JP2018008963A - Pd−1軸結合アンタゴニストとmek阻害剤を使用する癌の治療方法 - Google Patents
Pd−1軸結合アンタゴニストとmek阻害剤を使用する癌の治療方法 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】PD-1軸結合アンタゴニストとMEK阻害剤を含む併用療法と、癌の治療又は進行の遅延のための腫瘍免疫原性の増大のような免疫原性の増大が所望される症状を治療又はその進行の遅延する方法を含むその使用方法。好ましくは、PD−1結合アンタゴニストが、抗体、MDX−1106、メルク3745、CT−011又はAMP−224である、方法。
【選択図】図8
Description
ここに記載され又は参照された技術及び手順は、当業者により一般によく理解され、例えばSambrookら, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3版 (2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.;Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubelら, 編, (2003));シリーズMethods in Enzymology(Academic Press, Inc.): PCR 2: A Practical Approach (M.J. MacPherson, B.D. Hames 及び G.R. Taylor編. (1995)), Harlow 及び Lane, 編. (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, and Animal Cell Culture (R.I. Freshney, 編. (1987));Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait編, 1984);Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis編, 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R.I. Freshney), 編, 1987);Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather 及び P.E. Roberts, 1998) Plenum Press;Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths, 及び D.G. Newell, 編, 1993-8) J. Wiley and Sons; Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir 及び C.C. Blackwell編);Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller 及び M.P. Calos, 編, 1987);PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullisら編, 1994);Current Protocols in Immunology (J.E. Coliganら編, 1991);Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999);Immunobiology (C.A. Janeway 及び P. Travers, 1997);Antibodies (P. Finch, 1997);Antibodies: A Practical Approach (D. Catty.編, IRL Press, 1988-1989);Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (P. Shepherd 及び C. Dean 編, Oxford University Press, 2000);Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow 及び D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999);The Antibodies (M. Zanetti 及び J. D. Capra, 編, Harwood Academic Publishers, 1995);及びCancer: Principles and Practice of Oncology (V.T. DeVitaら編, J.B. Lippincott Company, 1993)に記載されている広く使用されている方法のような一般的な方法を使用して一般に用いられる。
「PD-1軸結合アンタゴニスト」なる用語は、T細胞機能(例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞死滅)を回復させ又は増強するという結果を伴い、PD-1シグナル伝達軸上のシグナル伝達から生じるT細胞機能不全を除去するように、PD-1軸結合パートナーのその結合パートナーの一又は複数のいずれかとの相互作用を阻害する分子である。ここで使用される場合、PD-1軸結合アンタゴニストは、PD-1結合アンタゴニスト、PD-L1結合アンタゴニスト及びPD-L2結合アンタゴニストを含む。
ループ カバット AbM Chothia 接触
L1 L24-L34 L24-L34 L26-L32 L30-L36
L2 L50-L56 L50-L56 L50-L52 L46-L55
L3 L89-L97 L89-L97 L91-L96 L89-L96
H1 H31-H35B H26-H35B H26-H32 H30-H35B (カバット番号付け)
H1 H31-H35 H26-H35 H26-H32 H30-H35 (Chothia 番号付け)
H2 H50-H65 H50-H58 H53-H55 H47-H58
H3 H95-H102 H95-H102 H96-H101 H93-H101
一態様では、個体にPD-1軸結合アンタゴニストとMEK阻害剤の有効量を投与することを含む、個体における癌を治療し又はその進行を遅延させるための方法が提供される。いくつかの実施態様では、本処置により、処置の中止後も、個体において応答が維持される結果となった。
PD-1軸結合アンタゴニストとMEK阻害剤の有効量を個体に投与することを含む、個体における癌を治療し又はその進行を遅延させるための方法がここで提供される。例えば、PD-1軸結合アンタゴニストは、PD-1結合アンタゴニスト、PD-L1結合アンタゴニスト及びPD-L2結合アンタゴニストを含む。「PD-1」の代替名にはCD279及びSLEB2が含まれる。「PD-L1」の代替名には、B7-H1、B7-4、CD274、及びB7-Hが含まれる。「PD-L2」の代替名には、B7-DC、BTDC、及びCD273が含まれる。いくつかの実施態様では、PD-1、PD-L1及びPD-L2は、ヒトPD-1、PD-L1及びPD-L2である。
(a)重鎖配列は、重鎖配列:QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWY DGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(配列番号:22)に対して、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の配列同一性を有し、又は
(b)軽鎖配列は、軽鎖配列:EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRAT GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号::23)に対して、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の配列同一性を有する。
(a)HVR-H1配列はGFTFSX1SWIH(配列番号:1)であり;
(b)HVR-H2配列はAWIX2PYGGSX3YYADSVKG(配列番号:2)であり;
(c)HVR-H3配列はRHWPGGFDY(配列番号:3)であり;
さらにここで、X1はD又はGであり;X2はS又はLであり;X3はT又はSである。
HC-FR1は、EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号:4)であり
HC-FR2は、WVRQAPGKGLEWV(配列番号:5)であり
HC-FR3は、RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号:6)であり
HC-FR4は、WGQGTLVTVSA(配列番号:7)である。
(a)HVR-L1配列はRASQX4X5X6X7TX8A(配列番号:8)であり;
(b)HVR-L2配列はSASX9LX10Sであり(配列番号:9)であり;
(c)HVR-L3配列はQQX11X12X13X14PX15T(配列番号:10)であり;
さらにここで:X4はD又はVであり;X5はV又はIであり;X6はS又はNであり;X7はA又はFであり;X8はV又はLであり;X9はF又はTであり;X10はY又はAであり;X11は、Y、G、F又はSであり;X12は、L、Y、F又はWであり;X13は、Y、N、A、T、G、F又はIであり;X14は、H、V、P、T又はIであり;X15は、A、W、R、P又はTである。
LC-FR1は、DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号:11)であり
LC-FR2は、WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号:12)であり
LC-FR3は、GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号:13)であり
LC-FR4は、FGQGTKVEIKR(配列番号:14)である。
(a)重鎖は、HVR-H1、HVR-H2及びHVR-H3を含有し;ここでさらに、
(i)HVR-H1配列はGFTFSX1SWIH(配列番号:1)であり
(ii)HVR-H2配列はAWIX2PYGGSX3YYADSVKG(配列番号:2)であり
(iii)HVR-H3配列はRHWPGGFDY(配列番号:3)であり
(b)軽鎖は、HVR-L1、HVR-L2及びHVR-L3を含有し;ここでさらに、
(i)HVR-L1配列はRASQX4X5X6X7TX8A(配列番号:8)であり
(ii)HVR-L2配列はSASX9LX10S(配列番号:9)であり
(iii)HVR-L3配列はQQX11X12X13X14PX15T(配列番号:10)であり
さらにここで:X1はD又はGであり;X2はS又はLであり;X3はT又はSであり;X4はD又はVであり;X5はV又はIであり;X6はS又はNであり;X7はA又はFであり;X8はV又はLであり;X9はF又はTであり;X10はY又はAであり;X11は、Y、G、F又はSであり;X12は、L、Y、F又はWであり;X13は、Y、N、A、T、G、F又はIであり;X14は、H、V、P、T又はIであり;X15は、A、W、R、P又はTである。
HC-FR1は、EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号:4)であり
HC-FR2は、WVRQAPGKGLEWV(配列番号:5)であり
HC-FR3は、RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号:6)であり
HC-FR4は、WGQGTLVTVSA(配列番号:7)である。
LC-FR1は、DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号:11)であり
LC-FR2は、WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号:12)であり
LC-FR3は、GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号:13)であり
LC-FR4は、FGQGTKVEIKR(配列番号:14)である。
(a)重鎖は、それぞれGFTFSDSWIH(配列番号:15)、AWISPYGGSTYYADSVKG(配列番号:16)及びRHWPGGFDY(配列番号:3)に対して、少なくとも85%の配列同一性を有するHVR-H1、HVR-H2及びHVR-H3配列をさらに有し、又は
(b)軽鎖は、それぞれRASQDVSTAVA(配列番号:17)、SASFLYS(配列番号:18)及びQQYLYHPAT(配列番号:19)に対して、少なくとも85%の配列同一性を有するHVR-L1、HVR-L2及びHVR-L3配列をさらに有する。
HC-FR1は、EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号:4)であり
HC-FR2は、WVRQAPGKGLEWV(配列番号:5)であり
HC-FR3は、RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号:6)であり
HC-FR4は、WGQGTLVTVSA(配列番号:7)である。
LC-FR1は、DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号:11)であり
LC-FR2は、WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号:12)であり
LC-FR3は、GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号:13)であり
LC-FR4は、FGQGTKVEIKR(配列番号:14)である。
(a)重鎖は、重鎖配列:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWIS PYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSA(配列番号:20)に対して、少なくとも85%の配列同一性を有し、又は
(b)軽鎖は、軽鎖配列:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIY SASF LYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(配列番号:21)に対して、少なくとも85%の配列同一性を有する。
HC-FR1は、EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号:4)であり
