DE69815340T2 - Verwendung von chinazolin verbindungen zur behandlung von polyzystischer nierenkrankheit - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter Chinazolinverbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von polyzystischer Nierenerkrankung.
  • Polyzystische Nierenerkrankung tritt in zwei Formen auf: autosomal rezessiv (ARPKD) und autosomal dominant (ADPKD). Die zwei Formen dieser Erkrankung haben unterschiedliche genetische Basen und es sind zwei Gene identifiziert worden, welche ADPKD verursachen, jene von ARPKD hingegen nicht. Die Manifestationen der Krankheit sind jedoch sehr ähnlich. Beide sind Folge einer Hyperproliferation von epithelialen Tubuluszellen, die letztendlich die Zerstörung der Tubulusstruktur ergibt, wobei Zystenbildung zu chronischem Nierenversagen führt. Der Grund für die Zystenbildung wird deutlicher, da es ausreichende Anzeichen gibt, dass der Gehalt der Wachstumsfaktoren EGF/TGFα (diese zwei Wachstumsfaktoren teilen den gleichen zellulären Rezeptor) in der Zystenflüssigkeit in diesen Läsionen stark erhöht ist. Zusätzlich ist sowohl bei ARPKD, als auch ADPKD bemerkt worden, dass der EGF-Rezeptor falsch lokalisiert ist und sich an der luminalen Oberfläche nahe der Zystenflüssigkeit befindet, im Gegensatz zur basolateralen Region, wie in normalen epithelialen Tubuluszellen. Es ist ebenfalls gezeigt worden, dass TGFα und EGF Zysten in Nierengeweben in vitro hervorrufen. Zusätzlich ist TGFα-Überexpression in transgenen Mäusen in vivo zystogen, also Tiere, welche eine konstitutive Überexpression von TGFα aufweisen, werden Nierenzysten entwickeln. Ferner enthält renale Zystenflüssigkeit EGR- und EGF-ähnliche Peptide in mitogenen Konzentrationen und letztendlich hat zystisches Nierengewebe erhöhte TGFα-Expression.
  • EP-A-0787722 offenbart Verbindungen der Formel 1, wie hierin unten definiert, welche als antineoplastische Wirkstoffe brauchbar sind.
  • Diese Erfindung sieht ein Medikament zum Behandeln oder Hemmen von polyzystischer Nierenerkrankung in einem Säuger vor, welcher dessen bedarf, welches umfasst: Verabreichen einer Verbindung der Formel 1 an besagten Säuger:
    Figure 00020001
    worin:
    X für Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Amino und Alkanoylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen steht;
    R und R1 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Trifluormethyl darstellen;
    R2 Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl darstellt;
    Y einen Rest darstellt, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00020002
    R3 unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Carboalkyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen darstellt;
    n = 2–4;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, unter der Bedin gung, dass jedes R3 von Y gleich oder unterschiedlich sein kann. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind jene, welche aus organischen und anorganischen Säuren hergeleitet werden, wie: Essig-, Milch-, Zitronen, Wein-, Bernstein-, Malein-, Malon, Glucon-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Methansulfon- und ähnlichen bekannten annehmbaren Säuren.
  • Der Alkylanteil der Alkyl-, Alkoxy-, Carboalkoxy-, Carboalkyl- und Alkanoylamino-Substituenten schließt sowohl geradkettige, als auch verzweigte Kohlenstoffketten ein. Carboxy ist definiert als ein -CO2H-Rest. Carboalkoxy mit 2-7 Kohlenstoffatomen ist als -CO2R''-Rest definiert, wobei R" einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Carboalkyl ist als ein -COR''-Rest definiert, wobei R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Wenn x substituiert ist wird es bevorzugt, dass es mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei monosubstituiert am meisten bevorzugt wird. Wenn eine Verbindung dieser Erfindung ein asymmetrisches Zentrum enthält, deckt diese Erfindung die einzelnen R- und S-Enantiomere, als auch die Racemate bezüglich solch einer Verbindung ab.
  • Von den Verbindungen dieser Erfindung schließen bevorzugte Mitglieder jene ein, in welchen R, R1 und R2 für Wasserstoff stehen; und jene, in welchen R, R1 und R2 für Wasserstoff stehen und X entweder unsubstituiert, oder mit Halogen oder Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
  • Die Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung, welche durch Formel 9 umfasst werden, wird unten in Flussdiagramm A beschrieben, wo R, R1, R2, R3, X und n definiert sind und R4 für Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen steht (vorzugsweise Isobutyl). Y' steht für einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00030001
    Figure 00040001
    worin jedes R'3 unabhängig Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen darstellt. Gemäß der in Flussdiagramm A skizzierten Umsetzungsfolge wird ein 5-Nitro-anthranilnitril der Formel 2 bei etwa 100°C mit oder ohne Lösungsmittel erhitzt, welches einen Überschuss an Dimethylformamid-dimethylacetal enthält, um ein Amidin der Formel 3 vorzusehen. Erhitzen einer Lösung aus dem Amidin 3 und dem Anilin 4 in Essigsäure für 1 bis 5 Stunden ergibt die 6-Nitro-4-anilinchinazoline der Formel 5. Reduktion der Nitrogruppe von 5 unter Verwendung eines Reduktionsmittels wie Eisen in einem Essigsäure-Alkohol-Gemisch bei erhöhter Temperatur ergibt die 6-Amino-4-anilinchinazoline der Formel 6. Acylierung von 6 mit entweder einem Säurechlorid der Formel 7 oder einem gemischten Anhydrid der Formel 8 (welches aus der entsprechenden Carbonsäure hergestellt wird) in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF) in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin oder Triethylamin ergibt die durch Formel 9 dargestellten Verbindungen dieser Erfindung. In jenen Fällen, wo 7 oder 8 ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, können sie als Racemate verwendet werden oder als die einzelnen R- oder S-Enantiomere, in welchem Fall sich die Verbindungen dieser Erfindung in der racemischen oder den optisch aktiven R- bzw. S-Formen befinden werden. Die 5-Nitro-anthranilnitrile der Formel 2, welche benötigt werden, um die Verbindungen dieser Erfindung herzustellen, sind entweder bereits nach Stand der Technik bekannt oder können durch nach Stand der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden, wie detailliert in den folgenden Verweisen beschrieben: Baudet, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 43, 710 (1924); Hartmans, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 65, 468, 469 (1946); Taylor et al., J. Amer. Chem. Soc., 82, 6058, 6063 (1960); Taylor et al., J. Amer. Chem. Soc., 82, 3152, 3154 (1960); Deshpande; Seshadri, Indian J. Chem., 11, 538 (1973); Katritzky, Alan R.; Laurenzo, Kathleen S., J. Org.
