相關申請案之交叉參考 本申請案主張於2016年9月29日提出申請之美國臨時申請案第62/401638號之優先權權益，該臨時申請案係以全文併入本文中。 本揭示內容係關於利用MEK抑制劑、PD-1軸抑制劑及紫杉烷之組合，且更具體而言係關於利用考比替尼或其醫藥上可接受之鹽、阿替珠單抗及太平洋紫杉醇或白蛋白結合型紫杉醇之組合治療乳癌。在一些態樣中，癌症係mBC。在一些其他態樣中，癌症係mTNBC。 據信，同時抑制MEK、抑制PD-1軸及觸發細胞凋亡或細胞分裂抑制可藉由除細胞週期阻滯及MEK抑制以外下調免疫阻抑因子及增加淋巴球浸潤潛在地增強對此化學免疫療法方案之反應。此外，據信MEK抑制可降低太平洋紫杉醇抗性。此外，據信患有乳癌(包括mBC及mTNBC)之患者對紫杉烷治療可能具有一些固有抗性，且患有乳癌之個體可受益於考比替尼/太平洋紫杉醇組合。
定義
如本文中所使用，「轉移性三陰性乳癌」(mTNBC)係指對於激素表皮生長因子受體2 (HER-2)、雌激素受體(ER)及助孕酮受體(PR)測試為陰性之乳癌細胞。通常，若患者測試HER2為陰性且ER/PR狀態小於10% ER/PR，則患者診斷為患有mTNBC。ASCO指南將ER/PR狀態設為小於1%。 如本文中所使用，術語「癌症」係指或闡述哺乳動物中之通常特徵在於細胞生長失調之生理學病狀。「腫瘤」包含一或多個癌細胞。 如本文中所使用，術語「患者」及「個體」係指動物，例如哺乳動物，包括(但不限於)靈長類(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠及諸如此類。在某些態樣中，患者或個體係人類。 如本文中所使用，術語「治療」係指經設計以在臨床病理學之過程期間改變所治療個體或細胞之自然過程之臨床干預。期望之治療效應包括減少疾病進展速率、改善或緩解疾病狀態及緩和或改良預後。舉例而言，若一或多種與癌症相關之症狀減輕或消除，包括(但不限於)降低(或破壞)癌細胞增殖、減少自疾病引起之症狀、增加患有疾病之彼等之生活品質、減少治療疾病所需之其他藥劑之劑量及/或延長個體之存活，則個體成功地「治療」。 如本文中所使用，片語「治療有效量」係指一或多種藥物化合物(i) 治療或預防特定疾病、病狀或病症，(ii) 減弱、改善或消除特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀或(iii) 預防或延遲本文中所闡述之特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀發作之量。在癌症情形中，治療有效量之藥物可降低癌細胞數；降低腫瘤大小；抑制(即在一定程度上減慢且較佳終止)癌細胞浸潤至周圍器官中；抑制(即在一定程度上減慢且較佳終止)腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；及/或在一定程度上減輕與癌症相關之一或多種症狀。就藥物可防止現有癌細胞之生長及/或殺死現有癌細胞而言，其可具有細胞生長抑制性及/或細胞毒性。對於癌症療法，可(例如)藉由評價總體反應率(ORR)來量測效能。本文之治療有效量可根據諸如以下之因素而有所變化：疾病狀態、患者之年齡、性別及體重以及藥劑在個體中引發期望反應之能力。治療有效量亦為治療有益效應勝過治療之毒性或有害效應之量。對於預防性應用而言，有益或期望結果包括(例如)消除或降低疾病之風險、減輕其嚴重程度或延遲其發作之結果，疾病包括疾病之生物化學、組織學及/或行為症狀、在疾病發展期間呈現之其併發症及中間病理學表型。對於治療性應用而言，有益或期望結果包括諸如以下之臨床結果：例如經由靶向、延遲疾病之進展及/或延長存活來減少自疾病引起之一或多種症狀、增加患有疾病之彼等之生活品質、減少治療疾病所需之其他藥劑之劑量及增強另一藥劑之效應。在癌症或腫瘤情形中，治療有效量之藥物可在降低癌細胞數；降低腫瘤大小；抑制(即在一定程度上減慢或期望地終止)癌細胞浸潤至周圍器官中；抑制(即在一定程度上減慢且期望地終止)腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；及/或在一定程度上減輕與癌症相關之一或多種症狀方面具有效應。治療有效量可以一或多次投與來投與。出於本揭示內容之目的，藥物、化合物或醫藥組合物之治療有效量係足以直接或間接實現預防性或治療性治療之量。如在臨床背景下所理解，藥物、化合物或醫藥組合物之治療有效量可與另一藥物、化合物或醫藥組合物組合達成或可不與其組合達成。因此，可認為治療有效量係在投與一或多種治療劑之背景下進行，且若與一或多種其他藥劑組合可達成或達成期望結果，則可認為單一藥劑係以治療有效量給予。 如本文中所使用，「與......組合」係指除一種治療方式以外，投與另一種治療方式。因此，「與......組合」係指在向個體投與一種治療方式之前、期間或之後投與另一種治療方式。 如本文中所使用，術語「醫藥調配物」係指一種製劑，其呈容許活性成分之生物活性有效之形式，且其不含對投與該調配物之個體具有不可接受毒性之其他組分。此等調配物無菌。「醫藥上可接受之」賦形劑(媒劑、添加劑)係可合理地投與個體哺乳動物以提供有效劑量之所採用之活性成分之彼等。 如本文中所使用，「免疫組織化學」(IHC)係指藉由利用抗體特異性結合至生物組織中之抗原之原理來檢測組織切片之細胞中之抗原(例如，蛋白質)之過程。免疫組織化學染色可用於診斷異常細胞，例如癌性腫瘤中所發現之彼等。特異性分子標記物係特定細胞事件(例如增殖或細胞死亡(細胞凋亡))之特徵。IHC亦可用於瞭解生物標記物及生物組織之不同部位中差異表現之蛋白質之分佈及定位。使用對於每一標記物特異之抗體或抗血清(例如多株抗血清及單株抗體)來檢測表現。抗體可藉由用(例如)放射性標記、螢光標記、半抗原標記(例如生物素)或酶(例如辣根過氧化物酶或鹼性磷酸酶)直接標記抗體自身來檢測。在一個可視化方法中，將抗體與可催化顯色反應之酶(例如過氧化酶)偶聯(參見免疫過氧化酶染色)。在另一可視化方法中，亦可將抗體加螢光團標籤，例如螢光黃或玫瑰紅(參見免疫螢光)。或者，未經標記之一級抗體與經標記之二級抗體結合使用，該經標記之二級抗體包含對於一級抗體具特異性之抗血清、多株抗血清或單株抗體。免疫組織化學方案及套組為業內所熟知且可購得。 如本文中所使用，「抗治療性抗體評價」 (ATA)係指使用如Rosenberg AS, Worobec AS.，
A risk-based approach to immunogenicity concerns of therapeutic protein products
, BioPharm Intl 2004; 17:34-42；及Koren E, Smith HW, Shores E等人，
Recommendations on risk-based strategies for detection and characterization of antibodies against biotechnology products
, J Immuno Methods 2008; 333:1-9)中所詳述之基於風險之免疫原性策略來表徵ATA反應之免疫原性評估。每一參考文獻係以全文引用的方式併入本文中。 如本文中所使用，C
max
係指最大血漿濃度。 如本文中所使用，C
min
係指最小血漿濃度。 如本文中所使用，「濃度曲線下面積」(AUC)係指擬合之血漿濃度對時間曲線下之面積。AUC
0- ∞
係指曲線基線-無限大下之面積。AUC
0-T
係總暴露。 如本文中所使用，「實體腫瘤中之反應評估標準」 (RECIST) v1.1係指如Eisenhauer, EA等人，
New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline
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Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-L1 antibody in cancer
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Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria
, Clin Can Res 2009;15:7412-20所詳述之腫瘤反應標準規範。每一參考文獻係以全文引用的方式併入本文中。 如本文中所使用，「免疫修飾之RECIST」(irRC)係指源自RECIST v1.1規範(Eisenhauer, EA等人，(2009))及如Nishino M等人，
Optimizing immune-related tumor response assessment: does reducing the number of lesions impact response assessment in melanoma patients treated with ipilimumab
, J Immunother Can 2014;2:17；及Nishino M, Giobbie-Hurder A, Gargano M等人，
Developing a common language for tumor response to immunotherapy: immune-related response criteria using unidimensional measurements
, Clin Can Res 2013;19:3936-43所詳述之免疫反應標準之標準。每一參考文獻係以全文引用的方式併入本文中。除非另外規定，否則適用RECIST v1.1規範。 如本文中所使用，「抑制」係指與不存在抑制劑下之靶標酶之活性相比，該酶之活性之減少。在一些態樣中，術語「抑制」意指活性減少至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約25%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約95%。在其他態樣中，抑制意指活性減少約5%至約25%、約25%至約50%、約50%至約75%或約75%至100%。在一些態樣中，抑制意指活性減少約95%至100%，例如活性減少95%、96%、97%、98%、99%或100%。此等減少可使用熟習此項技術者可識之各種技術來量測。 如本文中所使用，「無進展存活」(PFS)係指自疾病治療至疾病進展或復發之第一次發生之時間，如研究人員使用RECIST v1.1所測定。 如本文中所使用，「總體存活」(OS)係指自隨機化至任何原因所致死亡之時間。 如本文中所使用，「部分反應」(PR)係指將基線直徑總和作為參照，靶標病灶之直徑總和減少至少30%。 如本文中所使用，「延遲疾病進展」意指推遲、阻礙、減緩、減慢、穩定及/或延緩疾病(例如癌症)之發展。此延遲可端視疾病史及/或所治療之個體而具有不同時長。如熟習此項技術者所顯而易見，充分或顯著延遲實際上可涵蓋預防，此乃因該個體不會發生疾病。舉例而言，可延遲晚期癌症，例如轉移之產生。 如本文中所使用，「持續反應」係指在停止治療之後對降低腫瘤生長之持續效應。舉例而言，與投與時段開始時之大小相比，腫瘤大小可保持相同或更小。在一些態樣中，持續反應具有與治療持續時間至少相同之持續時間、至少為治療持續時間長度之1.5×、2×、2.5×或3×。 如本文中所使用，「降低或抑制癌症復發」意指降低或抑制腫瘤或癌症復發或腫瘤或癌症進展。如本文中所揭示，癌症復發及/或癌症進展包括(但不限於)癌症轉移。 如本文中所使用，「完全反應」(CR)係指所有靶標病灶均消失。任何病理學淋巴結(不管靶標或非靶標)之短軸降低至小於10 mm。 如本文中所使用，「進展性疾病」(PD)係指將研究時之最小總和(底點) (包括基線)作為參照，靶標病灶之直徑總和增加至少20%且絕對增加至少5 mm。 如本文中所使用，「穩定疾病」(SD)係指將研究時之最小總和作為參照，收縮不足以定性PR，增加亦不足以定性PD。 如本文中所使用，「總體反應率」 (ORR)係指隨機化之後發生且在≥ 28天後確認之PR或CR率，如研究人員使用RECIST v1.1所測定。 如本文中所使用，「未確認之總體反應率」(ORR_uc)係指隨機化之後發生之PR或CR率，如研究人員使用RECIST v1.1所測定，其中不需要確認。 如本文中所使用，「反應之持續時間」(DOR)係指如研究人員使用RECIST v1.1所測定之自有記錄之客觀反應第一次發生至復發時間或研究期間任何原因之死亡之時間，以先發生者為准。 如本文中所使用，「國家癌症研究院常見不良事件評價標準」(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI CTCAE)係指
Common Terminology Criteria for Adverse Effect
, 第4.0版, 2009年5月28日 (v4.03：2010年6月14日)由美國衛生及公共服務部(U.S. Department of Health and Human Services)、國立衛生研究院(National Institutes of Health)、國家癌症研究院(National Cancer Institute)發表(以全文引用的方式併入)。 如本文中所使用，「癌症療法之一般功能評價」(Functional Assessment of Cancer Therapy General，FACT-G)係指經驗證且可靠之27項問卷，其包含量測身體(7項)、社交/家庭(7項)、情緒(6項)及功能性健康(7項)之四個子量表，且視為適用於患有任何形式之癌症之患者(Cella DF, Tulsky DS, Gray G, Sarafian B, Linn E, Bonomi AE等人，
The Functional Assessment of Cancer Therapy scale: development and validation of the general measure
