CN109862917A - Mek抑制剂,pd-1轴抑制剂,和紫杉烷的组合疗法 - Google Patents

Mek抑制剂,pd-1轴抑制剂,和紫杉烷的组合疗法 Download PDF

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Abstract

提供了包含MEK抑制剂,PD‑1或PD‑L1抑制剂,和紫杉烷的组合疗法,用于治疗癌症,诸如三重阴性乳腺癌。

Description

MEK抑制剂,PD-1轴抑制剂,和紫杉烷的组合疗法
对相关申请的交叉援引
本申请要求2016年9月29日提交的流水号62/401638的美国临时申请的优先权,将其完整收入本文。
发明领域
本公开文本的领域一般性涉及MEK抑制剂,PD-1轴抑制剂,和紫杉烷的组合的癌症疗法。
发明背景
在全球,乳腺癌是女性中最常见的侵袭性恶性和最常见的癌症相关死亡原因(Siegel R,DeSantis C,Virgo K et al.,Cancer treatment and survivorshipstatistics,2012.CA Cancer J Clin 2012；62:220-41),转移性诊断后的5年存活率为大约15％。每年在美国大约180,000名女性诊断有乳腺癌,其中40,000人会死于该疾病(Jemalet al.2008),而且在美国和欧洲发生侵袭性乳腺癌的终身概率是八分之一(Sasieni PD,Shelton J,Ormiston Smith N,et al.,What is the lifetime risk of developingcancer:the effect of adjusting for multiple primaries,Br J Cancer 2011；105(3):460-5)。
约10％至20％的转移性乳腺癌是转移性三重阴性乳腺癌(mTNBC)。mTNBC对于激素表皮生长因子受体2(HER-2),雌激素受体(ER),和孕酮受体(PR)测试呈阴性。由于肿瘤细胞缺乏必要的受体,因此常用治疗(像激素疗法和靶向雌激素,孕酮,和HER-2的药物)一般是无效的。
mTNBC和mBC一般认为是不可治愈的。虽然mTNBC对化疗的响应是常见的,但是响应并不持久且很可能导致抗性发生。mTNBC作为没有靶向疗法的唯一类型的mBC导致mTNBC成为重大的未达需求的疾病。
发明概述
本公开文本提供一种治疗具有乳腺癌的受试者的方法。该方法包含对所述受试者施用包含(i)治疗有效量的MEK抑制剂,(ii)治疗有效量的PD-1轴抑制剂,和(iii)治疗有效量的紫杉烷的疗法。
本公开文本进一步提供一种治疗具有乳腺癌的受试者的方法,该方法包含对所述受试者施用包含治疗有效量的考比替尼或其药学可接受盐,治疗有效量的PD-L1抑制剂和治疗有效量的紫杉烷的疗法。该PD-L1抑制剂是抗体,其包含:(a)包含GFTFSDSWIH(SEQ IDNO:24)的HVR-H1序列,AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:25)的HVR-H2序列,和RHWPGGFDY(SEQ ID NO:12)的HVR-H3序列的重链；和包含RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:26)的HVR-L1序列,SASFLYS(SEQ ID NO:27)的HVR-L2序列,和QQYLYHPAT(SEQ ID NO:28)的HVR-L3序列的轻链,或(b)包含EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:7)的氨基酸序列的重链可变区和包含DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列的轻链可变区。
本公开文本进一步提供一种用于治疗人受试者中的乳腺癌的试剂盒。该试剂盒包含MEK抑制剂,PD-1轴抑制剂,紫杉烷和包含关于使用治疗有效量的该MEK抑制剂,治疗有效量的该PD-1轴抑制剂和治疗有效量的该紫杉烷来治疗该受试者的用法说明书的包装插页。
施用该MEK抑制剂,该PD-1轴抑制剂,和该紫杉烷的次序可以变化。在一些方面,当在同一天施用该PD-1轴抑制剂和该紫杉烷时,在该紫杉烷前施用该PD-1轴抑制剂。在另一个方面,在该MEK抑制剂前施用该紫杉烷。在该MEK抑制剂前施用该紫杉烷的这种交错办法能帮助利用紫杉烷的细胞杀伤机制及最大化与MEK抑制剂的协同。在另一个实施方案中,在施用该MEK抑制剂前施用该紫杉烷和该PD-1轴抑制剂。
本公开文本进一步提供一种乳腺癌疗法药物组合,其包含:(i)剂量为约20mg至约100mg,约40mg至约80mg,或约60mg的MEK抑制剂；(ii)剂量为约400mg至约1200mg,约600mg至约1000mg,约700mg至约900mg,或约840mg的PD-1轴抑制剂；和(iii)剂量为约50mg/m2体表面积至约200mg/m2体表面积,约50mg/m2体表面积至约200mg/m2体表面积,约50mg/m2体表面积至约150mg/m2体表面积,约75mg/m2体表面积至约125mg/m2体表面积,约75mg/m2体表面积至约100mg/m2体表面积,约80mg/m2体表面积,或约100mg/m2体表面积的紫杉烷。
在本公开文本的一些方面,该MEK抑制剂是考比替尼或其药学可接受盐,该PD-L1抑制剂是阿特珠单抗,且该紫杉烷是帕利他赛或nab-帕利他赛。
附图简述
图1A显示一项临床试验的研究方案和治疗队列I,而图1B显示该临床试验的研究方案和治疗队列II和III。
发明详述
本公开文本涉及用MEK抑制剂,PD-1轴抑制剂和紫杉烷的组合,更加特别地是考比替尼或其药学可接受盐,阿特珠单抗和帕利他赛或nab-帕利他赛的组合治疗乳腺癌。在一些方面,该癌症是mBC。在一些其它方面,该癌症是mTNBC。
通过在细胞周期阻滞和MEK抑制以外下调免疫抑制性因子和提高淋巴细胞浸润,认为同步抑制MEK,抑制PD-1轴,和触发凋亡或细胞分裂抑制可潜在增强对这种化学免疫疗法方案的响应。还进一步认为MEK抑制可降低帕利他赛抗性。进一步认为具有乳腺癌(包括mBC和mTNBC)的患者可对紫杉烷治疗具有一些内在抗性,而且具有乳腺癌的受试者可受益于考比替尼/帕利他赛组合。
定义
如本文中使用的,“转移性三重阴性乳腺癌”(mTNBC)指对于激素表皮生长因子受体2(HER-2),雌激素受体(ER),和孕酮受体(PR)测试呈阴性的乳腺癌细胞。典型地,如果患者测试呈HER2阴性且ER/PR的状态小于10％ER/PR,那么该患者诊断为具有mTNBC。ASCO指南将ER/PR状态设定为小于1％。
如本文中使用的,术语“癌症”指或描述哺乳动物中典型地以不受调节的细胞生长为特征的生理疾患。“肿瘤”包含一个或多个癌性细胞。
如本文中使用的,术语“患者”和“受试者”指动物,诸如哺乳动物,包括但不限于灵长动物(例如人),牛,绵羊,山羊,马,犬,猫,家兔,大鼠,小鼠等等。在某些方面,患者或受试者是人。
如本文中使用的,术语“治疗/处理”指设计用于改变临床病理学过程期间所治疗/处理个体或细胞的自然进程的临床干预。治疗/处理的期望效果包括降低疾病进展速率,改善或减轻疾病状态,和消退或改善的预后。例如,若一种或多种与癌症有关的症状得到减轻或消除,包括但不限于降低癌性细胞的增殖(或破坏癌性细胞),减少/减轻源自疾病的症状,提高罹患疾病的那些的生活质量,降低治疗疾病需要的其它药物的剂量,和/或延长个体的存活,则个体得到成功“治疗”。
如本文中使用的,短语“治疗有效量”指一种或多种药物化合物(i)治疗或预防本文中描述的特定疾病,状况,或病症,(ii)减轻,改善,或消除特定疾病,状况,或病症的一种或多种症状,或(iii)预防或延迟特定疾病,状况,或病症的一种或多种症状的发作的量。在癌症的情况中,治疗有效量的药物可减少癌细胞的数目；缩小肿瘤尺寸；抑制(即一定程度减缓和优选终止)癌细胞浸润入外周器官；抑制(即一定程度减缓和优选终止)肿瘤转移；一定程度抑制肿瘤生长；和/或一定程度缓解一种或多种与癌症有关的症状。就药物可预防癌细胞生长和/或杀伤现有癌细胞的程度而言,它可以是细胞抑制性和/或细胞毒性的。对于癌症疗法,可测量功效,例如通过评估总体响应率(ORR)。本文中的治疗有效量可以随诸如患者的疾病状态,年龄,性别,和重量,及药剂在个体中引发期望的应答的能力等因素而变化。治疗有效量也是治疗有益效果超过治疗的有毒或有害效果的量。为了预防性使用,有益或期望的结果包括如下的结果,诸如消除或降低风险,减轻严重性,或延迟疾病发作,包括疾病的生物化学,组织学和/或行为症状,其并发症和疾病发生期间呈现的中间病理学表型。为了治疗性使用,有益或期望的结果包括如下的临床结果,诸如减少/减轻源自疾病的一种或多种症状,提高罹患疾病的那些的生活质量,降低治疗疾病需要的其它药物的剂量,增强另一种药物的效果(诸如经由靶向),延迟疾病进展,和/或延长存活。在癌症或肿瘤的情况中,治疗有效量的药物在减少癌细胞的数目；降低肿瘤大小；抑制(即在一定程度上减缓或期望停止)癌细胞浸润入外周器官中；抑制(即在一定程度上减缓且期望停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上减轻一种或多种与病症有关的症状中可以具有效果。可以在一次或多次施用中施用治疗有效量。出于本公开文本的目的,药物,化合物,或药物组合物的治疗有效量是足以直接或间接实现预防性或治疗性处理的量。如在临床背景中理解的,药物,化合物,或药物组合物的治疗有效量可以与或不与另一种药物,化合物,或药物组合物组合实现。如此,可以在施用一种或多种治疗剂的背景中考虑“治疗有效量”,并且若与一种或多种其它药剂组合,可以实现期望的结果或者实现了期望的结果,则可以认为单一药剂是以治疗有效量给予的。
如本文中使用的,“与……组合”指在一种治疗形态以外还施用另一种治疗形态。因而,“与……组合”指在对个体施用一种治疗形态之前,期间,或之后施用另一种治疗形态。
如本文中使用的,术语“药物配制剂”指如下的制备物,其处于允许活性组分的生物学活性有效的形式,且不含另外的对会接受配制剂施用的受试者有不可接受的毒性的成分。此类配制剂是无菌的。“药学可接受”赋形剂(媒介,添加剂)是那些可合理施用于受试者哺乳动物以提供有效剂量的所采用的活性组分的。
如本文中使用的,“免疫组织化学”(IHC)指通过利用抗体特异性结合生物组织中抗原的原理检测组织切片的细胞中的抗原(例如蛋白质)的过程。免疫组织化学染色可用于诊断异常细胞,诸如那些在癌性肿瘤中找到的。特异性分子标志物是特定细胞事件诸如增殖或细胞死亡(凋亡)特征性的。IHC还可用于了解生物标志物和差异表达蛋白质在生物组织的不同部分中的分布和定位。使用对每一种标志物特异性的抗体或抗血清,诸如多克隆抗血清和单克隆抗体来检测表达。抗体可通过直接标记抗体自身来检测,例如用放射性标记物,荧光标记物,半抗原标记物诸如生物素,或酶诸如辣根过氧化物酶或碱性磷酸酶。在一种显现方法中,将抗体缀合至能催化产色反应的酶,诸如过氧化物酶(见免疫过氧化物酶染色)。在另一种显现方法中,也可将抗体带上荧光团标签,诸如荧光素或罗丹明(见免疫荧光)。或者,未标记的一抗与经标记二抗联合使用,后者包含对一抗特异性的抗血清,多克隆抗血清或单克隆抗体。免疫组织化学方案和试剂盒是本领域公知的且可商购的。
如本文中使用的,“抗治疗性抗体评估”(ATA)指使用基于风险的免疫原性策略来表征ATA应答的免疫原性评估,如Rosenberg AS,Worobec AS.,A risk-based approach toimmunogenicity concerns of therapeutic protein products,BioPharm Intl 2004；17:34-42；和Koren E,Smith HW,Shores E,et al.,Recommendations on risk-basedstrategies for detection and characterization of antibodies againstbiotechnology products,J Immuno Methods 2008；333:1-9)中详述的。通过援引将每一篇参考文献完整收入本文。
如本文中使用的,C最大指最大血浆浓度。
如本文中使用的,C最小指最小血浆浓度。
如本文中使用的,“浓度曲线下面积”(AUC)指拟合的血浆浓度对时间曲线下的面积。AUC0-∞指曲线基线-无穷下的面积。AUC0-T是总暴露。
如本文中使用的,“实体瘤中的响应评估标准”(RECIST)v1.1指Eisenhauer,EA,etal.,New response evaluation criteria in solid tumours:Revised RECISTguideline(version 1.1),Eur J Cancer 2009:45:228-247；Topalian SL,et al.,Safety,activity,and immune correlates of anti-PD-L1antibody in cancer,N EnglJ Med 2012:366:2443-54；和Wolchok JD,et al.,Guidelines for the evaluation ofimmune therapy activity in solid tumors:immune-related response criteria,ClinCan Res 2009；15:7412-20中详述的肿瘤响应标准规范。通过援引将每一篇参考文献完整收入本文。
如本文中使用的,“免疫改良RECIST”(irRC)指自RECIST v1.1规范(Eisenhauer,EA,et al.,(2009))和Nishino M,et al.,Optimizing immune-related tumor responseassessment:does reducing the number of lesions impact response assessment inmelanoma patients treated with ipilimumab,J Immunother Can 2014；2:17；和Nishino M,Giobbie-Hurder A,Gargano M et al.,Developing a common language fortumor response to immunotherapy:immune-related response criteria usingunidimensional measurements,Clin Can Res 2013；19:3936-43中详述的免疫响应标准派生的标准。通过援引将每一篇参考文献完整收入本文。除非另有规定,应用RECIST v1.1规范。
如本文中使用的,“抑制”指目标酶的活性与该酶在抑制剂缺失下的活性相比降低。在一些方面,术语“抑制”意味着活性降低至少约5％,至少约10％,至少约20％,至少约25％,至少约50％,至少约60％,至少约70％,至少约80％,至少约90％,或至少约95％。在其它方面,抑制意味着活性降低约5％至约25％,约25％至约50％,约50％至约75％,或约75％至100％。在一些方面,抑制意味着活性降低约95％至100％,例如活性降低95％,96％,97％,98％,99％,或100％。此类降低可使用本领域技术人员会认识到的多种技术来测量。
如本文中使用的,“无进展存活”(PFS)指疾病的治疗至由调查人员使用RECISTv1.1确定的疾病进展或复发的第一次发生的时间。
如本文中使用的,“总体存活”(OS)指随机化至任何起因的死亡的时间。
如本文中使用的,“部分响应”(PR)指目标损害的直径之和降低至少30％,以基线直径之和作为参照。
如本文中使用的,“延迟疾病进展”意味着推迟,阻碍,减缓,延迟,稳定,和/或延缓疾病(诸如癌症)的发生。根据疾病的历史和/或所治疗的个体,此延迟可以是不同时间长度的。如对于本领域技术人员明显的是,充分或显著的延迟实质上可以涵盖预防,因为个体不发生疾病。例如,可以延迟晚期阶段癌症,诸如转移的发生。
如本文中使用的,“持续应答”指在停止治疗后对降低肿瘤生长的持续影响。例如,与施用阶段开始时的大小相比,肿瘤大小可以保持为相同或更小。在一些方面,持续应答具有与治疗持续时间至少相同的持续时间,治疗持续时间的至少1.5倍,2倍,2.5倍,或3倍长度。
