BR112014002353B1 - Usos de antagonistas de ligação do eixo pd-1 e inibidores de mek, composições farmacêuticas, e kit - Google Patents

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Abstract

MÉTODOS DE TRATAMENTO DE CÂNCER USANDO OS ANTAGONISTAS DE LIGAÇÃO DO EIXO PD-1 E OS INIBIDORES DE MEK. A presente invenção refere-se ao tratamento de combinação que compreende um antagonista da ligação do eixo PD - 1 e um inibidor de MEK e os métodos para a utilização dos mesmos, incluindo os métodos de tratamento de condições em que a imunogenicidade aumentada é desejada, tais como aumentar a imunogenicidade do tumor para o tratamento de câncer.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS
[001] Este pedido de patente reivindica o benefício de prioridade do pedido de patente provisório U.S. N° de Série 61 / 574, 406, depositado em 1 de agosto de 2011, cujos conteúdos são incorporados n presente invenção por meio de referência na sua totalidade.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] O fornecimento de dois sinais distintos de células T é um modelo amplamente aceito para a ativação de linfócitos T de descanso por meio das células apresentadoras de antígenos (APCs). Lafferti et al, Aust. J. Exp.. Biol. Med. SCL 53: 27-42 (1975). Este modelo prevê ainda a discriminação de auto de não auto e a tolerância imunológica. Bretscher et al, Science 169: 1042 a 1049 (1970); Bretscher, PA, PNAS EUA 96: 185 a 190 (1999 ); Jenkins et al, J. Exp.. Med. 165: 302 a 319 (1987). O sinal primário, ou o sinal específico do antígeno é transduzido através do receptor de células T (TCR) após o reconhecimento do peptídeo de antígeno estranho apresentado no contexto do complexo principal de histocompatibilidade-(MHC). O segundo ou sinal co-estimulador é fornecido às células T por meio das moléculas co-estimulatórias expressas em células apresentadoras de antígenos (APCs), e induzem as células T com a finalidade de promover a expansão clonal, a secreção de citocinas e a função efetora. Lenschow et al., Ann. Rev. Immunol. 14: 233 (1996). Na ausência de co-estimulação, as células T podem tornar-se refratárias ao antígeno de estimulação, não montando uma resposta imune eficaz, a e pode ainda resultar na exaustão ou tolerância a antígenos estranhos.
[003] No modelo de dois sinais, as células T recebem os sinais co-estimuladores secundários positivos e negativos. A regulação destes sinais positivos e negativos é crítica para melhorar as respostas imunitárias protetoras no hospedeiro, enquanao qual mantendo a tolerância imunitária e prevenindo a auto-imunidade. Os sinais secundários negativos parecem ser necessários para a indução de tolerância de células T, enquanao qual os sinais positivos promoverm a ativação de células- T. Enquanto o modelo de dois sinais simples ainda fornecem uma explicação válida para os linfócitos naive, a resposta imune do hospedeiro é um processo dinâmico, e os sinais co- estimuladores podem também ser fornecidos a células-T expostas ao antígeno. O mecanismo de co-estimulação é de interesse terapêutico porque a manipulação de sinais co-estimuladores tem mostrado fornecer um meio para melhorar ou terminar resposta imunitária com base nas células. Recentemente, descobriu-se que a disfunção de células T ou anergia ocorre concomitantemente com a expressão induzida e sustentada do receptor inibitório, a morte programada de um polipeptídeo (PD-1). Como resultado, o direcionamento terapêutico de PD-1 e outras moléculas as quais sinalizam através de interações com PD-1, tais como a morte programada do ligante 1 ( PD -ll ), e a morte programada do ligante 2 ( PD-L2 ) são uma área de grande interesse.
[004] PD- L1 é abundante em muitos cânceres e é frequentemente associada com mau prognóstico ( Okazaki T et al, Intern Immun 2007 19 (7): 813) (Thompson RH et al, Cancer Res 2006, 66 (7): 3381). Curiosamente, a maioria dos linfócitos T infiltrantes de tumor expressa predominantemente PD-1, em contraste com os linfócitos T em tecidos normais e os linfócitos T do sangue periférico, indicando que a sobre-regulação de PD-1 em células tumorais T reativas podem contribuir para as respostas imunes anti tumor deficiente (Blood 2009 114 ( 8 ): 1537 ). Isto pode ser devido à exploração de sinalização PD-L1 mediada por células de tumor expressando PD-L1 que interagem com as células T expressando PD- 1 para resultar na atenuação da ativação de células T e à evasão da vigilância imunológica (Sharpe et al., Nat Rev 2002) (Keir ME e col., 2008 Ann. Rev. Immunol. 26: 677). Portanto, a inibição da interação PD-L1 / PD-1 pode aumentar a morte de tumores mediada por células CD8 + T.
[005] A inibição do eixo de sinalização PD-1 através dos seus ligantes diretos (por exemplo, PD-Ll, PD-L2) tem sido proposta como um meio para aumentar a imunidade de células T para o tratamento de câncer (por exemplo, imunidade do tumor). Além disso, melhorias similaresa imunidade das células T têm sido observada por meio da inibição da ligação de PD-L1 ao parceiro de ligação a B7-1. Além disso, a combinação da inibição da PD-1 de sinalização com outras vias de sinalização ( por exemplo, da via de MAPK, " MEK " ), que são desreguladas em células tumorais pode melhorar ainda mais a eficácia do tratamento. No entanto, um tratamento terapêutico ideal seria combinar o bloqueio da interação de receptor / ligante PD-1 com um agente que inibiu o crescimento do tumor diretamente, opcionalmente incluindo ainda as propriedades que amentam o sistema imunológico não exclusivo, fornecido por meio do bloqueio de PD-1 sozinho. Continua a existir uma necessidade de uma tal terapia óptima para o tratamento, estabilização, impedmento, e / ou retardamento do desenvolvimento de vários cânceres.
[006] Todas as referências, publicações e pedidos de patente descritos na presente invenção são deste modo incorporados por meio da referência na sua totalidade.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[007] A presente invenção descreve um tratamento de combinação compreendendo um inibidor de MEK (que tem efeitos tumorais diretos alvo e as propriedades amentam o sistema imunológico) e um antagonista da ligação de do eixo de PD-1.
[008] São proporcionados na presente invenção os métodos para o tratamento de câncer ou para retardar a progressão do câncer em um indivíduo que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um antagonista de ligação do eixo de PD-1 e um inibidor de MEK.
[009] É também proporcionado na presente invenção o uso de um antagonista da ligação do eixo de PD-1 na fabricação de um medicamento para tratar ou retardar a progressão do câncer em um indivíduo em combinação com um inibidor de MEK. É também proporcionado na presente invenção o uso de um inibidor de MEK, na fabricação de um medicamento para tratar ou retardar a progressão do câncer em um indivíduo em combinação com um antagonista da ligação do eixo de PD-1. É também proporcionado na presente invenção o uso de um antagonista de ligação do eixo de PD-1 e um inibidor de MEK, na fabricação de medicamentos para tratar ou retardar a progressão do câncer em um indivíduo. É também proporcionado na presente invenção um processo de fabricação de medicamentos para tratar ou retardar a progressão do câncer em um indivíduo, caracterizado por meio do uso de um antagonista da ligação do eixo de PD-1 e um inibidor de MEK. É também proporcionado na presente invenção um antagonista de ligação do eixo de PD-1 paro uso em combinação com um inibidor da MEK para tratar ou retardar a progressão de câncer no indivíduo. É também proporcionado na presente invenção um inibidor de MEK paro uso em combinação com um antagonista de ligação do eixo de PD-1 para tratar ou retardar a progressão de câncer no indivíduo.
[0010] O câncer tratado pode conter uma mutação BRAF V600E, um BRAF do tipo selvagem, um KRAS do tipo selvagem, ou uma mutação de ativação de KRAS. O câncer pode ser um melanoma, um câncer colorretal, um câncer de pulmão de células não pequenas, um câncer de ovário, um câncer de mama, um câncer de próstata, câncer de pâncreas, doença maligna hematológica ou um carcinoma de células renais. O câncer pode estar em fase inicial ou na fase final. Em algumas modalidades, o indivíduo tratado é um ser humano.
[0011] Em algumas modalidades, o tratamento resulta em resposta sustentada no indivíduo após a cessação do tratamento. Em algumas modalidades, o tratamento produz uma resposta completa, uma resposta parcial, ou a doença estável no indivíduo.
[0012] Também são proporcionados na presente invenção os métodos de melhorar a função imune de um indivíduo que tem câncer, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um antagonista de ligação do eixo de PD-1 e um inibidor de MEK. Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano.
[0013] Também é proporcionado na presente invenção o uso de um antagonista de ligação do eixo de PD-1 na produção de um medicamento para melhorar a função imune de um indivíduo com câncer em combinação com um inibidor de MEK. É também proporcionado na presente invenção o uso de um inibidor de MEK, na fabricação de um medicamento para melhorar a função imune de um indivíduo com câncer em combinação com um antagonista da ligação do eixo de PD-1. É também proporcionado na presente invenção o uso de um antagonista de ligação do eixo de PD-1 e um inibidor de MEK, na fabricação de medicamentos para aumentar a função imunitária no indivíduo que tem câncer. É também proporcionado na presente invenção um processo de fabricação de medicamentos para aumentar a função imunitária em um indivíduo, caracterizado por meio do uso de um antagonista de ligação do eixo de PD-1 e um inibidor de MEK. É também proporcionado na presente invenção um antagonista de ligação do eixo de PD-1 para o uso em combinação com um inibidor da MEK para aumentar a função imunitária no indivíduo que tem câncer. É também proporcionado na presente invenção um inibidor de MEK para o uso em combinação com o antagonista da ligação de um eixo de PD-1 para aumentar a função imunitária no indivíduo que tem câncer. Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano.
[0014] Em algumas modalidades, o antagonista da ligação do eixo de PD-1 é um antagonista de ligação de PD-1, um antagonista da ligação de PD-L1 ou um antagonista da ligação de PD-L2. Em algumas modalidades, o antagonista de ligação de PD-1 inibe a ligação de PD-1 para PD-L1 e / ou a ligação de PD-1 para PD-L2. Em algumas modalidades, o antagonista de ligação de PD-1 é um anticorpo (por exemplo, anticorpo MDX -1106, CT-011 e Merck 3745 descrito na presente invenção), um antígeno de fragmentos de ligação dos mesmos, uma imunoadesina, uma proteína de fusão, ou um oligopeptídeo. Em algumas modalidades, o antagonista de ligação de PD-1 é uma imunoadesina que compreende um domínio extracelular PD-L2 fundido com um domínio de Fe ( por exemplo, AMP-224 descrito na presente invenção). Em algumas modalidades, o antagonista de ligação de PD-L1, inibe a ligação de PD-L1 para PD-1 e / ou ligação de PD-L1 para B7-1. Em algumas modalidades, o antagonista de ligaçãode PD-L1 é um anticorpo (por exemplo, anticorpo YW243.55.S70, MPDL3280A e MDX -1105 descrito na presente invenção), um antígeno de fragmentos de ligação dos mesmos, uma imunoadesina, uma proteína de fusão, ou um oligopeptídeo. Em algumas modalidades, o antagonista de ligação de PD-L2, inibe a ligação de PD-L2 para PD-1. Em algumas modalidades, o antagonista de ligação de PD-L2 é um anticorpo, um antígeno de fragmentos de ligação, uma imunoadesina, uma proteína de fusão ou um oligopeptídeo.
[0015] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é um composto da fórmula ( I ), ( II ), ( III ), ( IV ), ( V ), ou ( VI ) como descrito na presente invenção abaixo, ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0016] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é um inibidor competitivo da MEK. Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é mais seletivo contra ativação de mutação de KRAS. Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é um inibidor alostérico de MEK. Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é mais seletivo contra uma ativação de mutação de BRAF. Em algumas modalidades, o inibidor de MEK selecionado a partir do grupo que consiste em G02442104, L- 38963, G02443714, G00039805, e GDC-0973, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato.
[0017] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é administrada de forma contínua ou intermitente. Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é administrada antes da administração do antagonista de ligação do eixo, em simultâneo com a administração do antagonista da ligação do eixo de PD-1, ou após a administração do antagonista da ligação do eixo de PD-1. Em algumas modalidades, o inibidor de MEK e o antagonista de ligação do eixo de PD-1 são administrados com diferente frequência de administração.
[0018] Em um outro aspecto, é fornecido um kit que compreende um antagonista da ligação do eixo de PD-1 e / ou um inibidor de MEK para tratar ou retardar a progressão de um câncer em um indivíduo ou aumentar a função imunológica de um indivíduo que tem câncer. O kit pode compreender um antagonista de ligação do eixo de PD-1 e o pacote de inserção que compreende instruções para o uso do antagonista de ligação do eixo de PD-1 em combinação com um inibidor da MEK para tratar ou retardar a progressão do câncer em um indivíduo, ou melhorar a função imune de um indivíduo que tem câncer. O kit pode compreender um inibidor de MEK e um pacote de embalagem que compreende as instruções para o uso do inibidor de MEK em combinação com um antagonista de ligação do eixo de PD-1 para tratar ou retardar a progressão do câncer em um indivíduo, ou para aumentar a função imunitária em um indivíduo com câncer. O kit pode compreender um antagonista de ligação do eixo de PD-1 de um inibidor de MEK, e um pacote informativo que compreende as instruções para o uso do antagonista de ligação do eixo de PD-1 e do inibidor de MEK para tratar ou retardar a progressão do câncer em um indivíduo, ou para melhorar a ligação imunológica função em um indivíduo ter câncer. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0019] A Figura 1 mostra a superfície de expressão melhorada de MHC I em melanoma e linhagens de células de tumor colorretal, após tratamento com o inibidor de MEK. ( A ) Histograma mostrando a superfície de expressão melhorada de MHC I de linhagens de células tumorais humanas tratadas com inibidor de MEK. ( B ) Histograma mostrando a superfície de expressão melhorada de MHC I nas linhagens de células tumorais de camundongo, tratados com inibidor de MEK.
[0020] A Figura 2 é um histograma que mostra que o tratamento de linhagens de células de melanoma humano (5 / 8 linhagens de células das quais foram mutante BRAF; células BRAF do tipo selvagem, indicadas com um asterisco) com inibidor de BRAF que não sobre-regula a superfície expressão MHC I.
[0021] A Figura 3 mostra que o tratamento de células mononucleares do sangue periférico humano com o inibidor de MEK não sobre-regula a superfície expressão MHC I. ( AD ) Histograma mostrando a superfície expressão MHC I inalterada em células CD4 + T, células CD8 + T, células B, monócitos ou mediante tratamento com inibidor de MEK.
[0022] A Figura 4 demonstra que os sinais co-estimulatórios tornam as células T responsivas, apesar do tratamento inibidor de MEK. ( A ) Gráfico de níveis de células T CD8 + mostra que o tratamento com inibidor de MEK reduziu proliferação de células T e a ativação normalmente induzida por meio da estimulação de CD3. ( B ) Gráfico de células T CD8 + mostram que a co-estimulação de CD3 e CD28 foi suficiente para ultrapassar o efeito inibidor de tratamento com inibidor de MEK.
[0023] A Figura 5 mostra que o tratamento com inibidor de MEK melhorou a maturação e ativação de células dendríticas estimuladas com anticorpos anti-CD40. ( AC ) Histograma mostrando as células dendríticas estimuladas com anticorpos anti-CD40 e tratadas com inibidor de MEK ou BRAF. O inibidor de MEK de ativação DC amentada como evidenciado por meio da sobre-regulação da expressão de marcadores de ativação da superfície DC CD83, MHC II e CD86. ( DF ) Gráficos de níveis de células dendríticas ativadas demonstra que o inibidor de MEK melhorou a ativação DC de uma forma dependente da dose.
[0024] A Figura 6 é um gráfico que mostra os níveis séricos reduzidos de imunossupressor e citocinas pró -tumorais em modelos in vivo de câncer colorretal. ( A e C ) A citocina IL - 10 imunossupressiva foi reduzida de 7 dias após o co-tratamento com anticorpos anti-PD-L1 e inibidor de MEK, em comparação com o tratamento com anti-PD-L1 ou tratamento com o inibidor de MEK sozinho. ( B e D ) A quimiocina pró-do tumor KC foi diminuída com o co-tratamento com anticorpos anti-PD-L1 e inibidor de MEK em comparação com o tratamento com anti-PD-L1 ou o tratamento com o inibidor de MEK sozinho.
[0025] A Figura 7 demonstra que o tratamento com inibidor de MEK melhorou a atividade antitumoral dos anticorpos anti-PD-L1 em modelos in vivo de câncer colorretal. ( A ) Gráfico mostrando as variações no volume do tumor com anticorpos anti-PD-L1 e co- tratamento de inibidor de MEK demonstra uma redução significativa do crescimento do tumor de fase precoce e efeito antitumoral sustentado, em comparação com os anticorpos anti-PD-L1 ou tratamento com inibidor de MEK sozinho. ( B ) Gráfico mostrando as variações no volume do tumor com anticorpos anti-PD-L1 e co-tratamento com o inibidor de MEK demonstra uma inibição significativa do crescimento do tumor de fase final em comparação com os anticorpos anti-PD-L1 ou tratamento com o inibidor de MEK sozinho.
[0026] A figura 8 representa uma série de gráficos que demonstra que as doses de inibidores de MEK foram mais eficazes quando usadas em combinação com o anticorpo anti-PD-L1 para o tratamento in vivo em modelos de câncer colorretal. ( A) Gráfico descrevendo a redução do volume do tumor com doses crescentes de tratamento com o inibidor de MEK GDC-0973. ( B ) Gráfico descrevendo a redução no volume do tumor após a administração do anticorpo anti-PD-L1, em combinação com diferentes doses de inibidor de MEK GDC-0973. Mpk indica miligramas por quilagrama ( mg / kg ).
[0027] A Figura 9 é um gráfico que demonstra que o tratamento com inibidor de MEK G02443714 melhorou a atividade antitumoral dos anticorpos anti-PD-L1 em modelos in vivo de câncer colorretal. Uma redução amentada no volume do tumor com o anticorpo anti-PD-L1 e no tratamento de combinação do inibidor de MEK foi observada em comparação com o tratamento com anticorpo anti-PD-L1 ou inibidor de MEK sozinho G02443714.
[0028] A Figura 10 é um gráfico que demonstra que o tratamento com inibidor de MEK G02442104 melhorou a atividade antitumoral dos anticorpos anti-PD-L1 em modelos in vivo de câncer colorretal. Uma redução amentada no volume do tumor com o anticorpo anti-PD-L1 e no tratamento de combinação do inibidor de MEK foi observada em comparação com o tratamento com anticorpo anti-PD-L1 ou Inibidor de MEK sozinho G02442104.
[0029] A Figura 11 é um gráfico que demonstra que o tratamento com inibidor de MEK G00039805 melhorou a atividade antitumoral dos anticorpos anti-PD-L1 em modelos in vivo de câncer colorretal. Uma redução amentada no volume do tumor com o anticorpo anti-PD-L1 e no tratamento de combinação do inibidor de MEK foi observada em comparação com o tratamento com anticorpo anti-PD-L1 ou Inibidor de MEK sozinho G00039805.
[0030] A Figura 12 demonstra que o tratamento com inibidor de MEK melhorou a atividade antitumoral dos anticorpos anti-PD-L1 in vivo em modelos de melanoma. ( A e B ) Gráfico mostrando as variações no volume do tumor com anticorpos anti-PD-L1 e co- tratamento do Inibidor de MEK demonstra que reduziu significativamente o crescimento do tumor, em comparação com os anticorpos anti-PD-L1 ou o tratamento com o inibidor de MEK sozinho.
[0031] A Figura 13 é um gráfico que demonstra que o co- tratamento com os anticorpos anti-PD-L1 e um agente quimioterapêutico Temodar não reduziu o crescimento do tumor em um modelo in vivo do melanoma. Por conseguinte, o efeito anti -do tumor do inibidor de MEK e anticorpos anti-PD-L1 é específico.
[0032] A Figura 14 é um gráfico que demonstra que o co- tratamento com anticorpos anti-OX40 e um inibidor da MEK não reduziu o crescimento do tumor em um modelo in vivo colorretal. Por conseguinte, o efeito anti -do tumor do inibidor de MEK e os anticorpos anti-PD-L1 é específico.
[0033] A Figura 15 contém vários gráficos que mostram que Inibidor de MEK aumentou a ativação das células dendríticas, independentemente do tratamento com o anticorpo anti- PD- L1. ( A) Gráfico demonstrando que o tratamento com anticorpo anti-PD-L1 ligeiramente aumentou a superfície expressão MHC I. O tratamento com inibidor de MEK significativamente melhorou a expressão de MHCI, no entanto o co-tratamento com anticorpos anti-PD-L1 não melhora o efeito do tratamento com inibidor de MEK. (BD) Gráficos demonstrando que o tratamento anticorpo anti- PD- L1 não melhora a expressão de marcadores de ativação de células dendríticas MHC II, CD80 e CD86. Em contraste o tratamento inibidor de MEK melhorou significativamente a expressão de marcadores de ativação das células dendríticas. O co-tratamento com anticorpos anti-PD-L1, não melhorou o efeito de tratamento com inibidor de MEK. ( EH ) Os gráficos demonstram que a estimulação de células dendríticas com anticorpos anti-CD40 não alterou o efeito do inibidor de MEK e co-tratamento sobre a ativação das células dendríticas anti-PD-L1.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA PRESENTE INVENÇÃO I. Técnicas gerais
[0034] As técnicas e os procedimentos descritos ou mencionados são geralmente bem entendidos e vulgarmente empregues usando a metodologia convencional por meio das pessoas que são versadas na técnica, tais como, por exemplo, as metodologias amplamente usadas descritas em Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratori Manual 3d edition (2001) Cold Spring Harbor Laboratori Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel, et al. eds., (2003)); As séries Métodos in Enzymology (Academic Press, Inc.): PCR 2: A Practical Approach (M.J. MacFerson, B.D. Hames e G.R. Tailar eds. (1995)), Harlow e Lane, eds. (1988) Antibodies, A Laboratori Manual, e Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed. (1987)); Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed., 1984); Métodos in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratori Notebook (J.E. Cellis, ed., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R.I. Freshney), ed., 1987); Introduction to Cell e Tissue Culture (J.P. Mather e P.E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell e Tissue Culture: Laboratori Procedures (A. Doile, J.B. Griffiths, e D.G. Newell, eds., 1993-8) J. Wiley e Sons; Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir e C.C. Blackwell, eds.); Gene Transfer Vetors for Mammalian Cells (J.M. Miller e M.P. Calos, eds., 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994); Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan et al., eds., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley e Sons, 1999); Immunobiology (C.A. Janeway e P. Travers, 1997); Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: A Practical Approach (D. Catti., ed., IRL Press, 1988 a 1989); Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (P. Sheferd e C. Dean, eds., Oxford Universiti Press, 2000); Usando Antibodies: A Laboratori Manual (E. Harlow e D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratori Press, 1999); The Antibodies (M. Zanetti e J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995); e Cancer: Principles e Practice of Oncology (V.T. DeVita et al., eds., J.B. Lippincott Compani, 1993).
II. Definições
[0035] O termo " antagonista de ligação ao eixo de PD-1 " é uma molécula que inibe a interação de um parceiro de ligação ao PD-1 eixo com um ou mais de seu parceiro de ligação, de modo a remover a disfunção de células T resultantes de sinalização no eixo de PD-1 de sinalização-com um resultado que é para restaurar ou aumentar a função das células T (por exemplo, proliferação, produção de citoquinas, a morte da célula alvo). Tal como usado na presente invenção, um antagonista de ligação do eixo de PD-1 inclui um antagonista de ligação de PD-1, um antagonista de ligaçãode PD-L1 e um antagonista da ligação de PD-L2.
[0036] O termo " Antagonista da ligaçãode PD-1 " é uma molécula que diminui, bloqueia, inibe, anula ou interfere com a transdução de sinal que resulta da interação de PD-1 com um ou mais dos seus parceiros de ligação, tais como a PD-L1, PD- L2. Em algumas modalidades, o antagonista de ligação de PD-1 é uma molécula que inibe a ligação de PD-1 para os seus parceiros de ligação. Em um aspecto específico, o antagonista de ligação de PD-1 inibe a ligação da PD-1 para PD-L1 e / ou PD-L2. Por exemplo, os antagonistas de ligação de PD-1 incluem os anticorpos anti-PD-1, fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, imunoadesinas, proteínas de fusão, oligopeptídeos e outras moléculas que diminuem, bloqueiam, inibem, anulam ou interferem com a transdução de sinal que resulta da interação de Pd- 1 com PD- L1 e / ou PD- L2. Em uma modalidade, um antagonista da ligação de PD-1 reduz o sinal co-estimulador negativo mediado por ou através de proteínas de superfície celular expressas em linfócitos T mediadas por meio da sinalização através de PD-1 de modo a tornar uma célula T-disfuncional menos disfuncional ( por exemplo, amentando as respostas efetoras para o reconhecimento do antígeno ). Em algumas modalidades, o antagonista de ligaçãode PD- 1 é um anticorpo anti-PD-1. Em um aspecto específico, um antagonista de ligação de PD-1 é MDX -1106 descrito na presente invenção. Em um outro aspecto específico, um antagonista de ligação de PD-1 é Merck 3745 descrito na presente invenção. Em um outro aspecto específico, um antagonista de ligação de PD-1 é CT-011 descrito na presente invenção.
[0037] O termo "antagonistas de ligação de PD-L1 " é uma molécula que diminui, bloqueia, inibe, anula ou interfere com a transdução de sinal que resulta da interação de PD-L1 com um ou mais dos seus parceiros de ligação, tais como PD-1, B7-1. Em algumas modalidades, um antagonista de ligação de PD-L1 é uma molécula que inibe a ligação de PD-L1 para os seus parceiros de ligação. Em um aspecto específico, o antagonista de ligaçãode PD-L1 inibe a ligação de PD-L1 para PD-1 e / ou B7-1. Em algumas modalidades, os antagonistas de ligação de PD-L1 incluem os anticorpos anti-PD-L1, fragmentos de ligação ao antígeno, imunoadesinas, proteínas de fusão, oligopeptídeos e outras moléculas que diminuem, bloqueiam, inibem, anulam ou interferem com a transdução de sinal que resulta da interação de PD-L1 com um ou mais dos seus parceiros de ligação, tais como PD-1, B7-1. Em uma modalidade, um antagonista da ligação de PD-L1 reduz o sinal co- estimulador negativo mediado por meio de ou através de proteínas de superfície celular expressas em linfócitos T mediadas por meio da sinalização através de PD-L1 de modo a tornar uma Célula T disfuncional menos disfuncional (por exemplo, melhorando as respostas efetoras ao reconhecimento do antígeno). Em algumas modalidades, um antagonista de ligação de PD-L1 é um anticorpo anti- PD-L1. Em um aspecto específico, um anticorpo anti-PD-L1 é YW243.55.S70 descrito na presente invenção. Em um outro aspecto específico, um anticorpo anti-PD-L1 é MDX -1105 descrito na presente invenção. Em ainda um outro aspecto específico, um anticorpo anti- PD-L1 é MPDL3280A descrito na presente invenção.
[0038] O termo "antagonistas de ligação de PD-L2" é uma molécula que diminui, bloqueia, inibe, anula ou interfere com a transdução de sinal que resulta da interação de PD-L2 com qualquer um ou mais dos seus parceiros de ligação, tais como PD-1. Em algumas modalidades, um antagonista de ligação de PD-L2 é uma molécula que inibe a ligação de PD-L2 para os seus parceiros de ligação. Em um aspecto específico, o antagonista de ligação de PD- L2, inibe a ligação de PD-L2 para PD-1. Em algumas modalidades, os antagonistas de PD-L2 incluem os anticorpos anti-PD-L2, os fragmentos de ligação ao antígeno, imunoadesinas, proteínas de fusão, oligopeptídeos e outras moléculas que diminuem, bloqueiam, inibem, anulam ou interferem com a transdução de sinal que resulta da interação de PD-L2 com qualquer um ou mais dos seus parceiros de ligação, tais como PD-1. Em uma modalidade, um antagonista da ligação de PD-L2 reduz o sinal co-estimulador negativo mediado por meio de ou através de proteínas de superfície celular expressas em linfócitos T mediadas por meio da sinalização através de PD-L2 assim como tornando uma Célula T disfuncional menos disfuncional ( por exemplo, melhorando as respostas efetoras ao reconhecimento do antígeno ). Em algumas modalidades, um antagonista de ligaçãode PD-L2 é uma imunoadesina.
[0039] O termo "disfunção" no contexto da disfunção imunitária, refere-se a um estado de reduzida capacidade de resposta imune para estimulação antigênica. O termo inclui os elementos comuns de ambos exaustão e / ou anergia em que pode ocorrer o reconhecimento do antígeno, mas a resposta imunitária resultante não é eficaz para controlar a infecção ou o crescimento do tumor.
[0040] O termo "disfunção", como usado na presente invenção, também inclui refratário ou que não responde ao reconhecimento de antígeno, especificamente, a capacidade diminuída para traduzir o reconhecimento do antígeno para as funções efetoras de células T a jusante, tais como a proliferação, a produção de citoquinas (por exemplo, IL -2 ), e / ou morte de células alvo.
[0041] O termo "anergia" refere-se ao estado de ausência de resposta a estimulação de antígeno resultante de sinais incompletos ou insuficientes entregues através do receptor de células T (por exemplo, aumento intracelular de Ca 2 na ausência de ras-ativação). A anergia das células T, também pode resultar após estimulação com antígeno na ausência de co-estimulação, o que resulta no fato da célula se tornar refratária para a subsequente ativação por meio do antígeno, mesmo no contexto da co-estimulação. O estado responsivo pode muitas vezes ser anulado devido a presença de interleucina-2. As células T anérgicas não sofrem expansão clonal e / ou adquirem as funções efetoras.
[0042] O termo "esgotamento" refere-se a exaustão de células T como um estado de disfunção de células T, que surge a partir de sinalização TCR prolongada que ocorre durante muitas infecções crônicas e câncer. Distingue-se de anergia em que não surge através de sinalização incompleta ou deficiente, mas a partir de sinalização sustentada. É definido devido a má função efetora, expressão sustentada de receptores inibitórios e um estado transcricional diferente daquela das células T de memória ou efetoras funcionais. A exaustão impede um controle otimizado de infecção e tumores. O esgotamento pode resultar a partir de ambas as vias extrínsecas negativas reguladoras (por exemplo, citocinas imunorreguladoras ), bem como as vias de células intrínsecas negativas reguladoras ( co- estimuladoras ) ( PD-1, B7-H3, B7-H4, etc.)
[0043] O termo "aumento da função das células T" significa induzir, provocar ou estimular uma célula T para ter uma função biológica sustentada ou amplificada, ou renovar ou reativar as células T esgotadas ou inativas. Exemplos de aumentar a função de células T incluem: aumento da secreção de interferona-Y partir de células T CD8 +, a proliferação melhorada, o aumento da capacidade de resposta do antígeno (por exemplo, agente patogênico, ou depuração viral do tumor) em relação a tais níveis antes da intervenção. Em uma modalidade, o nível de melhora é de pelo menos 50 %, alternativamente, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, com 100 %, 120 %, 150 %, 200 %. O modo de medir esta melhoria é conhecido por meio de uma pessoa que seja versada na técnica.
