CN110072553B - 在抗pd-l1/pd1治疗失败之后抗csf-1r抗体与抗pd-l1抗体组合对肿瘤的治疗 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及在PD1/PD‑L1抑制剂治疗失败之后抗CSF‑1R抗体(尤其是CSF‑1R二聚化抑制剂)与抗PD‑L1抗体组合的组合疗法，相应的使用此类组合疗法的药学组合物或药物。

Description

在抗PD-L1/PD1治疗失败之后抗CSF-1R抗体与抗PD-L1抗体组 合对肿瘤的治疗
本发明涉及在PD1/PD-L1抑制剂治疗时的疾病进展之后抗CSF-1R抗体(尤其是CSF-1R二聚化抑制剂)与抗PD-L1抗体组合的组合疗法，相应的使用此类组合疗法的药学组合物或药物。
发明背景
CSF-1R和CSF-1R抗体
自1986年起就知道人CSF-1受体(CSF-1R；集落刺激因子1受体；同义词：M-CSF受体；巨噬细胞集落刺激因子1受体，Fms原癌基因，c-fms)(Coussens，L.等人，Nature 320(1986)277-280)。CSF-1R是一种生长因子且由c-fms原癌基因编码(综述见例如Roth，P.和Stanley，E.R.，Curr.Top.Microbiol.Immunol.181(1992)141-167)。
CSF-1R是CSF-1(集落刺激因子1，也称作M-CSF，巨噬细胞集落刺激因子)的受体且介导此细胞因子的生物学效应(Sherr，C.J.等人，Cell 41(1985)665-676)。集落刺激因子-1受体(CSF-1R)(也称作c-fms)的克隆第一次记载于Roussel，M.F.等人，Nature 325(1987)549-552。在该出版物中，显示了CSF-1R具有依赖于该蛋白质的C端尾中的变化(包括抑制性酪氨酸969磷酸化的丧失，其结合Cbl并由此调节受体下调)的转化潜力(Lee，P.S.等人，Embo J.18(1999)3616-3628)。最近，鉴定出CSF-1R的第二种配体，称作白介素-34(IL-34)(Lin，H.等人，Science 320(2008)807-811)。
目前知道两种结合CSF-1R胞外域的CSF-1R配体。第一种是CSF-1(集落刺激因子1，也称作M-CSF，巨噬细胞；SEQ ID NO：28)，在细胞外作为二硫化物连接的同二聚体找到(Stanley，E.R.等人，Journal of Cellular Biochemistry 21(1983)151-159；Stanley，E.R.等人，Stem Cells 12 Suppl.1(1995)15-24)。第二种是IL-34(人IL-34；SEQ ID NO：29)(Hume，D.A.等人，Blood 119(2012)1810-1820)。CSF-1R信号传导的主要生物学效应是造血前体细胞至巨噬细胞谱系(包括破骨细胞)的分化、增殖、迁移、和存活。CSF-1R的活化由其CSF-1R配体CSF-1(M-CSF)和IL-34介导。CSF-1(M-CSF)对CSF-1R的结合诱导同二聚体的形成和激酶通过酪氨酸磷酸化的活化(Li，W.等人，EMBO Journal 10(1991)277-288；Stanley，E.R.等人，Mol.Reprod.Dev.46(1997)4-10)。
生物学活性同二聚体CSF-1在CSF-1受体胞外域(CSF-1R-ECD)的亚域D1至D3内结合CSF-1R。CSF-1R-ECD包含五个免疫球蛋白样亚域(命名为D1至D5)。胞外域(CSF-1R-ECD)的亚域D4至D5不涉及CSF-1结合(Wang，Z.等人，Molecular and Cellular Biology 13(1993)5348-5359)。亚域D4涉及二聚化(Yeung，Y-G.等人，Molecular&CellularProteomics 2(2003)1143-1155；Pixley，F.J.等人，Trends Cell Biol 14(2004)628-638)。
别的信号传导由分别连接PI3K/AKT和Ras/MAPK途径的PI3K之p85亚基和Grb2介导。这两种重要信号传导途径能调节增殖、存活和凋亡。其它结合磷酸化CSF-1R胞内域的信号传导分子包括STAT1、STAT3、PLCy、和Cb1(Bourette，R.P.和Rohrschneider，L.R.，GrowthFactors 17(2000)155-166)。
CSF-1R信号传导在免疫应答中、在骨再建中及在生殖系统中具有生理学作用。已经显示了CSF-1(Pollard，J.W.，Mol.Reprod.Dev.46(1997)54-61)或CSF-1R(Dai，X.M.等人，Blood 99(2002)111-120)任一敲除的动物具有骨石化、造血、组织巨噬细胞、和生殖表型，与CSF-1R在各种细胞类型中的作用一致。
Sherr，C.J.等人，Blood 73(1989)1786-1793涉及一些针对CSF-1R的抗体，它们抑制CSF-1活性。Ashmun，R.A.等人，Blood 73(1989)827-837涉及CSF-1R抗体。Lenda，D.等人，Journal of Immunology 170(2003)3254-3262涉及CSF-1缺陷小鼠中降低的巨噬细胞募集，增殖，和活化，导致肾炎症期间降低的管凋亡。Kitaura，H.等人，Journal of DentalResearch 87(2008)396-400提及一种抗CSF-1抗体，其抑制正牙牙齿移动。WO 2001/030381提及CSF-1活性抑制剂，包括反义核苷酸和抗体，虽然仅仅披露CSF-1反义核苷酸。WO 2004/045532涉及通过CSF-1拮抗剂的转移和骨丢失预防和转移癌治疗，仅仅披露拮抗性抗CSF-1抗体。WO 2005/046657涉及通过抗CSF-1抗体对炎性肠病的治疗。US 2002/0141994涉及集落刺激因子的抑制剂。WO 2006/096489涉及通过抗CSF-1抗体对类风湿性关节炎的治疗。WO2009/026303和WO 2009/112245涉及某些抗CSF-1R抗体，它们在胞外域(CSF-1R-ECD)的头三个亚域(D1至D3)内结合CSF-1R。WO 2011/123381，WO 2011/140249，WO 2012/110360涉及针对CSF-1R的抗体。WO 2011/070024涉及在二聚化域(D4至D5)内结合CSF-1R的某些抗CSF-1R抗体。
WO 2013/132044，和WO 2015/036511格外涉及抗CSF-1R抗体与癌症免疫疗法的组合疗法。
现在已经令人惊讶地发现抗CSF1R抗体和抗PDL1抗体的组合疗法对于抗PD-L1/PD1轴治疗失败的肿瘤是高度有效的。
发明概述
组合癌症免疫疗法以利用扩增细胞毒性T细胞来抗击癌症已经成为患者治疗的一个主要焦点。消除肿瘤中的T细胞遏制性肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的CSF-1R阻断剂代表组合免疫疗法的一个新参与者。
令人惊讶地，我们发现抗CSF1R抗体和抗PDL1抗体的组合疗法对于在抗PD-L1/PD1轴治疗时或之后在先治疗失败的肿瘤是高度有效的。
本发明的一个方面是一种结合人CSF-1R的抗体，
a)供与拮抗性PD-L1抗体组合治疗癌症中使用，其中用选自拮抗性PD-L1抗体或拮抗性PD1抗体的组的PD-L1/PD1抑制剂对该癌症的在先治疗失败，或
b)供与拮抗性PD-L1抗体组合治疗罹患带有CSF-1R表达性巨噬细胞浸润物的癌症的患者中使用，其中用选自拮抗性PD-L1抗体或拮抗性PD1抗体的组的PD-L1/PD1抑制剂对该患者的在先治疗失败。
在本发明的一个实施方案中，CSF-1R抗体结合CSF-1R的胞外域(ECD)的域D4或D5。
在本发明的一个实施方案中，
该抗CSF-1R抗体包含
SEQ ID NO:1的重链可变域VH和SEQ ID NO:2的轻链可变域VL。
在本发明的一个实施方案中，
该抗CSF-1R抗体包含
SEQ ID NO:1的重链可变域VH和SEQ ID NO:2的轻链可变域VL，且
该拮抗性PD-L1抗体包含
a)SEQ ID NO:3的重链可变域VH和SEQ ID NO:4的轻链可变域VL或
b)SEQ ID NO:5的重链可变域VH和SEQ ID NO:6的轻链可变域VL。
在本发明的一个实施方案中，
该抗CSF-1R抗体包含
SEQ ID NO:1的重链可变域VH和SEQ ID NO:2的轻链可变域VL，且
该拮抗性PD-L1抗体包含
SEQ ID NO:3的重链可变域VH和SEQ ID NO:4的轻链可变域VL。
在本发明的一个实施方案中，在该组合治疗中该抗CSF-1R抗体是依玛妥珠单抗(emactuzumab)且该拮抗性PD-L1抗体是阿特珠单抗(atezolizumab)或度伐单抗(durvalumab)。
在本发明的一个实施方案中，在该组合治疗中该抗CSF-1R抗体是依玛妥珠单抗且该拮抗性PD-L1抗体是阿特珠单抗或度伐单抗。
在本发明的一个实施方案中，
抗CSF-1R抗体包含
SEQ ID NO:25的重链可变域VH和SEQ ID NO:26的轻链可变域VL，且
该拮抗性PD-L1抗体包含
SEQ ID NO:5的重链可变域VH和SEQ ID NO:6的轻链可变域VL。
在本发明的一个实施方案中，失败的该在先治疗是阿特珠单抗或度伐单抗治疗。
在本发明的一个实施方案中，失败的该在先治疗是阿特珠单抗治疗
在本发明的一个实施方案中，失败的该在先治疗是度伐单抗治疗。
本发明的一个实施方案是所描述的抗CSF-1R抗体，供上述治疗之一中使用，其中该组合疗法供治疗免疫相关疾病，诸如肿瘤免疫或延迟免疫相关疾病，诸如肿瘤免疫进展中使用。
本发明的一个实施方案是所描述的抗CSF-1R抗体，供上述治疗之一中使用，其中该组合疗法供刺激免疫应答或功能，诸如T细胞活性中使用。
附图简述
图1：在用阿特珠单抗单一疗法治疗失败之后依玛妥珠单抗与阿特珠单抗组合：依照RECIST 1.1标准的读出。显示了最长直径之和(SLD)。在一名先前在阿特珠单抗单一疗法时进展的UBC(膀胱癌)患者中能确定完全响应。
图2：在用抗PD-L1抗体(未进一步规定)治疗失败之后依玛妥珠单抗与阿特珠单抗组合：依照RECIST 1.1标准的读出。显示了最长直径之和(SLD)。在一名先前在抗PD-L1单一疗法(未进一步规定)时进展的膀胱癌患者中能确定部分响应。
图3：在用纳武单抗单一疗法治疗失败之后依玛妥珠单抗与阿特珠单抗组合：依照RECIST 1.1标准的读出。显示了最长直径之和(SLD)。在一名先前在纳武单抗单一疗法时进展的非小细胞肺癌患者中能确定部分响应。
图4：在用派姆单抗单一疗法治疗失败之后依玛妥珠单抗与阿特珠单抗组合：依照RECIST 1.1标准的读出。显示了最长直径之和(SLD)。在一名先前在派姆单抗单一疗法时进展的非小细胞肺癌患者中能确定部分响应。
发明详述
如本文中使用的，术语“其中……对该癌症的在先治疗失败”指其中该癌症在该在先治疗时(和/或之后)显示疾病进展(例如当总体响应是依照关于实体瘤的RECIST1.1标准的进展性疾病(PD))的情况。如本文中使用的，术语“其中对该患者(罹患癌症的)的在先治疗失败”指其中该患者(罹患癌症的)在该在先治疗时(和/或之后)显示疾病进展(例如依照关于实体瘤的RECIST1.1标准的进展性疾病(PD))的情况。此类罹患癌症的患者或此类癌症对于该在先治疗是非响应性的。
“带有CSF-1R表达性巨噬细胞浸润物的肿瘤”指包含肿瘤细胞和浸润性CSF-1R表达性肿瘤相关巨噬细胞(TAM)或组织驻留性巨噬细胞的异质肿瘤。
依照这些RECIST 1.1标准，实体瘤的肿瘤响应(Eisenhauer E.A.等人，Eur.J.Cancer 45(2009)228-247)根据肿瘤和损害的体积进展或消退(例如经由CT测量的)分成四种水平：完全响应(CR)或部分响应(PR)，稳定的疾病(SD)和进展性疾病(PD)。
CSF-1R是由CSF-1R基因编码的一种蛋白。它控制M2巨噬细胞的生成，分化，和功能，后者继而支持肿瘤生长和转移形成且分泌免疫遏制性细胞因子，引起患者中较差的预后。而且，数种人癌症(诸如卵巢和乳腺癌)中CSF-1R阳性巨噬细胞的存在已经显示不仅与升高的血管密度而且与更差的临床结局有关。选择性抑制M2样TAM的CSF-1R抑制剂已经在临床前模型中展现活性(DeNardo，D.等人，Cancer Discovery 1(2011)54-67；Lin，E.等人，J.Exp.Med.193(2001)727-740)。阻断CSF-1R活性导致TAM募集减少，而且与化学疗法组合，协同作用导致肿瘤生长和转移负荷减少。最近的数据已经显示在具有PVNS和TGCT的患者中检测到CSF-1的过表达且部分由CSF-1R基因的易位介导(West，R.B.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 3(2006)690-695)。在乳腺癌中CSF-1应答基因签名的存在预测复发和转移的风险(Beck，A.等人，Clin.Cancer Res.3(2009)778-787)。
许多肿瘤特征在于突出的免疫细胞浸润，包括巨噬细胞。最初，认为免疫细胞是针对肿瘤的防御机制的一部分，但是最近的数据支持如下的观念，即数种免疫细胞群(包括巨噬细胞)可能事实上促进肿瘤进展。巨噬细胞特征在于它们的可塑性。取决于细胞因子微环境，巨噬细胞能展现所谓的M1或M2亚型。M2巨噬细胞参与阻抑肿瘤免疫。它们还在组织修复功能诸如血管发生和组织重塑(它们被肿瘤收编来支持生长)中发挥重要作用。与肿瘤促进性M2巨噬细胞相反，M1巨噬细胞经分泌炎性细胞因子和参与抗原呈递和吞噬展现抗肿瘤活性(Mantovani，A.等人，Curr.Opin.Immunol.2(2010)231-237)。
通过分泌各种各样的细胞因子，诸如集落刺激因子1(CSF-1)和IL-10，肿瘤细胞能够将巨噬细胞募集和塑造成M2亚型，而诸如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，IFN-γ等细胞因子将巨噬细胞编程朝向M1亚型。使用免疫组织化学，有可能区分共表达CD68和CD163的巨噬细胞亚群(它很可能是富集M2巨噬细胞的)和显示CD68+/MHC II+，或CD68+/CD80+免疫表型的亚集(很可能包括M1巨噬细胞)。CD68和CD163阳性巨噬细胞的细胞形状，大小，和空间分布与关于M2巨噬细胞的肿瘤促进作用(例如它们在肿瘤交叉基质和生命攸关肿瘤区域中的优先定位)发表的假说一致。相反，到处找到CD68+/MHC II类+巨噬细胞。它们在吞噬中的假定作用由凋亡细胞和坏死肿瘤区域附近CD68+/MHC II类+但CD163-免疫表型的簇反映。
不同巨噬细胞亚群的亚型和标志物表达与它们的功能状态有联系。M2巨噬细胞能通过下述各项支持肿瘤发生：
a)经分泌血管发生性因子诸如VEGF或bFGF增强血管发生，
b)经分泌基质金属蛋白酶(MMP)，生长因子和迁移因子(引导肿瘤细胞至血流及设立转移小生境)支持转移形成(Wyckoff，J.等人，Cancer Res.67(2007)2649-2656)，
c)通过分泌免疫阻抑性细胞因子诸如IL-4，Il-13，IL-1ra和IL-10(它们继而调节T调节细胞功能)在建立免疫阻抑性环境中发挥作用。相反，在临床前模型中已显示CD4阳性T细胞增强肿瘤促进性巨噬细胞的活性(Mantovani，A.等人，Eur.J.Cancer 40(2004)1660-1667；DeNardo，D.等人，Cancer Cell 16(2009)91-102)。
因而，在数种类型的癌症(例如乳腺，卵巢，何杰金氏淋巴瘤)中，M2亚型肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的流行性已与较差的预后联系起来(Bingle，L.等人，J.Pathol.3(2002)254-265；Orre，M.和Rogers，P.A.，Gynecol.Oncol.1(1999)47-50；Steidl，C.等人，N.Engl.J.Med.10(2010)875-885)。最近的数据显示CD163阳性巨噬细胞浸润在肿瘤和肿瘤分级中的相关性(Kawamura，K.等人，Pathol.Int.59(2009)300-305)。自患者肿瘤分离的TAM具有耐受表型且对肿瘤细胞不是细胞毒性的(Mantovani，A.等人，Eur.J.Cancer 40(2004)1660-1667)。然而，在细胞毒性T细胞存在下TAM的浸润与非小细胞肺癌中改善的存活有关且因此反映此肿瘤类型中更加突出的M1巨噬细胞浸润(Kawai，O.等人，Cancer 6(2008)1387-1395)。
CSF-1R属于受体酪氨酸激酶的III类亚家族且由c-fms原癌基因编码。CSF-1或IL-34的结合诱导受体二聚化，接着是自磷酸化和下游信号传导级联激活。CSF-1R的激活调节单核细胞和巨噬细胞的存活，增殖和分化(Xiong，Y.等人，J.Biol.Chem.286(2011)952-960)。
除单核细胞谱系的细胞和破骨细胞(它们与巨噬细胞衍生自相同造血前体)以外，还已发现CSF-1R/c-fms由数种人上皮癌诸如卵巢和乳腺癌及在平滑肌肉瘤和TGCT/PVNS中表达，尽管处于与巨噬细胞相比要低的表达水平。对于TGCT/PVNS，卵巢癌患者的腹水以及血清中升高的CSF-1(CSF-1R的配体)水平与较差的预后有关联(Scholl，S.等人，Br.J.Cancer 62(1994)342-346；Price，F.等人，Am.J.Obstet.Gynecol.168(1993)520-527)。而且，CSF 1R的组成性有活性突变体形式能够转化NIH3T3细胞，癌基因的特性之一(Chambers，S.，Future Oncol 5(2009)1429-1440)。
作为肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的替代，测量血清中的前体人CD14+CD16+(阳性)单核细胞，因为这种血液单核细胞的恢复与随后肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的恢复有关。如本文中使用的，术语“在血清中的CD14+CD16+阳性单核细胞显著恢复之后(在一个实施方案中该恢复大于60％，在一个实施方案中大于80％)”指血清中CD14+CD16+阳性单核细胞的再生，首先它们因抗CSFR抗体治疗而消减，之后，当有一段时间不再施用抗CSFR抗体治疗时(抗CSF-1R药物假期)，血清中CD14+CD16+阳性单核细胞的细胞群体再次生长至大于这种群体在抗CSFR抗体治疗之前具有的值的50％(在一个实施方案中该恢复大于60％，在一个实施方案中大于80％)。可以为人CD14+CD16+单核细胞数据拟合一种药效学模型。基于初步的群体分析，Q6W施用的750mg剂量显示CD14+CD16+单核细胞的显著恢复。
在一个实施方案中，可应用不同的治疗方案。例如，由于抗CSF-1R抗体的第一次治疗引起血清中肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和它们的前体人CD14+CD16+(阳性)单核细胞的强烈减少/消减，所以选择治疗周期的长度来提供足够时间使得这种人CD14+CD16+(阳性)单核细胞血液单核细胞显著恢复，这与随后肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的恢复有关，从而TAM没有持续消减。而且与选自拮抗性PD-L1抗体或拮抗性PD1抗体的组的PD-L1/PD1抑制剂的组合治疗能发挥它的强协同抗肿瘤功效。
自1986年起就知道人CSF-1R(CSF-1受体；同义词：M-CSF受体；巨噬细胞集落刺激因子1受体，Fms原癌基因，c-fms，SEQ ID NO：24)(Coussens，L.等人，Nature 320(1986)277-280)。CSF-1R是一种生长因子且由c-fms原癌基因编码(综述见例如Roth，P.和Stanley，E.R.，Curr.Top.Microbiol.Immunol.181(1992)141-167)。
CSF-1R是CSF-1R配体CSF-1(巨噬细胞集落刺激因子，也称作M-CSF)(SEQ ID NO：28)和IL-34(SEQ ID NO：29)的受体且介导这些细胞因子的生物学效应(Sherr，C.J.等人，Cell 41(1985)665-676；Lin，H.等人，Science 320(2008)807-811)。集落刺激因子-1受体(也称作c-fms)的克隆第一次记载于Roussel，M.F.等人，Nature 325(1987)549-552。在该出版物中，显示了CSF-1R具有依赖于该蛋白质的C端尾中的变化(包括抑制性酪氨酸969磷酸化的丧失，其结合Cbl并由此调节受体下调)的转化潜力(Lee，P.S.等人，Embo J.18(1999)3616-3628)。
