JP6964410B2 - コロニー刺激因子1受容体(csf1r)に結合する抗体で疾患を治療する方法 - Google Patents
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Description
コロニー刺激因子1受容体(CSF1R)に結合する抗体で疾患を治療する方法が提供される。そのような方法は、関節リウマチを治療する方法が含むが、これに限定されない。
他に定義されない限り、本発明と関連して使用される科学技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈によって特に要求されない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。
抗CSF1R抗体は、限定されないが、本明細書に記載のヒト化抗体、キメラ抗体、マウス抗体、ヒト抗体並びに重鎖及び/又は軽鎖CDRを含む抗体を含む。
いくつかの実施態様では、CSF1Rに結合するヒト化抗体が提供される。ヒト化抗体は、抗体治療剤に対する免疫応答及び治療剤の有効性の低下をもたらし得る非ヒト抗体に対するヒト免疫応答(ヒト抗マウス抗体(HAMA)応答など)を低減又は排除することから、治療分子として有用である。
いくつかの実施態様では、ヒト化抗CSF1R抗体は、配列番号9、11、13、及び39から45より選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%同一である可変領域配列を含む重鎖を含み、この場合抗体はCSF1Rに結合する。いくつかの実施態様では、ヒト化抗CSF1R抗体は、配列番号10、12、14、及び46から52より選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%同一である可変領域配列を含む軽鎖を含み、この場合抗体はCSF1Rに結合する。いくつかの実施態様では、ヒト化抗CSF1R抗体は、配列番号9、11、13、及び39から45より選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%同一である可変領域配列を含む重鎖を含み;また配列番号10、12、14、及び46から52より選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%同一である可変領域配列を含む軽鎖を含み、この場合抗体はCSF1Rに結合する。
いくつかの実施態様では、本明細書に記載のヒト化抗体は、一又は複数のヒト定常領域を含む。いくつかの実施態様では、ヒト重鎖定常領域は、IgA、IgG、及びIgDより選択されるアイソタイプのものである。いくつかの実施態様では、ヒト軽鎖定常領域は、κ及びλより選択されるアイソタイプのものである。いくつかの実施態様では、本明細書に記載のヒト化抗体は、ヒトIgG定常領域を含む。いくつかの実施態様では、本明細書に記載のヒト化抗体は、ヒトIgG4重鎖定常領域を含む。そのようないくつかの実施態様では、本明細書に記載のヒト化抗体は、ヒトIgG4定常領域にS241P突然変異を含む。いくつかの実施態様では、本明細書に記載のヒト化抗体は、ヒトIgG定常領域及びヒトκ軽鎖を含む。
いくつかの実施態様では、抗CSF1R抗体は、キメラ抗体である。いくつかの実施態様では、抗CSF1R抗体は、少なくとも一の非ヒト可変領域及び少なくとも一のヒト定常領域を含む。いくつかのそのような実施態様では、抗CSF1R抗体の可変領域のすべてが非ヒト可変領域であり、抗CSF1R抗体の定常領域のすべてがヒト定常領域である。いくつかの実施態様では、キメラ抗体の一又は複数の可変領域は、マウス可変領域である。キメラ抗体のヒト定常領域は、それが置換する非ヒト定常領域がもし存在したとしても、非ヒト定常領域と同じアイソタイプである必要はない。キメラ抗体は、例えば米国特許第4816567号;及びMorrison et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-55 (1984)で論じられている。
いくつかの実施態様では、キメラ抗CSF1R抗体は、配列番号9、11、13、及び39から45より選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%同一である可変領域配列を含む重鎖を含み、この場合抗体はCSF1Rに結合する。いくつかの実施態様では、キメラ抗CSF1R抗体は、配列番号10、12、14、及び46から52より選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%同一である可変領域配列を含む軽鎖を含み、この場合抗体はCSF1Rに結合する。いくつかの実施態様では、キメラ抗CSF1R抗体は、配列番号9、11、13、及び39から45より選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%同一である可変領域配列を含む重鎖を含み;また配列番号10、12、14、及び46から52より選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%同一である可変領域配列を含む軽鎖を含み、この場合抗体はCSF1Rに結合する。