[0044] Um " distúrbio disfuncional de célula T " é um distúrbio ou condição das células T que caracteriza-se por meio da diminuição da capacidade de resposta à estimulação antigênica. Em uma modalidade particular, um distúrbio disfuncional de células T é uma doença que está especificamente associada com o aumento inadequado sinalização através de PD-1. Em uma outra modalidade, um distúrbio disfuncional de células T é um em que as células T são anérgicas ou tem capacidade reduzida para secretar as citocinas, proliferar, ou executar a atividade citolítica. Em um aspecto específico, a diminuição da capacidade de resposta resulta em um controle ineficaz de um agente patogênico ou um tumor que expressa um imunogênio. Exemplos de distúrbios disfuncionais de células T caracterizados por meio da disfunção de células T incluem a infecção aguda não resolvida, infecção crônica e imunidade do tumor.
[0045] O termo "imunidade do tumor" refere-se ao processo em que os tumores evadem o reconhecimento imunológico e a depuração. Dessa maneira, como um conceito terapêutico, a imunidade do tumor é "tratada" quando tal evasão é atenuada, e os tumores são reconhecidos e atacados por meio do sistema imunitário. Exemplos de reconhecimento tumor incluem ligação ao tumor, redução do tumor e desembaraço do tumor.
[0046] O termo " imunogenicidade " refere-se à capacidade de uma determinada substância para provocar uma resposta imune. Os tumores são auxiliaries de imunogenicidade do tumor imunogênico e melhora na depuração das células tumorais por meio da resposta imune. Exemplos de melhora da imunogenicidade do tumor incluem o tratamento com anticorpos anti -PDL e um inibidor de MEK.
[0047] O termo "resposta sustentada" refere-se ao efeito prolongado sobre a redução do crescimento do tumor após a cessação do tratamento. Por exemplo, o tamanho do tumor pode permanecer a ser o mesmo ou menor, em comparação com o tamanho do início da fase de administração. Em algumas modalidades, a resposta sustentada tem uma duração, pelo menos, o mesmo que o tempo de tratamento, pelo menos 1,5 X, 2,0 X, 2,5 X, 3,0 X ou comprimento da duração do tratamento.
[0048] O termo "anticorpo" inclui os anticorpos monoclonais ( incluindo os anticorpos de comprimento completo, que têm uma região Fc de imunoglobulina ), composições de anticorpos com especificidade poliepitópica, anticorpos multiespecíficos ( por exemplo, anticorpos biespecíficos, diacorpos e moléculas da cadeia única, bem como fragmentos do anticorpo ( por exemplo, Fab, F ( ab ' ) 2, e Fv ) O termo "imunoglobulina". ( Ig ) é usado de forma intercambiável com o " anticorpo " na presente invenção.
[0049] A unidade de base de anticorpo da cadeia 4 é uma glicoproteína heterotetramérica composta por meio de duas cadeias leves (L) idênticas e por meio de duas cadeias pesadas ( H ) idênticas. Um anticorpo IgM consiste em 5 das unidades básicas de heterotetrâmero juntamente com um polipeptídeo adicional denominado cadeia J, e contêm 10 locais de ligação de antígeno, enquanto que os anticorpos IgA compreendem de 2 a 5 das unidades básicas de 4 cadeias que podem polimerizar com a finalidade de formar as montagens polivalentes em combinação com a cadeia J. No caso das IgG, a unidade 4 da cadeia é geralmente de cerca de 150.000 dáltons. Cada cadeia L está ligada a uma cadeia H por meio de uma ligação dissulfureto covalente, enquanto as duas cadeias H estão ligadas uma à outra por meio de uma ou mais ligações de dissulfureto dependendo do isotipo da cadeia H. Cada cadeia H e L tem também regularmente espaçadas, pontes dissulfureto intracadeia. Cada cadeia H tem, no Terminal N, um domínio variável (VH) seguido por meio de três domínios constantes (CH), para cada uma das cadeias α e Y e quatro domínios CH para os isotipos μ e ε. Cada cadeia L possui, no terminal N, um domínio variável ( VL ) seguido por meio de um domínio constante na sua outra extremidade. A VL é alinhada com a VH e CL está alinhada com o primeiro domínio constante da cadeia pesada (CH1). Os resíduos de aminoácidos específicos acredita-se que formam uma interface entre os domínios variáveis da cadeia leve e os da cadeia pesada. O emparelhamento de um VH e VL juntos formam um único local de ligação ao antígeno. Para a estrutura e as propriedades das diferentes classes de anticorpos, vide, por exemplo, Basic and Clinical Immunology, 8a Edição, Daniel P. chiqueiros, Abba I. Terr e Tristram G. Parsolw (eds), Appleton & Lange, Norwalc, CT, 1994, página 71 e Capítulo 6. A cadeia L a partir de quaisquer espécies de vertebrados pode ser atribuída a um de dois tipos claramente distintos, denominados kappa e lâmbda, com base nas sequências de aminoácidos dos seus domínios constantes. Dependendo da sequência de aminoácidos do domínio constante das suas cadeias pesadas (CH), as imunoglobulinas podem ser atribuídas a diferentes classes ou isotipos. Existem cinco classes de imunoglobulinas: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, possuindo cadeias pesadas designadas α, δ, ε, y e μ, respectivamente. As classes y e α são ainda divididas em subclasses com base em diferenças relativamente pequenas na sequência e função de CH, por exemplo, os seres humanos expressam as seguintes subclasses: IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2.
[0050] A " região variável " ou " domínio variável " de um anticorpo refere-se aos domínios dos terminais amino da cadeia pesada ou leve do anticorpo. Os domínios variáveis da cadeia da cadeia leve e da cadeia pesada podem ser referidos como "VH" e "VL", respectivamente. Estes domínios são geralmente as partes mais variáveis do anticorpo (em relação a outros anticorpos da mesma classe) e contém os locais de ligação de antígeno.
[0051] O termo "variável" refere-se ao fato de certos segmentos dos domínios variáveis diferirem extensivamente em sequência entre os anticorpos. O domínio de ligação ao antígeno V medeia e define a especificidade de um anticorpo particular para o seu antígeno particular. No entanto, a variabilidade não está uniformemente distribuída ao longo de toda a extensão dos domínios variáveis. Em vez disso, ela é concentrada em três segmentos denominados regiãos hipervariáveis (HVRs) quer na cadeia leve quanto nos domínios variáveis das cadeias pesadas. As porções mais altamente conservadas dos domínios variáveis são denominadas as regiãos estruturais (FR). Os domínios variáveis das cadeias pesadas e leves nativas compreendem cada um quatro regiãos FR, adotando largamente uma configuração de folha beta, ligada por meio de três HVRs, que formam as alças de conexão, e em alguns casos formando parte da estrutura em folha beta. As HVRs em cada cadeia são mantidas juntas em estreita proximidade por meio das regiãos FR e, com as HVRs da outra cadeia, contribuem para a formação do local de ligação ao antígeno dos anticorpos (vide Kabat et al., Sequências of Immunological Interest, Quinta Edição, Instituto Nacional de Saúde, Bethesda, MD (1991)). Os domínios constantes não estão envolvidos de maneira direta na ligação do anticorpo a um antígeno, mas exibem várias funções efetoras, tais como participação do anticorpo na toxicidade celular dependente de anticorpos.
[0052] O termo "anticorpo monoclonal", tal como usado na presente invenção refere-se a um anticorpo obtido de uma população de anticorpos substancialmente homogêneos, ou seja, os anticorpos individuais que constituem a população são idênticos exceto quanto a possíveis mutações que ocorrem de uma forma natural e / ou modificações pós-tradução ( por exemplo,, isomerizações, amidações ) que podem estar presentes em quantidades menores. Os anticorpos monoclonais são altamente específicos, sendo dirigidos contra um único local antigênico. Em contraste com as preparações de anticorpos policlonais que incluem tipicamente os diferentes anticorpos dirigidos contra diferentes determinantes (epítopos), cada anticorpo monoclonal é dirigido contra um único determinante no antígeno. Em adição à sua especificidade, os anticorpos monoclonais são vantajosos na medida em que são sintetizados por meio da cultura de hibridoma, não contaminada por outras imunoglobulinas. O modificador "monoclonal" indica o carácter do anticorpo como sendo obtido de uma população substancialmente homogênea de anticorpos, e não deve ser entendido como requerendo a produção do anticorpo por meio de qualquer método particular. Por exemplo, os anticorpos monoclonais a serem usados de acordo com a presente invenção podem ser feitos por meio de uma variedade de técnicas, incluindo, por exemplo, o método de hibridoma ( por exemplo, Kohler and Milstein., Nature, 256: 495 a 97 (1975); Hongo et al., Hybridoma, 14 (3): 253 a 260 (1995), Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988); Hammerling et al., in: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981)), métodos de DNA recombinante (vide, por exemplo, Patente U.S. No. 4,816,567), tecnologias de exibição de fago (vide, por exemplo, Clackson et al., Nature, 352: 624 a 628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581 a 597 (1992); Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338 (2): 299 a 310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340 (5): 1073 a 1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101 (34): 12467 a 12472 (2004); e Lee et al., J. Immunol. Methods 284 (1 a 2): 119 a 132 (2004), e tecnologias para a produção de anticorpos humanos ou de tipo humanos como em animais que possuem parte ou a totalidade dos locais de imunoglobulinas humanas ou genes que codificam as sequências de imunoglobulina humanas (vide, por exemplo, o documento WO 1998 / 24893; WO 1996 / 34096; WO 1996 / 33735; WO 1991 / 10741; Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551 (1993); Jakobovits et al., Nature 362: 255 a 258 (1993); Bruggemann et al., Year in Immunol. 7:33 (1993); Patente U.S. Nos. 5,545,807; 5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425; and 5,661,016; Marks et al., Bio / Technology 10: 779 a 783 (1992); Lonberg et al., Nature 368: 856 a 859 (1994); Morrison, Nature 368: 812 a 813 (1994); Fishwild et al., Nature Biotechnol. 14: 845 a 851 (1996); Neuberger, Nature Biotechnol. 14: 826 (1996); e Lonberg and Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13: 65 a 93 (1995).
[0053] O termo "anticorpo nu" refere-se a um anticorpo que não é conjugado com uma porção citotóxica ou radioativa.
[0054] Os termos "anticorpo de comprimento completo", "anticorpo intacto" ou "anticorpo inteiro" são usados indiferentemente para se referir a um anticorpo na sua forma substancialmente intacta, em oposição a um fragmento de anticorpo. Especificamente os anticorpos completos incluem aqueles com as cadeias pesadas e as cadeias leves, incluindo uma região Fc. Os domínios constantes podem ser domínios constantes de sequência nativa (por exemplo, domínios constantes das sequências nativas humanas) ou variants da sequência de aminoácidos dos mesmos. Em alguns casos, o anticorpo intacto pode ter uma ou mais funções efetoras.
[0055] Um "fragmento de anticorpo" compreende uma porção de um anticorpo intacto, de preferência a ligação ao antígeno e / ou a região variável do anticorpo intacto. Exemplos de fragmentos de anticorpo incluem os fragmentos Fab, Fab ', F ( ab ' ) 2 e fragmentos Fv; diacorpos; anticorpos lineares ( vide a Patente U.S. 5.641.870, Exemplo 2; Zapata et al, Protein Eng. 8 ( 10 ): 1057-1062 [ 1995 ] ); moléculas de anticorpos da cadeia simples e anticorpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticorpos. A digestão com papaína de anticorpos produziu dois fragmentos idênticos de ligação ao antígeno, denominados fragmentos "Fab", e um fragmento residual " Fc ", uma designação que reflete a capacidade de cristalizar facilmente. O fragmento Fab consiste em uma cadeia L inteira juntamente com o domínio da região variável da cadeia H (V H ) e o primeiro domínio constante de uma cadeia pesada ( CH1 ). Cada fragmento Fab é monovalente no que diz respeito à ligação ao antígeno, isto é, que tem um único local de ligação ao antígeno. O tratamento com pepsina de um anticorpo origina um único grande fragmento F ( ab ' ) 2 que corresponde aproximadamente a dois fragmentos Fab ligados por meio de dissulfureto possuindo diferente atividade de ligação ao antígeno e é ainda capaz de ligar o antígeno de ligação cruzada. Os fragmentos Fab 'diferem dos fragmentos Fab por ter alguns resíduos adicionais no terminal carbóxi do domínio CH1, incluindo uma ou mais cisteínas da região de dobradiça do anticorpo. Fab'-SH é a designação dada na presente invenção para Fab 'em que o ( s ) resíduo ( s ) de cisteína dos domínios constantes apresenta ( m ) um grupo tiol livre. Os fragmentos F ( ab ' ) 2 de anticorpo foram originalmente produzidos como pares de fragmentos Fab' que têm cisteínas de dobradiça entre eles. Outros acoplamentos químicos dos fragmentos de anticorpos são também conhecidos.
[0056] O fragmento Fc compreende as porções dos terminais carbóxi de ambas as cadeias H mantidas juntas por meio das ligações dissulfito. As funções efetoras dos anticorpos é determinada por meio das sequências na região Fe, a região que também é reconhecida por meio dos receptores de Fc ( FcR ) encontrados em determinados tipos de células.
[0057] " Fv " é o fragmento de anticorpo mínimo que contém um antígeno completo de reconhecimento e de ligação ao local. Este fragmento consiste em um dímero de um domínio da região variável da cadeia pesada e da cadeia leve em estreita associação não covalente. Da dobragem destes dois domínios emanam seis alças hipervariáveis (3 alças de cada a partir da cadeia H e da cadeia L) que contribuem os resíduos de aminoácidos de ligação ao antígeno e conferem especificidade de ligação de antígeno ao anticorpo. No entanto, mesmo um único domínio variável (ou metade de um Fv compreendendo apenas três HVRs específicas para um antígeno ) tem a capacidade de reconhecer e ligar o antígeno, embora com uma menor afinidade do que o local de ligação.
[0058] O termo " Fv da cadeia simples ", também abreviado como " sFv " ou " scFv " são os fragmentos de anticorpo que compreendem os domínios de anticorpo VH e VL ligados em uma única cadeia polipeptídica. De preferência, o polipeptídeo sFv compreendem adicionalmente um ligante polipeptídico entre os domínios VH e VL que permite ao sFv formar a estrutura desejada para ligação ao antígeno. Para uma revisão do sFv, vide Pluckthun em The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg e Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp 269 a 315 (1994 ).
[0059] O termo "fragmentos funcionais" dos anticorpos da presente invenção compreendem uma porção de um anticorpo intacto, em geral, incluindo a ligação ao antígeno ou a região variável do anticorpo intacto ou a região Fc de um anticorpo que manteve ou alterou a capacidade de ligação de FcR. Exemplos de fragmentos de anticorpos incluem os anticorpos lineares, moléculas de anticorpos da cadeia simples e os anticorpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticorpos.
[0060] O termo "diacorpos" refere-se aos fragmentos pequenos de anticorpos preparados através da construção de fragmentos sFv ( vide o parágrafo anterior ) com ligantes curtos ( cerca de 5 a 10 resíduos) ) entre os domínios VH e VL, de tal modo que o emparelhamento da inter- cadeia mas não intra-cadeia dos domínios V é atingido, resultando em um fragmento bivalente, isto, um fragmento possuindo dois locais de ligação ao antígeno. Os diacorpos biespecíficos são heterodímeros de dois fragmentos sFv "cruzados" em que os domínios VH e VL dos dois anticorpos estão presentes em diferentes cadeias de polipeptídeos. Os diacorpos são descritos em maior detalhe em, por exemplo, em EP 404097, WO 93 / 11161;. Hollinger et al, Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 90: 6444 a 6448 (1993 ).
[0061] Os anticorpos monoclonais incluem de uma maneira específica, na presente invenção, os anticorpos "quiméricos" (imunoglobulinas) nos quais uma porção da cadeia pesada e / ou da cadeia leve é idêntica ou homóloga às sequências correspondentes nos anticorpos derivados de uma determinada espécie correspondente ou pertencente a uma classe particular de anticorpos ou subclasses, enquanto o restante da ( s ) cadeia ( s ) é ( são ) idêntico ou homólogo às sequências correspondentes nos anticorpos derivados de outra espécie correspondente ou pertencente a outra classe ou subclasse de anticorpos, bem como os fragmentos de tais anticorpos, desde que eles exibam a atividade biológica desejada ( Patente U.S. 4.816.567; Morrison et al, Proc Natl Acad Sci EUA, 81: 6851 a 6855 (1984 )). Os anticorpos quiméricos de interesse na presente invenção incluem os anticorpos PRIMATIZED ® em que a região de ligação ao antígeno do anticorpo é derivada de um anticorpo produzido por, por exemplo, a imunização de macacos com o antígeno de interesse. Tal como usado na presente invenção, o termo " anticorpo humanizado " é usado um subconjunto de " anticorpos quiméricos ".
[0062] As formas "humanizadas " de anticorpos não humanos ( por exemplo, de murino ) são anticorpos quiméricos que contêm uma sequência mínima derivada de imunoglobulina não humana. Em uma modalidade, um anticorpo humanizado é uma imunoglobulina humana ( anticorpo receptor ) em que os resíduos de uma HVR ( adiante definido dessa maneira ) do receptor são substituídos por meio dos resíduos de um HVR de uma espécie não humana (anticorpo doador) tal como camundongo, rato, coelho ou primata não humano, possuindo a especificidade, afinidade e / ou a capacidade pretendidas. Em alguns casos, os resíduos da estrutura ("FR") da imunoglobulina humana são substituídos por meio dos correspondentes resíduos não humanos. Além disso, os anticorpos humanizados podem compreender os resíduos que não são encontrados no anticorpo receptor ou no anticorpo doador. Estas modificações podem ser feitas para refinar ainda mais o desempenho do anticorpo, tais como a afinidade de ligação. Em geral, um anticorpo humanizado compreenderá substancialmente a totalidade de pelo menos um, e tipicamente dois, domínios variáveis , em que todas ou substancialmente todas as alças hipervariáveis correspondem às de uma sequência de imunoglobulina não humana, e todas ou substancialmente todas as regiões FR são as de uma sequência de imunoglobulina humana, embora as regiões FR possam vir a incluir uma ou mais substituições de resíduos de FR individuais que aumentam o desempenho do anticorpo, tais como a ligação de afinidade, isomerização, a imunogenicidade, etc, o número destas substituições de aminoácidos na FR são tipicamente não mais do que 6 na cadeia H e na cadeia L, não mais do que 3. O anticorpo humanizado opcionalmente também compreenderá pelo menos uma porção de uma região de constante de imunoglobulina ( Fc ), tipicamente a de uma imunoglobulina humana. Para mais detalhes, vide, por exemplo, Jones et al, Nature 321: 522 a 525 (1986 ),. Riechmann et al, Nature 332: 323 a 329 (1988 ), e Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2: 593 a 596 (1992 ). Vide também, por exemplo, Vaswani e Hamilton, Ann. Allergy and Ashma & Immunol. 1: 105 a 115 (1998 ); Harris, Biochem. Soe. Transactions 23: 1035 a 1038 (1995); Hurle e Gross, Curr. Op. Biotech. 5: 428 a 433 (1994 ), e Patente U.S.. N ° s 6.982.321 e 7.087.409.
[0063] Um " anticorpo humano " é um anticorpo que possui uma sequência de aminoácidos que corresponde à de um anticorpo produzido por um humano e / ou foi produzido usando qualquer uma das técnicas para produção de anticorpos humanos tal como descrito na presente invenção. Esta definição de um anticorpo humano exclui especificamente um anticorpo humanizado que compreende os resíduos de ligação ao antígeno não humanos. Os anticorpos humanos podem ser produzidos usando as várias técnicas conhecidas na técnica, incluindo as bibliotecas de exibição de fagos. Hoogenboom e Winter, J. Mol.. Biol, 227: 381 (1991);. Marks et al, J. Mol. Biol., 222: 581 (1991). Também disponíveis para a preparação de anticorpos monoclonais humanos estão os métodos descritos em Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therayi, Alan R. Liss, p. 77 (1985);. Boerner et al, J. Immunol, 147 ( 1 ) : 86 a 95 (1991 ). Vide também van Dijk e van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol, 5:. 368 a 74 (2001 ). Os anticorpos humanos podem ser preparados por meio da administração do antígeno a um animal transgênico, que foi modificado para produzir esses anticorpos, em resposta ao desafio antigênico, mas cujos locais endógenos tem sido desativados, por exemplo, Xenomice imunizado ( vide, por exemplo, Patente U.S.. Nos 6.075.181 e 6.150.584 em relação à tecnologia XENOMOUSETM ). Vide também, por exemplo, Li et al. Proc. Natl. Acad. Sci. EUA, 103: 3557 a 3562 (2006) em relação a anticorpos humanos gerados por meio de uma tecnologia de hibridomas de células B humanas.
[0064] O termo " região hipervariável ", " HVR ", ou " HV ", quando usado na presente invenção, refere-se a regiãos de um domínio variável de um anticorpo que são hipervariáveis em sequência e / ou formam as alças estruturalmente definidas. Geralmente, os anticorpos compreendem seis HVRs; três na VH ( H1, H2, H3 ), e três na VL ( L1, L2, L3 ). Nos anticorpos nativos, H3 e L3 exibem mais diversidade das seis HVRs, e H3, em particular, acredita-se desempenhar um papel único em conferir boa especificidade aos anticorpos. Vide, por exemplo, Xu et al, Immunity 13: 37 a 45 (2000 ); Johnson e Wu, em Methods in Molecular Biology 248: 1 a 25 ( Lo, ed, Human Press, Totowa, NJ, 2003. ). De fato, os anticorpos de camelídeos que ocorrem de uma forma natural que consistem em uma única cadeia pesada são funcionais e estáveis na ausência da cadeia leve. Vide, por exemplo, Hamers-Casterman et al, Nature 363: 446 a 448 (1993 );. Sheriff et al, Nature Struct. Biol. 3: 733 a 736 (1996 ).
[0065] Um número de delineações HVR estão em uso e são englobados na presente invenção. As regiãos determinantes de complementaridade (CDRs) Kabat baseiam-se na variabilidade sequência e são as mais comumente usadas (Kabat et al., Sequências of Proteins of Immunilagical Interest, 5 ed. Serviço de Saúde Pública, Institutos Nacionais de Saúde, Bethesda, MD. (1991 )). Chotia refere- se, ao invés disso, à localização das alças estruturais (Chotia e Lesk, J. Mol. Biol. 196: 901 a 917 (1987 )). Os HVRs AbM representam um compromisso entre as HVRs Kabat e al alças estruturais Chotia, e são usados por software de modelagem anticorpo AbM de Oxford Molecular. Os HVRs de "contato" são baseados em uma análise das estruturas cristalinas complexas disponíveis. Os resíduos de cada uma das HVRs estão indicados abaixo.
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[0066] HVRs podem compreender " HVRs ampliados ", tal como se segue: 24 a 36 ou 24 a 34 ( L1 ), 46 a 56 ou 50 a 56 ( L2 ) e 89 a 97 ou 89 a96 ( L3 ) na VL e 26 a 35 ( H1 ), 50 a 65 ou 49 a 65 ( H2 ) e 93 a 102, 94 a 102, ou 95 a 102 ( H3 ) na VH. Os resíduos do domínio variável são numerados de acordo com Kabat et al., Supra para cada uma destas definições.
[0067] A expressão "domínio variável de resíduos de numeração como em Kabat " ou " numeração de posição de aminoácido como em Kabat ", e variações do mesmo, refere-se ao sistema de numeração usado para os domínios variáveis da cadeia pesada ou domínios variáveis da cadeia leve da compilação de anticorpos em Kabat et al. supra. Usando este sistema de numeração da sequência de aminoácidos linear real pode conter menos ou aminoácidos adicionais correspondentes a um encurtamento de, ou inserção, um domínio variável de FR ou HVR. Por exemplo, um domínio variável da cadeia pesada pode incluir uma única inserção de aminoácido (resíduo 52a de acordo com Kabat) após o resíduo 52 de H2 e os resíduos inseridos (por exemplo, resíduos 82a, 82b, e 82c, etc acordo com Kabat) depois de pesada cadeia FR resíduo 82. A numeração de Kabat dos resíduos pode ser determinada para um dado anticorpo por meio do alinhamento das regiãos de homologia da sequência do anticorpo com uma sequência numerada Kabat " padrão".
[0068] Os resíduos de "estrutura" ou "FR" são aqueles dos resíduos de domínio variável que não são os resíduos HVR como definidos na presente invenção.
[0069] Uma "estrutura de consenso humana" ou "estrutura de receptor humano" é uma estrutura que representa os resíduos de aminoácidos que ocorrem de forma natural mais vulgarmente em uma variedade de imunoglobulina humana VL ou sequências da estrutura VH. Geralmente, a seleção de sequências de imunoglobulina humana VL ou VH é a partir de um subgrupo de sequências de domínio variável. Em geral, o subgrupo de sequências é um subgrupo como em Kabat et al., Sequências of Proteins of Immunological Interest, 5a ed. Serviço Público de Saúde, Institutos Nacionais de Saúde, Bethesda, MD (1991). Exemplos incluem para a VL, o subgrupo pode ser o subgrupo kapa I, Kappa II, kappa III ou kappa IV, tal como em Kabat et al. Supra. Além disso, para VH, o subgrupo pode ser subgrupo I, subgrupo II, ou subgrupo III como em Kabat et al. Supra. Alternativamente, uma estrutura de consenso humana pode ser derivada a partir do acima, em que os resíduos particulares, por exemplo, quando um resíduo de estrutura humana é selecionado com base na sua homologia para a estrutura doadora, alinhando a sequência de estrutura do doador com um conjunto de diversas sequências de estrutura humana. Uma estrutura de receptor humano " derivada de" uma estrutura de imunoglobulina humana ou uma estrutura de consenso humana pode compreender a mesma sequência de aminoácidos derivada, ou pode conter as alterações de aminoácidos na sequência de aminoácidos pré-existentes. Em algumas modalidades, o número de alterações de aminoácidos pré- existentes são de 10 ou menos, 9 ou menos, 8 ou menos, 7 ou menos, 6 ou menos, 5 ou menos, 4 ou menos, 3 ou menos ou 2 ou menos.
[0070] Uma "estrutura de consenso III do subgrupo VH" compreende a sequência de consenso obtida a partir das sequências de aminoácidos no subgrupo III pesado variável de Kabat et al. Supra. Em uma modalidade, o subgrupo de VH da sequência de aminoácidos da estrutura de consenso III compreende, pelo menos, uma porção ou a totalidade de cada uma das seguintes sequências: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (HC-FR1) ( SEQ ID NO: 4 ), WVRQAPGKGLEWV (HC-FR2), (SEQ ID NO: 5), RFTISADTSKNTAILQMNSLRAEDTAVYYCAR ( HC-FR3, SEQ ID NO: 6 ), WGQGTLVTVSA ( HC-FR4 ), ( SEQ ID NO: 7 ).
[0071] Uma " estrutura de consenso kappa I VL " compreende a sequência de consenso obtida a partir das sequências de aminoácidos no subgrupo leve variável kappI de Kabat et al. Supra. Em uma modalidade, a sequência de aminoácidos de VH do subgrupo I compreende a estrutura de consenso de, pelo menos, uma porção ou a totalidade de cada uma das seguintes sequências: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC ( LC-FR1 ) ( SEQ ID NO: 11 ), WYQQKPGKAPKLLIY (LC-FR2) (SEQ ID NO: 12), GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATIYC ( LC-FR3 ) ( SEQ ID NO: 13 ), FGQGTKVEIKR ( LC-FR4 ) ( SEQ ID NO: 14 ).
[0072] Uma "alteração de aminoácidos" em uma posição específica, por exemplo, da região Fe, refere-se à substituição ou à deleção do resíduo especificada, ou a inserção de pelo menos um resíduo de aminoácido adjacente ao resíduo especificado. Inclusão " adjacente " a um resíduo especificado significa inserção dentro de 1 a 2 aos seus resíduos. A inserção pode ser Terminal N ou no terminal C do resíduo especificado. A modificação de aminoácido preferido na presente invenção é uma substituição.
[0073] Um anticorpo " maturado por afinidade " é um com uma ou mais alterações em uma ou mais HVRs dos mesmos que resultam em uma melhoria na afinidade do anticorpo para o antígeno, em comparação com um anticorpo progenitor que não possua a (s) alteração (ões). Em uma modalidade, um anticorpo maturado por afinidade tem afinidades nanomolares ou mesmo picomolares para o antígeno alvo. Os anticorpos amadurecidos por afinidade são produzidos por meio dos processos conhecidos na técnica. Por exemplo, Marks et al., Bio / Technology 10: 779 a 783 (1992 ) descreve a maturação da afinidade por meio do embaralhamento do domínio VH e VL. A mutagênese aleatória de HVR e / ou resíduos de estrutura é descrita, por exemplo em: Barbas et al. Proc Nat. Acad. Sci. EUA 91: 3809 a 3813 (1994 ); Schier et al. Gene 169: 147 a 155 (1995 ); Yelton et al. J. Immunol. 155: 1994 a 2004 (1995 );. Jackson et al, J. Immunol. 154 (7) : 3310 a 9 (1995), e Hawkins et al, J. Mol. Biol. 226: 88 a 896 (1992 ).
[0074] Como usado na presente invenção, o termo " liga-se especificamente a " ou é " específico para " refere-se a interações mensuráveis e reprodutíveis, como a ligação entre um alvo e um anticorpo, que é determinativa da presença do alvo, na presença de um população heterogênea de moléculas, incluindo as moléculas biológicas. Por exemplo, um anticorpo que se liga especificamente a um alvo (que pode ser um determinante antigênico) é um anticorpo que se liga a esse alvo com maior afinidade, avidez, mais prontamente e / ou com maior duração do que se liga a outros alvos. Em uma modalidade, a extensão da ligação de um anticorpo a um alvo não relacionado é menos do que cerca de 10 % da ligação do anticorpo para o alvo, conforme medido, por exemplo, por meio de um radioimunoensaio ( RIA ). Em certas modalidades, um anticorpo que se liga especificamente a um alvo tem uma constante de dissociação (Kd) de < 1 Hm, < 100 nM, 10 nM <, < 1 nM, ou < 0,1 nM. Em certas modalidades, um anticorpo liga-se especificamente a um epitopo de uma proteína que é conservado entre a proteína a partir de espécies diferentes. Em uma outra modalidade, a ligação específica pode incluir, mas não exige a ligação exclusiva.
