KR20220004744A

KR20220004744A - 항-pd-l1 항체를 이용하여 암을 치료하는 방법

Info

Publication number: KR20220004744A
Application number: KR1020217039612A
Authority: KR
Inventors: 다니엘 신유 첸; 캐슬린 아이헌; 알란 바트 샌들러
Original assignee: 제넨테크, 인크.
Priority date: 2019-05-03
Filing date: 2020-04-30
Publication date: 2022-01-11
Also published as: CN114269376A; WO2020226986A2; IL287687A; JP2022530674A; TW202108616A; MX2021013222A; WO2020226986A3; JP2024054117A; US20220041734A1; EP3962947A2; AU2020270376A1; CA3133821A1

Abstract

요약
본원 발명은 항-PD-L1 항체 (예를 들면, 아테졸리주맙)를 환자에게 투여함으로써 암을 치료하는 것에 관련된 방법, 용도 및 키트에 관계한다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 2회 또는 그 이상의 주기 동안 2 주마다 840 mg 또는 4 주마다 1680 mg으로 투여된다.

Description

항-PD-L1 항체를 이용하여 암을 치료하는 방법

관련된 출원에 대한 교차 참조

본 출원은 2019년 5월 3일 자 제출된 U.S. 특허가출원 번호 62/843,233에 우선권을 주장하고, 이것의 내용은 본원에서 참조로서 편입된다.

ASCII 텍스트 파일로 서열 목록의 제출

ASCII 텍스트 파일로 하기 제출의 내용은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다: 서열 목록의 컴퓨터 판독가능 형태 (CRF) (파일 명칭: 146392045040SEQLIST.TXT, 기록 일자: 2010년 4월 17일, 크기: 24 KB).

기술 분야

본원 발명은 항-PD-L1 항체 (예를 들면, 아테졸리주맙)를 투여함으로써 암을 치료하는 것에 관련된 방법, 용도 및 키트에 관계한다.

배경

PD-L1은 많은 암에서 과다발현되고 불량한 예후와 종종 연관된다 (Okazaki T et al., Intern. Immun. 2007 19(7):813) (Thompson RH et al., Cancer Res 2006, 66(7):3381). 흥미롭게도, 대다수의 종양 침윤 T 림프구는 정상적인 조직에서 T 림프구 및 말초혈 T 림프구와는 대조적으로, PD-1을 지배적으로 발현하는데, 이것은 종양-반응성 T 세포 상에서 PD-1의 상향조절이 손상된 항종양 면역 반응에 기여할 수 있다는 것을 표시한다 (Blood 2009 114(8):1537). 이것은 PD-1 발현 T 세포와 상호작용하여 T 세포 활성화의 약화 및 면역 감시의 회피를 유발하는 PD-L1 발현 종양 세포에 의해 매개된 PD-L1 신호전달의 활용에 기인할 수 있다 (Sharpe et al., Nat Rev 2002) (Keir ME et al., 2008 Annu. Rev. Immunol. 26:677). 이런 이유로, PD-L1/PD-1 상호작용의 저해는 종양의 CD8+ T 세포-매개된 사멸을 증강할 수 있다.

TECENTRIQ^® (아테졸리주맙)은 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 구성되는 인간화 면역글로불린 G1 단일클론 항체이다. 아테졸리주맙은 종양 침윤 면역 세포 (ICs) 및 종양 세포 상에서 인간 예정된 사멸-리간드 1 (PD-L1)을 표적으로 하고, 그리고 T 세포에 저해 신호를 제공할 수 있는 이의 수용체 예정된 사멸-1 (PD-1) 및 B7.1 둘 모두와의 상호작용을 저해한다. 아테졸리주맙은 71개 이상의 국가에서 2L NSCLC, 2L 전이성 UC 및/또는 1L 시스플라틴-부적격 전이성 UC의 치료를 위한 단일요법으로서 승인되었다. 예를 들면, 아테졸리주맙은 U.S. 또는 유럽에서 하기 처방용으로 승인되었다: 선행 백금-내포 화학요법 후 국소 진행성 또는 전이성 요로상피세포 암종 (UC)을 앓거나, 또는 시스플라틴 부적격인 것으로 고려되고 종양이 ≥ 5%의 PD-L1 발현을 갖는 성인 환자의 치료, 선행 화학요법 후 국소 진행성 또는 전이성 비소세포 폐암 (NSCLC)을 앓는 성인 환자의 치료; 시스플라틴-내포 화학요법에 적격이 아니고 종양이 PD-L1 (PD-L1 염색된 ICs가 종양 면적의 ≥ 5%를 커버함)을 발현하거나, 또는 종양 PD-L1 발현의 수준과 상관없이 임의의 백금-내포 화학요법에 적격이 아니거나, 또는 임의의 백금-내포 화학요법 동안 또는 이후에 또는 신보조 또는 보조 화학요법의 12 개월 이내에 질환 진행을 겪는 국소 진행성 또는 전이성 UC를 앓는 환자의 치료; 그리고 백금-내포 화학요법 동안 또는 이후에 질환 진행을 겪는 전이성 NSCLC를 앓는 환자의 치료. 아테졸리주맙은 또한, 폐암, 신장암, 결장직장암 및 유방암을 비롯한, 복수의 고형 및 혈액 종양을 앓는 환자의 치료를 위한 단일요법으로서, 그리고 다른 표적화된 및 세포독성 작용제와 병용으로 개발되고 있다.

아테졸리주맙에 대한 모든 현재 승인된 처방은 질환 진행 또는 받아들일 수 없는 독성이 발생할 때까지, 3 주마다 (q3w) 정맥내 (IV) 주입으로서 1200 mg의 용량에서 승인된다.

특허 출원, 특허 공보, 그리고 UniProtKB/Swiss-Prot 수탁 번호를 비롯한, 본원에서 인용된 모든 참고문헌은 마치 각 개별 참고문헌이 참조로서 편입되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 표시되는 것처럼 전체적으로 본원에서 참조로서 편입된다.

요약

1200 mg q3w 이외에 투약 일정은 아테졸리주맙을 포함하는 단일요법 및 병용 요법에 대한 더 큰 유연성을 제공할 것이다. 예를 들면, 승인된 q3w 일정과 유사한 수준의 효능과 안전성을 제공하는 4 주마다 투여를 이용한 아테졸리주맙 투약 일정은 특히, 유지 시기 요법의 일부로서 더 큰 환자 편의를 가능하게 할 것이다.

일부 양상에서, 2회 또는 그 이상의 4-주 또는 28-일 주기에서 1680 mg의 용량에서 항-PD-L1 항체를 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자에서 암을 치료하거나 또는 암의 진행을 지연시키기 위한 방법, 키트 및 용도가 본원에서 제공되고, 여기서 상기 항-PD-L1 항체는 2회 또는 그 이상의 4-주 또는 28-일 주기 각각에서 주기마다 1680 mg의 용량으로 투여된다 (예를 들면, 항-PD-L1 항체는 인간 환자에게 4 주마다 또는 28 일마다 1회 투여된다).

일부 양상에서, 2회 또는 그 이상의 2-주 또는 14-일 주기에서 840 mg의 용량에서 항-PD-L1 항체를 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자에서 암을 치료하거나 또는 암의 진행을 지연시키기 위한 방법, 키트 및 용도가 본원에서 제공되고, 여기서 상기 항-PD-L1 항체는 2회 또는 그 이상의 2-주 또는 14-일 주기 각각에서 주기마다 840 mg의 용량으로 투여된다 (예를 들면, 항-PD-L1 항체는 인간 환자에게 2 주마다 또는 14 일마다 1회 투여된다).

일부 양상에서, 본원 발명은 암을 앓는 인간 환자를 치료하기 위한 방법을 제공하는데, 이들 방법은 항-PD-L1 항체를 2 주마다 840 mg 또는 4 주마다 1680 mg의 용량으로 환자에게 투여하되, 상기 항-PD-L1 항체가 GFTFSDSWIH (서열 번호: 1)의 HVR-H1 서열, AWISPYGGSTYYADSVKG (서열 번호: 2)의 HVR-H2 서열 및 RHWPGGFDY (서열 번호: 3)의 HVR-H3 서열을 포함하는 중쇄, 그리고 RASQDVSTAVA (서열 번호: 4)의 HVR-L1 서열, SASFLYS (서열 번호: 5)의 HVR-L2 서열 및 QQYLYHPAT (서열 번호: 6)의 HVR-L3 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 단계를 포함한다.

일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 2-주 또는 4-주 주기 각각의 1일 자에 투여된다.

일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 치료의 유지 시기에서 환자에게 투여된다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 치료의 유도 시기에서 환자에게 투여된다.

일부 구체예에서, 본원에서 설명된 방법은 추가 치료제를 환자에게 투여하는 단계를 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 추가 치료제는 화학요법제를 포함한다. 일부 구체예에서, 화학요법제는 암에 대한 관리 기준이다. 일부 구체예에서, 추가 치료제는 항체를 포함한다.

일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 정맥내 주입에 의해 환자에게 투여된다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 60 분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 환자에게 투여된다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 초기 주입에서 60 분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 환자에게 투여되고, 그리고 만약 일차 주입이 내약성이면, 항-PD-L1 항체는 후속 주입에서 30 분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 환자에게 투여된다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 30 분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 환자에게 투여된다.

일부 구체예에서, 암은 유방암, 결장직장암, 폐암, 신장 세포 암종 (RCC), 난소암, 흑색종 및 방광암으로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 유방암은 삼중 음성 유방암이다. 일부 구체예에서, 폐암은 비소세포 폐암 또는 소세포 폐암이다. 일부 구체예에서, 방광암은 요로상피세포 암종이다. 일부 구체예에서, 암은 국소 진행성 또는 전이성이다. 일부 구체예에서, 암은 국소 진행성 또는 전이성 요로상피세포 암종이다.

일부 구체예에서, 인간 환자는 항-PD-L1 항체의 투여에 앞서 백금-내포 화학요법으로 치료되었다. 일부 구체예에서, 인간 환자는 백금-내포 화학요법에 부적격이다. 일부 구체예에서, 인간 환자는 항-PD-L1 항체의 투여에 앞서 보조 또는 신보조 화학요법으로 치료되었다.

일부 구체예에서, 암은 국소 진행성 또는 전이성 비소세포 폐암이고, 그리고 환자는 항-PD-L1 항체의 투여에 앞서 화학요법으로 치료되었다.

일부 구체예에서, 환자의 암으로부터 획득된 표본은 PD-L1을 발현하고, 그리고 면역조직화학 (IHC)에 의해 검정될 때, 종양 면적의 1% 또는 그 이상을 커버하는 종양 침윤 면역 세포를 포함한다.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 국소 진행성 또는 전이성 요로상피세포 암종을 앓는 성인 환자이다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 국소 진행성 또는 전이성 요로상피세포 암종을 앓는 성인 환자이고, 여기서 항-PD-L1 항체는 선행 백금-내포 화학요법 후 인간 환자에게 투여된다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 국소 진행성 또는 전이성 요로상피세포 암종을 앓는 성인 환자이고, 여기서 인간 환자는 시스플라틴 부적격인 것으로 고려되고, 그리고 종양이 ≥ 5%의 PD-L1 발현을 갖는다.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 국소 진행성 또는 전이성 요로상피세포 암종을 앓고, 여기서 인간 환자는 시스플라틴-내포 화학요법에 적격이 아니고, 그리고 종양(들)이 US FDA-승인된 검사에 의해 결정될 때, PD-L1 (종양 면적의 ≥ 5%를 커버하는 PD-L1 염색된 종양 침윤 면역 세포 [IC])을 발현한다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 국소 진행성 또는 전이성 요로상피세포 암종을 앓고, 여기서 인간 환자는 PD-L1 상태와 상관없이 임의의 백금-내포 화학요법에 적격이 아니다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 국소 진행성 또는 전이성 요로상피세포 암종을 앓고, 여기서 인간 환자는 임의의 백금-내포 화학요법 동안 또는 이후에, 또는 신보조 또는 보조 화학요법의 12 개월 이내에 질환 진행을 겪는다.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 국소 진행성 또는 전이성 요로상피세포 암종을 앓고, 여기서 인간 환자는 선행 백금-내포 화학요법을 제공받았다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 국소 진행성 또는 전이성 요로상피세포 암종을 앓고, 여기서 인간 환자는 시스플라틴 부적격인 것으로 고려되고, 그리고 종양이 ≥ 5%의 PD-L1 발현을 갖는다. 일부 구체예에서, 인간 환자는 성인이다.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 전이성 비편평상피 비소세포 폐암 (NSCLC)을 앓는 성인 환자이고, 여기서 상기 방법은 항-PD-L1 항체, 베바시주맙, 파클리탁셀 및 카르보플라틴의 투여를 포함하고, 그리고 여기서 상기 방법은 일선 치료이다.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 전이성 비편평상피 비소세포 폐암 (NSCLC)을 앓는 성인 환자이고, 여기서 전이성 비편평상피 NSCLC는 EGFR 돌연변이체 또는 ALK-양성이고, 여기서 항-PD-L1 항체, 베바시주맙, 파클리탁셀 및 카르보플라틴의 투여를 포함하는 상기 방법은 적합한 표적화된 요법, 예컨대 백금-내포 요법, 예를 들면, 카르보플라틴, 베바시주맙, 빈플루닌, 도세탁셀, 또는 파클리탁셀의 실패 이후에만 처방된다. 일부 구체예에서, 전이성 비편평상피 NSCLC는 EGFR 돌연변이체이다. 일부 구체예에서, 전이성 비편평상피 NSCLC는 ALK-양성이다.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 선행 화학요법 후 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC를 앓는 성인 환자이고, 여기서 항-PD-L1 항체의 투여를 포함하는 상기 방법은 단일요법용으로 처방된다.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 선행 화학요법 후 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC를 앓는 성인 환자이고, 여기서 전이성 비편평상피 NSCLC는 EGFR 돌연변이체 또는 ALK-양성이고, 여기서 인간 환자는 본원에서 설명된 방법을 수행하기 전, 표적화된 요법, 예컨대 백금-내포 요법, 예를 들면, 카르보플라틴, 베바시주맙, 빈플루닌, 도세탁셀, 또는 파클리탁셀을 제공받았다.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 EGFR 또는 ALK 유전적 종양 이상이 없는 전이성 비편평상피 비소세포 폐암 (NSCLC)을 앓는다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 EGFR 또는 ALK 유전적 종양 이상이 없는 전이성 비편평상피 비소세포 폐암 (NSCLC)을 앓고, 여기서 상기 방법은 항-PD-L1 항체, 베바시주맙, 파클리탁셀 및 카르보플라틴의 투여를 포함하고, 그리고 여기서 상기 방법은 일선 치료이다.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 전이성 NSCLC를 앓고, 여기서 인간 환자는 백금-내포 화학요법 동안 또는 이후에 진행하였고, 여기서 처방은 단일-작용제로서 항-PD-L1 항체이다.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 EGFR 또는 ALK 유전적 종양 이상을 겪는 전이성 NSCLC를 앓고, 여기서 인간 환자는 비소세포 폐암에 대한 표적화된 요법에 실패하였고, 여기서 상기 방법은 베바시주맙, 파클리탁셀 및 카르보플라틴과 병용으로 항-PD-L1 항체를 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 전이성 비소세포 폐암을 앓고, 그리고 여기서 인간 환자는 백금-내포 화학요법 동안 또는 이후에 진행하였다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 단일 작용제로서 항-PD-L1 항체를 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 인간 환자가 EGFR 또는 ALK 유전적 종양 이상을 겪는 일부 구체예에서, 상기 환자는 표적화된 요법 중에 진행하였다. 인간 환자가 EGFR 또는 ALK 유전적 종양 이상을 겪는 일부 구체예에서, 상기 환자는 FDA-승인된 요법 중에 진행하였다.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 국소 진행성 또는 전이성 비소세포 폐암을 앓고, 여기서 인간 환자는 선행 화학요법을 제공받았다.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 국소 진행성 또는 전이성 삼중 음성 유방암을 앓는다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 절제불가능한 국소 진행성 또는 전이성 삼중 음성 유방암인 국소 진행성 또는 전이성 삼중 음성 유방암을 앓는다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 FDA-승인된 검사에 의해 결정될 때, PD-L1 (종양 면적의 ≥ 1%를 커버하는 임의의 강도의 PD-L1 염색된 종양 침윤 면역 세포 [IC])을 발현하는 종양을 갖는다.

다른 양상에서, 본원 발명은 국소 진행성 또는 전이성 요로상피세포 암종을 앓는 인간 환자를 치료하기 위한 방법을 제공하는데, 이들 방법은 2 주마다 840 mg 또는 4 주마다 1680 mg의 용량에서 항-PD-L1 항체를 환자에게 투여하되, 상기 항-PD-L1 항체가 GFTFSDSWIH (서열 번호: 1)의 HVR-H1 서열, AWISPYGGSTYYADSVKG (서열 번호: 2)의 HVR-H2 서열 및 RHWPGGFDY (서열 번호: 3)의 HVR-H3 서열을 포함하는 중쇄, 그리고 RASQDVSTAVA (서열 번호: 4)의 HVR-L1 서열, SASFLYS (서열 번호: 5)의 HVR-L2 서열 및 QQYLYHPAT (서열 번호: 6)의 HVR-L3 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 환자는 (i) 시스플라틴-내포 화학요법에 적격이 아니고 종양이 PD-L1 (종양 면적의 ≥ 5%를 커버하는 PD-L1 염색된 종양 침윤 면역 세포 [IC])을 발현하거나, (ii) PD-L1 상태와 상관없이 임의의 백금-내포 화학요법에 적격이 아니거나, 또는 (iii) 임의의 백금-내포 화학요법 동안 또는 이후에, 또는 신보조 또는 보조 화학요법의 12 개월 이내에 질환 진행을 겪는다.

다른 양상에서, 본원 발명은 비소세포 폐암 (NSCLC)을 앓는 인간 환자를 치료하기 위한 방법을 제공하는데, 이들 방법은 2 주마다 840 mg 또는 4 주마다 1680 mg의 용량에서 항-PD-L1 항체를 단일 작용제로서 환자에게 투여하되, 상기 항-PD-L1 항체가 GFTFSDSWIH (서열 번호: 1)의 HVR-H1 서열, AWISPYGGSTYYADSVKG (서열 번호: 2)의 HVR-H2 서열 및 RHWPGGFDY (서열 번호: 3)의 HVR-H3 서열을 포함하는 중쇄, 그리고 RASQDVSTAVA (서열 번호: 4)의 HVR-L1 서열, SASFLYS (서열 번호: 5)의 HVR-L2 서열 및 QQYLYHPAT (서열 번호: 6)의 HVR-L3 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 환자는 (i) 백금-내포 화학요법 동안 또는 이후에 전이성 NSCLC 및 질환 진행을 겪거나, 또는 (ii) EGFR 또는 ALK 유전적 종양 이상을 겪는다.

다른 양상에서, 본원 발명은 비소세포 폐암 (NSCLC)을 앓는 인간 환자를 치료하기 위한 방법을 제공하는데, 이들 방법은 (a) 파클리탁셀 및 카르보플라틴의 4-6회 주기 동안 베바시주맙, 파클리탁셀 및 카르보플라틴과 병용으로 3 주마다 1200 mg의 용량에서 항-PD-L1 항체를 환자에게 투여하는 단계; 그리고 (b) 만약 베바시주맙이 중단되면, 2 주마다 840 mg 또는 4 주마다1680 mg의 용량에서 항-PD-L1 항체를 환자에게 투여하되, 상기 항-PD-L1 항체가 GFTFSDSWIH (서열 번호: 1)의 HVR-H1 서열, AWISPYGGSTYYADSVKG (서열 번호: 2)의 HVR-H2 서열 및 RHWPGGFDY (서열 번호: 3)의 HVR-H3 서열을 포함하는 중쇄, 그리고 RASQDVSTAVA (서열 번호: 4)의 HVR-L1 서열, SASFLYS (서열 번호: 5)의 HVR-L2 서열 및 QQYLYHPAT (서열 번호: 6)의 HVR-L3 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 환자는 EGFR 또는 ALK 유전적 종양 이상이 없는 전이성 비편평상피 NSCLC를 앓는다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 EGFR 또는 ALK 유전적 종양 이상이 없는 전이성 비편평상피 NSCLC에 대한 일선 치료를 위한 것이다. 일부 구체예에서, 베바시주맙은 15 mg/kg으로 투여되고, 파클리탁셀은 175 mg/m² 또는 200 mg/m²으로 투여되고, 그리고 카르보플라틴은 AUC 6 mg/mL/분으로 투여되고, 여기서

다른 양상에서, 본원 발명은 소세포 폐암 (SCLC)을 앓는 인간 환자를 치료하기 위한 방법을 제공하는데, 이들 방법은 (a) 카르보플라틴 및 에토포시드의 4회 주기 동안 카르보플라틴 및 에토포시드와 병용으로 3 주마다 1200 mg의 용량에서 항-PD-L1 항체를 환자에게 투여하는 단계; 그리고 (b) (a)의 완료 이후에, 2 주마다 840 mg 또는 4 주마다 1680 mg의 용량에서 항-PD-L1 항체를 환자에게 투여하되, 상기 항-PD-L1 항체가 GFTFSDSWIH (서열 번호: 1)의 HVR-H1 서열, AWISPYGGSTYYADSVKG (서열 번호: 2)의 HVR-H2 서열 및 RHWPGGFDY (서열 번호: 3)의 HVR-H3 서열을 포함하는 중쇄, 그리고 RASQDVSTAVA (서열 번호: 4)의 HVR-L1 서열, SASFLYS (서열 번호: 5)의 HVR-L2 서열 및 QQYLYHPAT (서열 번호: 6)의 HVR-L3 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 환자는 확장 병기 소세포 폐암 (ES-SCLC)을 앓는다. 일부 구체예에서, 카르보플라틴은 1일 자에 AUC 5 mg/mL/분으로 투여되고, 그리고 에토포시드는 각 21-일 주기의 1일 자, 2일 자 및 3일 자에 100 mg/m²으로 정맥내 투여된다. 일부 구체예에서, 치료는 일선 치료를 위한 것이다.

다른 양상에서, 본원 발명은 절제불가능한 국소 진행성 또는 전이성 TNBC를 앓는 인간 환자를 치료하기 위한 방법을 제공하는데, 이들 방법은 2 주마다 840 mg의 용량에서 항-PD-L1 항체를 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 방법은 매주 여러 일 자에 100 mg/m²의 용량에서 파클리탁셀을 인간 환자에게 투여하는 단계를 더욱 포함하고, 여기서 상기 항-PD-L1 항체는 GFTFSDSWIH (서열 번호: 1)의 HVR-H1 서열, AWISPYGGSTYYADSVKG (서열 번호: 2)의 HVR-H2 서열 및 RHWPGGFDY (서열 번호: 3)의 HVR-H3 서열을 포함하는 중쇄, 그리고 RASQDVSTAVA (서열 번호: 4)의 HVR-L1 서열, SASFLYS (서열 번호: 5)의 HVR-L2 서열 및 QQYLYHPAT (서열 번호: 6)의 HVR-L3 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 28-일 주기의 1일 자 및 15일 자에 840 mg의 용량에서 항-PD-L1 항체를 인간 환자에게 투여하고, 그리고 28-일 주기의 1일 자, 8일 자 및 15일 자에 단백질-결합된 파클리탁셀을 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 인간 환자는 PD-L1 (종양 면적의 ≥ 1%를 커버하는 PD-L1 염색된 종양 침윤 면역 세포 [IC])을 발현하는 종양을 갖는다.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 암은 유방암 (예를 들면, 절제불가능한 국소 진행성 또는 전이성 TNBC)이고, 그리고 상기 방법은 항-PD-L1 항체 (예를 들면, 아테졸리주맙)와 병용으로 탁산 (예를 들면, 파클리탁셀 또는 단백질-결합된 파클리탁셀)을 투여하는 단계를 더욱 포함한다.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 정맥내 주입에 의해 환자에게 투여된다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 60 분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 환자에게 투여된다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 초기 주입에서 60 분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 환자에게 투여되고, 그리고 만약 일차 주입이 내약성이면, 항-PD-L1 항체는 후속 주입에서 30 분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 환자에게 투여된다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 30 분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 환자에게 투여된다.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 환자는 성인 환자이다.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 GFTFSDSWIH (서열 번호: 1)의 HVR-H1 서열, AWISPYGGSTYYADSVKG (서열 번호: 2)의 HVR-H2 서열 및 RHWPGGFDY (서열 번호: 3)의 HVR-H3 서열을 포함하는 중쇄, 그리고 RASQDVSTAVA (서열 번호: 4)의 HVR-L1 서열, SASFLYS (서열 번호: 5)의 HVR-L2 서열 및 QQYLYHPAT (서열 번호: 6)의 HVR-L3 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체의 중쇄는 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (서열 번호: 7)의 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인을 포함하고, 그리고 항-PD-L1 항체의 경쇄는 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIY SASF LYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (서열 번호: 8)의 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함한다.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙이다.

다른 양상에서, 본원 발명은 키트를 제공하는데, 이들 키트는 본원에서 설명된 방법 중에서 한 가지에서 이용을 위한, 제약학적으로 허용되는 운반체에서 항-PD-L1 항체의 단위 용량을 포함한다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체의 단위 용량은 840 mg이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체의 단위 용량은 제약학적으로 허용되는 운반체를 포함하는 14mL의 용액에서 제공된다.

본원에서 설명된 다양한 구체예의 성질 중에서 한 가지, 일부 또는 전부가 조합되어 본원 발명의 다른 구체예를 형성할 수 있는 것으로 이해된다. 본원 발명의 이런 저런 양상은 당업자에게 명백해질 것이다. 본원 발명의 이런 저런 구체예는 다음의 상세한 설명에 의해 더욱 설명된다.

도면의 간단한 설명
특허 또는 출원 파일은 유색으로 작성된 적어도 하나의 도면을 내포한다. 유색 도면(들)을 갖는 본 특허 또는 특허 출원 공보의 사본은 요구 및 수수료의 납부 시에 사무국에 의해 제공될 것이다.
도 1은 아테졸리주맙에 대한 popPK 모형에 대해 확인된 통계학적으로 유의한 파라미터-공변량 관계를 도시한다. BWT = 체중 (kg); i는 특정한 환자를 표시한다; ALBU = 알부민 (g/L); 종양 부담 (mm); ATAG = 항-치료 항체의 기준선후 상태.
도 2는 아테졸리주맙 항정 상태 노출 파라미터 AUC_ss (왼쪽), C_max,ss (중간) 및 C_{min, ss} (오른쪽)에 대한 공변량 (BW, 알부민, 종양 부담, 성별, Atag)의 효과를 비교하는 민감도 플롯을 제공한다. BW를 제외하고, 어떤 공변량 효과도 전형적인 환자로부터 노출에서 30% 이상의 변화를 유도하지 않았다. Atag = 항-치료 항체의 기준선후 상태; AUC_ss = 항정 상태에서 혈청 농도 시간 곡선 아래 면적; C_max,ss = 항정 상태에서 최대 관찰된 혈청 농도; C_min,ss= 항정 상태에서 최소 관찰된 혈청 농도. 검은색 수직선 및 값에 의해 표현된 바와 같은 최종 모형 추정치는 중앙과 동등한 공변량을 갖는 전형적인 환자 (남성)에서 아테졸리주맙 1200 mg q3w의 예측된 항정 상태 노출을 지칭한다. 어두운 및 밝은 회색 구역은 각각, 기부로부터 20% 및 30%의 변화를 나타낸다. 위쪽 막대는 1200 mg q3w를 제공받는 개체군 전체에 대하여 10번째 및 90번째 백분위수 ([p10-p90]) 노출 범위를 보여준다. 각 수평 막대는 노출 측정항목에 대한 단일 공변량의 영향을 나타낸다. 막대의 왼쪽 끝에서 표지는 공변량 분포의 10번째 및 90번째 백분위수 ([p10-p90])의 값으로 평가되는 공변량을 나타낸다. 각 막대의 길이는 기부로부터 노출의 변화 퍼센트 (청색 값)로, 아테졸리주맙 노출에 대한 특정 공변량의 잠재적인 영향을 설명한다.
도 3a-3b는 IMvigor210 (도 3a) 및 IMvigor211 (도 3b) 임상 시험으로부터 획득된 아테졸리주맙 데이터의 임상 1상 단계 개체군 약물동력학 (popPK) 모형을 이용한 예측 교정된 시각적 예측 점검 (pcVPCs)을 제공한다. pcVPC는 임상 1상 단계 popPK 모형이 IMvigor210 및 IMvigor211로부터 모든 환자에서 아테졸리주맙 PK 데이터를 예측하는 데 적합하다는 것을 암시하였다. CI = 신뢰 구간.
도 4a-4b는 BIRCH, FIR 및 POPLAR (도 4a)뿐만 아니라 OAK (도 4b) 임상 시험으로부터 획득된 합동 아테졸리주맙 데이터의 임상 1상 단계 popPK 모형을 이용한 예측 교정된 시각적 예측 점검 (pcVPCs)을 제공한다. 연구에 의한 pcVPCs는 임상 1상 단계 popPK 모형이 BIRCH (모든 코호트)에서뿐만 아니라 FIR (모든 코호트) 및 OAK에서 아테졸리주맙 PK 데이터를 예측하는 데 적합하였다는 것을 암시하였다. 음성 개체군-수준 예측 및 잔차변량으로의 추세가 POPLAR에 대해 관찰되었지만, 이러한 추세는 개별 예측 및 잔차변량에서 해소되었는데, 이것은 임상 1상 단계 popPK 모형이 모든 연구에서 개별 파라미터의 신뢰성 있고 견실한 베이지안 추정을 허용한다는 것을 표시하였다. CI = 신뢰 구간.
도 5a-5c는 아테졸리주맙 1200 mg q3w를 제공받는 IMvigor210에서 1L 시스플라틴-부적격 요로상피세포 암종을 앓는 환자에 대한 객관적 반응률 대 아테졸리주맙 노출 측정항목 1차 주기 AUC (도 5a), 1차 주기 C_min (도 5b) 및 AUC_ss (도 5c)의 로지스틱 회귀를 제공한다. 반응의 확률 및 임의의 노출 측정항목이 고려되는 아테졸리주맙 노출 사이에 통계학적으로 유의한 ER 관계가 없었다. 1L =일선; AUC = 곡선 아래 면적; C_min = 주기의 최소 농도; AUC_ss = 항정 상태에서 곡선 아래 면적; CI = 신뢰 구간; CR = 완전 반응; N = 환자 수; p = 반응자의 비율 대 노출의 로지스틱 회귀에서 왈드 검정의 p 값; PR = 부분적인 반응; q3w = 3 주마다. 회색 실선 및 음영된 구역은 로지스틱 회귀 기울기 모형 및 95% 예측 구간을 나타낸다. 채워진 원 및 오차 막대는 노출 사분위수에서 반응자의 비율 및 95% CI를 나타낸다. 수직선은 노출 사분위수의 한계이다. X 표는 환자 반응 사건 (0: 아니요, 1: 예)이다. 삼각형 및 2-머리 화살표는 각각, 1200 mg 아테졸리주맙을 제공받는 환자에 대한 10번째 및 90번째 백분위수 사이에 평균 노출 및 노출 구간을 나타낸다.
도 6a-6c는 아테졸리주맙 1200 mg q3w를 제공받는 IMvigor210에서 2L 요로상피세포 암종을 앓는 환자에 대한 객관적 반응률 대 아테졸리주맙 노출 측정항목 1차 주기 AUC (도 6a), 1차 주기 C_min (도 6b) 및 AUC_ss (도 6c)의 로지스틱 회귀를 제공한다. 반응의 확률 및 임의의 노출 측정항목이 고려되는 아테졸리주맙 노출 사이에 통계학적으로 유의한 ER 관계가 없었다. 2L =이선; AUC = 곡선 아래 면적; C_min = 주기의 최소 농도; AUC_ss = 항정 상태에서 곡선 아래 면적; CI = 신뢰 구간; CR = 완전 반응; N = 환자 수; p = 반응자의 비율 대 노출의 로지스틱 회귀에서 왈드 검정의 p 값; PR = 부분적인 반응; q3w = 3 주마다. 회색 실선 및 음영된 구역은 로지스틱 회귀 기울기 모형 및 95% 예측 구간을 나타낸다. 채워진 원 및 오차 막대는 노출 사분위수에서 반응자의 비율 및 95% CI를 나타낸다. 수직선은 노출 사분위수의 한계이다. X 표는 환자 반응 사건 (0: 아니요, 1: 예)이다. 삼각형 및 2-머리 화살표는 각각, 1200 mg 아테졸리주맙을 제공받는 환자에 대한 10번째 및 90번째 백분위수 사이에 평균 노출 및 노출 구간을 나타낸다.
도 7은 1200 mg 아테졸리주맙을 제공받는 IMvigor211에서 2L 요로상피세포 암종을 앓는 환자에 대한 객관적 반응률 대 아테졸리주맙 노출 측정항목 1차 주기 AUC의 로지스틱 회귀를 제공한다. 아테졸리주맙 1200 mg q3w 이후에 ORR과 어떤 통계학적으로 유의한 ER 관계 (1차 주기 AUC)도 확인되지 않았다. 2L =이선; AUC = 곡선 아래 면적; CI = 신뢰 구간; CR = 완전 반응; N = 환자 수; p = 반응자의 비율 대 노출의 로지스틱 회귀에서 왈드 검정의 p 값; PR = 부분적인 반응; q3w = 3 주마다. 회색 실선 및 음영된 구역은 로지스틱 회귀 기울기 모형 및 95% 예측 구간을 나타낸다. 채워진 원 및 오차 막대는 노출 사분위수에서 반응자의 비율 및 95% CI를 나타낸다. 수직선은 노출 사분위수의 한계이다. X 표는 환자 반응 사건 (0: 아니요, 1: 예)이다. 삼각형 및 2-머리 화살표는 각각, 1200 mg 아테졸리주맙을 제공받는 환자에 대한 10번째 및 90번째 백분위수 사이에 평균 노출 및 노출 구간을 나타낸다.
도 8a-8d는 1200 mg 아테졸리주맙 q3w를 제공받는 BIRCH에서 NSCLC를 앓는 환자에 대한 객관적 반응률 대 아테졸리주맙 노출 측정항목 1차 주기 C_min (도 8a), 1차 주기 AUC (도 8b), AUC_ss (도 8c) 및 환자 체중 (도 8d)의 로지스틱 회귀를 제공한다. BIRCH의 경우에, 아테졸리주맙 노출 시에 반응의 증가된 확률을 향한 추세와 연관된 노출 측정항목 중에서, AUC_ss와 연관된 p-값이 가장 낮았다 (p = 0.0005343). AUC = 곡선 아래 면적; C_min = 주기의 최소 농도; AUC_ss = 항정 상태에서 곡선 아래 면적; CI = 신뢰 구간; C_min = 주기의 최소 농도; CR = 완전 반응; IC = 면역 세포; PR = 부분적인 반응; N = 환자 수; p = 반응자의 비율 대 노출의 로지스틱 회귀에서 왈드 검정의 p 값; q3w = 3 주마다. 회색 실선 및 음영된 구역은 로지스틱 회귀 기울기 모형 및 95% 예측 구간을 나타낸다. 채워진 원 및 오차 막대는 노출 사분위수에서 반응자의 비율 및 95% CI를 나타낸다. 수직선은 노출 사분위수의 한계이다. X 표는 환자 반응 사건 (0: 아니요, 1: 예)이다. 삼각형 및 2-머리 화살표는 각각, 1200 mg 아테졸리주맙을 제공받는 환자에 대한 10번째 및 90번째 백분위수 사이에 평균 노출 및 노출 구간을 나타낸다.
도 9a-9d는 1200 mg 아테졸리주맙 q3w를 제공받는 OAK에서 NSCLC를 앓는 환자에 대한 객관적 반응률 대 아테졸리주맙 노출 측정항목 1차 주기 C_min (도 9a), 1차 주기 AUC (도 9b), AUC_ss (도 9c) 및 환자 체중 (도 9d)의 로지스틱 회귀를 제공한다. OAK의 경우에, 아테졸리주맙 노출 시에 반응의 증가된 확률을 향한 추세와 연관된 노출 측정항목 중에서, AUC_ss와 연관된 p-값이 가장 낮았다. AUC = 곡선 아래 면적; C_min = 주기의 최소 농도; AUC_ss = 항정 상태에서 곡선 아래 면적; CI = 신뢰 구간; C_min = 주기의 최소 농도; CR = 완전 반응; IC = 면역 세포; PR = 부분적인 반응; N = 환자 수; p = 반응자의 비율 대 노출의 로지스틱 회귀에서 왈드 검정의 p-값; q3w = 3 주마다. 회색 실선 및 음영된 구역은 로지스틱 회귀 기울기 모형 및 95% 예측 구간을 나타낸다. 채워진 원 및 오차 막대는 노출 사분위수에서 반응자의 비율 및 95% CI를 나타낸다. 수직선은 노출 사분위수의 한계이다. X 표는 환자 반응 사건 (0: 아니요, 1: 예)이다. 삼각형 및 2-머리 화살표는 각각, 1200 mg 아테졸리주맙을 제공받는 환자에 대한 10번째 및 90번째 백분위수 사이에 평균 노출 및 노출 구간을 나타낸다.
도 10a-10c는 아테졸리주맙 1200 mg q3w를 제공받는 POPLAR에서 NSCLC를 앓는 환자에 대한 객관적 반응률 대 아테졸리주맙 노출 측정항목 1차 주기 C_min (도 10a), 1차 주기 AUC (도 10b) 및 AUC_ss (도 10c)의 로지스틱 회귀를 제공한다. 반응의 확률 및 임의의 노출 측정항목이 고려되는 아테졸리주맙 노출 사이에 통계학적으로 유의한 ER 관계가 없었다. AUC = 곡선 아래 면적; C_min = 주기의 최소 농도; AUC_ss = 항정 상태에서 곡선 아래 면적; CI = 신뢰 구간; CR = 완전 반응; N = 환자 수; p = 반응자의 비율 대 노출의 로지스틱 회귀에서 왈드 검정의 p 값; PR = 부분적인 반응; q3w = 3 주마다. 회색 실선 및 음영된 구역은 로지스틱 회귀 기울기 모형 및 95% 예측 구간을 나타낸다. 채워진 원 및 오차 막대는 노출 사분위수에서 반응자의 비율 및 95% CI를 나타낸다. 수직선은 노출 사분위수의 한계이다. X 표는 환자 반응 사건 (0: 아니요, 1: 예)이다. 삼각형 및 2-머리 화살표는 각각, 1200 mg 아테졸리주맙을 제공받는 환자에 대한 10번째 및 90번째 백분위수 사이에 평균 노출 및 노출 구간을 나타낸다.
도 11a-11b는 예후 인자의 불균형을 교정한 후 전체 생존 (OS) 모형의 시뮬레이션을 제공한다. AUC_ss 삼분위수 및 도세탁셀 군 전체에 대하여 예후 인자 (전이 부위의 개수 및 알부민 수준)의 불균형을 교정한 후 POPLAR에서 NSCLC 환자에 대한 OS 모형의 시뮬레이션 (도 11a)은 모든 환자가 아테졸리주맙 치료로부터 유익성을 얻을 것이라는 것을 암시하였다. AUC_ss 삼분위수 및 도세탁셀 군 전체에 대하여 예후 인자 (기준선 BSLD, 알부민, ECOG 수행 상태 및 LDH 수준)의 불균형의 교정 후 OAK에서 NSCLC 환자에 대한 OS 모형의 시뮬레이션 (도 11b)은 모든 환자가 아테졸리주맙을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 것이라는 것을 암시하였다. AUC_ss = 항정 상태에서 곡선 아래 면적의 중앙 및 범위 (μg.일/mL에서); HR = 위험 비율, CI = 신뢰 구간; NSCLC = 비소세포 폐암; q3w = 3 주마다.
도 12는 1200 mg 아테졸리주맙 q3w를 제공받는 OAK에서 NSCLC를 앓는 환자에 대한 BW의 사분위수에 의한 OS의 카플란 마이어 플롯을 제공한다. 이들 카플란 마이어 플롯은 더 무거운 체중 환자가 더 가벼운 체중 환자와 유사한 OS를 갖는다는 것을 암시한다. N = 환자 수; NSCLC = 비소세포 폐암; OS = 전체 생존; Q1 = 첫 번째 사분위수; Q2 = 두 번째 사분위수; Q3 = 세 번째 사분위수; Q4 = 네 번째 사분위수; q3w = 3 주마다; 구간 표기의 경우에, a는 포함되고 b는 배제된다. 평선 및 점선은 카플란 마이어 추정치이다. X 표는 중도절단된 관찰된 값이다.
도 13a-13b는 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 또는 UC를 앓는 한 데 모아진 환자에 대한 반응 (CR + PR)의 비율 대 아테졸리주맙 노출 측정항목 1차 주기 AUC (도 13a) 및 1차 주기 C_min (도 13b)의 로지스틱 회귀를 제공한다. 도 13a의 경우에, 명료성을 위해, 1개의 극단 AUC 값 (> 15,000 μg.일/mL)은 플롯에서 나타내지지 않는다. 반응자의 비율 대 노출의 로지스틱 회귀로부터 왈드 P 값이 나타내진다. 회색 실선 및 음영된 구역은 로지스틱 회귀 기울기 모형 및 95% PI를 나타낸다. 채워진 원 및 오차 막대는 노출 사분위수에서 반응자의 비율 및 95% CI를 나타낸다; 수직선은 노출 사분위수의 한계이다. 크로스 마킹 (x)은 반응 사건 (0: 아니요, 1: 예)을 나타낸다. 삼각형 및 2-머리 화살표는 각각, 아테졸리주맙 1200 mg을 제공받는 환자에 대한 10번째 및 90번째 백분위수 사이에 평균 노출 및 노출 구간을 나타낸다. 1차 주기 AUC는 치료 시작 후 첫 3 주 동안, 그리고 단지 1차 주기 데이터에만 근거하여 추정된 PK 파라미터에서 AUC에 상응한다. AUC = 농도 시간 곡선 아래 면적; Cmin = 최소 (트로프) 혈청 아테졸리주맙 농도; CR = 완전 반응; N = 환자 수; NSCLC = 비소세포 폐암; PI = 예측 구간; PK = 약물동력학; PR = 부분적인 반응; UC = 요로상피세포 암종.
도 14a-14b는 AUC (1차 주기, μg.일/mL) 사분위수에 의해 OS 분포를 시뮬레이션할 때 TGI-OS 모형의 검증을 제공한다. OAK (NSCLC) (도 14a) 및 IMvigor211 (UC) (도 14b)로부터 중도절단 데이터 (+ 부호)를 이용하여 관찰된 카플란 마이어 OS 분포가 플롯팅된다. 음영된 구역은 OS 분포에 대한 95% PIs를 나타낸다. 구간 표기 형식 [a, b)의 경우에, a ≤ x < b가 되도록 a는 포함되고 b는 배제된다. AUC = 농도 시간 곡선 아래 면적 (0 내지 21 일), NSCLC = 비소세포 폐암; OS = 전체 생존; PI = 예측 구간; TGI = 종양 성장 저해; UC = 요로상피세포 암종.
도 15a-15b는 본래 공변량을 갖는 환자에 대한 1차 주기 AUC 사분위수에 의해 HRs (아테졸리주맙 대 비교측정기)를 시뮬레이션할 때 TGI-OS 모형의 검증을 제공한다. OAK (NSCLC) (도 15a) 및 IMvigor211 (UC) (도 15b)로부터 OS HRs에 대한 포레스트 플롯이 도시된다. 관찰된 HRs는 사각형으로서 도시되고, 그리고 모형-예측된 HRs는 다이아몬드로서 도시되며, 막대는 95% PIs (1000개 복제물)를 표시한다. Atezo = 아테졸리주맙; AUC = 농도 시간 곡선 아래 면적; Chemo = 화학요법; C_min = 최소 (트로프) 혈청 아테졸리주맙 농도; Doce = 도세탁셀; HR = 위험 비율; NSCLC = 비소세포 폐암; OS = 전체 생존; PI = 예측 구간; TGI = 종양 성장 저해; UC = 요로상피세포 암종.
도 16a-16b는 중앙 공변량을 갖는 환자에 대한 1차 주기 AUC 사분위수에 의한 예측된 OS HRs (아테졸리주맙 대 비교측정기)를 제공한다. OAK (NSCLC) (도 16a) 및 IMvigor211 (UC) (도 16b)로부터 OS HRs에 대한 포레스트 플롯이 도시된다. 모형-예측된 HRs는 다이아몬드로서 도시되고, 막대는 95% PIs (1000개 복제물)를 표시한다. Atezo = 아테졸리주맙; AUC = 농도 시간 곡선 아래 면적; Chemo = 화학요법; Doce = 도세탁셀; HR = 위험 비율; NSCLC = 비소세포 폐암; OS = 전체 생존; PI = 예측 구간; UC = 요로상피세포 암종.
도 17a-17c는 아테졸리주맙 용량 15 mg/kg 및 1200 mg q3w에 대한 연구 PCD4989g (요로상피세포 암종 코호트) 및 IMvigor210 (코호트 1 및 2)에서 환자에 대한 ≥ 3의 등급 AE를 경험하는 환자의 비율 대 아테졸리주맙 노출 측정항목 1차 주기 AUC (도 17a), 1차 주기 C_max (도 17b) 및 AUC_ss (도 17c)의 로지스틱 회귀를 제공한다. AEG35 (≥ 3의 등급 AE)의 발생률의 분석은 조사된 임의의 노출 측정항목과 어떤 통계학적으로 유의한 ER 관계도 보여주지 않았다. AUC = 농도 시간 곡선 아래 면적; C_max = 혈청에서 최고 농도; AUC_ss= 항정 상태에서 AUC; AE = 부작용; CI = 신뢰 구간; N = 환자 수; p = 발생률 대 노출의 로지스틱 회귀에서 왈드 검정의 p 값; q3w = 3 주마다. 두꺼운 실선 및 음영된 구역은 로지스틱 회귀 기울기 모형 및 95% 예측 구간을 나타낸다. 채워진 원 및 오차 막대는 노출 사분위수에서 발생률 및 95% CI를 나타낸다. 수직선은 노출 사분위수의 한계이다. X 표는 AE (0: 아니요, 1: 예)이다. 삼각형 및 2-머리 화살표는 각각, 1200 mg 아테졸리주맙을 제공받는 환자에 대한 10번째 및 90번째 백분위수 사이에 평균 노출 및 노출 구간을 나타낸다.
도 18a-18b는 아테졸리주맙 1200 mg q3w를 제공받는 연구 IMvigor211에서 환자에 대한 ≥ 3의 등급 AE를 경험하는 환자의 비율 대 아테졸리주맙 노출 측정항목 1차 주기 AUC (도 18a) 및 1차 주기 C_max (도 18b)의 로지스틱 회귀를 제공한다. AEG35의 발생률의 분석은 조사된 임의의 노출 측정항목과 어떤 통계학적으로 유의한 ER 관계도 보여주지 않았다. AUC = 농도 시간 곡선 아래 면적; C_max = 혈청에서 최고 농도; AE = 부작용; CI = 신뢰 구간; N = 환자 수; p = 발생률 대 노출의 로지스틱 회귀에서 왈드 검정의 p 값; q3w = 3 주마다. 두꺼운 실선 및 음영된 구역은 로지스틱 회귀 기울기 모형 및 95% 예측 구간을 나타낸다. 채워진 원 및 오차 막대는 노출 사분위수에서 발생률 및 95% CI를 나타낸다. 수직선은 노출 사분위수의 한계이다. X 표는 AE (0: 아니요, 1: 예)이다. 삼각형 및 2-머리 화살표는 각각, 1200 mg 아테졸리주맙을 제공받는 환자에 대한 10번째 및 90번째 백분위수 사이에 평균 노출 및 노출 구간을 나타낸다.
도 19a-19c는 아테졸리주맙 용량 15 mg/kg 및 1200 mg q3w에 대한 연구 PCD4989g (요로상피세포 암종 코호트) 및 IMvigor210 (코호트 1 및 2)에서 환자에 대한 AESI를 경험하는 환자의 비율 대 아테졸리주맙 노출 측정항목 1차 주기 AUC (도 19a), 1차 주기 C_max (도 19b) 및 AUC_ss (도 19c)의 로지스틱 회귀를 제공한다. AESIs의 발생률은 조사된 임의의 노출 측정항목과 어떤 통계학적으로 유의한 ER 관계도 보여주지 않았다. AUC = 농도 시간 곡선 아래 면적; C_max = 혈청에서 최고 농도; AUC_ss= 항정 상태에서 AUC; AESI = 특히 관심되는 부작용; N = 환자 수; p = 발생률 대 노출의 로지스틱 회귀에서 왈드 검정의 p 값; q3w = 3 주마다. 두꺼운 실선 및 음영된 구역은 로지스틱 회귀 기울기 모형 및 95% 예측 구간을 나타낸다. 채워진 원 및 오차 막대는 노출 사분위수에서 발생률 및 95% CI를 나타낸다. 수직선은 노출 사분위수의 한계이다. X 표는 AE 사건 (0: 아니요, 1: 예)이다. 삼각형 및 2-머리 화살표는 각각, 1200 mg 아테졸리주맙을 제공받는 환자에 대한 10번째 및 90번째 백분위수 사이에 평균 노출 및 노출 구간을 나타낸다.
도 20a-20b는 아테졸리주맙 1200 mg q3w를 제공받는 연구 IMvigor211에서 환자에 대한 AESI를 경험하는 환자의 비율 대 아테졸리주맙 노출 측정항목 1차 주기 AUC (도 20a) 및 1차 주기 C_max (도 20b)의 로지스틱 회귀를 제공한다. AESIs의 발생률의 분석은 조사된 임의의 노출 측정항목과 어떤 통계학적으로 유의한 ER 관계도 보여주지 않았다. AUC = 농도 시간 곡선 아래 면적; C_max = 혈청에서 최고 농도; AESI = 특히 관심되는 부작용; N = 환자 수; p = 발생률 대 노출의 로지스틱 회귀에서 왈드 검정의 p 값; q3w = 3 주마다. 두꺼운 실선 및 음영된 구역은 로지스틱 회귀 기울기 모형 및 95% 예측 구간을 나타낸다. 채워진 원 및 오차 막대는 노출 사분위수에서 발생률 및 95% CI를 나타낸다. 수직선은 노출 사분위수의 한계이다. X 표는 AE 사건 (0: 아니요, 1: 예)이다. 삼각형 및 2-머리 화살표는 각각, 1200 mg 아테졸리주맙을 제공받는 환자에 대한 10번째 및 90번째 백분위수 사이에 평균 노출 및 노출 구간을 나타낸다.
도 21a-21c는 1200 mg 편평 용량을 비롯하여, 아테졸리주맙 용량 1 mg/kg 내지 20 mg/kg에 대한 연구 PCD4989 (NSCLC 코호트), BIRCH, POPLAR 및 FIR에서 NSCLC를 앓는 환자에 대한 ≥ 3의 등급 AE를 경험하는 환자의 비율 대 아테졸리주맙 노출 측정항목 1차 주기 AUC (도 21a), 1차 주기 C_max (도 21b) 및 AUC_ss (도 21c)의 로지스틱 회귀를 제공한다. AEG35의 발생률의 분석은 조사된 임의의 노출 측정항목과 어떤 통계학적으로 유의한 양성 ER 관계도 보여주지 않았다. AUC = 농도 시간 곡선 아래 면적; C_max = 혈청에서 최고 농도; AUC_ss= 항정 상태에서 AUC; AE = 부작용; AEG35 = 3 내지 5 등급의 부작용; CI = 신뢰 구간; N = 환자 수; NSCLC = 비소세포 폐암; p = 발생률 대 노출의 로지스틱 회귀에서 왈드 검정의 p 값. 두꺼운 실선 및 음영된 구역은 로지스틱 회귀 기울기 모형 및 95% 예측 구간을 나타낸다. 채워진 원 및 오차 막대는 노출 사분위수에서 발생률 및 95% CI를 나타낸다. 수직선은 노출 사분위수의 한계이다. X 표는 AE 사건 (0: 아니요, 1: 예)이다. 삼각형 및 2-머리 화살표는 각각, 1200 mg 아테졸리주맙을 제공받는 환자에 대한 10번째 및 90번째 백분위수 사이에 평균 노출 및 노출 구간을 나타낸다.
도 22a-22c는 아테졸리주맙 1200 mg q3w를 제공받는 연구 OAK에서 NSCLC를 앓는 환자에 대한 ≥ 3의 등급 AE를 경험하는 환자의 비율 대 아테졸리주맙 노출 측정항목 1차 주기 AUC (도 22a), 1차 주기 C_max (도 22b) 또는 AUC_ss (도 22c)의 로지스틱 회귀를 제공한다. AEG35의 발생률의 분석은 조사된 임의의 노출 측정항목과 어떤 통계학적으로 유의한 양성 ER 관계도 보여주지 않았다. AUC = 농도 시간 곡선 아래 면적; C_max = 혈청에서 최고 농도; AUC_ss= 항정 상태에서 AUC; AE = 부작용; AEG35 = 3 내지 5 등급의 부작용; CI = 신뢰 구간; N = 환자 수; NSCLC = 비소세포 폐암; p = 발생률 대 노출의 로지스틱 회귀에서 왈드 검정의 p 값. 두꺼운 실선 및 음영된 구역은 로지스틱 회귀 기울기 모형 및 95% 예측 구간을 나타낸다. 채워진 원 및 오차 막대는 노출 사분위수에서 발생률 및 95% CI를 나타낸다. 수직선은 노출 사분위수의 한계이다. X 표는 AE 사건 (0: 아니요, 1: 예)이다. 삼각형 및 2-머리 화살표는 각각, 1200 mg 아테졸리주맙을 제공받는 환자에 대한 10번째 및 90번째 백분위수 사이에 평균 노출 및 노출 구간을 나타낸다.
도 23a-23c는 1200 mg 편평 용량을 비롯하여, 아테졸리주맙 용량 1 mg/kg 내지 20 mg/kg에 대한 연구 PCD4989 (NSCLC 코호트), BIRCH, POPLAR 및 FIR에서 NSCLC를 앓는 환자에 대한 AESI를 경험하는 환자의 비율 대 아테졸리주맙 노출 측정항목 1차 주기 AUC (도 23a), 1차 주기 C_max (도 23b) 및 AUC_ss (도 23c)의 로지스틱 회귀를 제공한다. PCD4989g, BIRCH, POPLAR 및 FIR에서 NSCLC 환자의 종합 분석 중 AESIs의 발생률의 분석은 1차 주기 AUC (도 23a), 또는 C_max (도 23b)와는 어떤 통계학적으로 유의한 ER 관계도 보여주지 않았지만, AUC_ss(도 23c)와는 통계학적으로 유의한 관계를 가졌다. AUC= 농도 시간 곡선 아래 면적; AUC_ss = 항정 상태에서 농도 시간 곡선 아래 면적; C_max = 혈청에서 최고 농도; AESI = 임의의 등급의 특히 관심되는 부작용; CI = 신뢰 구간; N = 환자 수; NSCLC = 비소세포 폐암; p = 발생률 대 노출의 로지스틱 회귀에서 왈드 검정의 p 값. 두꺼운 실선 및 음영된 구역은 로지스틱 회귀 기울기 모형 및 95% 예측 구간을 나타낸다. 채워진 원 및 오차 막대는 노출 사분위수에서 발생률 및 95% CI를 나타낸다. 수직선은 노출 사분위수의 한계이다. X 표는 AE 사건 (0: 아니요, 1: 예)이다. 삼각형 및 2-머리 화살표는 각각, 1200 mg 아테졸리주맙을 제공받는 환자에 대한 10번째 및 90번째 백분위수 사이에 평균 노출 및 노출 구간을 나타낸다.
도 24a-24c는 아테졸리주맙 1200 mg q3w를 제공받는 연구 OAK에서 NSCLC를 앓는 환자에 대한 AESI를 경험하는 환자의 비율 대 아테졸리주맙 노출 측정항목 1차 주기 AUC (도 24a), 1차 주기 C_max (도 24b) 및 AUC_ss (도 24c)의 로지스틱 회귀를 제공한다. AESIs의 발생률의 분석은 조사된 임의의 노출 측정항목과 어떤 통계학적으로 유의한 ER 관계도 보여주지 않았다. AUC = 농도 시간 곡선 아래 면적; C_max = 혈청에서 최고 농도; AUC_ss = 항정 상태에서 농도 시간 곡선 아래 면적; AESI = 임의의 등급의 특히 관심되는 부작용; CI = 신뢰 구간; N = 환자 수; NSCLC = 비소세포 폐암; p = 발생률 대 노출의 로지스틱 회귀에서 왈드 검정의 p 값. 두꺼운 실선 및 음영된 구역은 로지스틱 회귀 기울기 모형 및 95% 예측 구간을 나타낸다. 채워진 원 및 오차 막대는 노출 사분위수에서 발생률 및 95% CI를 나타낸다. 수직선은 노출 사분위수의 한계이다. X 표는 AE 사건 (0: 아니요, 1: 예)이다. 삼각형 및 2-머리 화살표는 각각, 1200 mg 아테졸리주맙을 제공받는 환자에 대한 10번째 및 90번째 백분위수 사이에 평균 노출 및 노출 구간을 나타낸다.
도 25a-25b는 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 또는 UC을 앓는 환자에서 안전성의 종합 노출-반응 분석을 제공한다. 표시된 AE 빈도 ([a, c] ≥ 3의 등급 AEs (도 25a); [b, d] AESIs (도 25b))가 1차 주기 AUC와 대비하여 플롯팅된다. 명료성을 위해, 2개의 극단 AUC 값 (> 15,000 μg.일/mL)은 플롯에서 나타내지지 않는다. AE 발생률 대 노출의 로지스틱 회귀로부터 왈드 P 값이 나타내진다. 회색 실선 및 음영된 구역은 로지스틱 회귀 기울기 모형 및 95% PI를 나타낸다. 채워진 원 및 오차 막대는 노출 사분위수에서 AE 비율 및 95% CI를 나타낸다; 수직선은 노출 사분위수의 한계이다. 크로스 마킹 (x)은 AE 사건 (0: 아니요, 1: 예)을 나타낸다. 삼각형 및 2-머리 화살표는 각각, 아테졸리주맙 1200 mg을 제공받는 환자에 대한 10번째 및 90번째 백분위수 사이에 평균 노출 및 노출 구간을 나타낸다. 1차 주기 AUC는 치료 시작 후 첫 3 주 동안, 그리고 단지 1차 주기 데이터에만 근거하여 추정된 PK 파라미터에서 AUC에 상응한다. AE = 부작용; AESI = 특히 관심되는 부작용; AUC = 농도 시간 곡선 아래 면적; C_max = 최대 혈청 아테졸리주맙 농도; N = 환자 수; NSCLC = 비소세포 폐암; PI = 예측 구간; PK = 약물동력학; UC = 요로상피세포 암종.
도 26a-26b는 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 또는 UC을 앓는 환자에서 안전성의 종합 노출-반응 분석을 제공한다. 표시된 AE 빈도 ([a, c] ≥ 3의 등급 AEs (도 26a); [b, d] AESIs (도 26b))가 1차 주기에서 C_max와 대비하여 플롯팅된다. 명료성을 위해, 2개의 극단 C_max 값 (> 1500 μg/mL)은 플롯에서 나타내지지 않는다. AE 발생률 대 노출의 로지스틱 회귀로부터 왈드 P 값이 나타내진다. 회색 실선 및 음영된 구역은 로지스틱 회귀 기울기 모형 및 95% PI를 나타낸다. 채워진 원 및 오차 막대는 노출 사분위수에서 AE 비율 및 95% CI를 나타낸다; 수직선은 노출 사분위수의 한계이다. 크로스 마킹 (x)은 AE 사건 (0: 아니요, 1: 예)을 나타낸다. 삼각형 및 2-머리 화살표는 각각, 아테졸리주맙 1200 mg을 제공받는 환자에 대한 10번째 및 90번째 백분위수 사이에 평균 노출 및 노출 구간을 나타낸다. 1차 주기 AUC는 치료 시작 후 첫 3 주 동안, 그리고 단지 1차 주기 데이터에만 근거하여 추정된 PK 파라미터에서 AUC에 상응한다. AE = 부작용; AESI = 특히 관심되는 부작용; AUC = 농도 시간 곡선 아래 면적; C_max = 최대 혈청 아테졸리주맙 농도; N = 환자 수; NSCLC = 비소세포 폐암; PI = 예측 구간; PK = 약물동력학; UC = 요로상피세포 암종.
도 27은 표시된 투약 섭생 (840-mg q2w, 1200-mg q3w, 1680-mg q4w 및 20-mg/kg q3w)에 대한 시뮬레이션된 아테졸리주맙 노출 프로필을 도해한다. 기하 평균이 플롯팅된다. 음영된 구역은 90% PIs를 나타낸다. 선: 기하 평균; 구역: 90% 예측 구간 (500명 환자). 1200-mg q3w, 20-mg/kg q3w 및 840-mg q2w의 경우 2가지 용량; 및 1680-mg q4w의 경우 1가지 용량을 보여주는 PK 프로필이 28-일 기간에 걸쳐 나타내진다. 1차 주기 및 항정 상태에서 상응하는 예측된 C_max 및 C_min값은 표 7에서 제시된다. PI = 예측 구간; q2w = 2 주마다; q3w = 3 주마다; q4w = 4 주마다.
도 28은 연구 PCD4989g에서 20 mg/kg 아테졸리주맙 q3w를 제공받는 개별 환자에 대한 최대 관찰된 C_max 농도의 히스토그램을 도시한다.
도 29는 임상 1상 단계 popPK 모형을 이용한, TNBC (IMpassion130)에서 아테졸리주맙 데이터의 예측 교정된 VPC를 제공한다. 데이터는 반-로그 규모에서 플롯팅된다. < 1 μg/mL의 2개의 개체군-예측된 농도는 이러한 플롯에서 나타내지지 않는다. n = 표본 수; Obs = 관찰됨; PI = 예측 구간; popPK = 개체군 약물동력학; Pred = 예측; sim = 시뮬레이션됨; TNBC = 삼중 음성 유방암; VPC = 시기능 점검.
도 30은 아테졸리주맙 1200 mg q3w IV 또는 20 mg/kg IV q3w를 제공받는 환자 (아테졸리주맙-치료된 안전성 평가가능 환자)에서 부작용의 전체 요약을 제공한다. 20 mg/kg q3w 용량으로서 제공된 아테졸리주맙의 전체 안전성 프로필은 고정된 1200 mg q3w 용량으로서 제공될 때 관찰된 것과 유사하였다.
도 31은 시노몰구스 원숭이에서 반복 투여 독성 연구에 근거된 안전 한계를 제공한다. AUC = 농도 시간 곡선 아래 면적; C_max = 관찰된 최고 농도; q2w = 2 주마다; q3w = 3 주마다; q4w = 4 주마다; SS = 항정 상태.

