CN104684582A - 用结合群落刺激因子1受体(csf1r)的抗体治疗病状的方法 - Google Patents

用结合群落刺激因子1受体(csf1r)的抗体治疗病状的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供降低细胞因子水平的方法和用结合群落刺激因子1受体(CSF1R)的抗体治疗病状的方法。所述方法包括但不限于治疗如类风湿性关节炎的炎症性病状的方法。

Description

用结合群落刺激因子1受体(CSF1R)的抗体治疗病状的方法
技术领域
本发明提供用结合群落刺激因子1受体(CSF1R)的抗体治疗病状的方法。所述方法包括但不限于治疗炎症性和自体免疫性病状，如类风湿性关节炎、多发性硬化症和全身性红斑狼疮的方法。
背景
类风湿性关节炎(RA)是一种全身性炎症性疾病，其特征在于主要涉及手和足的小关节的对称多发性关节炎，但其它关节也会受影响。患有侵袭性更大的–最通常是类风湿因子(RF)阳性-疾病的患者可呈现有关节外表现形式，如类风湿结节、血管炎、巩膜炎、心包炎和费尔提氏综合征(Felty’s syndrome)。大多数RA患者经历受影响的关节的软骨和骨的渐进性退化，此可最终导致永久性失能。就历史来看，RA的长期预后已是不良的，其中约50％的患者在自诊断时开始的10年内经历显著功能性失能。RA也已与预期寿命减少约3-10年相关联。
群落刺激因子1受体(在本文中称为CSF1R；在本领域中也称为FMS、FIM2、C-FMS、M-CSF受体和CDl15)是一种具有酪氨酸激酶活性的具有N末端细胞外结构域(ECD)和C末端细胞内结构域的单跨膜受体。CSF1或白介素34配体(在本文中称为IL-34；Lin等,Science320:807-11(2008))配体结合于CSF1R会导致受体二聚化、上调CSF1R蛋白质酪氨酸激酶活性、CSF1R酪氨酸残基磷酸化和下游信号传导事件。CSF1与IL-34两者均刺激单核细胞存活、增殖和分化成巨噬细胞以及其它单核细胞性细胞谱系，如破骨细胞、树突细胞和小神经胶质细胞。
已发现许多肿瘤细胞分泌CSF1，其通过CSF1R活化单核细胞/巨噬细胞。已示出肿瘤中的CSF1水平与肿瘤中的肿瘤相关巨噬细胞(TAM)水平相关。已发现较高水平的TAM与不良患者预后相关。此外，已发现在例如小鼠中的人乳癌异种移植物中，CSF1会促进肿瘤生长和进展成转移态。参见例如Paulus等,Cancer Res.66:4349-56(2006)。此外，CSF1R在骨转移中的溶骨性骨破坏中起作用。参见例如Ohno等,Mol.Cancer Ther.5:2634-43(2006)。
也已发现CSF1和它的受体涉及于各种炎症性和自体免疫性疾病中。参见例如Hamilton,Nat.Rev.8:533-44(2008)。举例来说，已发现来自受类风湿性关节炎折磨的关节的滑液内皮细胞会产生CSF1，从而表明CSF1和它的受体在所述疾病中具有作用。在关节炎小鼠模型中，用抗体阻断CSF1R活性会产生正性临床效应，包括骨和软骨的破坏降低以及巨噬细胞数目减少。参见例如Kitaura等,J.Clin.Invest.115:3418-3427(2005)。
如巨噬细胞、小神经胶质细胞和破骨细胞的成熟分化骨髓谱系促成如类风湿性关节炎、多发性硬化症和骨丧失疾病的各种疾病的病理。分化骨髓谱系细胞源于周边血液单核细胞中间体。CSF1R刺激促进单核细胞自骨髓前体发育、单核细胞增殖和存活、以及周边血液单核细胞分化成分化骨髓谱系细胞，如巨噬细胞、小神经胶质细胞和破骨细胞。因此，CSF1R刺激促进分化骨髓谱系细胞的增殖、存活、活化和成熟，并且在病理环境中，CSF1R刺激促进分化骨髓谱系细胞能够介导疾病病理。
概述
在一些实施方案中，提供降低受试者中至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平的方法。在一些实施方案中，一种方法包括向受试者施用有效量的结合群落刺激因子1受体(CSF1R)的抗体，其中所述抗体阻断群落刺激因子1(CSF1)结合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R。在一些实施方案中，受试者患有炎症性病状。在一些实施方案中，受试者患有选自类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎、卡斯尔曼氏病(Castleman’s disease)、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、关节粘连性脊椎炎、克隆氏病(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎、红斑狼疮、炎症性肠病、炎症性关节炎和CD16+病症的病状。
在一些实施方案中，方法包括降低至少一种、至少两种、至少三种、或四种选自IL-6、IL-1β、TNF-α和CXCL10的因子的水平。在一些实施方案中，方法包括降低IL-6的水平。在一些所述实施方案中，受试者患有选自类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎和卡斯尔曼氏病的病状。在一些实施方案中，方法包括降低TNF-α的水平。在一些所述实施方案中，受试者患有选自类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、关节粘连性脊椎炎、克隆氏病和溃疡性结肠炎的病状。在一些实施方案中，方法包括降低IL-1β的水平。在一些所述实施方案中，受试者患有选自类风湿性关节炎和青少年特发性关节炎的病状。在一些实施方案中，方法包括降低CXCL10的水平。
在一些实施方案中，方法包括降低至少一种、至少两种、至少三种、或四种选自IL-6、IL-1β、TNF-α和CXCL10的因子的水平。在一些实施方案中，方法包括降低IL-6的水平；或方法包括降低TNF-α的水平；或方法包括降低IL-1β的水平；或方法包括降低CXCL10的水平；或方法包括降低IL-6和TNF-α的水平；或方法包括降低IL-6和IL-1β的水平；或方法包括降低IL-6和CXCL10的水平；或方法包括降低TNF-α和IL-1β的水平；或方法包括降低TNF-α和CXCL10的水平；或方法包括降低IL-1β和CXCL10的水平；或方法包括降低IL-6、TNF-α和IL-1β的水平；或方法包括降低IL-6、TNF-α和CXCL10的水平；或方法包括降低TNF-α、IL-1β和CXCL10的水平；或方法包括降低IL-6、IL-1β和CXCL10的水平；或方法包括降低IL-6、IL-1β、TNF-α和CXCL10的水平。
在一些实施方案中，提供治疗与至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子水平升高相关的病状的方法。在一些实施方案中，一种方法包括向患有病状的受试者施用有效量的结合群落刺激因子1受体(CSF1R)的抗体，其中所述抗体阻断群落刺激因子1(CSF1)结合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R。在一些实施方案中，抗体降低至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平。在一些实施方案中，受试者患有选自类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎、卡斯尔曼氏病、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、关节粘连性脊椎炎、克隆氏病以及溃疡性结肠炎、红斑狼疮和炎症性肠病的病状。在一些实施方案中，病状与至少一种、至少两种、至少三种、或四种选自IL-6、IL-1β、TNF-α和CXCL10的因子水平升高相关。在一些实施方案中，病状与IL-6水平升高相关。在一些所述实施方案中，病状选自类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎和卡斯尔曼氏病。在一些实施方案中，病状与TNF-α水平升高相关。在一些所述实施方案中，病状选自类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、关节粘连性脊椎炎、克隆氏病和溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，病状与IL-1β水平升高相关。在一些所述实施方案中，病状选自类风湿性关节炎和青少年特发性关节炎。在一些实施方案中，病状与CXCL10水平升高相关。
在一些实施方案中，提供一种治疗炎症性关节炎的方法。在一些实施方案中，方法包括向患有炎症性关节炎的受试者施用有效量的结合CSF1R的抗体，其中所述抗体阻断CSF1结合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R，并且其中所述抗体降低至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平。在一些实施方案中，炎症性关节炎选自类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、关节粘连性脊椎炎和青少年特发性关节炎。
在一些实施方案中，提供治疗炎症性病状的方法。在一些实施方案中，一种方法包括向患有炎症性病状的受试者施用有效量的结合CSF1R的抗体，其中所述抗体阻断CSF1结合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R，并且其中所述抗体降低至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平。在一些实施方案中，炎症性病状选自类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎、卡斯尔曼氏病、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、关节粘连性脊椎炎、克隆氏病以及溃疡性结肠炎、红斑狼疮和炎症性肠病。
在一些实施方案中，提供治疗CD16+病症的方法。在一些实施方案中，一种方法包括向患有CD16+病症的受试者施用有效量的结合CSF1R的抗体，其中所述抗体阻断CSF1结合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R，并且其中所述抗体降低至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平。在一些实施方案中，抗体降低至少一种、至少两种、至少三种、或四种选自IL-6、IL-1β、TNF-α和CXCL10的因子的水平。在一些实施方案中，CD16+病症选自类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎、卡斯尔曼氏病、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、关节粘连性脊椎炎、克隆氏病以及溃疡性结肠炎、红斑狼疮和炎症性肠病。在一些实施方案中，抗体大致上降低CD16+单核细胞的数目。在一些实施方案中，在施用抗体之后，CD16-单核细胞的数目大致上不变。
在本文所述的任何实施方案中，抗体可体外降低至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平。
在本文所述的任何实施方案中，在施用抗体之前，受试者可具有至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平升高。
在一些实施方案中，一种方法还包括施用至少一种选自甲氨蝶呤(methotrexate)、抗TNF剂、糖皮质素、环孢灵(cyclosporine)、来氟米特(leflunomide)、咪唑硫嘌呤(azathioprine)、JAK抑制剂、SYK抑制剂、抗IL-6剂、抗CD20剂、抗CD19剂、抗GM-CSF剂、抗IL-1剂和CTLA4剂的其它治疗剂。在一些实施方案中，至少一种其它治疗剂选自甲氨蝶呤、抗TNF-α抗体、可溶性TNF受体、糖皮质素、环孢灵、来氟米特、咪唑硫嘌呤、JAK抑制剂、SYK抑制剂、抗IL-6抗体、抗IL-6受体抗体、抗CD20抗体、抗CD19抗体、抗GM-CSF抗体以及抗GM-CSF受体抗体、抗IL-1抗体、IL-1受体拮抗剂和CTLA4-Ig融合分子。在一些实施方案中，病状对甲氨蝶呤具有抗性。
在一些实施方案中，提供一种治疗炎症性病状的方法，其中所述方法包括(a)测定患有所述炎症性病状的受试者中至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平；以及(b)如果所述受试者中至少一种因子的水平升高，那么向所述受试者施用有效量的结合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R的抗体，其中所述抗体降低至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平。
在一些实施方案中，提供一种治疗炎症性病状的方法，其中所述方法包括(a)检测患有所述炎症性病状的受试者中至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的升高水平；以及(b)向所述受试者施用有效量的结合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R的抗体，其中所述抗体降低至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平。
在本文所述的任何方法中，抗体可降低IL-6的水平；或抗体可降低TNF-α的水平；或抗体可降低IL-1β的水平；或抗体可降低CXCL10的水平；或抗体可降低IL-6和TNF-α的水平；或抗体可降低IL-6和IL-1β的水平；或抗体可降低IL-6和CXCL10的水平；或抗体可降低TNF-α和IL-1β的水平；或抗体可降低TNF-α和CXCL10的水平；或抗体可降低IL-1β和CXCL10的水平；或抗体可降低IL-6、TNF-α和IL-1β的水平；或抗体可降低IL-6、TNF-α和CXCL10的水平；或抗体可降低TNF-α、IL-1β和CXCL10的水平；或方法包括降低IL-6、IL-1β和CXCL10的水平；或抗体可降低IL-6、IL-1β、TNF-α和CXCL10的水平。
在一些实施方案中，提供一种鉴定可受益于结合CSF1R的抗体的受试者的方法，其中所述抗体阻断CSF1结合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R，所述方法包括测定所述受试者中至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平，其中所述受试者中至少一种因子的水平升高指示所述受试者可受益于结合CSF1R的所述抗体。在一些实施方案中，受试者患有CD16+病症。在一些实施方案中，受试者患有类风湿性关节炎。在一些实施方案中，受试者的CD16+单核细胞水平升高。
在一些实施方案中，提供一种预测罹患炎症性病状的受试者中对结合CSF1R的抗体的反应性的方法，其中所述抗体阻断CSF1结合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R，所述方法包括测定所述受试者中至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平，其中所述受试者中至少一种因子的水平升高指示所述受试者更可能对结合CSF1R的所述抗体起反应。在一些实施方案中，受试者患有CD16+病症。在一些实施方案中，受试者患有类风湿性关节炎。在一些实施方案中，受试者的CD16+单核细胞水平升高。
在本文所述的任何实施方案中，病状可对甲氨蝶呤具有抗性和/或受试者可为甲氨蝶呤不充分反应者。此外，在本文所述的任何实施方案中，病状可对TNF抑制剂具有抗性和/或受试者可为TNF抑制剂不充分反应者。
在一些实施方案中，提供一种治疗甲氨蝶呤不充分反应者的方法，其包括向所述甲氨蝶呤不充分反应者施用有效量的结合CSF1R的抗体，其中所述抗体阻断CSF1结合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R。在一些实施方案中，提供一种治疗TNF抑制剂不充分反应者的方法，其包括向所述TNF抑制剂不充分反应者施用有效量的结合CSF1R的抗体，其中所述抗体阻断CSF1结合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R。在一些实施方案中，不充分反应者患有CD16+病症。在一些实施方案中，CD16+病症是类风湿性关节炎。在一些实施方案中，抗体大致上降低CD16+单核细胞的数目。在一些实施方案中，在施用抗体之后，CD16-单核细胞的数目大致上不变。在一些实施方案中，在施用抗体之后，甲氨蝶呤和/或TNF抑制剂不充分反应者中至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平得以降低。
在本文所述的任何方法中，抗体可在0.2mg/kg、1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg的剂量下施用。在本文所述的任何方法中，抗体的有效量可为0.2mg/kg、1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg。在一些实施方案中，提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其包括向受试者施用有效量的结合群落刺激因子1受体(CSF1R)的抗体，其中所述抗体阻断群落刺激因子1(CSF1)结合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R，其中所述有效量是0.2mg/kg、1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg。
在一些实施方案中，提供一种降低患有类风湿性关节炎的受试者的骨再吸收的方法，其包括向所述受试者施用有效量的结合群落刺激因子1受体(CSF1R)的抗体，其中所述抗体阻断群落刺激因子1(CSF1)结合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R。在一些实施方案中，有效量是0.2mg/kg、1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg。在一些实施方案中，骨再吸收降低是通过测定TRAP5b、NTx和CTx中的一个或多个的水平来测量，其中TRAP5b、NTx和CTx中的一个或多个的水平降低指示骨再吸收降低。在一些实施方案中，测定血清或血浆中的TRAP5b的水平。在一些实施方案中，测定尿中的NTx的水平。在一些实施方案中，测定血清中的CTx的水平。
在本文所述的任何实施方案中，在施用结合CSF1R的抗体之后对因子的测量可在施用所述抗体之后6小时内、8小时内、12小时内、18小时内、1天内、2天内、3天内、1周内或2周内。
在一些实施方案中，在施用有效剂量的结合CSF1R的抗体(其中所述抗体阻断群落刺激因子1(CSF1)结合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R)之后，来自受试者的血清样本中的AST和/或ALT水平不超过正常值上限(ULN)8倍。在一些实施方案中，在施用之后，来自受试者的血清样本中的肌酸激酶(CK)水平不超过ULN 10倍。在一些实施方案中，在施用之后，来自受试者的血清样本中的天冬氨酸转氨酶(AST)和/或丙氨酸转氨酶(ALT)水平不超过ULN 3倍，并且来自受试者的血清样本中的总胆红素不超过ULN 2倍。在一些实施方案中，AST、ALT、CK和/或胆红素的水平是在施用结合CSF1R的抗体之后6小时内、8小时内、12小时内、18小时内、1天内、2天内、3天内、1周内或2周内测定。
在本文所述的任何方法中，抗体重链和/或抗体轻链可具有下述结构。
在本文所述的任何方法中，抗体重链可包含与选自SEQ ID NO:9、11、13、和39至45的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列。在本文所述的任何方法中，抗体轻链可包含与选自SEQ ID NO:10、12、14、和46至52的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列。在本文所述的任何方法中，抗体重链可包含与选自SEQ ID NO:9、11、13、和39至45的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列，并且抗体轻链可包含与选自SEQ ID NO:10、12、14、和46至52的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列。
在本文所述的任何方法中，HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3可包含一组选自以下的序列：(a)SEQ ID NO:15、16和17；(b)SEQ IDNO:21、22和23；以及(c)SEQ ID NO:27、28和29。在本文所述的任何方法中，LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3可包含一组选自以下的序列：(a)SEQ ID NO:18、19和20；(b)SEQ ID NO:24、25和26；以及(c)SEQ ID NO:30、31和32。
