DE69815340T2 - Verwendung von chinazolin verbindungen zur behandlung von polyzystischer nierenkrankheit - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter Chinazolinverbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von polyzystischer Nierenerkrankung.
  • Polyzystische Nierenerkrankung tritt in zwei Formen auf: autosomal rezessiv (ARPKD) und autosomal dominant (ADPKD). Die zwei Formen dieser Erkrankung haben unterschiedliche genetische Basen und es sind zwei Gene identifiziert worden, welche ADPKD verursachen, jene von ARPKD hingegen nicht. Die Manifestationen der Krankheit sind jedoch sehr ähnlich. Beide sind Folge einer Hyperproliferation von epithelialen Tubuluszellen, die letztendlich die Zerstörung der Tubulusstruktur ergibt, wobei Zystenbildung zu chronischem Nierenversagen führt. Der Grund für die Zystenbildung wird deutlicher, da es ausreichende Anzeichen gibt, dass der Gehalt der Wachstumsfaktoren EGF/TGFα (diese zwei Wachstumsfaktoren teilen den gleichen zellulären Rezeptor) in der Zystenflüssigkeit in diesen Läsionen stark erhöht ist. Zusätzlich ist sowohl bei ARPKD, als auch ADPKD bemerkt worden, dass der EGF-Rezeptor falsch lokalisiert ist und sich an der luminalen Oberfläche nahe der Zystenflüssigkeit befindet, im Gegensatz zur basolateralen Region, wie in normalen epithelialen Tubuluszellen. Es ist ebenfalls gezeigt worden, dass TGFα und EGF Zysten in Nierengeweben in vitro hervorrufen. Zusätzlich ist TGFα-Überexpression in transgenen Mäusen in vivo zystogen, also Tiere, welche eine konstitutive Überexpression von TGFα aufweisen, werden Nierenzysten entwickeln. Ferner enthält renale Zystenflüssigkeit EGR- und EGF-ähnliche Peptide in mitogenen Konzentrationen und letztendlich hat zystisches Nierengewebe erhöhte TGFα-Expression.
  • EP-A-0787722 offenbart Verbindungen der Formel 1, wie hierin unten definiert, welche als antineoplastische Wirkstoffe brauchbar sind.
  • Diese Erfindung sieht ein Medikament zum Behandeln oder Hemmen von polyzystischer Nierenerkrankung in einem Säuger vor, welcher dessen bedarf, welches umfasst: Verabreichen einer Verbindung der Formel 1 an besagten Säuger:
    Figure 00020001
    worin:
    X für Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Amino und Alkanoylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen steht;
    R und R1 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Trifluormethyl darstellen;
    R2 Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl darstellt;
    Y einen Rest darstellt, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00020002
    R3 unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Carboalkyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen darstellt;
    n = 2–4;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, unter der Bedin gung, dass jedes R3 von Y gleich oder unterschiedlich sein kann. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind jene, welche aus organischen und anorganischen Säuren hergeleitet werden, wie: Essig-, Milch-, Zitronen, Wein-, Bernstein-, Malein-, Malon, Glucon-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Methansulfon- und ähnlichen bekannten annehmbaren Säuren.
  • Der Alkylanteil der Alkyl-, Alkoxy-, Carboalkoxy-, Carboalkyl- und Alkanoylamino-Substituenten schließt sowohl geradkettige, als auch verzweigte Kohlenstoffketten ein. Carboxy ist definiert als ein -CO2H-Rest. Carboalkoxy mit 2-7 Kohlenstoffatomen ist als -CO2R''-Rest definiert, wobei R" einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Carboalkyl ist als ein -COR''-Rest definiert, wobei R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Wenn x substituiert ist wird es bevorzugt, dass es mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei monosubstituiert am meisten bevorzugt wird. Wenn eine Verbindung dieser Erfindung ein asymmetrisches Zentrum enthält, deckt diese Erfindung die einzelnen R- und S-Enantiomere, als auch die Racemate bezüglich solch einer Verbindung ab.