[0075] Tal como usado na presente invenção, o termo "imunoadesina" designa as moléculas do tipo anticorpo que combinam a especificidade de ligação de uma proteína heteróloga (uma "adesina") com as funções efetoras dos domínios constantes de imunoglobulina. Estruturalmente, as imunoadesinas compreendem uma fusão de uma sequência de aminoácidos com a especificidade de ligação desejada que é outra que não o reconhecimento do antígeno e o local de ligação de um anticorpo ( ou seja, é " heteróloga " ), e uma sequência de domínio constante de imunoglobulina. A parte de adesina de uma molécula imunoadesina é tipicamente uma sequência de aminoácidos contígua compreendendo pelo menos o local de ligação de um receptor ou um ligante. A sequência de domínio constante de imunoglobulina na imunoadesina pode ser obtida de qualquer imunoglobulina, tal como os subtipos IgG-1, IgG-2 ( incluindo IgG2A e IgG2b ), IgG-3 ou IgG-4, IgA ( incluindo IgA-1 e IgA-2 ), IgE, IgD ou IgM. As fusões de Ig incluem de preferência a substituição de um domínio de um polipeptídeo ou anticorpo descrito na presente invenção no lugar de pelo menos uma região variável dentro de uma molécula de Ig. Em uma modalidade particularmente preferida, a fusão de imunoglobulina inclui a dobradiça, CH2 e CH3, ou dobradiça, CH1, CH2 e CH3 de uma molécula IgG1.
[0076] Tal como usado na presente invenção, o termo "imunoadesina" designa as moléculas do tipo anticorpo que combinam a especificidade de ligação de uma proteína heteróloga (uma "adesina") com as funções efetoras dos domínios constantes de imunoglobulina. Estruturalmente, as imunoadesinas compreendem uma fusão de uma sequência de aminoácidos com a especificidade de ligação desejada que é outra que não o reconhecimento do antígeno e o local de ligação de um anticorpo ( ou seja, é " heteróloga " ), e uma sequência de domínio constante de imunoglobulina. A parte de adesina de uma molécula imunoadesina é tipicamente uma sequência de aminoácidos contígua compreendendo pelo menos o local de ligação de um receptor ou um ligante. A sequência de domínio constante de imunoglobulina na imunoadesina pode ser obtida de qualquer imunoglobulina, tal como os subtipos IgG-1, IgG-2 ( incluindo IgG2A e IgG2b ), IgG-3 ou IgG-4, IgA ( incluindo IgA-1 e IgA-2 ), IgE, IgD ou IgM. As fusões de Ig incluem de preferência a substituição de um domínio de um polipeptídeo ou anticorpo descrito na presente invenção no lugar de pelo menos uma região variável dentro de uma molécula de Ig. Em uma modalidade particularmente preferida, a fusão de imunoglobulina inclui a dobradiça CH2 e CH3, ou a dobradiça CH1, CH2 e CH3 de uma molécula IgG1. Para a produção de fusões de imunoglobulina vide também a patente U.S. 5,428,130 emitida 27 de junho de 1995. Por exemplo, as imunoadesinas úteis como segundo medicamentos úteis para a terapia de combinação na presente invenção incluem os polipeptídeos que compreendem as porções de ligação extracelulares ou PD-1 de PD-L1 ou PD-L2 ou as porções de ligação extracelulares ou PD-L1 ou L2 ou de PD-1, fundidas com um domínio constante de uma sequência de imunoglobulina, tal como um PD-L1 -ECD-Fc, um PD-L2 ECD-Fc, e um PD-1 ECD-Fc, respectivamente. As combinações de imunoadesina de Ig Fc e ECD dos receptores de superfície celular são, por vezes chamadas de receptores solúveis.
[0077] Uma "proteína de fusão" e um "polipeptídeo de fusão" refere-se a um polipeptídeo que possui duas porções covalentemente ligadas entre si, em que cada uma das porções é um polipeptídeo que possui uma propriedade diferente. A propriedade pode ser uma propriedade biológica, tal como atividade in vitro ou in vivo. A propriedade também pode ser uma propriedade química ou física simples, tal como a ligação a uma molécula alvo, a catálise de uma reação, etc As duas porções podem ser ligadas de maneira direta por meio de uma única ligação peptídica ou através de um ligante peptídico, mas estão em uma estrutura de leitura com cada outra.
[0078] Um "Oligopeptídeo PD-1", "oligopeptídeo PD-L1, "ou" oligopeptídeo PD-L2 " é um oligopeptídeo que se liga, de preferência especificamente, a um polipeptídeo co-estimulador negativo PD-1, PD- L1 ou PD-L2, respectivamente, que inclui um receptor, ligante ou componente de sinalização, respectivamente, tal como descrito na presente invenção. Esses oligopeptídeos podem ser sintetizados quimicamente usando a metodologia conhecida da síntese do oligopeptídeo ou podem ser preparados e purificados usando a tecnologia recombinante. Esses oligopeptídeos são geralmente pelo menos de cerca de 5 aminoácidos de comprimento, alternativamente pelo menos cerca de 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, ou 100 aminoácidos em comprimento ou mais. Tais oligopeptídeos podem ser identificados usando as técnicas bem conhecidas. A este respeito, é de se notar que as técnicas para rastreamento de bibliotecas de oligopeptídeo para os oligopeptídeos que são capazes de se ligar, de forma específica, ao polipeptídeo alvo são bem conhecidas na técnica (vide, por exemplo, Patente U.S. Nos. 5,556,762, 5,750,373, 4,708,871, 4,833,092, 5,223,409, 5,403,484, 5,571,689, 5,663,143; Publicação PCT Nos. WO 84 / 03506 e WO84 / 03564; Geysen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 81: 3998 a 4002 (1984); Geysen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 82: 178 a 182 (1985); Geysen et al., in Synthetic Peptides as Antigens, 130 a 149 (1986); Geysen et al., J. Immunol. Meth., 102: 259 a 274 (1987); Schoofs et al., J. Immunol., 140: 611 a 616 (1988), Cwirla, S. E. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87: 6378 (1990); Lowman, H.B. et al. Biochemistri, 30: 10832 (1991); Clackson, T. et al. Nature, 352: 624 (1991); Marks, J. D. et al., J. Mol. Biol., 222: 581 (1991); Kang, A.S. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88: 8363 (1991), e Smith, G. P., Current Opin. Biotechnol., 2: 668 (1991).
[0079] Um anticorpo de "bloqueio " ou um anticorpo " antagonista " é aquele que inibe ou reduz a atividade biológica do antígeno ao qual se liga. Em algumas modalidades, os anticorpos de bloqueio ou anticorpos antagonistas inibem substancial ou completamente a atividade biológica do antígeno. Os anticorpos anti-PD-L1 da presente invenção bloqueiam a sinalização através de PD-1 de modo a restaurar uma resposta funcional por meio das células T (por exemplo, proliferação, produção de citoquinas, a morte da célula alvo ) a partir de um estado disfuncional ao antígeno de estimulação.
[0080] Um "agonista" ou a ativação é um anticorpo que melhora ou inicia a sinalização por meio do antígeno ao qual se liga. Em algumas modalidades, os anticorpos agonistas causam ou ativam a sinalização sem a presença do ligante natural.
[0081] O termo "região Fc" é usado na presente invenção para definir uma região do terminal C de uma cadeia pesada de imunoglobulina, incluindo a sequência nativa de regiãos Fe e variante das regiãos Fc. Embora as fronteiras da região Fc de uma cadeia pesada de imunoglobulina possam variar, a região de IgG humana da cadeia pesada Fe é geralmente definida para alongar a partir de um resíduo de aminoácido na posição Cis226, ou desde Pro230, até ao terminal carboxila da mesma. A lisina Terminal C ( resíduos 447 de acordo com o sistema de numeração da UE ) da região Fe pode ser removida, por exemplo, durante a produção ou a purificação do anticorpo, ou por via recombinante de engenharia do ácido nucleico que codifica uma cadeia pesada do anticorpo. Consequentemente, uma composição de anticorpos intactos pode compreender as populações de anticorpos com todos os resíduos K447 removidos, as populações de anticorpos com nenhum dos resíduos K447 removidos, e as populações de anticorpos com uma mistura de anticorpos com e sem o resíduo de K447. As regiãos Fc de sequência nativa adequadas por meio do uso de anticorpos da presente invenção incluem IgG1, IgG2 ( IgG2A, IgG2B ), IgG3 e IgG4.
[0082] O termo" receptor de Fc " ou " FcR " descreve um receptor que se liga à região Fc de um anticorpo. O FcR preferido é um FcR humano de sequência nativa. Além disso, um FcR preferido é um que se liga a um anticorpo IgG ( um receptor gama ) e inclui os receptores das FciRI, FciRII, e FciRIII, incluindo as subclasses das variantes alélicas e formas de fatiamento alternative dos mesmos receptores, receptores FciRII incluem FCYRIIA (um "receptor de ativação") e FCYRIIB (um "receptor de inibição"), que têm sequências de aminoácidos similaresque diferem principalmente nos seus domínios citoplasmáticos. A ativação do receptor FCYRIIA contém um motivo de inibição com base em um imunorreceptor tirosina ( ITIM ) no seu domínio citoplasmático. O receptor inibindo FcyRIIB contém um imunorreceptor com base em um motivo de inibição de tirosina ( ITIM ) no seu domínio citoplasmático. (vide, M. Daeron, Annu Rev. Immunol 15: 203 a 234 (1997) FcRs são revistos em Ravetch e Kinet, Annu Rev. Immunol 9: 457 a 92 (1991); Capel et al, Immunomethods. 4: 25 a 34 (1994 ), e de Haas et al, J. Clin Med Lab 126: 330 a 41 (1995) Outros FcRs, incluindo aqueles que devem ser identificados no futuro, são abrangidos por meio do termo" FcR " na presente invenção .
[0083] O termo " receptor Fc " ou " FcR " inclui também o receptor neonatal, FcRn, que é responsável pela transferência de IgG maternas para o feto. Guyer et al., J. Immunol. 117: 587 (1976 ) e Kim et al, J. Immunol.. 24: 249 (1994). Os métodos de medição da ligação de FcRn são conhecidos ( vide, por exemplo, Ghetie e Ward, Immunol Todia 18: ( 12 ): 592 a 8 (1997 ); Ghetie et al, Nature Biotechnology, 15 ( 7 ): 637 a 40 (1997 ); Hinton et al, J. Biol Chem 279 ( 8 ): 6213 a 6 (2004 ), WO 2004 / 92219 ( Hinton et al ) a ligação ao FcRn em vivo e meia-vida de soro de FcRn humana alta por meio da afinidade de polipeptídeos de ligação pode ser analisada, por exemplo, em camundongos transgênicos ou linhagens de células humanas transfectadas que expressam FcRn humano ou em primatas aos quais os polipeptídeos que têm uma região Fc variante são administrados. WO 2004 / 42072 (Presta) descreve as variantes de anticorpo as quais amentaram ou diminuiram a ligação a FcR. Vide também, por exemplo, Shields et al, J. Biol Chem 9 ( 2 ): 6591 a 6604 (2001 ).
[0084] A frase "substancialmente reduzida, " ou " substancialmente diferente", tal como usado na presente invenção, denota um grau suficientemente elevado de diferença entre os dois valores numéricos ( geralmente um associado com uma molécula e o outro associado com uma molécula de referência / de comparação ), de tal forma que uma pessoa que é versada na técnica poderia considerar a diferença entre os dois valores como sendo de significância estatística no contexto da característica biológica medida por meio dos referidos valores (por exemplo, valores de Kd ). A diferença entre os referidos dois valores é, por exemplo, maior do que cerca de 10 %, maior do que cerca de 20%, maior do que cerca de 30 %, maior do que cerca de 40 %, e / ou maior do que cerca de 50 % como uma função do valor de a molécula de referência / de comparação.
[0085] O termo "substancialmente semelhante" ou "substancialmente o mesmo", tal como usado na presente invenção, denota um grau suficientemente elevado de similaridade entre dois valores numéricos (por exemplo, um associado com um anticorpo da presente invenção e o outro associado com um anticorpo de referência / de comparação), de tal modo que uma pessoa que é versada na técnica poderia considerar a diferença entre os dois valores como de pouca ou nenhuma significância biológica e / ou estatística no contexto da característica biológica medida por meio dos referidos valores (por exemplo, valores de Kd ). A diferença entre os referidos dois valores é, por exemplo, menos do que cerca de 50 %, menos do que cerca de 40%, menos do que cerca de 30 %, menos do que cerca de 20 %, e / ou menos do que cerca de 10 % em função do valor de referência / comparação.
[0086] O termo "veículos" como usado na presente invenções incluem os veículos, excipientes ou estabilizadores farmaceuticamente aceitáveis que não sejam tóxicos para a célula ou mamífero exposto aos mesmos, nas dosagens e concentrações empregues. Frequentemente, o veículo fisiologicamente aceitável é uma solução tamponada de pH aquoso. Exemplos de veículos fisiologicamente aceitáveis incluem tampões tais como fosfato, citrato, e outros ácidos orgânicos; antioxidantes incluindo ácido ascórbico; polipeptídeo de baixo peso molecular (menos do que cerca de 10 resíduos); proteínas, tais como albumina do soro, gelatina, ou imunoglobulinas, polímeros hidrofílicos, tais como polivinilpirrolidona; aminoácidos, tais como glicina, glutamina, asparagina, arginina ou lisina; monossacarídeos, dissacarídeos, e outros hidratos de carbono incluindo glucose, manose ou dextrinas, agentes quelantes tais como EDTA, álcoois de açúcar, tais como manitol ou sorbitol; contra-íons formadores de sais tais como sódio, e / ou não iônicos tais como TWEEN ™, polietilenoglicol ( PEG) e PLURONICS ™.
[0087] O termo "bula" refere-se às instruções normalmente incluídas nos pacotes comerciais de medicamentos que contêm informações sobre as indicações habitualmente incluídas nos pacotes comerciais de medicamentos que contêm informações sobre as indicações, uso, dosagem, administração, contra-indicações, outros medicamentos para serem combinados com o produto embalado e / ou advertências relativas ao uso de tais medicamentos, etc.
[0088] Tal como usado na presente invenção, o termo " tratamento " refere-se a intervenção clínica concebida para alterar o curso natural do indivíduo ou célula a ser tratada durante o curso da patologia clínica. Os efeitos desejáveis de tratamento incluem a diminuição da taxa de progressão da doença, melhoria ou mitigação do estado da doença, e remissão ou amento do prognóstico. Por exemplo, um indivíduo com sucesso é "tratado" quando um ou mais sintomas associados ao câncer são reduzidos ou eliminados, incluindo, mas não se limitando a, redução ( ou destruição ) da proliferação das células cancerosas, diminuição dos sintomas resultantes da doença, melhoria da qualidade de vida daqueles que sofrem da doença, diminuição da dose de outros medicamentos necessários para tratar a doença, retardamento da progressão da doença, e / ou prolongamento da sobrevivência dos indivíduos.
[0089] Tal como usado na presente invenção, "retardar a progressão de uma doença" significa adiar, impedir, tornar lento, retardada, estabilizar e / ou adiar o desenvolvimento da doença (tal como câncer). Este atraso pode ser de diferentes comprimentos de tempo, dependendo da história natural da doença e / ou indivíduo a ser tratado. Como é evidente para uma pessoa que seja versada na técnica, um atraso suficiente ou significativo pode, com efeito, incluir a prevenção, em que o indivíduo não desenvolve a doença. Por exemplo, um câncer em estágio final, como o desenvolvimento de metástases, pode ser atrasado.
[0090] Uma "quantidade eficaz "é pelo menos a concentração mínima necessária para efetuar uma melhoria mensurável ou prevenção de um distúrbio particular. Uma quantidade eficaz na presente invenção pode variar de acordo com os fatores tais como o estado de doença, idade, sexo, peso do paciente, e a capacidade do anticorpo para induzir uma resposta desejada no indivíduo. Uma quantidade eficaz é também aquela em que quaisquer efeitos tóxicos ou prejudiciais do tratamento são compensados por meio dos efeitos terapeuticamente benéficos. Paro uso profilático, os resultados benéficos ou desejados incluem os resultados, tais como a eliminação ou redução do risco, diminuição da gravidade, ou atraso do aparecimento da doença, incluindo os sintomas bioquímicos, histológicos e / ou comportamentais da doença, suas complicações e fenótipos patológicos intermediários apresentando durante o desenvolvimento da doença. Paro uso terapêutico, os resultados benéficos ou desejados incluem resultados clínicos, tais como a diminuição de um ou mais sintomas resultantes da doença, o aumento da qualidade de vida daqueles que sofrem da doença, a diminuição da dose de outros medicamentos necessários para tratar a doença, melhoria do efeito de outra medicação, tal como através de direcionamento, retardando a progressão da doença, e / ou prolongamento da sobrevivência. No caso de câncer ou tumor, uma quantidade eficaz do medicamento pode ter o efeito de reduzir o número de células cancerosas, reduzir o tamanho do tumor; inibir ( ou seja, reduzir até certo ponto ou par desejavelmente ) a infiltração celular do câncer em órgãos periféricos; inibir ( ou seja, reduzir até certo ponto e parar desejavelmente ) a metástase do tumor; inibir o crescimento do tumor, em certa medida, e / ou aliviar até certo ponto um ou mais dos sintomas associados com a distúrbio. Uma quantidade eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações. Para os fins desta presente invenção, uma quantidade eficaz de medicamento, composto, ou a composição farmacêutica é uma quantidade suficiente para realizar o tratamento profilático ou terapêutico, quer direta ou indiretamente. Tal como é entendido no contexto clínico, uma quantidade eficaz de um medicamento, composto, ou a composição farmacêutica pode ou não ser conseguida em conjugação com um outra medicamento, o composto, ou composição farmacêutica. Dessa maneira, uma "quantidade eficaz" pode ser considerada no contexto de administrar um ou mais agentes terapêuticos, e um agente único pode ser considerado para ser administrado em uma quantidade eficaz se, em conjunto com um ou mais outros agentes, um resultado desejável pode ser ou é conseguido.
[0091] Tal como usado na presente invenção, " em conjunto com " refere-se à administração de uma modalidade de tratamento para além de outra modalidade de tratamento. Como tal, " em conjunto com " refere-se à administração de uma modalidade de tratamento antes, durante, ou após a administração da outra modalidade de tratamento para o indivíduo.
[0092] Tal como usado na presente invenção, " resposta completa " ou " RC " refere-se ao desaparecimento de todas as lesões alvo; " resposta parcial " ou "Pr" refere-se a, pelo menos, uma redução de 30% na soma dos diâmetros maior ( DLV) de lesões alvo, tomando como referência a linha de base SLD, e " doença estável " ou " SD " se refere a nenhum encolhimento suficiente de lesões a alvo para se qualificar para o PR, nem aumento suficiente para se qualificar para PD, tomando como referência o menor SLD desde o início do tratamento.
[0093] Tal como usado na presente invenção, "doença progressiva" ou " PD " refere-se a, pelo menos, um aumento de 20 % na SLD de lesões alvo, tomando como referência o menor SLD registrado desde o início do tratamento, ou a presença de uma ou mais novas lesões.
[0094] Tal como usado na presente invenção, "sobrevivência livre de progressão " (PFS) refere-se ao período de tempo durante e depois do tratamento, durante o qual a doença a ser tratada (por exemplo, câncer) não piora. Sobrevivência livre de progressão pode incluir a quantidade de tempo que os pacientes experimentaram uma resposta completa ou resposta parcial, bem como a quantidade de tempo que os pacientes experimentaram doença estável.
[0095] Tal como usado na presente invenção, "taxa de resposta global " ( TRG ) refere-se à soma das taxas de resposta completa (CR) e taxa de resposta parcial ( PR ).
[0096] Tal como usado na presente invenção, "sobrevivência total" refere-se à porcentagem de indivíduos em um grupo que é susceptível de ser vivo depois de uma duração de tempo particular.
[0097] Um "agente quimioterapêutico" é um composto químico útil no tratamento do câncer. Exemplos de agentes quimioterapêuticos incluem os agentes alquilantes tais como tiotepa e ciclofosfamida (CITOXAN ®); alquilsulfonatos, tais como bussulfano, improssulfano e pipossulfano; aziridinas tais como benzodopa, carboquona, meturedopa, e uredopa; etileniminas e metilamelaminas incluindo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietiilenotiophosphoramida e trimetilalomelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina e bulatacinona); delta-9-tetra-hidrocanabinol (dronabinol, MARINOL ® ); beta-lapachona; lapachol; colchicina; ácido betulínico; camptotecina ( incluindo o análogo sintético topotecano (HICAMTIN ®), CPT-11 (irinotecano, CAMPTOSAR ®), acetilcamptotecina, scopolectin, e 9-aminocamptotecina ); briostatina; pemetrexed; calistatina; CC -1065 (incluindo os seus análogos sintéticos oadozelesina, carzelesina e bizelesina); podofilatoxina; ácidos podofilínico; teniposídeo; criptoficinas (particularmente criptoficina 1 e criptoficina 8 ); dolastatina; duocarmicina ( incluindo os análogos sintéticos, KW -2189 e CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; TLK-286; CDP323, uma alfa-4 integrina inibidor oral, uma sarcodictiina; espongistatina; mostardas de nitrogênio tais como clorambucil, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de óxido de mecloretamina, melfalano, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracila; nitrosureias tais como carmustina, clorozotocin, fotemustina, lomustina, nimustina, e ranimnustina; antibióticos, tais como os antibióticos enedino ( por exemplo, calicheamicina, especialmente calicheamicina gamma lI e caliqueamicina ômega Il (vide, por exemplo, Nicolaou et al, Angew Chem Intl Ed Engl, 33: 183 a 186 (1994 ) ); dinamicina, incluindo dinamicina A; esperamicina; bem como cromóforo neocarzinostatina e cromóforos antibióticos relacionados à cromoproteína enediine ), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina ( incluindo ADRIAMYCIN ®, morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino- doxorrubicina, 2-pirrolina-doxorrubicina, injecção de lipossomas de cloridrato de doxorrubicina ( DOXIL ® ) e desoxidoxorrubicina ), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas tais como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, Olivomicina, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti- metabólitos, como o metotrexato, gemcitabina ( GEMZAR ® ), tegafur ( UFTORAL ® ), a capecitabina (Xeloda ® ), epotilana, e 5-fluorouracil ( 5-FU ); análogos de ácido fólico tais como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tais como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tais como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, e imatinib ( um derivado de 2-fenilaminopirimidina ), bem como outros inibidores de c-Kit, anti- supra-renais tais como aminoglutetimida, mitotano, trilastano; repositor de ácido fólico como o ácido frolínico; aceglatona; aldofosfamida glicosídeo; ácido aminolevulínico; eniluracila; amsacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfornitina; acetato eliptínio; etoglucida; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinan; lonidainina; maitansinoides como maitansina e ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatin; fenamet; pirarubicina; losoxantrona, 2 -etil-hidrazida; procarbazina; PSK ® complexo polissacarídeo (Produtos naturais JHS, Eugene, OR ); razoxano; rizoxina; sizofiran; espirogermânio; ácido tenuazônico; triaziquona, 2,2', 2 "- triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente da toxina T-2, verracurina A, roridina A e anguidina ); uretano; vindesine ( ELDISINE ®, FILDESIN ® ); dacarbazina; Manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinosídeo ( " Ara-C " ); tiotepa; taxóides, por exemplo, paclitaxel (Taxol ® ), formulação de nanopartículas de engenharia de albumina de paclitaxel ( ABRAXANETM ), e doxetaxel ( TAXOTERE ®); cloranbucil, 6- tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platina tais como cisplatina e carboplatina; vinblastina ( VELBAN ® ); platina; etoposido ( VP-16 ); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina ( Oncovin ® ); oxaliplatina; leucovovin; vinorrelbina ( NAVELBINE ® ); novantrona; edatrexato; daunomicina; aminopterina; ibandronato; inibidor da topoisomerase RFS 2000; difluorometlilarnitine ( DMFO ); retinóides como o ácido retinóico, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos , os ácidos ou derivados de qualquer um dos anteriores, bem como combinações de dois ou mais dos acima tal como CHOP, uma abreviatura para uma terapia combinada de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisolona, e FOLFOX, uma abreviatura para um regime de tratamento com oxaliplatina ( ELOXATINTM ) combinada com 5-FU e leucovovin.
[0098] Outros exemplos de agentes quimioterapêuticos incluem os agentes anti-hormonais que atuam para regular, reduzir, bloquear ou inibir os efeitos de hormônios que podem promover o crescimento de câncer, e são muitas vezes na forma sistêmica, ou no tratamento de todo o organismo. Eles podem ser os próprios hormônios. Exemplos incluem os anti -estrogênios e os moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERMs), incluindo, por exemplo, tamoxifeno ( incluindo NOLVADEX tamoxifeno ® ), raloxifeno ( EVISTA ® ), droloxifeno, 4- hidroxitamoxifeno, trioxifeno, ceoxifeno, LY117018, onapristona, e toremifeno ( FARESTON ® ); anti- progesterona, baixos reguladores do receptor de estrogênio ( ERDs ); antagonistas dos receptores de estrogênio, como fulvestrant ( FASLODEX ® ); agentes que atuam para suprimir ou desligar os ovários, por exemplo, agonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH ), tais como acetato de leuprolide ( LUPRON ® e ELIGARD ® ), acetato de goserelina, acetato de buserelina e tripterelina; anti-andrógenos, tais como flutamida, nilutamida e bicalutamida e inibidores da aromatase que inibem a enzima aromatase, que regula a produção de estrógeno nas glândulas supra-renais, tais como, por exemplo, 4 ( 5 ) -imidazols, aminoglutetimida, acetato de megestrol MEGASE ( ® ), exemestano ( AROMASIN ® ), formestano, fadrozol, vorozol ( RIVISOR ® ), letrozol ( FEMARA ® ), e anastrozol ( Arimidex ® ). Além disso, tal definição de agentes quimioterapêuticos inclui bisfosfonatos tais como clodronato ( por exemplo, Bonefos ® ou OSTAC ® ), etidronato ( DIDROCAL ® ), NE-58095, ácido zoldrico / zoldronato ( ZOMETA ® ), alendronato ( Fosamax ® ), pamidronato ( AREDIA ® ), tiludronato ( SKELID ® ), ou risedronato ( Actonel ® ), bem como troxacitabina ( um 1,3- dioxolano de citosina nucleosídeo analógico ); oligonucleotídeos anti - sentido, particularmente aqueles que inibem a expressão de genes em vias de sinalização implicadas na proliferação celular abherant, tais como, por exemplo, PKC-alfa, Raf, H-Ras e receptor de fator de crescimento epidérmico ( EGF-R ); vacinas tais como vacina THERATOPE ® e vacinas de terapia de genes, por exemplo, Allovectin ® vacina, LEUVECTIN ® vacina, e vacina VAXID ®; um inibidor topoisomerase ( por exemplo, lurtotecano ® ), um anti- estrogênio tal como o fulvestrant, um Kit inibidor tais como imatinib ou EXEL-0862 ( um inibidor de tirosina-quinase ); inibidor do EGFR, tais como erlotinib ou cetuximab, um inibidor anti-VEGF, tal como bevacizumab; arinotecan; rmRH ( por exemplo, abarelix ® ); lapatinib e ditosilato de lapatinib ( um inibidor de molécula pequena de tirosina- quinase dupla de ErbB-2 e EGFR, também conhecido como GW572016); 17AAG (derivado de geldanamicina que é uma proteína de choque térmico ( hsp ) 90 de veneno), e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, os ácidos ou derivados de qualquer um dos acima.
[0099] Tal como usado na presente invenção, o termo " citocina " refere-se de uma maneira geral às proteínas libertadas por meio de uma população de células que atuam sobre outra célula como mediadores intercelulares ou tem um efeito autócrino nas células que produzem as proteínas. Exemplos destas citoquinas incluem linfoquinas, monoquinas; interleucinas (" TIs ") tais como IL-1, IL-1α, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL -8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL- 15, IL-17A-F, IL-18 e IL-29 ( tais como IL-23 ), IL-31, incluindo PROLEUKIN ® rIL-2, um fator de necrose do tumor tal como TNF-ou TNF-α β, TGF-β1-3, e outros fatores polipeptídicos incluindo o fator de inibição de leucemia ( " LIF " ), o fator neurotrófico ciliar ( " CNTF " ), CNTF -como citocinas ( " CLC " ), cardiotrofina ( "CT " ), e kit de ligante ( " KL" ).
[00100] Tal como usado na presente invenção, o termo "quimiocina" refere-se a fatores solúveis (por exemplo, citocinas) que têm a capacidade de induzir de maneira seletiva a quimiotaxia e a ativação de leucócitos. Eles também desencadeam os processos de angiogênese, inflamação, cicatrização de feridas, e tumorigênese. Exemplo quimiocinas incluem IL-8, que é um homólogo humano de quimioatrativo queratinócito murino ( KC ).
[00101] Tal como na presente invenção e nas reivindicações em anexo, as formas singulares " uma ", "um ", " ou ", "a "e " o " incluem os referentes plurais a menos que o contexto indique claramente o contrário.
[00102] Referência a " cerca de " um valor ou parâmetro inclui na presente invenção ( e descreve ) as variações que são direcionadas a esse valor ou parâmetro per se. Por exemplo, a descrição referindo-se a " cerca de X" inclui a descrição de "X".
[00103] O termo " alquila ", tal como usado na presente invenção refere-se a uma cadeia linear saturada ou uma cadeia ramificada de hidrocarboneto monovalente de um a doze átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila incluem, mas não estão limitados a, metil (Me, -CH3), etil (Et, -CH2CH3), 1-propil (n-Pr, n-propila, -CH2CH2CH3), 2-propil (i-Pr, i-propila, -CH(CH3)2), 1-butil (n-Bu, n-butila, - CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propil (i-Bu, i-butila, -CH2CH(CH3)2), 2-butil (s-Bu, s-butila, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propil (t-Bu, t-butila, - C(CH3)3), 1-pentil (n-pentila, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentil (- CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentil (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butil (- C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butil (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butil (- CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butil (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexil (- CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexil (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexil (- CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentil (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3- metil-2-pentil (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentil (- CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentil (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3- pentil (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butil (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butil (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-heptila, 1-octila, e similares.
[00104] O termo " alquenila " refere-se ao radical de hidrocarboneto monovalente da cadeia linear ou ramificada, de dois a doze átomos de carbono, com pelo menos um local de insaturação, ou seja, uma ligação dupla sp2, carbono-carbono, em que o radical alquenila inclui os radicais tendo as orientações "cis" e " trans " ou, alternativamente, as orientações "E" e "Z". Exemplos incluem, mas não estão limitados a, etilenila ou vinila (-CH = CH2 ), alila (-CH 2 CH = CH 2 ), e outros similares.
[00105] O termo "alquinila" refere-se a um radical de hidrocarboneto monovalente da cadeia linear ou ramificada, de dois a doze átomos de carbono, com pelo menos um local de insaturação, ou seja, uma ligação tripla sp carbono-carbono. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, etinila ( C = CH ), propinila ( propargila, CH2C = CH ), e similares.
[00106] Os termos " carbociclo ", " carbociclila ", " anel carbocíclico " e " cicloalquila " refere-se a um grupo monovalente não aromático, saturado ou um anel parcialmente não saturado tendo de 3 a 12 átomos de carbono como um anel monocíclico ou 7 a 12 átomos de carbono como um anel bicíclico. Os carbociclos biclicos tendo 7 a 12 átomos podem ser dispostos, por exemplo, como um sistema biciclo [4,5 ], [ 5,5 ], [ 5,6] ou [ 6,6], e carbociclos bicíclicos com 9 ou 10 átomos de Anel que podem ser dispostos como um sistema biciclo [ 5,6] ou [ 6,6], ou como sistemas em ponte tais como biciclo [ 2.2.1 ] heptano, biciclo [ 2.2.2 ] octano e biciclo -[3.2.2 ] nonano. Exemplos de carbociclos monoclicos incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 1-ciclopent-1-enila, 1-ciclopent-2- enila, 1-ciclopent-3-enila, ciclo-hexila, 1-ciclo-hex- 1-enila, 1-ciclo-hex- 2-enila, 1-ciclo-hex- 3-enila, ciclo-hexadienila, ciclo-heptila, ciclooctila, ciclononila, ciclodecila, cicloundecila, ciclododecila e similares.