如本文中使用的,“降低或抑制癌症复发”意指降低或抑制肿瘤或癌症复发或肿瘤或癌症进展。如本文中公开的,癌症复发和/或癌症进展包括但不限于癌症转移。
如本文中使用的,“完全响应”(CR)指所有目标损害的消失。任何病理性淋巴结(无论目标或非目标)的短轴缩短至小于10mm。
如本文中使用的,“进展性疾病”(PD)指目标损害的直径之和增大至少20％,以研究时的最小和(最低点)作为参照,包括基线和绝对增大至少5mm。
如本文中使用的,“稳定的疾病”(SD)指既没有足够收缩以符合PR,也没有足够增大以符合PD,以研究时的最小和作为参照。
如本文中使用的,“总体响应率”(ORR)指由调查人员使用RECIST v1.1确定的在随机化之后发生且在≥28天后确认的PR或CR的比率。
如本文中使用的,“未经确认的总体响应率”(ORR_uc)指其中不需要确认的,由调查人员使用RECIST v1.1确定的在随机化之后发生的PR或CR的比率。
如本文中使用的,“响应的持续时间”(DOR)指有记录的目标响应的第一次发生的时间至由调查人员使用RECIST v1.1确定的复发的时间或研究期间任何起因的死亡,无论哪种先发生。
如本文中使用的,“国家癌症研究所不良事件通用术语标准”(NCI CTCAE)指由美国卫生与人类服务部,国家卫生研究院,国家癌症研究所于2009年5月28日发表的不良效应通用术语标准,4.0版(v4.03:2010年6月14日)(通过援引完整收录)。
如本文中使用的,“通用癌症疗法功能性评估”(FACT-G)指一种经过验证的且可靠的27项问卷,由测量身体(7项),社会/家庭(7项),情感(6项)和功能健康(7项)的四个分量表构成,而且认为适宜用于具有任何形式的癌症的患者(Cella DF,Tulsky DS,Gray G,Sarafian B,Linn E,Bonomi AE et al.,The Functional Assessment of CancerTherapy scale:development and validation of the general measure,Journal ofClinical Oncology 1993；11(3Suppl.2):570-9；和Webster,K.,Odom,L.,Peterman,A.,Lent,L.,Cella,D.,The Functional Assessment of Chronic Illness Therapy(FACIT)measurement system:Validation of version 4of the core questionnaire,Qualityof Life Research 1999,8(7):604。将每一篇参考文献完整收入本文)。患者以5分量表评估在先前7天中每一种陈述对他们的真实程度(0,完全没有；1,有一点；2,有一些；3,相当多；4,非常多)。
如本文中使用的,术语“MEK抑制剂”指抑制MEK,诸如酶丝裂原活化的蛋白质激酶MEK1(也称作MAP2K1),或MEK2(也称作MAP2K2)的分子。MEK抑制剂可用于影响在一些癌症,诸如乳腺癌中可能过度活跃的MAPK/ERK途径。MEK抑制剂已有广泛综述(S.Price,PutativeAllosteric MEK1and MEK 2inhibitors,Expert Opin.Ther.Patents,2008,18(6):603；J.I.Trujillo,MEK Inhibitors:a patent review 2008-2010,ExpertOpin.Ther.Patents 2011,21(7):1045)。
如本文中使用的,术语“PD-1轴抑制剂”或“结合拮抗剂”指如下的分子,其抑制PD-1轴结合配偶与一种或多种它的结合配偶相互作用,从而去除源自PD-1信号传导轴上的信号传导的T细胞功能障碍-一项结果是恢复或增强T细胞功能(例如增殖,细胞因子生成,靶细胞杀伤)。如本文中使用的,PD-1轴抑制剂包括PD-1抑制剂,PD-L1抑制剂,和PD-L2抑制剂。
如本文中使用的,术语“PD-1抑制剂”或“结合拮抗剂”指如下的分子,其降低,阻断,抑制,消除或干扰源自PD-1与一种或多种它的结合配偶(诸如PD-L1和PD-L2)相互作用的信号转导。在一些实施方案中,PD-1抑制剂是抑制PD-1对一种或多种它的结合配偶的结合的分子。在一个具体的方面,PD-1抑制剂抑制PD-1对PD-L1和/或PD-L2的结合。例如,PD-1抑制剂包括降低,阻断,抑制,消除或干扰源自PD-1与PD-L1和/或PD-L2相互作用的信号转导的抗PD-1抗体,其抗原结合片段,免疫粘附素,融合蛋白,寡肽和其它分子。在一个实施方案中,PD-1抑制剂降低由或经由T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白质介导的负面共刺激信号(经由PD-1介导信号传导),从而使得功能障碍性T细胞不太功能障碍性(例如增强对抗原识别的效应器应答)。在一些实施方案中,PD-1抑制剂是抗PD-1抗体。
如本文中使用的,术语“PD-L1抑制剂”或“结合拮抗剂”指如下的分子,其降低,阻断,抑制,消除或干扰源自PD-L1与一种或多种它的结合配偶(诸如PD-1,B7-1)相互作用的信号转导。在一些实施方案中,PD-L1抑制剂是抑制PD-L1对它的结合配偶的结合的分子。在一个具体的方面,PD-L1抑制剂抑制PD-L1对PD-1和/或B7-1的结合。在一些实施方案中,PD-L1抑制剂包括降低,阻断,抑制,消除或干扰源自PD-L1与一种或多种它的结合配偶(诸如PD-1,B7-1)相互作用的信号转导的抗PD-L1抗体,其抗原结合片段,免疫粘附素,融合蛋白,寡肽和其它分子。在一个实施方案中,PD-L1抑制剂降低由或经由T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白质介导的负面共刺激信号(经由PD-L1介导信号传导),从而使得功能障碍性T细胞不太功能障碍性(例如增强对抗原识别的效应器应答)。在一些实施方案中,PD-L1抑制剂是抗PD-L1抗体。
如本文中使用的,术语“PD-L2抑制剂”或“结合拮抗剂”指如下的分子,其降低,阻断,抑制,消除或干扰源自PD-L2与一种或多种它的结合配偶(诸如PD-1)相互作用的信号转导。在一些实施方案中,PD-L2抑制剂是抑制PD-L2对一种或多种它的结合配偶的结合的分子。在一个具体的方面,PD-L2抑制剂抑制PD-L2对PD-1的结合。在一些实施方案中,PD-L2抑制剂包括降低,阻断,抑制,消除或干扰源自PD-L2与一种或多种它的结合配偶(诸如PD-1)相互作用的信号转导的抗PD-L2抗体,其抗原结合片段,免疫粘附素,融合蛋白,寡肽和其它分子。在一个实施方案中,PD-L2抑制剂降低由或经由T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白质介导的负面共刺激信号(经由PD-L2介导信号传导),从而使得功能障碍性T细胞不太功能障碍性(例如增强对抗原识别的效应器应答)。在一些实施方案中,PD-L2抑制剂是免疫粘附素。
如本文中使用的,“紫杉烷”指一种二萜,它可结合微管蛋白,促进微管组装和稳定和/或阻止微管解聚,导致抑制细胞中的有丝分裂和伴随在细胞分裂缺失下触发凋亡或逆转至细胞周期G期。紫杉烷已有广泛综述(R.van Vuuren,Antimitotic drugs in thetreatment of cancer,Cancer Chemother Pharmacol.2015；76；1101-1112；I.Ojima,Taxane anticancer agents:a patent perspective,Expert Opin.Ther.Patents,201618(6):1-20)。
如本文中使用的,术语“功能障碍”在免疫功能障碍的背景中指降低的对抗原性刺激的免疫响应性的状态。该术语包括可以发生抗原识别,但是随后的免疫应答对于控制感染或肿瘤生长无效的耗竭和/或无反应性二者的共同要件。如本文中使用的,术语“功能障碍性”还包括对抗原识别的不感受或不响应,具体地,将抗原识别转化成下游T细胞效应器功能,诸如增殖,细胞因子生成(例如IL-2)和/或靶细胞杀伤的能力受损。
如本文中使用的,术语“无反应性”指源自经由T细胞受体投递的不完全或不充分信号(例如ras激活缺失下细胞内Ca+2的升高)的对抗原刺激的无响应性状态。T细胞无反应性也可以在共刺激缺失下在用抗原刺激后发生,导致细胞变成即使在共刺激的背景中也对随后抗原所致激活变得不感受。无响应性状态常常可以被白介素-2的存在制服。无反应性T细胞不经历克隆扩充和/或获得效应器功能。
如本文中使用的,术语“耗竭”指作为源自在许多慢性感染和癌症期间发生的持续TCR信号传导的T细胞功能障碍状态的T细胞耗竭。它与无反应性的区别在于它并非经由不完全或有缺陷的信号传导,而是由于持续信号传导而发生。它以较差的效应器功能,持续的抑制性受体表达和与功能性效应或记忆T细胞的转录状态不同的转录状态限定。耗竭阻止对感染和肿瘤的最佳控制。耗竭可以源自外在负调节途径(例如免疫调节性细胞因子)及细胞内在负调节(共刺激)途径(PD-1,B7-H3,B7-H4,等)二者。
“增强T细胞功能”意味着诱导,引起或刺激T细胞具有持续或放大的生物学功能,或者更新或再激活耗竭的或无活性的T细胞。增强T细胞功能的例子包括:相对于干预前的此类水平,升高的来自CD8+T细胞的伽马-干扰素分泌,升高的增殖,升高的抗原响应性(例如病毒,病原体,或肿瘤清除)。在一个实施方案中,增强的水平是至少50％,或者60％,70％,80％,90％,100％,120％,150％,200％。本领域普通技术人员知道测量此增强的方式。
“T细胞功能障碍性病症”是以降低的对抗原性刺激的响应性为特征的T细胞病症或状况。在一个特定的实施方案中,T细胞功能障碍性病症是明确与不适当的升高的经由PD-1的信号传导有关的病症。在另一个实施方案中,T细胞功能障碍性病症是如下的病症,其中T细胞是无反应性的或具有降低的分泌细胞因子,增殖,或执行溶胞活性的能力。在一个具体的方面,降低的响应性导致对表达免疫原的病原体或肿瘤的无效控制。以T细胞功能障碍为特征的T细胞功能障碍性病症的例子包括未分辨的急性感染,慢性感染和肿瘤免疫。
本文中的术语“抗体”以最广义使用,而且明确涵盖单克隆抗体(包括全长单克隆抗体),多克隆抗体,多特异性抗体(例如双特异性抗体),和抗体片段,只要它们展现期望的生物学活性。
“分离的”抗体是已经鉴定且自其天然环境的成分分开和/或回收的抗体。其天然环境的污染性成分指会干扰抗体的研究,诊断或治疗用途的物质,而且可包括酶,激素,和其它蛋白质性质或非蛋白质性质的溶质。在一些实施方案中,将抗体纯化至(1)根据例如Lowry法的测定,抗体重量超过95％,而在一些实施方案中,重量超过99％,(2)足以通过使用例如转杯式测序仪获得至少15个残基的N端或内部氨基酸序列的程度,或(3)根据还原性或非还原性条件下的SDS-PAGE,使用例如考马斯蓝或银染色,达到同质。既然抗体天然环境的至少一种成分不会存在,那么分离的抗体包括重组细胞内原位的抗体。然而,分离的抗体通常会通过至少一个纯化步骤来制备。
“天然抗体”通常是由两条相同的轻(L)链和两条相同的重(H)链构成的约150,000道尔顿的异四聚体糖蛋白。每条轻链通过一个共价二硫键连接至重链,而二硫化物连接的数目在不同免疫球蛋白同种型的重链间有变化。每条重和轻链还具有间隔规律的链内二硫桥。每条重链在一端具有一个可变域(VH),接着是一些恒定域。每条轻链具有一端的一个可变域(VL)及其另一端的一个恒定域；轻链的恒定域与重链的第一恒定域对齐,而轻链可变域与重链的可变域对齐。认为特定的氨基酸残基形成轻链和重链可变域之间的界面。
术语“恒定域”指免疫球蛋白分子中的如下部分,其相对于免疫球蛋白的其它部分(含有抗原结合位点的可变域)具有更加保守的氨基酸序列。恒定域含有重链的CH1,CH2和CH3域(合称CH)及轻链的CHL(或CL)域。
抗体的“可变区”或“可变域”指抗体的重或轻链的氨基端结构域。重链的可变域可以称为“VH”。轻链的可变域可以称为“VL”。这些结构域一般是抗体的最易变部分且包含抗原结合位点。
术语“可变”指可变域中的某些部分在抗体间序列差异广泛且用于每种特定抗体对其特定抗原的结合和特异性的实情。然而,变异性并非均匀分布于抗体的整个可变域。它集中于轻链和重链可变域二者中称作高变区(HVR)的三个区段。可变域中更加高度保守的部分称作框架区(FR)。天然重和轻链的可变域每个包含四个FR区,大多采取β-片层构象,通过三个HVR(它们形成连接β-片层结构且在一些情况中形成β-片层结构的一部分的环)连接。每条链中的HVR通过FR区非常接近地保持在一起,并与来自另一条链的HVR一起促成抗体的抗原结合位点的形成(参见Kabat et al.,Sequences of Proteins ofImmunological Interest,Fifth Edition,National Institute of Health,Bethesda,Md.(1991))。恒定域并不直接参与抗体对抗原的结合,但是展现多种效应器功能,诸如抗体在抗体依赖性细胞毒性中的参与。
基于它们的恒定域的氨基酸序列,来自任何哺乳动物物种的抗体(免疫球蛋白)的“轻链”可归至两种明显不同的型之一,称作卡帕(“κ”)和拉姆达(“λ”)。
如本文中使用的,术语IgG“同种型”或“亚类”意指由它们的恒定区的化学和抗原特征定义的任何免疫球蛋白亚类。
根据它们的重链恒定域的氨基酸序列,抗体(免疫球蛋白)可指派至不同的类。有五大类免疫球蛋白:IgA,IgD,IgE,IgG,和IgM,而且这些中的数项可进一步分成亚类(同种型),例如IgG1,IgG2,IgG3,IgG4,IgA1,和IgA2。与不同类的免疫球蛋白对应的重链恒定域分别称作α,δ,ε,γ,和μ。不同类的免疫球蛋白的亚基结构和三维构造是公知的且一般性描述于例如Abbas et al.,Cellular and Mol.Immunology,4th ed.(W.B.Saunders,Co.,2000)。抗体可以是通过抗体与一种或多种其它蛋白质或肽共价或非共价联合而形成的更大融合分子的一部分。
术语“全长抗体”,“完整抗体”和“全抗体”在本文中可互换使用,指基本上完整形式的抗体,而非下文定义的抗体片段。该术语特别指重链包含Fc区的抗体。
为了本文中的目的,“裸抗体”指未缀合至细胞毒性模块或放射性标记物的抗体。
“抗体片段”包含完整抗体的一部分,优选包含其抗原结合区。在一些实施方案中,本文所述抗体片段是抗原结合片段。抗体片段的例子包括Fab,Fab',F(ab')2,和Fv片段；双抗体；线性抗体；单链抗体分子；和自抗体片段形成的多特异性抗体。
抗体的木瓜蛋白酶消化产生两个相同的抗原结合片段,称作“Fab”片段,每个具有一个抗原结合位点,和一个剩余的“Fc”片段,其名称反映了它易于结晶的能力。胃蛋白酶处理产生一个F(ab')2片段,其具有两个抗原结合位点且仍然能够交联抗原。
“Fv”是包含完整抗原结合位点的最小抗体片段。在一个实施方案中,双链Fv种类由紧密,非共价联合的一个重链可变域和一个轻链可变域的二聚体组成。在单链Fv(scFv)种类中,一个重链可变域和一个轻链可变域可以通过柔性肽接头共价连接,使得轻和重链能以在与双链Fv种类中的类似的“二聚体”结构联合。正是在这种构造中,每个可变域的三个HVR相互作用,在VH-VL二聚体的表面上限定一个抗原结合位点。六个HVR一起赋予抗体以抗原结合特异性。然而,即使是单个可变域(或是只包含对抗原特异性的三个HVR的半个Fv)也具有识别和结合抗原的能力,尽管亲和力比完整结合位点要低。
Fab片段包含重和轻链可变域,而且还包含轻链的恒定域和重链的第一恒定域(CH1)。Fab'片段与Fab片段的不同之处在于重链CH1域的羧基端添加少数残基,包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸。Fab'-SH是本文中对其中恒定域半胱氨酸残基携带游离硫醇基的Fab'的称谓。F(ab')2抗体片段最初是作为具有Fab'片段之间的铰链半胱氨酸的成对Fab'片段生成的。还知道抗体片段的其它化学偶联。
“单链Fv”或“scFv”抗体片段包含抗体的VH和VL域,其中这些域存在于一条多肽链中。一般地,scFv多肽进一步包含VH和VL域之间的多肽接头,其使得scFv能够形成抗原结合期望的结构。关于scFv的综述参见例如Pluckthün,于《The Pharmacology of MonoclonalAntibodies》,第113卷,Rosenburg和Moore编,Springer-Verlag,New York,1994,第269-315页。