  • Von den Verbindungen dieser Erfindung schließen bevorzugte Mitglieder jene ein, in welchen R, R1 und R2 für Wasserstoff stehen; und jene, in welchen R, R1 und R2 für Wasserstoff stehen und X entweder unsubstituiert, oder mit Halogen oder Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
  • Die Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung, welche durch Formel 9 umfasst werden, wird unten in Flussdiagramm A beschrieben, wo R, R1, R2, R3, X und n definiert sind und R4 für Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen steht (vorzugsweise Isobutyl). Y' steht für einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00030001
    Figure 00040001
    worin jedes R'3 unabhängig Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen darstellt. Gemäß der in Flussdiagramm A skizzierten Umsetzungsfolge wird ein 5-Nitro-anthranilnitril der Formel 2 bei etwa 100°C mit oder ohne Lösungsmittel erhitzt, welches einen Überschuss an Dimethylformamid-dimethylacetal enthält, um ein Amidin der Formel 3 vorzusehen. Erhitzen einer Lösung aus dem Amidin 3 und dem Anilin 4 in Essigsäure für 1 bis 5 Stunden ergibt die 6-Nitro-4-anilinchinazoline der Formel 5. Reduktion der Nitrogruppe von 5 unter Verwendung eines Reduktionsmittels wie Eisen in einem Essigsäure-Alkohol-Gemisch bei erhöhter Temperatur ergibt die 6-Amino-4-anilinchinazoline der Formel 6. Acylierung von 6 mit entweder einem Säurechlorid der Formel 7 oder einem gemischten Anhydrid der Formel 8 (welches aus der entsprechenden Carbonsäure hergestellt wird) in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF) in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin oder Triethylamin ergibt die durch Formel 9 dargestellten Verbindungen dieser Erfindung. In jenen Fällen, wo 7 oder 8 ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, können sie als Racemate verwendet werden oder als die einzelnen R- oder S-Enantiomere, in welchem Fall sich die Verbindungen dieser Erfindung in der racemischen oder den optisch aktiven R- bzw. S-Formen befinden werden. Die 5-Nitro-anthranilnitrile der Formel 2, welche benötigt werden, um die Verbindungen dieser Erfindung herzustellen, sind entweder bereits nach Stand der Technik bekannt oder können durch nach Stand der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden, wie detailliert in den folgenden Verweisen beschrieben: Baudet, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 43, 710 (1924); Hartmans, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 65, 468, 469 (1946); Taylor et al., J. Amer. Chem. Soc., 82, 6058, 6063 (1960); Taylor et al., J. Amer. Chem. Soc., 82, 3152, 3154 (1960); Deshpande; Seshadri, Indian J. Chem., 11, 538 (1973); Katritzky, Alan R.; Laurenzo, Kathleen S., J. Org.
  • Chem., 51 (1986); Niclas, Hans-Joachim; Bohle, Matthias; Rick, Jens-Detlev; Zeuner, Frank; Zoelch, Lothar, Z. Chem., 25 (4), 137–138 (1985).
  • Flussdiagramm A
    Figure 00050001
  • Die Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung, welche von Formel 12 umfasst werden, wird unten in Flussdiagramm B beschrieben, worin R, R1, R2, X und n oben beschrieben werden. Jedes R5 stellt unabhängig Wasserstoff, Phenyl oder Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen dar. Gemäß der in Flussdiagramm B skizzierten Umsetzung werden die 6-Amino-4-anilinchinazoline der Formel 10 (hergestellt wie in Flussdiagramm A) mit einem cyclischen Anhydrid der Formel 11 in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran in Gegenwart eines basischen Katalysators wie Pyridin oder Triethylamin acyliert.
  • Flussdiagramm B
    Figure 00060001
  • Repräsentative Verbindungen dieser Erfindung wurden in mehreren pharmakologischen Standardtestverfahren bewertet, die zeigten, dass die Verbindungen dieser Erfindung signifikante Wirksamkeit als Hemmer von Proteintyrosinkinasen besitzen und antiproliferative Wirkstoffe sind. Basierend auf der in den pharmakologischen Standardtestverfahren gezeigten Wirksamkeit sind die Verbindungen dieser Erfindung daher als antineoplastische Wirkstoffe brauchbar. Die verwendeten Testverfahren und erhaltenen Ergebnisse werden unten gezeigt.
  • Die Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung, welche von Formel 19 umfasst werden, wird unten in Flussdiagramm C beschrieben, worin Y', R4 und X wie oben beschrieben sind. Gemäß den in Flussdiagramm C skizzierten Umsetzungen wird 4-Chlor-6-nitrochinazolin, 13, (Morley, JS. und Simpson, J. Chem., Soc., 360 (1948)), unter Verwendung eines Reduktionsmittels wie Natriumhydrosulfit in einem zweiphasigen System, bestehend aus Tetrahydrofuran und Wasser in Gegenwart einer kleinen Menge Phasentransferkatalysator zu 6-Amino-4-chlorchinazolin, 14, reduziert. Acylierung von 14 mit entweder einem Säurechlorid der Formel 15 oder einem gemischten Anhydrid der Formel 16 (welches aus der entsprechenden Carbonsäure hergestellt wird) in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF) in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin oder N-Methyl-morpholin ergibt die Verbindungen der Formel 17. In jenen Fällen, wo 15 oder 16 ein asymmetrisches Kohlenstoffatom haben, können sie als das Racemat oder als die einzelnen R- oder S-Enantiomere verwendet werden, in welchem Fall sich die Verbindungen der Erfindung in der racemischen oder den optisch aktiven R- bzw. S-Formen befinden wer den. Erhitzen einer Verbindung der Formel 17 mit einem Anilin der Formel 18 in einem inerten Lösungsmittel wie Isopropanol ergibt die durch Formel 19 dargestellten Verbindungen dieser Erfindung.