CSF-1R是一种单链，跨膜受体酪氨酸激酶(RTK)及含有免疫球蛋白(Ig)基序的RTK家族的成员，特征在于该受体的胞外域(ECD)中5个重复的Ig样亚域D1-D5(Wang，Z.等人，Molecular and Cellular Biology 13(1993)5348-5359)。人CSF-1R胞外域(CSF-1R-ECD)(SEQ ID NO：12)包含所有五个胞外Ig样亚域D1-D5。人CSF-1R片段D1-D3(SEQ ID NO：13)包含各个亚域D1-D3。列出了没有信号肽的序列。人CSF-1R片段D4-D5(SEQ ID NO：14)包含相应亚域D4-D5。人CSF-1R片段delD4(SEQ ID NO：15)包含ECD亚域D1，D2，D3和D5。
目前知道两种结合CSF-1R胞外域的CSF-1R配体。第一种是CSF-1(集落刺激因子1，也称作M-CSF，巨噬细胞；人CSF-1，SEQ ID NO：16)，在细胞外作为二硫化物连接的同二聚体找到(Stanley，E.R.等人，Journal of Cellular Biochemistry 21(1983)151-159；Stanley，E.R.等人，Stem Cells 12 Suppl.1(1995)15-24)。第二种是IL-34(人IL-34；SEQID NO：17)(Hume，D.A.等人，Blood 119(2012)1810-1820)。如此，在一个实施方案中，术语“CSF-1R配体”指人CSF-1(SEQ ID NO：16)和/或人IL-34(SEQ ID NO：17)。
对于实验，常常使用人CSF-1的活性149个氨基酸(aa)片段(SEQ ID NO：16的aa33-181)。人CSF-1的这种活性149aa片段(SEQ ID NO：16的aa 33-181)包含在CSF-1的所有3种主要形式中且足以介导对CSF-1R的结合(Hume，D.A.等人，Blood 119(2012)1810-1820)。
CSF-1R信号传导的主要生物学效应是造血前体细胞至巨噬细胞谱系(包括破骨细胞)的分化，增殖，迁移，和存活。CSF-1R的活化由其CSF-1R配体CSF-1(M-CSF)和IL-34介导。CSF-1(M-CSF)对CSF-1R的结合诱导同二聚体的形成和激酶通过酪氨酸磷酸化的活化(Li，W.等人，EMBO Journal.10(1991)277-288；Stanley，E.R.等人，Mol.Reprod.Dev.46(1997)4-10)。
如本文中使用的，“结合人CSF-1R”或“特异性结合人CSF-1R”或“抗CSF-1R抗体”指抗体以KD值1.0x 10-8mol/l或更低(在一个实施方案中，以KD值1.0x10-9mol/l或更低)的结合亲和力特异性结合人CSF-1R抗原。结合亲和力用标准结合测定法测定，诸如表面等离振子共振技术(GE-Healthcare，Uppsala，Sweden)。如此，如本文中使用的，“结合人CSF-1R的抗体”指以KD 1.0x 10-8mol/l或更低(在一个实施方案中，1.0x 10-8mol/l-1.0x10-13mol/l)，在一个实施方案中，以KD 1.0x10-9mol/l或更低(在一个实施方案中，1.0x 10- 9mol/l-1.0x 10-13mol/l)的结合亲和力特异性结合人CSF-1R抗原的抗体。
在一个实施方案中，本文中描述的组合疗法中使用的结合人CSF-1R的抗体选自下组：hMab 2F11-c11，hMab 2F11-d8，hMab 2F11-e7，hMab 2F11-f12，和hMab 2F11-g1。
这些抗体记载于WO 2011/070024。
在一个实施方案中，本文中描述的组合疗法中使用的结合人CSF-1R的抗体是依玛妥珠单抗且特征在于包含下述本文中描述的VH和VL序列：
表1
本发明中描述的这些抗CSF-1R抗体结合人CSF-1R的胞外域。在一个优选的实施方案中，该抗CSF-1R抗体结合构成受体二聚化界面的近膜域D4和D5。所以结合CSF-1R且结合人CSF-1R的胞外域(ECD)的域D4和D5的抗体特征在于该抗CSF1R抗体并不结合人CSF-1R的胞外域(ECD)的域D1，D2和D3。
在另一个实施方案中，该抗CSF1R抗体结合域D1至D3。在一个实施方案中，本文中描述的组合疗法中使用的结合人CSF-1R的抗体公开于WO 2009/026303，WO 2009/112245，WO 2011/123381和US8263079，WO 2011/140249，和WO 2012/110360(通过援引将其全部收录)。
本发明中描述的抗CSF-1R抗体阻断CSF-1，IL-34介导的以及配体不依赖性的受体活化，导致诱导在体外在CSF-1存在下分化的M2样巨噬细胞凋亡而保留M1样GM-CSF分化的巨噬细胞。在人乳腺癌组织中，M2(CD68+/CD163+)巨噬细胞和CSF-1R表达性巨噬细胞是共定位的。
PD-1/PD-L1/PD-L2途径：
一种调节T细胞活化的重要负共刺激信号是由编程性死亡-1受体(PD-1)(CD279)及其配体结合配偶PD-L1(B7-H1，CD274；SEQ ID NO：18)和PD-L2(B7-DC，CD273)提供的。PD-1的负调节作用是通过PD-1敲除(Pdcd1-/-)揭示的，其倾向于自身免疫。Nishimura等人，Immunity 11：141-51(1999)；Nishimura等人，Science 291：319-22(2001)。PD-1与CD28和CTLA-4有关，但是缺少容许同二聚化的近膜半胱氨酸。PD-1的胞质域含有基于免疫受体酪氨酸的抑制性基序(ITIM，V/IxYxxL/V)。PD-1只结合PD-L1和PD-L2。Freeman等人，J.Exp.Med.192：1-9(2000)；Dong等人，Nature Med.5：1365-1369(1999)；Latchman等人，Nature Immunol.2：261-268(2001)；Tseng等人，J.Exp.Med.193：839-846(2001)。
PD-1能在T细胞，B细胞，天然杀伤T细胞，活化的单核细胞和树突细胞(DC)上表达。PD-1由活化的但不由未刺激的人CD4+和CD8+ T细胞，B细胞和髓样细胞表达。这与更受局限的CD28和CTLA-4表达形成对比。Nishimura等人，Int.Immunol.8：773-80(1996)；Boettler等人，J.Virol.80：3532-40(2006)。已经自活化的人T细胞克隆了PD-1的至少4种变体，包括缺少(i)外显子2，(ii)外显子3，(iii)外显子2和3，或(iv)外显子2至4的转录物。Nielsen等人，Cell.Immunol.235：109-16(2005)。除PD-1Δex3外，在静息外周血单个核细胞(PBMC)中所有变体以与全长PD-1相似的水平表达。所有变体的表达在用抗CD3和抗CD28活化人T细胞后显著诱导。PD-1Δex3变体缺少跨膜域，且类似可溶性CTLA-4，其在自身免疫中发挥重要作用。Ueda等人，Nature 423：506-11(2003)。此变体在具有类风湿性关节炎的患者的滑液和血清中富集。Wan等人，J.Immunol.177：8844-50(2006)。
两种PD-1配体区别在于它们的表达样式。PD-L1在小鼠T和B细胞，CD，巨噬细胞，间充质干细胞和骨髓衍生肥大细胞上组成性表达。Yamazaki等人，J.Immunol.169：5538-45(2002)。PD-L1在广泛的非造血细胞(例如角膜，肺，血管上皮，肝非实质细胞，间充质干细胞，胰岛，胎盘合胞滋养层，角质形成细胞，等)上表达[Keir等人，Annu.Rev.Immunol.26：677-704(2008)]，而且在活化后在多种细胞类型上上调。I型和II型干扰素IFN均上调PD-L1。Eppihimer等人，Microcirculation 9：133-45(2002)；Schreiner等人，J.Neuroimmunol.155：172-82(2004)。细胞系中的PD-L1表达在MyD88，TRAF6和MEK受到抑制时降低。Liu等人，Blood 110：296-304(2007)。JAK2也已经与PD-L1诱导联系起来。Lee等人，FEBS Lett.580：755-62(2006)；Liu等人，Blood 110：296-304(2007)。磷酸酶和张力蛋白同系物(PTEN)(一种修饰磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和Akt信号传导的细胞磷酸酶)的丧失或抑制提高癌症中的转录后PD-L1表达。Parsa等人，Nat.Med.13：84-88(2007)。
PD-L2表达比PD-L1更受局限。PD-L2在DC，巨噬细胞，和骨髓衍生肥大细胞上可诱导表达。PD-L2还在约二分之一至三分之二的静息腹膜B1细胞上表达，但是不在常规B2B细胞上表达。Zhong等人，Eur.J.Immunol.37：2405-10(2007)。PD-L2+B1细胞结合磷脂酰胆碱，而且对于针对细菌抗原的先天免疫应答可能是重要的。IFN-γ对PD-L2的诱导部分依赖于NF-κB。Liang等人，Eur.J.Immunol.33：2706-16(2003)。PD-L2还可以在单核细胞和巨噬细胞上受GM-CF，IL-4和IFN-γ诱导。Yamazaki等人，J.Immunol.169：5538-45(2002)；Loke等人，PNAS 100：5336-41(2003)。
PD-1信号传导通常具有比对细胞增殖要大的对细胞因子生成的影响，对IFN-γ，TNF-α和IL-2生成有显著影响。PD-1介导的抑制性信号传导还依赖于TCR信号传导的强度，在低水平的TCR刺激投递较大的抑制。这种降低可以通过经由CD28的共刺激[Freeman等人，J.Exp.Med.192：1027-34(2000)]或IL-2的存在[Carter等人，Eur.J.Immunol.32：634-43(2002)]来克服。
越来越多的证据说明经由PD-L1和PD-L2的信号传导可能是双向的。就是说，在修饰TCR或BCR信号传导以外，信号传导还可以投递回到表达PD-L1和PD-L2的细胞。虽然用自具有瓦尔登斯特伦(Waldenstrom)氏巨球蛋白血症的患者分离的天然人抗PD-L2抗体处理树突细胞未发现上调MHC II或B7共刺激分子，但是此类细胞确实生成极大量的促炎症细胞因子，特别是TNF-α和IL-6，且刺激T细胞增殖。Nguyen等人，J.Exp.Med.196：1393-98(2002)。用这种抗体处理小鼠还(1)增强对移植的b16黑素瘤抗性和快速诱导肿瘤特异性CTL。Radhakrishnan等人，J.Immunol.170：1830-38(2003)；Radhakrishnan等人，CancerRes.64：4965-72(2004)；Heckman等人，Eur.J.Immunol.37：1827-35(2007)；(2)阻断变应性哮喘小鼠模型中气道炎性疾病发生。Radhakrishnan等人，J.Immunol.173：1360-65(2004)；Radhakrishnan等人，J.Allergy Clin.Immunol.116：668-74(2005)。
关于逆信号传导入树突细胞(“DC”)的进一步证据源自用可溶性PD-1(与Ig恒定区融合的PD-1EC域-“s-PD-1”)培养的骨髓衍生DC的研究。Kuipers等人，Eur.J.Immunol.36：2472-82(2006)。此sPD-1以通过施用抗PD-1可逆的方式抑制DC活化且提高IL-10生成。
另外，数项研究显示了PD-L1或PD-L2的一种不依赖于PD-1的受体。B7.1早就鉴定为PD-L1的结合配偶。Butte等人，Immunity 27：111-22(2007)。化学交联研究提示PD-L1和B7.1能经由它们的IgV样域相互作用。B7.1:PD-L1相互作用能诱导进入T细胞的抑制性信号。通过B7.1连接CD4+T细胞上的PD-L1或通过PD-L1连接CD4+ T细胞上的B7.1投递抑制性信号。缺少CD28和CTLA-4的T细胞显示在通过抗CD3加B7.1包被珠刺激时降低的增殖和细胞因子生成。在缺少B7.1的所有受体(即CD28，CTLA-4和PD-L1)的T细胞中，T细胞增殖和细胞因子生成不再受抗CD3加B7.1包被珠抑制。这指示B7.1在CD28和CTLA-4缺失下经由T细胞上的PD-L1特异性起作用。类似地，缺少PD-1的T细胞在抗CD3加PD-L1包被珠存在下刺激时显示降低的增殖和细胞因子生成，证明PD-L1连接T细胞上的B7.1的抑制效果。当T细胞缺少PD-L1的所有已知受体(即没有PD-1和B7.1)时，T细胞增殖不再受抗CD3加PD-L1包被珠削弱。如此，PD-L1能经由B7.1或PD-1任一对T细胞发挥抑制效果。
B7.1和PD-L1之间的直接相互作用提示当前关于共刺激的理解是不全面的，而且强调对这些分子在T细胞上的表达的意义。关于PD-L1-/-T细胞的研究指出T细胞上的PD-L1能下调T细胞的细胞因子生成。Latchman等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101：10691-96(2004)。因为PD-L1和B7.1均在T细胞，B细胞，DC和巨噬细胞上表达，所以这些细胞类型上的B7.1和PD-L1之间的定向相互作用是有可能的。另外，非造血细胞上的PD-L1可能与B7.1以及T细胞上的PD-1相互作用，这提出了PD-L1是否参与它们的调节的问题。关于B7.1:PD-L1相互作用的抑制性作用的一种可能的解释是T细胞PD-L1可能诱捕或隔离APC B7.1，不得与CD28相互作用。
结果是，拮抗经由PD-L1的信号传导(包括阻断PD-L1与PD-1，B7.1任一或二者相互作用，由此阻止PD-L1将负共刺激信号发送至T细胞和其它抗原呈递细胞)很可能增强响应感染(例如急性和慢性)的免疫和肿瘤免疫。一种例示性PD-L1拮抗剂是抗PD-L1抗体阿特珠单抗。
在另一个实施方案中，可通过拮抗性抗PD-1像抗PD1抗体派姆单抗(pembrolizumab)或纳武单抗(nivolumab)来阻断抗PD-L1/PD1相互作用。
术语“人PD-L1”指人蛋白质PD-L1(SEQ ID NO：18，PD-1信号传导，通常)。如本文中使用的，“结合人PD-L1”或“特异性结合人PD-L1”或“抗PD-L1抗体”或“拮抗性抗PD-L1”指抗体以KD值1.0x 10-8mol/l或更低(在一个实施方案中，以KD值1.0x10-9mol/l或更低)的结合亲和力特异性结合人PD-L1抗原。结合亲和力用标准结合测定法测定，诸如表面等离振子共振技术(GE-Healthcare，Uppsala，Sweden)。如此，如本文中使用的，“结合人PD-L1的抗体”指以KD 1.0x 10-8mol/l或更低(在一个实施方案中，1.0x 10-8mol/l-1.0x10-13mol/l)，在一个实施方案中，以KD 1.0x10-9mol/l或更低(在一个实施方案中，1.0x 10- 9mol/l-1.0x 10-13mol/l)的结合亲和力特异性结合人PD-L1抗原的抗体。
术语“人PD1”指人蛋白质PD1(SEQ ID NO：19，PD-1信号传导，通常)。如本文中使用的，“结合人PD1”或“特异性结合人PD1”或“抗PD1抗体”或“拮抗性抗PD1”指抗体以KD值1.0x10-8mol/l或更低(在一个实施方案中，以KD值1.0x10-9mol/l或更低)的结合亲和力特异性结合人PD1抗原。结合亲和力用标准结合测定法测定，诸如表面等离振子共振技术(GE-Healthcare，Uppsala，Sweden)。如此，如本文中使用的，“结合人PD1的抗体”指以KD1.0x 10-8mol/l或更低(在一个实施方案中，1.0x 10-8mol/l-1.0x 10-13mol/l)，在一个实施方案中，以KD 1.0x10-9mol/l或更低(在一个实施方案中，1.0x 10-9mol/l-1.0x 10-13mol/l)的结合亲和力特异性结合人PD1抗原的抗体。
在一个实施方案中，本文中描述的组合疗法中使用的结合人PD-L1的抗体是阿特珠单抗或度伐单抗且特征在于包含下述本文中描述的VH和VL序列：
表2
在本发明的一个优选实施方案中，组合疗法中使用的结合人CSF-1R的抗体包含SEQ ID NO:1的重链可变域VH和SEQ ID NO:2的轻链可变域VL，且组合疗法中使用的结合人PD-L1的抗体包含SEQ ID NO:3的重链可变域VH和SEQ ID NO:4的轻链可变域VL，或SEQ IDNO:5的重链可变域VH和SEQ ID NO:6的轻链可变域VL。
在本发明的另一个优选实施方案中，本文中描述的组合疗法中使用的结合人CSF-1R的抗体包含SEQ ID NO:1的重链可变域VH和SEQ ID NO:2的轻链可变域VL，且组合疗法中使用的结合人PD-L1的抗体包含SEQ ID NO:3的重链可变域VH和SEQ ID NO:4的轻链可变域VL。
在本发明的另一个优选实施方案中，本文中描述的组合疗法中使用的结合人CSF-1R的抗体是依玛妥珠单抗，且组合疗法中使用的结合人PD-L1的抗体是阿特珠单抗，或度伐单抗。
在本发明的另一个优选实施方案中，本文中描述的组合疗法中使用的结合人CSF-1R的抗体是依玛妥珠单抗，且组合疗法中使用的结合人PD-L1的抗体是阿特珠单抗。
在本发明的一个优选实施方案中，本文中描述的组合疗法中使用的结合人CSF-1R的抗体包含SEQ ID NO:1的重链可变域VH和SEQ ID NO:2的轻链可变域VL，且组合疗法中使用的结合人PD-L1的抗体包含SEQ ID NO:3的重链可变域VH和SEQ ID NO:4的轻链可变域VL，或SEQ ID NO:5的重链可变域VH和SEQ ID NO:6的轻链可变域VL，且失败的对该癌症的该在先治疗是用拮抗性PD-L1抗体。
在本发明的一个优选实施方案中，本文中描述的组合疗法中使用的结合人CSF-1R的抗体特征在于包含SEQ ID NO:1的重链可变域VH和SEQ ID NO:2的轻链可变域VL，且组合疗法中使用的结合人PD-L1的抗体特征在于包含SEQ ID NO:3的重链可变域VH和SEQ IDNO:4的轻链可变域VL，或SEQ ID NO:5的重链可变域VH和SEQ ID NO:6的轻链可变域VL，且失败的对该癌症的该在先治疗是用拮抗性PD1抗体。
在本发明的另一个优选实施方案中，本文中描述的组合疗法中使用的结合人CSF-1R的抗体特征在于包含SEQ ID NO:1的重链可变域VH和SEQ ID NO:2的轻链可变域VL，且组合疗法中使用的结合人PD-L1的抗体特征在于包含SEQ ID NO:3的重链可变域VH和SEQ IDNO:4的轻链可变域VL；且失败的对该癌症的该在先治疗是用拮抗性PD-L1抗体(在一个实施方案中，用阿特珠单抗)。
在本发明的另一个优选实施方案中，本文中描述的组合疗法中使用的结合人CSF-1R的抗体特征在于包含SEQ ID NO:1的重链可变域VH和SEQ ID NO:2的轻链可变域VL，且组合疗法中使用的结合人PD-L1的抗体特征在于包含SEQ ID NO:3的重链可变域VH和SEQ IDNO:4的轻链可变域VL；且失败的对该癌症的该在先治疗是用拮抗性PD1抗体。
在本发明的另一个优选实施方案中，本文中描述的组合疗法中使用的结合人CSF-1R的抗体是依玛妥珠单抗，且组合疗法中使用的结合人PD-L1的抗体是阿特珠单抗，或度伐单抗；且失败的对该癌症的该在先治疗是用拮抗性PD-L1抗体。
在本发明的另一个优选实施方案中，本文中描述的组合疗法中使用的结合人CSF-1R的抗体是依玛妥珠单抗，且组合疗法中使用的结合人PD-L1的抗体是阿特珠单抗；且失败的对该癌症的该在先治疗是用拮抗性PD-L1抗体(在一个实施方案中，用阿特珠单抗或度伐单抗)。
在本发明的另一个优选实施方案中，本文中描述的组合疗法中使用的结合人CSF-1R的抗体是依玛妥珠单抗，且组合疗法中使用的结合人PD-L1的抗体是阿特珠单抗，或度伐单抗；且失败的对该癌症的该在先治疗是用拮抗性PD1抗体。
在本发明的另一个优选实施方案中，本文中描述的组合疗法中使用的结合人CSF-1R的抗体是依玛妥珠单抗，且组合疗法中使用的结合人PD-L1的抗体是阿特珠单抗；且失败的对该癌症的该在先治疗是用拮抗性PD1抗体(在一个实施方案中用派姆单抗或纳武单抗)。