在本文所述的任何方法中，重链可包含HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，其中所述HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3包含一组选自以下的序列：(a)SEQ ID NO:15、16和17；(b)SEQ ID NO:21、22和23；以及(c)SEQ ID NO:27、28和29；并且轻链可包含LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，其中所述LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3包含一组选自以下的序列：(a)SEQ ID NO:18、19和20；(b)SEQ ID NO:24、25和26；以及(c)SEQ ID NO:30、31和32。
在本文所述的任何方法中，结合CSF1R的抗体可包含：(a)包含与SEQ ID NO:9至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的重链和包含与SEQ ID NO:10至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的轻链；(b)包含与SEQ ID NO:11至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的重链和包含与SEQ ID NO:12至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的轻链；(c)包含与SEQ ID NO:13至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的重链和包含与SEQ ID NO:14至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的轻链；(d)包含与SEQ ID NO:39至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的重链和包含与SEQ ID NO:46至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的轻链；(e)包含与SEQ ID NO:40至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的重链和包含与SEQ ID NO:46至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的轻链；(f)包含与SEQ ID NO:41至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的重链和包含与SEQ ID NO:46至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的轻链；(g)包含与SEQ ID NO:39至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的重链和包含与SEQ ID NO:47至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的轻链；(h)包含与SEQ ID NO:40至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的重链和包含与SEQ ID NO:47至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的轻链；(i)包含与SEQ ID NO:41至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的重链和包含与SEQ ID NO:47至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的轻链；以及(j)包含与SEQ ID NO:42至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的重链和包含与SEQ ID NO:48至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的轻链；(k)包含与SEQ ID NO:42至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的重链和包含与SEQ ID NO:49至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的轻链；(l)包含与SEQ ID NO:42至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的重链和包含与SEQ ID NO:50至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的轻链；(m)包含与SEQ ID NO:43至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的重链和包含与SEQ ID NO:48至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的轻链；(n)包含与SEQ ID NO:43至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的重链和包含与SEQ ID NO:49至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的轻链；(o)包含与SEQ ID NO:43至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的重链和包含与SEQ ID NO:50至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的轻链；(p)包含与SEQ ID NO:44至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的重链和包含与SEQ ID NO:51至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的轻链；(q)包含与SEQ ID NO:44至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的重链和包含与SEQ ID NO:52至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的轻链；(r)包含与SEQ ID NO:45至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的重链和包含与SEQ ID NO:51至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的轻链；或(s)包含与SEQ ID NO:45至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的重链和包含与SEQ ID NO:52至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的轻链。
在本文所述的任何方法中，抗体可包含：(a)包含具有序列SEQ IDNO:15的重链(HC)CDR1、具有序列SEQ ID NO:16的HC CDR2、和具有序列SEQ ID NO:17的HC CDR3的重链；和包含具有序列SEQID NO:18的轻链(LC)CDR1、具有序列SEQ ID NO:19的LC CDR2、和具有序列SEQ ID NO:20的LC CDR3的轻链；(b)包含具有序列SEQID NO:21的重链(HC)CDR1、具有序列SEQ ID NO:22的HC CDR2、和具有序列SEQ ID NO:23的HC CDR3的重链；和包含具有序列SEQID NO:24的轻链(LC)CDR1、具有序列SEQ ID NO:25的LC CDR2、和具有序列SEQ ID NO:26的LC CDR3的轻链；或(c)包含具有序列SEQ ID NO:27的重链(HC)CDR1、具有序列SEQ ID NO:28的HCCDR2、和具有序列SEQ ID NO:29的HC CDR3的重链；和包含具有序列SEQ ID NO:30的轻链(LC)CDR1、具有序列SEQ ID NO:31的LC CDR2、和具有序列SEQ ID NO:32的LC CDR3的轻链。
在本文所述的任何方法中，抗体可包含：(a)包含序列SEQ ID NO:53的重链和包含序列SEQ ID NO:60的轻链；(b)包含序列SEQ ID NO:53的重链和包含序列SEQ ID NO:61的轻链；或(c)包含序列SEQ IDNO:58的重链和包含序列SEQ ID NO:65的轻链。在一些实施方案中，抗体包含重链和轻链，其中所述抗体包含：(a)由序列SEQ ID NO:53组成的重链和由序列SEQ ID NO:60组成的轻链；(b)由序列SEQID NO:53组成的重链和由序列SEQ ID NO:61组成的轻链；或(c)由序列SEQ ID NO:58组成的重链和由序列SEQ ID NO:65组成的轻链。
在本文所述的任何方法中，抗体可为人源化抗体。在本文所述的任何方法中，抗体可选自Fab、Fv、scFv、Fab’和(Fab’)2。在本文所述的任何方法中，抗体可为嵌合抗体。在本文所述的任何方法中，抗体可选自IgA、IgG和IgD。在本文所述的任何方法中，抗体可为IgG。在本文所述的任何方法中，抗体可为IgG4。在本文所述的任何方法中，抗体可为在至少一个IgG4重链恒定区中包含S241P突变的IgG4。
在本文所述的任何方法中，抗体可结合人CSF1R和/或结合食蟹猕猴(cynomolgus)CSF1R。在本文所述的任何方法中，抗体可阻断配体结合CSF1R。在本文所述的任何方法中，抗体可阻断CSF1和/或IL-34结合CSF1R。在本文所述的任何方法中，抗体可阻断CSF1与IL-34两者结合CSF1R。在本文所述的任何方法中，抗体可抑制配体诱导的CSF1R磷酸化。在本文所述的任何方法中，抗体可抑制CSF1和/或IL-34诱导的CSF1R磷酸化。在本文所述的任何方法中，抗体结合人CSF1R的亲和力(KD)可小于1nM。在本文所述的任何方法中，抗体可在CSF1或IL-34存在下抑制单核细胞增殖和/或存活反应。
在一些实施方案中，提供一种包含结合CSF1R的抗体的药物组合物。在一些实施方案中，提供用于本文所述的任何治疗方法中的结合CSF1R的抗体和包含结合CSF1R的抗体的组合物。
附图简述
图1A-C示出如实施例1中讨论的人源化抗体huAb1至huAb16各自的人源化重链可变区的比对。加框残基是人接受体序列中的变回相应小鼠残基的氨基酸。
图2A-C示出如实施例1中讨论的人源化抗体huAb1至huAb16各自的人源化轻链可变区的比对。加框氨基酸是人接受体序列中的变回相应小鼠残基的残基。
图3示出如实施例2中所述，通过ELISA对用1μg/ml huAb1或IgG4同种型对照处理4天的完整滑液外植体(n＝6名类风湿性关节炎患者)的组织培养基测定的IL-6细胞因子浓度。
图4A-L示出如实施例2中所述，通过多路分析对用huAb1或IgG4同种型对照处理4天的完整滑液外植体(n＝4名类风湿性关节炎患者)的组织培养基测定的细胞因子和基质金属蛋白酶浓度。
图5示出如实施例2中所述，通过多路分析对用huAb1或IgG4同种型对照处理4天的完整滑液外植体(n＝6名类风湿性关节炎患者)的组织培养基测定的(A)CXCL7、(B)CXCL11和(C)CXCL12水平。
图6示出如实施例3中所述，用抗CSF1R抗体防治性治疗的患有胶原蛋白诱发的关节炎的小鼠的(A)前爪和(B)膝中的巨噬细胞数目。
图7示出如实施例3中所述，用抗CSF1R抗体治疗性治疗的患有胶原蛋白诱发的关节炎的小鼠的(A)前爪和(B)膝中的巨噬细胞数目。
详述
提供降低受试者中一种或多种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平的方法，其包括施用结合CSF1R，并且阻断CSF1和IL-34配体结合的抗体。如本文所讨论，结合CSF1R，并且阻断CSF1和IL-34配体结合的抗体有效降低一种或多种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平，并且治疗与那些因子水平升高相关的病状。示例性所述病状包括但不限于类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎、卡斯尔曼氏病、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、关节粘连性脊椎炎、克隆氏病、溃疡性结肠炎、红斑狼疮和炎症性肠病。本发明者发现使来自类风湿性关节炎患者的滑液生检样本与结合CSF1R的抗体接触会降低IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2(也称为MCP-1)、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的水平。
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定义
除非另外定义，否则与本发明关联使用的科学和技术术语将具有由本领域普通技术人员通常所理解的含义。此外，除非另外为上下文所需，否则单数术语将包括复数，并且复数术语将包括单数。
与重组DNA、寡核苷酸合成、组织培养和转化(例如电穿孔、脂质体转染)、酶促反应以及纯化技术关联使用的示例性技术在本领域中是已知的。许多所述技术和程序尤其例如描述于Sambrook等Molecular Cloning:A Laboratory Manual(第2版,Cold Spring HarborLaboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.(1989))中。此外，用于化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送以及患者治疗的示例性技术在本领域中也是已知的。
在本申请中，除非另外陈述，否则使用“或”是指“和/或”。在多重附属性权利要求的情形下，使用“或”仅交替回指一个以上先前独立性或附属性权利要求。此外，除非另外明确陈述，否则如“要素”或“组分”的术语涵盖包含一个单元的要素和组分与包含一个以上亚单元的要素和组分两者。
如根据本公开所用，除非另外指示，否则以下术语应理解成具有以下含义：
术语“核酸分子”与“多核苷酸”可互换使用，并且是指核苷酸聚合物。所述核苷酸聚合物可含有天然和/或非天然核苷酸，并且包括但不限于DNA、RNA和PNA。“核酸序列”是指构成核酸分子或多核苷酸的线性核苷酸序列。
术语“多肽”与“蛋白质”可互换用于指代氨基酸残基聚合物，并且不限于最小长度。所述氨基酸残基聚合物可含有天然或非天然氨基酸残基，并且包括但不限于由氨基酸残基组成的肽、寡肽、二聚体、三聚体和多聚体。全长蛋白质与其片段两者均由所述定义涵盖。术语也包括多肽的表达后修饰，例如糖基化、唾液酸化、乙酰化、磷酸化等。此外，出于本发明的目的，“多肽”是指包括对天然序列的修饰，如缺失、添加和取代(在自然界中通常是保守性的)的蛋白质，只要所述蛋白质保持所需活性即可。这些修饰可为故意的，如通过定点突变诱发，或可为偶然的，如通过产生蛋白质的宿主的突变或归因于PCR扩增的错误。
术语“CSF1R”在本文中是指全长CSF1R，其包括N末端ECD、跨膜结构域和细胞内酪氨酸激酶结构域，有或无N末端前导序列。在一些实施方案中，CSF1R是具有氨基酸序列SEQ ID NO:1或SEQID NO:2的人CSF1R。
如本文所用的术语“CSF1R细胞外结构域”(“CSF1R ECD”)是指缺乏细胞内和跨膜结构域的CSF1R多肽。CSF1R ECD包括能够结合CSF1和/或IL-34的全长CSF1R ECD和CSF1R ECD片段。人全长CSF1R ECD在本文中定义为包含SEQ ID NO:2的氨基酸1至512(即包括前导序列)或氨基酸20至512(即缺乏前导序列)。在一些实施方案中，人CSF1R ECD片段包含SEQ ID NO:2的氨基酸20至506(参见SEQ ID NO:5)。在一些实施方案中，人CSF1R片段在氨基酸507、508、509、510或511处结束。在一些实施方案中，食蟹猕猴CSF1RECD包含序列SEQ ID NO:7(具有前导序列)或SEQ ID NO:7的氨基酸20至506(无前导序列)。
关于抗CSF1R抗体，术语“阻断配体(如CSF1和/或IL-34)的结合”及其语法变化形式用于指代能够抑制CSF1R与CSF1R配体(如CSF1和/或IL-34)之间的相互作用。所述抑制可通过任何机制而发生，所述机制包括例如由于CSF1R上的结合位点重叠而直接干扰配体结合，和/或由抗体诱导的改变配体亲和力的CSF1R构象变化等。称为“具有功能性”的抗体和抗体片段的特征在于具有所述性质。
“免疫”活性仅是指能够诱导产生针对由天然或天然存在的CSF1R多肽所具有的抗原表位的抗体。
如本文所用的术语“抗体”是指包含重链的至少互补决定区(CDR)1、CDR2和CDR3以及轻链的至少CDR1、CDR2和CDR3的分子，其中所述分子能够结合抗原。术语抗体包括但不限于能够结合抗原的片段，如Fv、单链Fv(scFv)、Fab、Fab’和(Fab’)2。术语抗体也包括但不限于嵌合抗体、人源化抗体和如小鼠、人、食蟹猕猴等的各种物种的抗体。
在一些实施方案中，抗体包含重链可变区和轻链可变区。在一些实施方案中，抗体包含至少一个包含重链可变区和至少一部分重链恒定区的重链、以及至少一个包含轻链可变区和至少一部分轻链恒定区的轻链。在一些实施方案中，抗体包含两个重链，其中各重链包含重链可变区和至少一部分重链恒定区；以及两个轻链，其中各轻链包含轻链可变区和至少一部分轻链恒定区。如本文所用，单链Fv(scFv)或包含例如含有全部六个CDR(三个重链CDR和三个轻链CDR)的单一多肽链的任何其它抗体被视为具有重链和轻链。在一些所述实施方案中，重链是抗体的包含三个重链CDR的区域，而轻链在抗体的包含三个轻链CDR的区域中。
如本文所用的术语“重链可变区”是指包含重链CDR1、框架(FR)2、CDR2、FR3和CDR3的区域。在一些实施方案中，重链可变区也包含至少一部分FR1和/或至少一部分FR4。在一些实施方案中，重链CDR1对应于Kabat残基26至35；重链CDR2对应于Kabat残基50至65；并且重链CDR3对应于Kabat残基95至102。参见例如Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest(1987和1991,NIH,Bethesda,Md.)；以及图1。在一些实施方案中，重链CDR1对应于Kabat残基31至35；重链CDR2对应于Kabat残基50至65；并且重链CDR3对应于Kabat残基95至102。参见同上。
如本文所用的术语“重链恒定区”是指包含至少三个重链恒定结构域CH1、CH2和CH3的区域。非限制性示例性重链恒定区包括γ、δ和α。非限制性示例性重链恒定区也包括ε和μ。各重恒定区对应于抗体同种型。举例来说，包含γ恒定区的抗体是IgG抗体，包含δ恒定区的抗体是IgD抗体，并且包含α恒定区的抗体是IgA抗体。此外，包含μ恒定区的抗体是IgM抗体，并且包含ε恒定区的抗体是IgE抗体。某些同种型可进一步再分成子类。举例来说，IgG抗体包括但不限于IgG1(包含γ1恒定区)、IgG2(包含γ2恒定区)、IgG3(包含γ3恒定区)和IgG4(包含γ4恒定区)抗体；IgA抗体包括但不限于IgA1(包含α1恒定区)和IgA2(包含α2恒定区)抗体；并且IgM抗体包括但不限于IgM1和IgM2。
在一些实施方案中，重链恒定区包含一个或多个对抗体赋予所需特征的突变(或取代)、添加或缺失。一非限制性示例性突变是IgG4铰链区(在恒定结构域CH1与CH2之间)中的S241P突变，其使IgG4基序CPSCP变为类似于IgG1中的相应基序的CPPCP。在一些实施方案中，那个突变导致IgG4抗体更稳定。参见例如Angal等,Mol.Immunol.30:105-108(1993)；Bloom等,Prot.Sci.6:407-415(1997)；Schuurman等,Mol.Immunol.38:1-8(2001)。
如本文所用的术语“重链”是指包含至少重链可变区的有或无前导序列的多肽。在一些实施方案中，重链包含至少一部分重链恒定区。如本文所用的术语“全长重链”是指包含重链可变区和重链恒定区的有或无前导序列的多肽。
如本文所用的术语“轻链可变区”是指包含轻链CDR1、框架(FR)2、CDR2、FR3和CDR3的区域。在一些实施方案中，轻链可变区也包含FR1和/或FR4。在一些实施方案中，轻链CDR1对应于Kabat残基24至34；轻链CDR2对应于Kabat残基50至56；并且轻链CDR3对应于Kabat残基89至97。参见例如Kabat Sequences of Proteins ofImmunological Interest(1987和1991,NIH,Bethesda,Md.)；以及图1。
如本文所用的术语“轻链恒定区”是指包含轻链恒定结构域CL的区域。非限制性示例性轻链恒定区包括λ和κ。
如本文所用的术语“轻链”是指包含至少轻链可变区的有或无前导序列的多肽。在一些实施方案中，轻链包含至少一部分轻链恒定区。如本文所用的术语“全长轻链”是指包含轻链可变区和轻链恒定区的有或无前导序列的多肽。
