KR20150047593A - 집락 자극 인자 1 수용체(csf1r)에 결합하는 항체로 질환을 치료하는 방법 - Google Patents

집락 자극 인자 1 수용체(csf1r)에 결합하는 항체로 질환을 치료하는 방법 Download PDF

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크리스 리드퀘스트
제임스 앨런 장하이
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케빈 베이커
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Abstract

사이토카인 농도를 감소시키는 방법 및 집락 자극 인자 1 수용체(CSF1R)에 결합하는 항체로 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 이와 같은 방법은, 비-제한적으로, 류마티스 관절염과 같은 염증성 질환을 치료하는 방법을 포함한다.

Description

집락 자극 인자 1 수용체(CSF1R)에 결합하는 항체로 질환을 치료하는 방법{METHODS OF TREATING CONDITIONS WITH ANTIBODIES THAT BIND COLONY STIMULATING FACTOR 1 RECEPTOR (CSF1R)}
집락 자극 인자 1 수용체(CSF1R)에 결합하는 항체로 질환을 치료하는 방법들이 제공된다. 이와 같은 방법은, 비-제한적으로, 염증 및 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 다발성 경화증 및 전신 홍반성 낭창의 치료 방법들을 포함한다.
류마티스 관절염(RA)은 전신 염증성 질병으로, 기타 관절 또한 영향을 받지만, 손과 발의 주요 작은 관절들과 관련된 대칭성 다발관절염으로 특징지어 진다. 좀더 공격적인- 가장 일반적인 류마티스 인자(RF) 양성-질병 환자는 관절외 증상, 예컨대 류마티스 결절, 혈관염, 공막염, 심막염 및 펠티 증후군이 발병될 수 있다. RA 환자 다수는 영향을 받은 관절 중의 연골 및 뼈의 진행성 악화를 경험하고, 이것은 결과적으로 영구적인 장애를 초래할 수 있다. 역사적으로, RA의 장기적 예후는 그리 좋지 않아서, 대략 환자의 50%가 진단 후 10년 내 유의미한 기능적 장애를 경험한다. RA는 또한 약 3년 내지 10년의 수명 단축과 관련된 바 있다.
집락 자극 인자 1 수용체(본원에서 CSF1R로 일컬음; 또한 당해 기술에서 FMS, FIM2, C-FMS, M-CSF 수용체 및 CDl15로 일컬어짐)는 티로신 인산화효소 활성이 있는 N-말단 세포외 영역(ECD) 및 C-말단 세포내 영역을 갖는 단일-통과(single-pass) 막관통 수용체이다. CSF1 또는 인터루킨 34 리간드(본원에서 IL-34라 일컬음; Lin 등, Science 320: 807-11 (2008))의 CSF1R로의 리간드 결합은 수용체 이합체화, CSF1R 단백질 티로신 인산화효소 활성의 상향조절, CSF1R 티로신 잔기의 인산화 및 다운스트림 시그널링 발생을 초래한다. CSF1 및 IL-34는 둘 다 단핵구 생존, 증식 및, 대식세포뿐만 아니라 기타 단핵구 세포 계통들, 예컨대, 파골 세포, 수지상 세포 및 미세아교 세포로의 분화를 자극한다.
여러 종양 세포가 CSF1을 분비하는 것으로 밝혀진 바 있는데, 이것은 CSF1R를 통해 단핵구/대식세포를 활성화한다. 종양 중 CSF1의 농도가 상기 종양 중 종양-관련 대식세포(TAMs)의 농도와 상관관계가 있는 것으로 나타난 바 있다. TAM의 농도가 높아질수록 환자의 예후가 더 나빠지는 것과 상관관계가 있음이 발견된 바 있다. 뿐만 아니라, CSF1은 예를 들면, 마우스에서의 인간 유방암 이종이식편에서의 종양 성장 및 전이 진행을 촉진하는 것으로 밝혀진 바 있다. 예를 들어, Paulus 등, Cancer Res. 66: 4349-56 (2006) 참조. 추가적으로, CSF1R는 뼈 전이에서 골용해성 뼈 파괴의 역할을 한다. 예를 들어, Ohno 등, Mol. Cancer Ther. 5: 2634-43 (2006) 참조.
CSF1 및 이것의 수용체는 또한 다양한 염증성 및 자가면역 질병에 관여함이 밝혀진 바 있다. 예를 들어, Hamilton, Nat. Rev. 8: 533-44 (2008) 참조. 예를 들면, 류마티스 관절염에 걸린 관절의 윤활막 내피 세포가 CSF1을 생성한다는 것이 밝혀진 바 있고, 이것은 상기 질병에서의 CSF1 및 이것의 수용체의 역할을 시사한다. 항체로 CSF1R 활성을 차단하는 것은 관절염의 마우스 모형에서 긍정적인 임상 효과를 초래하는데, 이와 같은 효과에는 뼈 및 연골의 파괴의 감소 및 대식세포 피험자수의 감소가 포함된다. 예를 들어, Kitaura 등, J. Clin . Invest. 115: 3418-3427 (2005) 참조.
분화된 골수성 계통 성숙 세포, 예컨대 대식세포, 미세아교세포 및 파골 세포는 다양한 질병, 예컨대 류마티스 관절염, 다발성 경화증 및 뼈 손실 질병의 병리에 한 원인이 된다. 분화된 골수성 계통 세포는 말초 혈액단핵구 중간물질에서 유도된다. CSF1R 자극은 골수 전구체에서 단핵구의 발달, 단핵구 증식 및 생존, 그리고 분화된 골수성 계통 세포, 예컨대 대식세포, 미세아교세포 세포 및 파골 세포로의 말초 혈액단핵구의 분화의 한 원인이 된다. CSF1R 자극은 따라서 분화된 골수성 계통 세포의 증식, 생존, 활성화 및 성숙의 한 원인이 되고, 병리학적 환경에서, CSF1R 자극은 분화된 골수성 계통 세포가 질병 병리를 매개하는 능력에 기여한다.
일부 구현예에서, 한 피험자에서, IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지 또는 최소한 4가지, 최소한 5가지, 최소한 6가지, 최소한 7가지, 최소한 8가지, 최소한 9가지 또는 최소한 10가지 인자의 농도를 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 한 방법은 상기 피험자에 집락 자극 인자 1 수용체(CSF1R)에 결합하는 항체를 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하는데, 여기서 상기 항체는 집락 자극 인자 1(CSF1)이 CSF1R에 결합하는 것을 차단하고 IL-34가 CSF1R에 결합하는 것을 차단한다. 일부 구현예에서, 상기 피험자는 염증성 질환을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 피험자는 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 캐슬만 병, 건선, 건선 관절염, 강직성 척추염, 크론병, 궤양성 대장염, 홍반성 낭창, 염증성 장 질환, 염증성 관절염 및 CD16+ 장애에서 선택되는 하나의 질환을 갖는다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 IL-6, IL-1β, TNF-α 및 CXCL10에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지, 또는 4가지 인자의 농도를 감소시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 IL-6의 농도를 감소시키는 것을 포함한다. 이와 같은 일부 구현예에서, 상기 피험자는 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염 및 캐슬만 병에서 선택된 하나의 질환을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 TNF-α의 농도를 감소시키는 것을 포함한다. 이와 같은 일부 구현예에서, 상기 피험자는 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 건선, 건선 관절염, 강직성 척추염, 크론병 및 궤양성 대장염에서 선택된 질환을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 IL-1β의 농도를 감소시키는 것을 포함한다. 이와 같은 일부 구현예에서, 상기 피험자는 류마티스 관절염 및 소아 특발성 관절염에서 선택된 질환을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 CXCL10의 농도를 감소시키는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 IL-6, IL-1β, TNF-α 및 CXCL10에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지 또는 4가지 인자의 농도를 감소시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 IL-6의 농도를 감소시키는 것을 포함하거나; 또는 상기 방법은 TNF-α의 농도를 감소시키는 것을 포함하거나; 또는 상기 방법은 IL-1β의 농도를 감소시키는 것을 포함하거나; 또는 상기 방법은 CXCL10의 농도를 감소시키는 것을 포함하거나; 또는 상기 방법은 IL-6 및 TNF-α의 농도를 감소시키는 것을 포함하거나; 또는 상기 방법은 IL-6 및 IL-1β의 농도를 감소시키는 것을 포함하거나; 또는 상기 방법은 IL-6 및 CXCL10의 농도를 감소시키는 것을 포함하거나; 또는 상기 방법은 TNF-α 및 IL-1β의 농도를 감소시키는 것을 포함하거나; 또는 상기 방법은 TNF-α 및 CXCL10의 농도를 감소시키는 것을 포함하거나; 또는 상기 방법은 IL-1β 및 CXCL10의 농도를 감소시키는 것을 포함하거나; 또는 상기 방법은 IL-6, TNF-α 및 IL-1β의 농도를 감소시키는 것을 포함하거나; 또는 상기 상법은 IL-6, TNF-α 및 CXCL10의 농도를 감소시키는 것을 포함하거나; 또는 상기 방법은 TNF-α, IL-1β 및 CXCL10의 농도를 감소시키는 것을 포함하거나; 또는 상기 방법은 IL-6, IL-1β 및 CXCL10의 농도를 감소시키는 것을 포함하거나; 또는 상기 방법은 IL-6, IL-1β, TNF-α 및 CXCL10의 농도를 감소시키는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지 또는 최소한 4가지, 최소한 5가지, 최소한 6가지, 최소한 7가지, 최소한 8가지, 최소한 9가지 또는 최소한 10가지 인자의 상승된 농도와 관련된 질환들을 치료하는 방법들이 제공된다. 일부 구현예에서, 한 방법은 집락 자극 인자 1 수용체(CSF1R)에 결합하는 항체를 유효량만큼 상기 질환을 가진 피험자에 투여하는 단계를 포함하는데, 상기 항체는 집락 자극 인자 1(CSF1)이 CSF1R에 결합하는 것을 차단하고 IL-34가 CSF1R에 결합하는 것을 차단한다. 일부 구현예에서, 상기 항체는 IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지 또는 최소한 4가지, 최소한 5가지, 최소한 6가지, 최소한 7가지, 최소한 8가지, 최소한 9가지 또는 최소한 10가지 인자의 농도를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 상기 피험자는 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 캐슬만 병, 건선, 건선 관절염, 강직성 척추염, 크론병 및 궤양성 대장염, 홍반성 낭창 및 염증성 장 질환에서 선택되는 하나의 질환을 갖는다. 일부 구현예에서, 하나의 질환은 IL-6, IL-1β, TNF-α 및 CXCL10에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지 또는 또는 4가지 인자의 상승된 농도와 관련된다. 일부 구현예에서, 하나의 질환은 IL-6의 상승된 농도와 관련된다. 이와 같은 일부 구현예에서, 상기 질환은 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염 및 캐슬만 병에서 선택된다. 일부 구현예에서, 하나의 질환은 TNF-α의 상승된 농도와 관련된다. 이와 같은 일부 구현예에서, 상기 질환은 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 건선, 건선 관절염, 강직성 척추염, 크론병 및 궤양성 대장염에서 선택된다. 일부 구현예에서, 하나의 질환은 IL-1β의 상승된 농도와 관련된다. 이와 같은 일부 구현예에서, 상기 질환은 류마티스 관절염 및 소아 특발성 관절염에서 선택된다. 일부 구현예에서, 하나의 질환은 CXCL10의 상승된 농도와 관련된다.
일부 구현예에서, 염증성 관절염을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 CSF1R에 결합하는 항체를 유효량만큼 염증성 관절염 환자에게 투여하는 단계를 포함하는데, 상기 항체는 CSF1이 CSF1R에 결합하는 것을 차단하고 IL-34가 CSF1R에 결합하는 것을 차단하며, 또한 상기 항체는 IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지 또는 최소한 4가지, 최소한 5가지, 최소한 6가지, 최소한 7가지, 최소한 8가지, 최소한 9가지 또는 최소한 10가지 인자의 농도를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 상기 염증성 관절염은 류마티스 관절염, 건선 관절염, 강직성 척추염 및 소아 특발성 관절염에서 선택된다.
일부 구현예에서, 염증성 질환을 치료하는 방법들이 제공된다. 일부 구현예에서, 한 방법은 CSF1R에 결합하는 항체를 유효량만큼 염증성 질환 환자에게 투여하는 단계를 포함하는데, 상기 항체는 CSF1이 CSF1R에 결합하는 것을 차단하고 IL-34가 CSF1R에 결합하는 것을 차단하며, 또한 상기 항체는 IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지 또는 최소한 4가지, 최소한 5가지, 최소한 6가지, 최소한 7가지, 최소한 8가지, 최소한 9가지 또는 최소한 10가지 인자의 농도를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 상기 염증성 질환은 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 캐슬만 병, 건선, 건선 관절염, 강직성 척추염, 크론병 및 궤양성 대장염, 홍반성 낭창 및 염증성 장 질환에서 선택된다.
일부 구현예에서, CD16+ 장애를 치료하는 방법들이 제공된다. 일부 구현예에서, 한 방법은 CSF1R에 결합하는 항체를 유효량만큼 CD16+ 장애 환자에게 투여하는 단계를 포함하는데, 상기 항체는 CSF1이 CSF1R에 결합하는 것을 차단하고 IL-34가 CSF1R에 결합하는 것을 차단하며, 또한 상기 항체는 IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택되는 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지 또는 최소한 4가지, 최소한 5가지, 최소한 6가지, 최소한 7가지, 최소한 8가지, 최소한 9가지 또는 최소한 10가지 인자의 농도를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 상기 항체는 IL-6, IL-1β, TNF-α 및 CXCL10에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지, 또는 4가지 인자의 농도를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 상기 CD16+ 장애는 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 캐슬만 병, 건선, 건선 관절염, 강직성 척추염, 크론병 및 궤양성 대장염, 홍반성 낭창 및 염증성 장 질환에서 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 항체는 실질적으로 CD16+ 단핵구의 개수를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 상기의 CD16- 단핵구 개수는 상기 항체의 투여 후 실질적으로 변함없다.
본원에 기술된 모든 구현예에서, 상기 항체는 체외에서 IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9 에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지 또는 최소한 4가지, 최소한 5가지, 최소한 6가지, 최소한 7가지, 최소한 8가지, 최소한 9가지 또는 최소한 10가지 인자의 농도를 감소시킬 수 있다.
본원에 기술된 모든 구현예에서, 상기 피험자는, 상기 항체의 투여 이전에, IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지 또는 최소한 4가지, 최소한 5가지, 최소한 6가지, 최소한 7가지, 최소한 8가지, 최소한 9가지 또는 최소한 10가지 인자의 농도가 상승되어 있을 수 있다.
일부 구현예에서, 한 방법은 메토트렉세이트, 항-TNF 제제, 글르코코르티코이드, 사이클로스포린, 레플루노마이드, 아자티오프린, JAK 억제제, SYK 억제제, 항-IL-6 제제, 항-CD20 제제, 항-CD19 제제, 항-GM-CSF 제제, 항-IL-1 제제 및 CTLA4 제제에서 선택되는 최소한 1가지 부가적 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 최소한 1가지 부가적 치료제는 메토트렉세이트, 항-TNF-α 항체, 용해성 TNF 수용체, 글르코코르티코이드, 사이클로스포린, 레플루노마이드, 아자티오프린, JAK 억제제, SYK 억제제, 항-IL-6 항체, 항-IL-6 수용체 항체, 항-CD20 항체, 항-CD19 항체, 항-GM-CSF 항체 및 항-GM-CSF 수용체 항체, 항-IL-1 항체, IL-1 수용체 길항제 및 CTLA4-Ig 융합 분자에서 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 질환은 메토트렉세이트에 내성이 있다.
일부 구현예에서, 염증성 질환을 치료하는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 (a) 염증성 질환을 가진 피험자에서, IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지 또는 최소한 4가지, 최소한 5가지, 최소한 6가지, 최소한 7가지, 최소한 8가지, 최소한 9가지 또는 최소한 10가지 인자의 농도를 결정하는 단계; 및 (b) 상기 피험자에서 상기 인자 중 최소한 1가지의 농도가 상승된 경우, CSF1R에 결합하는 항체를 상기 피험자에 유효량만큼 투여하여 IL-34가 CSF1R에 결합하는 것을 차단시키는 단계(상기 항체는 IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지, 또는 최소한 4가지, 최소한 5가지, 최소한 6가지, 최소한 7가지, 최소한 8가지, 최소한 9가지 또는 최소한 10가지 인자의 농도를 감소시킨다)를 포함한다.
일부 구현예에서, 염증성 질환을 치료하는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 (a) 상기 염증성 질환을 가진 피험자에서 IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지 또는 최소한 4가지, 최소한 5가지, 최소한 6가지, 최소한 7가지, 최소한 8가지, 최소한 9가지 또는 최소한 10가지 인자의 상승된 농도를 검출하는 단계; 및 (b) CSF1R에 결합하는 항체를 상기 피험자에 유효량만큼 투여하여 IL-34가 CSF1R에 결합하는 것을 차단하는 단계(상기 항체는 IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지 또는 최소한 4가지, 최소한 5가지, 최소한 6가지, 최소한 7가지, 최소한 8가지, 최소한 9가지 또는 최소한 10가지 인자의 농도를 감소시킨다)를 포함한다.
본원에 기술된 모든 방법들에서, 상기 항체는 IL-6의 농도를 감소시킬 수 있고; 또는 상기 항체는 TNF-α의 농도를 감소시킬 수 있고; 또는 상기 항체 IL-1β의 농도를 감소시킬 수 있고; 또는 상기 항체는 CXCL10의 농도를 감소시킬 수 있고; 또는 상기 항체는 IL-6 및 TNF-α의 농도를 감소시킬 수 있고; 또는 상기 항체는 IL-6 및 IL-1β의 농도를 감소시킬 수 있고; 또는 상기 항체는 IL-6 및 CXCL10의 농도를 감소시킬 수 있고; 또는 상기 항체는 TNF-α 및 IL-1β의 농도를 감소시킬 수 있고; 또는 상기 항체는 TNF-α 및 CXCL10의 농도를 감소시킬 수 있고; 또는 상기 항체는 IL-1β 및 CXCL10의 농도를 감소시킬 수 있고; 또는 상기 항체는 IL-6, TNF-α 및 IL-1β의 농도를 감소시킬 수 있고; 또는 상기 항체는 IL-6, TNF-α 및 CXCL10의 농도를 감소시킬 수 있고; 또는 상기 항체는 TNF-α, IL-1β 및 CXCL10의 농도를 감소시킬 수 있고; 또는 상기 방법은 IL-6, IL-1β 및 CXCL10의 농도를 감소시키는 것을 포함하고; 또는 상기 항체는 IL-6, IL-1β, TNF-α 및 CXCL10의 농도를 감소시킬 수 있다
일부 구현예에서, CSF1R에 결합하는 항체에서 혜택을 얻을 수 있는 피험자를 식별하는 방법(상기 항체는 CSF1이 CSF1R에 결합하는 것을 차단하고 IL-34가 CSF1R에 결합하는 것을 차단한다)이 제공되는데, 상기 방법은 상기 피험자에서 IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지, 또는 최소한 4가지, 최소한 5가지, 최소한 6가지, 최소한 7가지, 최소한 8가지, 최소한 9가지 또는 최소한 10가지 인자의 농도를 결정하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 피험자에서의 인자들 중 최소한 1가지의 상승된 농도는 상기 피험자가 CSF1R에 결합하는 항체에서 혜택을 얻을 수 있음을 시사한다. 일부 구현예에서, 상기 피험자는 CD16+ 장애를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 피험자는 류마티스 관절염을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 피험자는 CD16+ 단핵구의 상승된 농도를 갖는다.
일부 구현예에서, 염증성 질환을 앓는 피험자에서 CSF1R에 결합하는 항체에 대한 반응성(responsiveness)을 예측하는 방법(상기 항체는 CSF1이 CSF1R에 결합하는 것을 차단하고 IL-34가 CSF1R에 결합하는 것을 차단한다)이 제공되는데, 상기 방법은 상기 피험자에서 IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2, 및 MMP-9에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지 또는 최소한 4가지, 최소한 5가지, 최소한 6가지, 최소한 7가지, 최소한 8가지, 최소한 9가지 또는 최소한 10가지 인자의 농도를 결정하는 단계를 포함하고, 상기 피험자에서 여러 인자들 중 최소한 1가지의 상승된 농도는 상기 피험자가 CSF1R에 결합하는 항체에 반응할 가능성이 높음을 시사한다. 일부 구현예에서, 상기 피험자는 CD16+ 장애를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 피험자는 류마티스 관절염을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 피험자는 CD16+ 단핵구의 상승된 농도를 갖는다.
본원에 기술된 모든 구현예에서, 어떤 질환이든 메토트렉세이트에 내성이 있을 수 있고 및/또는 상기 피험자가 메토트렉세이트-불충분 반응자(inadeq uate responder)일 수 있다. 추가로, 본원에 기술된 모든 구현예에서, 어떤 질환이든 TNF 억제제에 내성이 있을 수 있고 및/또는 상기 피험자가 TNF 억제제-불충분 반응자일 수 있다.
일부 구현예에서, 메토트렉세이트-불충분 반응자를 치료하는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 메토트렉세이트-불충분 반응자에게 CSF1R에 결합하는 항체를 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항체는 CSF1이 CSF1R에 결합하는 것을 차단하고 IL-34가 CSF1R에 결합하는 것을 차단한다. 일부 구현예에서, TNF 억제제 불충분 반응자를 치료하는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 TNF 억제제-불충분 반응자에게 CSF1R에 결합하는 항체를 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항체는 CSF1이 CSF1R에 결합하는 것을 차단하고 IL-34가 CSF1R에 결합하는 것을 차단한다. 일부 구현예에서, 상기 불충분 반응자는 CD16+ 장애를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 CD16+ 장애는 류마티스 관절염이다. 일부 구현예에서, 상기 항체는 실질적으로 CD16+ 단핵구의 개수를 감소시킨다. 일부 구현예에서, CD16- 단핵구의 개수는 항체의 투여 후, 실질적으로 변함없다. 일부 구현예에서, 상기 메토트렉세이트 및/또는 TNF-억제제 불충분 반응자에서, IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지 또는 최소한 4가지, 최소한 5가지, 최소한 6가지, 최소한 7가지, 최소한 8가지, 최소한 9가지 또는 최소한 10가지 인자의 농도는, 상기 항체의 투여 후, 감소된다.
본원에 기술된 모든 방법에서, 상기 항체는 0.2 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg 또는 10 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 본원에 기술된 모든 방법에서, 상기 항체의 유효량은 0.2 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg 또는 10 mg/kg일 수 있다. 일부 구현예에서, 류마티스 관절염을 치료하는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 집락 자극 인자 1 수용체(CSF1R)에 결합하는 항체를 상기 피험자에 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항체는 집락 자극 인자 1(CSF1)이 CSF1R에 결합하는 것을 차단하고 IL-34가 CSF1R에 결합하는 것을 차단하며, 상기 유효량은 0.2 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg 또는 10 mg/kg일 수 있다.
일부 구현예에서, 류마티스 관절염을 앓는 피험자에서 뼈 흡수를 감소시키는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 집락 자극 인자 1 수용체(CSF1R)에 결합하는 항체를 상기 피험자에 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항체는 집락 자극 인자 1(CSF1)이 CSF1R에 결합하는 것을 차단하고 IL-34가 CSF1R에 결합하는 것을 차단한다. 일부 구현예에서, 상기 유효량은 0.2 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg 또는 10 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 뼈 흡수의 감소는 TRAP5b, NTx 및 CTx 중 하나 이상의 농도를 결정함으로써 측정되고, 여기서 TRAP5b, NTx 및 CTx 중 하나 이상의 농도의 감소는 뼈 흡수의 감소를 시사한다. 일부 구현예에서, TRAP5b의 농도는 혈청 또는 혈장에서 결정된다. 일부 구현예에서, NTx의 농도는 소변에서 결정된다. 일부 구현예에서, CTx의 농도는 혈청에서 결정된다.
본원에 기술된 모든 구현예에서, CSF1R에 결합하는 항체의 투여 후 1가지 인자의 측정은, 상기 항체의 투여 후, 6시간 내, 8시간 내, 12시간 내, 18시간 내, 1일 내, 2일 내, 3일 내, 1 주 내, 또는 2 주 내일 수 있다.
일부 구현예에서, CSF1R에 결합하는 항체의 유효량의 투여 후(상기 항체는 집락 자극 인자 1(CSF1)이 CSF1R에 결합하는 것을 차단하고 IL-34가 CSF1R에 결합하는 것을 차단한다), 상기 피험자에서의 혈청 시료에서 AST 및/또는 ALT 농도는 정상상한치(ULN)의 8배를 초과하지 않는다. 일부 구현예에서, 투여 후, 상기 피험자에서의 혈청 시료에서 크레아틴 키나아제(CK) 농도는 ULN의 10배를 초과하지 않는다. 일부 구현예에서, 투여 후, 상기 피험자에서의 혈청 시료에서 아스파르트산 아미노기전달효소(AST) 및/또는 알라닌 아미노기전달효소(ALT)의 농도는 ULN의 3배를 초과하지 않고, 상기 피험자에서의 혈청 시료에서 총 빌리루빈은 ULN의 2배를 초과하지 않는다. 일부 구현예에서, AST, ALT, CK 및/또는 빌리루빈의 농도는 CSF1R에 결합하는 항체의 투여 후, 6시간 내, 8시간 내, 12시간 내, 18시간 내, 1일 내, 2일 내, 3일 내, 1주 내, 또는 2주 내에 결정된다.
본원에 기술된 모든 방법에서, 상기 항체 중쇄 및/또는 항체 경쇄는 하기에 기술된 구조를 가질 수 있다.
본원에 기술된 모든 방법에서, 상기 항체 중쇄는 서열식별번호: 9, 11, 13 및 39~45에서 선택된 서열과 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함할 수 있다. 본원에 기술된 모든 방법에서, 상기 항체 경쇄는 서열식별번호: 10, 12, 14 및 46~52에서 선택된 서열과 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함할 수 있다. 본원에 기술된 모든 방법에서, 상기 항체 중쇄는 서열식별번호: 9, 11, 13 및 39~45에서 선택된 서열과 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함할 수 있고, 상기 항체 경쇄는 서열식별번호: 10, 12, 14 및 46~52에서 선택된 서열과 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함할 수 있다.
본원에 기술된 모든 방법에서, HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3은 (a) 서열식별번호: 15, 16 및 17; (b) 서열식별번호: 21, 22 및 23; 및 (c) 서열식별번호: 27, 28 및 29에서 선택된 서열들의 한 세트를 포함할 수 있다. 본원에 기술된 모든 방법에서, 상기 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3는 (a) 서열식별번호: 18, 19 및 20; (b) 서열식별번호: 24, 25 및 26; 및 (c) 서열식별번호: 30, 31 및 32에서 선택된 서열들 한 세트를 포함할 수 있다.
본원에 기술된 모든 방법에서, 상기 중쇄는 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함할 수 있는데, 상기 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3은 (a) 서열식별번호: 15, 16 및 17; (b) 서열식별번호: 21, 22 및 23; 및 (c) 서열식별번호: 27, 28 및 29에서 선택된 서열들의 한 세트를 포함하고; 그리고 상기 경쇄는 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3을 포함할 수 있는데, 상기 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3은 (a) 서열식별번호: 18, 19 및 20; (b) 서열식별번호: 24, 25 및 26; 및 (c) 서열식별번호: 30, 31 및 32에서 선택된 서열들의 한 세트를 포함한다.
본원에 기술된 모든 방법에서, 상기 CSF1R에 결합하는 항체는 하기를 포함할 수 있다: (a) 서열식별번호: 9와 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 하나의 중쇄 및, 서열식별번호: 10과 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 하나의 경쇄; (b) 서열식별번호: 11과 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 하나의 중쇄 및, 서열식별번호: 12와 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 하나의 경쇄; (c) 서열식별번호: 13과 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 하나의 중쇄 및, 서열식별번호: 14와 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 하나의 경쇄; (d) 서열식별번호: 39와 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 하나의 중쇄 및, 서열식별번호: 46과 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 하나의 경쇄; (e) 서열식별번호: 40과 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 하나의 중쇄 및, 서열식별번호: 46과 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 하나의 경쇄; (f) 서열식별번호: 41과 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 하나의 중쇄 및, 서열식별번호: 46과 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 하나의 경쇄; (g) 서열식별번호: 39와 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 하나의 중쇄 및, 서열식별번호: 47과 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 하나의 경쇄; (h) 서열식별번호: 40과 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 하나의 중쇄, 및 서열식별번호: 47과 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 하나의 경쇄; (i) 서열식별번호: 41과 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 하나의 중쇄 및, 서열식별번호: 47과최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 하나의 경쇄; 및 (j) 서열식별번호: 42와 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 하나의 중쇄 및, 서열식별번호: 48과 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 경쇄; (k) 서열식별번호: 42와 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 하나의 중쇄 및, 서열식별번호: 49와 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 경쇄; (l) 서열식별번호: 42와 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 하나의 중쇄 및, 서열식별번호: 50과 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 하나의 경쇄; (m) 서열식별번호: 43과 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 하나의 중쇄 및, 서열식별번호: 48과 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 하나의 경쇄; (n) 서열식별번호: 43과 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 하나의 중쇄 및, 서열식별번호: 49와 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 하나의 경쇄; (o) 서열식별번호: 43과 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 하나의 중쇄 및, 서열식별번호: 50과 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 하나의 경쇄; (p) 서열식별번호: 44와 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 하나의 중쇄 및, 서열식별번호: 51과 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 하나의 경쇄; (q) 서열식별번호: 44와 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 하나의 중쇄 및, 서열식별번호: 52와 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 하나의 경쇄; (r) 서열식별번호: 45와 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 하나의 중쇄 및, 서열식별번호: 51과 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 하나의 경쇄; 또는 (s) 서열식별번호: 45와 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 하나의 중쇄 및, 서열식별번호: 52와 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 하나의 경쇄.