术语“表位”表示能够特异性结合抗体的蛋白质决定簇。表位通常由分子诸如氨基酸或糖侧链的化学活性表面聚组组成，而且表位通常具有特定的三维结构特征，以及特定的电荷特征。构象性和非构象性表位的区别在于对前者而非后者的结合在变性溶剂存在下丧失。
如本文中使用的，“可变域”(轻链可变域VL，重链可变域VH)表示轻和重链域对中的每一个，它们直接涉及抗体对抗原的结合。可变轻和重链域具有相同的整体结构，而且每个域包含四个框架(FR)区，它们的序列是广泛保守的，由三个“高变区”(或互补决定区，CDR)连接。框架区采取β-片层构象，而且CDR可以形成连接β-片层结构的环。每条链中的CDR通过框架区保持其三维结构，并且与来自另一条链的CDR一起形成抗原结合位点。抗体的重和轻链CDR3区在依照本发明的抗体的结合特异性/亲和力中发挥特别重要的作用，而且因此提供本发明的又一个目的。
术语“抗体的抗原结合部分”在本文中使用时指抗体中负责抗原结合的氨基酸残基。抗体的抗原结合部分包含来自“互补决定区”或“CDR”的氨基酸残基。“框架”或“FR”区是可变域中那些与本文中定义的高变区残基不同的区。因此，抗体的轻和重链可变域自N至C端包含域FR1，CDR1，FR2，CDR2，FR3，CDR3，和FR4。尤其地，重链的CDR3是对抗原结合贡献最大且限定抗体特性的区。CDR和FR区依照Kabat等人，Sequences of Proteins ofImmunological Interest，第5版，Public Health Service，National Institutes ofHealth，Bethesda，MD(1991)的标准定义和/或那些来自“高变环”的残基来确定。
如本文中使用的，术语“核酸”或“核酸分子”意图包括DNA分子和RNA分子。核酸分子可以是单链的或双链的，但是优选是双链DNA。
如本本申请内使用的，术语“氨基酸”表示天然存在的羧基α-氨基酸组，包括丙氨酸(三字母代码：ala，单字母代码：A)，精氨酸(arg，R)，天冬酰胺(asn，N)，天冬氨酸(asp，D)，半胱氨酸(cys，C)，谷氨酰胺(gln，Q)，谷氨酸(glu，E)，甘氨酸(gly，G)，组氨酸(his，H)，异亮氨酸(ile，I)，亮氨酸(leu，L)，赖氨酸(lys，K)，甲硫氨酸(met，M)，苯丙氨酸(phe，F)，脯氨酸(pro，P)，丝氨酸(ser，S)，苏氨酸(thr，T)，色氨酸(trp，W)，酪氨酸(tyr，Y)，和缬氨酸(val，V)。
抗体的“Fc部分”不直接涉及抗体对抗原的结合，但是展现出多种效应器功能。“抗体的Fc部分”是熟练技术人员公知的术语，而且基于木瓜蛋白酶对抗体的切割定义。根据其重链恒定区的氨基酸序列，抗体或免疫球蛋白分成类：IgA，IgD，IgE，IgG和IgM，并且这些中的数种可以进一步分成亚类(同种型)，例如IgG1，IgG2，IgG3，和IgG4，IgA1，和IgA2。依照重链恒定区，不同类的免疫球蛋白分别称作α，δ，ε，γ，和μ。抗体的Fc部分直接涉及基于补体激活，C1q结合和Fc受体结合的ADCC(抗体依赖性细胞介导的细胞毒性)和CDC(补体依赖性细胞毒性)。补体激活(CDC)是通过补体因子C1q结合大多数IgG抗体亚类的Fc部分启动的。虽然抗体对补体系统的影响依赖于某些条件，但是对C1q的结合是由Fc部分中的限定结合位点引起的。此类结合位点是本领域现有技术中已知的，而且记载于例如Boackle，R.J.等人，Nature 282(1979)742-743；Lukas，T.J.等人，J.Immunol.127(1981)2555-2560；Brunhouse，R.和Cebra，J.J.，Mol.Immunol.16(1979)907-917；Burton，D.R.等人，Nature288(1980)338-344；Thommesen，J.E.等人，Mol.Immunol.37(2000)995-1004；Idusogie，E.E.等人，J.Immunol.164(2000)4178-4184；Hezareh，M.等人，J.Virology 75(2001)12161-12168；Morgan，A.等人，Immunology 86(1995)319-324；EP 0 307 434。此类结合位点是例如L234，L235，D270，N297，E318，K320，K322，P331和P329(依照Kabat，E.A.的EU索引的编号方式，参见下文)。亚类IgG1，IgG2和IgG3的抗体通常显示补体激活及C1q和C3结合，而IgG4不激活补体系统，而且不结合C1q和C3。
在一个实施方案中，依照本发明的抗体包含自人起源衍生的Fc部分和优选地，人恒定区的所有其它部分。如本文中使用的，术语“自人起源衍生的Fc部分”表示如下的Fc部分，其是属于亚类IgG1，IgG2，IgG3或IgG4的人抗体的Fc部分，优选来自人IgG1亚类的Fc部分，来自人IgG1亚类的突变型Fc部分(在一个实施方案中具有L234A+L235A上的突变)，来自人IgG4亚类的Fc部分或来自人IgG4亚类的突变型Fc部分(在一个实施方案中具有S228P上的突变)。在一个优选实施方案中，人重链恒定区是人IgG1亚类的，在另一个优选实施方案中，人重链恒定区是具有突变L234A，L235A和P329的人IgG1亚类的，在另一个优选实施方案中，人重链恒定区是人IgG4亚类的，而在另一个优选实施方案中，人重链恒定区是具有突变S228P的人IgG4亚类的。在一个实施方案中，所述抗体具有降低的或最小限度的效应器功能。在一个实施方案中，所述最小限度的效应器功能源自效应器降低性Fc突变。在一个实施方案中，所述效应器降低性Fc突变为L234A/L235A或L234A/L235A/P329G或N297A或D265A/N297A。在一个实施方案中，为每种抗体选择的所述效应器降低性Fc突变彼此独立地选自包含L234A/L235A，L234A/L235A/P329G，N297A和D265A/N297A的组(由L234A/L235A，L234A/L235A/P329G，N297A和D265A/N297A组成的组)。
在一个实施方案中，本文中描述的抗体属于人IgG类(即属于IgG1亚类，IgG2亚类，IgG3亚类或IgG4亚类)。
在一个优选实施方案中，本文中描述的抗体属于人IgG1亚类或人IgG4亚类。在一个实施方案中，本文中描述的抗体属于人IgG1亚类。在一个实施方案中，本文中描述的抗体属于人IgG4亚类。
在一个实施方案中，本文中描述的抗体特征在于恒定链是人起源的。此类恒定链是本领域现有技术公知的，而且记载于例如Kabat，E.A.，(参见例如Johnson，G.和Wu，T.T.，Nucleic Acids Res.28(2000)214-218)。例如，一种有用的人重链恒定区包含氨基酸序列SEQ ID NO：21。例如，一种有用的人轻链恒定区包含κ轻链恒定区氨基酸序列SEQ ID NO：20。
本发明包含用于治疗需要治疗的患者的方法，特征在于对该患者施用治疗有效量的依照本发明的抗体。
本发明包含依照本发明的抗体用于所述治疗的用途。
本发明的一个实施方案是本文中描述的CSF-1R抗体，其用于与本文中描述的拮抗性PD-L1抗体组合治疗癌症。
如本文中使用的，术语“癌症”可以是例如肺癌，非小细胞肺(NSCL)癌，支气管肺泡细胞肺癌，骨癌，胰腺癌，皮肤癌，头或颈癌，皮肤或眼内黑素瘤，子宫癌，卵巢癌，直肠癌，肛门区癌，胃癌，胃的癌，结肠癌，乳腺癌，子宫的癌症，输卵管癌，子宫内膜癌，宫颈癌，阴道癌，阴门癌，何杰金(Hodgkin)氏病，食管癌，小肠癌，内分泌系统癌，甲状腺癌，甲状旁腺癌，肾上腺癌，软组织肉瘤，尿道癌，阴茎癌，前列腺癌，膀胱癌，肾或输尿管癌，肾细胞癌，肾盂癌，间皮瘤，肝细胞癌，胆囊癌，中枢神经系统(CNS)新生物，脊柱轴肿瘤，脑干胶质瘤，多形性成胶质细胞瘤，星形细胞瘤，施旺细胞瘤，室管膜瘤，髓母细胞瘤，脑脊膜瘤，鳞状细胞癌，垂体腺瘤，淋巴瘤，淋巴细胞性白血病，包括任何上述癌症的顽固形式，或一种或多种上述癌症的组合。在一个优选的实施方案中，此类癌症是乳腺癌，结肠直肠癌，黑素瘤，头和颈癌，肺癌或前列腺癌。在一个优选的实施方案中，此类癌症是乳腺癌，卵巢癌，宫颈癌，肺癌或前列腺癌。在另一个优选的实施方案中，此类癌症是乳腺癌，肺癌，结肠癌，卵巢癌，黑素瘤，膀胱癌，肾的癌，肾癌，肝癌，头和颈癌，结肠直肠癌，胰腺癌，胃癌，食管癌，间皮瘤，前列腺癌，白血病，淋巴瘤，骨髓瘤。在一个优选的实施方案中，此类癌症进一步特征在于CSF-1或CSF-1R表达或过表达。本发明的又一个实施方案是本发明的CSF-1R抗体，用于同时治疗原发性肿瘤和新转移。如此，本发明的另一个实施方案是本发明的CSF-1R抗体，用于治疗牙周炎，组织细胞增多病X，骨质疏松症，佩吉特(Paget)氏骨病(PDB)，癌症治疗所致骨丢失，假体周围骨质溶解，糖皮质激素诱导的骨质疏松，类风湿性关节炎，银屑病关节炎，骨关节炎，炎性关节病(inflammatory arthridities)，和炎症。
在本发明的一个优选实施方案中，该癌症是淋巴瘤(优选B细胞非霍奇金氏淋巴瘤(NHL))和淋巴细胞性白血病。此类淋巴瘤和淋巴细胞性白血病包括例如a)滤泡性淋巴瘤，b)小无核裂细胞淋巴瘤/伯基特氏淋巴瘤(包括地方性伯基特氏淋巴瘤，散发性伯基特氏淋巴瘤和非伯基特氏淋巴瘤)c)边缘区淋巴瘤(包括结外边缘区B细胞淋巴瘤(粘膜相关淋巴组织淋巴瘤，MALT)，结边缘区B细胞淋巴瘤和脾边缘区淋巴瘤)，d)套细胞淋巴瘤(MCL)，e)大细胞淋巴瘤(包括B细胞弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)，弥漫性混合细胞淋巴瘤，成免疫细胞性淋巴瘤，原发性纵膈B细胞淋巴瘤，血管中心性淋巴瘤-肺B细胞淋巴瘤)，f)毛细胞白血病，g)淋巴细胞性淋巴瘤，瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症，h)急性淋巴细胞性白血病(ALL)，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)，B细胞幼淋巴细胞性白血病，i)浆细胞赘生物，浆细胞骨髓瘤，多发性骨髓瘤，浆细胞瘤，j)霍奇金氏病。
在又一个实施方案中，该癌症是B细胞非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。在又一个实施方案中，该癌症是套细胞淋巴瘤(MCL)，急性淋巴细胞性白血病(ALL)，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，B细胞弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)，伯基特氏淋巴瘤，毛细胞白血病，滤泡性淋巴瘤，多发性骨髓瘤，边缘区淋巴瘤，移植后淋巴增生性病症(PTLD)，HIV相关淋巴瘤，瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症，或原发性CNS淋巴瘤。
在一个优选的实施方案中，该癌症是非霍奇金淋巴瘤，在一个实施方案中，B细胞弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)。在一个实施方案中，该方法包含对具有DLBLC的个体施用有效量的与本文中描述的拮抗性PD-L1抗体组合的本文中描述的CSF-1R抗体，其中用选自拮抗性PD-L1抗体或拮抗性PD1抗体的组的PD-L1/PD1抑制剂对该癌症的在先治疗失败。在一个实施方案中，该方法进一步包含对该个体施用有效量的至少一种别的治疗剂，如下文描述的。如本文中描述的与拮抗性PD-L1抗体组合的CSF-1R抗体可以在疗法中或是作为单独的抗CSF-1R/抗PD-L1组合或是另外与其它药剂组合使用。在一个实施方案中，一种或多种别的治疗剂选自利妥昔单抗(rituximab)，奥努珠单抗(obinituzumab)，环磷酰胺(cyclophosphamide)，多柔比星(doxorubicin)，长春新碱(vincristine)，泼尼松龙(prednisolone)，甲泼尼龙(methylprednisolone)，异环磷酰胺(ifosfamide)，卡铂(carboplatin)，依托泊苷(etoposide)，地塞米松(dexamethasone)，高剂量阿糖胞苷(cytarabine)，顺铂(cisplatin)，和苯达莫司汀(bendamustine)。
在本发明的另一个优选实施方案中，该癌症是多发性骨髓瘤。在一个实施方案中，该方法包含对具有多发性骨髓瘤的个体施用有效量的与本文中描述的拮抗性PD-L1抗体组合的本文中描述的CSF-1R抗体，其中用选自拮抗性PD-L1抗体或拮抗性PD1抗体的组的PD-L1/PD1抑制剂对该癌症的在先治疗失败。
在本发明的另一个优选实施方案中，该癌症是实体瘤。
在本发明的另一个优选实施方案中，该癌症是黑素瘤，膀胱癌(UCB)，或肺癌(例如非小细胞肺(NSCL)癌)。在本发明的另一个优选实施方案中，该癌症是肾细胞癌(RCC)或头和颈鳞状细胞癌(HNSCC)。
在本发明的另一个优选实施方案中，该癌症是膀胱癌(UCB)。在又一个方面，本发明提供用于治疗膀胱癌或尿路上皮癌，诸如移行细胞癌(TCC)的方法，其通过施用有效量的与本文中描述的拮抗性PD-L1抗体组合的本文中描述的CSF-1R抗体，其中用选自拮抗性PD-L1抗体或拮抗性PD1抗体的组的PD-L1/PD1抑制剂对该癌症的在先治疗失败。在该实施方案的又一个方面，该膀胱癌是鳞状细胞癌。在又一个方面，该膀胱癌选自由腺癌，小细胞癌和肉瘤组成的组。在一个实施方案中，该方法包含对具有膀胱癌的个体施用有效量的与本文中描述的拮抗性PD-L1抗体组合的本文中描述的CSF-1R抗体，其中用选自拮抗性PD-L1抗体或拮抗性PD1抗体的组的PD-L1/PD1抑制剂对该癌症的在先治疗失败。在一个此类实施方案中，该方法进一步包含对该个体施用有效量的至少一种别的治疗剂，如下文描述的。如本文中描述的与拮抗性PD-L1抗体组合的CSF-1R抗体可以在疗法中或是作为单独的抗CSF-1R/抗PD-L1组合或是另外与其它药剂组合使用。例如，可以共施用一种或多种选自吉西他滨(gemcitabine)，顺铂(cisplatin)，甲氨蝶呤(methotrexate)，长春碱(vinblastine)，多柔比星(doxorubicin)，卡铂(carboplatin)，长春氟宁(vinflunine)，帕利他赛(paclitaxel)和多西他赛(docetaxel)的别的治疗剂。
在本发明的另一个优选实施方案中，该癌症是黑素瘤。在又一些方面，本发明提供用于治疗黑素瘤的方法，其通过对有需要的患者施用治疗有效量的与本文中描述的拮抗性PD-L1抗体组合的本文中描述的CSF-1R抗体，其中用选自拮抗性PD-L1抗体或拮抗性PD1抗体的组的PD-L1/PD1抑制剂对该癌症的在先治疗失败。在一个此类实施方案中，该方法进一步包含对该个体施用有效量的至少一种别的治疗剂，如下文描述的。如本文中描述的与拮抗性PD-L1抗体组合的CSF-1R抗体可以在疗法中或是作为单独的抗CSF-1R/抗PD-L1组合或是另外与其它药剂组合使用。例如，可以共施用用于BRAF突变型黑素瘤(例如V600突变型黑素瘤)的一种或多种选自BRAF抑制剂(维罗非尼(vemurafenib)和达帕非尼(dabrafenib))和MEK抑制剂(曲美替尼(trametinib)和考比替尼(cobimetinib))的别的治疗剂。
在本发明的另一个优选实施方案中，该癌症是肺癌。在一个实施方案中该肺癌是小细胞肺癌(SCLC)。在一个实施方案中，该SCLC是小细胞癌(燕麦细胞癌)，混合小细胞/大细胞癌或组合小细胞癌。在又一些方面，本发明提供用于治疗小细胞肺癌(SCLC)的方法，其通过对有需要的患者施用治疗有效量的与本文中描述的拮抗性PD-L1抗体组合的本文中描述的CSF-1R抗体，其中用选自拮抗性PD-L1抗体或拮抗性PD1抗体的组的PD-L1/PD1抑制剂对该癌症的在先治疗失败。在一个此类实施方案中，该方法进一步包含对该个体施用有效量的至少一种别的治疗剂，如下文描述的。如本文中描述的与拮抗性PD-L1抗体组合的CSF-1R抗体可以在疗法中或是作为单独的抗CSF-1R/抗PD-L1组合或是另外与其它药剂组合使用。例如，可以共施用一种或多种选自依托泊苷(etoposide)，铂化合物(顺铂(cisplatin)或卡铂(carboplatin))，伊立替康(irinotecan)，托泊替康(topotecan)，长春花生物碱(长春碱(vinblastine)，长春新碱(vincristine)，或长春瑞滨(vinorelbine))，烷化剂(环磷酰胺(cyclophosphamide)或异环磷酰胺(ifosfamide))，多柔比星(doxorubicin)，紫杉烷(多西他赛(docetaxel)或帕利他赛(paclitaxel))，和吉西他滨(gemcitabine)的别的治疗剂。在一个实施方案中，该肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。在一个实施方案中，该SCLC是小细胞癌(燕麦细胞癌症)，混合小细胞/大细胞癌或组合小细胞癌。在又一些方面，本发明提供用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，其通过对有需要的患者施用治疗有效量的与本文中描述的拮抗性PD-L1抗体组合的本文中描述的CSF-1R抗体，其中用选自拮抗性PD-L1抗体或拮抗性PD1抗体的组的PD-L1/PD1抑制剂对该癌症的在先治疗失败。在一个此类实施方案中，该方法进一步包含对该个体施用有效量的至少一种别的治疗剂，如下文描述的。如本文中描述的与拮抗性PD-L1抗体组合的CSF-1R抗体可以在疗法中或是作为单独的抗CSF-1R/抗PD-L1组合或是另外与其它药剂组合使用。例如，可以共施用一种或多种选自顺铂(cisplatin)，卡铂(carboplatin)，帕利他赛(paclitaxel)，蛋白质结合的帕利他赛，多西他赛(docetaxel)，吉西他滨(gemcitabine)，长春瑞滨(vinorelbine)，依托泊苷(etoposide)，尼达尼布(nintedanib)，长春碱(vinblastine)，和培美曲塞(pemetrexed)，阿法替尼(afatinib)，贝伐珠单抗(bevacizumab)，卡博替尼(cabozantinib)，色瑞替尼(ceritinib)，克唑替尼(crizotinib)，盐酸厄洛替尼(erlotinib hydrochloride)，奥希替尼(osimertinib)，雷莫芦单抗(ramucirumab)，吉非替尼(gefitinib)，耐昔妥单抗(necitumumab)，阿来替尼(alectinib)，曲妥珠单抗(trastuzumab)，西妥昔单抗(cetuximab)，伊匹单抗(ipilimumab)，曲美替尼(trametinib)，达帕非尼(dabrafenib)，维罗非尼(vemurafenib)，达克替尼(dacomitinib)，替凡替尼(tivantinib)，欧那珠单抗(onartuzumab)，尤其是用于EGFR阳性癌症的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(像例如厄洛替尼)，和用于ALK阳性癌症的ALK抑制剂(像例如克唑替尼，阿来替尼)的别的治疗剂。
在本发明的另一个优选实施方案中，该癌症是头和颈鳞状细胞癌(HNSCC)。在又一些方面，本发明提供用于治疗头和颈鳞状细胞癌(HNSCC)的方法，其通过对有需要的患者施用治疗有效量的与本文中描述的拮抗性PD-L1抗体组合的本文中描述的CSF-1R抗体，其中用选自拮抗性PD-L1抗体或拮抗性PD1抗体的组的PD-L1/PD1抑制剂对该癌症的在先治疗失败。在一个此类实施方案中，该方法进一步包含对该个体施用有效量的至少一种别的治疗剂，如下文描述的。如本文中描述的与拮抗性PD-L1抗体组合的CSF-1R抗体可以在疗法中或是作为单独的抗CSF-1R/抗PD-L1组合或是另外与其它药剂组合使用。例如，可以共施用一种或多种选自甲氨蝶呤(methotrexate)，西妥昔单抗(cetuximab)，顺铂(cisplatin)，卡铂(carboplatin)，帕利他赛(paclitaxel)，蛋白质结合的帕利他赛，多西他赛(docetaxel)和5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)的别的治疗剂。