如本文所用的“嵌合抗体”是指包含至少一个来自第一物种(如小鼠、大鼠、食蟹猕猴等)的可变区和至少一个来自第二物种(如人、食蟹猕猴等)的恒定区的抗体。在一些实施方案中，嵌合抗体包含至少一个小鼠可变区和至少一个人恒定区。在一些实施方案中，嵌合抗体包含至少一个食蟹猕猴可变区和至少一个人恒定区。在一些实施方案中，嵌合抗体包含至少一个大鼠可变区和至少一个小鼠恒定区。在一些实施方案中，嵌合抗体的全部可变区都来自第一物种，并且嵌合抗体的全部恒定区都来自第二物种。
如本文所用的“人源化抗体”是指非人可变区的框架区中的至少一个氨基酸已被来自人可变区的相应氨基酸置换的抗体。在一些实施方案中，人源化抗体包含至少一个人恒定区或其片段。在一些实施方案中，人源化抗体是Fab、scFv、(Fab’)2等。
如本文所用的“CDR移植抗体”是指第一(非人)物种的互补决定区(CDR)已接枝于第二(人)物种的框架区(FR)上的人源化抗体。
如本文所用的“人抗体”是指在人中产生的抗体、在包含人免疫球蛋白基因的非人动物(如)中产生的抗体以及使用体外方法(如噬菌体展示)选择的抗体，其中抗体谱系是基于人免疫球蛋白序列。
术语“前导序列”是指位于多肽的N末端的有助于多肽自哺乳动物细胞分泌的氨基酸残基序列。前导序列可在多肽自哺乳动物细胞排出后裂解，从而形成成熟蛋白质。前导序列可为天然或合成的，并且它们可与它们所连接的蛋白质异源或同源。示例性前导序列包括但不限于抗体前导序列，例如像分别对应于人轻链和重链前导序列的氨基酸序列SEQ ID NO:3和4。非限制性示例性前导序列也包括异源蛋白质的前导序列。在一些实施方案中，抗体缺乏前导序列。在一些实施方案中，抗体包含至少一种可选自天然抗体前导序列和异源前导序列的前导序列。
术语“载体”用于描述可被工程化来含有一种或多种可在宿主细胞中增殖的克隆的多核苷酸的多核苷酸。载体可包括以下元件中的一个或多个：复制起点、一种或多种调控目标多肽表达的调控序列(例如像启动子和/或增强子)、和/或一种或多种可选择标记基因(例如像抗生素抗性基因和可用于比色测定中的基因，例如β-半乳糖苷酶)。术语“表达载体”是指用于在宿主细胞中表达目标多肽的载体。
“宿主细胞”是指可为或已为载体或分离的多核苷酸的接受者的细胞。宿主细胞可为原核细胞或真核细胞。示例性真核细胞包括哺乳动物细胞，如灵长类动物或非灵长类动物细胞；真菌细胞，如酵母；植物细胞；以及昆虫细胞。非限制性示例性哺乳动物细胞包括但不限于NSO细胞、细胞(Crucell)、以及293和CHO细胞和它们的衍生物，分别如293-6E和DG44细胞。
如本文所用的术语“分离的”是指分子已与至少一些它通常在自然界中与之一起发现的组分分离。举例来说，当多肽与它被产生所处的细胞的至少一些组分分离时，它称为“分离的”。当在表达之后多肽由细胞分泌时，使含有所述多肽的上清液与产生它的细胞物理分离被视为“分离”所述多肽。类似地，多核苷酸在它不是它通常在自然界中被发现所处的较大多核苷酸(在DNA多核苷酸的情况下，例如像基因组DNA或线粒体DNA)的一部分，或例如在RNA多核苷酸的情况下，与它被产生所处的细胞的至少一些组分分离时称为“分离的”。因此，在宿主细胞内部的载体中含有的DNA多核苷酸可称为“分离的”，只要那个多核苷酸在自然界中不见于那个载体中即可。
术语“水平升高”是指相对于对照(如一个或多个未罹患本文所述的炎症性病状或其它病状的个体)中的相同组织，受试者的特定组织中的蛋白质(如细胞因子或基质金属蛋白酶)的水平较高。水平升高可为任何机制的结果，所述机制如蛋白质的表达增加、稳定性增加、降解降低、分泌增加、清除降低等。
术语“降低”是指使受试者的特定组织中的蛋白质(如细胞因子或基质金属蛋白酶)水平降低至少10％。在一些实施方案中，如结合CSF1R的抗体的药剂使受试者的特定组织中的蛋白质(如细胞因子或基质金属蛋白酶)水平降低至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％或至少90％。在一些实施方案中，相对于在与如结合CSF1R的抗体的药剂接触之前的蛋白质水平，所述蛋白质的水平得以降低。
术语“抗性”在用于对治疗剂具有抗性的情形下时是指相对于受试者过去对标准治疗剂剂量的反应，或相对于患有类似病症的类似受试者对标准治疗剂剂量的预期反应，对标准治疗剂剂量的反应降低或缺乏。因此，在一些实施方案中，受试者可对治疗剂具有抗性，但所述受试者先前尚未被给与治疗剂，或所述受试者可在已先前一次或多次对药剂起反应之后对治疗剂显现抗性。
术语“受试者”与“患者”在本文中可互换用于指代人。在一些实施方案中，也提供治疗其它哺乳动物的方法，所述哺乳动物包括但不限于啮齿动物、猿、猫科动物、犬科动物、马科动物、牛科动物、猪科动物、羊科动物、山羊科动物、哺乳动物实验室动物、哺乳动物家畜、哺乳动物体育动物和哺乳动物宠物。
如本文所用的术语“样本”是指自受试者获得或源于受试者的含有待例如基于物理、生物化学、化学和/或生理特征加以表征、定量和/或鉴定的细胞和/或其它分子实体的组合物。一示例性样本是组织样本。另一示例性样本是血清或血浆样本。
术语“组织样本”是指自受试者的组织获得的类似细胞的集合。组织样本的来源可为如来自新鲜、冷冻和/或防腐器官或组织样本或生检体或吸出物的固体组织；血液或任何血液成分；体液，如脑脊髓液、羊水、腹膜液、滑液或间隙液；来自受试者妊娠或发育的任何时间的细胞。在一些实施方案中，组织样本是滑液生检组织样本和/或滑液样本。在一些实施方案中，组织样本是滑液样本。组织样本也可为初级或培养的细胞或细胞系。任选地，自疾病组织/器官获得组织样本。组织样本可含有在自然界中不与组织天然混杂的化合物，如防腐剂、抗凝血剂、缓冲剂、固定剂、养分、抗生素等。如本文所用的“对照样本”或“对照组织”是指自已知或据信未受治疗受试者所针对的疾病折磨的来源获得的样本、细胞或组织。
出于本文的目的，组织样本的“切片”是指组织样本的一部分或碎片，如自固体组织样本切割的组织或细胞薄片。
如本文所用，“类风湿性关节炎”或“RA”是指一种可根据1987、2000或2010RA分类准则(美国风湿病联合会(American RheumatismAssociation)或美国风湿病学学会(Americal College of Rheumatology))或任何类似准则诊断的认定疾病病况。在一些实施方案中，术语“类风湿性关节炎”是指一种特征主要在于关节的衬里(滑膜)炎症的慢性自体免疫性疾病，其可导致关节损伤，从而导致慢性疼痛、功能丧失和失能。因为RA可影响身体的多个器官，包括皮肤、肺和眼，所以它称为全身性疾病。
术语“类风湿性关节炎”不仅包括活动性和早期RA，而且也包括初期RA，如下所定义。RA的生理指示包括尽管在RA中并非不变但为特征的对称性关节肿胀。通常倾向于手近端指节间(PIP)关节以及掌指(MCP)、腕、肘、膝、踝和跖趾(MTP)关节的纺锤形肿胀且易于检测到肿胀。关于被动性运动的疼痛是关节炎症的最灵敏测试，并且炎症和结构变形常限制受影响关节的运动范围。典型可见变化包括手指在MCP关节处的尺骨偏斜、过度伸展、或MCP和PIP关节过度弯曲、肘弯曲挛缩、和腕骨和趾半脱位。患有RA的受试者可对疾病改善性抗风湿药物(DMARD)和/或非类固醇消炎药物(NSAID)具有抗性。非限制性示例性“DMARD”包括羟氯奎(hydroxychloroquine)、硫氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、甲氨蝶呤(MTX)、来氟米特、依那西普(etanercept)、英夫利昔单抗(infliximab)(加经口和皮下MTX)、咪唑硫嘌呤、D-青霉胺(D-penicillamine)、金盐(经口)、金盐(肌肉内)、米诺环素(minocycline)、环孢灵(包括环孢灵A和表面环孢灵)、葡萄球菌蛋白A(staphylococcal protein A)(Goodyear和Silverman,J.Exp.Med.,197(9):1125-1139(2003))，包括其盐和衍生物等。根据本发明的其它疗法候选者包括已由于毒性、功效不足和/或抗性而对先前或当前用如依那西普、英夫利昔单抗、戈利木单抗(golimumab)、赛妥珠单抗(certolizumab)和/或阿达木单抗(adalimumab)的TNF抑制剂的治疗经受不充分反应者。
患有“活动性类风湿性关节炎”的患者是指具有活动性而非潜伏性RA症状的患者。患有“早期活动性类风湿性关节炎”的受试者是根据修订1987、2000或2010RA分类准则(美国风湿病联合会或美国风湿病学学会)诊断患有活动性RA至少8周但不长于4年的那些受试者。
患有“早期类风湿性关节炎”的受试者是根据修订1987、2000或2010RA分类准则(美国风湿病联合会或美国风湿病学学会)诊断患有RA至少8周但不长于4年的那些受试者。RA包括例如青少年发作RA、青少年特发性关节炎(JIA)或青少年RA(JRA)。
患有“初期RA”的患者患有不完全满足ACR RA诊断准则的伴有RA特异性预后生物标记(如抗CCP和共有表位)存在的早期多发性关节炎。他们包括呈现有多发性关节炎，但尚未诊断有RA，并且处于接近显现真正ACR准则RA的高风险下(95％可能性)的具有阳性抗CCP抗体的患者。
术语“炎症性关节炎”涵盖由自体免疫性病状引起的任何关节炎。炎症性关节炎和可涉及炎症性关节炎的自体免疫性病状的非限制性实例包括类风湿性关节炎(包括青少年发作RA、青少年特发性关节炎(JIA)和青少年类风湿性关节炎(JRA))、关节粘连性脊椎炎、混合结缔组织疾病(MCTD)、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎、硬皮病、斯蒂尔氏病(Still’s disease)、全身性红斑狼疮、急性和慢性关节炎、类风湿性滑膜炎、痛风或痛风性关节炎、急性免疫关节炎、慢性炎症性关节炎、退化性关节炎、II型胶原蛋白诱发的关节炎、传染性关节炎、脓毒性关节炎、莱姆关节炎(Lyme arthritis)、增生性关节炎、脊椎关节炎、骨关节炎、慢性进行性关节炎、变形性关节炎、慢性原发性多发性关节炎、反应性关节炎、绝经期关节炎、雌激素缺失关节炎、费尔提氏综合征(Felty’s syndrome)以及除RA以外的风湿性自体免疫性疾病。
“关节损伤”是以最广泛意义使用,并且是指一个或多个关节的任何部分(包括结缔组织和软骨)的损伤或部分或完全破坏，其中损伤包括任何病因的结构和/或功能损伤，并且可或可不导致关节疼痛/关节痛。它不加限制地包括与炎症性关节疾病以及非炎症性关节疾病相关或由炎症性关节疾病以及非炎症性关节疾病所致的关节损伤。这个损伤可由任何病状，如自体免疫性疾病，尤其炎症性关节炎，并且最尤其类风湿性关节炎引起。出于本文目的，关节是(如动物的脊椎动物的)骨骼的元件与围绕并支撑骨骼的部分的接触点，并且包括但不限于例如髋、脊柱的脊椎之间的关节、脊柱与骨盆之间的关节(骶骼关节)、肌腱和韧带附着于骨的关节、肋骨与脊柱之间的关节、肩、膝、足、肘、手、手指、踝和趾，但尤其手和足中的关节。
如本文所用的术语“狼疮”是一种通常涉及攻击结缔组织的抗体的自体免疫性疾病或病症。狼疮的主要形式是全身性狼疮全身性红斑狼疮(SLE)，包括皮肤SLE和亚急性皮肤SLE以及其它类型的狼疮(包括肾炎性、肾外性、大脑炎性、儿科性、非肾性、盘状和脱发性)。在某些实施方案中，术语“全身性红斑狼疮”是指一种可导致皮肤病变、关节疼痛和肿胀、肾病(狼疮肾炎)、心脏和/或肺周围积液、心脏炎症和各种其它全身性病状的慢性自体免疫性疾病。在某些实施方案中，术语“狼疮肾炎”是指发生在SLE患者中的肾炎症。狼疮肾炎可包括例如肾丝球肾炎和/或间质性肾炎，并且可导致高血压、蛋白尿和肾衰竭。狼疮肾炎可基于例如如由国际肾脏学学会/肾/病理学学会定义的疾病严重性和程度加以分类。狼疮肾炎类别包括类别I(最小肾小球膜狼疮肾炎)、类别II(肾小球膜增生性狼疮肾炎)、类别III(病灶性狼疮肾炎)、类别IV(弥漫性区段性(IV-S)或弥漫性球性(IV-G)狼疮肾炎)、类别V(膜性狼疮肾炎)和类别VI(晚期硬化性狼疮肾炎)。术语“狼疮肾炎”涵盖全部类别。
术语“多发性硬化症”(“MS”)是指特征在于髓磷脂(myelin)遭到进行性破坏的慢性且常常失能性中枢神经系统疾病。当髓鞘变得发炎、受损，并且自神经纤维分离时发生“脱髓鞘”。存在四种国际认定的MS形式，即原发性进行性多发性硬化症(PPMS)、复发-缓解性多发性硬化症(RRMS)、继发性进行性多发性硬化症(SPMS)和进行性复发性多发性硬化症(PRMS)。
“原发性进行性多发性硬化症”或“PPMS”的特征在于疾病自它发作开始逐渐进展，其中完全无叠加复发和缓解。可能存在疾病活性平衡时期，并且可能存在数日或数周好转和恶化。PPMS不同于RRMS和SPMS，因为发作通常在30岁后期或40岁早期，男性与女性显现PPMS的可能性相同，并且初始疾病活性常处于脊髓而非脑中。PPMS常迁移至脑中，但损伤脑区域的可能性小于RRMS或SPMS；举例来说，患有PPMS的人员显现认知问题的可能性较小。PPMS是MS的示出MRI扫描炎症性(钆增强)病变的可能性最小的亚型。原发性进行性疾病形式影响全部多发性硬化症人员的10％至15％。PPMS可根据McDonald等Ann Neurol 50:121-7(2001)中的准则加以定义。本文中的所治疗的患有PPMS的受试者通常是可能或明确诊断有PPMS的受试者。
“复发-缓解性多发性硬化症”或“RRMS”的特征在于复发(也称为加剧)，在所述时间期间可出现新症状，并且老症状重现或恶化。复发继之以缓解时期，在所述时间期间个人完全或部分自在复发期间获得的不足(deficit)恢复。复发可持续数天、数周或数月，并且恢复可为缓慢且渐进的或几乎实时的。绝大多数呈现有MS的人员首先被诊断有RRMS。这通常发生在他们处于他们的20多岁或30多岁时，但已知早得多或晚得多的诊断。呈现有这个MS亚型的女性是男性的2倍。在复发期间，髓磷脂(中枢神经系统(CNS)的白质区域中的神经纤维(神经元)周围的一种保护性隔离鞘)可在炎症性反应中被身体自身免疫系统损伤。这导致广泛多种视哪些CNS区域受损伤而显著不同的神经症状。在复发之后立刻，炎症性反应减弱，并且CNS中的一种特殊类型的神经胶细胞(称为寡树突细胞)发起髓鞘再形成-一种轴索周围的髓鞘可借此加以修复的过程。这个髓鞘再形成可导致缓解。约50％RRMS患者在疾病发作10年内转变成SPMS。在30岁之后，这个数字上升至90％。在任一时间，复发-缓解性疾病形式占全部MS人员的约55％。
“继发性进行性多发性硬化症”或“SPMS”的特征在于临床神经损伤稳定进展，其中有或无叠加复发以及微小缓解和平台期。显现SPMS的人员将已先前经受可已持续约2至40年或40年以上的RRMS时期。任何叠加复发和缓解都倾向于随时间变少。自继发性进行性疾病期开始起，失能开始推进，速度比它在RRMS期间的推进快得多，但在一些个体中进展可仍然十分缓慢。SPMS倾向于伴有程度低于RRMS中的程度的炎症性病变形成，但总疾病负担继续进展。在任一时间，SPMS占全部多发性硬化症人员的约30％。
“进行性复发性多发性硬化症”或“PRMS”的特征在于临床神经损伤稳定进展，其中有叠加复发和缓解。在复发之后立刻存在显著恢复，但在复发之间存在症状渐进恶化。PRMS影响全部多发性硬化症人员的约5％。一些神经学家相信PRMS是PPMS的变化形式。
术语“CD16+病症”是指哺乳动物的CD16+单核细胞导致、介导或另外促成哺乳动物罹病的疾病。也包括减少CD16+单核细胞对疾病进展具有改善作用的疾病。这个术语内包括CD16+炎症性疾病、传染性疾病、免疫缺乏疾病、赘瘤形成等。在一些实施方案中，CD16+炎症性疾病包括不对甲氨蝶呤疗法起反应的炎症性疾病。在一些实施方案中，CD16+炎症性疾病包括甲氨蝶呤抗性类风湿性关节炎、甲氨蝶呤抗性多发性硬化症、甲氨蝶呤抗性狼疮、甲氨蝶呤抗性炎症性肠病、甲氨蝶呤抗性克隆氏病、甲氨蝶呤抗性哮喘和甲氨蝶呤抗性牛皮癣。在某些实施方案中，患有如甲氨蝶呤抗性类风湿性关节炎的甲氨蝶呤抗性疾病的患者称为甲氨蝶呤不完全反应者或甲氨蝶呤不充分反应者。在一些实施方案中，患有CD16+病症的受试者是甲氨蝶呤不充分反应者。在一些实施方案中，患有如TNF抑制剂抗性类风湿性关节炎的TNF抑制剂抗性疾病的患者称为TNF抑制剂不完全反应者或TNF抑制剂不充分反应者。在一些实施方案中，患有CD16+病症的受试者是TNF抑制剂不充分反应者。
可根据本发明治疗的CD16+病症的实例包括但不限于全身性红斑狼疮、狼疮肾炎、类风湿性关节炎、青少年慢性关节炎、青少年特发性关节炎(JIA)(包括全身性JIA和多关节病程JIA)、牛皮癣性关节炎、风湿性多肌痛、骨关节炎、成人发作斯蒂尔氏病、脊椎关节病变、关节粘连性脊椎炎、全身性硬化症(硬皮病)、特发性炎症性肌病变(皮肤肌炎、多发性肌炎)、休格连氏综合征(Sjogren's syndrome)、全身性血管炎、类肉瘤病、自体免疫性溶血性贫血(免疫全部血球减少症、阵发性夜间血红蛋白尿)、自体免疫性血小板减少症(特发性血小板减少性紫癜、免疫介导的血小板减少症)、葡萄膜炎、甲状腺炎(葛瑞夫氏病(Grave's disease)、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、青少年淋巴细胞性甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎、慢性甲状腺炎)、糖尿病、免疫介导的肾病(肾丝球肾炎、小管间质性肾炎)、肾炎(如肾小球膜增生性肾炎)、骨质疏松、恶病质(包括癌性恶病质)、肿瘤、前列腺癌、脉络膜新血管化(如年龄相关的黄斑部变性、特发性脉络膜新血管化、近视性脉络膜新血管化、特发性脉络膜新血管化)、眼炎症性疾病(例如全葡萄膜炎、前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、巩膜炎、角膜炎、眶炎症、视神经炎、干眼症、糖尿病性视网膜病变、增生性玻璃体视网膜病变、手术后炎症)、肌肉萎缩、中枢和周边神经系统脱髓鞘疾病(如多发性硬化症、特发性脱髓鞘多发性神经病变或格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)以及慢性炎症性脱髓鞘多发性神经病变)、肝胆疾病(如传染性肝炎(A、B、C、D、E型肝炎和其它非亲肝性病毒性肝炎)、自体免疫性慢性活动性肝炎、原发性胆汁性硬化、肉芽肿性肝炎和硬化性胆管炎)、炎症性肠病(IBD)(包括溃疡性结肠炎、克隆氏病、麸质敏感性肠病和惠普尔氏病(Whipple's disease))、胰腺炎、胰岛移植(例如胰岛移植)、自体免疫性或免疫介导的皮肤疾病(包括大疱性皮肤疾病、多形性红斑和接触性皮炎)、牛皮癣、过敏性疾病(如哮喘、过敏性鼻炎、异位性皮炎、迟发性过敏、食物过敏和荨麻疹)、肺免疫疾病(如嗜酸性球性肺炎、特发性肺纤维化和过敏性肺炎)、移植相关疾病(包括移植排斥和移植物抗宿主疾病、慢性排斥)、纤维化(包括肾纤维化和肝纤维化)、心血管疾病(包括动脉粥样硬化和冠状动脉疾病)、巨细胞动脉炎(GCA)、高安氏动脉炎(Takayasu’s arteritis，TA)、结节性动脉炎、与慢性肾病、心肌梗塞、缺血诱发的严重心律失常和充血性心脏衰竭相关的心血管事件、糖尿病(包括II型糖尿病)、伴有机化性肺炎的闭塞性细支气管炎(BOOP)、噬血细胞性综合征、巨噬细胞活化综合征、类肉瘤病和牙周炎。传染性疾病包括病毒性疾病(如AIDS(HIV感染)、A、B、C、D和E型肝炎、疱疹等)、细菌感染、真菌感染、原虫感染和寄生虫感染。
如本文所用的术语“甲氨蝶呤不充分反应者”是指例如由于在标准剂量下的毒性和/或功效不足而已经受或正经受对甲氨蝶呤治疗的反应不充分的受试者。在一些实施方案中，在接受标准剂量至少两周、至少三周、至少四周、至少六周或至少十二周之后，甲氨蝶呤不充分反应者已经受或正经受对甲氨蝶呤的反应不充分。
如本文所用的术语“TNF抑制剂不充分反应者”是指例如由于在标准剂量下的毒性和/或功效不足而已经受或正经受对TNF抑制剂的反应不充分的受试者。在一些实施方案中，在接受标准剂量至少两周、至少三周、至少四周、至少六周或至少十二周之后，TNF抑制剂不充分反应者已经受或正经受对TNF抑制剂的反应不充分。在一些实施方案中，TNF抑制剂不充分反应者已经受或正经受对选自英夫利昔单抗、阿达木单抗、聚乙二醇化赛妥珠单抗、戈利木单抗和依那西普的TNF抑制剂的反应不充分。在一些实施方案中，TNF抑制剂是TNF-α抑制剂。
术语“大致上相同”和“大致上不变”及其语法变化形式在用于指代蛋白质或细胞类型(如CD16-单核细胞)的水平时表示在所比较的例如如通过数值所指示的水平之间存在足够高度类似性，以使本领域技术人员将认为水平之间的差异具有少许或不具有生物和/或统计显著性。
术语“大致上降低”和“大致上减少”及其语法变化形式在用于指代蛋白质或细胞类型(如CD16+单核细胞)的水平时表示在所比较的例如如通过数值所指示的水平之间存在足够高度差异，以使本领域技术人员将认为水平之间的差异具有生物和/或统计显著性。
如本文所用的“抗[因子]剂”或“[因子]抑制剂”是指如通过结合因子或因子的受体(如果存在)或通过特异性抑制因子或因子的受体(如果存在)表达来拮抗因子活性的药剂。示例性抗[因子]剂包括但不限于抗[因子]抗体、抗[因子]受体抗体、结合因子的可溶性[因子]受体、结合[因子]或[因子]受体的小分子、与[因子]或[因子]受体前mRNA或mRNA互补的反义寡核苷酸等。非限制性示例性因子包括TNF-α、IL-1、IL-6、CD20、CD19和GM-CSF。
当药剂中和、阻断、抑制、消除、降低和/或干扰因子的活性，包括当因子是配体时它结合一种或多种受体时，所述药剂“拮抗”因子活性。
如本文所用的“治疗”是指治疗性治疗与目标在于预防或减缓(减轻)靶向的病理病状或病症的防治性或预防性措施两者。在某些实施方案中，术语“治疗”涵盖任何施用或施用针对包括人的哺乳动物的疾病的治疗剂，并且包括抑制或减缓疾病或疾病进展；部分或完全减轻疾病，例如通过导致消退或恢复或修复丧失、失去或缺损功能；刺激低效过程；或导致疾病平台期的严重性降低。术语“治疗”也包括减轻任何表型特征的严重性和/或降低那个特征的发生、程度或可能性。需要治疗者包括已患有病症者以及倾向于患有病症者或待预防病症者。
