JP7106386B2 - コロニー刺激因子1受容体(csf1r)を結合する抗体によって状態を治療する方法 - Google Patents
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Description
[本発明1001]
対象にてIL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2、及びMMP-9から選択される少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、又は少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、又は少なくとも10種の因子のレベルを低下させる方法であって、コロニー刺激因子1受容体(CSF1R)を結合する有効量の抗体を前記対象に投与することを含み、前記抗体はコロニー刺激因子1(CSF1)のCSF1Rへの結合を阻止し、且つIL-34のCSF1Rへの結合を阻止する、方法。
[本発明1002]
IL-6、IL-1β、TNF-α、及びCXCL10から選択される少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、又は4種の因子のレベルを低下させることを含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
IL-6のレベルを低下させることを含む、本発明1001又は1002の方法。
[本発明1004]
前記対象が、関節リウマチ、若年性特発性関節炎及びキャッスルマン病から選択される状態を有する、本発明1003の方法。
[本発明1005]
TNF-αのレベルを低下させることを含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1006]
前記対象が、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎から選択される状態を有する、本発明1005の方法。
[本発明1007]
IL-1βのレベルを低下させることを含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1008]
前記対象が、関節リウマチ及び若年性特発性関節炎から選択される状態を有する、本発明1007の方法。
[本発明1009]
CXCL10のレベルを低下させることを含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1010]
IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2、及びMMP-9から選択される少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、又は少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、又は少なくとも10種の因子の高いレベルに関連する状態を治療する方法であって、前記状態を持つ対象にCSF1Rを結合する有効量の抗体を投与することを含み、前記抗体がCSF1のCSF1Rへの結合を阻止し、且つIL-34のCSF1Rへの結合を阻止し、前記抗体は前記少なくとも1種の因子のレベルを低下させる、方法。
[本発明1011]
前記状態が、IL-6、IL-1β、TNF-α、及びCXCL10から選択される少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、又は4種の因子の高いレベルに関連する、本発明1010の方法。
[本発明1012]
前記状態が、IL-6の高いレベルに関連する、本発明1010又は1011の方法。
[本発明1013]
前記状態が、関節リウマチ、若年性特発性関節炎及びキャッスルマン病から選択される、本発明1012の方法。
[本発明1014]
前記状態が、TNF-αの高いレベルに関連する、本発明1010~1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記状態が、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎から選択される、本発明1014の方法。
[本発明1016]
前記状態が、IL-1βの高いレベルに関連する、本発明1010~1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記状態が、関節リウマチ及び若年性特発性関節炎から選択される、本発明1016の方法。
[本発明1018]
前記状態が、CXCL10の高いレベルに関連する、本発明1010~1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
前記対象が、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、キャッスルマン病、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス及び炎症性腸疾患から選択される状態を有する、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1020]
炎症性関節炎の対象にCSF1Rを結合する有効量の抗体を投与することを含む炎症性関節炎を治療する方法であって、前記抗体がCSF1のCSF1Rへの結合を阻止し、且つIL-34のCSF1Rへの結合を阻止し、前記抗体がIL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2、及びMMP-9から選択される少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、又は少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、又は少なくとも10種の因子のレベルを低下させる、方法。
[本発明1021]
前記抗体が、IL-6、IL-1β、TNF-α、及びCXCL10から選択される少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、又は4種の因子のレベルを低下させる、本発明1020の方法。
[本発明1022]