术语“双抗体”指具有两个抗原结合位点的抗体片段,该片段包含同一条多肽链(VH-VL)中连接的重链可变域(VH)和轻链可变域(VL)。通过使用过短的接头使得同一条链上的两个域之间不能配对,迫使这些域与另一条链的互补域配对并产生两个抗原结合位点。双抗体可以是二价的或双特异性的。双抗体更加完整地描述于例如EP 404,097；WO1993/01161；Hudson et al.,Nat.Med.9:129-134(2003)；和Hollinger et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448(1993)。三抗体和四抗体也描述于Hudson etal.,Nat.Med.9:129-134(2003)。
如本文中使用的,术语“单克隆抗体”指从一群基本上同质的抗体获得的抗体,例如构成群体的抗体个体相同,除了可能以极小量存在的可能的突变,例如天然发生突变。如此,修饰语“单克隆”指示抗体并非分立的抗体的混合物的特征。在某些实施方案中,此类单克隆抗体典型地包括包含结合靶物的多肽序列的抗体,其中靶物结合多肽序列是通过包括从众多多肽序列中选择单一靶物结合多肽序列在内的过程得到的。例如,选择过程可以是从众多克隆,诸如杂交瘤克隆,噬菌体克隆,或重组DNA克隆的集合中选择独特克隆。应当理解,所选择的靶物结合序列可进一步改变,例如为了改善对靶物的亲和力,将靶物结合序列人源化,改善其在细胞培养物中的生成,降低其在体内的免疫原性,创建多特异性抗体,等,而且包含改变后的靶物结合序列的抗体也是本公开文本的单克隆抗体。与典型地包含针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制备物形成对比,单克隆抗体制备物的每个单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。在它们的特异性以外,单克隆抗体制备物的优势还在于它们通常未受到其它免疫球蛋白的污染。
修饰语“单克隆”指示抗体从基本上同质的抗体群体获得的特征,而且不要解释为要求通过任何特定方法来生成抗体。例如,要依照本公开文本使用的单克隆抗体可通过多种技术来生成,包括例如杂交瘤法(例如Kohler and Milstein,Nature 256:495-97(1975)；Hongo et al.,Hybridoma 14(3):253-260(1995)；Harlow et al.,Antibodies:ALaboratory Manual,(Cold Spring Harbor Laboratory Press,2nd ed.1988)；Hammerling et al.,in:Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681(Elsevier,N.Y.,1981)),重组DNA法(参见例如美国专利No.4,816,567),噬菌体展示技术(参见例如Clackson et al.,Nature 352:624-628(1991)；Marks et al.,J.Mol.Biol.222:581-597(1992)；Sidhu et al.,J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004)；Leeet al.,J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004)；Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467-12472(2004)；和Lee et al.,J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132(2004)),和用于在具有部分或整个人免疫球蛋白基因座或编码人免疫球蛋白序列的基因的动物中生成人或人样抗体的技术(参见例如WO 1998/24893；WO 1996/34096；WO 1996/33735；WO 1991/10741；Jakobovits et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:2551(1993)；Jakobovits et al.,Nature 362:255-258(1993)；Bruggemann et al.,Year inImmuno.7:33(1993)；美国专利No.5,545,807；5,545,806；5,569,825；5,625,126；5,633,425；和5,661,016；Marks et al.,Bio/Technology 10:779-783(1992)；Lonberg et al.,Nature 368:856-859(1994)；Morrison,Nature 368:812-813(1994)；Fishwild et al.,Nature Biotechnol.14:845-851(1996)；Neuberger,Nature Biotechnol.14:826(1996)；和Lonberg and Huszar,Intern.Rev.Immunol.13:65-93(1995))。
单克隆抗体在本文中明确包括“嵌合”抗体,其中重和/或轻链的一部分与衍生自特定物种或属于特定抗体类或亚类的抗体中的相应序列相同或同源,而链的剩余部分与衍生自另一物种或属于另一抗体类或亚类的抗体中的相应序列相同或同源,以及此类抗体的片段,只要它们展现期望的生物学活性(参见例如美国专利No.4,816,567；和Morrison etal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:6851-6855(1984))。嵌合抗体包括抗体,其中抗体的抗原结合区衍生自通过例如用感兴趣抗原免疫猕猴而生成的抗体。
“人源化”形式的非人(例如鼠)抗体指最低限度包含衍生自非人免疫球蛋白的序列的嵌合抗体。在一个实施方案中,人源化抗体指如下的人免疫球蛋白(受体抗体),其中来自受体HVR的残基用来自具有期望特异性,亲和力,和/或能力的非人物种(供体抗体)(诸如小鼠,大鼠,家兔,或非人灵长动物)HVR的残基替换。在一些情况中,人免疫球蛋白的FR残基用相应的非人残基替换。而且,人源化抗体可包含在受体抗体中或在供体抗体中没有找到的残基。可以进行这些修饰来进一步改进抗体的性能。一般而言,人源化抗体会包含至少一个,通常两个基本上整个如下可变域,其中所有或基本上所有高变环对应于非人免疫球蛋白的那些,而且所有或基本上所有FR是人免疫球蛋白序列的那些。人源化抗体任选还会包含至少部分免疫球蛋白恒定区(Fc),通常是人免疫球蛋白的。别的细节参见例如Jones etal.,Nature 321:522-525(1986)；Riechmann et al.,Nature 332:323-329(1988)；和Presta,Curr.Op.Struct.Biol.2:593-596(1992)。还可参见例如Vaswani and Hamilton,Ann.Allergy,Asthma&Immunol.1:105-115(1998)；Harris,Biochem.Soc.Transactions23:1035-1038(1995)；Hurle and Gross,Curr.Op.Biotech.5:428-433(1994)；和美国专利No.6,982,321和7,087,409。
“人抗体”指拥有与由人生成的抗体的氨基酸序列对应的氨基酸序列和/或使用本文中公开的用于生成人抗体的任何技术生成的抗体。人抗体的这种定义明确排除包含非人抗原结合残基的人源化抗体。人抗体可使用本领域已知的多种技术来生成,包括噬菌体展示文库(Hoogenboom and Winter,J.Mol.Biol.227:381(1991)；Marks et al.,J.Mol.Biol.222:581(1991))。Cole et al.,Monoclonal Antibodies and CancerTherapy,Alan R.Liss,p.77(1985)；Boerner et al.,J.Immunol.147(1):86-95(1991)中描述的方法也可用于制备人单克隆抗体。还可参见van Dijk and van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74(2001)。人抗体可通过对经过修饰以响应抗原性攻击而生成此类抗体但其内源基因组已经失能的转基因动物,例如经过免疫的异种小鼠(xenomice)施用抗原来制备(参见例如美国专利No.6,075,181和6,150,584,关于XENOMOUSETM技术)。还可参见例如Li et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 103:3557-3562(2006),关于经人B细胞杂交瘤技术生成的人抗体。
“物种依赖性抗体”指如下的抗体,其具有的对来自第一哺乳动物物种的抗原的结合亲和力比它具有的对来自第二哺乳动物物种的该抗原的同系物的结合亲和力要强。正常情况下,物种依赖性抗体“特异性结合”人抗原(例如具有不超过约1x 10-7M,优选不超过约1x 10-8M,且优选不超过约1x 10-9M的结合亲和力(Kd)值),但是对来自第二非人哺乳动物物种的该抗原的同系物的结合亲和力比它对人抗原的结合亲和力弱至少约50倍,或至少约500倍,或至少约1000倍。物种依赖性抗体可以是上文定义的各种类型的抗体中的任一种,但是优选人源化或人抗体。
在本文中使用时,术语“高变区”,“HVR”,或“HV”指抗体可变域中序列上高度可变和/或形成结构上定义的环的区域。通常,抗体包含六个HVR:三个在VH中(H1,H2,H3),三个在VL中(L1,L2,L3)。在天然抗体中,H3和L3展示六个HVR的最大多样性,而且特别认为H3在赋予抗体以精密特异性中发挥独特作用。参见例如Xu et al.,Immunity 13:37-45(2000)；Johnson and Wu,in:Methods in Molecular Biology 248:1-25(Lo,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2003)。确实,仅仅由重链组成的天然发生骆驼(camelid)抗体在轻链缺失下是有功能的且稳定的。参见例如Hamers-Casterman et al.,Nature 363:446-448(1993)；Sheriff et al.,Nature Struct.Biol.3:733-736(1996)。
本文中使用且涵盖许多HVR叙述。Kabat互补决定区(CDR)基于序列变异性且最常用(Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.PublicHealth Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991))。Chothia改为指结构环的定位(Chothia and Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917(1987))。AbM HVR代表Kabat HVR和Chothia结构环之间的折衷,而且得到Oxford Molecular的AbM抗体建模软件的使用。“接触”HVR基于可获得的复合物晶体结构的分析。下文记录了来自这些HVR中每一个的残基。
HVR可包括如下“延伸的HVR”:VL中的24-36或24-34(L1),46-56或50-56(L2)和89-97或89-96(L3)及VH中的26-35(H1),50-65或49-65(H2)和93-102,94-102,或95-102(H3)。对于这些定义中的每一个,可变域残基是依照Kabat等,见上文编号的。
“框架”或“FR”残基指除本文中定义的HVR残基以外的那些可变域残基。
术语“如Kabat中的可变域残基编号方式”或“如Kabat中的氨基酸位置编号方式”及其变化形式指Kabat et al.,见上文中用于抗体编辑的重链可变域或轻链可变域编号系统。使用此编号系统,实际的线性氨基酸序列可包含较少或另外的氨基酸,对应于可变域FR或HVR的缩短或插入。例如,重链可变域可包含H2残基52后的单一氨基酸插入(依照Kabat的残基52a)和重链FR残基82后的插入残基(例如依照Kabat的残基82a,82b,和82c,等)。给定抗体的Kabat残基编号方式可通过在同源区比对抗体的序列与“标准”Kabat编号序列来确定。
Kabat编号系统一般在提及可变域中的残基(大约轻链残基1-107和重链残基1-113)时使用(例如Kabat et al.,Sequences of Immunological Interest.5th Ed.PublicHealth Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991))。“EU编号系统”或“EU索引”一般在提及免疫球蛋白重链恒定区中的残基时使用(例如Kabat et al.,见上文中报告的EU索引)。“如Kabat中的EU索引”指人IgG1EU抗体的残基编号方式。
表述“线性抗体”指Zapata et al.(1995)Protein Eng.8(10):1057-1062中描述的抗体。简言之,这些抗体包含一对串联的Fd区段(VH-CH1-VH-CH1),它们与互补的轻链多肽一起形成一对抗原结合区。线性抗体可以是双特异性的或单特异性的。
如本文中使用的,术语“结合”,“特异性结合”或“对……特异性的”指可测量且可再现的相互作用,诸如靶物和抗体之间的结合,其确定在分子(包括生物学分子)的异质群体存在下靶物的存在。例如,结合或特异性结合靶物(其可以是表位)的抗体是以比它结合其它靶物要大的亲和力,亲合力,更容易,和/或以更大的持续时间结合此靶物的抗体。在一个实施方案中,抗体结合无关靶物的程度小于抗体对靶物的结合的约10％,如例如通过放射性免疫测定法(RIA)测量的。在某些实施方案中,特异性结合靶物的抗体具有≤1μM,≤100nM,≤10nM,≤1nM,或≤0.1nM的解离常数(Kd)。在某些实施方案中,抗体特异性结合蛋白质上在来自不同物种的蛋白质间保守的表位。在另一个实施方案中,特异性结合可以包括但不要求排他性结合。
术语“检测”包括任何检测手段,包括直接和间接检测。
如本文中使用的,术语“生物标志物”指能在样品中检测的指示物,例如预测性,诊断性,和/或预后性的。生物标志物可充当以特定,分子,病理学,组织学,和/或临床特征为特征的疾病或病症(例如癌症)的特定亚型的指示物。在一些实施方案中,生物标志物是基因。生物标志物包括但不限于多核苷酸(例如DNA和/或RNA),多核苷酸拷贝数改变(例如DNA拷贝数),多肽,多肽和多核苷酸修饰(例如翻译后修饰),碳水化合物,和/或基于糖脂的分子标志物。
如本文中使用的,术语“包装插页”指通常包括在治疗用产品的商业包装中的用法说明书,其含有关于关注此类治疗用产品的使用的适应征,用法,剂量,施用,禁忌症和/或警告的信息。
术语“药学可接受盐”表示并非生物学或其它方面不想要的盐。药学可接受盐包括酸和碱加成盐二者。短语“药学可接受”表示该物质或组合物必须与构成配制剂的其它组分和/或正在用其治疗的哺乳动物在化学上和/或毒理学上相容。酸加成盐是那些与无机酸(诸如氢氯酸,氢溴酸,硫酸,硝酸,碳酸,磷酸)和有机酸(选自脂肪族,环脂肪族,芳香族,芳香脂肪族,杂环,羧基,和磺酸基类的有机酸,诸如甲酸,乙酸,丙酸,乙醇酸/羟基乙酸,葡糖酸,乳酸,丙酮酸,草酸,苹果酸,马来酸/顺丁烯二酸,丙二酸,琥珀酸,延胡索酸/反丁烯二酸,酒石酸,柠檬酸,天冬氨酸,抗坏血酸,谷氨酸,氨茴酸,苯甲酸,肉桂酸,扁桃酸,双羟萘酸,苯基乙酸,甲磺酸,乙磺酸,对甲苯磺酸,和水杨酸)形成的。碱加成盐是那些与有机或无机碱形成的。可接受无机碱的例子包括钠,钾,铵,钙,镁,铁,锌,铜,锰,和铝盐。自药学可接受有机无毒碱衍生的盐包括伯,仲,和叔胺,取代的胺(包括天然发生的取代的胺),环胺和碱离子交换树脂(诸如异丙胺,三甲胺,二乙胺,三乙胺,三丙胺,乙醇胺,2-二乙基氨基乙醇,氨基丁三醇,二环己基胺,赖氨酸,精氨酸,组氨酸,咖啡因,普鲁卡因,哈胺,胆碱,甜菜碱,乙二胺,葡糖胺,泛影葡胺,可可碱,嘌呤,哌嗪,哌啶,N-乙基哌啶,和多胺树脂)的盐。