“长期”施药是指与急性模式相反，以连续模式施用药剂以便持续延长时期维持初始治疗作用(活性)。“间歇”施药是并非不中断连续进行，而是在本质上是循环的治疗。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指有效治疗受试者的疾病或病症的药物量。在某些实施方案中，有效量是指在各种剂量下且持续必要时期，有效达成所需治疗或防治结果的量。本发明的抗CSF1R抗体的治疗有效量可根据如个体的疾病病况、年龄、性别和重量以及抗CSF1R抗体在个体中引发所需反应的能力的因素而变化。治疗有效量涵盖治疗有益作用胜过抗CSF1R抗体的任何毒性或不利作用的量。在一些实施方案中，表述“有效量”是指有效治疗CD16+病症的抗体量。当病症是RA时，所述有效量可导致以下一种或多种结果：减轻RA的征象或症状(例如在第24周和/或第48周达成ACR20、ACR50或ACR70反应)、降低疾病活性(例如疾病活性计分DAS28)、减缓结构关节损伤的进展、改善物理功能等。
“防治有效量”是指在各种剂量下且持续必要时期，有效达成所需防治结果的量。通常但非必定，因为防治剂量是在疾病之前或早期用于受试者中，所以防治有效量将小于治疗有效量。
“与一种或多种其它治疗剂组合”施药包括同时(并行)施药和以任何顺序连续施药。
“药学上可接受的载体”是指供与治疗剂一起使用，共同构成用于向受试者施用的“药物组合物”的本领域中常规的无毒固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、囊封物质、配制助剂或载体。药学上可接受的载体应在所用剂量和浓度下对接受者无毒，并且可与制剂的其它成分相容。药学上可接受的载体应适于所用制剂。举例来说，如果治疗剂待经口施用，那么载体可为凝胶胶囊。如果治疗剂待皮下施用，那么载体理想地应对皮肤无刺激，并且不导致注射部位反应。
抗CSF1R抗体
抗CSF1R抗体包括但不限于人源化抗体、嵌合抗体、小鼠抗体、人抗体和包含本文讨论的重链和/或轻链CDR的抗体。
示例性人源化抗体
在一些实施方案中，提供结合CSF1R的人源化抗体。人源化抗体适用作治疗分子，因为人源化抗体降低或消除对非人抗体的人免疫反应(如人抗小鼠抗体(HAMA)反应)，所述免疫反应可导致对抗体治疗剂的免疫反应和治疗剂有效性降低。
非限制性示例性人源化抗体包括本文所述的huAb1至huAb16。非限制性示例性人源化抗体也包括包含选自huAb1至huAb16的抗体的重链可变区和/或选自huAb1至huAb16的抗体的轻链可变区的抗体。非限制性示例性人源化抗体包括包含选自SEQ ID NO:39至45的重链可变区和/或选自SEQ ID NO:46至52的轻链可变区的抗体。示例性人源化抗体也包括但不限于包含选自0301、0302和0311的抗体的重链CDR1、CDR2和CDR3、和/或轻链CDR1、CDR2和CDR3的人源化抗体。
在一些实施方案中，人源化抗CSF1R抗体包含选自0301、0302和0311的抗体的重链CDR1、CDR2和CDR3和/或轻链CDR1、CDR2和CDR3。非限制性示例性人源化抗CSF1R抗体包括包含选自：SEQID NO:15、16和17；SEQ ID NO:21、22和23；以及SEQ ID NO:27、28和29的重链CDR1、CDR2和CDR3集合的抗体。非限制性示例性人源化抗CSF1R抗体也包括包含选自：SEQ ID NO:18、19和20；SEQ ID NO:24、25和26；以及SEQ ID NO:30、31和32的轻链CDR1、CDR2和CDR3集合的抗体。
非限制性示例性人源化抗CSF1R抗体包括包含表1中的重链CDR1、CDR2和CDR3、以及轻链CDR1、CDR2和CDR3集合(以SEQ ID NO示出；对于序列，参见表8)的抗体。表1的各行示出一示例性抗体的重链CDR1、CDR2和CDR3、以及轻链CDR1、CDR2和CDR3。
表1：重链和轻链CDR
其它示例性人源化抗体
在一些实施方案中，人源化抗CSF1R抗体包含含有与选自SEQID NO:9、11、13、和39至45的序列至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同的可变区序列的重链，并且其中所述抗体结合CSF1R。在一些实施方案中，人源化抗CSF1R抗体包含含有与选自SEQ ID NO:10、12、14、和46至52的序列至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同的可变区序列的轻链，其中所述抗体结合CSF1R。在一些实施方案中，人源化抗CSF1R抗体包含含有与选自SEQ ID NO:9、11、13、和39至45的序列至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同的可变区序列的重链；和含有与选自SEQID NO:10、12、14、和46至52的序列至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同的可变区序列的轻链；其中所述抗体结合CSF1R。
如本文所用，可使用例如计算机程序确定特定多肽是否与某一氨基酸序列例如至少95％相同。当确定特定序列是否与参照序列例如95％相同时，同一性百分比是历经参照氨基酸序列的全长加以计算。
在一些实施方案中，人源化抗CSF1R抗体包含至少一个本文讨论的CDR。也就是说，在一些实施方案中，人源化抗CSF1R抗体包含至少一个选自本文讨论的重链CDR1、本文讨论的重链CDR2、本文讨论的重链CDR3、本文讨论的轻链CDR1、本文讨论的轻链CDR2和本文讨论的轻链CDR3的CDR。此外，在一些实施方案中，人源化抗CSF1R抗体包含至少一个基于本文讨论的CDR的突变CDR，其中所述突变CDR相对于本文讨论的CDR包含1、2、3或4个氨基酸取代。在一些实施方案中，一个或多个氨基酸取代是保守性氨基酸取代。本领域技术人员可为特定CDR序列选择一个或多个适合保守性氨基酸取代，其中预测所述适合保守性氨基酸取代不显著改变包含突变CDR的抗体的结合性质。
示例性人源化抗CSF1R抗体也包括与本文所述的抗体竞争结合CSF1R的抗体。因此，在一些实施方案中，提供与选自Fab 0301、0302和0311；和那些Fab的二价(即具有两个重链和两个轻链)抗体形式的抗体竞争结合CSF1R的人源化抗CSF1R抗体。
示例性人源化抗体恒定区
在一些实施方案中，本文所述的人源化抗体包含一个或多个人恒定区。在一些实施方案中，人重链恒定区具有选自IgA、IgG和IgD的同种型。在一些实施方案中，人轻链恒定区具有选自κ和λ的同种型。在一些实施方案中，本文所述的人源化抗体包含人IgG恒定区。在一些实施方案中，本文所述的人源化抗体包含人IgG4重链恒定区。在一些所述实施方案中，本文所述的人源化抗体在人IgG4恒定区中包含S241P突变。在一些实施方案中，本文所述的人源化抗体包含人IgG4恒定区和人κ轻链。
对重链恒定区的选择可决定抗体在体内是否将具有效应物功能。在一些实施方案中，所述效应物功能包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)，并且可导致抗体所结合的细胞被杀死。在包括治疗一些癌症的方法的一些治疗方法中，细胞杀死可为合乎需要的，例如当抗体结合支持肿瘤的维持或生长的细胞时。可支持肿瘤的维持或生长的示例性细胞包括但不限于肿瘤细胞自身、有助于血管结构向肿瘤募集的细胞、以及提供支持或促进肿瘤生长或肿瘤存活的配体、生长因子或反受体的细胞。在一些实施方案中，当效应物功能合乎需要时，选择包含人IgG1重链或人IgG3重链的抗CSF1R抗体。
在一些治疗方法中，效应物功能可不合乎需要。举例来说，在一些实施方案中，可合乎需要的是用于治疗狼疮和/或MS和/或RA和/或骨质溶解的抗体不具有效应物功能。因此，在一些实施方案中，被开发用于治疗癌症的抗CSF1R抗体可不适用于治疗狼疮和/或MS和/或RA和/或骨质溶解。因此，在一些实施方案中，缺乏显著效应物功能的抗CSF1R抗体用于治疗狼疮和/或MS和/或RA和/或骨质溶解。在一些实施方案中，用于治疗狼疮和/或MS和/或RA和/或骨质溶解的抗CSF1R抗体包含人IgG4或IgG2重链恒定区。在一些实施方案中，IgG4恒定区包含S241P突变。
可通过任何方法使抗体人源化。非限制性示例性人源化方法包括例如美国专利号5,530,101；5,585,089；5,693,761；5,693,762；6,180,370；Jones等,Nature 321:522-525(1986)；Riechmann等,Nature 332:323-27(1988)；Verhoeyen等,Science 239:1534-36(1988)；以及美国公布号US 2009/0136500中所述的方法。
如上所指示，人源化抗体是非人可变区的框架区中的至少一个氨基酸已被来自人框架区中的相应位置的氨基酸置换的抗体。在一些实施方案中，非人可变区的框架区中的至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少15个或至少20个氨基酸被来自一个或多个人框架区中的一个或多个相应位置的氨基酸置换。
在一些实施方案中，用于取代的一些相应人氨基酸来自不同人免疫球蛋白基因的框架区。也就是说，在一些所述实施方案中，一个或多个非人氨基酸可被来自第一人抗体的人框架区的相应氨基酸置换或由第一人免疫球蛋白基因编码，一个或多个非人氨基酸可被来自第二人抗体的人框架区的相应氨基酸置换或由第二人免疫球蛋白基因编码，一个或多个非人氨基酸可被来自第三人抗体的人框架区的相应氨基酸置换或由第三人免疫球蛋白基因编码等。此外，在一些实施方案中，用于在例如FR2的单一框架区中进行取代的全部相应人氨基酸无需来自同一人框架。然而，在一些实施方案中，用于取代的全部相应人氨基酸都来自同一人抗体或由同一人免疫球蛋白基因编码。
在一些实施方案中，通过用相应人框架区置换一个或多个整个框架区来使抗体人源化。在一些实施方案中，选择与所置换的非人框架区具有最高同源性程度的人框架区。在一些实施方案中，所述人源化抗体是CDR移植抗体。
在一些实施方案中，在CDR移植之后，一个或多个框架氨基酸变回小鼠框架区中的相应氨基酸。在一些实施方案中，进行所述“回复突变”以保留一个或多个似乎促成一个或多个CDR的结构和/或可涉及于抗原接触中和/或似乎涉及于抗体的总体结构完整性中的小鼠框架氨基酸。在一些实施方案中，在CDR移植之后，对抗体的框架区进行10个或10个以下、9个或9个以下、8个或8个以下、7个或7个以下、6个或6个以下、5个或5个以下、4个或4个以下、3个或3个以下、2个或2个以下、1个或0个回复突变。
在一些实施方案中，人源化抗体也包含人重链恒定区和/或人轻链恒定区。
示例性嵌合抗体
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体是嵌合抗体。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体包含至少一个非人可变区和至少一个人恒定区。在一些所述实施方案中，抗CSF1R抗体的全部可变区都为非人可变区，并且抗CSF1R抗体的全部恒定区都为人恒定区。在一些实施方案中，嵌合抗体的一个或多个可变区是小鼠可变区。嵌合抗体的人恒定区无需与非人恒定区具有相同同种型，如果存在非人恒定区，那么应置换。嵌合抗体例如讨论于美国专利号4,816,567；以及Morrison等Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:6851-55(1984)中。
非限制性示例性嵌合抗体包括包含选自0301、0302和0311的抗体的重链和/或轻链可变区的嵌合抗体。其它非限制性示例性嵌合抗体包括包含选自0301、0302和0311的抗体的重链CDR1、CDR2和CDR3、和/或轻链CDR1、CDR2和CDR3的嵌合抗体。
非限制性示例性嵌合抗CSF1R抗体包括包含以下各对重链和轻链可变区的抗体：SEQ ID NO:9和10；SEQ ID NO:11和12；以及SEQ ID NO:13和14。
非限制性示例性抗CSF1R抗体包括包含以上在表1中示出的一组重链CDR1、CDR2和CDR3、以及轻链CDR1、CDR2和CDR3的抗体。
其它示例性嵌合抗体
在一些实施方案中，嵌合抗CSF1R抗体包含含有与选自SEQ IDNO:9、11、13、和39至45的序列至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同的可变区序列的重链，其中所述抗体结合CSF1R。在一些实施方案中，嵌合抗CSF1R抗体包含含有与选自SEQ ID NO:10、12、14、和46至52的序列至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同的可变区序列的轻链，其中所述抗体结合CSF1R。在一些实施方案中，嵌合抗CSF1R抗体包含含有与选自SEQ ID NO:9、11、13、和39至45的序列至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同的可变区序列的重链；以及含有与选自SEQ ID NO:10、12、14、和46至52的序列至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同的可变区序列的轻链；其中所述抗体结合CSF1R。
在一些实施方案中，嵌合抗CSF1R抗体包含至少一个本文讨论的CDR。也就是说，在一些实施方案中，嵌合抗CSF1R抗体包含至少一个选自本文讨论的重链CDR1、本文讨论的重链CDR2、本文讨论的重链CDR3、本文讨论的轻链CDR1、本文讨论的轻链CDR2和本文讨论的轻链CDR3的CDR。此外，在一些实施方案中，嵌合抗CSF1R抗体包含至少一个基于本文讨论的CDR的突变CDR，其中所述突变CDR相对于本文讨论的CDR包含1、2、3或4个氨基酸取代。在一些实施方案中，一个或多个氨基酸取代是保守性氨基酸取代。本领域技术人员可为特定CDR序列选择一个或多个适合保守性氨基酸取代，其中预测所述适合保守性氨基酸取代不显著改变包含突变CDR的抗体的结合性质。
示例性嵌合抗CSF1R抗体也包括与本文所述的抗体竞争结合CSF1R的嵌合抗体。因此，在一些实施方案中，提供与选自Fab 0301、0302和0311；和那些Fab的二价(即具有两个重链和两个轻链)抗体形式的抗体竞争结合CSF1R的嵌合抗CSF1R抗体。
示例性嵌合抗体恒定区
在一些实施方案中，本文所述的嵌合抗体包含一个或多个人恒定区。在一些实施方案中，人重链恒定区具有选自IgA、IgG和IgD的同种型。在一些实施方案中，人轻链恒定区具有选自κ和λ的同种型。在一些实施方案中，本文所述的嵌合抗体包含人IgG恒定区。在一些实施方案中，本文所述的嵌合抗体包含人IgG4重链恒定区。在一些所述实施方案中，本文所述的嵌合抗体在人IgG4恒定区中包含S241P突变。在一些实施方案中，本文所述的嵌合抗体包含人IgG4恒定区和人κ轻链。
如上所指示，效应物功能是否合乎需要可取决于抗体所意图的特定治疗方法。因此，在一些实施方案中，当效应物功能合乎需要时，选择包含人IgG1重链恒定区或人IgG3重链恒定区的嵌合抗CSF1R抗体。在一些实施方案中，当效应物功能不合乎需要时，选择包含人IgG4或IgG2重链恒定区的嵌合抗CSF1R抗体。
示例性人抗体
可通过任何适合方法制备人抗体。非限制性示例性方法包括在包含人免疫球蛋白基因座的转基因小鼠中制备人抗体。参见例如Jakobovits等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:2551-55(1993)；Jakobovits等,Nature 362:255-8(1993)；Lonberg等,Nature 368:856-9(1994)；以及美国专利号5,545,807；6,713,610；6,673,986；6,162,963；5,545,807；6,300,129；6,255,458；5,877,397；5,874,299；和5,545,806。
非限制性示例性方法也包括使用噬菌体展示文库制备人抗体。参见例如Hoogenboom等,J.Mol.Biol.227:381-8(1992)；Marks等,J.Mol.Biol.222:581-97(1991)；以及PCT公布号WO 99/10494。
在一些实施方案中，人抗CSF1R抗体结合具有序列SEQ ID NO:1的多肽。示例性人抗CSF1R抗体也包括与本文所述的抗体竞争结合CSF1R的抗体。因此，在一些实施方案中，提供与选自Fab 0301、0302和0311和那些Fab的二价(即具有两个重链和两个轻链)抗体形式的抗体竞争结合CSF1R的人抗CSF1R抗体。
在一些实施方案中，人抗CSF1R抗体包含一个或多个人恒定区。在一些实施方案中，人重链恒定区具有选自IgA、IgG和IgD的同种型。在一些实施方案中，人轻链恒定区具有选自κ和λ的同种型。在一些实施方案中，本文所述的人抗体包含人IgG恒定区。在一些实施方案中，本文所述的人抗体包含人IgG4重链恒定区。在一些所述实施方案中，本文所述的人抗体在人IgG4恒定区中包含S241P突变。在一些实施方案中，本文所述的人抗体包含人IgG4恒定区和人κ轻链。
在一些实施方案中，当效应物功能合乎需要时，选择包含人IgG1重链恒定区或人IgG3重链恒定区的人抗CSF1R抗体。在一些实施方案中，当效应物功能不合乎需要时，选择包含人IgG4或IgG2重链恒定区的人抗CSF1R抗体。
其它示例性抗CSF1R抗体
示例性抗CSF1R抗体也包括但不限于包含例如一个或多个本文所述的CDR序列的小鼠、人源化、人、嵌合和工程化抗体。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体包含本文所述的重链可变区。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体包含本文所述的轻链可变区。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体包含本文所述的重链可变区和本文所述的轻链可变区。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体包含本文所述的重链CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体包含本文所述的轻链CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体包含本文所述的重链CDR1、CDR2和CDR3以及本文所述的轻链CDR1、CDR2和CDR3。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体包含选自Fab 0301、0302和0311的抗体的重链可变区。非限制性示例性抗CSF1R抗体也包括包含选自人源化抗体huAb1至huAb16的抗体的重链可变区的抗体。非限制性示例性抗CSF1R抗体包括包含含有选自SEQ ID NO:9、11、13、和39至45的序列的重链可变区的抗体。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体包含选自Fab 0301、0302和0311的抗体的轻链可变区。非限制性示例性抗CSF1R抗体也包括包含选自人源化抗体huAb1至huAb16的抗体的轻链可变区的抗体。非限制性示例性抗CSF1R抗体包括包含含有选自SEQ ID NO:10、12、14、和46至52的序列的轻链可变区的抗体。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体包含选自Fab 0301、0302和0311的抗体的重链可变区和轻链可变区。非限制性示例性抗CSF1R抗体也包括包含选自人源化抗体huAb1至huAb16的抗体的重链可变区和轻链可变区的抗体。非限制性示例性抗CSF1R抗体包括包含以下各对重链和轻链可变区的抗体：SEQ ID NO:9和10；SEQ ID NO:11和12；和SEQ ID NO:13和14；SEQ ID NO:39和40；SEQ ID NO:41和42；SEQ ID NO:43和44；SEQ ID NO:45和46；SEQ ID NO:47和48；SEQ ID NO:49和50；以及SEQ ID NO:51和52。非限制性示例性抗CSF1R抗体也包括包含以下各对重链和轻链的抗体：SEQID NO:33和34；SEQ ID NO:35和36；以及SEQ ID NO:37和38。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体包含选自Fab 0301、0302和0311的抗体的重链CDR1、CDR2和CDR3。非限制性示例性抗CSF1R抗体包括包含选自：SEQ ID NO:15、16和17；SEQ ID NO:21、22和23；以及SEQ ID NO:27、28和29的重链CDR1、CDR2和CDR3集合的抗体。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体包含选自Fab 0301、0302和0311的抗体的轻链CDR1、CDR2和CDR3。非限制性示例性抗CSF1R抗体包括包含选自：SEQ ID NO:18、19和20；SEQ ID NO:24、25和26；以及SEQ ID NO:30、31和32的轻链CDR1、CDR2和CDR3集合的抗体。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体包含选自Fab 0301、0302和0311的抗体的重链CDR1、CDR2和CDR3、以及轻链CDR1、CDR2和CDR3。
非限制性示例性抗CSF1R抗体包括包含以上在表1中示出的重链CDR1、CDR2和CDR3、以及轻链CDR1、CDR2和CDR3集合的抗体。