  • Chem., 51 (1986); Niclas, Hans-Joachim; Bohle, Matthias; Rick, Jens-Detlev; Zeuner, Frank; Zoelch, Lothar, Z. Chem., 25 (4), 137–138 (1985).
  • Flussdiagramm A
    Figure 00050001
  • Die Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung, welche von Formel 12 umfasst werden, wird unten in Flussdiagramm B beschrieben, worin R, R1, R2, X und n oben beschrieben werden. Jedes R5 stellt unabhängig Wasserstoff, Phenyl oder Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen dar. Gemäß der in Flussdiagramm B skizzierten Umsetzung werden die 6-Amino-4-anilinchinazoline der Formel 10 (hergestellt wie in Flussdiagramm A) mit einem cyclischen Anhydrid der Formel 11 in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran in Gegenwart eines basischen Katalysators wie Pyridin oder Triethylamin acyliert.
  • Flussdiagramm B
    Figure 00060001
  • Repräsentative Verbindungen dieser Erfindung wurden in mehreren pharmakologischen Standardtestverfahren bewertet, die zeigten, dass die Verbindungen dieser Erfindung signifikante Wirksamkeit als Hemmer von Proteintyrosinkinasen besitzen und antiproliferative Wirkstoffe sind. Basierend auf der in den pharmakologischen Standardtestverfahren gezeigten Wirksamkeit sind die Verbindungen dieser Erfindung daher als antineoplastische Wirkstoffe brauchbar. Die verwendeten Testverfahren und erhaltenen Ergebnisse werden unten gezeigt.
  • Die Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung, welche von Formel 19 umfasst werden, wird unten in Flussdiagramm C beschrieben, worin Y', R4 und X wie oben beschrieben sind. Gemäß den in Flussdiagramm C skizzierten Umsetzungen wird 4-Chlor-6-nitrochinazolin, 13, (Morley, JS. und Simpson, J. Chem., Soc., 360 (1948)), unter Verwendung eines Reduktionsmittels wie Natriumhydrosulfit in einem zweiphasigen System, bestehend aus Tetrahydrofuran und Wasser in Gegenwart einer kleinen Menge Phasentransferkatalysator zu 6-Amino-4-chlorchinazolin, 14, reduziert. Acylierung von 14 mit entweder einem Säurechlorid der Formel 15 oder einem gemischten Anhydrid der Formel 16 (welches aus der entsprechenden Carbonsäure hergestellt wird) in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF) in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin oder N-Methyl-morpholin ergibt die Verbindungen der Formel 17. In jenen Fällen, wo 15 oder 16 ein asymmetrisches Kohlenstoffatom haben, können sie als das Racemat oder als die einzelnen R- oder S-Enantiomere verwendet werden, in welchem Fall sich die Verbindungen der Erfindung in der racemischen oder den optisch aktiven R- bzw. S-Formen befinden wer den. Erhitzen einer Verbindung der Formel 17 mit einem Anilin der Formel 18 in einem inerten Lösungsmittel wie Isopropanol ergibt die durch Formel 19 dargestellten Verbindungen dieser Erfindung.
  • Flussdiagramm C
    Figure 00070001
  • Die Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung, welche von Formel 26 umfasst werden, wird unten in Flussdiagramm D beschrieben, worin Y', R4 und X oben beschrieben werden. Gemäß den in Flussdiagramm D skizzierten Umsetzungen wird die Nitrogruppe von 20 (hergestellt wie in Flussdiagramm A) unter Verwendung eines Palladiumkatalysators und einer Wasserstoffquelle, welche Wasserstoff selbst oder Cyclohexen sein kann, zur entsprechenden Aminoverbindung 21 reduziert. Acylierung von 21 mit entweder einem Säurechlorid der Formel 22 oder einem gemischten Anhydrid der Formel 23 (welches aus der entsprechenden Carbonsäure hergestellt wird) in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF) in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin oder N-Methyl-morpholin, ergibt die Verbindungen der Formel 24. In jenen Fällen wo 22 oder 23 ein asymmetrisches Kohlenstoffatom haben, können sie als das Racemat oder als die einzelnen R- oder S-Enantiomere verwendet werden, in welchem Fall sich die Verbindungen der Erfindung in der racemischen oder den optisch aktiven R- bzw. S-Formen befinden werden. Erhitzen einer Verbindung der Formel 24 mit einem Anilin der Formel 25 in einem inerten Lösungsmittel wie Essigsäure ergibt die durch Formel 26 dargestellten Verbindungen dieser Erfindung.
  • Flussdiagramm D
    Figure 00080001
  • Die Fähigkeit der Verbindungen dieser Erfindung, polyzystische Nierenerkrankung zu behandeln oder zu hemmen, wurde in pharmakologischen Standardtestverfahren in vitro und in vivo wie unten beschrieben gezeigt. Die Verbindung von Beispiel 9 als repräsentative Verbindung dieser Erfindung wurde in diesen Verfahren bewertet, welche polyzystische Nierenerkrankung in Menschen nachahmen.