治疗剂
本公开文本使用MEK抑制剂,PD-1轴抑制剂,和紫杉烷的组合来治疗受试者中的乳腺癌。在一些方面,该MEK抑制剂是考比替尼或其药学可接受盐；该PD-1轴抑制剂是PD-L1抑制剂,且更加特别地该PD-L1抑制剂是阿特珠单抗；和/或,该紫杉烷是帕利他赛或nab-帕利他赛。在一些其它方面,考比替尼是阿特珠单抗是帕利他赛是和/或nab-帕利他赛是
当前公开的化合物可以以本领域已知的任何合适方式施用。在一些方面,该化合物可以静脉内,肌肉内,皮下,表面,口服,经皮,腹膜内,框内,通过植入,通过吸入,鞘内,室内,肿瘤内,或鼻内施用。
理解的是活性化合物的适宜剂量取决于普通熟练医师知识内的多种因子。活性化合物的剂量会变化,例如取决于受试者的年龄,体重,一般健康,性别,和饮食,施用的时间,施用的路径,排泄的速率,和任何药物组合。
还会领会的是本公开文本的化合物,或其药学可接受盐,前体药物,代谢物,或衍生物用于治疗的有效剂量可以在特定治疗的过程里升高或降低。剂量变化可源自诊断测定法的结果和变成明显。
MEK抑制剂
本公开文本的范围内的MEK抑制剂的例子包括考比替尼,trametinib,binimetinib,selumetinib,pimasertinib,refametinib,PD-0325901和BI-847325,和其药学可接受盐。
在本公开文本的一些特别方面,该MEK抑制剂是考比替尼或其药学可接受盐(例如)。考比替尼是一种可逆的,有力的,且高度选择性的MEK1和MEK2(RAS/RAF/MEK/ERK(MAPK)的中心成分)途径的抑制剂且具有多种人癌症模型中的单一药剂抗肿瘤活性。考比替尼具有CAS注册号1168091-68-6,具有化学名称(S)[3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基]氮杂环丁-1-基)甲酮,具有下面的结构:
是考比替尼的反丁烯二酸盐。考比替尼描述于美国专利No.7,803,839和8,362,002,通过援引完整收录其每一篇。
考比替尼经由抑制MEK1和MEK2抑制多种人肿瘤细胞系的增殖。另外,考比替尼抑制异种移植物肿瘤模型中的ERK磷酸化且刺激凋亡。考比替尼在肿瘤异种移植物中积累且在血浆浓度已经下降之后在肿瘤中保持高浓度。考比替尼抑制ERK1磷酸化的活性与它在肿瘤组织中的浓度比在血浆中更加密切相关；一般而言,在降低的ERK1磷酸化和肿瘤异种移植物模型中的功效之间有较好的关联。已经在数种人肿瘤异种移植物模型中观察到肿瘤消退。这种消退是剂量依赖性的,在测试的最高剂量有高至100％消退。所研究的模型包括CRC,恶性黑素瘤,乳腺癌,和肺癌。
已经在研究MEK4592g中在一次和多次给药之后在遵循口服施用的癌症患者中表征作为单一药剂施用的考比替尼的药动学,该研究包括在包含BRAF,NRAS,或KRAS突变的患者中评估考比替尼剂量60mg每天。总共6名患者(他们均具有黑素瘤；6.2％)具有经过确认的部分响应(PR),28名患者(28.9％)具有稳定的疾病(SD),且40名患者(41.2％)具有进展性疾病。在14名结肠直肠癌(CRC)患者中,所有患者经历进展性疾病(PD)。在研究MEK4592g的阶段III中,积累了18名患者,并对18名患者中的14人评估最好的总体响应。4名患者(22.2％)具有SD作为他们最好的总体响应,且2名患者(11.1％)具有未经确认的肿瘤响应。
考比替尼具有中等吸收速率(1至3小时的中值最大浓度前时间[t最大])和48.8小时(范围为23.1至80小时)的均值终末半衰期(t1/2)。考比替尼以浓度不依赖性方式结合血浆蛋白质(95％)。考比替尼在0.05mg/kg(大约3.5mg/kg,对于70kg成人而言)至80mg的剂量范围中展现线性药动学且绝对生物利用度在研究MEK4952g中在健康受试者中测定为45.9％(90％CI:39.74％,53.06％)。在健康受试者中考比替尼药动学在进食状态中施用时与禁食状态中的施用相比没有改变。既然食物不改变考比替尼药动学,那么考比替尼可以在有或无食物的情况下施用。与在禁食状态中单独施用考比替尼相比,无论在高脂肪餐存在还是缺失下施用,质子泵抑制剂雷贝拉唑(rabeprazole)看来对考比替尼药动学具有最小限度的影响。因而,胃pH的升高不改变考比替尼药动学,指示它对胃pH的改变不敏感。
考比替尼盐,晶体形式和前体药物在本公开文本的范围内。考比替尼,制备方法,和治疗用途公开于国际公开文本No.WO 2007/044515,WO 2007/044615,WO 2014/027056和WO 2014/059422,通过援引将其每一篇收入本文。例如,在本公开文本的一些方面,该MEK抑制剂是晶体半反丁烯二酸考比替尼多形体A型。
本公开文本的范围内的MEK抑制剂(例如考比替尼)剂量是约20mg至约100mg,约40mg至约80mg,或约60mg该MEK抑制剂每天。在特别的实施方案中,该MEK抑制剂是考比替尼,且以约60mg,约40mg或约20mg给药。
该MEK抑制剂恰当地每天一次施用。在一些方面,该MEK抑制剂以28天治疗周期的连续21天每天一次施用。在一些方面,该MEK抑制剂在28天治疗周期的第1至21天或第3至23天每天一次施用。
PD-1轴抑制剂
依照本公开文本,PD-1轴抑制剂可更加特别地称作PD-1抑制剂,PD-L1抑制剂,或PD-L2抑制剂。“PD-1”的备选名称包括CD279和SLEB2。“PD-L1”的备选名称包括B7-H1,B7-4,CD274,和B7-H。“PD-L2”的备选名称包括B7-DC,Btdc,和CD273。在一些实施方案中,PD-1,PD-L1,和PD-L2是人PD-1,PD-L1和PD-L2。
在一些实施方案中,该PD-1抑制剂是抑制PD-1对它的配体结合配偶的结合的分子。在一个具体方面,该PD-1配体结合配偶是PD-L1和/或PD-L2。在另一个实施方案中,PD-L1抑制剂是抑制PD-L1对它的结合配偶的结合的分子。在一个具体方面,PD-L1结合配偶是PD-1和/或B7-1。在另一个实施方案中,该PD-L2抑制剂是抑制PD-L2对它的结合配偶的结合的分子。在一个具体方面,PD-L2结合配偶是PD-1。该抑制剂可以是抗体,其抗原结合片段,免疫粘附素,融合蛋白,或寡糖。
在一些实施方案中,该PD-1抑制剂是抗PD-1抗体(例如人抗体,人源化抗体,或嵌合抗体)。在一些实施方案中,该抗PD-1抗体选自由纳武单抗(nivolumab),派姆单抗(pembrolizumab),lambrolizumab,和CT-011组成的组。在一些实施方案中,该PD-1抑制剂是免疫粘附素(例如包含与恒定区(例如免疫球蛋白序列的Fc区)融合的PD-L1或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分的免疫粘附素)。在一些实施方案中,该PD-1抑制剂是AMP-224。纳武单抗,也称作MDX-1106-04,MDX-1106,ONO-4538,BMS-936558,和是一种描述于WO2006/121168的抗PD-1抗体。派姆单抗,也称作MK-3475,Merck 3475,lambrolizumab,和SCH-900475,是一种描述于WO2009/114335的抗PD-1抗体。CT-011,也称作hBAT或hBAT-1,是一种描述于WO2009/101611的抗PD-1抗体。AMP-224,也称作B7-DCIg,是描述于WO2010/027827和WO2011/066342的PD-L2-Fc融合可溶性受体。
在一些实施方案中,该抗PD-1抗体是纳武单抗(CAS注册号:946414-94-4)。在仍有又一个实施方案中,提供的是一种分离的包含重链可变区和/或轻链可变区的抗PD-1抗体,该重链可变区包含来自SEQ ID NO:1的重链可变区氨基酸序列,而该轻链可变区包含来自SEQ ID NO:2的轻链可变区氨基酸序列。在仍有又一个实施方案中,提供的是一种分离的包含重链和/或轻链序列的抗PD-1抗体,其中:
(a)该重链序列与下述重链序列具有至少85％,至少90％,至少91％,至少92％,至少93％,至少94％,至少95％,至少96％,至少97％,至少98％,至少99％或100％序列同一性:
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(SEQ IDNO:1),或
(b)该轻链序列与下述轻链序列具有至少85％,至少90％,至少91％,至少92％,至少93％,至少94％,至少95％,至少96％,至少97％,至少98％,至少99％或100％序列同一性:
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ IDNO:2)。
在一些实施方案中,该抗PD-1抗体是派姆单抗(CAS注册号:1374853-91-4)。在仍有又一个实施方案中,提供的是一种分离的包含重链可变区和/或轻链可变区的抗PD-1抗体,该重链可变区包含来自SEQ ID NO:3的重链可变区氨基酸序列,而该轻链可变区包含来自SEQ ID NO:4的轻链可变区氨基酸序列。在仍有又一个实施方案中,提供的是一种分离的包含重链和/或轻链序列的抗PD-1抗体,其中:
(a)该重链序列与下述重链序列具有至少85％,至少90％,至少91％,至少92％,至少93％,至少94％,至少95％,至少96％,至少97％,至少98％,至少99％或100％序列同一性:
QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(SEQ ID NO:3),或
(b)该轻链序列与下述轻链序列具有至少85％,至少90％,至少91％,至少92％,至少93％,至少94％,至少95％,至少96％,至少97％,至少98％,至少99％或100％序列同一性:
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:4)。
在一些实施方案中,该PD-L1抑制剂是抗PD-L1抗体。在一些实施方案中,该抗PD-L1抑制剂选自由YW243.55.S70,MPDL3280A(阿特珠单抗),MDX-1105,和MEDI4736组成的组。MDX-1105,也称作BMS-936559,是一种描述于WO2007/005874的抗PD-L1抗体。抗体YW243.55.S70(重和轻链可变区序列分别在SEQ ID NO.5和6中显示)是一种描述于WO2010/077634 A1的抗PD-L1。MEDI4736是一种描述于WO2011/066389和US2013/034559的抗PD-L1抗体。
对本文中的方法有用的抗PD-L1抗体的例子,和用于生成其的方法描述于PCT专利申请WO 2010/077634 A1和美国专利No.8,217,149,通过援引将其收入本文。
在一些实施方案中,该PD-1轴抑制剂是抗PD-L1抗体。在一些实施方案中,该抗PD-L1抗体能够抑制PD-L1和PD-1之间的和/或PD-L1和B7-1之间的结合。在一些实施方案中,该抗PD-L1抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中,该抗PD-L1抗体是选自由Fab,Fab’-SH,Fv,scFv,和(Fab’)2片段组成的组的抗体片段。在一些实施方案中,该抗PD-L1抗体是人源化抗体。在一些实施方案中,该抗PD-L1抗体是人抗体。
在本文中有用的抗PD-L1抗体,包括含有此类抗体的组合物,诸如那些描述于WO2010/077634 A1的。在一些实施方案中,该抗PD-L1抗体包含重链可变区和轻链可变区,该重链可变区包含SEQ ID NO:7或8(下文)的氨基酸序列,该轻链可变区包含SEQ ID NO:9(下文)的氨基酸序列。
在一个实施方案中,该抗PD-L1抗体含有包含HVR-H1,HVR-H2和HVR-H3序列的重链可变区多肽,其中:
(a)该HVR-H1序列是GFTFSX1SWIH(SEQ ID NO:10)；
(b)该HVR-H2序列是AWIX2PYGGSX3YYADSVKG(SEQ ID NO:11)；
(c)该HVR-H3序列是RHWPGGFDY(SEQ ID NO:12)；
进一步地其中:X1是D或G；X2是S或L；X3是T或S。
在一个具体方面,X1是D；X2是S和X3是T。在另一个方面,该多肽进一步包含依照下式在HVR之间并置的可变区重链框架序列:(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)。在还有另一个方面,该框架序列衍生自人共有框架序列。在又一个方面,该框架序列是VH亚组III共有框架。在仍有又一个方面,该框架序列中至少一种是下述:
HC-FR1是EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(SEQ ID NO:13)
HC-FR2是WVRQAPGKGLEWV(SEQ ID NO:14)
HC-FR3是RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(SEQ ID NO:15)
HC-FR4是WGQGTLVTVSA(SEQ ID NO:16)。
在仍有又一个方面,该重链多肽进一步与包含HVR-L1,HVR-L2和HVR-L3的可变区轻链组合,其中:
(a)该HVR-L1序列是RASQX4X5X6TX7X8A(SEQ ID NO:17)；
(b)该HVR-L2序列是SASX9LX10S(SEQ ID NO:18)；
(c)该HVR-L3序列是QQX11X12X13X14PX15T(SEQ ID NO:19)；
进一步地其中:X4是D或V；X5是V或I；X6是S或N；X7是A或F；X8是V或L；X9是F或T；X10是Y或A；X11是Y,G,F,或S；X12是L,Y,F或W；X13是Y,N,A,T,G,F或I；X14是H,V,P,T或I；X15是A,W,R,P或T。
在仍有又一个方面,X4是D；X5是V；X6是S；X7是A；X8是V；X9是F；X10是Y；X11是Y；X12是L；X13是Y；X14是H；X15是A。在仍有又一个方面,该轻链进一步包含依照下式在HVR之间并置的可变区轻链框架序列:(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)。在仍有又一个方面,该框架序列衍生自人共有框架序列。在仍有又一个方面,该框架序列是VL卡帕I共有框架。在仍有又一个方面,该框架序列中至少一种是下述:
LC-FR1是DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQ ID NO:20)
LC-FR2是WYQQKPGKAPKLLIY(SEQ ID NO:21)
LC-FR3是GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQ ID NO:22)
LC-FR4是FGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:23)。
在另一个实施方案中,提供的是一种分离的包含重链和轻链可变区序列的抗PD-L1抗体或抗原结合片段,其中:
该重链包含HVR-H1,HVR-H2和HVR-H3,其中进一步地:
(i)该HVR-H1序列是GFTFSX1SWIH(SEQ ID NO:10)
(ii)该HVR-H2序列是AWIX2PYGGSX3YYADSVKG(SEQ ID NO:11)
(iii)该HVR-H3序列是RHWPGGFDY(SEQ ID NO:12),且
该轻链包含HVR-L1,HVR-L2和HVR-L3,其中进一步地:
(i)该HVR-L1序列是RASQX4X5X6TX7X8A(SEQ ID NO:17)
(ii)该HVR-L2序列是SASX9LX10S(SEQ ID NO:18)且
(iii)该HVR-L3序列是QQX11X12X13X14PX15T(SEQ ID NO:19),
进一步地其中:X1是D或G；X2是S或L；X3是T或S；X4是D或V；X5是V或I；X6是S或N；X7是A或F；X8是V或L；X9是F或T；X10是Y或A；X11是Y,G,F,或S；X12是L,Y,F或W；X13是Y,N,A,T,G,F或I；X14是H,V,P,T或I；X15是A,W,R,P或T。