본원에 기술된 모든 방법에서, 상기 항체는 하기를 포함할 수 있다: (a) 서열식별번호: 15의 서열을 갖는 중쇄(HC) CDR1, 서열식별번호: 16의 서열을 갖는 HC CDR2 및 서열식별번호: 17의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 하나의 중쇄 및, 서열식별번호: 18의 서열을 갖는 경쇄(LC) CDR1, 서열식별번호: 19의 서열을 갖는 LC CDR2 및 서열식별번호: 20의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 하나의 경쇄; (b)서열식별번호: 21의 서열을 갖는 중쇄(HC) CDR1, 서열식별번호: 22의 서열을 갖는 HC CDR2 및 서열식별번호: 23의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 하나의 중쇄 및, 서열식별번호: 24의 서열을 갖는 경쇄(LC) CDR1, 서열식별번호: 25의 서열을 갖는 LC CDR2 및 서열식별번호: 26의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 하나의 경쇄; 또는 (c) 서열식별번호: 27의 서열을 갖는 중쇄 (HC) CDR1, 서열식별번호: 28의 서열을 갖는 HC CDR2 및 서열식별번호: 29의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 하나의 중쇄 및, 서열식별번호: 30의 서열을 갖는 경쇄 (LC) CDR1, 서열식별번호: 31의 서열을 갖는 LC CDR2 및 서열식별번호: 32의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 하나의 경쇄.
본원에 기술된 모든 방법에서, 상기 항체는 하기를 포함할 수 있다: (a) 서열식별번호: 53의 서열을 포함하는 하나의 중쇄 및 서열식별번호: 60의 서열을 갖는 하나의 경쇄;(b) 서열식별번호: 53의 서열을 포함하는 하나의 중쇄 및 서열식별번호: 61의 서열을 포함하는 하나의 경쇄; 또는 (c) 서열식별번호: 58의 서열을 포함하는 하나의 중쇄 및 서열식별번호: 65의 서열을 포함하는 하나의 경쇄. 일부 구현예에서, 항체는 하나의 중쇄와 하나의 경쇄를 포함하는데, 상기 항체는 하기를 포함한다:(a) 서열식별번호: 53의 서열로 이루어진 하나의 중쇄 및 서열식별번호: 60의 서열로 이루어진 하나의 경쇄;(b) 서열식별번호: 53의 서열로 이루어진 하나의 중쇄 및 서열식별번호: 61의 서열로 이루어진 하나의 경쇄; 또는 (c) 서열식별번호: 58의 서열로 이루어진 하나의 중쇄 및 서열식별번호: 65의 서열로 이루어진 하나의 경쇄.
본원에 기술된 모든 방법에서, 상기 항체는 인간화 항체일 수 있다. 본원에 기술된 모든 방법에서, 상기 항체는 Fab, Fv, scFv, Fab' 및 (Fab')2에서 선택된 것일 수 있다. 본원에 기술된 모든 방법에서, 상기 항체는 키메라 항체일 수 있다. 본원에 기술된 모든 방법에서, 상기 항체는 IgA, IgG 및 IgD에서 선택된 것일 수 있다. 본원에 기술된 모든 방법에서, 상기 항체는 IgG일 수 있다. 본원에 기술된 모든 방법에서, 상기 항체는 IgG4일 수 있다. 본원에 기술된 모든 방법에서, 상기 항체는 최소한 하나의 IgG4 중쇄 불변부에 S241P 돌연변이를 포함하는 IgG4일 수 있다.
본원에 기술된 모든 방법에서, 상기 항체는 인간 CSF1R에 결합할 수 있고, 및/또는 필리핀 원숭이(cynomolgus) CSF1R에 결합한다. 본원에 기술된 모든 방법에서, 상기 항체는 CSF1R에 리간드 결합을 차단할 수 있다. 본원에 기술된 모든 방법에서, 상기 항체는 CSF1 및/또는 IL-34가 CSF1R에 결합하는 것을 차단할 수 있다. 본원에 기술된 모든 방법에서, 상기 항체는 CSF1 및 IL-34 모두가 CSF1R에 결합하는 것을 차단할 수 있다. 본원에 기술된 모든 방법에서, 상기 항체는 리간드-유도 CSF1R 인산화를 억제할 수 있다. 본원에 기술된 모든 방법에서, 상기 항체는 CSF1- 및/또는 IL-34-유도 CSF1R 인산화를 억제할 수 있다. 본원에 기술된 모든 방법에서, 상기 항체는 1 nM 미만의 친화도 (KD) 로 인간 CSF1R에 결합할 수 있다. 본원에 기술된 모든 방법에서, 상기 항체는 CSF1 또는 IL-34의 존재 하에, 단핵구 증식 및/또는 생존 반응을 억제할 수 있다.
일부 구현예에서, CSF1R에 결합하는 항체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, CSF1R에 결합하는 항체 및, CSF1R에 결합하는 항체를 포함하는 조성물이 본원에 기술된 모든 치료 방법들에 사용되기 위해 제공된다.
도 1a~c는 실시예 1에서 논의되는, 인간화 항체 huAb1에서 huAb16까지 중 각각에 대한 인간화 중쇄 가변부의 배열을 나타낸다. 상자 속 잔기는 인간 수용체 서열 중의 아미노산으로,이들은 상응하는 마우스 잔기로 다시 변화되었다.
도 2a~c는 실시예 1에서 논의되는, 인간화 항체 huAb1에서 huAb16까지 중 각각에 대한 인간화 경쇄 가변부의 배열을 나타낸다. 상자 속 아미노산은 인간 수용체 서열 중의 잔기로, 이들은 상응하는 마우스 잔기로 다시 변화되었다.
도 3은 실시예 2에서 기술된 바와 같이, 1 μg/ml의 huAb1 또는 IgG4 아이소타입 대조군으로 4일 동안 처리된 무손상 윤활막 절편체(explants) (n = 류마티스 관절염 환자 6명)의 조직 배양액에서 ELISA에 의해 측정된 IL-6 사이토카인 농도를 나타낸다.
도 4a~l은 실시예 2에 기술된 바와 같이, huAb1 또는 IgG4 아이소타입 대조군으로 4일 동안 처리된 무손상 윤활막 절편체(n = 류마티스 관절염 환자 4명)의 조직 배양액에서 다중 Luminex® 분석에 의해 측정된 사이토카인 및 기질 금속단백분해효소 농도를 나타낸다.
도 5는 실시예 2에서 기술된 바와 같이, huAb1 또는 IgG4 아이소타입 대조군으로 4일 동안 처리한 무손상 윤활막 절편체(n = 류마티스 관절염 환자 6명)의 조직 배양액에서 다중 Luminex® 분석에 의해 측정된 (A) CXCL7, (B) CXCL11 및 (C) CXCL12 농도를 나타낸다.
도 6은 실시예 3에 기술된 바와 같이, 예방차원에서 항-CSF1R 항체로 치료한 콜라겐-유도 관절염을 앓는 마우스의 (A) 앞발과 (B) 무릎에서의 대식세포 개수를 나타낸다.
도 7은 실시예 3에 기술된 바와 같이, 치료차원에서 항-CSF1R 항체로 치료한 콜라겐-유도 관절염을 앓는 마우스의 (A) 앞발과 (B) 무릎에서의 대식세포 개수를 나타낸다.
한 피험자에서, IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 1가지 이상의 인자의 농도를 감소시키는 방법들이 제공되는데, 상기 방법은 CSF1R에 결합하여 CSF1 및 IL-34 리간드의 결합을 차단하는 항체를 투여하는 단계를 포함한다. 본원에서 논의되는 바와 같이, CSF1R에 결합하여 CSF1 및 IL-34 리간드 결합을 차단하는 항체는 IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 1가지 이상의 인자의 농도를 감소시키고, 이들 인자의 상승된 농도와 관련된 질환들을 치료하는 데 효과적이다. 이와 같은 예시적 질환에는, 비-제한적으로, 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 캐슬만 병, 건선, 건선 관절염, 강직성 척추염, 크론병, 궤양성 대장염, 홍반성 낭창 및 염증성 장 질환이 포함된다. 본 발명의 발명자들은 류마티스 관절염 환자의 윤활막 생검 검체를 CSF1R에 결합하는 항체와 접촉시킴으로써 IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2(MCP-1이라고 일컬음), CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9의 농도가 감소된다는 것을 발견하였다.
본원에 사용된 섹션의 표제는 오직 구성을 위한 것으로, 기술된 상기 주제를 제한하기 위해 구성된 것은 아니다. 특허 출원 및 출간물을 비롯하여, 본원에서 언급된 모든 참조문헌은, 어떠한 이유에서든 전체가 본원에 참조로 편입되었다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 발명과 관련하여 사용된 과학적/기술적 용어들은 당해 기술의 숙련가들에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 추가로, 문맥에 의해 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함하고, 복수 용어는 단수를 포함한다.
재조합 DNA, 올리고뉴클레오티드 합성, 조직 배양 및 변형(예를 들어, 전기천공법, 리포펙션(lipofection))), 효소 반응 및 정제 기법과 관련된 예시적 기법들은 당해 기술에 알려져 있다. 이와 같은 여러 기법들과 절차들은 예를 들어, 특히 Sambrook 등 Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989))에 기술되어 있다. 또한, 화학적 합성, 화학적 분석, 약제학적 제제, 제형 및 전달 및 환자의 치료를 위한 예시적 기법들이 또한 당해 기술에 알려져 있다.
본원에서, 달리 명시되지 않는 한, "또는”의 사용은 "및/또는”을 의미한다. 다중 종속항의 문맥에서, "또는”의 사용은 하나 이상의 앞선 독립항 또는 종속항을 선택적으로 가리키는 것이다. 또한, "요소” 또는 "성분”과 같은 용어는, 구체적으로 달리 명시되지 않는 한, 하나의 단위를 포함하는 요소와 성분 및, 하나 이상의 하위단위를 포함하는 요소 및 성분 모두를 아우른다.
본 개시에서 활용될 때, 하기 용어들은, 달리 지시되지 않는 한, 하기의 의미를 갖는 것으로 이해된다:
용어 "핵산 분자” 및 "폴리뉴클레오티드”는 상호교환하여 사용될 수 있고, 뉴클레오티드들의 중합체를 가리킨다. 이와 같은 뉴클레오티드의 중합체는 천연 및/또는 비-천연 뉴클레오티드를 함유할 수 있고, 비-제한적으로, DNA, RNA 및 PNA를 포함한다. "핵산 서열”은 핵산 분자, 즉 폴리뉴클레오티드를 포함하는 선형 서열의 뉴클레오티드를 가리킨다.
용어 "폴리펩티드” 및 "단백질”은 서로 상호교환적으로 사용되어 아미노산 잔기의 중합체를 가리키고, 최소 길이에 제한되지 않는다. 이와 같은 아미노산 잔기의 중합체는 천연 또는 비-천연 아미노산 잔기를 함유할 수 있고, 비-제한적으로, 펩티드, 올리고펩티드, 아미노산 잔기의 이합체, 삼합체 및 다중합체를 포함한다. 전체길이 단백질 및 이것의 파편은 모두 상기 정의에 포함된다. 상기 용어들은 또한 폴리펩티드의 발현 후 변형, 예컨대 글리코실화, 시알릴화, 아세틸화, 인산화 등을 포함한다. 더 나아가, 본 발명의 목적을 위해, "폴리펩티드"는 변형들, 예컨대 원래 서열에 대한 결실, 첨가 및 치환(일반적으로 자연에서는 보존적)을 포함하는 단백질(상기 단백질이 원하는 활성을 유지하는 한)을 가리킨다. 이와 같은 변형들은 위치-선택적 돌연변이를 통한 것처럼 의도적으로 이루어질 수 있고, 또는 단백질을 생성하거나 또는 PCR 증폭 때문에 오류를 발생시키는 숙주의 돌연변이를 통한 것과 같이 우연히 이루어질 수도 있다.
용어 "CSF1R”는 본원에서 N-말단 ECD, 막관통 영역 및 세포내 티로신 인산화효소 영역을 포함하고, N-말단 선도 서열이 존재 또는 존재하지 않는 전체길이 CSF1R를 가리킨다. 일부 구현예에서, CSF1R는 서열식별번호: 1 또는 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 갖는 인간 CSF1R 이다.
본원에서 사용되는 용어 "CSF1R 세포외 영역”("CSF1R ECD”)은 세포내 및 막관통 영역이 결핍된 CSF1R 폴리펩티드를 가리킨다. CSF1R ECD는 CSF1 및/또는 IL-34에 결합 수 있는 전체길이 CSF1R ECD 및 CSF1R ECD 파편을 포함한다. 인간 전체길이 CSF1R ECD는 본원에서 서열식별번호: 2의 아미노산 1 내지 512(즉, 선도 서열 포함) 또는 아미노산 20 내지 512(즉, 선도 서열 부재) 중 하나를 포함하는 것으로 정의된다. 일부 구현예에서, 인간 CSF1R ECD 파편은 서열식별번호: 2의 아미노산 20 내지 506(서열식별번호: 5 참조)을 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 CSF1R 파편은 아미노산 507, 508, 509, 510 또는 511에서 끝난다. 일부 구현예에서, 원숭이 CSF1R ECD는 서열식별번호: 7의 서열(선도 서열 존재) 또는 서열식별번호: 7의 아미노산 20 내지 506(선도 서열 부재)을 포함한다.
항-CSF1R 항체와 관련하여, CSF1 및/또는 IL-34, 그리고 이들의 문법적 변용인 리간드의 "결합을 차단한다”는 용어는 CSF1R 및 CSF1R 리간드, 예컨대 CSF1 및/또는 IL-34 사이의 상호작용을 억제하는 능력을 가리키는 데 사용된다. 이와 같은 억제는 리간드 결합의 직접적인 방해를 비롯한, 모든 메커니즘을 통해 발생할 수 있는데, 이것은 예를 들어, CSF1R 상의 중첩 결합 부위 및/또는 리간드 친화도를 변경시키는 항체에 의해 유도된 CSF1R의 형태 변화 등에 의한 것이다. "기능성"이라 일컬어지는 항체 및 항체 파편는 이와 같은 특성들을 갖는 것으로 특징지어진다.
"면역학적” 활성은 본래 즉, 자연발생적인 CSF1R 폴리펩티드가 갖는, 항원결정부에 대항한 항체의 생성을 유도하는 능력를 가리킨다.
본원에서 사용되는 용어 "항체”는 하나의 중쇄의 최소한 상보성 결정 영역(CDR)1, CDR2 및 CDR3 및 하나의 경쇄의 최소한 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 분자를 가리키는 데, 상기 분자는 항원에 결합할 수 있다. 용어 항체는, 비-제한적으로, 항원결합이 가능한 파편, 예컨대 Fv, 단일 사슬 Fv (scFv), Fab, Fab' 및 (Fab')2를 포함한다. 용어 항체는 또한, 비-제한적으로, 키메라 항체, 인간화 항체 및 다양한 종, 예컨대 마우스, 인간, 필리핀 원숭이 등의 항체를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체는 중쇄 가변부와 경쇄 가변부를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 중쇄 가변부와 최소한 중쇄 불변부의 일부를 포함하는 하나 이상의 중쇄 및, 경쇄 가변부와 최소한 경쇄 불변부의 일부분을포함하는 하나 이상의 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 중쇄 2개(각각의 중쇄는 중쇄 가변부와 최소한 중쇄 불변부의 일부분을 포함), 및 경쇄 2개(각각의 경쇄는 경쇄 가변부와 최소한 경쇄 불변부의 일부분을 포함)를 포함한다. 본원에서 사용되는 단일 사슬 Fv (scFv), 즉 예를 들면, CDR 6개(중쇄 CDR 3개 및 경쇄 CDR 3개)를 포함하는 단일 폴리펩티드 사슬을 포함하는 기타 모든 항체는 하나의 중쇄와 하나의 경쇄를 갖는 것으로 간주된다. 이와 같은 일부 구현예에서, 상기 중쇄는 중쇄 CDR 3개를 포함하는 항체의 영역이고, 상기 경쇄는 경쇄 CDR 3개를 포함하는 항체의 영역이다.
본원에 사용되는 용어 "중쇄 가변부”는 중쇄 CDR1, 기틀(FR) 2, CDR2, FR3 및 CDR3을 포함하는 영역이다. 일부 구현예에서, 중쇄 가변부는 또한 최소한 FR1의 일부분 및/또는 최소한 FR4의 일부분을 포함한다. 일부 구현예에서, 중쇄 CDR1은 Kabat 잔기 26 내지 35에 해당하고; 중쇄 CDR2는 Kabat 잔기 50 내지 65에 해당하고; 그리고 중쇄 CDR3은 Kabat 잔기 95 내지 102에 해당한다. 예를 들어, Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest (1987 and 1991, NIH, Bethesda, Md.); 및 도 1 참조. 일부 구현예에서, 중쇄 CDR1은 Kabat 잔기 31 내지 35에 해당하고; 중쇄 CDR2는 Kabat 잔기 50 내지 65에 해당하고; 그리고 중쇄 CDR3은 Kabat 잔기 95 내지 102에 해당한다. id 참조.
본원에 사용되는 용어 "중쇄 불변부”는 최소한 3가지 중쇄 불변 영역, CH1, CH2 및 CH3을 포함하는 영역을 가리킨다. 비-제한적인 예시적 중쇄 불변부는 γ, δ 및 α를 포함한다. 비-제한적인 예시적 중쇄 불변부는 또한 ε 및 μ를 포함한다. 각각의 중쇄 불변부는 항체 아이소타입에 속한다. 예를 들면, γ 불변부를 포함하는 항체는 IgG 항체이고, δ 불변부를 포함하는 항체는 IgD 항체이고, α 불변부를 포함하는 항체는 IgA 항체이다. 추가로, μ 불변부를 포함하는 항체는 IgM 항체이고, ε 불변부를 포함하는 항체는 IgE 항체이다. 어떤 아이소타입은 추가로 하위부류로 세분될 수 있다. 예를 들면, IgG 항체는,비-제한적으로, IgG1(γ1 불변부 포함), IgG2(γ2 불변부 포함), IgG3 (γ3 불변부 포함) 및 IgG4 (γ4 불변부 포함) 항체를 포함하고; IgA 항체는, 비-제한적으로, IgA1(α1 불변부 포함) 및 IgA2(α2 불변부 포함) 항체를 포함하고; 그리고 IgM 항체는,비-제한적으로, IgM1 및 IgM2를 포함한다.
일부 구현예에서, 중쇄 불변부는 상기 항체에 원하는 특징을 부여하는 하나 이상의 돌연변이(또는 치환), 첨가 또는 결실을 포함한다. 비-제한적인 예시적 돌연변이는 IgG4 경첩부(불변 영역 CH1 및 CH2) 중의 S241P 돌연변이로, 이것은 IgG4 모티프 CPSCP를, IgG1 중의 상응하는 모티프와 유사한 CPPCP로 변경시킨다. 상기 돌연변이는, 일부 구현예에서, 좀 더 안정적인 IgG4 항체를 초래한다. 예를 들어,Angal 등, Mol. Immunol. 30: 105-108 (1993); Bloom 등,Prot. Sci. 6: 407-415 (1997); Schuurman 등,Mol. Immunol. 38: 1-8 (2001) 참조.
본원에 사용되는 용어 "중쇄”는 선도 서열이 존재 또는 존재하지 않는, 하나 이상의 중쇄 가변부를 포함하는 폴리펩티드를 가리킨다. 일부 구현예에서, 중쇄는 최소한 중쇄 불변부의 일부분을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "전체길이(full-length) 중쇄”는, 선도 서열이 존재 또는 존재하지 않는, 중쇄 가변부와 중쇄 불변부를 포함하는 폴리펩티드를 가리킨다.
본원에 사용되는 용어 "경쇄 가변부”는 경쇄 CDR1, 기틀(FR) 2, CDR2, FR3 및 CDR3을 포함하는 부위를 가리킨다. 일부 구현예에서, 경쇄 가변부는 또한 FR1 및/또는 FR4를 포함한다. 일부 구현예에서, 경쇄 CDR1은 Kabat 잔기 24 내지 34에 해당하고; 경쇄 CDR2는 Kabat 잔기 50 내지 56에 해당하고; 그리고 경쇄 CDR3은 Kabat 잔기 89 내 97에 해당한다. 예를 들어, Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest (1987 and 1991, NIH, Bethesda, Md.); 및 도 1 참조.
본원에 사용되는 용어 "경쇄 불변부”는 경쇄 불변 영역, CL을 포함하는 부위를 가리킨다. 비-제한적인 예시적 경쇄 불변부는 λ 및 κ를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "경쇄”는 선도 서열이 존재 또는 존재하지 않는, 최소한 경쇄 가변부를 포함하는 폴리펩티드를 가리킨다. 일부 구현예에서, 경쇄는 경쇄 불변부의 최소한 일부분을 포함한다. 본원에 사용되는 용어 "전체길이 경쇄”는, 선도 서열이 존재 또는 존재하지 않는, 경쇄 가변부와 경쇄 불변부를 포함하는 폴리펩티드를 가리킨다.
본원에 사용되는 용어 "키메라 항체”는 제1종(예컨대, 마우스, 래트, 필리핀 원숭이 등)에서의 최소한 1가지 가변부 및 제2종(예컨대, 인간, 필리핀 원숭이 등)에서의 최소한 1가지 불변부를 포함하는 항체를 가리킨다. 일부 구현예에서, 키메라 항체는 하나 이상의 마우스 가변부와 하나 이상의 인간 불변부를 포함한다. 일부 구현예에서, 키메라 항체는 하나 이상의 필리핀 원숭이 가변부와 하나 이상의 인간 불변부를 포함한다. 일부 구현예에서, 키메라 항체는 하나 이상의 래트 가변부와 하나 이상의 마우스 불변부를 포함한다. 일부 구현예에서, 키메라 항체의 모든 가변부는 제1종에서 유래하고, 상기 키메라 항체의 모든 불변부는 제2종에서 유래한다.
본원에서 사용되는 "인간화 항체”는 비-인간 가변부의 기틀부 상의 하나 이상의 아미노산이 인간 가변부에서 유래된 상응하는 아미노산으로 대체된 것인 항체를 가리킨다. 일부 구현예에서, 인간화 항체는 하나 이상의 인간 불변부 또는 이것의 파편을 포함한다. 일부 구현예에서, 인간화 항체는 Fab, scFv, (Fab')2 등이다.
본원에 사용되는 "CDR-접합 항체”는 제1종(비-인간)의 상보성 결정부위(CDRs)가 제2종(인간)의 기틀부 (FRs) 상에 접합된 인간화 항체를 가리킨다.
본원에서 사용되는 "인간 항체”는 인간에서 생성된 항체, Xenomouse®와 같은 인간 면역글루불린 유전자를 포함하는 비-인간 동물에서 생성된 항체 및, 파지 디스플레이와 같은 체외 방법을 사용하여 선택된 항체를 가리키며, 여기서 상기 항체 레퍼토리는 인간 면역글루불린 서열을 기본으로 한다.
용어 "선도 서열”은 포유류 세포에서 폴리펩티드의 분비를 촉진하는 폴리펩티드의 N 말단에 위치한 아미노산 잔기 서열을 가리킨다. 선도 서열은 포유류 세포에서 유래된 폴리펩티드의 유출 즉시 쪼개져, 성숙한 단백질을 형성할 수 있다. 선도 서열은 천연 또는 합성일 수 있고, 이들은 이들이 부착된 단백질과 비상동 또는 상동일 수 있다. 예시적 선도 서열은, 비-제한적으로, 항체 선도 서열, 예컨대 예를 들면, 서열식별번호:3 및 4의 아미노산 서열들(각각, 인간 경쇄 및 중쇄 선도 서열에 해당)을 포함한다. 비-제한적인 예시적 선도 서열은 또한 비상동 단백질에서 유래된 선도 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 어떤 항체는 선도 서열이 없다. 일부 구현예에서, 항체는 하나 이상의 선도 서열을 포함하는데, 이것은 본래 항체 선도 서열 및 비상동 선도 서열에서 선택될 수 있다.
용어 "벡터”는 숙주 세포에서 증식될 수 있는 클론된 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드를 함유하도록 조작될 수 있는 폴리뉴클레오티드를 기술하기 위해 사용된다. 벡터는 하기 요소들 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 복제 개시점, 관심대상의 폴리펩티드의 발현을 조절하는 하나 이상의 조절 서열(예컨대, 프로모터 및/또는 인핸서), 및/또는 하나 이상의 선택가능한 표지 유전자(예컨대, 항생제 내성 유전자 및, 비색 분석법에서 사용될 수 있는 유전자, 예를 들어, β-갈락토시다아제). 용어 "발현 벡터”는 숙주 세포에서 관심대상 폴리펩티드를 발현시키기 위해 사용되는 벡터를 가리킨다.
"숙주 세포”는 벡터 또는 단리된 폴리뉴클레오티드의 수용부위이거나 또는 수용부위였던 세포를 가리킨다. 숙주 세포는 원핵 세포 또는 진핵 세포일 수 있다. 예시적 진핵 세포는 포유류 세포, 예컨대 유인원 또는 비-유인원 동물 세포; 균류 세포, 예컨대 효모; 식물 세포; 및 곤충 세포를 포함한다. 비-제한적인 예시적 포유류 세포는, 비-제한적으로, NSO 세포, PER.C6® 세포(Crucell) 및 293 및 CHO 세포, 그리고 이들의 유도체, 예컨대 각각 293-6E 및 DG44 세포를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "단리된”은 자연에서 전형적으로 발견되는 구성성분들의 최소한 일부에서 분리된 분자를 가리킨다. 예를 들면, 폴리펩티드는 그것이 생성된 세포의 구성요소들 중 최소한 일부에서 분리된 경우,"단리”되었다고 일컬어진다. 폴리펩티드가 발현 후 세포에 의해 분비되는 경우, 상기 폴리펩티드를 생성하는 세포에서 상기 폴리펩티드를 함유하는 상청액을 물리적으로 분리하는 것이 폴리펩티드 "단리”로 간주된다. 이와 유사하게, 폴리뉴클레오티드는, 전형적으로 자연에서 발견되는 더 큰 폴리뉴클레오티드의 일부(예컨대, 예를 들면, DNA 폴리뉴클레오티드의 경우, 게놈 DNA 또는 미토콘드리아 DNA)가 아닌 경우, 또는 그것이 생성된 세포의 구성성분들 중 최소한 일부에서 분리된 경우(예를 들어 RNA 폴리뉴클레오티드의 경우), "단리”되었다고 일컬어진다. 따라서, 숙주 세포 내 벡터에 함유된 DNA 폴리뉴클레오티드는 상기 폴리뉴클레오티드가 자연에서 상기 벡터에서 발견되지 않는 한 "단리”된 것으로 일컬어질 수 있다.
용어 "상승된 농도”는 대조군, 예컨대 본원에 기술된 염증성 질환 또는 기타 질환을 앓지 않는 개인 또는 개인들에서의 동일한 조직과 상대적으로 한 피험자에서의 특정 조직 중 단백질, 예컨대 사이토카인 또는 기질 금속단백 분해효소의 높은 농도를 의미한다. 상기 상승된 농도는 모든 메커니즘, 예컨대 단백질의 증가된 발현, 증가된 안정성, 감소된 퇴화, 증가된 분비, 감소된 청소(clearance) 등의 결과일 수 있다.
용어 "감소시키다”는 한 피험자의 특정 조직 중의 단백질, 예컨대 사이토카인 또는 기질 금속단백 분해효소의 농도를 최소한 10% 낮추는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, CSF1R에 결합하는 항체와 같은 제제는 한 피험자의 특정 조직 중의 단백질, 예컨대 사이토카인 또는 기질 금속단백 분해효소의 농도를 최소한 15%, 최소한 20%, 최소한 25%, 최소한 30%, 최소한 35%, 최소한 40%, 최소한 45%, 최소한 50%, 최소한 55%, 최소한 60%, 최소한 65%, 최소한 70%, 최소한 75%, 최소한 80%, 최소한 85% 또는 최소한 90% 감소시킨다. 일부 구현예에서, 단백질 농도는 CSF1R에 결합하는 항체와 같은 제제와의 접촉 전의 상기 단백질 농도와 비교하여 감소된다.