  • Flussdiagramm C
    Figure 00070001
  • Die Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung, welche von Formel 26 umfasst werden, wird unten in Flussdiagramm D beschrieben, worin Y', R4 und X oben beschrieben werden. Gemäß den in Flussdiagramm D skizzierten Umsetzungen wird die Nitrogruppe von 20 (hergestellt wie in Flussdiagramm A) unter Verwendung eines Palladiumkatalysators und einer Wasserstoffquelle, welche Wasserstoff selbst oder Cyclohexen sein kann, zur entsprechenden Aminoverbindung 21 reduziert. Acylierung von 21 mit entweder einem Säurechlorid der Formel 22 oder einem gemischten Anhydrid der Formel 23 (welches aus der entsprechenden Carbonsäure hergestellt wird) in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF) in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin oder N-Methyl-morpholin, ergibt die Verbindungen der Formel 24. In jenen Fällen wo 22 oder 23 ein asymmetrisches Kohlenstoffatom haben, können sie als das Racemat oder als die einzelnen R- oder S-Enantiomere verwendet werden, in welchem Fall sich die Verbindungen der Erfindung in der racemischen oder den optisch aktiven R- bzw. S-Formen befinden werden. Erhitzen einer Verbindung der Formel 24 mit einem Anilin der Formel 25 in einem inerten Lösungsmittel wie Essigsäure ergibt die durch Formel 26 dargestellten Verbindungen dieser Erfindung.
  • Flussdiagramm D
    Figure 00080001
  • Die Fähigkeit der Verbindungen dieser Erfindung, polyzystische Nierenerkrankung zu behandeln oder zu hemmen, wurde in pharmakologischen Standardtestverfahren in vitro und in vivo wie unten beschrieben gezeigt. Die Verbindung von Beispiel 9 als repräsentative Verbindung dieser Erfindung wurde in diesen Verfahren bewertet, welche polyzystische Nierenerkrankung in Menschen nachahmen.
  • Bewertung in vitro: metanephrische Organkultur
  • Dieses pharmakologische Standardtestverfahren in vitro misst die Fähigkeit der Testverbindung, EGF-Rezeptorbindung zu hemmen (Western-Analyse von immunpräzipitiertem, aktiviertem RGF-R) und die Bildung von Tubuluszysten (Zystenindex) in fötaler Maus-Metanephros-Zellkultur zu hemmen. Das Verfahren, welches Serumfreie Kultur von fötalem Maus-Metanephros verwendet, ist vorhergehend detailliert beschrieben worden [Avner, E. C., Pediatr. Nephrol. 2: 92 (1989); Avner, E. D., Kidney Int. 36: 960 (1989); Pediatr. Nephrol. 4: 372 (1990); Sweeney, W. E., J. Tiss. Cult. Meth. 13: 163 (1991); Pugh, J. P., Kidney Int. 47: 774 (1995)]. Kurz: intakte Methanephren von Swiss Webster Albinomausembryonen (E13 ± 0,4 Tage Gestation) oder ganze Nieren von Tag E-15 bis P-14 werden in 150 um Scheiben geschnitten, wurden in chemisch definiertem Medium für 120 Stunden in einer Organkulturanordnung der Art Trowell bei 36 ± 0,5°C und 95% Feuchtigkeit in einer gemischten Luft – 5% CO2 Umgebung kultiviert. Das Basismedium bestand aus gleichen Volumina an Dublecco's modifiziertem Eagle's Medium und Ham's F-12 Medium, ergänzt durch Insulin (8,3 × 10–7 M), Prostaglandin Ei (7,1 × 10–8 M) , Selenium 6,8 10–9 M) , Transferrin (6,2 × 10–8 M) und Triiodthyronin (2 × 10–9 M).
  • Das ergänzte Medium bestand aus dem Basismedium, zu welchem entweder EGF (15 ng/ml) oder EGF (15 ng/ml) plus die Verbindung von Beispiel 9 bei Konzentrationen von 0,1 nM und 1 nM (gelöst in DMSO) zugegeben worden war. Zystische (BPK) und Kontroll-(Balb/C) Explantate von Tag 14 wurden für 120 Stunden unter den folgenden Bedingungen kultiviert:
    • 1. Basismedium, zu welchem DMSO als Kontrolle für Arzneimittellösungsmittel zugegeben worden war
    • 2. EGF (15 ng/ml)
    • 3. EGF (15 ng/ml) für 120 Stunden und Beispiel 9 (0,1 nM) für 2 Stunden täglich
    • 4. EGF (15 ng/ml) und Beispiel 9 (0,1 nM) für 120 Stunden
    • 5. EGF (15 ng/ml) und Beispiel 9 (1,0 nM) für 120 Stunden
  • In jeder Kultur wurde Gewebekulturmedium alle 24 Stunden durch frisch hergestelltes Medium ersetzt.