在一个具体方面,X1是D；X2是S且X3是T。在另一个方面,X4是D；X5是V；X6是S；X7是A；X8是V；X9是F；X10是Y；X11是Y；X12是L；X13是Y；X14是H；X15是A。在还有另一个方面,X1是D；X2是S和X3是T,X4是D；X5是V；X6是S；X7是A；X8是V；X9是F；X10是Y；X11是Y；X12是L；X13是Y；X14是H且X15是A。
在又一个方面,该重链可变区包含如下在HVR之间并置的一种或多种框架序列:(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4),且该轻链可变区包含如下在HVR之间并置的一种或多种框架序列:(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)。在仍有又一个方面,该框架序列衍生自人共有框架序列。在仍有又一个方面,该重链框架序列衍生自Kabat亚组I,II,或III序列。在仍有又一个方面,该重链框架序列是VH亚组III共有框架。在仍有又一个方面,该重链框架序列中一种或多种是下述:
HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(SEQ ID NO:13)
HC-FR2 WVRQAPGKGLEWV(SEQ ID NO:14)
HC-FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(SEQ ID NO:15)
HC-FR4 WGQGTLVTVSA(SEQ ID NO:16)。
在仍有又一个方面,该轻链框架序列衍生自Kabat卡帕I,II,II或IV亚组序列。在仍有又一个方面,该轻链框架序列是VL卡帕I共有框架。在仍有又一个方面,该轻链框架序列中一种或多种是下述:
LC-FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQ ID NO:20)
LC-FR2 WYQQKPGKAPKLLIY(SEQ ID NO:21)
LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQ ID NO:22)
LC-FR4 FGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:23)。
在仍有又一个具体方面,该抗体进一步包含人或鼠恒定区。在仍有又一个方面,该人恒定区选自由IgG1,IgG2,IgG2,IgG3,IgG4组成的组。在仍有又一个具体方面,该人恒定区是IgG1。在仍有又一个方面,该鼠恒定区选自由IgG1,IgG2A,IgG2B,IgG3组成的组。在仍有又一个方面,该鼠恒定区是IgG2A。在仍有又一个具体方面,该抗体具有降低的或最小限度的效应器功能。在仍有又一个具体方面,该最小限度的效应器功能源自“效应器较小(effector-less)Fc突变”或无糖基化(aglycosylation)。在仍有又一个实施方案中,该效应器较小Fc突变是恒定区中的N297A或D265A/N297A替代。
在还有另一个实施方案中,提供的是一种包含重链和轻链可变区序列的抗PD-L1抗体,其中:
(a)该重链进一步包含分别与GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:24),AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:25)和RHWPGGFDY(SEQ ID NO:12)具有至少85％序列同一性的HVR-H1,HVR-H2和HVR-H3序列,或
(b)该轻链进一步包含分别与RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:26),SASFLYS(SEQ ID NO:27)和QQYLYHPAT(SEQ ID NO:28)具有至少85％序列同一性的HVR-L1,HVR-L2和HVR-L3序列。
在一个具体方面,该序列同一性是86％,87％,88％,89％,90％,91％,92％,93％,94％,95％,96％,97％,98％,99％或100％。在另一个方面,该重链可变区包含如下在HVR之间并置的一种或多种框架序列:(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4),且该轻链可变区包含如下在HVR之间并置的一种或多种框架序列:(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)。在还有另一个方面,该框架序列衍生自人共有框架序列。在仍有又一个方面,该重链框架序列衍生自Kabat亚组I,II,或III序列。在仍有又一个方面,该重链框架序列是VH亚组III共有框架。在仍有又一个方面,该重链框架序列中一种或多种是下述:
HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(SEQ ID NO:13)
HC-FR2 WVRQAPGKGLEWV(SEQ ID NO:14)
HC-FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(SEQ ID NO:15)
HC-FR4 WGQGTLVTVSA(SEQ ID NO:16)。
在仍有又一个方面,该轻链框架序列衍生自Kabat卡帕I,II,II或IV亚组序列。在仍有又一个方面,该轻链框架序列是VL卡帕I共有框架。在仍有又一个方面,该轻链框架序列中一种或多种是下述:
LC-FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQ ID NO:20)
LC-FR2 WYQQKPGKAPKLLIY(SEQ ID NO:21)
LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQ ID NO:22)
LC-FR4 FGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:23)。
在仍有又一个具体方面,该抗体进一步包含人或鼠恒定区。在仍有又一个方面,该人恒定区选自由IgG1,IgG2,IgG2,IgG3,IgG4组成的组。在仍有又一个具体方面,该人恒定区是IgG1。在仍有又一个方面,该鼠恒定区选自由IgG1,IgG2A,IgG2B,IgG3组成的组。在仍有又一个方面,该鼠恒定区是IgG2A。在仍有又一个具体方面,该抗体具有降低的或最小限度的效应器功能。在仍有又一个具体方面,该最小限度的效应器功能源自“效应器较小Fc突变”或无糖基化。在仍有又一个实施方案中,该效应器较小Fc突变是恒定区中的N297A或D265A/N297A替代。
在仍有又一个实施方案中,提供的是一种分离的包含重链和轻链可变区序列的抗PD-L1抗体,其中:
(a)该重链序列与下述重链序列具有至少85％序列同一性:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSA(SEQ ID NO:29),或
(b)该轻链序列与下述轻链序列具有至少85％序列同一性:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:9)。
在一个具体方面,该序列同一性是86％,87％,88％,89％,90％,91％,92％,93％,94％,95％,96％,97％,98％,99％或100％。在另一个方面,该重链可变区包含如下在HVR之间并置的一种或多种框架序列:(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4),且该轻链可变区包含如下在HVR之间并置的一种或多种框架序列:(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)。在还有另一个方面,该框架序列衍生自人共有框架序列。在又一个方面,该重链框架序列衍生自Kabat亚组I,II,或III序列。在仍有又一个方面,该重链框架序列是VH亚组III共有框架。在仍有又一个方面,该重链框架序列中一种或多种是下述:
HC-FR1EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(SEQ ID NO:13)
HC-FR2WVRQAPGKGLEWV(SEQ ID NO:14)
HC-FR3RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(SEQ ID NO:15)
HC-FR4WGQGTLVTVSA(SEQ ID NO:16)。
在仍有又一个方面,该轻链框架序列衍生自Kabat卡帕I,II,II或IV亚组序列。在仍有又一个方面,该轻链框架序列是VL卡帕I共有框架。在仍有又一个方面,该轻链框架序列中一种或多种是下述:
LC-FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQ ID NO:20)
LC-FR2 WYQQKPGKAPKLLIY(SEQ ID NO:21)
LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQ ID NO:22)
LC-FR4 FGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:23)。
在仍有又一个具体方面,该抗体进一步包含人或鼠恒定区。在仍有又一个方面,该人恒定区选自由IgG1,IgG2,IgG2,IgG3,IgG4组成的组。在仍有又一个具体方面,该人恒定区是IgG1。在仍有又一个方面,该鼠恒定区选自由IgG1,IgG2A,IgG2B,IgG3组成的组。在仍有又一个方面,该鼠恒定区是IgG2A。在仍有又一个具体方面,该抗体具有降低的或最小限度的效应器功能。在仍有又一个具体方面,该最小限度的效应器功能源自原核细胞中的生成。在仍有又一个具体方面,该最小限度的效应器功能源自“效应器较小Fc突变”或无糖基化。在仍有又一个实施方案中,该效应器较小Fc突变是恒定区中的N297A或D265A/N297A替代。
在另一个又一个实施方案中,提供的是一种分离的包含重链和轻链可变区序列的抗PD-L1抗体,其中:
(a)该重链序列与下述重链序列具有至少85％序列同一性:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:7),或
(b)该轻链序列与下述轻链序列具有至少85％序列同一性:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:9)。
在仍有又一个实施方案中,提供的是一种分离的包含重链和轻链可变区序列的抗PD-L1抗体,其中:
(a)该重链序列与下述重链序列具有至少85％序列同一性:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTK(SEQ ID NO:8),或
(b)该轻链序列与下述轻链序列具有至少85％序列同一性:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:9)。
在一个具体方面,该序列同一性是86％,87％,88％,89％,90％,91％,92％,93％,94％,95％,96％,97％,98％,99％或100％。在另一个方面,该重链可变区包含如下在HVR之间并置的一种或多种框架序列:(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4),且该轻链可变区包含如下在HVR之间并置的一种或多种框架序列:(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)。在还有另一个方面,该框架序列衍生自人共有框架序列。在又一个方面,该重链框架序列衍生自Kabat亚组I,II,或III序列。在仍有又一个方面,该重链框架序列是VH亚组III共有框架。在仍有又一个方面,该重链框架序列中一种或多种是下述:
HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(SEQ ID NO:13)
HC-FR2 WVRQAPGKGLEWV(SEQ ID NO:14)
HC-FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(SEQ ID NO:15)
HC-FR4 WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:30)。
在仍有又一个方面,该轻链框架序列衍生自Kabat卡帕I,II,II或IV亚组序列。在仍有又一个方面,该轻链框架序列是VL卡帕I共有框架。在仍有又一个方面,该轻链框架序列中一种或多种是下述:
LC-FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQ ID NO:20)
LC-FR2 WYQQKPGKAPKLLIY(SEQ ID NO:21)
LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQ ID NO:22)
LC-FR4 FGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:23)。
在仍有又一个具体方面,该抗体进一步包含人或鼠恒定区。在仍有又一个方面,该人恒定区选自由IgG1,IgG2,IgG2,IgG3,IgG4组成的组。在仍有又一个具体方面,该人恒定区是IgG1。在仍有又一个方面,该鼠恒定区选自由IgG1,IgG2A,IgG2B,IgG3组成的组。在仍有又一个方面,该鼠恒定区是IgG2A。在仍有又一个具体方面,该抗体具有降低的或最小限度的效应器功能。在仍有又一个具体方面,该最小限度的效应器功能源自原核细胞中的生成。在仍有又一个具体方面,该最小限度的效应器功能源自“效应器较小Fc突变”或无糖基化。在仍有又一个实施方案中,该效应器较小Fc突变是恒定区中的N297A或D265A/N297A替代。
在还有另一个实施方案中,该抗PD-L1抗体是阿特珠单抗,或MPDL3280A(CAS注册号:1422185-06-5)。在仍有又一个实施方案中,提供的是一种分离的包含重链可变区和轻链可变区的抗PD-L1抗体,该重链可变区包含来自
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:7)或
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTK(SEQ ID NO:8)的重链可变区氨基酸序列,该轻链可变区包含
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列。在仍有又一个实施方案中,提供的是一种分离的包含重链和/或轻链序列的抗PD-L1抗体,其中:
(a)该重链序列与下述重链序列具有至少85％,至少90％,至少91％,至少92％,至少93％,至少94％,至少95％,至少96％,至少97％,至少98％,至少99％或100％序列同一性:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:31),和/或
(b)该轻链序列与下述轻链序列具有至少85％,至少90％,至少91％,至少92％,至少93％,至少94％,至少95％,至少96％,至少97％,至少98％,至少99％或100％序列同一性:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ IDNO:32)。
在仍有又一个实施方案中,提供的是一种分离的编码抗PD-L1抗体的轻链或重链可变区序列的核酸,其中:
(a)该重链进一步包含分别与GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:24),AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:25)和RHWPGGFDY(SEQ ID NO:12)具有至少85％序列同一性的HVR-H1,HVR-H2和HVR-H3序列,且(b)该轻链进一步包含分别与RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:26),SASFLYS(SEQID NO:27)和QQYLYHPAT(SEQ ID NO:28)具有至少85％序列同一性的HVR-L1,HVR-L2和HVR-L3序列。