前記抗体がIL-6のレベルを低下させる、本発明1020又は1021の方法。
[本発明1023]
前記抗体がTNF-αのレベルを低下させる、本発明1020~1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
前記抗体がIL-1βのレベルを低下させる、本発明1020~1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
前記抗体がCXCL10のレベルを低下させる、本発明1020~1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
前記炎症性関節炎が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎及び若年性特発性関節炎から選択される、本発明1020~1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
炎症性状態の対象にCSF1Rを結合する有効量の抗体を投与することを含む炎症性状態を治療する方法であって、前記抗体がCSF1のCSF1Rへの結合を阻止し、且つIL-34のCSF1Rへの結合を阻止し、前記抗体がIL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2、及びMMP-9から選択される少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、又は少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、又は少なくとも10種の因子のレベルを低下させる、方法。
[本発明1028]
前記抗体が、IL-6、IL-1β、TNF-α、及びCXCL10から選択される少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、又は4種の因子のレベルを低下させる、本発明1027の方法。
[本発明1029]
前記抗体がIL-6のレベルを低下させる、本発明1027又は1028の方法。
[本発明1030]
前記抗体がTNF-αのレベルを低下させる、本発明1027~1029のいずれかの方法。
[本発明1031]
前記抗体がIL-1βのレベルを低下させる、本発明1027~1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
前記抗体がCXCL10のレベルを低下させる、本発明1027~1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
前記炎症性状態が、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、キャッスルマン病、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス及び炎症性腸疾患から選択される、本発明1027~1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
CD16+障害を持つ対象にCSF1Rを結合する有効量の抗体を投与することを含むCD16+障害を治療する方法であって、前記抗体がCSF1のCSF1Rへの結合を阻止し、且つIL-34のCSF1Rへの結合を阻止し、前記抗体がIL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2、及びMMP-9から選択される少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、又は少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、又は少なくとも10種の因子のレベルを低下させる、方法。
[本発明1035]
前記抗体が、IL-6、IL-1β、TNF-α、及びCXCL10から選択される少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、又は4種の因子のレベルを低下させる、本発明1034の方法。
[本発明1036]
前記抗体がIL-6のレベルを低下させる、本発明1034又は1035の方法。
[本発明1037]
前記抗体がTNF-αのレベルを低下させる、本発明1034~1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
前記抗体がIL-1βのレベルを低下させる、本発明1034~1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
前記抗体がCXCL10のレベルを低下させる、本発明1034~1038のいずれかの方法。
[本発明1040]
前記CD16+障害が、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、キャッスルマン病、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス及び炎症性腸疾患から選択される、本発明1034~1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
前記抗体がCD16+単球の数を実質的に減らす、本発明1036~1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
前記抗体の投与の後にCD16-単球の数が実質的に不変である、本発明1036~1041のいずれかの方法。
[本発明1043]
前記抗体が、IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2、及びMMP-9から選択される少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、又は少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、又は少なくとも10種の因子のレベルをインビトロで低下させる、本発明1022~1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