  • Explantatkulturen wurden bei 120 Std. geerntet, homogenisiert und die Zellen durch Passage durch eine 21 Maßnadel zerrissen. [Donaldson, R. W., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 8477 (1992); Honegger, A. M., J. Cell Biol. 110: 1541 (1990)]. Das Zelldebris wurde pelletiert und der Flüssigkeitsüberstand wurde auf ein Mikrofuge-Röhrchen übertragen, zu welchem 4,0 μg Anti-EGFR pro μg Gesamtprotein zugegeben wurden. Das Gemisch wurde für eine Stunde inkubiert und 50 μl Protein A/G PLUS-Agarose wurden zugegeben und dieses Gemisch wurde bei 4°C für weitere 12 Stunden inkubiert. Die Röhrchen wurden für 20 Minuten bei 4°C zentrifugiert, um die Immunpräzipitate zu sammeln. Der Flüssigkeitsüberstand wurde verworfen und das Pellet wurde zweimal mit 1 ml RIPA-Puffer gewaschen, welcher Proteasehemmer enthielt. Nach einer letzten Wäsche wurde das Pellet in 25 μl RIPA resuspendiert, zu welchem 5 × Lanelli's Probenpuffer zugegeben worden war. Das Gemisch wurde für 5 min. gesiedet und dann unter Verwendung eines Western-Analyseformats mit Anti-phosphotyrosin-Antikörpern analysiert. Die Ergebnisse dieses Testverfahrens zeigten, dass Phosphorylierung des EGF-Rezeptors in Gegenwart von EGF stattfand und durch die Verbindung von Beispiel 9 bei allen drei Protokollen gehemmt wurde, wobei 1,0 nM die größte Hemmung zeigte. Diese Befunde sind mit einer Hemmung von Rezeptorfunktion konsistent.
  • Der Bildungsgrad von Proximal-Tubuluszysten wurde durch Nutzung eines Zystenindex quantifiziert. Der Index ist von Licht-morphometrischen Grundverfahren abgeleitet worden [Loud, A. V., Lab Invest. 50: 250 (1984)] und ist als Werkzeug zur Quantifizierung von Zystenbildung in Organkultursystemen standardisiert worden [Pugh, J. P., Kidney Int. 47: 774 (1995); Avner, E. D., Kidney Int. 28: 447 (1985); Avner E. D., J. Lab. Clin. Med. 109: 441 (1987)]. Histologischer Routinepräparation folgend wurden 8 bis 10 serielle 3 μM Segmente von intakten Explantaten mit einem Okular-Mikrometer bezüglich Zystenbildung in Lotus tetragonolobus positiven Tubulussegmenten, und Dolichos biflorus positiven Tubulussegmenten auf einer Skala von 0 (keine beobachtbaren Zysten) bis 5 (multiple Zysten größer als 0,20 mm) in Grade eingeteilt. Für jede Behandlungsgruppe wurde aus insgesamt 6 bis 8 Explantaten nach 120 Stunden Inkubation ein Zystenindex gemäß der folgenden Skala bestimmt.
  • Zystenindex
    Figure 00110001
  • Die folgende Tabelle fasst die Ergebnisse zusammen, welche erhalten wurden.
  • Figure 00110002
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass die Verbindung von Beispiel 9 Sammelrohr-Zystenläsionen in einer Dosis-abhängigen Weise verringerten, was die Hemmung von Zystenbildung zeigt, die mit polyzystischer Nierenerkrankung in Verbindung gebracht wird.