在本发明的另一个优选实施方案中，该癌症是肾细胞癌(RCC)。在一个实施方案中，该方法包含对具有肾细胞癌(RCC)的个体施用有效量的与本文中描述的拮抗性PD-L1抗体组合的本文中描述的CSF-1R抗体，其中用选自拮抗性PD-L1抗体或拮抗性PD1抗体的组的PD-L1/PD1抑制剂对该癌症的在先治疗失败。如本文中描述的与拮抗性PD-L1抗体组合的CSF-1R抗体可以在疗法中或是作为单独的抗CSF-1R/抗PD-L1组合或是另外与其它药剂组合使用。例如，可以共施用一种或多种选自例如贝伐珠单抗的别的治疗剂。
优选通过重组手段来生产本文中描述的抗体。此类方法是现有技术广泛知道的，而且包括原核和真核细胞中的蛋白质表达，随后分离抗体多肽且通常纯化至药学可接受纯度。为了蛋白质表达，通过标准方法将编码轻和重链或其片段的核酸插入表达载体中。在适宜的原核或真核宿主细胞中实施表达，诸如CHO细胞，NS0细胞，SP2/0细胞，HEK293细胞，COS细胞，酵母，或大肠杆菌细胞，并自细胞(自上清液或在细胞裂解后)回收抗体。
抗体的重组生产是现有技术公知的，而且记载于例如综述性论文Makrides，S.C.，Protein Expr.Purif.17(1999)183-202；Geisse，S.等人，Protein Expr.Purif.8(1996)271-282；Kaufman，R.J.，Mol.Biotechnol.16(2000)151-161；Werner，R.G.，Drug Res.48(1998)870-880。
抗体可以存在于完整细胞中，细胞裂解物中，或部分纯化的或实质性纯的形式。通过标准技术实施纯化以消除其它细胞成分或其它污染物，例如其它细胞核酸或蛋白质，标准技术包括碱/SDS处理，CsCl成带，柱层析，琼脂糖凝胶电泳，和本领域公知的其它技术。参见Ausubel，F.等人编，Current Protocols in Molecular Biology，Greene Publishingand Wiley Interscience，New York(1987)。
NS0细胞中的表达记载于例如Barnes，L.M.等人，Cytotechnology 32(2000)109-123；Barnes，L.M.等人，Biotech.Bioeng.73(2001)261-270。瞬时表达记载于例如Durocher，Y.等人，Nucl.Acids.Res.30(2002)E9。可变域的克隆记载于Orlandi，R.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86(1989)3833-3837；Carter，P.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA89(1992)4285-4289；Norderhaug，L.等人，J.Immunol.Methods 204(1997)77-87。一种优选的瞬时表达系统(HEK 293)记载于Schlaeger，E.-J.和Christensen，K.，Cytotechnology30(1999)71-83，及Schlaeger，E.-J.，J.Immunol.Methods 194(1996)191-199。
将依照本发明的重和轻链可变域与启动子，翻译起始，恒定区，3'非翻译区，聚腺苷酸化，和翻译终止的序列组合以形成表达载体构建物。可以将重和轻链表达构建物组合入单一载体中，共转染，序贯转染，或分开转染入宿主细胞中，然后融合以形成表达双链的单一宿主细胞。
适合于原核生物的控制序列包括例如启动子，任选的操纵基因序列，和核糖体结合位点。已知真核细胞利用启动子，增强子和聚腺苷酸化信号。
在将核酸放置在与另一种核酸序列的功能性关系中时，它是“可操作连接的”。例如，若前序列或分泌前导的DNA以参与多肽分泌的前蛋白表达，则它与多肽的DNA可操作连接；若启动子或增强子影响序列的转录，则它与编码序列可操作连接；或者若核糖体结合位点定位为使得便于翻译，则它与编码序列可操作连接。一般而言，“可操作连接的”意指所连接的DNA序列是连续的，而且在分泌前导的情况中，是连续的且在读码框中。然而，增强子不必是连续的。通过在方便的限制性位点处的连接来实现连接。若不存在此类位点，则依照常规的实践使用合成的寡核苷酸衔接头或接头。
通过常规免疫球蛋白纯化规程，诸如例如蛋白A-Sepharose，羟磷灰石层析，凝胶电泳，透析，或亲和层析，恰当地将单克隆抗体与培养液分开。使用常规规程，容易分离编码单克隆抗体的DNA和RNA及测序。杂交瘤细胞可充当此类DNA和RNA的来源。一旦分离，可以将该DNA插入表达载体中，然后将该表达载体转染入不另外生成免疫球蛋白蛋白质的宿主细胞(诸如HEK 293细胞，CHO细胞，或骨髓瘤细胞)中，以获得该宿主细胞中重组单克隆抗体的合成。
如本文中使用的，表述“细胞”，“细胞系”，和“细胞培养物”可互换使用，而且所有此类名称包括后代。如此，词语“转化子”和“经转化细胞”包括原代受试细胞及自其衍生的培养物，不管转移的次数。还理解，由于有意的或无意的突变，所有后代的DNA内容可以不是精确相同的。包括具有在初始转化细胞所筛选的相同功能或生物学活性的变异后代。
在另一个方面，本发明提供含有一种或一组本发明的单克隆抗体或其抗原结合部分，与药学可接受载体一起配制的组合物，例如药物组合物。
如本文中使用的，“药学可接受载体”包括任何和所有生理学相容的溶剂，分散介质，涂层，抗细菌和抗真菌剂，等张和吸收/再吸收延迟剂，等等。优选地，载体适合于注射或输注。
可以通过本领域已知的多种方法来施用本发明的组合物。正如技术人员会领会的，施用的路径和/或模式会随期望的结果而变化。
药学可接受载体包括无菌水溶液或分散体和用于制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。此类介质和药剂对药学活性物质的使用是本领域已知的。在水之外，载体可以是例如等张缓冲盐水溶液。
不管选择的施用路径，通过本领域技术人员知道的常规方法将可以以合适水合形式使用的本发明的化合物和/或本发明的药物组合物配制成药学可接受剂量形式。
本发明的药物组合物中活性组分的实际剂量水平可以变化以获得对特定患者，组合物，和施用模式有效实现期望治疗响应，对患者没有毒性的活性组分量(有效量)。选择的剂量水平会取决于多种药动学因素，包括采用的本发明特定组合物或其酯，盐或酰胺的活性，施用路径，施用时间，采用的特定化合物的排泄速率，与采用的特定组合物组合使用的其它药物，化合物和/或材料，治疗的患者的年龄，性别，重量，状况，一般健康和在先医学史，及医学领域公知的类似因素。
术语“治疗方法”或其等同用语在应用于例如癌症时指设计为降低或消除患者中的癌细胞数目，或者减轻癌症症状的规程或作用过程。癌症或另一种增殖性病症的“治疗方法”不必意味着实际上会消除癌细胞或其它病症，实际上会降低细胞数目或病症，或实际上会减轻癌症或其它病症的症状。经常，甚至会实施具有较低的成功概率，但是然而鉴于医学史和估计的患者存活预期认为诱导总体有益的作用过程的治疗癌症的方法。
术语“与……组合施用”，“共施用”，“组合疗法”或“组合治疗”指例如作为分开的配制剂/应用(或者作为一种单一配制剂/应用)施用本文中描述的抗CSF-1R和本文中描述的拮抗性PD-L1抗体。共施用可以是同时的或者以任意次序序贯的，其中有一个时段所有活性剂同时发挥它们的生物学活性。共施用是同时的或序贯的(例如静脉内(i.v.)经由连续输注)。在一个实施方案中，共施用是同时的。在一个实施方案中，共施用是序贯的。共施用是同时的或序贯的(例如静脉内(i.v.)经由连续输注)。
不证自明的是，以“治疗有效量”(或仅为“有效量”)对患者施用抗体，所述治疗有效量是相应化合物或组合会引发研究人员，兽医，医学医生或其它临床医生寻找的组织，系统，动物或人的生物学或医学应答的量。
共施用量和共施用时机会取决于所治疗患者的类型(物种，性别，年龄，重量，等)和状况和所治疗疾病或状况的严重性。可以一次或在一系列治疗里，例如在同一天或在次日对患者适当地共施用所述抗CSF-1R抗体和别的药剂。
在一个实施方案中，此类可以与如本文中描述的抗CSF-1R抗体和如本文中描述的拮抗性PD-L1抗体一起施用的另外的化疗剂包括但不限于抗肿瘤剂，包括烷化剂，包括：氮芥，诸如二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)，环磷酰胺(cyclophosphamide)，异环磷酰胺(ifosfamide)，美法仑(melphalan)和苯丁酸氮芥(chlorambucil)；亚硝基脲(nitrosourea)，诸如卡莫司汀(carmustine)(BCNU)，洛莫司汀(lomustine)(CCNU)，和司莫司汀(semustine)(methyl-CCNU)；TemodalTM(替莫唑胺(temozolamide))，乙撑亚胺/甲基蜜胺诸如三乙撑蜜胺(TEM)，三乙烯硫代磷酰胺(塞替派(thiotepa))，六甲基蜜胺(HMM，六甲蜜胺(altretamine))；烃基磺酸酯，诸如白消安(busulfan)；三嗪，诸如达卡巴嗪(dacarbazine)(DTIC)；抗代谢物，包括叶酸类似物，诸如甲氨喋呤(methotrexate)和三甲曲沙(trimetrexate)，嘧啶类似物，诸如5-氟尿嘧啶(5FU)，氟脱氧尿苷，吉西他滨(gemcitabine)，胞嘧啶阿拉伯糖苷(AraC，阿糖胞苷(cytarabine))，5-氮胞苷，2,2'-二氟脱氧胞苷，嘌呤类似物，诸如6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤，硫唑嘌呤(azathioprine)，T-脱氧柯福霉素(喷司他丁(pentostatin))，赤羟基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyladenine(EHNA))，磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)，和2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨(cladribine)，2-CdA)；天然产物，包括抗有丝分裂药物，诸如帕利他赛(paclitaxel)，长春花生物碱(包括长春碱(vinblastine)(VLB)，长春新碱(vincristine)，和长春瑞滨(vinorelbine))，泰索帝(taxotere)，雌莫司汀(estramustine)，和磷酸雌莫司汀；表鬼臼毒素(pipodophylotoxin)，诸如依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)；抗生素，诸如放线菌素D(actimomycin D)，道诺霉素(daunomycin)(柔红霉素(rubidomycin))，多柔比星(doxorubicin)，米托蒽醌(mitoxantrone)，伊达比星(idarubicin)，博来霉素(bleomycin)，普卡霉素(plicamycin)(光辉霉素(mithramycin))，丝裂霉素C(mitomycinC)，和放线菌素(actinomycin)；酶，诸如L-天冬酰胺酶；生物学应答改性剂，诸如干扰素-α，IL-2，G-CSF和GM-CSF；包括铂配位复合物的混杂剂，诸如奥沙利铂(oxaliplatin)，顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin)，蒽二酮，诸如米托蒽醌(mitoxantrone)，取代的脲，诸如羟基脲，甲基肼衍生物，包括N-甲基肼(MIH)和丙卡巴肼(procarbazine)，肾上腺皮质阻抑剂，诸如米托坦(mitotane)(o，p-DDD)和氨鲁米特(aminoglutethimide)；激素和拮抗剂，包括肾上腺皮质类固醇拮抗剂，诸如强的松(prednisone)及等效物，地塞米松(dexamethasone)和氨鲁米特(aminoglutethimide)；GemzarTM(吉西他滨(gemcitabine))，妊娠素，诸如己酸羟基孕酮(hydroxyprogesterone caproate)，乙酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)和乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)；雌激素，诸如己烯雌酚(diethylstilbestrol)和乙炔雌二醇等效物；抗雌激素，诸如他莫昔芬(tamoxifen)；雄激素，包括丙酸睾酮(testosterone propionate)和氟甲睾酮(fluoxymesterone)/等效物；抗雄激素，诸如氟他胺(flutamide)，促性腺激素释放激素类似物和亮丙瑞林(leuprolide)；和非类固醇抗雄激素，诸如氟他胺(flutamide)。靶向后成机制的疗法包括但不限于组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，脱甲基化剂(例如Vidaza)和释放转录阻抑(ATRA)疗法也可以与抗原结合蛋白质组合。在一个实施方案中，化疗剂选自下组：紫杉烷(像例如帕利他赛(Taxol)，多西他赛(Taxotere)，经修饰的帕利他赛(例如Abraxane和Opaxio)，多柔比星，舒尼替尼(Sutent)，索拉非尼(Nexavar)，和其它多激酶抑制剂，奥沙利铂，顺铂和卡铂，依托泊苷，吉西他滨，和长春碱。在一个实施方案中，化疗剂选自下组：紫杉烷(像例如帕利他赛(Taxol)，多西他赛(Taxotere)，经修饰的帕利他赛(例如Abraxane和Opaxio)。在一个实施方案中，别的化疗剂选自5-氟尿嘧啶(5-FU)，亚叶酸，伊立替康，或奥沙利铂。在一个实施方案中，化疗剂为5-氟尿嘧啶，亚叶酸和伊立替康(FOLFIRI)。在一个实施方案中，化疗剂为5-氟尿嘧啶和奥沙利铂(FOLFOX)。
在一个优选的实施方案中，不跟与PD1/PD-L1抑制剂组合的抗CSF-1R抗体一起施用别的化疗剂。
氨基酸序列说明
SEQ ID NO:1 重链可变域，抗CSF-1R抗体依玛妥珠单抗
SEQ ID NO:2 轻链可变域，抗CSF-1R抗体依玛妥珠单抗
SEQ ID NO:3 抗PD-L1抗体阿特珠单抗的重链可变域
SEQ ID NO:4 抗PD-L1抗体阿特珠单抗的轻链可变域
SEQ ID NO:5 抗PD-L1抗体度伐单抗的重链可变域
SEQ ID NO:6 抗PD-L1抗体度伐单抗的轻链可变域
SEQ ID NO:7 抗PD1抗体派姆单抗的重链可变域
SEQ ID NO:8 抗PD1抗体派姆单抗的轻链可变域
SEQ ID NO:9 抗PD1抗体纳武单抗的重链可变域
SEQ ID NO:10 抗PD1抗体纳武单抗的轻链可变域
SEQ ID NO:11 例示性人CSF-1R(wt CSF-1R)
SEQ ID NO:12 人CSF-1R胞外域(域D1-D5)
SEQ ID NO:13 人CSF-1R片段域D1-D3
SEQ ID NO:14 人CSF-1R片段域D4-D5
SEQ ID NO:15 人CSF-1R片段delD4(胞外域的域1，2，3和5)
SEQ ID NO:16 例示性人CSF-1
SEQ ID NO:17 例示性人IL-34
SEQ ID NO:18 例示性人PD-L1
SEQ ID NO:19 例示性人PD1
SEQ ID NO:20 人卡帕轻链恒定区
SEQ ID NO:21 自IgG1衍生的人重链恒定区
SEQ ID NO:22 在L234A和L235A上突变的自IgG1衍生的人重链恒定区
SEQ ID NO:23 自IgG4衍生的人重链恒定区
SEQ ID NO:24 在S228P上突变的自IgG4衍生的人重链恒定区
SEQ ID NO:25 重链可变域，US8263079的抗CSF-1R抗体1
SEQ ID NO:26 轻链可变域，US8263079的抗CSF-1R抗体1
SEQ ID NO:27 重链，US8263079的抗CSF-1R抗体1
SEQ ID NO:28 轻链，US8263079的抗CSF-1R抗体1
SEQ ID NO:29 抗PD-L1抗体阿维单抗的重链
SEQ ID NO:30 抗PD-L1抗体阿维单抗的轻链
下面，描述了本发明的具体实施方案：
1A.一种结合人CSF-1R的抗体，
a)供与拮抗性PD-L1抗体组合治疗癌症中使用，其中用选自拮抗性PD-L1抗体或拮抗性PD1抗体的组的PD-L1/PD1抑制剂对该癌症的在先治疗失败，
或
b)供与拮抗性PD-L1抗体组合治疗罹患带有CSF-1R表达性巨噬细胞浸润物的癌症的患者中使用，其中用选自拮抗性PD-L1抗体或拮抗性PD1抗体的组的PD-L1/PD1抑制剂对该患者的在先治疗失败。
1B.一种结合人CSF-1R的抗体，
a)供与拮抗性PD-L1抗体组合治疗癌症中使用，其中该癌症在用选自拮抗性PD-L1抗体或拮抗性PD1抗体的组的PD-L1/PD1抑制剂对该癌症的在先治疗时(和/或之后)显示疾病进展(在一个实施方案中，依照关于实体瘤的RECIST1.1标准的进展性疾病(PD))，
或
b)供与拮抗性PD-L1抗体组合治疗罹患带有CSF-1R表达性巨噬细胞浸润物的癌症的患者中使用，其中该患者(罹患癌症的)在用选自拮抗性PD-L1抗体或拮抗性PD1抗体的组的PD-L1/PD1抑制剂对该患者的在先治疗时(和/或之后)显示疾病进展。
2.供依照实施方案1的治疗中使用的抗CSF-1R抗体，其中该CSF-1R抗体结合CSF-1R的胞外域(ECD)的域D4或D5。
3.供依照实施方案1至6任一项的治疗中使用的抗CSF-1R抗体，
其中该抗CSF-1R抗体包含
SEQ ID NO:1的重链可变域VH和SEQ ID NO:2的轻链可变域VL。
4.供依照实施方案1的治疗中使用的抗CSF-1R抗体，
其中抗CSF-1R抗体包含
SEQ ID NO:1的重链可变域VH和SEQ ID NO:2的轻链可变域VL，且
该拮抗性PD-L1抗体包含
a)SEQ ID NO:3的重链可变域VH和SEQ ID NO:4的轻链可变域VL或
b)SEQ ID NO:5的重链可变域VH和SEQ ID NO:6的轻链可变域VL。
5.供依照实施方案1的治疗中使用的抗CSF-1R抗体，
其中抗CSF-1R抗体包含
SEQ ID NO:1的重链可变域VH和SEQ ID NO:2的轻链可变域VL，且
该拮抗性PD-L1抗体包含
SEQ ID NO:3的重链可变域VH和SEQ ID NO:4的轻链可变域VL。
6.供依照实施方案1至5任一项的治疗中使用的抗CSF-1R抗体，其中在该组合治疗中该抗CSF-1R抗体是依玛妥珠单抗且该拮抗性PD-L1抗体是阿特珠单抗或度伐单抗或阿维单抗(avelumab)。
7.供依照实施方案1至5任一项的治疗中使用的抗CSF-1R抗体，其中在该组合治疗中该抗CSF-1R抗体是依玛妥珠单抗且该拮抗性PD-L1抗体是阿特珠单抗或度伐单抗或阿维单抗。
8.供依照实施方案1的治疗中使用的抗CSF-1R抗体，
其中抗CSF-1R抗体包含
SEQ ID NO:25的重链可变域VH和SEQ ID NO:26的轻链可变域VL，且
该拮抗性PD-L1抗体包含
SEQ ID NO:5的重链可变域VH和SEQ ID NO:6的轻链可变域VL。
9.供依照实施方案1至8任一项的治疗中使用的抗CSF-1R抗体，其中失败的该在先治疗是阿特珠单抗或度伐单抗或阿维单抗治疗(在一个实施方案中，阿特珠单抗或度伐单抗或阿维单抗单一疗法)。
10.供依照实施方案1至8任一项的治疗中使用的抗CSF-1R抗体，其中失败的该在先治疗是阿特珠单抗治疗(在一个实施方案中，阿特珠单抗单一疗法)。
11.供依照实施方案1至8任一项的治疗中使用的抗CSF-1R抗体，其中失败的该在先治疗是度伐单抗或阿维单抗治疗(在一个实施方案中，度伐单抗或阿维单抗单一疗法)。
12.供依照实施方案1至8任一项的治疗中使用的抗CSF-1R抗体，其中失败的该在先治疗是派姆单抗或纳武单抗治疗(在一个实施方案中，派姆单抗或纳武单抗单一疗法)。
13.供依照实施方案1至12任一项的治疗中使用的抗CSF-1R抗体，其中组合使用的该拮抗性PD-L1抗体在每个周期以1100-1300mg的剂量(在一个实施方案中，以1200mg的剂量)施用。
14.供依照实施方案1至13任一项的治疗中使用的抗CSF-1R抗体，其中该抗CSF-1R抗体在每个周期以900-1100mg的剂量(在一个实施方案中，以1000mg的剂量)施用。
15.供依照实施方案1至14任一项的治疗中使用的抗CSF-1R抗体，其中该组合疗法供治疗肿瘤生长(或免疫相关疾病，诸如肿瘤免疫)或延迟肿瘤生长(或免疫相关疾病，诸如肿瘤免疫)进展中使用。
16.供依照实施方案1至14任一项的治疗中使用的抗CSF-1R抗体，其中该组合疗法供刺激免疫应答或功能，诸如T细胞活性中使用。