, Journal of Clinical Oncology 1993; 11(3增刊2):570-9；及Webster, K., Odom, L., Peterman, A., Lent, L., Cella, D.，
The Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT) measurement system: Validation of version 4 of the core questionnaire
, Quality of Life Research 1999, 8(7):604。每一參考文獻均係以全文引用的方式併入本文中)。患者在5點量表上評價在過去的7天裏每一陳述對於其之真實情況(0，根本沒有；1，一點點；2，些許；3，相當多；4，極多)。 如本文中所使用，術語「MEK抑制劑」係指抑制MEK之分子，該MEK例如促分裂原活化之蛋白激酶MEK1 (亦稱為MAP2K1)或MEK2 (亦稱為MAP2K2)。MEK抑制劑可用於影響在一些癌症(例如乳癌)中過於活躍之MAPK/ERK路徑。已對MEK抑制劑進行廣泛綜述(S. Price，
Putative Allosteric MEK1 and MEK 2 inhibitors
, Expert Opin. Ther. Patents, 2008 18(6):603；J. I. Trujillo，
MEK Inhibitors: a patent review 2008-2010
, Expert Opin. Ther. Patents 2011 21(7):1045)。 如本文中所使用，術語「PD-1軸抑制劑」或「結合拮抗劑」係指抑制PD-1軸結合配偶體與其一或多個結合配偶體之相互作用以去除由PD-1信號傳導軸上之信號傳導所致之T細胞功能障礙之分子，其結果為恢復或增強T細胞功能(例如，增殖、細胞介素產生、殺死靶標細胞)。如本文中所使用，PD-1軸抑制劑包括PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑及PD-L2抑制劑。 如本文中所使用，術語「PD-1抑制劑」或「結合拮抗劑」係指減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-1與其一或多個結合配偶體(例如PD-L1及PD-L2)之相互作用引起之信號轉導之分子。在一些實施例中，PD-1抑制劑係抑制PD-1與其一或多個結合配偶體結合之分子。在特定態樣中，PD-1抑制劑抑制PD-1與PD-L1及/或PD-L2之結合。舉例而言，PD-1抑制劑包括減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-1與PD-L1及/或PD-L2之相互作用引起之信號轉導之抗PD-1抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽及其他分子。在一個實施例中，PD-1抑制劑減少藉由或藉助經由PD-1之信號傳導所介導T淋巴球上表現之細胞表面蛋白介導的負共刺激信號，以使功能障礙T細胞功能障礙較少(例如，增強對抗原識別之效應物反應)。在一些實施例中，PD-1抑制劑係抗PD-1抗體。 如本文中所使用，術語「PD-L1抑制劑」或「結合拮抗劑」係指減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-L1與其一或多個結合配偶體(例如PD-1、B7-1)之相互作用引起之信號轉導之分子。在一些實施例中，PD-L1抑制劑係抑制PD-L1與其結合配偶體結合之分子。在特定態樣中，PD-L1抑制劑抑制PD-L1與PD-1及/或B7-1之結合。在一些實施例中，PD-L1抑制劑包括減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-L1與其一或多個結合配偶體(例如PD-1、B7-1)之相互作用引起之信號轉導之抗PD-L1抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽及其他分子。在一個實施例中，PD-L1抑制劑降低藉由或藉助PD-L1之信號傳導所介導T淋巴球上表現之細胞表面蛋白介導的負共刺激信號，以使功能障礙T細胞功能障礙較少(例如，增強對抗原識別之效應物反應)。在一些實施例中，PD-L1抑制劑係抗PD-L1抗體。 如本文中所使用，術語「PD-L2抑制劑」或「結合拮抗劑」係指減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-L2與其一或多個結合配偶體(例如PD-1)之相互作用引起之信號轉導之分子。在一些實施例中，PD-L2抑制劑係抑制PD-L2與其一或多個結合配偶體結合之分子。在特定態樣中，PD-L2抑制劑抑制PD-L2與PD-1之結合。在一些實施例中，PD-L2抑制劑包括減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-L2與其一或多個結合配偶體(例如PD-1)之相互作用引起之信號轉導之抗PD-L2抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽及其他分子。在一個實施例中，在一個實施例中，PD-L2抑制劑降低藉由或藉助PD-L2之信號傳導所介導T淋巴球上表現之細胞表面蛋白介導的負共刺激信號，以使功能障礙T細胞功能障礙較少(例如，增強對抗原識別之效應物反應)。。在一些實施例中，PD-L2抑制劑係免疫黏附素。 如本文中所使用，「紫杉烷」係指可結合至微管蛋白、促進微管組裝及穩定化及/或防止微管解聚之二萜，其導致抑制細胞中之有絲分裂且同時在不存在細胞分裂之情形下引發細胞凋亡或回復至細胞週期G期。已對紫杉烷進行廣泛綜述(R. van Vuuren，
Antimitotic drugs in the treatment of cancer
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Taxane anticancer agents: a patent perspective
, Expert Opin. Ther. Patents, 2016 18(6):1-20)。 如本文中所使用，在免疫功能障礙之背景下，術語「功能障礙」係指對抗原刺激之免疫反應性降低之狀態。該術語包括耗竭及/或無因變性之常見要素，其中可發生抗原識別，但隨後免疫反應不能控制感染或腫瘤生長。如本文中所使用，術語「功能障礙」亦包括對抗原識別抵抗或無反應，具體而言，將抗原識別轉化成下游T細胞效應物功能(例如增殖、細胞介素產生(例如，IL-2)及/或殺死靶標細胞)之能力受損。 如本文中所使用，術語「無因變性」係指因藉助T細胞受體遞送之信號不完全或不足(例如在不存在ras活化之情形下細胞內Ca+2之增加)引起之對抗原刺激無反應性之狀態。T細胞無因變性亦可在不存在共刺激之情形下在刺激抗原後產生，從而使細胞變得即使在共刺激之背景下亦抵抗抗原之隨後活化。無反應狀態可常常因介白素-2之存在而忽略。無因變性之T細胞不會經歷選殖擴增及/或獲得效應物功能。 如本文中所使用，術語「耗竭」係指呈T細胞功能障礙狀態之T細胞耗竭，該功能障礙係因在許多慢性感染及癌症期間發生之持續TCR信號傳導產生。其與無反應性之區別在於其並非藉助不完全或不充分信號傳導，而是自持續信號傳導產生。其係藉由差效應物功能、抑制性受體之持續表現及與功能性效應物或記憶T細胞不同之轉錄狀態來界定。耗竭阻止對感染及腫瘤進行最佳控制。耗竭可由非固有負調控路徑(例如，免疫調控細胞介素)以及細胞固有負調控(共刺激)路徑(PD-1、B7-H3、B7-H4等)二者引起。 「增強T細胞功能」意指誘導、引起或刺激T細胞具有持續或擴張之生物學功能或更新或再活化耗竭或無活性T細胞。增強T細胞功能之實例包括：相對於此等在干預前之程度，增加之來自CD8+ T細胞之γ干擾素分泌、增加之增殖、增加之抗原反應性(例如，病毒、病原體或腫瘤清除)。在一個實施例中，增強程度係至少50%，或者60%、70%、80%、90%、100%、120%、150%、200%。熟習此項技術者已知量測此增強之方式。 「T細胞功能障礙病症」係特徵在於對抗原刺激之反應性降低之T細胞病症或病狀。在具體實施例中，T細胞功能障礙病症係具體而言與藉助PD-1之信號傳導不當增加相關之病症。在另一實施例中，T細胞功能障礙病症係其中T細胞無因變性或分泌細胞介素、增殖或執行細胞溶解活性之能力降低者。在特定態樣中，反應性降低導致不能有效控制表現免疫原之病原體或腫瘤。特徵在於T細胞功能障礙之T細胞功能障礙病症之實例包括未解決之急性感染、慢性感染及腫瘤免疫性。 本文中之術語「抗體」係以其最寬廣意義使用且具體而言涵蓋單株抗體(包括全長單株抗體)、多株抗體、多特異性抗體(例如，雙特異性抗體)及抗體片段，只要其展現期望之生物活性即可。 「經分離」抗體係已經鑑別並自其天然環境組分分離及/或回收之抗體。其天然環境之污染組分係將干擾抗體之研究、診斷或治療用途之材料，且可包括酶、激素及其他蛋白質性溶質或非蛋白質性溶質。在一些實施例中，將抗體純化(1)至大於95重量%抗體，如藉由(例如)勞裏(Lowry)方法所測定，且在一些實施例中，至大於99重量%；(2)至藉由使用(例如)旋杯式測序儀足以獲得至少15個N末端或內部胺基酸序列殘基之程度，或(3)至藉由SDS-PAGE在還原或非還原條件下使用(例如)考馬斯藍(Coomassie blue)或銀染色之均質性。由於抗體天然環境之至少一種組分不會存在，故經分離抗體可包括在重組細胞內之原位抗體。然而，經分離抗體通常將藉由至少一個純化步驟來製備。 「天然抗體」通常係約150,000道爾頓(dalton)之異四聚體醣蛋白，由兩條相同輕(L)鏈及兩條相同重(H)鏈構成。每一輕鏈係藉由一個共價二硫鍵連接至重鏈，而在不同免疫球蛋白同型之重鏈中二硫鍵之數目各不相同。每一重鏈及輕鏈亦具有規則地間隔開之鏈內二硫鍵。每一重鏈在一端具有可變結構域(VH)，且後接多個恆定結構域。每一輕鏈在一端具有可變結構域(VL)且在其另一端具有恆定結構域；輕鏈之恆定結構域與重鏈之第一恆定結構域對齊，且輕鏈可變結構域與重鏈可變結構域對齊。據信，特定胺基酸殘基在輕鏈與重鏈可變結構域之間形成界面。 術語「恆定結構域」係指相對於免疫球蛋白之另一部分(即可變結構域，其含有抗原結合位點)具有更加保守之胺基酸序列之免疫球蛋白分子之部分。恆定結構域含有重鏈之CH1、CH2及CH3結構域(統稱CH)及輕鏈之CHL (或CL)結構域。 抗體之「可變區」或「可變結構域」係指該抗體之重鏈或輕鏈之胺基末端結構域。重鏈之可變結構域可稱為「VH」。輕鏈之可變結構域可稱為「VL」。該等結構域通常係抗體之最可變部分且含有抗原結合位點。 術語「可變」係指如下事實：抗體之間可變結構域之某些部分在序列上存在廣泛差異且用於實現每一特定抗體對其特定抗原之結合及特異性。然而，可變性在整個抗體可變結構域中並非均勻分佈。其在輕鏈及重鏈可變結構域二者中均集中於三個稱為超變區(HVR)之區段中。可變結構域之更高度保守之部分稱為框架區(FR)。天然重鏈及輕鏈之可變結構域各自包含4個由三個HVR連結之主要採用β薄片構形之FR區，該等HVR形成連結且在一些情形下形成β薄片結構之一部分之環。每一鏈中之HVR藉助FR區保持緊密靠近，且與來自另一鏈之HVR一起促進形成抗體之抗原結合位點(參見Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版, National Institute of Health, Bethesda, Md (1991))。恆定結構域並不直接參與抗體與抗原之結合，但展現各種效應物功能，例如抗體參與抗體依賴性細胞毒性。 基於恆定結構域之胺基酸序列，可將來自任何哺乳動物物種之抗體(免疫球蛋白)之「輕鏈」指定為兩種完全不同類型(稱為卡帕(κ)及蘭布達(λ))中之一種。 如本文中所使用，術語IgG「同型」或「亞類」意指由其恆定區之化學及抗原性特徵所定義之免疫球蛋白之亞類中之任一者。 端視其重鏈之恆定結構域之胺基酸序列，可將抗體(免疫球蛋白)指定為不同類別。存在5大類免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且該等類別中之若干種可進一步分成亞類(同型)，例如IgG
1
、IgG
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、IgG
3
、IgG
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、IgA
1
及IgA
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。對應於不同類別之免疫球蛋白之重鏈恆定結構域分別稱為α、d、ε、γ及µ。不同類別之免疫球蛋白之亞單元結構及三維構形已熟知，且通常闡述於(例如) Abbas等人， Cellular and Mol. Immunology, 第4版(W.B. Saunders, Co., 2000)中。抗體可為較大融合分子之一部分，其係藉由抗體與一或多種其他蛋白質或肽之共價或非共價締合來形成。 術語「全長抗體」、「完整抗體」及「全抗體」在本文中可互換使用，其係指呈其實質上完整形式、不為如下文所定義之抗體片段之抗體。該等術語具體而言係指具有含有Fc區之重鏈之抗體。 出於本文目的，「裸抗體」係不與細胞毒性部分或放射標記偶聯之抗體。 「抗體片段」包含完整抗體之一部分，較佳地包含其抗原結合區。在一些實施例中，本文中所闡述之抗體片段係抗原結合片段。抗體片段之實例包括Fab、Fab’、F(ab’)
2