  • Nach 120 Stunden Inkubation wurden intakte Explantate von Kontroll- und Behandlungsgruppen histologisch bewertet. Gewebe wurde in 4,0% Paraformaldehyd in Phosphatpuffer (pH 7,4) für 30 Minuten bei 4°C fixiert. Die Explantate wurden dann gewaschen, durch klassiertes Aceton dehydriert und in Kunststoff-Einbettungsmedium eingebettet. Es wurden Sektionen bei 3 μM an einem Ultramikrotom geschnitten, auf Objektglas aufgezogen und mit Hematoxylin oder Segment-spezifischen Lektinen gefärbt. Glomeruli wurden histologisch identifiziert, wie vorhergehend beschrieben [Sweeney W. E., J. Tiss. Cult. Meth. 13: 163 (1991)]. Proximale Tubuli wurden durch Färben mit dem Lektin Lotus tetragonolobus (LTA) identifiziert und Sammelrohre wurden durch Färben mit dem Lektin Dolichos biflorus (DBA) identifiziert [Pugh J. P., Kidney. Int. 47: 774 (1995); Nauta, J., Pediatr. Nephrol. 7: 163 (1993)]. Diese Studien zeigen, dass die Gegenwart von EGF (15 ng/ml) im Medium die zystische Struktur der Metanephroe beibehält. Diese Zysten sind mit DBA gefärbt, was ihren Ursprung im Sammelrohr anzeigt. Identische Metanephrae, wachsen gelassen in Gegenwart von 15 ng/ml EGF plus 1,0 nM der Verbindung von Beispiel 9, zeigen eine auffallende Regression von Zysten vom Sammelrohr, wobei wenig, falls überhaupt, Toxizität in der umgebenden Parenchyma gesehen wird.
  • Bewertung in vivo
  • Mäuse wurden in vier Gruppen aufgeteilt; die erste Gruppe waren BPK (Mausmodell mit autosomaler rezessiver PKD) Tiere, welche mit 0,25 mg der Verbindung von Beispiel 9 an Tagen 7, 14 und 21 (IP gegeben) behandelt wurden; die zweite Gruppe bestand aus unbehandelten BPK-Kontrollen; die dritte Gruppe waren behandelte normale Kontrollen (gleicher Dosierungsplan wie oben); und die vierte Gruppe waren unbehandelte normale Kontrollen. Der unbehandelte BPK-Wurf hatte zwei Jungtiere mit sichtbaren Zysten bis Tag 17. An Tag 24 wurde von beiden Gruppen Gewebe geerntet. Die von beiden Würfen geernteten Nieren und Lebern wurden für 30 min. in frischem 4% Paraformaldehyd fixiert, gespült und mit klassiertem Aceton dehydriert. Die Gewebe wurden für 40 Stunden im Immunobett gelassen und wurden dann eingebettet.
  • Grobe Analyse von frischen Nieren aus der behandelten BPK-Gruppe ergab 3 von 8 Tieren mit zystischen Nieren, die nur sichtbar waren, nachdem das Tier geöffnet war. Die Größe der Nieren war größer als die Nieren der anderen behandelten Tiere, aber viel kleiner als die nicht behandelten zystischen Nieren (etwa 40% der nicht behandelten zystischen Nieren). Die behandelten Kontrollnieren waren etwas kleiner als unbehandelte Kontrollnieren.
  • Das Gesamtnierenvolumen wurde in allen vier Gruppen bewertet. Nieren der unbehandelten BPK-Gruppe hatten etwa die 6-fache Größe der Nieren von der unbehandelten Kontrollgruppe. Nieren der behandelten BPK-Gruppe hatten etwa die 2-fache Größe der Nieren von der unbehandelten BPK-Gruppe und waren 3 Mal kleiner als Nieren von der urbehandelten BPK-Gruppe. Die Nieren der behandelten Kontrollgruppe hatten eine geringe Verringerung im Nierenvolumen im Vergleich mit Nieren der unbehandelten Kon trollgruppe, ohne jegliche offensichtlichen morphologischen Veränderungen. Es wurde in den mit der Verbindung von Beispiel 9 behandelten normalen Mäusen keine Nephrotoxizität beobachtet.
  • Histologische Bewertung der Kontrollnieren (nicht zystisch) ergab eine normale morphologische Erscheinung in sowohl behandelten (Verbindung von Beispiel 9), als auch unbehandelten Gruppen. Dreifarbige Flecken (für Fibrose) dieser nicht zystischen Nieren zeigten keine fibrotischen Veränderungen (Collagen-Ablagerung) in den behandelten oder unbehandelten Nieren.
  • Histologische Abschnitte der unbehandelten zystischen Nieren von Tag 24 zeigten schwere zystische Erkrankung mit kleinen Inseln von normalen Nierenstrukturen, welche durch sich ausdehnende zystische Läsionen zusammengedrückt wurden. Färben mit DBA und LTA zeigte, dass in diesem späten Stadium der Zystogenese die Läsionen fast vollständig vom Sammelrohr stammen. Es ist bemerkenswert, dass Ursprung von zystischen Läsionen vom Sammelohr ein Merkmal für menschliche ARPKD ist.
  • Im Gegensatz zu diesen unbehandelten Nieren zeigten Nieren, welche von Tieren hergeleitet wurden, welche mit drei wöchentlichen Injektionen der Verbindung von Beispiel 9 (30 mg/kg) behandelt wurden, nur leichte bis moderate zystische Erkrankung mit deutlich zeigbaren normalen Sammelrohren neben rückständigen, kleinen Proximaltubulus-Zysten. Zusätzlich zeigte dreifarbige Färbung (für Fibrose) von Nieren aus der mit der Verbindung von Beispiel 9 behandelten Gruppe eine beträchtliche Verringerung der Collagen-Ablagerung und eine gut organisierte Anordnung von Röhrenstrukturen.