前記対象が、前記抗体の投与の前に、IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2、及びMMP-9から選択される少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、又は少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、又は少なくとも10種の因子の高いレベルを有している、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1045]
前記状態がメソトレキセートに耐性である、及び/又は前記対象がメソトレキセート不十分応答者である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1046]
前記状態がTNF阻害剤に耐性である、及び/又は前記対象がTNF阻害剤不十分応答者である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1047]
CSF1Rを結合する抗体をメソトレキセート不十分応答者に投与することを含む前記メソトレキセート不十分応答者を治療する方法であって、前記抗体がCSF1のCSF1Rへの結合を阻止し、且つIL-34のCSF1Rへの結合を阻止する、方法。
[本発明1048]
CSF1Rを結合する抗体をTNF阻害剤不十分応答者に投与することを含む前記TNF阻害剤不十分応答者を治療する方法であって、前記抗体がCSF1のCSF1Rへの結合を阻止し、且つIL-34のCSF1Rへの結合を阻止する、方法。
[本発明1049]
前記不十分応答者がCD16+障害を有する、本発明1047又は1048の方法。
[本発明1050]
前記CD16+障害が関節リウマチである、本発明1049の方法。
[本発明1051]
前記抗体がCD16+単球の数を実質的に減らす、本発明1047~1050のいずれかの方法。
[本発明1052]
前記抗体の投与の後にCD16-単球の数が実質的に不変である、本発明1047~1051のいずれかの方法。
[本発明1053]
前記抗体の投与の後に前記不十分応答者におけるIL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2、及びMMP-9から選択される少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、又は少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、又は少なくとも10種の因子のレベルが低減される、本発明1047~1052のいずれかの方法。
[本発明1054]
CSF1Rを結合する抗体の恩恵を得うる対象を特定する方法であって、前記抗体がCSF1のCSF1Rへの結合を阻止し、且つIL-34のCSF1Rへの結合を阻止し、前記方法が、前記対象にてIL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2、及びMMP-9から選択される少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、又は少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、又は少なくとも10種の因子のレベルを決定することを含み、前記対象における前記少なくとも1種の因子の高いレベルは前記対象がCSF1Rを結合する前記抗体の恩恵を得うることを指し示す、方法。
[本発明1055]
炎症性状態を患う対象にてCSF1Rを結合する抗体への応答性を予測する方法であって、前記抗体がCSF1のCSF1Rへの結合を阻止し、且つIL-34のCSF1Rへの結合を阻止し、前記方法が、前記対象にてIL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2、及びMMP-9から選択される少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、又は少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、又は少なくとも10種の因子のレベルを決定することを含み、前記対象における前記少なくとも1種の因子の高いレベルは前記対象がCSF1Rを結合する前記抗体に応答する可能性が高いことを指し示す、方法。
[本発明1056]
前記対象がメソトレキセート不十分応答者である、本発明1054又は1055の方法。
[本発明1057]
前記対象がTNF阻害剤不十分応答者である、本発明1054~1056のいずれかの方法。
[本発明1058]
前記対象がCD16+障害を有する、本発明1054~1057のいずれかの方法。
[本発明1059]
前記対象が関節リウマチを有する、本発明1054~1058のいずれかの方法。
[本発明1060]
前記対象が高いレベルのCD16+単球を有する、本発明1054~1059のいずれかの方法。
[本発明1061]
CSF1Rを結合する前記抗体を投与することをさらに含む、本発明1054~1060のいずれかの方法。
[本発明1062]
DMARD、メソトレキセート、TNF阻害剤、抗TNF剤、グルココルチコイド、シクロスポリン、レフルノミド、アザチオプリン、JAK阻害剤、SYK阻害剤、抗IL-6剤、抗CD20剤、抗CD19剤、抗GM-CSF剤、抗IL-1剤、及びCTLA4剤から選択される少なくとも1つの追加の治療剤を投与することをさらに含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1063]
前記少なくとも1つの追加の治療剤が、メソトレキセート、抗TNF-α抗体、可溶性TNF受容体、グルココルチコイド、シクロスポリン、レフルノミド、アザチオプリン、JAK阻害剤、SYK阻害剤、抗IL-6抗体、抗IL-6受容体抗体、抗CD20抗体、抗CD19抗体、抗GM-CSF抗体、及び抗GM-CSF受容体抗体、抗IL-1抗体、IL-1受容体拮抗剤、及びCTLA4-Ig融合分子から選択される、本発明1062の方法。
[本発明1064]
炎症性状態を治療する方法であって、
(a)前記炎症性状態の対象にてIL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2、及びMMP-9から選択される少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、又は少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、又は少なくとも10種の因子のレベルを決定することと、