其它示例性抗体
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体包含含有与选自SEQ ID NO:9、11、13、和39至45的序列至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同的可变区序列的重链，其中所述抗体结合CSF1R。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体包含含有与选自SEQ ID NO:10、12、14、和46至52的序列至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同的可变区序列的轻链，其中所述抗体结合CSF1R。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体包含含有与选自SEQ ID NO:9、11、13、和39至45的序列至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同的可变区序列的重链；以及含有与选自SEQ ID NO:10、12、14、和46至52的序列至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同的可变区序列的轻链；其中所述抗体结合CSF1R。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体包含至少一个本文讨论的CDR。也就是说，在一些实施方案中，抗CSF1R抗体包含至少一个选自本文讨论的重链CDR1、本文讨论的重链CDR2、本文讨论的重链CDR3、本文讨论的轻链CDR1、本文讨论的轻链CDR2和本文讨论的轻链CDR3的CDR。此外，在一些实施方案中，抗CSF1R抗体包含至少一个基于本文讨论的CDR的突变CDR，其中所述突变CDR相对于本文讨论的CDR包含1、2、3或4个氨基酸取代。在一些实施方案中，一个或多个氨基酸取代是保守性氨基酸取代。本领域技术人员可为特定CDR序列选择一个或多个适合保守性氨基酸取代，其中预测所述适合保守性氨基酸取代不显著改变包含突变CDR的抗体的结合性质。
示例性抗CSF1R抗体也包括与本文所述的抗体竞争结合CSF1R的抗体。因此，在一些实施方案中，提供与选自Fab 0301、0302和0311和那些Fab的二价(即具有两个重链和两个轻链)抗体形式的抗体竞争结合CSF1R的抗CSF1R抗体。
示例性抗体恒定区
在一些实施方案中，本文所述的抗体包含一个或多个人恒定区。在一些实施方案中，人重链恒定区具有选自IgA、IgG和IgD的同种型。在一些实施方案中，人轻链恒定区具有选自κ和λ的同种型。在一些实施方案中，本文所述的抗体包含人IgG恒定区。在一些实施方案中，本文所述的抗体包含人IgG4重链恒定区。在一些所述实施方案中，本文所述的抗体在人IgG4恒定区中包含S241P突变。在一些实施方案中，本文所述的抗体包含人IgG4恒定区和人κ轻链。
如上所指示，效应物功能是否合乎需要可取决于抗体所意图的特定治疗方法。因此，在一些实施方案中，当效应物功能合乎需要时，选择包含人IgG1重链恒定区或人IgG3重链恒定区的抗CSF1R抗体。在一些实施方案中，当效应物功能不合乎需要时，选择包含人IgG4或IgG2重链恒定区的抗CSF1R抗体。
示例性抗CSF1R重链可变区
在一些实施方案中，提供抗CSF1R抗体重链可变区。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体重链可变区是小鼠可变区、人可变区或人源化可变区。
抗CSF1R抗体重链可变区包含重链CDR1、FR2、CDR2、FR3和CDR3。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体重链可变区还包含重链FR1和/或FR4。非限制性示例性重链可变区包括但不限于具有选自SEQ ID NO:9、11、13、和39至45的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体重链可变区包含含有选自SEQ ID NO:15、21和27的序列的CDR1。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体重链可变区包含含有选自SEQ ID NO:16、22和28的序列的CDR2。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体重链可变区包含含有选自SEQ ID NO:17、23和29的序列的CDR3。
非限制性示例性重链可变区包括但不限于包含选自：SEQ ID NO:15、16和17；SEQ ID NO:21、22和23；以及SEQ ID NO:27、28和29的CDR1、CDR2和CDR3集合的重链可变区。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体重链包含与选自SEQ ID NO:9、11、13、和39至45的序列至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同的可变区序列，其中所述重链连同轻链一起能够形成结合CSF1R的抗体。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体重链包含至少一个本文讨论的CDR。也就是说，在一些实施方案中，抗CSF1R抗体重链包含至少一个选自本文讨论的重链CDR1、本文讨论的重链CDR2和本文讨论的重链CDR3的CDR。此外，在一些实施方案中，抗CSF1R抗体重链包含至少一个基于本文讨论的CDR的突变CDR，其中所述突变CDR相对于本文讨论的CDR包含1、2、3或4个氨基酸取代。在一些实施方案中，一个或多个氨基酸取代是保守性氨基酸取代。本领域技术人员可为特定CDR序列选择一个或多个适合保守性氨基酸取代，其中预测所述适合保守性氨基酸取代不显著改变包含突变CDR的重链的结合性质。
在一些实施方案中，重链包含重链恒定区。在一些实施方案中，重链包含人重链恒定区。在一些实施方案中，人重链恒定区具有选自IgA、IgG和IgD的同种型。在一些实施方案中，人重链恒定区是IgG恒定区。在一些实施方案中，重链包含人igG4重链恒定区。在一些所述实施方案中，人IgG4重链恒定区包含S241P突变。
在一些实施方案中，当效应物功能合乎需要时，重链包含人IgG1或IgG3重链恒定区。在一些实施方案中，当效应物功能较不合乎需要时，重链包含人IgG4或IgG2重链恒定区。
示例性抗CSF1R轻链可变区
在一些实施方案中，提供抗CSF1R抗体轻链可变区。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体轻链可变区是小鼠可变区、人可变区或人源化可变区。
抗CSF1R抗体轻链可变区包含轻链CDR1、FR2、CDR2、FR3和CDR3。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体轻链可变区还包含轻链FR1和/或FR4。非限制性示例性轻链可变区包括具有选自SEQ IDNO:10、12、14、和46至52的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体轻链可变区包含含有选自SEQ ID NO:18、24和30的序列的CDR1。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体轻链可变区包含含有选自SEQ ID NO:19、25和31的序列的CDR2。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体轻链可变区包含含有选自SEQ ID NO:20、26和32的序列的CDR3。
非限制性示例性轻链可变区包括但不限于包含选自：SEQ ID NO:18、19和20；SEQ ID NO:24、25和26；以及SEQ ID NO:30、31和32的CDR1、CDR2和CDR3集合的轻链可变区。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体轻链包含与选自SEQ ID NO:10、12、14、和46至52的序列至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同的可变区序列，其中所述轻链连同重链一起能够形成结合CSF1R的抗体。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体轻链包含至少一个本文讨论的CDR。也就是说，在一些实施方案中，抗CSF1R抗体轻链包含至少一个选自本文讨论的轻链CDR1、本文讨论的轻链CDR2和本文讨论的轻链CDR3的CDR。此外，在一些实施方案中，抗CSF1R抗体轻链包含至少一个基于本文讨论的CDR的突变CDR，其中所述突变CDR相对于本文讨论的CDR包含1、2、3或4个氨基酸取代。在一些实施方案中，一个或多个氨基酸取代是保守性氨基酸取代。本领域技术人员可为特定CDR序列选择一个或多个适合保守性氨基酸取代，其中预测所述适合保守性氨基酸取代不显著改变包含突变CDR的轻链的结合性质。
在一些实施方案中，轻链包含人轻链恒定区。在一些实施方案中，人轻链恒定区选自人κ和人λ轻链恒定区。
示例性其它CSF1R结合分子
在一些实施方案中，提供结合CSF1R的其它分子。所述分子包括但不限于非典型骨架，如抗运载蛋白(anti-calin)、纤维连接蛋白(adnectin)、锚蛋白重复序列(ankyrin repeat)等。参见例如Hosse等,Prot.Sci.15:14(2006)；Fiedler,M.和Skerra,A.,“Non-Antibody Scaffolds,”第467-499页,Handbook of Therapeutic Antibodies,Dubel,S.编,Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2007。
抗CSF1R抗体的示例性性质
在一些实施方案中，具有上述结构的抗体以小于1nM的结合亲和力(KD)结合CSF1R，阻断CSF1和/或IL-34结合CSF1R，并且抑制由CSF1和/或IL-34诱导的CSF1R磷酸化。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体结合CSF1R的细胞外结构域(CSF1R-ECD)。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体对CSF1R的结合亲和力(KD)小于1nM、小于0.5nM、小于0.1nM或小于0.05nM。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体的KD在0.01与1nM之间、在0.01与0.5nM之间、在0.01与0.1nM之间、在0.01与0.05nM之间、或在0.02与0.05nM之间。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体阻断配体结合CSF1R。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体阻断CSF1结合CSF1R。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体阻断IL-34结合CSF1R。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体阻断CSF1与IL-34两者结合CSF1R。在一些实施方案中，阻断配体结合的抗体结合CSF1R的细胞外结构域。在一些实施方案中，使用例如美国专利号8,206,715B2实施例7中所述的测定，当抗体使配体对CSF1R的可检测结合的量降低至少50％时，它阻断配体结合CSF1R，所述专利出于任何目的以引用的方式并入本文。在一些实施方案中，抗体使配体对CSF1R的可检测结合的量降低至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。在一些所述实施方案中，据称抗体阻断配体结合至少50％、至少60％、至少70％等。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体抑制配体诱导的CSF1R磷酸化。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体抑制CSF1诱导的CSF1R磷酸化。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体抑制IL-34诱导的CSF1R磷酸化。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体抑制CSF1诱导的CSF1R磷酸化与IL-34诱导的CSF1R磷酸化两者。在一些实施方案中，使用例如美国专利号8,206,715B2实施例6中所述的测定，当抗体使可检测配体诱导的CSF1R磷酸化的量降低至少50％时，它被视为“抑制配体诱导的CSF1R磷酸化”，所述专利出于任何目的以引用的方式并入本文。在一些实施方案中，抗体使可检测配体诱导的CSF1R磷酸化的量降低至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。在一些所述实施方案中，据称抗体抑制配体诱导的CSF1R磷酸化至少50％、至少60％、至少70％等。
在一些实施方案中，抗体在CSF1和/或IL-34存在下抑制单核细胞增殖和/或存活反应。在一些实施方案中，使用例如美国专利号8,206,715B2实施例10中所述的测定，当抗体在CSF1和/或IL-34存在下使单核细胞增殖和/或存活反应的量降低至少50％时，它被视为“抑制单核细胞增殖和/或存活反应”，所述专利出于任何目的以引用的方式并入本文。在一些实施方案中，抗体在CSF1和/或IL-34存在下使单核细胞增殖和/或存活反应的量降低至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。在一些所述实施方案中，据称抗体抑制单核细胞增殖和/或存活反应至少50％、至少60％、至少70％等。
示例性抗体缀合物
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体缀合于标记和/或细胞毒性剂。如本文所用，标记是有助于检测抗体和/或有助于检测抗体所结合的分子的部分。非限制性示例性标记包括但不限于放射性同位素、荧光基团、酶促基团、化学发光基团、生物素(biotin)、表位标签、金属结合标签等。本领域技术人员可根据预定应用选择适合标记。
如本文所用，细胞毒性剂是降低一种或多种细胞的增殖能力的部分。当细胞例如因为经受细胞凋亡或另外死亡，不能通过细胞周期继续前进和/或不能分裂，分化等而致使细胞增殖能力变得较小时，所述细胞的增殖能力降低。非限制性示例性细胞毒性剂包括但不限于放射性同位素、毒素和化学治疗剂。本领域技术人员可根据预定应用选择适合细胞毒性剂。
在一些实施方案中，使用体外化学方法使标记和/或细胞毒性剂缀合于抗体。非限制性示例性化学缀合方法在本领域中是已知的，并且包括可自例如Thermo Scientific Life Science Research Produces(先前是Pierce；Rockford,IL)、Prozyme(Hayward,CA)、SACRI AntibodyServices(Calgary,Canada)、AbD Serotec(Raleigh,NC)等商购获得的服务、方法和/或试剂。在一些实施方案中，当标记和/或细胞毒性剂是多肽时，所述标记和/或细胞毒性剂可与至少一个抗体链一起自同一表达载体表达以产生包含融合于抗体链的所述标记和/或细胞毒性剂的多肽。本领域技术人员可根据预定应用选择适用于使标记和/或细胞毒性剂缀合于抗体的方法。
示例性前导序列
为使一些分泌蛋白质大量表达并分泌，来自异源蛋白质的前导序列可为合乎需要的。在一些实施方案中，前导序列选自分别是轻链和重链前导序列的SEQ ID NO:3和4。在一些实施方案中，采用异源前导序列可为有利的，因为当前导序列在分泌过程期间于ER中移除时，所得成熟多肽可保持不变。添加异源前导序列可为表达并分泌一些蛋白质所需。
某些示例性前导序列例如描述于由新加坡国立大学生物化学系(Department of Biochemistry,National University of Singapore)维护的在线前导序列数据库(Leader sequence Database)中。参见Choo等,BMC Bioinformatics,6:249(2005)；以及PCT公布号WO 2006/081430。
编码抗CSF1R抗体的核酸分子
提供包含编码抗CSF1R抗体的一个或多个链的多核苷酸的核酸分子。在一些实施方案中，核酸分子包含编码抗CSF1R抗体的重链或轻链的多核苷酸。在一些实施方案中，核酸分子包含编码抗CSF1R抗体的重链的多核苷酸与编码抗CSF1R抗体的轻链的多核苷酸两者。在一些实施方案中，第一核酸分子包含编码重链的第一多核苷酸，并且第二核酸分子包含编码轻链的第二多核苷酸。
在一些所述实施方案中，重链和轻链是自一个核酸分子表达，或自两个单独核酸分子表达为两个单独多肽。在一些实施方案中，如当抗体是scFv时，单一多核苷酸编码包含连接在一起的重链与轻链两者的单一多肽。
在一些实施方案中，编码抗CSF1R抗体的重链或轻链的多核苷酸包含编码在翻译时位于重链或轻链的N末端的前导序列的核苷酸序列。如上所讨论，前导序列可为天然重链或轻链前导序列，或可为另一异源前导序列。
可使用本领域中常规的重组DNA技术构建核酸分子。在一些实施方案中，核酸分子是适于在所选宿主细胞中表达的表达载体。
抗CSF1R抗体表达和产生
载体
提供包含编码抗CSF1R重链和/或抗CSF1R轻链的多核苷酸的载体。也提供包含编码抗CSF1R重链和/或抗CSF1R轻链的多核苷酸的载体。所述载体包括但不限于DNA载体、噬菌体载体、病毒载体、反转录病毒载体等。在一些实施方案中，载体包含编码重链的第一多核苷酸序列和编码轻链的第二多核苷酸序列。在一些实施方案中，重链和轻链自载体表达为两个单独多肽。在一些实施方案中，重链和轻链表达为单一多肽的一部分，例如像当抗体是scFv时。
在一些实施方案中，第一载体包含编码重链的多核苷酸，并且第二载体包含编码轻链的多核苷酸。在一些实施方案中，第一载体和第二载体以类似量(如类似摩尔量或类似质量)转染入宿主细胞中。在一些实施方案中，摩尔比或质量比介于5:1与1:5之间的第一载体和第二载体转染入宿主细胞中。在一些实施方案中，使用编码重链的载体与编码轻链的载体的介于1:1与1:5之间的质量比。在一些实施方案中，使用编码重链的载体与编码轻链的载体的1:2的质量比。
在一些实施方案中，选择针对多肽在CHO或CHO源性细胞中或在NSO细胞中的表达加以优化的载体。示例性所述载体例如描述于Running Deer等,Biotechnol.Prog.20:880-889(2004)中。
在一些实施方案中，选择用于在包括人的动物中体内表达抗CSF1R重链和/或抗CSF1R轻链的载体。在一些所述实施方案中，多肽的表达受控于以组织特异性方式起作用的启动子。举例来说，肝特异性启动子例如描述于PCT公布号WO 2006/076288中。
宿主细胞
在各种实施方案中，抗CSF1R重链和/或抗CSF1R轻链可在如细菌细胞的原核细胞中；或在如真菌细胞(如酵母)、植物细胞、昆虫细胞和哺乳动物细胞的真核细胞中表达。所述表达可例如根据本领域中已知的程序来进行。可用于表达多肽的示例性真核细胞包括但不限于COS细胞，包括COS 7细胞；293细胞，包括293-6E细胞；CHO细胞，包括CHO-S和DG44细胞；细胞(Crucell)；以及NSO细胞。在一些实施方案中，抗CSF1R重链和/或抗CSF1R轻链可在酵母中表达。参见例如美国公布号US 2006/0270045 A1。在一些实施方案中，基于特定真核宿主细胞能够对抗CSF1R重链和/或抗CSF1R轻链进行所需翻译后修饰来对它进行选择。举例来说，在一些实施方案中，CHO细胞产生唾液酸化程度高于293细胞中产生的相同多肽的多肽。
将一个或多个核酸引入所需宿主细胞中可通过任何方法来达成，所述方法包括但不限于磷酸钙转染、DEAE-葡聚糖介导的转染、阳离子脂质介导的转染、电穿孔、转导、感染等。非限制性示例性方法例如描述于Sambrook等,Molecular Cloning,A Laboratory Manual,第3版Cold Spring Harbor Laboratory Press(2001)中。可根据任何适合方法使核酸短暂或稳定转染于所需宿主细胞中。
在一些实施方案中，可根据任何适合方法在已用一种或多种编码多肽的核酸分子工程化或转染的动物中体内产生一种或多种多肽。
纯化抗CSF1R抗体
可通过任何适合方法纯化抗CSF1R抗体。所述方法包括但不限于使用亲和力基质或疏水性相互作用色谱。适合亲和配体包括CSF1RECD和结合抗体恒定区的配体。举例来说，蛋白质A、蛋白质G、蛋白质A/G或抗体亲和柱可用于结合恒定区，并且纯化抗CSF1R抗体。疏水性相互作用色谱(例如丁基或苯基柱)也可适于纯化一些多肽。许多纯化多肽的方法在本领域中是已知的。
无细胞产生抗CSF1R抗体
在一些实施方案中，在无细胞系统中产生抗CSF1R抗体。非限制性示例性无细胞系统例如描述于Sitaraman等,Methods Mol.Biol.498:229-44(2009)；Spirin,Trends Biotechnol.22:538-45(2004)；Endo等,Biotechnol.Adv.21:695-713(2003)中。
检测因子的方法
