。碱的盐：钠盐、钾盐、钙盐、铵盐等。本领域技术人员知晓多种无毒的可药用加成盐。
本发明所述的“Warhead”指的是能够与亲核试剂形成共价键的部分。“亲核试剂”是指向亲电体供给电子对以在反应中形成化学键的物质。在一些实施方案中，亲试核剂可为氧亲核试剂，例如，水或羟基；氮亲核试剂，例如，胺；或硫亲核试剂，例如，巯基，诸如，胱氨酸残基侧链中的巯基。
本发明所述的“warhead”是指抑制剂中可逆地或不可逆地参与供体(例如，蛋白质)与底物的反应的部分。warhead可(例如)与蛋白质形成共价键，或可生成稳定过渡态，或是可逆不可逆烷基化剂。例如，warhead可为抑制剂上可参与键形成反应的官能基，其中在warhead的一部分与供体(例如蛋白质的氨基酸残基)之间形成新的共价键。warhead是亲电体且“供体”是亲核试剂，诸如半胱氨酸残基侧链。适宜做warhead部分的包括但不限于以下结构：
其中，
Z指离去基团(诸如卤素)或活化羟基部分(例如三氟甲磺酸酯)；
R11，R12，R13独立地选自氢，卤素，氰基，任选被取代基取代的C1-4烷基、卤代C1-4烷基、3～8元环烷基、3～8元杂环基、5～8元芳基和5～10元杂芳基，所述取代基选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰氨基和3～8元杂环基；R11，R12，R13优选为氢或C1-4烷基。
本发明所述的所有数值范围，均表示包括该范围的两个端点、该范围之内的所有整数以及由这些整数形成的子范围。例如“3-8元”包括3、4、5、6、7、8元，“6-14元”包括6、7、8、9、10、11、12、13、14元，“5-10元”包括5、6、7、8、9、10元，“3-10元”包括3、4、5、6、7、8、9、10元，“5-8元”包括5、6、7、8元，“3-6元”包括3、4、5、6元等等。
本发明所述的“治疗有效量”是指当给药到患者时至少能够减轻患者病症的症状的前述化合物或其药学上可接受的盐、异构体和/或药物制剂的量。包含“治疗有效量”的实际量会根据多种情况而变化，多种情况包括但不限于所治疗的特定病症、病症的严重程度、患者的体格和健康状况以及给药途径。熟练的医疗从业者可容易地使用医疗领域中已知的方法确定合适的量。
本发明所述的“药学上可接受的载体”包括但不限于固体载体和液体载体。合适的固体载体包括但不限于纤维素、葡萄糖、乳糖、甘露醇、硬脂酸镁、碳酸镁、碳酸钠、糖精钠、蔗糖、糊精、滑石、淀粉、果胶、明胶、黄芪胶、阿拉伯胶、藻酸钠、对羟基苯甲酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。合适的液体载体包括但不限于水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、甘油酯及其混合物。
本发明所述的异构体是指立体异构体和互变异构体。
本发明所述的式(I)化合物的“立体异构体”是指当式(I)化合物存在不对称碳原子时，会产生对映异构体；当化合物存在碳碳双键或环状结构时，会产生顺反异构体。本发明所述的式(I)化合物的“互变异构体”，是指当式(I)化合物存在酮或肟时，会产生互变异构体。所有式(I)化合物的对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物，均包括在本发明范围中。
本发明所述的“哺乳动物”是指脊椎动物亚门下哺乳纲的一类动物类群，其通过乳腺分泌乳汁来给幼体哺乳。其可分为人类和动物类。动物类的哺乳动物的实例包括但不限制于虎、豹、狼、鹿、长颈鹿、貂、猴、猩猩、貘、狐、树懒、熊、无尾熊、北极熊、象、麝牛、犀牛、海牛、狮子、小熊猫、熊猫、疣猪、羚羊、考拉、猞猁、穿山甲、食蚁兽、水獭、海豚、海象、海豹、鲸鱼、鸭嘴兽、刺猬、袋鼠、河马、鼬、獾、狸、马、牛、羊、骡、驴、狗、鼠、猫、兔。
本发明所述的通式(I)化合物的制备可参见WO2018040885具体实施方式部分。
本发明的有益效果
本发明通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、能够有效地治疗胆管癌。研究表明，其对于FGFR变异型胆管癌有非常好的治疗效果。
激酶谱实验结果表明，本发明化合物对FGFR1-4均有较好的抑制作用。相对FGFR4，可以有效并且选择性地抑制FGFR1-3。
裸鼠癌细胞系异种移植(cell-derived xenograft，CDX)模型PK/PD研究表明，本发明化合物的抑瘤率与其系统暴露量呈线性正相关。