(b)前記対象にて前記少なくとも1種の因子のレベルが高いのであれば、CSF1Rを結合し、且つCSF1のCSF1Rへの結合を阻止し、且つIL-34のCSF1Rへの結合を阻止する有効量の抗体を前記対象に投与することであって、前記抗体が、IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2、及びMMP-9から選択される少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、又は少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、又は少なくとも10種の因子のレベルを低下させる、こと
を含む、方法。
[本発明1065]
炎症性状態を治療する方法であって、
(a)前記炎症性状態の対象にてIL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2、及びMMP-9から選択される少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、又は少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、又は少なくとも10種の因子の高いレベルを検出することと、
(b)CSF1Rを結合し、且つCSF1のCSF1Rへの結合を阻止し、且つIL-34のCSF1Rへの結合を阻止する有効量の抗体を前記対象に投与することであって、前記抗体が、IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2、及びMMP-9から選択される少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、又は少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、又は少なくとも10種の因子のレベルを低下させる、こと
を含む、方法。
[本発明1066]
前記抗体はリガンド誘導性CSF1Rリン酸化をインビトロで阻害する、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1067]
前記抗体が、
(a)配列番号39の配列を含む重鎖と配列番号46の配列を含む軽鎖とを含む、抗体;
(b)配列番号15の配列を有する重鎖(HC)CDR1と配列番号16の配列を有するHC CDR2と配列番号17の配列を有するHC CDR3とを含む重鎖、及び、配列番号18の配列を有する軽鎖(LC)CDR1と配列番号19の配列を有するLC CDR2と配列番号20の配列を有するLC CDR3とを含む軽鎖を含む、抗体;ならびに
(c)配列番号53の配列を含む重鎖と配列番号60の配列を含む軽鎖とを含む、抗体
から選択される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1068]
前記抗体がヒト化抗体である、本発明1067の方法。
[本発明1069]
前記抗体が、Fab、Fv、scFv、Fab'及び(Fab')2から選択される、本発明1067又は1068の方法。
[本発明1070]
前記抗体が、0.2mg/kg、1mg/kg、3mg/kg又は10mg/kgの用量で投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1071]
投与の後に、前記対象に由来する血清試料におけるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)及び/又はアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)のレベルが正常上限(ULN)の8倍を超えない、本発明1070の方法。
[本発明1072]
投与の後に、前記対象に由来する血清試料におけるクレアチンキナーゼ(CK)のレベルがULNの10倍を超えない、本発明1070又は1071の方法。
[本発明1073]
投与の後に、前記対象に由来する血清試料におけるAST及び/又はALTのレベルがULNの3倍を超えず、且つ前記対象に由来する前記血清試料における総ビリルビンがULNの2倍を超えない、本発明1070~1072のいずれかの方法。
[本発明1074]
対象にて関節リウマチを治療する方法であって、コロニー刺激因子1受容体(CSF1R)を結合する有効量の抗体を前記対象に投与することを含み、前記抗体はコロニー刺激因子1(CSF1)のCSF1Rへの結合を阻止し、且つIL-34のCSF1Rへの結合を阻止し、前記有効量が0.2mg/kg、1mg/kg、3mg/kg又は10mg/kgである、方法。
[本発明1075]
投与の後に、前記対象に由来する血清試料におけるAST及び/又はALTのレベルが正常上限(ULN)の8倍を超えない、本発明1074の方法。
[本発明1076]
投与の後に、前記対象に由来する血清試料におけるCKのレベルがULNの10倍を超えない、本発明1074又は1075の方法。
[本発明1077]
投与の後に、前記対象に由来する血清試料におけるAST及び/又はALTのレベルがULNの3倍を超えず、且つ前記対象に由来する前記血清試料における総ビリルビンがULNの2倍を超えない、本発明1074~1076のいずれかの方法。
[本発明1078]
前記抗体はリガンド誘導性CSF1Rリン酸化をインビトロで阻害する、本発明1074~1077のいずれかの方法。
[本発明1079]
前記抗体が、
(a)配列番号39の配列を含む重鎖と配列番号46の配列を含む軽鎖とを含む、抗体;
(b)配列番号15の配列を有する重鎖(HC)CDR1と配列番号16の配列を有するHC CDR2と配列番号17の配列を有するHC CDR3とを含む重鎖、及び、配列番号18の配列を有する軽鎖(LC)CDR1と配列番号19の配列を有するLC CDR2と配列番号20の配列を有するLC CDR3とを含む軽鎖を含む、抗体;ならびに
(c)配列番号53の配列を含む重鎖と配列番号60の配列を含む軽鎖とを含む、抗体
から選択される、本発明1074~1078のいずれかの方法。
[本発明1080]
前記抗体がヒト化抗体である、本発明1079の方法。
[本発明1081]