及Fv片段；雙價抗體；線性抗體；單鏈抗體分子；及自抗體片段形成之多特異性抗體。 抗體之木瓜酶消化產生兩個相同抗原結合片段，稱為「Fab」片段，其各自具有單一抗原結合位點；及殘餘「Fc」片段，其名稱反映其容易結晶之能力。經胃蛋白酶處理產生F(ab’)2片段，該片段具有兩個抗原組合位點且仍然能夠交聯抗原。 「Fv」係含有完全抗原結合位點之最小抗體片段。在一個實施例中，雙鏈Fv物質係由一個重鏈可變結構域與一個輕鏈可變結構域之緊密非共價締合二聚體組成。在單鏈Fv (scFv)物質中，一個重鏈可變結構域及一個輕鏈可變結構域可藉由撓性肽連接體共價連接，使得該等輕鏈及重鏈可以與雙鏈Fv物質中類似之「二聚體」結構來締合。在此構型中，每一可變結構域之三個HVR相互作用以界定VH-VL二聚體之表面上之抗原結合位點。六個HVR共同賦予該抗體抗原結合特異性。然而，即使單一可變結構域(或Fv之一半，其僅包含三個對抗原具有特異性之HVR)亦具有識別並結合抗原之能力，但其親和力低於完整結合位點。 Fab片段含有重鏈及輕鏈可變結構域且亦含有輕鏈之恆定結構域及重鏈之第一恆定結構域(CH1)。Fab’片段與Fab片段之不同之處在於在重鏈CH1結構域之羧基末端處添加幾個殘基，包括一或多個來自抗體鉸鏈區之半胱胺酸。在本文中，Fab’-SH係其中恆定結構域之一或多個半胱胺酸殘基具有游離硫醇基之Fab’之名稱。F(ab’)2抗體片段最初係作為在其間具有鉸鏈半胱胺酸之Fab’片段對產生。亦已知抗體片段之其他化學偶合。 單鏈「Fv」或「scFv」抗體片段包含抗體之VH及VL結構域，其中該等結構域係以單一多肽鏈存在。通常，scFv多肽進一步包含VH結構域與VL結構域之間之多肽連接體，其使得scFv能夠形成用於抗原結合之期望結構。關於scFv之綜述，例如參見Pluckthün，The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, 第113卷, Rosenburg及Moore編輯, (Springer-Verlag, New York, 1994), 第269-315頁。 術語「雙價抗體」係指具有兩個抗原結合位點之抗體片段，該等片段包含在同一多肽鏈(VH-VL)中與輕鏈可變結構域(VL)連結之重鏈可變結構域(VH)。藉由使用過短而不容許在同一鏈上之兩個結構域之間配對之連接體，迫使該等結構域與另一鏈之互補結構域配對並產生兩個抗原結合位點。雙價抗體可係二價或雙特異性抗體。雙價抗體更充分地闡述於(例如) EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson等人，Nat. Med. 9:129-134 (2003)；及Hollinger等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993)中。三價抗體及四價抗體亦闡述於Hudson等人，Nat. Med. 9:129-134 (2003)中。 如本文中所使用，術語「單株抗體」係指自實質上同源抗體之群體獲得之抗體，即，除可以少量存在之可能突變(例如天然突變)外，包含該群體之個別抗體均相同。因此，修飾語「單株」指示抗體之特徵並非分立抗體之混合物。在某些實施例中，此一單株抗體通常包括包含結合靶標之多肽序列之抗體，其中靶標結合多肽序列係藉由包括自複數個多肽序列選擇單一靶標結合多肽序列之製程獲得。舉例而言，選擇製程可為自複數個純系(例如一組雜交瘤純系、噬菌體純系或重組DNA純系)選擇獨特純系。應理解，可進一步改變所選靶標結合序列以(例如)改良對靶標之親和力、人類化靶標結合序列、改良其在細胞培養物中之產生、降低其活體內免疫原性、產生多特異性抗體等，且包含經改變靶標結合序列之抗體亦係本揭示內容之單株抗體。與通常包括針對不同決定簇(表位)之不同抗體之多株抗體製劑相比，單株抗體製劑之每一單株抗體係針對抗原上之單一決定簇。除其特異性以外，單株抗體製劑之優勢在於其通常不受其他免疫球蛋白污染。 修飾詞「單株」指示抗體之特徵在於自實質上同源之抗體群體獲得，且不應解釋為需要藉由任何特定方法來產生該抗體。舉例而言，根據本揭示內容使用之單株抗體可藉由各種技術製得，該等技術包括(例如)雜交瘤方法(例如，Kohler及Milstein，Nature, 256:495-97 (1975)；Hongo等人，Hybridoma, 14 (3): 253-260 (1995)；Harlow等人，Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 第2版, 1988)；Hammerling等人，Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981))、重組體DNA方法(例如，參見美國專利第4,816,567號)、噬菌體展示技術(例如，參見Clackson等人，Nature, 352: 624-628 (1991)；Marks等人，J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992)；Sidhu等人，J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004)；Lee等人，J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004)；Fellouse，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004)；及Lee等人，J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132 (2004)及用於在具有部分或全部人類免疫球蛋白基因座或編碼人類免疫球蛋白序列之基因之動物中產生人類或人類樣抗體之技術(例如，參見WO 1998/24893；WO 1996/34096；WO 1996/33735；WO 1991/10741；Jakobovits等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551 (1993)；Jakobovits等人，Nature 362: 255-258 (1993)；Bruggemann等人，Year in Immunol. 7:33 (1993)；美國專利第5,545,807號；第5,545,806號；第5,569,825號；第5,625,126號；第5,633,425號；及第5,661,016號；Marks等人，Bio/Technology 10: 779-783 (1992)；Lonberg等人，Nature 368: 856-859 (1994)；Morrison, Nature 368: 812-813 (1994)；Fishwild等人，Nature Biotechnol. 14: 845-851 (1996)；Neuberger, Nature Biotechnol. 14: 826 (1996)；及Lonberg及Huszar，Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93 (1995))。 具體而言，本文之單株抗體包括「嵌合」抗體，其中重鏈及/或輕鏈之一部分與源自特定物種或屬於特定抗體種類或亞類之抗體中的相應序列相同或同源，而該(等)鏈之其餘部分與源自另一物種或屬於另一抗體種類或亞類之抗體中的相應序列相同或同源；以及此等抗體之片段，只要其展現期望生物學活性即可(例如，參見美國專利第4,816,567號；及Morrison等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855(1984))。嵌合抗體包括PRIMATTZED®抗體，其中該抗體之抗原結合區係源自藉由(例如)利用所關注之抗原對獼猴進行免疫所產生之抗體。 「人類化」形式之非人類(例如，鼠類)抗體係含有源自非人類免疫球蛋白之最小序列之嵌合抗體。在一個實施例中，人類化抗體人類免疫球蛋白(接受者抗體)，其中來自接受者之HVR之殘基係由來自非人類物種(例如小鼠、大鼠、兔或非人類靈長類動物)之HVR(供體抗體)之具有期望特異性、親和力及能力之殘基替代。在一些情況下，人類免疫球蛋白之FR殘基係由相應非人類殘基替代。此外，人類化抗體可包含接受者抗體或供體抗體中不存在之殘基。可進行該等修飾以進一步改善抗體性能。通常，人類化抗體將包含實質上全部之至少一個、且通常兩個可變結構域，其中全部或實質上全部之超變環對應於非人類免疫球蛋白之超變環，且全部或實質上全部之FR為人類免疫球蛋白序列之FR。人類化抗體視情況亦將包含免疫球蛋白恆定區(Fc) (通常為人類免疫球蛋白恆定區)之至少一部分。其他細節參見(例如) Jones等人，Nature 321:522-525(1986)；Riechmann等人，Nature 332:323-329 (1988)；及Presta，Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596(1992)。亦參見(例如) Vaswani及Hamilton, Ann. Allergy, Asthma & Immunol.1: 105-115 (1998)；Harri，Biochem. Soc. Transactions 23:1035-1038 (1995)；Hurle及Gross，Curr. Op. Biotech. 5:428-433 (1994)；及美國專利第6,982,321號及第7,087,409號。 「人類抗體」係具有對應於由人類產生之抗體之胺基酸序列之胺基酸序列及/或使用用於製備如本文中所揭示之人類抗體之任一技術所製備之抗體。此人類抗體之定義明確排除包含非人類抗原結合殘基之人類化抗體。人類抗體可使用業內已知之各種技術(包括噬菌體展示庫)來產生。Hoogenboom及Winter，J. Mol. Biol., 227:381 (1991)；Marks等人，J. Mol. Biol., 222:581 (1991)。亦可用於製備人類單株抗體之方法闡述於Cole等人，Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, 第77頁(1985)；Boerner等人，J. Immunol., 147(1):86-95 (1991)中。亦參見van Dijk及van de Winkel，Curr. Opin. Pharmacol., 5: 368-74 (2001)。人類抗體可藉由向轉基因動物投與抗原來製備，該等動物已經修飾從而因應抗原攻擊產生此等抗體，但其內源性基因座已失能，例如，經免疫xenomice (關於XENOMOUSETM技術，例如參見美國專利第6,075,181號及第6,150,584號)。關於經由人類B細胞雜交瘤技術所產生之人類抗體，亦參見(例如) Li等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)。 「物種依賴性抗體」係對於來自第一哺乳動物物種之抗原之結合親和力強於其對於來自第二哺乳動物物種之該抗原之同系物之結合親和力之抗體。通常，物種依賴性抗體「特異性結合」至人類抗原(即結合親和力(Kd)值不超過約1 × 10
-7
M、較佳不超過約1 × 10
-8
M且較佳不超過約1 × 10
-9
M)，但對於來自第二非人類哺乳動物物種之抗原之同系物之結合親和力較其對於該人類抗原之結合親和力弱至少約50倍或至少約500倍或至少約1000倍。物種依賴性抗體可為如上文所定義之各種抗體類型之任一者，但較佳係人類化或人類抗體。 術語「超變區」、「HVR」或「HV」在本文中使用時係指抗體可變結構域之在序列上超變及/或形成結構上界定環之區域。通常，抗體包含6個HVR；3個在VH中(H1、H2、H3)，且3個在VL中(L1、L2、L3)。在天然抗體中，H3及L3展示6個HVR之大部分多樣性，且據信尤其H3在賦予抗體特異性方面發揮獨特作用。例如，參見Xu等人，Immunity 13:37-45 (2000)；Johnson及Wu，Methods in Molecular Biology 248:1-25 (Lo編輯, Human Press, Totowa, N.J., 2003)。實際上，僅由重鏈組成之天然駱駝科動物抗體在沒有輕鏈下是具有功能性且是穩定的。例如，參見Hamers-Casterman等人，Nature 363:446-448 (1993)；Sheriff等人，Nature Struct. Biol. 3:733-736 (1996)。 本文使用且涵蓋許多HVR之描述。Kabat互補決定區(CDR)係基於序列可變性且使用最為廣泛(Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991))。而Chothia係指結構環之位置(Chothia及Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987))。AbM HVR表示Kabat HVR與Chothia結構環之間之折衷，且用於Oxford Molecular之AbM抗體建模軟體中。「接觸」HVR係基於對可獲得之複雜晶體結構之分析。來自該等HVR中每一者之殘基係如下所述。 環 Kabat AbM Chothia 接觸 L1 L24-L34 L24-L34 L26-L32 L30-L36 L2 L50-L56 L50-L56 L50-L52 L46-L55 L3 L89-L97 L89-L97 L91-L96 L89-L96 H1 H31-H35B H26-H35B H26-H32 H30-H35B (Kabat編號) H1 H31-H35 H26-H35 H26-H32 H30-H35 (Chothia編號) H2 H50-H65 H50-H58 H53-H55 H47-H58 H3 H95-H102 H95-H102 H96-H101 H93-H101 HVR可包含如下之「經延伸HVR」：VL中之24-36或24-34 (L1)、46-56或50-56 (L2)及89-97或89-96 (L3)以及VH中之26-35 (H1)、50-65或49-65 (H2)及93-102、94-102或95-102 (H3)。對於該等定義中之每一者，根據Kabat等人(上文文獻)對可變結構域殘基編號。 「框架」或「FR」殘基係除如本文中所定義之HVR殘基以外之彼等可變結構域殘基。 術語「如Kabat中之可變結構域殘基編號」或「如Kabat中之胺基酸位置編號」及其變化形式係指用於Kabat等人(上文文獻)中之所彙編抗體之重鏈可變結構域或輕鏈可變結構域之編號系統。使用此編號系統，實際線性胺基酸序列可含有較少或額外之對應於可變結構域FR或HVR之縮短或插入之胺基酸。