根据SD大鼠和比格犬体内PK实验，本发明化合物无明显性别差异，绝对生物利用度较高，连续给药无明显的药物蓄积。根据SD大鼠正常饲喂和禁食下的PK参数比较实验，显示食物对本发明化合物在SD大鼠体内的吸收没有明显影响。
根据SD大鼠灌胃给予本发明化合物后的组织分布实验，本发明化合物主要分布在小肠、胃、大肠及肝脏中，脑中分布浓度较低，显示透过血脑屏障的风险比较低，且在血细胞中没有明显分布倾向。
在Caco-2单层细胞模型中，本发明化合物表现出中等渗透性，且没有明显外排特性。
安全药理学研究表明，本发明化合物对SD大鼠的中枢神经系统没有影响，对清醒比格犬的心血管和呼吸系统没有影响。
为使本发明的目的、技术方案、及优点更加清楚明白，以下对本发明进一步详细说明。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实验例1本发明化合物对
人源胆管癌CC6204皮下异种移植肿瘤模型的体内药效测试
缩略词表：
Qd 每日一次
Qw 每周一次
CMC-Na 羧甲基纤维素钠测试物：本发明中的化合物，其结构如表1所示，制备可参见WO2018040885具体实施方式部分。
盐酸吉西他滨，购自上海泰坦科技股份有限公司。
瘤块来源：CC6204是源于一名女性患者胆管癌瘤建立的
异种移植模型。病理诊断为肝内胆管癌，FGFR2-BICC1融合变异。
动物：Balb/c裸小鼠，5-6周(接种时小鼠周龄)雌性，购自江苏集萃药康生物科技有限公司。
试验方法：
(1)荷瘤小鼠构建与分组
从
胆管癌异种移植模型CC6204荷瘤小鼠收取肿瘤组织，切成直径为2-3mm的瘤块皮下接种于Balb/c裸小鼠右前肩胛处，待肿瘤平均体积达到133mm3时开始分组给药。分组方法：给药前称重动物，测量瘤体积。根据瘤体积采用区组设计分组，每组6只小鼠。
(2)给药方案
按照如下表格进行给药。
a：盐酸吉西他滨每周给药一次，共给药三次
注：溶媒对照组的溶媒：含有0.5％(v/v)吐温80的0.5％(w/v)CMC-Na化合物9组的溶媒：含有0.5％(v/v)吐温80的0.5％(w/v)CMC-Na盐酸吉西他滨组的溶媒：生理盐水。
(3)实验观察指标
每天监测动物的健康状况及死亡情况，每周测量两次体重以及瘤体积，末次给药后收集样本。肿瘤体积大小的疗效用TGI％评价，相对肿瘤抑制率TGI(％)：TGI＝1-T/C(％)。T/C％为相对肿瘤增值率，即在某一时间点，治疗组和对照组相对肿瘤体积的百分比值。T和C分别为治疗组和对照组在某一特定时间点的相对肿瘤体积(RTV)。计算公式为：T/C％＝TRTV/CRTV×100％(TRTV：治疗组平均RTV；CRTV：溶媒对照组平均RTV；RTV＝Vt/V0，V0为分组时该动物的瘤体积，Vt为治疗后该动物的瘤体积。根据美国国立卫生研究院(NIH)指导原则TGI≥58％，认为此药有效。
结果如表2所示：
表2本发明的化合物对
人胆管癌CC6204皮下异种移植肿瘤模型肿瘤生长的影响
注：
a:TGI：相对肿瘤抑制率。末次给药后测量肿瘤大小，用于计算TGI，
P<0.05为有统计学差异，P<0.01为有显著统计学差异，P<0.001为有极其显著的统计学差异。
由表2实验结果可见，化合物9对
人胆管癌CC6204皮下异种移植肿瘤模型具有显著的抑制作用，明显优于临床标准治疗盐酸吉西他滨，说明本发明化合物用于FGFR2融合变异的胆管癌肿瘤治疗，具有较好的临床应用潜力。
实验例2本发明化合物对
人源胆管癌CC6702皮下异种移植肿瘤模型的体内药效学研究
缩略词表
Qd 每日一次
Qw 每周一次
CMC-Na 羧甲基纤维素钠
测试物：本发明中的化合物，其结构如表1所示，制备可参见WO2018040885具体实施方式部分。
动物、瘤块来源、患者信息等材料：
CC6702是源于一名亚洲女性患者胆管癌瘤建立的
异种移植模型。病理诊断为肝内胆管癌，FGFR2-TTC28融合变异。
Balb/c裸小鼠，6-7周(接种时小鼠周龄)雌性，来源于江苏集萃药康生物科技有限公司
试验方法：
1，荷瘤小鼠构建与分组
从
胆管癌异种移植模型CC6702荷瘤小鼠收取肿瘤组织，切成直径为2-3mm的瘤块皮下接种于Balb/c裸小鼠右前肩胛处，待肿瘤平均体积约140mm3时开始分组给药。分组方法：给药前称重动物，测量瘤体积。根据瘤体积采用区组设计分组，每组7只小鼠。
2，给药方案
按照如下表格进行给药。
注：溶媒对照(化合物9)组的溶媒：含有0.5％(v/v)吐温80的0.5％(w/v)
CMC-Na
3，实验观察指标