HC-FR2は、WVRQAPGKGLEWV(配列番号:5)であり
HC-FR3は、RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号:6)であり
HC-FR4は、WGQGTLVTVSA(配列番号:7)である。
LC-FR1は、DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号:11)であり
LC-FR2は、WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号:12)であり
LC-FR3は、GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号:13)であり
LC-FR4は、FGQGTKVEIKR(配列番号:14)である。
(a)重鎖は、重鎖配列:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS(配列番号:24)に対して、少なくとも85%の配列同一性を有し、又は、
(b)軽鎖は、軽鎖配列:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIY SASF LYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(配列番号:21)に対して、少なくとも85%の配列同一性を有する。
HC-FR1は、EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号:4)であり
HC-FR2は、WVRQAPGKGLEWV(配列番号:5)であり
HC-FR3は、RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号:6)であり
HC-FR4は、WGQGTLVTVSS(配列番号:25)である。
LC-FR1は、DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号:11)であり
LC-FR2は、WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号:12)であり
LC-FR3は、GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号:13)であり
LC-FR4は、FGQGTKVEIKR(配列番号:14)である。
(a)重鎖配列は、重鎖配列:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号:26)に対して、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%又は100%の配列同一性を有し、又は
(b)軽鎖配列は、軽鎖配列:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号:27)に対して、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%又は100%の配列同一性を有する。
(a)重鎖は、それぞれGFTFSDSWIH(配列番号:15)、AWISPYGGSTYYADSVKG(配列番号:16)及びRHWPGGFDY(配列番号:3)に対して、少なくとも85%の配列同一性を有するHVR-H1、HVR-H2及びHVR-H3配列をさらに有し、又は
(b)軽鎖は、それぞれRASQDVSTAVA(配列番号:17)、SASFLYS(配列番号:18)及びQQYLYHPAT(配列番号:19)に対して、少なくとも85%の配列同一性を有するHVR-L1、HVR-L2及びHVR-L3配列をさらに有する。
HC-FR1は、EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号:4)であり
HC-FR2は、WVRQAPGKGLEWV(配列番号:5)であり
HC-FR3は、RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号:6)であり
HC-FR4は、WGQGTLVTVSA(配列番号:7)である。
LC-FR1は、DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号:11)であり
LC-FR2は、WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号:12)であり
LC-FR3は、GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号:13)であり
LC-FR4は、FGQGTKVEIKR(配列番号:14)である。
本発明は、PD-1経路アンタゴニスト及びMEK阻害剤の有効量を投与することを含む、個体における癌の進行を遅延化又は癌を処置する方法を提供する。任意の公知のMEK阻害剤は、例えば、その内容が参照としてここに導入されるPCT特許出願WO03/077914A1、WO2005/121142A1、WO2007/044515A1、WO2008/024725A1、及びWO2009/085983A1に記載されているMEK阻害化合物等を意図している。投与されるMEK阻害剤は製薬用組成物又は処方物であってもよい。いくつかの実施態様では、製薬用組成物又は処方物は、ここに記載の一又は複数のMEK阻害剤及び薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を含有する。
[上式中、A、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7は、A群、B群、C群、又は群Dに定められてるものであり:
A群:
Aは、場合によってはR10、R12、R14、R16、及びR19から選択される、1、2、3又は4の基で置換されていてもよいアリーレンであり、ここでR10、R12、R14及びR16は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、-NHS(O)2R8、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’及び-NR8C(O)R8’であり、R19は、水素、アルキル、又はアルケニルであり;
Xは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり;
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は独立して、水素、ハロ、ニトロ、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8R8’’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(=NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2)、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり;ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは独立して、場合によってはハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、-OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8’’、-NR8C(O)OR8’及び-NR8C(O)R8’から独立して選択される1、2、3、4、5、6又は7の基で置換されていてもよく;又はR1及びR2の一方はそれらが結合している炭素と共同して、R3及びR4はそれらが結合している炭素と共同して、R5及びR6はそれらが結合している炭素と共同して、C(O)又はC(=NOH)を形成し;
mは、0、1又は2であり;
R7は、水素、ハロ又はアルキルであり;
各R8、R8’及びR8’’は独立して、水素、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは独立して、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、任意に置換されたアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルオキシカルボニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたアリールオキシカルボニル、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたアリールアルキルオキシ、任意に置換されたアリールアルキルオキシカルボニル、ニトロ、シアノ、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、-S(O)R31(ここで、nは0、1又は2であり、R31は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールである)、-NR34SO2R34(ここで、R34は水素又はアルキルであり、R34aはアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである)、-SO2NR35R35a(ここで、R35は水素又はアルキルであり、またR35aは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル)、-NR32C(O)R32a(ここで、R32は水素又はアルキルであり、R32aはアルキル、アルケニル、アルコキシ、又はシクロアルキルである)、-NR30R30’(ここで、R30及びR30’は独立して、水素、アルキル、もしくはヒドロキシアルキルである)、及び-C(O)NR33R33a(ここで、R33は水素又はアルキルであり、R33aはアルキル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキルである)から選択される1、2、3、4又は5の基で置換されていてもよく、及び
各R9は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから選択され;ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される1、2、3、4又は5の基で置換されていてもよく;
B群:
Aは、場合によってはR10、R12、R14、R16、及びR19から選択される、1、2、3又は4の基で置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ここでR10、R12、R14及びR16は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、又はアルキルカルボニルアミノであり;R19は、水素、アルキル、又はアルケニルであり;前記各アルキル及びアルケニルは、単独で又はR10、R12、R14、R16及びR19内の別の基の一部として独立して、ハロ、ヒドロキシ、又はアルコキシで置換されていてもよく;
Xは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり;
R1、R2、R3、R4、R3及びR6は独立して、水素、ハロ、ニトロ、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8R8’’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(=NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2)、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり;ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは独立して、場合によってはハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、-OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8’’、-NR8C(O)OR8’及び-NR8C(O)R8’から独立して選択される1、2、3、4、5、6又は7の基で置換されていてもよく;又はR1及びR2の一方はそれらが結合している炭素と共同して、R3及びR4はそれらが結合している炭素と共同して、R5及びR6はそれらが結合している炭素と共同して、C(O)又はC(=NOH)を形成し;
mは、1又は2であり;
R7は、水素、ハロ又はアルキルであり;
各R8、R8’及びR8’’は独立して、水素、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから選択され;ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは独立して、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、任意に置換されたアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、カルボキシ、カルボキシエステル、ニトロ、シアノ、-S(O)nR31(ここで、nは、0、1、又は2であり、R31は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールである)、-NR36S(O)2R36a(R36は水素、アルキル、又はアルケニルであり、R36aはアルキル、アルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールである)、-S(O)2NR37R37a(ここで、R37は水素、アルキル、又はアルケニルであり、R37aはアルキル、アルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールである)、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたアリールアルキルオキシ、任意に置換されたヘテロアリール、-NHC(O)R32(ここで、R32は、アルキル、アルケニル、アルコキシ、又はシクロアルキルである)、及び-NR30R30’(ここで、R30及びR30’は独立して、水素、アルキル、又はヒドロキシアルキルである)、及び-C(O)NHR33(ここで、R33は、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキルである)から選択される1、2、3、4又は5の基で置換されていてもよく;
C群:
Aは次の式:
であり、ここで、R10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、-NHS(O)2R8、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’及び-NR8C(O)R8’であり;
R10aは、水素、アルキル又はアルケニルであり;
Y1は、=CH-又は=N-であり;
Xは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり;
R1、R2、R3、R4、R3及びR6は独立して、水素、ハロ、ニトロ、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8R8’’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(=NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2)、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり;ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは独立して、場合によってはハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、-OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8’’、-NR8C(O)OR8’及び-NR8C(O)R8’から独立して選択される1、2、3、4、5、6又は7の基で置換されていてもよく;又はR1及びR2の一方はそれらが結合している炭素と共同して、R3及びR4はそれらが結合している炭素と共同して、R5及びR6はそれらが結合している炭素と共同して、C(O)又はC(NOH)を形成し;
mは、1又は2であり;
R7は、水素、ハロ又はアルキルであり;及び
各R8、R8’及びR8’’は独立して、水素、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから選択され;ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは独立して、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、任意に置換されたアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、カルボキシ、カルボキシエステル、ニトロ、シアノ、-S(O)nR31(ここで、nは、0、1、又は2であり、R31は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールである)、-NR36S(O)2R36a(ここで、R36は水素、アルキル、又はアルケニルであり、R36aはアルキル、アルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールである)、-S(O)2NR37R37a(ここで、R37は水素、アルキル、又はアルケニルであり、R37aはアルキル、アルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールである)、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたアリールアルキルオキシ、任意に置換されたヘテロアリール、-NHC(O)R32(ここで、R32は、アルキル、アルケニル、アルコキシ、又はシクロアルキルである)、及び-NR30R30’(ここで、R30及びR30’は独立して、水素、アルキル、又はヒドロキシアルキルである)、及び-C(O)NHR33(ここで、R33は、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキルである)から選択される1、2、3、4又は5の基で置換されていてもよく;又は
D群:
Aは次の式:
又は
であり、R40及びR40aは独立して、水素又はアルキルであり;
Xは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり;
R1、R2、R3、R4、R3及びR6は独立して、水素、ハロ、ニトロ、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8R8’’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(=NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2)、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり;ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは独立して、場合によってはハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、-OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8’’、-NR8C(O)OR8’及び-NR8C(O)R8’から独立して選択される1、2、3、4、5、6又は7の基で置換されていてもよく;又はR1及びR2の一方はそれらが結合している炭素と共同して、R3及びR4はそれらが結合している炭素と共同して、R5及びR6はそれらが結合している炭素と共同して、C(O)又はC(NOH)を形成し;
mは、1又は2であり;
R7は、水素、ハロ又はアルキルであり;及び
各R8、R8’及びR8’’は独立して、水素、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから選択され;ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは独立して、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、任意に置換されたアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、カルボキシ、カルボキシエステル、ニトロ、シアノ、-S(O)nR31(ここで、nは、0、1、又は2であり、R31は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールである)、-NR36S(O)2R36a(ここで、R36は水素、アルキル、又はアルケニルであり、R36aはアルキル、アルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールである)、-S(O)2NR37R37a(ここで、R37は水素、アルキル、又はアルケニルであり、R37aはアルキル、アルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールである)、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたアリールアルキルオキシ、任意に置換されたヘテロアリール、-NHC(O)R32(ここで、R32は、アルキル、アルケニル、アルコキシ、又はシクロアルキルである)、及び-NR30R30’(ここで、R30及びR30’は独立して、水素、アルキル、又はヒドロキシアルキルである)、及び-C(O)NHR33(ここで、R33は、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキルである)から選択される1、2、3、4又は5の基で置換されていてもよい]
化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物である。
を有するA群の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であり、ここで変数は、式(I)、A群で定められた、又は出典明示によりここに組み込まれるWO2007/044515A1に定められたものである。
を有するB群の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であり、ここで変数は、式(I)、B群で定められた、又は出典明示によりここに組み込まれるWO2007/044515A1に定められたものである。
を有するC群の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であり、ここで変数は、式(I)、C群で定められた、又は出典明示によりここに組み込まれるWO2007/044515A1に定められたものである。
を有するD群の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であり、ここで変数は、式(I)、D群で定められた、又は出典明示によりここに組み込まれるWO2007/044515A1に定められたものである。
[上式中、
Z1は、CR1又はNであり;
Z2は、CR2又はNであり;
Z3は、CR3又はNであり;
Z4は、CR4又はNであり;
ここで、Z1、Z2、Z3及びZ4の1又は2がNであり;
R1、R2、R3及びR4は独立して、H、ハロ、CN、CF3、-OCF3、-NO2、-(CR14R15)nC(=Y)R11、-(CR14R15)nC(=Y)OR11、-(CR14R15)nC(=Y)NR11R12、-(CR14R15)nNR11R12、-(CR14R15)nOR11、-(CR14R15)nSR11、-(CR14R15)nNR12C(=Y)R11、-(CR14R15)nNR12C(=Y)OR11、-(CR14R15)nNR13C(=Y)NR11R12、-(CR14R15)nNR12SO2R11、-(CR14R15)nOC(=Y)R11、-(CR14R15)nOC(=Y)OR11、-(CR14R15)nOC(=Y)NR11R12、-(CR14R15)nOS(O)2(OR11)、-(CR14R15)nOP(=Y)(OR11)(OR12)、-(CR14R15)nOP(OR11)(OR12)、-(CR14R15)nS(O)R11、-(CR14R15)nS(O)2R11、-(CR14R15)nS(O)2NR11R12、-(CR14R15)nS(O)(OR11)、-(CR14R15)nS(O)2(OR11)、-(CR14R15)nSC(=Y)R11、-(CR14R15)nSC(=Y)OR11、-(CR14R15)nSC(=Y)NR11R12、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;
Wは
であり;
R5及びR6は独立して、H又はC1-C12アルキルから選択され;
X1は、R11、-OR11、-NR11R12、-S(O)R11、及び-S(O)2R11から選択され;X1がR11又は-OR11である場合、X1のR11又は-OR11及び-R5は、場合によっては、それらが結合している窒素原子と共同して、O、S及びNから選択される0-2の付加的なヘテロ原子を有する4-7員の飽和又は不飽和環を形成し、ここで該環は、CN、CF3、-OCF3、-NO2、オキソ、-Si(C1-C6アルキル)、-(CR19R20)nC(=Y')R16、-(CR19R20)nC(=Y')OR16、-(CR19R20)nC(=Y')NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)n-SR16、-(CR19R20)nNR16C(=Y')R17、-(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17、-(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(=Y')R16、-(CR19R20)nOC(=Y')OR16、-(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nSC(=Y')R16、-(CR19R20)nSC(=Y')OR16、-(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17、及びR21から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
X2は、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;
R11、R12及びR13は独立して、H、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、又は
R11及びR12はそれらが結合している窒素と共同して、O、S及びNから選択される0-2のヘテロ原子を有する3-8員の飽和、不飽和又は芳香族環を形成し、ここで該環は、ハロ、CN、CF3、-OCF3、-NO2、C1-C6アルキル、-OH、-SH、-O(C1-C6アルキル)、-S(C1-C6アルキル)、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-SO2(C1-C6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1-C6アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)(C1-C6アルキル)、-NHC(O)(C1-C6アルキル)、-NHSO2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)SO2(C1-C6アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6アルキル)、-SO2N(C1-C6アルキル)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6アルキル)、-OC(O)N(C1-C6アルキル)2、-OC(O)O(C1-C6アルキル)、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)C(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)O(C1-C6アルキル)、及び-N(C1-C6アルキル)C(O)O(C1-C6アルキル)から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
R14及びR15は独立して、H、C1-C12アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択され;
m及びnは独立して、0、1、2、3、4、5、又は6から選択され;
Yは独立して、O、NR11、又はSであり;