舉例而言，重鏈可變結構域可包括在H2之殘基52後之單胺基酸插入(根據Kabat之殘基52a)及重鏈FR殘基82後之插入殘基(例如，根據Kabat之殘基82a、82b及82c等)。可藉由將抗體序列之同源區與「標準」Kabat編號序列比對來確定給定抗體殘基之Kabat編號。 Kabat編號系統通常在提及可變結構域中之殘基(大約輕鏈之殘基1-107及重鏈之殘基1-113)時使用(例如，Kabat等人，Sequences of Immunological Interest. 第5版. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991))。「EU編號系統」或「EU索引」通常在提及免疫球蛋白重鏈恆定區中之殘基時使用(例如，Kabat等人上文文獻中所報導之EU索引)。「如Kabat中之EU索引」係指人類IgG1 EU抗體之殘基編號。 表述「線性抗體」係指Zapata等人(1995 Protein Eng, 8(10):1057-1062)中所闡述之抗體。簡言之，該等抗體包含串聯Fd區段對(VH-CH1-VH-CH1)，其與互補輕鏈多肽一起形成抗原結合區對。線性抗體可係雙特異性或單特異性抗體。 如本文中所使用，術語「結合」、「特異性結合至」或「對......具有特異性」係指可量測且可再現之相互作用，例如靶標與抗體之間之結合，其決定在異源性分子群體(包括生物分子)存在下靶標之存在。舉例而言，結合至或特異性結合至靶標(其可為表位)之抗體係與其結合至其他靶標相比以更大親和力、親合力更容易地及/或以更長持續時間結合此靶標之抗體。在一個實施例中，抗體與無關靶標之結合程度小於抗體與靶標之結合之約10%，如藉由(例如)放射性免疫分析(RIA)所量測。在某些實施例中，特異性結合至靶標之抗體之解離常數(Kd)為≤ 1μM、≤ 100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM或≤ 0.1 nM。在某些實施例中，抗體特異性結合至蛋白質上在來自不同物種之蛋白質間保守之表位。在另一實施例中，特異性結合可包括(但不要求)排他性結合。 術語「檢測」包括任何方式之檢測，包括直接及間接檢測。 如本文中所使用之術語「生物標記物」係指可在樣品中檢測到之指示物，例如預測性、診斷學及/或預後指示物。生物標記物可作為特徵在於某些、分子、病理學、組織學及/或臨床特徵之疾病或病症(例如，癌症)之特定亞型之指示物。在一些實施例中，生物標記物係基因。生物標記物包括(但不限於)多核苷酸(例如，DNA及/或RNA)、多核苷酸拷貝數改變(例如，DNA拷貝數)、多肽、多肽及多核苷酸修飾(例如轉譯後修飾)、碳水化合物及/或基於醣酯之分子標記物。 如本文中所使用，術語「包裝插頁」係指通常包括於治療產品之商業包裝中之說明書，其含有關於適應症、用法、劑量、投與、禁忌症及/或關於此等治療產品之使用之警告之資訊。 術語「醫藥上可接受之鹽」表示並非生物上或其他方面不期望之鹽。醫藥上可接受之鹽包括酸及鹼加成鹽二者。片語「醫藥上可接受」指示物質或組合物必須在化學上及/或毒理學上與包含調配物之其他成分及/或用其治療之哺乳動物相容。酸加成鹽係利用無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸)及選自以下各項之有機酸形成：脂肪族、脂環族、芳香族、芳脂族、雜環、羧酸及硫酸類別之有機酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、天冬胺酸、抗壞血酸、麩胺酸、鄰胺基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、雙羥萘酸、苯基乙酸、甲磺酸(methanesulfonic acid)「甲磺酸(mesylate)」、乙磺酸、對甲苯磺酸及柳酸。鹼加成鹽係利用有機或無機鹼形成。可接受之無機鹼之實例包含鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽及鋁鹽。源自醫藥上可接受之有機無毒性鹼之鹽包括以下各項之鹽：一級、二級及三級胺；經取代胺，包括天然經取代胺、環狀胺及鹼性離子交換樹脂，例如異丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二乙基胺基乙醇、三甲胺、二環己基胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因(procaine)、哈胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可鹼(theobromine)、嘌呤、六氫吡嗪、六氫吡啶、N-乙基六氫吡啶及聚胺樹脂。
治療劑
本揭示內容使用MEK抑制劑、PD-1軸抑制劑及紫杉烷之組合以治療個體之乳癌。在一些態樣中，MEK抑制劑係考比替尼或其醫藥上可接受之鹽；PD-1軸抑制劑係PD-L1抑制劑，且更具體而言PD-L1抑制劑係阿替珠單抗；及/或紫杉烷係太平洋紫杉醇或白蛋白結合型紫杉醇。在一些其他態樣中，考比替尼係Cotellic®，阿替珠單抗係Tecentriq®，太平洋紫杉醇係TAXOL®，及/或白蛋白結合型紫杉醇係ABRAXANE®。 本發明所揭示之化合物可以業內已知之任何適宜方式投與。在一些態樣中，化合物可靜脈內、肌內、皮下、局部、經口、經皮、腹膜內、眶內、藉由植入、藉由吸入、鞘內、室內、腫瘤內或鼻內投與。 應理解，活性化合物之適當劑量取決於熟習此項技術之醫師之知識範圍內之多種因素。活性化合物之劑量將端視於(例如)個體之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食、投與時間、投與途徑、排泄速率以及任何藥物組合而有所變化。 亦將瞭解，用於治療之本揭示內容之化合物或醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物或其衍生物之有效劑量可在特定治療之過程內增加或減少。劑量變化可發生且自診斷分析之結果變得顯而易見。
MEK 抑制劑
本揭示內容範圍內之MEK抑制劑之實例包括考比替尼、曲美替尼(trametinib)、貝美替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、匹馬塞替(pimasertib)、瑞法替尼(refametinib)、PD-0325901及BI-847325以及其醫藥上可接受之鹽。 在本揭示內容之一些具體態樣中，MEK抑制劑係考比替尼或其醫藥上可接受之鹽(例如，Cotellic®)。考比替尼係MEK1及MEK2 (RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK)之主要組分)路徑之可逆、強效及高度選擇性抑制劑且在多種人類癌症模型中具有單一藥劑抗腫瘤活性。考比替尼之CAS登記號為1168091-68-6，化學名稱為S)[3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)苯基][3-羥基-3-(六氫吡啶-2-基]氮雜環丁-1-基)甲酮，具有以下結構：
。 Cotellic®係考比替尼之富馬酸鹽。考比替尼闡述於美國專利第7,803,839號及第8,362,002號中，該等專利之每一者均係以全文引用的方式併入。 考比替尼藉助抑制MEK1及MEK2抑制多種人類腫瘤細胞系之增殖。另外，考比替尼抑制異種移植腫瘤模型中之ERK磷酸化且刺激細胞凋亡。考比替尼在腫瘤異種移植物中累積且在血漿濃度下降後在腫瘤中保持高濃度。考比替尼抑制ERK1磷酸化之活性與其在腫瘤組織中之濃度較血漿中之濃度更密切相關；一般而言，在腫瘤異種移植物模型中ERK1磷酸化降低與效能之間存在良好相關性。已在若干個人類腫瘤異種移植物模型中觀察到腫瘤消退。此消退係劑量依賴性的，在所測試之最高劑量下高達100%消退。所研究之模型包括CRC、惡性黑色素瘤、乳癌及肺癌。 在研究MEK4592g (包括評估具有BRAF、NRAS或KRAS突變之患者中60 mg/天之考比替尼劑量)中之單次及多次投藥之後，在癌症患者中在經口投與後表徵作為單一藥劑投與考比替尼之藥物動力學。總體上有6名患者(全部患有黑色素瘤；6.2%)具有經證實之部分反應(PR)，28名患者(28.9%)患有穩定疾病(SD)，且40名患者(41.2%)患有進展性疾病。在14名結腸直腸癌(CRC)患者中，所有患者均經歷進展性疾病(PD)。在研究MEK4592g之III期中，應計18名患者，且對18名患者中之14名進行最佳總體反應評價。4名患者(22.2%)患有SD作為其最佳總體反應，且2名患者(11.1%)具有未證實之腫瘤反應。 考比替尼具有適中之吸收速率(至最大濃度[t
最大
]之中值時間為1至3小時)且平均終末半衰期(t
1/2
)為48.8小時(範圍為23.1至80小時)。考比替尼係以濃度依賴性方式結合至血漿蛋白質(95%)。考比替尼在0.05 mg/kg (對於70 kg成人大約3.5 mg/kg)至80 mg之劑量範圍內展現線性藥物動力學，且在健康個體中在研究MEK4952g中絕對生物利用度經測定為45.9% (90% CI: 39.74%, 53.06%)。在健康個體中，與在禁食狀態下之投與相比，在飲食狀態下投與時考比替尼藥物動力學並未改變。由於食物並不改變考比替尼藥物動力學，因此考比替尼可與食物一起或不與食物一起投與。與在禁食狀態下單獨投與考比替尼相比，質子幫浦抑制劑雷貝拉唑(rabeprazole)似乎對考比替尼藥物動力學具有最小之效應，無論是在存在抑或不存在高脂肪膳食下投與。因此，胃pH之增加並不影響考比替尼藥物動力學，此指示其對胃pH之改變並不敏感。 考比替尼鹽、結晶型及前藥係在本揭示內容之範圍內。考比替尼、製備方法及治療性應用係揭示於國際公開案第WO 2007/044515號、第WO 2007/044615號、第WO 2014/027056號及第WO 2014/059422號中，該等公開案之每一者均係以引用的方式併入本文中。舉例而言，在本揭示內容之一些態樣中，MEK抑制劑係結晶半富馬酸鹽考比替尼多形體形式A。 本揭示內容範圍內之MEK抑制劑(例如，考比替尼)劑量係約20 mg至約100 mg、約40 mg至約80 mg或約60 mg MEK抑制劑/天。在特定實施例中，MEK抑制劑係考比替尼，且係以約60 mg、約40 mg或約20 mg投藥。 MEK抑制劑適當地每天投與一次。在一些態樣中，MEK抑制劑在28天治療週期中每天投與一次連續21天。在一些態樣中，MEK抑制劑在28天治療週期之第1天至第21天或第3天至第23天每天投與一次。
PD-1 軸抑制劑
根據本揭示內容，PD-1軸抑制劑可更具體而言指PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。「PD-1」之替代名稱包括CD279及SLEB2。「PD-L1」之替代名稱包括B7-H1、B7-4、CD274及B7-H。「PD-L2」之替代名稱包括B7-DC、Btdc及CD273。在一些實施例中，PD-1、PD-L1及PD-L2係人類PD-1、PD-L1及PD-L2。 在一些實施例中，PD-1抑制劑係抑制PD-1與其配體結合配偶體結合之分子。在具體態樣中，PD-1配體結合配偶體係PD-L1及/或PD-L2。在另一實施例中，PD-L1抑制劑係抑制PD-L1與其結合配偶體結合之分子。在具體態樣中，PD-L1結合配偶體係PD-1及/或B7-1。在另一實施例中，PD-L2抑制劑係抑制PD-L2與其結合配偶體結合之分子。在具體態樣中，PD-L2結合配偶體係PD-1。抑制劑可為抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白或寡肽。 在一些實施例中，PD-1抑制劑係抗PD-1抗體(例如人類抗體、人類化抗體或嵌合抗體)。在一些實施例中，抗PD-1抗體係選自由以下各項組成之群：尼沃魯單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、蘭布魯珠單抗(lambrolizumab)及CT-011。在一些實施例中，PD-1抑制劑係免疫黏附素(例如，包含融合至恆定區(例如，免疫球蛋白序列之Fc區)之PD-L1或PD-L2之細胞外或PD-1結合部分之免疫黏附素)。在一些實施例中，PD-1抑制劑係AMP-224。尼沃魯單抗(亦稱為MDX-1106-04、MDX-1106、ONO-4538、BMS-936558及OPDIVO®)係WO2006/121168中所闡述之抗PD-1抗體。派姆單抗(亦稱為MK-3475、Merck 3475、蘭布魯珠單抗、KEYTRUDA®及SCH-900475)係WO2009/114335中所闡述之抗PD-1抗體。CT-011 (亦稱為hBAT或hBAT-1)係WO2009/101611中所闡述之抗PD-1抗體。AMP-224 (亦稱為B7-DCIg)係WO2010/027827及WO2011/066342中所闡述之PD-L2-Fc融合可溶性受體。 在一些實施例中，抗PD-1抗體係尼沃魯單抗(CAS登記號：946414-94-4)。在另一實施例中，提供經分離之抗PD-1抗體，其包含含有來自SEQ ID NO:1之重鏈可變區胺基酸序列之重鏈可變區及/或含有來自SEQ ID NO:2之輕鏈可變區胺基酸序列之輕鏈可變區。在另一實施例中，提供經分離之抗PD-1抗體，其包含重鏈及/或輕鏈序列，其中： (a) 該重鏈序列與以下重鏈序列具有至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%之序列一致性：QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO:1)，或 (b) 該輕鏈序列與以下輕鏈序列具有至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%之序列一致性：EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:2)。 在一些實施例中，抗PD-1抗體係派姆單抗(CAS登記號：1374853-91-4)。