  • Bewertung in vitro: metanephrische Organkultur
  • Dieses pharmakologische Standardtestverfahren in vitro misst die Fähigkeit der Testverbindung, EGF-Rezeptorbindung zu hemmen (Western-Analyse von immunpräzipitiertem, aktiviertem RGF-R) und die Bildung von Tubuluszysten (Zystenindex) in fötaler Maus-Metanephros-Zellkultur zu hemmen. Das Verfahren, welches Serumfreie Kultur von fötalem Maus-Metanephros verwendet, ist vorhergehend detailliert beschrieben worden [Avner, E. C., Pediatr. Nephrol. 2: 92 (1989); Avner, E. D., Kidney Int. 36: 960 (1989); Pediatr. Nephrol. 4: 372 (1990); Sweeney, W. E., J. Tiss. Cult. Meth. 13: 163 (1991); Pugh, J. P., Kidney Int. 47: 774 (1995)]. Kurz: intakte Methanephren von Swiss Webster Albinomausembryonen (E13 ± 0,4 Tage Gestation) oder ganze Nieren von Tag E-15 bis P-14 werden in 150 um Scheiben geschnitten, wurden in chemisch definiertem Medium für 120 Stunden in einer Organkulturanordnung der Art Trowell bei 36 ± 0,5°C und 95% Feuchtigkeit in einer gemischten Luft – 5% CO2 Umgebung kultiviert. Das Basismedium bestand aus gleichen Volumina an Dublecco's modifiziertem Eagle's Medium und Ham's F-12 Medium, ergänzt durch Insulin (8,3 × 10–7 M), Prostaglandin Ei (7,1 × 10–8 M) , Selenium 6,8 10–9 M) , Transferrin (6,2 × 10–8 M) und Triiodthyronin (2 × 10–9 M).
  • Das ergänzte Medium bestand aus dem Basismedium, zu welchem entweder EGF (15 ng/ml) oder EGF (15 ng/ml) plus die Verbindung von Beispiel 9 bei Konzentrationen von 0,1 nM und 1 nM (gelöst in DMSO) zugegeben worden war. Zystische (BPK) und Kontroll-(Balb/C) Explantate von Tag 14 wurden für 120 Stunden unter den folgenden Bedingungen kultiviert:
    • 1. Basismedium, zu welchem DMSO als Kontrolle für Arzneimittellösungsmittel zugegeben worden war
    • 2. EGF (15 ng/ml)
    • 3. EGF (15 ng/ml) für 120 Stunden und Beispiel 9 (0,1 nM) für 2 Stunden täglich
    • 4. EGF (15 ng/ml) und Beispiel 9 (0,1 nM) für 120 Stunden
    • 5. EGF (15 ng/ml) und Beispiel 9 (1,0 nM) für 120 Stunden
  • In jeder Kultur wurde Gewebekulturmedium alle 24 Stunden durch frisch hergestelltes Medium ersetzt.
  • Explantatkulturen wurden bei 120 Std. geerntet, homogenisiert und die Zellen durch Passage durch eine 21 Maßnadel zerrissen. [Donaldson, R. W., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 8477 (1992); Honegger, A. M., J. Cell Biol. 110: 1541 (1990)]. Das Zelldebris wurde pelletiert und der Flüssigkeitsüberstand wurde auf ein Mikrofuge-Röhrchen übertragen, zu welchem 4,0 μg Anti-EGFR pro μg Gesamtprotein zugegeben wurden. Das Gemisch wurde für eine Stunde inkubiert und 50 μl Protein A/G PLUS-Agarose wurden zugegeben und dieses Gemisch wurde bei 4°C für weitere 12 Stunden inkubiert. Die Röhrchen wurden für 20 Minuten bei 4°C zentrifugiert, um die Immunpräzipitate zu sammeln. Der Flüssigkeitsüberstand wurde verworfen und das Pellet wurde zweimal mit 1 ml RIPA-Puffer gewaschen, welcher Proteasehemmer enthielt. Nach einer letzten Wäsche wurde das Pellet in 25 μl RIPA resuspendiert, zu welchem 5 × Lanelli's Probenpuffer zugegeben worden war. Das Gemisch wurde für 5 min. gesiedet und dann unter Verwendung eines Western-Analyseformats mit Anti-phosphotyrosin-Antikörpern analysiert. Die Ergebnisse dieses Testverfahrens zeigten, dass Phosphorylierung des EGF-Rezeptors in Gegenwart von EGF stattfand und durch die Verbindung von Beispiel 9 bei allen drei Protokollen gehemmt wurde, wobei 1,0 nM die größte Hemmung zeigte. Diese Befunde sind mit einer Hemmung von Rezeptorfunktion konsistent.
  • Der Bildungsgrad von Proximal-Tubuluszysten wurde durch Nutzung eines Zystenindex quantifiziert. Der Index ist von Licht-morphometrischen Grundverfahren abgeleitet worden [Loud, A. V., Lab Invest. 50: 250 (1984)] und ist als Werkzeug zur Quantifizierung von Zystenbildung in Organkultursystemen standardisiert worden [Pugh, J. P., Kidney Int. 47: 774 (1995); Avner, E. D., Kidney Int. 28: 447 (1985); Avner E. D., J. Lab. Clin. Med. 109: 441 (1987)]. Histologischer Routinepräparation folgend wurden 8 bis 10 serielle 3 μM Segmente von intakten Explantaten mit einem Okular-Mikrometer bezüglich Zystenbildung in Lotus tetragonolobus positiven Tubulussegmenten, und Dolichos biflorus positiven Tubulussegmenten auf einer Skala von 0 (keine beobachtbaren Zysten) bis 5 (multiple Zysten größer als 0,20 mm) in Grade eingeteilt. Für jede Behandlungsgruppe wurde aus insgesamt 6 bis 8 Explantaten nach 120 Stunden Inkubation ein Zystenindex gemäß der folgenden Skala bestimmt.