상세한 설명

I. 정의

본원 발명을 상세하게 설명하기 전, 본원 발명은 특정 조성물 또는 생물학적 시스템에 한정되지 않으며, 이들은 당연히, 달라질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본원에서 이용된 용어는 단지 특정한 구체예를 설명하기 위한 것이고, 그리고 한정하는 것으로 의도되지 않는 것으로 이해된다.

본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 이용된 바와 같이, 단수 형태 ("a", "an" 및 "the")는 문맥에서 별도로 명시되지 않으면, 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들면, "분자"에 대한 언급은 2개 또는 그 이상의 이런 분자의 조합 등을 임의적으로 포함한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "약"은 당업자에게 쉽게 공지된 개별 값에 대한 통상의 오차 범위를 지칭한다. 본원에서 값 또는 파라미터에서 "약"에 대한 언급은 그 자체로 상기 값 또는 파라미터에 관계하는 구체예를 포함한다 (및 설명한다).

본원에서 설명된 발명의 양상과 구체예는 "포함하는", "구성되는" 및 "본질적으로 구성되는" 양상과 구체예를 포함하는 것으로 이해된다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "치료"는 임상 병리학의 코스 동안 치료되는 개체 또는 세포의 자연적인 코스를 변경하도록 설계된 임상적 개입을 지칭한다. 바람직한 치료 효과는 질환 진행의 속도 감소, 질환 상태의 개선 또는 완화, 그리고 관해 또는 향상된 예후를 포함한다. 예를 들면, 만약 암성 세포의 증식을 감소시키고 (또는 이들 세포를 파괴하고), 질환으로부터 발생하는 증상을 감소시키고, 질환을 겪는 개체의 삶의 질을 증가시키고, 질환을 치료하는 데 필요한 다른 약제의 용량을 감소시키고 및/또는 개체의 생존을 연장하는 것을 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 암과 연관된 한 가지 또는 그 이상의 증상이 경감되거나 또는 제거되면, 개체는 성공적으로 "치료"된다.

본원에서 이용된 바와 같이, "질환의 진행을 지연시키는" 것은 상기 질환 (예컨대 암)의 발달을 미루고, 방해하고, 늦추고, 지연시키고, 안정시키고 및/또는 연기시키는 것을 의미한다. 이러한 지연은 질환의 병력 및/또는 치료되는 개체에 따라 시간 길이가 변할 수 있다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 충분한 또는 유의미한 지연은 개체에서 질환이 발달하지 않는다는 점에서, 실제로 예방을 포괄할 수 있다. 예를 들면, 후기 단계 암, 예컨대 전이의 발달이 지연될 수 있다.

"지속된 반응"은 치료의 휴지 후 종양 성장을 감소시키는 것에 대한 지속된 효과를 지칭한다. 예를 들면, 종양 크기가 투여 시기의 시작 시점에서 크기와 비교하여 동일하거나 또는 더 작게 남아있을 수 있다. 일부 구체예에서, 지속된 반응은 치료 지속 기간과 적어도 동일하거나, 치료 지속 기간의 적어도 1.5X, 2.0X, 2.5X, 또는 3.0X 길이인 지속 기간을 갖는다.

용어 "제약학적 제제"는 활성 성분의 생물학적 활성이 효과적이도록 허용하는 그런 형태이고, 그리고 이러한 제제가 투여될 개체에게 받아들이기 어려울 정도로 독성인 추가 성분을 내포하지 않는 제조물을 지칭한다. 이런 제제는 무균이다. "제약학적으로 허용되는" 부형제 (운반제, 첨가제)는 이용되는 활성 성분의 유효 용량을 제공하기 위해 대상 포유동물에 합리적으로 투여될 수 있는 것들이다.

본원에서 이용된 바와 같이, "함께"는 다른 치료 양상에 더하여 한 가지 치료 양상의 투여를 지칭한다. 따라서, "함께"는 개체에 다른 치료 양상의 투여 이전, 동안 또는 이후, 한 가지 치료 양상의 투여를 지칭한다.

본원에서 이용된 바와 같이, "종양"은 악성 또는 양성인지에 상관없이 모든 신생물 세포 성장과 증식, 그리고 모든 전암성과 암성 세포와 조직을 지칭한다. 용어 "암", "암성", "세포 증식성 장애", "증식성 장애" 및 "종양"은 본원에서 상호간에 배타적으로 지칭되지 않는다.

본원에서 이용된 바와 같이, "암" 및 "암성"은 전형적으로, 조절되지 않은 세포 성장에 의해 특징되는, 포유동물에서 생리학적 상태를 지칭하거나 또는 설명한다. 양성과 악성 암뿐만 아니라 휴면 종양 또는 미세전이가 이러한 정의에 포함된다. 암의 실례는 암종, 림프종, 모세포종, 육종 및 백혈병을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 이런 암의 더 특정한 실례는 편평상피 세포 암, 폐암 (소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 선암종, 그리고 폐의 편평상피 암종), 흑색종, 신장 세포 암종, 복막의 암, 간세포암, 위암 (위장관암 포함), 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간암, 유방암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장암, 간암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종 및 다양한 유형의 두경부암뿐만 아니라 B-세포 림프종 (낮은 등급/여포성 비호지킨 림프종 (NHL); 소형 림프성 (SL) NHL; 중간 등급/여포성 NHL; 중간 등급 미만성 NHL; 높은 등급 면역모세포성 NHL; 높은 등급 림프모구성 NHL; 높은 등급 소형 비균열 세포 NHL; 거대 질환 NHL; 외투 세포 림프종; AIDS-관련된 림프종; 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 포함); 만성 림프성 백혈병 (CLL); 급성 림프모구성 백혈병 (ALL); 모양 세포성 백혈병; 만성 골수모구성 백혈병; 그리고 이식후 림프구증식성 질환 (PTLD)뿐만 아니라 모반증과 연관된 비정상적인 혈관 증식, 부종 (예컨대 뇌 종양과 연관된 것), 그리고 메이그 증후군을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 암의 실례는 임의의 상기 유형의 암의 일차 종양, 또는 임의의 상기 유형의 암으로부터 유래된 두 번째 부위에서 전이성 종양을 포함할 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, "전이"는 일차 부위로부터 체내에서 다른 위치로의 암의 확산인 것으로 의미된다. 암 세포는 일차 종양을 이탈하고, 림프관 및 혈관을 뚫고 들어가고, 혈류를 통해 순환하고, 그리고 체내의 다른 곳에서 정상적인 조직 내에 원위 병변에서 성장할 수 있다 (전이할 수 있다). 전이는 국부 또는 원위일 수 있다. 전이는 일차 종양으로부터 분리되고, 혈류를 통해 이동하고, 그리고 원위 부위에서 멈추는 종양 세포에 달려 있는 순차적 과정이다. 새로운 부위에서, 세포는 혈액 공급을 확립하고, 그리고 성장하여 치명적인 덩어리를 형성할 수 있다. 종양 세포 내에 자극성 및 저해성 분자 경로 둘 모두 이러한 거동을 조절하고, 그리고 원위 부위에서 종양 세포 및 숙주 세포 사이에 상호작용 또한 중요하다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "세포독성 작용제"는 세포에게 유해한 (예를 들면, 세포 사멸을 유발하거나, 증식을 저해하거나, 또는 만약 그렇지 않으면 세포 기능을 방해하는) 임의의 작용제를 지칭한다. 세포독성 작용제는 방사성동위원소 (예를 들면, At²¹¹, I¹³¹, I¹²⁵, Y⁹⁰, Re¹⁸⁶, Re¹⁸⁸, Sm¹⁵³, Bi²¹², P³², Pb²¹² 및 Lu의 방사성동위원소); 화학요법제; 성장 저해제; 효소 및 이들의 단편, 예컨대 핵산분해 효소; 그리고 독소, 예컨대 소형 분자 독소, 또는 세균, 진균, 식물 또는 동물 기원의 효소적으로 활성 독소뿐만 아니라 이들의 단편 및/또는 변이체를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 예시적인 세포독성 작용제는 항미소관 작용제, 백금 배위 복합체, 알킬화제, 항생제, 국소이성화효소 II 저해제, 대사길항물질, 국소이성화효소 I 저해제, 호르몬 및 호르몬 유사체, 신호 전달 경로 저해제, 비-수용체 티로신 키나아제 혈관신생 저해제, 면역치료제, 친아폽토시스성 작용제, LDH-A의 저해제, 지방산 생합성의 저해제, 세포 주기 신호전달 저해제, HDAC 저해제, 프로테아좀 저해제, 그리고 암 물질대사의 저해제에서 선택될 수 있다. 한 구체예에서 세포독성 작용제는 탁산이다. 한 구체예에서 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀이다. 한 구체예에서 세포독성 작용제는 백금 작용제이다. 한 구체예에서 세포독성 작용제는 EGFR의 길항제이다. 한 구체예에서 EGFR의 길항제는 N-(3-에틸페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (예를 들면, 에를로티닙)이다. 한 구체예에서 세포독성 작용제는 RAF 저해제이다. 한 구체예에서, RAF 저해제는 BRAF 및/또는 CRAF 저해제이다. 한 구체예에서 RAF 저해제는 베무라페닙이다. 한 구체예에서 세포독성 작용제는 PI3K 저해제이다.

"화학요법제"는 암의 치료에서 유용한 화합물을 포함한다. 화학요법제의 실례는 에를로티닙 (TARCEVA^®, Genentech/OSI Pharm.), 보르테조밉 (VELCADE^®, Millennium Pharm.), 디수피람, 에피갈로카테킨 갈산염, 살리노스포라미드 A, 카르필조밉, 17-AAG (젤다나마이신), 라디시콜, 유산 탈수소효소 A (LDH-A), 풀베스트란트 (FASLODEX^®, AstraZeneca), 수니팁 (SUTENT^®, Pfizer/Sugen), 레트로졸 (FEMARA^®, Novartis), 이마티닙 메실레이트 (GLEEVEC^®, Novartis), 피나수네이트 (VATALANIB^®, Novartis), 옥살리플라틴 (ELOXATIN^®, Sanofi), 5-FU (5-플루오로우라실), 류코보린, 라파마이신 (시롤리무스, RAPAMUNE^®, Wyeth), 라파티닙 (TYKERB^®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), 로나파밉 (SCH 66336), 소라페닙 (NEXAVAR^®, Bayer Labs), 제피티닙 (IRESSA^®, AstraZeneca), AG1478, 알킬화제 예컨대 티오테파 및 CYTOXAN^® 시클로포스파미드; 알킬 술폰산염 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민을 비롯한 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 아세토제닌 (특히 불라탁신 및 불라타시논); 캄프토테신 (토포테칸 및 이리노테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 부신피질 스테로이드 (프레드니손 및 프레드니솔론 포함); 시프로테론 아세트산염; 피나스테리드 및 두타스테리드를 비롯한 5α-환원효소); 보리노스탯, 로미뎁신, 파노비노스탯, 발프로산, 모세티노스탯 돌라스타틴; 알데스류킨, 탈크 듀오카마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘루테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰지스타틴; 질소 머스타드 예컨대 클로람부실, 클로마파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 산화물 염산염, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소요소 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴; 항생제 예컨대 에네다인 항생제 (예를 들면, 칼리키아마이신, 특히 칼리키아마이신 γ1I 및 칼리키아마이신 ω1I (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33:183-186); 디네미신 A를 비롯한 디네미신; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라마이신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 색단백질 에네다인 항균성 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, ADRIAMYCIN^® (독소루비신), 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 푸로마이신, 켈라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 튜베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 대사길항물질 예컨대 메토트렉사트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체 예컨대 데노프테린, 메토트렉사트, 프테로프테린, 트리메트렉사트; 퓨린 유사체 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토푸린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피온산염, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스톨락톤; 항아드레날제 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충물 예컨대 프로릴산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에니루라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트렉사트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티니움 아세트산염; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 질산염; 히드록시요소; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피담놀; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK^® 다당류 복합체 (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들면, 탁솔 (파클리탁셀; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE^® (크레모포르-없음), 파클리탁셀의 알부민-가공된 나노입자 제제 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.) 및 TAXOTERE® (도세탁셀, 도세탁셀; Sanofi-Aventis); 클로람부실; GEMZAR^® (젬시타빈); 6-티오구아닌; 메르캅토푸린; 메토트렉사트; 백금 유사체 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; NAVELBINE^® (비노렐빈); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉사트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈 (XELODA^®); 이반드로네이트; CPT-11; 국소이성화효소 저해제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드 예컨대 레티노산; 그리고 전술한 것들 중 어느 것의 제약학적으로 허용되는 염, 산 및 유도체를 포함한다.

화학요법제는 또한, (i) 예를 들면, 타목시펜 (NOLVADEX^®; 타목시펜 구연산염 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리녹시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 FARESTON^® (토레미핀 구연산염)을 비롯하여, 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 또는 저해하는 작용을 하는 항호르몬 작용제 예컨대 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자 (SERMs); (ii) 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타아제를 저해하는 아로마타아제 저해제, 예컨대 예를 들면, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, MEGASE^® (메게스트롤 아세트산염), AROMASIN^® (엑세메스테인; Pfizer), 포르메스타니, 파드로졸, RIVISOR^® (보로졸), FEMARA^® (레트로졸; Novartis) 및 ARIMIDEX^® (아나스트로졸; AstraZeneca); (iii) 항안드로겐 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤라이드 및 고세렐린; 부세렐린, 트립테렐린, 메드록시프로게스테론 아세트산염, 디에틸스틸베스트롤, 프레마린, 플루오시메스테론, 모든 트랜스레티노산, 펜레티나이드뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); (iv) 단백질 키나아제 저해제; (v) 지질 키나아제 저해제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 일탈적 세포 증식에 연루된 신호전달 경로에서 유전자, 예컨대 예를 들면, PKC-알파, Ralf 및 H-Ras의 발현을 저해하는 것들; (vii) 리보자임 예컨대 VEGF 발현 저해제 (예를 들면, ANGIOZYME^®) 및 HER2 발현 저해제; (viii) 백신 예컨대 유전자 요법 백신, 예를 들면, ALLOVECTIN^®, LEUVECTIN^® 및 VAXID^®; PROLEUKIN^®, rIL-2; 국소이성화효소 1 저해제 예컨대 LURTOTECAN^®; ABARELIX^® rmRH; 그리고 (ix) 전술한 것들 중 어느 것의 제약학적으로 허용되는 염, 산 및 유도체를 포함한다.

화학요법제는 또한, 항체 예컨대 알렘투주맙 (캄패스), 베바시주맙 (AVASTIN®, Genentech); 세툭시맙 (ERBITUX®, Imclone); 파니투무맙 (VECTIBIX®, Amgen), 리툭시맙 (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), 페르투주맙 (OMNITARG®, 2C4, Genentech), 트라스투주맙 (HERCEPTIN®, Genentech), 토시투모맙 (벡사르, Corixia), 그리고 항체 약물 접합체, 겜투주맙 오조가마이신 (MYLOTARG®, Wyeth)을 포함한다. 본원 발명의 화합물과 병용으로 작용제로서 치료 잠재력을 갖는 추가의 인간화 단일클론 항체는 아폴리주맙, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바피네우주맙, 비바투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙, 다클리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 겜투주맙 오조가마이신, 이노투주맙 오조가마이신, 이플리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 놀로비주맙, 누마비주맙, 오크렐리주맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파스콜리주맙, 펙푸시투주맙, 펙투주맙, 펙셀리주맙, 랄리비주맙, 라니비주맙, 레슬리비주맙, 레슬리주맙, 레시비주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 시브로투주맙, 시플리주맙, 손투주맙, 타카투주맙 테트라제탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 투코투주맙 셀모루킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 우르톡사주맙, 우스테키누맙, 비실리주맙, 그리고 인터류킨-12 p40 단백질을 인식하도록 유전적으로 변형된 재조합, 배타적으로 인간-서열, 전장 IgG₁ λ 항체인 항-인터류킨-12 (ABT-874/J695, Wyeth Research and Abbott Laboratories)를 포함한다.

화학요법제는 또한, EGFR에 결합하거나 또는 만약 그렇지 않으면 이것과 직접적으로 상호작용하고 이의 신호전달 활성을 예방하거나 또는 감소시키는 화합물을 지칭하고, 그리고 "EGFR 길항제"로서 대체 지칭되는 "EGFR 저해제"를 포함한다. 이런 작용제의 실례는 EGFR에 결합하는 항체 및 소형 분자를 포함한다. EGFR에 결합하는 항체의 실례는 MAb 579 (ATCC CRL HB 8506), MAb 455 (ATCC CRL HB8507), MAb 225 (ATCC CRL 8508), MAb 528 (ATCC CRL 8509) (참조: US 특허 번호 4,943, 533, Mendelsohn et al.) 및 이의 변이체, 예컨대 키메라화 225 (C225 또는 세툭시맙; ERBUTIX^®) 및 재성형된 인간 225 (H225) (참조: WO 96/40210, Imclone Systems Inc.); IMC-11F8, 완전 인간, EGFR-표적화된 항체 (Imclone); II형 돌연변이체 EGFR에 결합하는 항체 (US 특허 번호 5,212,290); US 특허 번호 5,891,996에서 설명된 바와 같이 EGFR에 결합하는 인간화 및 키메라 항체; 그리고 EGFR에 결합하는 인간 항체, 예컨대 ABX-EGF 또는 파니투무맙 (참조: WO98/50433, Abgenix/Amgen); EMD 55900 (Stragliotto et al. Eur. J. Cancer 32A:636-640 (1996)); EMD7200 (마투주맙), EGFR 결합에 대해 EGF 및 TGF-알파 둘 모두와 경쟁하는, EGFR을 향해 지향된 인간화 EGFR 항체 (EMD/Merck); 인간 EGFR 항체, HuMax-EGFR (GenMab); E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6. 3 및 E7.6. 3으로서 알려져 있고 US 6,235,883에서 설명된 완전 인간 항체; MDX-447 (Medarex Inc); 및 mAb 806 또는 인간화 mAb 806 (Johns et al., J. Biol. Chem. 279(29):30375-30384 (2004))을 포함한다. 항-EGFR 항체는 세포독성 작용제와 접합되어 면역접합체를 산출할 수 있다 (참조: 예를 들면, EP659439A2, Merck Patent GmbH). EGFR 길항제는 소형 분자 예컨대 US 특허 번호: 5,616,582, 5,457,105, 5,475,001, 5,654,307, 5,679,683, 6,084,095, 6,265,410, 6,455,534, 6,521,620, 6,596,726, 6,713,484, 5,770,599, 6,140,332, 5,866,572, 6,399,602, 6,344,459, 6,602,863, 6,391,874, 6,344,455, 5,760,041, 6,002,008 및 5,747,498뿐만 아니라 하기의 PCT 공보: WO98/14451, WO98/50038, WO99/09016 및 WO99/24037에서 설명된 화합물을 포함한다. 특정 소형 분자 EGFR 길항제는 OSI-774 (CP-358774, 에를로티닙, TARCEVA^® Genentech/OSI Pharmaceuticals); PD 183805 (CI 1033, 2-프로펜아미드, N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(4-모르폴리닐)프로폭시]-6-퀴나졸리닐]-, 중염산염, Pfizer Inc.); ZD1839, 제피티닙 (IRESSA®) 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린, AstraZeneca); ZM 105180 ((6-아미노-4-(3-메틸페닐-아미노)-퀴나졸린, Zeneca); BIBX-1382 (N8-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-N2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,8-디아민, Boehringer Ingelheim); PKI-166 ((R)-4-[4-[(1-페닐에틸)아미노]-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-페놀); (R)-6-(4-히드록시페닐)-4-[(1-페닐에틸)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘); CL-387785 (N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부티나미드); EKB-569 (N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐]-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드) (Wyeth); AG1478 (Pfizer); AG1571 (SU 5271; Pfizer); 이중 EGFR/HER2 티로신 키나아제 저해제 예컨대 라파티닙 (TYKERB®, GSK572016 또는 N-[3-클로로-4-[(3 플루오로페닐)메톡시]페닐]-6[5[[[2메틸술포닐)에틸]아미노]메틸]-2-푸라닐]-4-퀴나졸린아민)을 포함한다.

화학요법제는 또한, 선행하는 단락에서 언급된 EGFR-표적화된 약물; 소형 분자 HER2 티로신 키나아제 저해제 예컨대 Takeda로부터 가용한 TAK165; CP-724,714, ErbB2 수용체 티로신 키나아제의 경구 선택적 저해제 (Pfizer 및 OSI); EGFR에 우선적으로 결합하지만 HER2 및 EGFR-과다발현 세포 둘 모두를 저해하는 이중-HER 저해제 예컨대 EKB-569 (Wyeth로부터 가용); 라파티닙 (GSK572016; Glaxo-SmithKline으로부터 가용), 경구 HER2 및 EGFR 티로신 키나아제 저해제; PKI-166 (Novartis로부터 가용); 범-HER 저해제 예컨대 카넬티니브 (CI-1033; Pharmacia); Raf-1 신호전달을 저해하는 Raf-1 저해제 예컨대 ISIS Pharmaceuticals로부터 가용한 안티센스 작용제 ISIS-5132; 비-HER 표적화된 TK 저해제 예컨대 이마티닙 메실레이트 (GLEEVEC®, Glaxo SmithKline으로부터 가용); 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 예컨대 수니티닙 (SUTENT®, Pfizer로부터 가용); VEGF 수용체 티로신 키나아제 저해제 예컨대 바탈라닙 (PTK787/ZK222584, Novartis/Schering AG로부터 가용); MAPK 세포외 조절된 키나아제 I 저해제 CI-1040 (Pharmacia로부터 가용); 퀴나졸린, 예컨대 PD 153035,4-(3-클로로아닐리노) 퀴나졸린; 피리도피리미딘; 피리미도피리미딘; 피롤로피리미딘, 예컨대 CGP 59326, CGP 60261 및 CGP 62706; 피라졸로피리미딘, 4-(페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘; 쿠르쿠민 (디페룰로일 메탄, 4,5-비스 (4-플루오로아닐리노)프탈리미드); 니트로티오펜 모이어티를 내포하는 티르포스틴; PD-0183805 (Warner-Lamber); 안티센스 분자 (예를 들면, HER-인코딩 핵산에 결합하는 것들); 퀴녹살린 (US 특허 번호 5,804,396); 트리포스틴 (US 특허 번호 5,804,396); ZD6474 (Astra Zeneca); PTK-787 (Novartis/Schering AG); 범-HER 저해제 예컨대 CI-1033 (Pfizer); 아피니탁 (ISIS 3521; Isis/Lilly); 이마티닙 메실레이트 (GLEEVEC®); PKI 166 (Novartis); GW2016 (Glaxo SmithKline); CI-1033 (Pfizer); EKB-569 (Wyeth); 세막시닙 (Pfizer); ZD6474 (AstraZeneca); PTK-787 (Novartis/Schering AG); INC-1C11 (Imclone), 라파마이신 (시롤리무스, RAPAMUNE®); 또는 임의의 하기 특허 공보에서 설명된 바와 같은 것들: US 특허 번호 5,804,396; WO 1999/09016 (American Cyanamid); WO 1998/43960 (American Cyanamid); WO 1997/38983 (Warner Lambert); WO 1999/06378 (Warner Lambert); WO 1999/06396 (Warner Lambert); WO 1996/30347 (Pfizer, Inc); WO 1996/33978 (Zeneca); WO 1996/3397 (Zeneca) 및 WO 1996/33980 (Zeneca)을 비롯한 "티로신 키나아제 저해제"를 포함한다.

화학요법제는 또한, 덱사메타손, 인터페론, 콜히친, 메토프린, 시클로스포린, 암포테리신, 메트로니다졸, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 아미포스틴, 삼산화비소, 아스파라기나아제, BCG 라이브, 베바쿠지맙, 벡사로텐, 클라드리빈, 클로파라빈, 다베포에틴 알파, 데닐류킨, 덱스라족세인, 에포에틴 알파, 엘로티닙, 필그라스팀, 히스트렐린 아세트산염, 이브리투모맙, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 레날리도미드, 레바미솔, 메스나, 메톡살렌, 난드롤론, 넬라라빈, 노페투모맙, 오프렐베킨, 팔리페르민, 파미드로네이트, 페가데마제, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉시드 이나트륨, 플리카마이신, 포르피머 나트륨, 퀴나크린, 라스부리카제, 사르그라모스팀, 테모졸로미드, VM-26, 6-TG, 토레미펜, 트레티노인, ATRA, 발루비신, 졸레드로네이트 및 졸레드론산, 그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

화학요법제는 또한, 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 코르티손 아세트산염, 틱소코르톨 피발레이트, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 알코올, 모메타손, 암시노니드, 부데소니드, 데소니드, 플루오시노니드, 플루오시놀론 아세토니드, 베타메타손, 베타메타손 인산나트륨, 덱사메타손, 덱사메타손 인산나트륨, 플루오코르톨론, 히드로코르티손-17-부티르산염, 히드로코르티손-17-발레르산염, 아클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레르산염, 베타메타손 디프로피오네이트, 프레드니카르베이트, 클로베타손-17-부티르산염, 클로베타솔-17-프로피온산염, 플루오코르톨론 카프론산염, 플루오코르톨론 피발레이트 및 플루프레드니덴 아세트산염; 면역 선택적 항염증성 펩티드 (ImSAIDs) 예컨대 페닐알라닌-글루타민-글리신 (FEG) 및 이의 D-이성질체 형태 (feG) (IMULAN BioTherapeutics, LLC); 항류마티스 약물 예컨대 아자티오프린, 시클로스포린 (시클로스포린 A), D-페니실라민, 금염, 히드록시클로로퀸, 레플루노미드미노사이클린, 술파살라진, 종양 괴사 인자 알파 (TNFα) 차단제 예컨대 에타네르셉트 (엔브렐), 인플릭시맙 (레미케이드), 아달리무맙 (휴미라), 세르톨리주맙 페골 (씸지아), 골리무맙 (심포니), 인터류킨 1 (IL-1) 차단제 예컨대 아나킨라 (키네레트), T 세포 동시자극 차단제 예컨대 아바타셉트 (오렌시아), 인터류킨 6 (IL-6) 차단제 예컨대 토실리주맙 (ACTEMERA®); 인터류킨 13 (IL-13) 차단제 예컨대 레브리키주맙; 인터페론 알파 (IFN) 차단제 예컨대 론탈리주맙; 베타 7 인테그린 차단제 예컨대 rhuMAb Beta7; IgE 경로 차단제 예컨대 항-M1 프라임; 분비된 동종삼합체성 LTa3 및 막 결합된 이종삼합체 LTa1/β2 차단제 예컨대 항-림프독소 알파 (LTa); 방사성동위원소 (예를 들면, At²¹¹, I¹³¹, I¹²⁵, Y⁹⁰, Re¹⁸⁶, Re¹⁸⁸, Sm¹⁵³, Bi²¹², P³², Pb²¹² 및 Lu의 방사성동위원소); 기타 치료 시험약 예컨대 티오플라틴, PS-341, 페닐부티레이트, ET-18- OCH3, 또는 파르네실 전달효소 저해제 (L-739749, L-744832); 폴리페놀 예컨대 퀘르세틴, 레스베라트롤, 피세아타놀, 에피갈로카테킨 갈산염, 테아플라빈, 플라바놀, 프로시아니딘, 베툴린산 및 이의 유도체; 자가포식 저해제 예컨대 클로로퀸; 델타-9-테트라히드로칸나비놀 (드로나비놀, MARINOL®); 베타-라파촌; 라파콜; 콜키시네스; 베툴린산; 아세틸캄포테신, 스코폴렉틴 및 9-아미노캄포테신); 포도필로톡신; 테가푸르 (UFTORAL®); 벡사로텐 (TARGRETIN®); 비스포스포네이트 예컨대 클로드로네이트 (예를 들면, BONEFOS® 또는 OSTAC®), 에티드로네이트 (DIDROCAL®), NE-58095, 졸레드론산/졸레드로네이트 (ZOMETA®), 알렌드로네이트 (FOSAMAX®), 파미드로네이트 (AREDIA®), 틸루드로네이트 (SKELID®), 또는 리세드로네이트 (ACTONEL®); 및 표피 성장 인자 수용체 (EGF-R); 백신 예컨대 THERATOPE® 백신; 페리포신, COX-2 저해제 (예를 들면. 셀레콕시브 또는 에토리콕시브), 프로테오솜 저해제 (예를 들면. PS341); CCI-779; 티피파르닙 (R11577); 오라페닙, ABT510; Bcl-2 저해제 예컨대 오블리메르센 나트륨 (GENASENSE®); 픽산트론; 파르네실전달효소 저해제 예컨대 로나파르닙 (SCH 6636, SARASAR^TM); 그리고 전술한 것들 중 어느 것의 제약학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체; 뿐만 아니라 상기 중에서 2가지 또는 그 이상의 조합 예컨대 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니솔론의 병용 요법에 대한 약어인 CHOP; 및 5-FU와 류코보린과 조합된 옥살리플라틴 (ELOXATIN^TM)을 이용한 치료 섭생에 대한 약어인 FOLFOX를 포함한다.

화학요법제는 또한, 진통, 해열 및 항염증 효과를 갖는 비스테로이드성 항염증성 약물을 포함한다. NSAIDs는 효소 시클로옥시게나아제의 비선택적 저해제를 포함한다. NSAIDs의 특정한 실례는 아스피린, 프로피온산 유도체 예컨대 이부프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진 및 나프록센, 아세트산 유도체 예컨대 인도메타신, 술린닥, 에토돌락, 디클로페낙, 에놀산 유도체 예컨대 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄 및 이속시캄, 페남산 유도체 예컨대 메페남산, 메클로페남산, 플루페나믹산, 톨페나믹산, 그리고 COX-2 저해제 예컨대 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 파레콕시브, 로페콕시브, 로페콕시브 및 발데콕시브를 포함한다. NSAIDs는 질환 예컨대 류마티스성 관절염, 골관절염, 염증성 관절병증, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 급성 통풍, 월경곤란증, 전이성 뼈 통증, 두통 및 편두통, 수술후 통증, 염증 및 조직 손상에 기인한 경등도 내지 중등도 통증, 열병, 일레우스, 그리고 신장 산통의 증후 경감을 위해 처방될 수 있다.

본원에서 이용될 때 "성장 저해제"는 시험관내에서 또는 생체내에서 세포의 성장을 저해하는 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 한 구체예에서, 성장 저해제는 항체가 결합하는 항원을 발현하는 세포의 증식을 예방하거나 또는 감소시키는 성장 저해 항체이다. 다른 구체예에서, 성장 저해제는 S 기에서 세포의 백분율을 유의미하게 감소시키는 것일 수 있다. 성장 저해제의 실례는 세포 주기 진행을 차단하는 작용제 (S 기 이외의 위치에서), 예컨대 G1 정지 및 M-기 정지를 유도하는 작용제를 포함한다. 고전적인 M-기 차단제는 빈카 (빈크리스틴 및 빈블라스틴), 탁산, 그리고 국소이성화효소 II 저해제 예컨대 독소루비신, 에피루비신, 다우노루비신, 에토포시드 및 블레오마이신을 포함한다. G1을 정지시키는 작용제, 예를 들면, DNA 알킬화제 예컨대 타목시펜, 프레드니손, 다카르바진, 메클로르에타민, 시스플라틴, 메토트렉사트, 5-플루오로우라실 및 ara-C는 또한 S-기 정지로 월경한다. 추가 정보는 Murakami et al. (W.B. Saunders, Philadelphia, 1995)에 의한 "Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs"라는 제목으로 Mendelsohn and Israel, eds., The Molecular Basis of Cancer, Chapter 1, 특히 p. 13에서 발견될 수 있다. 탁산 (파클리탁셀 및 도세탁셀)은 둘 모두 주목 나무로부터 유래된 항암 약물이다. 유럽 주목으로부터 유래된 도세탁셀 (TAXOTERE®, Rhone-Poulenc Rorer)은 파클리탁셀의 반합성 유사체 (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb)이다. 파클리탁셀 및 도세탁셀은 튜불린 이합체로부터 미소관의 조립을 증진하고, 그리고 해중합화를 예방함으로써 미소관을 안정시키는데, 이것은 세포에서 유사분열의 저해를 야기한다.

"방사선요법"은 정상적으로 기능하는 능력을 제한할 만큼 충분한 손상을 세포에 유도하거나 또는 세포를 완전히 파괴하기 위한 지향된 감마선 또는 베타선의 이용인 것으로 의미된다. 치료의 선량 및 지속 기간을 결정하기 위한 많은 방식이 당해 분야에서 알려져 있는 것으로 인지될 것이다. 전형적인 치료는 1회 투여 및 하루에 10 내지 200 단위 (Grays)의 전형적인 선량 범위로서 제공된다.

치료의 목적으로 "피험자" 또는 "개체"는 인간, 사육 및 경작용 동물, 그리고 동물원, 스포츠, 또는 애완 동물을 비롯한, 포유동물로서 분류된 임의의 동물, 예컨대 개, 말, 고양이, 소 등을 지칭한다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다.

용어 "항체"는 본원에서 가장 넓은 의미에서 이용되고, 그리고 단일클론 항체 (전장 단일클론 항체 포함), 다중클론 항체, 다중특이적 항체 (예를 들면, 이중특이적 항체), 그리고 항체 단편 (이들이 원하는 생물학적 활성을 나타내기만 하면)을 특정적으로 커버한다.

"단리된" 항체는 자연 환경의 성분으로부터 확인되고, 분리되고 및/또는 회수된 것이다. 자연 환경의 오염체 성분은 상기 항체에 대한 연구적, 진단적 또는 치료적 이용을 간섭하는 물질이고, 그리고 효소, 호르몬, 그리고 다른 단백질성 또는 비단백질성 용질을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 항체는 (1) 예를 들면, 로리법에 의해 결정될 때 항체의 중량으로 95%보다 크게, 그리고 일부 구체예에서, 중량으로 99%보다 크게; (2) 예를 들면, 회전 컵 배열결정장치의 이용에 의해 N 말단 또는 내부 아미노산 서열의 적어도 15개 잔기를 획득하는 데 충분한 정도까지, 또는 (3) 예를 들면, 쿠마시 블루 또는 은 염색을 이용하여 환원 또는 비환원 조건 하에 SDS-PAGE에 의해 균질성까지 정제된다. 단리된 항체는 재조합 세포 내에서 원지에서 항체를 포함하는데, 그 이유는 항체의 자연 환경의 적어도 한 가지 성분이 존재하지 않을 것이기 때문이다. 하지만, 통상적으로, 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.

"선천적 항체"는 통상적으로, 2개의 동일한 경쇄 (L) 및 2개의 동일한 중쇄 (H)로 구성되는 약 150,000 달톤의 이종사합체성 당단백질이다. 각 경쇄는 하나의 공유 이황화 결합에 의해 중쇄에 연결되고, 반면 이황화 연쇄의 숫자는 상이한 면역글로불린 아이소타입의 중쇄 사이에서 서로 다르다. 각 중쇄와 경쇄는 또한, 규칙적으로 이격된 사슬내 이황화 다리를 갖는다. 각 중쇄는 한쪽 단부에서 가변 도메인 (VH), 그 이후에 다수의 불변 도메인을 갖는다. 각 경쇄는 한쪽 단부에서 가변 도메인 (VL) 및 다른 단부에서 불변 도메인을 갖는다; 경쇄의 불변 도메인은 중쇄의 첫 번째 불변 도메인과 함께 정렬되고, 그리고 경쇄 가변 도메인은 중쇄의 가변 도메인과 함께 정렬된다. 특정 아미노산 잔기는 경쇄와 중쇄 가변 도메인 사이에 인터페이스를 형성하는 것으로 생각된다.

용어 "불변 도메인"은 항원 결합 부위를 내포하는 면역글로불린의 다른 부분인 가변 도메인에 비하여 더 보존된 아미노산 서열을 갖는 면역글로불린 분자의 부분을 지칭한다. 불변 도메인은 중쇄의 CH1, CH2 및 CH3 도메인 (집합적으로, CH) 및 경쇄의 CHL (또는 CL) 도메인을 내포한다.

항체의 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항체의 중쇄 또는 경쇄의 아미노 말단 도메인을 지칭한다. 중쇄의 가변 도메인은 "VH"로서 지칭될 수 있다. 경쇄의 가변 도메인은 "VL"로서 지칭될 수 있다. 이들 도메인은 일반적으로, 항체의 최대 가변 부분이고 항원 결합 부위를 내포한다.

용어 "가변"은 가변 도메인의 일정한 부분이 항체 사이에서 서열에서 광범위하게 상이하고, 그리고 특정 항원에 대한 각 특정 항체의 결합과 특이성에 이용된다는 사실을 지칭한다. 하지만, 가변성은 항체의 가변 도메인의 전역에서 균등하게 분포되지 않는다. 이것은 경쇄와 중쇄 가변 도메인 둘 모두에서 초가변 영역 (HVR)으로 불리는 3개의 분절에서 농축된다. 가변 도메인의 더 고도로 보존된 부분은 프레임워크 영역 (FR)으로 불린다. 선천적 중쇄와 경쇄의 가변 도메인은 각각, 3개의 HVR에 의해 연결된, 베타-시트 입체형상을 주로 채택하는 4개의 FR 영역을 포함하고, 이들은 루프 연결을 형성하고, 그리고 일부 경우에, 베타-시트 구조의 일부를 형성한다. 각 사슬에서 HVR은 FR 영역에 의해 매우 근접하여 묶여지고, 그리고 다른 사슬로부터 HVR과 함께, 항체의 항원 결합 부위의 형성에 기여한다 (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, Md. (1991)을 참조한다). 불변 도메인은 항체를 항원에 결합시키는 데 직접적으로 관련되지 않지만, 다양한 작동체 기능, 예컨대 항체 의존성 세포 독성에서 항체의 참여를 나타낸다.

임의의 포유류 종으로부터 항체 (면역글로불린)의 "경쇄"는 그들의 불변 도메인의 아미노산 서열에 근거하여, 카파("κ")와 람다("λ")로 불리는 2가지 명확하게 상이한 유형 중에서 한 가지에 배정될 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 IgG "아이소타입" 또는 "하위부류"는 그들의 불변 영역의 화학적 및 항원성 특징에 의해 규정되는 면역글로불린의 임의의 하위부류인 것으로 의미된다.

중쇄의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라서, 항체 (면역글로불린)는 상이한 부류에 배정될 수 있다. 면역글로불린의 5가지 주요 부류: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이 있고, 그리고 이들 중에서 몇몇은 하위부류 (아이소타입), 예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2로 더욱 세분될 수 있다. 면역글로불린의 상이한 부류에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각, α, γ, ε, γ 및 μ로 불린다. 면역글로불린의 상이한 부류의 이들 아단위 구조 및 3차원 입체형상은 널리 알려져 있고, 그리고 예를 들면, Abbas et al. Cellular and Mol. Immunology, 4th ed. (W.B. Saunders, Co., 2000)에서 전반적으로 설명된다. 항체는 항체 및 하나 또는 그 이상의 다른 단백질 또는 펩티드의 공유 또는 비공유 연관에 의해 형성되는, 더 큰 융합 분자의 부분일 수 있다.

용어 "전장 항체", "무손상 항체" 및 "전체 항체"는 아래에 규정된 바와 같은 항체 단편이 아닌, 실제적으로 무손상 형태에서 항체를 지칭하기 위해 본원에서 교체가능하게 이용된다. 이들 용어는 특히, Fc 영역을 내포하는 중쇄를 갖는 항체를 지칭한다.

본원에서 목적을 위해 "나신 항체"는 세포독성 모이어티 또는 방사성 표지에 접합되지 않는 항체이다.

"항체 단편"은 무손상 항체의 부분을 포함한다, 바람직하게는 이의 항원 결합 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 항체 단편은 항원 결합 단편이다. 항체 단편의 실례는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편; 디아바디; 선형 항체; 단일 사슬 항체 분자; 그리고 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다.

항체의 파파인 소화는 "Fab" 단편으로 불리는 2개의 동일한 항원 결합 단편을 생산하고, 이들은 각각 단일 항원 결합 부위를 갖고, 그리고 쉽게 결정화하는 능력을 반영하는 명칭인 잔여 "Fc" 단편을 생산한다. 펩신 처리는 F(ab')2 단편을 산출하는데, 이것은 2개의 항원 결합 부위를 갖고 항원을 여전히 교차연결할 수 있다.

"Fv"는 완전 항원-결합 부위를 내포하는 최소 항체 단편이다. 한 구체예에서, 2-사슬 Fv 종류는 단단한, 비공유 연관에서 하나의 중쇄와 하나의 경쇄 가변 도메인의 이합체로 구성된다. 단일 사슬 Fv (scFv) 종류에서, 하나의 중쇄와 하나의 경쇄 가변 도메인은 이러한 경쇄와 중쇄가 2-사슬 Fv 종류에서와 유사한 "이합체성" 구조로 연관할 수 있도록 유연한 펩티드 링커에 의해 공유 연결될 수 있다. 이러한 형상에서 각 가변 도메인의 3개의 HVR은 상호작용하여 VH-VL 이합체의 표면상에서 항원 결합 부위를 규정한다. 집합적으로, 6개 HVR은 항체에 항원 결합 특이성을 부여한다. 하지만, 심지어 단일 가변 도메인 (또는 항원에 특이적인 단지 3개의 HVR만을 포함하는 Fv의 절반)도 비록 전체 결합 부위보다 친화성이 낮긴 하지만, 항원을 인식하고 이에 결합하는 능력을 갖는다.

Fab 단편은 중쇄와 경쇄 가변 도메인을 내포하고, 그리고 또한, 경쇄의 불변 도메인 및 중쇄의 첫 번째 불변 도메인 (CH1)을 내포한다. Fab' 단편은 항체 힌지 영역으로부터 하나 또는 그 이상의 시스테인을 포함하는 중쇄 CH1 도메인의 카르복시 말단에서 소수 잔기의 부가에 의해 Fab 단편과 상이하다. Fab'-SH는 본원에서, 불변 도메인의 시스테인 잔기(들)가 자유 티올 기를 보유하는 Fab'에 대한 명칭이다. F(ab')2 항체 단편은 Fab' 단편의 쌍으로서 최초 생산되었는데, 이들은 그들 사이에 힌지 시스테인을 갖는다. 항체 단편의 다른 화학적 연계 역시 알려져 있다.

"단일 사슬 Fv" 또는 "scFv" 항체 단편은 항체의 VH와 VL 도메인을 포함하는데, 여기서 이들 도메인은 단일 폴리펩티드 사슬에서 존재한다. 일반적으로, scFv 폴리펩티드는 VH와 VL 도메인 사이에 폴리펩티드 링커를 더욱 포함하는데, 이것은 scFv가 항원 결합을 위한 원하는 구조를 형성할 수 있게 한다. scFv에 관한 검토를 위해, 예를 들면, Pluckth

n, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York, 1994), pp. 269-315를 참조한다.

용어 "디아바디"는 2개의 항원 결합 부위를 갖는 항체 단편을 지칭하는데, 이들 단편은 동일한 폴리펩티드 사슬 (VH-VL) 내에서 경쇄 가변 도메인 (VL)에 연결된 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 너무 짧아 동일한 사슬 상에서 두 도메인 사이에 대합을 허용하지 않는 링커를 이용함으로써, 이들 도메인은 다른 사슬의 상보성 도메인과 대합을 이루고 2개의 항원 결합 부위를 창출하도록 강제된다. 디아바디는 이가 또는 이중특이적일 수 있다. 디아바디는 예를 들면, EP 404,097; WO 1993/01161; Hudson et al., Nat. Med. 9:129-134 (2003); 그리고 Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993)에서 더 충분히 설명된다. 트리아바디 및 테트라바디 역시 Hudson et al., Nat. Med. 9:129-134 (2003)에서 설명된다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "단일클론 항체"는 실제적으로 균질한 항체의 개체군으로부터 획득된 항체를 지칭한다, 예를 들면, 상기 개체군을 구성하는 개별 항체는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 돌연변이, 예를 들면, 자연 발생 돌연변이를 제외하고 동일하다. 따라서, 수식어 "단일클론"은 구별된 항체의 혼합물이 아니라는, 항체의 특징을 표시한다. 일정한 구체예에서, 이런 단일클론 항체는 전형적으로, 표적에 결합하는 폴리펩티드 서열을 포함하는 항체를 포함하는데, 여기서 표적-결합 폴리펩티드 서열은 복수의 폴리펩티드 서열로부터 단일 표적 결합 폴리펩티드 서열의 선택을 포함하는 과정에 의해 획득되었다. 예를 들면, 선택 과정은 복수의 클론, 예컨대 하이브리도마 클론, 파지 클론, 또는 재조합 DNA 클론의 풀로부터 고유한 클론의 선택일 수 있다. 선택된 표적 결합 서열은 예를 들면, 표적에 대한 친화성을 향상시키고, 표적 결합 서열을 인간화하고, 세포 배양 동안 이의 생산을 향상시키고, 생체내에서 이의 면역원을 감소시키고, 다중특이적 항체를 창출하고, 기타 등등을 위해 더욱 변경될 수 있고, 그리고 변경된 표적 결합 서열을 포함하는 항체 역시 본원 발명의 단일클론 항체인 것으로 이해되어야 한다. 상이한 결정인자 (에피토프)에 대해 지향된 상이한 항체를 전형적으로 포함하는 다중클론 항체 제조물과 대조적으로, 단일클론 항체 제조물의 각 단일클론 항체는 항원 상에서 단일 결정인자에 대해 지향된다. 단일클론 항체 제조물은 그들의 특이성에 더하여, 전형적으로 다른 면역글로불린에 의해 오염되지 않는다는 점에서 유리하다.

수식어 "단일클론"은 항체의 실제적으로 균질한 개체군으로부터 획득되는 것으로서 항체의 특징을 표시하고, 그리고 임의의 특정 방법에 의한 항체의 생산을 필요로 하는 것으로 해석되지 않는다. 예를 들면, 본원 발명에 따라서 이용되는 단일클론 항체는 예를 들면, 하이브리도마 방법 (예를 들면, Kohler and Milstein., Nature, 256:495-97 (1975); Hongo et al., Hybridoma, 14 (3): 253-260 (1995), Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2^nded. 1988); Hammerling et al., in: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981)), 재조합 DNA 방법 (예를 들면, U.S. 특허 번호 4,816,567을 참조한다), 파지 전시 기술 (예를 들면, Clackson et al., Nature, 352: 624-628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992); Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004); 및 Lee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132 (2004)를 참조한다), 그리고 인간 면역글로불린 서열을 인코딩하는 인간 면역글로불린 좌위 또는 유전자 중에서 일부 또는 전부를 갖는 동물에서 인간 또는 인간-유사 항체를 생산하기 위한 기술 (예를 들면, WO 1998/24893; WO 1996/34096; WO 1996/33735; WO 1991/10741; Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551 (1993); Jakobovits et al., Nature 362: 255-258 (1993); Bruggemann et al., Year in Immunol. 7:33 (1993); U.S. 특허 번호 5,545,807; 5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425; 및 5,661,016; Marks et al., Bio/Technology 10: 779-783 (1992); Lonberg et al., Nature 368: 856-859 (1994); Morrison, Nature 368: 812-813 (1994); Fishwild et al., Nature Biotechnol. 14: 845-851 (1996); Neuberger, Nature Biotechnol. 14: 826 (1996); 그리고 Lonberg and Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93 (1995)를 참조한다)를 비롯한 다양한 기술에 의해 만들어질 수 있다.

본원에서 단일클론 항체는 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 종으로부터 유래되거나 또는 특정 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체에서 상응하는 서열과 동일하거나 또는 이들 서열에 상동하고, 반면 사슬(들)의 나머지 부분이 다른 종으로부터 유래되거나 또는 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체에서 상응하는 서열과 동일하거나 또는 이들 서열에 상동한 "키메라" 항체뿐만 아니라 원하는 생물학적 활성을 전시하기만 하면, 이런 항체의 단편을 특정적으로 포함한다 (예를 들면, U.S. 특허 번호 4,816,567; 및 Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855 (1984)를 참조한다). 키메라 항체는 PRIMATTZFD® 항체를 포함하는데, 여기서 상기 항체의 항원 결합 영역은 예를 들면, 마카크 원숭이를 관심되는 항원으로 면역화함으로써 생산된 항체로부터 유래된다.

비인간 (예를 들면, 뮤린) 항체의 "인간화" 형태는 비인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 내포하는 키메라 항체이다. 한 구체예에서, 인간화 항체는 수용자의 HVR로부터 잔기가 원하는 특이성, 친화성 및/또는 수용력을 갖는, 비인간 종 (공여자 항체), 예컨대 생쥐, 쥐, 토끼 또는 비인간 영장류의 HVR로부터 잔기에 의해 대체되는 인간 면역글로불린 (수용자 항체)이다. 일부 경우에, 인간 면역글로불린의 FR 잔기가 상응하는 비인간 잔기에 의해 대체된다. 게다가, 인간화 항체는 수용자 항체에서 또는 공여자 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이들 변형은 항체 성능을 더욱 정밀화하기 위해 만들어질 수 있다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 하나, 그리고 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실제적으로 모두 포함할 것인데, 여기서 초가변 루프의 전부 또는 실제적으로 전부가 비인간 면역글로불린의 것들에 상응하고, 그리고 FR의 전부 또는 실제적으로 전부가 인간 면역글로불린 서열의 것들이다. 인간화 항체는 임의적으로 또한, 전형적으로 인간 면역글로불린의 면역글로불린 불변 영역 (Fc)의 적어도 일부를 포함할 것이다. 추가 상세를 위해, 예를 들면, Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); 및 Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)을 참조한다. 또한, 예를 들면 Vaswani and Hamilton, Ann. Allergy, Asthma & Immunol. 1:105-115 (1998); Harris, Biochem. Soc. Transactions 23:1035-1038 (1995); Hurle and Gross, Curr. Op. Biotech. 5:428-433 (1994); 그리고 U.S. 특허 번호 6,982,321 및 7,087,409를 참조한다.