いくつかの実施態様では、本明細書に記載のキメラ抗体は、一又は複数のヒト定常領域を含む。いくつかの実施態様では、ヒト重鎖定常領域は、IgA、IgG、及びIgDより選択されるアイソタイプのものである。いくつかの実施態様では、ヒト軽鎖定常領域は、κ及びλより選択されるアイソタイプのものである。いくつかの実施態様では、本明細書に記載のキメラ抗体は、ヒトIgG定常領域を含む。いくつかの実施態様では、本明細書に記載のキメラ抗体は、ヒトIgG4重鎖定常領域を含む。そのようないくつかの実施態様では、本明細書に記載のキメラ抗体は、ヒトIgG4定常領域にS241P突然変異を含む。いくつかの実施態様では、本明細書に記載のキメラ抗体は、ヒトIgG定常領域及びヒトκ軽鎖を含む。
ヒト抗体は、任意の適切な方法によって作製することができる。非限定的な例示的方法は、ヒト免疫グロブリン遺伝子座を含むトランスジェニックマウスにおいてヒト抗体を作製することを含む。例として、Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551-55 (1993); Jakobovits et al., Nature 362: 255-8 (1993); Lonberg et al., Nature 368: 856-9 (1994);並びに米国特許第5545807号;第6713610号;;第6673986号;第6162963号;第5545807号;第,300129号;第6255458号;第5877397号;第5874299号;及び第5545806号を参照されたい。
例示的な抗CSF1R抗体は、限定されないが、例えば本明細書に記載のCDR配列の一又は複数を含むマウス、ヒト化、ヒト、キメラ、及び操作された抗体も含む。いくつかの実施態様では、抗CSF1R抗体は、本明細書に記載の重鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗CSF1R抗体は、本明細書に記載の軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗CSF1R抗体は、本明細書に記載の重鎖可変領域及び本明細書に記載の軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗CSF1R抗体は、本明細書に記載の重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3を含む。いくつかの実施態様では、抗CSF1R抗体は、本明細書に記載の軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3を含む。いくつかの実施態様では、抗CSF1R抗体は、本明細書に記載の重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3、並びに本明細書に記載の軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3を含む。
いくつかの実施態様では、抗CSF1R抗体は、配列番号9、11、13、及び39から45より選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%同一である可変領域配列を含む重鎖を含み、この場合抗体はCSF1Rに結合する。いくつかの実施態様では、抗CSF1R抗体は、配列番号10、12、14、及び46から52より選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%同一である可変領域配列を含む軽鎖を含み、この場合抗体はCSF1Rに結合する。いくつかの実施態様では、抗CSF1R抗体は、配列番号9、11、13、及び39から45より選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%同一である可変領域配列を含む重鎖を含み;また配列番号10、12、14、及び46から52より選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%同一である可変領域配列を含む軽鎖を含み、この場合抗体はCSF1Rに結合する。
いくつかの実施態様では、本明細書に記載の抗体は、一又は複数のヒト定常領域を含む。いくつかの実施態様では、ヒト重鎖定常領域は、IgA、IgG、及びIgDより選択されるアイソタイプのものである。いくつかの実施態様では、ヒト軽鎖定常領域は、κ及びλより選択されるアイソタイプのものである。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の抗体は、ヒトIgG定常領域を含む。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の抗体は、ヒトIgG4重鎖定常領域を含む。そのようないくつかの実施態様では、本明細書に記載の抗体は、ヒトIgG4定常領域にS241P突然変異を含む。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の抗体は、ヒトIgG定常領域及びヒトκ軽鎖を含む。
いくつかの実施態様では、抗CSF1R抗体重鎖可変領域が提供される。いくつかの実施態様では、抗CSF1R抗体重鎖可変領域は、マウス可変領域、ヒト可変領域又はヒト化可変領域である。