前記抗体が、Fab、Fv、scFv、Fab'及び(Fab')2から選択される、本発明1079又は1080の方法。
特に他の定義がない限り、本発明と関連して使用される科学用語及び専門用語は当業者によって共通して理解される意味を有することとする。さらに文脈によって特に要求されない限り、単数用語は複数用語を含むべきであり、複数用語は単数用語を含むこととする。
抗CSF1R抗体には、ヒト化抗体、キメラ抗体、マウス抗体、ヒト抗体、本明細書で考察される重鎖及び/又は軽鎖のCDRを含む抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、CSF1Rを結合するヒト化抗体が提供される。ヒト化抗体は、抗体治療剤に対する免疫応答を生じ、治療剤の有効性を低下させ得る非ヒト抗体に対するヒトの免疫応答(たとえば、ヒト抗マウス抗体(HAMA)反応)を減らす又は排除するので、ヒト化抗体は治療分子として有用である。
一部の実施形態では、ヒト化抗CSF1R抗体は、配列番号9、11、13及び39~45から選択される配列に対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%同一である可変領域配列を含む重鎖を含み、抗体はCSF1Rを結合する。一部の実施形態では、ヒト化抗CSF1R抗体は、配列番号10、12、14及び46~52から選択される配列に対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%同一である可変領域配列を含む軽鎖を含み、抗体はCSF1Rを結合する。一部の実施形態では、ヒト化抗CSF1R抗体は、配列番号9、11、13及び39~45から選択される配列に対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%同一である可変領域配列を含む重鎖と、配列番号10、12、14及び46~52から選択される配列に対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%同一である可変領域配列を含む軽鎖とを含み、抗体はCSF1Rを結合する。
一部の実施形態では、本明細書で記載されるヒト化抗体は1以上のヒト定常領域を含む。一部の実施形態では、ヒト重鎖定常領域にはIgA、IgG及びIgDから選択されるアイソタイプがある。一部の実施形態では、ヒト軽鎖定常領域にはκ及びλから選択されるアイソタイプがある。一部の実施形態では、本明細書で記載されるヒト化抗体はヒトIgGの定常領域を含む。一部の実施形態では、本明細書で記載されるヒト化抗体はヒトIgG4重鎖定常領域を含む。一部の実施形態では、本明細書で記載されるヒト化抗体はヒトIgG4定常領域にてS241P変異を含む。一部の実施形態では、本明細書で記載されるヒト化抗体はヒトIgG4定常領域とヒトκ軽鎖を含む。
一部の実施形態では、抗CSF1R抗体はキメラ抗体である。一部の実施形態では、抗CSF1R抗体は少なくとも1つの非ヒト可変領域及び少なくとも1つのヒト定常領域を含む。一部のそのような実施形態では、抗CSF1R抗体の可変領域すべては非ヒト可変領域であり、抗CSF1R抗体の定常領域すべてはヒト定常領域である。一部の実施形態では、キメラ抗体の1以上の可変領域はマウス可変領域である。キメラ抗体のヒト定常領域は、もしあれば、それが置き換える非ヒト定常領域と同一アイソタイプである必要はない。キメラ抗体は米国特許第4,816,567号;及びMorrisonら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、81:6851-55(1984)にて考察されている。
一部の実施形態では、キメラ抗CSF1R抗体は、配列番号9、11、13及び39~45から選択される配列に対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%同一である可変領域配列を含む重鎖を含み、抗体はCSF1Rを結合する。一部の実施形態では、キメラ抗CSF1R抗体は、配列番号10、12、14及び46~52から選択される配列に対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%同一である可変領域配列を含む軽鎖を含み、抗体はCSF1Rを結合する。一部の実施形態では、キメラ抗CSF1R抗体は、配列番号9、11、13及び39~45から選択される配列に対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%同一である可変領域配列を含む重鎖と、配列番号10、12、14及び46~52から選択される配列に対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%同一である可変領域配列を含む軽鎖とを含み、抗体はCSF1Rを結合する。
一部の実施形態では、本明細書で記載されるキメラ抗体は1以上のヒト定常領域を含む。一部の実施形態では、ヒト重鎖定常領域にはIgA、IgG及びIgDから選択されるアイソタイプがある。一部の実施形態では、ヒト軽鎖定常領域にはκ及びλから選択されるアイソタイプがある。一部の実施形態では、本明細書で記載されるキメラ抗体はヒトIgGの定常領域を含む。一部の実施形態では、本明細書で記載されるキメラ抗体はヒトIgG4重鎖定常領域を含む。一部のそのような実施形態では、本明細書で記載されるキメラ抗体はヒトIgG4定常領域にてS241P変異を含む。一部の実施形態では、本明細書で記載されるキメラ抗体はヒトIgG4定常領域とヒトκ軽鎖を含む。
任意の好適な方法によってヒト抗体を作製することができる。非限定の例となる方法には、ヒトの免疫グロブリン遺伝子座を含むトランスジェニックマウスにてヒト抗体を作製することが挙げられる。たとえば、Jakobovitsら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、90:2551-55(1993);Jakobovitsら、Nature、362:255-8(1993);Lonbergら、Nature、368:856-9(1994);及び米国特許第5,545,807号;同第6,713,610号;同第6,673,986号;同第6,162,963号;同第5,545,807号;同第6,300,129号;同第6,255,458号;同第5,877,397号;同第5,874,299号及び同第5,545,806号を参照のこと。