下面，描述了本发明的具体实施方案：
1A.一种包含结合人CSF-1R的抗体的药学组合物或药物，
a)供与拮抗性PD-L1抗体组合治疗癌症中使用，其中用选自拮抗性PD-L1抗体或拮抗性PD1抗体的组的PD-L1/PD1抑制剂对该癌症的在先治疗失败，
或
b)供与拮抗性PD-L1抗体组合治疗罹患带有CSF-1R表达性巨噬细胞浸润物的癌症的患者中使用，其中用选自拮抗性PD-L1抗体或拮抗性PD1抗体的组的PD-L1/PD1抑制剂对该患者的在先治疗失败。
1B.一种包含结合人CSF-1R的抗体的药学组合物或药物，
a)供与拮抗性PD-L1抗体组合治疗癌症中使用，其中该癌症在用选自拮抗性PD-L1抗体或拮抗性PD1抗体的组的PD-L1/PD1抑制剂对该癌症的在先治疗时(和/或之后)显示疾病进展(在一个实施方案中，依照关于实体瘤的RECIST1.1标准的进展性疾病(PD))，
或
b)供与拮抗性PD-L1抗体组合治疗罹患带有CSF-1R表达性巨噬细胞浸润物的癌症的患者中使用，其中该患者(罹患癌症的)在用选自拮抗性PD-L1抗体或拮抗性PD1抗体的组的PD-L1/PD1抑制剂对该患者的在先治疗时(和/或之后)显示疾病进展。
2.依照实施方案1的药学组合物或药物，其中该CSF-1R抗体结合CSF-1R的胞外域(ECD)的域D4或D5。
3.依照实施方案1至6任一项的药学组合物或药物，
其中该抗CSF-1R抗体包含
SEQ ID NO:1的重链可变域VH和SEQ ID NO:2的轻链可变域VL。
4.依照实施方案1的药学组合物或药物，
其中抗CSF-1R抗体包含
SEQ ID NO:1的重链可变域VH和SEQ ID NO:2的轻链可变域VL，且
该拮抗性PD-L1抗体包含
a)SEQ ID NO:3的重链可变域VH和SEQ ID NO:4的轻链可变域VL或
b)SEQ ID NO:5的重链可变域VH和SEQ ID NO:6的轻链可变域VL。
5.依照实施方案1的药学组合物或药物，
其中抗CSF-1R抗体包含
SEQ ID NO:1的重链可变域VH和SEQ ID NO:2的轻链可变域VL，且
该拮抗性PD-L1抗体包含
SEQ ID NO:3的重链可变域VH和SEQ ID NO:4的轻链可变域VL。
6.依照实施方案1至5任一项的药学组合物或药物，其中在该组合治疗中该抗CSF-1R抗体是依玛妥珠单抗且该拮抗性PD-L1抗体是阿特珠单抗或度伐单抗或阿维单抗。
7.依照实施方案1至5任一项的药学组合物或药物，其中在该组合治疗中该抗CSF-1R抗体是依玛妥珠单抗且该拮抗性PD-L1抗体是阿特珠单抗或度伐单抗或阿维单抗。
8.依照实施方案1的药学组合物或药物，
其中抗CSF-1R抗体包含
SEQ ID NO:25的重链可变域VH和SEQ ID NO:26的轻链可变域VL，且
该拮抗性PD-L1抗体包含
SEQ ID NO:5的重链可变域VH和SEQ ID NO:6的轻链可变域VL。
9.依照实施方案1至8任一项的药学组合物或药物，其中失败的该在先治疗是阿特珠单抗或度伐单抗或阿维单抗治疗(在一个实施方案中，阿特珠单抗或度伐单抗或阿维单抗单一疗法)。
10.依照实施方案1至8任一项的药学组合物或药物，其中失败的该在先治疗是阿特珠单抗治疗(在一个实施方案中，阿特珠单抗单一疗法)。
11.依照实施方案1至8任一项的药学组合物或药物，其中失败的该在先治疗是度伐单抗或阿维单抗治疗(在一个实施方案中，度伐单抗或阿维单抗单一疗法)。
12.依照实施方案1至8任一项的药学组合物或药物，其中失败的该在先治疗是派姆单抗或纳武单抗治疗(在一个实施方案中，派姆单抗或纳武单抗单一疗法)。
13.依照实施方案1至12任一项的药学组合物或药物，其中组合使用的该拮抗性PD-L1抗体在每个周期以1100-1300mg的剂量(在一个实施方案中，以1200mg的剂量)施用。
14.依照实施方案1至13任一项的药学组合物或药物，其中该抗CSF-1R抗体在每个周期以900-1100mg的剂量(在一个实施方案中，以1000mg的剂量)施用。
15.依照实施方案1至14任一项的药学组合物或药物，其中该组合疗法供治疗肿瘤生长(或免疫相关疾病，诸如肿瘤免疫)或延迟肿瘤生长(或免疫相关疾病，诸如肿瘤免疫)进展中使用。
16.依照实施方案1至14任一项的药学组合物或药物，其中该组合疗法供刺激免疫应答或功能，诸如T细胞活性中使用。
17.依照实施方案1至16任一项的药学组合物或药物，其中该癌症是黑素瘤，膀胱癌(UCB)，或非小细胞肺(NSCL)癌。
18.依照实施方案1至16任一项的药学组合物或药物，其中该癌症是膀胱癌(UCB)，或非小细胞肺(NSCL)癌。
19.依照实施方案1至16任一项的药学组合物或药物，其中该癌症是肾细胞癌(RCC)或头和颈鳞状细胞癌(HNSCC)。
下面，描述了本发明的具体实施方案：
1A.结合人CSF-1R的抗体在制造药物中的用途，该药物
a)供与拮抗性PD-L1抗体组合治疗癌症中使用，其中用选自拮抗性PD-L1抗体或拮抗性PD1抗体的组的PD-L1/PD1抑制剂对该癌症的在先治疗失败，
或
b)供与拮抗性PD-L1抗体组合治疗罹患带有CSF-1R表达性巨噬细胞浸润物的癌症的患者中使用，其中用选自拮抗性PD-L1抗体或拮抗性PD1抗体的组的PD-L1/PD1抑制剂对该患者的在先治疗失败。
1B.结合人CSF-1R的抗体在制造药物中的用途，该药物
a)供与拮抗性PD-L1抗体组合治疗癌症中使用，其中该癌症在用选自拮抗性PD-L1抗体或拮抗性PD1抗体的组的PD-L1/PD1抑制剂对该癌症的在先治疗时(和/或之后)显示疾病进展(在一个实施方案中，依照关于实体瘤的RECIST1.1标准的进展性疾病(PD))，
或
b)供与拮抗性PD-L1抗体组合治疗罹患带有CSF-1R表达性巨噬细胞浸润物的癌症的患者中使用，其中该患者(罹患癌症的)在用选自拮抗性PD-L1抗体或拮抗性PD1抗体的组的PD-L1/PD1抑制剂对该患者的在先治疗时(和/或之后)显示疾病进展。
2.依照实施方案1的用途，其中该CSF-1R抗体结合CSF-1R的胞外域(ECD)的域D4或D5。
3.依照实施方案1至6任一项的用途，其中
该抗CSF-1R抗体包含
SEQ ID NO:1的重链可变域VH和SEQ ID NO:2的轻链可变域VL。
4.依照实施方案1的用途，
其中抗CSF-1R抗体包含
SEQ ID NO:1的重链可变域VH和SEQ ID NO:2的轻链可变域VL，且
该拮抗性PD-L1抗体包含
a)SEQ ID NO:3的重链可变域VH和SEQ ID NO:4的轻链可变域VL或
b)SEQ ID NO:5的重链可变域VH和SEQ ID NO:6的轻链可变域VL。
5.依照实施方案1的用途，
其中抗CSF-1R抗体包含
SEQ ID NO:1的重链可变域VH和SEQ ID NO:2的轻链可变域VL，且
该拮抗性PD-L1抗体包含
SEQ ID NO:3的重链可变域VH和SEQ ID NO:4的轻链可变域VL。
6.依照实施方案1至5任一项的用途，其中在该组合治疗中该抗CSF-1R抗体是依玛妥珠单抗且该拮抗性PD-L1抗体是阿特珠单抗或度伐单抗或阿维单抗。
7.依照实施方案1至5任一项的用途，其中在该组合治疗中该抗CSF-1R抗体是依玛妥珠单抗且该拮抗性PD-L1抗体是阿特珠单抗或度伐单抗或阿维单抗。
8.依照实施方案1的用途，
其中抗CSF-1R抗体包含
SEQ ID NO:25的重链可变域VH和SEQ ID NO:26的轻链可变域VL，且
该拮抗性PD-L1抗体包含
SEQ ID NO:5的重链可变域VH和SEQ ID NO:6的轻链可变域VL。
9.依照实施方案1至8任一项的用途，其中失败的该在先治疗是阿特珠单抗或度伐单抗或阿维单抗治疗(在一个实施方案中，阿特珠单抗或度伐单抗或阿维单抗单一疗法)。
10.依照实施方案1至8任一项的用途，其中失败的该在先治疗是阿特珠单抗治疗(在一个实施方案中，阿特珠单抗单一疗法)。
11.依照实施方案1至8任一项的用途，其中失败的该在先治疗是度伐单抗或阿维单抗治疗(在一个实施方案中，度伐单抗或阿维单抗单一疗法)。
12.依照实施方案1至8任一项的用途，其中失败的该在先治疗是派姆单抗或纳武单抗治疗(在一个实施方案中，派姆单抗或纳武单抗单一疗法)。
13.依照实施方案1至12任一项的用途，其中组合使用的该拮抗性PD-L1抗体在每个周期以1100-1300mg的剂量(在一个实施方案中，以1200mg的剂量)施用。
14.依照实施方案1至13任一项的用途，其中该抗CSF-1R抗体在每个周期以900-1100mg的剂量(在一个实施方案中，以1000mg的剂量)施用。
15.依照实施方案1至14任一项的用途，其中该组合疗法供治疗肿瘤生长(或免疫相关疾病，诸如肿瘤免疫)或延迟肿瘤生长(或免疫相关疾病，诸如肿瘤免疫)进展中使用。
16.依照实施方案1至14任一项的用途，其中该组合疗法供刺激免疫应答或功能，诸如T细胞活性中使用。
17.依照实施方案1至16任一项的用途，其中该癌症是黑素瘤，膀胱癌(UCB)，或非小细胞肺(NSCL)癌。
18.依照实施方案1至16任一项的用途，其中该癌症是膀胱癌(UCB)，或非小细胞肺(NSCL)癌。
19.依照实施方案1至16任一项的用途，其中该癌症是肾细胞癌(RCC)或头和颈鳞状细胞癌(HNSCC)。
下面，描述了本发明的具体实施方案：
1A.一种治疗方法，该方法包含施用(有效量的)结合人CSF-1R的抗体，
a)用于与拮抗性PD-L1抗体组合治疗癌症，其中用选自拮抗性PD-L1抗体或拮抗性PD1抗体的组的PD-L1/PD1抑制剂对该癌症的在先治疗失败，
或
b)用于与拮抗性PD-L1抗体组合治疗罹患带有CSF-1R表达性巨噬细胞浸润物的癌症的患者，其中用选自拮抗性PD-L1抗体或拮抗性PD1抗体的组的PD-L1/PD1抑制剂对该患者的在先治疗失败。
1B.一种治疗方法，该方法包含施用(有效量的)结合人CSF-1R的抗体，
a)用于与拮抗性PD-L1抗体组合治疗癌症，其中该癌症在用选自拮抗性PD-L1抗体或拮抗性PD1抗体的组的PD-L1/PD1抑制剂对该癌症的在先治疗时(和/或之后)显示疾病进展(在一个实施方案中，依照关于实体瘤的RECIST1.1标准的进展性疾病(PD))，
或
b)用于与拮抗性PD-L1抗体组合治疗罹患带有CSF-1R表达性巨噬细胞浸润物的癌症的患者，其中该患者(罹患癌症的)在用选自拮抗性PD-L1抗体或拮抗性PD1抗体的组的PD-L1/PD1抑制剂对该患者的在先治疗时(和/或之后)显示疾病进展。
2.依照实施方案1的方法，其中该CSF-1R抗体结合CSF-1R的胞外域(ECD)的域D4或D5。
3.依照实施方案1至6任一项的方法，
其中该抗CSF-1R抗体包含
SEQ ID NO:1的重链可变域VH和SEQ ID NO:2的轻链可变域VL。
4.依照实施方案1的方法，
其中抗CSF-1R抗体包含
SEQ ID NO:1的重链可变域VH和SEQ ID NO:2的轻链可变域VL，且
该拮抗性PD-L1抗体包含
a)SEQ ID NO:3的重链可变域VH和SEQ ID NO:4的轻链可变域VL或
b)SEQ ID NO:5的重链可变域VH和SEQ ID NO:6的轻链可变域VL或
c)SEQ ID NO:5的重链可变域VH和SEQ ID NO:6的轻链可变域VL。
5.依照实施方案1的方法，
其中抗CSF-1R抗体包含
SEQ ID NO:1的重链可变域VH和SEQ ID NO:2的轻链可变域VL，且
该拮抗性PD-L1抗体包含
SEQ ID NO:3的重链可变域VH和SEQ ID NO:4的轻链可变域VL。
6.依照实施方案1至5任一项的方法，其中在该组合治疗中该抗CSF-1R抗体是依玛妥珠单抗且该拮抗性PD-L1抗体是阿特珠单抗或度伐单抗或阿维单抗。
7.依照实施方案1至5任一项的方法，其中在该组合治疗中该抗CSF-1R抗体是依玛妥珠单抗且该拮抗性PD-L1抗体是阿特珠单抗或度伐单抗或阿维单抗。
8.依照实施方案1的方法，
其中抗CSF-1R抗体包含
SEQ ID NO:25的重链可变域VH和SEQ ID NO:26的轻链可变域VL，且
该拮抗性PD-L1抗体包含
SEQ ID NO:5的重链可变域VH和SEQ ID NO:6的轻链可变域VL。
9.依照实施方案1至8任一项的方法，其中失败的该在先治疗是阿特珠单抗或度伐单抗或阿维单抗治疗(在一个实施方案中，阿特珠单抗或度伐单抗或阿维单抗单一疗法)。
10.依照实施方案1至8任一项的方法，其中失败的该在先治疗是阿特珠单抗治疗(在一个实施方案中，阿特珠单抗单一疗法)。
11.依照实施方案1至8任一项的方法，其中失败的该在先治疗是度伐单抗或阿维单抗治疗(在一个实施方案中，度伐单抗或阿维单抗单一疗法)。
12.依照实施方案1至8任一项的方法，其中失败的该在先治疗是派姆单抗或纳武单抗治疗(在一个实施方案中，派姆单抗或纳武单抗单一疗法)。
13.依照实施方案1至12任一项的方法，其中组合使用的该拮抗性PD-L1抗体在每个周期以1100-1300mg的剂量(在一个实施方案中，以1200mg的剂量)施用。
14.依照实施方案1至13任一项的方法，其中该抗CSF-1R抗体在每个周期以900-1100mg的剂量(在一个实施方案中，以1000mg的剂量)施用。
15.依照实施方案1至14任一项的方法，其中该组合疗法供治疗肿瘤生长(或免疫相关疾病，诸如肿瘤免疫)或延迟肿瘤生长(或免疫相关疾病，诸如肿瘤免疫)进展中使用。
16.依照实施方案1至14任一项的方法，其中该组合疗法供刺激免疫应答或功能，诸如T细胞活性中使用。
17.依照实施方案1至16任一项的方法，其中该癌症是黑素瘤，膀胱癌(UCB)，或非小细胞肺(NSCL)癌。
18.依照实施方案1至16任一项的方法，其中该癌症是膀胱癌(UCB)，或非小细胞肺(NSCL)癌。
19.依照实施方案1至16任一项的方法，其中该癌症是肾细胞癌(RCC)或头和颈鳞状细胞癌(HNSCC)。
下面，描述了本发明的具体实施方案：
1A.一种拮抗性PD-L1抗体，
a)供与结合人CSF-1R的抗体组合治疗癌症中使用，其中用选自拮抗性PD-L1抗体或拮抗性PD1抗体的组的PD-L1/PD1抑制剂对该癌症的在先治疗失败，
或
b)供与结合人CSF-1R的抗体组合治疗罹患带有CSF-1R表达性巨噬细胞浸润物的癌症的患者中使用，其中用选自拮抗性PD-L1抗体或拮抗性PD1抗体的组的PD-L1/PD1抑制剂对该患者的在先治疗失败。
1B.一种拮抗性PD-L1抗体，
a)供与结合人CSF-1R的抗体组合治疗癌症中使用，其中该癌症在用选自拮抗性PD-L1抗体或拮抗性PD1抗体的组的PD-L1/PD1抑制剂对该癌症的在先治疗时(和/或之后)显示疾病进展(在一个实施方案中，依照关于实体瘤的RECIST1.1标准的进展性疾病(PD))，
或
b)供与结合人CSF-1R的抗体组合治疗罹患带有CSF-1R表达性巨噬细胞浸润物的癌症的患者中使用，其中该患者(罹患癌症的)在用选自拮抗性PD-L1抗体或拮抗性PD1抗体的组的PD-L1/PD1抑制剂对该患者的在先治疗时(和/或之后)显示疾病进展。
2.供依照实施方案1的治疗中使用的拮抗性PD-L1抗体，其中该CSF-1R抗体结合CSF-1R的胞外域(ECD)的域D4或D5。
3.供依照实施方案1至6任一项的治疗中使用的拮抗性PD-L1抗体，
其中该抗CSF-1R抗体包含
SEQ ID NO:1的重链可变域VH和SEQ ID NO:2的轻链可变域VL。
4.供依照实施方案1的治疗中使用的拮抗性PD-L1抗体，
其中抗CSF-1R抗体包含
SEQ ID NO:1的重链可变域VH和SEQ ID NO:2的轻链可变域VL，且
该拮抗性PD-L1抗体包含
a)SEQ ID NO:3的重链可变域VH和SEQ ID NO:4的轻链可变域VL或
b)SEQ ID NO:5的重链可变域VH和SEQ ID NO:6的轻链可变域VL。
5.供依照实施方案1的治疗中使用的拮抗性PD-L1抗体，
其中抗CSF-1R抗体包含
SEQ ID NO:1的重链可变域VH和SEQ ID NO:2的轻链可变域VL，且
该拮抗性PD-L1抗体包含
SEQ ID NO:3的重链可变域VH和SEQ ID NO:4的轻链可变域VL。
6.供依照实施方案1至5任一项的治疗中使用的拮抗性PD-L1抗体，其中在该组合治疗中该抗CSF-1R抗体是依玛妥珠单抗且该拮抗性PD-L1抗体是阿特珠单抗或度伐单抗或阿维单抗。
7.供依照实施方案1至5任一项的治疗中使用的拮抗性PD-L1抗体，其中在该组合治疗中该抗CSF-1R抗体是依玛妥珠单抗且该拮抗性PD-L1抗体是阿特珠单抗或度伐单抗或阿维单抗。
8.供依照实施方案1的治疗中使用的拮抗性PD-L1抗体，
其中抗CSF-1R抗体包含
SEQ ID NO:25的重链可变域VH和SEQ ID NO:26的轻链可变域VL，且
该拮抗性PD-L1抗体包含
SEQ ID NO:5的重链可变域VH和SEQ ID NO:6的轻链可变域VL。
9.供依照实施方案1至8任一项的治疗中使用的拮抗性PD-L1抗体，其中失败的该在先治疗是阿特珠单抗或度伐单抗或阿维单抗治疗(在一个实施方案中，阿特珠单抗或度伐单抗或阿维单抗单一疗法)。
10.供依照实施方案1至8任一项的治疗中使用的拮抗性PD-L1抗体，其中失败的该在先治疗是阿特珠单抗治疗(在一个实施方案中，阿特珠单抗单一疗法)。
11.供依照实施方案1至8任一项的治疗中使用的拮抗性PD-L1抗体，其中失败的该在先治疗是度伐单抗或阿维单抗治疗(在一个实施方案中，度伐单抗或阿维单抗单一疗法)。
12.供依照实施方案1至8任一项的治疗中使用的拮抗性PD-L1抗体，其中失败的该在先治疗是派姆单抗或纳武单抗治疗(在一个实施方案中，派姆单抗或纳武单抗单一疗法)。
13.供依照实施方案1至12任一项的治疗中使用的拮抗性PD-L1抗体，其中组合使用的该拮抗性PD-L1抗体在每个周期以1100-1300mg的剂量(在一个实施方案中，以1200mg的剂量)施用。
14.供依照实施方案1至13任一项的治疗中使用的拮抗性PD-L1抗体，其中该抗CSF-1R抗体在每个周期以900-1100mg的剂量(在一个实施方案中以的剂量1000mg)施用。
15.供依照实施方案1至14任一项的治疗中使用的拮抗性PD-L1抗体，其中该组合疗法供治疗肿瘤生长(或免疫相关疾病，诸如肿瘤免疫)或延迟肿瘤生长(或免疫相关疾病，诸如肿瘤免疫)进展中使用。
16.供依照实施方案1至14任一项的治疗中使用的拮抗性PD-L1抗体，其中该组合疗法供刺激免疫应答或功能，诸如T细胞活性中使用。
17.供依照实施方案1至16任一项的治疗中使用的拮抗性PD-L1抗体，其中该癌症是黑素瘤，膀胱癌(UCB)，或非小细胞肺(NSCL)癌。
18.供依照实施方案1至16任一项的治疗中使用的拮抗性PD-L1抗体，其中该癌症是膀胱癌(UCB)，或非小细胞肺(NSCL)癌。
19.供依照实施方案1至16任一项的治疗中使用的拮抗性PD-L1抗体，其中该癌症是肾细胞癌(RCC)或头和颈鳞状细胞癌(HNSCC)。
实施例
抗CSF-1R抗体对人CSF-1R片段delD4和对人CSF-1R胞外域(CSF-1R-ECD)的结合的测定
如WO 2011/070024的实施例4中所述测量抗CSF-1R抗体对人CSF-1R片段delD4(SEQ ID NO:15)和对人CSF-1R胞外域(CSF-1R-ECD)(SEQ ID NO:12)的结合。下文以相对单位(RU)显示了结合信号的结果。
表：通过SPR测量的，
<CSF-1R>Mab对人CSF-1R片段delD4和CSF-1R-ECD的结合
对delD4的结合[RU] 对CSF-1R-ECD的结合[RU]
依玛妥珠单抗 0 237
抗CSF-1R依玛妥珠单抗显示对人CSF-1R胞外域(CSF-1R-ECD)的结合；然而，没有检测到对CSF-1R片段delD4的结合。
抗CSF-1R抗体对人CSF-1R片段D1-D3的结合的测定
如WO 2011/070024的实施例10中所述测量抗CSF-1R抗体对人CSF-1R片段D1-D3(SEQ ID NO:13)的结合。下文显示了结果。
表：通过SPR测量的对人CSF-1R片段D1-D3的结合
CSF-1R Mab 亚域 KD(nM)
依玛妥珠单抗 D1-D3 无结合
在PD1/PD-L1治疗失败之后抗CSF-1R抗体和拮抗性抗PD-L1抗体的组合
在抗肿瘤活性方面的临床功效是如下评估的/会如下评估：
最好的总体响应。
总体响应率(ORR)，定义为部分响应率加完全响应率，在初始记录之后≥4周通过重复评估确认。
无进展存活(PFS)，定义为自第一次研究处理至第一次发生疾病进展或死亡的时间，无论哪种先发生。
响应持续时间(DOR)，定义为自有记录的客观响应的第一次发生的时间至进展或任何起因的死亡的时间，无论哪种先发生。
临床受益率(CBR)，定义为部分响应率加完全响应率加稳定疾病率。