いくつかの実施態様では、抗CSF1R抗体軽鎖可変領域が提供される。いくつかの実施態様では、抗CSF1R抗体軽鎖可変領域は、マウス可変領域、ヒト可変領域又はヒト化可変領域である。
いくつかの実施態様では、CSF1Rに結合するさらなる分子が提供される。そのような分子は、限定されないが、例えば抗calin、アドネクチン、アンキリンリピート等の非標準的足場を含む。例として、Hosseら Prot. Sci. 15:14 (2006); Fiedler, M. 及びSkerra, A., 「Non-Antibody Scaffolds」 467-499頁, Handbook of Therapeutic Antibodies, Dubel, S.編., Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2007を参照のこと。
いくつかの実施態様では、上記の構造を有する抗体は、1nM未満の結合親和性(KD)でCSF1Rに結合し、CSF1R及び/又はIL−34のCSF1Rへの結合をブロックし、かつCSF1R及び/又はIL−34により誘発されるリン酸化を阻害する。
いくつかの実施態様では、抗CSF1R抗体は、標識及び/又は細胞傷害性剤にコンジュゲートされる。本明細書で使用される場合、標識は、抗体の検出を容易にし、かつ/又は抗体が結合する分子の検出を容易にする部分である。非限定的な例示的標識は、放射性同位体、蛍光団、酵素団、化学発光団、ビオチン、エピトープタグ、金属結合タグ等を含むが、これらに限定されない。当業者は、意図する用途に応じて適切な標識を選択することができる。
いくつかの分泌タンパク質が大量に発現及び分泌するためには、異種タンパク質由来のリーダー配列が望ましい可能性がある。いくつかの実施態様では、リーダー配列は、軽鎖及び重鎖リーダー配列である配列番号3及び4からそれぞれ選択される。いくつかの実施態様では、異種リーダー配列を用いることは、リーダー配列が分泌プロセスの際にERにおいて除去されることから、結果として生じる成熟ポリペプチドが変化しないままであり得るという点で有利であり得る。異種のリーダー配列の付加は、いくつかのタンパク質を発現及び分泌するために必要とされ得る。
抗CSF1R抗体の一又は複数の鎖をコードするポリヌクレオチドを含む核酸分子が提供される。いくつかの実施態様では、核酸分子は、抗CSF1R抗体の重鎖又は軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施態様では、核酸分子は、抗CSF1R抗体の重鎖をコードするポリヌクレオチド及び軽鎖をコードするポリヌクレオチドの両方を含む。いくつかの実施態様では、第一の核酸分子は、重鎖をコードする第一のポリヌクレオチドを含み、第二の核酸分子は、軽鎖をコードする第二のポリヌクレオチドを含む。
ベクター
抗CSF1R重鎖及び/又は抗CSF1R軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含むベクターが提供される。また、抗CSF1R重鎖及び/又は抗CSF1R軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含むベクターも提供される。そのようなベクターは、限定されないが、DNAベクター、ファージベクター、ウイルスベクター、レトロウイルスベクター等を含む。いくつかの実施態様では、ベクターは、重鎖をコードする第一のポリヌクレオチド配列及び軽鎖をコードする第二のポリヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施態様では、重鎖及び軽鎖は、二の別個のポリペプチドとしてベクターから発現される。いくつかの実施態様では、重鎖及び軽鎖は、例えば抗体がscFvである場合などに、単一のポリペプチドの一部として発現される。
様々な実施態様において、抗CSF1R重鎖及び/又は抗CSF1R軽鎖は、細菌細胞などの原核細胞においてか、又は真菌細胞(例えば酵母)、植物細胞、昆虫細胞、及び哺乳細胞等の真核細胞において発現され得る。そのような発現は、例えば当技術分野で既知の手順に従って実施することができる。ポリペプチドを発現させるために使用され得る例示的な真核細胞は、限定されないが、COS細胞(COS7細胞を含む);293細胞(293−6E細胞を含む);CHO細胞(CHO−S及びDG44細胞を含む);PER.C6(登録商標)細胞(Crucell);及びNS0細胞を含む。いくつかの実施態様では、抗CSF1R重鎖及び/又は抗CSF1R軽鎖は、酵母において発現され得る。例として、米国特許出願公開第2006/0270045号を参照されたい。いくつかの実施態様では、特定の真核宿主細胞は、抗CSF1R重鎖及び/または抗CSF1R軽鎖に対する所望の翻訳後修飾を行う能力に基づいて選択される。いくつかの実施態様では、例えばCHO細胞は、293細胞において生成された同じポリペプチドよりも高いレベルのシアリル化を有するポリペプチドを生成する。