每天监测动物的健康状况及死亡情况，每周测量两次体重以及瘤体积，末次给药后收集样本。肿瘤体积大小的疗效用TGI％评价，相对肿瘤抑制率
TGI(％)：TGI＝1-T/C(％)。T/C％为相对肿瘤增值率，即在某一时间点，治疗组和对照组相对肿瘤体积的百分比值。T和C分别为治疗组和对照组在某一特定时间点的相对肿瘤体积(RTV)。计算公式为：T/C％＝TRTV/CRTV×100％(TRTV：治疗组平均RTV；CRTV：溶媒对照组平均RTV；RTV＝Vt/V0，V0为分组时该动物的瘤体积，Vt为治疗后该动物的瘤体积。根据美国国立卫生研究院(NIH)指导原则TGI≥58％，认为此药有效。
结果如下表所示：
表3本发明的化合物对
人胆管癌CC6702皮下异种移植肿瘤模型肿瘤生长的影响
注：
a:TGI：相对肿瘤抑制率。溶媒对照组-85#结束实验前因体重下降超20％被提前安乐，溶媒对照组-3#和37#结束实验前因体重下降超15％超过72小时，被提前安乐不计入分析数据中。末次给药后测量肿瘤大小，用于计算TGI。
由上表实验结果可见，化合物9对
人胆管癌CC6702皮下异种移植肿瘤模型具有显著的抑制作用，说明本发明化合物用于临床FGFR2变异的肝内胆管癌肿瘤治疗，具有较好的临床应用潜力。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明保护的范围之内。
Claims (15)
1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体在制备治疗哺乳动物胆管癌疾病的药物中的用途，
其中，
R1、R2分别独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、羧基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R3、R4分别独立地选自氢、羟基、C1-6烷基和(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基；
Ar选自任选含0～3个O、S和/或N原子的6～14元芳基或5～10元杂芳基；
环A选自任选被1～3个R5取代的3～8元杂环基、6～14元芳基或5～10元杂芳基，其中，任意环中的S原子任选地被氧化为S(O)或S(O)2，任意环中的碳原子任选地被氧化为C(O)；
环B选自任选被1～3个R6取代的含至少1个N杂原子的3～10元饱和或不饱和的杂环基，并且，环B上的N原子与Warhead键直接相连，其中，任意环B中的S原子任选被氧化为S(O)或S(O)2，并且任意的环B中的碳原子任选地被氧化为C(O)；
X选自CR7和N；
R5、R6、R7分别独立地选自
(i)氢，
(ii)羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C2-4烯基羰基氨基和＝CH2，
(iii)任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基和3～8元杂环基的取代基取代的C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷基硫基，所述的3～8元杂环基任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和(C1-6烷基)2氨基的取代基取代，
(iv)任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和(C1-6烷基)2氨基的取代基取代的3～8元环烷基和3～8元杂环基，
(v)氨基-羰基、氰基-羰基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷基氨基-羰基、(C1-6烷基)2氨基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、3～8元环烷基-羰基和3～8元杂环基-羰基；
m1、m2代表1、2或3，且m1与m2相加小于等于5；
Warhead选自
R11，R12，R13独立地选自氢，卤素，氰基，任选被取代基取代的C1-4烷基、卤代C1-4烷基、3～8元环烷基、3～8元杂环基、5～8元芳基和5～10元杂芳基，所述取代基选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰氨基、3～8元杂环基和6-12元螺杂环基。
2.如权利要求1所述的用途，