"인간 항체"는 인간에 의해 생산된 항체의 아미노산 서열에 상응하는 아미노산 서열을 소유하고 및/또는 본원에서 개시된 바와 같은 인간 항체를 만들기 위한 임의의 기술을 이용하여 만들어진 항체이다. 인간 항체의 이러한 정의는 비인간 항원 결합 잔기를 포함하는 인간화 항체를 특정적으로 배제한다. 인간 항체는 파지 전시 라이브러리를 비롯한, 당해 분야에서 공지된 다양한 기술을 이용하여 생산될 수 있다. Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227:381 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581 (1991). 인간 단일클론 항체의 제조를 위해 Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985); Boerner et al., J. Immunol., 147(1):86-95 (1991)에서 설명된 방법이 또한 가용하다. 또한, van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol., 5: 368-74 (2001)를 참조한다. 인간 항체는 항원 공격에 대한 응답으로 이런 항체를 생산하도록 변형되지만, 내인성 좌위에 장애가 있는 유전자도입 동물, 예컨대 면역화된 제노마우스에 항원을 투여함으로써 제조될 수 있다 (예를 들면, XENOMOUSE 기술에 관하여 U.S. 특허 번호 6,075,181 및 6,150,584를 참조한다). 또한, 인간 B-세포 하이브리도마 기법을 통해 산출된 인간 항체에 관하여, 예를 들면, Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)를 참조한다.

"종-의존성 항체"는 이것이 두 번째 포유류 종으로부터 유래된 항원의 동족체에 대해 갖는 것보다, 첫 번째 포유류 종으로부터 항원에 대해 더 강한 결합 친화성을 갖는 것이다. 통상적으로, 종-의존성 항체는 인간 항원에 "특이적으로 결합하지만" (예를 들면, 약 1x10-7 M 이내, 바람직하게는 약 1x10-8 M 이내, 그리고 바람직하게는 약 1x10-9 M 이내의 결합 친화성 (Kd) 값을 갖지만), 두 번째 비인간 포유류 종으로부터 유래된 항원의 동족체에 대해, 인간 항원에 대한 이의 결합 친화성보다 적어도 약 50배, 또는 적어도 약 500배, 또는 적어도 약 1000배 약한 결합 친화성을 갖는다. 종-의존성 항체는 앞서 규정된 바와 같은 다양한 유형의 항체 중 어느 것일 수 있지만, 바람직하게는 인간화 또는 인간 항체이다.

본원에서 이용될 때, 용어 "초가변 영역", "HVR" 또는 "HV"는 서열에서 초가변성이고 및/또는 구조적으로 규정된 루프를 형성하는 항체 가변 도메인의 영역을 지칭한다. 일반적으로, 항체는 6개의 HVR; VH에서 3개 (H1, H2, H3), 그리고 VL에서 3개 (L1, L2, L3)를 포함한다. 선천적 항체에서, H3 및 L3은 6개 HVR 중에서 최대 다양성을 나타내고, 그리고 H3은 특히, 항체에 뛰어난 특이성을 부여하는 데 고유한 역할을 수행하는 것으로 생각된다. 참조: 예를 들면, Xu et al., Immunity 13:37-45 (2000); Johnson and Wu, in Methods in Molecular Biology 248:1-25 (Lo, ed., Human Press, Totowa, N.J., 2003). 실제로, 중쇄 단독으로 구성되는 자연 발생 낙타과 항체는 경쇄의 부재에서도 기능적이고 안정적이다. 참조: 예를 들면, Hamers-Casterman et al., Nature 363:446-448 (1993); Sheriff et al., Nature Struct. Biol. 3:733-736 (1996).

다수의 HVR 묘사가 본원에서 이용되고 포괄된다. Kabat 상보성 결정 영역 (CDR)은 서열 가변성에 근거되고, 그리고 가장 흔히 이용되는 것이다 (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)). Chothia는 그 대신에, 구조적 루프의 위치를 지칭한다 (Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). AbM HVR은 Kabat HVR 및 Chothia 구조적 루프 사이에 타협을 나타내고, 그리고 Oxford Molecular의 AbM 항체 모형화 소프트웨어에 의해 이용된다. "접촉" HVR은 가용한 복합 결정 구조의 분석에 근거된다. 이들 HVR 각각으로부터 잔기는 아래에서 제시된다.

루프 Kabat AbM Chothia 접촉

L1 L24-L34 L24-L34 L26-L32 L30-L36

L2 L50-L56 L50-L56 L50-L52 L46-L55

L3 L89-L97 L89-L97 L91-L96 L89-L96

H1 H31-H35B H26-H35B H26-H32 H30-H35B (Kabat 넘버링)

H1 H31-H35 H26-H35 H26-H32 H30-H35 (Chothia 넘버링)

H2 H50-H65 H50-H58 H53-H55 H47-H58

H3 H95-H102 H95-H102 H96-H101 H93-H101

HVR은 아래와 같이 "연장된 HVR"을 포함할 수 있다: VL에서 24-36 또는 24-34 (L1), 46-56 또는 50-56 (L2) 및 89-97 또는 89-96 (L3), 그리고 VH에서 26-35 (H1), 50-65 또는 49-65 (H2) 및 93-102, 94-102 또는 95-102 (H3). 가변 도메인 잔기는 이들 정의 각각에 대해 Kabat et al., 위와 같음에 따라 넘버링된다.

"프레임워크" 또는 "FR" 잔기는 본원에서 규정된 바와 같은 HVR 잔기 이외에 가변 도메인 잔기이다.

용어 "Kabat의 경우에서와 같은 가변 도메인 잔기 넘버링" 또는 "Kabat의 경우에서와 같은 아미노산 위치 넘버링", 그리고 이들의 변이는 Kabat et al., 위와 같음에서 항체의 편집의 중쇄 가변 도메인 또는 경쇄 가변 도메인에 이용되는 넘버링 시스템을 지칭한다. 이러한 넘버링 시스템을 이용하여, 실제 선형 아미노산 서열은 가변 도메인의 FR 또는 HVR의 단축, 또는 이것 내로 삽입에 상응하는 더 적은 또는 추가 아미노산을 내포할 수 있다. 예를 들면, 중쇄 가변 도메인은 H2의 잔기 52 뒤에 단일 아미노산 삽입물 (Kabat에 따라 잔기 52a), 그리고 중쇄 FR 잔기 82 뒤에 삽입된 잔기 (예를 들면, Kabat에 따라 잔기 82a, 82b 및 82c 등)를 포함할 수 있다. 잔기의 Kabat 넘버링은 항체의 서열 및 "표준" Kabat 넘버링된 서열의 상동성의 영역에서 정렬에 의해 소정의 항체에 대해 결정될 수 있다.

가변 도메인 내에 잔기 (대략, 경쇄의 잔기 1-107 및 중쇄의 잔기 1-113)를 지칭할 때, Kabat 넘버링 시스템이 일반적으로 이용된다 (예를 들면, Kabat et al., Sequences of Immunological Interest. 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)). "EU 넘버링 시스템" 또는 "EU 색인"은 일반적으로, 면역글로불린 중쇄 불변 영역에서 잔기를 지칭할 때 이용된다 (예를 들면, Kabat et al., 위와 같음에서 보고된 EU 색인). "Kabat의 경우에서와 같은 EU 색인"은 인간 IgG1 EU 항체의 잔기 넘버링을 지칭한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "결합한다", "특이적으로 결합한다" 또는 "특이적이다"는 계측가능하고 재현가능한 상호작용, 예컨대 표적 및 항체 사이에 결합을 지칭하는데, 이것은 생물학적 분자를 비롯한 분자의 이질성 개체군의 존재에서 표적의 존재를 결정한다. 예를 들면, 표적 (이것은 에피토프일 수 있다)에 결합하거나 또는 특이적으로 결합하는 항체는 이것이 다른 표적에 결합하는 것보다 더 큰 친화성으로, 결합능으로, 더 쉽게 및/또는 더 큰 지속 기간에서 이러한 표적에 결합하는 항체이다. 한 구체예에서, 관련 없는 표적에 항체의 결합의 정도는 예를 들면, 방사면역검정 (RIA)에 의해 계측될 때 표적에 대한 상기 항체의 결합의 약 10%보다 적다. 일정한 구체예에서, 표적에 특이적으로 결합하는 항체는 ≤ 1 μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, 또는 ≤ 0.1 nM의 해리 상수 (Kd)를 갖는다. 일정한 구체예에서, 항체는 상이한 종으로부터 단백질 사이에서 보존되는 단백질 상에 에피토프에 특이적으로 결합한다. 다른 구체예에서, 특이적 결합은 배타적 결합을 포함할 수 있지만, 이를 필요로 하지는 않는다.

환자의 "효과적인 반응" 또는 약제를 이용한 치료에 대한 환자의 "반응성" 및 유사한 자구는 질환 또는 장애, 예컨대 암의 위험에 처해 있거나, 또는 이것을 앓는 환자에게 부여된 임상적 또는 치료적 유익성을 지칭한다. 한 구체예에서, 이런 유익성은 생존 (전체 생존 및 진행 없는 생존 포함) 연장; 객관적인 반응 (완전 반응 또는 부분적인 반응 포함) 유발; 또는 암의 징후 또는 증상 향상 중에서 한 가지 또는 그 이상을 포함한다.

치료에 대한 "효과적인 반응을 갖지 않는" 환자는 생존 (전체 생존 및 진행 없는 생존 포함) 연장; 객관적인 반응 (완전 반응 또는 부분적인 반응 포함) 유발; 또는 암의 징후 또는 증상 향상 중에서 어느 것도 갖지 않는 환자를 지칭한다.

"기능적 Fc 영역"은 선천적 서열 Fc 영역의 "작동체 기능"을 소유한다. 예시적인 "작동체 기능"은 C1q 결합; CDC; Fc 수용체 결합; ADCC; 식균작용; 세포 표면 수용체 (예를 들면, B 세포 수용체; BCR)의 하향조절 등을 포함한다. 이런 작동체 기능은 일반적으로, Fc 영역이 결합 도메인 (예를 들면, 항체 가변 도메인)과 조합되는 것을 필요로 하고, 그리고 예를 들면, 본원의 정의에서 개시된 바와 같은 다양한 검정을 이용하여 사정될 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "표본"은 예를 들면, 물리적, 생화학적, 화학적 및/또는 생리학적 특징에 근거하여 특징화되고 및/또는 확인되는 세포 및/또는 다른 분자 실체를 내포하는 관심 피험자 및/또는 개체로부터 획득되거나 또는 유래되는 조성물을 지칭한다. 예를 들면, 관용구 "질환 표본" 및 이의 변이는 특징화되는 세포 및/또는 분자 실체를 내포할 것으로 예상되거나 또는 내포하는 것으로 알려져 있는 관심 대상으로부터 획득된 임의의 표본을 지칭한다. 표본은 일차 또는 배양된 세포 또는 세포주, 세포 상층액, 세포 용해물, 혈소판, 혈청, 혈장, 유리체액, 림프액, 윤활액, 여포액, 정액, 양수, 유액, 전혈, 혈액-유래된 세포, 소변, 뇌척수액, 타액, 객담, 눈물, 땀, 점액, 종양 용해물, 그리고 조직 배양 배지, 조직 추출물, 예컨대 균질화된 조직, 종양 조직, 세포 추출물, 그리고 이들의 조합을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 표본은 종양 세포 및 임의적으로, 종양 침윤 면역 세포를 포함하는, 개체의 암으로부터 획득된 표본 (예를 들면, 종양 표본)이다. 예를 들면, 표본은 파라핀 블록에서 포매되거나, 또는 막 절단된, 일련의 염색되지 않은 섹션을 포함하는 종양 검체일 수 있다. 일부 구체예에서, 표본은 생검으로부터 유래되고, 그리고 50개 또는 그 이상의 생존가능 종양 세포 (예를 들면, 중심 바늘 생검으로부터 획득되고, 그리고 임의적으로 파라핀 블록에서 포매됨; 절제, 절개, 펀치, 또는 집게 생검; 또는 종양 조직 적출)를 포함한다.

"조직 표본" 또는 "세포 표본"은 개체 또는 피험자의 조직으로부터 획득된 유사한 세포의 수집물인 것으로 의미된다. 조직 또는 세포 표본의 공급원은 신선한, 동결된 및/또는 보존된 장기, 조직 표본, 생검 및/또는 흡인물로부터 고형 조직; 혈액 또는 임의의 혈액 성분, 예컨대 혈장; 체액, 예컨대 뇌척수액, 양수, 복막액, 또는 사이질액; 개체의 임신 또는 발달에서 임의의 시점으로부터 세포일 수 있다. 조직 표본은 또한, 일차 또는 배양된 세포 또는 세포주일 수 있다. 임의적으로, 조직 또는 세포 표본은 질환 조직/장기로부터 획득된다. 조직 표본은 자연에서 조직과 자연적으로 혼합되지 않는 화합물, 예컨대 보존제, 항응고제, 완충액, 고정제, 영양소, 항생제, 또는 기타 유사한 것을 내포할 수 있다.

"인간 작동체 세포"를 갖는 암 또는 생물학적 표본은 진단 검사에서, 표본 내에 존재하는 인간 작동체 세포 (예를 들면, 침윤하는 인간 작동체 세포)를 갖는 것이다.

"FcR-발현 세포"를 갖는 암 또는 생물학적 표본은 진단 검사에서, 표본 내에 존재하는 FcR-발현 세포 (예를 들면, 침윤하는 FcR-발현 세포)를 갖는 것이다. 일부 구체예에서, FcR은 FcγR이다. 일부 구체예에서, FcR은 활성화 FcγR이다.

II. 치료 방법

개체에서 암을 치료하거나 또는 암의 진행을 지연시키기 위한 방법이 본원에서 제공되고, 이들 방법은 2회 또는 그 이상의 4-주 또는 28-일 주기에서 본원 발명의 항-PD-L1 항체를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 주기마다 1680 mg의 용량으로 투여된다 (예를 들면, 항-PD-L1 항체는 4 주마다 또는 28 일마다 1680mg의 용량으로 투여된다). 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙이다.

개체에서 암을 치료하거나 또는 암의 진행을 지연시키기 위한 방법이 본원에서 제공되고, 이들 방법은 2회 또는 그 이상의 2-주 또는 14-일 주기에서 본원 발명의 항-PD-L1 항체를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 주기마다 840 mg의 용량으로 투여된다 (예를 들면, 항-PD-L1 항체는 2 주마다 또는 14 일마다 840 mg의 용량으로 투여된다). 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙이다.

일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 2회 또는 그 이상의 주기 각각의 약 1일 자에 투여된다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 2회 또는 그 이상의 주기 각각의 1일 자에 투여된다.

일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 2회 또는 그 이상의 주기 각각에서 1680 mg 또는 840 mg의 용량으로 투여된다.

일부 구체예에서, 본원 발명의 치료는 유도 시기 및 유지 시기 (또는 "유지 요법")를 포함한다. 당해 분야에서 공지된 바와 같이, 유지 시기 또는 유지 요법은 예를 들면, 암의 재발을 예방하기 위해, 유도 시기 또는 초기 요법 후 제공된 한 가지 또는 그 이상의 치료를 지칭할 수 있다. 일부 구체예에서, 유지 시기 또는 유지 요법은 유도 시기 또는 초기 요법보다 더 긴 기간에 걸쳐 제공될 수 있다. 일부 구체예에서, 유지 시기 또는 유지 요법은 더 긴 이용 지속 기간을 허용하는, 유도 시기 또는 초기 요법보다 더 적은 부작용 또는 독성 (예를 들면, 단기간 및/또는 장기간 이용과 연관된)에 의해 특징화될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원 발명의 항-PD-L1 항체는 유도 시기 또는 초기 요법, 유지 시기 또는 유지 요법, 또는 둘 모두의 일부로서 개체에게 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 유지 시기 또는 유지 요법은 질환 진행 또는 받아들일 수 없는 독성 때까지 개체에게 투여된다.

일부 구체예에서, 암을 앓는 인간 환자를 치료하기 위한 방법은 인간 환자에게 유도 시기를 투여하고, 그 이후에 인간 환자에게 유지 시기를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 암을 앓는 인간 환자를 치료하기 위한 방법은 인간 환자에게 유도 시기를 투여하고, 그 이후에 한 가지 또는 그 이상의 추가 치료제, 예컨대 베바시주맙, 파클리탁셀 및 카르보플라틴 중에서 한 가지 또는 그 이상을 투여하는 단계를 포함한다.

일부 구체예에서, 본원 발명의 항-PD-L1 항체는 치료의 유지 시기에서 개체에게 투여된다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 본원 발명의 방법은 예를 들면, 본원에서 설명된 바와 같이, 치료의 유도 시기 동안 4-6회 주기 (예를 들면, 4, 5 또는 6회 주기) 동안 본원 발명의 한 가지 또는 그 이상의 화학요법 (예를 들면, 파클리탁셀 및 카르보플라틴, 또는 카르보플라틴 및 에토포시드)를 개체에게 투여하고, 이후 치료의 유지 시기 동안 항-PD-L1 항체를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 치료의 유지 시기에 앞서, 본원 발명의 항-PD-L1 항체는 치료의 유도 시기에서 개체에게 투여된다.

일부 구체예에서, 본원 발명의 항-PD-L1 항체는 치료의 유도 시기 동안 1회 또는 그 이상의 2-주 또는 14-일 주기에서 개체에게 투여된다. 일부 구체예에서, 본원 발명의 항-PD-L1 항체는 치료의 유도 시기 동안 1회 또는 그 이상의 2-주 또는 14-일 주기에서 840 mg의 용량으로 개체에게 투여된다. 일부 구체예에서, 본원 발명의 항-PD-L1 항체는 1회 또는 그 이상의 4-주 또는 28-일 주기의 1일 자 및 15일 자에 840 mg의 용량으로 개체에게 투여된다.

일부 구체예에서, 본원 발명의 항-PD-L1 항체는 치료의 유도 시기 동안 1회 또는 그 이상의 3-주 또는 21-일 주기에서 개체에게 투여된다. 일부 구체예에서, 본원 발명의 항-PD-L1 항체는 치료의 유도 시기 동안 1회 또는 그 이상의 3-주 또는 21-일 주기에서 약 1일 자에 개체에게 투여된다. 일부 구체예에서, 본원 발명의 항-PD-L1 항체는 치료의 유도 시기 동안 1회 또는 그 이상의 3-주 또는 21-일 주기에서 1일 자에 개체에게 투여된다.

일부 구체예에서, 본원 발명의 항-PD-L1 항체는 치료의 유도 시기 동안 1회 또는 그 이상의 3-주 또는 21-일 주기에서 1200 mg의 용량으로 개체에게 투여된다. 일부 구체예에서, 본원 발명의 항-PD-L1 항체는 치료의 유도 시기 동안 1회 또는 그 이상의 3-주 또는 21-일 주기에서 1일 자에 1200 mg의 용량으로 개체에게 투여된다. 일부 구체예에서, 본원 발명의 항-PD-L1 항체는 치료의 유도 시기에서 1회 또는 그 이상의 3-주 또는 21-일 주기 각각 동안 1200 mg의 용량으로 개체에게 투여된다.

본원에서 설명된 임의의 구체예에 따른 일부 구체예에서, 이들 방법은 한 가지 또는 그 이상의 화학요법 또는 다른 항신생물 약물(들) (예를 들면, 카르보플라틴 및 에토포시드, 또는 카르보플라틴, 파클리탁셀 및 베바시주맙)로 치료에 앞서 1회 또는 그 이상의 3-주 또는 21-일 주기에서 1200 mg의 용량으로 본원 발명의 항-PD-L1 항체 (예를 들면, 아테졸리주맙)을 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함한다.

일부 구체예에서, 본원 발명의 항-PD-L1 항체는 치료의 유도 시기 동안 1회 또는 그 이상의 4-주 또는 28-일 주기에서 개체에게 투여된다. 일부 구체예에서, 본원 발명의 항-PD-L1 항체는 치료의 유도 시기 동안 1회 또는 그 이상의 4-주 또는 28-일 주기에서 약 1일 자에 개체에게 투여된다. 일부 구체예에서, 본원 발명의 항-PD-L1 항체는 치료의 유도 시기 동안 1회 또는 그 이상의 4-주 또는 28-일 주기에서 1일 자에 개체에게 투여된다.

일부 구체예에서, 본원 발명의 항-PD-L1 항체는 치료의 유도 시기 동안 1회 또는 그 이상의 4-주 또는 28-일 주기에서 1680 mg의 용량으로 개체에게 투여된다. 일부 구체예에서, 본원 발명의 항-PD-L1 항체는 치료의 유도 시기 동안 1회 또는 그 이상의 4-주 또는 28-일 주기에서 1일 자에 1680 mg의 용량으로 개체에게 투여된다. 일부 구체예에서, 본원 발명의 항-PD-L1 항체는 치료의 유도 시기에서 1회 또는 그 이상의 4-주 또는 28-일 주기 각각 동안 1680 mg의 용량으로 개체에게 투여된다.

일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체 (예를 들면, 아테졸리주맙)는 1회 또는 그 이상의 4-주 또는 28-일 주기에서 1680 mg의 용량으로 30 (± 15 분)에 걸쳐 개체에게 정맥내 투여된다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체 (예를 들면, 아테졸리주맙)는 1회 또는 그 이상의 4-주 또는 28-일 주기의 1일 자에 1680 mg의 용량으로 30 (± 15 분)에 걸쳐 개체에게 정맥내 투여된다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체 (예를 들면, 아테졸리주맙)는 1회 또는 그 이상의 4-주 또는 28-일 주기에서 1680 mg의 용량으로 60 (± 15 분)에 걸쳐 개체에게 정맥내 투여된다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체 (예를 들면, 아테졸리주맙)는 1회 또는 그 이상의 4-주 또는 28-일 주기의 1일 자에 1680 mg의 용량으로 60 (± 15 분)에 걸쳐 개체에게 정맥내 투여된다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체 (예를 들면, 아테졸리주맙)는 치료의 유도 시기 동안 1회 또는 그 이상의 4-주 또는 28-일 주기의 1일 자에 1680 mg의 용량으로 60 (± 15 분)에 걸쳐 개체에게 정맥내 투여된다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체 (예를 들면, 아테졸리주맙)는 치료의 유지 시기 동안 1회 또는 그 이상의 4-주 또는 28-일 주기의 1일 자에 1680 mg의 용량으로 60 (± 15 분)에 걸쳐 개체에게 정맥내 투여된다.

일부 구체예에서, 이들 방법은 추가 요법을 더욱 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 이들 방법은 추가 치료제를 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함할 수 있다. 추가 요법은 방사선요법, 수술 (예를 들면, 덩이절제술 및 유방절제술), 화학요법, 유전자 요법, DNA 요법, 바이러스 요법, RNA 요법, 면역요법, 골수 이식, 나노요법, 단일클론 항체 요법, 또는 전술된 것들의 병용일 수 있다. 추가 요법은 보조 또는 신보조 요법의 형태일 수 있다. 일부 구체예에서, 추가 작용제는 화학요법제를 포함한다. 일부 구체예에서, 화학요법제는 치료되는 암에 대한 관리 기준이다. 일부 구체예에서, 추가 요법은 소형 분자 효소 저해제 또는 항전이 작용제의 투여이다. 일부 구체예에서, 추가 요법은 부작용 제한 작용제 (예를 들면, 치료의 부작용의 발생 및/또는 심각도를 줄이도록 의도된 작용제, 예컨대 항메스꺼움 작용제 등)의 투여이다. 일부 구체예에서, 추가 요법은 방사선요법이다. 일부 구체예에서, 추가 요법은 수술이다. 일부 구체예에서, 추가 요법은 방사선요법 및 수술의 병용이다. 일부 구체예에서, 추가 요법은 감마선 조사이다.

일부 구체예에서, 추가 요법은 탁산을 포함한다. 일부 구체예에서, 추가 요법은 치료의 유도 시기 동안 투여된다. 탁산 (예를 들면, 파클리탁셀 및 도세탁셀)은 주목 나무로부터 초기에 유래된 폭넓게 처방되는 항암 약물이다. 탁산은 튜불린 이합체로부터 미소관의 조립을 증진하고, 그리고 해중합화를 예방함으로써 미소관을 안정시키는데, 이것은 유사분열 및 세포 사멸의 저해를 야기한다. 도세탁셀은 파클리탁셀의 반합성 유사체이다.

파클리탁셀은 본원에서 설명된 방법에서 이용되는 예시적인 탁산이다. 원료의약품, TAXOL^®은 C₄₇H₅₁NO₁₄의 분자식 및 853.9의 분자량을 갖는, (2R,3S)-N-벤조일-3-페닐이소세린과 함께 화학 명칭 5β,20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사히드록시탁스-11-엔-9-온 4,10-이아세트산염 2-벤조산염 13-에스테르를 갖는다. 본원에서 탁산 예컨대 파클리탁셀에 대한 언급은 또한, 이들의 접합체, 예컨대 ABRAXANE^®으로서 시판되는 파클리탁셀의 알부민 결합된 형태인 냅-파클리탁셀을 포함한다.

파클리탁셀은 하기 화학 구조를 갖는다:

파클리탁셀은 TAXOL^®, ABRAXANE^®, XYTOTAX^®, OPAXIO^®, GENEXOL-PM^®, TAXOPREXIN^® 등으로서 상업적으로 가용하다. 도세탁셀은 TAXOTERE^®, JEVTANA^® 등으로서 상업적으로 가용하다.

일부 구체예에서, 추가 요법은 국소이성화효소 II 저해제를 포함한다. 일부 구체예에서, 추가 요법은 치료의 유도 시기 동안 투여된다. 국소이성화효소 II의 저해제 (예를 들면, 에토포시드 (VP-16), 테니포시드, 독소루비신, 다우노루비신, 미톡산트론, 암사크린, 엘립티신, 아우린트리카르복실산 및 HU-331) 또한, 효소-매개된 DNA 절단의 형성 이후에, 국소이성화효소 II:DNA 공유 복합체 (다시 말하면, "개열 복합체")를 안정시키는 폭넓게 이용되는 항암제이다. 이런 개열 복합체의 축적은 세포 사멸 경로를 유도한다.

에토포시드는 본원에서 설명된 방법에서 이용되는 예시적인 국소이성화효소 II 저해제이다. 에토포시드는 전형적으로, 전구약물 에토포시드 인산염으로서 투여되는데, 이것에 대한 화학 명칭은 4'-데메틸에피포도필로톡신 9-[4,6-O-(R)-에틸리덴-β-D-글루코피라노시드], 4' (양수소 인산염)이다.

에토포시드 인산염은 하기 구조를 갖는다:

에토포시드의 인산염 에스테르인 에토포시드 인산염은 포도필로톡신의 반합성 유도체이고, 그리고 탈인산화에 의해 에토포시드로 전환된다. 에토포시드는 DNA-국소이성화효소 II와의 상호작용 또는 자유 라디칼의 형성에 의해 DNA 가닥 절단의 유도를 유발하여, 세포 주기 정지 (세포 주기의 G2 기에서 일차적으로) 및 세포 사멸을 야기한다. 에토포시드는 ETOPOPHOS®, TOPOSAR™, VP-16, VEPESID®, ACTITOP, ASIDE, BIOPOSIDE, CTOP, CYTOP, EPOSED, ESIDE, ETHOPUL, ETOLON, ETONIS, ETOPLAST, ETOSID, ETOVEL, FYTOP, FYTOSID, LASTET, NZYTOP, ONCOSIDE, PLACID, POSID, RETOPSON, TEVASIDE, TOPOK, TOPOSIDE 등으로서 상업적으로 가용하다.

일부 구체예에서, 추가 요법은 대사길항물질을 포함한다. 일부 구체예에서, 추가 요법은 치료의 유도 시기 동안 투여된다. 대사길항물질 (예를 들면, 페메트렉시드, 5-플루오로우라실, 6-메르캅토푸린, 카페시타빈, 시타라빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 히드록시카르바미드, 메토트렉사트 등)은 DNA 합성에 필요한 한 가지 또는 그 이상의 효소를 간섭하는 폭넓게 이용되는 항암제이다. 대사길항물질은 전형적으로, 예를 들면, 핵산 내로 통합, 그것에 의하여 아폽토시스 촉발, 또는 예를 들면, 뉴클레오티드 합성에 관련된 효소의 결합 부위에 대한 경쟁, 그것에 의하여 DNA 및/또는 RNA 복제 및 세포 증식에 필요한 공급의 고갈을 비롯한 다양한 기전에 의해 작용한다.

페메트렉시드는 본원에서 설명된 방법에서 이용되는 예시적인 대사길항물질이다. 페메트렉시드는 엽산 유사체이다. 원료의약품, 페메트렉시드 이나트륨 칠수화물은 C₂₀H₁₉N₅Na₂O₆·7H₂O의 분자식 및 597.49의 분자량을 갖는 화학 명칭 L-글루타민산, N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5일)에틸]벤조일]-, 이나트륨 염, 칠수화물을 갖는다.

페메트렉시드 이나트륨 칠수화물은 하기 구조를 갖는다:

페메트렉시드는 티민 및 퓨린 합성에서 이용되는 복수의 엽산염-의존성 효소, 다시 말하면, 티미딜산염 신타아제 (TS), 디히드로폴레이트 환원효소 (DHFR) 및 글리신아미드 리보뉴클레오티드 포르밀전달효소 (GARFT)를 저해한다 (참조: Shih et al. (1997) Cancer Res. 57:1116-23). 전구체 퓨린 및 피리미딘 뉴클레오티드의 형성을 저해함으로써, 페메트렉시드는 정상 세포 및 암 세포 둘 모두의 성장과 생존에 필요한 DNA와 RNA의 형성을 예방한다. 페메트렉시드는 ALIMTA®, GIOPEM, PEXATE, PEMANAT, PEMEX, PEMMET, PEXATE, RELITREXED, TEMERAN, CIAMBRA 등으로서 상업적으로 가용하다.

일부 구체예에서, 추가 요법은 VEGF 길항제, 예를 들면, 항-VEGF 항체를 포함한다. 일부 구체예에서, 추가 요법은 치료의 유도 시기 동안 및/또는 치료의 유지 시기 동안 투여된다. 일부 구체예에서, 항-VEGF 항체는 인간 또는 인간화 항체일 수 있다. 일부 구체예에서, 항-VEGF 항체는 단일클론 항체일 수 있다. VEGF 길항제의 다른 실례는 VEGF에 특이적으로 결합하는 가용성 VEGF 수용체 또는 가용성 VEGF 수용체 단편, VEGF 수용체 분자 또는 이의 VEGF 결합 단편 (예를 들면, VEGF 수용체의 가용성 형태), 그리고 키메라 VEGF 수용체 단백질을 제한 없이 포함한다.

VEGF 항체의 생산에 이용되는 VEGF 항원은 예를 들면, VEGF₁₆₅ 분자뿐만 아니라 VEGF의 다른 동종형 또는 원하는 에피토프를 내포하는 이들의 단편일 수 있다. 한 구체예에서, 원하는 에피토프는 베바시주맙에 의해 인식되는 것인데, 이것은 하이브리도마 ATCC HB 10709에 의해 생산된 단일클론 항-VEGF 항체 A4.6.1과 동일한 에피토프 (본원에서 규정된 "에피토프 A.4.6.1"로서 알려져 있음)에 결합한다. 본원 발명의 항-VEGF 항체를 산출하는 데 유용한 VEGF의 다른 형태는 당업자에게 명백할 것이다.

본원 발명의 방법에서 유용한 항-VEGF 항체는 충분한 친화성과 특이성으로 VEGF에 결합하고, 그리고 VEGF의 생물학적 활성을 감소시키거나 또는 저해할 수 있는 임의의 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 항-VEGF 항체는 통상적으로 다른 VEGF 동족체 예컨대 VEGF-B 또는 VEGF-C뿐만 아니라 다른 성장 인자 예컨대 PlGF, PDGF, 또는 bFGF에도 결합하지 않을 것이다.

일정한 구체예에서, 항-VEGF 항체는 하이브리도마 ATCC HB 10709에 의해 생산된 단일클론 항-VEGF 항체 A4.6.1과 동일한 에피토프에 결합하는 단일클론 항체; Presta et al. (1997) Cancer Res. 57:4593-4599에 따라서 산출된 재조합 인간화 항-VEGF 단일클론 항체를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 항-VEGF 항체는 "rhuMAb VEGF" 또는 "AVASTIN®"으로서 또한 알려져 있는 "베바시주맙 (BV)"이다. 이것은 돌연변이된 인간 IgG1 프레임워크 영역, 그리고 인간 VEGF의 이의 수용체에 대한 결합을 차단하는 뮤린 항-hVEGF 단일클론 항체 A.4.6.1로부터 항원 결합 상보성 결정 영역을 포함한다. 프레임워크 영역의 대부분을 포함하는, 베바시주맙의 아미노산 서열 중 대략 93%는 인간 IgG1로부터 유래되고, 그리고 상기 서열의 약 7%는 뮤린 항체 A4.6.1로부터 유래된다.

일부 구체예에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙이다. 베바시주맙 (AVASTIN®)은 FDA에 의해 승인된 첫 번째 항-혈관신생 요법이고, 그리고 전이성 결장직장암의 치료 (정맥내 5-FU-기초된 화학요법과 병용으로 일선 및 이선 치료), 진행성 비-편평상피, 비소세포 폐암 (NSCLC)의 치료 (카르보플라틴 및 파클리탁셀과 병용으로 절제불가능한, 국소 진행성, 재발성 또는 전이성 NSCLC의 일선 치료) 및 전이성 HER2-음성 유방암 (파클리탁셀과 병용으로 이전에 치료되지 않은, 전이성 HER2-음성 유방암)의 치료용으로 승인된다.

베바시주맙 및 다른 인간화 항-VEGF 항체는 2005년 2월 26일 자 허여된 U.S. 특허 번호 6,884,879에서 더욱 설명된다. 추가 항체는 PCT 공개 번호 WO2005/012359, PCT 공개 번호 WO2005/044853 및 U.S. 특허 출원 60/991,302에서 설명된 바와 같은 G6 또는 B20 계열 항체 (예를 들면, G6-31, B20-4.1)를 포함하고, 이들 특허 출원의 내용은 본원에서 명시적으로 참조로서 편입된다. 추가의 항체에 대해 U.S. 특허 번호 7,060,269, 6,582,959, 6,703,020; 6,054,297; WO98/45332; WO 96/30046; WO94/10202; EP 0666868B1; U.S. 특허 출원 공개 번호 2006009360, 20050186208, 20030206899, 20030190317, 20030203409 및 20050112126; 그리고 Popkov et al., Journal of Immunological Methods 288:149-164 (2004)를 참조한다. 다른 항체는 잔기 F17, M18, D19, Y21, Y25, Q89, I191, K101, E103 및 C104를 포함하는, 또는 대안으로, 잔기 F17, Y21, Q22, Y25, D63, I83 및 Q89를 포함하는 인간 VEGF 상에서 기능적 에피토프에 결합하는 것들을 포함한다.

본원 발명의 구체예에서, 항-VEGF 항체는 하기 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역:

DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCSASQDIS NYLNWYQQKP GKAPKVLIYF TSSLHSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YSTVPWTFGQ GTKVEIKR. (서열 번호: 11); 및/또는 하기 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFT NYGMNWVRQA PGKGLEWVGW INTYTGEPTY AADFKRRFTF SLDTSKSTAY LQMNSLRAED TAVYYCAKYP HYYGSSHWYF DVWGQGTLVT VSS (서열 번호: 12)을 갖는다.

일부 구체예에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구체예에서, 항-VEGF 항체는 (a) GYTFTNYGMN (서열 번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) WINTYTGEPTYAADFKR (서열 번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) YPHYYGSSHWYFDV (서열 번호: 19)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) SASQDISNYLN (서열 번호: 20)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) FTSSLHS (서열 번호: 21)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) QQYSTVPWT (서열 번호: 22)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구체예에서, 항-VEGF 항체는 U.S. 특허 번호 6,884,879에서 설명된 항체의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구체예에서, 항-VEGF 항체는 하기 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역의 1개, 2개 또는 3개의 초가변 영역 (HVR) 서열: DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCSASQDIS NYLNWYQQKP GKAPKVLIYF TSSLHSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YSTVPWTFGQ GTKVEIKR. (서열 번호: 11) 및/또는 하기 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역의 1개, 2개 또는 3개의 초가변 영역 (HVR) 서열: EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFT NYGMNWVRQA PGKGLEWVGW INTYTGEPTY AADFKRRFTF SLDTSKSTAY LQMNSLRAED TAVYYCAKYP HYYGSSHWYF DVWGQGTLVT VSS (서열 번호: 12)을 포함한다.

"G6 계열 항체"는 전체 공개가 본원에서 명시적으로 참조로서 편입되는 PCT 공개 번호 WO2005/012359의 도 7, 24-26 및 34-35 중에서 한 가지에 따른 G6 항체 또는 G6-유래된 항체의 서열로부터 유래되는 항-VEGF 항체이다. 전체 공개가 본원에서 명시적으로 참조로서 편입되는 PCT 공개 번호 WO2005/044853을 또한 참조한다. 한 구체예에서, G6 계열 항체는 잔기 F17, Y21, Q22, Y25, D63, I83 및 Q89를 포함하는 인간 VEGF 상에서 기능적 에피토프에 결합한다.

"B20 계열 항체"는 전체 공개가 본원에서 명시적으로 참조로서 편입되는 PCT 공개 번호 WO2005/012359의 도 27-29 중에서 한 가지에 따른 B20 항체 또는 B20-유래된 항체의 서열로부터 유래되는 항-VEGF 항체이다. PCT 공개 번호 WO2005/044853 및 U.S. 특허 출원 60/991,302를 또한 참조하고, 이들 특허 출원의 내용은 본원에서 명시적으로 참조로서 편입된다. 한 구체예에서, B20 계열 항체는 잔기 F17, M18, D19, Y21, Y25, Q89, I91, K101, E103 및 C104를 포함하는 인간 VEGF 상에서 기능적 에피토프에 결합한다.

"기능적 에피토프" (VEGF 에피토프와 관련하여 이용될 때)는 항체의 결합에 능동적으로 기여하는 항원의 아미노산 잔기를 지칭한다. 항원의 능동적으로 기여하는 잔기 중 어느 하나의 돌연변이 (예를 들면, 알라닌에 의한 야생형 VEGF의 돌연변이 또는 동족체 돌연변이)는 항체의 상대적 친화성 비율 (IC50 돌연변이체 VEGF/IC50 야생형 VEGF)이 5 이상이 되도록, 항체의 결합을 교란할 것이다 (참조: WO2005/012359의 실시예 2). 한 구체예에서, 상대적 친화성 비율은 용해 결합 파지 전시 ELISA에 의해 결정된다. 간단히 말하면, 96 웰 Maxisorp 면역플레이트 (NUNC)가 PBS에서 2 μg/ml의 농도에서 검사되는 항체의 Fab 형태와 함께 4 ℃에서 하룻밤 동안 코팅되고, 그리고 실온에서 2 시간 동안 PBS, 0.5% BSA 및 0.05% Tween20 (PBT)으로 차단된다. PBT에서 파지 전시 hVEGF 알라닌 점 돌연변이체 (잔기 8-109 형태) 또는 야생형 hVEGF (8-109)의 연속 희석액이 먼저, 실온에서 15 분 동안 Fab-코팅된 평판에서 배양되고, 그리고 평판이 PBS, 0.05% Tween20 (PBST)으로 세척된다. 결합된 파지는 PBT에서 1:5000 희석된 항-M13 단일클론 항체 양고추냉이 과산화효소 (Amersham Pharmacia) 접합체로 검출되고, 대략 5 분 동안 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 (TMB, Kirkegaard & Perry Labs, Gaithersburg, Md.) 기질로 현색되고, 1.0 M H3PO4로 퀀칭되고, 그리고 450 nm에서 분광광도법적으로 판독된다. IC50 값의 비율 (IC50,ala/IC50,wt)은 결합 친화성 (상대적 결합 친화성)에서 감소의 배수를 나타낸다.

일부 구체예에서, 추가 요법은 백금 작용제 또는 백금-내포 화학요법을 포함한다. 일부 구체예에서, 추가 요법은 치료의 유도 시기 동안 투여된다. 백금 작용제/백금-내포 화학요법 (예컨대 예를 들면, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴 및 스타라플라틴)은 단일부가물로서 DNA의 교차연결, 사슬간 교차연결, 사슬내 교차연결 또는 DNA 단백질 교차연결을 유발하는 폭넓게 이용되는 항암제이다. 백금 작용제는 전형적으로, 구아닌의 인접한 N-7 위치에 작용하여, 1, 2 사슬내 교차연결을 형성한다 (Poklar et al. (1996). Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93 (15): 7606-11; Rudd et al. (1995). Cancer Chemother. Pharmacol. 35 (4): 323-6). 결과의 교차연결은 암 세포에서 DNA 수복 및/또는 DNA 합성을 저해한다.

카르보플라틴은 본원에서 설명된 방법에서 이용되는 예시적인 백금 배위 화합물이다. 카르보플라틴에 대한 화학 명칭은 백금, 디암민[1,1-시클로부탄디카르복실락토(2-)- O,O′]-, (SP-4-2)이고, 그리고 카르보플라틴은 하기 구조식을 갖는다:

카르보플라틴은 C₆H₁₂N₂O₄Pt의 분자식 및 371.25의 분자량을 갖는 결정성 분말이다. 이것은 대략 14 mg/mL의 속도로 물에서 가용성이고, 그리고 1% 용액의 pH가 5 내지 7이다. 이것은 에탄올, 아세톤 및 디메틸아세트아미드에서 사실상 불용성이다. 카르보플라틴은 지배적으로 사슬간 DNA 교차연결을 발생시키고, 그리고 이러한 효과가 세포 주기 비특이적이다. 카르보플라틴은 PARAPLATIN®, BIOCARN, BLASTOCARB, BLASTOPLATIN, CARBOKEM, CARBOMAX, CARBOPA, CARBOPLAN, CARBOTEEN, CARBOTINAL, CYTOCARB, DUCARB, KARPLAT, KEMOCARB, NAPROPLAT, NEOPLATIN, NISCARBO, ONCOCARBIN, TEVACARB, WOMASTIN 등으로서 상업적으로 가용하다.

시스플라틴은 본원에서 설명된 방법에서 이용되는 다른 예시적인 백금 배위 화합물이다. 시스플라틴에 대한 화학 명칭은 디클로로플라티눔 디암모니에이트이고, 그리고 시스플라틴은 하기 구조식을 갖는다:

시스플라틴은 Pt(NH₃)₂Cl₂의 분자식 및 300.046의 분자량을 갖는 무기 및 수용성 백금 착물이다. 가수분해를 겪은 후, 이것은 DNA와 반응하여 사슬내와 사슬간 교차연결 둘 모두를 발생시킨다. 이들 교차연결은 DNA의 복제 및 전사를 손상시키는 것으로 보인다. 시스플라틴의 세포독성은 세포 주기의 G2 기에서 세포 정지와 상관한다. 시스플라틴은 PLATINOL®, PLATINOL®-AQ, CDDP, CISPLAN, CISPLAT, PLATIKEM, PLATIONCO, PRACTICIS, PLATICIS, BLASTOLEM, CISMAX, CISPLAN, CISPLATINUM, CISTEEN, DUPLAT, KEMOPLAT, ONCOPLATIN-AQ, PLATINEX, PLATIN, TEVAPLATIN 등으로서 상업적으로 가용하다.

일부 구체예에서, 추가 요법 또는 작용제는 치료의 유도 시기 동안 개체에게 투여된다. 일부 구체예에서, 추가 요법 또는 작용제는 치료의 유지 시기 동안 개체에게 투여된다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 항체는 치료의 유지 시기 동안 개체에게 투여된다.

일부 구체예에서, 본원에서 설명된 방법을 이용한 치료에 앞서, 개체는 예를 들면, 전술된 바와 같이, 백금-내포 화학요법으로 치료되었다. 일부 구체예에서, 개체는 예를 들면, 전술된 바와 같이, 백금-내포 화학요법에 부적격이다.

일부 구체예에서, 본원에서 설명된 방법을 이용한 치료에 앞서, 개체는 보조 또는 신보조 화학요법으로 치료되었다. 일부 구체예에서, 암은 국소 진행성 또는 전이성 비소세포 폐암이고, 그리고 개체는 본원에서 설명된 방법을 이용한 치료에 앞서 화학요법으로 치료되었다.

일부 구체예에서, 개체의 암으로부터 획득된 표본은 PD-L1을 발현하는 종양 침윤 면역 세포를 포함한다. 일부 구체예에서, 개체의 암으로부터 획득된 표본은 PD-L1을 발현하고 종양 면적의 1% 또는 그 이상을 커버하는 종양 침윤 면역 세포를 포함한다. 일부 구체예에서, PD-L1을 발현하는 종양 침윤 면역 세포는 면역조직화학 검정, 예를 들면, VENTANA SP142 검정을 통해 검정된다.

일부 구체예에서, 개체는 "PD-L1이 높다." 일부 구체예에서, 환자는 만약 환자로부터 획득된 치료전 표본 내에서 PD-L1을 발현하는 종양 세포의 누계가 표본 내에서 총 종양 세포의 > 50%이면, "PD-L1이 높다." 일부 구체예에서, 치료전 표본 내에 종양 세포의 >50%에서 PD-L1 발현은 "TC3"으로서 규정되거나/채점된다. 일부 구체예에서 환자는 만약 환자로부터 획득된 치료전 표본 내에서 PD-L1을 발현하는 종양 침윤 면역 세포의 누계가 표본 내에서 총 종양 침윤 면역 세포의 >10%이면, "PD-L1이 높다." 일부 구체예에서, 치료전 표본 내에 종양 침윤 면역 세포의 >10%에서 PD-L1 발현은 "IC3"으로서 규정되거나/채점된다. 일부 구체예에서, 치료전 표본은 신선한 종양 표본이다. 일부 구체예에서, 치료전 표본은 포르말린-고정된 파라핀-포매된 (FFPE) 종양 표본이다. 일부 구체예에서, 치료전 표본 내에 종양 세포 및/또는 종양 침윤 면역 세포 상에서 PD-L1 발현 수준은 면역조직화학 검정을 통해 결정된다. 일부 구체예에서, 면역조직화학 검정은 VENTANA SP142 검정이다.

일부 구체예에서, 환자는 만약 환자로부터 획득된 치료전 표본 내에서 PD-L1을 발현하는 종양 세포의 누계가 표본 내에서 총 종양 세포의 1% 내지 <5%이면, "PD-L1이 낮다." 일부 구체예에서, 치료전 표본 내에 종양 세포의 1% 내지 <5%에서 PD-L1 발현은 "TC1"로서 규정되거나/채점된다. 일부 구체예에서, 환자는 만약 환자로부터 획득된 치료전 표본 내에서 PD-L1을 발현하는 종양 세포의 누계가 표본 내에서 총 종양 세포의 5% 내지 <50%이면, "PD-L1이 낮다." 일부 구체예에서, 치료전 표본 내에 종양 세포의 5% 내지 <50%에서 PD-L1 발현은 "TC2"로서 규정되거나/채점된다. 일부 구체예에서 환자는 만약 환자로부터 획득된 치료전 표본 내에서 PD-L1을 발현하는 종양 침윤 면역 세포의 누계가 표본 내에서 총 종양 침윤 면역 세포의 1% 내지 <5%이면, "PD-L1이 낮다." 일부 구체예에서, 치료전 표본 내에 종양 침윤 면역 세포의 1% 내지 <5%에서 PD-L1 발현은 "IC1"로서 규정되거나/채점된다. 일부 구체예에서 환자는 만약 환자로부터 획득된 치료전 표본 내에서 PD-L1을 발현하는 종양 침윤 면역 세포의 누계가 표본 내에서 총 종양 침윤 면역 세포의 5% 내지 <10%이면, "PD-L1이 낮다." 일부 구체예에서, 치료전 표본 내에 종양 침윤 면역 세포의 5% 내지 <10%에서 PD-L1 발현은 "IC2"로서 규정되거나/채점된다. 일부 구체예에서, 치료전 표본은 신선한 종양 표본이다. 일부 구체예에서, 치료전 표본은 포르말린-고정된 파라핀-포매된 (FFPE) 종양 표본이다. 일부 구체예에서, 치료전 표본 내에 종양 세포 및/또는 종양 침윤 면역 세포 상에서 PD-L1 발현 수준은 면역조직화학 검정을 통해 결정된다. 일부 구체예에서, 면역조직화학 검정은 VENTANA SP142 검정이다.

일부 구체예에서, 개체는 "PD-L1 음성"이다. 일부 구체예에서, 환자는 만약 환자로부터 획득된 치료전 표본 내에서 PD-L1을 발현하는 종양 세포의 누계가 표본 내에서 총 종양 세포의 <1%이면, "PD-L1 음성"이다. 일부 구체예에서, 치료전 표본 내에 종양 세포의 <1%에서 PD-L1 발현은 "TC0"으로서 규정된다. 일부 구체예에서 환자는 만약 환자로부터 획득된 치료전 표본 내에서 PD-L1을 발현하는 종양 침윤 면역 세포의 누계가 표본 내에서 총 종양 침윤 면역 세포의 <1%이면, "PD-L1 음성"이다. 일부 구체예에서, 치료전 표본 내에 종양 침윤 면역 세포의 <1%에서 PD-L1 발현은 "IC0"으로서 규정된다. 일부 구체예에서, 치료전 표본은 신선한 종양 표본이다. 일부 구체예에서, 치료전 표본은 포르말린-고정된 파라핀-포매된 (FFPE) 종양 표본이다. 일부 구체예에서, 치료전 표본 내에 종양 세포 및/또는 종양 침윤 면역 세포에서 PD-L1 발현 수준은 면역조직화학 검정을 통해 결정된다. 일부 구체예에서, 면역조직화학 검정은 VENTANA SP142 검정이다.

일부 구체예에서, TC0, TC1, TC2, TC3, IC0, IC1, IC2 및 IC3은 아래의 표에서 요약된 바와 같이 규정되거나/채점된다:

예시적인 종양 세포 (TC) 및 종양 침윤 면역 세포 (IC) 채점 정의

다른 양상에서, 개체는 PD-L1 바이오마커를 발현하는 (예를 들면, 진단 검사에서 발현하는 것으로 밝혀진) 암을 앓는다. 일부 구체예에서, 환자의 암은 낮은 PD-L1 바이오마커를 발현한다. 일부 구체예에서, 환자의 암은 높은 PD-L1 바이오마커를 발현한다. 임의의 방법, 검정 및/또는 키트의 일부 구체예에서, PD-L1 바이오마커는 이것이 표본의 0%를 구성할 때, 표본으로부터 부재한다.

일부 구체예에서, 국소 진행성 또는 전이성 요로상피세포 암종을 앓는 인간 환자를 치료하기 위한 방법이 본원에서 제공되고, 여기서 인간 환자는 시스플라틴-내포 화학요법에 적격이 아니고, 그리고 FDA-승인된 검사에 의해 결정될 때, 종양(들)이 PD-L1 (종양 면적의 ≥ 5%를 커버하는 PD-L1 염색된 종양 침윤 면역 세포 [IC])을 발현한다. 일부 구체예에서, 국소 진행성 또는 전이성 요로상피세포 암종을 앓는 인간 환자를 치료하기 위한 방법이 본원에서 제공되고, 여기서 인간 환자는 PD-L1 상태와 상관없이 임의의 백금-내포 화학요법에 적격이 아니다. 일부 구체예에서, 국소 진행성 또는 전이성 요로상피세포 암종을 앓는 인간 환자를 치료하기 위한 방법이 본원에서 제공되고, 여기서 인간 환자는 임의의 백금-내포 화학요법 동안 또는 이후에, 또는 신보조 또는 보조 화학요법의 12 개월 이내에 질환 진행을 겪는다.

일부 구체예에서, 국소 진행성 또는 전이성 요로상피세포 암종을 앓는 인간 환자를 치료하기 위한 방법이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 방법은 선행 백금-내포 화학요법 후 항-PD-L1 항체를 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 국소 진행성 또는 전이성 요로상피세포 암종을 앓는 인간 환자를 치료하기 위한 방법이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 방법은 항-PD-L1 항체를 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 그리고 여기서 인간 환자는 시스플라틴 부적격인 것으로 고려되고, 그리고 종양이 ≥ 5%의 PD-L1 발현을 갖는다. 일부 구체예에서, 인간 환자는 성인이다.

일부 구체예에서, EGFR 또는 ALK 유전적 종양 이상이 없는 전이성 비소세포 폐암을 앓는 인간 환자를 치료하기 위한 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 베바시주맙, 파클리탁셀 및 카르보플라틴과 병용으로 항-PD-L1 항체를 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

일부 구체예에서, EGFR 및/또는 ALK 유전적 종양 이상을 겪는 전이성 비소세포 폐암을 앓는 인간 환자를 치료하기 위한 방법이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 방법은 베바시주맙, 파클리탁셀 및 카르보플라틴과 병용으로 항-PD-L1 항체를 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 인간 환자는 비소세포 폐암에 대한 표적화된 요법에 실패하였다.

일부 구체예에서, 전이성 비소세포 폐암을 앓는 인간 환자를 치료하기 위한 방법이 본원에서 제공되고, 그리고 여기서 인간 환자는 백금-내포 화학요법 동안 또는 이후에 진행하였다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 항-PD-L1 항체를 인간 환자에게 단일 작용제로서 투여하는 단계를 포함한다. 인간 환자가 EGFR 또는 ALK 유전적 종양 이상을 겪는 일부 구체예에서, 환자는 표적화된 요법 중에 진행하였다. 인간 환자가 EGFR 또는 ALK 유전적 종양 이상을 겪는 일부 구체예에서, 환자는 FDA-승인된 요법 중에 진행하였다.

일부 구체예에서, 국소 진행성 또는 전이성 비소세포 폐암을 앓는 인간 환자를 치료하기 위한 방법이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 방법은 선행 화학요법 후 항-PD-L1 항체를 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

일부 구체예에서, 국소 진행성 또는 전이성 삼중 음성 유방암을 앓는 인간 환자를 치료하기 위한 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 암은 절제불가능한 국소 진행성 또는 전이성 삼중 음성 유방암이다. 일부 구체예에서, 종양은 FDA-승인된 검사에 의해 결정될 때, PD-L1 (종양 면적의 ≥ 1%를 커버하는 임의의 강도의 PD-L1 염색된 종양 침윤 면역 세포 [IC])을 발현한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 단백질-결합된 파클리탁셀과 병용으로 항-PD-L1 항체를 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

임의의 방법, 검정 및/또는 키트의 일부 구체예에서, PD-L1 바이오마커는 이것이 표본의 0% 이상을 구성할 때, 표본 내에 존재한다. 일부 구체예에서, PD-L1 바이오마커는 표본의 적어도 1% 내에 존재한다. 일부 구체예에서, PD-L1 바이오마커는 표본의 적어도 5% 내에 존재한다. 일부 구체예에서, PD-L1 바이오마커는 표본의 적어도 10% 내에 존재한다.

임의의 방법, 검정 및/또는 키트의 일부 구체예에서, PD-L1 바이오마커는 FACS, 웨스턴 블롯, ELISA, 면역침전, 면역조직화학, 면역형광, 방사면역검정, 도트 블로팅, 면역검출 방법, HPLC, 표면 플라스몬 공명, 광학적 분광법, 질량 분광분석, HPLC, qPCR, RT-qPCR, 멀티플렉스 qPCR 또는 RT-qPCR, RNA-seq, 마이크로어레이 분석, SAGE, MassARRAY 기술, FISH, 그리고 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 방법을 이용하여 표본에서 검출된다.

임의의 방법, 검정 및/또는 키트의 일부 구체예에서, PD-L1 바이오마커는 단백질 발현에 의해 표본에서 검출된다. 일부 구체예에서, 단백질 발현은 면역조직화학 (IHC)에 의해 결정된다. 일부 구체예에서, PD-L1 바이오마커는 항-PD-L1 항체를 이용하여 검출된다. 일부 구체예에서, PD-L1 바이오마커는 IHC에 의해 약한 염색 강도로서 검출된다. 일부 구체예에서, PD-L1 바이오마커는 IHC에 의해 중간 염색 강도로서 검출된다. 일부 구체예에서, PD-L1 바이오마커는 IHC에 의해 강한 염색 강도로서 검출된다. 일부 구체예에서, PD-L1 바이오마커는 종양 세포, 종양 침윤 면역 세포, 간질 세포, 그리고 이들의 임의의 조합에서 검출된다. 일부 구체예에서, 염색은 막 염색, 세포질 염색 또는 이들의 조합이다. 일부 구체예에서, 면역조직화학 검정은 VENTANA SP142 검정이다.