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、R11、R12、R13、R14、及びR15の各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは独立して、ハロ、CN、CF3、-OCF3、-NO2、オキソ、-Si(C1-C6アルキル)、-(CR19R20)nC(=Y')R16、-(CR19R20)nC(=Y')OR16、-(CR19R20)nC(=Y')NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)n-SR16、-(CR19R20)nNR16C(=Y')R17、-(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17、-(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(=Y')R16、-(CR19R20)nOC(=Y')OR16、-(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nSC(=Y')R16、-(CR19R20)nSC(=Y')OR16、-(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17、及びR21から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
各R16、R17及びR18は独立して、H、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、ハロ、オキソ、CN、-OCF3、CF3、 -NO2、C1-C6アルキル、-OH、-SH、-O(C1-C6アルキル)、-S(C1-C6アルキル)、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-SO2(C1-C6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1-C6アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)(C1-C6アルキル)、-NHC(O)(C1-C6アルキル)、-NHSO2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)SO2(C1-C6アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6アルキル)、-SO2N(C1-C6アルキル)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6アルキル)、-OC(O)N(C1-C6アルキル)2、-OC(O)O(C1-C6アルキル)、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)C(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)O(C1-C6アルキル)、及び-N(C1-C6アルキル)C(O)O(C1-C6アルキル)から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;又は
R16及びR17はそれらが結合している窒素と共同して、O、S及びNから選択される0-2のヘテロ原子を有する3-8員の飽和、不飽和又は芳香族環を形成し、ここで該環は、ハロ、CN、-OCF3、CF3、-NO2、C1-C6アルキル、-OH、-SH、-O(C1-C6アルキル)、-S(C1-C6アルキル)、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-SO2(C1-C6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1-C6アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)(C1-C6アルキル)、-NHC(O)(C1-C6アルキル)、-NHSO2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)SO2(C1-C6アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6アルキル)、-SO2N(C1-C6アルキル)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6アルキル)、-OC(O)N(C1-C6アルキル)2、-OC(O)O(C1-C6アルキル)、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)C(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)O(C1-C6アルキル)、及び-N(C1-C6アルキル)C(O)O(C1-C6アルキル)から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
R19及びR20は独立して、H、C1-C12アルキル、-(CH2)n-アリール、-(CH2)nカルボシクリル、-(CH2)n-ヘテロシクリル、及び-(CH2)n-ヘテロアリールから選択され;
R21は、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでR21の各メンバーは、ハロ、CN、-OCF3、CF3、-NO2、C1-C6アルキル、-OH、-SH、-O(C1-C6アルキル)、-S(C1-C6アルキル)、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-SO2(C1-C6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1-C6アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)(C1-C6アルキル)、-NHC(O)(C1-C6アルキル)、-NHSO2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)SO2(C1-C6アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6アルキル)、-SO2N(C1-C6アルキル)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6アルキル)、-OC(O)N(C1-C6アルキル)2、-OC(O)O(C1-C6アルキル)、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)C(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)O(C1-C6アルキル)、及び-N(C1-C6アルキル)C(O)O(C1-C6アルキル)から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
各Y’は独立して、O、NR22、又はSであり;
R22は、H又はC1-C12アルキルである]
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物である。
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であり、ここで変数は、式(II)で定められた、又は出典明示によりここに組み込まれるWO2008/024725A1に定められたものである。
[上式中、
Z1は、CR1又はNであり;
R1は、H、C1-C3アルキル、ハロ、CF3、CHF2、CN、ORA、又はNRARAであり;
R1’は、H、C1-C3アルキル、ハロ、CF3、CHF2、CN、ORA、又はNRARAであり;
ここで各RAは独立して、H又はC1-C3アルキルであり;
Z2は、CR2又はNであり;
Z3は、CR3又はNであり;但し、Z1、Z2及びZ3の一つのみが同時にNであり得ることを条件とし;
R2及びR3は独立して、H、ハロ、CN、CF3、-OCF3、-NO2、-(CR14R15)nC(=Y')R11、-(CR14R15)nC(=Y')OR11、-(CR14R15)nC(=Y')NR11R12、-(CR14R15)nNR11R12、-(CR14R15)nOR11、-(CR14R15)nSR11、-(CR14R15)nNR12C(=Y')R11、-(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11、-(CR14R15)nNR13C(=Y')NR11R12、-(CR14R15)nNR12SO2R11、-(CR14R15)nOC(=Y')R11、-(CR14R15)nOC(=Y')OR11、-(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12、-(CR14R15)nOS(O)2(OR11)、-(CR14R15)nOP(=Y')(OR11)(OR12)、-(CR14R15)nOP(OR11)(OR12)、-(CR14R15)nS(O)R11、-(CR14R15)nS(O)2R11、-(CR14R15)nS(O)2NR11R12、-(CR14R15)nS(O)(OR11)、-(CR14R15)nS(O)2(OR11)、-(CR14R15)nSC(=Y')R11、-(CR14R15)nSC(=Y')OR11、-(CR14R15)nSC(=Y')NR11R12、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;
R4は、H、C1-C6アルキル又はC3-C4カルボシクリルであり;
YはW-C(O)-又はWであり;
Wは
であり;
R5は、H又はC1-C12アルキルであり;
X1は、R11及び-OR11から選択され;X1がR11である場合、X1は、R5及びそれらが結合している窒素原子と共同して、O、S及びNから選択される0-2の付加的なヘテロ原子を有する4-7員の飽和又は不飽和環を形成し、ここで該環は、ハロ、CN、CF3、-OCF3、-NO2、オキソ、-(CR19R20)nC(=Y')R16、-(CR19R20)nC(=Y')OR16、-(CR19R20)nC(=Y')NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)n-SR16、-(CR19R20)nNR16C(=Y')R17、-(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17、-(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(=Y')R16、-(CR19R20)nOC(=Y')OR16、-(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nSC(=Y')R16、-(CR19R20)nSC(=Y')OR16、-(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17、及びR21から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
各R11'は独立して、H、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R11、R12及びR13は独立して、H、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、又は
R11及びR12はそれらが結合している窒素と共同して、O、S及びNから選択される0-2のヘテロ原子を有する3-8員の飽和、不飽和又は芳香族環を形成し、ここで該環は、ハロ、CN、CF3、-OCF3、-NO2、C1-C6アルキル、-OH、-SH、-O(C1-C6アルキル)、-S(C1-C6アルキル)、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-SO2(C1-C6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1-C6アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)(C1-C6アルキル)、-NHC(O)(C1-C6アルキル)、-NHSO2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)SO2(C1-C6アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6アルキル)、-SO2N(C1-C6アルキル)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6アルキル)、-OC(O)N(C1-C6アルキル)2、-OC(O)O(C1-C6アルキル)、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)C(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)O(C1-C6アルキル)、及び-N(C1-C6アルキル)C(O)O(C1-C6アルキル)から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
R14及びR15は独立して、H、C1-C12アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択され;
W'は:
であり、ここで
は
であり、
各X2は独立して、O、S、又はNR9であり;
各R7は独立して、H、ハロ、CN、CF3、-OCF3、-NO2、-(CR14R15)nC(=Y')R11、-(CR14R15)nC(=Y')OR11、-(CR14R15)nC(=Y')NR11R12、-(CR14R15)nNR11R12、-(CR14R15)nOR11、-(CR14R15)nSR11、-(CR14R15)nNR12C(=Y')R11、-(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11、-(CR14R15)nNR13C(=Y')NR11R12、-(CR14R15)nNR12SO2R11、-(CR14R15)nOC(=Y')R11、-(CR14R15)nOC(=Y')OR11、-(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12、-(CR14R15)nOS(O)2(OR11)、-(CR14R15)nOP(=Y')(OR11)(OR12)、-(CR14R15)nOP(OR11)(OR12)、-(CR14R15)nS(O)R11、-(CR14R15)nS(O)2R11、-(CR14R15)nS(O)2NR11R12、-(CR14R15)nS(O)(OR11)、-(CR14R15)nS(O)2(OR11)、-(CR14R15)nSC(=Y')R11、-(CR14R15)nSC(=Y')OR11、-(CR14R15)nSC(=Y')NR11R12、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;