  • Histologisches Färben der Leber zeigte eine normale Portaltriade in unbehandelten Kontrolltieren. Im Gegensatz dazu waren Lebern von BPK-Tieren unnormal mit multiplen Gallengängen und ausgeprägter biliarer epithelialer Hyperplasie. Die Lebern von BPK-Tieren, welche mit der Verbindung von Beispiel 9 behandelt worden waren, zeigten eine dramatische Verbesserung der Morphologie mit nur leichter biliarer Hyperplasie. Diese Wirkung der Verbindung von Beispiel 9 in der Leber ist die erste Demonstration der potentiellen Umkehrbarkeit von Lebererkrankung in diesem murinen pharmakologischen Standardtestverfahren von PKD.
  • Basierend auf den für repräsentative Verbindungen dieser Erfindung erhaltenen Ergebnissen sind die Verbindungen dieser Er findung beim Behandeln oder Hemmen von polyzystischer Nierenerkrankung brauchbar.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können rein formuliert werden oder können mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Verabreichung kombiniert werden; zum Beispiel Lösungsmittel, Verdünnungsmittel und Ähnliches, und können in solchen Formen als Tabletten, Kapseln, dispergierbare Pulver, Körner oder Suspensionen, welche zum Beispiel von etwa 0,05 bis 5% Suspensionsmittel enthalten, Sirupe, welche zum Beispiel von etwa 10 bis 50% Zucker enthalten, und Elixiere, welche zum Beispiel von etwa 20 bis 50% Ethanol enthalten, und Ähnlichem oral verabreicht werden, oder parenteral in Form von sterilen injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, welche von etwa 0,05 bis 5% Suspensionsmittel in einem isotonischen Medium enthalten. Solche pharmazeutischen Präparate können zum Beispiel von etwa 0,05 bis etwa 90% des Wirkstoffs in Kombination mit dem Träger enthalten, üblicher zwischen etwa 5% und 60% nach Gewicht.
  • Die wirksame Dosis an eingesetztem Wirkstoff kann je nach spezieller eingesetzter Verbindung, dem Verabreichungsweg und der Schwere des zu behandelnden Zustands variieren. Jedoch werden im Allgemeinen zufriedenstellende Ergebnisse erhalten, wenn die Verbindungen der Erfindung bei einer täglichen Dosierung von etwa 0,5 bis etwa 1000 mg/kg Tierkörpergewicht verabreicht werden, gegebenenfalls in geteilten Dosen zwei bis vier mal am Tag verabreicht, oder in Depotabgabeform. Für die meisten größeren Säuger beträgt die tägliche Gesamtdosierung von etwa 1 bis 1000 mg, vorzugsweise von etwa 2 bis 500 mg. Dosierungsformen, welche zur inneren Verwendung geeignet sind, umfassen von etwa 0,5 bis 1000 mg der wirksamen Verbindung in enger Vermischung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Dieser Dosierungsplan kann angepasst werden, um die optimale therapeutische Respons vorzusehen. Zum Beispiel können mehrere geteilte Dosen täglich verabreicht werden oder die Dosis kann proportional verringert werden, wie durch die Dringlichkeit der therapeutischen Situation angezeigt.
  • Diese wirksamen Verbindungen können oral, als auch auf intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Wegen verabreicht werden. Feste Träger schließen Stärke, Lactose, Dicalciumphosphat, mikrokristalline Zellulose, Sucrose und Kaolin ein, wäh rend flüssige Träger steriles Wasser, Polyethylenglycole, nichtionische Surfactanten und essbare Öle wie Mais-, Erdnuss- und Sesamöle einschließen, wie sie entsprechend der Art des Wirkstoffs und der besonderen gewünschten Verabreichungsform passend sind. Hilfsstoffe, welche üblicherweise bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt werden, können vorteilhaft eingeschlossen werden, zum Beispiel Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Konservierungsstoffe und Antioxidantien, zum Beispiel Vitamin E, Ascorbinsäure, BHT und BHA.
  • Die bevorzugten pharmazeutischen Zusammensetzungen vom Standpunkt der Einfachheit der Herstellung und Verabreichung gesehen sind feste Zusammensetzungen, insbesondere Tabletten und hart oder flüssig befüllte Kapseln. Orale Verabreichung der Verbindungen wird bevorzugt.
  • In einigen Fällen kann es wünschenswert sein, die Verbindungen direkt an die Luftwege in Form eines Aerosols zu verabreichen.