[00107] O termo "arila " significa um radical de hidrocarboneto aromático monovalente de 6 a 18 átomos de carbono derivados por meio da remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um único átomo de carbono de um sistema de anel aromático principal. Alguns grupos arila estão representados nas estruturas exemplares como "Ar". Arila inclui os radicais bicíclicos compreendendo um anel aromático fundido a um anel parcialmente não saturado ou saturado ou um anel heterocíclico aromático ou carbocíclico. Grupos arila típicos incluem, mas não estão limitados a, radicais derivados de benzeno (fenil), benzenos substituídos, naftaleno, antraceno, indenila, indanila, 1,2 -di-hidronaftaleno, 1,2,3,4-tetra-hidronaftila, e similares.
[00108] Os termos "heterociclo", "heterociclila" e " anel heterocíclico " são usados na presente invençãos indiferentemente e referem-se a um heterociclo saturado ou parcialmente não saturado ( isto é, possuindo uma ou mais ligações duplas e / ou triplas no interior do anel ) do radical carbocíclico de 3 a 18 átomos de anel no qual pelo menos um átomo do anel é um heteroátomo selecionado de entre nitrogênio, oxigênio e enxofre, os restantes átomos do anel sendo C, onde um ou mais átomos do anel são opcionalmente substituídos, independentemente, com um ou mais substituintes descritos abaixo. Um heterociclo pode ser um monociclo com 3 a 7 membros no anel (2 a 6 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O, P e S ) ou um biciclo, tendo de 7 a 10 membros no anel ( 4 a 9 átomos de carbono e 1 a 6 heteroátomos selecionados de N, O, P e S), por exemplo: um sistema biciclo [4,5 ], [ 5,5 ], [ 5,6], ou [ 6,6]. Os heterociclos são descritos em Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (WA Benjamin, Nova Iorque, 1968), especialmente os capítulos 1, 3, 4, 6, 7 e 9; " The Chemistry of Hterocyclic Compounds, A series of Monographs" ( John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1950 até ao presente), em particular os Volumes 13, 14, 16, 19, e 28, e J. Am. Chem. Chem. Soe. (1960) 82: 5566. "Heterociclila" também inclui os radicais em que os radicais heterocíclicos são fundidos com um anel parcialmente não saturado ou saturado ou um anel heterocíclico aromático ou carbocíclico. Exemplos de anéis heterocíclicos incluem, mas não estão limitados a, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, di-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, tetra- hidropiranila, di-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, tioxanila, piperazinila, homopiperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3- dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, di-hidropiranila, di-hidrotienila, di-hidrofuranila, pirazolidinilimidazolinil, imidazolidinila, 3-azabiciclo [ 3.1.0 ] hexanila, 3- azabiciclo [ 4.1.0 ] heptanila, e azabiciclo [ 2.2.2 ] hexanila. Porções espiro estão também incluídas dentro do âmbito desta definição. Exemplos de um grupo heterocíclico em que os átomos do anel são substituídos com um grupo oxo ( = O) são as porções pirimidinonila e 1,1- dioxo-tiomorfolinila.
[00109] O termo " heteroarila " refere-se a um radical aromático monovalente dos anéis de 5-ou 6-membros, e inclui os sistemas de anel fundidos ( pelo menos um dos quais é aromático ) de 5 a 18 átomos, contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Exemplos de grupos heteroarila são piridinila (incluindo, por exemplo, 2- hidroxipiridinila ), imidazolila, imidazopiridinila, pirimidinila ( incluindo, por exemplo, 4-hidroxipirimidinila), pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, e furopiridinila.
[00110] Os grupos heterocíclicos ou heteroarila podem ser de carbono (ligados ao carbono) ou nitrogênio (ligados ao nitrogênio) ligados sempre de tal forma que seja possível. A título de exemplo e não de limitação, os heterociclos ou as heteroarilas ligados ao carbono estão ligados na posição 2, 3, 4, 5, ou 6 de uma piridina, posição 3, 4, 5, ou 6 de uma piridazina, na posição 2, 4, 5, ou 6 de uma pirimidina, na posição 2, 3, 5, ou 6 de uma pirazina, na posição 2, 3, 4, ou 5 de um furano, tetra-hidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol ou tetra- hidropirrol, na posição 2, 4, ou 5 de um oxazol, imidazol ou tiazol, na posição 3, 4, ou 5 de um isoxazol, pirazol, ou isotiazol, na posição 2 ou 3 de uma aziridina, na posição 2, 3, ou 4 de uma azetidina, na posição 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma quinolina ou na posição 1, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma isoquinolina.
[00111] A título de exemplo e não de limitação, os heterociclos ou as heteroarilas ligados ao nitrogênio estão ligados na posição 1 de uma aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indole, indolina, 1H- indazolo, na posição 2 de um isoindol, ou isoindolina, na posição 4 de uma morfolina, e na posição 9 de um carbazol, ou β-carbolina.
[00112] Os heteroátomos presentes no heteroarila ou heterociclila incluem as formas oxidadas, tais como N + ^ O-, -S (O ) e S (O) 2.
[00113] O termo "halo " refere-se a F, Cl, Br ou I.
[00114] A expressão " sal farmaceuticamente aceitável ", tal como usado na presente invenção, refere-se a sais orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis de um composto da presente invenção. Os sais ilustrativos incluem, mas não estão limitados, a sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metano-sulfonato " mesilato ", etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, pamoato (ou seja, sais 1,1’- metileno-bis-(2-hidróxi-3-naftoato)), sias de metal alcalino (por exemplo, sódio e potássio, sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo, sais de magnésio), e sais de amônio. Um sal farmaceuticamente aceitável pode envolver a inclusão de uma outra molécula, tal como um íon acetato, íon succinato ou outro contra-íon. O contra-íon pode ser qualquer radical orgânico ou inorgânico, que estabiliza a carga sobre o composto de origem. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável, pode ter mais do que um átomo carregado na sua estrutura. Os casos em que vários átomos carregados fazem parte do sal podem ter vários contra-íons. Dessa maneira, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter um ou mais átomos carregados e / ou um ou mais contra-íon.
[00115] Se o composto da presente invenção é uma base, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por meio de qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanossulfônico, ácido fosfórico e similares, ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido piranosidila, tal como ácido glucurônico ou ácido galaturônico, o ácido alfa-hidróxi, tal como o ácido cítrico ou ácido tartárico, aminoácido, tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, tal como o ácido benzóico ou ácido cinâmico, ácido sulfônico, tal como ácido p-toluenossulfônico, ou ácido etanossulfônico, ou similares.
[00116] Se o composto da presente invenção é um ácido, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por meio de qualquer método adequado, por exemplo, o tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, tal como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal alcalino ou um hidróxido de metal alcalino-terroso, ou similares. Exemplos ilustrativos de sais adequados incluem, mas não estão limitados a, sais orgânicos derivados de aminoácidos, tais como glicina e arginina, amónia, aminas primárias, secundárias, e terciárias, e aminas cíclicas, tais como piperidina, morfolina e piperazina, e inorgânico Os sais derivados a partir de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio e lítio.
[00117] A frase "farmaceuticamente aceitável" indica que a substância ou a composição deve ser compatível quimicamente e / ou toxicologicamente, com os outros ingredientes que compreendem a formulação e / ou o mamífero a ser tratado com a mesma.
[00118] Um " solvato " refere-se a uma associação ou complexo de uma ou mais moléculas de solvente e um composto da presente invenção. Exemplos de solventes que formam solvatos incluem, mas não estão limitados a, água, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etila, ácido acético, e etanolamina. O termo "hidrato" refere- se ao complexo onde a molécula de solvente é a água.
[00119] Entende-se que os aspectos e variações da presente invençãoaqui descritos incluem "que consiste em "e / ou" que consiste essencialmente em "aspectos e variações.
III Métodos
[00120] Em um aspecto, é proporcionado na presente invenção um método para tratar ou retardar a progressão do câncer em um indivíduo que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um antagonista de ligação do eixo de PD-1 e um inibidor de MEK. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em resposta sustentada no indivíduo após a cessação do tratamento.
[00121] Os métodos da presente invenção podem encontrar uso no tratamento de condições em que a imunogenicidade melhorada é desejada, tais como melhorar a imunogenicidade do tumor para o tratamento de câncer. Uma variedade de cânceres pode ser tratada, ou a sua progressão pode ser atrasada, incluindo, mas não se limitando a um câncer que pode conter uma mutação de BRAF V600E, um câncer que pode conter um BRAF de tipo selvagem, um câncer que pode conter um KRAS de tipo selvagem, ou um câncer que pode conter uma ativação de mutação KRAS.
[00122] Em algumas modalidades, o indivíduo tem melanoma. O melanoma pode estar em fase inicial ou na fase final. Em algumas modalidades, o indivíduo tem câncer colorretal. O câncer colorretal pode estar em fase inicial ou na fase final. Em algumas modalidades, o indivíduo tem câncer do pulmão de células não pequenas. O câncer de pulmão de células não pequenas pode estar em fase inicial ou na fase final. Em algumas modalidades, o indivíduo tem câncer no pâncreas. O câncer no pâncreas pode estar em estágio inicial ou em estado atrasado. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma neoplasia hematológica. A neoplasia hematológica pode ser fase inicial ou fase final. Em algumas modalidades, o indivíduo tem câncer do ovário. O câncer de ovário pode estar em fase inicial ou na fase final. Em algumas modalidades, o indivíduo tem câncer de mama. O câncer de mama pode estar em fase inicial ou na fase final. Em algumas modalidades, o indivíduo tem carcinoma de célula renal. O carcinoma de células renais pode estar na fase inicial ou na fase final.
[00123] Em algumas modalidades, o indivíduo é um mamífero, tais como animais domésticos (por exemplo, vacas, ovelhas, gatos, cães e cavalos), primatas (por exemplo, seres humanos e primatas não humanos, tais como macacos, coelhos), e roedores (por exemplo, camundongos e ratos). Em algumas modalidades, o indivíduo tratado é um ser humano.
[00124] Em um outro aspecto, é proporcionado na presente invenção um método para melhorar a função imune de um indivíduo que tem câncer, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um antagonista de ligação do eixo de PD-1 e um inibidor de MEK.
[00125] Em algumas modalidades, as células T CD8 + em que o indivíduo tem melhorado a iniciação, a ativação,a proliferação e / ou a atividade citolítica em relação ao anterior à administração de Antagonista da via PD- 1 e do inibidor de MEK. Em algumas modalidades, a iniciação de células T CD8 é caracterizada por meio da expressão elevada de CD44 e / ou a atividade citolítica melhorada nas células T CD8 +. Em algumas modalidades, a ativação de células T CD8 é caracterizada por meio de uma elevada frequência de células T CD8 Y-IFN+. Em algumas modalidades, a célula T CD8 é uma célula T específica para o antígeno. Em algumas modalidades, a evasão imune por meio da sinalização através da expressão de superfície PD- L1 é inibida.
[00126] Em algumas modalidades, as células de câncer em que o indivíduo tem elevada expressão de expressão do antígeno de classe I MHC em relação ao anterior para a administração do antagonista de PD-1 e o inibidor da via de MEK.
[00127] Em algumas modalidades, a células apresentadoras de antígenos no indivíduo tem melhorado a maturação e a ativação relativa antes da administração do antagonista de PD-1 e o inibidor da via de MEK. Em algumas modalidades, as células apresentadoras de antígenos são dendríticas. Em algumas modalidades, a maturação das células apresentadoras de antígenos é caracterizada por meio de um aumento da frequência de células dendríticas CD83 +. Em algumas modalidades, a ativação das células apresentadoras de antígeno se caracteriza por meio da elevada expressão de CD80 e CD86 em células dendríticas.
[00128] Em algumas modalidades, os níveis séricos de citoquina IL- 10 e / ou da quimiocina IL-8, que é um homólogo humano de murino KC, em que o indivíduo é reduzido em relação ao anterior à administração do anticorpo anti-PD-L1 e o inibidor de MEK.
[00129] Em algumas modalidades, o câncer tem elevados níveis de infiltração de células T.
[00130] Em algumas modalidades, a terapia de combinação da presente invenção compreende a administração de um antagonista da ligação do eixo de PD-1 e um inibidor de MEK. O antagonista de ligaçãode PD-1 e o eixo inibidor de MEK podem ser administrados de qualquer modo adequado conhecido na técnica. Por exemplo, o antagonista de ligação do eixo de PD-1 e o inibidor de MEK de ligação podem ser administrados sequencialmente ( em momentos diferentes ) ou simultaneamente ( ao mesmo tempo ).
[00131] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é administrado continuamente. Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é administrada intermitentemente. Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é administrado antes da administração do antagonista da ligação do eixo de PD-1. Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é administrado simultaneamente com a administração do antagonista da ligação do eixo de PD-1. Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é administrado após a administração do antagonista da ligação do eixo de PD-1.
[00132] Em algumas modalidades, é fornecido um método para tratar ou retardar a progressão do câncer em um indivíduo que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um antagonista de ligação do eixo de PD-1 e um inibidor de MEK de ligação, que compreende além disso a administração de uma terapia adicional. A terapia adicional pode ser uma terapia de radiação, cirurgia (por exemplo, mastectomia e uma mastectomia), a quimioterapia, a terapia de gene, terapia de DNA, terapia viral, terapia de RNA, a imunoterapia, a transplantação de medula óssea, nanoterapia, terapia de anticorpo monoclonal, ou uma combinação dos anteriores. A terapia adicional pode estar na forma de um adjuvante ou terapia neoadjuvante. Em algumas modalidades, a terapia adicional é a administração de inibidor enzimático de pequena molécula ou um agente anti-metastático. Em algumas modalidades, a terapia adicional é a administração de agentes de efeitos secundários limitantes ( por exemplo, agentes destinados a reduzir a ocorrência e / ou severidade dos efeitos secundários do tratamento, tais como agentes anti- náuseas, etc.) Em algumas modalidades, a terapia adicional é a terapia de radiação. Em algumas modalidades, a terapia adicional é a cirurgia. Em algumas modalidades, a terapia adicional é uma combinação de terapia de radiação e cirurgia. Em algumas modalidades, a terapia adicional é a irradiação gama. Em algumas modalidades, a terapia adicional é a terapia alvo via PI3K / AKT / mTOR, inibidor de HSP90, inibidor de tubulina, inibidores de apoptose, e / ou agente quimiopreventivo. A terapia adicional pode ser um ou mais dos agentes quimioterapêuticos descritos anteriormentena presente invenção.
[00133] O antagonista de ligação ao eixo de PD-1 e o inibidor de MEK podem ser administrados por meio da mesma via de administração ou por meio de vias diferentes de administração. Em algumas modalidades, o antagonista de ligação ao eixo de PD-1 é administrado por via intravenosa, intramuscular, subcutânea, tópica, oral, transdérmica, por via intraperitoneal, intraorbitalmente, por implantação, por inalação, por via intratecal, intraventricular, ou por via intranasal. Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é administrado por via intravenosa, intramuscular, subcutânea, tópica, oral, transdérmica, por via intraperitoneal, intraorbitalmente, por implantação, por inalação, por via intratecal, intraventricular, ou por via intranasal. Uma quantidade eficaz de antagonista de ligação do eixo de PD -1 e do inibidor de MEK pode ser administrada para a prevenção ou para o tratamento da doença. A dosagem apropriada do eixo de PD-1 antagonista e / ou o inibidor de MEK de ligação pode ser determinada com base no tipo de doença a ser tratada, do tipo de antagonista de ligação do eixo de PD-1 e do inibidor de MEK, a gravidade e curso da doença, do estado clínico do indivíduo, da história clínica do indivíduo e da resposta ao tratamento, e do critério do médico assistente.
[00134] Tanto os antagonistas de ligação do eixo de PD-1 quantoos de inibidores MEK conhecidos na técnica ou descritos a seguir podem ser usados nos métodos.
Antagonistas de ligação ao eixo de PD-1
[00135] É proporcionado na presente invenção um método para tratar ou retardar a progressão do câncer em um indivíduo que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um antagonista de ligação do eixo de PD-1 e um inibidor de MEK. Por exemplo, um antagonista da ligação do eixo de PD - 1 inclui um antagonista de de ligação de PD-1, um antagonista da ligação de PD- L1 e um antagonista da ligação de PD-L2. Nomes alternativos para " PD-1 " incluem CD279 e SLEB2. Nomes alternativos para " PD-L1 " incluem B7-H1, B7-4, CD274, e B7-H. Nomes alternativos para " PD- L2 " incluem B7-DC, BTDC, e CD273. Em algumas modalidades, PD- 1, PD-L1, e L2 são PD-PD-1 humana, PD-L1 e PD-L2.
[00136] Em algumas modalidades, o antagonista da ligação de PD- 1 é uma molécula que inibe a ligação de PD-1 para os seus parceiros de ligação do ligante. Em um aspecto específico, os parceiros de ligação do ligante de PD-1 são PD-L1 e / ou PD-L2. Em uma outra modalidade, um antagonista de ligação de PD-L1 é uma molécula que inibe a ligação de PD-L1 para os seus parceiros de ligação. Em um aspecto específico, os parceiros de ligação de PD-L1 são PD-1 e / ou B7-1. Em uma outra modalidade, o antagonista de ligação de PD-L2 é uma molécula que inibe a ligação de PD-L2 para os seus parceiros de ligação. Em um aspecto específico, um parceiro de ligação de PD-L2 é PD-1. O antagonista pode ser um anticorpo, um fragmento de ligação ao antígeno, uma imunoadesina, uma proteína de fusão, ou oligopeptídeo.
[00137] Em algumas modalidades, o antagonista de ligaçãode PD- 1 é um anticorpo anti-PD-1 murino ( por exemplo, um anticorpo humano, um anticorpo humanizado, ou um anticorpo quimérico ). Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 é selecionado a partir do grupo que consiste em MDX -1106, Merck 3475 e CT-011. Em algumas modalidades, o antagonista de ligação de PD-1 é uma imunoadesina (por exemplo, uma imunoadesina que compreende uma porção extracelular de ligação PD-1 ou de PD-L1 ou de PD-L2 fundida com uma região de constante (por exemplo, uma região Fc de uma sequência de imunoglobulina). Em algumas modalidades, o antagonista de ligação de PD-1 é AMP-224. Em algumas modalidades, o antagonista de ligação de PD-L1 é o anticorpo anti-PD-L1. Em algumas modalidades, o antagonista de ligação anti-PD-L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em YW243.55.S70, MPDL3280A e MDX -1105. MDX -1105, também conhecido como BMS-936559, é um anticorpo anti-PD-L1 descrito em WO2007 / 005874. O anticorpo YW243.55.S70 (sequências da região variável da cadeia leve e da cadeia pesada mostradas nas SEQ ID n ° s 20 e 21, respectivamente), é um anti-PD-L1 descrito no documento WO 2010 / 077634 A1. MDX -1106, também conhecido como MDX -1106 -04, ONO-4538 ou BMS -936558, é um anticorpo anti-PD-1 descrito em WO2006 / 121168. Merck 3745, também conhecido como MK-3475 ou SCH-900475, é um anticorpo anti-PD-1 descrito em WO2009 / 114335. CT-011, também conhecido como hBAT ou hBAT-1, é um anticorpo anti-PD-1 descrito em WO2009 / 101611. AMP-224, também conhecida como B7-DCIg, é um receptor solúvel de PD- L2-Fc de fusão descrito em WO2010 / 027827 e WO2011 / 066342.
[00138] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 é MDX - 1106. Os nomes alternativos para " MDX -1106 " incluem MDX -1106 - 04, ONO- 4538, BMS- 936558 ou Nivolumab. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 é Nivolumab ( número de registro CAS: 946414-94-4 ). Em uma ainda outra modalidade, é fornecido um anticorpo anti-PD-1 isolado que compreende uma região variável da cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos da região variável da cadeia pesada de SEQ ID NO: 22 e / ou uma região variável da cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos da região variável da cadeia leve da SEQ ID NO: 23. Em uma ainda outra modalidade, é fornecido um anticorpo anti-PD-1 isolado que compreende uma uma sequência da cadeia pesada e / ou da cadeia leve, em que:
[00139] (a) A sequência da cadeia pesada tem, pelo menos, 85%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99% ou 100% de identidade de sequência com a sequência da cadeia pesada:
[00140] a sequência da cadeia pesada tem pelo menos 85 %, pelo menos 90 %, pelo menos 91 %, pelo menos 92 %, pelo menos 93 %, pelo menos 94 %, pelo menos 95 %, pelo menos 96 %, pelo menos 97 %, pelo menos 98 %, pelo menos 99 % ou 100 % da sequência de identidade a uma sequência da cadeia pesada: QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGL EWVAVIWY DGSKRIYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATND DYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFP EPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTIT CNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPK DTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREE QFNSTIRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQ PREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHN HITQKSLSLSLGK (SEQ ID NO: 22), ou
[00141] (b) as sequências da cadeia leve tem pelo menos 85 %, pelo menos 90 %, pelo menos 91 %, pelo menos 92 %, pelo menos 93%, pelo menos 94 %, pelo menos 95 %, pelo menos 96 %, pelo menos 97 %, pelo menos 98 %, pelo menos 99 % ou 100 % da sequência de identidade à sequência da cadeia leve: EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSILAWYQQKPGQAPRLLI YDASNRAT GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTK VEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKV DNALQSGNSQESVTEQDSKDSTISLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVT HQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 23).
[00142] Como exemplos de anticorpos anti-PD-L1 úteis para os métodos da presente invenção, e métodos para a preparação dos mesmos encontram-se descritos no pedido de patente PCT WO 2010 / 077634 A1, que é incorporado na presente invenção por meio de referência.
[00143] Em algumas modalidades, o antagonista da ligação do eixo de PD-1 é um anticorpo anti-PD-L1. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-L1 é capaz de inibir a ligação entre PD-L1 e PD-1 e / ou entre PD-L1 e B7-1. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD- L1 é um anticorpo monoclonal. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-L1 é um fragmento de anticorpo selecionado de entre o grupo que consiste nos fragmentos Fab, Fab '- SH, Fv, scFv e F (ab ' ) 2. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-L1 é um anticorpo humanizado. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-L1 é um anticorpo humano.
[00144] Os anticorpos anti-PD-L1 úteis na presente invenção, incluindo as composições que contenham tais anticorpos, tais como aqueles descritos no documento WO 2010 / 077634 A1, podem ser usados em combinação com um inibidor da MEK para tratar o câncer. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-L1 compreende uma região variável da cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20 e uma região variável da cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 21.
[00145] Em uma modalidade, o anticorpo anti-PD-L1 contém um polipeptídeo da região variável da cadeia pesada que compreende uma sequência HVR-H1, HVR-H2 e HVR-H3, em que: a sequência HVR-H1 é GFTFSX1SWIH (SEQ ID NO: 1); a sequência HVR-H2 é AWIX2PIGGSX3YYADSVKG (SEQ ID NO: 2); a sequência HVR-H3 é RHWPGGFDY (SEQ ID NO: 3);
[00146] além disso em que: X1 é D ou G; X2 é S ou L; X3 é T ou S.
[00147] Em um aspecto específico, X1 é D; X2 é S e X3 é T. Em um outro aspecto, o polipetídeo além disso compreende as sequências da estrutura da região variável da cadeia pesada justapostas entre HVRs de acordo com a fórmula: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)- (HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4). Em ainda um outro aspecto, as sequências da estrutura são derivadas a partir das sequências da estrutura de consenso humana. Em um aspecto adicional, as sequências da estrutura são A estrutura de consenso do subgrupo III VH. Ainda, em um aspecto adicional, pelo menos um das sequências da estrutura é tal como segue: HC-FR1 é EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO: 4) HC-FR2 é WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID NO: 5) HC-FR3 é RFTISADTSKNTAILQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 6) HC-FR4 é WGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 7).
[00148] Ainda, em um aspecto adicional, o polipetídeo da cadeia pesada é além disso combinado com a região variável da cadeia leve que compreende HVR-L1, HVR-L2 e HVR-L3, em que: a sequência HRV-L1 é RASQX4X5X6TX7X8A (SEQ ID NO: 8); a sequência HRV-L2 é SASX9LX10S, (SEQ ID NO: 9); a sequência HRV-L3 é QQX11X12X13X14PX15T (SEQ ID NO: 10);
[00149] além disso em que: X4 é D ou V; X5 é V ou I; X6 é S ou N; X7 é A ou F; X8 é V ou L; X9 é F ou T; X10 é Y ou A; X11 é Y, G, F, ou S; X12 é L, Y, F ou W; X13 é Y, N, A, T, G, F ou I; X14 é H, V, P, T ou I; X15 é A, W, R, P ou T.
[00150] Ainda, em um aspecto adicional, X4 é D; X5 é V; X6 é S; X7 é A; X8 é V; X9 é F; X10 é Y; X11 é Y; X12 é L; X13 é Y; X14 é H; X15 é A. Ainda, em um aspecto adicional, a cadeia leve além disso compreende as sequências da estrutura da região variável da cadeia leve justapostas entre HVRs de acordo com a fórmula: (LC-FR1)-(HVR-L1)- (LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4). Ainda, em um aspecto adicional, as sequências da estrutura são derivadas a partir das sequências da estrutura de consenso humana. Ainda, em um aspecto adicional, as sequências da estrutura são Estrutura de consenso I kappa VL. Ainda, em um aspecto adicional, pelo menos uma da sequência da estrutura é tal como segue: LC-FR1 é DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 11) LC-FR2 é WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 12) LC-FR3 é GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATIYC (SEQ ID NO: 13) LC-FR4 é FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 14).
[00151] Em uma outra modalidade, é fornecido um anticorpo anti- PD-L1 isolado ou um fragmento de ligação ao antígeno que compreende uma uma sequência da região variável da cadeia pesada e da cadeia leve, em que:
[00152] (a) a cadeia pesada compreende e HVR-H1, HVR-H2 e HVR-H3, em que além disso: (i) a sequência HVR-H1 é GFTFSX1SWIH; (SEQ ID NO: 1) (ii) a sequência HVR-H2 é AWIX2PIGGSX3YYADSVKG (SEQ ID NO: 2) (iii) a sequência HVR-H3 é RHWPGGFDY, e (SEQ ID NO: 3)
[00153] (b) a cadeia leve compreende e HVR-L1, HVR-L2 e HVR- L3, em que além disso: (i) a sequência HRV-L1 é RASQX4X5X6TX7X8A (ii) a sequência HRV-L2 é SASX9LX10S; e (iii) a sequência HRV-L3 é QQX11X12X13X14PX15T;
[00154] Além disso em que: X1 é D ou G; X2 é S ou L; X3 é T ou S; X4 é D ou V; X5 é V ou I; X6 é S ou N; X7 é A ou F; X8 é V ou L; X9 é F ou T; X10 é Y ou A; X11 é Y, G, F, ou S; X12 é L, Y, F ou W; X13 é Y, N, A, T, G, F ou I; X14 é H, V, P, T ou I; X15 é A, W, R, P ou T.
[00155] Em um aspecto específico, X1 é D; X2 é S e X3 é T. Em um outro aspecto, X4é D; X5 é V; X6é S; X7 é A; X8 é V; X9 é F; X10 é Y; X11 é Y; X12é L; X13 é Y; X14é H; X15 é A. DEm ainda um outro aspecto, X1 é D; X2 é S e X3 é T, X4 é D; X5 é V; X6 é S; X7 é A; X8 é V; X9 é F; X10 é Y; X11é Y; X12é L; X13 é Y; X14 é H e X15 é A.
[00156] Em um aspecto adicional, a região variável da cadeia pesada compreende uma ou mais das sequências de estrutura justapostas entre HVRs como: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR- H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4), e região variável da cadeia leve compreende uma ou mais das sequências de estrutura justapostas entre HVRs como: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)- (HVR-L3)-(LC-FR4). Ainda, em um aspecto adicional, as sequências da estrutura são derivadas a partir das sequências da estrutura de consenso humana. Ainda, em um aspecto adicional, as sequências de estrutura da cadeia pesada são derivadas a partir de uma sequência do subgrupo Kabat I, II, ou III. Ainda, em um aspecto adicional, a sequência da estrutura da cadeia pesada é uma estrutura de consenso do subgrupo III VH. Ainda, em um aspecto adicional, uma ou mais das sequências de estrutura da cadeia pesada é tal como segue: HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO: 4) HC-FR2 WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID NO: 5) HC-FR3 RFTISADTSKNTAILQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 6) HC-FR4 WGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 7).
[00157] Ainda, em um aspecto adicional, as sequências da estrutura da cadeia leve são derivadas a partir da sequência do subgrupo Kabat kappa I, II, II ou IV. Ainda, em um aspecto adicional, as sequências da estrutura da cadeia leve são a Estrutura de consenso I kappa VL. Ainda, em um aspecto adicional, uma ou mais das sequências da estrutura da cadeia leve é tal como segue: LC-FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 11) LC-FR2 WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 12) LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATIYC (SEQ ID NO: 13) LC-FR4 FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 14).
[00158] Em um aspecto ainda mais específico, o anticorpo compreende além disso, uma região de constante humana ou de murino. Em ainda um outro aspecto, a região de constante humana é selecionada a partir do grupo que consiste em IgG1, IgG2, IgG2, IgG3, IgG4. Em um aspecto ainda mais específico, a região de constante humana é IgG1. Em ainda um outro aspecto, a região de constante de murino é selecionada a partir do grupo que consiste em IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG3. Em ainda um outro aspecto, a região de constante de murino se IgG2A. Em um aspecto ainda mais específico, o anticorpo tem função efetora reduzida ou mínima. Em um aspecto ainda mais específico, a função efetora mínima resulta em uma " mutação Fc menos efetora " ou aglicosilação. Em ainda uma outra modalidade, a mutação Fc menos efetora é uma uma substituição N297A ou D265A / N297A da região de constante.
[00159] Em ainda outra modalidade, é fornecido um anticorpo anti- PD-L1 que compreende uma cadeia pesada e uma sequência de região variável da cadeia leve, em que:
[00160] (a) a cadeia pesada compreende além disso uma sequência HVR-H1, HVR-H2 e HVR-H3 tendo pelo menos 85 % de identidade de sequência de GFTFSDSWIH ( SEQ ID NO: 15 ), AWISPIGGSTIYADSVKG ( SEQ ID NO: 16 ) e RHWPGGFDY ( SEQ ID NO: 3 ), respectivamente, ou
[00161] ( b ) a cadeia leve compreende além disso uma sequência HVR-H1, HVR-H2 e HVR-H3 tendo pelo menos 85 % de identidade de sequência de RASQDVSTAVA ( SEQ ID NO: 17 ), SASFLYS ( SEQ ID NO: 18 ) e QQILYHPAT ( SEQ ID NO: 19 ), respectivamente.