용어 "내성”은, 치료제에 대한 저항의 문맥에서 사용될 경우, 과거에 치료제의 표준 용량에 대한 피험자 반응과 비교하여, 또는 상기 치료제의 표준 용량에 대한 유사한 장애를 가진 유사한 피험자의 예상 반응과 비교하여, 상기 치료제의 표준 용량에 대한 감소된 반응 또는 반응의 결핍을 의미한다. 따라서, 일부 구현예에서, 한 피험자는 예전에 치료제를 투여 받지 않았더라도 상기 치료제에 내성을 가질 수 있고, 또는 상기 피험자는 예전의 한 차례 이상의 경우에 상기 치료제에 반응한 후 상기 치료제에 대해 내성이 생길 수 있다.
용어 "피험자” 및 "환자”는 본원에서 상호교환적으로 사용되어 인간을 가리킨다. 일부 구현예에서, 비-제한적으로 설치류, 원숭이, 유인원, 고양잇과, 개과, 말, 소, 돼지, 양, 염소, 포유류 실험실 동물, 포유류 가축, 포유류 스포츠용 동물 및 포유류 애완동물을 비롯한 기타 포유류를 치료하는 방법들 또한 제공된다.
본원에서 사용되는 용어 "검체”은, 예를 들면 물리적, 생화학적, 화학적 및/또는 생리학적 특성들을 기반으로, 특징지어지고, 정량화되고, 및/또는 식별될 수 있는 세포성 및/또는 기타 분자체를 함유하는, 한 피험자에서 획득 또는 유래된 조성물을 가리킨다. 예시적 검체는 조직 검체이다. 또 다른 예시적 검체는 혈청 또는 혈장 검체이다.
용어 "조직 검체”는 한 피험자의 조직에서 획득한 유사한 세포의 집합체를 가리킨다. 상기 조직 검체의 원천은 갓 채취된, 동결된 및/또는 보존된 기관 또는 조직 검체 또는 생검 또는 채취(aspirate)에서 유래된 것과 같은 고체 조직; 혈액 또는 모든 혈액 구성요소들; 체액, 예컨대 뇌 척수액, 양수, 복막액, 윤활막액 또는 세포간질액; 상기 피험자의 임신 또는 발달 중 어느 시점에서의 세포일 수 있다. 일부 구현예에서, 조직 검체는 윤활막 생검 조직 검체 및/또는 윤활막액 검체이다. 일부 구현예에서, 조직 검체는 윤활막액 검체이다. 상기 조직 검체는 또한 최초 또는 배양된 세포 또는 세포주일 수 있다. 임의로, 상기 조직 검체는 질병 조직/기관에서 수득된 것이다. 상기 조직 검체는 자연에서 상기 조직과 자연적으로 혼합되지 않는 화합물, 예컨대 보존제, 항응고제, 완충용액, 고정제, 영양제, 항생제 등을 함유할 수 있다. 본원에서 사용되는 "대조군 검체” 또는 "대조군 조직”은 상기 피험자가 치료 받게 될 질병을 앓지 않는 것으로 알려진 또는 그렇다고 믿어지는 공급처에서 획득한 검체, 세포 또는 조직을 가리킨다.
본원에서의 목적에 맞게, 조직 검체의 "절편”은 조직 검체의 일부 또는 한 조각, 예컨대 조직의 얇은 슬라이스 또는 고체 조직 검체에서 잘라낸 세포를 가리킨다.
본원에서 사용되는 "류마티스 관절염” 즉 "RA”는 RA의 분류에 대한 1987, 2000, 2010 기준(American Rheumatism Association 또는 Americal College of Rheumatology), 또는 기타 유사 기준에 따라 진단될 수 있는 인정된 질병 상태를 가리킨다. 일부 구현예에서, 용어 "류마티스 관절염”은 주로 관절의 내벽(활액막)의 염증으로 특징지어지는 만성 자가면역성 질병을 가리키는데, 이와 같은 염증은 관절 손상을 초래하여, 만성 통증, 기능 상실 및 장애를 유발할 수 있다. RA는 피부, 폐 및 눈과 같이 신체의 여러 장기에 영향을 미칠 수 있기 때문에, 전신 질환이라 일컫는다.
용어 "류마티스 관절염”은 아래 정의된 바와 같이, 활성 및 조기(early) RA뿐만 아니라, 초기 RA를 포함한다. RA의 생리학적 지표는 RA에서 변함없지는 않지만 특징적인 대칭성 관절 종창(swelling)을 포함한다. 손의 근위지절간(PIP) 관절뿐만 아니라 중수지절(MCP), 손목, 팔꿈치, 무릎, 발목 및 중족지절(MTP) 관절의 방추상 종창이 일반적으로 영향을 받고, 종창이 쉽게 발견된다. 수동적 운동 시 통증이 관절 염증에 대한 가장 민감한 테스트이고, 염증 및 구조적 기형이 종종 영향을 받은 관절의 운동 범위를 제한한다. 전형적인 가시적 변화는 MCP 관절에서 손각락의 척골 편향, MCP 및 PIP 관절의 과신전 또는 과굴곡, 팔꿈치의 굴곡 구축(flexion contractures) 및 손목 뼈와 발가락의 아탈구(subluxation)를 포함한다. RA를 앓는 피험자는 질병-변형 항-류마티스 약물(DMARD), 및/또는 비-스테로이드계 항-염증성 약물(NSAID)에 내성이 있을 수 있다. 비-제한적인 예시적"DMARD”는 히드록시클로로퀸, 설파살라진, 메토트렉세이트(MTX), 레플루노마이드, 에타너셉트, 인플릭시맙(경구 및 피하 MTX ), 아자티오프린, D-페니실라민, 금염(경구), 금염(근육내), 미노사이클린, 사이클로스포린 A와 국부 사이클로스포린을 포함한 사이클로스포린, 포도상구균성 단백질 A(Goodyear and Silverman, J. Exp. Med., 197(9):1125-1139 (2003))를 포함하고, 염과 그것의 유도체 등을 포함한다. 본 발명에 따른 치료를 위한 추가 후보자에는 TNF 억제제, 예컨대 에타너셉트, 인플릭시맙, 골리무맙, 세톨리주맙 및/또는 아달리무맙을 사용한 예전 또는 현재 치료에, 독성, 불충분한 효능 및/또는 내성으로 인해, 불충분한 반응을 경험한 바 있는 환자들이 포함된다.
"활성 류마티스 관절염”환자는 RA의 활성 증상을 보이고 잠복 증상을 보이지 않는 환자를 의미한다. "조기 활성 류마티스 관절염”이 있는 피험자는, RA의 분류에 대한 개정된 1987, 2000 또는 2010 기준(American Rheumatism Association 또는 Americal College of Rheumatology)에 따라, 진단 받은 지 최소한 8주에서 4년 이하인 활성 RA를 앓는 피험자이다.
"조기 류마티스 관절염”을 가진 피험자는, RA의 분류에 대한 개정된 1987, 2000 또는 2010 기준(American Rheumatism Association 또는 Americal College of Rheumatology)에 따라, 진단 받은 지 최소한 8주에서 4년 이하인 RA를 앓는 피험자이다. RA는 예를 들면, 소아-발병성 RA, 소아 특발성 관절염(JIA) 또는 소아 RA (JRA)를 포함한다.
"초기 RA”환자는 RA-특이적 예후 생체지표, 예컨대 항-CCP 및 공통 항원결정부의 존재와 관련하여, RA 진단을 위한 ACR 기준을 완전히 충족시키지 못하는 조기 다발관절염을 갖는다. 이들은 양성 항-CCP 항체를 가지고, 다발관절염이 있으나 아직 RA 진단은 받지 못한, 그래서 진짜 ACR 기준 RA가 곧 발병될 고위험군에 속하는 환자들(확률 95%)을 포함한다.
용어 "염증성 관절염”은 자가면역 질환에 의해 야기되는 모든 관절염을 아우른다. 염증성 관절염 및, 염증성 관절염을 수반할 수 있는 자가면역 질환의 비-제한적 예에는 류마티스 관절염(소아-발병성 RA, 소아 특발성 관절염(JIA) 및 소아 류마티스 관절염(JRA) 포함), 강직성 척추염, 혼합결합조직병 (MCTD), 건선 관절염, 반응성 관절염, 피부경화증, 스틸병, 전신 홍반성 낭창, 급성 및 만성 관절염, 류마티스성 활막염, 통풍 또는 통풍성 관절염, 급성 면역학적 관절염, 만성 염증성 관절염, 퇴행성 관절염, 유형 II 콜라겐-유도 관절염, 전염성 관절염, 패혈성 관절염, 라임(Lyme) 관절염, 증식 관절염, 척추 관절염, 골관절염, 관절염 만성 진행성, 관절염 기형, 원발성 만성 다발관절염, 반응성 관절염, 폐경기 관절염, 에스트로겐-결핍 관절염, 펠티 증후군 및 RA 이외의 류마티스성 자가면역 질병이 포함된다.
“관절 손상”은 넓은 의미로 사용되어 연결 조직 및 연골을 비롯하여 하나 이상의 관절의 일부분의 손상 또는 부분적 또는 완전한 파괴를 가리키는 데, 손상은 어떠한 이유로 인한 구조적 및/또는 기능적 손상을 포함하고, 관절통을 야기할 수도 야기하지 않을 수도 있다. 이것은, 비-제한적으로, 염증성 관절 질병뿐만 아니라 비-염증성 관절 질병과 관련된 또는 그것으로부터 야기된 관절 손상을 포함한다. 이와 같은 손상은 자가면역 질병, 특히 염증성 관절염, 그리고 가장 특별하게는 류마티스 관절염과 같은 모든 질환에 의해 유발될수 있다. 본원에서, 관절은 관절을 둘러싸고 지지하는 부속품과 함께 (척추 동물의) 뼈대의 요소들 사이의 접촉 지점으로, 비-제한적으로, 예를 들면, 고관절, 척추뼈들 사이의 관절, 척추와 골반 사이의 관절(천장 관절), 힘줄과 인대가 뼈에 부착한 관절, 갈비뼈와 등뼈 사이의 관절, 어깨, 무릎, 발, 팔꿈치, 손, 손가락, 발목 및 발가락을 포함하고, 특히 손발의 관절들을 포함한다.
본원에 사용되는 용어“낭창”은 일반적으로 연결 조직을 공격하는 항체를 수반하는 자가면역 질병 또는 장애이다. 낭창의 원칙적인 형태는 전신성인, 전신 홍반성 낭창(SLE)으로, 피부 SLE 및 아급성 피부 SLE뿐만 아니라 기타 유형의 낭창들(신염, 신외, 뇌염, 소아과, 비-신장, 원반 및 탈모 포함)을 포함한다. 어떤 구현예에서, 용어“전신 홍반성 낭창”은 피부 병변, 관절통 및 종창, 신장 질병(낭창성 신염), 심장 및/또는 폐 주변의 유동체, 심장 염증 및 다양한 기타 전신 질환을 초래하는 만성 자가면역 질병을 가리킨다. 어떤 구현예에서, 용어“낭창성 신염 ”은 SLE 환자에게서 발생하는 신장의 염증을 가리킨다. 낭창성 신염은 예를 들면, 사구체 신염 및/또는 간질성 신염을 포함할 수 있고, 고혈압, 단백뇨 및 신부전을 유발할 수 있다. 낭창성 신염은 예를 들면, International Society of Nephrology/Renal/Pathology Society에서 정의 내린 바와 같이, 질병의 중증도 및 범위를 근거로 분류될 수 있다. 낭창성 신염 분류는 분류 I(최소 혈관간막 낭창성 신염), 분류 II(혈관간막 증식 낭창성 신염), 분류 III(국소 낭창성 신염), 분류 IV(분산된 분절 (IV-S) 또는 분산된 전반적(IV-G) 낭창성 신염), 분류 V(막성 낭창성 신염) 및 분류 VI(발전된 경화성 낭창성 신염)를 포함한다. 용어“낭창성 신염 ”은 상기 분류 모두를 아우른다.
용어“다발성 경화증”“MS”)은 미엘린의 진행성 파괴를 특징으로 하는 중추신경계의 만성 및 종종 장애성 질병을 가리킨다. "탈미엘린화”는 미엘린초에 염증이 생겼거나, 손상이 있거나 신경섬유에서 떨어져나간 경우, 발생한다. 세계적으로 인정한 4가지 형태의 MS가 존재하는데, 즉 원발성 진행성 다발성 경화증(PPMS), 재발-완화형 다발성 경화증(RRMS), 2차 진행성 다발성 경화증(SPMS) 및 진행성 재발형 다발성 경화증(PRMS)이다.
원발성 진행성 다발성 경화증” 즉“PPMS”는 발병 시점부터 재발과 완화가 겹치지 않는 질병의 점진적 진행이 특징이다. 질병 활성이 잠잠해지는 시기가 있을 수 있고 며칠 및 몇주 동안 좋아졌다가 나빠질 수 있다. PPMS는 전형적으로 발병이 30대 후반 또는 40대 초반이라는 점, 남성과 여성의 발병률이 유사하게 높다는 점, 그리고 최초 질병 활성이 종종 뇌가 아닌 척수에서 발생한다는 점에서, RRMS 및 SPMS과 다르다. PPMS는 종종 뇌로 이동하지만, RRMS 또는 SPMS보다 뇌 영역을 손상시킬 가능성은 낮다; 예를 들면, PPMS 환자는 인지 문제가 발생할 가능성이 낮다. PPMS는 MRI 스캔에서 염증성 (가돌리늄 증식) 병변을 나타낼 가능성이 희박한 MS 하위유형이다. 상기 질병의 원발성 진행성 형태는 다발성 경화증 환자 전체의 10 내지 15%에 영향을 미친다. PPMS는 McDonald 등 Ann Neurol 50:121-7 (2001)의 기준에 따라 정의될 수 있다. 본원에서 치료 받은 PPMS 피험자는 보통 확률적 또는 확정적 PPMS 진단을 받은 피험자이다.
“재발-완화 다발성 경화증” 즉“RRMS”는 재발(악화로 알려짐)이 특징으로, 재발되는 시기에 새로운 증상이 나타날 수 있고 기존의 증상은 다시 나타나거나 악화된다. 재발에 이어 완화의 기간이 오는데, 이 시기에 환자는 재발 기간 동안 얻은 결손에서 완전히 또는 부분적으로 회복된다. 재발은 며칠, 몇주 또는 몇달 동안 지속될 수있고, 회복은 느릿느릿 점진적이거나, 또는 대부분 즉각적일 수 있다. MS 증상을 보이는 대다수는 처음에 RRMS로 진단받는다. 전형적으로 환자가 20대 또는 30대일 때 이런 진단을 받는다(이보다 훨신 빠른 또는 훨씬 느린 진단도 알려져 있음). MS의 상기 하위유형을 나타내는 여성은 남성의 2배다. 재발 기간 동안, 중추신경계(CNS)의 백색질 영역에서 신경섬유(뉴런) 주변의 보호 절연 수초인 미엘린이, 신체의 면역계에 의한 염증성 반응에서 손상될 수 있다. 이는 CNS의 어떤 부위가 손상되는가에 따라 상당히 달라지는 광범위한 신경학적 증상들을 유발한다. 재발 직후, 염증성 반응은 차츰 잦아들고 CNS에서 특별한 유형의 신경교 세포(희소돌기아교세포라 함)가 재-미엘린화(축삭돌기 주변의 미엘린초가 복구될 수 있는 과정)를 지원한다. 완화를 야기하는 원인 중 하나가 바로 이 재-미엘린화이다. RRMS 환자의 약 50%가 발병 후 10년 내 SPMS로 전환된다. 30년 후, 이 농도는 90%까지 상승한다. 어떤 시기이든, 상기 질병의 재발-완화 형태는 모든 MS 환자의 55% 를 차지한다.
“2차 진행성 다발성 경화증” 즉“SPMS”는 재발 및 소소한 완화 및 안정화가 겹치거나 또는 겹치지 않으면서, 임상적 신경 손상이 지속적으로 진행되는 것을 특징으로 한다. SPMS가 발병한 환자는 20년 내지 40년 또는 그 이상 계속될 수 있는 RRMS 기간을 사전에 경험했을 것이다. 서로 겹치는 재발과 완화는 시간 경과에 따라 점차 약해지는 경향이 있다. 상기 질병의 2차 진행성 단계의 시작부터, RRMS 기간 동안보다 훨씬 더 빠른 속도로 장애가 발전되기 시작하는데, 그러나 이와 같은 진행은 일부 개인에게서 상당히 느리게 이루어질 수도 있다. SPMS는 RRMS에서보다 더 낮은 농도의 염증성 병변 형성과 관련이 있는 편인데, 그러나 질병의 전체적인 부담은 계속 진행된다. 어떤 시점에서든, SPMS는 다발성 경화증을 앓는 모든 사람의 약 30%를 차지한다.
“진행성 재발 다발성 경화증” 즉“PRMS”는 재발과 완화가 겹치면서 임상적 신경 손상이 지속적으로 진행되는 것이 특징이다. 재발 이후에 유의미한 회복이 즉각적으로 따라오지만, 재발 사이에 증상의 점진적 악화가 있다. PRMS는 다발성 경화증 전체 환자의 약 5%에 영향을 미친다. 일부 신경학자는 PRMS가 PPMS의 변종이라고 생각한다.
용어“CD16 + 장애”는 포유류의 CD16+ 단핵구가 상기 포유류의 병적 상태를 유발, 매개 또는 그렇지 않으면 기여하는 질병을 의미한다. CD16+ 단핵구의 감소가 상기 질병의 진행에 개선된 효과를 나타내는 질병들 또한 포함된다. 상기 용어에는 CD16+ 염증성 질병, 전염성 질병, 면역결핍성 질병, 종양형성 등이 포함된다. 일부 구현예에서, CD16+ 염증성 질병은 메토트렉세이트 치료에 반응하지 않는 염증성 질병을 포함한다. 일부 구현예에서, CD16+ 염증성 질병은 메토트렉세이트-내성 류마티스 관절염, 메토트렉세이트-내성 다발성 경화증, 메토트렉세이트-내성 낭창, 메토트렉세이트-내성 염증성 장 질환, 메토트렉세이트-내성 크론병, 메토트렉세이트-내성 천식 및 메토트렉세이트-내성 건선을 포함한다. 어떤 구현예에서, 메토트렉세이트-내성 질병, 예컨대 메토트렉세이트-내성 류마티스 관절염을 갖는 환자는, 메토트렉세이트 불완전 반응자 또는 메토트렉세이트 불충분 반응자라 일컫는다. 일부 구현예에서, CD16+ 장애를 가진 피험자는 메토트렉세이트 불충분 반응자이다. 일부 구현예에서, TNF 억제제-내성 질병, 예컨대 TNF 억제제-내성 류마티스 관절염을 가진 환자는 TNF 억제제 불완전 반응자 또는 TNF 억제제 불충분 반응자라 일컫는다. 일부 구현예에서, CD16+ 장애를 가진 피험자는 TNF 억제제 불충분 반응자이다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 CD16+ 장애의 예에는, 비-제한적으로, 전신 홍반성 낭창, 낭창성 신염, 류마티스 관절염, 소아 만성 관절염, 소아 특발성 관절염(JIA)(전신 JIA 및 다관절 과정 JIA 포함), 건선 관절염, 류마티스성 다발성 근육통, 골관절염, 성인-발병형 스틸병, 척추관절증, 강직성 척추염, 전신 경화증(피부경화증), 특발성 염증성 근육병증(피부근염, 다발성 근염), 쇼그렌 증후군, 전신 혈관염, 유육종증, 자가면역 용혈성 빈혈(면역 범혈구감소증, 발작야간혈색소증), 자가면역 혈소판 감소증(특발성 혈소판 감소성 자반, 면역-매개 혈소판 감소증), 포도막염, 갑상선염(그레이브병, 하시모토 갑상선염, 소아 림프구 갑상선염, 위축성 갑상선염, 만성 갑상선염), 진성 당뇨병, 면역-매개 신장병(사구체신염, 세뇨관 간질성 신염), 신염(예컨대, 사구체간질 증식 신염), 골다공증, 악액질(악성종양성 악액질 포함), 종양, 전립선암, 맥락막 신혈관 형성(예컨대 노인성 황반 형성, 특발성 맥락막 신혈관 형성, 사이오픽(cyopic) 맥락막 신혈관 형성, 특발성 맥락막 신혈관 형성), 눈 염증성 질병(예를 들어 전반적 포도막염, 홍채염, 중간물질 포도막염, 공막염, 각막염, 안와 염증, 시신경염, 안구 건조증, 당뇨병성 망막증, 증식 유리체망막병증, 수술 후 염증), 근위축증, 다발성 경화증과 같은 중추신경계 및 말초신경계의 탈-미엘린화병, 특발성 탈-미엘린화 말초신경병증 또는 길링 바레 증후군 및 만성 염증성 탈-미엘린화 말초신경병증, 간담즙성 질병 예컨대 전염성 간염(간염 A, B, C, D, E 및 기타 비-간친화성(non-hepatotropic) 바이러스), 자가면역 만성 활성 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 육아종성 간염 및 경화성 담관염, 염증성 장 질환(IBD), 예컨대 궤양성 대장염, 크론병, 글루텐-과민성 장질환 및 휘플병, 췌장염, 췌도 이식 (예를 들어, 췌장 췌도 이식), 자가면역 또는 면역-매개 피부병, 예컨대 수포성 피부병, 다형 홍반 및 접촉성 피부염, 건선, 알레르기성 질병, 예컨대 천식, 알레르기 비염, 아토피 피부염, 지연된 과민증, 음식 과민증 및 두드러기, 호산구성 폐렴, 특발성 폐 섬유증 및 과민증 폐렴과 같은 폐의면역성 질병, 이식 관련 질병, 예컨대 이식 거부반응 및 이식-대-숙주-질병, 만성 거부반응; 신장 섬유증 및 간 섬유증을 비롯한 섬유증, 심혈관계 질병, 예컨대 동맥경화증 및 관상동맥질환, 거대 세포 동맥염(GCA), 다까야수 혈관염(TA), 결절동맥염, 만성 신장 질환과 관련된 심혈관계 발병, 심근경색증, 허혈-유도 중증 부정맥, 및 울혈심부전증, 당뇨병(유형 II 당뇨병 포함), 기질화된 폐렴을 동반한 폐쇄성 세기관지염(BOOP), 혈액탐식 증후군, 대식세포 활성화 증후군, 유육종증 및 치주염이 포함된다. 전염성 질병은 바이러스성 질병, 예컨대 AIDS(HIV 감염), 간염 A, B, C, D 및 E, 헤르페스 등, 박테리아 감염, 세균 감염, 원생충 감염 및 기생충 감염을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어“메토트렉세이트 불충분 반응자”는 예를 들면, 독성 및 표준 용량에서의 불충분한 효능 때문에, 메토트렉세이트 치료에 불충분한 반응을 경험했거나 또는 경험하고 있는 피험자를 가리킨다. 일부 구현예에서, 메토트렉세이트 불충분 반응자는 표준 용량 투여 후, 최소한 2주, 최소한 3주, 최소한 4주, 최소한 6주 또는 최소한 12주 동안, 메토트렉세이트에 대한 불충분한 반응을 경험했거나 또는 경험 중이다.
본원에서 사용되는 용어“TNF 억제제 불충분 반응자”는 예를 들면 독성 및/또는 표준 용량에서 불충분한 효능 때문에, TNF 억제제에 대한 불충분한 반응을 경험했거나 또는 경험하고 있는 피험자를 가리킨다. 일부 구현예에서, TNF 억제제 불충분 반응자는 표준 용량 투여 후, 최소한 2주, 최소한 3주, 최소한 4주, 최소한 6주 또는 최소한 12주 동안 TNF 억제제에 대한 불충분한 반응을 경험했거나, 또는 경험 중이다. 일부 구현예에서, TNF 억제제 불충분 반응자는 인플릭시맙, 아달리무맙, 세톨리주맙페골, 골리무맙 및 에타너셉트에서 선택된 TNF 억제제에 대한 불충분한 반응을 경험했거나 또는 경험 중이다. 일부 구현예에서, TNF 억제제는 TNF-α 억제제이다.
용어“실질적으로 동일” 및“실질적으로 변함없는” 및 이들의 문법적 이형들은, 단백질 또는 세포 유형, 예컨대 CD16- 단핵구의 농도를 가리키기 위해 사용될 경우, 예를 들어, 숫자값에 의해 지시되는 바와 같이, 비교되는 농도들 사이의 높은 유사성을 의미함으로써, 당해 기술의 숙련가가 농도들간 차이를 생물학적 및/또는 통계학적 유의미성이 전혀 없는 것으로 고려할 것이다.
용어“실질적으로 감소된” 및“실질적으로 줄어든” 및 이들의 문법적 이형들은, 단백질 또는 세포 유형, 예컨대 CD16+ 단핵구의 농도를 가리키기 위해 사용될 경우, 예를 들어, 숫자값에 의해 지시되는 바와 같이, 비교되는 농도들 사이의 충분히 높은 차이를 의미함으로써, 당해 기술의 숙련가가 농도들 간의 차이를 생물학적및/또는 통계학적으로 유의미한 것으로 여길 것이다.
본원에서 사용되는“항-[인자] 제제” 즉“[인자] 억제제”는 예컨대 상기 인자 또는 상기 인자의 수용체(존재하는 경우)에 결합함으로써, 또는 구체적으로 상기 인자 또는 상기 인자의 수용체(존재하는 경우)의 발현을 억제함으로써, 인자 활성에 대항하는 제제를 가리킨다. 예시적 항-[인자] 제제는 비-제한적으로, 항-[인자] 항체, 항-[인자] 수용체 항체, 상기 인자에 결합하는 용해성 [인자] 수용체, 상기 [인자] 또는 [인자] 수용체에 결합하는 작은 분자, [인자] 또는 [인자] 수용체 전구-mRNA 또는 mRNA에 상보적인 안티센스 올리고뉴클레오티드 등을 포함한다. 비-제한적인 예시적 인자는 TNF-α, IL-1, IL-6, CD20, CD19 및 GM-CSF를 포함한다.
상기 인자의 활성을 무력화, 차단, 억제, 폐지, 감소 및 또는 방해할 때, 그리고 상기 인자가 리간드일 경우, 제제가 하나 이상의 수용체에 결합하는것을 포함해, 상기 제제가 인자 활성에 "대항한다"고 한다.
본원에서 사용되는“치료”는 치료용 및 예방용 또는 방지용 대책을 가리키는데, 여기서 상기의 목적은 표적이 되는 병리학적 질환 또는 장애를 방지하거나 또는 속도를 늦추는(정도를 줄이는) 것이다. 특정 구현예에서, 용어“치료”는 인간을 비롯한 포유류의 질병에 대한 모든 치료법의 투여 또는 응용을 아우르는데, 치료는 상기 질병 또는 상기 질병의 진행을 억제하거나 또는 둔화시키는 것; 예를 들면, 퇴행을 유발함으로써, 또는 손실되었거나 빠졌거나 또는 결함이 있는 기능을 회복시키거나 또는 수선함으로써, 부분적으로 또는 완전히 질병을 완화하는 것; 비효율적인 과정을 자극하는 것; 또는 질병 안정기가 감소된 중증도를 갖도록 하는 것을 포함한다. 용어“치료”는 또한 모든 표현형 특징의 중증도를 감소시키고 및/또는 상기 특징의 발생빈도, 정도 또는 발생가능성을 감소시키는 것을 포함한다. 치료가 필요한 피험자들은 이미 상기 장애를 가진 피험자뿐만 아니라 상기 장애를 갖기 쉬운 피험자 또는 상기 장애의 예방이 요구되는 피험자를 포함한다.
“만성” 투여는 장기간 동안 최초 치료 효과(활성)를 유지하기 위해, 급성 방식과 반대되는 지속적인 방식의 제제 투여를 가리킨다.“간헐적” 투여는 중단 없이 연속적으로 이루어지지 않고, 사실상 다소 주기적인 치료이다.