  • Diese wirksamen Verbindungen können ebenfalls parenteral oder intraperitoneal verabreicht werden. Lösungen oder Suspensionen dieser wirksamen Verbindungen als freie Base oder pharmakologisch annehmbares Salz können in Wasser hergestellt werden, geeigneterweise gemischt mit einem Surfactanten wie Hydroxypropylcellulose. Dispersionen können ebenfalls in Glycerol, flüssigen Polyethylenglycolen und Gemischen daraus in Ölen hergestellt werden. Bei gewöhnlichen Lagerungs- und Verwendungsbedingungen enthalten diese Präparate einen Konservierungsstoff, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Die pharmazeutischen Formen, welche zur injizierbaren Verwendung geeignet sind, schließen sterile wässerige Lösungen oder Dispersionen ein und sterile Pulver zur extemporanen Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen. In allen Fällen muss die Form steril sein und muss zu einem Ausmaß flüssig sein, dass leichte Spritzbarkeit besteht. Sie muss unter den Herstellungs- und Lagerungsbedingungen stabil sein und muss vor der verunreinigenden Wirkung von Mikroorganismen wie Bakterien und Pilzen bewahrt werden. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder Dispersionsmedium sein, welches zum Beispiel Wasser, Ethanol, Polyol (z. B. Glycerol, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol), geeignete Gemische daraus und Pflanzenöle ent hält.
  • Die Herstellung von repräsentativen Beispielen der Verbindungen dieser Erfindung wird unten beschrieben.
  • Beispiel 1
  • N'-(2-Cyano-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylformamidin
  • Eine 40,8 g Portion aus 5-Nitro-anthranilnitril und 40 ml N,N-Dimethyl-formamid-dimethylacetal wurde auf einem Dampfbad für 2 Stunden erhitzt. Die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen. Nach Passieren dieser Lösung durch Magnesol wurde das Lösungsmittel entfernt. Nach Waschen mit Ether wurden 50,8 g N'-(2-Cyano-4-nitrophenyl)-N,N-dimethyl-formamidin erhalten.
  • Beispiel 2
  • N-(3-Bromphenyl)-6-nitro-4-chinazolinamin
  • Eine Lösung aus 23,74 ml 3-Bromanilin und 40,5 g N'-(2-Cyano-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylformamidin in 100 ml kristallisierter Essigsäure wurde gerührt und in einem Ölbad bei 148°C für 1,5 Stunden erhitzt. Nach Kühlen ergibt Filtration des sich ergebenden Feststoffs eine quantitative Ausbeute von N-(3-Bromphenyl)-6-nitro-4-chinazolinamin: Fp. = 267–270°C; Massenspektrum (m/e): 345.
  • Beispiel 3
  • N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin
  • Ein Gemisch aus 34,5 g N-(3-Bromphenyl)-6-nitro-4-chinazolinamin und 16,8 g Eisenpulver in 150 ml Ethanol und 150 ml kristallisierter Essigsäure wurde in einem Ölbad bei 120°C für 2 Stunden erhitzt. Nach Filtration des Feststoffs wurde festes Natriumcarbonat zu dem Filtrat zugegeben, was einen Feststoff ergab. Dieser wurde filtriert und der Feststoff wurde mit Methanol extrahiert. Die Extrakte wurden mit Aktivkohle behandelt und zu einem Feststoff eingedampft. Nach Waschen des Feststoffs mit Ether wurden 27,5 g N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin erhalten: Massenspektrum (m/e): 315.
  • Beispiel 4
  • 4-[[4-[(3-Bromphenyl)aminol-6-chinazolinyllaminol-4-oxo-(Z)-2-butensäure
  • Eine 15 ml Portion aus Pyridin wurde zu 1,6 g N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin und 0,6 g Maleinsäureanhydrid zugegeben. Nach Rühren über Nacht wurden die Lösungsmittel an dem Rotationsverdampfer entfernt. Der Feststoff wurde in etwa 400 ml heißem Ethanol aufgenommen und das nicht lösliche Material wurde filtriert, um 0,33 g 4-[[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-amino]-4-oxo-(Z)-2-butensäure zu ergeben: Massenspektrum (m/e): M+H 413, 415.
  • Beispiel 5
  • 4-[[4-[(3-Bromphenyl)aminol-6-chinazolinyl]aminol-4-oxo-(E)-2-butensäure, Ethylester
  • Eine Lösung aus N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin in 15 ml Pyridin wurde in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung aus 1,22 g Ethylfumarylchlorid in 10 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise zugegeben. Nach Rühren für 1,5 Stunden durfte die Umsetzung Raumtemperatur erreichen. Die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser behandelt. Der rote Feststoff wurde filtriert und in heißem Aceton extrahiert. Nach Filtration des nicht löslichen Materials wurde das Filtrat konzentriert, um 0,45 g 4-[[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]amino]-4-oxo-(E)-2-butensäure, Ethylester zu ergeben: Fp. = 259–263°C, Massenspektrum (m/e): M+H 441, 443.