最好的总体响应，客观响应和疾病进展会通过调查人员评估和通过中心审查使用常规RECIST v1.1和改良RECIST标准二者来确定。如果可得的话，强烈鼓励提交任选的最晚的(不超过在周期1第1天前6个月)研究前计算机断层摄影术(CT)扫描(历史CT扫描)。这次扫描会与在研究期间收集的那些比较以确定纵向肿瘤生长动力学。
实施例1.1：在尿路上皮膀胱癌(UBC)中在抗PDL1抗体治疗失败之后抗CSF-1R抗体 和抗PDL1抗体的组合
此实施例呈现2013年10月诊断有UBC的一名52岁男性患者的案例。患者已经接受6个周期的甲氨蝶呤，长春碱，阿霉素和CDDP。
由于在此治疗下的进展性疾病，患者被包括在临床试验GO29294(IMvigor211)中并接受总共七次输注抗PD-L1抗体阿特珠单抗(TECENTRIQ)(1200mg每3周)。患者显示继续疾病进展(依照RECIST 1.1的进展性疾病(PD))并中止治疗。然后患者进入临床研究BP29428并接受每3周抗CSF1R抗体依玛妥珠单抗(1000mg)和阿特珠单抗(1200mg)的组合治疗。在此方案下，先前不响应抗PD-L1单一疗法的患者最初显示部分响应(依照RECIST 1.1的PR)，继以完全响应(CR)。结果在图1中显示。
实施例1.2：在尿路上皮膀胱癌(UBC)中在抗PDL1抗体治疗失败之后抗CSF-1R抗体 和抗PDL1抗体的组合
此实施例呈现2013年2月诊断有UBC的一名64岁女性患者的案例。患者已经接受3个周期的吉西他滨和顺铂的新辅助治疗；后续治愈性膀胱切除术和淋巴结清除；膀胱的辅助放射疗法(总累积剂量：45Gy)；6个周期的甲氨蝶呤作为转移性疾病的一线治疗(最佳RECIST响应：未知)；和25个周期的抗PD-L1抗体(未进一步规定)作为转移性疾病的二线治疗，在其下患者经历完全响应(依照RECIST 1.1的CR)但最终发展进展性疾病。
然后患者进入临床研究BP29428并接受每3周抗CSF1R抗体依玛妥珠单抗(1000mg)和阿特珠单抗(1200mg)的组合治疗。在此方案下，患者最初显示稳定的疾病(SD)，其在后续肿瘤评估期间进一步改善成PR。到今天，患者仍然在研究BP29428中。结果在图2中显示。
然后患者进入临床研究BP29428并接受每3周抗CSF1R抗体依玛妥珠单抗(1000mg)和阿特珠单抗(1200mg)的组合治疗。在此方案下，患者最初显示SD，其在后续肿瘤评估期间进一步改善成PR。到今天，患者仍然在研究BP29428中。结果在图4中显示。
实施例2：在黑素瘤中在抗PD-L1抗体治疗失败之后抗CSF-1R抗体和抗PD-L1抗体 的组合
与实施例1至4中所述类似，罹患在抗PD-L1治疗(阿特珠单抗(1200mg每3周))下显示进展(依照RECIST 1.1的进展性疾病PD)的黑素瘤的患者接受每3周抗CSF1R抗体依玛妥珠单抗(1000mg)和阿特珠单抗(1200mg)的组合治疗。如实施例1中所述测定响应。
实施例3：在膀胱癌(UBC)，肺癌或黑素瘤中在抗PD-L1抗体治疗失败之后抗CSF-1R 抗体和抗PD-L1抗体的组合
与实施例1至4中所述类似，罹患在抗PD-L1治疗(度伐单抗或阿维单抗)下显示进展(依照RECIST 1.1的进展性疾病PD)的膀胱癌(UBC)，肺癌或黑素瘤的患者接受每3周抗CSF1R抗体依玛妥珠单抗(1000mg)和阿特珠单抗(1200mg)的组合治疗。如实施例1至2中所述测定响应。
实施例4：在膀胱癌(UBC)，肺癌或黑素瘤中在抗PD1抗体治疗失败之后抗CSF-1R抗 体和抗PD-L1抗体的组合
与实施例1至4中所述类似，罹患在抗PD1治疗(派姆单抗或纳武单抗)下显示进展(依照RECIST 1.1的进展性疾病PD)的膀胱癌(UBC)，肺癌或黑素瘤的患者接受每3周抗CSF1R抗体依玛妥珠单抗(1000mg)和阿特珠单抗(1200mg)的组合治疗。如实施例1至3中所述测定响应。
实施例4.1：在非小细胞肺癌(NSCLC)中在抗PD1抗体治疗失败之后抗CSF-1R抗体 和抗PDL1抗体的组合
此实施例呈现2016年1月诊断有NSCLC的一名62岁男性患者的案例。患者已经接受6个周期的与吉西他滨一起的顺铂或卡铂作为转移性疾病的一线治疗(最佳RECIST响应：PR)；和12个周期的纳武单抗作为转移性疾病的二线治疗，在其下患者经历SD但最终发展进展性疾病。
然后患者进入临床研究BP29428并接受每3周抗CSF1R抗体依玛妥珠单抗(1000mg)和阿特珠单抗(1200mg)的组合治疗。在此方案下，患者显示PR。结果在图3中显示。
实施例4.2：在非小细胞肺癌(NSCLC)中在抗PD1抗体治疗失败之后抗CSF-1R抗体 和抗PDL1抗体的组合
此实施例呈现2014年1月诊断有NSCLC的一名62岁女性患者的案例。患者最初接受脑和肺的放射疗法。患者然后接受16个周期的卡铂和培美曲塞和另外14个周期的仅培美曲塞作为转移性疾病的一线治疗(最佳RECIST响应：SD)；和12个周期的派姆单抗作为转移性疾病的二线治疗，在其下患者经历SD但最终发展进展性疾病。患者还接受脑转移的姑息性放射手术。
实施例5：在肾细胞癌(RCC)，头和颈鳞状细胞癌(HNSCC)，或淋巴瘤(例如B细胞弥 漫性大细胞淋巴瘤(DLCL))中在抗PD-L1抗体治疗失败之后抗CSF-1R抗体和抗PD-L1抗体的 组合
与实施例1至4中所述类似，罹患在抗PD-L1治疗(阿特珠单抗或度伐单抗或阿维单抗)下显示进展的肾细胞癌(RCC)，头和颈鳞状细胞癌(HNSCC)，或淋巴瘤(例如B细胞弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)的患者接受每3周抗CSF1R抗体依玛妥珠单抗(1000mg)和阿特珠单抗(1200mg)的组合治疗。如实施例1至4中所述测定响应。
实施例6：在肾细胞癌(RCC)，头和颈鳞状细胞癌(HNSCC)，或淋巴瘤(例如B细胞弥 漫性大细胞淋巴瘤(DLCL))中在抗PD1抗体治疗失败之后抗CSF-1R抗体和抗PD-L1抗体的组 合
与实施例1至4中所述类似，罹患在抗PD1治疗(派姆单抗或纳武单抗)下显示进展的肾细胞癌(RCC)，头和颈鳞状细胞癌(HNSCC)，或淋巴瘤(例如B细胞弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)的患者接受每3周抗CSF1R抗体依玛妥珠单抗(1000mg)和阿特珠单抗(1200mg)的组合治疗。如实施例1至5中所述测定响应。
序列表
<110> 豪夫迈·罗氏有限公司（F. Hoffmann-La Roche AG）
<120> 在抗PD-L1/PD1治疗失败之后抗CSF-1R抗体与抗PD-L1抗体组合对肿瘤的治疗
<130> P34043-WO
<150> EP16206066.9
<151> 2016-12-22
<160> 30
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 重链可变域, 抗CSF-1R抗体依玛妥珠单抗
<400> 1
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Trp Thr Asp Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu Gln
50 55 60
Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met
65 70 75 80
Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Gln Arg Leu Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 2
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 轻链可变域, 抗CSF-1R抗体依玛妥珠单抗
<400> 2
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asp Val Asn Thr Tyr
20 25 30
Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Phe Ser Tyr Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 3
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 抗PD-L1抗体阿特珠单抗的重链可变域
<400> 3
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 4
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 抗PD-L1抗体阿特珠单抗的轻链可变域
<400> 4
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 5
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 抗PD-L1抗体度伐单抗的重链可变域
<400> 5
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Gly Trp Phe Gly Glu Leu Ala Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 6
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 抗PD-L1抗体度伐单抗的轻链可变域
<400> 6
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Arg Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Leu Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 7
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 抗PD1抗体派姆单抗的重链可变域
<400> 7
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 8
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 抗PD1抗体派姆单抗的轻链可变域
<400> 8
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 9
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 抗PD1抗体纳武单抗的重链可变域
<400> 9
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 10
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 抗PD1抗体纳武单抗的轻链可变域
<400> 10
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 11
<211> 972
<212> PRT
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 11
Met Gly Pro Gly Val Leu Leu Leu Leu Leu Val Ala Thr Ala Trp His
1 5 10 15
Gly Gln Gly Ile Pro Val Ile Glu Pro Ser Val Pro Glu Leu Val Val
20 25 30
Lys Pro Gly Ala Thr Val Thr Leu Arg Cys Val Gly Asn Gly Ser Val
35 40 45
Glu Trp Asp Gly Pro Pro Ser Pro His Trp Thr Leu Tyr Ser Asp Gly
50 55 60
Ser Ser Ser Ile Leu Ser Thr Asn Asn Ala Thr Phe Gln Asn Thr Gly
65 70 75 80
Thr Tyr Arg Cys Thr Glu Pro Gly Asp Pro Leu Gly Gly Ser Ala Ala
85 90 95
Ile His Leu Tyr Val Lys Asp Pro Ala Arg Pro Trp Asn Val Leu Ala
100 105 110
Gln Glu Val Val Val Phe Glu Asp Gln Asp Ala Leu Leu Pro Cys Leu
115 120 125
Leu Thr Asp Pro Val Leu Glu Ala Gly Val Ser Leu Val Arg Val Arg
130 135 140
Gly Arg Pro Leu Met Arg His Thr Asn Tyr Ser Phe Ser Pro Trp His
145 150 155 160
Gly Phe Thr Ile His Arg Ala Lys Phe Ile Gln Ser Gln Asp Tyr Gln
165 170 175
Cys Ser Ala Leu Met Gly Gly Arg Lys Val Met Ser Ile Ser Ile Arg
180 185 190
Leu Lys Val Gln Lys Val Ile Pro Gly Pro Pro Ala Leu Thr Leu Val
195 200 205
Pro Ala Glu Leu Val Arg Ile Arg Gly Glu Ala Ala Gln Ile Val Cys
210 215 220
Ser Ala Ser Ser Val Asp Val Asn Phe Asp Val Phe Leu Gln His Asn
225 230 235 240
Asn Thr Lys Leu Ala Ile Pro Gln Gln Ser Asp Phe His Asn Asn Arg
245 250 255
Tyr Gln Lys Val Leu Thr Leu Asn Leu Asp Gln Val Asp Phe Gln His
260 265 270
Ala Gly Asn Tyr Ser Cys Val Ala Ser Asn Val Gln Gly Lys His Ser
275 280 285
Thr Ser Met Phe Phe Arg Val Val Glu Ser Ala Tyr Leu Asn Leu Ser
290 295 300
Ser Glu Gln Asn Leu Ile Gln Glu Val Thr Val Gly Glu Gly Leu Asn
305 310 315 320
Leu Lys Val Met Val Glu Ala Tyr Pro Gly Leu Gln Gly Phe Asn Trp
325 330 335
Thr Tyr Leu Gly Pro Phe Ser Asp His Gln Pro Glu Pro Lys Leu Ala
340 345 350
Asn Ala Thr Thr Lys Asp Thr Tyr Arg His Thr Phe Thr Leu Ser Leu
355 360 365
Pro Arg Leu Lys Pro Ser Glu Ala Gly Arg Tyr Ser Phe Leu Ala Arg
370 375 380
Asn Pro Gly Gly Trp Arg Ala Leu Thr Phe Glu Leu Thr Leu Arg Tyr
385 390 395 400
Pro Pro Glu Val Ser Val Ile Trp Thr Phe Ile Asn Gly Ser Gly Thr
405 410 415
Leu Leu Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Pro Gln Pro Asn Val Thr Trp Leu
420 425 430
Gln Cys Ser Gly His Thr Asp Arg Cys Asp Glu Ala Gln Val Leu Gln
435 440 445
Val Trp Asp Asp Pro Tyr Pro Glu Val Leu Ser Gln Glu Pro Phe His
450 455 460
Lys Val Thr Val Gln Ser Leu Leu Thr Val Glu Thr Leu Glu His Asn
465 470 475 480
Gln Thr Tyr Glu Cys Arg Ala His Asn Ser Val Gly Ser Gly Ser Trp
485 490 495
Ala Phe Ile Pro Ile Ser Ala Gly Ala His Thr His Pro Pro Asp Glu
500 505 510
Phe Leu Phe Thr Pro Val Val Val Ala Cys Met Ser Ile Met Ala Leu
515 520 525
Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Tyr Lys Tyr Lys Gln Lys Pro
530 535 540
Lys Tyr Gln Val Arg Trp Lys Ile Ile Glu Ser Tyr Glu Gly Asn Ser
545 550 555 560
Tyr Thr Phe Ile Asp Pro Thr Gln Leu Pro Tyr Asn Glu Lys Trp Glu
565 570 575
Phe Pro Arg Asn Asn Leu Gln Phe Gly Lys Thr Leu Gly Ala Gly Ala
580 585 590
Phe Gly Lys Val Val Glu Ala Thr Ala Phe Gly Leu Gly Lys Glu Asp
595 600 605
Ala Val Leu Lys Val Ala Val Lys Met Leu Lys Ser Thr Ala His Ala
610 615 620
Asp Glu Lys Glu Ala Leu Met Ser Glu Leu Lys Ile Met Ser His Leu
625 630 635 640
Gly Gln His Glu Asn Ile Val Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr His Gly
645 650 655
Gly Pro Val Leu Val Ile Thr Glu Tyr Cys Cys Tyr Gly Asp Leu Leu
660 665 670
Asn Phe Leu Arg Arg Lys Ala Glu Ala Met Leu Gly Pro Ser Leu Ser
675 680 685
Pro Gly Gln Asp Pro Glu Gly Gly Val Asp Tyr Lys Asn Ile His Leu
690 695 700
Glu Lys Lys Tyr Val Arg Arg Asp Ser Gly Phe Ser Ser Gln Gly Val
705 710 715 720
Asp Thr Tyr Val Glu Met Arg Pro Val Ser Thr Ser Ser Asn Asp Ser
725 730 735
Phe Ser Glu Gln Asp Leu Asp Lys Glu Asp Gly Arg Pro Leu Glu Leu
740 745 750
Arg Asp Leu Leu His Phe Ser Ser Gln Val Ala Gln Gly Met Ala Phe
755 760 765
Leu Ala Ser Lys Asn Cys Ile His Arg Asp Val Ala Ala Arg Asn Val
770 775 780
Leu Leu Thr Asn Gly His Val Ala Lys Ile Gly Asp Phe Gly Leu Ala
785 790 795 800