其中，R1、R2分别独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、羧基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R3、R4分别独立地选自氢、羟基、C1-6烷基和(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基；
Ar选自任选含0～3个O、S和/或N原子的6～14元芳基或5～10元杂芳基；
环A选自任选被1～3个R5取代的3～8元杂环基、6～14元芳基或5～10元杂芳基，其中，任意环中的S原子任选地被氧化为S(O)或S(O)2，任意环中的碳原子任选地被氧化为C(O)；
环B选自任选被1～3个R6取代的含至少1个N杂原子的3～6元饱和或不饱和的杂环基，并且，环B上的N原子与Warhead键直接相连，其中，任意环B中的S原子任选被氧化为S(O)或S(O)2，并且任意的环B中的碳原子任选地被氧化为C(O)；
X选自CR7和N；
R5、R6、R7分别独立地选自
(i)氢，
(ii)羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C2-4烯基羰基氨基和＝CH2，
(iii)任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基和3～8元杂环基的取代基取代的C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷基硫基，所述的3～8元杂环基任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和(C1-6烷基)2氨基的取代基取代，
(iv)任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和(C1-6烷基)2氨基的取代基取代的3～8元环烷基和3～8元杂环基，
m1、m2代表1、2或3，且m1与m2相加小于等于5；
Warhead选自
3.如权利要求1所述的用途，其中所述通式(I)的化合物为具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐、异构体：
4.如权利要求3所述的用途，其中所述通式(I)的化合物为
或其药学上可接受的盐、异构体。
5.如权利要求1-4任一项所述的用途，其中所述胆管癌为肝内胆管癌、肝门部胆管癌和远端胆管癌中的任何一种或其任何组合。
6.如权利要求1-4任一项所述的用途，其中所述胆管癌为FGFR介导的胆管癌。
7.如权利要求1-4任一项所述的用途，其中所述胆管癌为FGFR变异的胆管癌。
8.如权利要求7所述的用途，其中所述FGFR变异的胆管癌为FGFR2变异的胆管癌。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述FGFR2变异的胆管癌为FGFR2变异的肝内胆管癌。
10.如权利要求7所述的用途，其中所述FGFR变异的胆管癌是指FGFR融合的胆管癌、FGFR突变的胆管癌、和FGFR过表达的胆管癌中的任何一种或其任何组合。
11.如权利要求7所述的用途，其中所述FGFR变异的胆管癌是指FGFR2融合的胆管癌、FGFR2突变的胆管癌、和FGFR2过表达的胆管癌中的任何一种或其任何组合。
12.如权利要求11所述的用途，其中所述FGFR2融合的胆管癌为FGFR2融合的肝内胆管癌。
13.如权利要求1-4任一项所述的用途，其中所述的治疗胆管癌的药物，除了含有通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体，还含有药学上可接受的载体。
14.如权利要求1-4任一项所述的用途，其中所述的治疗胆管癌的药物，除了含有通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体，还含有一种或多种第二治疗活性剂，所述的第二治疗活性剂为抗代谢物、生长因子抑制剂、有丝分裂抑制剂、抗肿瘤激素类、烷化剂类、金属铂类、拓扑异构酶抑制剂、激素药、免疫调节剂、肿瘤抑制基因、癌疫苗、免疫检查点抑制剂、肿瘤免疫治疗相关的抗体、肿瘤免疫治疗相关的小分子药物中的任何一种或其任何组合。
15.如权利要求1-4任一项所述的用途，其中所述的哺乳动物是人类哺乳动物和/或动物类哺乳动物。
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