  • Zystenindex
    Figure 00110001
  • Die folgende Tabelle fasst die Ergebnisse zusammen, welche erhalten wurden.
  • Figure 00110002
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass die Verbindung von Beispiel 9 Sammelrohr-Zystenläsionen in einer Dosis-abhängigen Weise verringerten, was die Hemmung von Zystenbildung zeigt, die mit polyzystischer Nierenerkrankung in Verbindung gebracht wird.
  • Nach 120 Stunden Inkubation wurden intakte Explantate von Kontroll- und Behandlungsgruppen histologisch bewertet. Gewebe wurde in 4,0% Paraformaldehyd in Phosphatpuffer (pH 7,4) für 30 Minuten bei 4°C fixiert. Die Explantate wurden dann gewaschen, durch klassiertes Aceton dehydriert und in Kunststoff-Einbettungsmedium eingebettet. Es wurden Sektionen bei 3 μM an einem Ultramikrotom geschnitten, auf Objektglas aufgezogen und mit Hematoxylin oder Segment-spezifischen Lektinen gefärbt. Glomeruli wurden histologisch identifiziert, wie vorhergehend beschrieben [Sweeney W. E., J. Tiss. Cult. Meth. 13: 163 (1991)]. Proximale Tubuli wurden durch Färben mit dem Lektin Lotus tetragonolobus (LTA) identifiziert und Sammelrohre wurden durch Färben mit dem Lektin Dolichos biflorus (DBA) identifiziert [Pugh J. P., Kidney. Int. 47: 774 (1995); Nauta, J., Pediatr. Nephrol. 7: 163 (1993)]. Diese Studien zeigen, dass die Gegenwart von EGF (15 ng/ml) im Medium die zystische Struktur der Metanephroe beibehält. Diese Zysten sind mit DBA gefärbt, was ihren Ursprung im Sammelrohr anzeigt. Identische Metanephrae, wachsen gelassen in Gegenwart von 15 ng/ml EGF plus 1,0 nM der Verbindung von Beispiel 9, zeigen eine auffallende Regression von Zysten vom Sammelrohr, wobei wenig, falls überhaupt, Toxizität in der umgebenden Parenchyma gesehen wird.
  • Bewertung in vivo
  • Mäuse wurden in vier Gruppen aufgeteilt; die erste Gruppe waren BPK (Mausmodell mit autosomaler rezessiver PKD) Tiere, welche mit 0,25 mg der Verbindung von Beispiel 9 an Tagen 7, 14 und 21 (IP gegeben) behandelt wurden; die zweite Gruppe bestand aus unbehandelten BPK-Kontrollen; die dritte Gruppe waren behandelte normale Kontrollen (gleicher Dosierungsplan wie oben); und die vierte Gruppe waren unbehandelte normale Kontrollen. Der unbehandelte BPK-Wurf hatte zwei Jungtiere mit sichtbaren Zysten bis Tag 17. An Tag 24 wurde von beiden Gruppen Gewebe geerntet. Die von beiden Würfen geernteten Nieren und Lebern wurden für 30 min. in frischem 4% Paraformaldehyd fixiert, gespült und mit klassiertem Aceton dehydriert. Die Gewebe wurden für 40 Stunden im Immunobett gelassen und wurden dann eingebettet.
  • Grobe Analyse von frischen Nieren aus der behandelten BPK-Gruppe ergab 3 von 8 Tieren mit zystischen Nieren, die nur sichtbar waren, nachdem das Tier geöffnet war. Die Größe der Nieren war größer als die Nieren der anderen behandelten Tiere, aber viel kleiner als die nicht behandelten zystischen Nieren (etwa 40% der nicht behandelten zystischen Nieren). Die behandelten Kontrollnieren waren etwas kleiner als unbehandelte Kontrollnieren.
  • Das Gesamtnierenvolumen wurde in allen vier Gruppen bewertet. Nieren der unbehandelten BPK-Gruppe hatten etwa die 6-fache Größe der Nieren von der unbehandelten Kontrollgruppe. Nieren der behandelten BPK-Gruppe hatten etwa die 2-fache Größe der Nieren von der unbehandelten BPK-Gruppe und waren 3 Mal kleiner als Nieren von der urbehandelten BPK-Gruppe. Die Nieren der behandelten Kontrollgruppe hatten eine geringe Verringerung im Nierenvolumen im Vergleich mit Nieren der unbehandelten Kon trollgruppe, ohne jegliche offensichtlichen morphologischen Veränderungen. Es wurde in den mit der Verbindung von Beispiel 9 behandelten normalen Mäusen keine Nephrotoxizität beobachtet.
  • Histologische Bewertung der Kontrollnieren (nicht zystisch) ergab eine normale morphologische Erscheinung in sowohl behandelten (Verbindung von Beispiel 9), als auch unbehandelten Gruppen. Dreifarbige Flecken (für Fibrose) dieser nicht zystischen Nieren zeigten keine fibrotischen Veränderungen (Collagen-Ablagerung) in den behandelten oder unbehandelten Nieren.
  • Histologische Abschnitte der unbehandelten zystischen Nieren von Tag 24 zeigten schwere zystische Erkrankung mit kleinen Inseln von normalen Nierenstrukturen, welche durch sich ausdehnende zystische Läsionen zusammengedrückt wurden. Färben mit DBA und LTA zeigte, dass in diesem späten Stadium der Zystogenese die Läsionen fast vollständig vom Sammelrohr stammen. Es ist bemerkenswert, dass Ursprung von zystischen Läsionen vom Sammelohr ein Merkmal für menschliche ARPKD ist.