[00162] Em um aspecto específico, a identidade de sequência é de 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % ou 100 %. Em um outro aspecto, a região variável da cadeia pesada compreende uma ou mais sequências da estrutura justapostas entre HVRs como: ( HC-FR1 )-( HVR-H1 )-( HC-FR2 )- (HVR-H2 )-( HC-FR3 )-( HVR-H3 )-( HC-FR4 ), e as regiãos variáveis da cadeia leve compreende uma ou mais sequências da estrutura justapostas entre HVRs como: ( LC-FR1 )-( HVR-L1 )-( LC-FR2 )( HVR-L2 )-( LC-FR3 )-( HVR-L3 )-( LC-FR4 ). Em ainda um outro aspecto, as sequências da estrutura são derivadas a partir de sequências da estrutura de consenso humana. Em ainda um outro aspecto, as sequências da estrutura da cadeia pesadas são derivadas a partir de uma sequência do subgrupo de Kabat I, II ou III. Em ainda um outro aspecto, a sequência da estrutura da cadeia pesada é uma estrutura de consenso de VH do subgrupo III. Em ainda um outro aspecto, uma ou mais das sequências da estrutura da cadeia pesada é a seguinte : HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO: 4) HC-FR2 WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID NO: 5) HC-FR3 RFTISADTSKNTAILQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 6) HC-FR4 WGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 7).
[00163] Em ainda outro aspecto, as sequências da estrutura da cadeia leve são derivadas de uma sequência do subgrupo Kabat kapa I, II, III ou IV. Em ainda um outro aspecto, as sequências da estrutura da cadeia leve são a estrutura de consenso de VL kapa I. Em ainda um outro aspecto, uma ou mais das sequências da estrutura da cadeia leve é a seguinte: LC-FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 11) LC-FR2 WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 12) LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATIYC (SEQ ID NO: 13) LC-FR4 FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 14).
[00164] Em um aspecto ainda mais específico, o anticorpo compreende além disso uma região de constante humana ou de murino. Em ainda um outro aspecto, a região de constante humana é selecionada a partir do grupo que consiste em IgG1, IgG2, IgG2, IgG3, IgG4. Em um aspecto ainda mais específico, a região de constante humana é IgG1. Em ainda um outro aspecto, a região de constante de murino é selecionada a partir do grupo que consiste em IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG3. Em ainda um outro aspecto, a região de constante de murino é IgG2A. Em um aspecto ainda mais específico, o anticorpo tem função efetora reduzida ou mínima. Em um aspecto ainda mais específico, a função efetora mínima resulta de uma " mutação Fc menos efetora " ou aglicosilação. Em ainda uma outra modalidade, a mutação Fc menos efetora é uma substituição N297A ou D265A / N297A da região de constante.
[00165] Ainda em uma outra modalidade, é fornecido um anticorpo anti-PD-L1 isolado que compreende uma cadeia pesada e uma sequência de região variável da cadeia leve, em que:
[00166] (a) A sequência da cadeia pesada tem, pelo menos, 85 % de identidade de sequência com a sequência da cadeia pesada: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLE WVAWISPIGGSTIYADSVKGRFTISADTSKNTAILQMNSLRAEDTAVY YCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSA ( SEQ ID NO: 20 ), ou
[00167] (b) as sequências da cadeia leve tem, pelo menos, 85 % de identidade de sequência com a sequência da cadeia leve: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLL IYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATIYCQQILYHPA TFGQGTKVEIKR ( SEQ ID NO: 21 ).
[00168] Em um aspecto específico, a identidade de sequência é de 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % ou 100 %. Em um outro aspecto, a região variável da cadeia pesada compreende uma ou mais sequências da estrutura justapostas entre HVRs como: ( HC-FR1 )-( HVR-H1 )-( HC-FR2 )- (HVR-H2 )-( HC-FR3 )-( HVR-H3 )-( HC-FR4 ), e as regiãos variáveis da cadeia leve compreendem uma ou mais sequências da estrutura justapostas entre HVRs como: ( LC-FR1 )-( HVR-L1 )-( LC-FR2 )( HVR-L2 )-( LC-FR3 )-( HVR-L3 )-( LC-FR4 ). Em ainda um outro aspecto, as sequências da estrutura são derivadas a partir de sequências da estrutura de consenso humana. Em um outro aspecto, as sequências da estrutura da cadeia pesadas são derivadas a partir de uma sequência do subgrupo Kabat I, II ou III. Em ainda um outro aspecto, a sequência da estrutura da cadeia pesada é uma estrutura de consenso de VH do subgrupo III. Em ainda um outro aspecto, uma ou mais das sequências da estrutura da cadeia pesada é a seguinte: HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO: 4) HC-FR2 WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID NO: 5) HC-FR3 RFTISADTSKNTAILQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 6) HC-FR4 WGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 7).
[00169] Em ainda outro aspecto, as sequências da estrutura da cadeia leve são derivadas de uma sequência do subgrupo Kabat kapa I, II, III ou IV. Em ainda um outro aspecto, as sequências da estrutura da cadeia leve são a estrutura de consenso de VL kapa I. Em ainda um outro aspecto, uma ou mais das sequências da estrutura da cadeia leve é a seguinte: LC-FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 11) LC-FR2 WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 12) LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATIYC (SEQ ID NO: 13) LC-FR4 FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 14).
[00170] Em um aspecto ainda mais específico, o anticorpo compreende além disso uma região de constante humana ou de murino. Em ainda um outro aspecto, a região de constante humana é selecionada a partir do grupo que consiste em IgG1, IgG2, IgG2, IgG3, IgG4. Em um aspecto ainda mais específico, a região de constante humana é IgG1. Em ainda um outro aspecto, a região de constante de murino é selecionada a partir do grupo que consiste em IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG3. Em ainda um outro aspecto, a região de constante de murino é IgG2A. Em um aspecto ainda mais específico, o anticorpo tem função efetora reduzida ou mínima. Em um aspecto ainda mais específico, a função efetora mínima resulta da produção em células procarióticas. Em um aspecto ainda mais específico, a função efetora mínimo resulta de uma " mutação Fc menos efetora " ou aglicosilação. Em ainda uma outra modalidade, a mutação Fc menos efetora é uma substituição N297A ou D265A / N297A da região de constante.
[00171] Em uma outra modalidade adicional, é fornecido um anticorpo anti-PD-L1 isolado que compreende uma cadeia pesada e uma sequência de região variável da cadeia leve, em que:
[00172] (a) A sequência da cadeia pesada tem, pelo menos, 85 % de identidade de sequência com a cadeia pesada sequência: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLE WVAWISPIGGSTIYADSVKGRFTISADTSKNTAILQMNSLRAEDTAVY YCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS ( SEQ ID NO: 24 ), ou
[00173] (b) as sequências da cadeia leve tem, pelo menos, 85 % de identidade de sequência com a sequência da cadeia leve: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLL IYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATIYCQQILYHPA TFGQGTKVEIKR ( SEQ ID NO: 21 ).
[00174] Em um aspecto específico, a identidade de sequência é de 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % ou 100 %. Em um outro aspecto, a região variável da cadeia pesada compreende uma ou mais sequências da estrutura justapostas entre HVRs como: ( HC-FR1 )-( HVR-H1 )-( HC-FR2 )( HVR-H2 )-( HC-FR3 )-( HVR-H3 )-( HC-FR4 ), e as regiãos variáveis da cadeia leve compreendem uma ou mais sequências da estrutura justapostas entre HVRs como: ( LC-FR1 )-( HVR-L1 )-( LC-FR2 )( HVR-L2 )-( LC-FR3 )-( HVR-L3 )-( LC-FR4 ). Em ainda um outro aspecto, as sequências da estrutura são derivadas a partir de sequências da estrutura de consenso humana. Em um outro aspecto, as sequências da estrutura da cadeia pesadas são derivadas a partir de uma sequência do subgrupo Kabat I, II ou III. Em ainda um outro aspecto, a sequência da estrutura da cadeia pesada é uma estrutura de consenso de VH do subgrupo III. Em ainda um outro aspecto, uma ou mais das sequências da estrutura da cadeia pesada é a seguinte : HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO: 4) HC-FR2 WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID NO: 5) HC-FR3 RFTISADTSKNTAILQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 6) HC-FR4 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 25).
[00175] Em ainda outro aspecto, as sequências da estrutura da cadeia leve são derivadas de uma sequência do subgrupo Kabat kapa I, II, III ou IV. Em ainda um outro aspecto, as sequências da estrutura da cadeia leve são a estrutura de consenso de VL kapa I. Em ainda um outro aspecto, uma ou mais das sequências da estrutura da cadeia leve é a seguinte: LC-FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 11) LC-FR2 WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 12) LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATIYC (SEQ ID NO: 13) LC-FR4 FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 14).
[00176] Em um aspecto ainda mais específico, o anticorpo compreende além disso uma região de constante humana ou de murino. Em ainda um outro aspecto, a região de constante humana é selecionada a partir do grupo que consiste em IgG1, IgG2, IgG2, IgG3, IgG4. Em um aspecto ainda mais específico, a região de constante humana é IgG1. Em ainda um outro aspecto, a região de constante de murino é selecionado a partir do grupo que consiste em IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG3. Em ainda um outro aspecto, a região de constante de murino se IgG2A. Em um aspecto ainda mais específico, o anticorpo tem função efetora reduzida ou mínima. Em um aspecto ainda mais específico, a função efetora mínima resulta de produção em células procarióticas. Em um aspecto ainda mais específico, a função efetora mínimo resulta de uma " mutação Fc menos efetora " ou aglicosilação. Em ainda uma outra modalidade, a mutação Fc menos efetora é uma substituição N297A ou D265A / N297A da região de constante.
[00177] Em ainda outra modalidade, o anticorpo anti-PD-1 é MPDL3280A. Em uma ainda outra modalidade, é fornecido um anticorpo anti-PD-L1 isolado que compreende uma região variável da cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos da região variável da cadeia pesada de SEQ ID NO: 24 e / ou uma região variável da cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da região variável da cadeia leve da SEQ ID NO: 25. Em uma ainda outra modalidade, é fornecido um anticorpo anti-PD-L1 isolado que compreende uma uma sequência da cadeia pesada e / ou da cadeia leve, em que:
[00178] (a) A sequência da cadeia pesada tem, pelo menos, 85 %, pelo menos 90 %, pelo menos 91 %, pelo menos 92 %, pelo menos 93%, pelo menos 94 %, pelo menos 95 %, pelo menos 96 %, pelo menos 97 %, pelo menos 98 %, pelo menos 99 % ou 100 % de identidade de sequência com a sequência da cadeia pesada:
[00179] EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVR QAPGKGLEWVAWISPIGGSTIYADSVKGRFTISADTSKNTAILQMNSL RAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAP SSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQS SGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTIICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTH TCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDP EVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTIRVVSVLTVLHQDWLNGK EYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVS LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLT VDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHITQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 26), ou
[00180] (b) as sequências da cadeia leve tem, pelo menos, 85 %, pelo menos 90 %, pelo menos 91 %, pelo menos 92 %, pelo menos 93%, pelo menos 94 %, pelo menos 95 %, pelo menos 96 %, pelo menos 97 %, pelo menos 98 %, pelo menos 99 % ou 100 % de identidade de sequência com a sequência da cadeia leve:
[00181] DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQK PGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATIYC QQILYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLL NNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTISLSSTLTLSK ADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC ( SEQ ID NO: 27 ).
[00182] Ainda em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona as composições que compreendem qualquer um dos anticorpos anti-PD-L1 acima descritos em combinação com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00183] Ainda em uma outra modalidade, é fornecido um ácido nucleico isolado que codifica uma cadeia leve ou uma sequência de região variável da cadeia pesada de um anticorpo anti-PD-L1, em que:
[00184] (a) a cadeia pesada compreende além disso uma sequência HVR-H1, HVR-H2 e HVR-H3 tendo pelo menos 85 % de identidade de sequência de GFTFSDSWIH ( SEQ ID NO: 15 ), AWISPIGGSTIYADSVKG ( SEQ ID NO: 16 ) e RHWPGGFDY ( SEQ ID NO: 3 ), respectivamente, e
[00185] (b) a cadeia leve compreende além disso uma sequência HVR-H1, HVR-H2 e HVR-H3 tendo pelo menos 85 % de identidade de sequência de RASQDVSTAVA ( SEQ ID NO: 17 ), SASFLYS ( SEQ ID NO: 18 ) e QQILYHPAT ( SEQ ID NO: 19 ), respectivamente.
[00186] Em um aspecto específico, a identidade de sequência é de 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % ou 100 %. Em um certo aspecto, a região variável da cadeia pesada compreende uma ou mais sequências da estrutura justapostas entre HVRs como: ( HC-FR1 )-( HVR-H1 )-( HC-FR2 )( HVR-H2 )-( HC-FR3 )-( HVR-H3 )-( HC-FR4 ), e as regiãos variáveis da cadeia leve compreendem uma ou mais sequências da estrutura justapostas entre HVRs como: ( LC-FR1 )-( HVR-L1 )-( LC-FR2 )( HVR-L2 )-( LC-FR3 )-( HVR-L3 )-( LC-FR4 ). Em ainda um outro aspecto, as sequências da estrutura são derivadas a partir de sequências da estrutura de consenso humana. Em um outro aspecto, as sequências da estrutura da cadeia pesadas são derivadas a partir de uma sequência do subgrupo Kabat II ou III. Em ainda um outro aspecto, a sequência da estrutura da cadeia pesada é uma estrutura de consenso de VH do subgrupo III. Em ainda um outro aspecto, uma ou mais das sequências da estrutura da cadeia pesada é a seguinte: HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO: 4) HC-FR2 WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID NO: 5) HC-FR3 RFTISADTSKNTAILQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 6) HC-FR4 WGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 7).
[00187] Ainda, em um aspecto adicional, as sequências da estrutura da cadeia leve são derivadas a partir da sequência do subgrupo Kabat kappa I, II, II ou IV. Ainda, em um aspecto adicional, as sequências da estrutura da cadeia leve são estrutura de consenso I kappa VL. Ainda, em um aspecto adicional, uma ou mais das sequências da estrutura da cadeia leve é tal como segue: LC-FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 11) LC-FR2 WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 12) LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATIYC (SEQ ID NO: 13) LC-FR4 FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 14).
[00188] Em um aspecto ainda mais específico, o anticorpo descrito na presente invenção (tal como um anti-PD-1 murino, um anticorpo anti-PD-L1, ou um anticorpo anti-PD-L2 ) compreende além disso uma região de constante humana ou de murino. Em ainda um outro aspecto, a região de constante humana é selecionada a partir do grupo que consiste em IgG1, IgG2, IgG2, IgG3, IgG4. Em um aspecto ainda mais específico, a região de constante humana é IgG1. Em ainda um outro aspecto, a região de constante de murino é selecionada a partir do grupo que consiste em IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG3. Em ainda um outro aspecto, a região de constante de murino é IgG2A. Em um aspecto ainda mais específico, o anticorpo tem função efetora reduzida ou mínima. Em um aspecto ainda mais específico, a função efetora mínima resulta da produção em células procarióticas. Em um aspecto ainda mais específico, a função efetora mínimo resulta de uma " mutação Fc menos efetora " ou aglicosilação. Em ainda um outro aspecto, a mutação Fc menos efetora é uma substituição N297A ou D265A / N297A da região de constante.
[00189] Em ainda outro aspecto, são proporcionados na presente invenção os ácidos nucleicos que codificam qualquer um dos anticorpos descritos na presente invenção. Em algumas modalidades, o ácido nucleico compreende além disso um vetor adequado para a expressão do ácido nucleico que codifica qualquer um dos anticorpos anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 anteriormente descritos. Em um aspecto ainda mais específico, o vetor compreende além disso uma célula hospedeira adequada para a expressão do ácido nucleico. Em um aspecto ainda mais específico, a célula hospedeira é uma célula eucariótica ou uma célula procariótica. Em um aspecto ainda mais específico, a célula eucariótica é uma célula de mamífero, tais como ovário de hamster chinês ( CHO ).
[00190] O anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno dos mesmos, pode ser feito usando os métodos conhecidos na técnica, por exemplo, por meio de um processo que compreende a cultura de uma célula hospedeira contendo o ácido nucleico que codifica qualquer um dos anticorpos anti-PD-L1, anti-PD -1, ou anti-PD-L2 anteriormente descritos ou fragmento de uma forma adequada para a expressão, sob condições adequadas para a produção de tal anticorpo ou fragmento, e recuperação do anticorpo ou fragmento de ligação ao antigen
[00191] Ainda em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona uma composição que compreende um anticorpo anti-PD- L1, um anti-PD-1, ou um anticorpo anti-PD-L2 ou fragmento de ligação de antígeno dos mesmos, tal como previsto neste documento, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-L1, anti-PD-1 ou anti-PD-L2 ou fragmento de ligação de antígeno dos mesmos administrado ao indivíduo é uma composição que compreende um veículo ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Qualquer do veículo farmaceuticamente aceitável é descrito na presente invenção ou conhecido na técnica pode ser usado.
Inibidores de MEK
[00192] A presente invenção proporciona os métodos para o tratamento do câncer ou para retardar a progressão do câncer em um indivíduo incluindo a administração de uma quantidade eficaz de um antagonista da via de PD-1 e um inibidor de MEK. Quaisquer inibidores de MEK conhecidos são pretendidos, tais como os compostos inibidores de MEK descritos nos pedidos de patente PCT WO 03 / 077914 A1, WO 2005 / 121142 A1, WO 2007 / 044515 A1, WO 2008 / 024725 A1 e WO 2009 / 085983 A1, o conteúdo os quais são incorporados na presente invenção por meio da referência. O Inibidor de MEK pode ser administrado em uma composição ou em uma formulação farmacêutica. Em algumas modalidades, a composição ou a formulação farmacêutica compreende um ou mais inibidores de MEK descritos na presente invençãos e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00193] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é um inibidor competitivo da MEK. Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é mais seletivo contra uma ativação dw mutação KRAS. Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é um inibidor alostérico de MEK. Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é mais seletivo contra uma mutação de ativação BRAF (por exemplo, a mutação BRAF V600E). Em algumas modalidades, o inibidor de MEK se liga e inibe a atividade de MEK1 e / ou MEK2 (tais como MEK1 humana e / ou MEK2 humano).
[00194] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é um composto selecionado a partir do grupo que consiste em GDC-0973, L-38963, G02443714 (também conhecido como "AS703206"), G02442104 (também conhecido como "GSK-1.120.212"), e G00039805 (também conhecido como "AZD-6244"), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato.
[00195] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é um composto de fórmula ( I),
Figure img0003
[00196] ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, e R7 são como definidos no grupo A, Grupo B, Grupo C, ou Grupo D:
Grupo A:
[00197] A é arileno opcionalmente substituído, com um, dois três ou quatro grupos selecionados a partir de R10, R12, R14, R16, e R19 onde R10, R12, R14 e R16 são independentemente hidrogênio, alquila, alqueno alquinila, halo, haloalcóxi, hidróxi, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquila, -NHS(O)2R8, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR8, - C(O)NR8R8’ e -NR8C(O)R8’ e onde R19 é hidrogênio, alquila, ou alquenila;
[00198] X é alquila, halo, haloalquila, ou haloalcóxi;
[00199] R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente hidrogênio, 8 8’ 8 8 8 8 8’ halo, nitro, -NR R , -OR , -NHS(O)2R , -CN, -S(O)mR , -S(O)2NR R , - C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)OR8’, -NR8C(O)NR8’R8", - NR8C(O)OR8’, -NR8C(O)R8’, -CH2N(R25)(NR25aR25b), - CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), - CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), - CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila; onde a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heteroarila, e heterocicloalquila são de substituída independentementes, de forma opcional, com um, dois três, quatro, cinco, seis ou sete grupos selecionados, independentemente, a partir de halo, alquila, haloalquila, nitro opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, heteroarila, -OR8, -NR8R8’, -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)NR8’R8", -NR8C(O)OR8’ e -NR8C(O)R8’; ou um de R1 e R2 junto com o carbono aos quais eles são ligados, R3 e R4 junto com o carbono aos quais eles são ligados, e R5 e R6 junto com o carbono aos quais eles são ligados formam C(O) ou C(=NOH);
[00200] m é 0, 1, ou 2;
[00201] R7 é hidrogênio, halo ou alquila;
[00202] cada R8, R8’ e R8" é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, hidróxi, alcóxi opcionalmente substituído, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, e heterocicloalquila; onde a alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, e heterocicloalquila são independentemente substituídas, de forma opcional, com um, dois, três, quatro, ou cinco grupos selecionados, independentemente, a partir de alquila, halo, hidróxi, hidroxialquila opcionalmente substituída, alcóxi, alcoxialquila, haloalquila, carbóxi, alcoxicarbonila, alqueniloxicarbonila, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilaxicarbonila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilóxi opcionalmente substituído, arilaxicarbonila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, arilalquilóxi opcionalmente substituído, arilalquilaxicarbonila, nitro, ciano opcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituída, heteroarila, -S(O)R31 (onde n é 0, 1, ou 2 e R31 é opcionalmente substituído, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, heteroarila), - NR34SO2R34a (onde R34 é hidrogênio ou alquila e R34a é alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterocicloalquila), - SO2NR35R35a (onde R35 é hidrogênio ou alquila e R35a é alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterocicloalquila ), - NR32C(O)R32a (onde R32 é hidrogênio ou alquila e R32a é alquila, alquenila, alcóxi, ou cicloalquila ), -NR30R30’ (onde R30 e R30’ são independentemente hidrogênio, alquila, ou hidroxialquila ), e - C(O)NR33R33a (onde R33 é hidrogênio ou alquila e R33a é alquila, alquenila, alquinila, ou cicloalquila ); e
[00203] cada R9 é independentemente selecionado a partir de alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, e heterocicloalquila; onde a alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, e heterocicloalquila são substituídas de forma opcional, independentemente, com um, dois três, quatro, ou cinco grupos selecionados a partir de halo, hidróxi, alquila, haloalquila, haloalcóxi, amino, alquilamino, e dialquilamino;
Grupo B:
[00204] A é heteroarileno opcionalmente substituído, com um, dois três, ou quatro grupos selecionados a partir de R10, R12, R14, R16 e R19 onde R10, R12, R14 e R16 são independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, halo, haloalcóxi, hidróxi, alcóxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquila, alquilsulfonilamino, alquilcarbonila, alquenilcarbonila, alcoxicarbonila, alquenilaxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, ou alquilcarbonilamino; onde R19 é hidrogênio, alquila, ou alquenila; e onde cada alquila e alquenila, tanto sozinha quanto como partede um outro grupo dentro de R10, R12, R14, R16, e R19, é de substituída independentemente, de forma opcional, com halo, hidróxi, ou alcóxi;
[00205] X é alquila, halo, haloalquila, ou haloalcóxi;
[00206] R1, R2, R3, R4, R3 e R6 são independentemente hidrogênio, halo, nitro, -NR8R8’, -OR8, -NHS(O)2R8, - CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8’, -C(O)R8, -C(O)OR8, - C(O)NR8R8’, -NR8C(O)OR8’, - NR8C(O)NR8’R8", -NR8C(O)OR8’, -NR8C(O)R8’, -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), - CH2NR25C(NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), - CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila, onde a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heteroarila, e heterocicloalquila são independentemente substituídas, de forma opcional, com um, dois três, quatro, cinco, seis ou sete grupos selecionados, independentemente, a partir de halo, alquila, haloalquila, nitro opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, heteroarila, -OR8, -NR8R8’, -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, - C(O)NR8R8’, -NR8C(O)NR8’R8", -NR8C(O)OR8’ e -NR8C(O)R8’; ou um de R1 e R2 junto com o carbono aos quais eles são ligados, R3 e R4 junto com o carbono aos quais eles são ligados, e R5 e R6 junto com o carbono aos quais eles são ligados formam C(O) ou C(=NOH);
[00207] m é 1 ou 2;
[00208] R7 é hidrogênio, halo ou alquila; e
[00209] cada R8, R8’ e R8" é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, hidróxi opcionalmente substituído, alcóxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, e heterocicloalquila, onde a alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, e heterocicloalquila são independentemente substituídas, de forma opcional, com um, dois, três, quatro, ou cinco grupos selecionados, independentemente, a partir de alquila, halo, hidróxi, hidroxialquila opcionalmente substituída, alcóxi, alcoxialquila, haloalquila, carbóxi, carbóxi éster, nitro, ciano, -S(O)nR31 (onde n é 0, 1, ou 2 e R31 é opcionalmente substituído, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila, ou heteroarila opcionalmente substituída), -NR36S(O)2R36a (onde R36 é hidrogênio, alquila, ou alquenila e R36a é alquila, alquenila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila, ou opcionalmente substituída, heteroarila), -S(O)2NR37R37a (onde R37 é hidrogênio, alquila, ou alquenila e R37a é alquila, alquenila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, arilóxi opcionalmente substituído, arilalquilóxi heteroarila opcionalmente substituída, -NHC(O)R32 (onde R32 é alquila, alquenila, alcóxi, ou cicloalquila ) e -NR30R30’ (onde R30 e R30’ são independentemente hidrogênio, alquila, ou hidroxialquila ), e -C(O)NHR33 (onde R33 é alquila, alquenila, alquinila, ou cicloalquila );
Grupo C:
[00210] A é
Figure img0004
[00211] onde R10 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, halo, haloalcóxi, hidróxi, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquila, -NHS(O)2R8, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR8, - C(O)NR8R8’ e -NR8C(O)R8’;
[00212] R10a é hidrogênio, alquila, ou alquenila;
[00213] Y1 é =CH- ou =N-;
[00214] X é alquila, halo, haloalquila, ou haloalcóxi;
[00215] R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente hidrogênio, halo, nitro, -NR8R8’, -OR8, -NHS(O)2R8, - CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8’, -C(O)R8, - C(O)OR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)OR8’, - NR8C(O)NR8’R8", -NR8C(O)OR8’, -NR8C(O)R8’, -CH2N(R25)NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), - CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), - CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila, onde a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heteroarila, e heterocicloalquila são independentemente substituídas, de forma opcional, com um, dois três, quatro, cinco, seis ou sete grupos selecionados, independentemente, a partir de halo, alquila, haloalquila, nitro opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, heteroarila, -OR8, - NR8R8’, - NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, - C(O)NR8R8’, -NR8C(O)NR8’R8", - NR8C(O)OR8’ e -NR8C(O)R8’; ou um de R1 e R2 junto com o carbono aos quais eles são ligados, R3 e R4 junto com o carbono aos quais eles são ligados, e R5 e R6 junto com o carbono aos quais eles são ligados a partir de C(O) ou C(NOH);
[00216] m é 1 ou 2;
[00217] R7 é hidrogênio, halo ou alquila; e
[00218] cada R8, R8’ e R8" é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, hidróxi opcionalmente substituído, alcóxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, e heterocicloalquila, onde a alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, e heterocicloalquila são independentemente substituídas, de forma opcional, com um, dois, três, quatro, ou cinco grupos selecionados, independentemente, a partir de alquila, halo, hidróxi, hidroxialquila opcionalmente substituída, alcóxi, alcoxialquila, haloalquila, carbóxi, carbóxi éster, nitro, ciano, -S(O)nR31 (onde n é 0, 1, ou 2 e R31 é opcionalmente substituído, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila, ou heteroarila opcionalmente substituída ), -NR36S(O)2R36a (onde R36 é hidrogênio, alquila, ou alquenila e R36a é alquila, alquenila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila, ou heteroarila opcionalmente substituída ), -S(O)2NR37R37a (onde R37 é hidrogênio, alquila, ou alquenila e R37a é alquila, alquenila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila ou heteroarila opcionalmente substituída) opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, arilóxi opcionalmente substituído, arilalquilóxi heteroarila opcionalmente substituída, -NHC(O)R32 (onde R32 é alquila, alquenila, alcóxi, ou cicloalquila ) e -NR30R30’ (onde R30 e R30’ são independentemente hidrogênio, alquila, ou hidroxialquila ), e -C(O)NHR33 (onde R33 é alquila, alquenila, alquinila, ou cicloalquila ); ou
Grupo D:
[00219] A é
Figure img0005
[00220] R40 e R40a são independentemente hidrogênio ou alquila;
[00221] X é alquila, halo, haloalquila, ou haloalcóxi;
[00222] R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente hidrogênio, halo, nitro, -NR8R8’, -OR8, -NHS(O)2R8, - CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8’, -C(O)R8, -C(O)OR8, - C(O)NR8R8’, -NR8C(O)OR8’, - NR8C(O)NR8’R8", -NR8C(O)OR8’, -NR8C(O)R8’, -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), - CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), - CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila, onde a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heteroarila, e heterocicloalquila são independentemente substituídas, de forma opcional, com um, dois três, quatro, cinco, seis ou sete grupos selecionados, independentemente, a partir de halo, alquila, haloalquila, nitro opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, heteroarila, -OR8, - NR8R8’, -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, - C(O)NR8R8’, -NR8C(O)NR8’R8", -NR8C(O)OR8’ e -NR8C(O)R8’; ou um de R1 e R2 junto com o carbono aos quais eles são ligados, R3 e R4 junto com o carbono aos quais eles são ligados, e R5 e R6 junto com o carbono aos quais eles são ligados formam C(O) ou C(NOH);
[00223] m é 1 ou 2;
[00224] R7 é hidrogênio, halo ou alquila; e
[00225] R8, R8’ e R8" são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, hidróxi opcionalmente substituído, alcóxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, e heterocicloalquila, onde a alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, e heterocicloalquila são independentemente substituídas, de forma opcional, com um, dois, três, quatro, ou cinco grupos selecionados, independentemente, a partir de alquila, halo, hidróxi, hidroxialquila opcionalmente substituída, alcóxi, alcoxialquila, haloalquila, carbóxi, carbóxi, éster, nitro, ciano, -S(O)nR31 (onde n é 0, 1, ou 2 e R31 é opcionalmente substituído, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila, ou heteroarila opcionalmente substituída), -NR36S(O)2R36a (onde R36 é hidrogênio, alquila, ou alquenila e R36a é alquila, alquenila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila, ou heteroarila opcionalmente substituída), -S(O)2NR37R37a (onde R37 é hidrogênio, alquila, ou alquenila e R37a é alquila, alquenila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquilaou heteroarila opcionalmente substituída) opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, arilóxi opcionalmente substituído, arilalquilóxi heteroarila opcionalmente substituída, -NHC(O)R32 (onde R32 é alquila, alquenila, alcóxi, ou cicloalquila ) e -NR30R30’ (onde R30 e R30’ são independentemente hidrogênio, alquila, ou hidroxialquila ), e -C(O)NHR33 (onde R33 é alquila, alquenila, alquinila, ou cicloalquila ).
[00226] Em algumas variações, o composto do inibidor MEK da fórmula (I) é um composto do Grupo A, tendo a fórmula I(a) ou I(b):
Figure img0006
[00227] ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são como definidas para a fórmula (I), Grupo A, ou como definidas no WO 2007 / 044515 A1, incorporado na presente invenção por meio de referência.