용어“유효량” 즉“치료차원의 유효량”은 한 피험자의 질병 또는 장애를 치료하는 데 효과적인 약물의 양을 가리킨다. 특정 구현예에서, 유효량은 필요한 용량과 필요한 기간 동안, 원하는 치료 차원 또는 예방 차원의 결과를 달성하는 데 효과적인 양을 가리킨다. 본 발명의 항-CSF1R 항체의 치료차원의 유효량은 개인의 질병 상태, 연령, 성별 및 체중 및, 개인에게서 원하는 반응을 유발하는 항-CSF1R 항체의 능력과 같은 요인들에 따라 달라질 수 있다. 치료차원의 유효량은 치료차원의 이로운 혜택이 항-CSF1R 항체의 모든 독성 또는 해로운 효과에 앞설 경우의 양을 아우른다. 일부 구현예에서, 발현“유효량”은 CD16+ 장애를 치료하기 위해 효과적인 항체의 양을 가리킨다. 상기 장애가 RA인 경우, 이와 같은 유효량은 하기 중 하나 이상의 결과를 야기할 수 있다: RA의 징후 또는 증상 감소(예를 들어 24주 및/또는 48주에 ACR20, ACR50 또는 ACR70 반응 달성), 질병 활성 감소(예를 들어 질병 활성 점수, DAS28), 구조적 관절 손상의 진행의 감속, 신체적 기능 개선 등.
“예방차원의 유효량”은 필요한 용량에서 필요한 기간 동안, 원하는 예방차원의 결과를 달성하는 데 효과적인 양을 가리킨다. 전형적으로, 그러나 반드시 그렇지는 않은데, 발병 이전 또는 질병의 조기 단계에 예방차원의 용량이 피험자에 사용되기 때문에, 예방차원의 유효량은 치료차원의 유효량보다 적을 것이다.
하나 이상의 추가적 치료제와 "병용하여" 투여하는 것은 순서와 상관없이 동시에 그리고 연속적인 투여를 포함한다.
“약제학적으로 허용가능한 운반체”는 한 피험자에 투여하기 위한“약제학적 조성물”을 포함하는 치료제와 함께 사용하기 위한, 당해 기술에서 통상적인 비-독성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화제제, 제형화 보조제 또는 운반체를 가리킨다. 약제학적으로 허용가능한 운반체는 사용된 용량 및 농도에서 수용부위에 대하여 비-독성이고, 제형의 기타 성분들과 어울릴 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 운반체는 활용되는 제형에 적절하다. 예를 들면, 상기 치료제가 경구 투여될 경우, 상기 운반체는 겔 캡슐일 수 있다. 상기 치료제가 피하 투여일 경우, 운반체는 이상적으로는 피부에 자극을 주지 않으며, 주사부위 반응을 유발하지 않는다.
항-CSF1R 항체
항-CSF1R 항체는, 비-제한적으로, 인간화 항체, 키메라 항체, 마우스 항체, 인간 항체 및, 본원에서 논의되는 중쇄 및/또는 경쇄 CDR을 포함하는 항체를 포함한다.
예시적 인간화 항체
일부 구현예에서, 인간화 CSF1R에 결합하는 항체가 제공된다. 인간화 항체는 비-인간 항체에 대한 인간 면역 반응(예컨대 인간 항-마우스 항체(HAMA) 반응)(이것은 항체 치료에 대한 면역 반응 및 치료제의 효과 감소를 유발할 수 있음)을 감소시키거나 또는 제거하기 때문에 치료 분자로서 유용하다.
비-제한적인 예시적 인간화 항체는 본원에 기술된 huAb1 내지 huAb16을 포함한다. 비-제한적인 예시적 인간화 항체는 또한 huAb1 내지 huAb16에서 선택된 항체의 중쇄 가변부 및/또는, huAb1 내지 huAb16에서 선택된 항체의 경쇄 가변부를 포함하는 항체를 포함한다. 비-제한적인 예시적 인간화 항체는 서열식별번호: 39 내지 45에서 선택된 중쇄 가변부 및/또는, 서열식별번호: 46 내지 52에서 선택된 경쇄 가변부를 포함하는 항체를 포함한다. 예시적 인간화 항체는 또한, 비-제한적으로, 0301, 0302 및 0311에서 선택된 항체의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및/또는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 인간화 항체를 포함한다.
일부 구현예에서, 인간화 항-CSF1R 항체는 0301, 0302 및 0311에서 선택된 항체의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 및/또는, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함한다. 비-제한적인 예시적 인간화 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 15, 16 및 17; 서열식별번호: 21, 22 및 23; 및 서열식별번호: 27, 28 및 29에서 선택된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3의 세트를 포함하는 항체를 포함한다. 비-제한적인 예시적 인간화 항-CSF1R 항체는 또한 서열식별번호: 18, 19 및 20; 서열식별번호: 24, 25 및 26; 및 서열식별번호: 30, 31 및 32에서 선택된 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3의 세트를 포함하는 항체를 포함한다.
비-제한적인 예시적 인간화 항-CSF1R 항체는 표 1(서열식별번호 표시; 서열은 표 8 참조)에서 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 및, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3의 세트를 포함하는 항체를 포함한다. 표 1의 각 열은 예시적 항체의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 그리고 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 나타낸다.
[표 1]
중쇄 및 경쇄 CDR
Figure pct00001
추가의 예시적 인간화 항체
일부 구현예에서, 인간화 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 9, 11, 13 및 39 내지 45에서 선택된 서열과 최소한 90%, 최소한 91%, 최소한 92%, 최소한 93%, 최소한 94%, 최소한 95%, 최소한 96%, 최소한 97%, 최소한 98% 또는 최소한 99% 동일한 가변부 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고, 여기서 상기 항체는 CSF1R에 결합한다. 일부 구현예에서, 인간화 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 10, 12, 14 및 46 내지 52에서 선택된 서열과 최소한 90%, 최소한 91%, 최소한 92%, 최소한 93%, 최소한 94%, 최소한 95%, 최소한 96%, 최소한 97%, 최소한 98% 또는 최소한 99% 동일한 가변부 서열을 포함하는 경쇄를 포함하고, 여기서 상기 항체는 CSF1R에 결합한다. 일부 구현예에서, 인간화 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 9, 11,13 및 39 내지 45에서 선택된 서열과 최소한 90%, 최소한 91%, 최소한 92%, 최소한 93%, 최소한 94%, 최소한 95%, 최소한 96%, 최소한 97%, 최소한 98% 또는 최소한 99% 동일한 가변부 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 10, 12, 14 및 46 내지 52에서 선택된 서열과 최소한 90%, 최소한 91%, 최소한 92%, 최소한 93%, 최소한 94%, 최소한 95%, 최소한 96%, 최소한 97%, 최소한 98% 또는 최소한 99% 동일한 가변부 서열을 포함하는 경쇄를 포함하고; 여기서 상기 항체는 CSF1R에 결합한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 특정 폴리펩티드가, 예를 들어 아미노산 서열과 최소한 95% 동일한 경우는 예를 들어, 컴퓨터 프로그램을 사용하여 결정될 수 있다. 특정 서열이 예를 들어 참조 서열과 95% 동일한지를 결정할 때, 동일성의 백분율은 참조 아미노산 서열의 전체 길이에 걸쳐 계산된다.
일부 구현예에서, 인간화 항-CSF1R 항체는 본원에서 논의된 CDR들 중 하나 이상을 포함한다. 즉, 일부 구현예에서, 인간화 항-CSF1R 항체는 본원에서 논의된 중쇄 CDR1, 본원에서 논의된 중쇄 CDR2, 본원에서 논의된 중쇄 CDR3, 본원에서 논의된 경쇄 CDR1, 본원에서 논의된 경쇄 CDR2 및 본원에서 논의된 경쇄 CDR3에서 선택된 하나 이상의 CDR를 포함한다. 추가로, 일부 구현예에서, 인간화 항-CSF1R 항체는 본원에서 논의된 CDR을 근거로 하나 이상의 돌연변이 CDR를 포함하는데, 여기서 상기 돌연변이 CDR는 본원에서 논의된 CDR와 비교하여 1, 2, 3 또는 4개의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 당해 기술의 숙련가는 특정 CDR 서열에 적합한 하나 이상의 보존적 아미노산 치환을 선택할 수 있고, 여기서 적합한 보존적 아미노산 치환은 돌연변이 CDR를 포함하는 항체의 결합 특성을 유의미하게 변경하지 않을 것으로 예측된다.
예시적 인간화 항-CSF1R 항체는 또한 항체 본원에 기술된 항체와 CSF1R 결합을 경쟁하는 항체를 포함한다. 따라서, 일부 구현예에서, Fabs 0301, 0302 및 0311에서 선택된 항체; 및 이들 Fabs의 2가(즉, 중쇄 2개 및 경쇄 2개 포함) 항체 형태와 CSF1R 결합을 경쟁하는 인간화 항-CSF1R 항체가 제공된다.
예시적 인간화 항체 불변부
일부 구현예에서, 본원에 기술된 인간화 항체는 하나 이상의 인간 불변부를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 인간 중쇄 불변부는 IgA, IgG 및 IgD에서 선택된 아이소타입에 속한다. 일부 구현예에서, 인간 경쇄 불변부는 κ 및 λ에서 선택된 아이소타입에 속한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 인간화 항체는 인간 IgG 불변부를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 인간화 항체는 인간 IgG4 중쇄 불변부를 포함한다. 이와 같은 일부 구현예에서, 본원에 기술된 인간화 항체는 인간 IgG4 불변부 중 S241P 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 인간화 항체는 인간 IgG4 불변부 및 인간 κ 경쇄를 포함한다.
중쇄 불변부의 선택은 항체가 체외에서 효과기(effector) 기능을 가질 것인지 여부를 결정할 수 있다. 이와 같은 효과기 기능은, 일부 구현예에서, 항체-의존성 세포-매개 세포독성 반응(ADCC) 및/또는 보체-의존성 세포독성 반응 (CDC)을 포함하고, 이는 상기 항체가 결합되는 세포의 사멸을 유발할 수 있다. 일부 암의 치료방법을 비롯하여, 일부 치료 방법에서, 예를 들면, 상기 항체가 종양의 유지 또는 성장을 지원하는 세포에 결합하는 경우, 세포 사멸이 바람직할 수 있다. 종양의 유지 또는 성장을 지원할 수 있는 예시적 세포에는, 비-제한적으로, 종양 세포 자체, 상기 종양에 맥관 구조를 모집하는 데 기여하는 세포 및, 종양 성장 또는 종양 생존을 지원 또는 촉진하는 리간드, 성장 인자 또는 역-수용체를 제공하는 세포가 포함된다. 일부 구현예에서, 효과기 기능이 바람직한 경우, 인간 IgG1 중쇄 또는 인간 IgG3 중쇄를 포함하는 항-CSF1R 항체가 선택된다.
일부 치료 방법에서, 효과기 기능는 바람직하지 않을 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 낭창 및/또는 MS 및/또는 RA 및/또는 골용해의 치료에 사용되는 항체는 효과기 기능이 없는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 암 치료를 위해 개발된 항-CSF1R 항체는 낭창 및/또는 MS 및/또는 RA 및/또는 골용해치료에 사용하는 것이 적절하지 않다. 이에 따라서, 일부 구현예에서, 유의미한 효과기 기능이 없는 항-CSF1R 항체가 낭창 및/또는 MS 및/또는 RA 및/또는 골용해의 치료에 사용된다. 일부 구현예에서, 낭창 및/또는MS 및/또는 RA 및/또는 골용해의 치료를 위한 항-CSF1R 항체는 인간 IgG4 또는 IgG2 중쇄 불변부를 포함한다. 일부 구현예에서, IgG4 불변부는 S241P 돌연변이를 포함한다.
항체는 어떤 방법으로든 인간화될 수 있다. 인간화의 비-제한적인 예시적 방법에는 예를 들어, 미국 특허 Nos. 5,530,101; 5,585,089; 5,693,761; 5,693,762; 6,180,370; Jones 등, Nature 321: 522-525 (1986); Riechmann 등, Nature 332: 323-27 (1988); Verhoeyen 등, Science 239: 1534-36 (1988); 및 U.S. Publication No. US 2009/0136500에 기술된 방법들이 포함된다.
앞서 명시된 바와 같이, 인간화 항체는 비-인간 가변부의 기틀부에서 하나 이상의 아미노산이 인간 기틀부 중 상응하는 위치에서의 아미노산으로 대체된 항체이다. 일부 구현예에서, 비-인간 가변부의 기틀부에서 최소한 2개, 최소한 3개, 최소한 4개, 최소한 5개, 최소한 6개, 최소한 7개, 최소한 8개, 최소한 9개, 최소한 10개, 최소한 11개, 최소한 12개, 최소한 15개 또는 최소한 20개 아미노산이 하나 이상의 인간 기틀부에서의 하나 이상의 상응하는 위치의 아미노산으로 대체된다.
일부 구현예에서, 치환에 사용되는 상응하는 인간 아미노산의 일부는 상이한 인간 면역글루불린 유전자로 구성된 기틀부에서 유래된 것이다. 즉, 이와 같은 일부 구현예에서, 하나 이상의 비-인간 아미노산은 첫 번째 인간 항체의 인간 기틀부에서 유래되거나 첫 번째 인간 면역글루불린 유전자에 의해 인코딩된 상응하는 아미노산으로 대체될 수 있고, 하나 이상의 비-인간 아미노산은 두 번째 인간 항체의 인간 기틀부에서 유래되거나 또는 두 번째 인간 면역글루불린 유전자에 의해 인코딩된 상응하는 아미노산으로 대체될 수 있고, 하나 이상의 비-인간 아미노산은 세 번째 인간 항체의 인간 기틀부에서 유래되거나 또는 세 번째 인간 면역글루불린 유전자에 의해 인코딩된 상응하는 아미노산으로 대체될 수 있다. 추가로, 일부 구현예에서, 단일 기틀부에서의 치환에 사용될 모든 상응하는 인간 아미노산, 예를 들어 FR2는 동일한 인간 기틀에서 유래될 필요가 없다. 일부 구현예에서, 그러나, 치환에 사용될 모든 상응하는 인간 아미노산은 동일한 인간 항체에서 유래되거나 또는 동일한 인간 면역글루불린 유전자에 의해 인코딩된다.
일부 구현예에서, 항체는 하나 이상의 전체 기틀부를 상응하는 인간 기틀부로 대체함으로써 인간화된다. 일부 구현예에서, 인간 기틀부는 대체될 비-인간 기틀부와 높은 수준의 상동성을 갖는 것이 선택된다. 일부 구현예에서, 이와 같은 인간화 항체는 CDR-접합 항체이다.
일부 구현예에서, CDR-접합에 이어, 하나 이상의 기틀 아미노산이 마우스 기틀부 중의 상응하는 아미노산으로 다시 변화된다. 일부 구현예에서, 이와 같은 "역 돌연변이”가 생성되어, 하나 이상의 CDR의 구조에 기여하는 것으로 보이고 및/또는 항원 접촉에 관여할 수 있으며, 및/또는 상기 항체의 전반적인 구조적 온전성(integrity)에 관여하는 것으로 보이는 하나 이상의 마우스 기틀 아미노산을 유지한다. 일부 구현예에서, CDR 접합에 이어, 항체의 기틀부에 10개 이하, 9개 이하, 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 2개 이하, 1개 또는 0개의 역 돌연변이가 생성된다.
일부 구현예에서, 인간화 항체는 또한 인간 중쇄 불변부 및/또는 인간 경쇄 불변부를 포함한다.
예시적 키메라 항체
일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체는 키메라 항체이다. 일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체는 하나 이상의 비-인간 가변부와 하나 이상의 인간 불변부를 포함한다. 이와 같은 일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체의 모든 가변부는 비-인간 가변부이고, 항-CSF1R 항체의 모든 불변부는 인간 불변부이다. 일부 구현예에서, 키메라 항체의 하나 이상의 가변부는 마우스 가변부이다. 키메라 항체의 인간 불변부는 비-인간 불변부와 동일한 아이소타입에 속할 필요는 없고, 만약 그럴 경우, 그것은 대체된다. 키메라 항체는 예를 들어, 미국 특허 No. 4,816,567; 및 Morrison 등 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-55 (1984)에서 논의된다.
비-제한적인 예시적 키메라 항체는 0301, 0302 및 0311에서 선택된 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 가변부를 포함하는 키메라 항체를 포함한다. 추가적인 비-제한적 예시적 키메라 항체는 0301, 0302 및 0311에서 선택된 항체의 중쇄 CDR1, CDR2 및CDR3, 및/또는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 키메라 항체를 포함한다. 제한적인 예시적 키메라 항-CSF1R 항체는 하기의 중쇄 및 경쇄 가변부의 쌍을 포함하는 항체를 포함한다: 서열식별번호: 9 및 10; 서열식별번호: 11 및 12; 및 서열식별번호: 13 및 14.
비-제한적인 예시적 항-CSF1R 항체는 표 1에 나타낸 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3의 세트를 포함하는 항체를 포함한다.
추가적 예시적 키메라 항체
일부 구현예에서, 키메라 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 9, 11, 13 및 39 내지 45에서 선택된 서열과 최소한 90%, 최소한 91%, 최소한 92%, 최소한 93%, 최소한 94%, 최소한 95%, 최소한 96%, 최소한 97%, 최소한 98% 또는 최소한 99% 동일한 가변부 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고, 여기서 상기 항체는 CSF1R에 결합한다. 일부 구현예에서, 키메라 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 10, 12, 14 및 46 내지 52에서 선택된 서열과 최소한 90%, 최소한 91%, 최소한 92%, 최소한 93%, 최소한 94%, 최소한 95%, 최소한 96%, 최소한 97%, 최소한 98% 또는 최소한 99% 동일한 가변부 서열을 포함하는 경쇄를 포함하고, 여기서 상기 항체는 CSF1R에 결합한다. 일부 구현예에서, 키메라 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 9, 11,13 및 39 내지 45에서 선택된 서열과 최소한 90%, 최소한 91%, 최소한 92%, 최소한 93%, 최소한 94%, 최소한 95%, 최소한 96%, 최소한 97%, 최소한 98% 또는 최소한 99% 동일한 가변부 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 10, 12, 14 및 46 내지 52에서 선택된 서열과 최소한 90%, 최소한 91%, 최소한 92%, 최소한 93%, 최소한 94%, 최소한 95%, 최소한 96%, 최소한 97%, 최소한 98% 또는 최소한 99% 동일한 가변부 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 데, 여기서 상기 항체는 CSF1R에 결합한다.
일부 구현예에서, 키메라 항-CSF1R 항체는 본원에서 논의된 하나 이상의 CDR를 포함한다. 다시 말해서, 일부 구현예에서, 키메라 항-CSF1R 항체는 본원에서 논의된 중쇄 CDR1, 본원에서 논의된 중쇄 CDR2, 본원에서 논의된 중쇄 CDR3, 본원에서 논의된 경쇄 CDR1, 본원에서 논의된 경쇄 CDR2 및 본원에서 논의된 경쇄 CDR3에서 선택된 하나 이상의 CDR를 포함한다. 추가적으로, 일부 구현예에서, 키메라 항-CSF1R 항체는 본원에서 논의된 CDR을 기반으로 한 하나 이상의 돌연변이 CDR를 포함하는데, 여기서 상기 돌연변이 CDR는 본원에서 논의된 CDR와 비교하여, 1, 2, 3 또는 4개 아미노산 치환을 갖는다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 당해 기술의 숙련가는 특정 CDR 서열에 적합한 하나 이상의 보존적 아미노산 치환을 선택할 수 있고, 여기서 상기 적합한 보존적 아미노산 치환은 돌연변이 CDR를 포함하는 항체의 결합 속성을 유의미하게 변경하지 않을 것으로 예측된다.
예시적 키메라 항-CSF1R 항체는 또한 본원에 기술된 항체와 CSF1R 결합을 놓고 경쟁하는 키메라 항체를 포함한다. 따라서, 일부 구현예에서, Fabs0301, 0302 및 0311; 및 이들 Fabs의 2가(즉, 2개 중쇄 및 2개 경쇄 포함) 항체 형태에서 선택된 항체와 CSF1R 결합을 놓고 경쟁하는 키메라 항-CSF1R 항체가 제공된다.
예시적 키메라 항체 불변부
일부 구현예에서, 본원에 기술된 키메라 항체는 하나 이상의 인간 불변부를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 인간 중쇄 불변부는 IgA, IgG 및 IgD에서 선택된 아이소타입에 속한다. 일부 구현예에서, 인간 경쇄 불변부는 κ 및 λ에서 선택된 아이소타입에 속한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 키메라 항체는 인간 IgG 불변부를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 키메라 항체는 인간 IgG4 중쇄 불변부를 포함한다. 이와 같은 일부 구현예에서, 본원에 기술된 키메라 항체는 인간 IgG4 불변부에 S241P 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 키메라 항체는 인간 IgG4 불변부와 인간 κ 경쇄를 포함한다.
앞서 명시된 바와 같이, 효과기 기능이 바람직한가는 항체에 의도된 특정 치료방법에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 효과기 기능이 바람직한 경우, 인간 IgG1 중쇄 불변부 또는 인간 IgG3 중쇄 불변부를 포함하는 키메라 항-CSF1R 항체가 선택된다. 일부 구현예에서, 효과기 기능이 바람직하지 않을 경우, 인간 IgG4 또는 IgG2 중쇄 불변부를 포함하는 키메라 항-CSF1R 항체가 선택된다.
예시적 인간 항체
인간 항체는 모든 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 비-제한적인 예시적 방법에는 인간 면역글루불린 좌위(loci)를 포함하는 형질전환 마우스에서 인간 항체를 제조하는 것이 포함된다. 예를 들어, Jakobovits 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551-55 (1993); Jakobovits 등, Nature 362: 255-8 (1993); Lonberg 등, Nature 368: 856-9 (1994); 및 미국 특허 Nos. 5,545,807; 6,713,610; 6,673,986; 6,162,963; 5,545,807; 6,300,129; 6,255,458; 5,877,397; 5,874,299; 및 5,545,806 참조.
비-제한적인 예시적 방법에는 또한, 파지 디스플레이 라이브러리를 사용하여 인간 항체를 만드는 방법이 포함된다. 예를 들어, Hoogenboom 등, J. Mol. Biol. 227: 381-8 (1992); Marks 등, J. Mol. Biol. 222: 581-97 (1991); 및 PCT Publication No. WO 99/10494 참조.
일부 구현예에서, 인간 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 1의 서열을 갖는 폴리펩티드에 결합한다. 예시적 인간 항-CSF1R 항체는 또한 본원에 기술된 항체와 CSF1R 결합을 놓고 경쟁하는 항체를 포함한다. 따라서, 일부 구현예에서, Fabs 0301, 0302 및 0311, 그리고 이들 Fabs의 2가(즉, 2개 중쇄 및 2개 경쇄 가짐) 항체 형태들에서 선택된 항체와 CSF1R 결합을 놓고 경쟁하는 인간 항-CSF1R 항체가 제공된다. 일부 구현예에서, 인간 항-CSF1R 항체는 하나 이상의 인간 불변부를 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 중쇄 불변부는 IgA, IgG 및 IgD에서 선택된 아이소타입에 속한다. 일부 구현예에서, 인간 경쇄 불변부는 κ 및 λ에서 선택된 아이소타입에 속한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 인간 항체는 인간 IgG 불변부를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 인간 항체는 인간 IgG4 중쇄 불변부를 포함한다. 이와 같은 일부 구현예에서, 본원에 기술된 인간 항체는 인간 IgG4 불변부에 S241P 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 인간 항체는 인간 IgG4 불변부와 인간 κ 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 효과기 기능이 바람직한 경우, 인간 IgG1 중쇄 불변부 또는 인간 IgG3 중쇄 불변부를 포함하는 인간 항-CSF1R 항체가 선택된다. 일부 구현예에서, 효과기 기능이 바람직하지 않을 경우, 인간 IgG4 또는 IgG2 중쇄 불변부를 포함하는 인간 항-CSF1R 항체가 선택된다.
추가 예시적 항- CSF1R 항체
예시적 항-CSF1R 항체는 또한, 비-제한적으로, 마우스, 인간화, 인간, 키메라 및, 예를 들면, 본원에 기술된 하나 이상의 CDR 서열을 포함하는 조작된 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체는 본원에 기술된 중쇄 가변부를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체는 본원에 기술된 경쇄 가변부를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체는 본원에 기술된 중쇄 가변부와 본원에 기술된 경쇄 가변부를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체는 본원에 기술된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체는 본원에 기술된 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체는 본원에 기술된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 본원에 기술된 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체는 Fabs 0301, 0302 및 0311에서 선택된 항체의 중쇄 가변부를 포함한다. 비-제한적인 예시적 항-CSF1R 항체는 또한 인간화 항체 huAb1 내지 huAb16에서 선택된 항체의 중쇄 가변부를 포함하는 항체를 포함한다. 비-제한적인 예시적 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 9, 11,13 및 39 내지 45에서 선택된 서열을 포함하는 중쇄 가변부를 포함하는 항체를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체는 Fabs 0301, 0302 및 0311에서 선택된 항체의 경쇄 가변부를 포함한다. 비-제한적인 예시적 항-CSF1R 항체는 또한 인간화 항체 huAb1 내지 huAb16에서 선택된 항체의 경쇄 가변부를 포함하는 항체를 포함한다. 비-제한적인 예시적 항-CSF1R 항체는 서열식별번호:10, 12, 14 및 46 내지 52에서 선택된 서열을 포함하는 경쇄 가변부를 포함하는 항체를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체는 Fabs 0301, 0302 및 0311에서 선택된 항체의 중쇄 가변부와 경쇄 가변부를 포함한다. 비-제한적인 예시적 항-CSF1R 항체는 또한 인간화 항체 huAb1 내지 huAb16에서 선택된 항체의 중쇄 가변부와 경쇄 가변부를 포함하는 항체를 포함한다. 비-제한적인 예시적 항-CSF1R 항체는 하기의 중쇄 및 경쇄 가변부 쌍을 포함하는 항체를 포함한다: 서열식별번호: 9 및 10; 서열식별번호: 11 및 12; 및 서열식별번호: 13 및 14; 서열식별번호: 39 및 40; 서열식별번호: 41 및 42; 서열식별번호: 43 및 44; 서열식별번호: 45 및 46; 서열식별번호: 47 및 48; 서열식별번호: 49 및 50; 및 서열식별번호: 51 및 52. 비-제한적인 예시적 항-CSF1R 항체는 또한 하기의 중쇄 및 경쇄 쌍을 포함하는 항체를 포함한다: 서열식별번호: 33 및 34; 서열식별번호: 35 및 36; 및 서열식별번호: 37 및 38.
일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체는 Fabs 0301, 0302 및 0311에서 선택된 항체의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함한다. 비-제한적인 예시적 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 15, 16 및 17; 서열식별번호: 21, 22 및 23; 및 서열식별번호: 27, 28 및 29에서 선택된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3의 세트를 포함하는 항체를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체는 Fabs 0301, 0302 및 0311에서 선택된 항체의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함한다. 비-제한적인 예시적 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 18, 19 및 20; 서열식별번호: 24, 25 및 26; 및 서열식별번호: 30, 31 및 32에서 선택된 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 의 세트를 포함하는 항체를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체는 Fabs 0301, 0302 및 0311에서 선택된 항체의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함한다.
비-제한적인 예시적 항-CSF1R 항체는 상기 표 1에 나타낸 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3의 세트들을 포함하는 항체를 포함한다.
추가 예시적 항체
일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 9, 11, 13 및 39 내지 45에서 선택된 서열과 최소한 90%, 최소한 91%, 최소한 92%, 최소한 93%, 최소한 94%, 최소한 95%, 최소한 96%, 최소한 97%, 최소한 98% 또는 최소한 99% 동일한 가변부 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는데, 상기 항체는 CSF1R에 결합한다. 일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 10, 12, 14 및 46 내지 52에서 선택된 서열과최소한 90%, 최소한 91%, 최소한 92%, 최소한 93%, 최소한 94%, 최소한 95%, 최소한 96%, 최소한 97%, 최소한 98% 또는 최소한 99% 동일한 가변부 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는데, 상기 항체는 CSF1R에 결합한다. 일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 9, 11, 13 및 39 내지 45에서 선택된 서열과 최소한 90%, 최소한 91%, 최소한 92%, 최소한 93%, 최소한 94%, 최소한 95%, 최소한 96%, 최소한 97%, 최소한 98% 또는 최소한 99% 동일한 가변부 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호:10, 12, 14 및 46 내지 52에서 선택된 서열과 최소한 90%, 최소한 91%, 최소한 92%, 최소한 93%, 최소한 94%, 최소한 95%, 최소한 96%, 최소한 97%, 최소한 98% 또는 최소한 99% 동일한 가변부 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는데; 여기서 상기 항체는 CSF1R에 결합한다.
일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체는 본원에서 논의된 하나 이상의 CDR를 포함한다. 다시 말해서, 일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체는 본원에서 논의된 중쇄 CDR1, 본원에서 논의된 중쇄 CDR2, 본원에서 논의된 중쇄 CDR3, 본원에서 논의된 경쇄 CDR1, 본원에서 논의된 경쇄 CDR2, 본원에서 논의된 경쇄 CDR3에서 선택된 하나 이상의 CDR를 포함한다. 또한, 일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체는 본원에서 논의된 CDR를 기본으로 한 하나 이상의 돌연변이 CDR를 포함하는데, 상기 돌연변이 CDR는 본원에서 논의된 CDR와 비교하여 1, 2, 3 또는 4개의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 당해 기술의 숙련가는 특정 CDR 서열에 적합한 하나 이상의 보존적 아미노산 치환을 선택할 수 있는데, 여기서 적합한 보존적 아미노산 치환은 돌연변이 CDR을 포함하는 항체의 결합 특성을 유의미하게 변경하지 않을 것으로 예측된다.