임의의 방법, 검정 및/또는 키트의 일부 구체예에서, PD-L1 바이오마커의 부재는 표본 내에서 염색 부재 또는 없음으로서 검출된다. 임의의 방법, 검정 및/또는 키트의 일부 구체예에서, PD-L1 바이오마커의 존재는 표본 내에서 임의의 염색으로서 검출된다.

본원에서 설명된 임의의 구체예에 따른 일부 구체예에서, 개체는 인간이다.

일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 정맥내, 근육내, 피하, 국소, 경구, 경피, 복막내, 안와내, 이식에 의해, 흡입에 의해, 척수강내, 심실내, 또는 비내 투여된다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 30 분에 걸쳐 또는 60 분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체의 첫 번째 용량은 60 분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여되고, 그리고 항-PD-L1 항체의 후속 용량(들)은 30 분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다 (예를 들면, 만약 첫 번째 용량이 내약성이면).

본원에서 설명된 임의의 구체예에 따른 일부 구체예에서, 본원 발명의 방법에 의해 치료되는 암은 결장직장암, 신장 세포 암 (예를 들면, 신장 세포 암종), 흑색종, 방광암, 난소암, 유방암 (예를 들면, 삼중 음성 유방암, HER2-양성 유방암, 또는 호르몬 수용체-양성 암), 그리고 비소세포 폐암 (예를 들면, 편평상피 비소세포 폐암 또는 비편평상피 비소세포 폐암)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 본원 발명의 방법에 의해 치료되는 암은 암종, 림프종, 모세포종, 육종 및 백혈병을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 본원 발명의 방법에 의해 치료되는 암은 편평상피 세포 암, 폐암 (소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 선암종, 그리고 폐의 편평상피 암종 포함), 흑색종, 신장 세포 암종, 복막의 암, 간세포암, 위암 (위장관암 포함), 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간암, 유방암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장암, 간암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종 및 다양한 유형의 두경부암뿐만 아니라 B-세포 림프종 (낮은 등급/여포성 비호지킨 림프종 (NHL); 소형 림프성 (SL) NHL; 중간 등급/여포성 NHL; 중간 등급 미만성 NHL; 높은 등급 면역모세포성 NHL; 높은 등급 림프모구성 NHL; 높은 등급 소형 비균열 세포 NHL; 거대 질환 NHL; 외투 세포 림프종; AIDS-관련된 림프종; 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 포함); 만성 림프성 백혈병 (CLL); 급성 림프모구성 백혈병 (ALL); 모양 세포성 백혈병; 만성 골수모구성 백혈병; 및 이식후 림프구증식성 질환 (PTLD)뿐만 아니라 모반증과 연관된 비정상적인 혈관 증식, 부종 (예컨대 뇌 종양과 연관된 것), 그리고 메이그 증후군을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 암은 초기 단계 암 또는 후기 단계 암일 수 있다. 일부 구체예에서, 암은 일차 종양일 수 있다. 일부 구체예에서, 암은 임의의 상기 유형의 암으로부터 유래된 두 번째 부위에서 전이성 종양일 수 있다.

일부 구체예에서, 본원 발명의 방법에 의해 치료되는 암은 유방암, 결장직장암, 폐암, 신장 세포 암종 (RCC), 난소암, 흑색종, 그리고 방광암으로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 유방암은 삼중 음성 유방암이다, 예를 들면, 암은 에스트로겐 수용체-음성 (ER-음성), 프로게스테론 수용체-음성 (PR-음성) 및 HER2-음성이다. 일부 구체예에서, 폐암은 비소세포 폐암 (NSCLC)이다. 일부 구체예에서, 폐암은 소세포 폐암 (SCLC)이다. 일부 구체예에서, 방광암은 요로상피세포 암종이다.

일부 구체예에서, 암은 국소 진행성 또는 전이성이다.

일부 구체예에서, 암은 국소 진행성 또는 전이성 요로상피세포 암종이다. 일부 구체예에서, 암은 국소 진행성 또는 전이성 요로상피세포 암종이고, 그리고 본원에서 설명된 방법을 이용한 치료에 앞서, 개체는 백금-내포 화학요법으로 치료되었다. 일부 구체예에서, 암은 국소 진행성 또는 전이성 요로상피세포 암종이고, 그리고 개체는 백금-내포 화학요법에 부적격이다. 일부 구체예에서, 암은 국소 진행성 또는 전이성 요로상피세포 암종이고, 개체는 백금-내포 화학요법 (예를 들면, 시스플라틴을 내포)에 부적격이고, 그리고 암은 PD-L1을 발현한다 (예를 들면, 암으로부터 획득된 표본은 예를 들면, 면역조직화학 검정을 이용하여 결정될 수 있는, 종양 면적의 5% 또는 그 이상을 커버하는 PD-L1-발현 종양 침윤 면역 세포를 보여준다). 일부 구체예에서, 암은 국소 진행성 또는 전이성 요로상피세포 암종이고, 그리고 본원에서 설명된 방법을 이용한 치료에 앞서, 개체는 백금-내포 화학요법으로 치료 동안 또는 이후에 질환 진행을 겪었다. 일부 구체예에서, 암은 국소 진행성 또는 전이성 요로상피세포 암종이고, 그리고 본원에서 설명된 방법을 이용한 치료에 앞서, 개체는 신보조 또는 보조 화학요법으로 치료의 12 개월 이내에 질환 진행을 겪었다.

일부 구체예에서, 암은 NSCLC이다. 일부 구체예에서, 암은 전이성 비편평상피 NSCLC이다. 일부 구체예에서, 암은 EGFR 또는 ALK 유전적 종양 이상 또는 돌연변이가 없는 NSCLC이다. 일부 구체예에서, 암은 EGFR 또는 ALK 유전적 종양 이상 또는 돌연변이가 없는 NSCLC (예를 들면, 전이성 비편평상피 NSCLC)이고, 그리고 상기 방법은 항-PD-L1 항체 (예를 들면, 아테졸리주맙)와 병용으로 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙), 탁산 (예를 들면, 파클리탁셀 또는 단백질-결합된 파클리탁셀), 그리고 백금-내포 화학요법 (예를 들면, 카르보플라틴)을 투여하는 단계를 더욱 포함한다.

일부 구체예에서, 암은 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC이다. 일부 구체예에서, 암은 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC이고, 그리고 본원에서 설명된 방법을 이용한 치료에 앞서, 개체는 화학요법으로 치료되었다. 일부 구체예에서, 암은 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC이고, 암은 EGFR 활성화 또는 ALK-양성 돌연변이를 겪고, 그리고 본원에서 설명된 방법을 이용한 치료에 앞서, 개체는 표적화된 요법으로 치료되었다. 일부 구체예에서, 암은 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC이고, 암은 EGFR 활성화 또는 ALK-양성 돌연변이를 겪고, 그리고 본원에서 설명된 방법을 이용한 치료에 앞서, 개체는 표적화된 요법으로 치료 중에 질환 진행을 겪었다. 일부 구체예에서, 암은 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC이고, 그리고 본원에서 설명된 방법을 이용한 치료에 앞서, 개체는 백금-내포 화학요법으로 치료 동안 또는 이후에 질환 진행을 겪었다.

다양한 활성화 EGFR 돌연변이는 당해 분야에서 공지된다. EGFR 유전자는 v-ERB-B, ERBB, ERBB1, HER1 및 SA7로서 또한 알려져 있는 표피 성장 인자 수용체를 인코딩한다. 일부 구체예에서, EGFR 돌연변이는 EGFR의 과다발현 (예를 들면, 유전자 증폭 또는 EGFR 유전자 사본수에서 증가)을 유발한다. 일부 구체예에서, EGFR 돌연변이는 EGFR 유전자의 엑손 18, 19, 20, 또는 21에서 점 돌연변이 또는 결실을 포함한다. 공지된 EGFR 돌연변이는 엑손 19 결실, 엑손 20 삽입, L858R, T790M, S768I, G719A, G719C, G719S, L861Q, C797S, 엑손 19 삽입, A763_Y764insFQEA, 그리고 키나아제 도메인의 중복을 제한 없이 포함한다. 추가 EGFR 돌연변이는 예를 들면, Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology (atlasgeneticsoncology.org/Genes/GC_EGFR.html을 참조한다) 및 OMIM 유전자 ID:131550에서 설명된다. EGFR 돌연변이를 검출하기 위한 예시적인 검정은 예를 들면, 직접적인 염기서열분석, 변성 고성능 액체 크로마토그래피 (dHPLC), 고해상 용융 분석 (HRMA), 파이로염기서열분석, 관심되는 특정한 돌연변이를 검출하거나 또는 관심되는 특이적 영역을 표적으로 하기 위한 중합효소 연쇄 반응 (PCR), 단편 길이 분석, 양이온성 접합된 중합체 (CCP)-기초된 형광 공명 에너지 전달 (FRET), SmartAMP, 펩티드 핵산 (PNA)-매개된 PCR 클램핑, IHC, ARMS, 실시간 PCR, 그리고 차세대 염기서열분석을 포함한다. 참조: 예를 들면, Ellison, G. et al. (2013) J. Clin. Pathol. 66:79-89.

다양한 ALK 돌연변이는 당해 분야에서 공지된다. ALK 유전자는 CD246 및 NBLST3으로서 또한 알려져 있는 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 수용체 티로신 키나아제를 인코딩한다. 일부 구체예에서, ALK 돌연변이는 예를 들면, 융합 유전자 예컨대 EML4-ALK, KIF5B-ALK, KLC1-ALK, 또는 TFG-ALK를 유발하는, ALK 유전자에서 재배열 또는 전위를 포함한다. ALK 돌연변이는 E13;A20 (V10), E20;A20 (V2), E6a/b;A20 (V3a/b), E14;A20 (V4), E2a/b;A20 (V6), E14;A20 (V7), E15;A20 (V4), E18;A20 (V5), KIF5B-ALK, KLC1-ALK, 그리고 TFG-ALK를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 추가 ALK 돌연변이는 Shackelford, R.E. et al. (2014) Genes Cancer 5:1-14에서 설명된다. ALK 돌연변이를 검출하기 위한 예시적인 검정은 예를 들면, PCR, 역전사효소 PCR (RT-PCR), 마이크로어레이 또는 엑손 어레이 프로파일링, 형광 제자리 혼성화 (FISH) (예를 들면, ALK 분리 또는 분할-신호 프로브를 이용; Kwak, E.L. et al. (2010) N. Engl. J. Med. 363:1693-1703을 참조한다), IHC, cDNA 단부의 5' 신속 증폭 (RACE) 분석, 그리고 차세대 염기서열분석을 포함한다. 참조: 예를 들면, Shackelford, R.E. et al. (2014) Genes Cancer 5:1-14.

일부 구체예에서, 암은 유방암이다. 일부 구체예에서, 암은 삼중 음성 유방암 (TNBC)이다. 일부 구체예에서, 암은 TNBC (예를 들면, 절제불가능한 국소 진행성 또는 전이성 TNBC)이고, 그리고 상기 방법은 항-PD-L1 항체 (예를 들면, 아테졸리주맙)와 병용으로 탁산 (예를 들면, 파클리탁셀 또는 단백질-결합된 파클리탁셀)을 투여하는 단계를 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 암은 TNBC이고, 그리고 암은 PD-L1을 발현한다 (예를 들면, 암으로부터 획득된 표본은 예를 들면, 면역조직화학 검정을 이용하여 결정될 수 있는, 종양 면적의 1% 또는 그 이상을 커버하는 PD-L1-발현 종양 침윤 면역 세포를 보여준다). 일부 구체예에서, 암은 TNBC이고, 그리고 암은 PD-L1을 발현하고 (예를 들면, 암으로부터 획득된 표본은 예를 들면, 면역조직화학 검정을 이용하여 결정될 수 있는, 종양 면적의 1% 또는 그 이상을 커버하는 PD-L1-발현 종양 침윤 면역 세포를 보여주고), 그리고 상기 방법은 항-PD-L1 항체 (예를 들면, 아테졸리주맙)와 병용으로 탁산 (예를 들면, 파클리탁셀 또는 단백질-결합된 파클리탁셀)을 투여하는 단계를 더욱 포함한다.

일부 구체예에서, 암은 소세포 폐암 (SCLC)이다. 일부 구체예에서, 암은 확장 병기 SCLC (ES-SCLC)이다. 일부 구체예에서, 암은 확장 병기 SCLC (ES-SCLC)이고, 그리고 상기 방법은 항-PD-L1 항체 (예를 들면, 아테졸리주맙)와 병용으로 백금-내포 화학요법 (예를 들면, 카르보플라틴) 및 국소이성화효소 II 저해제 (예를 들면, 에토포시드)를 투여하는 단계를 더욱 포함한다.

NSCLC의 치료를 포함하지만 이에 한정되지 않는 일부 구체예에서, 상기 방법은 4-6회 주기 동안 탁산 (예를 들면, 파클리탁셀 또는 단백질-결합된 파클리탁셀), 백금-내포 화학요법 (예를 들면, 카르보플라틴), 그리고 임의적으로 항-VEGF 항체 (예를 들면, 베바시주맙)를 개체에게 투여하고, 이후 2회 또는 그 이상의 4-주 주기에서 1680mg의 용량에서 항-PD-L1 항체 (예를 들면, 아테졸리주맙)를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.

SCLC의 치료를 포함하지만 이에 한정되지 않는 일부 구체예에서, 상기 방법은 4회 주기 동안 백금-내포 화학요법 (예를 들면, 카르보플라틴) 및 국소이성화효소 II 저해제 (예를 들면, 에토포시드)를 개체에게 투여하고, 이후 2회 또는 그 이상의 4-주 주기에서 1680mg의 용량에서 항-PD-L1 항체 (예를 들면, 아테졸리주맙)를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.

일부 구체예에서, 암을 앓는 인간 환자를 치료하기 위한 방법이 본원에서 제공되고, 여기서 암은 확장 병기 소세포 폐암이다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 카르보플라틴 및 에토포시드와 병용으로 항-PD-L1 항체를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 일선 치료이다.

일부 구체예에서, 인간 환자는 이전에 치료되지 않았다, 예를 들면, 화학요법제로 이전에 치료되지 않았다. 일부 구체예에서, 인간 환자는 요로상피세포 암종을 앓고, 그리고 요로상피세포 암종에 대해 이전에 치료되지 않았다, 예를 들면, 화학요법제로 이전에 치료되지 않았다. 일부 구체예에서, 암은 이전에 치료되지 않은, 예를 들면, 화학요법제로 이전에 치료되지 않은 암이다. 일부 구체예에서, 암은 치료-미경험 국소 진행성 또는 전이성 요로상피세포 암종이다. 일부 구체예에서, 인간 환자는 시스플라틴-부적격이다. 일부 구체예에서, 인간 환자는 시스플라틴-부적격이고, 그리고 암은 치료-미경험 국소 진행성 또는 전이성 요로상피세포 암종이다.

예시적인 치료 방법

일부 구체예에서, 상기 방법은 2회 또는 그 이상의 4-주 또는 28-일 주기에서 1680 mg의 용량에서 항-PD-L1 항체를 인간 환자에게 투여하되, 상기 항-PD-L1 항체가 2회 또는 그 이상의 4-주 또는 28-일 주기 각각에서 주기마다 1680 mg의 용량으로 인간 환자에게 투여되는 (예를 들면, 상기 항-PD-L1 항체가 인간 환자에게 4 주마다 또는 28 일마다 1회 투여되는) 단계를 포함한다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 2회 또는 그 이상의 2-주 또는 14-일 주기에서 840 mg의 용량에서 항-PD-L1 항체를 인간 환자에게 투여하되, 상기 항-PD-L1 항체가 2회 또는 그 이상의 2-주 또는 14-일 주기 각각에서 주기마다 840 mg의 용량으로 인간 환자에게 투여되는 (예를 들면, 상기 항-PD-L1 항체가 인간 환자에게 2 주마다 또는 14 일마다 1회 투여되는) 단계를 포함한다.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 요로상피세포 암종을 앓는다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 국소 진행성 또는 전이성 요로상피세포 암종을 앓는 성인 환자이고, 여기서 성인 환자는 시스플라틴-내포 화학요법에 적격이 아니고 종양이 US FDA-승인된 검사에 의해 결정될 때, PD-L1 (종양 면적의 ≥ 5%를 커버하는 PD-L1 염색된 종양 침윤 면역 세포 [IC])을 발현한다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 국소 진행성 또는 전이성 요로상피세포 암종을 앓는 성인 환자이고, 여기서 성인 환자는 PD-L1 상태와 상관없이 임의의 백금-내포 화학요법에 적격이 아니다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 국소 진행성 또는 전이성 요로상피세포 암종을 앓는 성인 환자이고, 여기서 성인 환자는 임의의 백금-내포 화학요법 동안 또는 이후에, 또는 신보조 또는 보조 화학요법의 12 개월 이내에 질환 진행을 겪는다.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 요로상피세포 암종을 앓고, 여기서 상기 방법은 2 주마다 840 mg의 용량에서 항-PD-L1 항체를 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 요로상피세포 암종을 앓고, 여기서 상기 방법은 2 주마다 840 mg의 용량에서 항-PD-L1 항체를 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 그리고 여기서 상기 항-PD-L1 항체는 질환 진행 또는 받아들일 수 없는 독성 때까지 60 분에 걸쳐 정맥내 투여된다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 요로상피세포 암종을 앓고, 여기서 상기 방법은 2 주마다 840 mg의 용량에서 항-PD-L1 항체를 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 항-PD-L1 항체는 질환 진행 또는 받아들일 수 없는 독성 때까지 60 분에 걸쳐 정맥내 투여되고, 그리고 여기서, 만약 항-PD-L1 항체의 일차 주입이 내약성이면, 모든 후속 주입은 30 분에 걸쳐 전달될 수 있다.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 요로상피세포 암종을 앓고, 여기서 상기 방법은 4 주마다 1680 mg의 용량에서 항-PD-L1 항체를 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 요로상피세포 암종을 앓고, 여기서 상기 방법은 4 주마다 1680 mg의 용량에서 항-PD-L1 항체를 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 그리고 여기서 상기 항-PD-L1 항체는 질환 진행 또는 받아들일 수 없는 독성 때까지 60 분에 걸쳐 정맥내 투여된다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 요로상피세포 암종을 앓고, 여기서 상기 방법은 4 주마다 1680 mg의 용량에서 항-PD-L1 항체를 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 항-PD-L1 항체는 질환 진행 또는 받아들일 수 없는 독성 때까지 60 분에 걸쳐 정맥내 투여되고, 그리고 여기서, 만약 항-PD-L1 항체의 일차 주입이 내약성이면, 모든 후속 주입은 30 분에 걸쳐 전달될 수 있다.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 비소세포 폐암 (NSCLC)을 앓는다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 성인 환자이고, 여기서 성인 환자는 전이성 비편평상피 NSCLC를 앓는다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 성인 환자는 전이성 비편평상피 NSCLC를 앓고, 여기서 상기 방법은 베바시주맙, 파클리탁셀 및 카르보플라틴과 병용으로 항-PD-L1 항체를 성인 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 상기 방법은 EGFR 또는 ALK 유전적 종양 이상이 없는 전이성 비편평상피 NSCLC를 앓는 성인 환자의 일선 치료이다.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 성인 환자이고, 여기서 성인 환자는 전이성 NSCLC를 앓고, 여기서 성인 환자는 백금-내포 화학요법 동안 또는 이후에 질환 진행을 겪는다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 NSCLC를 앓고, 여기서 인간 환자는 EGFR 또는 ALK 유전적 종양 이상을 겪고, 그리고 여기서 인간 환자는 본원에서 설명된 방법에 따라서 항-PD-L1 항체가 투여되기에 앞서, 이들 이상을 보유하는 NSCLC에 대한 FDA-승인된 요법 중에 질환 진행을 겪었다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체를 투여하는 단계를 포함하는 상기 방법은 단일-작용제 치료이다.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 성인 환자이고, 여기서 성인 환자는 EGFR 또는 ALK 유전적 종양 이상이 없는 전이성 비편평상피 NSCLC를 앓고, 그리고 여기서 상기 방법은 베바시주맙, 파클리탁셀 및 카르보플라틴과 병용으로 항-PD-L1 항체를 투여하는 단계를 포함한다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 상기 방법은 EGFR 또는 ALK 유전적 종양 이상이 없는 전이성 비편평상피 NSCLC를 앓는 성인 환자의 일선 치료용으로 처방된다.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 NSCLC를 앓고, 여기서 항-PD-L1 항체는 질환 진행 또는 받아들일 수 없는 독성 때까지 투여된다.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 NSCLC를 앓고, 여기서 항-PD-L1 항체는 동일자에 인간 환자에게 투여될 때, 화학요법 또는 다른 항신생물 약물에 앞서 투여된다.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 NSCLC를 앓고, 여기서 상기 방법은 2 주마다 840 mg, 3 주마다 1200 mg, 또는 4 주마다 1680 mg의 용량에서 항-PD-L1 항체를 단일 작용제로서 투여하는 단계를 포함한다.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 NSCLC를 앓고, 여기서 상기 방법은 2 주마다 840 mg의 용량에서 항-PD-L1 항체를 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 NSCLC를 앓고, 여기서 상기 방법은 2 주마다 840 mg의 용량에서 항-PD-L1 항체를 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 그리고 여기서 상기 항-PD-L1 항체는 질환 진행 또는 받아들일 수 없는 독성 때까지 60 분에 걸쳐 정맥내 투여된다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 NSCLC를 앓고, 여기서 상기 방법은 2 주마다 840 mg의 용량에서 항-PD-L1 항체를 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 항-PD-L1 항체는 질환 진행 또는 받아들일 수 없는 독성 때까지 60 분에 걸쳐 정맥내 투여되고, 그리고 여기서, 만약 항-PD-L1 항체의 일차 주입이 내약성이면, 모든 후속 주입은 30 분에 걸쳐 전달될 수 있다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 질환 진행 또는 받아들일 수 없는 독성 때까지, 관리 기준의 용량에서 베바시주맙, 관리 기준의 용량에서 파클리탁셀, 그리고 관리 기준의 용량에서 카르보플라틴과 병용으로 투여된다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 질환 진행 또는 받아들일 수 없는 독성 때까지, 15 mg/kg의 용량에서 베바시주맙, 175 mg/m² 또는 200 mg/m²의 용량에서 파클리탁셀, 그리고 AUC 6 mg/mL/분의 용량에서 카르보플라틴과 병용으로 투여된다. 항-PD-L1 항체가 베바시주맙, 파클리탁셀 및 카르보플라틴과 병용으로 투여되는 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 동일자에 제공될 때, 다른 항신생물 약물에 앞서 투여된다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 베바시주맙, 파클리탁셀 및 카르보플라틴과 병용으로 항-PD-L1 항체를 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법의 4-6회 주기의 완료 이후에, 만약 베바시주맙이 중단되면, 상기 방법은 질환 진행 또는 받아들일 수 없는 독성 때까지, 2 주마다 840 mg의 용량으로 정맥내 투여되는 항-PD-L1 항체를 더욱 투여하는 단계를 포함한다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 베바시주맙, 파클리탁셀 및 카르보플라틴과 병용으로 항-PD-L1 항체를 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법의 4-6회 주기의 완료 이후에, 만약 베바시주맙이 중단되면, 상기 방법은 질환 진행 또는 받아들일 수 없는 독성 때까지, 4 주마다 1680 mg의 용량으로 정맥내 투여되는 항-PD-L1 항체를 더욱 투여하는 단계를 포함한다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 60 분에 걸쳐 항-PD-L1 항체의 초기 주입. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 만약 항-PD-L1 항체의 초기 주입이 내약성이면, 모든 후속 주입은 30 분에 걸쳐 전달된다.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 NSCLC를 앓고, 여기서 상기 방법은 4 주마다 1680 mg의 용량에서 항-PD-L1 항체를 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 NSCLC를 앓고, 여기서 상기 방법은 4 주마다 1680 mg의 용량에서 항-PD-L1 항체를 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 그리고 여기서 상기 항-PD-L1 항체는 질환 진행 또는 받아들일 수 없는 독성 때까지 60 분에 걸쳐 정맥내 투여된다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 NSCLC를 앓고, 여기서 상기 방법은 4 주마다 1680 mg의 용량에서 항-PD-L1 항체를 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 항-PD-L1 항체는 질환 진행 또는 받아들일 수 없는 독성 때까지 60 분에 걸쳐 정맥내 투여되고, 그리고 여기서, 만약 항-PD-L1 항체의 일차 주입이 내약성이면, 모든 후속 주입은 30 분에 걸쳐 전달될 수 있다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 질환 진행 또는 받아들일 수 없는 독성 때까지, 관리 기준의 용량에서 베바시주맙, 관리 기준의 용량에서 파클리탁셀, 그리고 관리 기준의 용량에서 카르보플라틴과 병용으로 투여된다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 질환 진행 또는 받아들일 수 없는 독성 때까지, 15 mg/kg의 용량에서 베바시주맙, 175 mg/m² 또는 200 mg/m²의 용량에서 파클리탁셀, 그리고 AUC 6 mg/mL/분의 용량에서 카르보플라틴과 병용으로 투여된다. 항-PD-L1 항체가 베바시주맙, 파클리탁셀 및 카르보플라틴과 병용으로 투여되는 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 동일자에 제공될 때 다른 항신생물 약물에 앞서 투여된다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 베바시주맙, 파클리탁셀 및 카르보플라틴과 병용으로 항-PD-L1 항체를 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법의 4-6회 주기의 완료 이후에, 만약 베바시주맙이 중단되면, 상기 방법은 질환 진행 또는 받아들일 수 없는 독성 때까지, 2 주마다 840 mg의 용량으로 정맥내 투여되는 항-PD-L1 항체를 더욱 투여하는 단계를 포함한다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 베바시주맙, 파클리탁셀 및 카르보플라틴과 병용으로 항-PD-L1 항체를 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법의 4-6회 주기의 완료 이후에, 만약 베바시주맙이 중단되면, 상기 방법은 질환 진행 또는 받아들일 수 없는 독성 때까지, 4 주마다 1680 mg의 용량으로 정맥내 투여되는 항-PD-L1 항체를 더욱 투여하는 단계를 포함한다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 60 분에 걸쳐 항-PD-L1 항체의 초기 주입. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 만약 항-PD-L1 항체의 초기 주입이 내약성이면, 모든 후속 주입은 30 분에 걸쳐 전달된다.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 NSCLC를 앓고, 여기서 항-PD-L1 항체는 베바시주맙, 파클리탁셀 및 카르보플라틴과 병용으로 투여되고, 상기 항-PD-L1 항체는 화학요법 또는 다른 항신생물 약물에 앞서 3 주마다 1200 mg의 용량으로 투여된다.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 NSCLC를 앓고, 여기서 파클리탁셀 및 카르보플라틴의 4-6회 주기의 완료 이후에, 그리고 만약 베바시주맙이 중단되면, 항-PD-L1 항체는 2 주마다 840 mg, 3 주마다 1200 mg, 또는 4 주마다 1680 mg의 용량으로 투여된다.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 성인 환자이고, 여기서 성인 환자는 삼중 음성 유방암 (TNBC)을 앓는다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 성인 환자이고, 여기서 성인 환자는 절제불가능한 국소 진행성 또는 전이성 TNBC를 앓고, 여기서 절제불가능한 국소 진행성 또는 전이성 TNBC의 종양은 US FDA-승인된 검사에 의해 결정될 때, PD-L1 (종양 면적의 ≥ 1%를 커버하는 임의의 강도의 PD-L1 염색된 종양 침윤 면역 세포 [IC])을 발현한다.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 성인 환자는 전이성 TNBC를 앓고, 여기서 상기 방법은 840 mg의 용량에서 항-PD-L1 항체, 그 이후에 100 mg/m²의 용량에서 단백질-결합된 파클리탁셀을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각 28-일 주기 동안, 질환 진행 또는 받아들일 수 없는 독성 때까지, 항-PD-L1 항체는 1일 자 및 15일 자에 투여되고, 그리고 단백질-결합된 파클리탁셀은 1일 자, 8일 자 및 15일 자에 투여된다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 성인 환자는 국소 진행성 또는 전이성 TNBC를 앓고, 여기서 상기 방법은 840 mg의 용량에서 항-PD-L1 항체 및 100 mg/m²의 용량에서 단백질-결합된 파클리탁셀을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 항-PD-L1 항체는 60 분에 걸쳐 정맥내 주입으로서 투여되고, 그 이후에 100 mg/m² 단백질-결합된 파클리탁셀의 투여가 뒤따르고, 여기서 각 28-일 주기 동안, 질환 진행 또는 받아들일 수 없는 독성 때까지, 항-PD-L1 항체는 1일 자 및 15일 자에 투여되고, 그리고 단백질-결합된 파클리탁셀은 1일 자, 8일 자 및 15일 자에 투여된다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체의 초기 주입은 60 분에 걸쳐 주입된다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 만약 60 분에 걸친 항-PD-L1 항체의 초기 주입이 내약성이면, 모든 후속 주입은 30 분에 걸쳐 전달될 수 있다.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 성인 환자이고, 여기서 성인 환자는 확장 병기 소세포 폐암 (ES-SCLC)을 앓는다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 성인 환자는 ES-SCLC를 앓고, 그리고 여기서 성인 환자는 카르보플라틴 및 에토포시드와 병용으로 항-PD-L1 항체를 포함하는, 본원에서 설명된 방법을 이용한 일선 치료를 위해 처방된다.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 SCLC를 앓고, 여기서 카르보플라틴 및 에토포시드의 4회 주기의 완료 이후에, 상기 방법은 2 주마다 840 mg, 3 주마다 1200 mg, 또는 4 주마다 1680 mg의 용량으로 투여되는 항-PD-L1 항체를 포함하는 치료를 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 SCLC를 앓고, 여기서 인간 환자는 카르보플라틴 및 에토포시드를 포함하는 초기 치료의 4회 주기를 제공받았고, 여기서 초기 치료의 4회 주기의 완료 이후에, 상기 방법은 질환 진행 또는 받아들일 수 없는 독성 때까지, 2 주마다 840 mg의 용량으로 정맥내 투여되는 항-PD-L1 항체를 포함하는 치료를 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 SCLC를 앓고, 여기서 인간 환자는 카르보플라틴 및 에토포시드를 포함하는 초기 치료의 4회 주기를 제공받았고, 여기서 초기 치료의 4회 주기의 완료 이후에, 상기 방법은 질환 진행 또는 받아들일 수 없는 독성 때까지, 4 주마다 1680 mg의 용량으로 정맥내 투여되는 항-PD-L1 항체를 포함하는 치료를 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 초기 치료는 3 주마다 1200 mg의 용량에서 항-PD-L1 항체를 투여하는 단계를 더욱 포함한다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체의 초기 주입은 60 분에 걸쳐 주입된다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 만약 60 분에 걸친 항-PD-L1 항체의 초기 주입이 내약성이면, 모든 후속 주입은 30 분에 걸쳐 전달될 수 있다.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 SCLC을 앓고, 여기서 항-PD-L1 항체를 카르보플라틴 및 에토포시드와 함께 투여할 때, 상기 항-PD-L1 항체는 화학요법에 앞서 3 주마다 1200 mg의 용량으로 투여된다.

본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 인간 환자는 SCLC를 앓고, 여기서 항-PD-L1 항체는 동일자에 인간 환자에게 투여될 때, 화학요법에 앞서 투여된다.

III. 항-PD-L1 항체

다양한 항-PD-L1 항체가 본원 발명의 방법에서 이용을 위해 예기되고 본원에서 설명된다. 본원에서 임의의 구체예에서, 단리된 항-PD-L1 항체는 인간 PD-L1, 예를 들면, UniProtKB/Swiss-Prot 수탁 번호 Q9NZQ7.1에서 도시된 바와 같은 인간 PD-L1, 또는 이의 변이체에 결합할 수 있다. "PD-L1"에 대한 대안적 명칭은 B7-H1, B7-4, CD274 및 B7-H를 포함한다.

일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 PD-L1 및 PD-1 사이에 및/또는 PD-L1 및 B7-1 사이에 결합을 저해할 수 있다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 단일클론 항체이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 Fab, Fab'-SH, Fv, scFv 및 (Fab')₂ 단편으로 구성된 군에서 선택되는 항체 단편이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 인간화 항체이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 인간 항체이다. 본원 발명의 방법에 유용한 항-PD-L1 항체의 실례, 그리고 이들을 만들기 위한 방법은 본원에서 참조로서 편입되는 PCT 특허 출원 WO 2010/077634 A1 및 US 특허 번호 8,217,149에서 설명된다.

일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서:

(a) 중쇄 가변 영역은 각각, GFTFSDSWIH (서열 번호: 1), AWISPYGGSTYYADSVKG (서열 번호: 2) 및 RHWPGGFDY (서열 번호: 3)의 HVR-H1, HVR-H2 및 HVR-H3 서열을 포함하고, 그리고

(b) 경쇄 가변 영역은 각각, RASQDVSTAVA (서열 번호: 4), SASFLYS (서열 번호: 5) 및 QQYLYHPAT (서열 번호: 6)의 HVR-L1, HVR-L2 및 HVR-L3 서열을 포함한다.

일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙 및 TECENTRIQ® (CAS 등록 번호: 1422185-06-5)로서 또한 알려져 있는 MPDL3280A이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 중쇄와 경쇄 서열을 포함하고, 여기서:

(a) 중쇄 가변 영역 서열은 아미노산 서열: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (서열 번호: 7)를 포함하고, 그리고

(b) 경쇄 가변 영역 서열은 아미노산 서열: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIY SASF LYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (서열 번호: 8)을 포함한다.

일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 중쇄와 경쇄 서열을 포함하고, 여기서:

(a) 중쇄는 아미노산 서열: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (서열 번호: 9)를 포함하고, 그리고

(b) 경쇄는 아미노산 서열: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 10)를 포함한다.

일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙 (CAS 등록 번호: 1537032-82-8)이다. MSB0010718C로서 또한 알려져 있는 아벨루맙은 인간 단일클론 IgG1 항-PD-L1 항체 (Merck KGaA, Pfizer)이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 중쇄와 경쇄 서열을 포함하고, 여기서:

(a) 중쇄는 아미노산 서열: EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (서열 번호: 15)를 포함하고, 그리고

(b) 경쇄는 아미노산 서열: QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS (서열 번호: 16)를 포함한다.

일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 서열 번호: 15 및 서열 번호: 16으로부터 6개의 HVR 서열 (예를 들면, 서열 번호: 15로부터 3개의 중쇄 HVRs 및 서열 번호: 16으로부터 3개의 경쇄 HVRs)을 포함한다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 서열 번호: 15로부터 중쇄 가변 도메인 및 서열 번호: 16으로부터 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 더발루맙 (CAS 등록 번호: 1428935-60-7)이다. MEDI4736으로서 또한 알려져 있는 더발루맙은 WO2011/066389 및 US2013/034559에서 설명된 Fc 최적화된 인간 단일클론 IgG1 카파 항-PD-L1 항체 (MedImmune, AstraZeneca)이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 중쇄와 경쇄 서열을 포함하고, 여기서:

(a) 중쇄는 아미노산 서열: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGWFGELAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (서열 번호: 17)를 포함하고, 그리고

(b) 경쇄는 아미노산 서열: EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 18)를 포함한다.

일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 서열 번호: 17 및 서열 번호: 18로부터 6개의 HVR 서열 (예를 들면, 서열 번호: 17로부터 3개의 중쇄 HVRs 및 서열 번호: 18로부터 3개의 경쇄 HVRs)을 포함한다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 서열 번호: 17로부터 중쇄 가변 도메인 및 서열 번호: 18로부터 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 MDX-1105 (Bristol Myers Squibb)이다. BMS-936559로서 또한 알려져 있는 MDX-1105는 WO2007/005874에서 설명된 항-PD-L1 항체이다.

일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 LY3300054 (Eli Lilly)이다.

일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 STI-A1014 (Sorrento)이다. STI-A1014는 인간 항-PD-L1 항체이다.

일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 KN035 (Suzhou Alphamab)이다. KN035는 낙타 파지 전시 라이브러리로부터 산출된 단일 도메인 항체 (dAB)이다.

일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 개열될 때 (예를 들면, 종양 미세환경에서 프로테아제에 의해), 항체 항원 결합 도메인을 활성화하여, 예를 들면, 비결합 입체 모이어티를 제거함으로써 이것이 항원에 결합할 수 있도록 하는 개열가능 모이어티 또는 링커를 포함한다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 CX-072 (CytomX Therapeutics)이다.

일부 구체예에서, PD-L1 항체는 US20160108123 (Novartis에 양도됨), WO2016/000619 (출원인: Beigene), WO2012/145493 (출원인: Amplimmune), US9205148 (MedImmune에 양도됨), WO2013/181634 (출원인: Sorrento), 그리고 WO2016/061142 (출원인: Novartis)에서 설명된 PD-L1 항체로부터 6개의 HVR 서열 (예를 들면, 3개의 중쇄 HVRs 및 3개의 경쇄 HVRs) 및/또는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

다른 추가의 특정한 양상에서, 항체는 인간 또는 뮤린 불변 영역을 더욱 포함한다. 다른 추가의 양상에서, 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG2, IgG3, IgG4로 구성된 군에서 선택된다. 다른 추가의 특정한 양상에서, 인간 불변 영역은 IgG1이다. 다른 추가의 양상에서, 뮤린 불변 영역은 IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3으로 구성된 군에서 선택된다. 다른 추가의 양상에서, 뮤린 불변 영역은 IgG2A이다.

다른 추가의 특정한 양상에서, 항체는 감소되거나 또는 최소 작동체 기능을 갖는다. 다른 추가의 특정한 양상에서, 최소 작동체 기능은 "작동체-없는 Fc 돌연변이" 또는 비글리코실화 돌연변이로부터 발생한다. 또 다른 추가의 구체예에서, 작동체-없는 Fc 돌연변이는 불변 영역에서 N297A 또는 D265A/N297A 치환이다. 일부 구체예에서, 단리된 항-PD-L1 항체는 비글리코실화된다. 항체의 글리코실화는 전형적으로, N-연결되거나 또는 O-연결된다. "N-연결된"은 아스파라긴 잔기의 측쇄에 탄수화물 모이어티의 부착을 지칭한다. 삼중펩티드 서열 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌 (여기서 X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산이다)은 아스파라긴 측쇄에 탄수화물 모이어티의 효소적 부착을 위한 인식 서열이다. 따라서, 폴리펩티드 내에 이들 삼중펩티드 서열 중에서 어느 하나의 존재는 잠재적 글리코실화 부위를 창출한다. O-연결된 글리코실화는 비록 5-히드록시프롤린 또는 5-히드록시리신 또한 이용될 수 있긴 하지만, 히드록시아미노산, 가장 흔하게는 세린 또는 트레오닌에 당 N-아세틸갈락토사민, 갈락토오스, 또는 자일로오스 중에서 한 가지의 부착을 지칭한다. 항체로부터 글리코실화 부위의 제거는 전술된 트리펩티드 서열 (N-연결된 글리코실화 부위의 경우) 중에서 한 가지가 제거되도록, 아미노산 서열을 변경함으로써 편의하게 달성된다. 변경은 글리코실화 부위 내에 아스파라긴, 세린 또는 트레오닌 잔기의 다른 아미노산 잔기로의 치환 (예를 들면, 글리신, 알라닌 또는 보존성 치환)에 의해 만들어질 수 있다.

또 다른 구체예에서, 본원 발명은 적어도 하나의 제약학적으로 허용되는 운반체와 조합으로 임의의 전술된 항-PD-L1 항체를 포함하는 조성물을 제공한다. 본원에서 설명되거나 또는 당해 분야에서 알려진 임의의 제약학적으로 허용되는 운반체가 이용될 수 있다.

IV. 항체 제조

본원에서 설명된 항체는 항체를 산출하기 위한 당해 분야에서 가용한 기술을 이용하여 제조되고, 이들의 예시적인 방법은 하기 섹션에서 더 상세하게 설명된다.

항체는 관심되는 항원 (예를 들면, PD-L1, 예컨대 인간 PD-L1)에 대해 지향된다. 바람직하게는, 항원은 생물학적으로 중요한 폴리펩티드이고, 그리고 장애를 앓는 포유동물에게 항체의 투여는 상기 포유동물에서 치료적 유익성을 유발할 수 있다.

일정한 구체예에서, 본원에서 제공된 항체는 ≤ 1μM, ≤ 150 nM, ≤ 100 nM, ≤ 50 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM (예를 들면, 10^-8M 또는 그 이하, 예를 들면 10-8M 내지 10-13M, 예를 들면 10-9M 내지 10-13 M)의 해리 상수 (Kd)를 갖는다.

한 구체예에서, Kd는 하기 검정에 의해 설명된 바와 같이, 관심되는 항체의 Fab 이형 및 이의 항원으로 수행된 방사성표지화된 항원 결합 검정 (RIA)에 의해 계측된다. 항원에 대한 Fabs의 용해 결합 친화성은 표지화되지 않은 항원의 적정 연속의 존재에서 Fab를 최소 농도의 (125I)-표지된 항원과 평형시키고, 이후 결합된 항원을 항-Fab 항체-코팅된 평판으로 포획함으로써 계측된다 (참조: 예를 들면, Chen et al., J. Mol. Biol. 293:865-881(1999)). 검정을 위한 조건을 확립하기 위해, MICROTITER® 다중웰 평판 (Thermo Scientific)이 50 mM 탄산나트륨 (pH 9.6)에서 5 μg/ml의 포획 항-Fab 항체 (Cappel Labs)로 하룻밤 동안 코팅되고, 그리고 차후에, 실온 (대략 23℃)에서 2 내지 5 시간 동안 PBS에서 2% (w/v) 소 혈청 알부민으로 차단된다. 비흡착성 평판 (Nunc #269620)에서, 100 pM 또는 26 pM [와 혼합된다I]-항원이 관심되는 Fab의 연속 희석액과 혼합된다. 관심되는 Fab는 이후, 하룻밤 동안 항온처리된다; 하지만, 항온처리는 평형이 도달되도록 담보하기 위해 더 긴 기간 (예를 들면, 약 65 시간) 동안 계속될 수도 있다. 그 후에, 혼합물이 실온에서 항온처리를 위해 포획 평판으로 이전된다 (예를 들면, 1 시간 동안). 용액은 이후, 제거되고, 그리고 평판이 PBS에서 0.1% 폴리소르베이트 20 (TWEEN-20®)으로 8회 세척된다. 평판이 건조될 때, 150 μl/웰의 신틸란트 (MICROSCINT-20 TM; Packard)가 첨가되고, 그리고 이들 평판은 TOPCOUNT TM 감마 계수기 (Packard)에서 10 분 동안 계수된다. 최대 결합의 20% 이하이거나 또는 이와 동등한 결합을 제공하는 각 Fab의 농도가 경쟁적 결합 검정에서 이용을 위해 선택된다.

다른 구체예에 따라서, Kd는 ~10 반응 단위 (RU)에서 고정된 항원 CM5 칩으로 25℃에서 BIACORE®-2000 또는 BIACORE®-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)을 이용한 표면 플라스몬 공명 검정을 이용하여 계측된다. 간단히 말하면, 카르복시메틸화된 덱스트란 바이오센서 칩 (CM5, BIACORE, Inc.)은 공급업체의 사용설명서에 따라 N-에틸-N'- (3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염 (EDC) 및 N-히드록시숙신이미드 (NHS)로 활성화된다. 항원은 거의 10 반응 단위 (RU)의 연계된 단백질을 달성하기 위해, 5 μl/분의 유속에서 주입 전에 10 mM 아세트산나트륨, pH 4.8로 5 μg/ml (~0.2 μM)까지 희석된다. 항원의 주입 이후에, 반응하지 않은 기를 차단하기 위해 1 M 에탄올아민이 주입된다. 동역학 계측을 위해, Fab의 2배 연속 희석액 (0.78 nM 내지 500 nM)이 거의 25 μl/분의 유속에서 25℃에서 0.05% 폴리소르베이트 20 (TWEEN-20TM) 계면활성제를 포함하는 PBS (PBST)에 주입된다. 연관 속도 (k온) 및 해리 속도 (k오프)는 연관과 해리 센서그램을 동시에 적합시킴으로써 단순한 1 대 1 랭뮤어 결합 모형 (BIACORE® 평가 소프트웨어 버전 3.2)을 이용하여 계산된다. 평형 해리 상수 (Kd)는 비율 k오프/k온으로서 계산된다. 참조: 예를 들면 Chen et al., J. Mol. Biol. 293:865-881 (1999). 온 레이트가 상기 표면 플라스몬 공명 검정에 의해 106 M-1 s-1를 초과하면, 온 레이트는 분광계, 예컨대 정지-유동 구비된 분광광도계 (Aviv Instruments) 또는 교반 큐벳이 달린 8000-시리즈 SLM-AMINCOTM 분광광도계 (ThermoSpectronic)에서 계측될 때 증가하는 농도의 항원의 존재에서 PBS, pH 7.2에서, 20 nM 항-항원 항체 (Fab 형태)의 25℃에서 형광 방출 강도 (여기 = 295 nm; 방출 = 340 nm, 16 nm 대역)의 증가 또는 감소를 계측하는 형광 퀀칭 기술을 이용함으로써 결정될 수 있다.

키메라, 인간화 및 인간 항체

일정한 구체예에서, 본원에서 제공된 항체는 키메라 항체이다. 일정한 키메라 항체는 예를 들면, U.S. 특허 번호 4,816,567; 및 Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984))에서 설명된다. 한 가지 실례에서, 키메라 항체는 비인간 가변 영역 (예를 들면, 생쥐, 쥐, 햄스터, 토끼, 또는 비인간 영장류, 예컨대 원숭이로부터 유래된 가변 영역) 및 인간 불변 영역을 포함한다. 추가의 실례에서, 키메라 항체는 "부류 전환된" 항체인데, 여기서 부류 또는 하위부류가 부모 항체의 것으로부터 변화되었다. 키메라 항체는 이들의 항원 결합 단편을 포함한다.

일정한 구체예에서, 키메라 항체는 인간화 항체이다. 전형적으로, 비인간 항체는 부모 비인간 항체의 특이성 및 친화성을 유지하면서, 인간에 대한 면역원성을 감소시키기 위해 인간화된다. 일반적으로, 인간화 항체는 HVR, 예컨대 CDR (또는 이들의 부분)이 비인간 항체로부터 유래되고, 그리고 FR (또는 이들의 부분)이 인간 항체 서열로부터 유래되는 하나 또는 그 이상의 가변 도메인을 포함한다. 인간화 항체는 임의적으로, 인간 불변 영역의 적어도 일부를 또한 포함할 것이다. 일부 구체예에서, 인간화 항체에서 일부 FR 잔기는 예를 들면, 항체 특이성 또는 친화성을 복원하거나 또는 향상시키기 위해, 비인간 항체 (예를 들면, HVR 잔기가 유래되는 항체)로부터 상응하는 잔기로 치환된다.

인간화 항체 및 이들을 만드는 방법은 예를 들면, Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)에서 검토되고, 그리고 예를 들면, Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); Queen et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 86:10029-10033 (1989); US 특허 번호 5, 821,337, 7,527,791, 6,982,321 및 7,087,409; Kashmiri et al., Methods 36:25-34 (2005) (SDR (a-CDR) 합체를 설명); Padlan, Mol. Immunol. 28:489-498 (1991) ("표면치환"을 설명); Dall'Acqua et al., Methods 36:43-60 (2005) ("FR 셔플링"을 설명); 그리고 Osbourn et al., Methods 36:61-68 (2005) 및 Klimka et al., Br. J. Cancer, 83:252-260 (2000) (FR 셔플링에 대한 "보도된 선택" 접근법을 설명)에서 더욱 설명된다.

인간화에 이용될 수 있는 인간 프레임워크 영역은 다음을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다: "최고 적합" 방법을 이용하여 선택된 프레임워크 영역 (참조: 예를 들면, Sims et al. J. Immunol. 151:2296 (1993)); 경쇄 또는 중쇄 가변 영역의 특정 하위군의 인간 항체의 공통 서열로부터 유래된 프레임워크 영역 (참조: 예를 들면, Carter et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); 및 Presta et al. J. Immunol., 151:2623 (1993)); 인간 성숙 (체성으로 돌연변이된) 프레임워크 영역 또는 인간 생식계열 프레임워크 영역 (참조: 예를 들면, Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)); 그리고 선별검사 FR 라이브러리로부터 유래된 프레임워크 영역 (참조: 예를 들면, Baca et al., J. Biol. Chem. 272:10678-10684 (1997) 및 Rosok et al., J. Biol. Chem. 271:22611-22618 (1996)).

일정한 구체예에서, 본원에서 제공된 항체는 인간 항체이다. 인간 항체는 당해 분야에서 공지된 다양한 기술을 이용하여 생산될 수 있다. 인간 항체는 van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74 (2001) 및 Lonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008)에서 전반적으로 설명된다.

인간 항체는 항원 공격에 대한 응답으로 무손상 인간 항체 또는 인간 가변 영역을 포함하는 무손상 항체를 생산하도록 변형된 유전자도입 동물에 면역원을 투여함으로써 제조될 수 있다. 이런 동물은 전형적으로, 내인성 면역글로불린 좌위를 대체하거나, 또는 염색체외로 존재하거나 또는 동물의 염색체 내로 무작위로 통합되는 인간 면역글로불린 좌위 중에서 전부 또는 일부를 내포한다. 이런 유전자도입 생쥐에서, 내인성 면역글로불린 좌위는 일반적으로 비활성화된다. 유전자도입 동물로부터 인간 항체를 획득하기 위한 방법에 관한 검토를 위해, Lonberg, Nat. Biotech. 23:1117-1125 (2005)를 참조한다. 또한, 예를 들면, XENOMOUSETM 기술을 설명하는 U.S. 특허 번호 6,075,181 및 6,150,584; HUMAB® 기술을 설명하는 U.S. 특허 번호 5,770,429; K-M MOUSE® 기술을 설명하는 U.S. 특허 번호 7,041,870, 그리고 VELOCIMOUSE® 기술을 설명하는 U.S. 특허 출원 공개 번호 US 2007/0061900을 참조한다. 이런 동물에 의해 산출된 무손상 항체로부터 인간 가변 영역은 예로서, 상이한 인간 불변 영역과 조합함으로써 더욱 변형될 수 있다.

인간 항체는 또한, 하이브리도마-기초된 방법에 의해 만들어질 수 있다. 인간 단일클론 항체의 생산을 위한 인간 골수종 및 생쥐-인간 헤테로골수종 세포주가 설명되었다. (참조: 예를 들면 Kozbor J. Immunol., 133: 3001 (1984); Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987); 및 Boerner et al., J. Immunol., 147: 86 (1991).) 인간 B-세포 하이브리도마 기법을 통해 산출된 인간 항체 역시 Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)에서 설명된다. 추가 방법은 예를 들면, U.S. 특허 번호 7,189,826 (하이브리도마 세포주로부터 단일클론 인간 IgM 항체의 생산을 설명) 및 Ni, Xiandai Mianyixue, 26(4):265-268 (2006) (인간-인간 하이브리도마를 설명)에서 설명된 것들을 포함한다. 인간 하이브리도마 기법 (트리오마 기술) 역시 Vollmers and Brandlein, Histology and Histopathology, 20(3):927-937 (2005) 및 Vollmers and Brandlein, Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 27(3):185-91 (2005)에서 설명된다.

인간 항체는 또한, 인간-유래된 파지 전시 라이브러리에서 선택되는 Fv 클론 가변 도메인 서열을 단리함으로써 산출될 수 있다. 이런 가변 도메인 서열은 이후, 원하는 인간 불변 도메인과 조합될 수 있다. 항체 라이브러리로부터 인간 항체를 선택하기 위한 기술은 아래에 설명된다.

항체 단편

항체 단편은 전통적인 수단, 예컨대 효소적 소화에 의해, 또는 재조합 기술에 의해 산출될 수 있다. 일정한 환경에서는 전체 항체보다 항체 단편을 이용하는 것이 이점이 있다. 단편의 더 작은 크기는 신속한 청소를 허용하고, 그리고 고형 종양에 대한 향상된 접근을 야기할 수 있다. 일정한 항체 단편에 관한 검토를 위해, Hudson et al. (2003) Nat. Med. 9:129-134를 참조한다.

항체 단편의 생산을 위한 다양한 기술이 개발되었다. 전통적으로, 이들 단편은 무손상 항체의 단백질분해 소화를 통해 도출되었다 (예를 들면, Morimoto et al., Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117 (1992); 및 Brennan et al., Science, 229:81 (1985)을 참조한다). 하지만, 이들 단편은 현재, 재조합 숙주 세포에 의해 직접적으로 생산될 수 있다. Fab, Fv 및 scFv 항체 단편은 모두 대장균 (E. coli)에서 발현되고 이들로부터 분비될 수 있고, 따라서 이들 단편의 손쉬운 대량 생산을 허용한다. 항체 단편은 상기 논의된 항체 파지 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 대안으로, Fab'-SH 단편은 대장균 (E. coli)으로부터 직접적으로 회수되고 화학적으로 연계되어 F(ab')2 단편을 형성할 수 있다 (Carter et al., Bio/Technology 10:163-167 (1992)). 다른 접근법에 따라서, F(ab')2 단편은 재조합 숙주 세포 배양액으로부터 직접적으로 단리될 수 있다. 구제 수용체 결합 에피토프 잔기를 포함하는, 생체내에서 증가된 반감기를 갖는 Fab와 F(ab')2 단편은 U.S. 특허 번호 5,869,046에서 설명된다. 항체 단편의 생산을 위한 다른 기술은 당업자에게 명백할 것이다. 일정한 구체예에서, 항체는 단일 사슬 Fv 단편 (scFv)이다. 참조: WO 93/16185; U.S. 특허 번호 5,571,894; 및 5,587,458. Fv 및 scFv는 불변 영역을 결여하는 무손상 조합 부위를 갖는 유일한 종류들이다; 따라서, 이들은 생체내 이용 동안 감소된 비특이적 결합에 적합할 수 있다. scFv 융합 단백질은 scFv의 아미노 또는 카르복시 말단 중 어느 한 가지에서 작동체 단백질의 융합을 산출하기 위해 작제될 수 있다. 참조: Antibody Engineering, ed. Borrebaeck, 위와 같음. 항체 단편은 또한, 예를 들면, U.S. 특허 번호 5,641,870에서 설명된 바와 같은 "선형 항체"일 수 있다. 이런 선형 항체는 단일특이적 또는 이중특이적일 수 있다.

단일 도메인 항체

일부 구체예에서, 본원 발명의 항체는 단일 도메인 항체이다. 단일 도메인 항체는 항체의 중쇄 가변 도메인 중에서 전부 또는 일부 또는 경쇄 가변 도메인 중에서 전부 또는 일부를 포함하는 단일 폴리펩티드 사슬이다. 일정한 구체예에서, 단일 도메인 항체는 인간 단일 도메인 항체이다 (Domantis, Inc., Waltham, Mass.; 예를 들면, U.S. 특허 번호 6,248,516 B1을 참조한다). 한 구체예에서, 단일 도메인 항체는 항체의 중쇄 가변 도메인 중에서 전부 또는 일부로 구성된다.

항체 변이체

일부 구체예에서, 본원에서 설명된 항체의 아미노산 서열 변형(들)이 예기된다. 예를 들면, 항체의 결합 친화성 및/또는 다른 생물학적 특성을 향상시키는 것이 바람직할 수 있다. 항체의 아미노산 서열 변이체는 상기 항체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 내로 적절한 변화를 도입함으로써, 또는 펩티드 합성에 의해 제조될 수 있다. 이런 변형은 예를 들면, 항체의 아미노산 서열로부터 결실 및/또는 이들 서열 내로 삽입 및/또는 이들 서열 내에 잔기의 치환을 포함한다. 최종 작제물이 원하는 특징을 소유한다면, 최종 작제물에 도달하기 위해 결실, 삽입 및 치환의 임의의 조합이 만들어질 수 있다. 아미노산 변경은 서열이 만들어지는 시점에 요지 항체 아미노산 서열에서 도입될 수 있다.

치환, 삽입 및 결실 변이체

일정한 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 갖는 항체 변이체가 제공된다. 치환적 돌연변이유발을 위한 관심되는 부위는 HVR 및 FR을 포함한다. 보존성 치환은 표 A에서 도시된다. 더 실제적인 변화는 아미노산 측쇄 부류에 관하여 아래에서 더욱 설명된다. 아미노산 치환은 관심되는 항체 내로 도입될 수 있고, 그리고 산물은 원하는 활성, 예를 들면, 유지된/향상된 항원 결합, 감소된 면역원성, 또는 향상된 ADCC 또는 CDC에 대해 선별검사될 수 있다.