例となる抗CSF1R抗体には、たとえば、本明細書で記載されるCDR配列の1以上を含むマウス抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、キメラ抗体及び操作された抗体も含まれる。一部の実施形態では、抗CSF1R抗体は本明細書で記載される重鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗CSF1R抗体は本明細書で記載される軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗CSF1R抗体は本明細書で記載される重鎖可変領域と、本明細書で記載される軽鎖可変領域とを含む。一部の実施形態では、抗CSF1R抗体は本明細書で記載される重鎖CDR1、CDR2及びCDR3を含む。一部の実施形態では、抗CSF1R抗体は本明細書で記載される軽鎖CDR1、CDR2及びCDR3を含む。一部の実施形態では、抗CSF1R抗体は本明細書で記載される重鎖CDR1、CDR2及びCDR3と本明細書で記載される軽鎖CDR1、CDR2及びCDR3を含む。
一部の実施形態では、抗CSF1R抗体は、配列番号9、11、13及び39~45から選択される配列に対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%同一である可変領域配列を含む重鎖を含み、抗体はCSF1Rを結合する。一部の実施形態では、抗CSF1R抗体は、配列番号10、12、14及び46~52から選択される配列に対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%同一である可変領域配列を含む軽鎖を含み、抗体はCSF1Rを結合する。一部の実施形態では、抗CSF1R抗体は、配列番号9、11、13及び39~45から選択される配列に対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%同一である可変領域配列を含む重鎖と、配列番号10、12、14及び46~52から選択される配列に対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%同一である可変領域配列を含む軽鎖とを含み、抗体はCSF1Rを結合する。
一部の実施形態では、本明細書で記載される抗体は1以上のヒト定常領域を含む。一部の実施形態では、ヒト重鎖定常領域にはIgA、IgG及びIgDから選択されるアイソタイプがある。一部の実施形態では、ヒト軽鎖定常領域にはκ及びλから選択されるアイソタイプがある。一部の実施形態では、本明細書で記載される抗体はヒトIgGの定常領域を含む。一部の実施形態では、本明細書で記載される抗体はヒトIgG4重鎖定常領域を含む。一部の実施形態では、本明細書で記載される抗体はヒトIgG4定常領域にてS241P変異を含む。一部の実施形態では、本明細書で記載される抗体はヒトIgG4定常領域とヒトκ軽鎖を含む。
一部の実施形態では、抗CSF1R抗体重鎖可変領域が提供される。一部の実施形態では、抗CSF1R抗体重鎖可変領域はマウスの可変領域、ヒトの可変領域又はヒト化された可変領域である。
一部の実施形態では、抗CSF1R抗体軽鎖可変領域が提供される。一部の実施形態では、抗CSF1R抗体軽鎖可変領域は、マウスの可変領域、ヒトの可変領域、又はヒト化された可変領域である。
一部の実施形態では、CSF1Rを結合する追加の分子が提供される。そのような分子には、たとえば、抗カリン、アドネクチン、アンキリン反復等のような非標準の足場が挙げられるが、これらに限定されない。たとえば、Hosseら、Prot.Sci.15:14(2006);Fiedler,M.及びSkerra,A.,"Non-Antibody Scaffolds,"pp.467-499 in Handbook of Therapeutic Antibodies,Dubel,S.編、Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2007を参照のこと。
一部の実施形態では、上述の構造を有する抗体は、1nM未満の結合親和性(KD)でCSF1Rに結合し、CSF1及び/又はIL-34のCSF1Rへの結合を阻止し、かつCSF1及び/又はIL-34によって誘導されるCSF1Rリン酸化を阻害する。
一部の実施形態では、抗CSF1R抗体は標識及び/又は細胞傷害剤に結合される。本明細書で使用される標識とは、抗体の検出を円滑にする及び/又は抗体が結合する分子の検出を円滑にする部分である。非限定の例となる標識には、放射性同位元素、蛍光群、酵素群、化学発光群、ビオチン、エピトープタグ、金属結合タグ等が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は意図される適用に従って好適な標識を選択することができる。
一部の分泌タンパク質を大量に発現させ、分泌させるために、非相同タンパク質に由来するリーダー配列が望ましい可能性がある。一部の実施形態では、リーダー配列はそれぞれ軽鎖及び重鎖のリーダー配列である配列番号3及び4から選択される。一部の実施形態では、非相同のリーダー配列を採用することは、リーダー配列は分泌過程の間でERにて取り除かれるので得られる成熟ポリペプチドが不変のままであり得るという点で有利であり得る。非相同のリーダー配列の付加は一部のタンパク質を発現させ、分泌させるのに必要とされ得る。
抗CSF1R抗体の1以上の鎖をコードするポリヌクレオチドを含む核酸分子が提供される。一部の実施形態では、核酸分子は抗CSF1R抗体の重鎖又は軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、核酸分子は抗CSF1R抗体の重鎖をコードするポリヌクレオチド及び軽鎖をコードするポリヌクレオチドの双方を含む。一部の実施形態では、第1の核酸分子は重鎖をコードする第1のポリヌクレオチドを含み、第2の核酸分子は軽鎖をコードする第2のポリヌクレオチドを含む。
ベクター