本公开涉及降低一种或多种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的方法。在一些实施方案中，在用本文所述的抗体治疗之前，受试者的一种或多种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平升高。在一些实施方案中，通过检测蛋白质的水平来测定因子的水平。人IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-9和MMP-2的非限制性示例性氨基酸序列分别示出于SEQ ID NO:96至108中。明确涵盖任何天然形式的蛋白质，包括天然存在的变体，如包含取代和/或缺失(如截短)的变体、包含翻译后修饰的变体、拼接变体和等位基因变体。
在一些实施方案中，通过检测mRNA的水平来测定因子的水平。人IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9mRNA(或它的互补物cDNA)的示例性核苷酸序列在本领域中是已知的。在一些情况下，mRNA的水平可与所编码蛋白质的水平相关，因此检测mRNA水平可用于确定例如在治疗之前蛋白质的水平是否升高，或在治疗之后蛋白质的水平是否已降低。在一些实施方案中，测定蛋白质的水平。然而，应注意并非必须在用抗体治疗之前或之后测定因子的水平以执行本文所述的方法。在一些情况下，可假定特定病状涉及一种或多种所述因子的水平升高，并且因此患有所述病状的受试者将受益于降低一种或多种所述因子的治疗。因此，除非明确陈述，否则在治疗之前或之后检测一种或多种因子的水平不为执行要求的方法所需。
涵盖检测样本中的蛋白质的水平的任何方法。本领域技术人员可视所分析的样本的类型和所检测蛋白质的身份和数量而选择适合方法。非限制性示例性所述方法包括免疫组织化学、ELISA、蛋白质印迹、多路分析物检测(使用例如技术)、质谱等。
类似地，涵盖检测样本中的mRNA的水平的任何方法。本领域技术人员可视所分析的样本的类型和所检测mRNA的身份和数量而选择适合方法。非限制性示例性所述方法包括RT-PCR、定量RT-PCR和基于微阵列的方法等。
涵盖测定CD16+和/或CD16-单核细胞的水平的任何方法。本领域技术人员可视所分析样本的类型而选择适合方法。测定CD16+和/或CD16-单核细胞的水平的非限制性示例性方法包括由如CD16+Moncyte分离试剂盒(Miltenyl Biotec,Bergisch Gladbach,Germany)的商业试剂盒提供的方法。
治疗组合物和方法
使用抗CSF1R抗体治疗疾病的方法
本文提供降低受试者中至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平的方法，其包括施用有效量的结合CSF1R，并且阻断CSF1和IL-34配体结合的抗体。在一些实施方案中，方法包括降低至少一种、至少两种、至少三种、或四种选自IL-6、IL-1β、TNF-α和CXCL10的因子。
示例性成熟人IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-9和MMP-2的氨基酸序列示出于表9(序列表；分别是SEQ ID NO:96至108)中。其它天然成熟序列也可存在。在一些实施方案中，天然成熟序列自表9中所示的成熟序列的氨基末端缺失1至10个或10个以上氨基酸。在一些实施方案中，天然成熟序列相对于表9中所示的成熟序列具有一个或多个氨基酸添加、缺失和/或取代。各因子的全部天然成熟形式都意图涵盖在本文中。
本文提供治疗受试者的与一种或多种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平升高相关的病状的方法，其包括施用结合CSF1R，并且阻断CSF1和IL-34配体结合的抗体。与那些因子中的一个或多个的水平升高相关的示例性病状包括但不限于类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎、卡斯尔曼氏病、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、关节粘连性脊椎炎、克隆氏病、溃疡性结肠炎、红斑狼疮和炎症性肠病。在一些实施方案中，结合CSF1R，并且阻断CSF1和IL-34配体结合的抗体选自本文所述的huAb1至huAb16。在一些实施方案中，抗体是huAb1。
在一些实施方案中，提供一种降低受试者中IL-6的水平的方法，其包括向所述受试者施用结合CSF1R，并且阻断CSF1和IL-34配体结合的抗体。在一些实施方案中，降低IL-6的水平在与IL-6升高相关的病状，如类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎和卡斯尔曼氏病的治疗中是有益的。在一些实施方案中，提供一种降低受试者中TNF-α的水平的方法，其包括向所述受试者施用结合CSF1R，并且阻断CSF1和IL-34配体结合的抗体。在一些实施方案中，降低TNF-α的水平在与TNF-α升高相关的病状，如类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、关节粘连性脊椎炎、克隆氏病和溃疡性结肠炎的治疗中是有益的。在一些实施方案中，提供一种降低受试者中IL-1β的水平的方法，其包括向所述受试者施用结合CSF1R，并且阻断CSF1和IL-34配体结合的抗体。在一些实施方案中，降低IL-1β的水平在与IL-1β升高相关的病状，如类风湿性关节炎和青少年特发性关节炎的治疗中是有益的。在本文任何实施方案中，结合CSF1R，并且阻断CSF1和IL-34配体结合的抗体可选自本文所述的huAb1至huAb16。在本文任何实施方案中，抗体可是huAb1。
在一些实施方案中，方法包括降低IL-6和IL-1β。在一些实施方案中，方法包括降低IL-6和TNF-α。在一些实施方案中，方法包括降低IL-6和CXCL10。在一些实施方案中，方法包括降低IL-1β和TNF-α。在一些实施方案中，方法包括降低IL-1β和CXCL10。在一些实施方案中，方法包括降低TNF-α和CXCL10。在一些实施方案中，方法包括降低IL-6、IL-1β和TNF-α。在一些实施方案中，方法包括降低IL-6、IL-1β和CXCL10。在一些实施方案中，方法包括降低IL-6、TNF-α和CXCL10。在一些实施方案中，方法包括降低TNF-α、IL-1β和CXCL10。在一些实施方案中，方法包括降低IL-6、IL-1β、TNF-α和CXCL10。
提供治疗炎症性病状的方法，其包括向患有炎症性病状的受试者施用有效量的结合CSF1R，并且阻断CSF1和IL-34配体结合的抗体。在一些实施方案中，一种治疗炎症性病状的方法包括降低患有炎症性病状的受试者中一种或多种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平，所述方法包括施用结合CSF1R，并且阻断CSF1和IL-34配体结合的抗体。在一些实施方案中，方法包括降低至少一种、至少两种、至少三种、或四种选自IL-6、IL-1β、TNF-α和CXCL10的因子。在一些实施方案中，结合CSF1R，并且阻断CSF1和IL-34配体结合的抗体选自本文所述的huAb1至huAb16。在一些实施方案中，抗体是huAb1。非限制性示例性炎症性病状包括类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎、卡斯尔曼氏病、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、关节粘连性脊椎炎、克隆氏病、溃疡性结肠炎、红斑狼疮、炎症性肠病、炎症性关节炎和CD16+病症。
提供治疗炎症性关节炎的方法，其包括向患有炎症性关节炎的受试者施用有效量的结合CSF1R，并且阻断CSF1和IL-34配体结合的抗体。在一些实施方案中，一种治疗炎症性关节炎的方法包括降低患有炎症性关节炎的受试者中一种或多种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平，所述方法包括施用有效量的结合CSF1R，并且阻断CSF1和IL-34配体结合的抗体。在一些实施方案中，方法包括降低至少一种、至少两种、至少三种、或四种选自IL-6、IL-1β、TNF-α和CXCL10的因子。在一些实施方案中，结合CSF1R，并且阻断CSF1和IL-34配体结合的抗体选自本文所述的huAb1至huAb16。在一些实施方案中，抗体是huAb1。
在一些实施方案中，除降低一种或多种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平之外，向患有炎症性关节炎的受试者施用有效量的结合CSF1R，并且阻断CSF1和IL-34配体结合的抗体(如huAb1至huAb16)会减轻炎症、减少血管翳形成、降低软骨损伤、降低骨再吸收、降低关节中的巨噬细胞数目、降低自体抗体形成和/或降低骨丧失。
在一些实施方案中，除降低一种或多种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平之外，向患有炎症性关节炎的受试者施用有效量的结合CSF1R，并且阻断CSF1和IL-34配体结合的抗体(如huAb1至huAb16)会减轻炎症。在一些实施方案中，减轻炎症包含降低红血球沉降速率和/或降低血液中的C反应性蛋白质的水平。当炎症存在于受试者中时，可能归因于血液中的纤维蛋白原的水平增加，红血球沉降速率增加。红血球沉降速率可通过本领域中的任何方法来测定，所述方法包括但不限于通过测量Westergren管中1小时内抗凝红血球的高度变化来计算速率。也参见Procedures for theErythrocyte Sedimentation Rate Test；Approved Standard—第5版。CLSI文件H02-A5。Wayne,PA:Clinical and Laboratory Standards Institute；2011。可通过本领域中的任何方法来测定血液中的C反应性蛋白质的水平，所述方法包括但不限于使用CRP测试试剂盒(Siemens)。
在一些实施方案中，减轻炎症包含减轻周边水肿，其为归因于流体累积的组织肿胀。在一些情况下，周边水肿可发生在患有类风湿性关节炎的受试者的踝、足、腿和/或小腿中。在一些实施方案中，减轻炎症包含减轻炎症性细胞在一个或多个受影响关节的滑膜中的浸润。在一些实施方案中，可通过关节穿刺术收集滑液。
在一些实施方案中，除降低一种或多种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平之外，向患有炎症性关节炎的受试者施用有效量的结合CSF1R，并且阻断CSF1和IL-34配体结合的抗体(如huAb1至huAb16)会减少血管翳形成。在一些实施方案中，减少血管翳形成包含减轻血管翳向软骨和/或软骨下骨中的浸润，和/或减轻由血管翳浸润所致的硬组织破坏。血管翳形成可通过本领域中的任何方法，包括但不限于使一个或多个受影响关节成像来测量。用于检测血管翳形成的非限制性示例性成像技术包括磁共振成像(MRI)、计算机断层摄影术(CT)扫描、关节镜检查、超音波检查术、双重超音波检查术和能量多普勒成像(power doppler imaging)。在一些实施方案中，在施用抗体之后和/或在受试者经受抗体治疗期间的特定时间间隔期间，血管翳形成的进展得以减缓。治疗可为单次给药或多次给药。
在一些实施方案中，除降低一种或多种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平之外，向患有炎症性关节炎的受试者施用有效量的结合CSF1R，并且阻断CSF1和IL-34配体结合的抗体(如huAb1至huAb16)会降低软骨损伤。在一些实施方案中，降低软骨损伤包含降低软骨细胞丧失、减轻胶原蛋白破环和/或降低软骨丧失。软骨损伤可通过本领域中的任何方法，包括但不限于使一个或多个受影响关节成像来测量。用于检测软骨损伤的非限制性示例性成像技术包括MRI、CT扫描、关节镜检查和x射线成像。在一些实施方案中，在施用抗体之后和/或在受试者经受抗体治疗期间的特定时间间隔期间，软骨损伤的进展得以减缓。治疗可为单次给药或多次给药。
在一些实施方案中，除降低一种或多种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平之外，向患有炎症性关节炎的受试者施用有效量的结合CSF1R，并且阻断CSF1和IL-34配体结合的抗体(如huAb1至huAb16)会降低骨再吸收。在一些实施方案中，降低骨再吸收包含降低受类风湿性关节炎影响的关节中的破骨细胞的数目。
在一些实施方案中，骨再吸收可通过测定来自受试者的血清或血浆中的TRAP5b的水平加以测量，其中TRAP5b的水平升高指示受试者中的骨再吸收升高。因此，在一些实施方案中，TRAP5b的水平降低指示骨再吸收降低。在某些情况下，可在用结合CSF1R的抗体治疗之前和之后测定TRAP5b水平，和/或可在整个治疗过程期间定期测定以监测治疗在降低骨丧失方面的有效性。可使用本领域中的任何方法，包括但不限于ELISA(包括FAICEA或片段吸附免疫捕捉酶促测定；参见例如TRAP5b测定,TECOmedical Group,Sissach,Switzerland)来测定TRAP5b水平。
在一些实施方案中，骨再吸收可通过测定来自受试者的尿中的N末端端肽(NTx)的水平加以测量，其中NTx的水平升高指示受试者中的骨再吸收升高。因此，在一些实施方案中，NTx的水平降低指示骨再吸收降低。在某些情况下，可在用结合CSF1R的抗体治疗之前和之后测定NTx水平，和/或可在整个治疗过程期间定期测定以监测治疗在降低骨丧失方面的有效性。可使用本领域中的任何方法，包括但不限于ELISA来测定NTx水平。用以测定NTx水平的非限制性示例性测定包括NTx尿ELISA(Alere Inc.,Waltham,MA)以及由如Quest Diagnostics,Mayo Medical Laboratories等的实验室提供的各种测定。
在一些实施方案中，骨再吸收可通过测定来自受试者的血清中的C末端端肽(CTx)的水平加以测量，其中CTx的水平升高指示受试者中的骨再吸收升高。因此，在一些实施方案中，CTx的水平降低指示骨再吸收降低。在某些情况下，可在用结合CSF1R的抗体治疗之前和之后测定CTx水平，和/或可在整个治疗过程期间定期测定以监测治疗在降低骨丧失方面的有效性。可使用本领域中的任何方法，包括但不限于ELISA来测定CTx水平。用以测定CTx水平的非限制性示例性测定包括血清(CTx-1)ELISA(ImmunodiagnosticSystems,Inc.,Scottsdale,AZ)以及由如Quest Diagnostics,MayoMedical Laboratories等的实验室提供的各种测定。
在一些实施方案中，除降低一种或多种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平之外，向患有炎症性关节炎的受试者施用有效量的结合CSF1R，并且阻断CSF1和IL-34配体结合的抗体(如huAb1至huAb16)会降低骨丧失。骨丧失可使用本领域中的任何方法，包括但不限于x射线成像、MRI、CT、骨密度测定法、单一和双重光子吸收测定法(SPA、DPA)、单一和双重能量x射线吸收测定法(SXA、DXA)、超音波检查术、闪烁扫描术和通过测量骨形成和再吸收的血清标记物的水平来测定。骨形成和骨再吸收的非限制性示例性血清标记物示出于表2中。
表2：骨形成和再吸收的血清标记物
在一些实施方案中，在施用抗体之后和/或在受试者经受抗体治疗期间的特定时间间隔期间，骨丧失的进展得以减缓。治疗可为单次给药或多次给药。
在一些实施方案中，除降低一种或多种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平之外，向患有炎症性关节炎的受试者施用有效量的结合CSF1R，并且阻断CSF1和IL-34配体结合的抗体(如huAb1至huAb16)会降低自体抗体水平。自体抗体的水平可通过本领域中的任何方法来测定。在一些实施方案中，通过类风湿因子(RF)和/或抗瓜氨酸化蛋白质抗体(ACPA)和/或抗核抗体(ANA)的水平来确定自体抗体水平。
在一些实施方案中，除降低一种或多种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平之外，向患有炎症性关节炎的受试者施用有效量的结合CSF1R，并且阻断CSF1和IL-34配体结合的抗体(如huAb1至huAb16)会大致上降低受炎症性关节炎影响的关节(包括滑液)中的单核细胞谱系细胞(如巨噬细胞和/或CD16+单核细胞)的数目。
在一些实施方案中，除降低一种或多种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平之外，向患有炎症性关节炎的受试者施用有效量的结合CSF1R，并且阻断CSF1和IL-34配体结合的抗体(如huAb1至huAb16)会大致上降低CD16+单核细胞的数目。在一些实施方案中，受试者患有选自类风湿性关节炎和SLE(狼疮)的自体免疫性病状。在一些实施方案中，在施用有效量的结合CSF1R，并且阻断CSF1和IL-34配体结合的抗体之后，CD16-单核细胞的数目大致上不变。在一些实施方案中，当向受试者施用结合CSF1R，并且阻断CSF1和IL-34配体结合的抗体时，CD16+单核细胞降低的程度大于CD16-单核细胞。在一些实施方案中，CD16+单核细胞降低至少20％、至少30％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。在一些实施方案中，CD16-单核细胞降低小于30％、小于20％或小于10％。在一些实施方案中，CD16+单核细胞是CD16+周边血液单核细胞。在一些实施方案中，CD16-单核细胞是CD16-周边血液单核细胞。
在一些实施方案中，提供治疗CD16+病症的方法，其包括向患有CD16+病症的受试者施用有效量的结合CSF1R，并且阻断CSF1和IL-34配体结合的抗体，如huAb1至huAb16，其中所述抗体降低至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平。非限制性示例性CD16+病症包括类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎、卡斯尔曼氏病、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、关节粘连性脊椎炎、克隆氏病、溃疡性结肠炎、红斑狼疮和炎症性肠病。在一些实施方案中，相较于健康个体或一组健康个体中的CD16+单核细胞的水平，患有CD16+病症的受试者的CD16+单核细胞水平升高。在一些实施方案中，相较于患有CD16+病症的受试者在显现CD16+病症之前(例如在一些实施方案中，大致上在显现CD16+病症的任何症状之前以使就回顾而言所述受试者在此时将被视为“健康”)的CD16+单核细胞水平，所述受试者的CD16+单核细胞水平升高。
在一些实施方案中，提供鉴定可受益于结合CSF1R的抗体的受试者的方法，其中所述抗体阻断CSF1结合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R(如huAb1至huAb16)。在一些所述实施方案中，一种方法包括测定受试者中至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平。在一些实施方案中，受试者中至少一种因子的水平升高指示所述受试者可受益于结合CSF1R的抗体。在一些实施方案中，受试者患有CD16+病症。在一些实施方案中，受试者患有类风湿性关节炎。在一些实施方案中，受试者的CD16+单核细胞水平升高。
在一些实施方案中，提供预测罹患炎症性病状的受试者中对结合CSF1R的抗体的反应性的方法，其中所述抗体阻断CSF1结合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R(如huAb1至huAb16)。在一些所述实施方案中，一种方法包括测定受试者中至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平。在一些实施方案中，受试者中至少一种因子的水平升高指示所述受试者更可能对结合CSF1R的抗体起反应。在一些实施方案中，受试者患有CD16+病症。在一些实施方案中，受试者患有类风湿性关节炎。在一些实施方案中，受试者的CD16+单核细胞水平升高。
许多患者对单独或与TNF抑制剂组合的甲氨蝶呤的反应不充分。在本文所述的方法的一些实施方案中，受试者患有对甲氨蝶呤具有抗性的病状(例如受试者是甲氨蝶呤不充分反应者)。患有对甲氨蝶呤具有抗性的病状的受试者(如是甲氨蝶呤不充分反应者的受试者)可已先前对甲氨蝶呤起反应，但可已变得对甲氨蝶呤具有抗性，或受试者可从未对甲氨蝶呤起反应。对甲氨蝶呤的抗性是指病状的将被预期在标准剂量的甲氨蝶呤之后得以改善的方面不改善，和/或改善仅在施用大于标准剂量的甲氨蝶呤时发生。在一些实施方案中，在接受标准剂量至少两周、至少三周、至少四周、至少六周或至少十二周之后，甲氨蝶呤不充分反应者已经受或正经受对甲氨蝶呤的反应不充分。“标准”剂量是由医学专业人员确定，并且可取决于受试者的年龄、重量、健康史、疾病严重性、给药频率等。
在本文所述的方法的一些实施方案中，受试者是TNF抑制剂不充分反应者。是TNF抑制剂不充分反应者的受试者可已先前对TNF抑制剂起反应，但可已变得对TNF抑制剂的反应性较小，或受试者可从未对TNF抑制剂起反应。对TNF抑制剂的反应不充分是指病状的将被预期在标准剂量的TNF抑制剂之后得以改善的方面不改善，和/或改善仅在施用大于标准剂量时发生。在一些实施方案中，在接受标准剂量至少两周、至少三周、至少四周、至少六周或至少十二周之后，TNF抑制剂不充分反应者已经受或正经受对TNF抑制剂的反应不充分。“标准”剂量是由医学专业人员确定，并且可取决于受试者的年龄、重量、健康史、疾病严重性、给药频率等。在一些实施方案中，TNF抑制剂不充分反应者已经受或正经受对选自英夫利昔单抗、阿达木单抗、聚乙二醇化赛妥珠单抗、戈利木单抗和依那西普的TNF抑制剂的反应不充分。