在一个具体方面,该序列同一性是86％,87％,88％,89％,90％,91％,92％,93％,94％,95％,96％,97％,98％,99％或100％。在一个方面,该重链可变区包含如下在HVR之间并置的一种或多种框架序列:(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4),且该轻链可变区包含如下在HVR之间并置的一种或多种框架序列:(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)。在还有另一个方面,该框架序列衍生自人共有框架序列。在又一个方面,该重链框架序列衍生自Kabat亚组I,II,或III序列。在仍有又一个方面,该重链框架序列是VH亚组III共有框架。在仍有又一个方面,该重链框架序列中一种或多种是下述:
HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(SEQ ID NO:13)
HC-FR2 WVRQAPGKGLEWV(SEQ ID NO:14)
HC-FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(SEQ ID NO:15)
HC-FR4 WGQGTLVTVSA(SEQ ID NO:16)。
在仍有又一个方面,该轻链框架序列衍生自Kabat卡帕I,II,II或IV亚组序列。在仍有又一个方面,该轻链框架序列是VL卡帕I共有框架。在仍有又一个方面,该轻链框架序列中一种或多种是下述:
LC-FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQ ID NO:20)
LC-FR2 WYQQKPGKAPKLLIY(SEQ ID NO:21)
LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQ ID NO:22)
LC-FR4 FGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:23)。
在仍有又一个具体方面,本文中描述的抗体(诸如抗PD-1抗体,抗PD-L1抗体,或抗PD-L2抗体)进一步包含人或鼠恒定区。在仍有又一个方面,该人恒定区选自由IgG1,IgG2,IgG2,IgG3,IgG4组成的组。在仍有又一个具体方面,该人恒定区是IgG1。在仍有又一个方面,该鼠恒定区选自由IgG1,IgG2A,IgG2B,IgG3组成的组。在仍有又一个方面,该鼠恒定区是IgG2A。在仍有又一个具体方面,该抗体具有降低的或最小限度的效应器功能。在仍有又一个具体方面,该最小限度的效应器功能源自原核细胞中的生成。在仍有又一个具体方面,该最小限度的效应器功能源自“效应器较小Fc突变”或无糖基化。在仍有又一个方面,该效应器较小Fc突变是恒定区中的N297A或D265A/N297A替代。
在仍有又一个方面,本文中提供的是编码本文中描述的任何抗体的核酸。在一些实施方案中,该核酸进一步包含适合于表达编码任何先前描述的抗PD-L1,抗PD-1,或抗PD-L2抗体的核酸的载体。在仍有又一个具体方面,该载体进一步包含适合于表达该核酸的宿主细胞。在仍有又一个具体方面,该宿主细胞是真核细胞或原核细胞。在仍有又一个具体方面,该真核细胞是哺乳动物细胞,诸如中国仓鼠卵巢(CHO)。
该抗体或其抗原结合片段可使用本领域已知方法来生成,例如通过包含在适合于生成此类抗体或片段的条件下培养含有处于适合于表达的形式的编码任何先前描述的抗PD-L1,抗PD-1,或抗PD-L2抗体或抗原结合片段的核酸的宿主细胞,和回收该抗体或片段的工艺。
在一些实施方案中,该分离的抗PD-L1抗体是无糖基化的。抗体的糖基化典型地或是N连接的或是O连接的。N连接的指碳水化合物模块附着至天冬酰胺残基的侧链。三肽序列天冬酰胺-X-丝氨酸和天冬酰胺-X-苏氨酸,其中X是除了脯氨酸以外的任何氨基酸,是碳水化合物模块酶促附着至天冬酰胺侧链的识别序列。如此,这些三肽序列任一在多肽中的存在创建潜在的糖基化位点。O连接的糖基化指糖N-乙酰基半乳糖胺,半乳糖,或木糖之一附着至羟基氨基酸,最常见丝氨酸或苏氨酸,尽管也可使用5-羟基脯氨酸或5-羟基赖氨酸。通过改变氨基酸序列,使得去除上文描述的三肽序列(用于N连接的糖基化位点)之一,方便地实现自抗体去除糖基化位点。可以通过将糖基化位点内的天冬酰胺,丝氨酸或苏氨酸残基用另一种氨基酸残基(例如甘氨酸,丙氨酸或保守替代)替代来进行改变。
在这点上要注意的是作为单一药剂施用的阿特珠单抗的药动学已经基于来自研究PCD4989g的临床数据表征且与当前正在进行的TNBC的一线治疗中III期研究WO29522一致。已经在1至20mg/kg的剂量上观察到阿特珠单抗抗肿瘤活性。总之,对于≥1mg/kg每三周(q3w)的剂量,阿特珠单抗展现它的线性的且与典型的IgG1抗体一致的药动学。药动学数据(Bai S,Jorga K,Xin Y,et al.,A guide to rational dosing of monoclonalantibodies,Clin Pharmacokinet 2012；51:119-35,通过援引完整收入本文)并不提示在固定剂量或为体重调整的剂量后的暴露方面任何临床上有意义的差异。已经测试了阿特珠单抗给药进度表q3w和q2w。固定剂量阿特珠单抗800mg每两周(q2w)(等同于基于体重的剂量10mg/kg q2w)导致与III期剂量每三周(q3w)施用1200mg等同的暴露。q3w进度表正在用于阿特珠单抗单药疗法在多种肿瘤类型中的多项III期研究而q2w主要与化学疗法方案组合使用。在研究PCD4989g中,Kaplan-Meier估算的总体24周无进展存活(PFS)率是33％(95％CI:12％,53％)。
本公开文本的PD-1轴抑制剂剂量合适地是约400mg至约1200mg,约600mg至约1000mg,约700mg至约900mg,或约840mg。在一些方面,该PD-1轴抑制剂是PD-L1抑制剂,而且更加特别地是阿特珠单抗,以约840mg的剂量施用。
在特别的实施方案中,PD-1轴抑制剂,或更加特别地PD-L1抑制剂,以28天治疗周期的每14天静脉内施用。在一些方面,在28天治疗周期的第1和15天用PD-1轴抑制剂,而且更加特别地PD-L1抑制剂治疗受试者。
紫杉烷
本公开文本的范围内的紫杉烷的例子包括帕利他赛(即CAS#33069-62-4),nab-帕利他赛(即纳米颗粒清蛋白结合的帕利他赛),多西他赛(即CAS#1 14977-28-5),larotaxel,cabazitaxel,milataxel,tesetaxel,和/或orataxel。在一些方面,该紫杉烷是前药形式和/或缀合形式的紫杉烷(例如与帕利他赛共价缀合的DHA,帕利他赛poliglumex,和/或linoleyl carbonate-帕利他赛)。在一些特别方面,该紫杉烷是帕利他赛或nab-帕利他赛。
本公开文本的范围内的紫杉烷剂量合适的是约50mg/m2至约200mg/m2,约50mg/m2至约150mg/m2,约75mg/m2至约125mg/m2,或约75mg/m2至约100mg/m2,或约80mg/m2,其中m2指患者体表面积。在本公开文本的一些方面,对于28天治疗周期的三周紫杉烷以每周剂量给药。在一些方面,在28天治疗周期的第1,8和15天用该紫杉烷治疗该受试者。在一些方面,用约80mg/m2帕利他赛每周治疗该受试者。在一些方面,用约100mg/m2nab-帕利他赛每周治疗该受试者。为了帕利他赛剂量给药目的的体表面积计算应当依照处方信息进行。在本公开文本的此类方面,帕利他赛会遵照标准实践或机构指南在大约1小时的时段上作为输注施用。在本公开文本的一些方面,接受帕利他赛的患者可以在帕利他赛施用前30-60分钟且依照帕利他赛包装插页和机构指南用地塞米松,苯海拉明,和H2阻断剂预先药疗。
乳腺癌
在一个方面,本文中提供的是一种用于治疗有需要的受试者中的乳腺癌的方法,其包含对该受试者施用治疗有效量的MEK抑制剂,PD-1轴抑制剂,和紫杉烷的组合。mBC和mTNBC特别适合于本文中描述的组合疗法。
在本公开文本的一些方面,该治疗导致延迟受试者中乳腺癌的进展。在一些其它方面,该治疗导致受试者中的完全响应。在一些其它方面,响应在治疗停止之后持续。在仍有其它方面,与接受包含(i)治疗有效量的PD-1轴抑制剂和治疗有效量的MEK抑制剂且不施用紫杉烷,(ii)治疗有效量的PD-1轴抑制剂和治疗有效量的紫杉烷且不施用MEK抑制剂,和/或(iii)治疗有效量的MEK抑制剂和治疗有效量的紫杉烷且不施用PD-1轴抑制剂的疗法的乳腺癌,mBC或mTNBC受试者相比,该治疗延长中值无进展存活时间。
组合疗法
认为MEK抑制剂,PD-1轴抑制剂,和紫杉烷的三重组合(i)靶向癌症的标志(即增殖性信号传导,免疫逃避,和细胞周期行进),(ii)基于复杂的相互作用和这些药剂展现的活性会引起协同性抗肿瘤活性,和/或(iii)会提供具有乳腺癌,诸如mBC或mTNBC的患者中实质性临床益处的潜力。进一步认为通过在细胞周期阻滞和MEK抑制以外下调免疫抑制性因子和提高淋巴细胞浸润,MEK抑制剂,PD-1轴抑制剂,和紫杉烷的三重组合可潜在增强对这种化学免疫疗法方案的响应。还进一步认为MEK抑制可克服帕利他赛抗性,解决它在临床上是重要的。
还仍然进一步认为与接受包含(i)治疗有效量的PD-1轴抑制剂和治疗有效量的MEK抑制剂且不施用紫杉烷,(ii)治疗有效量的PD-1轴抑制剂和治疗有效量的紫杉烷且不施用MEK抑制剂,和/或(iii)治疗有效量的MEK抑制剂和治疗有效量的紫杉烷且不施用PD-1轴抑制剂的疗法的具有乳腺癌的受试者相比,本公开文本的三重组合治疗可延长具有乳腺癌(例如mBC或mTNBC)的受试者的中值无进展存活时间。
药物组合
在本公开文本的一些方面,提供了一种癌症疗法药物组合,其包含:(i)剂量为约20mg至约100mg,约40mg至约80mg,或约60mg的MEK抑制剂；(ii)剂量为约400mg至约1200mg,约600mg至约1000mg,约700mg至约900mg,或约840mg的PD-1轴抑制剂；和(iii)剂量为约50mg/m2至约200mg/m2,约50mg/m2至约200mg/m2,约50mg/m2至约150mg/m2,约75mg/m2至约125mg/m2,约75mg/m2至约100mg/m2,约80mg/m2,或约100mg/m2的紫杉烷,其中m2是癌症疗法患者的体表面积。在一个特别方面,该MEK抑制剂是考比替尼或其药学可接受盐,该PD-1轴抑制剂是阿特珠单抗,且该紫杉烷是帕利他赛或nab-帕利他赛。在一些方面,该组合可以每两周施用。例如,该组合可以在28天治疗周期的第1和15天施用。在一些其它方面,该组合可以在28天治疗周期的第15天施用。
在这点上要注意可以在不背离本公开文本的预定范围的情况下使用所述组合成分的所述剂量范围的任何组合。当在同一天对受试者施用药物组合(即MEK抑制剂,PD-1轴抑制剂和紫杉烷)时,可以以任何次序施用药物。例如,(i)药物可以以任何次序分开施用,或者,(ii)可以在同一时间施用第一药物和第二药物且可以在施用第一和第二药物之前或之后施用第三药物。药物组合的每一种药物的施用可以分开一些时间段,诸如0.5小时,1小时,2小时,3小时或4小时。在一些特别方面,考比替尼或其药学可接受盐可以口服施用,阿特珠单抗可以静脉内施用,而帕利他赛或nab-帕利他赛可以在阿特珠单抗施用之后至少0.5小时胃肠外或静脉内施用。在此类方面,考比替尼或其药学可接受盐可以在阿特珠单抗之前或之后施用。在一些方面,阿特珠单抗在28天治疗周期的第1和15天施用,紫杉烷在28天治疗周期的第1,8和15天施用,而考比替尼或其药学可接受盐在28天治疗周期的第1至21天施用。
试剂盒
在本公开文本的一些方面,提供了一种用于治疗人受试者中的乳腺癌,mBC或mTNBC的试剂盒。该试剂盒包含MEK抑制剂,PD-1轴抑制剂,紫杉烷和包含关于使用治疗有效量的该MEK抑制剂,治疗有效量的该PD-1轴抑制剂和治疗有效量的该紫杉烷来治疗该受试者的用法说明书的包装插页。在一些方面,该MEK抑制剂是考比替尼或其药学可接受盐,该PD-1轴抑制剂是阿特珠单抗,且该紫杉烷是帕利他赛或nab-帕利他赛。
与接受包含(i)治疗有效量的PD-1轴抑制剂和治疗有效量的MEK抑制剂且不施用紫杉烷,(ii)治疗有效量的PD-1轴抑制剂和治疗有效量的紫杉烷且不施用MEK抑制剂,和/或(iii)治疗有效量的MEK抑制剂和治疗有效量的紫杉烷且不施用PD-1轴抑制剂的疗法的乳腺癌,mBC或mTNBC受试者相比,本公开文本的试剂盒延长中值无进展存活时间。
实施例
实施例涉及一项三队列,多阶段,随机化,II期,双盲,多中心,安慰剂对照的试验,设计用于在尚未接受用于转移性乳腺癌的在先系统疗法的具有乳腺转移性或局部晚期,三重阴性腺癌的患者中对:(i)考比替尼富马酸盐和帕利他赛；(ii)考比替尼富马酸盐,阿特珠单抗和帕利他赛；和(iii)考比替尼富马酸盐,阿特珠单抗和nab-帕利他赛评估安全性和耐受性及评估功效。图1A显示研究方案和治疗队列I而图1B显示研究方案和治疗队列II和III。
队列I会调查考比替尼加帕利他赛的功效和安全性。队列I包括初始安全性插入(run-in)阶段,继以随机化(扩充)阶段,其中患者会随机化以接受考比替尼加帕利他赛或安慰剂加帕利他赛任一。
在队列I完成后,患者会随机化(1:1)入队列II或III任一。队列II会调查考比替尼,阿特珠单抗和帕利他赛的三重组合。队列III会调查考比替尼,阿特珠单抗和nab-帕利他赛的三重组合。队列II和III每个会包含安全性插入阶段,继以扩充阶段。
在安全性插入和扩充阶段二者中的所有治疗队列中,治疗会继续直至疾病进展,不可接受的毒性,调查人员决策,死亡,撤回同意,或完成研究,无论哪种先发生。因为考比替尼和阿特珠单抗是调查药剂,它们在这个群体中的益处尚未确立,所以不会容许交叉。会每两个周期(大约每8周)实施用于疾病评估的肿瘤测量。会贯穿研究对患者监测不利事件,实验室数值的变化,和体检发现。在治疗中止后,会每3个月对所有患者跟踪安全性和存活。
考比替尼会以21/7日程表以60mg的剂量施用。考比替尼(或安慰剂,仅对于队列I扩充阶段中的患者)会在每个28天治疗周期的第3天至第23天每天一次口服服用。
阿特珠单抗会q2w每14[±3]天通过IV输注以840mg的固定剂量施用。优选地,阿特珠单抗会仅仅在队列II和III中在每个周期的第1和15天施用。
帕利他赛会对于队列I和II中的患者在每个28天周期的第1天,第8天,和第15天通过IV输注以80mg/m2的剂量施用。由于对帕利他赛的变态反应的已知可能,队列I和II中的患者会在施用帕利他赛前30至60分钟且依照帕利他赛包装插页和机构指南用地塞米松,苯海拉明,和H2阻断剂预先药疗。
nab-帕利他赛会依照当地处方信息施用。这项研究中的nab-帕利他赛的起始剂量水平会是在每个28天周期(3周服药/1周停药日程表)的第1,8,和15天在30分钟里静脉内施用的100mg/m2。
剂量给药方案在下文表1中呈现。
表1
每种药物的药动学分析群体会包括接受至少1剂研究药物且提供可评估药动学数据的患者。会对具有足够数据以能够评估关键参数(例如AUC,t最大,C最大,t1/2)的患者进行药动学分析,患者依照队列,阶段(安全性插入或扩充),和扩充阶段内的治疗分组。
会依据药物,队列,研究阶段,研究拜访,和剂量水平,将个体和中值血浆考比替尼,帕利他赛,nab-帕利他赛,和血清阿特珠单抗浓度对时间数据制表和绘图。会关于安全性插入阶段(在适宜时,关于收集的数据)汇总(诸如均值,标准偏差,变异系数[CV％],中值,最小值,最大值,几何均值和几何均值变异系数[CVb％],在适宜时)考比替尼,帕利他赛,nab-帕利他赛的血浆或血清药动学,和阿特珠单抗的血清药动学。
mTNBC是一种异质疾病,而且有许多不同亚型的TNBC,如通过分子签名定义的(van’t Veer LJ,Dai H,Vijver MJ,et al.,Gene expression profiling predictsclinical outcome of breast cancer,Nature 2002；415:530-6。通过援引完整收入本文。)。因此,所有患者可能并不同等有可能受益于用考比替尼的治疗。会评估在剂量给药前收集的预测性生物标志物样品以努力鉴定那些最有可能响应考比替尼的具有MAPK驱动的发病机理的患者。会评估药效学生物标志物以证明患者中与帕利他赛组合的考比替尼的生物学活性的证据,而且会在任选的自同意这种规程的患者收集的治疗时活检中评估。会对疾病进展活检评估获得性抗性的潜在机制,例如在逃脱治疗后出现新的致癌突变。由于这些生物标志物可能还具有预后价值,所以还会探索它们与疾病进展的潜在关联。在评估PD-L1状态以外,还可以分析其它探索性标志物,诸如与阿特珠单抗加nab-帕利他赛的临床益处,肿瘤免疫生物学,抗性的机制,或肿瘤类型有关的潜在的预测性和预后性标志物。