各R8は独立して、C1-C12アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択され;
R9、H、-(CR14R15)nC(=Y')R11、-(CR14R15)nC(=Y')OR11、-(CR14R15)nC(=Y')NR11R12、-(CR14R15)qNR11R12、-(CR14R15)qOR11、-(CR14R15)qSR11、-(CR14R15)qNR12C(=Y')R11、-(CR14R15)qNR12C(=Y')OR11、-(CR14R15)qNR13C(=Y')NR11R12、-(CR14R15)qNR12SO2R11、-(CR14R15)qOC(=Y')R11、-(CR14R15)qOC(=Y')OR11、-(CR14R15)qOC(=Y')NR11R12、-(CR14R15)qOS(O)2(OR11)、-(CR14R15)qOP(=Y')(OR11)(OR12)、-(CR14R15)qOP(OR11)(OR12)、-(CR14R15)nS(O)R11、-(CR14R15)nS(O)2R11、-(CR14R15)nS(O)2NR11R12、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;
R10はH、C1-C6アルキル又はC3-C4カルボシクリルであり;
X4は
であり;
R6は、H、ハロ、C1-C6アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-OCF3、-NO2、-Si(C1-C6アルキル)、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、又は-(CR19R20)n-SR16であり;
R6’は、H、ハロ、C1-C6アルキル、カルボシクリル、CF3、-OCF3、-NO2、-Si(C1-C6アルキル)、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)n-SR16、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
pは、0、1、2又は3であり;
nは、0、1、2又は3であり;
qは、2又は3であり;
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R8、R9、R10、R11、R11’、R12、R13、R14、R15及びRAの各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは独立して、ハロ、CN、CF3、-OCF3、-NO2、オキソ、-Si(C1-C6アルキル)、-(CR19R20)nC(=Y')R16、-(CR19R20)nC(=Y')OR16、-(CR19R20)nC(=Y')NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)n-SR16、-(CR19R20)nNR16C(=Y')R17、-(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17、-(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(=Y')R16、-(CR19R20)nOC(=Y')OR16、-(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nSC(=Y')R16、-(CR19R20)nSC(=Y')OR16、-(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17、及びR21から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
各R16、R17及びR18は独立して、H、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、ハロ、CN、-OCF3、CF3、 -NO2、C1-C6アルキル、-OH、-SH、-O(C1-C6アルキル)、-S(C1-C6アルキル)、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-SO2(C1-C6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1-C6アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)(C1-C6アルキル)、-NHC(O)(C1-C6アルキル)、-NHSO2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)SO2(C1-C6アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6アルキル)、-SO2N(C1-C6アルキル)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6アルキル)、-OC(O)N(C1-C6アルキル)2、-OC(O)O(C1-C6アルキル)、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)C(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)O(C1-C6アルキル)、及び-N(C1-C6アルキル)C(O)O(C1-C6アルキル)から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;又は
R16及びR17はそれらが結合している窒素と共同して、O、S及びNから選択される0-2のヘテロ原子を有する3-8員の飽和、不飽和又は芳香族環を形成し、ここで該環は、ハロ、CN、-OCF3、CF3、-NO2、C1-C6アルキル、-OH、-SH、-O(C1-C6アルキル)、-S(C1-C6アルキル)、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-SO2(C1-C6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1-C6アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)(C1-C6アルキル)、-NHC(O)(C1-C6アルキル)、-NHSO2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)SO2(C1-C6アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6アルキル)、-SO2N(C1-C6アルキル)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6アルキル)、-OC(O)N(C1-C6アルキル)2、-OC(O)O(C1-C6アルキル)、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)C(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)O(C1-C6アルキル)、及び-N(C1-C6アルキル)C(O)O(C1-C6アルキル)から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
R19及びR20は独立して、H、C1-C12アルキル、-(CH2)n-アリール、-(CH2)nカルボシクリル、-(CH2)n-ヘテロシクリル、及び-(CH2)n-ヘテロアリールから選択され;
R21は、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでR21の各メンバーは、ハロ、オキソ、CN、-OCF3、CF3、-NO2、C1-C6アルキル、-OH、-SH、-O(C1-C6アルキル)、-S(C1-C6アルキル)、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-SO2(C1-C6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1-C6アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)(C1-C6アルキル)、-NHC(O)(C1-C6アルキル)、-NHSO2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)SO2(C1-C6アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6アルキル)、-SO2N(C1-C6アルキル)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6アルキル)、-OC(O)N(C1-C6アルキル)2、-OC(O)O(C1-C6アルキル)、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)C(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)O(C1-C6アルキル)、及び-N(C1-C6アルキル)C(O)O(C1-C6アルキル)から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
各Y’は独立して、O、NR22、又はSであり;
R22は、H又はC1-C12アルキルである]
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物である。
を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であり、ここで変数は、式(III)で定められた、又は出典明示によりここに組み込まれるWO2009/085983A1に定められたものである。
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であり、ここで変数は、4−9頁において、式IについてはWO03/077914A1で定められ、又は出典明示によりここに組み込まれるWO03/077914A1に記載された任意の適用可能なバリエーションである。
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であり、ここで変数は、それぞれ10-13ページにおいて、式II、III、IIIa及びIIIb(III)について、WO03/077914A1で定められ、又は出典明示によりここに組み込まれるWO03/077914A1に記載された任意の適用可能なバリエーションである。
7-フルオロ-6-(4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミド;
6-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニルアミノ)-7-フルオロ-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミド;
6-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニルアミノ)-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド;
6-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニルアミノ)-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-アミド;
6-(4-ブロも-2-クロロ-フェニルアミノ)-7-フルオロ-3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド;
[6-(5-アミノ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-(4-ブロモ-2-メチル-フェニル)-アミン;
1-[6-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニルアミノ)-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-2-ヒドロキシ-エタノン;
1-[6-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニルアミノ)-7-フルオロ-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-2-メトキシ-エタノン;
6-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニルアミノ)-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エトキシ)-アミド;
6-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニルアミノ)-7-フルオロ-3-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド;
6-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニルアミノ)-7-フルオロ-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド;
6-(-ブロモ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド、及び
6-(2,4-ジクロロ-フェニルアミノ)-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド;
又はその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物
からなる群から選択される化合物である。