在另一實施例中，提供經分離之抗PD-1抗體，其包含含有來自SEQ ID NO:3之重鏈可變區胺基酸序列之重鏈可變區及/或含有來自SEQ ID NO:4之輕鏈可變區胺基酸序列之輕鏈可變區。在另一實施例中，提供經分離之抗PD-1抗體，其包含重鏈及/或輕鏈序列，其中： (a) 該重鏈序列與以下重鏈序列具有至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%之序列一致性： QVQLVQSGVE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYYMYWVRQA PGQGLEWMGG INPSNGGTNF NEKFKNRVTL TTDSSTTTAY MELKSLQFDD TAVYYCARRDYRFDMGFDYW GQGTTVTVSS ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVKDYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTKTYTCNVDHKPS NTKVDKRVES KYGPPCPPCP APEFLGGPSV FLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQFNSTYRVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS SIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDSDGSFFLYSRL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSLGK (SEQ ID NO:3)，或 (b) 該輕鏈序列與以下輕鏈序列具有至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%之序列一致性： EIVLTQSPAT LSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRL LIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVT KSFNRGEC (SEQ ID NO:4)。 在一些實施例中，PD-Ll抑制劑係抗PD-Ll抗體。在一些實施例中，抗PD-L1抑制劑係選自由以下各項組成之群：YW243.55.S70、MPDL3280A (阿替珠單抗)、MDX-1105及MEDI4736。MDX-1105 (亦稱為BMS-936559)係WO2007/005874中所闡述之抗PD-L1抗體。抗體YW243.55.S70 (重鏈及輕鏈可變區序列分別示於SEQ ID No. 5及6中)係WO 2010/077634 A1中所闡述之抗PD-L1抗體。MEDI4736係WO2011/066389及US2013/034559中所闡述之抗PD-L1抗體。 可用於本文方法之抗PD-L1抗體之實例及其製造方法係闡述於PCT專利申請案WO 2010/077634 A1及美國專利第8,217,149號中，其係以引用的方式併入本文中。 在一些實施例中，PD-1軸抑制劑係抗PD-L1抗體。在一些實施例中，抗PD-L1抗體能夠抑制PD-L1與PD-1之間及/或PD-L1與B7-1之間之結合。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係單株抗體。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係選自由以下各項組成之群之抗體片段：Fab、Fab’-SH、Fv、scFv及(Fab’)
2
片段。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係人類化抗體。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係人類抗體。 本文可用之抗PD-L1抗體、包括含有此等抗體之組合物係(例如) WO 2010/077634 A1中所闡述之彼等。在一些實施例中，抗-PD-L1抗體包含含有SEQ ID NO: 7或8 (下文)之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 9 (下文)之胺基酸序列之輕鏈可變區。 在一個實施例中，抗PD-L1抗體含有包含HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3序列之重鏈可變區多肽，其中： (a) 該HVR-H1序列係GFTFSX
1
SWIH (SEQ ID NO: 10)； (b) 該HVR-H2序列係AWIX
2
PYGGSX
3
YYADSVKG (SEQ ID NO: 11)； (c) 該HVR-H3序列係RHWPGGFDY (SEQ ID NO: 12)； 此外其中：X
1
係D或G；X
2
係S或L；X
3
係T或S。 在一個特定態樣中，X
1
係D；X
2
係S且X
3
係T。在另一態樣中，多肽進一步包含根據下式並置於HVR之間之可變區重鏈框架序列：(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)。在另一態樣中，框架序列係源自人類共有框架序列。在另一態樣中，框架序列係VH亞組III共有框架。在另一態樣中，框架序列之至少一者係以下： HC-FR1係EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO: 13) HC-FR2係WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID NO: 14) HC-FR3係RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 15) HC-FR4係WGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 16)。 在另一態樣中，重鏈多肽進一步與包含HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3之可變區輕鏈組合，其中： (a) 該HVR-L1序列係RASQX
4
X
5
X
6
TX
7
X
8
A (SEQ ID NO: 17)； (b) 該HVR-L2序列係SASX
9
LX
10
S, (SEQ ID NO: 18)； (c) 該HVR-L3序列係QQX
11
X
12
X
13
X
14
PX
15
T (SEQ ID NO: 19)； 此外其中：X
4
係D或V；X
5
係V或I；X
6
係S或N；X
7
係A或F；X
8
係V或L；X
9
係F或T；X
10
係Y或A；X
11
係Y、G、F或S；X
12
係L、Y、F或W；X
13
係Y、N、A、T、G、F或I；X
14
係H、V、P、T或I；X
15
係A、W、R、P或T。 在另一態樣中，X
4
係D；X
5
係V；X
6
係S；X
7
係A；X
8
係V；X
9
係F；X
10
係Y；X
11
係Y；X
12
係L；X
13
係Y；X
14
係H；X
15
係A。在另一態樣中，輕鏈進一步包含根據下式並置於HVR之間之可變區輕鏈框架序列：(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)。在另一態樣中，框架序列係源自人類共有框架序列。在另一態樣中，框架序列係VL κ I共有框架。在另一態樣中，框架序列之至少一者係以下： LC-FR1係DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 20) LC-FR2係WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 21) LC-FR3係GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO: 22) LC-FR4係FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 23)。 在另一實施例中，提供經分離之抗PD-L1抗體或抗原結合片段，其包含重鏈及輕鏈可變區序列，其中： 該重鏈包含HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3，其中此外： (i) 該HVR-H1序列係GFTFSX
1
SWIH； (SEQ ID NO: 10) (ii) 該HVR-H2序列係AWIX
2
PYGGSX
3
YYADSVKG (SEQ ID NO: 11) (iii) 該HVR-H3序列係RHWPGGFDY，且 (SEQ ID NO: 12) 該輕鏈包含HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3，其中此外： (i) 該HVR-L1序列係RASQX
4
X
5
X
6
TX
7
X
8
A (SEQ ID NO: 17) (ii) 該HVR-L2序列係SASX
9
LX
10
S；且 (SEQ ID NO: 18) (iii) 該HVR-L3序列係QQX
11
X
12
X
13
X
14
PX
15
T； (SEQ ID NO: 19) 此外其中：X
1
係D或G；X
2
係S或L；X
3
係T或S；X
4
係D或V；X
5
係V或I；X
6
係S或N；X
7
係A或F；X
8
係V或L；X
9
係F或T；X
10
係Y或A；X
11
係Y、G、F或S；X
12
係L、Y、F或W；X
13
係Y、N、A、T、G、F或I；X
14
係H、V、P、T或I；X
15
係A、W、R、P或T。 在特定態樣中，X
1
係D；X
2
係S且X
3
係T。在另一態樣中，X
4
係D；X
5
係V；X
6
係S；X
7
係A；X
8
係V；X
9
係F；X
10
係Y；X
11
係Y；X
12
係L；X
13
係Y；X
14
係H；X
15
係A。在另一態樣中，X
1
係D；X
2
係且X
3
係T，X
4
係D；X
5
係V；X
6
係S；X
7
係A；X
8
係V；X
9
係F；X
10
係Y；X
11
係Y；X
12
係L；X
13
係Y；X
14
係H且X
15
係A。 在另一態樣中，重鏈可變區包含一或多個如下之置於HVR之間之框架序列：(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)，且輕鏈可變區包含一或多個如下之置於HVR之間之框架序列：(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)。在另一態樣中，框架序列係源自人類共有框架序列。在另一態樣中，重鏈框架序列係源自Kabat亞組I、II或III序列。在另一態樣中，重鏈框架序列係VH亞組III共有框架。在另一態樣中，重鏈框架序列之一或多者係以下： HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO: 13) HC-FR2 WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID NO: 14) HC-FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 15) HC-FR4 WGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 16)。 在另一態樣中，輕鏈框架序列係源自Kabat κ I、II、III或IV亞組序列。在另一態樣中，輕鏈框架序列係VL κ I共有框架。在另一態樣中，輕鏈框架序列之一或多者係以下： LC-FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 20) LC-FR2 WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 21) LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO: 22) LC-FR4 FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 23)。 在另一特定態樣中，抗體進一步包含人類或鼠類恆定區。在另一態樣中，人類恆定區係選自由以下各項組成之群：IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3、IgG4。在另一特定態樣中，人類恆定區係IgG1。在另一態樣中，鼠類恆定區係選自由以下各項組成之群：IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3。在另一態樣中，鼠類恆定區係IgG2A。在另一特定態樣中，抗體具有降低或最小之效應物功能。在另一特定態樣中，最小效應物功能係自「無效應物Fc突變」或無醣基化引起。在另一實施例中，無效應物Fc突變係恆定區中之N297A或D265A/N297A取代。 在另一實施例中，提供抗PD-L1抗體，其包含重鏈及輕鏈可變區序列，其中： (a) 重鏈進一步包含分別與GFTFSDSWIH (SEQ ID NO:24)、AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:25)及RHWPGGFDY (SEQ ID NO:12)具有至少85%序列一致性之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3序列，或 (b) 輕鏈進一步包含分別與RASQDVSTAVA (SEQ ID NO:26)、SASFLYS (SEQ ID NO:27)及QQYLYHPAT (SEQ ID NO:28)具有至少85%序列一致性之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3序列。 