표 A. 보존성 치환.

아미노산은 공통 측쇄 특성에 따라 군화될 수 있다:

a. 소수성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile;

b. 중성 친수성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;

c. 산성: Asp, Glu;

d. 염기성: His, Lys, Arg;

e. 사슬 배향정위에 영향을 주는 잔기: Gly, Pro;

f. 방향족: Trp, Tyr, Phe.

비보존성 치환은 이들 부류 중에서 한 가지의 구성원을 다른 부류로 교환하는 것을 수반할 것이다.

치환 변이체의 한 가지 유형은 부모 항체의 하나 또는 그 이상의 초가변 영역 잔기를 치환하는 것을 수반한다 (예를 들면, 인간화 또는 인간 항체). 일반적으로, 추가 연구를 위해 선택되는 결과의 변이체(들)는 부모 항체에 비하여 일정한 생물학적 특성에서 변형 (예를 들면, 향상) (예를 들면, 증가된 친화성, 감소된 면역원성)을 가질 것이고 및/또는 부모 항체의 실제적으로 유지된 일정한 생물학적 특성을 가질 것이다. 예시적인 치환 변이체는 친화성 성숙된 항체인데, 이것은 예를 들면, 파지 전시-기초된 친화성 성숙 기술, 예컨대 본원에서 설명된 것들을 이용하여 편의하게 산출될 수 있다. 간단히 말하면, 하나 또는 그 이상의 HVR 잔기가 돌연변이되고, 그리고 변이체 항체는 파지에서 전시되고 특정 생물학적 활성 (예를 들면, 결합 친화성)에 대해 선별검사된다.

예를 들면, 항체 친화성을 향상시키기 위해 HVRs에서 변경 (예를 들면, 치환)이 만들어질 수 있다. 이런 변경은 HVR "핫스팟", 다시 말하면, 체성 성숙 과정 동안 높은 빈도로 돌연변이를 겪는 코돈에 의해 인코딩된 잔기 (참조: 예를 들면, Chowdhury, Methods Mol. Biol. 207:179-196 (2008)) 및/또는 SDR (a-CDR)에서 만들어질 수 있고, 결과의 변이체 VH 또는 VL은 결합 친화성에 대해 검사된다. 이차 라이브러리를 구축하고 이들로부터 재선별함에 의한 친화성 성숙은 예를 들면, Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, (2001).)에서 설명되었다. 친화성 성숙의 일부 구체예에서, 다양성이 임의의 다양한 방법 (예를 들면, 오류 가능성 PCR, 사슬 셔플링, 또는 올리고뉴클레오티드-유도 돌연변이)에 의해, 성숙을 위해 선택된 가변적 유전자 내로 도입된다. 이차 라이브러리가 이후 창출된다. 상기 라이브러리는 이후, 원하는 친화성을 갖는 임의의 항체 변이체를 확인하기 위해 선별검사된다. 다양성을 도입하기 위한 다른 방법은 HVR-지향된 접근법을 수반하는데, 여기서 여러 HVR 잔기 (예를 들면, 한 번에 4-6개 잔기)가 무작위화된다. 항원 결합에 관련된 HVR 잔기는 예를 들면, 알라닌 스캐닝 돌연변이유발 또는 모형화를 이용하여 특이적으로 확인될 수 있다. 특히, CDR-H3 및 CDR-L3이 종종 표적화된다.

일정한 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 이런 변경이 항원에 결합하는 항체의 능력을 실제적으로 감소시키지 않으면, 하나 또는 그 이상의 HVRs 내에서 일어날 수 있다. 예를 들면, 결합 친화성을 실제적으로 감소시키지 않는 보존성 변경 (예를 들면, 본원에서 제시된 바와 같은 보존성 치환)이 HVRs에서 만들어질 수 있다. 이런 변경은 HVR "핫스팟" 또는 SDR의 외측일 수 있다. 앞서 제공된 변이체 VH와 VL 서열의 일정한 구체예에서, 각 HVR은 변경되지 않거나, 또는 단지 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 내포한다.

돌연변이유발을 위해 표적화될 수 있는 항체의 잔기 또는 영역의 확인을 위한 유용한 방법은 Cunningham and Wells (1989) Science, 244:1081-1085에 의해 설명된 바와 같이 "알라닌 스캐닝 돌연변이유발"로 불린다. 이러한 방법에서, 잔기 또는 표적 잔기의 군 (예를 들면, 하전된 잔기, 예컨대 arg, asp, his, lys 및 glu)이 확인되고, 그리고 항체의 항원과의 상호작용이 영향을 받는 지를 결정하기 위해 중성 또는 음성으로 하전된 아미노산 (예를 들면, 알라닌 또는 폴리알라닌)에 의해 대체된다. 추가 치환은 초기 치환에 기능적 감수성을 나타내는 아미노산 위치에서 도입될 수 있다. 대안으로 또는 부가적으로, 항체 및 항원 사이에 접촉 포인트를 확인하기 위한 항원 항체 복합체의 결정 구조. 이런 접촉 잔기 및 인접한 잔기는 치환을 위한 후보로서 표적화되거나 또는 제거될 수 있다. 변이체는 그들이 원하는 특성을 내포하는 지를 결정하기 위해 선별검사될 수 있다.

아미노산 서열 삽입은 1개 잔기로부터 100개 또는 그 이상의 잔기를 내포하는 폴리펩티드까지의 길이 범위에서 변하는 아미노 및/또는 카르복실 말단 융합뿐만 아니라 단일 또는 복수 아미노산 잔기의 서열내 삽입을 포함한다. 말단 삽입의 실례는 N 말단 메티오닐 잔기를 갖는 항체를 포함한다. 항체 분자의 다른 삽입 변이체는 항체의 혈청 반감기를 증가시키는 효소 (예를 들면, ADEPT의 경우) 또는 폴리펩티드에 대한 항체의 N 또는 C 말단에 융합을 포함한다.

글리코실화 변이체

일정한 구체예에서, 본원에서 제공된 항체는 항체가 글리코실화되는 정도를 증가시키거나 또는 감소시키기 위해 변경된다. 항체에 글리코실화 부위의 부가 또는 결실은 하나 또는 그 이상의 글리코실화 부위가 창출되거나 또는 제거되도록 아미노산 서열을 변경함으로써 편의하게 달성될 수 있다.

항체가 Fc 영역을 포함하는 경우에, 거기에 부착된 탄수화물은 변경될 수 있다. 포유류 세포에 의해 생산된 선천적 항체는 전형적으로, Fc 영역의 CH2 도메인의 Asn297에 N-연쇄에 의해 일반적으로 부착되는 분지된, 바이안테나리 올리고당류를 포함한다. 참조: 예를 들면, Wright et al. TIBTECH 15:26-32 (1997). 올리고당류는 다양한 탄수화물, 예를 들면, 만노오스, N-아세틸 글루코사민 (GlcNAc), 갈락토오스 및 시알산뿐만 아니라 바이안테나리 올리고당류 구조의 "줄기"에서 GlcNAc에 부착된 푸코오스를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 본원 발명의 항체에서 올리고당류의 변형은 일정한 향상된 특성을 갖는 항체 변이체를 창출하기 위해 만들어질 수 있다.

한 구체예에서, ADCC 기능을 향상시킬 수 있는, Fc 영역에 부착된 탄수화물 구조가 감소된 푸코오스를 갖거나 또는 푸코오스를 결여하는 Fc 영역을 포함하는 항체 변이체가 제공된다. 구체적으로, 야생형 CHO 세포에서 생산된 동일한 항체 상에서 푸코오스의 양에 비하여 감소된 푸코오스를 갖는 항체가 본원에서 예기된다. 다시 말하면, 이들은 만약 그들이 선천적 CHO 세포 (예를 들면, 선천적 글리코실화 패턴을 산출하는 CHO 세포, 예컨대, 선천적 FUT8 유전자를 내포하는 CHO 세포)에 의해 생산되면 가졌을 양보다 더 적은 양의 푸코오스를 갖는 것에 의해 특징화된다. 일정한 구체예에서, 상기 항체는 그 위에서 N-연결된 글리칸 중에서 약 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 또는 5% 이하가 푸코오스를 포함하는 것이다. 예를 들면, 이런 항체에서 푸코오스의 양은 1% 내지 80%, 1% 내지 65%, 5% 내지 65% 또는 20% 내지 40%일 수 있다. 일정한 구체예에서, 상기 항체는 그 위에서 N-연결된 글리칸 중 어느 것도 푸코오스를 포함하지 않는 것이다, 다시 말하면, 상기 항체는 푸코오스가 완전히 없거나, 또는 푸코오스를 갖지 않거나 또는 비푸코실화된다. 푸코오스의 양은 예를 들면, WO 2008/077546에서 설명된 바와 같이, MALDI-TOF 질량 분광분석법에 의해 계측될 때, Asn 297에 부착된 모든 당구조의 총합 (예를 들면, 복합체, 하이브리드 및 높은 만노오스 구조)에 비하여, Asn297에서 당 사슬 내에 푸코오스의 평균량을 계산함으로써 결정된다. Asn297은 Fc 영역 내에 대략 위치 297 (Fc 영역 잔기의 Eu 넘버링)에서 위치된 아스파라긴 잔기를 지칭한다; 하지만, Asn297은 또한, 항체에서 경미한 서열 변이로 인해, 위치 297의 대략 ± 3개 아미노산 상류 또는 하류에, 다시 말하면, 위치 294 및 300 사이에 위치될 수 있다. 이런 푸코실화 변이체는 향상된 ADCC 기능을 가질 수 있다. 참조: 예를 들면, US 특허 공개 번호 US 2003/0157108 (Presta, L.); US 2004/0093621 (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd). "탈푸코실화된" 또는 "푸코오스-결함성" 항체 변이체에 관련된 간행물의 실례는 다음을 포함한다: US 2003/0157108; WO 2000/61739; WO 2001/29246; US 2003/0115614; US 2002/0164328; US 2004/0093621; US 2004/0132140; US 2004/0110704; US 2004/0110282; US 2004/0109865; WO 2003/085119; WO 2003/084570; WO 2005/035586; WO 2005/035778; WO2005/053742; WO2002/031140; Okazaki et al. J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004); Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004). 탈푸코실화된 항체를 생산할 수 있는 세포주의 실례는 단백질 푸코실화에서 결함성인 Lec13 CHO 세포 (Ripka et al. Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986); US 특허 출원 번호 US 2003/0157108 A1, Presta, L; 및 WO 2004/056312 A1, Adams et al., 특히 실시예 11), 그리고 녹아웃 세포주, 예컨대 알파-1,6-푸코실전달효소 유전자, FUT8, 녹아웃 CHO 세포 (참조: 예를 들면, Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004); Kanda, Y. et al., Biotechnol. Bioeng., 94(4):680-688 (2006); 및 WO2003/085107)를 포함한다.

항체 변이체는 양분된 올리고당류가 더욱 제공되는데, 예를 들면, 여기서 항체의 Fc 영역에 부착된 바이안테나리 올리고당류는 GlcNAc에 의해 양분된다. 이런 항체 변이체는 감소된 푸코실화 및/또는 향상된 ADCC 기능을 가질 수 있다. 이런 항체 변이체의 실례는 예를 들면, WO 2003/011878 (Jean-Mairet et al.); US 특허 번호 6,602,684 (Umana et al.); US 2005/0123546 (Umana et al.), 그리고 Ferrara et al., Biotechnology and Bioengineering, 93(5): 851-861 (2006)에서 설명된다. 올리고당류 내에 적어도 하나의 갈락토오스 잔기가 Fc 영역에 부착되는 항체 변이체 역시 제공된다. 이런 항체 변이체는 향상된 CDC 기능을 가질 수 있다. 이런 항체 변이체는 예를 들면, WO 1997/30087 (Patel et al.); WO 1998/58964 (Raju, S.); 및 WO 1999/22764 (Raju, S.)에서 설명된다.

일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 Fc 영역을 포함하는 항체 변이체는 FcγRIII에 결합할 수 있다. 일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 Fc 영역을 포함하는 항체 변이체는 인간 야생형 IgG1Fc 영역을 포함하는, 다른 모든 면에서 동일한 항체와 비교하여, 인간 작동체 세포의 존재에서 ADCC 활성을 갖거나 또는 인간 작동체 세포의 존재에서 증가된 ADCC 활성을 갖는다.

Fc 영역 변이체

일정한 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 아미노산 변형이 본원에서 제공된 항체의 Fc 영역 내로 도입되어, Fc 영역 변이체가 산출될 수 있다. Fc 영역 변이체는 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치에서 아미노산 변형 (예를 들면, 치환)을 포함하는 인간 Fc 영역 서열 (예를 들면, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 영역)을 포함할 수 있다.

일정한 구체예에서, 본원 발명은 전부는 아니지만 일부 작동체 기능을 소유하는 항체 변이체를 예기하는데, 이들 기능으로 인해 이것은 생체내에서 항체의 반감기가 중요하고, 반면 일정한 작동체 기능 (예를 들면, 보체 및 ADCC)이 불필요하거나 또는 유해한 적용을 위한 바람직한 후보가 된다. CDC 및/또는 ADCC 활성의 감소/고갈을 확증하기 위해 시험관내 및/또는 생체내 세포독성 검정이 수행될 수 있다. 예를 들면, 항체가 FcγR 결합을 결여 (따라서, ADCC 활성을 아마도 결여)하지만, FcRn 결합 능력을 유지하도록 담보하기 위해, Fc 수용체 (FcR) 결합 검정이 수행될 수 있다. ADCC를 매개하기 위한 일차 세포인 NK 세포는 단지 FcγRIII만을 발현하고, 반면 단핵구는 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII을 발현한다. 조혈 세포 상에서 FcR 발현은 Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991)의 464 페이지 상에 표 3에서 요약된다. 관심되는 분자의 ADCC 활성을 사정하기 위한 시험관내 검정의 무제한적 실례는 U.S. 특허 번호 5,500,362 (예를 들면, Hellstrom, I. et al. Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 83:7059-7063 (1986)을 참조한다) 및 Hellstrom, I et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 82:1499-1502 (1985); 5,821,337 (Bruggemann, M. et al., J. Exp. Med. 166:1351-1361 (1987)을 참조한다)에서 설명된다. 대안으로, 비방사성 검정 방법이 이용될 수 있다 (참조: 예를 들면, 유세포분석법의 경우에 ACTI™ 비방사성 세포독성 검정 (CellTechnology, Inc. Mountain View, CA); 및 CytoTox 96® 비방사성 세포독성 검정 (Promega, Madison, WI)). 이런 검정을 위한 유용한 작동체 세포는 말초혈 단핵 세포 (PBMC) 및 자연 킬러 (NK) 세포를 포함한다. 대안으로 또는 부가적으로, 관심되는 분자의 ADCC 활성은 생체내에서, 예를 들면, 동물 모형, 예컨대 Clynes et al. Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 95:652-656 (1998)에서 개시된 것에서 사정될 수 있다. 항체가 C1q에 결합할 수 없고, 따라서 CDC 활성을 결여한다는 것을 확증하기 위해, C1q 결합 검정 또한 실행될 수 있다. 참조: 예를 들면, WO 2006/029879 및 WO 2005/100402에서 C1q와 C3c 결합 ELISA. 보체 활성화를 사정하기 위해, CDC 검정이 수행될 수 있다 (참조: 예를 들면, Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods 202:163 (1996); Cragg, M.S. et al., Blood 101:1045-1052 (2003); 및 Cragg, M.S. and M.J. Glennie, Blood 103:2738-2743 (2004)). FcRn 결합 및 생체내 소실/반감기 결정이 또한, 당해 분야에서 공지된 방법을 이용하여 수행될 수 있다 (참조: 예를 들면, Petkova, S.B. et al., Int'l. Immunol. 18(12):1759-1769 (2006)).

감소된 작동체 기능을 갖는 항체는 Fc 영역 잔기 238, 265, 269, 270, 297, 327 및 329 중에서 하나 또는 그 이상의 치환을 갖는 것들을 포함한다 (U.S. 특허 번호 6,737,056). 이런 Fc 돌연변이체는 잔기 265 및 297의 알라닌으로의 치환을 갖는 이른바 "DANA" Fc 돌연변이체를 비롯하여, 아미노산 위치 265, 269, 270, 297 및 327 중에서 2개 또는 그 이상에서 치환을 갖는 Fc 돌연변이체를 포함한다 (US 특허 번호 7,332,581).

FcRs에 향상된 또는 축소된 결합을 갖는 일정한 항체 변이체가 설명된다. (참조: 예를 들면, U.S. 특허 번호 6,737,056; WO 2004/056312, 그리고 Shields et al., J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001).)

일정한 구체예에서, 항체 변이체는 ADCC를 향상시키는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환, 예를 들면 Fc 영역의 위치 298, 333 및/또는 334 (잔기의 EU 넘버링)에서 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다. 예시적인 구체예에서, Fc 영역에서 하기의 아미노산 치환: S298A, E333A 및 K334A을 포함하는 항체.

일부 구체예에서, 예를 들면, US 특허 번호 6,194,551, WO 99/51642 및 Idusogie et al. J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000)에서 설명된 바와 같이, 변경된 (다시 말하면, 향상된 또는 축소된) C1q 결합 및/또는 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 유발하는 Fc 영역에서 변경이 만들어진다.

증가된 반감기, 그리고 태아에 모계 IgGs의 전달을 책임지는 신생아 Fc 수용체 (FcRn)에 향상된 결합을 갖는 항체 (Guyer et al., J. Immunol. 117:587 (1976) 및 Kim et al., J. Immunol. 24:249 (1994))는 US2005/0014934A1 (Hinton et al.))에서 설명된다. 이들 항체는 FcRn에 Fc 영역의 결합을 향상시키는, 그 안에 하나 또는 그 이상의 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다. 이런 Fc 변이체는 다음의 Fc 영역 잔기: 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 또는 434 중 하나 또는 그 이상에서 치환, 예를 들면, Fc 영역 잔기 434의 치환을 갖는 것들을 포함한다 (US 특허 번호 7,371,826). Fc 영역 변이체의 다른 실례와 관련하여, Duncan & Winter, Nature 322:738-40 (1988); U.S. 특허 번호 5,648,260; U.S. 특허 번호 5,624,821; 및 WO 94/29351을 또한 참조한다.

V. 제약학적 조성물과 제제

항-PD-L1 항체 (예를 들면, 아테졸리주맙)를 포함하는, 예를 들면, 암의 치료를 위한 제약학적 조성물과 제제 역시 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물과 제제는 제약학적으로 허용되는 운반체를 더욱 포함한다.

일부 구체예에서, 본원에서 설명된 항-PD-L1 항체 (예컨대 아테졸리주맙)는 약 60 mg/mL의 양에서 상기 항체, 약 20 mM의 농도에서 히스티딘 아세트산염, 약 120 mM의 농도에서 수크로오스, 0.04% (w/v)의 농도에서 폴리소르베이트 (예를 들면, 폴리소르베이트 20)를 포함하는 제제 내에 있고, 그리고 상기 제제는 약 5.8의 pH를 갖는다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 항-PD-L1 항체 (예컨대 아테졸리주맙)는 약 125 mg/mL의 양에서 상기 항체, 약 20 mM의 농도에서 히스티딘 아세트산염, 약 240 mM의 농도에서 수크로오스, 0.02% (w/v)의 농도에서 폴리소르베이트 (예를 들면, 폴리소르베이트 20)를 포함하는 제제 내에 있고, 그리고 상기 제제는 약 5.5의 pH를 갖는다.

관심되는 항체의 제조 후 (예를 들면, 본원에서 개시된 바와 같이 조제될 수 있는 항체를 생산하기 위한 기술은 본원에서 상술되고 당해 분야에서 공지된다), 이것을 포함하는 제약학적 제제가 제조된다. 일정한 구체예에서, 조제되는 항체는 사전 동결 건조가 실행되지 않았고, 그리고 본원에서 관심되는 제제는 수성 제제이다. 일정한 구체예에서, 항체는 전장 항체이다. 한 구체예에서, 제제에서 항체는 항체 단편, 예컨대 F(ab')2이고, 이러한 사례에서 전장 항체에 대해 발생할 수 없는 문제 (예컨대, Fab에 대한 상기 항체의 클리핑)가 다뤄질 필요가 있을 수 있다. 제제 내에 존재하는 항체의 치료 효과량은 예를 들면, 투여의 원하는 용량 용적 및 양식(들)을 고려함으로써 결정된다. 약 25 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 또는 약 30 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 또는 약 35 mg/mL 내지 약 130 mg/mL, 또는 약 40 mg/mL 내지 약 120 mg/mL, 또는 약 50 mg/mL 내지 약 130 mg/mL, 또는 약 50 mg/mL 내지 약 125 mg/mL, 또는 약 50 mg/mL 내지 약 120 mg/mL, 또는 약 50 mg/mL 내지 약 110 mg/mL, 또는 약 50 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 또는 약 50 mg/mL 내지 약 90 mg/mL, 또는 약 50 mg/mL 내지 약 80 mg/mL, 또는 약 54 mg/mL 내지 약 66 mg/mL이 제제에서 예시적인 항체 농도이다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 항-PD-L1 항체 (예컨대 아테졸리주맙)는 약 1200mg의 용량으로 투여된다.

상기 항체를 pH-완충된 용액에 포함하는 수성 제제가 제조된다. 일부 구체예에서, 본원 발명의 완충액은 약 5.0 내지 약 7.0의 범위에서 pH를 갖는다. 일정한 구체예에서 pH는 약 5.0 내지 약 6.5의 범위 안에 있거나, pH는 약 5.0 내지 약 6.4의 범위 안에 있거나, 약 5.0 내지 약 6.3의 범위 안에 있거나, pH는 약 5.0 내지 약 6.2의 범위 안에 있거나, pH는 약 5.0 내지 약 6.1의 범위 안에 있거나, pH는 약 5.5 내지 약 6.1의 범위 안에 있거나, pH는 약 5.0 내지 약 6.0의 범위 안에 있거나, pH는 약 5.0 내지 약 5.9의 범위 안에 있거나, pH는 약 5.0 내지 약 5.8의 범위 안에 있거나, pH는 약 5.1 내지 약 6.0의 범위 안에 있거나, pH는 약 5.2 내지 약 6.0의 범위 안에 있거나, pH는 약 5.3 내지 약 6.0의 범위 안에 있거나, pH는 약 5.4 내지 약 6.0의 범위 안에 있거나, pH는 약 5.5 내지 약 6.0의 범위 안에 있거나, pH는 약 5.6 내지 약 6.0의 범위 안에 있거나, pH는 약 5.7 내지 약 6.0의 범위 안에 있거나, 또는 pH는 약 5.8 내지 약 6.0의 범위 안에 있다. 일부 구체예에서, 제제는 6.0 또는 약 6.0의 pH를 갖는다. 일부 구체예에서, 제제는 5.9 또는 약 5.9의 pH를 갖는다. 일부 구체예에서, 제제는 5.8 또는 약 5.8의 pH를 갖는다. 일부 구체예에서, 제제는 5.7 또는 약 5.7의 pH를 갖는다. 일부 구체예에서, 제제는 5.6 또는 약 5.6의 pH를 갖는다. 일부 구체예에서, 제제는 5.5 또는 약 5.5의 pH를 갖는다. 일부 구체예에서, 제제는 5.4 또는 약 5.4의 pH를 갖는다. 일부 구체예에서, 제제는 5.3 또는 약 5.3의 pH를 갖는다. 일부 구체예에서, 제제는 5.2 또는 약 5.2의 pH를 갖는다. pH를 이러한 범위 내에서 제어할 완충액의 실례는 히스티딘 (예컨대 L-히스티딘) 또는 아세트산나트륨을 포함한다. 일정한 구체예에서, 완충액은 약 15 mM 내지 약 25 mM의 농도에서 히스티딘 아세트산염 또는 아세트산나트륨을 내포한다. 일부 구체예에서, 완충액은 약 15 mM 내지 약 25 mM, 약 16 mM 내지 약 25 mM, 약 17 mM 내지 약 25 mM, 약 18 mM 내지 약 25 mM, 약 19 mM 내지 약 25 mM, 약 20 mM 내지 약 25 mM, 약 21 mM 내지 약 25 mM, 약 22 mM 내지 약 25 mM, 약 15 mM, 약 16 mM, 약 17 mM, 약 18 mM, 약 19 mM, 약 20 mM, 약 21 mM, 약 22 mM, 약 23 mM, 약 24 mM, 또는 약 25 mM의 농도에서 히스티딘 아세트산염 또는 아세트산나트륨을 내포한다. 한 구체예에서, 완충액은 약 20 mM의 양에서 히스티딘 아세트산염 또는 아세트산나트륨, pH 5.0이다. 한 구체예에서, 완충액은 약 20 mM의 양에서 히스티딘 아세트산염 또는 아세트산나트륨, pH 5.1이다. 한 구체예에서, 완충액은 약 20 mM의 양에서 히스티딘 아세트산염 또는 아세트산나트륨, pH 5.2이다. 한 구체예에서, 완충액은 약 20 mM의 양에서 히스티딘 아세트산염 또는 아세트산나트륨, pH 5.3이다. 한 구체예에서, 완충액은 약 20 mM의 양에서 히스티딘 아세트산염 또는 아세트산나트륨, pH 5.4이다. 한 구체예에서, 완충액은 약 20 mM의 양에서 히스티딘 아세트산염 또는 아세트산나트륨, pH 5.5이다. 한 구체예에서, 완충액은 약 20 mM의 양에서 히스티딘 아세트산염 또는 아세트산나트륨, pH 5.6이다. 한 구체예에서, 완충액은 약 20 mM의 양에서 히스티딘 아세트산염 또는 아세트산나트륨, pH 5.7이다. 한 구체예에서, 완충액은 약 20 mM의 양에서 히스티딘 아세트산염 또는 아세트산나트륨, pH 5.8이다. 한 구체예에서, 완충액은 약 20 mM의 양에서 히스티딘 아세트산염 또는 아세트산나트륨, pH 5.9이다. 한 구체예에서, 완충액은 약 20 mM의 양에서 히스티딘 아세트산염 또는 아세트산나트륨, pH 6.0이다. 한 구체예에서, 완충액은 약 20 mM의 양에서 히스티딘 아세트산염 또는 아세트산나트륨, pH 6.1이다. 한 구체예에서, 완충액은 약 20 mM의 양에서 히스티딘 아세트산염 또는 아세트산나트륨, pH 6.2이다. 한 구체예에서, 완충액은 약 20 mM의 양에서 히스티딘 아세트산염 또는 아세트산나트륨, pH 6.3이다. 한 구체예에서, 완충액은 약 25 mM의 양에서 히스티딘 아세트산염 또는 아세트산나트륨, pH 5.2이다. 한 구체예에서, 완충액은 약 25 mM의 양에서 히스티딘 아세트산염 또는 아세트산나트륨, pH 5.3이다. 한 구체예에서, 완충액은 약 25 mM의 양에서 히스티딘 아세트산염 또는 아세트산나트륨, pH 5.4이다. 한 구체예에서, 완충액은 약 25 mM의 양에서 히스티딘 아세트산염 또는 아세트산나트륨, pH 5.5이다. 한 구체예에서, 완충액은 약 25 mM의 양에서 히스티딘 아세트산염 또는 아세트산나트륨, pH 5.6이다. 한 구체예에서, 완충액은 약 25 mM의 양에서 히스티딘 아세트산염 또는 아세트산나트륨, pH 5.7이다. 한 구체예에서, 완충액은 약 25 mM의 양에서 히스티딘 아세트산염 또는 아세트산나트륨, pH 5.8이다. 한 구체예에서, 완충액은 약 25 mM의 양에서 히스티딘 아세트산염 또는 아세트산나트륨, pH 5.9이다. 한 구체예에서, 완충액은 약 25 mM의 양에서 히스티딘 아세트산염 또는 아세트산나트륨, pH 6.0이다. 한 구체예에서, 완충액은 약 25 mM의 양에서 히스티딘 아세트산염 또는 아세트산나트륨, pH 6.1이다. 한 구체예에서, 완충액은 약 25 mM의 양에서 히스티딘 아세트산염 또는 아세트산나트륨, pH 6.2이다. 한 구체예에서, 완충액은 약 25 mM의 양에서 히스티딘 아세트산염 또는 아세트산나트륨, pH 6.3이다.

일부 구체예에서, 제제는 약 60 mM 내지 약 240 mM의 양에서 수크로오스를 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 제제에서 수크로오스는 약 60 mM 내지 약 230 mM, 약 60 mM 내지 약 220 mM, 약 60 mM 내지 약 210 mM, 약 60 mM 내지 약 200 mM, 약 60 mM 내지 약 190 mM, 약 60 mM 내지 약 180 mM, 약 60 mM 내지 약 170 mM, 약 60 mM 내지 약 160 mM, 약 60 mM 내지 약 150 mM, 약 60 mM 내지 약 140 mM, 약 80 mM 내지 약 240 mM, 약 90 mM 내지 약 240 mM, 약 100 mM 내지 약 240 mM, 약 110 mM 내지 약 240 mM, 약 120 mM 내지 약 240 mM, 약 130 mM 내지 약 240 mM, 약 140 mM 내지 약 240 mM, 약 150 mM 내지 약 240 mM, 약 160 mM 내지 약 240 mM, 약 170 mM 내지 약 240 mM, 약 180 mM 내지 약 240 mM, 약 190 mM 내지 약 240 mM, 약 200 mM 내지 약 240 mM, 약 80 mM 내지 약 160 mM, 약 100 mM 내지 약 140 mM, 또는 약 110 mM 내지 약 130 mM이다. 일부 구체예에서, 제제에서 수크로오스는 약 60 mM, 약 70 mM, 약 80 mM, 약 90 mM, 약 100 mM, 약 110 mM, 약 120 mM, 약 130 mM, 약 140 mM, 약 150 mM, 약 160 mM, 약 170 mM, 약 180 mM, 약 190 mM, 약 200 mM, 약 210 mM, 약 220 mM, 약 230 mM, 또는 약 240 mM이다.

일부 구체예에서, 제제에서 항체 농도는 약 40 mg/ml 내지 약 125 mg/ml이다. 일부 구체예에서, 제제에서 항체 농도는 약 40 mg/ml 내지 약 120 mg/ml, 약 40 mg/ml 내지 약 110 mg/ml, 약 40 mg/ml 내지 약 100 mg/ml, 약 40 mg/ml 내지 약 90 mg/ml, 약 40 mg/ml 내지 약 80 mg/ml, 약 40 mg/ml 내지 약 70 mg/ml, 약 50 mg/ml 내지 약 120 mg/ml, 약 60 mg/ml 내지 약 120 mg/ml, 약 70 mg/ml 내지 약 120 mg/ml, 약 80 mg/ml 내지 약 120 mg/ml, 약 90 mg/ml 내지 약 120 mg/ml, 또는 약 100 mg/ml 내지 약 120 mg/ml이다. 일부 구체예에서, 제제에서 항체 농도는 약 60 mg/ml이다. 일부 구체예에서, 제제에서 항체 농도는 약 65 mg/ml이다. 일부 구체예에서, 제제에서 항체 농도는 약 70 mg/ml이다. 일부 구체예에서, 제제에서 항체 농도는 약 75 mg/ml이다. 일부 구체예에서, 제제에서 항체 농도는 약 80 mg/ml이다. 일부 구체예에서, 제제에서 항체 농도는 약 85 mg/ml이다. 일부 구체예에서, 제제에서 항체 농도는 약 90 mg/ml이다. 일부 구체예에서, 제제에서 항체 농도는 약 95 mg/ml이다. 일부 구체예에서, 제제에서 항체 농도는 약 100 mg/ml이다. 일부 구체예에서, 제제에서 항체 농도는 약 110 mg/ml이다. 일부 구체예에서, 제제에서 항체 농도는 약 125 mg/ml이다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 항-PD-L1 항체 (예컨대 아테졸리주맙)는 약 60mg/mL의 농도로 투여된다.

일부 구체예에서, 계면활성제가 항체 제제에 첨가된다. 예시적인 계면활성제는 비이온성 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 (예를 들면, 폴리소르베이트 20, 80 등) 또는 폴록사머 (예를 들면, 폴록사머 188 등)를 포함한다. 첨가되는 계면활성제의 양은 이것이 조제된 항체의 응집을 감소시키고 및/또는 제제에서 미립자의 형성을 최소화하고 및/또는 흡착을 감소시키도록 하는 정도이다. 예를 들면, 계면활성제는 약 0.001% 내지 약 0.5% (w/v)의 양으로 제제 내에 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 계면활성제 (예를 들면, 폴리소르베이트 20)는 약 0.005% 내지 약 0.2%, 약 0.005% 내지 약 0.1%, 약 0.005% 내지 약 0.09%, 약 0.005% 내지 약 0.08%, 약 0.005% 내지 약 0.07%, 약 0.005% 내지 약 0.06%, 약 0.005% 내지 약 0.05%, 약 0.005% 내지 약 0.04%, 약 0.008% 내지 약 0.06%, 약 0.01% 내지 약 0.06%, 약 0.02% 내지 약 0.06%, 약 0.01% 내지 약 0.05%, 또는 약 0.02% 내지 약 0.04%이다. 일정한 구체예에서, 계면활성제 (예를 들면, 폴리소르베이트 20)는 0.005% 또는 약 0.005%의 양으로 제제 내에 존재한다. 일정한 구체예에서, 계면활성제 (예를 들면, 폴리소르베이트 20)는 0.006% 또는 약 0.006%의 양으로 제제 내에 존재한다. 일정한 구체예에서, 계면활성제 (예를 들면, 폴리소르베이트 20)는 0.007% 또는 약 0.007%의 양으로 제제 내에 존재한다. 일정한 구체예에서, 계면활성제 (예를 들면, 폴리소르베이트 20)는 0.008% 또는 약 0.008%의 양으로 제제 내에 존재한다. 일정한 구체예에서, 계면활성제 (예를 들면, 폴리소르베이트 20)는 0.009% 또는 약 0.009%의 양으로 제제 내에 존재한다. 일정한 구체예에서, 계면활성제 (예를 들면, 폴리소르베이트 20)는 0.01% 또는 약 0.01%의 양으로 제제 내에 존재한다. 일정한 구체예에서, 계면활성제 (예를 들면, 폴리소르베이트 20)는 0.02% 또는 약 0.02%의 양으로 제제 내에 존재한다. 일정한 구체예에서, 계면활성제 (예를 들면, 폴리소르베이트 20)는 0.03% 또는 약 0.03%의 양으로 제제 내에 존재한다. 일정한 구체예에서, 계면활성제 (예를 들면, 폴리소르베이트 20)는 0.04% 또는 약 0.04%의 양으로 제제 내에 존재한다. 일정한 구체예에서, 계면활성제 (예를 들면, 폴리소르베이트 20)는 0.05% 또는 약 0.05%의 양으로 제제 내에 존재한다. 일정한 구체예에서, 계면활성제 (예를 들면, 폴리소르베이트 20)는 0.06% 또는 약 0.06%의 양으로 제제 내에 존재한다. 일정한 구체예에서, 계면활성제 (예를 들면, 폴리소르베이트 20)는 0.07% 또는 약 0.07%의 양으로 제제 내에 존재한다. 일정한 구체예에서, 계면활성제 (예를 들면, 폴리소르베이트 20)는 0.08% 또는 약 0.08%의 양으로 제제 내에 존재한다. 일정한 구체예에서, 계면활성제 (예를 들면, 폴리소르베이트 20)는 0.1% 또는 약 0.1%의 양으로 제제 내에 존재한다. 일정한 구체예에서, 계면활성제 (예를 들면, 폴리소르베이트 20)는 0.2% 또는 약 0.2%의 양으로 제제 내에 존재한다. 일정한 구체예에서, 계면활성제 (예를 들면, 폴리소르베이트 20)는 0.3% 또는 약 0.3%의 양으로 제제 내에 존재한다. 일정한 구체예에서, 계면활성제 (예를 들면, 폴리소르베이트 20)는 0.4% 또는 약 0.4%의 양으로 제제 내에 존재한다. 일정한 구체예에서, 계면활성제 (예를 들면, 폴리소르베이트 20)는 0.5% 또는 약 0.5%의 양으로 제제 내에 존재한다.

한 구체예에서, 제제는 상기의 작용제 (예를 들면, 항체, 완충액, 수크로오스 및/또는 계면활성제)를 내포하고, 그리고 한 가지 또는 그 이상의 보존제, 예컨대 벤질 알코올, 페놀, m-크레졸, 클로로부탄올 및 벤제토늄 Cl가 본질적으로 없다. 다른 구체예에서, 보존제가 제제 내에 포함될 수 있는데, 특히 상기 제제가 다중용량 제제인 경우에 그러하다. 보존제의 농도는 약 0.1% 내지 약 2%, 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 1% 범위 안에 있을 수 있다. 제제의 원하는 특징에 부정적으로 영향을 주지 않는다면, 한 가지 또는 그 이상의 다른 제약학적으로 허용되는 운반체, 부형제 또는 안정제, 예컨대 Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)에서 설명된 것들이 제제 내에 포함될 수 있다. 허용되는 운반체, 부형제 또는 안정제는 이용된 용량과 농도에서 수용자에게 비독성이고, 그리고 추가 완충제; 조용매; 아스코르빈산 및 메티오닌을 비롯한 항산화제; 킬레이트화제 예컨대 EDTA; 금속 착물 (예를 들면. Zn-단백질 복합체); 생물분해성 중합체 예컨대 폴리에스테르; 및/또는 염-형성 반대이온을 포함한다. 본원에서 예시적인 제약학적으로 허용되는 운반체는 세포간 약물 분산 작용제, 예컨대 가용성 중성-활성 히알루론산분해효소 당단백질 (sHASEGP), 예를 들면, 인간 가용성 PH-20 히알루론산분해효소 당단백질, 예컨대 rHuPH20 (HYLENEX®, Baxter International, Inc.)을 더욱 포함한다. rHuPH20을 포함하는 일정한 예시적인 sHASEGP 및 이용 방법은 US 특허 공개 번호 2005/0260186 및 2006/0104968에서 설명된다. 한 양상에서, sHASEGP는 한 가지 또는 그 이상의 추가 글리코사미노글리카나아제, 예컨대 콘드로이티나아제와 병용된다.

본원에서 제제는 또한, 치료되는 특정 징후에 대해 필요에 따라 한 가지 이상의 단백질, 바람직하게는 다른 단백질에 부정적으로 영향을 주지 않는 상보성 활성을 갖는 것들을 내포할 수 있다. 예를 들면, 항체가 항-PD-L1 (예컨대 아테졸리주맙)인 경우에, 이것은 다른 작용제 (예를 들면, 화학요법제 및 항신생물제)와 병용될 수 있다.

본원에서 설명된 바와 같은 제약학적 조성물과 제제는 동결 건조된 제제 또는 수성 용액의 형태에서, 원하는 정도의 순도를 갖는 활성 성분 (예컨대 항체 또는 폴리펩티드)를 하나 또는 그 이상의 임의적 제약학적으로 허용되는 운반체 (Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980))와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 운반체는 일반적으로, 이용된 용량과 농도에서 수용자에게 비독성이고, 그리고 하기를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다: 완충액, 예컨대 인산염, 구연산염, 그리고 다른 유기 산; 아스코르빈산 및 메티오닌을 비롯한 항산화제; 보존제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 염화암모늄; 염화헥사메토늄; 염화벤잘코늄; 염화벤제토늄; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 이하의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 글루코오스, 만노오스 또는 덱스트린을 비롯한 단당류, 이당류 및 다른 탄수화물; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로오스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대 이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물 (예를 들면, Zn-단백질 복합체); 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG). 본원에서 예시적인 제약학적으로 허용되는 운반체는 세포간 약물 분산 작용제, 예컨대 가용성 중성-활성 히알루론산분해효소 당단백질 (sHASEGP), 예를 들면, 인간 가용성 PH-20 히알루론산분해효소 당단백질, 예컨대 rHuPH20 (HYLENEX®, Baxter International, Inc.)을 더욱 포함한다. rHuPH20을 포함하는 일정한 예시적인 sHASEGP 및 이용 방법은 US 특허 공개 번호 2005/0260186 및 2006/0104968에서 설명된다. 한 양상에서, sHASEGP는 한 가지 또는 그 이상의 추가 글리코사미노글리카나아제, 예컨대 콘드로이티나아제와 조합된다.

예시적인 동결 건조된 항체 제제는 US 특허 번호 6,267,958에서 설명된다. 수성 항체 제제는 US 특허 번호 6,171,586 및 WO2006/044908에서 설명된 것들을 포함하는데, 후자 제제는 히스티딘-아세트산염 완충액을 포함한다.

본원에서 조성물과 제제는 또한, 치료되는 특정 징후에 대해 필요에 따라 한 가지 이상의 활성 화합물, 바람직하게는 서로에 부정적으로 영향을 주지 않는 상보성 활성을 갖는 것들을 내포할 수 있다. 이런 활성 성분은 적절하게는, 의도된 목적에 효과적인 양에서 조합으로 존재한다.

활성 성분은 예를 들면, 액적형성 기술에 의해 또는 계면 중합화에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들면 각각, 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들면, 리포솜, 알부민 마이크로스피어, 마이크로유제, 나노입자 및 나노캡슐)에서 또는 마크로유제에서 히드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐 내에 포획될 수 있다. 이런 기술은 Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)에서 개시된다.

지속된 방출 제조물이 제조될 수 있다. 지속된 방출 제조물의 적합한 실례는 항체를 내포하는 고체 소수성 중합체의 반투성 매트릭스를 포함하고, 여기서 이들 매트릭스는 성형된 물품, 예를 들면, 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 생체내 투여에 이용되는 제제는 일반적으로 무균이다. 무균은 예를 들면, 무균 여과 막을 통한 여과에 의해 쉽게 달성될 수 있다.

VI. 제조 물품 또는 키트

본원 발명의 항-PD-L1 항체 (예를 들면, 아테졸리주맙) 및 본원에서 설명된 방법 중 어느 것에 따른 항-PD-L1 항체의 사용법이 내포된 포장 삽입물을 포함하는 제조 물품 또는 키트가 본원에서 더욱 제공된다.

일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 제약학적으로 허용되는 운반체 내에 존재한다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 단위 용량으로 제공된다. 일부 구체예에서, 단위 용량은 840 mg이다. 일부 구체예에서, 단위 용량은 840 mg이고, 그리고 단위 용량은 14 mL의 용액 (예를 들면, 제약학적으로 허용되는 운반체를 포함)에서 제공된다.

일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 용기 내에 존재한다. 적합한 용기는 예를 들면, 병, 바이알, 백 및 주사기를 포함한다. 용기는 다양한 재료, 예컨대 유리, 플라스틱 (예컨대, 폴리염화비닐, 폴리에틸렌 또는 폴리올레핀), 또는 금속 합금 (예컨대, 스테인리스강 또는 하스텔로이)으로부터 형성될 수 있다. 일부 구체예에서, 용기는 제제를 유지하고, 그리고 용기 상에 또는 이와 결부된 라벨은 이용 방향을 지시할 수 있다. 제조 물품 또는 키트는 다른 완충액, 희석제, 필터, 바늘, 주사기, 그리고 사용설명서를 포함하는 포장 삽입물을 비롯하여, 상업적 관점 및 이용자 관점으로부터 바람직한 다른 물질을 더욱 포함할 수도 있다. 일부 구체예에서, 제조 물품은 다른 작용제 (예를 들면, 화학요법제 및 항신생물제) 중에서 한 가지 또는 그 이상을 더욱 포함한다. 한 가지 또는 그 이상의 작용제에 대한 적합한 용기는 예를 들면, 병, 바이알, 백 및 주사기를 포함한다.

실시예

앞서 말한 서면 명세서는 당업자가 본원 발명을 실시할 수 있게 하는 데 충분한 것으로 고려된다. 하기 실시예는 오로지 예시적인 목적으로만 제공되고, 그리고 본원 발명의 범위를 어떤 방식으로든 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 실제로, 본 명세서에서 도시되고 설명된 것들 이외에, 본원 발명의 다양한 변형이 상기 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이고, 그리고 첨부된 청구항의 범위 안에 들어간다.

개요

면역 관문 저해 표적화 예정된 사멸-리간드 1 (PD-L1) 또는 예정된 사멸-1 (PD-1)은 복수의 인간 암의 치료에서 중요한 접근법이 되었는데, 그 이유는 종양 세포 및 종양 침윤 면역 세포 상에서 PD-L1 발현이 항암 면역 반응을 저해할 수 있다 (Chen et al., (2013) Immunicty doi:10.1016/j.immuni.2013.07.012). 인간화, 가공된 단일클론 면역글로불린 (Ig) G1 항체인 아테졸리주맙은 PD-L2 및 PD-1 사이의 상호작용을 무손상 상태로 유지하면서, PD-L1을 선택적으로 표적으로 하여 이의 수용체와의 상호작용을 차단함으로써 T-세포 활성화를 증진하고 항암 활성을 활성화하고 증강한다 (Chen et al., (2013) Immunicty doi:10.1016/j.immuni.2013.07.012; Chen et al., (2012) Clin Cancer Res doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-1362; Herbst et al., (2014) Nature doi: 10.1038/nature14011). 아테졸리주맙은 미국, 유럽 및 다른 곳에서 일정한 유형의 국소 진행성 또는 전이성 비소세포 폐암 (NSCLC) 및 요로상피세포 암종 (UC)뿐만 아니라 미국에서 국소 진행성 또는 전이성 삼중 음성 유방암 (TNBC) 및 확장 병기 소세포 폐암 (SCLC)의 치료용으로 승인된다 (티센트릭 (아테졸리주맙) [포장 삽입물]. South San Francisco, CA: Genentech, Inc.; 2019. South San Francisco, CA, USA: Genentech, Inc; 티센트릭 (아테졸리주맙) [산물 특징의 요약] Welwyn Garden City, UK:  Roche Registration Limited; 2018). UC 및 NSCLC 아테졸리주맙 단일요법 처방뿐만 아니라 NSCLC 및 SCLC 아테졸리주맙 병용 요법 처방은 먼저, 1200 mg q3w의 IV 주입용으로 승인되었다.

교체가능하게 이용될 수 있는 대안적 투약 섭생의 확인은 특히 다양한 투약 요건을 갖는 병용 섭생에 대해, 환자에게 그들의 암 치료에서 더 많은 편의를 제공할 것이다.

하기 실시예는 진행된 비소세포 폐암 (NSCLC) 또는 요로상피세포 암종 (UC)을 앓는 환자에서 아테졸리주맙 노출 및 효능 또는 안전성 사이에 노출-반응 (ER) 관계를 결정하고, 그리고 대안적 투약 섭생을 확인하기 위한 연구를 설명한다. 특히, 하기 실시예는 9가지 임상 연구로부터 이선 (2L) 비소세포 폐암 (NSCLC), 그리고 일선 (1L) 시스플라틴-부적격 및 2L 전이성 요로상피세포 암종 (UC)에서 아테졸리주맙에 대해 가용한 통합된 임상적 약리학 정보에 근거하여, 아테졸리주맙 단일요법의 약물동력학 (PK) 모형화 및 시뮬레이션 예측을 제공한다 (표 1A 및 표 1B).

이들 연구의 목적은 효능과 안전성에 대한 아테졸리주맙 ER 관계를 결정하고, 그리고 이러한 지식을, 개체군 PK (popPK) 시뮬레이션 및 아테졸리주맙의 공지된 안전성 프로필과 함께 적용하여, 대안적 투약 섭생을 확인하는 것이었다.

본원에서 설명된 결과는 아테졸리주맙 노출 및 따라서, 승인된 1200-mg q3w 투약 섭생 (일차 투여를 위한 60 분에 걸친 정맥내 주입, 그리고 이후, 만약 환자에게 내약성이면, 30 분에 걸쳐 투여된 후속 주입으로서 투여됨)의 노출-반응 (ER) 관계가 본원에서 개시된 1680-mg q4w 및 840 q2w 투약 섭생 (일차 투여를 위한 60 분에 걸친 정맥내 주입, 그리고 이후, 만약 환자에게 내약성이면, 30 분에 걸쳐 투여된 후속 주입으로서 투여됨)에 필적한다는 것을 암시한다. 안전성 분석, 그리고 연구 PCD4989g, 연구 GO28915 (OAK) 및 연구 GO29294 (IMvigor211)로부터 획득된 데이터에 기초된 면역원성 데이터 또한, 새로운 840-mg q2w 및 1680-mg q4w 투약 섭생을 뒷받침한다.

1L = 일선; 2L = 이선; 2L + = 이선 및 그 이후; mUC = 전이성 요로상피세포 암종; NSCLC = 비소세포 폐암; ORR = 전체 반응률; q3w = 3 주마다; OS = 전체 생존; PK = 약동학.

^a 시스플라틴-부적격 환자

^b무작위배정된 연구 (다시 말하면, IMvigor211, POPLAR, OAK)의 경우에, 등록된 숫자는 아테졸리주맙 부문에 등록된 환자를 포함한다.

실시예 1

아테졸리주맙 단일요법의 약물동력학적 특성

본 실시예에서, 아테졸리주맙의 약물동력학적 (PK) 특징이 단일요법 세팅에서 수행된 8가지 아테졸리주맙 연구의 전역에서 비교된다 (표 1 참조). 핵심 PK 특징 예컨대 C_min, C_max 및 AUC가 고정된 1200-mg q3w 용량을 이용한 임상 연구에 기초하여 계산되었고, 그리고 고정된 1680-mg q4w 및 840-mg q2w 용량에 대해 추정되었다. 중요한 환자 특징 또한 잠재적 공변량으로서 분석되었다.

아테졸리주맙 PK는 고정된 1200 mg 용량의 아테졸리주맙을 비롯하여, 아테졸리주맙의 1 내지 20 mg/kg의 용량 범위에 걸쳐 선형이었다. 아테졸리주맙 PK는 1차 주기에서 동일한 용량 수준에 대한 유사한 관찰된 C_max 및 C_min에 의해 증명된 바와 같이, 연구의 전역에서 필적하는 것처럼 보인다 (표 2).

표 2. PCD4989g, JO28944, IMvigor210, IMvigor211, BIRCH, POPLAR, FIR 및 OAK에 대한 1차 주기에서 아테졸리주맙 혈청 PK 파라미터의 통계 요약

연구	PCD4989g GM (%CV) n = 473	JO28944 GM (%CV) n = 6	IMvigor210 GM (%CV) n = 427	IMvigor211 GM (%CV) n = 457	BIRCH GM (%CV) n = 654	POPLAR GM (%CV) n = 142	FIR GM (%CV) n = 137	OAK GM (%CV) n = 606
	C_max (μg/mL)
10 mg/kg	265 (16) n = 36	219 (10.3) n = 3	-	-	-	-	-
15 mg/kg	332 (53) n = 232	-	-	-	-	-	-
1200mg^a	405 (50) n = 40	-	360 (23.2) n = 406	334 (34.2) n=408	397 (67.2) n = 624	326 (25.1) n = 139	405 (31.7) n = 135	345 (153.5) n = 561
20 mg/kg	472 (35) n = 145	534 (9.14) n = 3	-	-	-	-	-
	C_min (μg/mL)
10 mg/kg	54.1 (25) n = 34	36.8 (3.63) n = 3	-	-	-	-	-
15 mg/kg	67.1 (73) n = 214	-	-	-	-	-	-
1200mg^a	95.5 (51) n = 30	-	68.0 (53.6) n = 366	67.5 (39.4) n=399	78.9 (55.8) n = 596	58.8 (67.1) n = 128	68.8 (55.3) n = 125	74.9 (66.9) n = 534
20 mg/kg	91.1 (36) n = 132	113 (10.1) n = 3	-	-	-	-	-
C_max = 최대 관찰된 혈청 농도; C_min = 트로프 또는 최소 혈청 농도; CV = 변동 계수; GM = 기하 평균; PK = 약물동력학. ^a 15 mg/kg (80 kg 환자)와 동등한 1200 mg.

방법론

소프트웨어

일부 구체예에서, 본 실시예 및 본원에서 제공된 모든 다른 실시예에서, 하기 소프트웨어 도구 및 방법이 이용되었다. 데이터 세트 준비, 탐구, 가시화, 그리고 기술 통계학을 비롯한 분석은 R 버전 3.4.3 및 포괄적 R 아카이브 네트워크 패키지를 이용하여 수행되었다. 상호작용에 의한 일차 조건적 추정 알고리즘을 이용한 비선형 혼합 효과 모형화 (비선형 혼합 효과 모형화 도구 [NONMEM] 버전 7.3; ICON Development Solutions, Ellicott City, MD, USA) (Beal et al., (2011) NONMEM User's Guides. (1989-2011))가 개별 PK 파라미터의 베이지안 추정에 이용되었다. 로지스틱 회귀는 패밀리 "이항식" (분산 = 이항식; 링크 = 로지트)을 갖는 R에서 일반화된 선형 모형 함수를 이용하였다. Monte Carlo PK 시뮬레이션이 NONMEM 버전 7.3을 이용하여 실행되었고, 그리고 사정을 위한 시뮬레이션 데이터 세트가 R을 이용하여 창출되었다.

popPK 모형

아테졸리주맙의 개체군 PK (popPK)가 먼저, 2가지 임상 연구 ("임상 1상 단계 popPK 모형"): 연구 PCD4989g 및 연구 JO28944로부터 임상 1상 단계 데이터에 기초하여 사정되었다. 임상 1상 단계 popPK 모형은 차후에, UC의 경우 IMvigor210 및 IMvigor211에서 수집된 PK 데이터 및 NSCLC의 경우 BIRCH, POPLAR, FIR 및 OAK에서 수집된 데이터를 이용하여, UC 및 NSCLC에 대한 외부 검증이 별개로 실행되었다.

분석에서 이용된 데이터

임상 1상 단계 popPK 모형의 경우에, 혈청에서 아테졸리주맙의 약물동력학이 연구 PCD4989g 및 JO28944로부터 4563개의 표본으로 472명의 환자에서 평가되었다.

popPK 모형은 IMvigor210으로부터 1251개의 표본으로 423명의 환자 (치료된 429명 중에서, 98.6%)에서, BIRCH, POPLAR 및 FIR로부터 3891개의 표본으로 920명의 환자 (치료된 938명 중에서, 98.1%)에서, OAK로부터 2754개의 표본으로 596명의 환자 (치료된 608명 중에서, 98%)에서, 그리고 IMvigor211로부터 1939개의 표본으로 455명의 환자 (치료된 467명 중에서, 97%)에서 아테졸리주맙 혈청 PK 표본으로 외부적으로 검증되었다.

기준 개체군 PK 모형

임상 1상 단계 popPK 모형의 경우에, NONMEM 7, 버전 7.3 (ICON, Maryland)에서 상호작용에 의한 일차 조건적 추정 방법을 이용한 비선형 혼합 효과 접근법이 기준 popPK 모형을 개발하는 데 이용되었다. 여러 후보 모형이 PK 데이터에 적합되었다. 다양한 잔차 OMEGA 행렬 모형이 평가되었다 (블록: IIVs 사이에 상관을 설명; 대각선: 서로 독립적인 IIVs). 약물동력학의 비선형성이 미카엘리스 멘텐 모형 모형을 이용하여 사정되었다.

공변량의 선택

임상 1상 단계 popPK 모형의 경우에, 일단 기준 모형이 확정되면, 일차 PK 파라미터에 대한 공변량의 잠재적인 영향의 사정이 수행되었다.

첫 번째 단계에서, 개체군 기준 PK 모형에 의해 산출된 PK 파라미터의 임의 효과가 상관의 정도를 정성적으로 사정하기 위해 분석 내에 포함된 공변량에 대하여 플롯팅되었다. 산점도가 연속 변수의 효과를 조사하는 데 이용되었고, 그리고 상자 플롯이 범주 변수의 효과를 조사하는 데 이용되었다.