在一些实施方案中，提供治疗甲氨蝶呤不充分反应者的方法。在一些实施方案中，一种方法包括向甲氨蝶呤不充分反应者施用结合CSF1R的抗体，其中所述抗体阻断CSF1结合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R，所述抗体如huAb1至huAb16。在一些实施方案中，不充分反应者患有CD16+病症。在一些实施方案中，CD16+病症选自类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎、卡斯尔曼氏病、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、关节粘连性脊椎炎、克隆氏病以及溃疡性结肠炎、红斑狼疮和炎症性肠病。在一些实施方案中，CD16+病症是类风湿性关节炎。在一些实施方案中，抗体大致上降低CD16+单核细胞的数目。在一些实施方案中，在施用抗体之后，CD16-单核细胞的数目大致上不变。在一些实施方案中，在施用抗体之后，不充分反应者中至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平降低。在一些实施方案中，例如相较于健康个体或一组健康个体中的CD16+单核细胞的水平，不充分反应者的CD16+单核细胞水平升高。在一些实施方案中，抗体大致上降低CD16+单核细胞的数目。在一些实施方案中，在施用抗体之后，CD16-单核细胞的数目大致上不变。
在一些实施方案中，提供治疗TNF抑制剂不充分反应者的方法。在一些实施方案中，一种方法包括向TNF抑制剂不充分反应者施用结合CSF1R的抗体，其中所述抗体阻断CSF1结合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R，所述抗体如huAb1至huAb16。在一些实施方案中，不充分反应者患有CD16+病症。在一些实施方案中，CD16+病症选自类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎、卡斯尔曼氏病、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、关节粘连性脊椎炎、克隆氏病以及溃疡性结肠炎、红斑狼疮和炎症性肠病。在一些实施方案中，CD16+病症是类风湿性关节炎。在一些实施方案中，抗体大致上降低CD16+单核细胞的数目。在一些实施方案中，在施用抗体之后，CD16-单核细胞的数目大致上不变。在一些实施方案中，在施用抗体之后，不充分反应者中至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平降低。在一些实施方案中，例如相较于健康个体或一组健康个体中的CD16+单核细胞的水平，不充分反应者的CD16+单核细胞水平升高。在一些实施方案中，抗体大致上降低CD16+单核细胞的数目。在一些实施方案中，在施用抗体之后，CD16-单核细胞的数目大致上不变。
施药途径和载体
在各种实施方案中，抗CSF1R抗体可通过各种途径体内施用，所述途径包括但不限于经口、动脉内、胃肠外、鼻内、肌肉内、心内、室内、气管内、经颊、经直肠、腹膜内、皮内、表面、经皮和鞘内或另外通过植入或吸入。主题组合物可配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂；包括但不限于片剂、胶囊、粉末、颗粒剂、软膏剂、溶液、栓剂、灌肠剂、注射液、吸入剂和气雾剂。编码抗CSF1R抗体的核酸分子可涂布于金微粒上，并且通过如文献(参见例如Tang等,Nature 356:152-154(1992))中所述的粒子轰击装置或“基因枪”皮内递送。可根据预定应用选择适当制剂和施药途径。
在各种实施方案中，以具有广泛多种药学上可接受的载体的制剂形式提供包含抗CSF1R抗体的组合物(参见例如Gennaro,Remington:The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons:Drugfacts Plus,第20版(2003)；Ansel等,Pharmaceutical DosageForms and Drug Delivery Systems,第7版,Lippencott Williams andWilkins(2004)；Kibbe等,Handbook of Pharmaceutical Excipients,第3版,Pharmaceutical Press(2000))。包括媒介物、佐剂和稀释剂的各种药学上可接受的载体是可用的。此外，如Ph调整剂和缓冲剂、张力调整剂、稳定剂、湿润剂等的各种药学上可接受的辅助物质也是可用的。非限制性示例性载体包括盐水、缓冲盐水、右旋糖、水、甘油、乙醇及其组合。
在各种实施方案中，可通过将抗CSF1R抗体溶解、混悬或乳化于水性或非水性溶剂，如植物油或其它油、合成脂族酸甘油酯、高级脂肪酸的酯、或丙二醇中；并且必要时与常规添加剂，如增溶剂、等张剂、混悬剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂一起来配制用于注射，包括皮下施药的包含抗CSF1R抗体的组合物。在各种实施方案中，可例如使用加压可接受的推进剂(如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等)配制用于吸入的组合物。在各种实施方案中，组合物也可如与生物可降解或非生物可降解聚合物一起配制成持续释放微胶囊。一非限制性示例性生物可降解制剂包括聚乳酸-乙醇酸聚合物。一非限制性示例性非生物可降解制剂包括聚甘油脂肪酸酯。制备所述制剂的某些方法例如描述于EP 1 125 584 A1中。
也提供包含一个或多个各自含有一剂或多剂抗CSF1R抗体的容器的医药包装和试剂盒。在一些实施方案中，提供单位剂量，其中所述单位剂量含有预定量的包含抗CSF1R抗体，有或无一种或多种其它药剂的组合物。在一些实施方案中，所述单位剂量是供应于用于注射的单次使用预填充注射器中。在各种实施方案中，单位剂量中含有的组合物可包含盐水、蔗糖等；缓冲剂，如磷酸盐等；和/或在稳定且有效Ph范围内配制。或者，在一些实施方案中，组合物可以可在添加适当液体(例如无菌水)后复原的冻干粉末形式提供。在一些实施方案中，组合物包含一种或多种抑制蛋白质聚集的物质，包括但不限于蔗糖和精氨酸。在一些实施方案中，本发明的组合物包含肝素(heparin)和/或蛋白多糖。
药物组合物是以有效治疗或防治特定适应症的量施用。治疗有效量通常取决于所治疗受试者的重量、他的或她的身体或健康状况、待治疗病状的广泛性或所治疗受试者的年龄。一般来说，抗CSF1R抗体可以在每剂每千克体重约10μg至每千克体重约100mg的范围内的量施用。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体可以在每剂每千克体重约50μg至每千克体重约5mg的范围内的量施用。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体可以在每剂每千克体重约100μg至每千克体重约10mg的范围内的量施用。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体可以在每剂每千克体重约100μg至每千克体重约20mg的范围内的量施用。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体可以在每剂每千克体重约0.5mg至每千克体重约20mg的范围内的量施用。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体可在每千克体重0.2mg、1mg、3mg或10mg的剂量下施用。
通过用抗CSF1R抗体(如huAb1)适当给药，可达成有效治疗，同时使某些不利事件最小，所述不利事件包括但不限于肌酸激酶(CK)升高和/或一种或多种肝转氨酶(如天冬氨酸转氨酶(AST))和丙氨酸转氨酶(ALT)升高和/或总胆红素升高。在一些实施方案中，选择抗CSF1R抗体(如huAb1)的剂量以使CK水平小于正常值上限(ULN)10倍。在一些实施方案中，选择抗CSF1R抗体(如huAb1)的剂量以使AST和/或ALT水平小于正常值上限(ULN)8倍。在一些实施方案中，选择抗CSF1R抗体(如huAb1)的剂量以使AST和/或ALT水平小于ULN 3倍，并且总胆红素小于ULN 2倍。可通过本领域中的任何方法来测定CK、胆红素、AST和/或ALT水平。测定CK、AST、ALT和胆红素水平以及用于确定正常值上限的方法在本领域中是已知的。在一些实施方案中，在开始治疗之前测定受试者的CK、AST、ALT和/或胆红素的基线水平。在一些实施方案中，在治疗期间测定CK、AST、ALT和/或胆红素的水平例如以检测可能的肝毒性。
测定CK、AST、ALT和胆红素水平的方法在本领域中是已知的。在一些实施方案中，AST和ALT的水平是使用偶联酶反应以及测量NADH的降低来测定。在一些实施方案中，CK水平是使用偶联酶反应以及测量NADH的形成来测定。在一些实施方案中，胆红素水平是通过使样本中的胆红素与重氮化磺胺酸反应以及以光度测量方式测量偶氮胆红素来测定。用以测定CK、AST、ALT和胆红素水平的测定可自如Quest Diagnostics,Mayo Medical Laboratories等的许多实验室获得(和/或由许多实验室操作)。在一些实施方案中，CK、AST、ALT和/或胆红素的基线水平和治疗水平是由同一实验室测定。通常，测定CK、AST、ALT和/或胆红素水平的各实验室已确定那个实验室中用于CK、AST、ALT和/或胆红素测定的正常范围和ULN。在各种实施方案中，测定血清、血浆或全血中的CK、AST、ALT和/或胆红素水平。在一些实施方案中，测定血清或血浆中的CK、AST、ALT和/或胆红素水平。涉及药物诱发的肝损伤的信息可例如见于“Guidance for Industry:Drug-Induced Liver Injury:PermarketingClimical Evaluation,”U.S.Department of Health and Human Sevices,Food and Drug Administration,Center for Drug Evaluation and Research(CDER)以及Center for Biologics Evaluation and Research(CBER),2009年7月中。也参见Watkins等,2011,Drug Saf.34(3):243-252。
抗CSF1R抗体组合物可按需要向受试者施用。可由本领域技术人员，如主治医师基于以下考虑决定施药频率：所治疗病状、所治疗受试者的年龄、所治疗病状的严重性、所治疗受试者的一般健康状况等。在一些实施方案中，向受试者施用有效剂量的抗CSF1R抗体一次或多次。在各种实施方案中，一个月一次、少于一个月一次(例如像每两个月或每三个月)向受试者施用有效剂量的抗CSF1R抗体。在其它实施方案中，多于一个月一次(例如像每三周、每两周或每周)施用有效剂量的抗CSF1R抗体。向受试者施用有效剂量的抗CSF1R抗体至少一次。在一些实施方案中，可多次施用有效剂量的抗CSF1R抗体，包括持续至少一个月、至少六个月或至少一年的时期。
组合疗法
可单独或与其它治疗模式一起施用抗CSF1R抗体。它们可在其它治疗模式之前、大致上与其它治疗模式同时或在其它治疗模式之后提供，所述治疗模式例如手术、化学疗法、放射疗法或施用生物制剂，如另一治疗抗体。对于治疗炎症性关节炎(包括类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎、关节粘连性脊椎炎等)，抗CSF1R抗体可与其它治疗剂一起施用，所述治疗剂例如甲氨蝶呤；抗TNF剂，包括抗TNF抗体(如(英夫利昔单抗)、(阿达木单抗)、(戈利木单抗)和聚乙二醇化赛妥珠单抗)和可溶性TNF受体(如(依那西普))；糖皮质素，如泼尼松(prednisone)；来氟米特；咪唑硫嘌呤；JAK抑制剂，如CP 590690；SYK抑制剂，如R788；抗IL-6剂，包括抗IL-6抗体(如伊斯利莫单抗(elsilimomab)、斯图希单抗(siltuximab)和斯如库单抗(sirukumab))和抗IL-6R抗体(如(托珠单抗(tocilizumab)))；抗CD-20剂，包括抗CD20抗体，如(利妥昔单抗(rituximab))、替坦异贝莫单抗(ibritumomabtiuxetan)、奥法珠单抗(ofatumumab)、奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、维妥珠单抗(veltuzumab)和托西莫单抗(tositumomab)；抗CD19剂，如抗CD19抗体；抗GM-CSF剂，如抗GM-CSF抗体和抗GM-CSFR抗体；抗IL-1剂，如IL-1受体拮抗剂，包括阿那白滞素(anakinra)；CTLA-4促效剂，如CTLA4-Ig融合物，包括阿巴西普(abatacept)和贝拉西普(belatacept)；免疫抑制剂，如环孢灵。
对于治疗全身性红斑狼疮，抗CSF1R抗体可与其它治疗剂一起施用，所述治疗剂例如羟氯奎()；皮质类固醇，如泼尼松、甲泼尼松(methylprednisone)和泼尼松龙(prednisolone)；免疫抑制剂，如环磷酰胺()、咪唑硫嘌呤()、霉酚酸酯(mycophenolate)()、来氟米特()、甲氨蝶呤(TrexallTM)和贝利木单抗(belimumab)()。
对于治疗多发性硬化症，抗CSF1R抗体可与其它治疗剂一起施用，所述治疗剂例如干扰素α；干扰素β；泼尼松；抗α4整合素(integrin)抗体，如抗CD20抗体，如FTY720(芬戈莫德(fingolimod)；)；和克拉屈滨(cladribine)()。
实施例
以下讨论的实例仅意图例示本发明，并且不应视为以任何方式限制本发明。实施例不意图表示以下实验是进行的全部或仅有实验。已努力确保关于所用数值(例如量、温度等)的准确性，但应考虑一些实验误差和偏差。除非另外指示，否则份是重量份，分子量是重量平均分子量，温度是以摄氏度计，并且压力是大气压或接近大气压。
实施例1：人源化抗CSF1R抗体
先前开发各种人源化抗CSF1R抗体。参见例如PCT公布号WO2011/140249。
与亲本嵌合抗体可变区的序列和人接受体可变框架区的序列比对的人源化重链可变区和人源化轻链可变区各自的序列示出于图1(重链)和图2(轻链)中。对人源化可变区序列相对于人接受体可变框架区序列的变化加框。各可变区的各CDR示出于加框区域中，并且在加框序列上方标记为“CDR”。
下表9示出抗体huAb1至huAb16的人源化重链和人源化轻链的全序列。那些抗体各自的人源化重链和人源化轻链的名称和SEQ IDNo示出于表3中。
表3：huAb1至huAb16的人源化重链和轻链
人源化抗体 人源化HC SEQ ID NO 人源化LC SEQ ID NO
huAb1 h0301-H0 53 h0301-L0 60
huAb2 h0301-H1 54 h0301-L0 60
huAb3 h0301-H2 55 h0301-L0 60
huAb4 h0301-H0 53 h0301-L1 61
huAb5 h0301-H1 54 h0301-L1 61
huAb6 h0301-H2 55 h0301-L1 61
huAb7 h0302-H1 56 h0302-L0 62
huAb8 h0302-H1 56 h0302-L1 63
huAb9 h0302-H1 56 h0302-L2 64
huAb10 h0302-H2 57 h0302-L0 62
huAb11 h0302-H2 57 h0302-L1 63
huAb12 h0302-H2 57 h0302-L2 64
huAb13 h0311-H1 58 h0311-L0 65
huAb14 h0311-H1 58 h0311-L1 66
huAb15 h0311-H2 59 h0311-L0 65
huAb16 h0311-H2 59 h0311-L1 66
如先前所述测试16个人源化抗体与人、食蟹猕猴和小鼠CSF1RECD的结合。参见例如PCT公布号WO 2011/140249。发现抗体结合人CSF1R ECD与食蟹猕猴CSF1R ECD两者，但不结合小鼠CSF1RECD。也发现人源化抗体会阻断CSF1和IL-34结合人CSF1R与小鼠CSF1R两者，并且抑制在CHO细胞中表达的人CSF1R的CSF1诱导和IL-34诱导的磷酸化。参见例如PCT公布号WO 2011/140249。
先前测定结合人CSF1R ECD的ka、kd和KD，并且示出于表4中。参见例如PCT公布号WO 2011/140249。
表4：人源化抗体对人CSF1R的结合亲和力
huAb ka(M-1s-1) Kd(s-1) KD(Nm)
huAb 0301-L0H0 3.22x106 1.11x10-03 0.35
huAb 0301-L0H1 3.56x106 1.22x10-03 0.34
huAb 0301-L0H2 2.32x106 6.60x10-04 0.28
huAb 0301-L1H0 3.29x106 1.15x10-03 0.35
huAb 0301-L1H1 2.87x106 9.21x10-04 0.32
huAb 0301-L1H2 2.95x106 7.42x10-04 0.25
huAb 0302-L0H1 3.54x106 3.69x10-03 1.04
huAb 0302-L1H1 3.47x106 4.04x10-03 1.17
huAb 0302-L2H1 1.60x106 9.14x10-04 0.57
huAb 0302-L0H2 3.40x106 1.79x10-03 0.53
huAb 0302-L1H2 2.71x106 1.53x10-03 0.56
huAb 0302-L2H2 1.84x106 8.40x10-04 0.46
huAb 0311-L0H1 1.22x106 5.40x10-04 0.44
huAb 0311-L1H1 1.32x106 6.64x10-04 0.50
huAb 0311-L0H2 1.34x106 4.73x10-04 0.35
huAb 0311-L1H2 1.51x106 6.09x10-04 0.40
实施例2：HuAb1改变滑液生检外植体中的细胞因子和某些基质金属蛋白酶产量
自类风湿性关节炎患者的关节获得滑液组织样本。患者患有临床活动性疾病，并且自临床活动性关节获得组织。所有患者都提供书面知情同意书，并且这些研究由阿姆斯特丹大学(University ofAmsterdam)医学中心(AMC)的医学伦理学委员会核准。自其获取生检样本的6名患者的临床特征示出于表5中。
表5：RA患者的临床特征(n＝6)
ACCP，抗环状瓜氨酸化肽；CRP，C反应性肽；DAS28，28关节疾病活性计分；ESR，红血球沉降速率；RF，类风湿因子。
一式三份在含2Mm L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素、50mg/ml庆大霉素(gentamicin)、20Mm HEPES缓冲剂和10％FCS的包含DMEM的完全培养基(Life Technologies,Grand Island,NY)中培养体积约5mm3的滑液生检样本。在37℃下于5％CO2/95％含湿空气环境中进行培养。在不存在或存在递增浓度的huAb1或对照IgG4抗体ET904(Eureka Therapeutics,Emeryville,CA)下培养滑液样本4天。收集无细胞上清液且以两个单独等分试样储存在-80℃下。通过ELISA评估一个等分试样的IL-6产量。使用技术(Millipore,Billerica,MA)对细胞因子和基质金属蛋白酶产量进行多路分析来评估另一等分试样。汇合、速冻并保存各培养条件下的三个组织片段以进行Mrna表达分析。一些生检体示出细胞因子和/或金属蛋白酶水平低于检测限，然而，所述数据仍然包括在以下讨论的表和图中。
通过ELISA对IL-6产量的分析结果示出于表6中。
表6：huAb1处理对完整滑液生检体IL-6产量的影响(ELISA)
相较于在相同浓度的对照抗体下的孵育，在1μg/ml或10μg/mlhuAb1存在下培养4天之后，所有样本中的IL-6产量都降低。相较于在0.1μg/ml对照抗体下的孵育，在0.1μg/ml huAb1存在下培养4天之后，6个样本中的4个样本中的IL-6产量都降低。图3示出在1μg/ml对照抗体或1μg/ml huAb1存在下培养4天之后，4个样本中的IL-6产量降低的图。在1μg/ml huAb1与10μg/ml huAb1两者下，IL-6产量的平均降低具有统计显著性(在各剂量下，p＝0.0313)。
图4示出在1μg/ml huAb1或对照抗体下培养4个滑液生检外植体4天之后的多路分析结果。相对于与1μg/ml对照抗体一起的孵育，在与1μg/ml huAb1一起孵育之后，所有4个样本中的IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2(也称为MCP-1)、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6和MMP-9水平都降低。2个样本中的MMP-7水平降低，其中对照抗体处理组中的MMP-7水平可测量。
下表7示出图4中所示的4个滑液生检外植体的多路分析结果。在表7中，示出在单独培养基、0.1μg/ml、1μg/ml或10μg/ml IgG4对照、或0.1μg/ml、1μg/ml或10μg/ml huAb1下孵育之后，4个外植体中的平均细胞因子水平。