  • Im Gegensatz zu diesen unbehandelten Nieren zeigten Nieren, welche von Tieren hergeleitet wurden, welche mit drei wöchentlichen Injektionen der Verbindung von Beispiel 9 (30 mg/kg) behandelt wurden, nur leichte bis moderate zystische Erkrankung mit deutlich zeigbaren normalen Sammelrohren neben rückständigen, kleinen Proximaltubulus-Zysten. Zusätzlich zeigte dreifarbige Färbung (für Fibrose) von Nieren aus der mit der Verbindung von Beispiel 9 behandelten Gruppe eine beträchtliche Verringerung der Collagen-Ablagerung und eine gut organisierte Anordnung von Röhrenstrukturen.
  • Histologisches Färben der Leber zeigte eine normale Portaltriade in unbehandelten Kontrolltieren. Im Gegensatz dazu waren Lebern von BPK-Tieren unnormal mit multiplen Gallengängen und ausgeprägter biliarer epithelialer Hyperplasie. Die Lebern von BPK-Tieren, welche mit der Verbindung von Beispiel 9 behandelt worden waren, zeigten eine dramatische Verbesserung der Morphologie mit nur leichter biliarer Hyperplasie. Diese Wirkung der Verbindung von Beispiel 9 in der Leber ist die erste Demonstration der potentiellen Umkehrbarkeit von Lebererkrankung in diesem murinen pharmakologischen Standardtestverfahren von PKD.
  • Basierend auf den für repräsentative Verbindungen dieser Erfindung erhaltenen Ergebnissen sind die Verbindungen dieser Er findung beim Behandeln oder Hemmen von polyzystischer Nierenerkrankung brauchbar.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können rein formuliert werden oder können mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Verabreichung kombiniert werden; zum Beispiel Lösungsmittel, Verdünnungsmittel und Ähnliches, und können in solchen Formen als Tabletten, Kapseln, dispergierbare Pulver, Körner oder Suspensionen, welche zum Beispiel von etwa 0,05 bis 5% Suspensionsmittel enthalten, Sirupe, welche zum Beispiel von etwa 10 bis 50% Zucker enthalten, und Elixiere, welche zum Beispiel von etwa 20 bis 50% Ethanol enthalten, und Ähnlichem oral verabreicht werden, oder parenteral in Form von sterilen injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, welche von etwa 0,05 bis 5% Suspensionsmittel in einem isotonischen Medium enthalten. Solche pharmazeutischen Präparate können zum Beispiel von etwa 0,05 bis etwa 90% des Wirkstoffs in Kombination mit dem Träger enthalten, üblicher zwischen etwa 5% und 60% nach Gewicht.
  • Die wirksame Dosis an eingesetztem Wirkstoff kann je nach spezieller eingesetzter Verbindung, dem Verabreichungsweg und der Schwere des zu behandelnden Zustands variieren. Jedoch werden im Allgemeinen zufriedenstellende Ergebnisse erhalten, wenn die Verbindungen der Erfindung bei einer täglichen Dosierung von etwa 0,5 bis etwa 1000 mg/kg Tierkörpergewicht verabreicht werden, gegebenenfalls in geteilten Dosen zwei bis vier mal am Tag verabreicht, oder in Depotabgabeform. Für die meisten größeren Säuger beträgt die tägliche Gesamtdosierung von etwa 1 bis 1000 mg, vorzugsweise von etwa 2 bis 500 mg. Dosierungsformen, welche zur inneren Verwendung geeignet sind, umfassen von etwa 0,5 bis 1000 mg der wirksamen Verbindung in enger Vermischung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Dieser Dosierungsplan kann angepasst werden, um die optimale therapeutische Respons vorzusehen. Zum Beispiel können mehrere geteilte Dosen täglich verabreicht werden oder die Dosis kann proportional verringert werden, wie durch die Dringlichkeit der therapeutischen Situation angezeigt.
  • Diese wirksamen Verbindungen können oral, als auch auf intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Wegen verabreicht werden. Feste Träger schließen Stärke, Lactose, Dicalciumphosphat, mikrokristalline Zellulose, Sucrose und Kaolin ein, wäh rend flüssige Träger steriles Wasser, Polyethylenglycole, nichtionische Surfactanten und essbare Öle wie Mais-, Erdnuss- und Sesamöle einschließen, wie sie entsprechend der Art des Wirkstoffs und der besonderen gewünschten Verabreichungsform passend sind. Hilfsstoffe, welche üblicherweise bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt werden, können vorteilhaft eingeschlossen werden, zum Beispiel Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Konservierungsstoffe und Antioxidantien, zum Beispiel Vitamin E, Ascorbinsäure, BHT und BHA.
  • Die bevorzugten pharmazeutischen Zusammensetzungen vom Standpunkt der Einfachheit der Herstellung und Verabreichung gesehen sind feste Zusammensetzungen, insbesondere Tabletten und hart oder flüssig befüllte Kapseln. Orale Verabreichung der Verbindungen wird bevorzugt.
  • In einigen Fällen kann es wünschenswert sein, die Verbindungen direkt an die Luftwege in Form eines Aerosols zu verabreichen.