예시적 항-CSF1R 항체는 또는 본원에 기술된 항체와 CSF1R 결합을 놓고 경쟁하는 항체를 포함한다. 따라서, 일부 구현예에서, Fabs 0301, 0302 및 0311, 그리고 이들 Fabs의 2가(즉, 2개 중쇄와 2개 경쇄 가짐) 항체 형태에서 선택된 항체와 CSF1R 결합을 놓고 경쟁하는 항-CSF1R 항체가 제공된다.
예시적 항체 불변부
일부 구현예에서, 본원에 기술된 항체는 하나 이상의 인간 불변부를 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 중쇄 불변부는 IgA, IgG 및 IgD에서 선택된 아이소타입에 속한다. 일부 구현예에서, 인간 경쇄 불변부는 κ 및 λ에서 선택된 아이소타입에 속한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 항체는 인간 IgG 불변부를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 항체는 인간 IgG4 중쇄 불변부를 포함한다. 이와 같은 일부 구현예에서, 본원에 기술된 항체는 인간 IgG4 불변부에 S241P 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 항체는 인간 IgG4 불변부 및 인간 κ 경쇄를 포함한다.
앞서 명시된 바와 같이, 효과기 기능이 바람직한가는 항체에 의도된 특정 치료 방법에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 효과기 기능이 바람직한 경우, 인간 IgG1 중쇄 불변부 또는 인간 IgG3 중쇄 불변부를 포함하는 항-CSF1R 항체가 선택된다. 일부 구현예에서, 효과기 기능이 바람직하지 않은 경우, 인간 IgG4 또는 IgG2 중쇄 불변부를 포함하는 항-CSF1R 항체가 선택된다.
예시적 항-CSF1R 중쇄 가변부
일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체 중쇄 가변부가 제공된다. 일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체 중쇄 가변부는 마우스 가변부, 인간 가변부 또는 인간화 가변부이다.
항-CSF1R 항체 중쇄 가변부는 중쇄 CDR1, FR2, CDR2, FR3 및 CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체 중쇄 가변부는 추가로 중쇄 FR1 및/또는 FR4를 포함한다. 비-제한적인 예시적 중쇄 가변부는, 비-제한적으로, 서열식별번호: 9, 11, 13 및 39 내지 45에서 선택된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변부를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체 중쇄 가변부는 서열식별번호: 15, 21 및 27에서 선택된 서열을 포함하는CDR1을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체 중쇄 가변부는 서열식별번호:16, 22 및 28에서 선택된 서열을 포함하는 CDR2를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체 중쇄 가변부는 서열식별번호: 17, 23 및 29에서 선택된 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다.
비-제한적인 예시적 중쇄 가변부는, 비-제한적으로, 서열식별번호: 15, 16 및 17; 서열식별번호: 21, 22 및 23; 및 서열식별번호: 27, 28 및 29에서 선택된 CDR1, CDR2 및 CDR3의 세트들을 포함하는 중쇄 가변부를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체 중쇄는 서열식별번호: 9, 11, 13 및 39 내지 45에서 선택된 서열과 최소한 90%, 최소한 91%, 최소한 92%, 최소한 93%, 최소한 94%, 최소한 95%, 최소한 96%, 최소한 97%, 최소한 98% 또는 최소한 99% 동일한 가변부 서열을 포함하고, 여기서 상기 중쇄는 경쇄와 함께 CSF1R에 결합하는 항체를 형성할 수 있다.
일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체 중쇄는 본원에서 기술된 하나 이상의 CDR를 포함한다. 다시 말해서, 일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체 중쇄는 본원에서 논의된중쇄 CDR1, 본원에서 논의된 중쇄 CDR2, 본원에서 논의된 중쇄 CDR3에서 선택된 하나 이상의 CDR를 포함한다. 추가로, 일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체 중쇄는 본원에서 논의된 CDR를 기본으로 한 하나 이상의 돌연변이 CDR를 포함하고, 여기서 상기 돌연변이 CDR는 본원에서 논의된 CDR와 비교하여 1, 2, 3 또는 4개의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 당해 기술의 숙련가는 특정 CDR 서열에 적합한 하나 이상의 보존적 아미노산 치환을 선택할 수 있는데, 여기서 상기 적합한 보존적 아미노산 치환은 돌연변이 CDR를 포함하는 중쇄의 결합 특성을 유의미하게 변경하지 않을 것으로 예측된다.
일부 구현예에서, 중쇄는 중쇄 불변부를 포함한다. 일부 구현예에서, 중쇄는 인간 중쇄 불변부를 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 중쇄 불변부는 IgA, IgG 및 IgD에서 선택된 아이소타입에 속한다. 일부 구현예에서, 인간 중쇄 불변부는 IgG 불변부이다. 일부 구현예에서, 중쇄는 인간 igG4 중쇄 불변부이다. 이와 같은 일부 구현예에서, 인간 IgG4 중쇄 불변부는 S241P 돌연변이를 포함한다.
일부 구현예에서, 효과기 기능이 바람직한 경우, 중쇄는 인간 IgG1 또는 IgG3 중쇄 불변부를 포함한다. 일부 구현예에서, 효과기 기능이 덜 바람직할 경우, 중쇄는 인간 IgG4 또는 IgG2 중쇄 불변부를 포함한다.
예시적 항-CSF1R 경쇄 가변부
일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체 경쇄 가변부가 제공된다. 일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체 경쇄 가변부는 마우스 가변부, 인간 가변부 또는 인간화 가변부이다.
항-CSF1R 항체 경쇄 가변부는 경쇄 CDR1, FR2, CDR2, FR3 및 CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체 경쇄 가변부는 추가로 경쇄 FR1 및/또는 FR4를 포함한다. 비-제한적인 예시적 경쇄 가변부는 서열식별번호: 10, 12, 14 및 46 내지 52에서 선택된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체 경쇄 가변부는 서열식별번호: 18, 24 및 30에서 선택된 서열을 포함하는 CDR1을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체 경쇄 가변부는 서열식별번호: 19, 25 및 31에서 선택된 서열을 포함하는 CDR2를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체 경쇄 가변부는 서열식별번호: 20, 26 및 32에서 선택된 서열을 포함하는 CDR3를 포함한다.
비-제한적인 예시적 경쇄 가변부는, 비-제한적으로, 서열식별번호: 18, 19 및 20;서열식별번호: 24, 25 및 26;및 서열식별번호: 30, 31 및 32에서 선택된 CDR1, CDR2 및 CDR3 의 세트들을 포함하는 경쇄 가변부를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체 경쇄는 서열식별번호:10, 12, 14 및 46 내지 52에서 선택된 서열과 최소한 90%, 최소한 91%, 최소한 92%, 최소한 93%, 최소한 94%, 최소한 95%, 최소한 96%, 최소한 97%, 최소한 98% 또는 최소한 99% 동일한 가변부 서열을 포함하고, 여기서 상기 경쇄는 중쇄와 함께 CSF1R에 결합하는 항체를 형성할 수 있다.
일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체 경쇄는 본원에서 논의된 하나 이상의 CDR를 포함한다. 다시 말해서, 일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체 경쇄는 본원에서 논의된 경쇄 CDR1, 본원에서 논의된 경쇄 CDR2 및 본원에서 논의된 경쇄 CDR3에서 선택된 하나 이상의 CDR를 포함한다. 추가로, 일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체 경쇄는 본원에서 논의된 CDR를 기본으로 한 하나 이상의 돌연변이 CDR를 포함하는데, 여기서 상기 돌연변이 CDR는 본원에서 논의된 CDR와 비교하여 1, 2, 3 또는 4개의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 당해 기술의 숙련가는 특정 CDR 서열에 적합한 하나 이상의 보존적 아미노산 치환을 선택할 수 있는데, 여기서 상기 적합한 보존적 아미노산 치환은 돌연변이 CDR를 포함하는 경쇄의 결합 특성을 유의미하게 변경할 것이라 기대되지않는다.
일부 구현예에서, 경쇄는 인간 경쇄 불변부를 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 경쇄 불변부는 인간 κ 및 인간 λ 경쇄 불변부에서 선택된다.
예시적 추가 CSF1R 결합 분자
일부 구현예에서, CSF1R에 결합하는 추가 분자가 제공된다. 이와 같은 분자는, 비-제한적으로, 비-표준 지지체(scaffolds), 예컨대 항-칼린스(calins), 애드넥틴스, 안키린 리피트 등을 포함한다. 예를 들어, Hosse 등, Prot. Sci. 15:14 (2006); Fiedler, M. and Skerra, A., "Non-Antibody Scaffolds," pp.467-499 in Handbook of Therapeutic Antibodies,, Dubel, S., ed., Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2007 참조.
항-CSF1R 항체의 예시적 특성
일부 구현예에서, 앞서 기술된 구조를 갖는 항체는 1 nM 미만의 결합 친화도 (KD)로 CSF1R에 결합하여, CSF1 및/또는 IL-34가 CSF1R에 결합하는 것을 차단하고, CSF1 및/또는 IL-34에 의해 유도되는 CSF1R 인산화를 억제한다.
일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체는 CSF1R의 세포외 영역(CSF1R-ECD)에 결합한다. 일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체는 1 nM 미만, 0.5 nM 미만, 0.1 nM 미만 또는 0.05 nM 미만의 CSF1R 결합 친화도(KD)를 갖는다. 일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체는 0.01 내지 1 nM, 0.01 내지 0.5 nM, 0.01 내지 0.1 nM, 0.01 내지 0.05 nM 또는 0.02 내지 0.05 nM의 KD 를 갖는다.
일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체는 CSF1R에 리간드 결합을 차단한다. 일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체는 CSF1이 CSF1R에 결합하는 것을 차단한다. 일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체는 IL-34가 CSF1R에 결합하는 것을 차단한다. 일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체는 CSF1 및 IL-34 모두가 CSF1R에 결합하는 것을 차단한다. 일부 구현예에서, 리간드 결합을 차단하는 항체는 CSF1R의 세포외 영역에 결합한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 미국 특허 No. 8,206,715 B2, Example 7(상기 개시는 본원에 참조로 편입됨)에 기술된 분석법을 사용하여, 리간드가 CSF1R에 검출가능하게 결합하는 양을 최소한 50%까지 감소시킬 경우, 항체는 CSF1R에 리간드 결합을 차단한다. 일부 구현예에서, 항체는 리간드가 CSF1R에 검출가능하게 결합하는 양을 최소한 60%, 최소한 70%, 최소한 80% 또는 최소한 90% 감소시킨다. 이와 같은 일부 구현예에서, 상기 항체는 리간드 결합을 최소한 50%, 최소한 60%, 최소한 70% 등으로 차단한다고 이야기된다.
일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체는 리간드-유도 CSF1R 인산화를 억제한다. 일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체는 CSF1-유도 CSF1R 인산화를 억제한다. 일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체는 IL-34-유도 CSF1R 인산화를 억제한다. 일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체는 CSF1-유도 및 IL-34-유도 CSF1R 인산화 모두를 억제한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 미국 특허 No. 8,206,715 B2, Example 6(상기 개시는 본원에 참조로 편입됨)에 기술된 분석법을 사용하여, 항체가 검출가능한 리간드-유도 CSF1R 인산화의 양을 최소한 50% 감소시킨 경우, 상기 항체가“리간드-유도 CSF1R 인산화를 억제한다”라고 간주된다. 일부 구현예에서, 항체는 검출가능한 리간드-유도 CSF1R 인산화의 양을 최소한 60%, 최소한 70%, 최소한 80%, 또는 최소한 90% 감소시킨다. 이와 같은 일부 구현예에서, 상기 항체는 리간드-유도 CSF1R 인산화를 최소한 50%, 최소한 60%, 최소한 70% 등으로 억제한다라고 이야기된다.
일부 구현예에서, 항체는 CSF1 및/또는 IL-34의 존재 하에 단핵구 증식 및/또는 생존 반응을 억제한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 미국 특허 No. 8,206,715 B2, Example 10(상기 개시는 참조로 본원에 편입됨)에 기술된 분석법을 사용하여, CSF1 및/또는 IL-34의 존재 하에 단핵구증식 및/또는 생존 반응을 최소한 50% 감소시킬 경우, 항체가 "단핵구증식 및/또는 생존 반응을 억제한다”라고 간주된다. 일부 구현예에서, 항체는 CSF1 및/또는 IL-34의 존재 하에 단핵구 증식 및/또는 생존 반응의 양을 최소한 60%, 최소한 70%, 최소한 80% 또는 최소한 90% 감소시킨다. 이와 같은 일부 구현예에서, 상기 항체는 단핵구증식 및/또는 생존 반응을 최소한 최소한 50%, 최소한 60%, 최소한 70% 등으로 억제한다고 한다.
예시적 항체 콘쥬게이트
일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체는 표지자 및/또는 세포독성 제제에 콘쥬게이션된다. 본원에서 사용되는 표지자는 상기 항체의 검출을 촉진하고 및/또는 상기 항체가 결합하는 분자의 검출을 촉진하는 모이어티이다. 비-제한적인 예시적 표지자는, 비-제한적으로, 방사선동위원소, 형광 작용기, 효소 작용기, 화학발광 작용기, 바이오틴, 항원결정부 태그, 금속-결합 태그 등을 포함한다. 당해 기술의 숙련가는 의도된 응용에 따라 적합한 표지자를 선택할 수 있다.
본원에서 사용되는 세포독성 제제는 하나 이상의 세포의 증식 능력을 감소시키는 모이어티이다. 세포는 증식하기가 어려워졌을 때, 증식 능력을 감소시키는데, 예를 들면, 상기 세포가 세포자살을 겪거나 또는 괴사할 경우, 세포는 세포 주기를 진행하지 못하고 및/또는 세포 분화를 위해 분열되지 못한다. 비-제한적인 예시적 세포독성 제제는,비-제한적으로, 방사선동위원소, 독성물질 및 화학치료제를 포함한다. 당해 기술의 숙련가는 의도된 응용에 따라 적합한 세포독성 제제를 선택할 수 있다.
일부 구현예에서, 표지자 및/또는 세포독성 제제는 체외에서 화학적 방법을 사용하여 항체에 콘쥬게이션된다. 콘쥬게이션의 비-제한적인 예시적 화학적 방법은 당해 기술에 알려져 있고, 예를 들어, Thermo Scientific Life Science Research Produces(예전에 Pierce; Rockford, IL), Prozyme(Hayward, CA), SACRI Antibody Services(Calgary, Canada), AbD Serotec(Raleigh, NC) 등에서 구매 가능한 서비스, 방법 및/또는 시약들이 포함된다. 일부 구현예에서, 표지자 및/또는 세포독성 제제가 폴리펩티드인 경우, 상기 표지자 및/또는 세포독성 제제는 최소한 1가지 항체 사슬을 갖는 동일한 발현 벡터에서 발현되어 항체 사슬에 융합된 상기 표지자 및/또는 세포독성 제제를 포함하는 폴리펩티드를 생성할 수 있다. 당해 기술의 숙련가는 의도된 응용에 따라 항체에 표지자 및/또는 세포독성 제제를 콘쥬게이션하기 위한 적합한 방법을 선택할 수 있다.
예시적 선도 서열
일부 분비된 단백질이 대량으로 발현 및 분비되기 위해서는, 비상동 단백질에서 유래된 선도 서열이 바람직할 수 있다. 일부 구현예에서, 선도 서열은 서열식별번호: 3 및 4(각각 경쇄 및 중쇄 선도 서열)에서 선택된다. 일부 구현예에서, 비상동 선도 서열의 활용이 이로울 수 있는데, 그 이유는 상기 선도 서열이 분비 과정 중에 ER에서 제거될 때 수득된 성숙한 폴리펩티드가 변경되지 않을 수 있기 때문이다. 일부 단백질의 발현 및 분비를 위해 비상동 선도 서열의 첨가가 필요할 수 있다.
어떤 예시적 선도 서열 서열들이, 예를 들어, 싱가포르 국립대삭 생화학과에서 관리하는 온라인 선도 서열 데이터베이스에 기술되어 있다. Choo 등, BMC Bioinformatics, 6: 249 (2005); 및 PCT Publication No. WO 2006/081430 참조.
항-CSF1R 항체를 인코딩하는 핵산 분자
항-CSF1R 항체의 하나 이상의 사슬을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 핵산 분자가 제공된다. 일부 구현예에서, 핵산 분자가 항-CSF1R 항체의 중쇄 또는 경쇄를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자가 항-CSF1R 항체의 중쇄를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드와 그것의 경쇄를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 모두를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 핵산 분자가 중쇄를 인코딩하는 제1 폴리뉴클레오티드를 포함하고, 제2 핵산 분자가 경쇄를 인코딩하는 제2 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
이와 같은 일부 구현예에서, 상기 중쇄 및 경쇄는 하나의 핵산 분자, 또는 두 개의 서로 다른 핵산 분자에서, 두 개의 서로 다른 폴리펩티드로서 발현된다. 일부 구현예에서, 항체가 scFv인 경우, 단일 폴리뉴클레오티드가 서로 연결되는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 단일 폴리펩티드를 인코딩한다.
일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체의 중쇄 또는 경쇄를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 선도 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는데, 상기 선도 서열은 번역될 때, 중쇄 또는 경쇄의 N 말단에 자리잡는다. 앞서 논의된 바와 같이, 상기 선도 서열은 본래(native) 중쇄 또는 경쇄 선도 서열일 수 있고, 또는 또다른 비상동 선도 서열일 수 있다.
핵산 분자는 당해 기술에서 통상적인 재조합 DNA 기법을 사용하여 구축될 수 있다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 선택된 숙주 세포에서 발현에 적합한 발현 벡터이다.
항- CSF1R 항체 발현 및 생성
벡터
항-CSF1R 중쇄 및/또는 항-CSF1R 경쇄를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터가 제공된다. 항-CSF1R 중쇄 및/또는 항-CSF1R 경쇄를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터가 또한 제공된다. 이와 같은 벡터는, 비-제한적으로, DNA 벡터, 파지 벡터, 바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 벡터가 중쇄를 인코딩하는 제1 폴리뉴클레오티드 서열 및 경쇄를 인코딩하는 제2 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 중쇄 및 경쇄는 상기 벡터에서 두 개의 서로 다른 폴리펩티드로 발현된다. 일부 구현예에서, 상기 중쇄 및 경쇄는, 상기 항체가 scFv인 경우, 단일 폴리펩티드의 일부로 발현된다.
일부 구현예에서, 제1 벡터가 중쇄를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하고, 제2 벡터가 경쇄를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 벡터 및 제2 벡터는 비슷한 양(예컨대 유사한 몰량 또는 유사한 질량)으로 숙주 세포에 형질주입된다. 일부 구현예에서, 몰- 또는 질량-비율이 5:1 내지 1:5인 제1 벡터와 제2 벡터가 숙주 세포에 형질주입된다. 일부 구현예에서, 상기 중쇄를 인코딩하는 벡터와 상기 경쇄를 인코딩하는 벡터에 대해 1:1 내지 1:5의 질량 비율이 사용된다. 일부 구현예에서, 상기 중쇄를 인코딩하는 벡터와 상기 경쇄를 인코딩하는 벡터에 대해 1:2의 질량비율이 사용된다.
일부 구현예에서, CHO 또는 CHO-유도 세포에서, 또는 NSO 세포에서 폴리펩티드의 발현을 위해 최적화된 벡터가 선택된다. 이와 같은 예시적 벡터는 예를 들어, Running Deer 등, Biotechnol. Prog. 20:880-889 (2004)에 기술되어 있다.
일부 구현예에서, 인간을 비롯한 동물에서 항-CSF1R 중쇄 및/또는 항-CSF1R 경쇄의 체내 발현을 위해 벡터가 선택된다. 이와 같은 일부 구현예에서, 폴리펩티드의 발현이 조직-특이적 방식으로 작용하는 프로모터의 통제를 받는다. 예를 들면, 간-특이적 프로모터가 예를 들어, PCT Publication No. WO 2006/076288에 기술되어 있다.
숙주 세포
다양한 구현예에서, 항-CSF1R 중쇄 및/또는 항-CSF1R 경쇄는 원핵 세포, 예컨대 박테리아 세포; 또는 진핵 세포, 예컨대 균류 세포(예컨대 효모), 식물 세포, 곤충 세포 및 포유류 세포에서 발현될 수 있다. 이와 같은 발현은 예를 들면, 당해 기술에 알려진 절차에 따라 실행될 수 있다. 폴리펩티드를 발현시키기 위해 사용될 수 있는 예시적 진핵 세포는, 비-제한적으로, COS 세포(COS 7 세포 포함); 293 세포(293-6E 세포); CHO 세포(CHO-S 및 DG44 세포); PER.C6® 세포 (Crucell); 및 NSO 세포를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CSF1R 중쇄 및/또는 항-CSF1R 경쇄는 효모에서 발현될 수 있다. 예를 들어, U.S. Publication No. US 2006/0270045 A1 참조. 일부 구현예에서, 항-CSF1R 중쇄 및/또는 항-CSF1R 경쇄에 원하는 번역 후 변형을 실행하는 능력을 근거로 특정 진핵 숙주 세포가 선택된다. 예를 들면, 일부 구현예에서, CHO 세포는 293 세포에서 생성된 동일한 폴리펩티드보다 시알릴화 정도가 더 높은 폴리펩티드를 생성한다.
하나 이상의 핵산을 원하는 숙주 세포에 도입시키는 것은, 비-제한적으로 인산칼슘 형질주입법, DEAE-덱스트란-매개 형질주입, 양이온 지질-매개 형질주입, 전기천공법, 형질도입, 감염 등을 비롯한 모든 방법에 의해 달성될 수 있다. 비-제한적인 예시적 방법들이 예를 들어, Sambrook 등,　Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 3rd ed.　Cold Spring Harbor Laboratory Press (2001)에 기술되어 있다. 모든 적합한 방법에 따라, 원하는 숙주 세포에 핵산이 일시적으로 또는 안정적으로 형질주입될 수 있다.
일부 구현예에서, 모든 적합한 방법에 따라, 상기 폴리펩티드를 인코딩하는 하나 이상의 핵산 분자로 조작되거나 또는 형질 주입된 동물의 체내에서 하나 이상의 폴리펩티드가 생성될 수 있다.
항-CSF1R 항체의 정제
항-CSF1R 항체가 모든 적합한 방법으로 정제될 수 있다. 이왁 같은 방법에는, 비-제한적으로, 친화도 매트릭스 또는 소수성 상호반응 크로마토그래피의 사용이 포함된다. 적합한 친화도 리간드는 CSF1R ECD 및 항체 불변부에 결합하는 리간드를 포함한다. 예를 들면, 단백질 A, 단백질 G, 단백질 A/G 또는 항체 친화도 컬럼이 사용되어 불변부에 결합하고 항-CSF1R 항체를 정제할 수 있다. 소수성 상호반응 크로마토그래피, 예를 들면, 부틸 또는 페닐 컬럼이 또한 일부 폴리펩티드를 정제하는 데 적합할 수 있다. 폴리펩티드를 정제하는 여러 방법들이 당해 기술에 알려져 있다.
항-CSF1R 항체의 무세포 생성
일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체가 무세포 시스템에서 생성된다. 비-제한적인 예시적 무세포 시스템이 예를 들어, Sitaraman 등, Methods Mol. Biol. 498: 229-44 (2009); Spirin, Trends Biotechnol. 22: 538-45 (2004); Endo 등, Biotechnol. Adv. 21: 695-713 (2003)에 기술되어 있다.
인자를 검출하는 방법
본 개시는 IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 하나 이상의 인자를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 한 피험자는 본원에 기술된 항체로 치료받기 전, IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 하나 이상의 인자의 상승된 농도를 갖는다. 일부 구현예에서, 한 인자의 농도는 단백질 농도를 검출함으로써 결정된다. 인간 IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-9 및 MMP-2에 대한 비-제한적인 예시적 아미노산 서열이 각각 서열식별번호: 96 내지 108에 표시된다. 자연발생적 변종, 예컨대 치환 및/또는 결실(예컨대 절단(truncations))을 포함하는 변종, 번역 후 변형을 포함하는 변종, 스플라이스(splice) 변종 및 대립형질 변종을 비롯한 단백질의 모든 본연의 형태가 특히 고려된다.
일부 구현예에서, 상기 인자의 농도가 mRNA의 농도를 검출함으로써 결정된다. 인간 IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9 mRNA(또는 이것의 보체, cDNA)에 대한 예시적 뉴클레오티드 서열이 종래 기술에 알려져 있다. 일부 경우에, mRNA의 농도가 인코딩된 단백질의 농도와 상호연관될 수 있기 때문에, 상기 단백질의 농도가, 예를 들면, 치료 전에 상승되어 있는지 또는 치료 후 감소되었는지를 결정하기 위해 mRNA 농도의 검출이 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 단백질의 농도가 결정된다. 그러나 본원에 기술된 방법들을 실행하기 위해 상기 항체로의 치료 전 또는 후에 상기 인자(들)의 농도를 결정하는 것이 반드시 필요하지 않음이 주목되어야 한다. 어떤 경우에, 특정 질환이 하나 이상의 언급된 인자의 상승된 농도와 관련이 있고, 그래서 상기 질환을 앓는 피험자가 하나 이상의 언급된 인자를 감소시키는 치료에서 혜택을 얻을 수 있음이 추론될 수 있다. 따라서, 명백히 언급되지 않는 한, 청구항의 방법들을 실행하기 위해 치료 전 또는 후에 하나 이상의 인자의 농도를 검출할 필요가 없다.
검체에서 단백질의 농도를 검출하는 모든 방법이 고려된다. 당해 기술의 숙련가는 분석될 검체의 유형 및 검출될 단백질의 정체 및 개수에 따하 적합한 방법을 선택할 수 있다. 이와 같은 비-제한적인 예시적 방법은 면역화학염색, ELISA, 단백질 흡입법(Western blotting), 다중 분석체 검출(예를 들면, Luminex® 기술 사용), 질량 흡광계 등을 포함한다.
이와 유사하게, 검체에서 mRNA의 농도를 검출하는 모든 방법이 고려된다. 당해 기술의 숙련가는 분석될 검체의 유형 및 검출될 mRNA의 정체 및 개수에 따라 적합한 방법을 선택할 수 있다. 이와 같은 비-제한적인 예시적 방법은 RT-PCR, 정량적 RT-PCR 및 마이크로어레이(microarray)-기반 방법 등을 포함한다.
CD16+ 및/또는 CD16- 단핵구의 농도를 결정하는 모든 방법이 고려된다. 당해 기술의 숙련가는 분석될 검체 유형에 따라 적합한 방법을 선택할 수 있다. 비-제한적인 CD16+ 및/또는 CD16- 단핵구의 농도를 결정하는 예시적 방법은 CD16+ Moncyte Isolation Kit (MiltenylBiotec, BergischGladbach, Germany)와 같은 시판용 키트에 의헤 제공되는 방법을 포함한다.
치료용 조성물 및 방법
항-CSF1R 항체를 사용하여 질병을 치료하는 방법
본원에 한 피험자에서 IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지 또는 최소한 4가지, 최소한 5가지, 최소한 6가지, 최소한 7가지, 최소한 8가지, 최소한 9가지 또는 최소한 10가지 인자의 농도를 감소시키는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 CSF1R에 결합하여 CSF1 및 IL-34 리간드 결합을 차단하는 항체를 유효량만큼 피험자에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 IL-6, IL-1β, TNF-α 및 CXCL10에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지, 또는 4가지 인자를 감소시키는 것을 포함한다.
예시적인 성숙한 인간 IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-9 및 MMP-2에 대한 아미노산 서열이 표 9에 표시되었다(서열표; 각각 서열식별번호: 96 내지 108에 해당). 추가적인 본래 성숙한 서열 또한 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 본래 성숙한 서열은 표 9에 표시된성숙한 서열의 아미노 말단에서 결실된 1 내지 10 또는 그 이상의 아미노산을 갖는다. 일부 구현예에서, 본래 성숙한 서열은 표 9에 표시된 성숙한 서열과 비교하여,하나 이상의 아미노산 첨가, 결실 및/또는 치환을 갖는다. 각 인자의 모든 본래 성숙한 형태들이 본원에서 다뤄진다.