[00228] Em algumas variações, o composto do inibidor MEK da fórmula (I) é um composto do Grupo B, tendo a fórmula I(c), I(d), I(e), I(f), I(g), I(h), I(i), I(j), I(k), I(m), I(n), I(o), I(p), I(q), I(r), I(s), I(u), I(v), I(w), I(x), I(cc) ou I(dd):
Figure img0007
Figure img0008
Figure img0009
[00229] ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são como definidas para a fórmula (I), Grupo B, ou como definidas no WO 2007 / 044515 A1, incorporado na presente invenção por meio de referência.
[00230] Em algumas variações, o composto do inibidor MEK da fórmula (I) é um composto do Grupo C, tendo a fórmula I(y) ou I(z):
Figure img0010
[00231] ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são como definidas para a fórmula (I), Grupo C, ou como definidas no WO 2007 / 044515 A1, incorporado na presente invenção por meio de referência.
[00232] Em algumas variações, o composto do inibidor MEK da fórmula (I) é um composto do Grupo D, tendo a fórmula I(aa) ou I(bb):
Figure img0011
ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são como definidas para a fórmula (I), Grupo D, ou como definidas no WO 2007 / 044515 A1, incorporado na presente invenção por meio de referência.
[00233] Em algumas modalidades, o composto do inibidor MEK da fórmula (I) é um composto selecionado a partir dos compostos Nos. 1 a 362 como listados no WO 2007 / 044515 A1, Tabela 1 nas páginas 71 a 144 (referido, de forma coletiva, na presente invenção, como as espécies de fórmula I), ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00234] Também são referidas qualquer uma das variações da fórmula (I) como descrito no WO 2007 / 044515 A1, que é incorporado na presente invenção por meio de referência. Os compostos da fórmula (I) ou qualquer uma das variações dos mesmos podem ser sintetizados usando os métodos conhecidos na técnica, por exemplo, os métodos sintéticos descritos no WO 2007 / 044515 A1, incorporado na presente invenção por meio de referência.
[00235] A menos que seja definido de uma outra maneira na presente invenção, os termos uados nos compostos da fórmula (I) descritos devem ser entendidos como tendo o mesmo signficado como definido no WO 2007 / 044515 A1.
[00236] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é um composto da fórmula (II):
Figure img0012
[00237] ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00238] Z1 é CR1 ou N;
[00239] Z2 é CR2 ou N;
[00240] Z3 é CR3 ou N;
[00241] Z4 é CR4 ou N;
[00242] onde um ou dois de Z1, Z2, Z3, e Z4 são N;
[00243] R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de H, halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y)R11, -(CR14R15)nC(=Y)OR11, -(CR14R15)nC(=Y)NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nSR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y)R11, -(CR14R15)nNR12C(=Y)OR11, -(CR14R15)nNR13C(=Y)NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y)R11, -(CR14R15)nOC(=Y)OR11, -(CR14R15)nOC(=Y)NR11R12, -(CR14R15)nOS(O)2(OR11), -(CR14R15)nOP(=Y)(OR11)(OR12), -(CR14R15)nOP(OR11)(OR12), -(CR14R15)nS(O)R11, -(CR14R15)nS(O)2R11, -(CR14R15)n S(O)2NR11R12, -(CR14R15)nS(O)(OR11), -(CR14R15)nS(O)2(OR11), -(CR14R15)n SC(=Y)R11, -(CR14R15)nSC(=Y)OR11, -(CR14R15)nSC(=Y)NR11R12, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila; R5
[00244] W é
Figure img0013
[00245] R5 e R6 são independentemente selecionados a partir de H ou C1-C12 alquila;
[00246] X1 é selecionado a partir de R11, -OR11, -NR11R12, -S(O)R11, e -S(O)2R11; quando X1 é R11 ou -OR11, R11 ou -OR11 of X1 e -R5 são tomados juntos de forma opcional com os átomos de nitrogênio aos quais eles são ligados para formar um anel de 4 a 7 membros saturado ou não saturado tendo de 0 a 2 heteroátomos adicionais selecionados a partir de O, S e N, em que o referido anel é opcionalmente substituído, com um ou mais grupos selecionados a partir de halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -Si(Ci-C6 alquila ), -(CR19R20)nC(=Y’)R16, -(CR19R20)n C(=Y’)OR16, -(CR19R20)nC(=Y’)NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)n NR16C(=Y’)R17, -(CR19R20)n NR16C(=Y’)OR17, -(CR19R20)n NR18C(=Y’)NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y’)R16, -(CR19R20)nOC(=Y’)OR16, -(CR19R20)nOC(=Y’)NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y’)(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, - (CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)n S(O)2(OR16), -(CR19R20)n SC(=Y’)R16, -(CR19R20)n SC(=Y’)OR16, -(CR19R20)n SC(=Y’)NR16R17, e R21;
[00247] X2 é selecionado a partir de carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila;
[00248] R11, R12 e R13 são independentemente H, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, carbociclila, heterociclila, arila, ou heteroarila,
[00249] ou R11 e R12 junto com o nitrogênio aos quais eles são ligados formam um anel aromático saturado ou não saturado de 3 a 8 membros tendo de 0 a 2 heteroátomos selecionados a partir de O, S e N, em que o referido anel é opcionalmente substituído, com um ou mais grupos selecionados a partir de halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, C1-C6 alquila, -OH, -SH, -O(C1-C6 alquila), -S(C1-C6 alquila ), -NH2, -NH(C1-C6 alquila ), -N(C1-C6 alquila )2, -SO2(C1-C6 alquila ), -CO2H, -CO2(C1-C6 alquila ), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 alquila ), -C(O)N(C1-C6 alquila )2, -N(C1-C6 alquil)C(O)(C1-C6 alquila ), - NHC(O)(C1-C6 alquila ), -NHSO2(C1-C6 alquila ), -N(C1-C6 alquila )SO2(Ci-C6 alquila ), -SO2NH2, -SO2NH(Ci—C6 alquila), -SO2N(CI-C6 alquila >2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(CI-C6 alquila ), - OC(O)N(C1-C6 alquila )2, -OC(O)O(C1-C6 alquila), -NHC(O)NH(C1- C6 alquila), -NHC(O)N(C1-C6 alquila )2, -N(C1-C6 alquil)C(O)NH(C1- C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)C(O)N(C1-C6 alquila)2, -NHC(O)NH(C1- C6 alquila), -NHC(O)N(C1-C6 alquila )2, -NHC(O)O(C1-C6 alquila ), e -N(C1-C6 alquil)C(O)O(C1-C6 alquila );
[00250] R14 e R15 são independentemente selecionados a partir de H, C1-C12 alquila, arila, carbociclila, heterociclila, e heteroarila;
[00251] m e n são independentemente selecionados a partir de 0, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6;
[00252] Y é independentemente O, NR11, ou S;
[00253] em que cada referida alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila de R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2, R11, R12, R13, R14, e R15 é independentemente opcionalmente substituído, com um ou mais grupos selecionados, independentemente, a partir de halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, - Si(C1-C6 alquila ), -(CR19R20)nC(=Y’)R16, -(CR19R20)n C(=Y’)OR16, - (CR19R20)nC(=Y’)NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)n NR16C(=Y’)R17, -(CR19R20)n NR16C(=Y’)OR17, -(CR19R20)n NR18C(=Y’)NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y’)R16, - (CR19R20)nOC(=Y’)OR16, -(CR19R20)nOC(=Y’)NR16R17, - (CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y’)(OR16)(OR17), - (CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, - (CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)n S(O)2(OR16), -(CR19R20)n SC(=Y’)R16, -(CR19R20)n SC(=Y’)OR16, -(CR19R20)n SC(=Y’)NR16R17, e R21;
[00254] cada R16, R17 e R18 é independentemente H, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, carbociclila, heterociclila, arila, ou heteroarila, em que a referida alquila, alquenila, alquinila,carbociclila, heterociclila, arila, ou heteroarila é opcionalmente substituída, com um ou mais grupos selecionados a partir de halo, oxo, CN, -OCF3, CF3, -NO2, C1-C6 alquila, -OH, -SH, -O(C1-C6 alquila ), -S(C1-C6 alquila ), -NH2, -NH(C1-C6 alquila ), -N(C1-C6 alquila )2, -SO2(C1-C6 alquila ), -CO2H, -CO2(C1-C6 alquila ), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 alquila ), -C(O)N(C1-C6 alquila )2, -N(C1-C6 alquil)C(O)(C1-C6 alquila ), -NHC(O)(C1-C6 alquila ), -NHSO2(C1-C6 alquila ), -N(C1-C6 alquila)SO2(C1-C6 alquila ), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 alquila ), -SO2N(C1-C6 alquila)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 alquila ), -OC(O)N(C1-C6 alquila)2, - OC(O)O(C1-C6 alquila ), -NHC(O)NH(C1-C6 alquila ), - NHC(O)N(C1-C6 alquila )2, -N(C1-C6 alquil)C(O)NH(C1-C6 alquila ), -N(C1-C6 alquil)C(O)N(C1-C6 alquila )2, -NHC(O)NH(C1-C6 alquila ), -NHC(O)N(C1-C6 alquila )2, -NHC(O)O(C1-C6 alquila ), e -N(C1-C6 alquil)C(O)O(C1-C6 alquila );
[00255] ou R16 e R17 junto com o nitrogênio aos quais eles são ligados formam um anel aromático saturado ou não saturado de 3 a 8 membros tendo de 0 a 2 heteroátomos selecionados a partir de O, S e N, em que o referido anel é opcionalmente substituído, com um ou mais grupos selecionados a partir de halo, CN, -OCF3, CF3, -NO2, C1C6 alquila, -OH, -SH, -O(C1-C6 alquila ), -S(C1-C6 alquila ), -NH2, -NH(C1-C6 alquila ), -N(C1-C6 alquila )2, -SO2(C1-C6 alquila ), -CO2H, -CO2(C1-C6 alquila ), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 alquila ), -C(O)N(C1- C6 alquila )2, -N(C1-C6 alquil)C(O)(C1-C6 alquila ), -NHC(O)(C1-C6 alquila ), -NHSO2(C1-C6 alquila ), -N(C1-C6 alquila )SO2(C1-C6 alquila ), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 alquila), -SO2N(C1-C6 alquila )2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 alquila), -OC(O)N(C1-C6 alquila )2, -OC(O)O(C1-C6 alquila ), -NHC(O)NH(C1-C6 alquila ), -NHC(O)N(C1-C6 alquila)2, - N(CI-C6 alquil)C(0)NH(Ci-C6 alquila), -N(CI-C6 alquil)C(O)N(Ci-C6 alquila)2, -NHC(O)NH(CI-C6 alquila), -NHC(O)N(CI-C6 alquila)2, - NHC(O)O(C1-C6 alquila ), e -N(C1-C6 alquil)C(O)O(C1-C6 alquila);
[00256] R19 e R20 são independentemente selecionados a partir de H, C1-C12 alquila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-carbociclila, -(CH2)n- heterociclila, e -(CH2)n-heteroarila;
[00257] R21 é C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, carbociclila, heterociclila, arila, ou heteroarila, em que cada membro de R21 é opcionalmente substituído, com um ou mais grupos selecionados a partir de halo, CN, -OCF3, CF3, -NO2, C1-C6 alquila, -OH, -SH, -O(C1-C6 alquila ), -S(C1-C6 alquila ), -NH2, -NH(C1-C6 alquila ), -N(C1-C6 alquila )2, -SO2(C1-C6 alquila ), -CO2H, -CO2(C1- C6 alquila ), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 alquila ), -C(O)N(C1-C6 alquila )2, -N(C1-C6 alquil)C(O)(C1-C6 alquila ), -NHC(O)(C1-C6 alquila ), -NHSO2(C1-C6 alquila ), -N(C1-C6 alquila )SO2(C1-C6 alquila ), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 alquila), -SO2N(C1-C6 alquila)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 alquila), -OC(O)N(C1-C6 alquila)2, -OC(O)O(C1-C6alquila), -NHC(O)NH(C1-C6 alquila), -NHC(O)N(C1- C6 alquila )2, -N(C1-C6 alquil)C(O)NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)C(O)N(C1-C6 alquila )2, -NHC(O)NH(C1-C6 alquila), - NHC(O)N(C1-C6 alquila )2, -NHC(O)O(C1-C6 alquila ), e -N(C1-C6 alquil)C(O)O(C1-C6 alquila );
[00258] cada Y’ é independentemente O, NR22, ou S; e
[00259] R22 é H ou C1-C12 alquila.
[00260] Em algumas variações, o composto do inibidor MEK da fórmula (II) é um composto da fórmula (II-1-a), (II-1-b), (II-1-c), (II-1-d), (II-1-e), (II-1-f), (II-1-g), (II-1-h), (II-1-i), (II-2-a), (II-2-b), (II-2-c), (II-2-d), (II-2-e), (II-2-f), (II-2-g), (II-2-h), (II-2-i), (II-3-a), (II-3-b), (II-3-c), (II-3-d), (II-3-e), (II-3-f), (II-3-g), (II-3-h), ou (II-3-i):
Figure img0014
ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são como definidas para a fórmula (II) ou como definidas no WO 2008 / 024725 A1, incorporado na presente invenção por meio de referência.
[00261] Em algumas modalidades, o composto do inibidor MEK da fórmula (II) é um composto selecionado a partir dos compostos dos Exemplos 5 a 18, 20 a 102, 105 a 109, 111 a118, 120 a133, 136-149 e 151-160 no WO 2008 / 024725 A1 ( referido de forma coletiva na presente invenção como species de Fórmula fórmula II ), ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Estes compostos exibiram um IC50 inferior a 10 μM no ensaio descrito tanto no Exemplo 8a quanto no exemplo 8b (MEK ativiti assays). A maioria destes compostos exibiram um IC50 inferior a 5 μM. Vide a página 62 no WO 2008 / 024725 A1.
[00262] Também são abrangidos os compostos do inibidor de MEK (e / ou solvatos e sais dos mesmos) descritos no WO 2008 / 024725 A1, que é incorporado na presente invenção por meio de referência, por exemplo, compostos aza-benzofurano da fórmula (II) (designados como fórmula I no WO 2008 / 024725 A1, por exemplo, na página 3) e as variações dos mesmos como descrito no WO 2008 / 024725 A1. Os compostos da fórmula (II) podem ser sintetizados usando os métodos conhecidos na técnica, por exemplo, os métodos sintéticos descritos no WO 2008 / 024725 A1, incorporado na presente invenção por meio de referência.
[00263] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é um composto da fórmula (III):
Figure img0015
[00264] ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00265] Z1 é CR1 ou N;
[00266] R1 é H, C1-C3 alquila, halo, CF3, CHF2, CN, ORA ou NRARA;
[00267] R1’ é H, C1-C3 alquila, halo, CF3, CHF2, CN, ORA, ou NRARA;
[00268] em que cada RA é independentemente H ou C1-C3 alquila;
[00269] Z2 é CR2 ou N;
[00270] Z3 é CR3 ou N; de maneira que apenas um de Z1, Z2 e Z3 pode ser N ao mesmo tempo;
[00271] R2 e R3 são independentemente selecionados a partir de H, halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y’)R11, -(CR14R15)nC(=Y’)OR11, -(CR14R15)nC(=Y’)NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nSR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y’)R11, -(CR14R15)nNR12C(=Y’)OR11, -(CR14R15)nNR13C(=Y’)NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y’)R11, -(CR14R15)nOC(=Y’)OR11, -(CR14R15)nOC(=Y’)NR11R12, -(CR14R15)nOS(O)2(OR11), 14 15 11 12 14 15 11 12 -(CR R )nOP(=Y)(OR )(OR ), -(CR R )nOP(OR )(OR ), -(CR14R15)nS(O)R11, -(CR14R15)nS(O)2R11, -(CR14R15)n S(O)2NR11R12, -(CR14R15)nS(O)(OR11), -(CR14R15)nS(O)2(OR11), -(CR14R15)n SC(=Y’)R11, -(CR14R15)nSC(=Y’)OR11, -(CR14R15)nSC(=Y’)NR11R12, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila;
[00272] R4 é H, C1-C6 alquil ou C3-C4 carbociclila;
[00273] Y é W-C(O)- ou W’; R5
[00274] W é
Figure img0016
[00275] R5 é H ou C1-C12 alquila;
[00276] X1 é selecionado a partir de R11’ e -OR11’; quando X1 é R11’, X1 é opcionalmente tomado junto com R5 e o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam a um anel de 4 a 7 membros saturado ou não saturado tendo de 0 a 2 heteroátomos adicionais selecionado a partir de O, S e N, em que o referido anel é opcionalmente substituído, com um ou mais grupos selecionados a partir de halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -(CR19R20)nC(=Y’)R16, -(CR19R20)n C(=Y’)OR16, -(CR19R20)nC(=Y’)NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)n NR16C(=Y’)R17, -(CR19R20)n NR16C(=Y’)OR17, -(CR19R20)n NR18C(=Y’)NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y’)R16, -(CR19R20)nOC(=Y’)OR16, -(CR19R20)nOC(=Y’)NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y’)(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)n 16 19 20 16 19 20 16 S(O)2(OR ), -(CR R )n SC(=Y )R , -(CR R )n SC(=Y )OR , -(CR19R20)n SC(=Y’)NR16R17, e R21;
[00277] cada R11’ é independentemente H, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, carbociclila, heterociclila, arila, ou heteroarila;
[00278] R11, R12 e R13 são independentemente H, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, carbociclila, heterociclila, arila, ou heteroarila,
[00279] ou R11 e R12 junto com o nitrogênio aos quais eles são ligados formam um anel aromático saturado ou não saturado de 3 a 8 membros tendo de 0 a 2 heteroátomos selecionados a partir de O, S e N, em que o referido anel é opcionalmente substituído, com um ou mais grupos selecionados a partir de halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, C1C6 alquila, -OH, -SH, -O(C1-C6 alquila ), -S(C1-C6 alquila ), -NH2, -NH(C1-C6 alquila ), -N(C1-C6 alquila )2, -SO2(C1-C6 alquila ), -CO2H, -CO2(C1-C6 alquila ), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 alquila ), -C(O)N(C1- C6 alquila )2, -N(C1-C6 alquil)C(O)(C1-C6 alquila ), -NHC(O)(C1-C6 alquila ), -NHSO2(Ci-C6 alquila ), -N(CI-C6 alquila )SO2(Ci-C6 alquila ), -SO2NH2, -SO2NH(CI-C6 alquila ), -SO2N(CI-C6 alquila )2, - OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 alquila ), -OC(O)N(C1-C6 alquila )2, - OC(O)O(C1-C6 alquila ), -NHC(O)NH(C1-C6 alquila ), -NHC(O)N(C1- C6 alquila )2, -N(C1-C6 alquil)C(O)NH(C1-C6 alquila ), -N(C1-C6 alquil)C(O)N(C1-C6 alquila )2, -NHC(O)NH(C1-C6 alquila ), - NHC(O)N(C1-C6 alquila )2, -NHC(O)O(C1-C6 alquila ), e -N(C1-C6 alquil)C(O)O(C1-C6 alquila );
[00280] R14 e R15 são independentemente selecionados a partir de H, C1-C12 alquila, arila, carbociclila, heterociclila, e heteroarila;
Figure img0017
[00281] cada X2 é independentemente O, S, ou NR9;
[00282] cada R7 é independentemente selecionado a partir de H halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y’)R11 -(CR14R15)nC(=Y’)OR11, -(CR14R15)nC(=Y’)NR11R12 -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nSR11 -(CR14R15)nNR12C(=Y’)R11, -(CR14R15)nNR12C(=Y’)OR11 -(CR14R15)nNR13C(=Y’)NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11 -(CR14R15)nOC(=Y’)R11, -(CR14R15)nOC(=Y’)OR11 -(CR14R15)nOC(=Y’)NR11R12, -(CR14R15)nOS(O)2(OR11), -(CR14R15)nOP(=Y’)(OR11)(OR12), -(CR14R15)nOP(OR11)(OR12), -(CR14R15)nS(O)R11, -(CR14R15)nS(O)2R11, -(CR14R15)n S(O)2NR11R12, - (CR14R15)nS(O)(OR11), -(CR14R15)nS(O)2(OR11), -(CR14R15)n SC(=Y’)R11, -(CR14R15)nSC(=Y’)OR11, -(CR14R15)nSC(=Y’)NR11R12, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila;
[00283] cada R8 é independentemente selecionado a partir de C1-C12 alquila, arila, carbociclila, heterociclila, e heteroarila;
[00284] R9 é selecionado a partir de H, -(CR14R15)nC(=Y’)R11, - (CR14R15)nC(=Y’)OR11, -(CR14R15)nC(=Y’)NR11R12, - (CR14R15)qNR11R12, -(CR14R15)qOR11, -(CR14R15)qSR11, - (CR14R15)qNR12C(=Y’)R11, -(CR14R15)qNR12C(=Y’)OR11, 14 15 13 11 12 14 15 12 11 - (CR R )qNR C(=Y )NR R , -(CR R )qNR SO2R , - (CR14R15)qOC(=Y’)R11, -(CR14R15)qOC(=Y’)OR11, - (CR14R15)qOC(=Y’)NR11R12, -(CR14R15)qOS(O)2(OR11), - (CR14R15)qOP(=Y’)(OR11)(OR12), -(CR14R15)qOP(OR11)(OR12), 14 15 11 14 15 11 14 15 11 12 - (CR R )nS(O)R , -(CR R )nS(O)2R , -(CR R )n S(O)2NR R , C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila;
[00285] R10 é H, C1-C6 alquil ou C3-C4 carbociclila;
Figure img0018
[00286] R6 é H, halo, C1-C6 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, carbociclila, heteroarila, heterociclila, -OCF3, -NO2, -Si(C1-C6 alquila ), -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, ou -(CR19R20)n-SR16;
[00287] R6’ é H, halo, C1-C6 alquila, carbociclila, CF3, -OCF3, -NO2, - Si(C1-C6 alquila), -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, heterociclila, arila, ou heteroarila;
[00288] p é 0, 1, 2 ou 3;
[00289] n é 0,1, 2 ou 3;
[00290] q é 2 ou 3;
[00291] em que cada referida alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R11’, R12, R13, R14, R15 e RA é independentemente opcionalmente substituído, com um ou mais grupos selecionados, independentemente, a partir de halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -Si(Ci-C6 alquila ), -(CR19R20)nC(=Y’)R16, -(CR19R20)n C(=Y’)OR16, -(CR19R20)nC(=Y’)NR16R17, -(CRi9R20)nNRi6Ri7, -(CRi9R20)nORi6, -(CRi9R20)nSRi6, -(CR19R20)nNR16C(=Y’)R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y’)OR17, 19 20 18 16 17 19 20 17 16 - (CR R )nNR C(=Y )NR R , -(CR R )nNR SO2R , - (CR19R20)nOC(=Y’)R16, -(CR19R20)nOC(=Y’)OR16, -(CR19R20)nOC(=Y’)NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), - (CR19R20)nOP(=Y’)(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), 19 20 16 19 20 16 19 20 16 17 - (CR R )nS(O)R , -(CR R )nS(O)2R , -(CR R )nS(O)2NR R , - (CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)n S(O)2(OR16), - (CR19R20)nSC(=Y’)R16, -(CR19R20)nSC(=Y’)OR16, -(CR19R20)n SC(=Y’)NR16R17, e R21;
[00292] cada R16, R17 e R18 é independentemente H, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, carbociclila, heterociclila, arila, ou heteroarila, em que referida alquila, alquenila, alquinila,carbociclila, heterociclila, arila, ou heteroaril é opcionalmente substituído, com um ou mais grupos selecionados a partir de halo, CN, -OCF3, CF3, -NO2, C1-C6 alquila, -OH, -SH, -O(C1-C6 alquila ), -S(C1-C6 alquila ), -NH2, -NH(C1-C6 alquila ), -N(C1-C6 alquila )2, -SO2(C1-C6 alquila ), -CO2H, -CO2(C1-C6 alquila ), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 alquila ), -C(O)N(C1- C6 alquila )2, -N(C1-C6 alquil)C(O)(C1-C6 alquila ), -NHC(O)(C1-C6 alquila ), -NHSO2(Ci-C6 alquila ), -N(CI-C6 alquila )SO2(Ci-C6 alquila ), -SO2NH2, -SO2NH(CI-C6 alquila), -SO2N(CI-C6 alquila >2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 alquila ), -OC(O)N(C1-C6 alquila )2, -OC(O)O(C1-C6 alquila), -NHC(O)NH(C1-C6 alquila ), -NHC(O)N(C1-C6 alquila )2, -N(C1-C6 alquil)C(O)NH(C1-C6 alquila ), -N(C1-C6 alquil)C(O)N(C1-C6 alquila )2, -NHC(O)NH(C1-C6 alquila ), -NHC(O)N(C1-C6 alquila )2, - NHC(O)O(C1-C6 alquila ), e -N(C1-C6 alquil)C(O)O(C1-C6 alquila );
[00293] ou R16 e R17 junto com o nitrogênio aos quais eles são ligados formam um anel aromático saturado ou não saturado de 3 a 8 membros tendo de 0 a 2 heteroátomos selecionados a partir de O, S e N, em que o referido anel é opcionalmente substituído, com um ou mais grupos selecionados a partir de halo, CN, -OCF3, CF3, -NO2, C1C6 alquila, -OH, -SH, -O(C1-C6 alquila ), -S(C1-C6 alquila ), -NH2, -NH(C1-C6 alquila ), -N(C1-C6 alquila )2, -SO2(C1-C6 alquila ), -CO2H, -CO2(C1-C6 alquila ), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 alquila ), -C(O)N(C1- C6 alquila )2, -N(C1-C6 alquil)C(O)(C1-C6 alquila ), -NHC(O)(C1-C6 alquila ), -NHSO2(C1-C6 alquila ), -N(C1-C6 alquila )SO2(C1-C6 alquila ), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 alquila), -SO2N(C1-C6 alquila )2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 alquila ), -OC(O)N(C1-C6 alquila )2, -OC(O)O(C1-C6 alquila ), -NHC(O)NH(C1-C6 alquila), -NHC(O)N(C1-C6 alquila )2, - N(C1-C6 alquil)C(O)NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquil)C(O)N(C1-C6 alquila )2, -NHC(O)NH(C1-C6 alquila), -NHC(O)N(C1-C6 alquila )2, - NHC(O)O(C1-C6 alquila ), e -N(C1-C6 alquil)C(O)O(C1-C6 alquila );
[00294] R19 e R20 são independentemente selecionados a partir de H, C1-C12 alquila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-carbociclila, -(CH2)n- heterociclila, e -(CH2)n-heteroarila;
[00295] R21 é C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, carbociclila, heterociclila, arila, ou heteroarila, em que cada membro de R21 é opcionalmente substituído, com um ou mais grupos selecionados a partir de halo, oxo, CN, -OCF3, CF3, -NO2, C1-C6 alquila, -OH, -SH, - O(Ci-C6 alquila ), -S(Ci-C6 alquila ), -NH2, -NH(Ci-C6 alquila ), - N(Ci-C6 alquila )2, -SO2(Ci—C6 alquila ), -CO2H, -CO2(Ci—C6 alquila ), -C(O)NH2, -C(O)NH(Ci-C6 alquila ), -C(O)N(Ci-C6 alquila )2, -N(Ci-C6 alquil)C(O)(Ci-C6 alquila), -NHC(O)(Ci-C6 alquila ), -NHSO2(Ci-C6 alquila ), -N(Ci-C6 alquila )SO2(Ci-C6 alquila ), -SO2NH2, -SO2NH(Ci- C6 alquila), -SO2N(Ci-C6 alquila)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(Ci-C6 alquila), -OC(O)N(Ci-C6 alquila)2, -OC(O)O(Ci-C6 alquila ), - NHC(O)NH(Ci-C6 alquila), -NHC(O)N(Ci-C6 alquila )2, -N(Ci-C6 alquil)C(O)NH(Ci-C6 alquila), -N(Ci-C6 alquil)C(O)N(Ci-C6 alquila )2, -NHC(O)NH(Ci-C6 alquila), -NHC(O)N(Ci-C6 alquila )2, -NHC(O)O(Ci- C6 alquila ), e -N(Ci-C6 alquil)C(O)O(Ci-C6 alquila );
[00296] cada Y’ é independentemente O, NR22, ou S; e
[00297] R22 é H ou Ci-Ci2 alquila.
[00298] Em algumas variações, o composto do inibidor MEK da fórmula (III) tem uma fórmula (III-a) ou (III-b):
Figure img0019
[00299] ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são como definidas para a fórmula (III) ou como definidas no WO 2009 / 085983 Ai, incorporado na presente invenção por meio de referência.
[00300] Em algumas modalidades, o composto do inibidor MEK da fórmula (III) é um composto selecionado a partir dos compostos listados na Tabela i, ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Figure img0020
Figure img0021
Figure img0022
Figure img0023
[00301] Os compostos da Tabela 1, correspondem aos Exemplos 525 em WO 2009 / 085983 A1. Os compostos ( III ) -5-( III ) -20 e ( III ) - 22-( III ) -24 apresentaram um IC50 inferior a 0,5 uM, no ensaio descrito no Exemplo 8-B (ensaio de atividade de MEK ). Alguns destes compostos exibiram um IC50 inferior a 0,1 uM. Os compostos ( III ) -21 e ( III ) -25 apresentaram um IC50 inferior a 10 uM. Vide a página 49 em WO 2009 / 085983 A1.
[00302] Também são abrangidos os compostos inibidores de MEK ( e / ou solvatos e os sais dos mesmos ) descritos no documento WO 2009 / 085983 A1, que é incorporado na presente invenção por meio de referência, por exemplo, compostos de imidazopiridina da fórmula (III) (designados como fórmula I, no documento WO 2009 / 085983 A1, por exemplo, na página 3 ) e suas variações, tal como descritas no documento WO 2009 / 085983 A1. Os compostos de fórmula (III) podem ser sintetizados usando os métodos conhecidos na técnica, por exemplo, os métodos sintéticos descritos em WO 2009 / 085983 A1, incorporado na presente invenção por meio de referência.
[00303] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é um composto de fórmula (IV),
Figure img0024
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, em que as variáveis são como definidas no WO 03 / 077914 A1 para a fórmula I nas páginas 4 a 9 ou quaisquer variações aplicáveis descritas no WO 03 / 077914 A1, incorporado na presente invenção por meio de referência.
[00304] Em algumas variantes, o composto inibidor de MEK de fórmula ( IV ) é um composto da fórmula ( IV-a ), ( IV-b ), ( IV-c ), ou ( IV-d ):
Figure img0025
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, em que as variáveis são como definidas no WO 03 / 077914 A1 para as fórmulas II, III, Illa e Illb, respectivamente, nas páginas 10 a 13 ou quaisquer variações aplicáveis descritas no WO 03 / 077914 A1, incorporados na presente invenção por meio da referência.