두 번째 단계에서, 공식적인 공변량 분석이 전진 부가적 포함 및 후진 제거를 이용한 단계별 접근법을 수반하였는데, 여기서 구조적 모형이 기준선으로서 이용되었고, 그리고 공변량 모형이 점점 더 복잡해졌다. 각 모형 추정 후, 이들 공변량은 어떤 것이 역치 (1 자유도에 대해 > -6.64의 △OFV 및 p < 0.01의 유의성 수준)보다 큰 목적 함수 값 (OFV)에서 가장 큰 향상을 유발하는 지를 살펴보기 위해 평가되었다. 상기 공변량이 구조적 파라미터에 대한 회귀 모형에 부가되었고, 그리고 상기 모형이 추정되었다. 이러한 과정은 모든 유의미한 효과가 설명될 때까지 반복되었다. 이후, 상기 과정은 제거 시에 역치 (p < 0.001의 유의성 수준에서 1 자유도에 대해 > + 10.83 및 2 자유도에 대해 13.8의 △OFV)보다 작은 적합도에서 가장 작은 감소가 발생된 파라미터에서 공변량을 제거하기 위해 후진 제거의 반대 방향으로 반복되었다.

하기 공변량이 탐구되었다: 성별, 연령, 체중 (BW), 동부 종양학 협력 그룹 (ECOG) 수행 상태, 종양 부담, 간 전이, 뇌 전이, 내장 전이의 존재 및 전이 부위의 개수, 간 기능 (AST, ALT, 알부민, 빌리루빈), 신장 기능 (크레아티닌 청소율, 추정 사구체 여과율 (eGFR)), 치료 발현성 항약물 항체 (ADA).

전진 선택 접근법 및 후진 제거 접근법에 의한 통계학적으로 유의한 인구통계 또는 병리생리학적 공변량의 선택 후 추가 공변량이 사정되었다: 제제 (F01 대 F03), PD-L1 상태 (IC 점수 및 TC 점수), 인종, 지역, 종양 유형 (요로상피세포 암종 대 다른 것들 및 NSCLC 대 다른 것들).

외부 검증: 요로상피세포 암종

임상 1상 단계 popPK 모형이 IMvigor210 및 IMvigor211에서 아테졸리주맙 관찰된 농도 시간 프로필에 기초하여 개별 PK 추정치를 도출하는 데 이용되었다. 비선형 혼합 효과 모형화 접근법이 NONMEM 7, 버전 7.3 (ICON, Maryland)에서 베이지안 사후 추정 (MAXEVAL = 0)과 함께 이용되었다.

예측 교정된 시각적 예측 점검 (pcVPC)이 임상 1상 단계 popPK 모형에 근거하여 수행되었고, 그리고 IMvigor210 및 IMvigor211에서 관찰된 피크 (C_max) 및 트로프 (C_min)가 상응하는 예측 분포와 비교되었다. IMvigor210 및 IMvigor211 환자-수준 임의 효과의 개별 추정치가 획득되었고, 그리고 임상 1상 단계 popPK 모형이 IMvigor210 및 IMvigor211에서 공변량 효과를 적절하게 수집하는 지를 사정하기 위해 기준선 공변량과 대비하여 플롯팅되었다.

외부 검증: 비소세포 폐암

임상 1상 단계 popPK 모형이 BIRCH, POPLAR, FIR 및 OAK에서 아테졸리주맙 관찰된 농도 시간 프로필에 기초하여 개별 PK 추정치를 도출하는 데 이용되었다. 비선형 혼합 효과 모형화 접근법이 NONMEM 7, 버전 7.3 (ICON, Maryland)에서 베이지안 사후 추정 (MAXEVAL = 0)과 함께 이용되었다.

pcVPC가 임상 1상 단계 popPK 모형에 근거하여 수행되었고, 그리고 BIRCH, POPLAR, FIR 및 OAK에서 관찰된 피크 (C_max) 및 트로프 (C_min)가 상응하는 예측 분포와 비교되었다. BIRCH, POPLAR, FIR 및 OAK 환자-수준 임의 효과의 개별 추정치가 획득되었고, 그리고 임상 1상 단계 popPK 모형이 BIRCH, POPLAR, FIR 및 OAK 환자에서 공변량 효과를 적절하게 수집하는 지를 사정하기 위해 기준선 공변량과 대비하여 플롯팅되었다.

결과

임상 1상 단계 popPK 모형 개요

비구획 분석 (NCA)은 ≥ 1 mg/kg의 용량이 용량-비례 약물동력학을 나타낸다는 것을 표시하였다.

임상 1상 단계 popPK 모형의 경우에, 2가지 연구 PCD4989g 및 JO28944 (용량 범위: 고정된 1200 mg q3w 용량의 아테졸리주맙을 비롯한, 1-20 mg/kg q3w)의 전역에서 아테졸리주맙의 혈청 약물동력학이 일차 제거를 이용한 선형 2-구획 배치 모형에 의해 설명되었다. 약물의 추정된 전형적인 개체군 총 청소율 (CL)은 0.200 L/일이었고, 그리고 중심 구획 (V₁)에 대한 전형적인 분포 용적은 40 g/L의 알부민을 갖는 남성 환자의 경우 3.28 L이었다.

항정 상태 조건 하에 전형적인 분포 용적 (V_ss) 및 종말 t_1/2 추정치는 각각, 6.9 L 및 27 일이었다. 현재 개체군에서 시뮬레이션에 근거하여, q3w 주기의 하기 중앙 (범위) 횟수: 3회 주기 (1-6), 2회 주기 (1-4), 그리고 3회 주기 (1-5) 후, C_min, C_max 및 AUC 각각에 대해 90%의 항정 상태가 획득된다. 개체간 가변성 (IIV)은 CL, V₁, 그리고 주변 구획 (V₂)에서 분포 용적에 대해 각각, 29%, 18% 및 34%인 것으로 추정되었다.

popPK 모형에 의해 확인된 통계학적으로 유의한 파라미터-공변량 관계는 도 1에서 제공된다. 최종 popPK 파라미터는 표 3에서 제공된다.

표 3. 아테졸리주맙에 대한 최종 개체군 약물동력학적 모형 파라미터 추정치.

파라미터	추정치	RSE (%)	위축 (%)	잔차변량 또는 IIV (%)
CL (L/일)	0.200	2	-	-
V₁ (L)	3.28	2	-	-
V₂ (L)	3.63	4	-	-
Q (L/일)	0.546	8	-	-
CL에서 알부민	- 1.12	10	-	-
CL에서 ATA	0.159	25	-	-
CL에서 종양 부담	0.125	17	-	-
CL에서 체중	0.808	8	-	-
V₁에서 알부민	- 0.350	21	-	-
V₁에서 체중	0.559	8	-	-
V₁에서 성별 (여성)	- 0.129	16	-	-
V₂에서 성별 (여성)	- 0.272	16	-	-
σ² 비례적 잔차 오차	0.0433	7	9	21%
σ² 부가적 잔차 오차	16.6	39	9	4 μg/mL
ω² CL	0.0867	9	9	29%
ω² V₁	0.0328	18	17	18%
ω² V₂	0.114	25	33	34%
상관 CL.V₁	0.341	-	-	-
상관 CL.V₂	- 0.236	-	-	-
상관 V₁.V₂	0.434	-	-	-
목적 함수	40748	-	-	-
ATA= 항-치료 항체 (항-약물 항체 [ADA]와 동등); CL = 청소율; IIV = 개체간 가변성; PK = 약물동력학; Q = 분획간 청소율; RSE = 상대적 표준 오차; V₁ = 중심 구획의 분포 용적; V₂ = 주변 구획의 분포 용적. 주의: 체중 = 77-kg 체중에 대해 정규화됨; 알부민 = 40 g/L에 대해 정규화됨; 종양 부담 = 63 mm에 대해 정규화됨; ω² = 오메가의 분산; σ² = 시그마의 분산.

ADA에 대해 양성인 환자에서, CL은 ADA가 없는 환자에서보다 16% 높은 것으로 추정된다. 여성에서, 분포 용적은 V₁ 및 V₂에 대해, 각각 남성에서보다 13% 및 27% 낮을 것이다. 어떤 공변량도 극단값에 대해 전형적인 PK 모형 파라미터로부터 27% 이상의 변화를 유도하지 않았다.

C_min, C_max 및 AUC에 대한 popPK 모형 추정된 기하 평균 축적 비율은 1200 mg 아테졸리주맙 q3w의 복수 투약 이후에, 각각 2.75배, 1.46배 및 1.91배이었다. 연구 PCD4989g에서, NCA로부터 추정된 기하 평균 축적 비율은 C_min 및 C_max에 대해 각각, popPK 모형 추정치와 일치하는 2.07 내지 2.39 및 1.21 내지 1.41의 범위 안에 있었다. 관찰된 축적 정도는 q3w 투약된 27 일의 popPK 보고된 t_1/2에 기초하여 예측된 것과 거의 합치한다.

C_min, C_max 및 AUC에 대한 popPK 모형 추정된 기하 평균 축적 비율은 840-mg 아테졸리주맙 q2w의 복수 투약 이후에, 각각 3.05배, 1.84배 및 2.54배, 그리고 1680-mg 아테졸리주맙 q4w의 복수 투약 이후에, 각각 1.88배, 1.35배 및 1.72배이었다.

항정 상태 노출 (아테졸리주맙의 항정 상태에서 혈청 농도 시간 곡선 아래 면적 [AUC_ss], 항정 상태에서 최대 관찰된 혈청 농도 [C_max,ss], 그리고 항정 상태에서 최소 관찰된 혈청 농도 [C_min,ss])에 대한 통계학적으로 유의한 공변량의 영향을 조사하기 위해 민감도 분석이 수행되었다. 도 2는 1200 mg 용량 q3w 후 아테졸리주맙 항정 상태 노출에 대한 각 공변량 (연속 공변량의 경우 10번째 및 90번째 백분위수 사이에서 변함)의 고립된 영향을 보여준다.

전체적으로, 여성은 남성과 비교하여 중간 정도로 더 높은 노출을 갖는다.

낮은 알부민을 갖는 환자는 더 낮은 노출 및 C_min,ss에 대한 더 큰 효과를 갖는 경향이 있다.

기준선 종양 부담 및 치료 발현성 양성 ADA는 이러한 분석에서 조사된 용량 범위 (다시 말하면, 1 내지 20 mg/kg의 아테졸리주맙 q3w, 또는 고정된 1200 mg 용량 q3w)에 걸쳐 노출에 대한 영향이 미미하다.

전체적으로, 가장 낮은 극단의 체중 (다시 말하면, 10번째 백분위수)에서 평가될 때 BW를 제외하고, 어떤 공변량 효과도 전형적인 환자 (전형적인 환자는 남성이고, 치료 발현성 ADA-음성이고, 77 kg의 무게가 나가고, 40 g/L의 알부민 수준 및 63 mm의 종양 부담을 갖는다)로부터 노출에서 30% 이상의 변화를 유도하지 않았다. 54 kg보다 낮은 BW를 갖는 환자는 전형적인 환자보다 각각, 32%, 28%, 40%까지 더 높은 AUC_,ss, C_max,ss또는 C_min,ss를 가질 것이다.

이들 공변량 효과 중 어느 것도 6 μg/mL의 목표 혈청 농도보다 낮을 C_min,ss를 야기할 것으로 예상되지 않을 것이다. 아테졸리주맙 약물동력학에 대한 이들 상대적으로 중간 효과의 임상적 유의성 (만약 있으면)의 추가 평가가 아래에 제공된 ER 평가 (예를 들면, 실시예 2-3)에서 설명된다.

연령은 21 - 89 세의 연령 범위 (n = 472) 및 62 세의 중앙값을 갖는 환자에 기초된 아테졸리주맙 약물동력학에 영향을 주는 유의미한 공변량으로서 확인되지 않았다. < 65 세의 환자 (n = 274), 65 - 75 세 사이의 환자 (n = 152) 및 > 75 세의 환자 (n = 46) 사이에 아테졸리주맙의 약물동력학에서 임상적으로 의미가 있는 차이가 관찰되지 않았다. 연령에 근거된 용량 조정이 필요하지 않다.

정상적인 (90 mL/분/1.73 m² 이상이거나 또는 이와 동등한 eGFR; n = 140) 신장 기능을 갖는 환자와 비교하여, 경등도 (60 내지 89 mL/분/1.73 m²의 eGFR; n = 208) 또는 중등도 (30 내지 59 mL/분/1.73 m²의 eGFR; n = 116) 신장 장애를 앓는 환자에서 아테졸리주맙의 CL에서 임상적으로 중요한 차이가 발견되지 않았다. 극소수의 환자는 중증 신장 장애 (15 내지 29 mL/분/1.73 m²의 eGFR; n = 8)를 앓았다.

경등도 간 장애 (≤ ULN의 빌리루빈 및 > ULN의 AST 또는 > 1.0 내지 1.5 x ULN의 빌리루빈 및 임의의 AST; n = 71) 및 정상적인 간 기능 (ULN 이하이거나 또는 이와 동등한 빌리루빈 및 AST; n = 401)을 갖는 환자 사이에 아테졸리주맙의 CL에서 임상적으로 중요한 차이가 없었다. 중등도 내지 중증 간 장애 중 어느 한 가지를 앓는 환자에서는 데이터가 가용하지 않았다.

ECOG 수행 상태 또는 전이 (부위; 뇌, 간 또는 내장 전이의 개수)는 아테졸리주맙 약물동력학에 영향을 주는 것으로 밝혀지지 않았다. 최종 모형에서 유의미한 인구학적 및 병리생리학적 공변량 효과를 조정한 후, 환자-수준 임의 효과의 그래픽적 탐구는 제제가 아테졸리주맙 약물동력학에 영향을 주지 않을 뿐만 아니라 면역 또는 종양 세포 중 어느 것에서도 PD-L1 발현에 영향을 주지 않는다는 것을 드러냈다. UC 또는 NSCLC를 앓는 환자는 다른 종양 유형을 앓는 환자와 상이한 PK 파라미터를 갖는 어떤 추세도 보여주지 않았다.

요로상피세포 암종에 대한 popPK 모형의 외부 검증

외부 검증을 위해, IMvigor210 및 IMvigor211로부터 실제 투약 이력 및 임상 1상 단계 popPK 모형을 이용하여, IMvigor210 및 IMvigor211로부터 PK 데이터가 시뮬레이션되었다 (1000개 복제물). IMvigor210 및 IMvigor211에 대한 아테졸리주맙 데이터의 예측 교정된 시각적 예측 점검 (pcVPC)은 각각, 도 3a 및 도 3b에서 제공된다.

IMvigor210 및 IMvigor211에 대한 pcVPC는 상응하는 예측된 백분위수보다 다소간 더 좁은 관찰된 1차 주기 C_max의 95번째 및 5번째 백분위수를 제외하고, 모든 주기 동안 관찰된 C_max및 C_min의 중앙, 95번째 및 5번째 백분위수가 일반적으로 잘 수집된다는 것을 암시하였다. 복수 투약 시에 아테졸리주맙 노출 데이터의 과다예측 또는 과소예측을 향한 일관된 추세가 있는 것처럼 보이지는 않았다. pcVPC는 임상 1상 단계 popPK 모형이 IMvigor210 및 IMvigor211로부터 모든 환자에서 아테졸리주맙 PK 데이터를 예측하는 데 적합하다는 것을 암시하였다. 임상 1상 단계 popPK 모형을 이용한 사후 추정이 IMvigor210 및 IMvigor211로부터 환자에서 개별 임의 효과 및 PK 파라미터를 획득하기 위해 수행되었다. IMvigor210 및 IMvigor211 데이터에서 공변량 효과는 임상 1상 단계 popPK 모형에서 확인된 것들과 일치하였다; 임상 1상 단계 popPK 모형에서 이전에 확인되지 않은 임의의 새로운 공변량 효과가 있는 것처럼 보이지는 않았다.

NSCLC에 대한 popPK 모형의 외부 검증

유사하게, BIRCH, POPLAR, FIR 및 OAK로부터 실제 투약 이력 및 임상 1상 단계 popPK 모형을 이용하여, BIRCH, POPLAR, FIR 및 OAK로부터 PK 데이터가 시뮬레이션되었다 (1000개 복제물). BIRCH, POPLAR 및 FIR 아테졸리주맙 합동 데이터, 그리고 별개로 OAK의 pcVPCs는 각각, 도 4a 및 도 4b에서 제시된다.

모든 환자 (합동된 BIRCH, POPLAR 및 FIR 연구, 그리고 별개로 OAK)에 대한 pcVPC는 모든 주기 동안 관찰된 C_max 및 C_min의 중앙, 95번째 및 5번째 백분위수가 일반적으로 잘 수집된다는 것을 암시하였다. 복수 투약 시에 아테졸리주맙 노출의 과다예측 또는 과소예측을 향한 일관된 추세가 있는 것처럼 보이지는 않았다. 연구에 의한 pcVPCs는 임상 1상 단계 popPK 모형이 BIRCH (모든 코호트)에서뿐만 아니라 FIR (모든 코호트) 및 OAK에서 아테졸리주맙 PK 데이터를 예측하는 데 적합하다는 것을 암시하였다. 음성 개체군-수준 예측 및 잔차변량으로의 추세가 POPLAR에 대해 관찰되었지만, 이러한 추세는 개별 예측 및 잔차변량에서 해소되었는데, 이것은 임상 1상 단계 popPK 모형이 모든 연구에서 개별 파라미터의 신뢰성 있고 견실한 베이지안 추정을 가능하게 한다는 것을 표시하였다. BIRCH, FIR, POPLAR 및 OAK에 등록된 환자로부터 개별 임의 효과 및 PK 파라미터를 획득하기 위해, 임상 1상 단계 popPK 모형을 이용한 사후 추정이 수행되었다. BIRCH, FIR, POPLAR 및 OAK 데이터에서 공변량 효과는 임상 1상 단계 popPK 모형에서 확인된 것들과 전체적으로 일치하였다. 비록 POPLAR에서 더 빠른 CL 및 더 큰 V₁로의 추세가 있긴 하지만, POPLAR에서 노출은 이들 효과에 의해 단지 중간 정도로 영향을 받았다 (다시 말하면, AUC, C_max 및 C_min은 일반적으로, BIRCH, FIR 및 OAK로부터 추정치의 20% 이내에 있었다). CL 및 BW의 임의 효과 사이의 관계는 음성 상관 계수로 특징화되는데, 이것은 NSCLC를 앓는 환자에서 이러한 관계가 임상 1상 단계 popPK 모형에 의해 제안된 것만큼 가파르지 않을 수 있다는 것을 암시한다. BIRCH, FIR, POPLAR 및 OAK에서 어떤 새로운 예상치 못한 공변량 효과도 확인되지 않았다. NSCLC를 앓는 환자에서 BIRCH, FIR, POPLAR 및 OAK에서 획득된 통합 아테졸리주맙 PK 데이터는 임상 1상 단계 popPK 모형 추정치와 일치한다.

아테졸리주맙의 PK에 대한 내재성 인자의 효과의 요약

노령 환자에서 아테졸리주맙의 집중 연구는 수행되지 않았다. popPK 분석에서, 연령은 21 내지 89 세의 연령 범위 (n = 472) 및 62 세의 중앙값을 갖는 환자에 기초된 아테졸리주맙 약물동력학에 영향을 주는 유의미한 공변량으로서 확인되지 않았다. < 65 세의 환자 (n = 274), 65 - 75 세 사이의 환자 (n = 152) 및 > 75 세의 환자 (n = 46) 사이에 아테졸리주맙의 약물동력학에서 임상적으로 중요한 차이가 관찰되지 않았다. 연령에 근거된 용량 조정이 필요하지 않다. 소아 환자에서 아테졸리주맙의 집중 연구는 완결되지 않았다.

popPK 분석에서, 성별은 276명의 남성 (58.5%) 및 196명의 여성 (41.5%)을 포함하는 데이터세트에 근거하여, V₁ 및 V₂ 둘 모두에서 통계학적으로 유의한 공변량으로서 확인되지만, CL에서는 그렇지 않았다. 여성에서, 용적은 V₁ 및 V₂에 대해, 각각 남성에서보다 13% 및 27% 낮다. 전형적인 여성 환자 (77 kg에 대해 정규화된 체중)의 경우에, 전형적인 남성 환자와 비교하여 아테졸리주맙의 AUC_ss, C_max,ss,또는 C_min,ss에서10% 이하의 증가가 있을 것이다.

최종 popPK 모형에서 공변량 효과를 조정한 후, 인종 (아시아인 n = 17, 흑인 n = 15, 그리고 백인 n = 375)은 아테졸리주맙의 약물동력학에서 유의미한 공변량이 아니었고, 그리고 아테졸리주맙 CL에 대해 임상적 관련성이 없었다.

신장 장애를 앓는 환자에서 어떤 공식적인 PK 연구도 수행되지 않았다. popPK 분석에 근거하여, 정상적인 (90 mL/분/1.73 m² 이상이거나 또는 이와 동등한 eGFR; n = 140) 신장 기능을 갖는 환자와 비교하여 경등도 (60 내지 89 mL/분/1.73 m²의 eGFR; n = 208), 또는 중등도 (30 내지 59 mL/분/1.73 m²의 eGFR; n = 116) 신장 장애를 앓는 환자에서 아테졸리주맙의 CL에서 임상적으로 중요한 차이가 발견되지 않았다. 극소수의 환자는 중증 신장 장애 (15 내지 29 mL/분/1.73 m²의 eGFR; n = 8)를 앓았다. 신장 기능에 관련된 공변량에 근거된 용량 조정이 필요하지 않다.

간 장애를 앓는 환자에서 어떤 공식적인 PK 연구도 수행되지 않았다. popPK 분석에 근거하여, 경등도 간 장애 (≤ ULN의 빌리루빈 및 > ULN의 AST 또는 > 1.0 내지 1.5 x ULN의 빌리루빈 및 임의의 AST; n = 71) 및 정상적인 간 기능 (ULN 이하이거나 또는 이와 동등한 빌리루빈 및 AST; n = 401)을 갖는 환자 사이에 아테졸리주맙의 CL에서 임상적으로 중요한 차이가 없었다. 경등도 간 기능 장애를 앓는 환자에서 용량 조정은 필요하지 않다. 중등도 또는 중증 간 장애 중 어느 한 가지를 앓는 환자에서는 데이터가 가용하지 않았다.

popPK 분석에 근거하여, ECOG 수행 상태, 또는 전이 (부위; 뇌, 간, 또는 내장 전이의 개수)는 아테졸리주맙 약물동력학에 영향을 주는 것으로 밝혀지지 않았다. 알부민 및 종양 부담은 CL에서 통계학적으로 유의한 공변량으로서 확인되었다. 이들 공변량 중 어느 것도 이들 공변량의 분포의 극단값 (다시 말하면, 10번째 및 90번째백분위수)에서 평가될 때, 전형적인 환자로부터 AUC_ss, C_max,ss,또는 C_min,ss에서 30% 이상의 변화를 유발하지 않았다. 최종 popPK 모형에서 공변량 효과를 조정한 후, 종양 침윤 면역 세포 (IC 점수) 또는 종양 세포 (TC 점수) 중 어느 한 가지에서 PD-L1 발현은 아테졸리주맙 약물동력학에 영향을 주지 않았다. UC 또는 NSCLC를 앓는 환자는 다른 종양 유형을 앓는 환자로부터 상이한 PK 파라미터를 갖는 어떤 추세도 보여주지 않았다.

아테졸리주맙의 PK에 대한 외인성 인자의 효과의 요약

popPK 분석에서, 아테졸리주맙의 약물동력학에 대한 의약품/제제에서 변화의 효과가 없었다. 어떤 PK 약물-약물 상호작용 연구도 수행되지 않았다.

최종 popPK 모형에서 공변량 효과를 조정한 후, 지역 (일본 대 스페인 대 프랑스 대 영국 대 USA)은 아테졸리주맙의 약물동력학에서 유의미한 공변량이 아니었고, 그리고 이것은 아테졸리주맙 CL에 대한 임상적 관련성이 없었다.

실시예 2

요로상피세포 암종 및 비소세포 폐암에서 아테졸리주맙에 대한 노출-효능 관계

별개로 (UC 또는 NSCLC)뿐만 아니라 통합된 (UC 및 NSCLC) 각 징후에서 환자 개체군에 대한 임상 효능 및 아테졸리주맙 노출 사이에 가능한 관계를 사정하기 위해 노출-반응 (ER) 분석이 수행되었다.

방법론

종합 ER 분석의 개요

객관적 반응률, 전체 생존, 그리고 부작용이 아래에 설명된 바와 같이, 약물동력학적 (PK) 측정항목과 대비하여 평가되었다.

기준선 예후 인자 (Yang et al., (2013) J Clin Pharmacol doi: 10.1177/0091270012445206; Wang et al., (2014) Clin Pharmacol Ther doi: 10.1038/clpt.2014.24) 및 아테졸리주맙 및 다른 관문 저해제에 대해 관찰된 청소율에서 시간-의존성 변동 (티센트릭 (아테졸리주맙) [포장 삽입물]. South San Francisco, CA: Genentech, Inc.; 2019. South San Francisco, CA, USA: Genentech, Inc.; Bi et al., (2019) Ann Oncol doi: 10.1093/annonc/mdz037; Bajaj et al., (2017) CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol doi: 10.1002/psp4.12143; Li et al., (2017) J Pharmacokinet Pharmacodyn doi: 10.1007/s10928-017-9528-y; Liu et al., (2017) Clin Pharmacol Ther doi: 10.1002/cpt.656; Wang et al., (2017) Clin Pharmacol Ther doi: 10.1002/cpt.628)으로 혼동에 기인한 잠재적인 편향을 최소화하기 위해, 1차 주기 데이터에 근거하여, PK 측정항목, 그리고 이전 임상 연구에서 평가된 ORR, OS, 3 내지 5 등급 AE 및 AESI 종결점 사이에 임의의 관계에 대한 정보를 알아내기 위한 ER 분석이 수행되었다. 이들 분석은 전체 생존 (OS)에 대해 아래에 언급된 것들을 제외하고, 노출 데이터가 가용한 NSCLC 또는 UC를 앓는 아테졸리주맙-치료된 환자로부터 (PCD4989g, OAK 및 IMvigor211로부터) 획득된 합동 데이터를 이용하여 수행되었다. 항-PD-1 및 항-PD-L1 작용제에 대해 이전에 관찰된 반응-의존성 시간 가변적 청소율의 효과 (Li et al., (2017) J Pharmacokinet Pharmacodyn doi: 10.1007/s10928-017-9528-y)를 최소화하기 위해, 권장된 바와 같이 (Liu et al., (2017) Clin Pharmacol Ther doi: 10.1002/cpt.656), 1차 주기 최대 혈청 농도 (C_max), C_min, 그리고 농도 시간 곡선 아래 면적 (AUC; 시간 0-21 일)을 이용한 탐구적인 ER 분석이 수행되었다. AUC (시간 0-21 일), C_max, 그리고 C_min은 1차 주기 데이터 단독 및 이전에 개발된 popPK 모형을 이용하여 추정된 개별 PK 파라미터에 근거하여 1차 주기에서 도출되었다 (Stroh et al., (2017) Clin Pharmacol Ther doi: 10.1002/cpt.587). 평가된 효능 종결점은 조사관-사정된 확증된 고형 종양 반응 평가 기준 버전 1.1 (RECIST 1.1) 객관적 반응률 (ORR; 모든 연구에서 이차 종결점) 및 OS (OAK 및 IMvigor211에서 일차 종결점)이었다. ORR 분석은 PCD4989g, OAK (첫 850명의 무작위배정된 환자) 및 IMvigor211에서 NSCLC 또는 UC를 앓는 아테졸리주맙-치료된 환자로부터 데이터를 이용하였고, 반면 OS 분석은 OAK (첫 850명의 무작위배정된 환자) 및 IMvigor211 단독으로부터 데이터를 이용하였다. 평가된 안전성 종결점은 국립 암 연구소 이상 반응 공통 용어 기준 버전 4 및 국제 의약 용어 버전 20.1에 따른 3 내지 5 등급의 부작용 (AEs) (PCD4989g에서 일차 종결점, OAK 및 IMvigor211에서도 평가됨) 및 특히 관심되는 AEs (AESIs; 모든 연구에서 평가됨)을 포함하였다. 자가면역 장애를 암시하는 상태인 AESIs는 이전에 규정되었다 (Petrylak et al., (2018) JAMA Oncol doi: 10.1001/jamaoncol.2017.5440).

ORR 및 AEs는 이성분 종결점 (예/아니요)으로서 평가되고, 그리고 로지스틱 회귀를 이용하여 연속 변수로서 노출과 대비하여 연구되었다. 각 로지스틱 회귀에 대한 왈드 검정 P 값이, 노출의 사분위수에 대해 연산된 비율/빈도 및 이들의 95% CIs와 함께 보고되었다. OS 데이터의 경우에, 환자의 기준선 정보 및 아테졸리주맙 청소와 노출 사이에 혼동 인자를 경감하기 위해, TGI-OS 모형화 (Bruno et al., (2014) Clin Pharmacol Ther doi: 10.1038/clpt.2014.4; Claret et al., (2018) Clin Cancer Res doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3662)가 수행되었다. 이러한 분석에서 평가가능하기 위해 (평가가능 TGI), 환자는 최장 직경 (SLD) 사정의 ≥ 1 치료후 처치 합계를 가져야 했다. OS에 대한 개별 기준선 예후 인자 및 TGI 측정항목 (RECIST 1.1에 따른 표적 병변의 SLD의 이중 지수 종적 모형에서 추정된 종양 위축 및 종양 성장률)의 영향이 카플란 마이어 및 Cox 회귀 분석을 이용하여 탐구되었고, 그리고 파라미터 다변량 회귀 TGI-OS 모형이 만들어졌다. 최종 TGI-OS 모형은 상이한 하위군 (특히 노출 사분위수에 의한)에서 대조와 비교하여 OS 분포 및 위험 비율 (HRs)을 설명하는 능력에서 시뮬레이션에 의해 검증되었다. HR 시뮬레이션을 위해, 대조 환자에 대한 TGI 측정항목 추정치 및 기준선 공변량이 이전 분석으로부터 취해졌다 (Claret et al., (2018) Clin Cancer Res doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3662; Bruno et al., (2018) J Clin Oncol doi: 10.1200/JCO.2018.36.5_suppl.62). 노출 측정항목은 예후 인자로 혼동에 대한 조정 후 최종 다변량 모형에서 검사되었다. 적절하면, "종양 유형" 인자가 상기 모형에서 통합되었다.

요로상피세포 암종에 대한 ER 분석 및 OS 모형화

mUC를 앓는 환자에 대한 아테졸리주맙 노출-효능 관계가 2가지 연구, IMvigor210 및 IMvigor211에서 개별적으로 사정되었다. 양쪽 연구에서, 1차 주기 노출 측정항목이 항-PD-1 및 항-PD-L1 항체에 대해 이전에 관찰된 청소율에서 약간의 시간- 및 반응-의존성 변화를 수용하는 데 이용되었다. IMvigor210의 경우에, 일차 종결점인 객관적 반응률 (ORR)이 효능 측정항목으로서 이용되었다. IMvigor211의 경우에, ORR 및 일차 종결점인 OS가 노출-효능 사정에서 이용되었다.

아테졸리주맙 노출 측정항목 (AUC, C_max 및 C_min)은 개별 PK 파라미터에 근거하여, 시뮬레이션된 PK 프로필로부터 1차 주기에서 도출되었다. 아테졸리주맙 AUC_ss는 시작 용량/CL로서 계산되었다.

ORR은 반응자 상태 (예/아니요)에 의해 특징화되었다. 반응자의 비율 및 95% CI가 동등한 숫자의 개체를 갖는 노출의 구간 (예를 들면, 사분위수)에 대해 연산되었다. 각 상관에 대해, 로지스틱 회귀가 수행되었고, 그리고 로지스틱 회귀에서 반응의 확률에 대한 노출 효과의 왈드 검정 p-값이 보고되었다.

환자의 예후 인자 및 아테졸리주맙 청소와 노출 사이에 혼동을 경감하기 위해, 종양 성장 저해-전체 생존 (TGI-OS) 모형화 (질환 모형화)가 수행되었다. 평가가능 환자에게 적합된, Stein et al., (2011) Clin Cancer Res 18:907-917에 의해 이전에 설명되고 Claret et al., (2013) J Clin Oncol 31:2110-2114에 의해 실행된 바와 같은 종적 종양 크기 모형으로부터 파라미터 추정치를 이용하여, 환자-수준 종양 성장 저해 (TGI) 측정항목이 추정되었다. 개별 환자에 대한 성장률 상수 (KG)에 의해 특징화되는 성장률이 TGI 모형으로부터 사후 경험적 베이지안 추정에 의해 추정되었다.

다변량 파라미터 OS 모형이 KG 및 다른 공변량을 이용하여 개발되었다. 먼저, 일변량 분석 (Cox, p < 0.05)으로부터 모든 유의미한 공변량을 포함함으로써 "완전" OS 모형이 만들어졌고, 그리고 이후, p < 0.01의 컷오프를 이용하여 후진 단계별 제거가 실행되었다. 상기 OS 모형은 IMvigor211에서, 관찰된 OS 분포 및 위험 비율 (HR)을 시뮬레이션하는 능력에서 평가되었다. (Stein et al., (2011) Clin Cancer Res 18:907-917, Claret et al., (2013) J Clin Oncol 31:2110-2114).

NSCLC에 대한 ER 분석 및 OS 모형화

BIRCH 및 OS로부터 고형 종양 반응 평가 기준 (RECIST) v1.1에 따른 독립 검토 기관 (IRF)-사정된 ORR, 그리고 POPLAR 및 OAK로부터 RECIST v1.1에 따른 조사관-사정된 ORR이 노출-효능 사정에서 고려되었다. RECIST v1.1에 따른 IRF-사정된 ORR은 BIRCH에서 일차 종결점이었고, 그리고 OS는 POPLAR 및 OAK에서 일차 종결점이었다. BIRCH의 경우에, 노출-효능 사정에서 분석 개체군은 코호트 2 및 3에서 치료 의도 개체군을 나타내는, 이선 및 그 이후 (2L+) TC2/3 또는 IC2/3 NSCLC를 앓는 환자이었다. POPLAR 및 OAK의 경우에, 노출-효능 사정에서 분석 개체군은 PD-L1-비선택된 NSCLC 환자 개체군 (다시 말하면, 모든 신청자)이었다. BIRCH로부터 RECIST v1.1에 따른 IRF-사정된 ORR, 그리고 POPLAR 및 OAK로부터 RECIST v1.1에 따른 조사관-사정된 ORR은 ER에 대해 별개로 분석되었다.

효능 종결점 ORR은 반응자 상태 (예/아니요)에 의해 특징화되었다. 빈도의 비율 및 95% CI가 동등한 숫자의 개체를 갖는 노출의 구간 (예를 들면, 사분위수)에 대해 연산되었다. 각 상관에 대해, 로지스틱 회귀가 수행되었고, 그리고 로지스틱 회귀에서 노출 효과의 왈드 검정 p-값이 보고되었다.

p(ORR) ~ 노출

여기서 p(ORR)은 객관적인 반응의 확률이고, 그리고 노출은 아테졸리주맙 노출 측정항목이다.

환자의 예후 인자 및 아테졸리주맙 청소와 노출 사이에 혼동을 경감하기 위해, TGI-OS 모형화 (질환 모형화)가 수행되었다. 평가가능 환자에게 적합된, Stein et al., (2011) Clin Cancer Res 18:907-917에 의해 이전에 설명되고 Claret et al., (2013) J Clin Oncol 31:2110-2114에 의해 실행된 바와 같은 종적 종양 크기 모형으로부터 파라미터 추정치를 이용하여, 환자-수준 TGI 측정항목이 추정되었다. 개별 환자에 대한 KG에 의해 특징화되는 성장률이 TGI 모형으로부터 사후 경험적 베이지안 추정에 의해 추정되었다.

다변량 파라미터 OS 모형이 KG 및 다른 공변량을 이용한 회귀 분석을 이용하여 개발되었다. 먼저, 일변량 분석 (Cox, p < 0.05)으로부터 모든 유의미한 공변량을 포함함으로써 "완전" OS 모형이 만들어졌고, 그리고 이후, p < 0.01의 컷오프를 이용하여 후진 단계별 제거가 실행되었다. 상기 OS 모형은 POPLAR 및 OAK에서, 관찰된 OS 분포 및 HR을 시뮬레이션하는 능력에서 평가되었다. 상기 모형은 이후, OS에서 KG에 기인한 (비-혼동) ER을 특징화하도록 시뮬레이션되었다 (Stein et al., (2011) Clin Cancer Res 18:907-917, Claret et al., (2013) J Clin Oncol 31:2110-2114).

종합 (UC 및 NSCLC) ER 분석 및 OS 모형화

아테졸리주맙 노출-효능 관계가 연구 PCD4989g, IMvigor211 및 OAK에서 mUC 또는 NSCLC 중 어느 한 가지를 앓는 환자의 종합 분석에서 사정되었다. 노출-반응 분석을 위해 고려되는 효능 종결점은 연구 PCD4989g, IMvigor211에서 모든 아테졸리주맙 치료된 mUC 및 NSCLC 환자에서 ORR (RECIST v1.1를 이용하여 조사관-사정됨), 그리고 연구 IMvigor211 및 OAK에서 모든 아테졸리주맙 치료된 mUC 및 NSCLC 환자에서 OAK 및 OS이었다. 1차 주기 노출 측정항목이 항 PD1 및 PD-L1 항체에 대해 이전에 관찰된 청소율에서 약간의 시간- 및 반응-의존성 변화를 수용하는 데 이용되었다.

효능 종결점 ORR은 반응자 상태 (예/아니요)에 의해 특징화되었다. 반응자의 비율 및 95% CI가 동등한 숫자의 개체를 갖는 노출의 구간 (예를 들면, 사분위수)에 대해 연산되었다. 각 상관에 대해, 로지스틱 회귀가 수행되었고, 그리고 로지스틱 회귀에서 노출 효과의 왈드 검정 p-값이 보고되었다.

다변량 파라미터 OS 모형이 KG 및 다른 공변량을 이용하여 개발되었다. 먼저, 일변량 분석 (Cox, p < 0.05)으로부터 모든 유의미한 공변량을 포함함으로써 "완전" OS 모형이 만들어졌고, 그리고 이후, p < 0.01의 컷오프를 이용하여 후진 단계별 제거가 실행되었다. 상기 OS 모형은 IMvigor211 및 OAK (Stein et al., (2011) Clin Cancer Res 18:907-917, Claret et al., (2013) J Clin Oncol 31:2110-2114)에서, 관찰된 OS 분포 및 HR을 시뮬레이션하는 능력에서 평가되었다.

아테졸리주맙 노출 측정항목 (AUC, C_max 및 C_min)은 개별 PK 파라미터에 근거하여, 시뮬레이션된 PK 프로필로부터 1차 주기에서 도출되었다.

결과

요로상피세포 암종 ER 분석 및 OS 모형화 결과

아테졸리주맙 1200 mg q3w로 치료된 IMvigor210 (코호트 1 및 2)에서 임의의 노출 측정항목 고려된 환자에서 반응의 확률 및 아테졸리주맙 노출 사이에 통계학적으로 유의한 ER 관계가 없었다. 아테졸리주맙 1200 mg q3w를 제공받는 IMvigor210에서 환자에 대한 ORR 및 1차 주기 AUC, 1차 주기 C_min 및 AUC_ss 사이의 관계는 1L 시스플라틴-부적격 요로상피세포 암종을 앓는 환자의 경우 도 5a-5c에서, 그리고 2L 요로상피세포 암종을 앓는 환자의 경우 도 6a-6c에서 제공된다.

유사하게, IMvigor211에서 환자의 경우에, 아테졸리주맙 1200 mg q3w 이후에 ORR과 어떤 통계학적으로 유의한 ER 관계 (1차 주기 AUC)도 확인되지 않았다 (도 7). 일변량 분석을 이용하여, OS와 통계학적으로 유의한 ER 관계가 초기에 확인되었다. 하지만, 노출 (1차 주기 AUC)은 최종 다변량 모형 (p=0.0812)에서 검사될 때, 더 이상 유의미하지 않았는데 (p>0.01), 이것은 다변량 OS 모형이 일변량 분석에서 목격된 AUC-OS 관계에서 혼동을 조정한다는 것을 표시하였다. TGI 측정항목, Log(KG) 또는 Log(KS) 중 어느 것도 1차 주기 AUC와 유의미하게 상관되지 않았다.

popPK 모형으로 확인된 통계학적으로 유의한 공변량 (실시예 1 참조)과 연관된 아테졸리주맙 노출에서 변화 중 어느 것도 임상적으로 의미가 있거나 또는 용량 조정을 필요로 할 것으로 예상되지 않을 것이다. 따라서, 아테졸리주맙 1200-mg q3w 편평 용량의 투여 이후에 전형적인 환자와 비교하여, 체중의 극단값 (다시 말하면, 90번째 백분위수)에서 평가될 때 아테졸리주맙 노출에서 감소는 임상적으로 의미가 있거나 또는 BW에 의한 용량 조정을 필요로 할 것으로 예상되지 않을 것이다.

비소세포 폐암 ER 분석 및 OS 모형화 결과

BIRCH 및 OAK에서 아테졸리주맙 1200 mg q3w로 치료된 환자의 경우에, 반응의 확률 및 노출 측정항목 중에서 적어도 한 가지가 고려되는 아테졸리주맙 노출 사이에 통계학적으로 유의한 ER 관계가 있었다.

BIRCH 및 OAK의 경우에, 아테졸리주맙 노출에서 반응의 증가된 확률을 향한 추세와 연관된 노출 측정항목 중에서, AUC_ss와 연관된 p-값 (각각, p = 0.0005343 및 p < 0.0003)이 가장 낮았다. BIRCH의 경우에, 1차 주기 C_min, 1차 주기 AUC, AUC_ss 및 체중에 대한 로지스틱 회귀가 각각, 도 8a-8d에서 제공된다. OAK의 경우에, 1차 주기 C_min, 1차 주기 AUC, AUC_ss 및 체중에 대한 로지스틱 회귀가 각각, 도 9a-9d에서 제공된다.

POPLAR에서 아테졸리주맙 1200 mg q3w로 치료된 환자의 경우에, 반응의 확률 및 임의의 노출 측정항목이 고려되는 아테졸리주맙 노출 사이에 통계학적으로 유의한 ER 관계가 없었다. 1차 주기 C_min, 1차 주기 AUC 및 AUC_ss에 대한 로지스틱 회귀가 각각, 도 10a-10c에서 제공된다. POPLAR에서 2L/3L TC2/3 또는 IC2/3 NSCLC를 앓는 환자에서 민감도 분석이 수행되었는데, 이것은 반응의 확률 및 아테졸리주맙 노출 사이에 통계학적으로 유의한 ER 관계가 없다는 것을 더욱 암시하였다.

OS의 모형-기초된 평가 또한, POPLAR 및 OAK에서 노출-효능 사정에서 고려되었다. POPLAR 및 OAK 둘 모두의 경우에, KG의 로그 (LogKG) 및 환자 예후 인자의 범위가 OS에 대한 아테졸리주맙 효과를 설명하였다.

구체적으로, POPLAR 다변량 OS 모형의 경우에, 전이 부위의 개수, 알부민 수준, 그리고 logKG가 OS에 대한 아테졸리주맙 효과를 설명하였다. KG의 로그는 아테졸리주맙 AUCss와 상관되었다. 상기 다변량 OS 모형은 logKG에서 ER에 근거하여, OS에서 ER을 추론하는 데 이용되었다. AUCss 삼분위수의 각 군에서 아테졸리주맙을 도세탁셀 OS에 비교하는 HRs가 시뮬레이션되었다. AUCss 삼분위수 및 도세탁셀 군 전체에 대하여 예후 인자 (전이 부위의 개수 및 알부민 수준)의 불균형을 교정한 후 OS 모형의 시뮬레이션은 모든 환자가 아테졸리주맙 치료로부터 유익성을 얻을 것이라는 것을 암시하였다 (HR 추정치 [95% 예측 구간] = 낮은 노출 환자 [1번째 삼분위수]에서 0.859 [0.820,0.906]; 높은 노출 환자 [3번째 삼분위수]에서 0.614 [0.556,0.681]) (도 11a).

구체적으로, OAK 다변량 OS 모형의 경우에, 최장 직경 (BSLD), 알부민 수준, > 0의 ECOG 수행 상태, 유산 탈수소효소 (LDH) 수준 및 logKG의 기준선 합계는 OS에 대한 아테졸리주맙 효과를 설명하였다. logKG는 아테졸리주맙 AUCss와 상관되었다. 상기 다변량 OS 모형은 logKG에서 ER에 근거하여, OS에서 ER을 추론하는 데 이용되었다. AUCss 삼분위수의 각 군에서 아테졸리주맙을 도세탁셀 OS에 비교하는 HRs가 시뮬레이션되었다. AUCss 삼분위수 및 도세탁셀 군 전체에 대하여 예후 인자 (기준선 BSLD, 알부민, ECOG 수행 상태, 그리고 LDH 수준)의 불균형의 교정 후 OS 모형의 시뮬레이션은 모든 환자가 아테졸리주맙으로 치료로부터 유익성을 얻을 것이라는 것을 암시하였다 (HR 추정치 [95% 예측 구간] = 낮은 노출 환자 [1번째 삼분위수]에서 0.870 [0.831,0.908]; 높은 노출 환자 [3번째 삼분위수]에서 0.624 [0.582,0.670] (도 11b).

BIRCH에서, AUCss에 대한 ER 관계의 시뮬레이션은 AUCss의 중앙 및 25번째 백분위수를 갖는 환자에 대해, 각각 0.16 (0.13, 0.20)으로부터 0.13 (0.10, 0.17)으로, ORR (추정치 [예측 구간])에서 감소를 암시하였다. 중첩되는 신뢰 구간 (CIs), ORR에서 작은 감소, 그리고 이러한 치료 세팅에서 OS와 비교하여 ORR에 의해 계측될 때 효능 사이에 상관의 결여를 고려할 때, ORR에서 이러한 변화는 임상적으로 의미가 있을 것 같지 않은 것으로 고려된다. 게다가, 청소율에서 시간- 및 반응-의존성 감소가 항 PD-1 및 PD-L1 저해제로 관찰되었기 때문에, 노출-반응 분석에서 노출 측정항목으로서 AUCss의 이용은 노출 및 ORR 사이의 잠재적인 관계를 과대평가할 수 있다.

OAK에서, AUCss에 대한 ER 관계의 시뮬레이션은 AUCss의 중앙 및 25번째 백분위수를 갖는 환자에 대해, 각각 0.13 (0.10, 0.16)으로부터 0.10 (0.07, 0.14)으로, ORR (추정치 [예측 구간])에서 감소를 암시하였다. 중첩되는 CIs, ORR에서 작은 감소, 그리고 이러한 치료 세팅에서 OS와 비교하여 ORR에 의해 계측될 때 효능 사이에 상관의 결여를 고려할 때, ORR에서 이러한 변화 역시 임상적으로 의미가 있을 것 같지 않은 것으로 고려된다. POPLAR에서, ORR과 통계학적으로 유의한 ER 관계가 없었다.

임상 1상 단계 popPK 모형 (다시 말하면, BW, 성별, ADA, 알부민, 그리고 종양 부담)에서 어떤 단일 효과도 AUCss에서 > 25% 감소와 연관되지 않았기 때문에, popPK 모형으로 확인된 통계학적으로 유의한 공변량과 연관된 AUCss에서 변화 중 어느 것도 AUCss의 25번째 백분위수에서 ORR, 또는 BIRCH (도 8c) 또는 OAK (도 9c)의 경우 아테졸리주맙 노출의 가장 낮은 삼분위수에서 OS에 대한 HR에서 변화를 초과할 것으로 예상되지 않을 것이다. UC의 경우에서와 같이, popPK 모형으로 확인된 이들 통계학적으로 유의한 공변량과 연관된 아테졸리주맙 노출에서 배수 변화 중 어느 것도 임상적으로 의미가 있거나 또는 용량 조정을 필요로 할 것으로 예상되지 않을 것이다.

따라서, 아테졸리주맙 1200 mg q3w 편평 용량의 투여 이후에 전형적인 환자와 비교하여 체중의 극단값에서 평가될 때 아테졸리주맙 노출에서 감소 (다시 말하면, AUC_ss에서 21% 감소)는 용량 조정 또는 BW에 의한 조정을 필요로 할 것 같지 않은 것으로 고려된다. BIRCH (도 8d) 및 OAK (도 9d)의 경우 ORR의 BW와의 통계학적으로 유의한 관계가 없다는 관찰 결과는 아테졸리주맙의 1200 mg q3w 편평 용량의 선택을 더욱 뒷받침한다. 시뮬레이션은 만약 그렇지 않으면, 고정된 1200 mg 아테졸리주맙 용량 이후에 아테졸리주맙 노출의 가장 낮은 사분위수에 있을 환자에게 체중-기초된 15 mg/kg 아테졸리주맙 용량의 투여가 이들 환자에서 ORR을 향상시키지 않을 것이라는 것을 암시한다. 1200-mg q3w 편평 용량의 아테졸리주맙에 대한 추가 뒷받침은 OAK로부터 비롯되는데, 여기서 BW의 사분위수에 의한 OS의 카플란 마이어 플롯 (도 12)은 더 무거운 체중 환자가 더 가벼운 체중 환자와 유사한 OS를 갖는다는 것을 암시한다.

종합 (NSCLC 및 UC) ER 분석 및 OS 모형화 결과

PCD4989g, IMvigor211 및 OAK에서 아테졸리주맙으로 치료된 환자로부터 mUC 및 NSCLC에서 ORR이 노출-효능 사정에서 평가되었다. 개체군은 mUC 및 NSCLC 환자 (노출 데이터를 갖는 1042명의 아테졸리주맙-치료된 환자)를 포함하였다. 분석 개체군에서 RECIST v1.1에 따른 ORR (확증된 CR 및 PR의 비율; 조사관 사정됨)은 15.7% (노출 데이터를 갖는 1042명의 환자 중 164명의 반응자)이었다. mUC (15.9%, N=541명 환자) 및 NSCLC (15.6%, N=501명 환자)에서 ORR에서 차이가 없었고, 이런 이유로, 종양 유형은 로지스틱 회귀 모형 내에 포함되지 않았다.

표 4 및 도 13a-13b에서 도시된 바와 같이, 반응의 확률 및 임의의 노출 측정항목 (1차 주기 AUC, 1차 주기 C_max, 그리고 1차 주기 C_min)이 고려되는 아테졸리주맙 노출 사이에 통계학적으로 유의한 ER 관계가 없었다.

표 4. 한 데 모아진 mUC 및 NSCLC 환자에서 반응의 확률 대 노출에 대한 로지스틱 회귀 결과의 요약.

노출 측정항목 (단위)	N	p-값	징후
1차 주기 AUC (μg·일/mL)	1042	0.4195	해당 없음
1차 주기 C_max (μg/mL)	1042	0.7816	해당 없음
1차 주기 C_min (μg/mL)	1042	0.8805	해당 없음
N: 환자 수; 왈드 검정을 이용한 노출 측정항목 파라미터 추정치의 p 값; 징후: 로지스틱 회귀에서 노출 측정항목 파라미터 추정치의 징후 (음성 징후는 반응의 확률이 노출 시에 감소하는 경향이 있다는 것을 표시한다; 양성 징후는 반응 확률이 노출 시에 증가하는 경향이 있다는 것을 표시한다; NA: 유의미하지 않을 때 해당 없음)

예후 인자 및 아테졸리주맙 청소와 노출 사이에 혼동을 경감하기 위해, 기준선 예후 인자 및 개설된 바와 같은 TGI 측정항목을 설명하기 위한 다변량 OS 모형이 개발되었다. 중앙 OS는 NSCLC를 앓는 OAK 환자 (n = 425명의 치료 의도 [ITT] 환자 중 388명의 TGI 평가가능 [91%])에서는 467 일 (95% CI, 402-508 일)이었고, 그리고 UC를 앓는 IMvigor211 환자 (n = 467명의 ITT 환자 중 382명의 TGI 평가가능 [82%])에서는 344 일 (95% CI, 290-383 일)이었다. 중앙 OS가 NSCLC 환자와 비교하여 mUC 환자에서 더 짧기 때문에, 종양 유형이 다변량 모형 내에 통합되었다. 770명의 TGI-평가가능 환자 중, 764명이 노출 데이터를 가졌다.

Log(종양 성장률 [KG]) 및 기준선 예후 인자 예컨대 >0의 ECOG 수행 상태, 기준선 종양 크기, 알부민 수준, 유산 탈수소효소, 알칼리 인산분해효소, PD-L1 상태, 그리고 종양 유형의 개별 추정치는 OS의 강한 독립된 예측자이었다 (표 5). 흥미롭게도, 최종 모형에서 기준선 공변량을 설명한 후, 1차 주기 아테졸리주맙 노출 (1차 주기에서 AUC, C_min 또는 C_max)은 최종 모형에서 검사될 때 더 이상 유의미하지 않았다 (p>0.01).

표 5. mUC 종양 유형을 인자로서 포함하는, OAK 및 IMvigor211에서 최종 다변량 OS 모형의 파라미터 추정치.

파라미터	추정치	SE	Z	P
인터셉트	2.946	0.3142	9.377	6.776e-21
mUC 종양 유형	-0.1661	0.06302	-2.636	0.008378
Log(KG, 주^-1)	-0.6185	0.03816	-16.21	4.372e-59
ECOG PS > 0	-0.3406	0.06253	-5.447	5.13e-08
알부민 (g/L)	0.02767	0.006164	4.489	7.169e-06
종양 부담 (mm)	-0.002817	0.0006747	-4.175	2.974e-05
유산 탈수소효소 (IU)	-0.0005352	0.0001895	-2.824	0.004739
IC2/3 (대 IC0/1)	0.2535	0.08514	2.977	0.002908
알칼리 인산분해효소 (IU)	-0.001383	0.0003242	-4.265	1.998e-05
Log(규모)	-0.3191	0.03497	-9.125	7.183e-20
생존 기간은 일자 단위로 분석되었다 ECOG PS= 동부 종양학 협력 그룹 수행 상태. IC = 종양 침윤 면역 세포 상에서 PD-L1 발현; KG = 종양 성장 저해 모형으로부터 종양 성장률 상수; mUC = 전이성 요로상피세포 암종; OS = 전체 생존; P = 왈드 검정 P 값; 규모 = log(OS)의 표준 편차; SE = 파라미터 추정치의 표준 오차; Z = 왈드 검정 통계.

상기 모형은 비록 노출이 이러한 모형 내에 있진 않더라도, 각 종양 유형에 대한 노출 사분위수에 의해 OS 분포 및 HRs를 시뮬레이션하는 데 성과가 우수하였다. 예측된 및 관찰된 OS 데이터의 비교는 도 14a-14b 및 도 15a-15b에서 제공된다. 아테졸리주맙의 편평한 ER 관계는 또한, 기준선 공변량 (중앙값에 고정됨)을 조정한 후, AUC 사분위수에 의한 HRs의 시뮬레이션에서 도해되었다 (도 16a-16b).

실시예 3

요로상피세포 암종 및 비소세포 폐암에서 아테졸리주맙에 대한 노출-안전성 관계

별개로 (UC 또는 NSCLC)뿐만 아니라 통합된 (UC 및 NSCLC) 각 징후에서 환자 개체군에 대한 안전성 종결점 및 아테졸리주맙 노출 사이에 가능한 관계를 사정하기 위해 노출-안전성 분석이 수행되었다.

방법론

요로상피세포 암종

연구 PCD4989g (UC 코호트), IMvigor210 (코호트 1 및 코호트 2), 그리고 IMvigor211 (아테졸리주맙 부문)로부터 3 내지 5 등급의 부작용 (AEG35) 및 특히 관심되는 부작용 (AESIs)이 노출-안전성 관계에 대해 분석되었다. 이들 안정성 종결점은 빈도 (예/아니요)에 의해 특징화되었다. 빈도의 비율 및 95% CI가 동등한 숫자의 개체를 갖는 노출의 구간 (예를 들면, 사분위수)에 대해 연산되었다. 각각의 이런 상관에 대해, 로지스틱 회귀가 수행되었고, 그리고 로지스틱 회귀에서 노출 효과의 왈드 검정 p-값이 보고되었다.

p(AE) ~ 노출

여기서 p(AE)는 부작용 (다시 말하면, AEG35 또는 AESI)의 확률이고, 그리고 노출은 아테졸리주맙 노출 측정항목이다. 아테졸리주맙 노출 측정항목 (AUC, C_max 및 C_min)은 개별 PK 파라미터에 근거하여, 시뮬레이션된 PK 프로필로부터 1차 주기에서 도출되었다.