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であり、ここで変数は、頁6-10にて、式[I]についてはWO2005/121142A1で定められ、又は出典明示によりここに組み込まれるWO2005/121142A1に記載された任意の適用可能なバリエーションである。
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又はエステルであり、ここで:
R1は、ブロモ、ヨード、エチニル、シクロアルキル、アルコキシ、アゼチジニル、アセチル、ヘテロシクリル、シアノ、直鎖アルキル及び分枝鎖アルキルからなる群から選択され;
R2は、水素、塩素、フッ素、及びアルキルからなる群から選択され;
R3は、水素、塩素及びフッ素からなる群から選択され;
R4は、水素、任意に置換されたアリール、アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択され;
R5は、水素、及び
からなる群から選択され;
ここでR6は、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され;
R7及びR8は独立して、水素及び任意に置換されたアルキルからなる群から選択され;又は
R6及びR7は共同してシクロアルキル基を形成することができ、R8は水素である。
(2S,3S)-N-(4-ブロモ-フェニル)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-ブチラミド;
(2S,3S)-N-(4-ヨード-フェニル)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-ブチラミド;
(2S,3S)-N-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-2-{(R)-4-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル}-3-フェニル-ブチラミド;
(2S,3S)-N-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニル)-2-{(R)-4-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル}-3-フェニル-ブチラミド;
(2R,3S)-N-(4-エチニル-2-フルオロ-フェニル)-2-{(R)-4-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル}-3-フェニル-ブチラミド;
(2S,3S)-N-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-2-{(R)-4-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル}-3-フェニル-ブチラミド;
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル}-N-(4-ヨード-2-メチル-フェニル)-3-フェニル-ブチラミド;
(2S,3S)-N-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル}-3-フェニル-ブチラミド;
(2S,3S)-N-(2-クロロ-4-ヨード-フェニル)-2-{(R)-4-[4-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル}-3-フェニル-ブチルアミド;
(2S,3S)-2-{(R)-2,5-ジオキソ-4-[4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-1-イル}-N-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-3-フェニル-ブチラミド;
(2S,3S)-2-((R)-2,5-ジオキソ-4-チオフェン-3-イル-イミダゾリジン-1-イル)-N-(4-ヨード-フェニル)-3-フェニル-ブチルアミド;
(S)-2-[(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-N-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-3-フェニル-プロピオンアミド;
(S)-2-[(R)-4-(4-アセチルアミノ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-N-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-3-フェニル-プロピオンアミド;
(4-{(R)-1-[(1S,2S)-1-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルカルバモイル)-2-フェニル-プロピル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル}-フェノキシメチル)-ホスホン酸ジメチルエステル;
(2S,3S)-N-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-2-((R)-4-イソプロピル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-ブチラミド;
(S)-N-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-2-{(R)-4-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル}-3-メチル-ブチラミド;
(S)-N-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-o-トリル-プロピオンアミド;
(S)-N-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-m-トリル-プロピオンアミド;
(S)-N-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-p-トリル-プロピオンアミド;及び
(S)-N-(4-シクロプロピル-2-フルオロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-{(R)-4-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エトキシ)-フェニル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル}-プロピオンアミド;
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルである。
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又はエステルであり、ここで:
R1は、ハロゲン、エチニル、及びシクロアルキルからなる群から選択され;
R2は、水素及びCH(R3)(R4)からなるる群から選択され;
R3は、低級アルキル、低級アルコキシ、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、水素及び低級アルキルからなる群から選択され;
R5は、水素であるか、又は、R2及びR2とR5が結合している炭素と共同して、低級シクロアルキルを形成し;及び
R6は、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。
(R)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-3-[(S)-1-(6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-フェニル-エチル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(R)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-3-(5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(R)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-3-[(S)-1-(5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メチル-プロピル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(R)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-3-[(1R,2R)-1-(5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-プロピル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-[(S)-1-(5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-フェニル-エチル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン;トリフルオロ-酢酸を含む化合物;
(R)-3-[(S)-2-(4-フルオロ-フェニル)-1-(5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(R)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-3-[(S)-1-(5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(R)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-3-[(S)-1-(5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-チオフェン-2-イル-エチル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(R)-3-[(1S,2S)-1-(6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-フェニル-プロピル]-5-フェニル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(R)-3-[(1S,2S)-1-(6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-フェニル-プロピル]-5-(4-メトキシ-フェニル)-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(R)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-3-[(1S,2S)-1-(6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-フェニル-プロピル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(R)-3-[(1S,2S)-1-(6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-フェニル-プロピル]-5-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
2-(4-{(R)-1-[(1S,2S)-1-(6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-フェニル-プロピル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル}-フェノキシ)-N,N-ジメチル-アセトアミド;
N,N-ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-(4-{(R)-1-[(1S,2S)-1-(6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-フェニル-プロピル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル}-フェノキシ)-アセトアミド;
(R)-3-[(1S,2S)-1-(5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-フェニル-プロピル]-5-イソプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(R)-5-シクロヘキシル-3-[(1S,2S)-1-(5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-フェニル-プロピル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(R)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-3-[1-(5-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-シクロプロピル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(R)-3-[(1S,2S)-1-(6-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-フェニル-プロピル]-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(R)-3-[(S)-1-(5-シクロプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-フェニル-エチル]-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(R)-3-[(S)-1-(5-エチニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-フェニル-エチル]-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン;及び
(R)-3-[(1S,2S)-1-(5-エチニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-フェニル-プロピル]-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物である。