抗CSF1Rの重鎖及び/又は抗CSF1Rの軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含むベクターが提供される。抗CSF1Rの重鎖及び/又は抗CSF1Rの軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含むベクターも提供される。そのようなベクターには、DNAベクター、ファージベクター、ウイルスベクター、レトロウイルスベクター等が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、ベクターは重鎖をコードする第1のポリヌクレオチド配列及び軽鎖をコードする第2のポリヌクレオチド配列を含む。一部の実施形態では、重鎖及び軽鎖は2つの別々のポリペプチドとしてベクターから発現される。一部の実施形態では、重鎖及び軽鎖は、たとえば、抗体がscFvである場合、単一ポリペプチドの一部として発現される。
種々の実施形態では、抗CSF1R重鎖及び/又は抗CSF1R軽鎖は、細菌細胞のような原核細胞にて又は真菌細胞(たとえば、酵母)、植物細胞、昆虫細胞及び哺乳類細胞のような真核細胞にて発現され得る。そのような発現は、たとえば、当該技術で既知の手順に従って実施され得る。ポリペプチドを発現させるのに使用され得る例となる真核細胞には、COS7細胞を含むCOS細胞;293-6E細胞を含む293細胞;CHO-S及びDG44細胞を含むCHO細胞;PER.C6(登録商標)細胞(Crucell);及びNSO細胞が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、抗CSF1R重鎖及び/又は抗CSF1R軽鎖は酵母にて発現され得る。たとえば、米国特許出願公開第2006/0270045号を参照のこと。一部の実施形態では、抗CSF1R重鎖及び/又は抗CSF1R軽鎖に対して所望の翻訳後修飾を行う能力に基づいて特定の真核細胞宿主が選択される。たとえば、一部の実施形態では、CHO細胞は、293細胞にて産生される同じポリペプチドよりも高いレベルのシアル化を有するポリペプチドを産生する。
いずれかの好適な方法によって抗CSF1R抗体を精製し得る。そのような方法には、アフィニティマトリクス又は疎水性相互作用クロマトグラフィの使用が挙げられるが、これらに限定されない。好適なアフィニティリガンドには、CSF1RのECD及び抗体定常領域を結合するリガンドが挙げられる。たとえば、プロテインA、プロテインG、プロテインA/G又は抗体アフィニティカラムを用いて定常領域を結合し、抗CSF1R抗体を精製し得る。疎水性相互作用クロマトグラフィ、たとえば、ブチルカラム又はフェニルカラムも一部のポリペプチドを精製するのに好適であり得る。ポリペプチドを精製する多数の方法は当該技術で既知である。
一部の実施形態では、無細胞系で抗CSF1R抗体を製造する。非限定の例となる無細胞系は、たとえば、Sitaramanら、Methods Mol.Biol.498:229-44(2009);Spirin,Trends Biotechnol.22:538-45(2004);Endoら、Biotechnol.Adv.21:695-713(2003)にて記載されている。
本開示は、IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2、及びMMP-9から選択される1種以上の因子を低減する方法に関する。一部の実施形態では、本明細書で記載される抗体による治療の前に、対象は、高いレベルの、IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2、及びMMP-9から選択される1種以上の因子を有している。一部の実施形態では、因子のレベルはタンパク質のレベルを検出することによって決定される。ヒトのIL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-9、及びMMP-2の非限定の例となるアミノ酸配列はそれぞれ配列番号96~108に示される。天然に存在する変異体、たとえば、置換及び/又は欠失(たとえば、切り詰め)を含む変異体、翻訳後修飾を含む変異体、スプライス変異体、及び対立遺伝子変異体を含むタンパク質のネイティブな形態が特に企図される。
抗CSF1R抗体を用いた疾患の治療方法
本明細書で提供されるのは、CSF1Rを結合し且つCSF1及びIL-34のリガンド結合を阻止する有効量の抗体を投与することを含む、対象にてIL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-α、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2、及びMMP-9から選択される少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、又は少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、又は少なくとも10種の因子のレベルを低下させる方法である。一部の実施形態では、方法は、IL-6、IL-1β、TNF-α、及びCXCL10から選択される少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、又は4種の因子を低下させることを含む。
種々の実施形態では、抗CSF1R抗体は、経口、動脈内、非経口、鼻内、筋肉内、心臓内、脳室内、気管内、頬内、直腸内、腹腔内、皮内、局所、経皮、及びクモ膜下の投与を含むがこれらに限定されない種々の経路によって、又はさもなければ埋め込み若しくは吸入によってインビボで投与され得る。主題の組成物は、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、軟膏、溶液、座薬、注腸剤、注射剤、吸入剤及び噴霧剤を含むがこれらに限定されない、固体、半固体、液体又は気体の形態での製剤に製剤化され得る。抗CSF1R抗体をコードする核酸分子を金微粒子に被覆し、文献に記載されたような粒子衝撃装置又は「遺伝子銃」によって皮内に送達し得る(たとえば、Tangら、Nature 356:152-154 (1992)を参照)。適当な製剤及び投与の経路は意図される適用に従って選択され得る。