会自参与试验的所有患者收集用于生物标志物分析的患者标本。可使用这些标本来鉴定与对与MEK抑制组合的帕利他赛化疗的响应/抗性或不利作用的严重性有关的生物标志物。会在治疗前(存档和/或基线),治疗期间(周期1第15天),和研究治疗结束时(疾病进展)收集的临床标本中鉴定响应和抗性的生物标志物。生物标志物分析可包括下述:(A)癌基因,肿瘤抑制基因,和牵涉乳腺癌进展的基因的表达以定义内在乳腺癌亚型,诸如基亚型,其通过以基因表达分析测量的分子签名；(B)肿瘤抑制基因(即磷酸酶和张力蛋白同系物[PTEN])的水平,免疫检查点(即PD-L1)的表达,有丝分裂或凋亡指数(即Ki67,Bim,切割后的胱天蛋白酶,或切割后poly ADP核糖聚合酶[PARP]),和免疫细胞浸润,其通过IHC(即CD8或FOXP3)；和(C)癌基因,肿瘤抑制基因,和/或与mTNBC进展有关的其它基因中的突变和拷贝数变化,其通过下一代DNA测序。
在具有上皮癌症的癌症患者的血液中能检测到循环肿瘤DNA(ctDNA),而且可能具有诊断和治疗意义(Schwarzenbach H,Hoon DS,Pantel K.,Cell-free nucleic acids asbiomarkers in cancer patients,Nat Rev Cancer 2011；11(6):426-37。通过援引完整收入本文。)。例如,可经由分离ctDNA来获得肿瘤细胞的突变状态(Maheswaran S,SequistLV,Nagrath S,et al.,Detection of mutations in EGFR in circulating lung cancercells,N Engl J Med 2008；359(4):366-77。通过援引完整收入本文。),而且已经使用ctDNA来监测黑素瘤中的治疗有效性(Shinozaki M,O’Day SJ,Kitago M,et al.,Utilityof circulating B RAF DNA mutation in serum for monitoring melanoma patientsreceiving biochemotherapy,Clin Cancer Res 2007；13:2068-74。通过援引完整收入本文。)。依照本文中的实施例,会对血浆样品评估MAPK途径中的遗传改变,从而有可能预测哪些患者可能受益于考比替尼及有可能鉴定针对考比替尼的获得性抗性的潜在原因。血浆中的致癌突变的分析和关联会有助于进一步评估在治疗过程期间使用血浆来检测和监测突变的选项。
实施例1
实施例1涉及以21/7日程表治疗的患者的一项队列I剂量扩大研究,主要目标是相对于安慰剂和帕利他赛的组合对考比替尼和帕利他赛的组合评估最大耐受剂量(MTD)和临床益处,如通过调查人员评估的PFS测量的。
队列I进一步包括下面的目标:
评估(i)考比替尼和帕利他赛及(ii)安慰剂和帕利他赛的ORR,ORR_uc和DOR。
评估考比替尼加帕利他赛及安慰剂加帕利他赛的OS益处。
评估与帕利他赛组合施用的考比替尼的安全性和耐受性。标准包括测量使用NCICTCAE v4.0分级的不利作用的性质,频率,和严重性。测量的效果包括考比替尼和帕利他赛施用期间和之后生命体征和临床实验室结果的变化。
评估组合施用时考比替尼和帕利他赛的药动学(PK)(安全性插入),表征考比替尼的PK及使用群体办法调查考比替尼暴露和功效和安全性结局之间的相关性(扩充阶段)。安全性插入阶段中的PK采样的一个目标是相对于当单独施用时考比替尼和帕利他赛的PK(历史PK数据)检查当这些药物共施用时它们PK中的任何差异。会使用来自安全性插入阶段的数据对考比替尼和帕利他赛评估下面的PK参数:最大血浆浓度(C最大)；最小血浆浓度(C最小)；和总暴露(AUC0-τ)。
评估考比替尼和帕利他赛对生物标志物的影响。评估包括评估考比替尼和帕利他赛的药效学效果,如通过治疗前,治疗时,和治疗后肿瘤组织中分子生物标志物的变化测量的。评估进一步包括评估分子亚型和遗传改变对用考比替尼加帕利他赛较之安慰剂加帕利他赛治疗的患者中的PFS的影响,其基于通过一项或多项下面的分析来分析肿瘤组织:(i)内在乳腺癌亚型,诸如基亚型,如通过以基因表达分析测量的分子签名定义的；(ii)癌基因,肿瘤抑制基因,和/或与mTNBC进展有关的其它基因中的突变和拷贝数变化,其通过DNA测序；和(iii)肿瘤抑制基因,免疫检查点,有丝分裂指数,凋亡指数,和/或免疫细胞浸润的水平,其通过IHC。评估进一步包括经由治疗前和疾病后肿瘤的分子概况分析评估内在和获得性抗性的机制。
评估接受考比替尼加帕利他赛较之安慰剂加帕利他赛的患者的健康相关生活质量,如通过欧洲癌症研究组织生活质量调查表(“EORTC QLQ-C30”)和生活质量调查表乳腺癌模块(“QLQ-BR2”)测量的。评估会包括依照周期,和治疗分支间EORTC QLQ-C30和QLQ-BR23的所有项目和子量表中相对于基线得分的均值和均值变化。
会使用下文表2中公开的药动学和抗治疗性抗体评估的队列I日程表:
表2
实施例2
实施例2涉及mTNBC患者中关于考比替尼,阿特珠单抗和帕利他赛的三重组合的一项队列II研究。
队列II包括下面的目标:
评估考比替尼,阿特珠单抗和帕利他赛的临床益处,如通过ORR测量的。
测定考比替尼,阿特珠单抗和帕利他赛的ORR_uc和DOR,及评估考比替尼,阿特珠单抗和帕利他赛的OS和PFS。
评估考比替尼,阿特珠单抗和帕利他赛的安全性和耐受性。会使用NCI CTCAEv4.0对不利事件的性质,频率,和严重性分级。会测量考比替尼,阿特珠单抗,和帕利他赛施用期间和之后生命体征和临床实验室结果中的变化。
评估当一起施用时考比替尼,阿特珠单抗,和帕利他赛的药动学(安全性插入)。安全性插入阶段中的药动学评估会相对于当单独施用时考比替尼,阿特珠单抗,和帕利他赛的药动学(历史药动学数据)检查当这些药物共施用时它们药动学中的任何差异。
进一步地,评估考比替尼的药动学,及使用群体办法调查考比替尼暴露和功效和安全性结局之间的相关性(扩充阶段)。会使用来自安全性插入阶段的数据对考比替尼,阿特珠单抗和帕利他赛的组合评估下面的药动学参数:C最大,C最小和AUC0-τ。
使用免疫改良RECIST通过PFS,ORR,DOR和ORR_uc评估功效目标。
评估考比替尼,阿特珠单抗,和帕利他赛的药效学效果,如通过治疗前,治疗时,和治疗后肿瘤组织中分子生物标志物中的变化测量的。经由治疗前和疾病进展后肿瘤的分子概况分析评估内在和获得性抗性的机制。这项研究的存档或基线,治疗时,和进展时肿瘤样品中的探索性结局测量如下:(i)内在乳腺癌亚型,诸如基亚型,如通过以基因表达分析测量的分子签名定义的；(ii)癌基因,肿瘤抑制基因,和/或与mTNBC进展有关的其它基因中的突变和拷贝数变化,其通过DNA测序；和(iii)肿瘤抑制基因,免疫检查点,有丝分裂指数,凋亡指数,和免疫细胞浸润的水平,其通过IHC。
评估由阿特珠单抗引入的任何另外的治疗负担,如通过来自FACT-G生活质量文书的身体健康子量表的单一项目测量的。
评估自身抗体。对于自身抗体测试,会在周期1第1天在第一剂研究药物前收集基线样品。对于显示免疫介导的毒性的证据的患者,可收集另外的样品。评估包括:抗核抗体；抗双链DNA；循环抗嗜中性细胞胞质抗体；和核周抗嗜中性细胞胞质抗体。
会使用下文表3中公开的下面的药动学和抗治疗性抗体评估的队列II日程表,其中“ATA”指抗治疗性抗体。
表3
实施例3
实施例3涉及mTNBC患者中关于考比替尼,阿特珠单抗和nab-帕利他赛的三重组合的一项队列III研究。
队列III包括下面的目标:
评估考比替尼加阿特珠单抗加nab-帕利他赛的临床益处,如通过ORR测量的。
测定考比替尼,阿特珠单抗和nab-帕利他赛的ORR_uc和DOR,及评估考比替尼,阿特珠单抗和nab-帕利他赛的OS和PFS。
评估考比替尼,阿特珠单抗和nab-帕利他赛的安全性和耐受性。会使用NCI CTCAEv4.0对不利事件的性质,频率,和严重性分级。会测量考比替尼,阿特珠单抗,和nab-帕利他赛施用期间和之后生命体征和临床实验室结果中的变化。
评估当一起施用时考比替尼,阿特珠单抗,和nab-帕利他赛的PK(安全性插入)。安全性插入阶段中的PK评估会相对于当单独施用时考比替尼,阿特珠单抗,和nab-帕利他赛的PK(历史PK数据)检查当这些药物共施用时它们药动学中的任何差异。
进一步地,评估考比替尼的PK,及使用群体办法调查考比替尼暴露和功效和安全性结局之间的相关性(扩充阶段)。会使用来自安全性插入阶段的数据对考比替尼,阿特珠单抗和nab-帕利他赛的组合评估下面的PK参数:C最大,C最小和AUC0-τ。
使用免疫改良RECIST通过PFS,ORR,DOR和ORR_uc评估功效目标。
评估考比替尼,阿特珠单抗,和nab-帕利他赛的药效学效果,如通过治疗前,治疗时,和治疗后肿瘤组织中分子生物标志物中的变化测量的。经由治疗前和疾病进展后肿瘤的分子概况分析评估内在和获得性抗性的机制。这项研究的存档或基线,治疗时,和进展时肿瘤样品中的探索性结局测量如下:(i)内在乳腺癌亚型,诸如基亚型,如通过以基因表达分析测量的分子签名定义的；(ii)癌基因,肿瘤抑制基因,和/或与mTNBC进展有关的其它基因中的突变和拷贝数变化,其通过DNA测序；和(iii)肿瘤抑制基因,免疫检查点,有丝分裂指数,凋亡指数,和免疫细胞浸润的水平,其通过IHC。
评估由阿特珠单抗引入的任何另外的治疗负担,如通过来自FACT-G生活质量文书的身体健康子量表的单一项目测量的。
评估自身抗体。对于自身抗体测试,会在周期1第1天在第一剂研究药物前收集基线样品。对于显示免疫介导的毒性的证据的患者,可收集另外的样品。评估包括:抗核抗体；抗双链DNA；循环抗嗜中性细胞胞质抗体；和核周抗嗜中性细胞胞质抗体。
会使用表4中公开的下面的PK和抗治疗性抗体评估的队列II日程表,其中“ATA”指抗治疗性抗体。
表4
实施例4
鉴于分别在队列II和III中的30名患者中各种各样的观察到的数目的响应者,下文表5显示基于Clopper Pearson方法评估的ORR和它的95％CI。30名患者提供合理可靠的评估值以生成假说。
表5
响应者的数目 ORR(％) 95％CI
6 20 7.7-38.6
9 30 14.7-49.4
12 40 22.7–59.4
15 50 31.3–68.7
18 60 40.6–77.3
21 70 50.6–85.3
24 80 61.4–92.3
27 90 73.5–97.9
此说明书使用实施例来公开发明。发明的可专利范围由权利要求书限定,而且可包括本领域技术人员想到的其它实施例。如果它们具有与权利要求的字面语言没有差异的结构要件的话,或者它们包括与权利要求的字面语言有非实质差异的等同结构要件的话,此类其它实施例意图在权利要求的范围内。
序列表
<110> 基因泰克公司（Genentech, Inc.）
<120> MEK抑制剂, PD-1轴抑制剂, 和紫杉烷的组合疗法
<130> P33775 (33988-59)
<150> US 62/401638
<151> 2016-09-29
<160> 32
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 440
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser
115 120 125
Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
130 135 140
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
145 150 155 160
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys
180 185 190
Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
195 200 205
Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala
210 215 220
Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
225 230 235 240
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
245 250 255
Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
260 265 270
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
275 280 285
Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
290 295 300
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
305 310 315 320
Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
325 330 335
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr
340 345 350
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
355 360 365
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
370 375 380
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<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 2
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 3
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 3
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
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Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 4
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 4
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 5
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 5
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 6
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 6
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 7
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 7
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 8
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 8
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120
<210> 9
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 9