본원에 한 피험자에서 IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 하나 이상의 인자의 상승된 농도와 관련된 질환을 치료하는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 CSF1R에 결합하여 CSF1 및 IL-34 리간드 결합을 차단하는 항체를 투여하는 것을 포함한다. 이들 인자 중 하나 이상의 상승된 농도와 관련된 예시적 질환은, 비-제한적으로, 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 캐슬만 병, 건선, 건선 관절염, 강직성 척추염, 크론병, 궤양성 대장염, 홍반성 낭창 및 염증성 장 질환을 포함한다. 일부 구현예에서, CSF1R에 결합하여 CSF1 및 IL-34 리간드 결합을 차단하는 항체가 본원에 기술된 huAb1 내지 huAb16에서 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 항체는 huAb1이다.
일부 구현예에서, 한 피험자에서 IL-6의 농도를 감소시키는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 CSF1R에 결합하여 CSF1 및 IL-34 리간드 결합을 차단하는 항체를 상기 피험자에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, IL-6의 농도 감소가 상승된 IL-6와 관련된 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염 및 캐슬만 병의 치료 시 이롭다. 일부 구현예에서, 한 피험자에서 TNF-α의 농도를 감소시키는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 CSF1R에 결합하여 CSF1 및 IL-34 리간드 결합을 차단하는 항체를 상기 피험자에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, TNF-α의 농도 감소가 상승된 TNF-α와 관련된 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 건선, 건선 관절염, 강직성 척추염, 크론병 및 궤양성 대장염의 치료 시 이롭다. 일부 구현예에서, 한 피험자에서 IL-1β의 농도를 감소시키는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 CSF1R에 결합하여 CSF1 및 IL-34 리간드 결합을 차단하는 항체를 상기 피험자에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, IL-1β의 농도 감소가 상승된 IL-1β와 관련된 질환, 예컨대 류마티스 관절염 및 소아 특발성 관절염의 치료 시 이롭다. 본원의 모든 구현예에서, CSF1R에 결합하여 CSF1 및 IL-34 리간드 결합을 차단하는 항체가 본원에 기술된 huAb1 내지 huAb16에서 선택될 수 있다. 본원의 모든 구현예에서, 상기 항체는 huAb1일 수 있다.
일부 구현예에서, 한 방법은 IL-6 및 IL-1β를 감소시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 IL-6 및 TNF-α를 감소시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 한 방법은 IL-6 및 CXCL10을 감소시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 한 방법은 IL-1β 및 TNF-α를 감소시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 한 방법은 IL-1β 및 CXCL10을 감소시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 한 방법은 TNF-α 및 CXCL10을 감소시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 한 방법은 IL-6, IL-1β 및 TNF-α를 감소시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 한 방법은 IL-6, IL-1β 및 CXCL10을 감소시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 한 방법은 IL-6, TNF-α 및 CXCL10을 감소시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 한 방법은 TNF-α, IL-1β 및 CXCL10을 감소시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 한 방법은 IL-6, IL-1β, TNF-α 및 CXCL10을 감소시키는 것을 포함한다.
염증성 질환를 치료하는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 염증성 질환을 앓는 피험자에게 CSF1R에 결합하여 CSF1 및 IL-34 리간드 결합을 차단하는 항체를 유효량만큼 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 염증성 질환을 치료하는 방법은 염증성 질환을 앓는 환자에게서 IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 하나 이상의 인자의 농도를 감소시키는 단계를 포함하고, CSF1R에 결합하여 CSF1 및 IL-34 리간드 결합을 차단하는 항체를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 IL-6, IL-1β, TNF-α 및 CXCL10에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지, 또는 4가지 인자를 감소시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, CSF1R에 결합하여 CSF1 및 IL-34 리간드 결합을 차단하는 항체는 본원에 기술된 huAb1 내지 huAb16에서 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 항체는 huAb1이다. 비-제한적인 예시적 염증성 질환은 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 캐슬만 병, 건선, 건선 관절염, 강직성 척추염, 크론병, 궤양성 대장염, 홍반성 낭창, 염증성 장 질환, 염증성 관절염 및 CD16+ 장애를 포함한다.
염증성 관절염을 치료하는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 염증성 관절염을 앓는 피험자에게 CSF1R에 결합하여 CSF1 및 IL-34 리간드 결합을 차단하는 항체를 유효량만큼 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 염증성 관절염을 치료하는 방법은 염증성 관절염을 앓는 피험자에서 IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MP-9에서 선택된 하나 이상의 인자의 농도를 감소시키는 단계를 포함하고, CSF1R에 결합하여 CSF1 및 IL-34 리간드 결합을 차단하는 항체를 유효량만큼 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 IL-6, IL-1β, TNF-α 및 CXCL10에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지, 또는 4가지 인자를 감소시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, CSF1R에 결합하여 CSF1 및 IL-34 리간드 결합을 차단하는 항체는 본원에 기술된 huAb1 내지 huAb16에서 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 항체는 huAb1이다.
일부 구현예에서, IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 하나 이상의 인자의 농도를 감소시키는 것뿐만 아니라, CSF1R에 결합하여 CSF1 및 IL-34 리간드 결합을 차단하는 항체, 예컨대 huAb1 내지 huAb16를 염증성 관절염을 앓는 피험자에 유효량만큼 투여하는 것이 염증을 감소시키고, 판누스(pannus) 형성을 감소시키고, 연골 손상을 감소시키고, 뼈 흡수를 감소시키고, 상기 관절에서의 대식세포 개수를 감소시키고, 자가항체 형성을 감소시키고, 및/또는 뼈 손실을 감소시킨다.
일부 구현예에서, IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 하나 이상의 인자의 농도를 감소시키는 것뿐만 아니라, CSF1R에 결합하여 CSF1 및 IL-34 리간드 결합을 차단하는 항체, 예컨대 huAb1 내지 huAb16을 염증성 관절염을 앓는 피험자에 유효량만큼 투여하는 것이 염증을 감소시킨다. 염증 감소는, 일부 구현예에서, 적혈구 침강 속도를 감소시키는 것 및/또는 C-반응성 단백질의 혈중 농도를 감소시키는 것을 포함한다. 피험자에 염증이 존재하는 경우, 상기 적혈구 침강 속도가 증가하는데, 이것은 혈중 피브리노겐 농도의 증가 때문일 가능성이 있다. 적혈구 침강 속도는 당해 기술의 모든 방법에 의해 결정될 수 있는데, 비-제한적으로, Westergren 시험관에서 1시간에 걸쳐 항응고처리된 적혈구의 높이의 변화를 측정함으로써 상기 침강속도를 계산하는 법을 포함한다. 또한 Procedures for the Erythrocyte Sedimentation Rate Test; Approved Standard-Fifth Edition. CLSI document H02-A5. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2011 참조. 혈중 C-반응성 단백질 농도는 당해 기술의 모든 방법에 의해 결정될 수 있는데, 비-제한적으로, RAPITEX® CRP 테스트 키트(Siemens)의 사용을 포함한다.
염증 감소는, 일부 구현예에서, 체액의 적체로 생기는 조직 종창인 말초 부종를 감소시키는 것을 포함한다. 말초 부종은 일부 경우에, 류마티스 관절염을 앓는 피험자의 발목, 발, 다리 및/또는 종아리에서 발생할 수 있다. 염증 감소는, 일부 구현예에서, 하나 이상의 영향을 받은 관절의 활액막으로의 염증성 세포의 침투를 감소시키는 것을 포함한다. 윤활막액은 일부 구현예에서, 관절천자로 수집될 수 있다.
일부 구현예에서, IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 하나 이상의 인자의 농도를 감소시키는 것뿐만 아니라, CSF1R에 결합하여 CSF1 및 IL-34 리간드 결합을 차단하는 항체, 예컨대 huAb1 내지 huAb16을 염증성 관절염을 앓는 피험자에 유효량만큼 투여하는 것이 판누스 형성을 감소시킨다. 판누스 형성의 감소는 일부 구현예에서, 판누스가 연골 및/또는 연골질로 침투하는 것을 감소시키는 것, 및/또는 판누스 침투로 인한 경화 조직 파괴를 감소시키는 것을 포함한다. 판누스 형성은 당해 기술의 모든 방법에 의해 측정될 수 있는데, 비-제한적으로, 하나 이상의 영향을 받은 관절을 영상촬영하는 것을 포함한다. 검출 판누스 형성을 검출하기 위한 비-제한적인 예시적 영상촬영 기법은 자기공명영상법(MRI), 컴퓨터 단층 촬영(CT) 스캔, 관절경 검사법, 초음파 검사, 이중 초음파 검사 및 전원 도플러 영상 기법을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항체의 투여 후, 및/또는 상기 피험자가 상기 항체로의 치료를 받는 특정 시기 동안, 판누스 형성의 진행이 둔화된다. 상기 치료는 단일 용량법 또는 복합 용량법일 수 있다..
일부 구현예에서, IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 하나 이상의 인자의 농도를 감소시키는 것뿐만 아니라, CSF1R에 결합하여 CSF1 및 IL-34 리간드 결합을 차단하는 항체, 예컨대 huAb1 내지 huAb16을 염증성 관절염을 앓는 피험자에 유효량만큼 투여하는 것이 연골 손상을 감소시킨다. 연골 손상 감소는 일부 구현예에서, 연골세포 손실을 감소시키는 것, 콜라겐 붕괴를 감소시키는 것, 및/또는 연골 손실을 감소시키는 것을 포함한다. 연골 손상은 당해 기술의 모든 방법에 의해 측정될 수 있는데, 비-제한적으로, 하나 이상의 영향을 받은 관절을 촬영하는 것을 포함한다. 검출 연골 손상을 검출하기 위한 비-제한적인 예시적 촬영 기법은 MRI, CT 스캔, 관절경 검사법 및 x-선 촬영을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항체의 투여 후, 및/또는 상기 피험자가 상기 항체로 치료를 받는 특정 시기 동안, 연골 손상의 진행이 둔화된다.
일부 구현예에서, IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 하나 이상의 인자의 농도를 감소시키는 것뿐만 아니라, CSF1R에 결합하여 CSF1 및 IL-34 리간드 결합을 차단하는 항체, 예컨대 huAb1 내지 huAb16을 염증성 관절염을 앓는 피험자에 유효량만큼 투여하는 것이 뼈 흡수를 감소시킨다. 뼈 흡수 감소는, 일부 구현예에서, 류마티스 관절염에 의해 영향을 받는 관절에서의 파골 세포 개수를 감소시키는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 뼈 흡수는 상기 피험자의 혈청 또는 혈장 중 TRAP5b 농도를 결정하기 위해 측정될 수 있는데, 여기서 TRAP5b의 상승된 농도는 상기 피험자에서의 상승된 뼈 흡수를 시사한다. 따라서, 일부 구현예에서, TRAP5b의 감소된 농도는 뼈 흡수의 감소를 시사한다. TRAP5b 농도는 특정한 경우에, 뼈 손실의 감소에 상기 치료의 효과성을 모니터링하기 위해 CSF1R에 결합하는 항체로의 치료 전과 후에 결정될 수 있고, 및/또는 치료 과정 중에 정기적으로 결정될 수 있다. TRAP5b 농도는 당해 기술의 모든 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 비-제한적으로, ELISA (FAICEA, 또는 파편 흡수 면역포착(immunocapture) 효소 분석법; 예를 들어, Quidel® TRAP5b assay, TECOmedical Group, Sissach, Switzerland 참조)를 포함한다.
일부 구현예에서, 뼈 흡수가 상기 피험자의 소변중 N-말단 텔로펩티드(NTx)의 농도를 결정함으로써 측정될 수 있는데, 여기서 NTx의 상승된 농도는 상기 피험자에서 상승된 뼈 흡수를 시사한다. 따라서, 일부 구현예에서, NTx의 감소된 농도는 뼈 흡수의 감소를 시사한다. NTx 농도는 특정한 경우에, 뼈 손실 감소에 상기 치료의 효과를 모니터링하기 위해 CSF1R에 결합하는 항체로의 치료 전과 후에 결정될 수 있고, 및/또는 치료 과정 중 정기적으로 결정될 수 있다. NTx 농도는 당해 기술의 모든 방법을 사용하여 결정될 수 있는데, 비-제한적으로 ELISA를 포함한다. NTx 농도를 결정하기 위한 비-제한적인 예시적 분석법은 Osteomark® NTx Urine ELISA(Alere Inc., Waltham, MA), 및 실험실 예컨대 Quest Diagnostics, Mayo Medical Laboratories 등에서 제공하는 다양한 분석법을 포함한다.
일부 구현예에서, 뼈 흡수는 상기 피험자의 혈청 중 C-말단 텔로펩티드(CTx)의 농도를 결정하으로써 측정될 수 있는데, 여기서 CTx의 상승된 농도는 상기 피험자에서의 상승된 뼈 흡수를 시사한다. 따라서, 일부 구현예에서, CTx의 감소된 농도는 뼈 흡수의 감소를 시사한다. CTx 농도는 특정한 경우에, 뼈 손실 감소에 상기 치료의 효과를 모니터링하기 위해, CSF1R에 결합하는 항체로의 치료 전과 후에 결정될 수 있고, 및/또는 치료 과정 중에 정기적으로 결정될 수 있다. CTx 농도는 당해 기술의 모든 방법을 사용하여 결정도리 수 있는데, 비-제한적으로 ELISA를 포함한다. CTx 농도를 결정하기 위한 비-제한적인 예시적 분석법은 혈청 CrossLaps® (CTx-1) ELISA (Immunodiagnostic Systems, Inc., Scottsdale, AZ) 및 실험실들 예컨대 Quest Diagnostics, Mayo Medical Laboratories 등이 제공하는 다양한 분석법들을 포함한다.
일부 구현예에서, IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 하나 이상의 인자의 농도를 감소시키는 것뿐만 아니라, CSF1R에 결합하여 CSF1 및 IL-34 리간드 결합을 차단하는 항체, 예컨대 huAb1 내지 huAb16을 염증성 관절염을 앓는 피험자에 투여하는 것은 뼈 손실을 감소시킨다. 뼈 손실은 당해 기술의 모든 방법을 사용하여 결정될 수 있는데, 비-제한적으로, x-선 촬영, MRI, CT, 골밀도 검사, 단일 및 이중 광자 흡수법 (SPA, DPA), 단일 및 이중 에너지 x-선 흡수법(SXA, DXA), 초음파 검사, 신티그래피를 포함하고, 뼈 형성 및 흡수의 혈청 지표의 농도를 측정함으로써 결정될 수 있다. 뼈 형성 및 흡수에 대한 비-제한적인 예시적 혈청 지표가 표 2에 표시되었다.
[표 2]
뼈 형성 및 흡수의 혈청 지표
Figure pct00002
일부 구현예에서, 상기 항체의 투여 후 및/또는 상기 피험자가 상기 항체로의 치료를 받는 특정 기간 동안 뼈 손실의 진행이 둔화된다. 상기 치료는 단회 투여법 또는 다회 투여법일 수 있다.
일부 구현예에서, IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 하나 이상의 인자의 농도를 감소시키는 것뿐만 아니라, CSF1R에 결합하여 CSF1 및 IL-34 리간드 결합을 차단하는 항체, 예컨대 huAb1 내지 huAb16을 염증성 관절염을 앓는 피험자에게 유효량만큼 투여하는 것이 자가항체 농도를 감소시킨다. 자가항체의 농도는 당해 기술의 모든 방법에 의해 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 자가항체 농도가 류마티스 인자(RF) 및/또는 항-시트룰린 단백질 항체 (ACPA) 및/또는 항-핵 항체 (ANA)의 농도에 의해 결정된다.
일부 구현예에서, IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 하나 이상의 인자의 농도를 감소시키는 것뿐만 아니라, CSF1R에 결합하여 CSF1 및 IL-34 리간드 결합을 차단하는 항체, 예컨대 huAb1 내지 huAb16을 염증성 관절염을 앓는 피험자에 유효량만큼 투여하는 것이 염증성 관절염에 의해 영향을 받은 관절(윤활막액 포함)에서 단핵구 계통 세포, 예컨대 대식세포 및/또는 CD16+ 단핵구의 개수를 실질적으로 감소시킨다.
일부 구현예에서, IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 하나 이상의 인자의 농도를 감소시키는 것뿐만 아니라, CSF1R에 결합하여 CSF1 및 IL-34 리간드 결합을 차단하는 항체, 예컨대 huAb1 내지 huAb16을 염증성 관절염을 앓는 피험자에 유효량만큼 투여하는 것이, CD16+ 단핵구의 개수를 실질적으로 감소시킨다. 일부 구현예에서, 상기 피험자는 류마티스 관절염 및 SLE(낭창)에서 선택되는 자가면역 질환을 갖는다. 일부 구현예에서, CSF1R에 결합하여 CSF1 및 IL-34 리간드 결합을 차단하는 항체를 유효량만큼 투여한 후, CD16- 단핵구의 개수는 실질적으로 변함이 없다. 일부 구현예에서, CD16+ 단핵구는, CSF1R에 결합하여 CSF1 및 IL-34 리간드 결합을 차단하는 항체가 상기 피험자에 투여되었을 때, CD16- 단핵구가 감소되는 것보다 더 큰 규모로 감소된다. 일부 구현예에서, CD16+ 단핵구는 최소한 20%, 최소한 30%, 최소한 50%, 최소한 60%, 최소한 70%, 최소한 80% 또는 최소한 90% 감소된다. 일부 구현예에서, CD16- 단핵구는 30% 미만, 20% 미만 또는 10% 미만으로 감소된다. 일부 구현예에서, CD16+ 단핵구는 CD16+ 말초 혈액단핵구이다. 일부 구현예에서, CD16- 단핵구는 CD16- 말초 혈액단핵구이다.
일부 구현예에서, CD16+ 장애를 치료하는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 CSF1R에 결합하여 CSF1 및 IL-34 리간드 결합을 차단하는 항체, 예컨대 huAb1 내지 huAb16을 CD16+ 장애를 가진 피험자에 유효량만큼 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 항체는 IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지 또는 최소한 4가지, 최소한 5가지, 최소한 6가지, 최소한 7가지, 최소한 8가지, 최소한 9가지 또는 최소한 10가지 인자의 농도를 감소시킨다. 비-제한적인 예시적 CD16+ 장애는 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 캐슬만 병, 건선, 건선 관절염, 강직성 척추염, 크론병, 궤양성 대장염, 홍반성 낭창 및 염증성 장 질환을 포함한다. 일부 구현예에서, CD16+ 장애를 갖는 피험자는, 건강한 개인 또는 건강한 개인들의 집단의 CD16+ 단핵구 농도와 비교하여, 상승된 농도의 CD16+ 단핵구를 갖는다. 일부 구현예에서, CD16+ 장애를 가진 피험자는, CD16+ 장애가 발병하기 전(예를 들면, 일부 구현예에서는, 상기 피험자가, 돌이켜볼 때, 그 당시 '건강하다'라고 간주되었던, 실질적으로 CD16+ 장애의 어떤 증상이 나타나기 이전) 의 상기 피험자의 CD16+ 단핵구 농도와 비교하여, 상승된 농도의 CD16+ 단핵구를 갖는다.
일부 구현예에서, CSF1R에 결합하는 항체(상기 항체는 CSF1이 CSF1R에 결합하는 것을 차단하고 IL-34가 CSF1R에 결합하는 것을 차단함)(예컨대 huAb1 내지 huAb16)에서 혜택을 얻을 수 있는 피험자를 식별하는 방법이 제공된다. 이와 같은 일부 구현예에서, 한 방법은 상기 피험자에서 IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지 또는 최소한 4가지, 최소한 5가지, 최소한 6가지, 최소한 7가지, 최소한 8가지, 최소한 9가지 또는 최소한 10가지 인자의 농도를 결정하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 피험자에서의 상기 인자들 중 최소한 1가지의 상승된 농도는 상기 피험자가 CSF1R에 결합하는 항체에서 혜택을 얻을 수 있음을 시사한다. 일부 구현예에서, 상기 피험자는 CD16+ 장애를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 피험자는 류마티스 관절염을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 피험자는 CD16+ 단핵구의 상승된 농도를 갖는다.
일부 구현예에서, 염증성 질환을 앓는 피험자에서의 CSF1R에 결합하는 항체(CSF1이 CSF1R에 결합하는 것을 차단하고 IL-34가 CSF1R에 결합하는 항체, 예컨대 huAb1 내지 huAb16)에 대한 반응성을 예측하는 방법이 제공된다. 이와 같은 일부 구현예에서, 한 방법은 상기 피험자에서, IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지 또는 최소한 4가지, 최소한 5가지, 최소한 6가지, 최소한 7가지, 최소한 8가지, 최소한 9가지 또는 최소한 10가지 인자의 농도를 결정하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 피험자에서 상기 인자들 중 최소한 1가지 인자의 상승된 농도는 상기 피험자가 CSF1R에 결합하는 항체에 반응할 가능성이 더 크다는 것을 시사한다. 일부 구현예에서, 상기 피험자는 CD16+ 장애를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 피험자는 류마티스 관절염을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 피험자는 CD16+ 단핵구의 상승된 농도를 갖는다.
여러 환자들은 메토트렉세이트의 단독 요법에 또는 TNF 억제제와의 병용요법에 불충분한 반응을 보인다. 본원에 기술된 방법의 일부 구현예에서, 상기 피험자는 메토트렉세이트에 내성이 있는 질환을 갖는다(예를 들어, 상기 피험자는 메토트렉세이트 불충분 반응자이다). 메토트렉세이트에 내성이 있는 질환을 갖는 피험자, 예컨대 메토트렉세이트 불충분 반응자인 피험자는 사전에 메토트렉세이트에 반응을 나타냈으나 메토트렉세이트에 내성이 생겼을 수도 있도, 또는 상기 피험자는 처음부터 메토트렉세이트에 반응을 나타내지 않았을 수도 있다. 메토트렉세이트에 대한 내성은 메토트렉세이트의 표준 용량 투여 후 개선될 것이라고 기대되었던 질환의 측면이 개선되지 않고, 및/또는 메토트렉세이트의 표준 용량보다 더 큰 용량이 투여되었을 경우에만 개선이 발생함을 의미한다. 일부 구현예에서, 메토트렉세이트 불충분 반응자는 최소한 2주, 최소한 3주, 최소한 4주, 최소한 6주 또는 최소한 12주 동안 표준 용량을 받은 후, 메토트렉세이트에 불충분한 반응을 경험했거나 또는 경험 중인 피험자이다.“표준” 용량은 전문의료진에 의해 결정되고, 상기 피험자의 연령, 체중, 건강사, 질병의 중증도, 복용 빈도 등에 따라 달라질 수 있다.
본원에 기술된 방법의 일부 구현예에서, 한 피험자는 TNF 억제제 불충분 반응자이다. TNF 억제제 불충분 반응자인 피험자는 사전에 TNF 억제제에 반응을 나타냈으나 TNF 억제제에 덜 반응하게 되었을 수도 있고, 또는 상기 피험자가 처음부터 TNF 억제제에 반응을 나타내지 않았을 수도 있다. TNF 억제제에 대한 불충분한 반응은 TNF 억제제의 표준 용량을 투여 후 개선될 것으로 기대되었던 질환의 측면이 개선되지 않고, 및/또는 표준용량보다 많은 양이 투여될 경우에만 개선이 발생함을 의미힌다. 일부 구현예에서, TNF 억제제 불충분 반응자는 최소한 2주, 최소한 3주, 최소한 4주, 최소한 6주 또는 최소한 12주 동안 표준 용량을 받은 후, TNF 억제제에 대해 불충분한 반응을 경험했거나 또는 경험 중인 피험자이다.“표준” 용량은 전문 의료진에 의해 결정되고, 상기 피험자의 연령, 체중, 건강사, 질병의 중등도, 투여 빈도 등에 따라 달라질 수 있다. 일부 구현예에서, TNF 억제제 불충분 반응자는 인플릭시맙, 아달리무맙, 세톨리주맙페골, 골리무맙 및 에타너셉트에서 선택된 TNF 억제제에 대해 불충분한 반응을 경험했거나 또는 경험 중인 피험자이다.
일부 구현예에서, 메토트렉세이트 불충분 반응자를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 한 방법은 메토트렉세이트 불충분 반응자에게 CSF1R에 결합하는 항체(CSF1이 CSF1R에 결합하는 것을 차단하고 IL-34가 CSF1R에 결합하는 것을 차단함, 예컨대 huAb1 내지 huAb16)를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기불충분 반응자는 CD16+ 장애를 갖는다. 일부 구현예에서, CD16+ 장애는 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 캐슬만 병, 건선, 건선 관절염, 강직성 척추염, 크론병 및 궤양성 대장염, 홍반성 낭창 및 염증성 장 질환에서 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 CD16+ 장애는 류마티스 관절염이다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 CD16+ 단핵구의 개수를 실질적으로 감소시킨다. 일부 구현예에서, CD16- 단핵구의 개수는 상기 항체의 투여 후, 실질적으로 변함이 없다. 일부 구현예에서, 상기 불충분 반응자에서 IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지 또는 최소한 4가지, 최소한 5가지, 최소한 6가지, 최소한 7가지, 최소한 8가지, 최소한 9가지 또는 최소한 10가지 인자의 농도가, 상기 항체의 투여 후 감소된다. 일부 구현예에서, 상기 불충분 반응자는, 예를 들면, 건강한 개인 또는 건강한 개인들의 집단에서의 CD16+ 단핵구의 농도와 비교할 때, CD16+ 단핵구의 상승된 농도를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 항체는 CD16+ 단핵구의 개수를 실질적으로 감소시킨다. 일부 구현예에서, CD16- 단핵구의 개수는 상기 항체의 투여 후, 실질적으로 변함이 없다.
일부 구현예에서, TNF 억제제 불충분 반응자를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 한 방법은 CSF1R에 결합하는 항체(CSF1이 CSF1R에 결합하는 것을 차단하고 IL-34가 CSF1R에 결합하는 것을 차담한, 예컨대 huAb1 내지 huAb16)를 TNF 억제제 불충분 반응자에 투여하는 것을 포함하다. 일부 구현예에서, 상기 불충분 반응자는 CD16+ 장애를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 CD16+ 장애는 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 캐슬만 병, 건선, 건선 관절염, 강직성 척추염, 크론병 및 궤양성 대장염, 홍반성 낭창 및 염증성 장 질환에서 선택된다. 일부 구현예에서, CD16+ 장애는 류마티스 관절염이다. 일부 구현예에서, 상기 항체는 CD16+ 단핵구의 개수를 실질적으로 감소시킨다. 일부 구현예에서, CD16- 단핵구의 개수는 상기 항체의 투여 후, 실질적으로 변함이 없다. 일부 구현예에서, 상기 불충분 반응자에서 IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지 또는 최소한 4가지, 최소한 5가지, 최소한 6가지, 최소한 7가지, 최소한 8가지, 최소한 9가지 또는 최소한 10가지 인자의 농도는 상기 항체의 투여 후, 감소된다. 일부 구현예에서, 상기 불충분 반응자는, 예를 들면, 건강한 개인 또는 건강한 개인들의 집단에서의 CD16+ 단핵구 농도와 비교하여, CD16+ 단핵구의 상승된 농도를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 항체는 CD16+ 단핵구의 개수를 실질적으로 감소시킨다. 일부 구현예에서, CD16- 단핵구의 개수는 상기 항체의 투여 후, 실질적으로 변함이 없다.
투여 경로 및 운반체
다양한 구현예에서, 항-CSF1R 항체는 다양한 경우, 비-제한적으로 경구, 동맥내, 장관외, 비강내, 근육내, 심장내, 심실내, 기관내, 구강, 직장, 복강내, 피내, 국부, 경피 및 척추강내, 또는 삽입 또는 흡입에 의한 것 등을 포함하는 경로로 체내에 투여될 수 있다. 상기 피험자 조성물은 고체, 반-고체, 액체 또는 기체 형태의 제제로 제형될 수 있는데, 여기에는 비-제한적으로, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌약, 관장제, 주사, 흡입제 및 에어로졸이 포함된다. 항-CSF1R 항체를 인코딩하는 핵산 분자는 금 미세입자 위에 코딩되어, 문헌에 기술된(예를 들어, Tang 등, Nature 356:152-154 (1992) 참조) 입자 포격 장치, 즉“유전자 총”에 의해 피내로 전달될 수 있다. 상기의 적절한 제형 및 투여 경로는 의도된 용도에 따라 선택될 수 있다.
다양한 구현예에서, 항-CSF1R 항체를 포함하는 조성물이 광범위한 약제학적으로 허용가능한 운반체와 함께 제형으로 제공된다(예를 들어, Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus, 20th ed. (2003); Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems ,　 7th ed.,　 Lippencott Williams and Wilkins (2004); Kibbe 등, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed.,　Pharmaceutical Press (2000) 참조). 비히클, 보조제 및 희석제를 비롯한,다양한 약제학적으로 허용가능한 운반체가 구매가능하다. 게다가, 다양한 약제학적으로 허용가능한 보조 제제, 예컨대 Ph 조절 및 완충 제제, 긴장성 조절 제제, 안정제, 습윤 제제 등이 사용가능하다. 비-제한적인 예시적 운반체는 생리식염수, 완충용액첨가된 생리식염수, 덱스트로스, 물, 글리세롤, 에탄올 및 이들의 조합을 포함한다.