[00305] Em algumas modalidades, o composto inibidor de MEK de fórmula (IV) é um composto selecionado a partir do grupo que consiste em: ciclopropilmetóxi-amida de ácido 7-flúor-6-(4-bromo-2-metil- fenilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico; ciclopropilmetóxi-amida de ácido 6-(4-Bromo-2-cloro- fenilamino)-7-flúor-3H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2-hidróxi-etóxi)-amida de ácido 6-(4-Bromo-2-cloro- fenilamino)-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2,3-di-hidróxi-propóxi)-amida de ácido 6-(4-Bromo-2-cloro- fenilamino)-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2-hidróxi-etóxi)-amida de ácido 6-(4-Bromo-2-cloro- fenilamino)-7-flúor-3-(tetra-hidro-piran-2-ilmetil)-3H-benzoimidazol-5- carboxílico; [6-(5-Amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-4-flúor-lH-benzoimidazol- 5-il]-(4-bromo-2-metil-fenil)-amina; 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3-metil-3H- benzoimidazol-5-il]-2-hidróxi-etanona; 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3H-benzoimidazol- 5-il]-2-metóxi etanona; (2-hidróxi-1,1-dimetil-etóxi)-amida de ácido 6-(4-Bromo-2- cloro-fenilamino)-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2-hidróxi-etóxi)-amida de ácido 6-(4-Bromo-2-cloro- fenilamino)-7-flúor-3-(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-3H-benzoimidazol-5- carboxílico; (2-hidróxi-etóxi)-amida de ácido 6-(4-Bromo-2-cloro- fenilamino)-7-flúor-3H-benzoimidazol-5-carboxílico;
[00306] (2-hidróxi-etóxi)-amida de ácido 6-(-Bromo-2-flúor- fenilamino)-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico; e (2-hidróxi-etóxi)-amida de ácido 6-(2,4-Dicloro-fenilamino)- 7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico; ou um sal farmaceuticamente aceitável.
[00307] Também são abrangidos quaisquer variações da fórmula (IV) como descrito no WO 03077914 A1, os quais são incorporados aqui por referência. Compostos da fórmula (IV) ou quaisquer variações dos mesmos podem ser sintetizados usando métodos conhecidos na técnica, por exemplo, os métodos sintéticos descritos no WO 03/077914 A1, incorporados aqui por referência.
[00308] Em algumas modalidades, o inibidor MEK é um composto da fórmula (V),
Figure img0026
ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são como definidos no WO 2005/121142 A1 para a fórmula [1] pag. 6 - 10 ou quaisquer variações aplicáveis descritas no WO 2005/121142 A1, incorporados aqui por referência.
[00309] Também são abrangidas aqui quaisquer variações da fórmula (V) como descrito no WO 2005/121142 A1, tais como inibidor de MEK individual descrito no WO 2005/121142 A1, por exemplo, Exemplos 1-1 a 1-343 na tabela 1, exemplos 2-1 e 2-2 na tabela 2, Exemplos 3-1 a 3-9 na tabela 3, Exemplos 4-1 a 4-148 na tabela 4. Compostos da fórmula (4) ou quaisquer variações dos mesmos podem ser sintetizados usando métodos conhecidos na técnica, por exemplo, os métodos sintéticos descritos no WO 2005/121142, incorporado aqui por referência.
[00310] Em algumas modalidades, o inibidor MEK é um composto de fórmula (VI),
Figure img0027
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, em que:
[00311] R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em bromo, iodo, etinila, cicloalquila, alcóxi, azetidinila, acetila, heterociclila, ciano, alquila de cadeia linear e alquila de cadeira ramificada;
[00312] R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, flúor, e alquila;
[00313] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, cloro e flúor;
[00314] R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila opcionalmente substituída, alquila e cicloalquila;
[00315] R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em
Figure img0028
hidrogênio e
[00316] em que R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidroxila, alcóxi, cicloalquila, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída;
[00317] R7 e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio e alquila opcionalmente substituída;
[00318] R6 e R7 podem juntos formar um grupo cicloalquila e R8 é um hidrogênio.
[00319] Em algumas variações, o composto de inibidor MEK é da fórmula (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, em que as variáveis são como definidas no WO2007/096259 A1 para a fórmula 1 ou quaisquer variações aplicáveis descritas nas páginas 4-10 no WO 2007/096259 A1, incorporados aqui por referência. Além disso, inibidores MEK abrangidos são compostos descritos no exemplo 1-182 no WO 2007/096259 A1, incorporados aqui por referência.
[00320] Em algumas modalidades, o composto de inibidor MEK da fórmula (VI) é um composto selecionado a partir do grupo consistindo em:
[00321] (2S,3S)-N-(4-Bromo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metóxi-fenil)-2,5- dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida; (2S,3S)-N-(4-lodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metóxi-fenil)-2,5-dioxo- imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida; (2S,3S)-N-(2-flúor-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)- fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida; (2S,3S)-N-(4-Etinil-2-flúor-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)- fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida; (2R,3S)-N-(4-Etinil-2-flúor-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)- fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida; (2S,3S)-N-(2-Cloro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)- fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida; (2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-Hidróxi-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo- imidazolidin-1-il}-N-(4-iodo-2-metil-fenil)-3-fenil-butiramida; (2S,3S)-N-(2-Cloro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-di- hidróxi-propóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida; (2S,3S)-N-(2-Cloro-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-((S)-2,3-di- hidróxi-propóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida; (2S,3S)-2-{(R)-2,5-Dioxo-4-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etóxi)- fenil]-imidazolidin-1-il}-N-(2-flúor-4-iodo-fenil)-3-fenil-butiramida; (2S,3S)-2-((R)-2,5-Dioxo-4-tiofen-3-il-imidazolidin-1-il)-N-(4- iodo-fenil)-3-fenil-butiramida; (S)-2-[(R)-4-(2,3-Di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo- imidazolidin-1-il]-N-(2-flúor-4-iodo-fenil)-3-fenil-propionamida; (S)-2-[(R)-4-(4-Acetilamino-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]- N-(2-flúor-4-iodo-fenil)-3-fenil-propionamida; metl éster de ácido (4-{(R)-1-[(1S,2S)-1-(2-flúor-4-iodo- fenilcarbamoil)-2-fenil-propil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il}-fenoximetil)- fosfônico; (2S,3S)-N-(2-flúor-4-iodo-fenil)-2-((R)-4-isopropil-2,5-dioxo- imidazolidin-1-il)-3-fenil-butiramida; (S)-N-(2-flúor-4-iodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]- 2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-metil-butiramida; (S)-N-(2-flúor-4-iodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metóxi-fenil)-2,5- dioxo-imidazolidin-1-il]-3-o-tolil-propionamida; (S)-N-(2-flúor-4-iodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metóxi-fenil)-2,5- dioxo-imidazolidin-1-il]-3-m-tolil-propionamida; (S)-N-(2-flúor-4-iodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metóxi-fenil)-2,5- dioxo-imidazolidin-1-il]-3-p-tolil-propionamida; e (S)-N-(4-Ciclopropil-2-flúor-fenil)-3-(4-flúor-fenil)-2-{(R)-4-[4- (2-hidróxi-1-hidroximetil-etóxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}- propionamida; ou um sal ou um éster farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00322] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é um composto da fórmula (VII),
Figure img0029
ou um sal ou um éster farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:
[00323] R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, etinila, e cicloalquila;
[00324] R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e CH(R3)(R4);
[00325] R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila inferior, lower alcóxi opcionalmente substituído, arila, e heteroarila opcionalmente substituída;
[00326] R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e alquila inferior;
[00327] R5 é hidrogênio ou, tomado junto com R2 e o carbono ao qual R2 e R5 são ligados, forma cicloalquila inferior; e
[00328] R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila inferior opcionalmente substituída, arila, e heteroarila opcionalmente substituída.
[00329] Em algumas variações, o composto do inibidor MEK é da fórmula (VI), ou um sal ou um éster farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que as variáveis são como definidas no WO 2009 / 021887 A1 para a fórmula I ou em qualquer uma das variações descritas nas páginas 4 a 5 no WO 2009 / 021887 A1, incorporado na presente invenção por meio de referência. São ainda abrangidos os compostos de Inibidores de MEK descritos nos Exemplos 1 a 21 em 2009 / 021887 A1, incorporado na presente invenção por meio de referência.
[00330] Em algumas modalidades, o composto do inibidor MEK da fórmula (VI) é um composto selecionado a partir do grupo que consiste em: (R)-5-[4-(2-Hidróxi-etóxi)-fenil]-3-[(S)-1-(6-iodo-1H- benzoimidazol-2-il)-2-fenil-etil]-imidazolidina-2,4-diona; (R)-5-[4-(2-Hidróxi-etóxi)-fenil]-3-(5-iodo-1H-benzoimidazol- 2-ilmetil)-imidazolidina-2,4-diona; (R)-5-[4-(2-Hidróxi-etóxi)-fenil]-3-[(S)-1-(5-iodo-1H- benzoimidazol-2-il)-2-metil-propil]-imidazolidina-2,4-diona; (R)-5-[4-(2-Hidróxi-etóxi)-fenil]-3-[(1R,2R)-1-(5-iodo-1H- benzoimidazol-2-il)-2-metóxi-propil]-imidazolidina-2,4-diona; 3-[(S)-1-(5-lodo-1H-benzoimidazol-2-il)-2-fenil-etil]- imidazolidina-2,4-diona; composto com ácido triflúor-acético; (R)-3-[(S)-2-(4-flúor-fenil)-1-(5-iodo-1H-benzoimidazol-2-il)- etil]-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-imidazolidina-2,4-diona; (R)-5-[4-(2-Hidróxi-etóxi)-fenil]-3-[(S)-1-(5-iodo-1H- benzoimidazol-2-il)-2-(4-metóxi-fenil)-etil]-imidazolidina-2,4-diona; (R)-5-[4-(2-Hidróxi-etóxi)-fenil]-3-[(S)-1-(5-iodo-1H- benzoimidazol-2-il)-2-tiofen-2-il-etil]-imidazolidina-2,4-diona; (R)-3-[(1S,2S)-1-(6-lodo-1H-benzoimidazol-2-il)-2-fenil- propil]-5-fenil-imidazolidina-2,4-diona; (R)-3-[(1S,2S)-1-(6-lodo-1H-benzoimidazol-2-il)-2-fenil- propil]-5-(4-metóxi-fenil)-imidazolidina-2,4-diona; (R)-5-[4-(2-Hidróxi-etóxi)-fenil]-3-[(1S,2S)-1-(6-iodo-1H- benzoimidazol-2-il)-2-fenil-propil]-imidazolidina-2,4-diona; (R)-3-[(1S,2S)-1-(6-lodo-1H-benzoimidazol-2-il)-2-fenil- propil]-5-[4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]-imidazolidina-2,4-diona; 2-(4-{(R)-1-[(1S,2S)-1-(6-lodo-1H-benzoimidazol-2-il)-2- fenil-propil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il}-fenóxi)-N,N-dimetil-acetamida; N,N-Bis-(2-hidróxi-etil)-2-(4-{(R)-1-[(1S,2S)-1-(6-iodo-1H- benzoimidazol-2-il)-2-fenil-propil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il}-fenóxi)- acetamida; (R)-3-[(1S,2S)-1-(5-lodo-1H-benzoimidazol-2-il)-2-fenil- propil]-5-isopropil-imidazolidina-2,4-diona; (R)-5-Ciclo-hexil-3-[(1S,2S)-1-(5-iodo-1H-benzoimidazol-2- il)-2-fenil-propil]-imidazolidina-2,4-diona; (R)-5-[4-(2-Hidróxi-etóxi)-fenil]-3-[1-(5-iodo-1H- benzoimidazol-2-il)-ciclopropil]-imidazolidina-2,4-diona; (R)-3-[(1S,2S)-1-(6-Bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-2-fenil- propil]-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-imidazolidina-2,4-diona; (R)-3-[(S)-1-(5-Ciclopropil-1H-benzoimidazol-2-il)-2-fenil- etil]-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-imidazolidina-2,4-diona; (R)-3-[(S)-1-(5-Etinil-1H-benzoimidazol-2-il)-2-fenil-etil]-5-[4- (2-hidróxi-etóxi)-fenil]-imidazolidina-2,4-diona; e (R)-3-[(1S,2S)-1-(5-Etinil-1H-benzoimidazol-2-il)-2-fenil- propil]-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-imidazolidina-2,4-diona; ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00331] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é um composto selecionado a partir do grupo que consiste em GDC-0973 (Metanona, [3,4-diflúor-2-[(2-flúor-4-iodofenil)amino]fenil][3-hidróxi-3- (2S)-2-piperidinil-1-azetidinil]-), G-38963, G02443714, G02442104, e G00039805, ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Figure img0030
IV Kits
[00332] Em um outro aspecto, é proporcionado um kit que compreende um antagonista de ligação do eixo de PD-L1 e / ou um inibidor de MEK para tratar ou retardar a progressão de um câncer de um indivíduo ou para aumentar a função imunitária de um indivíduo que tem câncer da ligação. Em algumas modalidades, o kit compreende um antagonista de ligação do eixo PD-1 e uma bula que compreende instruções para o uso do antagonista de ligação do eixo em combinação com um inibidor da MEK para tratar ou retardar a progressão do câncer em um indivíduo ou para aumentar a função imunitária de ligação de um indivíduo que tem câncer. Em algumas modalidades, o kit compreende um inibidor de MEK e um folheto de embalagem que compreende as instruções para o uso do inibidor de MEK em combinação com um antagonista de ligação do eixo de PD-1 para tratar ou retardar a progressão do câncer em um indivíduo ou para aumentar a função imunitária de um indivíduo que tem câncer. Em algumas modalidades, o kit compreende um antagonista de ligação do eixo de PD-L1 e um inibidor de MEK, e uma bula que compreende as instruções para o uso do antagonista de ligação do eixo de PD-1 do inibidor de MEK para tratar ou retardar a progressão do câncer em um indivíduo ou para aumentar a função imune de um indivíduo que tem câncer. Qualquer um dos antagonistas da ligação do eixo de PD-1 e / ou inibidores de MEK descritos na presente invençãos podem ser incluídos nos kits.
[00333] Em algumas modalidades, o kit compreende um recipiente contendo um ou mais dos antagonistas de ligação do eixo de PD-1 e os inibidores de MEK descritos na presente invenção. Os recipientes adequados incluem, por exemplo, garrafas, frascos (por exemplo, frascos de dupla câmara), seringas (tais como seringas de câmara simples ou dupla) e tubos de ensaio. O recipiente pode ser formado a partir de uma variedade de materiais tais como vidro ou plástico. Em algumas modalidades, o kit pode compreender uma etiqueta (por exemplo, sobre ou associado com o recipiente) ou uma bula. A etiqueta ou bula pode indicar que o composto nele contido pode ser útil ou destina-se a tratar ou retardar a progressão do câncer em um indivíduo, ou aumentar a função imunológica de um indivíduo que tem câncer. O kit pode ainda incluir outros materiais desejáveis do ponto de vista comercial e do usuário, incluindo outros tampões, diluentes, filtros, agulhas e seringas.
EXEMPLOS
[00334] A presente invenção pode ser melhor compreendida por meio da referência aos exemplos seguintes, que são fornecidos a título de ilustração e não se destinam a ser limitantes.
Exemplo 1: Expressão intensificada de MHC I no inibidor de MEK em linhagens de células tumorais
[00335] Para determinar se o tratamento com inibidor de MEK ( meki ) melhorou a imunogenicidade das células de tumor, a expressão de superfície de MHC-I nas linhagens de células de tumor tratadas com inibidores de MEK GDC-0973 e L-38963 foi ensaiada. Resumidamente, as linhagens de células de melanoma humano (Malme -3M, A2058, A375, HS294T, SK23, SKMEL -28, 537 Mel, RPMI- 795 ) e as linhagens de células colorretais humanos ( Colo 320 DM, Colo 205, WiDr, Colo 741, RKO, DLD- 1, HM7, HCT-15 ) foram tratadas com 1 micromolar meki GDC-0973 ou L-38963, inibidor de BRAF ( Brafi ) GDC-0879, ou de veículo de DMSO, durante 24 horas. Após o tratamento, as células foram coradas para a superfície de MHC de Classe I de expressão com um anticorpo contra o HLA-A, B, C para análise FACS subsequente. Os dados apresentados são para o tratamento com Meki GDC- 0973. Os anticorpos do mesmo isotipo marcados foram usados para determinar o nível de coloração não específica. A análise dos dados e a construção de histogramas demonstraram que a expressão da superfície celular de MHC-I foi regulada positivamente em células tratadas com meki, em comparação com células tratados com veículo (Figura 1A). Em contraste, a expressão à superfície celular de MHC-I em células não tratadas com Brafi foi regulada positivamente em relação as tratadas com as células veículo (Figura 2). Estes resultados demonstram que o aumento da expressão na superfície celular do MHC-I em ambas as células de melanoma e tumor colorretal é específico para a inibição de MEK e não devido à inibição geral da via de sinalização RAS / RAF / MEK.
[00336] Para determinar se o tratamento com inibidor de MEK ( meki ) melhorou a imunogenicidade das células de tumor de camundongo semelhante a células tumorais humanas, a expressão de superfície de MHC-I em linhagens de células de tumor de camundongo tratadas com meki GDC-0973 foi ensaiada. Resumidamente, as linhagens de células de melanoma de camundongo (MC38 e B16.F10) e uma linhagem de células de camundongo colorretal ( CT26 ) foram tratados com meki GDC-0973, L-38963, ou veículo. Resumidamente, as células foram estimuladas durante 24 horas com 1 micromolar de inibidor de MEK ou controle de veículo de DMSO. Após o tratamento, as células foram manchadas na superfície com um anticorpo contra MHC-I (H- 2D) e a expressão foi testada por meio da análise de FACS subsequente. Os anticorpos do mesmo isotipo marcados foram usados para determinar o nível de coloração não específico. A análise dos dados e a construção de histogramas demonstraram que a expressão da superfície celular de MHC-I foi regulada positivamente em células tratadas com meki (dados mostrados são de meki GDC-0973), em comparação com células tratadas com veículo (Figura 1B). Estes resultados demonstram que a expressão de superfície celular melhorada de MHC-I ocorreu através de várias linhagens de células de melanoma e tumor colorretal independentemente de camundongo ou de origem humana.
[00337] Para determinar se a expressão na superfície celular melhorada de MHC -I é específica para células tumorais, o efeito do tratamento meki na expressão de MHC-I em células mononucleares de sangue periférico humano (PMBC) foi ensaiado. Resumidamente, PMBC foram isoladas a partir de sangue total por primeiro diluindo-a com um volume igual de PBS a temperatura ambiente e sobreposição subsequente em tubos Leucosep cheios de Ficoll ( Greiner Bio-One). Pós- centrifugação, a interface de PBMC foi, em seguida, lavada duas vezes e novamente suspensas em meios de cultura (RPMI-1640 com 10% de soro fetal bovino, 20% de HEPES, 55μM de 2-mercaptoetanol, 50μg / ml gentamicina, e diluições de 1: 100 dos seguintes suplementos de Gibco: Gluta-MAX, piruvato de sódio, penicilina / estreptomicina e aminoácidos não essenciais ). As células foram colocadas em placas de 6 cavidades a 4x106 por cavidade com um total de 4 ml por cavidade. O inibidor de MEK GDC-0973 foi adicionado tanto a 1 uM quanto a 3mm. As células foram recolhidas 24 horas mais tarde e distribuídas para uma placa de 96 cavidades de fundo em V para a coloração de FACS. As células foram coradas com os seguintes anticorpos ( todos da BD Biosciences, 1: 10 durante 30 minutos em gelo ): CD3-FITC, HLA-ABC-PE, CD4-APC, CD19-FITC e CD14-FITC. O iodeto de propídio foi incluído para excluir as células mortas. As amostras foram executadas em um fluxo de citômetro BD FACSCaliber e os dados foram analisados usando o software FlowJo ( Árvore Star, Inc.). A análise dos dados e a construção de histogramas demonstraram que a expressão da superfície celular de MHC-I não foi regulada positivamente em células T CD4 + ( Figura 3A), as células T CD8 + ( Figura 3B ), células B ( Figura 3C ), ou de monócitos ( Figura 3D ) tratados com 1 Hm de meki GDC-0973 ou 3mm de meki GDC- 0973 em comparação com células tratadas com veículo. Estes resultados demonstram que o aumento da expressão na superfície celular de MHC-I por tratamento com inibidor de MEK é específico para as células tumorais.
Exemplo 2: Os sinais co-estimuladores feitos das células T resistentes à inativação de sinalização de TCR por meio do inibidor de MEK
[00338] Estudos recentes têm mostrado que o tratamento com inibidor de MEK prejudica a função de linfócitos T ( Boni et al., Cancer Res., 70 ( 13 ), 2010 ). Para confirmar que o tratamento com inibidor de MEK debilitou as células T CD8 +, as células T foram tratadas com meki em combinação com os sinais de estimulação de células T e ensaiadas para a proliferação de células T. Resumidamente, as células T CD8 + humanas foram purificadas a partir de sangue total usando StemCell Technologies CD8 human RosetteSep conforme as instruções do fabricante. As células purificadas foram colocadas em placas a 200.000 por cavidade, em triplicado, em placas de 96 cavidades de fundo em U com 200.000 por cavidade de anticorpo anti- CD3 ou anti-CD3 / anti-CD28 Dynabeads ( Invitrogen ). Os inibidores de MEK GDC-0973 e L-38963 foram titulados de 10 vezes a partir de 10 pM a 0.001μM de tal modo que a concentração final de cultura foi de 0,5 % de DMSO em um volume total de 200 ul por cavidade. O meio de cultura foi RPMI -1640 com 10 % de soro fetal bovino, 20 % de HEPES, 55μM de 2-mercaptoetanol, 50μg / ml gentamicina, e diluições de 1: 100 dos seguintes suplementos de Gibco: Gluta-MAX, piruvato de sódio, penicilina / estreptomicina, e aminoácidos não essenciais. Às 48 horas, as cavidades foram pulsadas com 1μCi / cavidade de 3H-timidina e cultivadas mais 16 horas antes do congelamento e da colheita. A análise dos dados demonstraram que o tratamento de células T CD8 + com anticorpos anti-CD3 estimulou a ativação das células T ( triângulo fechado ), em comparação com as células T não estimuladas (círculo aberto ). O tratamento das células T com dois inibidores MEK diferentes reduziu o efeito estimulador de anti-CD3 (círculo fechado, quadrado fechado) para todas as concentrações testadas de meki, com uma inibição quase completa da proliferação induzida do receptor de células T que ocorre no tratamento de 0,01 uM meki (Figura 4A). Em contraste, a co- estimulação com anti-CD3 e anti-CD28 em células T tratadas com meki (círculo fechado, fechado quadrado) foi suficiente para ultrapassar o efeito inibidor de meki sobre a ativação das células T (figura 4B). Estes resultados inesperados demonstram a nova constatação de que a inibição da sinalização de TCR por meio do tratamento com meki pode ser ultrapassada proporcionando suficiente co-estimulação de células T, que é fornecido às células T por meio das células apresentadoras de antígenos, tais como células B, macrófagos e células dendríticas.
[00339] Sem estar ligado a teoria, um componente chave de co- estimulação é pensado para ser a ativação de PI3 -quinase e são fornecidos por meio de associação de CD28 de PI3K da subunidade p85 com o seu motivo YMNM citoplasmático. PD-1, por meio de sua interação com SHP2, impede a atividade de PI3K. Portanto, o bloqueio do eixo de PD1 pode desinibir PI3kinase, resultando em um aumento da co-estimulação das células T e fornece um meio para ultrapassar o efeito inibidor de meki na ativação de células T. O bloqueio PD-1 / -L1 é para aumentar a co-estimulação, sob condições em que a expressão dos ligantes co -estimuladores, tais como B7.1 e B7.2 é frequentemente limitante tal como na maior parte dos tumores ou o microambiente do tumor. A combinação de Meki com bloqueio do eixo de PD1 deve melhorar a imunidade das células T específicas do tumor, amentando o reconhecimento de Ag pelo TCR através de regulação positiva de tumor MHC I (melhoria de sinal I) por Meki e aliviando a inibição da PI3K (melhoria de sinal 2), através do bloqueio PD1 / PDL1.
Exemplo 3: Inibidor de MEK especificamente melhorou a maturação e a ativação de células dendríticas
[00340] Para determinar se o tratamento com inibidor de MEK especificamente melhorou a imunogenicidade do tumor por meio da estimulação das células dendríticas (DC), as células dendríticas derivadas de monócitos foram tratadas com as concentrações crescentes de meki GDC-0973, meki GDC-38963 ou Brafi GDC-0879 em combinação com anticorpos para a molécula co-estimuladora CD40 DC. Resumidamente, os monócitos humanos foram purificados a partir de sangue total usando as Tecnologias StemCell de monócitos humanos RosetteSep conforme as instruções do fabricante. Os monócitos foram semeados em frascos T175 com aproximadamente 0,5-1.0x106 por ml em 50ng / ml GM-CSF humano e 100ng / ml de IL- 4 humana durante 7 dias no total, com trocas de meia -media a cada 2 dias. As células foram então recolhidas e colocadas em placas a 100.000 células / cavidade em placas de 96 cavidades de fundo plano com ou sem a Pfizer anti-CD40 em 1μg / ml. Os inibidores de MEK e inibidor de BRAF foram titulados de 10 vezes a partir de 10 pM a 0.001μM de tal modo que a concentração final de cultura foi de 0,5 % de DMSO em um volume total de 200 ul por cavidade. Quarenta e oito horas mais tarde, as células foram colhidas e transferidas para uma placa de 96 cavidades de fundo em V. As células foram primeiro bloqueadas do receptor Fc (Milteniy) e depois coradas com os seguintes anticorpos (a partir de BD Biosciences a 01: 10, 30 minutos em gelo ): HLA-DR,-PD,-DQ-FITC, HLA-ABC-PE, CD83-APC, CD14- FITC, CD80-PE, e CD86-APC. O iodeto de propídio foi incluído para excluir as células mortas. As amostras foram executadas em um fluxo de citômetro BD FACSCaliber e os dados foram analisados usando o software FlowJo ( Árvore Star, Inc.). A análise dos dados e construção de histogramas demonstram que a frequência de células que expressam o marcador CD83 de maturação ( Figura 5A ), do MHC-II ( Figura 5B ), e a molécula co -estimuladora CD86 ( Figura 5C ) foi melhorada em células tratadas com 1 uM meki GDC-0973, em comparação com as células tratadas com veículo. Em contraste, a expressão de superfície da célula destes marcadores de ativação DC de superfície em DCs tratadas com 1 uM Brafi não foi regulada positivamente e foi semelhante para as células tratadas com veículo. Além disso, as concentrações crescentes de ambos Meki G- 38963 (quadrado fechado) ou Meki GDC- 0973 (círculo fechado) aumentaram a frequência de DCs expressando esses marcadores de superfície de maturação e ativação de forma dependente da concentração (Figura 5D a 5F ) DC. Em contraste, o tratamento com Brafi (triângulo fechado) não melhorou o efeito de co -estimulação de anti-CD40. Estes novos resultados demonstram que uma maior maturação e ativação de DCs é específica para o tratamento inibidor de MEK e não devido à inibição geral da via de sinalização RAS / RAF / MEK. Além disso, a ativação amentada de meki de DCs co-estimulados humanos derivados de monócitos com anti-CD40, de um modo dependente da concentração, indicou que meki pode ter um efeito imunomodulador em DCs.
Exemplo 4: Co-tratamento com inibidor de MEK e os anticorpos anti- PD-L1 reduziram os níveis séricosde citocinas que promovem o crescimento do tumor
[00341] Devido à nova constatação de que o tratamento com meki melhorou as células T e a ativação DC na presença de um co- estimulador, meki L-38963 foi usado em combinação com anticorpos anti-PD-L1 para determinar se meki poderia aumentar os efeitos antitumor de tratamento com o anticorpo anti-PD-L1 e modular os níveis de citoquinas em animais com tumores. O anticorpo anti-PD-L1 usado nestas experiências foi o PRO314483, LOTE no. 59.554,96, apresentados contra PD-L1 humano e reconhece tanto PD-L1 humano quando de murino. Resumidamente, 7 dias após o tratamento, os camundongos foram anestesiados e sangrados retro-orbital para soro. A análise para os níveis séricos de citocinas foi realizada usando o ensaio BioRad Bio-Plex e foi determinado que a citocina IL-10 imunossupressora foi significativamente reduzida em modelos in vivo, tanto para os tumores de melanoma ( Figura 6A ) quanto retal ( Figura 6C ). IL-10 foram reduzidos com anticorpo anti-PD-L1 ou tratamento com meki sozinho, mas foram significativamente reduzidos por meio do co-tratamento com meki e os anticorpos anti-PD-L1. Além disso, os níveis séricos da quimiocina KC de murino, homólogo da quimiocina IL-8 humana, que é conhecido por desempenhar um papel na progressão do tumor, também foi significativamente reduzido em modelos in vivo, tanto para os tumors de melanoma ( Figura 6B ) quanto retal ( Figura 6D ) com a redução mais significativa induzida por meio do co-tratamento com meki e os anticorpos anti-PD-LI. Estes resultados indicam que o tratamento de combinação de anticorpos anti-PD-L1 e meki inibe a libertação de citoquinas que promovem o crescimento do tumor.
Exemplo 5: inibição da MEK melhorou a atividade antitumoral de anticorpos anti-PD-L1 em tumores colorretais in vivo
[00342] Para determinar se meki aumentou o efeito antitumoral dos anticorpos anti-PD-L1, os modelos de camundongo para tumores colorretais foram tratados com o tratamento de combinação. Resumidamente, os camundongos foram inoculados por via subcutânea com células de tumor e deixados crescer os tumores. Quando camundongos portadores do tumor atingiram um volume do tumor médio de 200 mm3 ( Figura 7A ) ou 450 mm3 ( Figura 7B ), os camundongos foram distribuídos aleatoriamente para um de quatro grupos de tratamento. Grupo 1: recebeu 10 mg / kg de um anticorpo isotipo controle (anti- gp120, PRO67181, PUR no. 20455 ) por via intraperitoneal três vezes por semana, durante 3 semanas, mais veículo de controle MCT, por via oral, diariamente durante 21 dias; Grupo 2: recebeu 10 mg / kg de anti-PD-L1 do anticorpo PRO314483, lote no. 59.554,96 por via intraperitoneal, três vezes por semana durante três semanas, o Grupo 3: recebeu 10 mg / kg de um anticorpo de controle de isotipo ( anti-gp120, PRO67181, PUR no. 20455 ) por via intraperitoneal 3x / semana x 3, mais de 75 mg / kg meki L-38963, por via oral, diariamente durante 21 dias, Grupo 4: recebeu 10 mg / kg de um anticorpo anti-PRO314483 PD-L1, LOTE no. 59.554,96 por via intraperitoneal, três vezes por semana durante três semanas mais 75 mg / kg meki L-38963, por via oral, diariamente durante 21 dias. Os camundongos foram monitorizados para o crescimento de tumores e para as alterações de peso corporal. O bloqueio da PD-Ll com anti- PD-L1 PRO314483 anticorpo, LOTE no. 5944,96 quer no início ( Figura 7A ) quanto na intervenção atrasada ( figura 7B ) foi altamente eficaz como um agente único de terapia para a prevenção do crescimento do tumor. O tratamento com L-meki 38963 também foi altamente eficaz como um agente único de terapia para a prevenção do crescimento do tumor ou no início ou no final de intervenção e era comparável ao tratamento com o anticorpo anti-PD-L1. O tratamento combinado com os anticorpos anti-PD-L1 e l meki significativamente inibiram o crescimento do tumor tanto na intervenção precoce quanto final e foi significativamente mais eficaz do que os anticorpos anti-PD- L1 ou no tratamento com meki sozinho. Por outro lado, o co- tratamento em uma fase precoce de crescimento do tumor não apenas resultou em uma redução significativa do volume do tumor, mas também demonstrou uma resposta sustentada. Uma intervenção precoce resultou em cerca de 60 % de uma resposta completa, que foi mantida durante pelo menos 92 dias. Estes resultados indicam que meki melhorou a atividade antitumoral de bloqueio PD-L1 e, por conseguinte, trabalhou em sinergia com os anticorpos anti-PD -LI, com a finalidade de inibir o crescimento do tumor.