비소세포 폐암

연구 BIRCH, POPLAR, FIR 및 PCD4989g (NSCLC 코호트)로부터 합동 데이터, 그리고 별개로 OAK 데이터로부터 AEG35s 및 AESIs가 노출-안전성 분석에서 이용되었다. 이들 안전성 종결점은 빈도 (예/아니요)에 의해 특징화되었다. 빈도의 비율 및 95% CI가 동등한 숫자의 개체를 갖는 노출의 구간 (예를 들면, 사분위수)에 대해 연산되었다. 각각의 이런 상관에 대해, 로지스틱 회귀가 수행되었고, 그리고 로지스틱 회귀에서 노출 효과의 왈드 검정 p-값이 보고되었다.

p(AE) ~ 노출

종합 분석

UC 및 NSCLC에서 아테졸리주맙에 대한 노출-안전성 관계의 종합 분석이 상기에서 및 실시예 2의 "종합 ER 분석의 개요" 섹션에서 설명된 바와 같이 실행되었다.

연구 PCD4989g, IMvigor211 및 OAK에서 모든 아테졸리주맙 치료된 mUC 및 NSCLC 환자에서 2 내지 5 등급의 부작용 (AEG25s), 3 내지 5 등급의 부작용 (AEG35s), 그리고 특히 관심되는 부작용 (AESIs)이 노출 및 안전성 사이의 관계에 대해 분석되었다. 이들 안전성 종결점은 빈도 (예/아니요)에 의해 특징화되었다. 빈도의 비율 및 95% CI가 동등한 숫자의 개체를 갖는 노출의 구간 (예를 들면, 사분위수)에 대해 연산되었다. 각각의 이런 상관에 대해, 로지스틱 회귀가 수행되었고, 그리고 로지스틱 회귀에서 노출 효과의 왈드 검정 p-값이 보고되었다.

p(AE) ~ 노출

여기서 p(AE)는 부작용 (다시 말하면, AEG25, AEG35 또는 AESI)의 확률이고, 그리고 노출은 아테졸리주맙 노출 측정항목이다. 아테졸리주맙 노출 측정항목 (AUC, C_max 및 C_min)은 개별 PK 파라미터에 근거하여, 시뮬레이션된 PK 프로필로부터 1차 주기에서 도출되었다.

결과

요로상피세포 암종

AEG35s의 발생률의 분석은 PCD4989g 및 IMvigor210에서 UC 환자의 통합 분석에서 1차 주기 AUC (도 17a), C_max (도 17b) 또는 AUC_ss (도 17c), 또는 연구 IMvigor211의 독립 분석에서 1차 주기 AUC (도 18a) 또는 C_max (도 18b)를 비롯한, 조사된 임의의 노출 측정항목과 어떤 통계학적으로 유의한 ER 관계도 보여주지 않았다.

유사하게, AESIs의 발생률의 분석은 PCD4989g 및 IMvigor210에서 UC 환자의 통합 분석에서 1차 주기 AUC (도 19a), 1차 주기 C_max (도 19b) 또는 AUC_ss (도 19c), 또는 연구 IMvigor211의 독립 분석에서 1차 주기 AUC (도 20a) 또는 1차 주기 C_max (도 20b)를 비롯한, 조사된 임의의 노출 측정항목과 어떤 통계학적으로 유의한 ER 관계도 보여주지 않았다.

비소세포 폐암

AEG35의 발생률의 분석은 PCD4989g, BIRCH, POPLAR 및 FIR에서 NSCLC 환자의 통합 분석에서 1차 주기 AUC (도 21a), 1차 주기 C_max (도 21b) 및 AUC_ss(도 21c), 또는 OAK의 독립 분석에서 1차 주기 AUC (도 22a), 1차 주기 C_max (도 22b) 또는 AUC_ss(도 22c)를 비롯한, 조사된 임의의 노출 측정항목과 어떤 통계학적으로 유의한 양성 ER 관계도 보여주지 않았다.

PCD4989g, BIRCH, POPLAR 및 FIR에서 NSCLC 환자의 종합 분석의 AESIs의 발생률의 분석은 1차 주기 AUC (도 23a) 또는 C_max (도 23b)와는 어떤 통계학적으로 유의한 ER 관계도 보여주지 않았지만, AUC_ss (도 23c)와는 통계학적으로 유의한 관계를 가졌다. OAK의 경우에, AESIs의 발생률의 분석은 1차 주기 AUC (도 24a), 1차 주기 C_max(도 24b)또는 AUC_ss (도 24c)를 비롯한, 조사된 임의의 노출 측정항목과 어떤 통계학적으로 유의한 ER 관계도 보여주지 않았다.

연구 BIRCH, POPLAR, FIR 및 PCD4989g (NSCLC 코호트)로부터 합동 데이터의 경우에, AESIs는 다수의 상이한 사건을 포함하였다; 가장 빈번한 AESIs (15명 또는 그 이상의 환자에서 목격됨)은 AUC_ss에 대한 관계에 대해 평가되었다. 조사 결과가 AESI의 확률에서 약간 증가를 암시하긴 하지만, 이러한 증가는 임상적으로 의미가 있거나 또는 용량 조정을 필요로 하는 것으로 고려되지 않았다. AESI에 대한 이러한 조사 결과는 OAK에서는 관찰되지 않았다. OAK 및 앞선 합동 연구 데이터 사이에서 AUC_ss에 대한 AESI 아테졸리주맙 ER의 유의성 사이의 불일치의 원인은 알려져 있지 않다. 또한 주의해야 할 것은 아래에 상술된 바와 같이, AESI에 대한 합동 연구 데이터에서 확인된 ER 추세가 임상적으로 의미가 있는 것으로 간주되는 않는다는 점이다.

연구 BIRCH, POPLAR, FIR 및 PCD4989g (NSCLC 코호트)로부터 합동 데이터의 경우에, AUC_ss에 대한 로지스틱 회귀 모형의 시뮬레이션은 AUC_ss의 중앙 및 90번째 백분위수를 갖는 환자에 대해, 각각 0.18 (0.16, 0.21)로부터 0.22 (0.18, 0.26)로, AESIs (추정치 [예측 구간])의 확률에서 증가를 암시한다. 상기 합동 연구 데이터의 경우에, AESIs에서 이러한 증가는 임상적으로 의미가 있거나 또는 용량 조정을 필요로 할 것으로 기대되지 않는다. 임상 1상 단계 popPK 모형에 의해 확인된 통계학적으로 유의한 공변량 중에서, 시뮬레이션은 아테졸리주맙 AUC_ss에서 가장 큰 양성 추정된 변화가 > 32%이고 체중의 극단값 (다시 말하면, 10% 백분위수)와 연관된다고 암시하였다. 어떤 단일 효과도 AUC_ss에서 > 32% 변화와 연관되지 않았기 때문에, popPK 모형으로 확인된 통계학적으로 유의한 공변량과 연관된 AUC_ss에서 변화 중 어느 것도 임상적으로 의미가 있거나 또는 용량 조정을 필요로 할 것으로 예상되지 않을 것이다. 아테졸리주맙 1200 mg q3w 편평 용량의 투여 이후에 전형적인 환자와 비교하여, 체중의 극단값 (다시 말하면, 10번째 백분위수)에서 평가될 때 AUC_ss에서 상승은 임상적으로 의미가 있거나 또는 BW에 의한 용량 조정을 필요로 할 것으로 예상되지 않을 것이다.

종합 (NSCLC 및 UC) 분석

노출 데이터를 갖는, 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 또는 UC를 앓는 모든 아테졸리주맙-치료된 환자 (n = 1228)에서 종합 아테졸리주맙 노출-안전성 분석이 수행되었다.

≥ 3 등급의 AEs 및 AESIs는 각각, 1228명의 환자 중 209명 (17.0%) 및 298명 (24.3%)에서 발생하였다. AE 빈도는 UC를 앓는 환자와 비교하여 NSCLC를 앓는 환자에서 유사하였다 (≥ 3 등급 AEs의 경우 14.9% 대 19.6%; AESIs의 경우 24.6% 대 23.9%); 이런 이유로, 종양 유형이 로지스틱 회귀 모형 내에 포함되지 않았다.

연구 PCD4989g, IMvigor211 및 OAK에서 모든 아테졸리주맙 치료된 mUC 및 NSCLC 환자에서 AEG35 (≥ 3 등급 AEs)의 발생률의 분석은 1차 주기 AUC (도 25a) 또는 C_max(도 26a)를 비롯한, 조사된 임의의 1차 주기 노출 측정항목과 어떤 통계학적으로 유의한 ER 관계도 보여주지 않았다.

유사하게, 연구 PCD4989g, IMvigor211 및 OAK에서 모든 아테졸리주맙 치료된 mUC 및 NSCLC 환자에서 AESIs의 발생률의 분석은 1차 주기 AUC (도 25b) 또는 C_max(도 26b)를 비롯한, 조사된 임의의 1차 주기 노출 측정항목과 어떤 통계학적으로 유의한 ER 관계도 보여주지 않았다.

실시예 4

관찰된 아테졸리주맙 노출 및 예측된 840-mg q2w와 1680-mg q4w 노출의 비교

실시예 1-3의 요약

전술된 바와 같이, 승인된 1200-mg q3w 투약 섭생의 경우에, 아테졸리주맙은 전이성 UC 또는 NSCLC를 앓는 환자에서, 임상적으로 의미가 있는 것으로 고려되지 않는 ER 추세, 또는 효능과 안전성 둘 모두에 대한 예후 인자에 의해 혼동되는 ER 추세를 나타냈다. UC 및 NSCLC 둘 모두에 대한 효능에 대한 ER의 관점으로부터, ORR 또는 OS와 어떤 임상적으로 의미 있는 ER 관계도 관찰되지 않았다 (실시예 2 참조). 이것은 승인된 1200-mg q3w 투약 섭생에 의해 달성된 노출이 ER 곡선의 편평한 또는 안정기 부분에 있다는 것을 암시한다.

이런 이유로, 임의의 새로운 투약 섭생이 승인된 1200mg q3w 투약 섭생에 대해 예상되는 범위 안에 노출을 달성하기만 하면, 반응에 대한 어떤 영향도 예상되지 않는다. 중요하게는, 840-mg q2w 및 1680-mg q4w 투약 섭생은 이러한 노출 범위 안에 들어갈 것으로 예상된다.

UC 및 NSCLC 둘 모두에 대한 안전성에 대한 ER의 관점으로부터, 안전성에 대한 아테졸리주맙에 대한 어떤 임상적으로 의미 있는 ER도 1200-mg 고정된 용량 q3w 섭생을 포함하는 10 mg/kg q3w 내지 20 mg/kg q3w의 범위 안에 있는 용량에 대해 관찰되지 않았다 (실시예 3 참조). 840 mg q2w, 1200 mg q3w 및 1680 mg q4w의 고정 용량 섭생은 80 kg BW에 대해 정규화될 때, 각각 10.5 mg/kg q2w, 15 mg/kg q3w 및 21 mg/kg q4w와 동등하다. 20 mg/kg q3w (일반적으로 충분히 내약성인, 인체 대상 첫 임상 용량-범위 연구 PCD4989g에서 투여된 최고 용량)까지의 범위에서 변하는 용량에 대해 관찰된 범위 내에 노출을 제공하는 임의의 새로운 아테졸리주맙 투약 섭생은 이전에 관찰된 것들과 유사한 노출-안정성 관계를 나타낼 것으로 예상된다. 840-mg q2w 및 1680-mg q4w 투약 섭생은 승인된 1200mg q3w 투약 섭생 및 20 mg/kg q3w에 대해 관찰된 노출 범위 안에 들어갈 것으로 예상된다 (실시예 6 참조). 주의해야 할 점은 최대 내성 용량 (MTD)이 용량-범위 연구 PCD4989g에서 결정되지 않았다는 것이다.

본 실시예에서, 가상의 환자의 PK 프로필이 선행 실시예에서 설명된 popPK 모형에 근거하여, 840 mg q2w, 1200 mg q3w, 1680 mg q4w 및 20 mg/kg q3w 투약 섭생에 대해 예측되었다. 아테졸리주맙 노출 측정항목이 이후, 시뮬레이션된 PK 프로필로부터 도출되었다.

방법론

이전에 개발된 아테졸리주맙의 개체군 PK 모형 (선행 실시예 참조)이 하기의 투약 섭생: 840 mg q2w, 1200 mg q3w, 1680 mg q4w 및 20 mg/kg q3w에 대해 1차 주기 및 항정 상태에서 가상의 환자에서 개별 PK 프로필을 예측하는 데 이용되었다.

아테졸리주맙 노출 측정항목 (1차 주기 및 항정 상태에서 C_max, C_trough 및 AUC)이 시뮬레이션된 개별 PK 프로필로부터 도출되고, 그리고 각 투약 섭생에 대해 개체 전체에 대하여 요약되었다. 상이한 투약 구간 (2 주, 3 주 또는 4 주마다)을 수반하는 여러 투약 섭생을 비교하기 위해, 1차 주기 및 항정 상태에서 매주 AUC가 또한 도출되었다. 각 투약 섭생에 대한 매주 AUC,_ss 대 20-mg/kg q3w (인체 대상 첫 임상 용량-범위 연구 PCD4989g에서 투여된 최고 용량)의 매주 AUC,_ss의 기하 평균에서 차이가 계산되었다.

아테졸리주맙의 변하는 섭생 (840 mg q2w, 1200 mg q3w, 4 주마다 1680 mg [q4w], 그리고 20 mg/kg q3w)의 PK 파라미터를 시뮬레이션하기 위해, 1차 주기 및 항정 상태에서 가상의 개별 PK 프로필을 획득하기 위해 PCD4989g 데이터 (Stroh et al., (2017) Clin Pharmacol Ther doi: 10.1002/cpt.587)를 이용하여 이전에 개발된, 공변량 효과를 포함하는 아테졸리주맙의 popPK 모형을 이용하여 Monte Carlo 시뮬레이션이 수행되었다. PK 시뮬레이션에 이용된 popPK 모형에서, 체중, 알부민, 종양 부담, 치료 발현성 항약물 항체 (ADA) 상태, 그리고 성별이 아테졸리주맙 PK에 대한 통계학적으로 유의한 영향을 갖는 것으로 나타났다. 500명 환자의 단일 반복 검증이 각 섭생에 대해 시뮬레이션되었다. 시뮬레이션의 재현성을 담보하기 위해, 제어 흐름에 씨드 번호가 제공되었다. 이전에 추정된 분포로부터 임의 효과가 표본추출되었고, 그리고 개별 예측에 대해 잔차 오차가 고려되지 않았다. 투약 섭생마다 가상의 환자는 1:1 남성:여성 비율 (85 kg의 체중이 나가는 남성 및 64 kg의 체중이 나가는 여성, popPK 모형을 개발하는 데 이용된 임상 1상 단계 데이터베이스에서 중앙 체중)을 갖는 것으로 가정되었다. 아테졸리주맙 PK 파라미터에 영향을 주는 다른 공변량이 범주 공변량에 대한 중앙 또는 가장 빈번한 범주: 40 g/L의 알부민 수준, 63 mm의 기준선 종양 크기, 그리고 항약물 항체 (ADAs)에 대해 음성에 세팅되었다. 4가지 투약 섭생이 시뮬레이션되었다: 1200 mg q3w, 20 mg/kg q3w (다시 말하면, 남성의 경우 1700 mg 및 여성의 경우 1280 mg), 840 mg q2w, 그리고 1680 mg q4w. 고정 용량 섭생 후 노출에 대한 체중의 영향을 사정하기 위해, 중앙 알부민 수준, 기준선 종양 크기, 그리고 ADAs에 대해 음성을 갖는, 체중의 사분위수마다 500명의 가상의 환자가 840 mg q2w 또는 1680 mg q4w의 용량에 배정되었다. 환자의 임상 1상 단계 개체군에서 체중의 분포는 하기와 같은 사분위수에 의해 분할되었다: 36.5 내지 63.7, 63.7 내지 77.0, 77.0 내지 90.9, 그리고 90.9 내지 168.0 kg. 500명의 개별 체중이 절단된 정규 분포를 취하는 각 사분위수에서 표본추출되었다. 성별 및 체중 사이에 상관을 유지하기 위해, popPK 모형을 개발하는 데 이용된 임상 1상 단계 데이터베이스에서 관찰된 바와 같이, 여성의 비율이 첫 번째 사분위수에서 80%, 두 번째 사분위수에서 50%, 세 번째 사분위수에서 25%, 그리고 마지막 사분위수에서 10%에 세팅되었다.

아테졸리주맙 노출 측정항목 (1차 주기: AUC [사다리꼴 방법을 이용하여 계산됨; 시간 0-21 일], C_max및 C_min; 항정 상태: AUC [용량/청소율], C_max 및 C_min)이 시뮬레이션된 개별 PK 프로필로부터 도출되고, 그리고 각 투약 섭생에 대해 개체 전체에 대하여 요약되었다. 상이한 투약 구간 (2 주, 3 주, 또는 4 주마다)을 수반하는 여러 투약 섭생을 비교하기 위해, 항정 상태 매주 AUC 데이터가 또한 도출되었다.

결과

2 주마다 (q2w) 840 mg 및 4 주마다 (q4w) 1680 mg의 섭생에 대한 개체군 PK-시뮬레이션된 노출이 3 주마다 (q3w) 1200 mg 및 최대 사정된 용량 (MAD; 20 mg/kg q3w)의 승인된 섭생과 비교되었다.

1차 주기 및 항체 상태에서 모든 가용한 연구로부터 popPK 추정된 노출의 요약은 각각, 아래의 표 5B 및 표 6에서 제공된다.

표 5B. PopPK 모형 (PK-평가가능 개체군)을 이용하여 예측된, 1차 주기에서 1200 mg q3w 아테졸리주맙 노출 측정항목의 통계 (기하 평균, %CV) 요약.

표 6. PopPK 모형 (PK-평가가능 개체군)을 이용하여, 항정 상태에서 1200 mg q3w 아테졸리주맙 노출 측정항목의 통계 (기하 평균, %CV) 요약.

연구	용량 수준	환자 수	C_max,ss[μg/mL]	C_min,ss[μg/mL]	AUC_ss [μg·일/mL]
PCD4989g	10 mg/kg	35	384 [16.0]	120 [33.8]	3993 [23.6]
	15 mg/kg	233	522 [25.0]	148 [62.5]	5141 [40.7]
	20 mg/kg	147	715 [21.7]	213 [48.5]	7206 [32.9]
	1200 mg ^a	45	634 [24.0]	193 [45.7]	6409 [33.7]
JO28944	10 mg/kg	3	307 [4.5]	97.3 [22.6]	3114 [13.6]
	20 mg/kg	3	799 [9.5]	288 [17.0]	8787 [12.1]
IMvigor210	1200 mg^a [코호트 1]	117	544 [22.3]	165 [48.4]	5528 [33.2]
	1200 mg^a[코호트 2]	306	513 [22.5]	150 [47.3]	5133 [32.9]
IMvigor211	1200 mg ^a	455	520 [22.6]	142 [53.9]	5018 [34.0]
BIRCH	1200 mg ^a	652	582 [24.9]	170 [51.8]	5770 [35.4]
FIR	1200 mg ^a	128	550 [25.8]	145 [64.7]	5199 [41.3]
POPLAR	1200 mg ^a	140	492 [22.7]	129 [54.6]	4636 [35.4]
OAK	1200 mg ^a	596	570 [27.9]	162 [61.2]	5573 [38.7]
AUC_ss = 항정 상태에서 농도 시간 곡선 아래 면적; C_max,ss = 항정 상태에서 최대 혈청 농도; C_min,ss = 항정 상태에서 트로프 또는 최소 혈청 농도; CV = 변동 계수; PK = 약물동력학; q3w = 3 주마다. ^a 15 mg/kg (80-kg 환자)와 동등한 1200 mg.

4가지 투약 섭생 (840-mg q2w, 1200-mg q3w, 1680-mg q4w 및 20-mg/kg q3w)의 PopPK 예측된 시뮬레이션된 아테졸리주맙 노출 프로필 (농도 시간 프로필)은 도 27에서 제시된다. 이들 프로필은 1200-mg q3w, 20-mg/kg q3w 및 840-mg q2w의 경우 2가지 용량; 및 1680-mg q4w의 경우 1가지 용량을 보여주는 28-일 기간에 걸쳐 나타내진다. 각 투약 섭생과 연관된 상응하는 노출 측정항목 (1차 주기 및 항정 상태에서 예측된 C_max 및 C_min값)의 요약은 표 7에서 제시된다.

표 7. 다양한 섭생에 대해 시뮬레이션된 아테졸리주맙 노출에 대한 통계 (500명 환자에 대한 기하 평균 [90% CI]) 요약.

섭생	C_max(μg/mL)		C_min(μg/mL)
	1차 주기	항정 상태	1차 주기	항정 상태
1200-mg q3w	403 [274, 581]	610 [414, 891]	85 [55, 133]	194 [89, 383]
840-mg q2w	281 [187, 420]	517 [334, 801]	74 [48, 116]	226 [118, 426]
1680-mg q4w	563 [379, 822]	759 [514, 1106]	97 [58, 159]	182 [87, 369]
20-mg/kg q3w	501 [378, 665]	753 [544, 1038]	107 [70, 149]	238 [115, 443]
C _max : 최대 혈청 아테졸리주맙 농도; C _min : 최소 혈청 아테졸리주맙 농도; q2w: 2 주마다; q3w: 3 주마다; q4w : 4 주마다

예측된 매주 1차 주기 AUC 및 AUC_ss는 표 8에서 제시된다.

표 8. 다양한 섭생에 대해 시뮬레이션된 아테졸리주맙 노출에 대한 통계 (500명 환자에 대한 기하 평균 [90% CI]) 요약.

섭생	매주 AUC (μg.일/mL)^a
	1차 주기	항정 상태	20-mg/kg q3w로부터 SS에서 차이 (%)
1200-mg q3w	1048 [763, 1471]	2115 [1264, 3507]	-18.5
840-mg q2w	860 [617, 1237]	2188 [1336, 3733]	-15.7
1680-mg q4w	1288 [887, 1845]	2217 [1357, 3705]	-14.6
20-mg/kg q3w	1305 [1002, 1683]	2596 [1592, 4140]	-
AUC: 농도 시간 곡선 아래 면적; SS :항정 상태; q2w: 2 주마다; q3w: 3 주마다; q4w : 4 주마다 ^a 3 주에 걸쳐 (q3w 섭생의 경우), 4 주에 걸쳐 (q4w 섭생의 경우) 및 2 주에 걸쳐 (q2w 섭생의 경우) 매주 AUC

840mg q2w 투약 섭생은 1200-mg q3w 투약 섭생의 예측된 C_min보다 1차 주기에서 13% 더 낮고 항정 상태에서 16% 더 높은 예측된 C_min 농도를 갖는다. 하지만, 1차 주기 및 항정 상태에서 840-mg q2w 섭생에 대한 예측된 C_min 값은 C_min 목표 농도 (6 μg/mL (Deng et al., (2016) MAbs doi: 10.1080/19420862.2015.1136043))보다 여전히 적어도 10배 (>10배) 더 크다. 840-mg q2w 투약 섭생의 예측된 C_max는 1차 주기 및 항정 상태에서 1200-mg q3w 투약 섭생의 예측된 C_max보다 낮다.

1680-mg q4w 투약 섭생 (80-kg 환자의 경우 21-mg/kg q4w 용량과 동등함)은 1200-mg q3w 투약 섭생의 예측된 C_min보다 1차 주기에서 14% 더 높고 항정 상태에서 6% 더 낮은 예측된 C_min을 갖는다. 하지만, 1차 주기 및 항정 상태에서 1680-mg q4w 섭생에 대한 예측된 C_min 값은 C_min 목표 농도 (6 μg/mL)보다 여전히 적어도 10배 (>10배) 더 크다.

1680-mg q4w 섭생의 예측된 C_max는 20-mg/kg 투약 섭생에 대한 예측된 기하 평균 C_max에 비하여, 각각 1차 주기에서 12% 더 높고 항정 상태에서 0.8% 더 높으며, PCD4989g에서 20-mg/kg q3w 투약 섭생에 대한 관찰된 노출 (Stroh et al., (2017) Clin Pharmacol Ther doi: 10.1002/cpt.587; Center for Drug Evaluation and Research (2016) BLA 761034 Clinical Pharmacology Review - Atezolizumab, 웹사이트 www[dot]accessdata[dot]fda[dot]gov/drugsatfda_docs/nda/2016/761034Orig1s000ClinPharmR.pdf에서 가용)과 일치하였다. 1차 주기 및 항정 상태에서 1680-mg q4w 섭생에 대한 C_max의 예측된 90번째 백분위수는 각각, 754 μg/mL 및 1037 μg/mL이다. 20mg/kg 투약 섭생보다 1차 주기에서 더 높은 C_max를 향한 이러한 추세에도 불구하고, 1680-mg q4w 투약 섭생 예측된 노출은 연구 PCD4989g에서 20-mg/kg q3w 투약 섭생에 대해 관찰된 노출의 범위 안에 여전히 있다 (도 28).

항정 상태에서 840 mg q2w 및 1680 mg q4w의 섭생에 대한 예측된 매주 AUC는 1200 mg q3w에 대해 시뮬레이션된 것들보다, 각각 3.5% 및 4.8% 높았다.

고정 용량 섭생을 고려할 때, 청소율 및 용적이 아테졸리주맙 popPK 모형에서 체중에 의해 영향을 받기 때문에 (Stroh et al., (2017) Clin Pharmacol Ther doi: 10.1002/cpt.587), 더 낮은 체중을 갖는 환자는 더 무거운 환자에 비하여 더 높은 아테졸리주맙 노출을 나타낼 것으로 예상될 것이다. q2w 및 q4w 섭생을 더욱 평가하기 위해, C_min 또는 C_max가 840 mg q2w 및 1680 mg q4w의 용량 수준에 대해 체중의 사분위수에 의해 시뮬레이션되었다 (표 9).

1680-mg q4w 섭생의 경우에, 가장 낮은 체중 사분위수 (< 63.7 kg, 대부분의 여성에서)에 대한 예측된 C_max 값은 1차 주기 및 항정 상태에 대해 각각, 692 및 950 μg/mL이었는데, 이들은 1200 mg q3w 및 20 mg/kg q3w에 대한 관찰된 C_max 값 (Stroh et al., (2017) Clin Pharmacol Ther doi: 10.1002/cpt.587; Center for Drug Evaluation and Research (2016) BLA 761034 Clinical Pharmacology Review - Atezolizumab, 웹사이트 www[dot]accessdata[dot]fda[dot]gov/drugsatfda_docs/nda/2016/761034Orig1s000ClinPharmR.pdf에서 가용)의 범위 안에 있다. 840-mg q2w 섭생의 경우에, 최고 체중 사분위수 (> 90.9 kg, 대부분의 남성에서)에 대한 예측된 C_min 값은 1차 주기 및 항정 상태에 대해, 각각 58 및 158 μg/mL이었는데, 이들은 1200 mg q3w에 대한 관찰된 C_min 값의 범위 안에 있고 6 μg/mL의 C_min 목표 농도를 초과한다.

상기에서 언급된 바와 같이, 1680-mg q4w 섭생을 취하는, 가장 낮은 체중을 갖는 환자의 예측된 C_max 값은 연구 PCD4989g에서 20-mg/kg q3w 투약 섭생의 관찰된 C_max 값의 범위 안에 있다 (도 28).

표 9. 체중 사분위수에 의한 시뮬레이션된 아테졸리주맙 C_max 및 C_min 값.

		체중 사분위수, kg^a
		[36.5, 63.7)	[63.7, 77.0)	[77.0, 90.9)	[90.9, 168.0]
840 mg q2w	C_min (90% PI), μg/mL
	1차 주기	93 (64-136)	77 (54-110)	67 (45-98)	58 (40-84)
	항정 상태	299 (165-549)	241 (132-426)	197 (103-366)	158 (78-296)
1680 mg q4w	C_max (90% PI), μg/mL
	1차 주기	692 (505-950)	573 (407-784)	506 (368-675)	425 (313-586)
	항정 상태	950 (692-1325)	781 (564; 1052)	683 (499-939)	562 (405-777)
90% PIs에서 기하 평균 (500명 환자에 대한)이 도시된다. C _max = 최대 혈청 아테졸리주맙 농도, C _min = 최소 (트로프) 혈청 아테졸리주맙 농도, PI = 예측 구간, q2w = 2 주마다, q4w= 4 주마다. ^a 구간 표기 형식 [a, b)의 경우에, a ≤ x < b이도록 a는 포함되고 b는 배제된다

요약하면, 1680-mg q4w 및 the 840-mg q2w 섭생은 승인된 1200 mg q3w 섭생과 필적하는 효능 (예를 들면, ORR 및 OS) 및 안전성을 가질 것으로 예상된다. 840-mg q2w 및 1680-mg q4w 섭생의 예측된 노출 (C_min)이 목표 농도 (6μg/mL)를 초과하고 승인된 1200-mg q3w 섭생의 C_min값의 범위 안에 있고, 그리고 1200-mg q3w가 투약된 NSCLC 또는 UC 환자에서 아테졸리주맙 노출의 ORR 또는 OS와의 임상적으로 의미 있는 ER 관계가 없기 때문에 (실시예 2 참조), 승인된 1200-mg q3w 섭생과 비교하여 840-mg q2w 또는 1680-mg q4w 섭생 중 어느 한 가지의 이용 시에 반응에 대한 어떤 영향도 예상되지 않는다.

유사하게, 840-mg q2w 및 1680-mg q4w 섭생에 대한 예측된 C_max 값이 일반적으로 충분히 내약성인 20-mg/kg의 최대 사정된 용량의 C_max 값의 범위 안에 있고, 그리고 1200-mg q3w 또는 20-mg/kg이 투약된 NSCLC 또는 UC 환자에서 아테졸리주맙 노출의 ≥ 3 등급 AEs 또는 AESIs와의 임상적으로 의미 있는 ER 관계가 없기 때문에 (실시예 3 참조), 840-mg q2w 및 1680-mg q4w 섭생은 승인된 1200-mg q3w 섭생과 유사한 안전성 프로필을 가질 것으로 기대된다. 이것은 (1) 1200 mg q3w 투약 섭생과 대비하여 20 mg/kg q3w를 제공받는 환자, (2) 낮은 BW를 갖는 환자, (3) 1680-mg q4w 섭생의 예측된 90번째 백분위수를 초과하는 C_max를 갖는 환자, (4) 1680-mg q4w의 예측된 평균을 초과하는 C_max를 갖는 환자에서 안전성 프로필의 상술된 사정에 의해 더욱 뒷받침된다 (실시예 6-9 참조).

실시예 5

TNBC에서 popPK-예측된 840-mg q2w 노출의 검증

본 실시예에서, 임상 3상 단계 IMpassion130 (NCT02425891) 데이터가 840 mg q2w에 대한 PK 시뮬레이션을 검증하는 데 이용되었다.

재료와 방법

예측 교정된 시각적 예측 점검 (pcVPC)이 선행 임상 1상 단계 popPK 모형 (외부 평가)에 근거하여 수행되었다. 임상 1상 단계 popPK 모형은 IMpassion130에서 아테졸리주맙 관찰된 농도 시간 프로필에 기초하여 개별 PK 파라미터 추정치를 도출하는 데 이용되었다. IMpassion130에서 아테졸리주맙-치료된 환자에 대한 PK 데이터는 실제 투약 및 환자 공변량 (체중, 성별, ADA 상태, 알부민 수준 및 종양 부담), 그리고 임상 1상 단계 popPK 모형을 이용하여 시뮬레이션되었다 (1000개 복제물). IMpassion130에서 관찰된 아테졸리주맙 피크 (C_max) 및 트로프 (C_min) 농도는 상응하는 예측 분포와 비교되었다.

결과

임상 1상 단계 popPK 모형의 외부 평가로서, 그리고 840-mg q2w PK 시뮬레이션을 확증하기 위해, IMpassion130 연구로부터 아테졸리주맙 플러스 냅-파클리탁셀 q2w 부문의 PK가 기준선 환자 공변량 (pcVPC)에 기초하여 시뮬레이션되었다. 443명 (445명 중)의 아테졸리주맙-치료된 환자가 PK 분석을 위한 평가가능 혈청 표본 (총 2232개의 표본)을 가졌다. 결과는 도 29에서 제시된다. 용량 1 및 항정 상태 노출 측정항목 둘 모두 임상 1상 단계 popPK 모형에 근거하여 840-mg q2w 투약 섭생에 대해 예측된 것들과 유사하였다. 더 긴 기간 투여 (2, 4, 6, 14 및 30+회 투약) 후 아테졸리주맙 노출 데이터 (트로프)의 중앙 및 다섯 번째 백분위수의 과소예측을 향한 추세가 popPK 모형에 대해 관찰되었는데, 이것은 아테졸리주맙의 시간-의존성 청소율 (티센트릭 (아테졸리주맙) [포장 삽입물]. South San Francisco, CA: Genentech, Inc.; 2019. South San Francisco, CA, USA: Genentech, Inc)과 일치하였다.

실시예 6

20 mg/kg q3w (연구 PCD4989g에서 검사된 최고 용량)를 포함하는, 연구 PCD4989g로부터 임상적 안전성 데이터의 요약

20-mg/kg q3w 용량은 1680-mg q4w 고정된 용량 투약 섭생의 759 μg/mL의 예측된 항정 상태 최대 또는 C_max 농도와 유사한 임상적 노출의 범위를 제공한다. 20-mg/kg 용량 수준에서 용량 제한 독성이 관찰되지 않았고, 그리고 보고된 AEs의 발생률과 강도가 용량에 의존하는 것으로 밝혀지지 않았다. 따라서, 최대 내성 용량이 확립되지 않았다.

본 실시예에서, 연구 PCD4989g에서 아테졸리주맙의 안전성이 분석된다.

1680 mg 용량에 대한 예측된 C _max 보다 높거나 낮은 C _max 를 갖는 환자에서 부작용의 분석

연구 PCD4989g로부터 640명의 안전성-평가가능 환자 중에서, 82명의 환자는 임의의 시점에서, 759 μg/mL보다 높은 관찰된 C_max를 갖는 것으로 확인되었다; 이들 환자 중 62명은 20-mg/kg 용량 코호트 출신이었다. 82명 환자의 이러한 군에 대한 관찰된 안전성은 이후, 연구 PCD4989g에서 ≤ 759 μg/mL의 관찰된 C_max를 갖는 나머지 558명의 환자와 비교되었다 (표 10).

표 10. 연구 PCD4989g에서 환자의 전체 안정성 프로필.

파라미터	> 759 μg/mL의 C_max (N = 82)	≤ 759 μg/mL의 C_max(N = 558)	모든 환자 (N = 640)
임의의 AE	81 (98.8%)	546 (97.8%)	627 (98.0%)
관련된 AE	62 (75.6%)	389 (69.7%)	451 (70.5%)
3-4 등급 AE	31 (37.8%)	289 (51.8%)	320 (50.0%)
관련된 3-4 등급 AE	12 (14.6%)	78 (14.0%)	90 (14.1%)
5 등급 AE	0 (0.0%)	10 (1.8%)	10 (1.6%)
관련된 5 등급 AE	0 (0.0%)	3 (0.5%)	3 (0.5%)
SAE	29 (35.4%)	240 (43.0%)	269 (42.0%)
관련된 SAE	9 (11.0%)	50 (9.0%)	59 (9.2%)
약물 중단을 야기하는 AE	2 (2.4%)	28 (5.0%)	30 (4.7%)
AE = 부작용; C_max =관찰된 최고 농도; SAE = 심각한 부작용.

전체적으로, 연구 PCD4989g에서, > 759 μg/mL의 관찰된 C_max를 갖는 82명의 환자 및 ≤ 759 μg/mL의 관찰된 C_max를 갖는 558명의 환자의 안정성 프로필은 비슷하고, 그리고 아테졸리주맙 단일요법 또는 기준선 질환의 공지된 위험과 일치하는 것처럼 보인다.

예를 들면, 흔한 AEs (≥ 20%의 환자) 중에서, 대부분은 > 759 μg/mL의 C_max를 갖는 환자 및 ≤ 759 μg/mL의 C_max를 갖는 환자에서 유사하였는데, 이들은 피로, 열병, 메스꺼움, 설사, 변비, 호흡 곤란, 그리고 감소된 식욕을 포함하였다. > 759 μg/mL의 C_max를 갖는 환자 및 ≤ 759 μg/mL의 C_max를 갖는 환자에서 더 높은 비율로 보고된 AEs (≥ 5% 차이)는 피로, 오한, 인플루엔자-유사 질병, 메스꺼움, 기침, 호흡 곤란, 습성 기침, 객혈, 폐렴, 근골격 통증, 감소된 식욕, 피부 건조증, 상기도 감염, 그리고 부비강염이었다. 이들 사건의 중증도는 3 또는 4 등급으로서 보고된 메스꺼움의 1가지 사례 및 호흡 곤란의 5가지 사례를 제외하고, 주로 1 또는 2 등급이었다. 이들 사건은 연구 치료 또는 기저 질환 중 어느 한 가지로 인해 발생할 것으로 예상되는 것으로 고려되었다.

> 759 μg/mL의 C_max를 갖는 환자는 조사관에 의해 사정될 때, ≤ 759 μg/mL의 C_max를 갖는 환자보다 더 많은 연구 치료-관련된 AEs를 경험하였다 (75.6% 대 69.7%). 치료-관련된 AEs 중 가장 흔한 것의 대부분 (≥ 10%의 환자)은 > 759 μg/mL의 C_max를 갖는 환자 및 ≤ 759 μg/mL의 C_max를 갖는 환자에서 유사하였다.

1680 mg 용량에 대한 예측된 C _max 보다 높거나 낮은 C _max 를 갖는 환자에서 심각한 부작용의 분석

심각한 AEs (SAEs)를 경험하는 환자의 비율은 > 759 μg/mL의 C_max를 갖는 환자 (35.4%)에서보다 ≤ 759 μg/mL의 C_max를 갖는 환자 (43.0%)에서 더 높았고, 그리고 3-4 등급 SAEs 또한, > 759 μg/mL의 C_max를 갖는 환자 (25.6%)에서보다 ≤ 759 μg/mL의 C_max를 갖는 환자 (33.7%)에서 더 높았다. 양쪽 하위군에서 보고된 흔한 SAEs (≥ 2%의 환자)는 호흡 곤란 (2.4% 대 3.9%) 및 열병 (3.7% 대 2.9%)을 포함하였다. 감염 및 위장관 장애가 > 759 μg/mL의 C_max 하위군보다 ≤ 759 μg/mL의 C_max 하위군에서 더 빈번하게 발생하긴 하지만, 어떤 개별 우선 순위 용어 (PTs)도 언급된 차이를 설명하는 것으로 확인되지 않았다.

> 759 μg/mL의 C_max를 갖는 환자에서는 치명적인 AEs가 없었다; ≤ 759 μg/mL의 C_max를 갖는 환자에서는 10건의 치명적인 AEs (1.7%)가 있었다. 10건의 치명적인 사건은 하기를 포함하였다: 호흡 부전, 폐렴, 폐 고혈압, 패혈증, 머리 손상, 과량 투여 (알코올 및 모르핀), 급성 심근 경색, 간부전, 간 혈종, 그리고 사망 (원인불명).

> 759 μg/mL의 C_max를 갖는 환자 중에서, 2명 (2.4%)의 환자가 연구 약물 포기를 야기하는 AEs를 보고하였는데, 이것은 ≤ 759 μg/mL의 C_max를 갖는 환자에서 보고된 빈도 (28, 5.0%)보다 낮았다. > 759 μg/mL의 C_max 환자 군에서 연구 약물 포기를 야기하는 2건의 AEs는 증가된 혈액 빌리루빈 및 대장염이었는데, 이들은 아테졸리주맙에 대한 공지된 AEs이다.

> 759 μg/mL의 C_max를 갖는 환자로부터 관찰된 이러한 안전성 데이터 분석에 근거하여, 1680 mg q4w의 용량에서 아테졸리주맙은 관리가능한 안전성 프로필에서 충분히 내약성일 것으로 예상된다.

실시예 7

연구 PCD4989g, IMvigor211 및 OAK로부터 아테졸리주맙 치료군에 기초된 안전성 분석의 비교

방법론

분석 개체군

이러한 분석 내에 안전성 개체군은 아테졸리주맙의 적어도 1회 용량을 제공받은, 연구 PCD4989g, IMvigor211 및 OAK로부터 환자를 포함하였는데, 환자는 제공된 실제 치료에 따라서 치료군에 배정되었다. 하기 치료군 및 하위군이 안전성 분석에 이용되었다:

연구 PCD4989g:

○ "PCD4989g 20 mg/kg" (N = 146): 20 mg/kg IV q3w의 아테졸리주맙 용량을 제공받은, 연구 PCD4989g에서 환자.

○ "PCD4989g 1200 mg" (N = 210): 1200 mg IV q3w의 아테졸리주맙 용량을 제공받은, 연구 PCD4989g에서 환자.

BW에 의한 연구 PCD4989g 하위군:

○ "가장 낮은 사분위수 BW PCD4989g 20 mg/kg" (N = 37): 상기 코호트에서 BW 분포의 가장 낮은 사분위수에서 BW를 갖는, 20 mg/kg 아테졸리주맙이 투약된 연구 PCD4989g에서 환자.

○ "위쪽 3개 사분위수 BW PCD4989g 20 mg/kg" (N = 109): 이러한 용량 코호트에서 BW가 가용한 나머지 환자.

1차 주기 관찰된 C_max 값에 의한 연구 PCD4989g 하위군:

○ "PCD4989g 20 mg/kg > 90%-ile C_max" (N = 4): 1680 mg 아테졸리주맙 IV에 대해 예측된 C_max의 90번째 백분위수를 초과하는 1차 주기에서 C_max 값을 갖는, 20 mg/kg 아테졸리주맙이 투약된 연구 PCD4989g에서 환자.

○ "PCD4989g 20 mg/kg ≤ 90%-ile C_max" (N = 134): 1680 mg 아테졸리주맙 IV에 대해 예측된 C_max의 90번째 백분위수까지의 1차 주기에서 C_max 값을 갖는, 20 mg/kg 아테졸리주맙이 투약된 연구 PCD4989g에서 환자.

○ "PCD4989g 20 mg/kg > 평균 C_max" (N = 40): 1680 mg 아테졸리주맙 IV에 대해 예측된 C_max의 평균 값을 초과하는 1차 주기에서 C_max 값을 갖는, 20 mg/kg 아테졸리주맙이 투약된 연구 PCD4989g에서 환자.

○ "PCD4989g 20 mg/kg ≤ 평균 C_max" (N = 98): 1680 mg 아테졸리주맙 IV에 대해 예측된 C_max의 평균 값까지의 1차 주기에서 C_max 값을 갖는, 20 mg/kg 아테졸리주맙이 투약된 연구 PCD4989g에서 환자.

관찰된 C_max 값 대신에 환자의 1차 주기 모형-예측된 C_max 값을 이용한 점을 제외하고, 상기와 같은 연구 PCD4989g 20 mg/kg 하위군

연구 GO28915 (OAK; N = 609): 1200 mg IV q3w의 아테졸리주맙 용량을 제공받은, 연구 GO28915에서 환자.

연구 GO29294 (IMvigor211; N = 459): 1200 mg IV q3w의 아테졸리주맙 용량을 제공받은, 연구 GO29294에서 환자.

안전성 파라미터

연구 PCD4989g, IMvigor211 및 OAK에 대한 AE 용어는 국제 의약 용어 (MedDRA 버전 20.1)를 이용하여 우선 순위 용어에 코딩되었다. AE 중증도는 국립 암 연구소 이상 반응 공통 용어 기준, 버전 4.0 (NCI CTCAE v4.0) 기준에 따라서 등급 분류되었다.

이러한 분석의 목적으로, MedDRA-표준화된 SMQs, 후원자-규정된 부작용 그룹화 용어 (AEGTs), 그리고 상위 용어 (HLTs)를 이용한 포괄적인 정의의 세트가 AE 임상적 데이터베이스로부터 특히 관심되는 AEs (AESIs)를, 의학적 개념에 의해 확인하는 데 이용되었다. 의학적 개념은 아테졸리주맙-연관된 중요한 확인된 위험 및 잠재적인 위험, 그리고 다른 면역 관문 저해제에서 보고된 계열 효과를 포함하였다.

코르티코스테로이드 치료의 이용을 필요로 하는 AESIs에 대해 별개의 분석이 수행되었다. 이들 AEs는 하기 기준을 이용하여 확인되었다:

ㆍ AE 용어가 특히 관심되는 AEs의 그룹화 내에 있다

ㆍ 전신 코르티코스테로이드 개시의 일자가 AE 개시 일자 후 30 일이거나 또는 30 일까지이었다

ㆍ 전신 코르티코스테로이드 개시의 일자가 AE 분해 일자 이전이었다

코르티코스테로이드는 표준 약물 바스켓에 근거하여 확인되었다. 전신 이용은 하기 투여 루트 중 어느 것도 갖지 않는 임의의 약제 처리로서 규정되었다: 귀 (귀), 방광내, 유리체내, 코, 눈, 호흡기 (흡입), 국소 또는 질.

잠재적인 주입-관련된 반응 (IRRs)을 수집하기 위해, 아테졸리주맙 주입 동안 또는 이것의 24 시간 이내에 도래하는 AEs에 대한 분석이 수행되었다

결과

안전성 프로필의 개요

도 30에서 도시된 바와 같이, 20 mg/kg q3w 용량으로서 제공된 아테졸리주맙의 전체 안전성 프로필은 고정된 1200 mg q3w 용량으로서 제공될 때 관찰된 것과 유사하였다. 치료군 전체에 대하여 발생률에서 일부 차이가 관찰되었는데, 다른 치료군과 비교하여 연구 PCD4989g 20 mg/kg에서 AESIs 및 IRRs (주입의 24 시간 내에 AEs)의 발생률이 더 높았다. AESIs의 경우에, 면역-매개된 발진뿐만 아니라 간 기능 검사 이상이 더 빈번하게 관찰되었고, 그리고 IRRs의 경우에, 20 mg/kg 치료군에서 더 높은 발생률이 관절통, 발진 및 오한의 더 많은 사건에 의해 주로 설명되었다.

흔한 AEs

모든 치료군에 대해 유사한 비율의 환자가 임의의 등급의 적어도 한 가지 AE를 경험하였다 (99.3% PCD4989g 20 mg/kg 대 96.7% PCD4989g 1200 mg 대 94.4% OAK 대 95.9% IMvigor211).

20 mg/kg 및 1200 mg 치료군에서 가장 빈번하게 관찰된 AEs는 유사하였다. 임의의 1200 mg 치료군과 비교하여 20 mg/kg 코호트에서 ≥ 10% 차이를 갖는 것들은 호흡 곤란, 메스꺼움 및 구토의 일반적인 증상이었다. 이들 중에서, 모든 1200 mg 치료군과 비교하여 20 mg/kg 코호트에서 더 높은 발생률로 관찰되는 유일한 사건은 호흡 곤란이었다 (PCD4989g (20 mg/kg, N = 146)에서 32.9%; PCD4989g (1200 mg, N=210)에서 18%; OAK (1200 mg, N=609)에서 19.5%; IMvigor211 (1200 mg, N=459)에서 15.0%. 개별 AE 발생률에서 이들 조사 결과는 기저 질환에 이차적이고, 그리고 20 mg/kg 코호트에서 잠재적인 노출에 기인할 것 같지 않은 것으로 고려된다.

강도에 의한 AEs

다른 치료군과 비교하여, IMvigor211에서 더 높은 비율의 환자 (59.5%)가 적어도 한 가지 ≥ 3 등급 AE를 경험하였다 (49.3% PCD4989g 20 mg/kg 대 55.2% PCD4989g 1200 mg 대 40.2% OAK).

치료군 전체에 대하여 빈혈 (5.5% PCD4989g 20 mg/kg (N=146) 대 5.7% PCD4989g 1200 mg (N=210) 대 2.3% OAK 1200mg (N=609) 대 10.2% IMvigor211 1200 mg (N=459)) 및 요로 감염 (0.7% PCD4989g 20 mg/kg (N=146) 대 1.4% PCD4989g 1200 mg (N=210) 대 0.2% OAK 1200mg (N=609) 대 5.7% IMvigor211 1200 mg (N=459))의 발생률에서 ≥ 5% 차이가 관찰되었다. 빈혈 및 요로 감염은 IMvigor211에서 더 높은 빈도로 보고되었는데, 이것은 방광암 개체군에서 전형적으로 관찰되는 것과 일치한다.

심각한 AEs

전체적으로 모든 치료군에서, 적어도 한 가지 SAE를 경험하는 환자의 비율은 OAK에서 더 낮은 발생률을 제외하고 유사하였다 (42.5% PCD4989g 20 mg/kg 대 44.3% PCD4989g 1200 mg 대 33.5% OAK 대 45.5% IMvigor211). 1200 mg 치료군과 비교하여 20 mg/kg 코호트에서 ≥ 2% 차이를 갖는 것들은 호흡 곤란, 복통, 흉막 삼출 및 뼈 통증의 PTs이었다. 이들 중에서, 임의의 1200 mg 치료군과 비교하여 20 mg/kg 코호트에서 더 높은 발생률로 관찰되는 유일한 사건은 호흡 곤란이었다 (6.2% PCD4989g 20 mg/kg (N=146); 3.8% PCD4989g 1200 mg (N=210); 2.1% OAK 1200mg (N=609); 1.5% IMvigor211 1200 mg (N=459)). 개별 AE 발생률에서 이러한 조사 결과는 기저 질환에 이차적이고, 그리고 20 mg/kg 코호트에서 잠재적인 노출에 기인할 것 같지 않은 것으로 고려된다.

포기를 야기하는 AEs

20 mg/kg 치료군에서 포기를 야기하는 AEs의 발생률은 PCD4989g 1200 mg의 경우 4.3%, OAK에서 8.2% 및 IMvigor211에서 8.1%와 비교하여 4.8%이었다.

7명의 환자가 하기 사건으로 인해 20 mg/kg 코호트에서 아테졸리주맙을 중단하였다: 심부전증, 사망, 무력, 질환 진행, 방광암, 저산소증 및 호흡 부전.

특히 관심되는 AEs

모든 치료군 전체에 대하여, 적어도 한 가지 AESI를 겪는 환자의 비율은 1200 mg 치료군 (36.2% PCD4989g 1200 mg 대 32.7% OAK 대 33.8% IMvigor211)와 비교하여 20 mg/kg 치료군 (47.3%)에서 더 높았다.

모든 치료군에서 가장 빈번하게 보고된 사건은 면역-매개된 발진 (17.1% PCD4989g 20 mg/kg 대 6.7% PCD4989g 1200 mg 대 9.7% OAK 대 11.3% IMvigor211) 및 간 기능 검사에서 상승 (증가된 ALT [6.2% 대 10.5% 대 5.7% 대 4.1%] 및 증가된 AST [6.2% 대 11.4% 대 6.2% 대 4.4%])이었다.

20 mg/kg 치료군에서 AESIs의 더 높은 발생률은 대부분 1-2 등급인 면역-매개된 발진의 더 많은 사건에 의해 주로 설명되었다. 다른 AESIs의 발생률과 유형은 치료군 사이에서 유사하였다.

AESI에 대해 코르티코스테로이드를 제공받은 환자의 비율은 모든 치료군 사이에서 유사하였다 (9.6% PCD4989g 20 mg/kg 대 9.5% PCD4989g 1200 mg 대 9.2% OAK 대 9.2% IMvigor211).

코르티코스테로이드의 이용을 필요로 하는 가장 흔한 (임의의 치료군에서 > 2%의 환자) AESIs는 폐렴 (2.7% 대 1.4% 대 1.0% 대 1.1%), 증가된 ALT (0% 대 2.9% 대 1.0% 대 0.4%), 그리고 증가된 AST (0% 대 2.9% 대 0.8% 대 0.7%)를 포함하였다.

주입의 24 시간 이내에 발생하는 AEs

주입의 24 시간 이내에 적어도 한 가지 AE를 경험한 환자의 비율은 1200 mg 치료군 (68.6% PCD4989g 1200 mg 대 70.4% OAK 대 67.5% IMvigor211)과 비교하여 20 mg/kg 치료군 (83.6%)에서 더 높았다.

20 mg/kg 치료군에서 더 높은 발생률은 관절통 (9.6% PCD4989g 20 mg/kg (N=146); 4.8% PCD4989g 1200 mg (N=210); 4.4% OAK 1200 mg (N=609); 3.3% IMvigor211 1200mg (N=459)), 발진 (6.8% PCD4989g 20 mg/kg (N=146); 1.4%; 3.6% OAK 1200 mg (N=609); 2.6% IMvigor211 1200mg (N=459)), 그리고 오한 (5.5% PCD4989g 20 mg/kg (N=146); 1.0% PCD4989g 1200 mg (N=210); 1.6% OAK 1200 mg (N=609); 2.0% IMvigor211 1200mg (N=459))의 더 많은 사건에 의해 주로 설명되었다. 모든 사건은 1-2 등급으로서 보고되었다. 주입의 24 시간 이내에 발생하는 다른 AEs의 발생률과 유형은 치료군 사이에 전반적으로 유사하였다.

24 시간 이내에 AEs의 더 높은 발생률은 데이터 수집 방법론에 기인할 수 있다: 연구 PCD4989g에서, IRRs와 연관된 사건은 개별 AEs로서 수집되었고, 그리고 연구 OAK 및 IMvigor211은 개별 AEs보다는 IRRs의 진단을 수집하였다. 이에 더하여, 주입의 24 시간 이내에 보고된 가장 흔한 AEs는 일차적으로, 이러한 환자 개체군에서 발생하는 것으로 알려져 있는 일반적인 증상 (예를 들면, 감소된 식욕, 피로, 무력)이었다. IRRs는 아테졸리주맙 및 다른 단일클론 항체에 대한 공지된 위험이다. 관절통, 발진 및 오한이 IRR의 발달과 전형적으로 연관된 증상의 클러스터의 일부일 수 있긴 하지만, 이들 일반적인 증상은 또한 동시 질병 또는 기저 질환과 함께 발생할 수 있다. 추가적으로, 이들 AEs는 또한, 모든 하위군에서 주입의 24-시간 윈도우를 벗어나서 보고되었다. 이런 이유로, IRRs의 발달은 20 mg/kg 치료군과 연관된 것으로 고려되지 않는다.

실시예 8

1차 주기 동안 C _max 에 의한 연구 PCD4989g 20 mg/kg에서 환자 하위군 - 1680 mg 용량에 대한 예측된 C _max 의 90%-ile 값 미만 또는 초과에서

1680 mg 용량에 대한 예측된 C_max 값의 1차 주기 > 90%-ile에서 관찰된 C_max값을 갖는 PCD4989g 20mg/kg 치료군에서 환자 수가 매우 적었고 (n = 4), 따라서 어떤 데이터 해석 또는 결론도 이들 분석으로부터 도출될 수 없다.

하지만, PCD4989g 20mg/kg 관찰된 > 90%-ile C_max하위군에서 4명의 환자에 대한 ≥3 등급 AEs의 서술적 안전성 정보가 아래에 제시된다:

ㆍ 환자 A는 5 등급 사건으로서 보고된 악성 신생물 진행으로 인해 81일 자에 사망하였다. 이 환자는 또한, 간 전이의 이력이 있었고, 그리고 64일 자에 증가된 혈액 빌리루빈의 4 등급 AE 및 70일 자에 증가된 ALT와 AST의 3 등급 AEs를 경험하였다.

ㆍ 환자 B는 43일 자에 고혈압의 3 등급 AE, 그리고 923일 자에 3 등급 AE 병리학적 골절을 보고하였다.

ㆍ 환자 C는 44일 자, 93일 자 및 102일 자에, 각각 증가된 국제 정상화 비율, 피로 및 호흡 곤란의 3 등급 AEs를 보고하였다.

ㆍ 환자 D는 5 등급 AE로서 보고된 악성 신생물 진행으로 인해 145일 자에 사망하였다.

전체적으로, 관찰된 C_max를 이용한 PCD4989g 20mg/kg 1차 주기 C_max 하위군 분석의 결과는 모형-예측된 C_max를 이용한 것들과 매우 유사하였다 (표 11).

표 11.

1차 주기 동안 관찰된 또는 모형화된 C_max (1680 mg 아테졸리주맙 IV에 대해 예측된 90%-ile C_max 미만/초과) (아테졸리주맙-치료된 안전성 평가가능 환자)에 의해 분할된, 아테졸리주맙 20 mg/kg IV q3w를 제공받는 환자에서 부작용의 전체적인 요약.