다양한 구현예에서, 항-CSF1R 항체를 포함하는 조성물은 피하 투여를 비롯한주사용으로 수성 또는 비수성 용매, 예컨대 식물성 기름 또는 기타 기름, 합성 지방산 글리세리드, 고급 지방산의 에스테르, 또는 프로필렌 글리콜에 상기 조성물을 용해, 현탁 또는 유화함으로써 제형될 수 있는데; 원할 경우, 종래의 첨가제, 예컨대 용해제제, 등장성 제제, 현탁 제제, 유화 제제, 안정화제 및 보존제와 함께 제형될 수 있다. 다양한 구현예에서, 상기 조성물은 예를 들면, 가압된 허용가능한 추진약, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소 등을 사용하여, 흡입용으로 제형될 수 있다. 상기 조성물은 또한, 다양한 구현예에서, 생분해성 또는 비-생분해성중합체와 함께 서방형 마이크로캡슐로 제형될 수 있다. 비-제한적인 예시적 생분해성 제형은 폴리락트산-글리콜산 중합체을 포함한다. 비-제한적인 예시적 비-생분해성 제형은 폴리글리세린 지방산 에스테르를 포함한다. 이와 같은 제형을 제조하는 특정 방법들이 예를 들면, EP 1 125 584 A1에 기술되어 있다.
하나 이상의 용기(각각은 항-CSF1R 항체의 하나 이상의 용량을 함유)를 포함하는 약제학적 팩 및 키트 또한 제공된다. 일부 구현예에서, 단위 용량이 제공되는데, 상기 단위 용량은 하나 이상의 부가적 제제와 함께 또는 그것 없이, 항-CSF1R 항체를 포함하는 조성물의 예정된 양을 함유한다. 일부 구현예에서, 이와 같은 단위 용량은 주사용의 1회용 충전 주사기로 제공된다. 다양한 구현예에서, 단위 용량에 함유된 조성물은 생리식염수, 수크로오스 등; 인산염과 같은 완충용액 등을 포함할 수 있고, 및/또는 안정적이고 효과적인 Ph 범위 내에서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 일부 구현예에서, 상기 조성물은 적절한 액체, 예컨대 살균수를 첨가할 때 환원될 수 있는 동결건조 분말로서 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 단백질 응집을 억제하는 하나 이상의 제제, 예컨대 비-제한적으로 수크로오스 및 아르기닌을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 헤파린 및/또는 프로테오글리칸을 포함한다.
약제학적 조성물은 치료 또는 특정한 지표의 예방에 효과가 있는 양으로 투여된다. 상기 치료적 유효량은 전형적으로 치료 대상 피험자의 중량, 신체적 또는 건강 상태, 치료 대상 질환의 침범 범위, 또는 치료 대상 피험자의 연령에 따라 달라진다. 일반적으로, 항-CSF1R 항체는 1회 용량당 약 10 μg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중의 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체는 1회 용량당 약 50 μg/kg 체중 내지 약 5 mg/kg 체중의 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체는 1회 용량당 약 100 μg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중의 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체는 1회 용량당 약 100 μg/kg 체중 내지 약 20 mg/kg 체중의 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체는 1회 용량당 약 0.5 mg/kg 체중 내지 약 20 mg/kg 체중의 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체는 0.2 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg 또는 10 mg/kg 체중의 용량으로 투여될 수 있다.
항-CSF1R 항체(예컨대 huAb1)의 적절한 용량 복용에 의해, 특정 부작용, 예컨대 비-제한적으로 크레아틴 키나아제(CK)의 상승 및/또는 하나 이상의 간성 혈중 아미노기 전이효소, 예컨대 아스파르트산 아미노기전달효소(AST) 및 알라닌 아미노기전달효소(ALT)의 상승, 및/또는 총 빌리루빈의 상승은 최소화하는 반면, 효과적인 치료는 달성될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체(예컨대 huAb1)의 용량은 CK 농도가 정상상한치(ULN)의 10배 미만이 되도록 선택된다. 일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체(예컨대 huAb1)의 용량은 AST 및/또는 ALT 농도가 정상상한치(ULN)의 8배 미만이 되도록 선택된다. 일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체(예컨대 huAb1)의 용량은 AST 및/또는 ALT 농도가 ULN의 3배 미만이 되고, 총 빌리루빈이 ULN의 2배 미만이 되도록 선택된다. CK, 빌리루빈, AST, 및/또는 ALT 농도는 당해 기술의 모든 방법에 의해 결정될 수 있다. CK, AST, ALT 및 빌리루빈 농도를 결정하는 방법 및 정상상한치를 결정하기 위한 방법이 당해 기술에 알려져 있다. 일부 구현예에서, 치료 시작 전, 피험자에 대한 CK, AST, ALT 및/또는 빌리루빈의 기준치 농도가 결정된다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 간독성 가능성을 검출하기 위해 치료 중에 CK, AST, ALT 및/또는 빌리루빈 농도가 결정된다.
CK, AST, ALT 및 빌리루빈 농도를 결정하는 방법이 당해 기술에 알려져 있다. 일부 구현예에서, AST 및 ALT 농도는 효소 짝반응을 사용하여 NADH의 감소량을 측정함으로써 결정된다. 일부 구현예에서, CK 농도는 효소 짝반응을 사용하여 NADH 형성을 측정함으로써 결정된다. 일부 구현예에서, 빌리루빈 농도는 검체 중의 빌리루빈을 디아조화 술파닐산과 반응시키고 아조빌리루빈을 광도측정함으로써 결정된다. CK, AST, ALT 및 빌리루빈 농도를 결정하기 위한 분석법이 여러 실험실, 예컨대 Quest Diagnostics, Mayo Medical Laboratories 등에서 구매가능하다(및/또는 여러 실험실에서 운영 중이다). 일부 구현예에서, 기준치 농도 및 CK, AST, ALT 및/또는 빌리루빈의 치료 농도는 동일한 실험실에 의해 결정된다. 전형적으로 CK, AST, ALT 및/또는 빌리루빈 농도를 분석하는 각 실험실은 각 실험실에서 CK, AST, ALT 및/또는 빌리루빈 분석을 위한 정상범위 및 정상상한치를 결정하였다. 다양한 구현예에서, CK, AST, ALT 및/또는 빌리루빈 농도가 혈청, 혈장, 또는 전체 혈액에서 결정된다. 일부 구현예에서, CK, AST, ALT 및/또는 빌리루빈 농도가 혈청 또는 혈장에서 결정된다. 약물-유도 간 손상과 관련된 정보는, 예를 들어, "Guidance for Industry: Drug-Induced Liver Injury: PermarketingClimical Evaluation," U.S. Department of Health and Human Sevices, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), 및 Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), July 2009에서 찾을 수 있다. 또한 Watkins 등, 2011, Drug Saf. 34(3): 243-252 참조.
상기 항-CSF1R 항체 조성물은 피험자에 필요한 만큼 투여될 수 있다. 투여 빈도의 결정은 치료대상 질환, 치료대상 피험자의 연령, 치료 대상 질환의 중증도, 치료대상 피험자의 일반적인 건강 상태 등에 대한 고려를 근거로, 당해 기술의 숙련가, 예컨대 주치의에 의해 이루어질 수 있다. 일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체의 유효 용량이 1회 이상 피험자에 투여된다. 다양한 구현예에서, 항-CSF1R 항체의 유효 용량이 1개월에 1번, 1개월에 1번 미만, 예컨대 예를 들면, 2개월에 1번 또는 3개월에 1번 상기 피험자에 투여된다. 기타 구현예에서, 항-CSF1R 항체의 유효 용량이 1개월에 1회 초과, 예컨대 예를 들면, 3주마다, 2주마다 또는 매주 투여된다. 항-CSF1R 항체의 유효 용량이 상기 피험자에 최소한 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CSF1R 항체의 유효 용량이 예컨대 최소한 1개월, 최소한 6개월 또는 최소한 1년 동안 수회 투여될 수 있다.
병용 요법
항-CSF1R 항체는 단독으로 또는 기타 치료 방식으로 투여될 수 있다. 상기 항체는 기타 치료 방식, 예컨대 수술, 화학요법, 방사선 치료, 또는 또 다른 치료용 항체와 같은 생물학제제의 투여 이전, 또는 이들과 실질적으로 동시에, 또는 이후에 제공될 수 있다. 염증성 관절염(류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 강직성 척추염 등)의 치료를 위해, 항-CSF1R 항체가 기타 치료제, 예를 들면, 메토트렉세이트, 항-TNF 제제(항-TNF 항체 예컨대 Remicade® (인플릭시맙), Humira® (아달리무맙), Simponi® (골리무맙) 및 세톨리주맙 페골 포함) 및 용해성 TNF 수용체(예컨대 Enbrel® (에타너셉트)); 글르코코르티코이드, 예컨대 프레드니손; 레플루노마이드; 아자티오프린; JAK 억제제, 예컨대 CP 590690; SYK 억제제, 예컨대 R788; 항-IL-6 제제(항-IL-6 항체, 예컨대 엘실리모맙, 실툭시맙 및 시루쿠맙, 및 항-IL-6R 항체, 예컨대 Actermra® (토실리주맙) 포함); 항-CD-20 제제(항-CD20 항체, 예컨대 Rituxin®(리툭시맙), 이브리투모맙티욱세탄, 오파투무맙, 오크렐리주맙, 벨투주맙 및 토시투모맙 포함); 항-CD19 제제, 예컨대 항-CD19 항체; 항-GM-CSF 제제, 예컨대 항-GM-CSF 항체 및 항-GM-CSFR 항체; 항-IL-1 제제, 예컨대 IL-1 수용체 길항제(아나킨라; CTLA-4 작용물질, 예컨대 CTLA4-Ig 융합, 아바타셉트 및 벨라타셉트 포함); 면역억제제, 예컨대 사이클로스포린 포함)와 함께 투여될 수 있다.
전신 홍반성 낭창의 치료를 위해, 항-CSF1R 항체가 기타 치료제, 예를 들면, 히드록시클로로퀸(Plaquenil®); 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손, 메틸프레드니손 및 프레드니솔론; 면역억제제, 예컨대 시클로포스파미드(Cytoxan®), 아자티오프린(Imuran®, Azasan®), 미코페놀레이트(Cellcept®), 레플루노마이드(Arava®), 메토트렉세이트 (Trexall™) 및 벨리무맙(Benlysta®)과 함께 투여될 수 있다.
다발성 경화증의 치료를 위해, 항-CSF1R 항체는 기타 치료제, 예를 들면, 인터페론 알파; 인터페론 베타; 프레드니손; 항-알파4 인테그린 항체 예컨대 Tysabri®; 항-CD20 항체 예컨대 Rituxan®; FTY720 (핀골리모드;Gilenya®); 및 클라드리빈(Leustatin®)과 함께 투여될 수 있다.
실시예
아래 논의된 실시예들은 본 발명의 순순한 예시를 목적으로 하며, 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 하기 실시예는, 하기 실험들이 수행되는 유일한 실험이라거나 또는 실험의 전부임을 나타내기 위한 것이 아니다. 본원에 사용된 숫자(예를 들면, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 기하기 위해 최선을 다했으나, 일부 실험적 오차 및 편차가 고려되어야 한다. 달리 지시되지 않는 한, 부(parts)는 중량부이고, 몰 중량은 평균몰중량이며, 온도는 섭씨이고, 압력은 대기압 또는 근처압력이다.
실시예 1: 인간화 항-CSF1R 항체
다양한 인간화 항-CSF1R 항체가 사전에 개발되었다. 예를 들어, PCT Publication No. WO 2011/140249 참조.
모체 키메라 항체 가변부의 서열 및 인간 수용체(acceptor) 가변 기틀부의 서열과 함께 나란히 배열된, 인간화 중쇄 가변부 및 인간화 경쇄 가변부 각각에 대한 서열이 도 1(중쇄) 및 2(경쇄)에 표시되었다. 인간 수용체 가변 기틀부 서열과 비교하여 인간화 가변부 서열에서의 변화는 상자로 표시되었다. 가변부 각각에 대한 각각의 CDR이 상자 부위에 표시되었고, 상자 안 서열 위에“CDR”이라고 표시되었다.
아래 표 9는 항체 huAb1 내지 huAb16의 인간화 중쇄 및 인간화 경쇄에 대한 전체 서열을 나타낸다. 이들 항체 각각의 인간화 중쇄 및 인간화 경쇄의 명칭 및 서열식별번호가 표 3에 표시되었다.
[표 3]
huAb1 내지 huAb16 의 인간화 중쇄 및 경쇄
Figure pct00003
사전에 기술된 바와 같이, 인간, 필리핀 원숭이 및 마우스 CSF1R ECD와의 결합에 대해 인간화 항체 16개를 테스트하였다. 예를 들어, PCT Publication No. WO 2011/140249 참조. 상기 항체가 인간과 필리핀 원숭이 CSF1R ECD 둘 다에 결합하지만, 마우스 CSF1R ECD에는 결합하지 않는 것을 발견하였다. 인간화 항체는 또한 CSF1와 IL-34가 인간과 마우스 CSF1R 모두에 결합하는 것을 차단하고, CHO 세포에서 발현되는 인간 CSF1R의 CSF1-유도 및 IL-34-유도 인산화를 억제한다는 것을 발견하였다. 예를 들어, PCT Publication No. WO 2011/140249 참조.
인간 CSF1R ECD에 결합 친화도 ka, kd 및KD 를 사전에 결정하여 표 4에 나타내었다. 예를 들어, PCT Publication No. WO 2011/140249 참조.
[표 4]
인간화 항체의 인간 CSF1R 에 대한 결합 친화도
Figure pct00004
실시예 2: HuAb1 이 윤활막 생검 절편체에서 사이토카인 및 특정 기질 금속단백 분해효소생성을 변경한다
윤활막 조직 검체를 류마티스 관절염 환자의 관절에서 획득하였다. 환자의 질병은 임상적 활성 상태이고, 임상적 활성 관절에서 조직을 획득하였다. 모든 환자는 피험자 동의서를 제출하였고, 이와 같은 연구는 University of Amsterdam의 Medical Ethics Committee of the Academic Medical Center(AMC)의 승인을 받았다. 생검 검체를 채집한 환자 6명의 임상 특징을 표 5에 나타내었다.
[표 5]
RA 환자(n = 6)의 임상 특성
Figure pct00005
ACCP, 항-고리형 시트룰린 펩티드; CRP, C-반응성 펩티드; DAS28, 28-관절 질병 활성 점수; ESR, 적혈구 침강 속도; RF, 류마티스 인자.
대략 5 mm3 부피의 윤활막 생검 검체를 DMEM(Life Technologies, Grand Island, NY)과 2 Mm L-글루타민, 100 U/ml 페니실린, 50 mg/ml 젠타마이신, 20 Mm HEPES 완충용액 및 10% FCS를 포함하는 완전한 배지에서 3중 배양하였다. 5% CO2/95% 공기-습도 환경에서 37℃로 배양을 수행하였다. huAb1 또는 대조군 IgG4 항체 ET904(Eureka Therapeutics, Emeryville, CA)의 농도 증가의 존재 또는 부재 하에 4일 동안 윤활막 검체를 배양하였다. 무세포 상청액을 수집하여 2개의 별도의 분액으로 -80℃에서 보관하였다. 하나의 분액에서 ELISA로 IL-6 생성에대한 평가를 수행하였다. 나머지 분액은 Luminex® 기술(Millipore, Billerica, MA)을 사용하여 사이토카인 및 기질 금속단백 분해효소 생성의 다중 분석에 대한 평가를 수행하였다. 각각의 배양 조건의 3개의 조직 파편을 수집하여 순간-동결한 후 Mrna 발현 분석을 위해 보존하였다. 일부 생검은 사이토카인 및/또는 금속단백질분해효소 농도가 검출 한계 이하로 나타났고, 이와 같은 데이터는 아래 논의된 표와 도면에 포함시켰다.
ELISA에 의한 IL-6 생성 분석의 결과를 표 6에 나타내었다.
[표 6]
무손상 윤활막 생검 IL-6 생성에 대한 huAb1 치료의 효과(ELISA)
Figure pct00006
1 μg/ml 또는 10 μg/ml의 huAb1의 존재 하에 4일 동안 배양한 후, 동일한 농도의 대조군 항체의 배양과 비교하여, 모든 검체에서 IL-6 생성이 감소하였다. 0.1 μg/ml의 huAb1의 존재 하에 4일 동안 배양한 후, 0.1 μg/ml의 대조군 항체의 배양과 비교하여, 6개 검체 중 4개에서 IL-6 생성이 감소하였다. 도 3은 1 μg/ml 대조군 항체 또는 1 μg/ml huAb1의 존재 하에 4일 동안 배양한 후 4개 검체에서의 IL-6 생성 감소를 점으로 나타내었다. IL-6 생성의 평균 감소량은 1 μg/ml 및 10 μg/ml huAb1 둘 다에서 통계학적으로 유의미하였다(각 용량에서 p=0.0313).
도 4는 1 μg/ml huAb1 또는 대조군 항체로 4 일 동안 윤활막 생검 절편체 4개를 배양한 후, 다중 분석한 결과를 나타낸다. IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2(MCP-1라 일컬어짐), CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6 및 MMP-9의 농도가 1 μg/ml huAb1에서 배양한 후, 1 μg/ml 대조군 항체로 배양한 것과 비교하여, 4개 검체 모두에서 감소하였다. MMP-7의 농도는 대조군 항체-처리된 군에서 MMP-7의 측정가능 농도를 갖는 2개 검체에서 감소하였다.
아래 표 7은 도 4에 나타낸 4개 윤활막 생검 절편체에 대한 다중 분석의 결과를 나타낸다. 표 7에서, 배지 단독, 0.1 μg/ml, 1 μg/ml 또는 10 μg/ml IgG4 대조군 또는 0.1 μg/ml, 1 μg/ml 또는 10 μg/ml huAb1에서 배양한 후 나타난 4개 절편체의 평균 사이토카인 농도를 나타내었다.
배지 단독, 0.1 μg/ml, 1 μg/ml 또는 10 μg/ml IgG4 대조군, 또는 0.1 μg/ml, 1 μg/ml 또는 10 μg/ml huAb1의 존재 하에 2개의 추가 윤활막 생검 절편체를 배양한 후 IL-8, CCL2 (MCP-1라고도 일컬어짐), CCL7 (MCP3이라고도 일컬어짐), CXCL5, CXCL6, CXCL9 (MIG라고도 일컬어짐), CXCL10 (IP-10이라고도 일컬어짐), TNF-α, MMP-2, MMP-7 및 MMP-9 농도의 다중 분석을 대체로 앞서 기술된 바와 같이 수행하였다. 뿐만 아니라, 배지 단독, 0.1 μg/ml, 1 μg/ml 또는 10 μg/ml IgG4 대조군, 또는 0.1 μg/ml, 1 μg/ml 또는 10 μg/ml huAb1의 존재 하에 6개 윤활막 생검 절편체 모두를 배양한 후 CXCL7, CXCL11 및 CXCL12 농도의 다중 분석을 대체로 앞서 기술된 바와 같이 수행하였다. 아래 표 8은 테스트된 6개 윤활막 생검 절편체 모두에 대한 다중 분석의 결과를 나타낸다. 도 5는 1 μg/ml huAb1 또는 대조군 항체에서 4 일 동안 윤활막 생검 절편체 4개를 배양한 후 (A) CXCL7, (B) CXCL11, 및 (C) CXCL12에 대한 다중 분석의 결과를 나타낸다.
[표 7]
무손상 윤활막 생검 사이토카인 생성에 대한 huAb1 치료의 효과 (n=4)
Figure pct00007
[표 8]
무손상 윤활막 생검 사이토카인 생성에 대한 huAb1 치료의 효과 (n=6)
Figure pct00008
실시예 3: 항- CSF1R 항체 치료가 류마티스 관절염의 마우스 모델에서 관절의 조직 대식세포 개수를 감소시킨다
Freund's Complete Adjuvant에 유화된 소 유형 II 콜라겐(2 mg/ml) 150 μl를 0일과 21일에 수컷 DBA/1 마우스의 꼬리 끝에 피내주사하였다. 예방차원의 복용을 위해, 0일째 시작하여 마우스에 비히클, 항-CSF1R 항체(마우스 IgG1 Fc 부위를 함유한 키메라 래트 항-마우스 CSF1R 단일클론 항체) 30 mg/kg, 또는 Enbrel® 10 mg/kg을 투여하였다. 치료는 32일에 걸쳐 주 3회 계속되었다. 치료차원의 복용을 위해, 일단 최소한 하나의 발에 종창이 생기면, 마우스를 치료군으로 무작위 추출하였다. 치료군은 모집 당시 발 종창 점수가 0.5~1(최대 가능 점수 5 중에서)인 군이었다. 해당 마우스에 주 3회 비히클, 항-CSF1R 항체 30 mg/kg, 또는 Enbrel® 10 mg/kg을 투여하였다. 23일째, 관절염 연구를 위해 마우스를 희생시켰다.
예방차원 모델 및 치료차원 모델 모두, 상기 군 내에서의 평균 점수합계와 비교될 수 있는 관절염 점수를 기준으로 각 용량군에서 4마리씩을 대표 동물로 선택하였다. 희생 시, 발과 무릎을 포르말린에 수집하고, 파라핀에 담가, 절편화한 후, F4/80에 대해 염색하여, 조직 대식세포를 식별하였다. 제공된 각각의 발 또는 무릎 절편의 관절주위 연조직 및 진피 전체에서 F4/80 세포를 세었다. 골수에서의 F4/80-양성 세포는 세지 않았다. 이어서 총 개수를 5개 200x 필드 당 총수로 정규화하였다. F4/80-양성 세포 침투의 다각적인 속성을 감안하기 위해 이와 같은 과정을 수행하였다. 상기 조직은 일반적으로 전환에서 고려되는 작은 변형이 있는 유사한 크기였다. 통계학적 유의미성을 일방향 ANOVA로 결정한 후, 이어서 각 군을 비교하는 Tukey 사후검사를 수행하였다.
예방차원의 항-CSF1R 항체 치료의 결과를 도 6에 나타내었다. 콜라겐-유도 관절염을 가진 마우스에 항-CSF1R 항체로 예방차원의 치료를 수행한 결과, 앞발(A)과 무릎(B)에서의 대식세포의 수가 유의미하게 감소하였고, 두 경우 모두, 감소가 Enbrel® 치료에 의한 감소보다 훨씬 컸다(*** = p ≤ 0.001; * = p ≤ 0.05; ns = 유의미하지 않음).
치료차원의 항-CSF1R 항체 치료의 결과를 도 7에 나타내었다. 콜라겐-유도 관절염을 가진 마우스에 항-CSF1R 항체로 치료차원의 치료를 수행한 결과, 앞발(A)과 무릎(B)에서의 대식세포 개수가 유의미하게 감소하였고, 두 경우 모두, 감소가 Enbrel® 치료에 의한 감소보다 훨씬 컸다(*** = p ≤ 0.001; ** = p ≤ 0.01; ns = 유의미하지 않음).
서열 표
표 9는 본원에서 논의된 서열들을 제공한다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 폴리펩티드와 항체 서열이 선도 서열 없이 표시되었다.