Arg Asp Ile Met Asn Asp Ser Asn Tyr Ile Val Lys Gly Asn Ala Arg
805 810 815
Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Pro Glu Ser Ile Phe Asp Cys Val Tyr
820 825 830
Thr Val Gln Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Ile Leu Leu Trp Glu Ile
835 840 845
Phe Ser Leu Gly Leu Asn Pro Tyr Pro Gly Ile Leu Val Asn Ser Lys
850 855 860
Phe Tyr Lys Leu Val Lys Asp Gly Tyr Gln Met Ala Gln Pro Ala Phe
865 870 875 880
Ala Pro Lys Asn Ile Tyr Ser Ile Met Gln Ala Cys Trp Ala Leu Glu
885 890 895
Pro Thr His Arg Pro Thr Phe Gln Gln Ile Cys Ser Phe Leu Gln Glu
900 905 910
Gln Ala Gln Glu Asp Arg Arg Glu Arg Asp Tyr Thr Asn Leu Pro Ser
915 920 925
Ser Ser Arg Ser Gly Gly Ser Gly Ser Ser Ser Ser Glu Leu Glu Glu
930 935 940
Glu Ser Ser Ser Glu His Leu Thr Cys Cys Glu Gln Gly Asp Ile Ala
945 950 955 960
Gln Pro Leu Leu Gln Pro Asn Asn Tyr Gln Phe Cys
965 970
<210> 12
<211> 493
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 人CSF-1R胞外域(域D1-D5)
<400> 12
Ile Pro Val Ile Glu Pro Ser Val Pro Glu Leu Val Val Lys Pro Gly
1 5 10 15
Ala Thr Val Thr Leu Arg Cys Val Gly Asn Gly Ser Val Glu Trp Asp
20 25 30
Gly Pro Pro Ser Pro His Trp Thr Leu Tyr Ser Asp Gly Ser Ser Ser
35 40 45
Ile Leu Ser Thr Asn Asn Ala Thr Phe Gln Asn Thr Gly Thr Tyr Arg
50 55 60
Cys Thr Glu Pro Gly Asp Pro Leu Gly Gly Ser Ala Ala Ile His Leu
65 70 75 80
Tyr Val Lys Asp Pro Ala Arg Pro Trp Asn Val Leu Ala Gln Glu Val
85 90 95
Val Val Phe Glu Asp Gln Asp Ala Leu Leu Pro Cys Leu Leu Thr Asp
100 105 110
Pro Val Leu Glu Ala Gly Val Ser Leu Val Arg Val Arg Gly Arg Pro
115 120 125
Leu Met Arg His Thr Asn Tyr Ser Phe Ser Pro Trp His Gly Phe Thr
130 135 140
Ile His Arg Ala Lys Phe Ile Gln Ser Gln Asp Tyr Gln Cys Ser Ala
145 150 155 160
Leu Met Gly Gly Arg Lys Val Met Ser Ile Ser Ile Arg Leu Lys Val
165 170 175
Gln Lys Val Ile Pro Gly Pro Pro Ala Leu Thr Leu Val Pro Ala Glu
180 185 190
Leu Val Arg Ile Arg Gly Glu Ala Ala Gln Ile Val Cys Ser Ala Ser
195 200 205
Ser Val Asp Val Asn Phe Asp Val Phe Leu Gln His Asn Asn Thr Lys
210 215 220
Leu Ala Ile Pro Gln Gln Ser Asp Phe His Asn Asn Arg Tyr Gln Lys
225 230 235 240
Val Leu Thr Leu Asn Leu Asp Gln Val Asp Phe Gln His Ala Gly Asn
245 250 255
Tyr Ser Cys Val Ala Ser Asn Val Gln Gly Lys His Ser Thr Ser Met
260 265 270
Phe Phe Arg Val Val Glu Ser Ala Tyr Leu Asn Leu Ser Ser Glu Gln
275 280 285
Asn Leu Ile Gln Glu Val Thr Val Gly Glu Gly Leu Asn Leu Lys Val
290 295 300
Met Val Glu Ala Tyr Pro Gly Leu Gln Gly Phe Asn Trp Thr Tyr Leu
305 310 315 320
Gly Pro Phe Ser Asp His Gln Pro Glu Pro Lys Leu Ala Asn Ala Thr
325 330 335
Thr Lys Asp Thr Tyr Arg His Thr Phe Thr Leu Ser Leu Pro Arg Leu
340 345 350
Lys Pro Ser Glu Ala Gly Arg Tyr Ser Phe Leu Ala Arg Asn Pro Gly
355 360 365
Gly Trp Arg Ala Leu Thr Phe Glu Leu Thr Leu Arg Tyr Pro Pro Glu
370 375 380
Val Ser Val Ile Trp Thr Phe Ile Asn Gly Ser Gly Thr Leu Leu Cys
385 390 395 400
Ala Ala Ser Gly Tyr Pro Gln Pro Asn Val Thr Trp Leu Gln Cys Ser
405 410 415
Gly His Thr Asp Arg Cys Asp Glu Ala Gln Val Leu Gln Val Trp Asp
420 425 430
Asp Pro Tyr Pro Glu Val Leu Ser Gln Glu Pro Phe His Lys Val Thr
435 440 445
Val Gln Ser Leu Leu Thr Val Glu Thr Leu Glu His Asn Gln Thr Tyr
450 455 460
Glu Cys Arg Ala His Asn Ser Val Gly Ser Gly Ser Trp Ala Phe Ile
465 470 475 480
Pro Ile Ser Ala Gly Ala His Thr His Pro Pro Asp Glu
485 490
<210> 13
<211> 292
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 人CSF-1R片段域D1-D3
<400> 13
Ile Pro Val Ile Glu Pro Ser Val Pro Glu Leu Val Val Lys Pro Gly
1 5 10 15
Ala Thr Val Thr Leu Arg Cys Val Gly Asn Gly Ser Val Glu Trp Asp
20 25 30
Gly Pro Pro Ser Pro His Trp Thr Leu Tyr Ser Asp Gly Ser Ser Ser
35 40 45
Ile Leu Ser Thr Asn Asn Ala Thr Phe Gln Asn Thr Gly Thr Tyr Arg
50 55 60
Cys Thr Glu Pro Gly Asp Pro Leu Gly Gly Ser Ala Ala Ile His Leu
65 70 75 80
Tyr Val Lys Asp Pro Ala Arg Pro Trp Asn Val Leu Ala Gln Glu Val
85 90 95
Val Val Phe Glu Asp Gln Asp Ala Leu Leu Pro Cys Leu Leu Thr Asp
100 105 110
Pro Val Leu Glu Ala Gly Val Ser Leu Val Arg Val Arg Gly Arg Pro
115 120 125
Leu Met Arg His Thr Asn Tyr Ser Phe Ser Pro Trp His Gly Phe Thr
130 135 140
Ile His Arg Ala Lys Phe Ile Gln Ser Gln Asp Tyr Gln Cys Ser Ala
145 150 155 160
Leu Met Gly Gly Arg Lys Val Met Ser Ile Ser Ile Arg Leu Lys Val
165 170 175
Gln Lys Val Ile Pro Gly Pro Pro Ala Leu Thr Leu Val Pro Ala Glu
180 185 190
Leu Val Arg Ile Arg Gly Glu Ala Ala Gln Ile Val Cys Ser Ala Ser
195 200 205
Ser Val Asp Val Asn Phe Asp Val Phe Leu Gln His Asn Asn Thr Lys
210 215 220
Leu Ala Ile Pro Gln Gln Ser Asp Phe His Asn Asn Arg Tyr Gln Lys
225 230 235 240
Val Leu Thr Leu Asn Leu Asp Gln Val Asp Phe Gln His Ala Gly Asn
245 250 255
Tyr Ser Cys Val Ala Ser Asn Val Gln Gly Lys His Ser Thr Ser Met
260 265 270
Phe Phe Arg Val Val Glu Ser Ala Tyr Leu Asn Leu Ser Ser Glu Gln
275 280 285
Asn Leu Ile Gln
290
<210> 14
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 人CSF-1R片段域D4-D5
<400> 14
Val Val Glu Ser Ala Tyr Leu Asn Leu Ser Ser Glu Gln Asn Leu Ile
1 5 10 15
Gln Glu Val Thr Val Gly Glu Gly Leu Asn Leu Lys Val Met Val Glu
20 25 30
Ala Tyr Pro Gly Leu Gln Gly Phe Asn Trp Thr Tyr Leu Gly Pro Phe
35 40 45
Ser Asp His Gln Pro Glu Pro Lys Leu Ala Asn Ala Thr Thr Lys Asp
50 55 60
Thr Tyr Arg His Thr Phe Thr Leu Ser Leu Pro Arg Leu Lys Pro Ser
65 70 75 80
Glu Ala Gly Arg Tyr Ser Phe Leu Ala Arg Asn Pro Gly Gly Trp Arg
85 90 95
Ala Leu Thr Phe Glu Leu Thr Leu Arg Tyr Pro Pro Glu Val Ser Val
100 105 110
Ile Trp Thr Phe Ile Asn Gly Ser Gly Thr Leu Leu Cys Ala Ala Ser
115 120 125
Gly Tyr Pro Gln Pro Asn Val Thr Trp Leu Gln Cys Ser Gly His Thr
130 135 140
Asp Arg Cys Asp Glu Ala Gln Val Leu Gln Val Trp Asp Asp Pro Tyr
145 150 155 160
Pro Glu Val Leu Ser Gln Glu Pro Phe His Lys Val Thr Val Gln Ser
165 170 175
Leu Leu Thr Val Glu Thr Leu Glu His Asn Gln Thr Tyr Glu Cys Arg
180 185 190
Ala His Asn Ser Val Gly Ser Gly Ser Trp Ala Phe Ile Pro Ile Ser
195 200 205
Ala Gly Ala His Thr His Pro Pro Asp Glu
210 215
<210> 15
<211> 388
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 人CSF-1R片段delD4 (胞外域的域1,2,3和5)
<400> 15
Ile Pro Val Ile Glu Pro Ser Val Pro Glu Leu Val Val Lys Pro Gly
1 5 10 15
Ala Thr Val Thr Leu Arg Cys Val Gly Asn Gly Ser Val Glu Trp Asp
20 25 30
Gly Pro Pro Ser Pro His Trp Thr Leu Tyr Ser Asp Gly Ser Ser Ser
35 40 45
Ile Leu Ser Thr Asn Asn Ala Thr Phe Gln Asn Thr Gly Thr Tyr Arg
50 55 60
Cys Thr Glu Pro Gly Asp Pro Leu Gly Gly Ser Ala Ala Ile His Leu
65 70 75 80
Tyr Val Lys Asp Pro Ala Arg Pro Trp Asn Val Leu Ala Gln Glu Val
85 90 95
Val Val Phe Glu Asp Gln Asp Ala Leu Leu Pro Cys Leu Leu Thr Asp
100 105 110
Pro Val Leu Glu Ala Gly Val Ser Leu Val Arg Val Arg Gly Arg Pro
115 120 125
Leu Met Arg His Thr Asn Tyr Ser Phe Ser Pro Trp His Gly Phe Thr
130 135 140
Ile His Arg Ala Lys Phe Ile Gln Ser Gln Asp Tyr Gln Cys Ser Ala
145 150 155 160
Leu Met Gly Gly Arg Lys Val Met Ser Ile Ser Ile Arg Leu Lys Val
165 170 175
Gln Lys Val Ile Pro Gly Pro Pro Ala Leu Thr Leu Val Pro Ala Glu
180 185 190
Leu Val Arg Ile Arg Gly Glu Ala Ala Gln Ile Val Cys Ser Ala Ser
195 200 205
Ser Val Asp Val Asn Phe Asp Val Phe Leu Gln His Asn Asn Thr Lys
210 215 220
Leu Ala Ile Pro Gln Gln Ser Asp Phe His Asn Asn Arg Tyr Gln Lys
225 230 235 240
Val Leu Thr Leu Asn Leu Asp Gln Val Asp Phe Gln His Ala Gly Asn
245 250 255
Tyr Ser Cys Val Ala Ser Asn Val Gln Gly Lys His Ser Thr Ser Met
260 265 270
Phe Phe Arg Tyr Pro Pro Glu Val Ser Val Ile Trp Thr Phe Ile Asn
275 280 285
Gly Ser Gly Thr Leu Leu Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Pro Gln Pro Asn
290 295 300
Val Thr Trp Leu Gln Cys Ser Gly His Thr Asp Arg Cys Asp Glu Ala
305 310 315 320
Gln Val Leu Gln Val Trp Asp Asp Pro Tyr Pro Glu Val Leu Ser Gln
325 330 335
Glu Pro Phe His Lys Val Thr Val Gln Ser Leu Leu Thr Val Glu Thr
340 345 350
Leu Glu His Asn Gln Thr Tyr Glu Cys Arg Ala His Asn Ser Val Gly
355 360 365
Ser Gly Ser Trp Ala Phe Ile Pro Ile Ser Ala Gly Ala His Thr His
370 375 380
Pro Pro Asp Glu
385
<210> 16
<211> 554
<212> PRT
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 16
Met Thr Ala Pro Gly Ala Ala Gly Arg Cys Pro Pro Thr Thr Trp Leu
1 5 10 15
Gly Ser Leu Leu Leu Leu Val Cys Leu Leu Ala Ser Arg Ser Ile Thr
20 25 30
Glu Glu Val Ser Glu Tyr Cys Ser His Met Ile Gly Ser Gly His Leu
35 40 45
Gln Ser Leu Gln Arg Leu Ile Asp Ser Gln Met Glu Thr Ser Cys Gln
50 55 60
Ile Thr Phe Glu Phe Val Asp Gln Glu Gln Leu Lys Asp Pro Val Cys
65 70 75 80
Tyr Leu Lys Lys Ala Phe Leu Leu Val Gln Asp Ile Met Glu Asp Thr
85 90 95
Met Arg Phe Arg Asp Asn Thr Pro Asn Ala Ile Ala Ile Val Gln Leu
100 105 110
Gln Glu Leu Ser Leu Arg Leu Lys Ser Cys Phe Thr Lys Asp Tyr Glu
115 120 125
Glu His Asp Lys Ala Cys Val Arg Thr Phe Tyr Glu Thr Pro Leu Gln
130 135 140
Leu Leu Glu Lys Val Lys Asn Val Phe Asn Glu Thr Lys Asn Leu Leu
145 150 155 160
Asp Lys Asp Trp Asn Ile Phe Ser Lys Asn Cys Asn Asn Ser Phe Ala
165 170 175
Glu Cys Ser Ser Gln Asp Val Val Thr Lys Pro Asp Cys Asn Cys Leu
180 185 190
Tyr Pro Lys Ala Ile Pro Ser Ser Asp Pro Ala Ser Val Ser Pro His