	PCD4989g (20 mg/kg) 관찰된 ≤ 90%-ile C_max(N = 134)	PCD4989g (20 mg/kg) 관찰된 > 90%-ile C_max(N = 4)	PCD4989g (20 mg/kg) 모형화된 ≤ 90%-ile C_max(N = 142)	PCD4989g (20 mg/kg) 모형화된 > 90%-ile C_max (N = 3)
적어도 한 가지 AE를 앓는 환자의 총수	133 (99.3%)	4 (100.0%)	141 (99.3%)	3 (100.0%)
사망의 총수	90 (67.2%)	4 (100.0%)	98 (69.0%)	2 (66.7%)
하기 중 적어도 한 가지를 앓는 환자의 총수:
치명적인 결과를 갖는 AE	2 (1.5%)	0	2 (1.4%)	0
심각한 AE	57 (42.5%)	1 (25.0%)	61 (43.0%)	0
3-5 등급 AE	63 (47.0%)	3 (75.0%)	71 (50.0%)	0
치료로부터 포기를 야기하는 AEs	6 (4.5%)	0	7 (4.9%)	0
AESI	63 (47.0%)	2 (50.0%)	67 (47.2%)	2 (66.7%)
코르티코스테로이드의 이용을 필요로 하는 AESI	12 (9.0%)	0	14 (9.9%)	0
주입의 24 시간 이내에 AEs	113 (84.3%)	3 (75.0%)	121 (85.2%)	1 (33.3%)

실시예 9

1차 주기 동안 C _max 에 의한 연구 PCD4989g 20 mg/kg에서 환자 하위군 - 1680 mg 용량에 대한 평균 예측된 C _max 미만 또는 초과에서

본 실시예에서, 연구 PCD4989g에서 환자 하위군이 안전성에 대해 분석되었다.

재료와 방법

AE 빈도가 (1) 1680-mg q4w 섭생에 대한 예측된 C_max와 관련하여 C_max 값에 기초하여 아테졸리주맙 20 mg/kg q3w를 제공받은 PCD4989g로부터, 그리고 (2) 체중 사분위수 (가장 낮은 사분위수 대 사분위수 2-4)에 기초하여 PCD4989g 및 OAK으로부터 환자의 하위군에 대해 요약되었다. 이들 분석에서, AESIs가 코르티코스테로이드의 이용을 필요로 하는 지 아닌지 역시 특정되었다.

결과

표 12는 1680-mg q4w 섭생의 평균 예측된 C_max에 상대적인 1차 주기 동안 관찰된 C_max로, PCD4989g에서 20-mg/kg q3w 아테졸리주맙-치료된 환자에 대한 안전성 요약을 제공한다. 전체 안정성 프로필은 1680 mg 용량에 대한 ≤ 평균 및 > 평균 예측된 C_max 값에 상대적인 1차 주기 동안 관찰된 C_max에서, 환자의 연구 PCD4989g 20 mg/kg 하위군 사이에 전반적으로 유사하였다 (표 12). 일반적으로, AE 빈도가 이들 군 사이에서 유사하였다. 1680-mg q4w 섭생의 평균 예측된 C_max에 상대적인 PCD4989g 환자의 모형화된 C_max (다시 말하면, popPK 모형에 의해 추정된 개별 예측)에 근거하여 군에서 유사한 결과가 획득되었다.

전체적으로, 1차 주기동안 PCD4989g 20mg/kg 관찰된 C_max의 결과는 1차 주기 동안 PCD4989g 20mg/kg 모형화된 C_max와 유사하였다.

표 12. 1차 주기 동안 관찰된 또는 모형화된 C_max (1680 mg 아테졸리주맙 IV에 대해 예측된 평균 C_max 미만/초과) (아테졸리주맙-치료된 안전성 평가가능 환자)에 의해 분할된, 아테졸리주맙 20-mg/kg IV q3w (PCD4989g)를 제공받는 환자에서 부작용의 전체적인 요약.

	PCD4989g (20 mg/kg) 관찰된 ≤ 평균 C_max(N = 98)	PCD4989g (20 mg/kg) 관찰된 > 평균 C_max(N = 40)	PCD4989g (20 mg/kg) 모형화된 ≤ 평균 C_max(N = 117)	PCD4989g (20 mg/kg) 모형화된 > 평균 C_max (N = 28)
적어도 한 가지 AE를 앓는 환자의 총수	97 (99.0%)	40 (100.0%)	116 (99.1%)	28 (100.0%)
사망의 총수	70 (71.4%)	24 (60.0%)	81 (69.2%)	19 (67.9%)
하기 중 적어도 한 가지를 앓는 환자의 총수:
치명적인 결과를 갖는 AE	2 (2.0%)	0	2 (1.7%)	0
심각한 AE	43 (43.9%)	15 (37.5%)	49 (41.9%)	12 (42.9%)
3-5 등급 AE	52 (53.1%)	14 (35.0%)	61 (52.1%)	10 (35.7%)
치료로부터 포기를 야기하는 AEs	5 (5.1%)	1 (2.5%)	7 (6.0%)	0
AESI	47 (48.0%)	18 (45.0%)	54 (46.2%)	15 (53.6%)
코르티코스테로이드의 이용을 필요로 하는 AESI	8 (8.2%)	4 (10.0%)	12 (10.3%)	2 (7.1%)
주입의 24 시간 이내에 AEs	78 (79.6%)	38 (95.0%)	96 (82.1%)	26 (92.9%)
아테졸리주맙-치료된 안전성-평가가능 환자가 포함되었다. AE = 부작용, AESI = 특히 관심되는 부작용, C _max = 최대 혈청 아테졸리주맙 농도, q3w = 3 주마다, q4w = 4 주마다.

양쪽 치료 하위군에 대해 유사한 비율의 환자가 임의의 등급의 적어도 한 가지 AE를 경험하였다 (관찰된 ≤ 평균 C_max의 경우 99.0%대 관찰된 > 평균 C_max의 경우 100.0%). ≥ 10% 발생률의 차이를 갖는 임의의 등급의 AEs는 감소된 식욕 (>평균 C_max하위군에서 더 흔함) 및 빈혈 (≤ 평균 C_max 하위군에서 더 흔함)이었다.

관찰된 > 평균 C_max하위군 (35.0%)과 비교하여, 관찰된 ≤ 평균 C_max하위군에서 더 높은 비율의 환자 (53.1%)가 적어도 한 가지 ≥ 3 등급 AE를 경험하였다.

PTs에 의해 보고된 가장 흔한 (어느 한 쪽 치료군에서 > 5%의 환자) ≥ 3 등급 AEs는 호흡 곤란, 빈혈 및 피로이었다 (표 13). > 평균 C_max 하위군에서는 더 높은 (≥ 5%) 발생률로 발생하는 ≥ 3 등급 AEs가 없었다; 관찰된 > 평균 C_max하위군보다 ≤ 평균 C_max하위군에서 더 흔히 발생하는 사건은 호흡 곤란 및 빈혈이었다.

표 13. 임의의 하위군 (아테졸리주맙-치료된 안전성 평가가능 환자)에서 >5%의 환자에서 보고된 ≥3 등급 AEs

MedDRA 우선 순위 용어	PCD4989g (20 mg/kg) 관찰된 ≤ 평균 C_max(N = 98)	PCD4989g (20 mg/kg) 관찰된 > 평균 C_max(N = 40)
호흡 곤란	10 (10.2%)	1 (2.5%)
빈혈	8 (8.2%)	0
피로	5 (5.1%)	1 (2.5%)

1680 mg 용량에 대한 예측된 C _max 의 평균 값 미만 또는 초과에서 1차 주기 C _max 를 갖는 환자에서 심각한 부작용의 분석

양쪽 치료 하위군에 대해 유사한 비율의 환자가 적어도 한 가지 SAE를 경험하였다 (43.9% 관찰된 ≤ 평균 C_max대 37.5% 관찰된 > 평균 C_max). 관찰된 > 평균 C_max하위군보다 ≤ 평균 C_max하위군에서 호흡 곤란이 더 흔히 발생하였다 (표 14).

표 14. 임의의 하위군 (아테졸리주맙-치료된 안전성 평가가능 환자)에서 ≥5%의 환자에서 보고된 심각한 부작용.

MedDRA 우선 순위 용어	PCD4989g (20 mg/kg) 관찰된 ≤ 평균 C_max(N = 98)	PCD4989g (20 mg/kg) 관찰된 > 평균 C_max(N = 40)
호흡 곤란	8 (8.2%)	0
뼈 통증	1 (1.0%)	2 (5.0%)
열병	1 (1.0%)	2 (5.0%)

1680 mg 용량에 대한 예측된 C _max 의 평균 값 미만 또는 초과에서 1차 주기 C _max 를 갖는 환자에서 포기를 야기한 부작용의 분석

전체적으로, 극소수의 환자가 AEs로 인해 아테졸리주맙을 중단하였다 (5.1% 관찰된 ≤ 평균 C_max대 2.5% 관찰된 > 평균 C_max). 포기를 야기하는 사건은 단일 환자에서 보고되었다. ≤ 평균 C_max에서 5명의 환자가 심부전증, 무력, 사망, 질환 진행, 저산소증 및 호흡 부전으로 인해 중단하였다. > 평균 C_max에서 1명의 환자가 질환 진행으로 인해 중단하였다.

1680 mg 용량에 대한 예측된 C _max 의 평균 값 미만 또는 초과에서 1차 주기 C _max 를 갖는 환자에서 특히 관심되는 부작용의 분석

전체적으로, 양쪽 하위군에서 유사한 비율의 환자가 적어도 한 가지 AESI를 경험하였다 (48.0% 관찰된 ≤ 평균 C_max대 45.0% 관찰된 > 평균 C_max). 면역-매개된 발진 (19.4% 대 12.5%) 및 간 기능 검사에서 이상 (증가된 ALT 7.1% 대 5.0%; 증가된 AST 6.1% 대 7.5%)이 양쪽 하위군에서 가장 빈번하게 보고된 AESIs이었다.

전체적으로, 양쪽 하위군에서 유사한 비율의 환자가 AESIs에 대해 코르티코스테로이드를 제공받았다 (8.2% 관찰된 ≤ 평균 C_max대 10.0% 관찰된 > 평균 C_max). 가장 흔히 보고된, 코르티코스테로이드의 이용을 필요로 하는 AESIs는 폐렴 (각 하위군에서 2명의 환자) 및 발진 (2명의 환자 대 0명의 환자)이었다.

1680 mg 용량에 대한 예측된 C _max 의 평균 값 미만 또는 초과에서 1차 주기 C _max 를 갖는 환자에서 주입의 24 시간 이내에 발생하는 부작용의 분석

관찰된 ≤ 평균 C_max하위군 (79.6%)과 비교하여, 관찰된 > 평균 C_max하위군에서 더 높은 비율의 환자 (95.0%)가 주입의 24 시간 이내에 AE를 경험하였다.

관찰된 > 평균 C_max 하위군에서 더 빈번하게 (≥ 5 %) 발생하는 사건은 메스꺼움, 무력 및 설사이었다 (표 15).

표 15. 임의의 하위군 (아테졸리주맙-치료된 안전성 평가가능 환자)에서 >10%의 환자에서 보고된, 주입의 24 시간 이내에 발생하는 흔한 부작용.

MedDRA 우선 순위 용어	PCD4989g (20 mg/kg) 관찰된 ≤ 평균 C_max(N = 98)	PCD4989g (20 mg/kg) 관찰된 > 평균 C_max(N = 40)
피로	12 (12.2%)	7 (7.5%)
변비	9 (9.2%)	5 (12.5%)
메스꺼움	8 (8.2%)	6 (15.0%)
무력	6 (6.1%)	5 (12.5%)
설사	4 (4.1%)	5 (12.5%)

투약군에 의한 안정성

관찰된 안전성 데이터가 노출 하위군에 의해 평가되었다.

표 16은 투약군에 의해, 아테졸리주맙 노출에 의한 PCD4989g에 대한 요약을 제공한다. 10 mg/kg q3w 내지 20 mg/kg q3w 및 1200 mg q3w의 용량 범위에서, 중앙 치료 지속 기간은 2.07 내지 9.48 개월의 범위 안에 있었고, 그리고 용량의 중위수는 4 내지 14.5의 범위 안에 있었다.

표 16. 투약군에 의한 아테졸리주맙 노출: PCD4989g로부터 아테졸리주맙-치료된 환자.

	10 mg/kg q3w IV (n = 36)	15 mg/kg q3w IV (n = 236)	20 mg/kg q3w IV (n = 146)	1200 mg q3w IV (n = 228)
치료 지속 기간
n	36	236	146	228
평균 (SD)	15.38 (18.17)	10.44 (15.93)	8.55 (11.98)	4.43 (7.18)
중앙 (최소-최대)	9.48 (0.0-67.0)	3.42 (0.0-64.7)	4.62 (0.0-69.1)	2.07 (0.0-40.7)
투약 횟수
n	36	236	146	228
평균 (SD)	16.5 (15.3)	14.0 (19.3)	11.5 (13.5)	7.1 (10.1)
중앙 (최소-최대)	14.5 (1-61)	6 (1-79)	7 (1-96)	4 (1-60)
개월 수로 표시된 지속 기간, SD = 표준 편차, q3w = 3 주마다

표 17은 투약군에 의해, PCD4989g 환자에 대한 안전성 요약을 제공한다. 전체 안정성 프로필은 15 mg/kg q3w, 20 mg/kg q3w 및 1200 mg q3w 군 사이에서 일관되었다. 10 mg/kg q3w 투약군에서 환자는 다른 투약군에 비하여 증가된 빈도의 심각한 부작용 (AEs) 및 치료-관련된 AEs를 나타냈다. 이것은 다른 투약군에 비하여 이 투약군에서 더 긴 안전성 추적 조사 및 더 적은 숫자의 환자에 기인할 수 있다.

표 17. 투약군에 의한 AE 요약: PCD4989g로부터 아테졸리주맙-치료된 환자.

≥ 1가지 표시된 AE를 갖는 환자, n (%)	10 mg/kg q3w IV (n = 36)	15 mg/kg q3w IV (n = 236)	20 mg/kg q3w IV (n = 146)	1200 mg q3w IV (n = 228)
임의의 AE¹	35 (97.2)	232 (98.3)	145 (99.3)	225 (98.7)
치명적인 결과를 갖는 AE	1 (2.8)	3 (1.3)	2 (1.4)	7 (3.1)
심각한 AE	20 (55.6)	115 (48.7)	65 (44.5)	103 (45.2)
치료 포기를 야기하는 심각한 AE	2 (5.6)	9 (3.8)	4 (2.7)	8 (3.5)
투약 중단을 야기하는 심각한 AE	7 (19.4)	41 (17.4)	22 (15.1)	41 (18.0)
치료로부터 포기를 야기하는 AE	2 (5.6)	16 (6.8)	33 (22.6)	69 (30.3)
투약 중단을 야기하는 AE	13 (36.1)	66 (28.0)	33 (22.6)	69 (30.3)
관련된 AE	31 (86.1)	174 (73.7)	110 (75.3)	141 (61.8)
치료 포기를 야기하는 관련된 AE	1 (2.8)	11 (4.7)	3 (2.1)	5 (2.2)
투약 중단을 야기하는 관련된 AE	4 (11.1)	27 (11.4)	17 (11.6)	25 (11.0)
1. PCD4989g 프로토콜에 따라서, 모든 부작용은 치료 개시 후, 연구 치료의 마지막 투여 이후에 90 일 때까지, 또는 연구 중단/종결 때까지, 또는 후속 항암 요법의 개시 때까지 (어느 쪽이든 먼저 발생한 것) 수집되었다. 환자는 임의의 새로운 부작용이 발생했는지를 결정하기 위해, 연구 치료의 최종 투약 후 60 및 90 일에 접촉되었다. 이러한 기간 후, 조사관은 선행 연구 치료에 관련된 것으로 느껴지는 심각한 부작용만을 보고하였다. AE = 부작용, q3w = 3 주마다.

체중에 의한 안전성

관찰된 안전성 데이터가 노출 및 체중 하위군에 의해 평가되었다.

표 18은 체중에 의해, PCD4989g 및 OAK 환자에 대한 안전성 요약을 제공한다. PCD4989g에서 20-mg/kg 치료군에서 중앙 체중은 78.2 kg (Q1-Q3, 63.7-93.0 kg)이었고, 그리고 전체 안정성 프로필이 가장 낮은 (n = 37) 및 위쪽 3개 (n = 109) 체중 사분위수에서 환자 사이에 전반적으로 유사하였다. 가장 낮은 체중 사분위수 하위군에서 3 내지 5 등급 AEs의 더 높은 발생률 (48.7% 대 37.3%)이 관찰되었는데, 이것은 3 등급 AEs (38.8% 대 27.8%)에 기인하였다. 3 등급 AEs의 평가는 하위군 사이에 ≥ 2% 차이를 갖는 어떤 개별 AE 우선 순위 용어도 확인하지 못하였다. 하위군 사이에 ≥ 5% 차이를 갖는 심각한 AEs는 피로 및 무력 (둘 모두 악성종양에 흔함)뿐만 아니라 폐렴 및 심장 눌림증 (흉부암의 공지된 합병증)을 포함하였는데, 이와 같은 사건 모두 드물게 발생하였다. 가장 낮은 체중 하위군에서, 무력 및 호흡기 합병증만 연구 치료 포기를 야기하였다; 연구 치료에 관하여 어떤 행위도 다른 사건에 대해 취해지지 않았다. 환자의 더 큰 코호트에서 체중의 영향을 사정하기 위해, OAK (1200-mg q3w 투약)로부터 AE 데이터 역시 분석되었다. 중앙 체중은 71.0 kg (Q1-Q3, 59.5-82.2 kg)이었다. 가장 낮은 (n = 152) 및 위쪽 3개 (n = 442) 체중 사분위수 사이에 어떤 차이도 관찰되지 않았다.

표 18. 체중에 의한 AE 요약: PCD4989g 및 OAK로부터 아테졸리주맙-치료된 환자.

≥ 1가지 표시된 AE를 갖는 환자, n (%)	표시된 연구로부터 환자, 투약 하위군 및 체중 사분위수(들)
	PCD4989g (20 mg/kg), 가장 낮은 (n = 37)	PCD4989g (20 mg/kg), 위쪽 3개 (n = 109)	OAK (1200 mg), 가장 낮은 (n = 152)	OAK (1200 mg), 위쪽 3개 (n = 442)
임의의 AE	37 (100.0)	108 (99.1)	142 (93.4)	418 (94.6)
총 사망	24 (64.9)	77 (70.6)	98 (64.5)	277 (62.7)
치명적인 결과를 갖는 AE	1 (2.7)	1 (0.9)	5 (3.3)	20 (4.5)
심각한 AE	17 (45.9)	45 (41.3)	51 (33.6)	151 (34.2)
3-5 등급 AE	21 (56.8)	51 (46.8)	74 (48.7)	165 (37.3)
치료 포기를 야기하는 AE	3 (8.1)	4 (3.7)	16 (10.5)	32 (7.2)
AESI	15 (40.5)	54 (49.5)	45 (29.6)	150 (33.9)
코르티코스테로이드를 필요로 하는 AESI	3 (8.1)	11 (10.1)	11 (7.2)	44 (10.0)
주입의 24 시간 이내에 AE	32 (86.5)	90 (82.6)	99 (65.1)	321 (72.6)
아테졸리주맙-치료된 안전성-평가가능 환자가 포함되었다. AE = 부작용, AESI = 특히 관심되는 부작용.

실시예 10

면역원성의 분석

아테졸리주맙의 면역원성이 연구 PCD4989g, JO28944, IMvigor210, IMvigor211, BIRCH, POPLAR, FIR 및 OAK에서 평가되었다.

연구 PCD4989g에서 20 mg/kg q3w 대 OAK에서 1200 mg q3w 대 IMvigor 211에서 1200 mg q3w에 대한 기준선후 치료 발현성 ADA 발생률의 분석은 20 mg/kg 용량에서 치료 발현성 ADA 발생률의 명확한 증가가 없음을 드러냈다 (표 19).

표 19. q3w 투약에 대한 기준선후 치료 발현성 ADA 발생률: PCD4989g에서 20 mg/kg, OAK 및 IMvigor 211에서 1200 mg.

	PCD4989g 20 mg/kg 용량	OAK 1200 mg 용량	IMvigor211 1200 mg 용량
기준선후 평가가능 환자	137	565	427
ADA에 대해 양성인 환자 수	27 (19.7%)	172 (30.4%)	142 (33.3%)
치료-유도된 ^a ADA	27	171	139
치료-증강된 ^b ADA	0	1	3
ADA에 대해 음성인 환자 수	110 (80.3%)	393 (69.6%)	285 (66.7%)
치료-영향을 받지 않은 ^c ADA	5	19	6
ADA = 항약물 항체. ^a 치료-유도된 ADAs: 기준선-음성 또는 누락 기준선 ADA 결과를 갖고, 그리고 초기 약물 투여 후 임의의 시점에서 항-아테졸리주맙 항체가 발달한 환자. ^b 치료-증강된 ADAs: 초기 약물 투여 후 임의의 시점에서, 검정 신호가 증강된 기준선-양성 ADA 결과 (기준선 역가보다 ≥ 0.60 역가 단위 큼)를 갖는 환자. ^c 치료-영향을 받지 않은 ADAs: 초기 약물 투여 후 임의의 시점에서, 검정 신호가 증강되지 않은 기준선-양성 ADA 결과 (기준선 역가보다 ≥ 0.60 역가 단위 크지 않음)를 갖는 환자. 이들 환자는 ADAs에 대해 기준선후 음성인 것으로 고려된다.

ADA 혈청 표본에서 아테졸리주맙의 존재는 ADA 검출을 간섭할 수 있다. 검증 실험에서, ADA 검정은 200 μg/mL 아테졸리주맙의 존재에서 500 ng/mL의 대용 양성 대조 항-아테졸리주맙 항체를 검출할 수 있었다. 하기 백분율의 기준선후 ADA 표본이 대용 양성 대조에 근거된 ADA 검정의 약물 내성 수준인 200 μg/mL보다 아래인 아테졸리주맙 농도를 가졌다: 연구 PCD4989g 80.2%, IMvigor210 86.0%, IMvigor211 88.2%, BIRCH 82.8%, POPLAR 89.6%, FIR 86.9%, 그리고 OAK 81.9%.

면역원성 데이터는 이용된 검사 방법의 민감도와 특이성에 고도로 의존한다. 추가적으로, 검사 방법에서 양성 결과의 관찰된 발생률은 표본 수집의 타이밍, 약물 간섭, 병용 약제 및 기저 질환을 비롯한, 여러 인자에 의해 영향을 받을 수 있다. 이런 이유로, 아테졸리주맙에 대한 항체의 발생률을 다른 산물에 대한 항체의 발생률과 비교하는 것은 오해의 소지가 있을 수 있다.

UC 환자에서 아테졸리주맙 약물동력학에 대한 치료 발현성 ADA 존재의 영향

치료 발현성 ADA 양성의 발생률 (연구 PCD4989g, JO28944, IMvigor210 및 IMvigor211에서 16.7% 내지 41.9%의 범위 안에 있음)에도 불구하고, NCA 분석은 ADA 양성이 1200 mg q3w의 고정된 용량을 포함하는 10 내지 20 mg/kg의 용량에서 아테졸리주맙 노출에 대한 영향이 미미하다는 것을 표시하였다. popPK 분석은 또한, 치료 발현성 ADA의 존재가 아테졸리주맙 노출에 대한 영향이 미미하다는 것을 표시한다. ADA-양성인 환자는 ADA-음성 환자와 비교하여, 아테졸리주맙 청소율에서 16%의 상대적으로 작은 증가를 가졌다 (참조: 예를 들면 실시예 1). 모든 연구에서, ≥ 10 mg/kg의 아테졸리주맙 용량을 제공받는 환자의 경우에, ADA-양성 환자에서 C_min이 6 μg/mL의 목표 혈청 농도를 초과하여 유지되었다.

NSCLC 환자에서 아테졸리주맙 약물동력학에 대한 치료 발현성 ADA 존재의 영향

상이한 임상 연구의 전역에서, 치료 발현성 ADA 양성은 비록 ADA-양성 하위군에서 더 낮은 C_min 값에 대한 추세가 있긴 했지만, 아테졸리주맙 농도 및 약물동력학에 주요한 영향을 주는 것처럼 보이지 않았다. popPK 모형은 ADA-양성 하위군이 ADA-음성 환자보다 16% 높은 약물 청소율을 갖는다고 결정하였는데, 이것은 ADA-양성 환자에서 더 낮은 노출의 추세를 설명한다 (참조: 예를 들면 실시예 1). 모든 연구에서, ≥ 10 mg/kg 용량의 경우에, ADA-양성 환자에서 C_min이 6 μg/mL의 목표 혈청 농도를 충분히 초과하여 존재하였다.

UC 환자에서 아테졸리주맙 효능에 대한 치료 발현성 ADA 존재의 영향

UC에 대한 연구 PCD4989g, IMvigor210 및 IMvigor211의 전역에서 ORRs에 관한 검토는 치료 발현성 ADA 양성이 더 낮은 ORR과 일관되게 연관된다는 것을 증명하지 못하였다. IMvigor211의 분석은 결과 척도 (OS, PFS, ORR 및 DOR)에 대한 중첩되는 95% CIs로, 모든 환자에서 또는 IC1/2/3 또는 IC2/3 군에서 ADA-양성 및 ADA-음성 환자 사이에 임상적으로 유관한 차이가 없음을 드러냈다.

NSCLC 환자에서 아테졸리주맙 효능에 대한 치료 발현성 ADA 존재의 영향

ORRs는 전반적으로, ADA-양성 및 ADA-음성 환자 사이에서 비슷하였고, 그리고 수치 차이가 있는 경우에, 연구의 전역에서 ORRs의 일관된 증가 또는 감소 없이 95% CI가 중첩되었다. 전체적으로, ADA-음성 및 ADA-양성 환자에 대한 중첩되는 신뢰 구간에서, ORR에 근거하여 효능에 대한 치료 발현성 ADA의 명확한 영향이 없었다.

전체적으로, ADA-양성 환자 및 ADA-음성 환자 사이에서 임상적으로 유관한 차이가 관찰되지 않았다. OS는 POPLAR의 경우 성숙하지 않았다; POPLAR 중앙 PFS는 ADA-음성 환자와 비교하여 ADA-양성 환자에서 수치적으로 더 높았지만, PFS에 대한 95% CIs가 중첩되었다. OAK 연구의 경우에, 비록 중앙 OS, 랜드마크 OS 비율 및 중앙 PFS가 ADA-양성 환자와 비교하여 ADA-음성 환자에서 수치적으로 더 높긴 하지만, 이들 결과 척도의 95% CIs가 중첩되었다.

아테졸리주맙 안전성에 대한 치료 발현성 ADA 존재의 영향

치료 발현성 ADA (치료 유도된 및 증강된)의 기준선후 발생률은 모든 환자 개체군에서 42.5% (540/1272)이었는데, 이것은 모든 UC 개체군 (41.9% [161/384]) 및 모든 NSCLC 개체군 (42.7% [379/888])에서 관찰 결과와 일치한다.

모든 등급 AEs, 5 등급 AEs, 치료 포기를 야기하는 AEs, 투약 중단을 야기하는 AEs, 그리고 AESIs의 발생률은 기준선후 ADAs 상태 (음성 또는 양성)와 상관없이 유사하였다. 3-4 등급 AEs에서 일부 수치 차이가 관찰되었는데 (ADA-음성에서 38.4% 대 ADA-양성 환자에서 44.3%), 이것은 ADA-양성 환자에서 위장관 장애 SOC에서 보고된 AEs에 의해 주로 주도되긴 했지만 (5.7% 대 8.5%), 이러한 차이를 설명하는 개별 PTs는 확인될 수 없었다. SAEs의 발생률은 ADA-음성 환자 (33.5%)와 비교하여 ADA-양성 환자 (40.2%)에서 더 높았지만, 이러한 차이는 임의의 특정한 SOC 또는 개별 AE 우선 순위 용어에 의해 주도되지 않았다.

모든 환자 개체군에서, 과민성 및 IRRs (MedDRA AE PTs)의 발생률은 낮고, 그리고 ADA-양성 및 ADA-음성 환자 사이에 일관되었다. 과민성 사건은 18명의 환자 (1.4%)에서 보고되었다: 8명의 ADA-음성 (1.1%) 및 10명의 ADA-양성 (1.9%) 환자. 주입-관련된 반응은 20명의 환자 (1.6%)에서 발생하였다: 11명의 ADA-음성 (1.5%) 및 9명의 ADA-양성 (1.7%) 환자.

실시예 11

예측된 아테졸리주맙 1680 mg q4w 고정된 용량에서 독물학적 안전 한계의 사정

1680-mg q4w 투약 섭생은 환자에게 투여된 이전 최고 용량보다, mg/kg 기준에서 1-mg/kg, 또는 5% 더 높은 용량을 나타낸다. 앞선 실시예에서 언급된 바와 같이, 1680 mg q4w에 대한 1차 주기 및 항정 상태에서 예측된 C_min은 20 mg/kg q3w에 대해 예측된 것보다 낮다. 1차 주기 및 항정 상태에서 예측된 C_max는 20-mg/kg q3w 투약 섭생에서보다 각각, 12% 및 0.8% 더 높다. 1680 mg q4w에 대한 더 높은 예측된 C_max에 비추어, 아테졸리주맙 독성학 한계의 재사정이 실행되었다.

840-mg q2w 및 1680-mg q4w 섭생의 독물학적 안전 한계가 시노몰구스 원숭이에서 반복 투여 독성 연구에서 50 mg/kg의 최대 내성 용량, 그리고 현재 1200-mg q3w 용량 수준에서 인간 PK 파라미터를 이용하여 사정되었다 (도 31). 아테졸리주맙에 대한 안전성 인자가 하기 방법을 이용하여 계산되었다:

ㆍ 노출 AUC-기초됨: 각각, 반복 투여 시노몰구스 원숭이 독성학 연구에서 제안된 임상적 용량에서 예측된 AUC 대 최고 내성 50-mg/kg 용량 수준에서 계산된 AUC의 비교 (AUC 동물/AUC 인간). 시노몰구스 원숭이에서 26-주 반복 투여 독성 연구 (연구 13-3278)에서, 이들 동물은 50 mg/kg의 최고 내성 용량에서 주 1회 (다시 말하면, 환자에서 q3w 섭생과 비교하여 더 빈번하게) 투약되었다. 따라서, 3-주 기간에 걸쳐 (환자에서 q3w 투약 섭생에 맞추기 위해), 이들 원숭이는 150 mg/kg의 총 용량 (다시 말하면, 50 mg/kg 주 1회 x 3 주)을 제공받았다. 150 mg/kg의 이러한 총 용량 및 3.7 mL/일/kg의 원숭이 CL 값을 이용하여, 원숭이에서 AUC는 40,500 일ㆍμg/mL (다시 말하면, 3.7 mL/일/kg에 의해 나눗셈된 150 mg/kg)인 것으로 계산되었다. 40,500일ㆍμg/mL의 이러한 계산된 원숭이 노출을 6,409일ㆍμg/mL의 인간 항정 상태 노출 (q3w 제공된 1200 mg으로부터, 연구 PCD4989g)에 비교하는 것은 6x (다시 말하면, 6,409에 의해 나눗셈된 40,500)의 안전 한계를 제공한다. 시뮬레이션된 임상적 AUC를 이용하여, 840-mg q2w 및 1680-mg q4w 섭생에 대해 유사한 계산이 수행되었다 (도 31).

ㆍ 농도 C_max-기초됨: 각각, 반복 투여 시노몰구스 원숭이 연구에서 1200-mg q3w 섭생에 대해 연구 PCD4989g에서 보고된 C_max 또는 제안된 840-mg q2w 및 1680-mg q4w 섭생에 대해 시뮬레이션된 임상적 C_max를 50 mg/kg의 최고 내성 용량에서 목격된 것에 비교 (C_max 동물/C_max 인간) (도 31). 시노몰구스 원숭이에게 50 mg/kg에서 아테졸리주맙의 27회 IV 투약 이후에 C_max는 3,680 μg/mL이었다.

상기 도시된 바와 같이, 그리고 노출 및 농도 분석에 근거하여, 시노몰구스 원숭이에서 아테졸리주맙의 약물동력학 및 독성동태학은 840-mg q2w 및 1680-mg q4w 임상적 투약 섭생을 뒷받침하는 데 적절한 안전 한계를 제공한다.

실시예 12

1200 mg q3w, 840-mg q2w 및 1680 mg q4w 투약 섭생의 호환성

승인된 아테졸리주맙 1200-mg q3w 투약 섭생의 효능과 안전성 프로필은 예를 들면, 2L NSCLC를 앓는 환자, 2L mUC를 앓는 환자 및/또는 1L 시스플라틴-부적격 mUC 환자에서 확립되었다. 환자 간호에서 더 큰 편의 및 유연성을 제공하기 위해, IV 주입으로서 840-mg q2w 및 1680mg q4w의 투약 섭생이 본원에서 제공된다. 이들 새로운 투약 섭생은 아테졸리주맙 1200-mg q3w 투약 섭생과 교체가능한 것으로 의도된다.

UC 및 NSCLC에 대한 가용한 아테졸리주맙 단일요법 PK 및 ER 데이터의 사정이 선행 실시예에서 설명된 바와 같은 8가지 임상 연구에 근거하여 수행되었다. 포함된 핵심 조사 결과:

ㆍ 아테졸리주맙이 mUC 또는 NSCLC를 앓는 환자에게 단일요법으로서 투여될 때, 임상적으로 의미 있는 노출-효능 또는 노출-안전성 관계가 확인되지 않았다.

ㆍ 840-mg q2w 및 1680-mg q4w 투약 섭생의 모형-기초된 시뮬레이션에 근거하여, 예측된 노출이 1200 mg q3w 아테졸리주맙에서 관찰된 노출의 범위 안에 있다. 1차 주기 및 항정 상태에서 840-mg q2w 및 1680-mg q4w 투약 섭생의 예측된 C_min 농도가 6 μg/mL의 목표 C_min 농도를 초과한다.

ㆍ 아테졸리주맙에 대한 ADA의 전체 치료 발현성 발생이 PK, 효능, 또는 안전성에 임상적으로 의미 있는 영향을 주지 않았다. 20 mg/kg 용량에서 치료 발현성 ADA의 발생에서 명확한 증가가 없었다.

연구 PCD4989g, OAK 및 IMvigor211로부터 안전성 데이터에 근거하여:

ㆍ 아테졸리주맙 1680 mg q4w에 대한 예상된 C_max인 > 759 μg/mL의 관찰된 C_max를 갖는 환자가 상기 투약 섭생을 잘 견뎌냈고, 그리고 ≤ 759 μg/mL의 C_max를 갖는 환자와 비교할 때 안전성 프로필에서 차이 없음이 확인되었다.

ㆍ 전체 안정성 프로필이 20-mg/kg q3w 투약 섭생 및 1200-mg q3w 투약 섭생을 제공받은 환자 사이에서 유사하였다.

ㆍ 더 낮거나 또는 더 높은 BW를 갖는 환자의 안정성 프로필에서 어떤 의미 있는 차이도 관찰되지 않았다.

아테졸리주맙 840-mg q2w 및 1680-mg q4w 투약 일정을 뒷받침하기 위한 새로운 아테졸리주맙 840-mg 프레젠테이션이 개발되었다. 이들 추가 투약 일정은 새로운 840-mg 프레젠테이션 (840-mg q2w 일정의 경우 1개 바이알의 840 mg 아테졸리주맙; 1680-mg q4w 일정의 경우 2개 바이알의 840 mg 아테졸리주맙)을 활용한다. 아테졸리주맙 제제 (다시 말하면, 1200-mg 및 840-mg 프레젠테이션 둘 모두에서 60 mg/mL 활성 물질의 농도를 갖는 동일한 강도)뿐만 아니라 부형제 및 새로운 프레젠테이션을 갖는 일차 포장 재료의 조성에 어떤 변화도 없다.

PK 모형화 및 시뮬레이션, ER 사정, 안전성 분석, 그리고 면역원성 데이터로부터 결과에 근거하여, NSCLC 및 UC에서 840-mg q2w 및 1680 mg q4w의 제안된 아테졸리주맙 용량 및 1200 mg q3w의 현재 승인된 용량 사이에 노출, 효능 및 안전성에서 임상적으로 의미 있는 차이가 있을 것으로 기대되지 않는다.

가용한 증거에 근거하여, 1200-mg q3w, 840-mg q2w 및 1680-mg q4w 투약 섭생이 교체가능한 것으로 고려될 수 있다는 결론을 내리는 것은 합리적이다. 본원에서 "교체가능한"의 이용은 임의의 아테졸리주맙 투약 섭생이 다른 것을 대체할 수 있고, 그리고 특정한 투약 섭생의 선택이 환자-특이적 인자 예컨대 아테졸리주맙 투약의 환자 간호의 다른 양상과의 조화에 근거될 수 있다는 것을 표시하는 것으로 의미된다.

결론

본 연구로부터 결과는 아테졸리주맙에 대한 840-mg q2w, 1200-mg q3w 및 1680-mg q4w 투약 섭생의 교체가능한 이용을 뒷받침하는데, 그 이유는 이들이 치료에서 더 큰 유연성과 편의를 환자에게 제공하면서, 필적하는 효능과 안전성 프로필을 나타낼 것으로 기대되기 때문이다.

제안된 840-mg q2w 및 1680mg q4w 투약 섭생의 전체 유익성/위험 프로필은 NSCLC 및 UC를 앓는 환자에서 양성인 것으로 간주되는 현재 승인된 1200mg q3w 투약 섭생의 것에 필적한다. 1200mg q3w 투약 섭생에 더하여, 새로운 840-mg q2w 및 1680mg q4w 투약 섭생은 예를 들면, 치료 부담을 감소시키고 삶의 질을 향상시킬 뿐만 아니라 치료 시설에서 자원 활용을 향상시킴으로써 환자 간호에서 더 큰 유연성과 편의를 제공한다.

앞서 제공된 결과는 안전성 또는 효능에 대해 유의미한 ER 관계가 관찰되지 않았다는 것을 증명한다. 840 mg q2w 및 1680 mg q4w에 대한 예측된 노출은 1200 mg q3w 및 MAD에 필적하고, 그리고 IMpassion130으로부터 관찰된 PK 데이터와 일치하였다. 1680 mg q4w에 대한 예측된 C_max초과 및 미만에서 C_max를 갖는 환자 사이에서, 그리고 가장 낮은 및 위쪽 3개 체중 사분위수에서 환자 사이에서, 관찰된 안전성이 유사하였다.

간단히 말하면, 1200 mg q3w 및 20 mg/kg q3w (임상 1상 단계 연구 PCD4989g에서 MAD)를 비롯한, q3w 투약 빈도를 이용하여 모든 평가된 용량 수준으로부터 획득된 데이터는 임상적으로 의미 있는 노출-효능 또는 노출-안전성 관계가 없다는 것을 증명하였다. 이들 데이터는 만약 새로운 투약 섭생이 1200 mg q3w 또는 20 mg/kg q3w에 대한 관찰된 노출 범위 내에 노출을 달성하면, 효능 또는 안전성에 영향을 줄 것 같지 않다는 것을 암시하였다. PK 시뮬레이션은 새로운 투약 섭생, 840 mg q2w 및 1680 mg q4w가 1200 mg q3w의 현재 승인된 섭생의 것에 전반적으로 필적하는 노출을 달성할 것으로 예측되고, 그리고 1200-mg q3w 및 20-mg/kg 용량 수준으로부터 관찰된 노출의 범위 안에 있다는 것을 암시하였다. 1680-mg q4w 섭생의 예측된 C_max 초과 및 미만에서 C_max를 갖는 환자의 관찰된 안전성 프로필의 추가 특성화 역시 1680 mg q4w의 안정성 프로필이 q3w 섭생에서 임상적 경험과 유사할 것으로 기대된다는 것을 뒷받침한다.

1680-mg q4w 투약 섭생의 PK 시뮬레이션 또한, 비록 예측된 항정 상태 C_min이 현재 승인된 섭생에서보다 6% 낮긴 하지만, 1200 mg q3w의 현재 승인된 섭생에 필적하는 전체 노출을 표시하였다; 이러한 농도 역시 목표 농도를 초과하였다. 20-mg/kg 용량과 비교할 때, 1차 주기 및 항정 상태 기하 평균 C_max에서 작은 증가 (각각, 12% 및 0.8%)가 기대되었다; 하지만, 1680-mg q4w 섭생에 대한 예측된 C_max는 임상 1상 단계 연구 PCD4989g에서 관찰된 범위 안에 있었다. 게다가, 20 mg/kg q3w로 치료된 PCD4989g로부터 환자는 그들의 C_max가 1680-mg q4w 섭생에 대한 예측된 1차 주기 값 초과 또는 미만인지에 상관없이, 비슷한 안전성을 가졌다.

1200-mg q3w 섭생에서 관찰 결과 (Stroh et al., (2017) Clin Pharmacol Ther doi: 10.1002/cpt.587)와 유사하게, 노출에 대한 체중의 영향은 840-mg q2w 또는 1680-mg q4w 섭생에 대해 임상적으로 의미가 있을 것으로 기대되지 않는데, 그 이유는 낮고 높은 체중을 갖는 환자에 대한 예측된 노출이 1200-mg q3w 및 20-mg/kg 용량 수준으로부터 관찰된 노출의 범위 안에 있기 때문이다. 이들 결과는 또한, 체중에 의한 연구 PCD4989 및 OAK로부터 안전성 분석 결과에 의해 더욱 뒷받침되는데, 이것은 전체 관찰된 안전성 프로필이 가장 낮은 및 위쪽 3개 체중 사분위수에서 환자 사이에 전반적으로 유사하다는 것을 증명하였다.

단백질 치료제의 C_min 수준의 유지는 가장 일관된 질병 관리를 제공할 뿐만 아니라 ADAs의 발달의 가능성을 최소화하는 것으로 고려된다. TNF 저해제 연구로부터 임상 데이터는 단백질 치료제에 삽화적 노출 (다시 말하면, 노출, 그 이후에 완전한 체외배출, 그 이후에 재노출)이 동일한 수준에서 동일한 단백질의 일관된 존재보다 면역 반응을 유도할 가능성이 더 높다는 것을 보여준다. 840 mg q2w 및 1680 q4w 섭생의 예측된 C_min 수준은 목표 농도 (6 μg/mL)를 훨씬 초과하고, 그리고 승인된 1200 mg q3w 섭생의 C_min 값의 범위 안에 있다. 이런 이유로, 840 mg q2w 또는 1680 mg q4w 섭생은 승인된 1200 mg q3w 섭생보다 더 높은 면역원성 비율을 야기할 완전한 체외배출 및 재노출 주기를 유발할 것으로 기대되지 않는다.

덜 빈번한 투약 섭생 (다시 말하면, 1680-mg q4w)에서 아테졸리주맙을 투여하는 능력은 환자, 간병인 및 의료 제공자에게 더 큰 유연성과 편의를 제공한다. 아테졸리주맙이 정맥내 투여되기 때문에, 1680-mg q4w 투약 섭생은 더 빈번하게 투약되는 섭생에 비하여, 치료를 제공받는 데 필요한 시간 (예를 들면, 치료 센터에 방문 횟수)을 감소시킬 가능성이 높다. 이에 더하여, 치료 내내 섭생을 전환하는 능력 역시 더 큰 유연성을 가능하게 할 것인데, 그 이유는 투약 일정이 각 개별 환자의 진화하는 요구에 부합하도록 맞춰질 수 있기 때문이다.

840 mg q2w 및 1680 mg q4w의 아테졸리주맙 섭생은 예측된 노출이 관찰된 노출의 범위 안에 있고 임상적으로 의미 있는 ER 관계가 없다는 점을 고려하면, 1200 mg q3w의 승인된 섭생과 비슷한 효능과 안전성을 가질 것으로 예상된다. 게다가, 아테졸리주맙 PK가 처방 사이에 및 평가된 다양한 작용제 (화학요법, 항신생물 약물 및 티로신 키나아제 저해제를 포함하지만 이들에 한정되지 않음)와 병용에서 일관되기 때문에, 이들 결과는 아테졸리주맙이 단일요법으로서 또는 병용으로 투여되는 처방 전체에 대하여 적용가능하다.

요약하면, 840 mg q2w 및 1680 mg q4w의 아테졸리주맙 섭생은 1200 mg q3w의 승인된 섭생과 비슷한 효능과 안전성을 가질 것으로 예상되는데, 이것은 이들의 교체가능한 이용을 뒷받침하고 더 큰 유연성을 환자에게 제공한다.

따라서, 본원에서 제공된 분석은 840 mg q2w, 1200 mg q3w 및 1680 mg q4w의 아테졸리주맙 투약 섭생의 교체가능한 이용을 뒷받침하고, 이들의 아테졸리주맙 치료 동안 더 큰 유연성과 편의를 환자에게 제공한다. 이들 데이터는 FDA에 의한, 일정한 유형의 암에 대한 아테졸리주맙 투약 섭생의 확대에 기여하였다 (티센트릭 (아테졸리주맙) [포장 삽입물]. South San Francisco, CA: Genentech, Inc.; 2019. South San Francisco, CA, USA: Genentech, Inc).

SEQUENCE LISTING <110> Genentech, Inc. <120> METHODS OF TREATING CANCER WITH AN ANTI-PD-L1 ANTIBODY <130> 14639-20450.40 <140> Not Yet Assigned <141> Concurrently Herewith <150> US 62/843,233 <151> 2019-05-03 <160> 22 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 1 Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser Trp Ile His 1 5 10 <210> 2 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 2 Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 1 5 10 15 Lys Gly <210> 3 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 3 Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr 1 5 <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 4 Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 5 Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser 1 5 <210> 6 <211> 9 <212> PRT 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Claims

암을 앓는 인간 환자를 치료하기 위한 방법에 있어서, 2 주마다 840 mg 또는 4 주마다 1680 mg의 용량에서 항-PD-L1 항체를 환자에게 투여하되, 상기 항-PD-L1 항체가 GFTFSDSWIH (서열 번호: 1)의 HVR-H1 서열, AWISPYGGSTYYADSVKG (서열 번호: 2)의 HVR-H2 서열 및 RHWPGGFDY (서열 번호: 3)의 HVR-H3 서열을 포함하는 중쇄, 그리고 RASQDVSTAVA (서열 번호: 4)의 HVR-L1 서열, SASFLYS (서열 번호: 5)의 HVR-L2 서열 및 QQYLYHPAT (서열 번호: 6)의 HVR-L3 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 단계를 포함하는, 방법.
청구항 제1항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 2-주 또는 4-주 주기 각각의 1일 자에 투여되는, 방법.
청구항 제1항 또는 제2항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 치료의 유지 시기에 환자에게 투여되는, 방법.
청구항 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 치료의 유도 시기에 환자에게 투여되는, 방법.
청구항 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 추가 치료제를 투여하는 단계를 더욱 포함하는, 방법.
청구항 제5항에 있어서, 추가 치료제는 화학요법제를 포함하는, 방법.
청구항 제6항에 있어서, 화학요법제는 암에 대한 관리 기준인, 방법.
청구항 제5항에 있어서, 추가 치료제는 항체를 포함하는, 방법.
청구항 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-L1 항체의 중쇄는 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (서열 번호: 7)의 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인을 포함하고, 그리고 항-PD-L1 항체의 경쇄는 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIY SASF LYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (서열 번호: 8)의 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는, 방법.
청구항 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙인, 방법.
청구항 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 정맥내 주입에 의해 환자에게 투여되는, 방법.
청구항 제11항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 60 분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 환자에게 투여되는, 방법.
청구항 제12항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 초기 주입에서 60 분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 환자에게 투여되고, 그리고 만약 일차 주입이 내약성이면, 항-PD-L1 항체는 후속 주입에서 30 분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 환자에게 투여되는, 방법.
청구항 제11항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 30 분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 환자에게 투여되는, 방법.
청구항 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 유방암, 결장직장암, 폐암, 신장 세포 암종 (RCC), 난소암, 흑색종, 그리고 방광암으로 구성된 군에서 선택되는, 방법.
청구항 제15항에 있어서, 유방암은 삼중 음성 유방암인, 방법.
청구항 제15항에 있어서, 폐암은 비소세포 폐암 또는 소세포 폐암인, 방법.
청구항 제15항에 있어서, 방광암은 요로상피세포 암종인, 방법.
청구항 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 국소 진행성 또는 전이성인, 방법.
청구항 제19항에 있어서, 암은 국소 진행성 또는 전이성 요로상피세포 암종인, 방법.
청구항 제20항에 있어서, 환자는 항-PD-L1 항체의 투여에 앞서 백금-내포 화학요법으로 치료된, 방법.
청구항 제21항에 있어서, 환자는 백금-내포 화학요법에 부적격인, 방법.
청구항 제21항에 있어서, 환자는 항-PD-L1 항체의 투여에 앞서 보조 또는 신보조 화학요법으로 치료된, 방법.
청구항 제20항에 있어서, 암은 국소 진행성 또는 전이성 비소세포 폐암이고, 그리고 환자는 항-PD-L1 항체의 투여에 앞서 화학요법으로 치료된, 방법.
청구항 제24항에 있어서, 환자의 암으로부터 획득된 표본은 PD-L1을 발현하고, 그리고 면역조직화학 (IHC)에 의해 검정될 때, 종양 면적의 1% 또는 그 이상을 커버하는 종양 침윤 면역 세포를 포함하는, 방법.
국소 진행성 또는 전이성 요로상피세포 암종을 앓는 인간 환자를 치료하기 위한 방법에 있어서, 2 주마다 840 mg 또는 4 주마다 1680 mg의 용량에서 항-PD-L1 항체를 환자에게 투여하되, 상기 항-PD-L1 항체가 GFTFSDSWIH (서열 번호: 1)의 HVR-H1 서열, AWISPYGGSTYYADSVKG (서열 번호: 2)의 HVR-H2 서열 및 RHWPGGFDY (서열 번호: 3)의 HVR-H3 서열을 포함하는 중쇄, 그리고 RASQDVSTAVA (서열 번호: 4)의 HVR-L1 서열, SASFLYS (서열 번호: 5)의 HVR-L2 서열 및 QQYLYHPAT (서열 번호: 6)의 HVR-L3 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 단계를 포함하는, 방법.
청구항 제26항에 있어서, 환자는 (i) 시스플라틴-내포 화학요법에 적격이 아니고 종양이 PD-L1 (종양 면적의 ≥ 5%를 커버하는 PD-L1 염색된 종양 침윤 면역 세포 [IC])을 발현하거나, (ii) PD-L1 상태와 상관없이 임의의 백금-내포 화학요법에 적격이 아니거나, 또는 (iii) 임의의 백금-내포 화학요법 동안 또는 이후에, 또는 신보조 또는 보조 화학요법의 12 개월 이내에 질환 진행을 겪는, 방법.
비소세포 폐암 (NSCLC)을 앓는 인간 환자를 치료하기 위한 방법에 있어서, 2 주마다 840 mg 또는 4 주마다 1680 mg의 용량에서 항-PD-L1 항체를 단일 작용제로서 환자에게 투여하되, 상기 항-PD-L1 항체가 GFTFSDSWIH (서열 번호: 1)의 HVR-H1 서열, AWISPYGGSTYYADSVKG (서열 번호: 2)의 HVR-H2 서열 및 RHWPGGFDY (서열 번호: 3)의 HVR-H3 서열을 포함하는 중쇄, 그리고 RASQDVSTAVA (서열 번호: 4)의 HVR-L1 서열, SASFLYS (서열 번호: 5)의 HVR-L2 서열 및 QQYLYHPAT (서열 번호: 6)의 HVR-L3 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 단계를 포함하는, 방법.
청구항 제28항에 있어서, 환자는 (i) 백금-내포 화학요법 동안 또는 이후에 전이성 NSCLC 및 질환 진행을 겪거나, 또는 (ii) EGFR 또는 ALK 유전적 종양 이상을 겪는, 방법.
비소세포 폐암 (NSCLC)을 앓는 인간 환자를 치료하기 위한 방법에 있어서, (a) 파클리탁셀 및 카르보플라틴의 4-6회 주기 동안 베바시주맙, 파클리탁셀 및 카르보플라틴과 병용으로 3 주마다 1200 mg의 용량에서 항-PD-L1 항체를 환자에게 투여하는 단계; 그리고 (b) 만약 베바시주맙이 중단되면, 2 주마다 840 mg 또는 4 주마다1680 mg의 용량에서 항-PD-L1 항체를 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항-PD-L1 항체가 GFTFSDSWIH (서열 번호: 1)의 HVR-H1 서열, AWISPYGGSTYYADSVKG (서열 번호: 2)의 HVR-H2 서열 및 RHWPGGFDY (서열 번호: 3)의 HVR-H3 서열을 포함하는 중쇄, 그리고 RASQDVSTAVA (서열 번호: 4)의 HVR-L1 서열, SASFLYS (서열 번호: 5)의 HVR-L2 서열 및 QQYLYHPAT (서열 번호: 6)의 HVR-L3 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 방법.
청구항 제30항에 있어서, 환자는 EGFR 또는 ALK 유전적 종양 이상이 없는 전이성 비-편평상피 NSCLC을 앓는, 방법.
청구항 제30항에 있어서, 상기 방법은 EGFR 또는 ALK 유전적 종양 이상이 없는 전이성 비-편평상피 NSCLC에 대한 일선 치료를 위한 것인, 방법.
청구항 제30항에 있어서, 베바시주맙은 15 mg/kg으로 투여되고, 파클리탁셀은 175 mg/m² 또는 200 mg/m²으로 투여되고, 그리고 카르보플라틴은 AUC 6 mg/mL/분으로 투여되는, 방법.
소세포 폐암 (SCLC)을 앓는 인간 환자를 치료하기 위한 방법에 있어서, (a) 카르보플라틴 및 에토포시드의 4회 주기 동안 카르보플라틴 및 에토포시드와 병용으로 3 주마다 1200 mg의 용량에서 항-PD-L1 항체를 환자에게 투여하는 단계; 그리고 (b) (a)의 완료 이후에, 2 주마다 840 mg 또는 4 주마다 1680 mg의 용량에서 항-PD-L1 항체를 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항-PD-L1 항체가 GFTFSDSWIH (서열 번호: 1)의 HVR-H1 서열, AWISPYGGSTYYADSVKG (서열 번호: 2)의 HVR-H2 서열 및 RHWPGGFDY (서열 번호: 3)의 HVR-H3 서열을 포함하는 중쇄, 그리고 RASQDVSTAVA (서열 번호: 4)의 HVR-L1 서열, SASFLYS (서열 번호: 5)의 HVR-L2 서열 및 QQYLYHPAT (서열 번호: 6)의 HVR-L3 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 방법.
청구항 제34항에 있어서, 환자는 확장 병기 소세포 폐암 (ES-SCLC)을 앓는, 방법.
청구항 제34항에 있어서, 카르보플라틴은 1일 자에 AUC 5 mg/mL/분으로 투여되고, 그리고 에토포시드는 각 21-일 주기의 1일 자, 2일 자 및 3일 자에 100 mg/m²으로 정맥내 투여되는, 방법.
청구항 제34항 또는 제35항에 있어서, 치료는 일선 치료를 위한 것인, 방법.
청구항 제26항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-L1 항체의 중쇄는 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (서열 번호: 7)의 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인을 포함하고, 그리고 항-PD-L1 항체의 경쇄는 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIY SASF LYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (서열 번호: 8)의 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는, 방법.
청구항 제26항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙인, 방법.
청구항 제26항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 정맥내 주입에 의해 환자에게 투여되는, 방법.
청구항 제40항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 60 분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 환자에게 투여되는, 방법.
청구항 제40항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 초기 주입에서 60 분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 환자에게 투여되고, 그리고 만약 일차 주입이 내약성이면, 항-PD-L1 항체는 후속 주입에서 30 분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 환자에게 투여되는, 방법.
청구항 제40항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 30 분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 환자에게 투여되는, 방법.
청구항 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 성인 환자인, 방법.
청구항 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항의 방법에서 이용을 위한, 제약학적으로 허용되는 운반체 중 항-PD-L1 항체의 단위 용량을 포함하는 키트.
청구항 제45항에 있어서, 항-PD-L1 항체의 단위 용량은 840 mg인, 키트.
청구항 제45항에 있어서, 항-PD-L1 항체의 단위 용량은 제약학적으로 허용되는 운반체를 포함하는 14mL의 용액 중에 제공되는, 키트.