抗CSF1R抗体は、任意の適切な方法によって精製することができる。そのような方法は、限定されないが、親和性マトリックス又は疎水性相互作用クロマトグラフィーの使用を含む。適切な親和性リガンドは、CSF1R ECD及び抗体定常領域に結合するリガンドを含む。例えば、プロテインA、プロテインG、プロテインA/G又は抗体アフィニティーカラムを使用して、定常領域に結合し、抗CSF1R抗体を精製することができる。疎水性相互作用クロマトグラフィー、例えばブチル又はフェニルカラムも、いくつかのポリペプチドを精製するのに適している。ポリペプチドを精製する多くの方法が、当該分野で知られている。
いくつかの実施態様では、抗CSF1R抗体は、無細胞系において産生される。非限定的な例示的な無細胞系は、例えばSitaraman et al., Methods Mol. Biol. 498: 229-44 (2009); Spirin, Trends Biotechnol. 22: 538-45 (2004); Endo et al., Biotechnol. Adv. 21: 695-713 (2003)に記載されている。
抗CSF1R抗体を用いた疾患の治療方法
本明細書では、CSF1Rに結合し、CSF1及びIL−34リガンド結合をブロックする抗体でCD16+障害を治療する方法が提供される。本明細書では、CSF1Rに結合し、CSF1及びIL−34リガンド結合をブロックする抗体で関節リウマチを治療する方法が提供される。
様々な実施態様において、抗CSF1R抗体は、限定されないが、経口、動脈内、非経口、鼻腔内、筋肉内、心臓内、脳室内、気管内、舌下、直腸、腹腔内、皮内、局所、経皮、及び髄腔内を含む種々の経路により、又は移植若しくは吸入によりインビボ投与することができる。本発明の主題の組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、浣腸剤、注射剤、吸入剤、及びエアロゾルを含むがこれらに限定されない固体、半固体、液体又は気体の形態の調製物に製剤化することができる。抗CSF1R抗体をコードする核酸分子を金微粒子上にコーティングし、文献に記載されているように粒子衝撃装置又は「遺伝子銃」によって皮内送達することができる(例えば、Tang et al., Nature356:152-154 (1992)を参照)。適切な製剤及び投与経路は、意図する用途に応じて選択することができる。
抗CSF1R抗体は、単独又は他の治療法との併用で投与され得る。抗CSF1R抗体は、例えば手術、化学療法、放射線療法又は別の治療用抗体などの生物学的製剤の投与といった他の治療法の前に、実質的に同時に又は後に提供され得る。関節リウマチの治療のために、抗CSF1R抗体は、他の治療剤、例えばメトトレキサート、レミケード(インフリキシマブ)、ヒュミラ(アダリムマブ)、シンポニー(ゴリムバム)、及びエンブレル(エタネルセプト)などの抗TNF薬剤;プレドニゾンなどのグルココルチコイド;レフルノミド;アゾチオプリン;CP590690などのJAK阻害剤;R788などのSYK阻害剤;抗IL−6抗体;トシリズマブなどの抗IL−6R抗体;リツキシマブなどの抗CD−20抗体;抗CD19抗体;抗GM−CSF抗体;抗GM−CSF−R抗体;アナキンラなどのIL−1受容体アンタゴニスト;アバタセプトなどのCTLA−4アンタゴニスト;シクロスポリンなどの免疫抑制剤とともに投与されてもよい。
種々のヒト化抗CSF1R抗体が以前に開発された。例として、国際公開第2011/140249号を参照されたい。
huAb1の薬物動態(PK)は、カニクイザルでの3の静脈内(IV)試験で調査されている。試験した用量範囲は、単回投与後3〜150mg/kg、及び反復投与後3〜150mg/kgであった。注入液の持続時間は30分であった。反復投与試験における投薬間隔は1週間に1回であり、各動物は合計4回の投薬を受けた。
t=0時間(h)(投与前60分まで収集することができる)
t=25(注入の開始から25分後)、t=30分(注入の終了)
t=35分(注入開始から35分、注入終了から5分に相当)
t=45(注入開始から45分、注入終了から15分に相当)
t=60(注入開始から60分、注入終了から30分に相当)
その後、採取は、注入の開始に対して2時間、4時間、8時間、24時間、36時間、48時間、及び72時間で、次いで試験8、15、22、29、57、及び85日目に行った。
huAb1の投与は、CSF1RリガンドであるCSF1及びIL−34を劇的に増加させることが示されている。その増加を利用して、市販のELISA(ミネソタ州ミネアポリスのR&D Systems)を使用して被験者由来の血清中のCSF1及び/又はIL−34のレベルを決定することにより、盲検試料をhuAb1コホートである可能性が高いコホート及びプラセボコホートである可能性が高いコホートに分類した。図9を参照。試料を可能性の高いコホートに分割した後、血清CTxを測定して、huAb1がこの骨吸収のマーカーを抑制するのに有効かどうかを決定した。血清CTxも、市販のELISA(IDS Serum CrossLaps ELISA)を用いて測定した。血清試料は、前もって凍結させた。