  • Diese wirksamen Verbindungen können ebenfalls parenteral oder intraperitoneal verabreicht werden. Lösungen oder Suspensionen dieser wirksamen Verbindungen als freie Base oder pharmakologisch annehmbares Salz können in Wasser hergestellt werden, geeigneterweise gemischt mit einem Surfactanten wie Hydroxypropylcellulose. Dispersionen können ebenfalls in Glycerol, flüssigen Polyethylenglycolen und Gemischen daraus in Ölen hergestellt werden. Bei gewöhnlichen Lagerungs- und Verwendungsbedingungen enthalten diese Präparate einen Konservierungsstoff, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Die pharmazeutischen Formen, welche zur injizierbaren Verwendung geeignet sind, schließen sterile wässerige Lösungen oder Dispersionen ein und sterile Pulver zur extemporanen Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen. In allen Fällen muss die Form steril sein und muss zu einem Ausmaß flüssig sein, dass leichte Spritzbarkeit besteht. Sie muss unter den Herstellungs- und Lagerungsbedingungen stabil sein und muss vor der verunreinigenden Wirkung von Mikroorganismen wie Bakterien und Pilzen bewahrt werden. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder Dispersionsmedium sein, welches zum Beispiel Wasser, Ethanol, Polyol (z. B. Glycerol, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol), geeignete Gemische daraus und Pflanzenöle ent hält.
  • Die Herstellung von repräsentativen Beispielen der Verbindungen dieser Erfindung wird unten beschrieben.
  • Beispiel 1
  • N'-(2-Cyano-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylformamidin
  • Eine 40,8 g Portion aus 5-Nitro-anthranilnitril und 40 ml N,N-Dimethyl-formamid-dimethylacetal wurde auf einem Dampfbad für 2 Stunden erhitzt. Die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen. Nach Passieren dieser Lösung durch Magnesol wurde das Lösungsmittel entfernt. Nach Waschen mit Ether wurden 50,8 g N'-(2-Cyano-4-nitrophenyl)-N,N-dimethyl-formamidin erhalten.
  • Beispiel 2
  • N-(3-Bromphenyl)-6-nitro-4-chinazolinamin
  • Eine Lösung aus 23,74 ml 3-Bromanilin und 40,5 g N'-(2-Cyano-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylformamidin in 100 ml kristallisierter Essigsäure wurde gerührt und in einem Ölbad bei 148°C für 1,5 Stunden erhitzt. Nach Kühlen ergibt Filtration des sich ergebenden Feststoffs eine quantitative Ausbeute von N-(3-Bromphenyl)-6-nitro-4-chinazolinamin: Fp. = 267–270°C; Massenspektrum (m/e): 345.
  • Beispiel 3
  • N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin
  • Ein Gemisch aus 34,5 g N-(3-Bromphenyl)-6-nitro-4-chinazolinamin und 16,8 g Eisenpulver in 150 ml Ethanol und 150 ml kristallisierter Essigsäure wurde in einem Ölbad bei 120°C für 2 Stunden erhitzt. Nach Filtration des Feststoffs wurde festes Natriumcarbonat zu dem Filtrat zugegeben, was einen Feststoff ergab. Dieser wurde filtriert und der Feststoff wurde mit Methanol extrahiert. Die Extrakte wurden mit Aktivkohle behandelt und zu einem Feststoff eingedampft. Nach Waschen des Feststoffs mit Ether wurden 27,5 g N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin erhalten: Massenspektrum (m/e): 315.
  • Beispiel 4
  • 4-[[4-[(3-Bromphenyl)aminol-6-chinazolinyllaminol-4-oxo-(Z)-2-butensäure
  • Eine 15 ml Portion aus Pyridin wurde zu 1,6 g N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin und 0,6 g Maleinsäureanhydrid zugegeben. Nach Rühren über Nacht wurden die Lösungsmittel an dem Rotationsverdampfer entfernt. Der Feststoff wurde in etwa 400 ml heißem Ethanol aufgenommen und das nicht lösliche Material wurde filtriert, um 0,33 g 4-[[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-amino]-4-oxo-(Z)-2-butensäure zu ergeben: Massenspektrum (m/e): M+H 413, 415.
  • Beispiel 5
  • 4-[[4-[(3-Bromphenyl)aminol-6-chinazolinyl]aminol-4-oxo-(E)-2-butensäure, Ethylester
  • Eine Lösung aus N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin in 15 ml Pyridin wurde in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung aus 1,22 g Ethylfumarylchlorid in 10 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise zugegeben. Nach Rühren für 1,5 Stunden durfte die Umsetzung Raumtemperatur erreichen. Die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser behandelt. Der rote Feststoff wurde filtriert und in heißem Aceton extrahiert. Nach Filtration des nicht löslichen Materials wurde das Filtrat konzentriert, um 0,45 g 4-[[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]amino]-4-oxo-(E)-2-butensäure, Ethylester zu ergeben: Fp. = 259–263°C, Massenspektrum (m/e): M+H 441, 443.
  • Beispiel 6
  • N-[4-[(3-Bromphenyl)aminol-6-chinazolinyl]-3-methyl-2-butenamid
  • Eine Lösung aus 1,58 g N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin in 15 ml Pyridin wurde in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung aus 0,67 ml 3,3-Dimethylacryloylchlorid in 7 ml Ether wurde tropfenweise zugegeben. Nach Rühren und Kühlen für 2 Stunden wurden die Lösungsmittel bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und der sich ergebende Feststoff wurde aus Methylcellusolve umkristallisiert, um 0,97 g N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-3-methyl-2-butenamid zu ergeben: Fp. = 300–301°C, Massenspektrum (m/e): 396, 398.
  • Beispiel 7
  • N-[4-[(3-Bromphenyllaminol-6-chinazolinyl]-(E)-2-butenamid
  • Eine Lösung aus 1,6 g N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin in 15 ml Pyridin wurde in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung aus 0,57 ml Trans-Crotonoylchlorid in 6 ml Ether wurde tropfenweise zugegeben. Nach Rühren und Kühlen für 2 Stunden wurden die Lösungsmittel bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und der sich ergebende Feststoff aus n-Butanol umkristallisiert, um 0,69 g N-[4-[(3-Bromphenyl)-amino]-6-chinazolinyl]-(E)-2-butenamid zu ergeben: Fp. = 153–160°C, Massenspektrum (m/e): M+H 383, 385.