別の態様では、癌に罹患した個体の免疫機能を増強するため、又は個体における癌の進行を遅延化するため又は処置するための、PD-1軸結合アンタゴニスト及び/又はMEK阻害剤を含有するキットが提供される。いくつかの実施態様では、キットは、PD-1軸結合アンタゴニストと、個体における癌を治療し又はその進行を遅延させる、又は癌を有する個体における免疫機能を増強するため、MEK阻害剤と組合せてPD-1軸結合アンタゴニストを使用することについての指示書を含むパッケージ挿入物を含む。いくつかの実施態様では、キットは、MEK阻害剤と、個体における癌を治療し又はその進行を遅延させる、又は癌を有する個体における免疫機能を増強するため、PD-1軸結合アンタゴニストと組合せてMEK阻害剤を使用することについての指示書を含むパッケージ挿入物を含んでいてもよい。いくつかの実施態様では、キットは、PD-1軸結合アンタゴニストとMEK阻害剤、及び個体における癌を治療し又はその進行を遅延させる、又は癌を有する個体における免疫機能を増強するために、PD-1軸結合アンタゴニストとMEK阻害剤を使用することについての指示書を含むパッケージ挿入物を含んでもよい。ここに記載のいずれかのPD-1軸結合アンタゴニスト及び/又はMEK阻害剤が、キットに含まれていてよい。
MEK阻害剤(MEKi)を用いた処置により、腫瘍細胞の免疫原性が増強したかどうかを決定するために、MEK阻害剤、GDC-0973及びG-38963で処理した腫瘍細胞株上のMHC-Iの表面発現をアッセイした。簡単に言うと、ヒトメラノーマ細胞株(MALME-3M、A2058、A375、HS294T、SK23、SKMEL-28、537Mel、RPMI-795)とヒト結腸直腸細胞株(Colo320 DM、Colo205、WiDr、Colo741、RKO、DLD-1、HM7、HCT-15)を、1マイクロモルのGDC-0973又はG-38963、BRAF阻害剤(BRAFi)GDC-0879、又はDMSOビヒクルで24時間処理した。処理に続いて、細胞を、その後のFACS分析のためにHLA-A、B、Cに対する抗体を用いて表面MHCクラスI発現について染色した。示されたデータは、MEKiGDC-0973を用いた処置ためのものである。標識されたアイソタイプが一致する抗体を非特異的染色のレベルを決定するために使用した。ヒストグラムのデータ分析及び構成により、MHC-Iの細胞表面発現が ビヒクル処理した細胞と比較して、MEKi処理された細胞において、アップレギュレーションされていることが示された(図1A)。対照的に、BRAFi処理細胞におけるMHC-Iの細胞表面発現は、ビヒクル処理し細胞と比較してアップレギュレートされなかった(図2)。これらの結果は、メラノーマ及び結腸直腸腫瘍細胞の両方においてMHC-Iの増強された細胞表面発現が、MEK阻害に対して特異的であり、RAS/RAF/MEKシグナル伝達経路の一般的な阻害によるものではないことを実証する。
最近の研究には、MEK阻害剤治療によりTリンパ球の機能が損われることが示されている(Boniら、Cancer Res., 70(13)、2010)。MEK阻害剤処理により、CD8+T細胞が損なわれることを確認するために、T細胞は、T細胞刺激シグナルと組合せて、MEKiで処理し、T細胞の増殖についてアッセイした。簡単に説明すると、ヒトCD8+T細胞を、製造業者の指示に従って、StemCell Technologies humanCD8 RosetteStepを使用し、全血から精製した。精製された細胞を、抗CD3又は抗CD3/抗CD28Dynabeads(Invitrogen)のいずれかの、ウェルあたり200000のものを用い、96ウェルU底プレート中で三連でウェル200000で播種した。最終培養濃度がウェル当たり200μlの総体積で0.5%DMSOとなるように、MEK阻害剤GDC-0973及びG-38963を、10μMから0.001μMまで10倍に滴定した。培養培地は、10%のウシ胎児血清、20μMのHEPES、55μMの2-メルカプトエタノール、50μg/mlのゲンタマイシン、及び次のサプリメントの1:100希釈物、Gibco:Gluta-MAX、ピルビン酸ナトリウム、ペニシリン/ストレプトマイシン、及び非必須アミノ酸を含有するRPMI-1640であった。48時間後に、ウェルを3H-チミジンの1μCi/ウェルでパルスし、凍結前、さらに16時間培養し、収穫した。データ分析は、抗CD3を用いたCD8+T細胞の処理により、未刺激T細胞(白丸)と比較して、T細胞活性化(黒三角)が刺激されることを実証した。二つの異なるMEK阻害剤を用いたT細胞の処理により、0.01μMのMEKi処理で発生した増殖が誘発されたT細胞受容体のほぼ完全な阻害と、試験したすべてのMEKi濃度で、抗CD3(黒丸、黒四角)の刺激効果が低減した(図4A)。対照的に、MEKi処理T細胞における抗CD3及び抗CD28を用いた同時刺激(黒丸、黒四角)は、T細胞活性化におけるMEKiの阻害効果を克服するのに十分であった(図4B)。これらの予想外の結果は、MEKi処理によるTCRシグナル伝達の阻害が、例えばB細胞、マクロファージ、及び樹状細胞などの抗原提示細胞によってT細胞に提供される、十分なT細胞同時刺激を提供することによって克服することができることを実証する。
MEK阻害剤処理が、樹状細胞(DC)を刺激することにより、腫瘍の免疫原性を増強すかどうかを決定するために、単球由来の樹状細胞を、DC同時刺激分子CD40に対し、抗体と組合せ、濃度を増加させたMEKi GDC-0973、MEKi GDC-38963又はBRAFi GDC-0879で処理した。簡単に説明すると、ヒト単球を、製造業者の指示に従って、StemCell Technologies human monocyte RosetteStepを使用し、全血から精製した。単球を、合計7日間、50ng/mlのヒトGM-CSFと100ng/mlのヒトIL−4に、mlあたり約0.5-1.0×106でT175フラスコに播種し、2日毎に半分の培地を交換した。ついで、細胞を収集し、1μg/mlのPfizer抗CD40の有無にかかわらず、96ウェル平底プレートに100000細胞/ウェルで播種した。MEK阻害剤及びBRAF阻害剤を、最終培養濃度がウェル当たり200μlの総体積で0.5%DMSOとなるように、10μMから0.001μMまで10倍に滴定した。48時間後に、細胞を収集し、96ウェルV底プレートに移した。細胞を、まずFc受容体ブロックし(Miltenyi)、ついで、次の抗体(BD Biosciences、1:10で氷上で30分):HLA-DR、-DP、-DQ-FITC、HLA-ABC-PE、CD83-APC、CD14-FITC、CD80-PE及びCD86-APCで染色した。死亡細胞を除去するために、ヨウ化プロピジウムを含有せしめた。サンプルを、BD FACSCaliberフローサイトメーターに流し、FlowJoソフトソフトウェア(Tree Star, Inc.)を用いてデータを分析した。ヒストグラムのデータ分析及び構造により、成熟マーカ-CD83(図5A)、MHC-II(図5B)、及び同時刺激分子CD86(図5C)を発現する細胞の頻度が、ビヒクル処理細胞と比較して、1μMのMEKi GDC-0973で処理した細胞において増加したことが実証された。対照的に、1μMのBRAFiで処理したDCにおけるこれらのDC表面活性化マーカーの細胞表面発現はアップレギュレートされず、ビヒクル処理し細胞と類似していた。さらに、MEKi G-38963(黒四角)又はMEKi GDC-0973(黒丸)のいずれかの濃度を増加させると、濃度依存的にDC成熟及び活性化のこれらの表面マーカーを発現するDCの頻度が増強された(図5D-5F)。対照的に、BRAFi(黒三角)処置は、抗CD40同時刺激効果を増強しなかった。これらの新規な結果は、増強された DCの成熟及び活性化が、MEK阻害剤治療に特異的であり、RAS/RAF/MEKシグナル伝達経路の一般的な阻害によるものではないことを実証する。さらに、MEKiは、濃度依存的に、抗CD40で同時刺激したヒト単球由来DCの活性化を増強し、MEKiがDCにおいて免疫調節効果を有し得ることを示した。
MEKi処置が、同時刺激因子の存在下で、T細胞及びDC活性を増強させるという新規の発見の故に、MEKiが抗PD-L1抗体処置の抗腫瘍効果を増強させ、腫瘍担持動物のサイトカインレベルを調整するかどうかを決定するために、MEKi G-38963を抗PD-1抗体と組合せて使用した。これらの実験で用いた抗PD-L1抗体は、PRO314483、LOT#59554.96であり、ヒトPD-L1に対して惹起し、ヒト及びマウスPD-L1の両方を認識する。簡単に言えば、7日後、マウスを麻酔し、血清のために眼窩で採血した。サイトカインの血清レベルの分析を、BioRad Bio-Plexアッセイを用いて実施し、免疫抑制性サイトカインIL-10がメラノーマ(図6A)及び結腸直腸(図6C)腫瘍の両方のインビボモデルにおいて、有意に減少したことが決定された。IL-10レベルは、抗PD-L1抗体又はMEKi処置単独で減少したが、MEKiと抗PD-L1を用いた同時処理ではかなり低減した。さらに、マウスケモカインKC、腫瘍進行において役割を担うことが知られているヒトケモカインIL-8のホモログの血清レベルも、メラノーマ(図6B)及び結腸直腸(図6D)腫瘍の両方のインビボモデルにおいてかなり低下し、MEKiと抗PD-L1抗体を用いた同時処置によって、最も有意に低減した。これらの結果は、抗PD-L1抗体とMEK阻害剤の併用治療が、腫瘍成長を促進させるサイトカインの放出を阻害することを示す。
MEKiが抗PD-L1抗体の抗腫瘍効果を増強どうかを決定するために、結腸直腸腫瘍のマウスモデルを併用治療で処置した。簡単に述べると、マウスに腫瘍細胞を皮下接種し、腫瘍を増殖させた。腫瘍を担持するマウスが200立方ミリメートル(図7A)又は450立方ミリメートル(図7B)の平均腫瘍体積を達成したとき、マウスを無作為に1-4の処置群に割り当てた。1群:21日間、毎日、経口、MCTコントロールビヒクルに加えて、3週間、週に3回、10mg/kgのアイソタイプコントロール抗体(抗gp120、PRO67181、PUR番号20455)を腹腔内受容させ;2群:3週間、週に3回、10mg/kgの抗PD-L1抗体PRO314483、ロット番号59554.96を腹腔内受容させ;3群:21日間、毎日、経口、75mg/kgのMEKi G-38963に加えて、3週間、週に3回、10mg/kgのアイソタイプコントロール抗体(抗gp120、PRO67181、PUR番号20455)を腹腔内受容させ;4群:21日間、毎日、経口、75mg/kgのMEKi G-38963に加えて、3週間、週に3回、10mg/kgの抗PD-L1抗体PRO314483、ロット番号59554.96を腹腔内受容させた。腫瘍増殖及び体重変化について、マウスをモニターした。初期(図7A)又は後期(図7B)の介入のいずれかにおいて、抗PD-L1抗体のPRO314483、ロット番号5944.96を用いたPD-LLの遮断は、腫瘍の増殖を防止するのに単剤療法として非常に有効であった。MEKi G-38963を用いた処置は、初期又は後期介入のいずれかで腫瘍増殖を防止する場合に、単剤療法としても非常に有効であり、抗PD-L1抗体処置に匹敵した。抗PD-L1抗体とMEKiを用いた併用療法は、初期又は後期介入の両方で、腫瘍成長をかなり阻害し、抗PD-L1抗体単独又はMEKi処置単独よりも有意に効果的であった。さらに、腫瘍増殖の初期段階での同時処置は、腫瘍体積の有意な減少をもたらしただけでなく、持続的な応答を示した。初期介入は、少なくとも92日間維持された約60%の完全寛解をもたらした。これらの結果は、MEKiはPD-L1遮断の抗腫瘍活性を増強し、したがって腫瘍増殖を阻害するため、抗PD-LI抗体と相乗的に働いたことを示している。
腫瘍体積(mm3)=(縦×幅2)×0.5
体重変化(%)=[(重量Day new−重量Day 0)/重量Day 0]×100
%TGI=100×(1−AUCdose/AUCvehicles)
を使用した。
腫瘍体積(mm3)=(縦×幅2)×0.5
体重変化(%)=[(重量Day new−重量Day 0)/重量Day 0]×100
%TGI=100×(1−AUCdose/AUCvehicles)
を使用した。
MEKiが、抗PD-L1抗体の抗腫瘍効果を増強するかどうかを決定するために、メラノーマ腫瘍のマウスモデルを併用治療で処置した。簡単に述べると、マウスに腫瘍細胞を皮下接種し、腫瘍を増殖させた。腫瘍を担持するマウスが100-200立方ミリメートルの平均腫瘍体積を達成したとき、マウスを無作為に1-4の処置群に割り当てた。1群:21日間、毎日、経口、MCTコントロールビヒクルに加えて、3週間、週に3回、10mg/kgのアイソタイプコントロール抗体(抗gp120、PRO67181、PUR番号20455)を腹腔内受容させ;2群:3週間、週に3回、10mg/kgの抗PD-L1抗体PRO314483、ロット番号59554.96を腹腔内受容させ;3群:21日間、毎日、経口的に、75mg/kgのMEKi G-38963に加えて、3週間、週に3回、10mg/kgのアイソタイプコントロール抗体(抗gp120、PRO67181、PUR番号20455)を腹腔内受容させ;4群:21日間、毎日、経口的に、75mg/kgのMEKi G-38963に加えて、3週間、週に3回、10mg/kgの抗PD-L1抗体PRO314483、ロット番号59554.96を腹腔内受容させた。腫瘍増殖及び体重変化について、マウスをモニターした。Cloudman91S(図12)において、抗PD-L1抗体PRO314483、ロット番号5944.96を用いたPD-LLの遮断は、腫瘍の増殖を防止するのに単剤療法として有効であった。MEKi G-38963を用いた処置は、腫瘍増殖を防止する場合に、単剤療法としても非常に有効であり(図12)、抗PD-L1抗体処置に匹敵した。抗PD-L1抗体とMEKiを用いた併用療法は、双方のメラノーマ細胞株において、腫瘍成長をかなり阻害した。対照的に、テモダール、化学療法剤が、抗PD-L1抗体と組合せて使用された場合は、抗PD-L1抗体の抗腫瘍活性を阻害した(図14)。T細胞OX40同時刺激分子をブロックする抗体が、MEK阻害剤G-38963と組合せて使用される場合に、同様の結果が得られた(図14)。これらの結果は、MEKiはPD-L1遮断の抗腫瘍活性を増強し、したがって腫瘍増殖を阻害するため、抗PD-LI抗体と相乗的に働いたことを示している。これらの結果は、MEKiが特異的にPD-L1遮断の抗腫瘍活性を増強し、従ってメラノーマ腫瘍の増殖を阻害するため、抗PD-LI抗体と相乗的に作用したことを示している。