在特定態樣中，序列一致性係86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%。在另一態樣中，重鏈可變區包含一或多個如下之置於HVR之間之框架序列：(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)，且輕鏈可變區包含一或多個如下之置於HVR之間之框架序列：(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)。在另一態樣中，框架序列係源自人類共有框架序列。在另一態樣中，重鏈框架序列係源自Kabat亞組I、II或III序列。在另一態樣中，重鏈框架序列係VH亞組III共有框架。在另一態樣中，重鏈框架序列之一或多者係以下： HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO: 13) HC-FR2 WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID NO: 14) HC-FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 15) HC-FR4 WGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 16)。 在另一態樣中，輕鏈框架序列係源自Kabat κ I、II、III或IV亞組序列。在另一態樣中，輕鏈框架序列係VL κ I共有框架。在另一態樣中，輕鏈框架序列之一或多者係以下： LC-FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 20) LC-FR2 WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 21) LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO: 22) LC-FR4 FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 23)。 在另一特定態樣中，抗體進一步包含人類或鼠類恆定區。在另一態樣中，人類恆定區係選自由以下各項組成之群：IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3、IgG4。在另一特定態樣中，人類恆定區係IgG1。在另一態樣中，鼠類恆定區係選自由以下各項組成之群：IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3。在另一態樣中，鼠類恆定區係IgG2A。在另一特定態樣中，抗體具有降低或最小之效應物功能。在另一特定態樣中，最小效應物功能係自「無效應物Fc突變」或無醣基化引起。在另一實施例中，無效應物Fc突變係恆定區中之N297A或D265A/N297A取代。 在另一實施例中，提供經分離之抗PD-L1抗體，其包含重鏈及輕鏈可變區序列，其中： (a) 該重鏈序列與以下重鏈序列具有至少85%之序列一致性： EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO:29)，或 (b) 該輕鏈序列與以下輕鏈序列具有至少85%之序列一致性： DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASF LYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 9)。 在特定態樣中，序列一致性係86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%。在另一態樣中，重鏈可變區包含一或多個如下之置於HVR之間之框架序列：(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)，且輕鏈可變區包含一或多個如下之置於HVR之間之框架序列：(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)。在另一態樣中，框架序列係源自人類共有框架序列。在另一態樣中，重鏈框架序列係源自Kabat亞組I、II或III序列。在另一態樣中，重鏈框架序列係VH亞組III共有框架。在另一態樣中，重鏈框架序列之一或多者係以下： HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO: 13) HC-FR2 WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID NO: 14) HC-FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 15) HC-FR4 WGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 16)。 在另一態樣中，輕鏈框架序列係源自Kabat κ I、II、III或IV亞組序列。在另一態樣中，輕鏈框架序列係VL κ I共有框架。在另一態樣中，輕鏈框架序列之一或多者係以下： LC-FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 20) LC-FR2 WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 21) LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO: 22) LC-FR4 FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 23)。 在另一特定態樣中，抗體進一步包含人類或鼠類恆定區。在另一態樣中，人類恆定區係選自由以下各項組成之群：IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3、IgG4。在另一特定態樣中，人類恆定區係IgG1。在另一態樣中，鼠類恆定區係選自由以下各項組成之群：IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3。在另一態樣中，鼠類恆定區係IgG2A。在另一特定態樣中，抗體具有降低或最小之效應物功能。在另一特定態樣中，最小效應物功能係自原核細胞中之產生引起。在另一特定態樣中，最小效應物功能係自「無效應物Fc突變」或無醣基化引起。在另一實施例中，無效應物Fc突變係恆定區中之N297A或D265A/N297A取代。 在另一實施例中，提供經分離之抗PD-L1抗體，其包含重鏈及輕鏈可變區序列，其中： (a) 該重鏈序列與以下重鏈序列具有至少85%之序列一致性： EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:7)，或 (b) 該輕鏈序列與以下輕鏈序列具有至少85%之序列一致性： DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASF LYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 9)。 在另一實施例中，提供經分離之抗PD-L1抗體，其包含重鏈及輕鏈可變區序列，其中： (a) 該重鏈序列與以下重鏈序列具有至少85%之序列一致性： EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWI SPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTK (SEQ ID NO:8)，或 (b) 該輕鏈序列與以下輕鏈序列具有至少85%之序列一致性： DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASF LYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 9)。 在特定態樣中，序列一致性係86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%。在另一態樣中，重鏈可變區包含一或多個如下之置於HVR之間之框架序列：(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)，且輕鏈可變區包含一或多個如下之置於HVR之間之框架序列：(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)。在另一態樣中，框架序列係源自人類共有框架序列。在另一態樣中，重鏈框架序列係源自Kabat亞組I、II或III序列。在另一態樣中，重鏈框架序列係VH亞組III共有框架。在另一態樣中，重鏈框架序列之一或多者係以下： HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO: 13) HC-FR2 WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID NO: 14) HC-FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 15) HC-FR4 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 30)。 在另一態樣中，輕鏈框架序列係源自Kabat κ I、II、III或IV亞組序列。在另一態樣中，輕鏈框架序列係VL κ I共有框架。在另一態樣中，輕鏈框架序列之一或多者係以下： LC-FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 20) LC-FR2 WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 21) LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO: 22) LC-FR4 FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 23)。 在另一特定態樣中，抗體進一步包含人類或鼠類恆定區。在另一態樣中，人類恆定區係選自由以下各項組成之群：IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3、IgG4。在另一特定態樣中，人類恆定區係IgG1。在另一態樣中，鼠類恆定區係選自由以下各項組成之群：IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3。在另一態樣中，鼠類恆定區係IgG2A。在另一特定態樣中，抗體具有降低或最小之效應物功能。在另一特定態樣中，最小效應物功能係自原核細胞中之產生引起。在另一特定態樣中，最小效應物功能係自「無效應物Fc突變」或無醣基化引起。在另一實施例中，無效應物Fc突變係恆定區中之N297A或D265A/N297A取代。 在另一實施例中，抗PD-L1抗體係阿替珠單抗或MPDL3280A (CAS登記號：1422185-06-5)。在另一實施例中，提供經分離之抗PD-L1抗體，其包含含有來自EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:7)或EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWI SPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTK (SEQ ID NO:8)之重鏈可變區胺基酸序列之重鏈可變區及含有DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO:9)之胺基酸序列之輕鏈可變區。在另一實施例中，提供經分離之抗PD-L1抗體，其包含重鏈及/或輕鏈序列，其中： (a) 該重鏈序列與以下重鏈序列具有至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%之序列一致性：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO:31)，及/或 (b) 該輕鏈序列與以下輕鏈序列具有至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%之序列一致性：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:32)。 在另一實施例中，提供編碼抗PD-L1抗體之輕鏈或重鏈可變區序列之經分離核酸，其中： (a) 重鏈進一步包含分別與GFTFSDSWIH (SEQ ID NO:24)、AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:25)及RHWPGGFDY (SEQ ID NO:12)具有至少85%序列一致性之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3序列，且 (b) 輕鏈進一步包含分別與RASQDVSTAVA (SEQ ID NO:26)、SASFLYS (SEQ ID NO:27)及QQYLYHPAT (SEQ ID NO:28)具有至少85%序列一致性之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3序列。 在特定態樣中，序列一致性係86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%。