  • Beispiel 8
  • N-[4-[(3-Bromphenyllaminol-6-chinazolinyll-2-methyl-2-propenamid
  • Eine Lösung aus 1,6 g N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin in 15 ml Pyridin wurde in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung aus 0,59 ml Methacryoylchlorid in 6 ml Ether wurde tropfenweise zugegeben. Nach Rühren und Kühlen für 2 Stunden wurden die Lösungsmittel bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und der sich ergebende Feststoff wurde in n-Butanol aufgenommen (Erwärmen). Zugabe von Ether zur gekühlten Lösung ergibt 0,44 g N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-methyl-2-propenamid: Fp. = 40–245°C, Massenspektrum (m/e): M+H 383, 385.
  • Beispiel 9
  • N-[4-[(3-Bromphenyl)aminol-6-chinazolinyl]-2-butinamid
  • Eine Lösung aus 0,50 g 2-Butinsäure in 10 ml Tetrahydrofuran wurde in einem Eisbad gekühlt. Eine 0,79 ml Portion Isobutylchlorformat, gefolgt von einer 0,66 ml Portion N-Methyl-morpholin wurde zugegeben. Nach etwa 1 Minute wurde eine Lösung aus 1,6 g N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin in 10 ml Pyridin zugegeben. Die Umsetzung durfte Raumtemperatur erreichen und über Nacht rühren. Die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck entfernt und der Feststoff wurde aus n-Butanol umkristallisiert, um 1,07 g N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-butinamid zu ergeben: Massenspektrum (m/e): 381, 383.
  • Beispiel 10
  • 4-[[4-[(3-Bromphenyl)aminol-6-chinazolinyl]aminol-4-oxo-(E)-2-butensäure
  • Eine 2,5 ml Portion aus 10 N wässerigem Natriumhydroxid wurde zu 2,3 g 4-[[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-amino]-4-oxo-(E)-2-butensäure-ethylester (Beispiel 5) in 25 ml Ethanol zugegeben. Nach Rühren für eine Stunde wurden 2,1 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben und die Umsetzung wurde für 2 zusätzliche Stunden gerührt. Der sich ergebende Feststoff wurde aus n-Butanol umkristallisiert, um 0,97 g 4-[[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]amino]-4-oxo-(E)-2-butensäure zu ergeben: Massenspektrum (m/e): M+H 413.
  • Beispiel 11
  • N-[4-[(3-Bromphenyl)aminol-6-chinazolinyl]-2,4-hexadienamid
  • Eine Lösung aus 0,67 g 2,4-Hexadiensäure in 10 ml Tetrahy drofuran wurde in einem Eisbad gekühlt. Eine 0,79 ml Portion Isobutyl-chlorformat, gefolgt von einer 0,66 ml Portion N-Methylmorpholin wurde zugegeben. Nach etwa 1 Minute wurde eine Lösung aus 1,6 g N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin in 10 ml Pyridin zugegeben. Die Umsetzung durfte Raumtemperatur erreichen und über Nacht rühren. Die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck entfernt und der Feststoff wurde umkristallisiert, um 1,0 g N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2,4-hexadienamid zu ergeben: Fp. = 258–260°C.
  • Beispiel 12
  • N-[4-[(3-Bromphenyl)aminol-6-chinazolinyl]-2-cyclopentenamid
  • Eine Lösung aus 0,43 g 2-Cyclopentensäure in 5 ml Tetrahydrofuran wurde in einem Eisbad gekühlt. Eine 0,49 ml Portion aus Isobutyl-chlorformat, gefolgt von einer 0,41 ml Portion N-Methylmorpholin wurde zugegeben. Nach etwa 1 Minute wurde eine Lösung aus 1,0 g N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin in 10 ml Pyridin zugegeben. Die Umsetzung durfte Raumtemperatur erreichen und über Nacht rühren. Es wurden weitere 0,5 Äquivalente von gemischtem Anhydrid zugegeben. Das Gemisch wurde für 5 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck entfernt und the Feststoff wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt, um 0,30 g N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-cyclopentenamid zu ergeben: Massenspektrum (m/e): 409 (M+H, EI).
  • Beispiel 13
  • N-[4-[(3-Bromphenyl)aminol-6-chinazolinyl]-2-propenamid
  • Eine Lösung aus 2,0 g N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin in 10 ml Pyridin wurde in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung aus 0,61 ml Acryoylchlorid in 30 ml Ether wurde tropfenweise bei 0°C zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 3,5 Stunden wurden die Lösungsmittel bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt, um 0,2 g N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-propenamid zu ergeben: Massenspektrum (m/e): M+H 369.
  • Beispiel 14 N-[4-[(3-Bromphenyl)aminol-6-chinazolinyl]-(3-phenyl-2-propinamid
  • Eine Lösung aus 0,93 g 3-Phenyl-2-propinsäure in 10 ml Tetrahydrofuran wurde in einem Eisbad gekühlt. Eine 0,82 ml Portion Isobutyl-chlorformat, gefolgt von einer 0,69 ml Portion N-Methylmorpholin wurde zugegeben. Nach etwa 1 Minute wurde eine Lösung aus 1,0 g N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin in 7 ml Pyridin zugegeben. Die Umsetzung bei 0°C für 1 Std. Die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck entfernt und der Feststoff wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt, um 0,01 g N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-(3-phenyl-2-propinamid) zu ergeben: Massenspektrum (m/e): 443,2, 445,2 (M+H, Elektrospray).
  • Beispiel 15 6-Amino-4-chlorchinazolin
  • Ein Gemisch, bestehend aus 3,25 g 4-Chlor-6-nitrochinazolin, 10,8 g Natriumhydrosulfit und 0,3 g des Phasentransferkatalysators (C8H17)3NCH3+ Cl– in 97 ml Tetrahydrofuran und 32 ml Wasser wurde für 2 Stunden schnell gerührt. Das Gemisch wurde mit Ether verdünnt und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde durch eine kleine Säule Silicagel passiert. Das Lösungsmittel wurde bei 30°C bei reduziertem Druck entfernt, was 6-Amino-4-chlorchinazolin ergab, welches im nächsten Schritt ohne zusätzliche Reinigung verwendet wird.