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 10
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> 修饰的残基
<222> (6)..(6)
<223> Asp 或 Gly
<400> 10
Gly Phe Thr Phe Ser Xaa Ser Trp Ile His
1 5 10
<210> 11
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> 修饰的残基
<222> (4)..(4)
<223> Ser 或 Leu
<220>
<221> 修饰的残基
<222> (10)..(10)
<223> Thr 或 Ser
<400> 11
Ala Trp Ile Xaa Pro Tyr Gly Gly Ser Xaa Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 12
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 12
Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr
1 5
<210> 13
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 13
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 14
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 14
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
1 5 10
<210> 15
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 15
Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 16
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 16
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
1 5 10
<210> 17
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> 修饰的残基
<222> (5)..(5)
<223> Asp 或 Val
<220>
<221> 修饰的残基
<222> (6)..(6)
<223> Val 或 Ile
<220>
<221> 修饰的残基
<222> (7)..(7)
<223> Ser 或 Asn
<220>
<221> 修饰的残基
<222> (9)..(9)
<223> Ala 或 Phe
<220>
<221> 修饰的残基
<222> (10)..(10)
<223> Val 或 Leu
<400> 17
Arg Ala Ser Gln Xaa Xaa Xaa Thr Xaa Xaa Ala
1 5 10
<210> 18
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> 修饰的残基
<222> (4)..(4)
<223> Phe 或 Thr
<220>
<221> 修饰的残基
<222> (6)..(6)
<223> Tyr 或 Ala
<400> 18
Ser Ala Ser Xaa Leu Xaa Ser
1 5
<210> 19
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> 修饰的残基
<222> (3)..(3)
<223> Tyr, Gly, Phe, 或 Ser
<220>
<221> 修饰的残基
<222> (4)..(4)
<223> Leu, Tyr, Phe 或 Trp
<220>
<221> 修饰的残基
<222> (5)..(5)
<223> Tyr, Asn, Ala, Thr, Gly, Phe, 或 Ile
<220>
<221> 修饰的残基
<222> (6)..(6)
<223> His, Val, Pro, Thr, 或 Ile
<220>
<221> 修饰的残基
<222> (8)..(8)
<223> Ala, Trp, Arg, Pro, 或 Thr
<400> 19
Gln Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Thr
1 5
<210> 20
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 20
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
20
<210> 21
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 21
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 22
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 22
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 23
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 23
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
1 5 10
<210> 24
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 24
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser Trp Ile His
1 5 10
<210> 25
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 25
Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 26
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 26
Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala
1 5 10
<210> 27
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 27
Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser
1 5
<210> 28
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 28
Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala Thr
1 5
<210> 29
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 29
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 30
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 30
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 31
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 31
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 32
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 32
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210

Claims (33)

1.一种治疗具有乳腺癌的受试者的方法,该方法包含对所述受试者施用包含(i)治疗有效量的MEK抑制剂,(ii)治疗有效量的PD-1轴抑制剂,和(iii)治疗有效量的紫杉烷的疗法。
2.权利要求1的方法,其中该受试者具有转移性乳腺癌。
3.权利要求1或权利要求2的方法,其中该受试者具有转移性三重阴性乳腺癌。
4.权利要求1至3任一项的方法,其中该MEK抑制剂是考比替尼(cobimetinib)或其药学可接受盐。
5.权利要求1至4任一项的方法,其中该PD-1轴抑制剂是PD-L1抑制剂。
6.权利要求5的方法,其中该PD-L1抑制剂是包含如下重链和轻链的抗体,该重链包含GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:24)的HVR-H1序列,AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:25)的HVR-H2序列,和RHWPGGFDY(SEQ ID NO:12)的HVR-H3序列且该轻链包含RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:26)的HVR-L1序列,SASFLYS(SEQ ID NO:27)的HVR-L2序列,和QQYLYHPAT(SEQ ID NO:28)的HVR-L3序列。
7.权利要求5的方法,其中该PD-L1抑制剂是包含如下重链可变区和轻链可变区的抗体,
该重链可变区包含
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:7)的氨基酸序列且
该轻链可变区包含
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列。
8.权利要求1至7任一项的方法,其中该PD-1轴抑制剂是阿特珠单抗(atezolizumab)。
9.权利要求1至8任一项的方法,其中该紫杉烷是帕利他赛(paclitaxel)或nab-帕利他赛。
10.权利要求9的方法,其中该紫杉烷是帕利他赛。
11.权利要求9的方法,其中该紫杉烷是nab-帕利他赛。
12.权利要求1至11任一项的方法,其中用约20mg至约100mg,约40mg至约80mg,或约60mg该MEK抑制剂每天治疗该受试者。
13.权利要求1至12任一项的方法,其中该MEK抑制剂是考比替尼或其药学可接受盐,且进一步地其中用约60mg,约40mg,或约20mg每天考比替尼治疗该受试者。
14.权利要求1至13任一项的方法,其中28天治疗周期的连续21天每天一次施用该MEK抑制剂。
15.权利要求14的方法,其中在该28天治疗周期的第3至23天施用该MEK抑制剂。
16.权利要求1至15任一项的方法,其中28天治疗周期的每14天静脉内用约400mg至约1200mg,约600mg至约1000mg,约700mg至约900mg,或约840mg该PD-1轴抑制剂治疗该受试者。
17.权利要求16的方法,其中该PD-1轴抑制剂是阿特珠单抗,且进一步地其中用约840mg治疗该受试者。
18.权利要求16或权利要求17的方法,其中在该28天治疗周期的第1和15天用该PD-1轴抑制剂治疗该受试者。
19.权利要求1至18任一项的方法,其中对于28天治疗周期的三周每7天以约50mg/m2体表面积至约200mg/m2体表面积,约50mg/m2体表面积至约150mg/m2体表面积,约75mg/m2体表面积至约125mg/m2体表面积,约75mg/m2体表面积至约100mg/m2体表面积,约80mg/m2体表面积,或约100mg/m2体表面积的量用紫杉烷治疗该受试者。
20.权利要求19的方法,其中该紫杉烷是帕利他赛,且进一步地其中用约80mg帕利他赛/m2体表面积治疗该受试者。
21.权利要求19的方法,其中该紫杉烷是nab-帕利他赛,且进一步地其中用约100mgnab-帕利他赛/m2体表面积治疗该受试者。
22.权利要求19至21任一项的方法,其中在该28天治疗周期第1,8和15天用该紫杉烷治疗该受试者。
23.权利要求1至22任一项的方法,其中在28天治疗周期的第15天施用该MEK抑制剂,该PD-1轴抑制剂和该紫杉烷每一种。
24.权利要求1至23任一项的方法,其中在28天治疗周期的第1和15天施用该PD-1轴抑制剂和该紫杉烷每一种且其中在将该紫杉烷施用于该受试者前将该PD-1轴抑制剂施用于该受试者。
25.一种治疗具有乳腺癌的受试者的方法,该方法包含对所述受试者施用包含下述各项的疗法:
(i)治疗有效量的考比替尼或其药学可接受盐；
(ii)治疗有效量的PD-L1抑制剂,它是包含下述各项的抗体:
(a)包含GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:24)的HVR-H1序列,AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:25)的HVR-H2序列,和RHWPGGFDY(SEQ ID NO:12)的HVR-H3序列的重链；和包含RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:26)的HVR-L1序列,SASFLYS(SEQ ID NO:27)的HVR-L2序列,和QQYLYHPAT(SEQID NO:28)的HVR-L3序列的轻链,或
(b)包含
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:7)的氨基酸序列的重链可变区和包含
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列的轻链可变区；和
(iii)治疗有效量的紫杉烷。
26.权利要求25的方法,其中用约60mg考比替尼或其药学可接受盐；约840mg该PD-L1抑制剂；和约80mg/m2体表面积至约100mg/m2体表面积该紫杉烷治疗该受试者。
27.权利要求1至26任一项的方法,其中在该MEK抑制剂之前施用该紫杉烷。
28.权利要求27的方法,其中在该MEK抑制剂之前至少一,二或三天施用该紫杉烷。
29.一种用于治疗人受试者中的乳腺癌的试剂盒,该试剂盒包含MEK抑制剂,PD-1轴抑制剂,紫杉烷和包含关于使用治疗有效量的该MEK抑制剂,治疗有效量的该PD-1轴抑制剂和治疗有效量的该紫杉烷来治疗该受试者的用法说明书的包装插页。
30.权利要求29的试剂盒,其中该MEK抑制剂是考比替尼或其药学可接受盐,该PD-1轴抑制剂是PD-L1抑制剂阿特珠单抗,且该紫杉烷是帕利他赛或nab-帕利他赛。
31.一种乳腺癌疗法药物组合,其包含:
(i)剂量为约20mg至约100mg,约40mg至约80mg,或约60mg的MEK抑制剂；
(ii)剂量为约400mg至约1200mg,约600mg至约1000mg,约700mg至约900mg,或约840mg的PD-1轴抑制剂；和
(iii)剂量为约50mg/m2体表面积至约200mg/m2体表面积,约50mg/m2体表面积至约150mg/m2体表面积,约75mg/m2体表面积至约125mg/m2体表面积,约75mg/m2体表面积至约100mg/m2体表面积,约80mg/m2体表面积,或约100mg/m2体表面积的紫杉烷。
32.权利要求31的乳腺癌疗法药物组合,其中该MEK抑制剂是剂量为约60mg的考比替尼或其药学可接受盐,该PD-1轴抑制剂是剂量为约840mg的PD-LI抑制剂阿特珠单抗,且该紫杉烷是剂量为约80mg/m2体表面积的帕利他赛。
33.权利要求31的乳腺癌疗法药物组合,其中该MEK抑制剂是剂量为约60mg的考比替尼或其药学可接受盐,该PD-1轴抑制剂是剂量为约840mg的PD-LI抑制剂阿特珠单抗,且该紫杉烷是剂量为约100mg/m2体表面积的nab-帕利他赛。
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