huAb1は、CD16−単球レベルを実質的に変化させずに残しながら、カニクイザルのCD16+単球レベルを抑制することが以前に示された。以下の通り、フローサイトメトリーにより用量レベル当たり8名の被験者(huAb1を受けた6名の被験者及びプラセボを受けた2名の被験者)のそれぞれにおいてCD16+単球レベルを測定した。Cyto−Chex(登録商標)採血管(Streck)に全血を採取し、採取から48時間以内に分析した。75μLの血液を抗CD45、抗CD14、抗CD16(すべてBD Biosciences)及び抗HLA−DR(R&D Systems)モノクローナル抗体で染色した。AccuCheck(登録商標)Counting Beads(Life Technologies)を細胞の絶対数の決定のために加えた。試料をFACSCantoTMII(BD Biosciences)で試験し、FlowJoソフトウェア(Tree Star Inc.)を用いて分析した。CD45+HLA−DR+SSCintCD14+細胞として同定された単球を、古典的単球(CD14++CD16−)、中間単球(CD14++CD16+)、及び非古典的単球(CD14+CD16++)と同定され、かつ血液1μLにつき計数された3つの単球サブセットに細分した。
huAb1を、20mMのL−ヒスチジン、142mMのL−アルギニン、及び0.01%のポリソルベート20を含有するpH6.3の緩衝液中に20mg/mlの濃度で調製した。2名の成人健常ボランティア及び3名のRA患者が、3mg/kgのhuAb1の2回投与を、14日の間隔を空けて受けた。huAb1を静脈内注入により30分かけて投与し、観察期間がそれに続いた。注入の開始はゼロ時間とみなされた。
CD16+単球レベルを、3mg/kg、14日間隔で2回のhuAb1投与を受けた2名の健常ボランティアのそれぞれにおいて決定した。CD16+単球レベルを、3mg/kg、14日間隔で2回のhuAb1投与を受けた3名のRA患者のそれぞれにおいても決定した。Cyto−Chex(登録商標)採血管に全血を採取し、実施例4に記載の通り分析した。
Claims (23)
- ヒトコロニー刺激因子1受容体(CSF1R)に結合する抗体を含む、CD16+障害を有するヒト対象において非古典的CD16+単球の数を減少させるための薬学的組成物であって、
薬学的組成物が、対象に3mg/kg〜10mg/kgの用量の抗体を供給するために投与され、かつ2週間毎に投与され、
抗体が、(i)ヒトコロニー刺激因子1(CSF1)のCSF1Rへの結合を阻害し、かつヒトIL−34のヒトCSF1Rへの結合を阻害し、(ii)配列番号:15の配列を有する重鎖(HC)CDR1、配列番号:16の配列を有するHC CDR2、及び配列番号:17の配列を有するHC CDR3を含む重鎖と、配列番号:18の配列を有する軽鎖(LC)CDR1、配列番号:19の配列を有するLC CDR2、及び配列番号:20の配列を有するLC CDR3を含む軽鎖とを含み;かつ
薬学的組成物の最初の用量の投与が、少なくとも2週間、対象における非古典的CD16+単球の数を少なくとも70%減少させ;かつ
CD16+障害が、炎症性疾患、感染症、免疫不全疾患、異常増殖、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、脊椎関節症、全身性硬化症(強皮症)、特発性炎症ミオパシー(皮膚筋炎、多発性筋炎)、シェーグレン症候群、全身性脈管炎、サルコイドーシス、自己免疫性溶血性貧血(免疫性汎血球減少症、発作性夜間色素尿症)、自己免疫性血小板減少症(特発性血小板減少性紫斑病、免疫介在性血小板減少症)、甲状腺炎(グレーブス病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ球性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎)、糖尿病、免疫介在性腎疾患(糸球体腎炎、間質性腎炎)、中枢及び末梢神経系の脱髄疾患、炎症性腸疾患(IBD)、自己免疫性又は免疫介在性皮膚病、肺の免疫性疾患、移植関連疾患、線維症、心血管疾患、慢性腎臓疾患に関連する心血管イベント、心筋梗塞、うっ血性心不全、糖尿病、器質性肺炎を伴う閉塞性細気管支炎(BOOP)、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、サルコイドーシス、及び歯周炎からなる群から選択され、
抗体が、ヒトIgG定常領域を含む、
薬学的組成物。 - 抗体の用量が、3mg/kgである、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 薬学的組成物の投与が、薬学的組成物の最初の投与の2週間後に、対象における非古典的CD16+単球の数を、少なくとも90%減少させる、請求項1又は2に記載の薬学的組成物。
- 薬学的組成物の最初の投与の2〜6週間後に、対象由来の末梢血試料における非古典的CD16+単球の数が決定される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 薬学的組成物の最初の投与の2〜4週間後に、対象由来の末梢血試料における非古典的CD16+単球の数が決定される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 薬学的組成物の最初の投与の2週間後に、対象由来の末梢血試料における非古典的CD16+単球の数が決定される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 抗体が、ヒト化抗体である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 抗体が、配列番号:39の配列を含む重鎖と配列番号:46の配列を含む軽鎖とを含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 抗体が、ヒトIgG4重鎖定常領域を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 抗体が、S241P置換を有するヒトIgG4重鎖定常領域を含む、請求項9に記載の薬学的組成物。