  • Beispiel 16
  • [4-Chlor-6-chinazolinyl]-2-butinamid
  • Eine Lösung aus 1,64 g 2-Butinsäure in 46 ml Tetrahydrofuran wurde in einem Eisbad gekühlt. Eine 2,34 ml Portion Isobutylchlorformat, gefolgt von einer 4,13 ml Portion N-Methylmorpholin wurde zugegeben. Nach etwa 10 Minuten wurde dies in eine Lösung aus 6-Amino-4-chlorchinazolin in 46 ml Tetrahydrofuran gegossen. Dieses Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in ein Gemisch aus Kochsalzlösung und gesättigtem Natriumbicarbonat gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, was [4-Chlor-6-chinazolinyl]-2-butinamid als farbiges Öl ergab, welches im nächsten Schritt ohne zusätzliche Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 17
  • N-[4-[(3-Bromphenyl)aminol-6-chinazolinyl]-2-butinamid
  • Eine Lösung, bestehend aus 1,76 g [4-Chlor-6-chinazolinyl]-2-butinamid und 1,23 g 3-Bromanilin wurde unter einer inerten Atmosphäre in 23 ml Isopropanol für 40 Minuten refluxiert. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und 200 ml Ether wurden zugegeben, was 0,4 g N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-butinamid als das Hydrochloridsalz ergab. Neutralisierung mit Natriumbicarbonat-Lösung, Extrahieren mit Ethylacetat, Entfernung des Lösungsmittels und Umkristallisation aus 1-Butanol ergibt N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-butinamid als die freie Base.
  • Beispiel 18
  • N'-(4-Amino-2-cyanophenyl)-N,N-dimethylformamidin
  • Eine Lösung aus 6,0 g (27,5 mmol) N'-(2-Cyano-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylformamidin, 33,9 g (41,8 ml, 412,4 mmol) Cyclohexen und 0,6 g 10% Pd/C in 360 ml Methanol wurde für 4 Std. refluxiert. Das heiße Gemisch wurde durch Celite filtriert. Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde aus Chloroform-Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, was 4,9 g (95%) der Titelverbindung als einen hellgrauen, kristallinen Feststoff ergab, Massenspektrum (m/e): 188,9 (M+H, Elektrospray).
  • Beispiel 19
  • N-[3-Cyano-4[[(dimethylamino)methylenlamino]]phenyl]-2-butinamid
  • Eine Lösung aus 2,01 g (23,9 mmol) 2-Butinsäure und 2,9 ml (22,3 mmol) Isobutyl-chlorformat in 30 ml Tetrahydrofuran wurde bei 0°C unter Stickstoff gerührt, als 2,42 g (2,63 ml, 22,3 mmol) N-Methyl-morpholin über 3 min zugegeben wurden. Nach Rühren für 15 min. wurde eine Lösung aus N'-(4-Amino-2-cyanophenyl)-N,N-dimethylformamidin und 1,6 g (1,75 ml, 15,9 mmol) N-Methylmorpholin in 25 ml Tetrahydrofuran über 4 min. zugegeben. Das Gemisch wurde für 30 min. bei 0°C und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 70 ml Ethylacetat verdünnt und in ein Gemisch aus Kochsalzlösung und gesättigtem Natriumbicarbonat gegossen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und durch ein Kissen aus Silicagel filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit 50 ml Ether gerührt. Der suspendierte Feststoff wurde gesammelt, um 3,61 g (89%) eines von weiß abweichenden Feststoffs zu ergeben, Massenspektrum (m/e): 255,0 (M+H, Elektrospray).
  • Beispiel 20
  • N-[4-[(3-Bromphenylaminol-6-chinazolinyl]-2-butinamid
  • Eine Lösung aus 3,0 g (11,8 mmol) N-[3-Cyano-4-[[(dimethylamino)-methylen]amino]phenyl]-2-butinamid und 2,23 g (12,98 mmol) 3-Bromanilin in 18 ml Essigsäure wurde sanft mit Rühren unter Stickstoff für 1 Std. 15 min. refluxiert. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und es bildete sich eine feste Masse. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Ether-Acetonitril 1 : 1 gewaschen, um einen gelben Feststoff zu ergeben, welcher aus Ethanol umkristallisiert wurde, was 2,51 g N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-butinamid ergab: Massenspektrum (m/e): 381, 383.

Claims (4)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel 1
    Figure 00230001
    worin: X für Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Amino und Alkanoylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen steht; R und R1 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Trifluormethyl darstellen; R2 Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl darstellt; Y einen Rest darstellt, ausgewählt aus
    Figure 00230002
    R3 unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Carboalkyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen darstellt; n = 2–4; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, unter der Bedingung, dass jedes R3 von Y gleich oder unterschiedlich sein kann; bei der Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln oder Hemmen von Nierenerkrankung in einem Säuger.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei R, R1, und R2 Wasserstoff darstellen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei X unsubstituiert oder mit Halogen oder Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel 1 ausgewählt wird aus den folgenden: N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-butinamid; N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-methyl-2-propenamid; N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2,4-hexadienamid; N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-(E)-2-butenamid; N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-3-methyl-2-butenamid; [[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]amino]-4-oxo-(Z)-2-butensäure; [[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]amino]-4-oxo-(E)-2-butensäure; [[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]amino]-4-oxo-(E)-2-butensäure, Ethylester; N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-cyclopenten-amid; N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-propenamid; und N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-(3-phenyl-2-propinamid) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
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