[00343] Para determinar ainda se meki aumentou o efeito antitumoral dos anticorpos anti-PD-L1,o s modelos de camundongo para tumores colorretais foram tratados com o tratamento de combinação usando um inibidor de MEK diferente, meki GDC-0973, em dois estudos distintos.
[00344] Para o primeiro estudo, camundongos fêmea BALB / c foram inoculados subcutaneamente na região torácica unilateral com 100.000 células CT26 colorretal de murino em 100 mL de HBSS: matrigel. Quando os camundongos alcançaram um volume médio do tumor de cerca de 200 mm3, que foram aleatoriamente atribuídos a um dos nove grupos de tratamento diferentes no dia experimental 0 e o tratamento foi iniciado no dia experimental 1. Os grupos de 10 camundongos foram administrados oralmente em um volume de 200 mL por dia durante 21 dias consecutivos: o Grupo 1 recebeu o veículo MCT; o Grupo 2 recebeu 0,5 mg / kg GDC-0973, o Grupo 3 recebeu 1,0 mg / kg GDC-0973; Grupo 4 receberam 2,0 mg / kg GDC-0973; o Grupo 5 recebeu 3,0 mg / kg GDC-0973; o Grupo 6 recebeu 4,0 mg / kg GDC-0973; o Grupo 7 recebeu 5,0 mg / kg GDC-0973; o Grupo 8 recebeu 6,0 mg / kg GDC -0973 e o grupo 9 recebeu 7,5 mg / kg GDC- 0973.
[00345] Para o segundo estudo, camundongos fêmea BALB / c foram inoculados subcutaneamente na região torácica unilateral com 100.000 células CT26 colorretal de murino em 100 mL de HBSS: matrigel. Quando os camundongos alcançaram um volume médio do tumor de cerca de 200 mm3, foram aleatoriamente atribuídos a um de seis grupos de tratamento diferentes no dia experimental 0 e o tratamento foi iniciado no dia experimental 1. Os grupos de 10 camundongos receberam o seguinte: Grupo 1 recebeu o veículo MCT oralmente em 200 uL de volume por dia, durante 21 dias, e 10 mg / kg de um anticorpo de controle de isotipo ( anti-gp120, PRO67181, PUR no. 20455 ) por via intraperitoneal, 3 vezes por semana; O grupo 2 recebeu 7,5 mg / kg GDC-0973 por via oral diariamente durante 21 dias, o Grupo 3 recebeu 10 mg / kg de anti-PD-L1 do anticorpo PRO314483, LOTE no. 5944,96, por via intraperitoneal, 3 vezes por semana; grupo 4 recebeu 10 mg / kg de anti-PD-L1 do anticorpo PRO314483, lote no. 5944,96, por via intraperitoneal, 3 vezes por semana e 1,0 mg / kg GDC-0973 por via oral diariamente durante 21 dias, o Grupo 5 recebeu 10 mg / kg de anti-PD-L1 do anticorpo PRO314483, LOTE no. 5944,96, por via intraperitoneal, 3 vezes por semana e 3,0 mg / kg GDC-0973 por via oral diariamente durante 21 dias, e o Grupo 6 receberam 10 mg / kg de anti-PD-L1 do anticorpo PRO314483, lote no. 5944,96, por via intraperitoneal, 3 vezes por semana e 6,0 mg / kg GDC-0973 por via oral diariamente durante 21 dias. O anticorpo anti-PD-L1 PRO314483, LOTE no. 5944,96 era uma quimera reversa, contendo a região variável humana de MPDL3280A e a região de constante de murino de IgG2A, com uma substituição de Fc D265A / N297A-menos efetora na região de constante.
[00346] Em ambos os estudos, os camundongos foram monitorizados para o crescimento do tumor e o peso corporal altera duas a três vezes por semana durante a duração do estudo. Para a medição do crescimento do tumor, o volume do tumor foi medido usando calibradores UltraCal-IV (Modelo 54-10-111; Fred V. Fowler Company; Newton, MA), com o comprimento e largura perpendiculares um ao outro, e o volume do tumor foi calculado usando a equação :
[00347] Volume do tumor (mm3) = (comprimentoXlargura2) x 0,5
[00348] Para a medição de peso corporal, os camundongos foram pesados com uma balança Adventura Pro AV812 ( Ohaus Corporação; Pine Brook, NJ). A mudança de porcentagem do peso corporal foi calculada usando a equação:
[00349] Mudança de peso corporal ( %) = [( PesoDia novo-PesoDia 0) / PesoDia 0 ] x 100
[00350] Os dados foram analisados usando R, versão 2.9.2 (R Development Core Team 2008; R Foundation fpor Statistical Computing; Viena, Áustria), e os modelos mistos foram colocados dentro de R usando o pacote nlme, versão 3,1-96 ( Pinheiro J et al., R Package Version 3 2009., 1 a 96 ). O gráfico foi realizado no Prism, versão 5.0b para Mac (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA). Uma abordagem de modelação mista foi usada para analisar a medida repetida de volumes de tumor a partir dos mesmos animais ao longo do tempo (Pinheiro J et al., Statistics e Computing, Springer. 2,010). Esta abordagem foi dirigida a ambas as medições repetidas e desistências modestas antes do final do estudo por razões classificáveis estatisticamente como desaparecidas de forma aleatória (MAR). As mudanças de efeitos fixos em log2 (volume) por tempo e dose são modeladas como a soma dos efeitos principais e de interação de uma base natural de spline cúbico de regressão no tempo, com uma base de spline natural, auto- determinado na dose. Interceptos e taxas de crescimento (declives) foram assumidos para variar aleatoriamente pelo animal. A inibição do crescimento do tumor como uma porcentagem do grupo de tratamento de controle (% TGI) foi calculada como a porcentagem da área sob a curva ajustada (AUC) para o respectivo grupo de tratamento por dia, em relação ao controle, enquanto os camundongos tratados de controle ainda estavam em estudo, usando a equação:
[00351] % de TGI = 100 x ( 1-AUCdose / AUCveículos )
[00352] Resposta completa (CR) foi definida como um animal cujo volume de tumor caiu abaixo do limite de detecção (LOD), em qualquer momento durante o estudo. A resposta parcial (RP) foi definida como um animal cujo volume do tumor diminuiu em 50 % do seu volume inicial do tumor em qualquer momento durante o estudo. A taxa de resposta global (TRG ) foi definida como a soma das respostas completas e parciais.
[00353] O tempo para progressão de 5X ( TTP5X ) foi definido como o tempo em dias para o volume do tumor equipado de um grupo (com base na análise de modelagem mista descrita acima) para ser superior a 5 vezes o volume inicial, arredondado para o meio dia mais próximo e relatado como o TTP5X para esse grupo. A análise linear dos efeitos mistos também foi usada para analisar a medida repetida de alterações de peso corporal a partir dos mesmos animais e ao longo do tempo.
[00354] O tratamento com concentrações crescentes de meki GDC- 0973 suprimiu o crescimento do tumor com uma inibição máxima demonstrada por meio de 7,5mg / kg grupo de tratamento GDC-0973 aos 20 dias pós-tratamento ( Figura 8A, Tabela 2 ). Tabela 2. Aumento de TGI devido a doses crescentes de Meki GDC- 0973
Figure img0031
[00355] O tratamento de combinação com o anticorpo anti-PD-L1 e meki GDC-0973 demonstrou maior redução do crescimento do tumor por um longo período de tempo, em comparação com o tratamento com anticorpos anti-PD-L1 ou meki GDC-0973 sozinhos (Figura 8B, Tabela 3). Além disso, as concentrações de dosagem inferiores de meki GDC-0973 (1 mg / kg, 3 mg / kg e 6 mg / kg) foram mais eficazes na supressão do crescimento do tumor, quando usadas em combinação com o anticorpo anti-PD-L1, em comparação com quando uma concentração de dosagem mais elevada de meki GDC-0973 foi usada sozinha (7,5 mg / kg) (Figura 8A e B, Tabela 3). Tabela 3. Eficácia do tratamento de combinação de anticorpo anti-PD- L1 e meki GDC-0973
Figure img0032
[00356] Os estudos foram cond uzidos para determinar se os inibidores MEK adicionais (G02443714, G02442104, e G00039805) também aumentaram o efeito antitumoral dos anticorpos anti-PD-L1, quando usados para o tratamento de combinação em um modelo de camundongo para tumores coloretais.
[00357] Para o tratamento de combinação com o inibidor de MEK G02443714, os camundongos fêmea BALB / c foram inoculados subcutaneamente na região torácica unilateral com 100.000 células CT26 colorretais de murino em 100 mL de HBSS: matrigel. Quando os camundongos alcançaram um volume médio do tumor de cerca de 200 mm3, os mesmos foram distribuídos aleatoriamente para um de quatro grupos de tratamento diferentes no dia experimental 0 e o tratamento foi iniciado no dia experimental 1. Os grupos de 10 camundongos receberam o seguinte: Grupo 1 recebeu o veículo MCT oralmente em 200 uL de volume por dia, durante 21 dias, e 10 mg / kg de um anticorpo de controle de isotipo ( anti-gp120, PRO67181, PUR no. 20455 ) por via intraperitoneal, 3 vezes por semana; O grupo 2 recebeu 25 mg / kg por via oral G02443714 diariamente durante 21 dias, o Grupo 3 recebeu 10 mg / kg de anti-PD-L1 do anticorpo PRO314483, LOTE no. 5944,96 intraperitonealmente três vezes por semana, e o grupo 4 recebeu 10 mg / kg de anti-PD-L1 anticorpo PRO314483, lote no. 5944,96, por via intraperitoneal, 3 vezes por semana e 25 mg / kg G02443714 oralmente diariamente durante 21 dias. G02443714 bem como veículo oral ( MCT ) foram doseados por via oral por gavagem, quatro horas antes da administração de anti-PD- L1 e / ou de anticorpo de controle de isotipo.
[00358] Para o tratamento de combinação com o inibidor de MEK G02442104, os camundongos fêmea BALB / c foram inoculados subcutaneamente na região torácica unilateral com 100.000 células CT26 colorretais de murino em 100 mL de HBSS: matrigel. Quando os camundongos alcançaram um volume médio do tumor de cerca de 200 mm3, os mesmos foram distribuídos aleatoriamente para um de quatro grupos de tratamento diferentes no dia experimental 0 e o tratamento foi iniciado no dia experimental 1. Os grupos de 10 camundongos receberam o seguinte: o Grupo 1 recebeu o veículo MCT oralmente em 200 uL de volume por dia, durante 21 dias, e 10 mg / kg de um anticorpo de controle de isotipo ( anti-gp120, PRO67181, PUR no. 20455 ) por via intraperitoneal, 3 vezes por semana; O grupo 2 recebeu 25 mg / kg por via oral G02442104 diariamente durante 21 dias, o Grupo 3 recebeu 10 mg / kg de anti-PD-L1 do anticorpo PRO314483, LOTE no. 5944,96 intraperitonealmente três vezes por semana, e o grupo 4 recebeu 10 mg / kg de anti-PD-L1 anticorpo PRO314483, lote no. 5944,96, por via intraperitoneal, 3 vezes por semana e 25 mg / kg G02442104 oralmente diariamente durante 21 dias. G02442104 bem como veículo oral ( MCT ) foram doseados por via oral por gavagem, quatro horas antes da administração de anti-PD- L1 e / ou de anticorpo de controle de isotipo.
[00359] Para o tratamento de combinação com o inibidor de MEK G00039805, os camundongos fêmea BALB / c foram inoculados subcutaneamente na região torácica unilateral com 100.000 células CT26 colorretais de murino em 100 mL de HBSS: matrigel. Quando os camundongos alcançaram um volume médio do tumor de cerca de 200 mm3, que foram distribuídos aleatoriamente para um de quatro grupos de tratamento diferentes no dia experimental 0 e o tratamento foi iniciado no dia experimental 1. Os grupos de 10 camundongos receberam o seguinte: Grupo 1 recebeu o veículo MCT oralmente em 200 uL de volume por dia, durante 21 dias, e 10 mg / kg de um anticorpo de controle de isotipo ( anti-gp120, PRO67181, PUR no. 20455 ) por via intraperitoneal, 3 vezes por semana; O Grupo 2 recebeu 100 mg / kg por via oral G00039805 diária durante 21 dias, o Grupo 3 recebeu 10 mg / kg de anti-PD-L1 do anticorpo PRO314483, LOTE no. 5944,96 intraperitonealmente três vezes por semana, e o grupo 4 recebeu 10 mg / kg de anti-PD-L1 anticorpo PRO314483, lote no. 5944,96, por via intraperitoneal, 3 vezes por semana e 100 mg / kg G00039805 oralmente diariamente durante 21 dias. G00039805 bem como veículo oral ( MCT ) foram doseados por via oral por gavagem, quatro horas antes da administração de anti-PD-L1 e / ou de anticorpo de controle de isotipo.
[00360] Para todas as três estudos de associação com G02443714, G02442104, ou G00039805, os camundongos foram monitorizados para o crescimento do tumor e o peso corporal altera duas a três vezes por semana durante a duração do estudo. Para a medição do crescimento do tumor, o volume do tumor foi medido usando calibradores UltraCal-IV (Modelo 54-10-111; Fred V. Fowler Companhia; Newton, MA), com o comprimento e largura perpendiculares um ao outro, e o volume do tumor foi calculado usando a equação:
[00361] Volume do tumor ( mm3 ) = (comprimento x largura2 ) x 0,5
[00362] Para a medição de peso corporal, os camundongos foram pesados com uma balança Adventura Pro AV812 ( Ohaus Corporação; Pine Brook, NJ). Porcentagem corpo mudança de peso foi calculada usando a equação: Mudança de peso corporal (%) = [( PesoDia novo-PesoDia 0) / PesoDia 0 ] x 100
[00363] Os dados foram analisados usando-se R, versão 2.9.2 (R development Core Team 2008; R Foundation for Statistical Computing; Viena, Áustria ), e os modelos mistos foram caber dentro R usando o pacote nlme, versão 3,1-96 ( Pinheiro J et al., R pacote versão 3 2009., 1-96 ). Traçando foi realizada no Prism, versão 5.0b para Mac ( GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA ). Uma abordagem de modelação mista foi usada para analisar a medida repetida de volumes de tumor a partir dos mesmos animais ao longo do tempo ( Pinheiro J et al., Statistics e Computing, Springer. 2,010 ). Esta abordagem foi direcionada as ambas medições repetidas e desistências modestas antes de final do estudo por razões classificáveis estatisticamente como desaparecidas de forma aleatória (MAR). As mudanças de efeitos fixos em log2 (volume) por tempo e dose são modeladas como a soma dos efeitos principais e de interação de uma base natural de spline cúbico de regressão no tempo, com uma base de spline natural, auto-determinada de dose. Os interceptos e as taxas de crescimento (declives) foram assumidos para variar aleatoriamente pelo animal. A inibição do crescimento do tumor como uma porcentagem do grupo de tratamento de controle (% TGI) foi calculada como a porcentagem da área sob a curva ajustada (AUC) para o respectivo grupo de tratamento por dia, em relação ao controle, enquanto os camundongos tratados de controle ainda estavam em estudo, usando a equação:
Figure img0033
[00364] Resposta completa ( CR) foi definida como um animal cujo volume tumor caiu abaixo do limite de detecção ( LOD), em qualquer momento durante o estudo. Resposta Parcial ( RP) foi definida como um animal cujo volume do tumor diminuiu em 50 % do seu volume inicial do tumor em qualquer momento durante o estudo. A taxa de resposta global (TRG ) foi definida como a soma das respostas completas e parciais.
[00365] O tempo para progressão de 5X ( TTP5X ) foi definido como o tempo em dias para o volume do tumor equipado de um grupo ( com base na análise de modelagem mista descrito acima) para ser superior a 5 vezes o volume inicial, arredondado para o meio dia mais próximo e relatado como o TTP5X para esse grupo. A análise linear dos efeitos mistos também foi usada para analisar a medida repetida de alterações de peso corporal a partir dos mesmos animais e ao longo do tempo.
[00366] O tratamento de combinação com o anticorpo anti-PD-L1 e G02443714 resultou em uma maior redução do crescimento do tumor por um longo período de tempo, em comparação com o tratamento com anticorpos anti-PD-L1 ou G02443714 sozinho com uma resposta parcial de 20 % observada no 18 dias ( Figura 9 ). O tratamento de combinação com o anticorpo anti-PD-L1 e G02442104 também resultou em uma maior redução do crescimento do tumor por um longo período de tempo, em comparação com o tratamento com os anticorpos anti-PD-L1 ou meki G02442104 sozinho com uma resposta parcial de 40% e 10% resposta completa observada a 37,5 dias (Figura 10 ). Além disso, o tratamento de combinação com o anticorpo anti-PD-L1 e G00039805 resultou em uma maior redução do crescimento do tumor por um longo período de tempo, em comparação com o tratamento com anticorpos anti-PD-L1 ou meki G00039805 sozinho com uma resposta parcial de 30% observada aos 22 dias (Figura 11). Em conjunto estes resultados demonstram que uma variedade de inibidores de MEK pode melhorar a atividade antitumoral dos anticorpos anti-PD -LI, para inibir o crescimento do tumor.
Exemplo 6: Atividade antitumoral melhorada da inibição de MEK de anticorpos anti-PD-L1 em tumores de melanoma in vivo
[00367] Para determinar se meki aumentou o efeito antitumoral dos anticorpos anti-PD-L1, os modelos de camundongo para os tumores de melanoma foram tratados com o tratamento combinado. Resumidamente, os camundongos foram inoculados por via subcutânea com células de tumor e os tumores foram deixados crescer. Quando os camundongos portadores do tumor atingiram um volume do tumor médio de 100 a 200 mm3, os camundongos foram distribuídos aleatoriamente para um de quatro grupos de tratamento. O grupo 1: recebeu 10 mg / kg de um anticorpo de controle de isotipo ( anti-gp120, PRO67181, PUR no. 20455 ) por via intraperitoneal, três vezes por semana durante três semanas, mais veículo de controle MCT, por via oral, diariamente durante 21 dias, o Grupo 2: recebeu 10 mg / kg de anti-PD-L1 do anticorpo PRO314483, lote no. 59.554,96 por via intraperitoneal, três vezes por semana durante três semanas, o Grupo 3: recebeu 10 mg / kg de um anticorpo de controle de isotipo ( anti-gp120, PRO67181, PUR no. 20455 ) por via intraperitoneal, três vezes por semana, durante três semanas, mais 75 mg / kg meki L- 38963, por via oral, diariamente durante 21 dias, o Grupo 4: recebeu 10 mg / kg de um anticorpo anti-PRO314483 PD-L1, LOTE no. 59.554,96 por via intraperitoneal, três vezes por semana durante três semanas além de 75 mg / kg meki L-38963, por via oral, diariamente durante 21 dias. Os camundongos foram monitorizados para o crescimento de tumores e alterações de peso corporal. O bloqueio da PD-Ll com anticorpo anti-PD-L1 PRO314483, LOTE no. 59.554,96 em Cloudman S91 ( Figura 12 ) tumores de melanoma foi eficaz como um agente único de terapia para a prevenção do crescimento do tumor. O tratamento com L-meki 38963 também foi altamente eficaz como um agente único de terapia para a prevenção do crescimento do tumor ( Figura 12 ) e é comparável a tratamento com o anticorpo anti-PD-L1. O tratamento combinado com anticorpos anti-PD-L1 e meki significativamente inibiram o crescimento do tumor em ambas as linhagens de células de melanoma. Em contraste, Temodar, um agente quimioterapêutico, quando usado em combinação com anticorpos anti-PD-L1 inibiu a atividade antitumoral dos anticorpos anti-PD-L1 (Figura 13). Resultados similares foram obtidos quando um anticorpo que bloqueia a molécula co-estimuladora de célula T OX40 foi usado em combinação com o inibidor de MEK G- 38963 (Figura 14). Estes resultados indicam que meki amentou especificamente a atividade antitumoral de bloqueio PD-L1 e, por conseguinte, trabalhou em sinergia com os anticorpos anti-PD -LI, para inibir o crescimento de tumores de melanoma.
Exemplo 7: Inibidor de MEK aumentou a ativação das células dendríticas independentemente da atividade do anticorpo PDL1
[00368] Estudos anteriores indicaram que a inibição de MEK pode melhorar a função imune por meio da regulação negativa da superfície PD-L1, sugerindo que os efeitos da meki eram mediados por meio das alterações na expressão de PD-L1. Para determinar se a imunogenicidade melhorada do tumor é devido à dependência de expressão de PD-L1 após a ativação de MEK, a ativação de células dendríticas foi comparada quando tratadas com meki GDC-0973 sozinhos, os anticorpos anti-PD-L1 sozinho (um anticorpo quimérico composto por regiãos variáveis de MPDL3280A fundido com as sequências constantes de camundongo IgG2a que contêm uma mutação Fc para impedir eficaz ligação aos receptores Fcgamma ) ou meki em combinação com os anticorpos anti-PD-L1. Resumidamente, as células de medula óssea do camundongo foram isoladas e cultivadas a 2x106 por volume total de 10 ml por cada 10 centímetros para não-tecidos de cultura tratados com pratos de 40ng / ml de camundogno GM-CSF, durante 7 dias. O meio fresco estava meio trocada a cada 2 a 3 dias. O meio de cultura foi RPMI -1640 com 10 % de soro fetal bovino, 20 uM de HEPES, 55μM de 2-mercaptoetanol, 50μg / ml gentamicina, e diluições de 1: 100 dos seguintes suplementos de Gibco: Gluta-MAX, piruvato de sódio, penicilina / estreptomicina, e aminoácidos não essenciais. No dia 7, todas as células foram colhidas e lavadas, em seguida semeadas com 100000 células / cavidade em uma placa de 96 cavidades de fundo plano. O inibidor de MEK GDC-0973 foi adicionado a uma concentração final de 1 uM, anti-PDL1 humano / camundongo quimera reverso ou controle do isotipo anti-IgG2a de camundongo Ambrosia ( Genentech PUR 22251 ) foram adicionados a 10μg / ml. Antes da adição de células para uma concentração final de cada 1μg / ml, anti-CD40, o clone FGK-45 ( Genentech lote 68020-62 ) foi reticulado com os anticorpos de anti-camundongo IgG de cabra do receptor Fc gamma ( Jackson ImmunoResearch ) em temperatura ambiente durante uma hora. Após 48 horas de estimulação, as células foram colhidas e transferidas para uma placa de 96 cavidades de fundo em V. As amostras do primeiro receptor Fc foram bloqueadas (anti-CD16 / CD32 purificado da BD Biosciences, 5μg / ml ) e, em seguida, coradas com IA / IE -FITC, H- 2Db / H-2Kb-biotina (seguido de estreptavidina -PE), CD11c-A APC, CD86-FITC e CD80-PE (todos da BD Biosciences ). O iodeto de propídio foi incluído para excluir as células mortas. As amostras foram executadas em um citômetro de fluxo BD FACSCaliber e os dados foram analisados usando o software FlowJo ( Árvore Star, Inc.). O tratamento com bloqueio functional dos anticorpos anti- PD-L1 sozinho aumentou ligeiramente a expressão de superfície de MHC de DC-I (Figura 15A ), no entanto, não induziu a expressão de marcadores de ativação de superfície contínua de MHC-II ( Figura 15B ), CD80 ( Figura 15C ), ou CD86 ( Figura 15D ). Em contraste o tratamento meki melhorou MHC-II, CD80 e CD86, bem como a expressão de MHC-I. Curiosamente, o tratamento de combinação de meki e anticorpos anti- PD-LI não alterou os marcadores de ativação de superfície DC, em comparação com meki sozinho. Resultados similares foram obtidos com a adição dos anticorpos anti-CD40, co-estimuladores (Figura 15EH). Estes novos resultados indicam que Meki induziu a ativação de DCs independentemente de seu efeito sobre a expressão de PD- L1. No total, estes resultados demonstram que a imunogenicidade de Meki melhorou o tumor por meio dos mecanismos únicos de anti- PDL e fornecem suporte para a combinação de Meki e bloqueio de PD- L1 para o melhora do ideal de imunidade anti- tumor.
Exemplo 8a: Ensaio de MEK ( ensaio de atividade de MEK )
[00369] O mutante MEK1humano constitutivamente ativado expresso em células de inseto, é usado como fonte de atividade enzimática, a uma concentração final no ensaio de cinase de 62.5nM.
[00370] O ensaio foi realizado durante 30 minutos na presença de 50 uM de ATP, usando GST-ERK1 recombinante produzido em E. Coli, como substrato. A fosforilação do substrato é detectada e quantificada usando os reagentes fornecidos pelo Cisbio HTRF. Estes consistem em um anticorpo anti-GST conjugados com aloficocianina (XL665 ) e um anticorpo anti-ERK fosfo ( Thr202 / Tir204 ) conjugado a criptato-európio. O anticorpo anti-fosfo reconhece que ERK1 duplamente fosforilou em Thr202 e Tir204. Quando ambos os anticorpos são ligados a ERK1 (isto é, quando o substrato é fosforilado), a transferência de energia do criptato para a aloficocianina ocorre após excitação a 340 nm, o que resulta em fluorescência a ser emitida que é proporcional à quantidade de substrato fosforilado produzida. A fluorescência é detectada usando um fluorímetro de cavidades múltiplas.
[00371] Os compostos são diluídos em DMSO antes da adição de tampão de ensaio e a concentração final de DMSO no ensaio é de 1%.
[00372] O valor de IC50 é definido como a concentração à qual um dado composto atinge 50% de inibição de controle. Os valores de IC50 são calculados usando o pacote de software XLfit ( versão 2.0.5).
Exemplo 8b: Ensaio de MEK ( ensaio de atividade de MEK )
[00373] O mutante humano constitutivamente ativado MEK1 expresso em células de inseto é usado como fonte de atividade enzimática, a uma concentração final no ensaio de cinase de 15 nM.
[00374] O ensaio foi realizado durante 30 minutos na presença de 50 uM de ATP, usando GST-ERK1 recombinante produzido em E. Coli, como substrato. A fosforilação do substrato é detectada e quantificada usando os reagentes fornecidos pelo Cisbio HTRF. Estes consistem em um anticorpo anti-GST conjugado com aloficocianina (XL665 ) e um anticorpo anti-ERK fosfo ( Thr202 / Tir204 ) conjugado a criptato-európio. Estes são usados em uma concentração final de 4μg / ml e 0.84μg / ml respectivamente. O anticorpo anti-fosfo reconhece que ERK1 duplamente fosforilou em Thr202 e Tir204. Quando ambos os anticorpos são ligados a ERK1 (isto é, quando o substrato é fosforilado), a transferência de energia do criptato para a aloficocianina ocorre após excitação a 340 nm, o que resulta em fluorescência a ser emitida que é proporcional à quantidade de substrato fosforilado produzido. A fluorescência é detectada usando um fluorímetro de cavidades múltiplos.
[00375] Os compostos são diluídos em DMSO antes da adição de tampão de ensaio e a concentração final de DMSO no ensaio é 1 %.
[00376] O valor de IC50 é definido como a concentração à qual um dado composto atinge 50 % de inibição de controle. Os valores de IC50 são calculados usando o pacote de software XLfit ( versão 2.0.5).
[00377] Todas as patentes, pedidos de patentes e artigos, documentos citados na presente invenção são incorporados aqui por meio da referência na sua totalidade.

Claims (5)

1. Uso de uma quantidade eficaz de: um anticorpo anti-PD-L1 e de um inibidor de MEK; um anticorpo anti-PD-L1, sendo que o dito anticorpo anti- PD-L1 é usado em combinação com um inibidor de MEK; ou um inibidor de MEK, sendo que o dito inibidor de MEK é usado em combinação com um anticorpo anti-PD-L1, o dito uso, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratar ou retardar a progressão do câncer em um indivíduo, em que o anticorpo anti-PD-L1 compreende uma cadeia pesada que compreende uma sequência HVR-H1 da SEQ ID NO : 15, uma sequência de HVR-H2 da SEQ ID NO : 16, e uma sequência de HVR-H3 de SEQ ID NO : 3, e uma cadeia leve que compreende uma sequência HVR-L1 da SEQ ID NO : 17, uma sequência de HVR-L2 de SEQ ID NO : 18, e uma sequência de HVR-L3 de SEQ ID NO : 19, e em que o inibidor de MEK é GDC-0973, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
2. Uso de quantidade eficaz de: um anticorpo anti-PD-L1 e de um inibidor de MEK; um anticorpo anti-PD-L1, sendo que o dito anticorpo anti- PD-L1 é usado em combinação com um inibidor de MEK; ou um inibidor de MEK, sendo que o dito inibidor de MEK é usado em combinação com um anticorpo anti-PD-L1, o dito uso, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para melhorar a função imunitária em um indivíduo com câncer, em que o anticorpo anti-PD-L1 compreende uma cadeia pesada que compreende uma sequência HVR-H1 da SEQ ID NO : 15, uma sequência de HVR-H2 da SEQ ID NO : 16, e uma sequência de HVR-H3 de SEQ ID NO : 3, e uma cadeia leve que compreende uma sequência HVR-L1 da SEQ ID NO : 17, uma sequência de HVR-L2 de SEQ ID NO : 18, e uma sequência de HVR-L3 de SEQ ID NO : 19, e em que o inibidor de MEK é GDC-0973, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-L1 é MPDL3280A.
4. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende: um anticorpo anti-PD-L1 e um folheto informativo que compreende instruções para a utilização do anticorpo anti-PD-L1 em combinação com um inibidor da MEK para tratar ou retardar a progressão do câncer em um indivíduo; um anticorpo anti-PD-L1 e um inibidor de MEK, e um folheto informativo que compreende as instruções para a utilização do anticorpo anti-PD-L1 e o inibidor de MEK para tratar ou retardar a progressão do câncer em um indivíduo; ou um inibidor MEK e um folheto informativo que compreende as instruções para a utilização do inibidor de MEK em combinação com um anticorpo anti-PD-L1 para tratar ou retardar a progressão do câncer em um indivíduo, em que o anticorpo anti-PD-L1 compreende uma cadeia pesada que compreende uma sequência HVR-H1 da SEQ ID NO : 15, uma sequência de HVR-H2 da SEQ ID NO : 16, e uma sequência de HVR-H3 de SEQ ID NO : 3, e uma cadeia leve que compreende uma sequência HVR-L1 da SEQ ID NO : 17, uma sequência de HVR-L2 de SEQ ID NO : 18, e uma sequência de HVR-L3 de SEQ ID NO : 19, e em que o inibidor de MEK é GDC-0973, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo .
5. Kit, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-PD-L1 é MPDL3280A.
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