抗CSF1R抗体は単独で、又は他の治療様式と共に投与され得る。それらは、他の治療様式、たとえば、手術、化学療法、放射線療法、又は他の治療用抗体のような生物製剤の投与の前に、実質的にそれと同時に、又はその後で提供され得る。炎症性関節炎(関節リウマチ、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎等を含む)の治療については、抗CSF1R抗体は、他の治療剤、たとえば、メソトレキセート、レミカド(登録商標)(インフリキシマブ)、フミラ(登録商標)(アダリムマブ)、シムポニ(登録商標)(ゴリムマブ)及びセルトリズマブペゴールのような抗TNF抗体を含む抗TNF剤、並びにエンブレル(登録商標)(エタネルセプト)のような可溶性TNF受容体;プレドニゾロンのようなグルココルチコイド;レフルノミド;アザチオプリン;CP590690のようなJAK阻害剤;R788のようなSYK阻害剤;エルシリモマブ、シルツキシマブ及びシルクマブのような抗IL-6抗体、並びにアクテルムラ(登録商標)(トシリズマブ)のような抗IL-6R抗体を含む抗IL-6剤;リツキシン(登録商標)(リツキシマブ)、イブリツモマブチウキセタン、オファツムマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ及びトシツモマブのような抗CD20抗体を含む抗CD-20剤;抗CD19抗体のような抗CD19剤;抗GM-CSF抗体及び抗GM-CSFR抗体のような抗GM-CSF剤;アナキンラを含むIL-1受容体拮抗剤のような抗IL-1剤;アバタセプト及びベラタセプトを含むCTLA4-Ig融合体のようなCTLA-4アゴニスト;シクロスポリンのような免疫抑制剤と共に投与され得る。
種々のヒト化抗CSF1R抗体は以前開発された。たとえば、PCT公開番号WO2011/140249を参照のこと。
関節リウマチ患者の関節から滑膜組織試料を得た。患者は臨床的に活動期の疾患を有し、組織は臨床的に活動期の関節から得た。患者はすべて書面でインフォームドコンセントを提出し、これらの試験はアムステルダム大学のアカデミックメディカルセンター(AMC)の医学倫理委員会によって認可された。生検試料を採取した6人の患者の臨床的特徴を表5に示す。
フロイント完全アジュバントにて乳化したウシII型コラーゲン(2mg/ml)150μlを0日目及び21日目にオスDBA/1マウスの尾の付け根に皮内注射した。予防的投与については、ビヒクル、30mg/kgの抗CSF1R抗体(マウスのIgG1Fc領域を含有するキメララット抗マウスCSF1Rモノクローナル抗体)、又は10mg/kgのエンブレル(登録商標)のマウスへの投与を0日目に開始した。処置は32日目まで週に3回続いた。治療的投与については、少なくとも一方の足で腫脹が発生したらすぐにマウスを処置群に無作為化した。群の足腫脹平均スコアは登録時0.5~1(推定最大スコア5のうち)だった。マウスに週3回、ビヒクル、30mg/kgの抗CSF1R抗体、又は10mg/kgのエンブレル(登録商標)を投与した。関節炎23日目でマウス実験を終了した。
表9は本明細書で考察されるある特定の配列を提供する。特に指示されない限り、ポリペプチド及び抗体の配列はすべてリーダー配列なしで示される。
Claims (11)
- 抗体を含む、炎症性疾患を治療するための医薬組成物であって、
前記医薬組成物が、IL-1β、IL-8、CCL2、CCL7、CXCL5、及びCXCL6から選択される少なくとも1つの因子を低下させることを特徴し、
前記抗体が、ヒトのコロニー刺激因子1受容体(CSF1R)を結合し、且つヒトのコロニー刺激因子1(CSF1)のヒトのCSF1Rへの結合を阻止し、且つヒトのIL-34のヒトのCSF1Rへの結合を阻止し、且つ配列番号15の配列を有する重鎖(HC) CDR1、配列番号16の配列を有するHC CDR2、及び配列番号17の配列を有するHC CDR3を含む重鎖、ならびに配列番号18の配列を有する軽鎖(LC) CDR1、配列番号19の配列を有するLC CDR2、及び配列番号20の配列を有するLC CDR3を含む軽鎖を含む、
前記医薬組成物。 - 抗体を含む、炎症性疾患を治療するための医薬組成物であって、
前記医薬組成物が、IL-1β、IL-8、CCL2、CCL7、CXCL5、及びCXCL6から選択される少なくとも1つの因子を低下させることを特徴し、
前記抗体が、ヒトのコロニー刺激因子1受容体(CSF1R)を結合し、且つヒトのコロニー刺激因子1(CSF1)のヒトのCSF1Rへの結合を阻止し、且つヒトのIL-34のヒトのCSF1Rへの結合を阻止し、且つ配列番号39の配列を含む重鎖及び配列番号46の配列を含む軽鎖を含む、
前記医薬組成物。 - 抗体を含む、炎症性疾患を治療するための医薬組成物であって、
前記医薬組成物が、IL-1β、IL-8、CCL2、CCL7、CXCL5、及びCXCL6から選択される少なくとも1つの因子を低下させることを特徴し、
前記抗体が、ヒトのコロニー刺激因子1受容体(CSF1R)を結合し、且つヒトのコロニー刺激因子1(CSF1)のヒトのCSF1Rへの結合を阻止し、且つヒトのIL-34のヒトのCSF1Rへの結合を阻止し、且つ配列番号53の配列を含む重鎖及び配列番号60の配列を含む軽鎖を含む、
前記医薬組成物。 - 前記抗体が、リガンド誘導性CSF1Rリン酸化をインビトロで阻害する、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体がヒト化抗体である、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体が、Fab、Fv、scFv、Fab’又は(Fab’)2である、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体が、完全長の重鎖及び完全長の軽鎖を含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体がIgG抗体である、請求項1~5又は7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体がIgG4抗体である、請求項1~5又は7~8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記IgG4抗体がS241P変異を含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの追加の治療剤と組み合わせて使用されることを特徴とする、請求項1~10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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