これまでの研究では、MEK阻害剤は、MEKiの効果が、PD-L1発現の変化によって媒介されたことを示唆している、表面PD-L1のダウンレギュレーションによって免疫機能を増強することができることが示されている。増強された腫瘍の免疫原性が、MEKの活性化時に、PD-L1発現の依存性に起因しているかどうかを決定するために、樹状細胞の活性を、MEKi GDC-0973単独、抗PD-L1抗体(Fcガンマレセプターへの結合を効果的に防止するため、Fc変異を有するマウスIgG2a定常配列に融合したMPDL3280Aの可変領域から構成されるキメラ抗体)単独、又はMEKiと抗PD-L1抗体との組合せで処置した場合と比較した。簡潔には、マウス骨髄細胞を7日間、40ng/mlのマウスGM-CSFとともに、10センチメートルの非組織培養処理皿当たり10ミリリットルの総体積当たり2×106で単離し、播種した。新鮮な培地を、2-3日ごとに半交換した。培養培地は、10%のウシ胎児血清、20μMのHEPES、55μMの2-メルカプトエタノール、50μg/mlのゲンタマイシン、及び次のサプリメントの1:100希釈物、Gibco:Gluta-MAX、ピルビン酸ナトリウム、ペニシリン/ストレプトマイシン、及び非必須アミノ酸を含有するRPMI-1640であった。7日目に、すべての細胞を回収し、洗浄した後、96ウェル平底プレートに100000細胞/ウェルで播種した。MEK阻害剤GDC-0973を、1μMの最終濃度で添加し、抗PDL1のヒト/マウス逆キメラ又は抗ブタクサマウスIgG2aアイソタイプコントロール(Genentech PUR22251)を10μg/mlで加えた。1μg/mlの各々の最終濃度を細胞に添加する前に、抗CD40クローンFGK-45(Genentechロット68020-62)を、室温で1時間、ヤギ抗ラットIgG Fc-ガンマ-受容体(Jackson ImmunoResearch)と架橋させた。刺激の48時間後、細胞を採取し、96ウェルV底プレートに移した。サンプルはブロックされた第1Fcレセプター(BD Biosciencesからの精製された抗CD16/CD32、5μg/ml)であり、ついで、I-A/IE-FITC、H-2Db/H-2Kb-ビオチン(ストレプトアビジン-PEが続く)、CD11c-APC、CD86-FITC、及びCD80-PE(全てBD Biosciences)で染色した。死亡細胞を除去するために、ヨウ化プロピジウムを含有せしめた。サンプルを、BD FACSCaliberフローサイトメーターに流し、FlowJoソフトソフトウェア(Tree Star, Inc.)を用いてデータを分析した。機能的にブロックする抗PD-L1抗体単独を用いた処理により、MHC-IのDC表面発現が穏やかに増加するが(図15A)、DC活性化マーカーMHC-II(図15B)、CD80(図15C)、又はCD86(図15D)の発現を誘導しなかった(図15A)。
対照的に、MEKi処置は、MHC-II、CD80、及びCD86、並びにMHC-I発現を増強した。興味深いことに、MEKiと抗PD-LI抗体の併用治療は、MEKi単独と比較して、DCの表面活性化マーカーを変化させなかった。同様の結果は、同時刺激性の抗CD40抗体の添加で得られた(図15E-H)。これらの新しい知見は、MEKiが、PD-L1発現におけるその影響とは独立して、DCの活性化を誘導したことを示している。要するに、これらの結果は、MEKiが、抗PDLからの固有のメカニズムによって、腫瘍免疫原性を増加させ、抗腫瘍免疫の最適増強のために、MEKiとPD-L1遮断を組合せるためのサポートを提供することを実証している。
昆虫細胞中で発現させた構成的に活性化されたヒト変異体MEK1を、62.5nMのキナーゼアッセイにおける最終濃度で酵素活性の供給源として使用する。
昆虫細胞で発現した構成的に活性化したヒト変異体MEK1を、15nMのキナーゼアッセイにおける最終濃度で酵素活性の供給源として使用する。
Claims (79)
- 個体における癌を治療し又はその進行を遅延させるための方法において、有効量のPD-1軸結合アンタゴニストとMEK阻害剤を個体に投与することを含む方法。
- PD-1軸結合アンタゴニストが、PD-1結合アンタゴニスト、PD-L1結合アンタゴニスト及びPD-L2結合アンタゴニストからなる群から選択される請求項1に記載の方法。
- PD-1軸結合アンタゴニストがPD-1結合アンタゴニストである請求項2に記載の方法。
- PD-1結合アンタゴニストが、PD-1のそのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する請求項3に記載の方法。
- PD-1結合アンタゴニストが、PD-1のPD-L1への結合を阻害する請求項4に記載の方法。
- PD-1結合アンタゴニストが、PD-1のPD-L2への結合を阻害する請求項4に記載の方法。
- PD-1結合アンタゴニストが、PD-L1とPD-L2双方へのPD-1の結合を阻害する請求項4に記載の方法。
- PD-1結合アンタゴニストが抗体である請求項4に記載の方法。
- PD-1結合アンタゴニストがMDX-1106である請求項8に記載の方法。
- PD-1結合アンタゴニストがメルク3745である請求項8に記載の方法。
- PD-1結合アンタゴニストがCT-011である請求項8に記載の方法。
- PD-1結合アンタゴニストがAMP-224である請求項4に記載の方法。
- PD-1軸結合アンタゴニストがPD-L1結合アンタゴニストである請求項2に記載の方法。
- PD-L1結合アンタゴニストがPD-1へのPD-L1の結合を阻害する請求項13に記載の方法。
- PD-L1結合アンタゴニストがB7-1へのPD-L1の結合を阻害する請求項13に記載の方法。
- PD-L1結合アンタゴニストがPD-1とB7-1双方へのPD-L1の結合を阻害する請求項13に記載の方法。
- PD-L1結合アンタゴニストが抗体である請求項13に記載の方法。
- PD-L1結合アンタゴニストが、YW243.55.S70、MPDL3280A、及びMDX-1105からなる群から選択される請求項17に記載の方法。
- 抗体が、配列番号:15のHVR-H1配列、配列番号:16のHVR-H2配列、及び配列番号:3のHVR-H3配列を有する重鎖と;配列番号:17のHVR-L1配列、配列番号:18のHVR-L2配列、及び配列番号:19のHVR-L3配列を有する軽鎖とを含む請求項17に記載の方法。
- 抗体が、配列番号:24のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号:21のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む請求項17に記載の方法。
- PD-1軸結合アンタゴニストがPD-L2結合アンタゴニストである請求項2に記載の方法。
- PD-L2結合アンタゴニストが抗体である請求項21に記載の方法。
- PD-L2結合アンタゴニストがイムノアドヘシンである請求項21に記載の方法。
- MEK阻害剤がMEKの競合的阻害剤である請求項1から23のいずれか一項に記載の方法。
- MEK阻害剤が活性化KRAS変異に対してより選択的である請求項1から23のいずれか一項に記載の方法。
- MEK阻害剤がMEKのアロステリック阻害剤である請求項1から23のいずれか一項に記載の方法。
- MEK阻害剤が活性化BRAF変異に対してより選択的である請求項1から23のいずれか一項に記載の方法。
- MEK阻害剤が、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)又は(VII)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物である請求項1から23のいずれか一項に記載の方法。
- MEK阻害剤が、G02442104、G-38963、G02443714、G00039805及びGDC-0973、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物からなる群から選択される請求項1から23のいずれか一項に記載の方法。
- MEK阻害剤が、G02443714、G02442104又はG00039805である請求項29に記載の方法。
- 癌がBRAF V600E変異を含む請求項1から30のいずれか一項に記載の方法。
- 癌がBRAF野生型を含む請求項1から30のいずれか一項に記載の方法。
- 癌がKRAS野生型を含む請求項1から30のいずれか一項に記載の方法。
- 癌が活性化KRAS変異を含む請求項1から30のいずれか一項に記載の方法。
- 治療が、治療中止後、個体において持続性著効となる請求項1から34のいずれか一項に記載の方法。
- MEK阻害剤が連続的に投与される請求項1から35のいずれか一項に記載の方法。
- MEK阻害剤が間欠的に投与される請求項1から35のいずれか一項に記載の方法。
- MEK阻害剤がPD-1軸結合アンタゴニストの前に投与される請求項1から35のいずれか一項に記載の方法。
- MEK阻害剤がPD-1軸結合アンタゴニストと同時投与される請求項1から35のいずれか一項に記載の方法。
- MEK阻害剤がPD-1軸結合アンタゴニストの後に投与される請求項1から36のいずれか一項に記載の方法。
- 個体が結腸直腸癌を有する請求項1から40のいずれか一項に記載の方法。
- 個体がメラノーマを有する請求項1から40のいずれか一項に記載の方法。
- 個体が非小細胞肺癌を有する請求項1から40のいずれか一項に記載の方法。
- 個体が卵巣癌を有する請求項1から40のいずれか一項に記載の方法。
- 個体が乳癌を有する請求項1から40のいずれか一項に記載の方法。
- 個体が膵臓癌を有する請求項1から40のいずれか一項に記載の方法。
- 個体が血液学的悪性疾患を有する請求項1から40のいずれか一項に記載の方法。
- 個体が腎細胞癌を有する請求項1から40のいずれか一項に記載の方法。
- PD-1軸結合アンタゴニストとMEK阻害剤の組合せの有効量を投与することを含む、癌を有する個体における免疫機能を増強する方法。
- 個体におけるCD8 T細胞が、組合せの投与前に対して増強されたプライミング、活性化、増殖及び/又は細胞溶解活性を有する請求項49に記載の方法。
- CD8 T細胞の活性化が、組合せの投与前に対して、γ-IFN+CD8 T細胞の頻度の上昇、及び/又は細胞溶解活性の上昇により特徴付けられる、請求項50に記載の方法。
- CD8 T細胞の数が、組合せの投与前に対して増加している請求項50に記載の方法。
- CD8 T細胞が抗原特異的CD8 T細胞である請求項50から52のいずれか一項に記載の方法。
- 個体の癌細胞は、PD-1軸結合アンタゴニスト及びMEK阻害剤の投与前に対して、選択的にMHCクラスI抗原の発現上昇がある請求項50に記載の方法。
- 個体のPBMC細胞は、MHCクラスI抗原の発現上昇がない請求項54の方法。
- 個体における抗原提示細胞は、PD-1軸結合アンタゴニスト及びMEK阻害剤の投与前に対して成熟及び活性化が増強されている請求項49に記載の方法。
- 抗原提示細胞が樹状細胞である請求項56に記載の方法。
- 抗原提示細胞の成熟が、CD83+樹状細胞の頻度の増加を特徴とする請求項56に記載の方法。
- 抗原提示細胞の活性化が、樹状細胞でのCD80及びCD86の発現の上昇を特徴とする請求項56に記載の方法。
- 個体におけるIL-10及び/又はIL-8の血清レベルが、組合せの投与前に対して減少している請求項50に記載の方法。
- 癌がT細胞浸潤レベルを上昇させている請求項50に記載の方法。
- MEK阻害剤が、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)又は(VII)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物である請求項49から61のいずれか一項に記載の方法。
- MEK阻害剤が、G02442104、G-38963、G02443714、G00039805及びGDC-0973からなる群から選択される請求項49から61のいずれか一項に記載の方法。
- PD-1軸結合アンタゴニストが抗PD-L1抗体である請求項49から61のいずれか一項に記載の方法。
- 癌細胞表面上のPD-L1が、細胞内経路へシグナルを伝達することが阻害される請求項64に記載の方法。
- 抗PD-L1抗体が、PD-L1とPD-1の間、及び/又はPD-L1とB7-1の間の結合を阻害可能である請求項64に記載の方法。
- 抗PD-L1抗体がモノクローナル抗体である請求項64に記載の方法。
- 抗PD-L1抗体が、Fab、Fab'-SHは、Fv、scFv、及び(Fab')2断片からなる群から選択される抗体断片である請求項64に記載の方法。
- 抗PD-L1抗体がヒト化抗体である請求項64から68のいずれか一項に記載の方法。
- 抗PD-L1抗体がヒト抗体である請求項64から68のいずれか一項に記載の方法。
- 抗体が、配列番号:15のHVR-H1配列、配列番号:16のHVR-H2配列、及び配列番号:3のHVR-H3配列を有する重鎖と;配列番号:17のHVR-L1配列、配列番号:18のHVR-L2配列、及び配列番号:19のHVR-L3配列を有する軽鎖とを含む請求項64に記載の方法。
- 抗体が、配列番号:24のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号:21のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む請求項64に記載の方法。
- PD-1軸結合アンタゴニストが、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植、吸入により、髄腔内、脳室内、鼻腔内に投与される請求項1から72のいずれか一項に記載の方法。
- PD-1軸結合アンタゴニストと、個体において癌を治療するか又はその進行を遅延させるためにMEK阻害剤と組合せてPD-1軸結合アンタゴニストを使用するための指示書を含むパッケージ挿入物とを含むキット。
- PD-1軸結合アンタゴニストとMEK阻害剤と、個体において癌を治療するか又はその進行を遅延させるためにMEK阻害剤とPD-1軸結合アンタゴニストを使用するための指示書を含むパッケージ挿入物とを含むキット。
- MEK阻害剤と、個体において癌を治療するか又はその進行を遅延させるためにPD-1軸結合アンタゴニストと組合せてMEK阻害剤を使用するための指示書を含むパッケージ挿入物とを含むキット。
- PD-1軸結合アンタゴニストが抗PD-L1抗体である請求項74から76のいずれか一項に記載のキット。
- PD-1軸結合アンタゴニストが抗PD-1抗体である請求項74から76のいずれか一項に記載のキット。
- PD-1軸結合アンタゴニストが抗PD-1イムノアドヘシン抗体である請求項74から76のいずれか一項に記載のキット。
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