大致上如上所述，在单独培养基、0.1μg/ml、1μg/ml或10μg/mlIgG4对照、或0.1μg/ml、1μg/ml或10μg/ml huAb1存在下培养2个额外滑液生检外植体之后，对IL-8、CCL2(也称为MCP-1)、CCL7(也称为MCP3)、CXCL5、CXCL6、CXCL9(也称为MIG)、CXCL10(也称为IP-10)、TNF-α、MMP-2、MMP-7和MMP-9水平进行多路分析。此外，大致上如上所述，在单独培养基、0.1μg/ml、1μg/ml或10μg/mlIgG4对照、或0.1μg/ml、1μg/ml或10μg/ml huAb1存在下培养所有6个滑液生检外植体之后，对CXCL7、CXCL11和CXCL12水平进行多路分析。下表8示出测试的所有6个滑液生检外植体的多路分析结果。图5示出在1μg/ml huAb1或对照抗体下培养4个滑液生检外植体4天之后，(A)CXCL7、(B)CXCL11和(C)CXCL12的多路分析结果。
实施例3：抗CSF1R抗体治疗降低类风湿性关节炎小鼠模型的关节中的组织巨噬细胞数目
在第0天和第21天，用150μl于弗氏完全佐剂(Freund’s CompleteAdjuvant)中乳化的牛II型胶原蛋白(2mg/ml)在尾根处对雄性DBA/1小鼠进行皮内注射。对于防治性给药，在第0天开始用媒介物、抗CSF1R抗体(含有小鼠IgG1Fc区的嵌合大鼠抗小鼠CSF1R单克隆抗体)在30mg/kg下、或在10mg/kg下对小鼠给药。每周3次持续治疗直至第32天。对于治疗性给药，一旦在至少一个爪中产生肿胀，就将小鼠随机分入治疗组中。在招募时，组平均爪肿胀计分是0.5-1(出自可能的最大计分5)。用媒介物、抗CSF1R抗体在30mg/kg下、或在10mg/kg下对小鼠一周给药3次。在第23天，小鼠以关节炎收场。
对于防治性模型与治疗性模型两者，基于与组内中值计分总和类似的关节炎计分选择来自各剂量组的4个动物作为代表性动物。在结束时，将爪和膝收集至福尔马林中，用石蜡包埋，切片，并且染色F4/80以鉴定组织巨噬细胞。对当前各爪或膝切片的整个关节周围软组织和真皮中的F4/80细胞进行计数。未对骨髓中的F4/80阳性细胞进行计数。接着相对于每五个200倍视野中的计数使总计数标准化。进行此举以虑及F4/80阳性细胞浸润的多灶性质。组织通常具有类似尺寸，其中小变化是换算时所致。依次通过单因子ANOVA和将各组进行彼此比较的杜凯氏事后检验(Tukey’s post test)来确定统计显著性。
防治性抗CSF1R抗体治疗的结果示出于图6中。用抗CSF1R抗体防治性治疗患有胶原蛋白诱发的关节炎的小鼠导致前爪(A)和膝(B)中的巨噬细胞数目显著降低，并且在两种情况下，降低均大于在用治疗之后的降低(***＝p≤0.001；*＝p≤0.05；ns＝不显著)。
治疗性抗CSF1R抗体治疗的结果示出于图7中。用抗CSF1R抗体治疗性治疗患有胶原蛋白诱发的关节炎的小鼠导致前爪(A)和膝(B)中的巨噬细胞数目显著降低，并且在两种情况下，降低均大于在用治疗之后的降低(***＝p≤0.001；**＝p≤0.01；ns＝不显著)。
序列表
表9提供本文讨论的某些序列。除非另外指示，否则所有多肽和抗体序列都在无前导序列下加以示出。
表9：序列和描述

Claims (81)

1.一种降低受试者中至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平的方法，其包括向所述受试者施用有效量的结合群落刺激因子1受体(CSF1R)的抗体，其中所述抗体阻断群落刺激因子1(CSF1)结合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述方法包括降低至少一种、至少两种、至少三种、或四种选自IL-6、IL-1β、TNF-α和CXCL10的因子的水平。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述方法包括降低IL-6的水平。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述受试者患有选自类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎和卡斯尔曼氏病的病状。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法包括降低TNF-α的水平。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述受试者患有选自类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、关节粘连性脊椎炎、克隆氏病和溃疡性结肠炎的病状。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法包括降低IL-1β的水平。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述受试者患有选自类风湿性关节炎和青少年特发性关节炎的病状。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法包括降低CXCL10的水平。
10.一种治疗与至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子水平升高相关的病状的方法，其包括向患有所述病状的受试者施用有效量的结合CSF1R的抗体，其中所述抗体阻断CSF1结合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R，其中所述抗体降低所述因子中的至少一个的水平。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述病状与至少一种、至少两种、至少三种、或四种选自IL-6、IL-1β、TNF-α和CXCL10的因子水平升高相关。
12.如权利要求10或权利要求11所述的方法，其中所述病状与IL-6水平升高相关。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述病状选自类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎和卡斯尔曼氏病。
14.如权利要求10至13中任一项所述的方法，其中所述病状与TNF-α水平升高相关。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述病状选自类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、关节粘连性脊椎炎、克隆氏病和溃疡性结肠炎。
16.如权利要求10至15中任一项所述的方法，其中所述病状与IL-1β水平升高相关。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述病状选自类风湿性关节炎和青少年特发性关节炎。
18.如权利要求10至17中任一项所述的方法，其中所述病状与CXCL10水平升高相关。
19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有选自类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎、卡斯尔曼氏病、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、关节粘连性脊椎炎、克隆氏病以及溃疡性结肠炎、红斑狼疮和炎症性肠病的病状。
20.一种治疗炎症性关节炎的方法，其包括向患有炎症性关节炎的受试者施用有效量的结合CSF1R的抗体，其中所述抗体阻断CSF1结合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R，并且其中所述抗体降低至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述抗体降低至少一种、至少两种、至少三种、或四种选自IL-6、IL-1β、TNF-α和CXCL10的因子的水平。
22.如权利要求20或权利要求21所述的方法，其中所述抗体降低IL-6的水平。
23.如权利要求20至22中任一项所述的方法，其中所述抗体降低TNF-α的水平。
24.如权利要求20至23中任一项所述的方法，其中所述抗体降低IL-1β的水平。
25.如权利要求20至24中任一项所述的方法，其中所述抗体降低CXCL10的水平。
26.如权利要求20至25中任一项所述的方法，其中所述炎症性关节炎选自类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、关节粘连性脊椎炎和青少年特发性关节炎。
27.一种治疗炎症性病状的方法，其包括向患有炎症性病状的受试者施用有效量的结合CSF1R的抗体，其中所述抗体阻断CSF1结合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R，并且其中所述抗体降低至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述抗体降低至少一种、至少两种、至少三种、或四种选自IL-6、IL-1β、TNF-α和CXCL10的因子的水平。
29.如权利要求27或权利要求28所述的方法，其中所述抗体降低IL-6的水平。
30.如权利要求27至29中任一项所述的方法，其中所述抗体降低TNF-α的水平。
31.如权利要求27至30中任一项所述的方法，其中所述抗体降低IL-1β的水平。
32.如权利要求27至31中任一项所述的方法，其中所述抗体降低CXCL10的水平。
33.如权利要求27至32中任一项所述的方法，其中所述炎症性病状选自类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎、卡斯尔曼氏病、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、关节粘连性脊椎炎、克隆氏病以及溃疡性结肠炎、红斑狼疮和炎症性肠病。
34.一种治疗CD16+病症的方法，其包括向患有CD16+病症的受试者施用有效量的结合CSF1R的抗体，其中所述抗体阻断CSF1结合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R，并且其中所述抗体降低至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述抗体降低至少一种、至少两种、至少三种、或四种选自IL-6、IL-1β、TNF-α和CXCL10的因子的水平。
36.如权利要求34或权利要求35所述的方法，其中所述抗体降低IL-6的水平。
37.如权利要求34至36中任一项所述的方法，其中所述抗体降低TNF-α的水平。
38.如权利要求34至37中任一项所述的方法，其中所述抗体降低IL-1β的水平。
39.如权利要求34至38中任一项所述的方法，其中所述抗体降低CXCL10的水平。
40.如权利要求34至39中任一项所述的方法，其中所述CD16+病症选自类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎、卡斯尔曼氏病、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、关节粘连性脊椎炎、克隆氏病以及溃疡性结肠炎、红斑狼疮和炎症性肠病。
41.如权利要求36至40中任一项所述的方法，其中所述抗体大致上降低CD16+单核细胞的数目。
42.如权利要求36至41中任一项所述的方法，其中在施用所述抗体之后，CD16-单核细胞的数目大致上不变。
43.如权利要求22至42中任一项所述的方法，其中所述抗体在体外降低至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平。
44.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用所述抗体之前，所述受试者的至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平升高。
45.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述病状对甲氨蝶呤具有抗性和/或其中所述受试者是甲氨蝶呤不充分反应者。
46.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述病状对TNF抑制剂具有抗性和/或所述受试者是TNF抑制剂不充分反应者。
47.一种治疗甲氨蝶呤不充分反应者的方法，其包括向所述甲氨蝶呤不充分反应者施用结合CSF1R的抗体，其中所述抗体阻断CSF1结合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R。
48.一种治疗TNF抑制剂不充分反应者的方法，其包括向所述TNF抑制剂不充分反应者施用结合CSF1R的抗体，其中所述抗体阻断CSF1结合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R。
49.如权利要求47或48所述的方法，其中所述不充分反应者患有CD16+病症。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述CD16+病症是类风湿性关节炎。
51.如权利要求47至50中任一项所述的方法，其中所述抗体大致上降低CD16+单核细胞的数目。
52.如权利要求47至51中任一项所述的方法，其中在施用所述抗体之后，CD16-单核细胞的数目大致上不变。
53.如权利要求47至52中任一项所述的方法，其中在施用所述抗体之后，所述不充分反应者中至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平得以降低。
54.一种鉴定可受益于结合CSF1R的抗体的受试者的方法，其中所述抗体阻断CSF1结合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R，所述方法包括测定所述受试者中至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平，其中所述受试者中所述因子中的至少一个的水平升高指示所述受试者可受益于结合CSF1R的所述抗体。
55.一种预测罹患炎症性病状的受试者对结合CSF1R的抗体的反应性的方法，其中所述抗体阻断CSF1结合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R，所述方法包括测定所述受试者中至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平，其中所述受试者中所述因子中的至少一个的水平升高指示所述受试者更可能对结合CSF1R的所述抗体起反应。
56.如权利要求54或55所述的方法，其中所述受试者是甲氨蝶呤不充分反应者。
57.如权利要求54至56中任一项所述的方法，其中所述受试者是TNF抑制剂不充分反应者。
58.如权利要求54至57中任一项所述的方法，其中所述受试者患有CD16+病症。
59.如权利要求54至58中任一项所述的方法，其中所述受试者患有类风湿性关节炎。
60.如权利要求54至59中任一项所述的方法，其中所述受试者的CD16+单核细胞水平升高。
61.如权利要求54至60中任一项所述的方法，其中所述方法还包括施用结合CSF1R的所述抗体。
62.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法还包括施用至少一种选自DMARD、甲氨蝶呤、TNF抑制剂、抗TNF剂、糖皮质素、环孢灵、来氟米特、咪唑硫嘌呤、JAK抑制剂、SYK抑制剂、抗IL-6剂、抗CD20剂、抗CD19剂、抗GM-CSF剂、抗IL-1剂和CTLA4剂的其它治疗剂。
63.如权利要求62所述的方法，其中所述至少一种其它治疗剂选自甲氨蝶呤、抗TNF-α抗体、可溶性TNF受体、糖皮质素、环孢灵、来氟米特、咪唑硫嘌呤、JAK抑制剂、SYK抑制剂、抗IL-6抗体、抗IL-6受体抗体、抗CD20抗体、抗CD19抗体、抗GM-CSF抗体以及抗GM-CSF受体抗体、抗IL-1抗体、IL-1受体拮抗剂和CTLA4-Ig融合分子。
64.一种治疗炎症性病状的方法，其包括：
(a)测定患有所述炎症性病状的受试者中至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平；以及
(b)如果所述受试者中所述因子中的至少一个的水平升高，那么向所述受试者施用有效量的结合CSF1R，并且阻断CSF1结合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R的抗体，其中所述抗体降低至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平。
65.一种治疗炎症性病状的方法，其包括：
(a)检测患有所述炎症性病状的受试者中至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的升高水平；以及
(b)向所述受试者施用有效量的结合CSF1R，并且阻断CSF1结合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R的抗体，其中所述抗体降低至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平。
66.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体在体外抑制配体诱导的CSF1R磷酸化。
67.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体选自：
a)包含含有序列SEQ ID NO:39的重链和含有序列SEQ ID NO:46的轻链的抗体；
b)包含含有具有序列SEQ ID NO:15的重链(HC)CDR1、具有序列SEQ ID NO:16的HC CDR2、和具有序列SEQ ID NO:17的HCCDR3的重链；以及含有具有序列SEQ ID NO:18的轻链(LC)CDR1、具有序列SEQ ID NO:19的LC CDR2、和具有序列SEQ ID NO:20的LC CDR3的轻链的抗体；以及
c)包含含有序列SEQ ID NO:53的重链和含有序列SEQ ID NO:60的轻链的抗体。
68.如权利要求67所述的方法，其中所述抗体是人源化抗体。
69.如权利要求67或权利要求68所述的方法，其中所述抗体选自Fab、Fv、scFv、Fab’和(Fab’)2。
70.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体是在0.2mg/kg、1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg的剂量下施用。
71.如权利要求70所述的方法，其中在施用之后，来自所述受试者的血清样本中的天冬氨酸转氨酶(AST)和/或丙氨酸转氨酶(ALT)水平不超过正常值上限(ULN)8倍。
72.如权利要求70或权利要求71所述的方法，其中在施用之后，来自所述受试者的血清样本中的肌酸激酶(CK)水平不超过ULN 10倍。
73.如权利要求70至72中任一项所述的方法，其中在施用之后，来自所述受试者的血清样本中的AST和/或ALT水平不超过ULN 3倍，并且来自所述受试者的所述血清样本中的总胆红素不超过ULN 2倍。
74.一种治疗受试者的类风湿性关节炎的方法，其包括向所述受试者施用有效量的结合群落刺激因子1受体(CSF1R)的抗体，其中所述抗体阻断群落刺激因子1(CSF1)结合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R，其中所述有效量是0.2mg/kg、1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg。
75.如权利要求74所述的方法，其中在施用之后，来自所述受试者的血清样本中的AST和/或ALT水平不超过正常值上限(ULN)8倍。
76.如权利要求74或权利要求75所述的方法，其中在施用之后，来自所述受试者的血清样本中的CK水平不超过ULN 10倍。
77.如权利要求74至76中任一项所述的方法，其中在施用之后，来自所述受试者的血清样本中的AST和/或ALT水平不超过ULN 3倍，并且来自所述受试者的所述血清样本中的总胆红素不超过ULN 2倍。
78.如权利要求74至77中任一项所述的方法，其中所述抗体在体外抑制配体诱导的CSF1R磷酸化。
79.如权利要求74至78中任一项所述的方法，其中所述抗体选自：
a)包含含有序列SEQ ID NO:39的重链和含有序列SEQ ID NO:46的轻链的抗体；
b)包含含有具有序列SEQ ID NO:15的重链(HC)CDR1、具有序列SEQ ID NO:16的HC CDR2、和具有序列SEQ ID NO:17的HCCDR3的重链；以及含有具有序列SEQ ID NO:18的轻链(LC)CDR1、具有序列SEQ ID NO:19的LC CDR2、和具有序列SEQ ID NO:20的LC CDR3的轻链的抗体；以及
c)包含含有序列SEQ ID NO:53的重链和含有序列SEQ ID NO:60的轻链的抗体。
80.如权利要求79所述的方法，其中所述抗体是人源化抗体。
81.如权利要求79或权利要求80所述的方法，其中所述抗体选自Fab、Fv、scFv、Fab’和(Fab’)2。
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