- 抗体が、配列番号:53の配列を含む重鎖と配列番号:60の配列を含む軽鎖とを含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- ヒトコロニー刺激因子1受容体(CSF1R)に結合する抗体を含む、CD16+障害を有するヒト対象において非古典的CD16+単球の数を減少させるための薬学的組成物であって、
(a)薬学的組成物が、1mg/kgから10mg/kgの抗体の最初の用量を供給するために対象に投与され、(b)薬学的組成物が、1mg/kg〜10mg/kgの抗体の用量で対象にさらに投与され、かつ薬学的組成物が、2週間毎又3週間毎に投与され;
抗体が、(i)ヒトコロニー刺激因子1(CSF1)のヒトCSF1Rへの結合を阻害し、かつヒトIL−34のヒトCSF1Rへの結合を阻害し、かつ(ii)配列番号:15の配列を有する重鎖(HC)CDR1、配列番号:16の配列を有するHC CDR2、及び配列番号:17の配列を有するHC CDR3を含む重鎖と、配列番号:18の配列を有する軽鎖(LC)CDR1、配列番号:19の配列を有するLC CDR2、及び配列番号:20の配列を有するLC CDR3を含む軽鎖とを含み;かつ
CD16+障害が、炎症性疾患、感染症、免疫不全疾患、異常増殖、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、脊椎関節症、全身性硬化症(強皮症)、特発性炎症ミオパシー(皮膚筋炎、多発性筋炎)、シェーグレン症候群、全身性脈管炎、サルコイドーシス、自己免疫性溶血性貧血(免疫性汎血球減少症、発作性夜間色素尿症)、自己免疫性血小板減少症(特発性血小板減少性紫斑病、免疫介在性血小板減少症)、甲状腺炎(グレーブス病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ球性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎)、糖尿病、免疫介在性腎疾患(糸球体腎炎、間質性腎炎)、中枢及び末梢神経系の脱髄疾患、炎症性腸疾患(IBD)、自己免疫性又は免疫介在性皮膚病、肺の免疫性疾患、移植関連疾患、線維症、心血管疾患、慢性腎臓疾患に関連する心血管イベント、心筋梗塞、うっ血性心不全、糖尿病、器質性肺炎を伴う閉塞性細気管支炎(BOOP)、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、サルコイドーシス、及び歯周炎からなる群から選択され、
抗体が、ヒトIgG定常領域を含み、
薬学的組成物の最初の用量の投与が、少なくとも2週間、対象における非古典的CD16+単球の数を少なくとも70%減少させる、
薬学的組成物。 - 抗体の最初の用量が、3mg/kgと10mg/kgの間である、請求項12に記載の薬学的組成物。
- 抗体の最初の用量が、3mg/kgである、請求項13に記載の薬学的組成物。
- (a)の最初の用量と(b)の用量が、どちらも3mg/kgから10mg/kgの間である、請求項12又は13に記載の薬学的組成物。
- (a)の最初の用量と(b)の用量が、どちらも3mg/kgである、請求項12〜15のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- (a)の最初の用量と(b)の用量が、同一である、請求項12〜16のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 薬学的組成物が、2週間毎に対象に投与される、請求項12〜17のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 抗体が、ヒト化抗体である、請求項12〜18のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 抗体が、配列番号:39の配列を含む重鎖と配列番号:46の配列を含む軽鎖とを含む、請求項12〜19のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 抗体が、ヒトIgG4重鎖定常領域を含む、請求項12〜20のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 抗体が、S241P置換を有するヒトIgG4重鎖定常領域を含む、請求項21に記載の薬学的組成物。
- 抗体が、配列番号:53の配列を含む重鎖と配列番号:60の配列を含む軽鎖とを含む、請求項12〜22のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
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