[표 9]
서열 및 설명
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
<110> Five Prime Therapeutics, Inc. <120> METHODS OF TREATING CONDITIONS WITH ANTIBODIES THAT BIND COLONY STIMULATING FACTOR 1 RECEPTOR (CSF1R) <130> FPT-32814/WO-1/ORD <150> US 61/778,706 <151> 2013-03-13 <150> US 61/767,989 <151> 2013-02-22 <150> US 61/695,641 <151> 2012-08-31 <160> 108 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 953 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Ile Pro Val Ile Glu Pro Ser Val Pro Glu Leu Val Val Lys Pro Gly 1 5 10 15 Ala Thr Val Thr Leu Arg Cys Val Gly Asn Gly Ser Val Glu Trp Asp 20 25 30 Gly Pro Pro Ser Pro His Trp Thr Leu Tyr Ser Asp Gly Ser Ser Ser 35 40 45 Ile Leu Ser Thr Asn Asn Ala Thr Phe Gln Asn Thr Gly Thr Tyr Arg 50 55 60 Cys Thr Glu Pro Gly Asp Pro Leu Gly Gly Ser Ala Ala Ile His Leu 65 70 75 80 Tyr Val Lys Asp Pro Ala Arg Pro Trp Asn Val Leu Ala Gln Glu Val 85 90 95 Val Val Phe Glu Asp Gln Asp Ala Leu Leu Pro Cys Leu Leu Thr Asp 100 105 110 Pro Val Leu Glu Ala Gly Val Ser Leu Val Arg Val Arg Gly Arg Pro 115 120 125 Leu Met Arg His Thr Asn Tyr Ser Phe Ser Pro Trp His Gly Phe Thr 130 135 140 Ile His Arg Ala Lys Phe Ile Gln Ser Gln Asp Tyr Gln Cys Ser Ala 145 150 155 160 Leu Met Gly Gly Arg Lys Val Met Ser Ile Ser Ile Arg Leu Lys Val 165 170 175 Gln Lys Val Ile Pro Gly Pro Pro Ala Leu Thr Leu Val Pro Ala Glu 180 185 190 Leu Val Arg Ile Arg Gly Glu Ala Ala Gln Ile Val Cys Ser Ala Ser 195 200 205 Ser Val Asp Val Asn Phe Asp Val Phe Leu Gln His Asn Asn Thr Lys 210 215 220 Leu Ala Ile Pro Gln Gln Ser Asp Phe His Asn Asn Arg Tyr Gln Lys 225 230 235 240 Val Leu Thr Leu Asn Leu Asp Gln Val Asp Phe Gln His Ala Gly Asn 245 250 255 Tyr Ser Cys Val Ala Ser Asn Val Gln Gly Lys His Ser Thr Ser Met 260 265 270 Phe Phe Arg Val Val Glu Ser Ala Tyr Leu Asn Leu Ser Ser Glu Gln 275 280 285 Asn Leu Ile Gln Glu Val Thr Val Gly Glu Gly Leu Asn Leu Lys Val 290 295 300 Met Val Glu Ala Tyr Pro Gly Leu Gln Gly Phe Asn Trp Thr Tyr Leu 305 310 315 320 Gly Pro Phe Ser Asp His Gln Pro Glu Pro Lys Leu Ala Asn Ala Thr 325 330 335 Thr Lys Asp Thr Tyr Arg His Thr Phe Thr Leu Ser Leu Pro Arg Leu 340 345 350 Lys Pro Ser Glu Ala Gly Arg Tyr Ser Phe Leu Ala Arg Asn Pro Gly 355 360 365 Gly Trp Arg Ala Leu Thr Phe Glu Leu Thr Leu Arg Tyr Pro Pro Glu 370 375 380 Val Ser Val Ile Trp Thr Phe Ile Asn Gly Ser Gly Thr Leu Leu Cys 385 390 395 400 Ala Ala Ser Gly Tyr Pro Gln Pro Asn Val Thr Trp Leu Gln Cys Ser 405 410 415 Gly His Thr Asp Arg Cys Asp Glu Ala Gln Val Leu Gln Val Trp Asp 420 425 430 Asp Pro Tyr Pro Glu Val Leu Ser Gln Glu Pro Phe His Lys Val Thr 435 440 445 Val Gln Ser Leu Leu Thr Val Glu Thr Leu Glu His Asn Gln Thr Tyr 450 455 460 Glu Cys Arg Ala His Asn Ser Val Gly Ser Gly Ser Trp Ala Phe Ile 465 470 475 480 Pro Ile Ser Ala Gly Ala His Thr His Pro Pro Asp Glu Phe Leu Phe 485 490 495 Thr Pro Val Val Val Ala Cys Met Ser Ile Met Ala Leu Leu Leu Leu 500 505 510 Leu Leu Leu Leu Leu Leu Tyr Lys Tyr Lys Gln Lys Pro Lys Tyr Gln 515 520 525 Val Arg Trp Lys Ile Ile Glu Ser Tyr Glu Gly Asn Ser Tyr Thr Phe 530 535 540 Ile Asp Pro Thr Gln Leu Pro Tyr Asn Glu Lys 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Leu Trp Glu Ile 835 840 845 Phe Ser Leu Gly Leu Asn Pro Tyr Pro Gly Ile Leu Val Asn Ser Lys 850 855 860 Phe Tyr Lys Leu Val Lys Asp Gly Tyr Gln Met Ala Gln Pro Ala Phe 865 870 875 880 Ala Pro Lys Asn Ile Tyr Ser Ile Met Gln Ala Cys Trp Ala Leu Glu 885 890 895 Pro Thr His Arg Pro Thr Phe Gln Gln Ile Cys Ser Phe Leu Gln Glu 900 905 910 Gln Ala Gln Glu Asp Arg Arg Glu Arg Asp Tyr Thr Asn Leu Pro Ser 915 920 925 Ser Ser Arg Ser Gly Gly Ser Gly Ser Ser Ser Ser Glu Leu Glu Glu 930 935 940 Glu Ser Ser Ser Glu His Leu Thr Cys Cys Glu Gln Gly Asp Ile Ala 945 950 955 960 Gln Pro Leu Leu Gln Pro Asn Asn Tyr Gln Phe Cys 965 970 <210> 3 <211> 20 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 3 Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro 1 5 10 15 Gly Ser Thr Gly 20 <210> 4 <211> 19 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 4 Met Ala Val Leu Gly Leu Leu Leu Cys Leu Val Thr Phe Pro Ser Cys 1 5 10 15 Val Leu Ser <210> 5 <211> 487 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Ile Pro Val Ile Glu Pro Ser Val 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Met Gly Gly Asn Ser Ala Gly Glu Leu Cys Val Phe 245 250 255 Pro Phe Thr Phe Leu Gly Lys Glu Tyr Ser Thr Cys Thr Ser Glu Gly 260 265 270 Arg Gly Asp Gly Arg Leu Trp Cys Ala Thr Thr Ser Asn Phe Asp Ser 275 280 285 Asp Lys Lys Trp Gly Phe Cys Pro Asp Gln Gly Tyr Ser Leu Phe Leu 290 295 300 Val Ala Ala His Glu Phe Gly His Ala Leu Gly Leu Asp His Ser Ser 305 310 315 320 Val Pro Glu Ala Leu Met Tyr Pro Met Tyr Arg Phe Thr Glu Gly Pro 325 330 335 Pro Leu His Lys Asp Asp Val Asn Gly Ile Arg His Leu Tyr Gly Pro 340 345 350 Arg Pro Glu Pro Glu Pro Arg Pro Pro Thr Thr Thr Thr Pro Gln Pro 355 360 365 Thr Ala Pro Pro Thr Val Cys Pro Thr Gly Pro Pro Thr Val His Pro 370 375 380 Ser Glu Arg Pro Thr Ala Gly Pro Thr Gly Pro Pro Ser Ala Gly Pro 385 390 395 400 Thr Gly Pro Pro Thr Ala Gly Pro Ser Thr Ala Thr Thr Val Pro Leu 405 410 415 Ser Pro Val Asp Asp Ala Cys Asn Val Asn Ile Phe Asp Ala Ile Ala 420 425 430 Glu Ile Gly Asn Gln Leu Tyr Leu Phe Lys Asp Gly Lys Tyr Trp Arg 435 440 445 Phe Ser Glu Gly Arg Gly Ser Arg Pro Gln Gly Pro Phe Leu Ile Ala 450 455 460 Asp Lys Trp Pro Ala Leu Pro Arg Lys Leu Asp Ser Val Phe Glu Glu 465 470 475 480 Arg Leu Ser Lys Lys Leu Phe Phe Phe Ser Gly Arg Gln Val Trp Val 485 490 495 Tyr Thr Gly Ala Ser Val Leu Gly Pro Arg Arg Leu Asp Lys Leu Gly 500 505 510 Leu Gly Ala Asp Val Ala Gln Val Thr Gly Ala Leu Arg Ser Gly Arg 515 520 525 Gly Lys Met Leu Leu Phe Ser Gly Arg Arg Leu Trp Arg Phe Asp Val 530 535 540 Lys Ala Gln Met Val Asp Pro Arg Ser Ala Ser Glu Val Asp Arg Met 545 550 555 560 Phe Pro Gly Val Pro Leu Asp Thr His Asp Val Phe Gln Tyr Arg Glu 565 570 575 Lys Ala Tyr Phe Cys Gln Asp Arg Phe Tyr Trp Arg Val Ser Ser Arg 580 585 590 Ser Glu Leu Asn Gln Val Asp Gln Val Gly Tyr Val Thr Tyr Asp Ile 595 600 605 Leu Gln Cys Pro Glu Asp 610 <210> 108 <211> 631 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 108 Ala Pro Ser Pro Ile Ile Lys Phe Pro Gly Asp Val Ala Pro Lys Thr 1 5 10 15 Asp Lys Glu Leu Ala Val Gln Tyr Leu Asn Thr Phe Tyr Gly Cys Pro 20 25 30 Lys Glu Ser Cys Asn Leu Phe Val Leu Lys Asp Thr Leu Lys Lys Met 35 40 45 Gln Lys Phe Phe Gly Leu Pro Gln Thr Gly Asp Leu Asp Gln Asn Thr 50 55 60 Ile Glu Thr Met Arg Lys Pro Arg Cys Gly Asn Pro Asp Val Ala Asn 65 70 75 80 Tyr Asn Phe Phe Pro Arg Lys Pro Lys Trp Asp Lys Asn Gln Ile Thr 85 90 95 Tyr Arg Ile Ile Gly Tyr Thr Pro Asp Leu Asp Pro Glu Thr Val Asp 100 105 110 Asp Ala Phe Ala Arg Ala Phe Gln Val Trp Ser Asp Val Thr Pro Leu 115 120 125 Arg Phe Ser Arg Ile His Asp Gly Glu Ala Asp Ile Met Ile Asn Phe 130 135 140 Gly Arg Trp Glu His Gly Asp Gly Tyr Pro Phe Asp Gly Lys Asp Gly 145 150 155 160 Leu Leu Ala His Ala Phe Ala Pro Gly Thr Gly Val Gly Gly Asp Ser 165 170 175 His Phe Asp Asp Asp Glu Leu Trp Thr Leu Gly Glu Gly Gln Val Val 180 185 190 Arg Val Lys Tyr Gly Asn Ala Asp Gly Glu Tyr Cys Lys Phe Pro Phe 195 200 205 Leu Phe Asn Gly Lys Glu Tyr Asn Ser Cys Thr Asp Thr Gly Arg Ser 210 215 220 Asp Gly Phe Leu Trp Cys Ser Thr Thr Tyr Asn Phe Glu Lys Asp Gly 225 230 235 240 Lys Tyr Gly Phe Cys Pro His Glu Ala Leu Phe Thr Met Gly Gly Asn 245 250 255 Ala Glu Gly Gln Pro Cys Lys Phe Pro Phe Arg Phe Gln Gly Thr Ser 260 265 270 Tyr Asp Ser Cys Thr Thr Glu Gly Arg Thr Asp Gly Tyr Arg Trp Cys 275 280 285 Gly Thr Thr Glu Asp Tyr Asp Arg Asp Lys Lys Tyr Gly Phe Cys Pro 290 295 300 Glu Thr Ala Met Ser Thr Val Gly Gly Asn Ser Glu Gly Ala Pro Cys 305 310 315 320 Val Phe Pro Phe Thr Phe Leu Gly Asn Lys Tyr Glu Ser Cys Thr Ser 325 330 335 Ala Gly Arg Ser Asp Gly Lys Met Trp Cys Ala Thr Thr Ala Asn Tyr 340 345 350 Asp Asp Asp Arg Lys Trp Gly Phe Cys Pro Asp Gln Gly Tyr Ser Leu 355 360 365 Phe Leu Val Ala Ala His Glu Phe Gly His Ala Met Gly Leu Glu His 370 375 380 Ser Gln Asp Pro Gly Ala Leu Met Ala Pro Ile Tyr Thr Tyr Thr Lys 385 390 395 400 Asn Phe Arg Leu Ser Gln Asp Asp Ile Lys Gly Ile Gln Glu Leu Tyr 405 410 415 Gly Ala Ser Pro Asp Ile Asp Leu Gly Thr Gly Pro Thr Pro Thr Leu 420 425 430 Gly Pro Val Thr Pro Glu Ile Cys Lys Gln Asp Ile Val Phe Asp Gly 435 440 445 Ile Ala Gln Ile Arg Gly Glu Ile Phe Phe Phe Lys Asp Arg Phe Ile 450 455 460 Trp Arg Thr Val Thr Pro Arg Asp Lys Pro Met Gly Pro Leu Leu Val 465 470 475 480 Ala Thr Phe Trp Pro Glu Leu Pro Glu Lys Ile Asp Ala Val Tyr Glu 485 490 495 Ala Pro Gln Glu Glu Lys Ala Val Phe Phe Ala Gly Asn Glu Tyr Trp 500 505 510 Ile Tyr Ser Ala Ser Thr Leu Glu Arg Gly Tyr Pro Lys Pro Leu Thr 515 520 525 Ser Leu Gly Leu Pro Pro Asp Val Gln Arg Val Asp Ala Ala Phe Asn 530 535 540 Trp Ser Lys Asn Lys Lys Thr Tyr Ile Phe Ala Gly Asp Lys Phe Trp 545 550 555 560 Arg Tyr Asn Glu Val Lys Lys Lys Met Asp Pro Gly Phe Pro Lys Leu 565 570 575 Ile Ala Asp Ala Trp Asn Ala Ile Pro Asp Asn Leu Asp Ala Val Val 580 585 590 Asp Leu Gln Gly Gly Gly His Ser Tyr Phe Phe Lys Gly Ala Tyr Tyr 595 600 605 Leu Lys Leu Glu Asn Gln Ser Leu Lys Ser Val Lys Phe Gly Ser Ile 610 615 620 Lys Ser Asp Trp Leu Gly Cys 625 630

Claims (81)

  1. 피험자에서, IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지 또는 최소한 4가지, 최소한 5가지, 최소한 6가지, 최소한 7가지, 최소한 8가지, 최소한 9가지 또는 최소한 10가지 인자의 농도를 감소시키는 방법으로, 상기 방법은 집락 자극 인자 1 수용체(CSF1R)에 결합하는 항체를 유효량만큼 상기 피험자에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항체가 집락 자극 인자 1(CSF1)이 CSF1R에 결합하는 것을 차단하고 IL-34가 CSF1R에 결합하는 것을 차단하는 것인 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 방법이 IL-6, IL-1β, TNF-α 및 CXCL10에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지 또는 4가지 인자의 농도를 감소시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 방법이 IL-6의 농도를 감소시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 피험자가 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염 및 캐슬만 병에서 선택된 질환을 갖는 것인 방법.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 TNF-α의 농도를 감소시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 피험자가 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 건선, 건선 관절염, 강직성 척추염, 크론병 및 궤양성 대장염에서 선택된 질환을 갖는 것인 방법.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 IL-1β의 농도를 감소시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 피험자가 류마티스 관절염 및 소아 특발성 관절염에서 선택된 질환을 갖는 것인 방법.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 CXCL10의 농도를 감소시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  10. IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지 또는 최소한 4가지, 최소한 5가지, 최소한 6가지, 최소한 7가지, 최소한 8가지, 최소한 9가지 또는 최소한 10가지 인자의 상승된 농도와 관련이 있는 질환을 치료하는 방법으로, 상기 방법이 상기 질환을 앓는 피험자에 CSF1R에 결합하는 항체를 유효량만큼 투여하는 것을 포함하고, 상기 항체가 CSF1이 CSF1R에 결합하는 것을 차단하고 IL-34가 CSF1R에 결합하는 것을 차단하며, 상기 항체가 상기 인자들 중 최소한 1가지의 농도를 감소시키는 것인 방법.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 질환이 IL-6, IL-1β, TNF-α 및 CXCL10에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지 또는 4가지 인자의 상승된 농도와 관련된 것인 방법.
  12. 청구항 10 또는 청구항 11에서, 상기 질환이 IL-6의 상승된 농도와 관련된 것인 방법.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 질환이 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염 및 캐슬만 병에서 선택된 것인 방법.
  14. 청구항 10 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 TNF-α의 상승된 농도와 관련된 것인 방법.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 질환이 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 건선, 건선 관절염, 강직성 척추염, 크론병 및 궤양성 대장염에서 선택된 것인 방법.
  16. 청구항 10 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 IL-1β의 상승된 농도와 관련된 것인 방법.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 질환이 류마티스 관절염 및 소아 특발성 관절염에서 선택된 것인 방법.
  18. 청구항 10 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 CXCL10의 상승된 농도와 관련된 것인 방법.
  19. 청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피험자가 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 캐슬만 병, 건선, 건선 관절염, 강직성 척추염, 크론병, 및 궤양성 대장염, 홍반성 낭창, 및 염증성 장 질환에서 선택된 질환을 갖는 것인 방법.
  20. 염증성 관절염을 치료하는 방법으로, 상기 방법이 염증성 관절염을 앓는 피험자에 CSF1R에 결합하는 항체를 유효량만큼 투여하는 것을 포함하고, 상기 항체가 CSF1이 CSF1R에 결합하는 것을 차단하고 IL-34가 CSF1R에 결합하는 것을 차단하며, 상기 항체가 IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지 또는 최소한 4가지, 최소한 5가지, 최소한 6가지, 최소한 7가지, 최소한 8가지, 최소한 9가지 또는 최소한 10가지 인자의 농도를 감소시키는 것인 방법.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 항체가 IL-6, IL-1β, TNF-α 및 CXCL10에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지 또는 4가지 인자의 농도를 감소시키는 것인 방법.
  22. 청구항 20 또는 청구항 21에 있어서, 상기 항체가 IL-6의 농도를 감소시키는 것인 방법.
  23. 청구항 20 내지 청구항 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 TNF-α의 농도를 감소시키는 것인 방법.
  24. 청구항 20 내지 청구항 23 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 IL-1β의 농도를 감소시키는 것인 방법.
  25. 청구항 20 내지 청구항 24 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 CXCL10의 농도를 감소시키는 것인 방법.
  26. 청구항 20 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염증성 관절염이 류마티스 관절염, 건선 관절염, 강직성 척추염 및 소아 특발성 관절염에서 선택된 것인 방법.
  27. 염증성 질환을 치료하는 방법으로, 상기 방법이 염증성 질환을 앓는 피험자에 CSF1R에 결합하는 항체를 유효량만큼 투여하는 것을 포함하고, 상기 항체가 CSF1이 CSF1R에 결합하는 것을 차단하고 IL-34가 CSF1R에 결합하는 것을 차단하며, 상기 항체가 IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지 또는 최소한 4가지, 최소한 5가지, 최소한 6가지, 최소한 7가지, 최소한 8가지, 최소한 9가지 또는 최소한 10가지 인자의 농도를 감소시키는 것인 방법.
  28. 청구항 27에 있어서, 상기 항체가 IL-6, IL-1β, TNF-α 및 CXCL10에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지, 또는 4가지 인자의 농도를 감소시키는 것인 방법.
  29. 청구항 27 또는 청구항 28에 있어서, 상기 항체가 IL-6의 농도를 감소시키는 것인 방법.
  30. 청구항 27 내지 청구항 29 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 TNF-α의 농도를 감소시키는 것인 방법.
  31. 청구항 27 내지 청구항 30 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 IL-1β의 농도를 감소시키는 것인 방법.
  32. 청구항 27 내지 청구항 31 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 CXCL10의 농도를 감소시키는 것인 방법.
  33. 청구항 27 내지 청구항 32 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염증성 질환이 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 캐슬만 병, 건선, 건선 관절염, 강직성 척추염, 크론병 및 궤양성 대장염, 홍반성 낭창 및 염증성 장 질환에서 선택된 것인 방법.
  34. CD16+ 장애를 치료하는 방법으로, 상기 방법이 CD16+ 장애를 가진 피험자에 CSF1R에 결합하는 항체를 유효량만큼 투여하는 것을 포함하고, 상기 항체가 CSF1이 CSF1R에 결합하는 것을 차단하고 IL-34가 CSF1R에 결합하는 것을 차단하며, 상기 항체가 IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지 또는 최소한 4가지, 최소한 5가지, 최소한 6가지, 최소한 7가지, 최소한 8가지, 최소한 9가지 또는 최소한 10가지 인자의 농도를 감소시키는 것인 방법.
  35. 청구항 34에 있어서, 상기 항체가 IL-6, IL-1β, TNF-α 및 CXCL10에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지 또는 4가지 인자의 농도를 감소시키는 것인 방법.
  36. 청구항 34 또는 청구항 35에서, 상기 항체가 IL-6의 농도를 감소시키는 것인 방법.
  37. 청구항 34 내지 청구항 36 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 TNF-α의 농도를 감소시키는 것인 방법.
  38. 청구항 34 내지 청구항 37 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 IL-1β의 농도를 감소시키는 것인 방법.
  39. 청구항 34 내지 청구항 38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 CXCL10의 농도를 감소시키는 것인 방법.
  40. 청구항 34 내지 청구항 39 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD16+ 장애가 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 캐슬만 병, 건선, 건선 관절염, 강직성 척추염, 크론병 및 궤양성 대장염, 홍반성 낭창 및 염증성 장 질환에서 선택된 것인 방법.
  41. 청구항 36 내지 청구항 40 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 실질적으로 CD16+ 단핵구의 개수를 감소시키는 것인 방법.
  42. 청구항 36 내지 청구항 41 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD16- 단핵구 개수가, 항체 투여 후, 실질적으로 변함없는 것인 방법.
  43. 청구항 22 내지 청구항 42 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 체외에서 IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지 또한 최소한 4가지, 최소한 5가지, 최소한 6가지, 최소한 7가지, 최소한 8가지, 최소한 9가지 또는 최소한 10가지 인자의 농도를 감소시키는 것인 방법.
  44. 청구항 1 내지 청구항 43 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피험자가 상기 항체의 투여 전, IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지 또는 최소한 4가지, 최소한 5가지, 최소한 6가지, 최소한 7가지, 최소한 8가지, 최소한 9가지 또는 최소한 10가지 인자의 상승된 농도를 갖는 것인 방법.
  45. 청구항 1 내지 청구항 44 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 메토트렉세이트에 내성이 있고 및/또는 상기 피험자가 메토트렉세이트 불충분 반응자인 것인 방법.
  46. 청구항 1 내지 청구항 45 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 TNF 억제제에 내성이 있고 및/또는 상기 피험자가 TNF 억제제 불충분 반응자인 것인 방법.
  47. 메토트렉세이트 불충분 반응자를 치료하는 방법으로, 상기 방법이 메토트렉세이트 불충분 반응자에게 CSF1R에 결합하는 항체를 투여하는 것을 포함하고, 상기 항체가 CSF1이 CSF1R에 결합하는 것을 차단하고 IL-34가 CSF1R에 결합하는 것을 차단하는 것인 방법.
  48. TNF 억제제 불충분 반응자를 치료하는 방법으로, 상기 방법이 TNF 억제제 불충분 반응자에게 CSF1R에 결합하는 항체를 투여하는 것을 포함하고, 상기 항체가 CSF1이 CSF1R에 결합하는 것을 차단하고 IL-34가 CSF1R에 결합하는 것을 차단하는 것인 방법.
  49. 청구항 47 또는 청구항 48에 있어서, 상기 불충분 반응자가 CD16+ 장애를 갖는 것인 방법.
  50. 청구항 49에 있어서, 상기 CD16+ 장애가 류마티스 관절염인 것인 방법.
  51. 청구항 47 내지 청구항 50 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 CD16+ 단핵구의 개수를 실질적으로 감소시키는 것인 방법.
  52. 청구항 47 내지 청구항 51 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD16- 단핵구의 개수가 상기 항체 투여 후, 실질적으로 변함없는 것인 방법.
  53. 청구항 47 내지 청구항 52 중 어느 한 항에 있어서, 상기 불충분 반응자에게서 IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지 또는 최소한 4가지, 최소한 5가지, 최소한 6가지, 최소한 7가지, 최소한 8가지, 최소한 9가지 또는 최소한 10가지 인자의 농도가, 상기 항체 투여 후, 감소되는 것인 방법.
  54. CSF1이 CSF1R에 결합하는 것을 차단하고 IL-34가 CSF1R에 결합하는 것을 차단하는, CSF1R에 결합하는 항체에서 혜택을 얻을 수 있는 피험자를 식별하는 방법으로, 상기 방법이 상기 피험자에서 IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지, 또는 최소한 4가지, 최소한 5가지, 최소한 6가지, 최소한 7가지, 최소한 8가지, 최소한 9가지 또는 최소한 10가지 인자의 농도를 결정하는 것을 포함하고, 상기 피험자에서 상기 인자들 중 최소한 1가지의 상승된 농도가, 상기 피험자가 CSF1R에 결합하는 항체에서 혜택을 얻을 수 있음을 시사하는 것인 방법.
  55. 염증성 질환을 앓는 피험자에서, CSF1이 CSF1R에 결합하는 것을 차단하고 IL-34가 CSF1R에 결합하는 것을 차단하는 CSF1R에 결합하는 항체에 대한 반응성을 예측하는 방법으로, 상기 방법이 상기 피험자에게서 IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지 또는 최소한 4가지, 최소한 5가지, 최소한 6가지, 최소한 7가지, 최소한 8가지, 최소한 9가지 또는 최소한 10가지 인자의 농도를 결정하는 것을 포함하고, 상기 피험자에서 상기 인자들 중 최소한 1가지의 상승된 농도가, 상기 피험자가 CSF1R에 결합하는 항체에 반응할 가능성이 높음을 시사하는 것인 방법.
  56. 청구항 54 또는 청구항 55에 있어서, 상기 피험자가 메토트렉세이트 불충분 반응자인 것인 방법.
  57. 청구항 54 내지 청구항 56 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피험자가 TNF 억제제 불충분 반응자인 것인 방법.
  58. 청구항 54 내지 청구항 57 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피험자가 CD16+ 장애를 갖는 것인 방법.
  59. 청구항 54 내지 청구항 58 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피험자가 류마티스 관절염을 갖는 것인 방법.
  60. 청구항 54 내지 청구항 59 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피험자가 CD16+ 단핵구의 상승된 농도를 갖는 것인 방법.
  61. 청구항 54 내지 청구항 60 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 추가로 CSF1R에 결합하는 항체를 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  62. 청구항 1 내지 청구항 61 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 추가로 DMARD, 메토트렉세이트, TNF 억제제, 항-TNF 제제, 글르코코르티코이드, 사이클로스포린, 레플루노마이드, 아자티오프린, JAK 억제제, SYK 억제제, 항-IL-6 제제, 항-CD20 제제, 항-CD19 제제, 항-GM-CSF 제제, 항-IL-1 제제 및 CTLA4 제제에서 선택된 최소한 1가지 부가적 치료제를 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  63. 청구항 62에 있어서, 상기의 최소한 1가지 부가적 치료제가 메토트렉세이트, 항-TNF-α 항체, 용해성 TNF 수용체, 글리코코르티코이드, 사이클로스포린, 레플루노마이드, 아자티오프린, JAK 억제제, SYK 억제제, 항-IL-6 항체, 항-IL-6 수용체 항체, 항-CD20 항체, 항-CD19 항체, 항-GM-CSF 항체 및 항-GM-CSF 수용체 항체, 항-IL-1 항체, IL-1 수용체 길항제 및 CTLA4-Ig 융합 분자에서 선택된 것인 방법.
  64. 염증성 질환을 치료하는 방법으로, 상기 방법은,
    (a) 염증성 질환을 앓는 피험자에서, IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지 또는 최소한 4가지, 최소한 5가지, 최소한 6가지, 최소한 7가지, 최소한 8가지, 최소한 9가지 또는 최소한 10가지 인자의 농도를 결정하는 단계; 및
    (b) 상기 피험자에게서 상기 인자들 중 최소한 1가지의 농도가 상승된 경우, CSF1R에 결합하여 CSF1이 CSF1R에 결합하는 것을 차단하고 IL-34가 CSF1R에 결합하는 것을 차단하는 항체를 유효량만큼 상기 피험자에 투여하는 단계를 포함하고,
    상기 항체가 IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지 또는 최소한 4가지, 최소한 5가지, 최소한 6가지, 최소한 7가지, 최소한 8가지, 최소한 9가지 또는 최소한 10가지 인자의 농도를 감소시키는 것인 방법.
  65. 염증성 질환을 치료하는 방법으로, 상기 방법은,
    (a) 염증성 질환을 앓는 피험자에서 IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지 또는 최소한 4가지, 최소한 5가지, 최소한 6가지, 최소한 7가지, 최소한 8가지, 최소한 9가지 또는 최소한 10가지 인자의 상승된 농도를 검출 하는 단계; 및
    (b) CSF1R에 결합하여 CSF1이 CSF1R에 결합하는 것을 차단하고 IL-34가 CSF1R에 결합하는 것을 차단하는 항체를 유효량만큼 상기 피험자에 투여하는 단계를 포함하고,
    상기 항체가 IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CXCL10, TNF-α, CCL7, CXCL5, CXCL9, CXCL6, MMP-7, MMP-2 및 MMP-9에서 선택된 최소한 1가지, 최소한 2가지, 최소한 3가지 또는 최소한 4가지, 최소한 5가지, 최소한 6가지, 최소한 7가지, 최소한 8가지, 최소한 9가지 또는 최소한 10가지 인자에서 선택된 농도를 감소시키는 것인 방법.
  66. 청구항 1 내지 청구항 65 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 체외에서 리간드-유도 CSF1R 인산화를 억제하는 것인 방법.
  67. 청구항 1 내지 청구항 66 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 하기에서 선택되는 것인 방법:
    a) 서열식별번호: 39의 서열을 포함하는 중쇄 및, 서열식별번호: 46의 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체;
    b) 서열식별번호: 15의 서열을 갖는 중쇄(HC) CDR1, 서열식별번호: 16의 서열을 갖는 HC CDR2 및 서열식별번호: 17의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 중쇄 및, 서열식별번호: 18의 서열을 갖는 경쇄(LC) CDR1, 서열식별번호: 19의 서열을 갖는 LC CDR2 및 서열식별번호: 20의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체; 및
    c) 서열식별번호: 53의 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 60의 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체.
  68. 청구항 67에 있어서, 상기 항체가 인간화 항체인 것인 방법.
  69. 청구항 67 또는 청구항 68에 있어서, 상기 항체가 Fab, Fv, scFv, Fab' 및 (Fab')2에서 선택된 것인 방법.
  70. 청구항 1 내지 청구항 69 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 0.2 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg 또는 10 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  71. 청구항 70에 있어서, 항체 투여 후, 상기 피험자의 혈청 검체에서 아스파르트산 아미노기전달효소(AST) 및/또는 알라닌 아미노기전달효소(ALT) 농도가 정상상한치(ULN)의 8배를 초과하지 않는 방법.
  72. 청구항 70 또는 청구항 71에 있어서, 항체 투여 후, 상기 피험자의 혈청 검체에서 크레아틴 키나아제(CK) 농도가 ULN의 10배를 초과하지 않는 방법.
  73. 청구항 70 내지 청구항 72 중 어느 한 항에 있어서, 항체 투여 후, 상기 피험자의 혈청 검체에서 AST 및/또는 ALT 농도가 ULN의 3배를 초과하지 않고, 상기 피험자의 혈청 검체에서 총 빌리루빈이 ULN의 2배를 초과하지 않는 방법.
  74. 한 피험자에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법으로, 상기 방법이 상기 피험자에 집락 자극 인자 1 수용체(CSF1R)에 결합하는 항체를 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항체가 집락 자극 인자 1(CSF1)이 CSF1R에 결합하는 것을 차단하고 IL-34가 CSF1R에 결합하는 것을 차단하며, 상기 유효량이 0.2 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg 또는 10 mg/kg인 것인 방법.
  75. 청구항 74에 있어서, 항체 투여 후, 상기 피험자의 혈청 검체에서 AST 및/또는 ALT 농도가 정상상한치(ULN)의 8배를 초과하지 않는 것인 방법.
  76. 청구항 74 또는 청구항 75에 있어서, 항체 투여 후, 상기 피험자의 혈청 검체에서 CK 농도가 ULN의 10배를 초과하지 않는 것인 방법.
  77. 청구항 74 내지 청구항 76 중 어느 한 항에 있어서, 항체 투여 후, 상기 피험자의 혈청 검체에서 AST 및/또는 ALT 농도가 ULN의 3배를 초과하지 않고, 상기 피험자의 혈청 검체에서 총 빌리루빈이 ULN의 2배를 초과하지 않는 것인 방법.
  78. 청구항 74 내지 청구항 77 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 체외에서 리간드-유도 CSF1R 인산화을 억제하는 것인 방법.
  79. 청구항 74 내지 청구항 78 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 하기에서 선택되는 것인 방법:
    a) 서열식별번호: 39의 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 46의 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체;
    b) 서열식별번호: 15의 서열을 갖는 중쇄(HC) CDR1, 서열식별번호: 16의 서열을 갖는 HC CDR2 및 서열식별번호: 17의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및, 서열식별번호: 18의 서열을 갖는 경쇄 (LC) CDR1, 서열식별번호: 19의 서열을 갖는 LC CDR2 및 서열식별번호: 20의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체; 및
    c) 서열식별번호: 53의 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 60의 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체.
  80. 청구항 79에 있어서, 상기 항체가 인간화 항체인 방법.
  81. 청구항 79 또는 청구항 80에 있어서, 상기 항체가 Fab, Fv, scFv, Fab' 및 (Fab')2에서 선택된 것인 방법.
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