195 200 205
Gln Pro Leu Ala Pro Ser Met Ala Pro Val Ala Gly Leu Thr Trp Glu
210 215 220
Asp Ser Glu Gly Thr Glu Gly Ser Ser Leu Leu Pro Gly Glu Gln Pro
225 230 235 240
Leu His Thr Val Asp Pro Gly Ser Ala Lys Gln Arg Pro Pro Arg Ser
245 250 255
Thr Cys Gln Ser Phe Glu Pro Pro Glu Thr Pro Val Val Lys Asp Ser
260 265 270
Thr Ile Gly Gly Ser Pro Gln Pro Arg Pro Ser Val Gly Ala Phe Asn
275 280 285
Pro Gly Met Glu Asp Ile Leu Asp Ser Ala Met Gly Thr Asn Trp Val
290 295 300
Pro Glu Glu Ala Ser Gly Glu Ala Ser Glu Ile Pro Val Pro Gln Gly
305 310 315 320
Thr Glu Leu Ser Pro Ser Arg Pro Gly Gly Gly Ser Met Gln Thr Glu
325 330 335
Pro Ala Arg Pro Ser Asn Phe Leu Ser Ala Ser Ser Pro Leu Pro Ala
340 345 350
Ser Ala Lys Gly Gln Gln Pro Ala Asp Val Thr Gly Thr Ala Leu Pro
355 360 365
Arg Val Gly Pro Val Arg Pro Thr Gly Gln Asp Trp Asn His Thr Pro
370 375 380
Gln Lys Thr Asp His Pro Ser Ala Leu Leu Arg Asp Pro Pro Glu Pro
385 390 395 400
Gly Ser Pro Arg Ile Ser Ser Leu Arg Pro Gln Gly Leu Ser Asn Pro
405 410 415
Ser Thr Leu Ser Ala Gln Pro Gln Leu Ser Arg Ser His Ser Ser Gly
420 425 430
Ser Val Leu Pro Leu Gly Glu Leu Glu Gly Arg Arg Ser Thr Arg Asp
435 440 445
Arg Arg Ser Pro Ala Glu Pro Glu Gly Gly Pro Ala Ser Glu Gly Ala
450 455 460
Ala Arg Pro Leu Pro Arg Phe Asn Ser Val Pro Leu Thr Asp Thr Gly
465 470 475 480
His Glu Arg Gln Ser Glu Gly Ser Phe Ser Pro Gln Leu Gln Glu Ser
485 490 495
Val Phe His Leu Leu Val Pro Ser Val Ile Leu Val Leu Leu Ala Val
500 505 510
Gly Gly Leu Leu Phe Tyr Arg Trp Arg Arg Arg Ser His Gln Glu Pro
515 520 525
Gln Arg Ala Asp Ser Pro Leu Glu Gln Pro Glu Gly Ser Pro Leu Thr
530 535 540
Gln Asp Asp Arg Gln Val Glu Leu Pro Val
545 550
<210> 17
<211> 242
<212> PRT
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 17
Met Pro Arg Gly Phe Thr Trp Leu Arg Tyr Leu Gly Ile Phe Leu Gly
1 5 10 15
Val Ala Leu Gly Asn Glu Pro Leu Glu Met Trp Pro Leu Thr Gln Asn
20 25 30
Glu Glu Cys Thr Val Thr Gly Phe Leu Arg Asp Lys Leu Gln Tyr Arg
35 40 45
Ser Arg Leu Gln Tyr Met Lys His Tyr Phe Pro Ile Asn Tyr Lys Ile
50 55 60
Ser Val Pro Tyr Glu Gly Val Phe Arg Ile Ala Asn Val Thr Arg Leu
65 70 75 80
Gln Arg Ala Gln Val Ser Glu Arg Glu Leu Arg Tyr Leu Trp Val Leu
85 90 95
Val Ser Leu Ser Ala Thr Glu Ser Val Gln Asp Val Leu Leu Glu Gly
100 105 110
His Pro Ser Trp Lys Tyr Leu Gln Glu Val Glu Thr Leu Leu Leu Asn
115 120 125
Val Gln Gln Gly Leu Thr Asp Val Glu Val Ser Pro Lys Val Glu Ser
130 135 140
Val Leu Ser Leu Leu Asn Ala Pro Gly Pro Asn Leu Lys Leu Val Arg
145 150 155 160
Pro Lys Ala Leu Leu Asp Asn Cys Phe Arg Val Met Glu Leu Leu Tyr
165 170 175
Cys Ser Cys Cys Lys Gln Ser Ser Val Leu Asn Trp Gln Asp Cys Glu
180 185 190
Val Pro Ser Pro Gln Ser Cys Ser Pro Glu Pro Ser Leu Gln Tyr Ala
195 200 205
Ala Thr Gln Leu Tyr Pro Pro Pro Pro Trp Ser Pro Ser Ser Pro Pro
210 215 220
His Ser Thr Gly Ser Val Arg Pro Val Arg Ala Gln Gly Glu Gly Leu
225 230 235 240
Leu Pro
<210> 18
<211> 290
<212> PRT
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 18
Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu
1 5 10 15
Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr
20 25 30
Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu
35 40 45
Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile
50 55 60
Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser
65 70 75 80
Tyr Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn
85 90 95
Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr
100 105 110
Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val
115 120 125
Lys Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val
130 135 140
Asp Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr
145 150 155 160
Pro Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser
165 170 175
Gly Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn
180 185 190
Val Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr
195 200 205
Cys Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu
210 215 220
Val Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr His
225 230 235 240
Leu Val Ile Leu Gly Ala Ile Leu Leu Cys Leu Gly Val Ala Leu Thr
245 250 255
Phe Ile Phe Arg Leu Arg Lys Gly Arg Met Met Asp Val Lys Lys Cys
260 265 270
Gly Ile Gln Asp Thr Asn Ser Lys Lys Gln Ser Asp Thr His Leu Glu
275 280 285
Glu Thr
290
<210> 19
<211> 268
<212> PRT
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 19
Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp Asn Pro Pro Thr
1 5 10 15
Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp Asn Ala Thr Phe
20 25 30
Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val Leu Asn Trp Tyr
35 40 45
Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Pro Glu
50 55 60
Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg Val Thr Gln Leu
65 70 75 80
Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg Ala Arg Arg Asn
85 90 95
Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu Ala Pro Lys Ala
100 105 110
Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val Thr Glu Arg Arg
115 120 125
Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro Arg Pro Ala Gly
130 135 140
Gln Phe Gln Thr Leu Val Val Gly Val Val Gly Gly Leu Leu Gly Ser
145 150 155 160
Leu Val Leu Leu Val Trp Val Leu Ala Val Ile Cys Ser Arg Ala Ala
165 170 175
Arg Gly Thr Ile Gly Ala Arg Arg Thr Gly Gln Pro Leu Lys Glu Asp
180 185 190
Pro Ser Ala Val Pro Val Phe Ser Val Asp Tyr Gly Glu Leu Asp Phe
195 200 205
Gln Trp Arg Glu Lys Thr Pro Glu Pro Pro Val Pro Cys Val Pro Glu
210 215 220
Gln Thr Glu Tyr Ala Thr Ile Val Phe Pro Ser Gly Met Gly Thr Ser
225 230 235 240
Ser Pro Ala Arg Arg Gly Ser Ala Asp Gly Pro Arg Ser Ala Gln Pro
245 250 255
Leu Arg Pro Glu Asp Gly His Cys Ser Trp Pro Leu
260 265
<210> 20
<211> 107
<212> PRT
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 20
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 21
<211> 329
<212> PRT
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 21
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 22
<211> 329
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 在L234A和L235A上突变的自IgG1衍生的人重链恒定区
<400> 22
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 23
<211> 326
<212> PRT
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 23
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly
325
<210> 24
<211> 326
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 在S228P上突变的自IgG4衍生的人重链恒定区
<400> 24
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly
325
<210> 25
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 重链可变域, US8263079的抗CSF-1R抗体1
<400> 25
Gln Asp Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Tyr Glu Val Asp Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ala Ser
115 120
<210> 26
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 轻链可变域, US8263079的抗CSF-1R抗体1
<400> 26
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 27
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 重链, US8263079的抗CSF-1R抗体1
<400> 27
Gln Asp Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Tyr Glu Val Asp Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ala Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 28
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 轻链, US8263079的抗CSF-1R抗体1
<400> 28
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 29
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 抗PD-L1抗体阿维单抗的重链
<400> 29
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 30
<211> 216
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> 抗PD-L1抗体阿维单抗的轻链
<400> 30
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gln
100 105 110
Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu
115 120 125
Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
130 135 140
Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro Val Lys
145 150 155 160
Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr
165 170 175
Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His
180 185 190
Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys
195 200 205
Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215

Claims (13)

1.结合人CSF-1R的抗CSF-1R抗体与拮抗性PD-L1抗体的组合制备供治疗癌症中使用的药物的用途，其中用选自阿特珠单抗（atezolizumab）、派姆单抗（pembrolizumab）和纳武单抗（nivolumab）的组的PD-L1/PD1抑制剂对该癌症的在先治疗失败，
其中该癌症是膀胱癌（UBC）或非小细胞肺癌（NSCLC），且包含肿瘤细胞和浸润性CSF-1R表达性M2样肿瘤相关巨噬细胞，
该抗CSF-1R抗体包含SEQ ID NO:1的重链可变域VH和SEQ ID NO:2的轻链可变域VL，且
该拮抗性PD-L1抗体包含SEQ ID NO:3的重链可变域VH和SEQ ID NO:4的轻链可变域VL。
2.依照权利要求1的用途，其中该抗CSF-1R抗体是依玛妥珠单抗（emactuzumab）且该拮抗性PD-L1抗体是阿特珠单抗。
3.依照权利要求1的用途，其中失败的该在先治疗是阿特珠单抗治疗。
4.依照权利要求2的用途，其中失败的该在先治疗是阿特珠单抗治疗。
5.依照权利要求1的用途，其中失败的该在先治疗是派姆单抗治疗。
6.依照权利要求2的用途，其中失败的该在先治疗是派姆单抗治疗。
7.依照权利要求1的用途，其中失败的该在先治疗是纳武单抗治疗。
8.依照权利要求2的用途，其中失败的该在先治疗是纳武单抗治疗。
9.依照权利要求1的用途，其中该癌症是膀胱癌。
10.依照权利要求1的用途，其中该癌症是非小细胞肺癌。
11.依照权利要求1至10任一项的用途，其中该拮抗性PD-L1抗体在每个周期以1100-1300 mg的剂量施用。
12.依照权利要求1至10任一项的用途，其中该抗CSF-1R抗体在每个周期以900-1100mg的剂量施用。
13.依照权利要求1至10任一项的用途，其中该拮抗性PD-L1抗体在每个周期以1100-1300 mg的剂量施用，且，其中该抗CSF-1R抗体在每个周期以900-1100 mg的剂量施用。
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