在一態樣中，重鏈可變區包含一或多個如下之置於HVR之間之框架序列：(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)，且輕鏈可變區包含一或多個如下之置於HVR之間之框架序列：(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)。在另一態樣中，框架序列係源自人類共有框架序列。在另一態樣中，重鏈框架序列係源自Kabat亞組I、II或III序列。在另一態樣中，重鏈框架序列係VH亞組III共有框架。在另一態樣中，重鏈框架序列之一或多者係以下： HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO: 13) HC-FR2 WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID NO: 14) HC-FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 15) HC-FR4 WGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 16)。 在另一態樣中，輕鏈框架序列係源自Kabat κ I、II、III或IV亞組序列。在另一態樣中，輕鏈框架序列係VL κ I共有框架。在另一態樣中，輕鏈框架序列之一或多者係以下： LC-FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 20) LC-FR2 WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 21) LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO: 22) LC-FR4 FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 23)。 在另一特定態樣中，本文中所闡述之抗體(例如抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體或抗PD-L2抗體)進一步包含人類或鼠類恆定區。在另一態樣中，人類恆定區係選自由以下各項組成之群：IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3、IgG4。在另一特定態樣中，人類恆定區係IgG1。在另一態樣中，鼠類恆定區係選自由以下各項組成之群：IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3。在另一態樣中，鼠類恆定區係IgG2A。在另一特定態樣中，抗體具有降低或最小之效應物功能。在另一特定態樣中，最小效應物功能係在原核細胞中產生所造成的。在另一特定態樣中，最小效應物功能係自「無效應物Fc突變」或無醣基化引起。在另一態樣中，無效應物Fc突變係恆定區中之N297A或D265A/N297A取代。 在另一態樣中，本文中提供編碼本文中所闡述抗體之任一者之核酸。在一些實施例中，核酸進一步包含適於表現編碼先前所闡述之抗PD-L1、抗PD-1或抗PD-L2抗體之任一者之核酸之載體。在另一特定態樣中，載體進一步包含適於表現核酸之宿主細胞。在另一特定態樣中，宿主細胞係真核細胞或原核細胞。在另一特定態樣中，真核細胞係哺乳動物細胞，例如中國倉鼠卵巢(CHO)。 抗體或其抗原結合片段可使用業內已知之方法來製得，例如，藉由包含以下之方法製得：在適於產生此抗體或片段之條件下培養含有編碼先前所闡述之抗PD-L1、抗PD-1或抗PD-L2抗體之任一者或抗原結合片段之核酸(呈適於表現之形式)之宿主細胞並回收該抗體或片段。 在一些實施例中，經分離之抗PD-L1抗體係無醣基化抗體。抗體之醣基化通常係N-連接或O-連接。N-連接係指碳水化合物部分與天冬醯胺殘基之側鏈附接。三肽序列天冬醯胺-X-絲胺酸及天冬醯胺-X-蘇胺酸(其中X係除脯胺酸以外之任何胺基酸)係碳水化合物部分與天冬醯胺側鏈酶促附接之識別序列。因此，多肽中存在該等三肽序列中之任一者均可產生潛在醣基化位點。O-連接之醣基化係指糖N-乙醯基半乳糖胺、半乳糖或木糖中之一者與羥基胺基酸(最常見為絲胺酸或蘇胺酸，但亦可使用5-羥基脯胺酸或5-羥基離胺酸)之附接。自抗體去除醣基化位點可便捷地藉由改變胺基酸序列使得上文所闡述之三肽序列之一者(對於N-連接醣基化位點)去除來完成。改變可藉由用另一胺基酸殘基取代醣基化位點內之天冬醯胺、絲胺酸或蘇胺酸殘基(例如，甘胺酸、丙胺酸或保守取代)來進行。 就此方面而言應注意，作為單一藥劑投與之阿替珠單抗之藥物動力學已基於來自研究PCD4989g之臨床數據進行表徵，且與TNBC之一線治療中之目前正在進行之III期研究WO29522一致。已觀察到1 mg/kg至20 mg/kg劑量範圍內之阿替珠單抗抗腫瘤活性。總之，對於≥每三週(q3w) 1 mg/kg之劑量，阿替珠單抗展現與典型IgG1抗體呈線性且一致之藥物動力學。藥物動力學數據(Bai S, Jorga K, Xin Y等人，
A guide to rational dosing of monoclonal
, Clin Pharmacokinet 2012; 51:119-35，以全文引用的方式併入本文中)並不提示固定劑量或針對重量調整之劑量後之任何臨床上有意義之暴露差異。已測試q3w及q2w之阿替珠單抗投藥時間表。每兩週(q2w) 800 mg阿替珠單抗之固定劑量(等效於10 mg/kg q2w之基於體重之劑量)使得等效暴露於每三週(q3w)投與1200 mg之III期劑量。q3w時間表正在多種腫瘤類型中之阿替珠單抗單一療法之多個III期研究中使用，且q2w主要與化學療法方案組合使用。在研究PCD4989g中，Kaplan-Meier估計總體24週無進展存活(PFS)率為33% (95% CI: 12%, 53%)。 本揭示內容之PD-1軸抑制劑劑量適當地係約400 mg至約1200 mg、約600 mg至約1000 mg、約700 mg至約900 mg或約840 mg。在一些態樣中，PD-1軸抑制劑係PD-L1抑制劑，且更具體而言係阿替珠單抗，其係以約840 mg之劑量投與。 在特定實施例中，PD-1軸抑制劑或更具體而言PD-L1抑制劑係在28天治療週期中每14天靜脈內投與。在一些態樣中，個體係在28天治療週期之第1天及第15天經PD-1軸抑制劑且更具體而言PD-L1抑制劑治療。
紫杉烷
本揭示內容範圍內之紫杉烷之實例包括太平洋紫杉醇(即，TAXOL®，CAS編號33069-62-4)、白蛋白結合型紫杉醇(即，ABRAXANE®、奈米粒子白蛋白結合之太平洋紫杉醇)、多西他賽(docetaxel) (即，TAXOTERE®，CAS編號1 14977-28-5)、拉洛他賽(larotaxel)、卡巴他賽(cabazitaxel)、米拉他賽(milataxel)、替司他賽(tesetaxel)及/或奧拉他賽(orataxel)。在一些態樣中，紫杉烷係紫杉烷之前藥形式及/或偶聯形式(例如，與太平洋紫杉醇、聚麩胺酸太平洋紫杉醇(paclitaxel poliglumex)及/或碳酸亞麻油基酯-太平洋紫杉醇共價偶聯之DHA)。在一些具體態樣中，紫杉烷係太平洋紫杉醇或白蛋白結合型紫杉醇。 本揭示內容範圍內之紫杉烷劑量適當地係約50 mg/m
2
至約200 mg/m
2
、約50 mg/m
2
至約150 mg/m
2
、約75 mg/m
2
至約125 mg/m
2
或約75 mg/m
2
至約100 mg/m
2
或約80 mg/m
2
，其中m
2
係指患者體表面積。在本揭示內容之一些態樣中，紫杉烷在28天治療週期中每週投藥3週。在一些態樣中，個體在28天治療週期之第1天、第8天及第15天經紫杉烷治療。在一些態樣中，個體每週經約80 mg/m
2
之太平洋紫杉醇治療。在一些態樣中，個體每週經約100 mg/m
2
之白蛋白結合型紫杉醇治療。應根據處方資訊對目的用於投藥太平洋紫杉醇之體表面積進行計算。在本揭示內容之此等態樣中，太平洋紫杉醇將按照標準實踐或機構指南作為輸注經大約1小時之時期投與。在本揭示內容之一些態樣中，接受太平洋紫杉醇之患者可在太平洋紫杉醇投與之前30-60分鐘且根據太平洋紫杉醇包裝插頁及機構指南預先給藥地塞米松(dexamethasone)、苯海拉明(diphenhydramine)及H2阻斷劑。
乳癌
在一態樣中，本文中提供治療有需要之個體之乳癌之方法，其包含向該個體投與治療有效量之MEK抑制劑、PD-1軸抑制劑及紫杉烷之組合。mBC及mTNBC尤其適合於本文中所闡述之組合療法。 在本揭示內容之一些態樣中，治療使得延遲個體之乳癌進展。在一些其他態樣中，治療使得個體完全反應。在一些其他態樣中，在治療停止之後反應持續。在其他態樣中，與接受包含以下之療法之乳癌、mBC或mTNBC個體相比，治療延長中值無進展存活時間：(i) 治療有效量之PD-1軸抑制劑及治療有效量之MEK抑制劑且不投與紫杉烷，(ii) 治療有效量之PD-1軸抑制劑及治療有效量之紫杉烷且不投與MEK抑制劑，及/或(iii) 治療有效量之MEK抑制劑及治療有效量之紫杉烷且不投與PD-1軸抑制劑。
組合療法
據信，MEK抑制劑、PD-1軸抑制劑及紫杉烷之三重組合(i) 靶向癌症之標誌(即，增殖信號傳導、免疫逃避及細胞週期進展)，(ii) 基於該等藥劑展現之複雜相互作用及活性將產生協同抗腫瘤活性，及/或(iii) 將為患有乳癌(例如mBC或mTNBC)之患者提供實質性臨床益處之潛力。此外據信，MEK抑制劑、PD-1軸抑制劑及紫杉烷之三重組合可除細胞週期阻滯及MEK抑制以外藉由下調免疫阻抑因子及增加淋巴球浸潤潛在地增強對此化學免疫療法方案之反應。此外據信，MEK抑制可克服太平洋紫杉醇抗性，此問題之解決在臨床上係重要的。 此外據信，與接受包含以下療法之患有乳癌之個體相比，本揭示內容之三重組合治療可延長患有乳癌(例如mBC或mTNBC)之個體之中值無進展存活時間：(i) 治療有效量之PD-1軸抑制劑及治療有效量之MEK抑制劑且不投與紫杉烷，(ii) 治療有效量之PD-1軸抑制劑及治療有效量之紫杉烷且不投與MEK抑制劑，及/或(iii) 治療有效量之MEK抑制劑及治療有效量之紫杉烷且不投與PD-1軸抑制劑。
藥物組合
在本揭示內容之一些態樣中，提供癌症治療藥物組合，其包含：(i) MEK抑制劑，其劑量為約20 mg至約100 mg、約40 mg至約80 mg或約60 mg；(ii) PD-1軸抑制劑，其劑量為約400 mg至約1200 mg、約600 mg至約1000 mg、約700 mg至約900 mg或約840 mg；及(iii) 紫杉烷，其劑量為約50 mg/m
2
至約200 mg/m
2
、約50 mg/m
2
至約200 mg/m
2
、約50 mg/m
2
至約150 mg/m
2
、約75 mg/m
2
至約125 mg/m
2
、約75 mg/m
2
至約100 mg/m
2
、約80 mg/m
2
或約100 mg/m
2
，其中m
2
係癌症療法患者之體表面積。在一個具體態樣中，MEK抑制劑係考比替尼或其醫藥上可接受之鹽，PD-1軸抑制劑係阿替珠單抗，且紫杉烷係太平洋紫杉醇或白蛋白結合型紫杉醇。在一些態樣中，組合可每兩週投與。舉例而言，組合可在28天治療週期之第1天及第15天投與。在一些其他態樣中，組合可在28天治療週期之第15天投與。 就此方面而言應注意，可在不背離本揭示內容之預期範圍之情形下使用組合之所述組分之所述劑量範圍之任何組合。當在同一天投與個體藥物組合(即，MEK抑制劑、PD-1軸抑制劑及紫杉烷)時，該等藥物可以任何順序來投與。舉例而言，(i) 該等藥物可以任何順序分開投與或(ii) 第一種藥物及第二種藥物可同時投與且第三種藥物可在第一種及第二種藥物投與之前或之後投與。藥物組合之每一藥物之投與可分開一段時間，例如0.5小時、1小時、2小時、3小時或4小時。在一些具體態樣中，考比替尼或其醫藥上可接受之鹽可經口投與，阿替珠單抗可靜脈內投與，且太平洋紫杉醇或白蛋白結合型紫杉醇可在阿替珠單抗投與之後至少0.5小時非經腸或靜脈內投與。在此等態樣中，考比替尼或其醫藥上可接受之鹽可在阿替珠單抗之前或之後投與。在一些態樣中，阿替珠單抗係在28天治療週期之第1天及第15天投與，紫杉烷係在28天治療週期之第1天、第8天及第15天投與，且考比替尼或其醫藥上可接受之鹽係在28天治療週期之第1天至第21天投與。
套組
在本揭示內容之一些態樣中，提供用於治療人類個體之乳癌、mBC或mTNBC之套組。該等套組包含MEK抑制劑、PD-1軸抑制劑、紫杉烷及包裝插頁，該包裝插頁包含關於使用治療有效量之MEK抑制劑、治療有效量之PD-1軸抑制劑及治療有效量之紫杉烷治療個體之說明書。在一些態樣中，MEK抑制劑係考比替尼或其醫藥上可接受之鹽，PD-1軸抑制劑係阿替珠單抗，且紫杉烷係太平洋紫杉醇或白蛋白結合型紫杉醇。 與接受包含以下之療法之乳癌、mBC或mTNBC個體相比，本揭示內容之套組延長中值無進展存活時間：(i) 治療有效量之PD-1軸抑制劑及治療有效量之MEK抑制劑且不投與紫杉烷，(ii) 治療有效量之PD-1軸抑制劑及治療有效量之紫杉烷且不投與MEK抑制劑，及/或(iii) 治療有效量之MEK抑制劑及治療有效量之紫杉烷且不投與PD-1軸抑制劑。
實例
該等實例係關於三同類群組、多期、隨機化、II期、雙盲、多中心、安慰劑對照試驗，其經設計以在患有轉移或局部晚期三陰性乳腺癌之尚未接受針對代謝性乳癌之先前全身性療法之患者中評估安全性及耐受性並估計以下之效能：(i) 考比替尼富馬酸鹽及太平洋紫杉醇；(ii) 考比替尼富馬酸鹽、阿替珠單抗及太平洋紫杉醇；及(iii) 考比替尼富馬酸鹽、阿替珠單抗及白蛋白結合型紫杉醇。圖1A顯示研究方案及治療同類群組I，且圖1B顯示研究方案及治療同類群組II及III。 同類群組I將研究考比替尼加太平洋紫杉醇之效能及安全性。同類群組I包括初始安全性導入期，隨後為隨機化(擴張)期，在此期間患者將隨機化以接受考比替尼加太平洋紫杉醇或安慰劑加太平洋紫杉醇。 同類群組I完成之後，患者將隨機化(1:1)至同類群組II或III中。同類群組II將研究考比替尼、阿替珠單抗及太平洋紫杉醇之三重組合。同類群組III將研究考比替尼、阿替珠單抗及白蛋白結合型紫杉醇之三重組合。同類群組II及III之每一者將包含安全性導入期，隨後為擴張期。 在安全性導入及擴張期二者中之所有治療同類群組中，治療將繼續直至疾病進展、不可接受之毒性、研究人員決定、死亡、撤回同意或研究完成為止，以先發生者為准。由於考比替尼及阿替珠單抗係研究性藥劑，尚未確定哪一者有益於此人群，因此將不容許交叉。每兩個週期(大約每8週)將進行對於疾病評估之腫瘤量測。將在整個研究中針對不良事件、實驗室值變化及體檢發現對患者進行監測。治療中斷後，將對所有患者每3個月針對安全性及存活進行隨訪。 考比替尼將以21/7時間表以60 mg之劑量投與。在每一28天治療週期之第3天直至第23天將每天一次口服考比替尼(或僅對於同類群組I擴張期患者之安慰劑)。 阿替珠單抗將以每14 [±3]天840 mg之固定劑量藉由IV輸注q2w來投與。較佳地，阿替珠單抗將僅在同類群組II及III中每週期之第1天及第15天投與。 對於同類群組I及II中之患者，太平洋紫杉醇將在每一28天週期之第1天、第8天及第15天以80 mg/m
2
之劑量藉由IV輸注投與。由於對太平洋紫杉醇已知可能有過敏反應，因此在太平洋紫杉醇投與之前30至60分鐘且根據太平洋紫杉醇包裝插頁及機構指南，同類群組I及II中之患者將預先給藥地塞米松、苯海拉明及H2阻斷劑。 白蛋白結合型紫杉醇將根據當地處方資訊投與。在本研究中，白蛋白結合型紫杉醇之起始劑量在每一28天週期之第1天、第8天及第15天(3週用藥/1週停藥時間表)將為100 mg/m
2
靜脈內投與經30分鐘。 投藥方案呈現於下表1中。 表1
每一藥物之藥物動力學分析群體將包括接受至少一個劑量之研究藥物且提供可評估之藥物動力學數據之患者。將對具有足夠數據之患者進行藥物動力學分析以使得能夠估計關鍵參數(例如，AUC、t
最大
、C
最大
、t
1/2
)，其中患者係根據同類群組、分期(安全性導入期或擴張期)及擴張期內之治療進行分組。 依據藥物、同類群組、研究時期、研究訪視及劑量將個別及中值血漿考比替尼、太平洋紫杉醇、白蛋白結合型紫杉醇及血清阿替珠單抗濃度相對於時間之數據進行製表及繪圖。將匯總考比替尼、太平洋紫杉醇、白蛋白結合型紫杉醇之血漿或血清藥物動力學及阿替珠單抗之血清藥物動力學(視需要例如平均值、標準偏差、變異係數[CV%]、中值、最小值、最大值、幾何平均值及幾何平均值變異係數[CVb%])用於安全性導入期(如適用於所收集之數據)。 mTNBC係異質性疾病，且存在許多不同亞型之如藉由分子印跡所定義之TNBC (van’t Veer LJ, Dai H, Vijver MJ等人，
Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer
, Nature 2002; 415:530-6。其係以全文引用的方式併入本文中。)。因此，並非所有患者均可同樣地受益於利用考比替尼之治療。將嘗試評價在投藥之前採集之預測性生物標記物樣品，以鑑別彼等最有可能對考比替尼反應之具有MAPK驅動發病機制之患者。將對藥效學生物標記物進行評價以展示考比替尼與太平洋紫杉醇組合在患者中之生物活性之證據，且將在可選之治療中之生檢中進行評價，該等生檢將自同意此程序之患者採集。將針對後天抗性之潛在機制對疾病進展生檢進行評價，例如，脫離治療之後新的致癌突變之出現。由於該等生物標記物亦可具有預後價值，因此亦將探索其與疾病進展之潛在關聯。除評價PD-L1狀態以外，亦可分析其他探索性標記物，例如與阿替珠單抗加白蛋白結合型紫杉醇之臨床益處、腫瘤免疫生物學、抗性機制或腫瘤類型相關之潛在預測及預後標記物。 將自所有參與該試驗之患者採集用於生物標記物分析之患者試樣。該等試樣可用於鑑別與對太平洋紫杉醇化學療法與MEK抑制組合之反應/抗性或不良效應之嚴重程度有關之生物標記物。反應及抗性之生物標記物將在治療前(存檔及/或基線)、治療期間(第1週期第15天)及研究治療結束時(疾病進展)採取之臨床試樣中進行鑑別。生物標記物分析可包括以下：(A) 表現致癌基因、腫瘤阻抑基因及涉及乳癌進展之基因以藉由基因表現分析所量測之分子印跡定義固有乳癌亞型(例如基礎亞型)；(B) 腫瘤阻抑基因(即，磷酸酶及張力蛋白同系物[PTEN])之含量、免疫檢查點(即，PD-L1)之表現、有絲分裂或細胞凋亡指數(即，Ki67、Bim、裂解半胱天冬酶或裂解聚ADP核糖聚合酶[PARP])及IHC (即，CD8或FOXP3)之免疫細胞浸潤；及(C) 藉由次世代DNA定序之致癌基因、腫瘤阻抑基因及/或與mTNBC進展相關之其他基因中之突變及拷貝數變化。 循環腫瘤DNA (ctDNA)可在患有上皮癌之癌症患者之血液中檢測到，且可具有診斷及治療顯著性(Schwarzenbach H, Hoon DS, Pantel K.，
Cell-free nucleic acids as biomarkers in cancer patients
, Nat Rev Cancer 2011; 11(6):426-37。其係以全文引用的方式併入本文中。)。舉例而言，腫瘤細胞之突變狀態可藉助分離ctDNA來獲得(Maheswaran S, Sequist LV, Nagrath S等人，
Detection of mutations in EGFR in circulating lung cancer cells
, N Engl J Med 2008; 359(4):366-77。其係以全文引用的方式併入本文中。)，且ctDNA已在黑色素瘤中用於監測治療有效性(Shinozaki M, O’Day SJ, Kitago M等人，
Utility of circulating B RAF DNA mutation in serum for monitoring melanoma patients receiving biochemotherapy
, Clin Cancer Res 2007; 13:2068-74。其係以全文引用的方式併入本文中。)。根據本文之實例，將評價血漿樣品之MAPK路徑之遺傳改變，以便可預測哪些患者可受益於考比替尼且可鑑別對考比替尼之後天抗性之潛在原因。血漿中致癌突變之分析及相關性將有助於進一步評估在治療過程中使用血漿用於檢測及監測突變之選擇。 實例1 實例1係關於以21/7時間表治療之患者之同類群組I劑量遞增研究，主要目標為估計相對於安慰劑與太平洋紫杉醇之組合，考比替尼與太平洋紫杉醇之組合之最大耐受劑量(MTD)及臨床益處，如藉由研究人員所評價之PFS所量測。 同類群組I進一步包括以下目標： (i) 評估考比替尼及太平洋紫杉醇以及(ii) 安慰劑及太平洋紫杉醇之ORR、ORR_uc及DOR。 評估考比替尼加太平洋紫杉醇及安慰劑加太平洋紫杉醇之OS益處。 評估考比替尼與太平洋紫杉醇組合投與之安全性及耐受性。標準包括量測不良效應之性質、頻率及嚴重程度，如使用NCI CTCAE v4.0所評級。所量測之效應包括考比替尼及太平洋紫杉醇投與期間及之後之生命徵象及臨床實驗室結果之變化。 評估當考比替尼與太平洋紫杉醇組合投與時(安全性導入)之藥物動力學(PK)，表徵考比替尼之PK及使用群體方法(擴張期)研究考比替尼暴露與效能及安全性結果之間之關係。在安全性導入期進行PK取樣之一個目標係檢查考比替尼與太平洋紫杉醇共投與時該等藥物之PK相對於單獨投與時其PK (歷史性PK數據)之任何差異。將使用來自安全性導入期之數據來估計考比替尼與太平洋紫杉醇之以下PK參數：最大血漿濃度(C
最大
)；最小血漿濃度(C
最小
)；及總暴露(AUC
0-τ
)。 評估考比替尼及太平洋紫杉醇對生物標記物之效應。評估包括評價考比替尼及太平洋紫杉醇之藥效學效應，如藉由治療前、治療中及治療後腫瘤組織中分子生物標記物之變化所量測。評估進一步包括基於藉由以下分析中之一或多者對腫瘤組織之分析評價分子亞型及遺傳改變對經考比替尼加太平洋紫杉醇治療相對於安慰劑加太平洋紫杉醇治療之患者之PFS之效應：(i) 固有乳癌亞型(例如基礎亞型)，如藉由基因表現分析所量測之分子印跡所定義；(ii) 藉由DNA定序，致癌基因、腫瘤阻抑基因及/或與mTNBC進展相關之其他基因中之突變及拷貝數變化；及(iii) 腫瘤阻抑基因之含量、免疫檢查點、有絲分裂指數、細胞凋亡指數及/或IHC之免疫細胞浸潤。評估進一步包括藉助治療之前及疾病之後腫瘤之分子譜來評價固有及後天抗性機制。 評估接受考比替尼加太平洋紫杉醇相對於安慰劑加太平洋紫杉醇之患者之健康相關生活品質，如藉由歐洲癌症研究組織(European Organisation for Research in Cancer)之生活品質問卷(「EORTC QLQ-C30」)及生活品質問卷乳癌模組(「QLQ-BR2」)所量測。評估將包括在EORTC QLQ-C30及QLQ-BR23之所有項目及子量表中按週期以及治療組間自基線分數之平均值及平均值變化。 將使用下表2中所揭示之藥物動力學及抗治療性抗體評價之同類群組I時間表： 表2
實例2 實例2係關於mTNBC患者中之考比替尼、阿替珠單抗及太平洋紫杉醇之三重組合之同類群組II研究。 同類群組II包括以下目標： 評估考比替尼、阿替珠單抗及太平洋紫杉醇之臨床益處，如藉由ORR所量測。 測定考比替尼、阿替珠單抗及太平洋紫杉醇之ORR_uc及DOR，且評估考比替尼、阿替珠單抗及太平洋紫杉醇之OS及PFS。 評估考比替尼、阿替珠單抗及太平洋紫杉醇之安全性及耐受性。不良事件之性質、頻率及嚴重程度將使用NCI CTCAE v4.0進行評級。將量測考比替尼、阿替珠單抗及太平洋紫杉醇投與期間及之後生命徵象及臨床實驗室結果之變化。 評估當考比替尼、阿替珠單抗及太平洋紫杉醇一起投與(安全性導入)時之藥物動力學。安全性導入期中之藥物動力學評估將檢查考比替尼、阿替珠單抗及太平洋紫杉醇共投與時該等藥物之藥物動力學相對於其單獨投與時之藥物動力學(歷史性藥物動力學數據)之任何差異。 此外，評估考比替尼之藥物動力學，且使用群體方法研究考比替尼暴露與效能及安全性結果之間之關係(擴張期)。將使用來自安全性導入期之數據來估計考比替尼、阿替珠單抗及太平洋紫杉醇之組合之以下藥物動力學參數：C
最大
、C
最小
及AUC
0-τ
。 藉由PFS、ORR、DOR及ORR_uc使用免疫修飾之RECIST評估效能目標。 評估考比替尼、阿替珠單抗及太平洋紫杉醇之藥效學效應，如藉由治療前、治療中及治療後腫瘤組織中之分子生物標記物之變化所量測。藉助治療之前及疾病進展之後腫瘤之分子譜評估固有及後天抗性機制。本研究之歸檔或基線、治療中及進展時腫瘤樣品之探索性結果量測係如下：(i) 固有乳癌亞型(例如基礎亞型)，如藉由基因表現分析所量測之分子印跡所定義；(ii) 藉由DNA定序，致癌基因、腫瘤阻抑基因及/或與mTNBC進展相關之其他基因中之突變及拷貝數變化；及(iii) 腫瘤阻抑基因之含量、免疫檢查點、有絲分裂指數、細胞凋亡指數及IHC之免疫細胞浸潤。 評估阿替珠單抗所引入之任何額外治療負擔，如藉由來自FACT-G生活品質儀器之身體健康子量表之單項所量測。 評估自身抗體。對於自身抗體測試，將在研究藥物之第一劑量之前在第1週期第1天採集基線樣品。對於顯示免疫介導毒性之證據之患者，可採集額外樣品。評估包括：抗核抗體；抗雙鏈DNA；循環抗嗜中性球細胞質抗體；及核周抗嗜中性球細胞質抗體。 將使用下表3中所揭示之藥物動力學及抗治療性抗體評價之以下同類群組II時間表，其中「ATA」係指抗治療性抗體。 表3
實例3 實例3係關於mTNBC患者中之考比替尼、阿替珠單抗及白蛋白結合型紫杉醇之三重組合之同類群組III研究。 同類群組III包括以下目標： 評估考比替尼加阿替珠單抗加白蛋白結合型紫杉醇之臨床益處，如藉由ORR所量測。 測定考比替尼、阿替珠單抗及白蛋白結合型紫杉醇之ORR_uc及DOR，且評估考比替尼、阿替珠單抗及白蛋白結合型紫杉醇之OS及PFS。 評估考比替尼、阿替珠單抗及白蛋白結合型紫杉醇之安全性及耐受性。不良事件之性質、頻率及嚴重程度將使用NCI CTCAE v4.0進行評級。將量測考比替尼、阿替珠單抗及白蛋白結合型紫杉醇投與期間及之後生命徵象及臨床實驗室結果之變化。 評估當考比替尼、阿替珠單抗及白蛋白結合型紫杉醇一起投與(安全性導入)時之PK。安全性導入期中之PK評估將檢查考比替尼、阿替珠單抗及白蛋白結合型紫杉醇共投與時該等藥物之藥物動力學相對於其單獨投與時之PK (歷史性PK數據)之任何差異。 此外，評估考比替尼之PK，且使用群體方法研究考比替尼暴露與效能及安全性結果之間之關係(擴張期)。將使用來自安全性導入期之數據來估計考比替尼、阿替珠單抗及白蛋白結合型紫杉醇之組合之以下PK參數：C
最大
、C
最小
及AUC
0-τ
。 藉由PFS、ORR、DOR及ORR_uc使用免疫修飾之RECIST評估效能目標。 評估考比替尼、阿替珠單抗及白蛋白結合型紫杉醇之藥效學效應，如藉由治療前、治療中及治療後腫瘤組織中之分子生物標記物之變化所量測。藉助治療之前及疾病進展之後腫瘤之分子譜評估固有及後天抗性機制。本研究之歸檔或基線、治療中及進展時腫瘤樣品之探索性結果量測係如下：(i) 固有乳癌亞型(例如基礎亞型)，如藉由基因表現分析所量測之分子印跡所定義；(ii) 藉由DNA定序，致癌基因、腫瘤阻抑基因及/或與mTNBC進展相關之其他基因中之突變及拷貝數變化；及(iii) 腫瘤阻抑基因之含量、免疫檢查點、有絲分裂指數、細胞凋亡指數及IHC之免疫細胞浸潤。 評估阿替珠單抗所引入之任何額外治療負擔，如藉由來自FACT-G生活品質儀器之身體健康子量表之單項所量測。 評估自身抗體。對於自身抗體測試，將在研究藥物之第一劑量之前在第1週期第1天採集基線樣品。對於顯示免疫介導毒性之證據之患者，可採集額外樣品。評估包括：抗核抗體；抗雙鏈DNA；循環抗嗜中性球細胞質抗體；及核周抗嗜中性球細胞質抗體。 將使用表4中所揭示之PK及抗治療性抗體評價之以下同類群組II時間表，其中「ATA」係指抗治療性抗體。 表4
實例4 下表5顯示考慮到分別在同類群組II及III中之30名患者中之各種所觀察到之反應者數量，基於Clopper Pearson方法經估計之ORR及其95% CI。30名患者為假設生成提供合理可靠之估計。 表5
此書面說明使用實例以揭示本發明。本發明之專利性範圍係由申請專利範圍來界定，且可包括熟習此項技術者想到之其他實例。若此等其他實例具有與申請專利範圍之字面語言無差異之結構要素，或若其包括與申請專利範圍之字面語言具有微小差異之等效結構要素，則該等其他實例意欲涵蓋於申請專利範圍之範圍內。