  • Beispiel 6
  • N-[4-[(3-Bromphenyl)aminol-6-chinazolinyl]-3-methyl-2-butenamid
  • Eine Lösung aus 1,58 g N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin in 15 ml Pyridin wurde in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung aus 0,67 ml 3,3-Dimethylacryloylchlorid in 7 ml Ether wurde tropfenweise zugegeben. Nach Rühren und Kühlen für 2 Stunden wurden die Lösungsmittel bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und der sich ergebende Feststoff wurde aus Methylcellusolve umkristallisiert, um 0,97 g N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-3-methyl-2-butenamid zu ergeben: Fp. = 300–301°C, Massenspektrum (m/e): 396, 398.
  • Beispiel 7
  • N-[4-[(3-Bromphenyllaminol-6-chinazolinyl]-(E)-2-butenamid
  • Eine Lösung aus 1,6 g N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin in 15 ml Pyridin wurde in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung aus 0,57 ml Trans-Crotonoylchlorid in 6 ml Ether wurde tropfenweise zugegeben. Nach Rühren und Kühlen für 2 Stunden wurden die Lösungsmittel bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und der sich ergebende Feststoff aus n-Butanol umkristallisiert, um 0,69 g N-[4-[(3-Bromphenyl)-amino]-6-chinazolinyl]-(E)-2-butenamid zu ergeben: Fp. = 153–160°C, Massenspektrum (m/e): M+H 383, 385.
  • Beispiel 8
  • N-[4-[(3-Bromphenyllaminol-6-chinazolinyll-2-methyl-2-propenamid
  • Eine Lösung aus 1,6 g N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin in 15 ml Pyridin wurde in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung aus 0,59 ml Methacryoylchlorid in 6 ml Ether wurde tropfenweise zugegeben. Nach Rühren und Kühlen für 2 Stunden wurden die Lösungsmittel bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und der sich ergebende Feststoff wurde in n-Butanol aufgenommen (Erwärmen). Zugabe von Ether zur gekühlten Lösung ergibt 0,44 g N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-methyl-2-propenamid: Fp. = 40–245°C, Massenspektrum (m/e): M+H 383, 385.
  • Beispiel 9
  • N-[4-[(3-Bromphenyl)aminol-6-chinazolinyl]-2-butinamid
  • Eine Lösung aus 0,50 g 2-Butinsäure in 10 ml Tetrahydrofuran wurde in einem Eisbad gekühlt. Eine 0,79 ml Portion Isobutylchlorformat, gefolgt von einer 0,66 ml Portion N-Methyl-morpholin wurde zugegeben. Nach etwa 1 Minute wurde eine Lösung aus 1,6 g N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin in 10 ml Pyridin zugegeben. Die Umsetzung durfte Raumtemperatur erreichen und über Nacht rühren. Die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck entfernt und der Feststoff wurde aus n-Butanol umkristallisiert, um 1,07 g N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-butinamid zu ergeben: Massenspektrum (m/e): 381, 383.
  • Beispiel 10
  • 4-[[4-[(3-Bromphenyl)aminol-6-chinazolinyl]aminol-4-oxo-(E)-2-butensäure
  • Eine 2,5 ml Portion aus 10 N wässerigem Natriumhydroxid wurde zu 2,3 g 4-[[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-amino]-4-oxo-(E)-2-butensäure-ethylester (Beispiel 5) in 25 ml Ethanol zugegeben. Nach Rühren für eine Stunde wurden 2,1 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben und die Umsetzung wurde für 2 zusätzliche Stunden gerührt. Der sich ergebende Feststoff wurde aus n-Butanol umkristallisiert, um 0,97 g 4-[[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]amino]-4-oxo-(E)-2-butensäure zu ergeben: Massenspektrum (m/e): M+H 413.
  • Beispiel 11
  • N-[4-[(3-Bromphenyl)aminol-6-chinazolinyl]-2,4-hexadienamid
  • Eine Lösung aus 0,67 g 2,4-Hexadiensäure in 10 ml Tetrahy drofuran wurde in einem Eisbad gekühlt. Eine 0,79 ml Portion Isobutyl-chlorformat, gefolgt von einer 0,66 ml Portion N-Methylmorpholin wurde zugegeben. Nach etwa 1 Minute wurde eine Lösung aus 1,6 g N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin in 10 ml Pyridin zugegeben. Die Umsetzung durfte Raumtemperatur erreichen und über Nacht rühren. Die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck entfernt und der Feststoff wurde umkristallisiert, um 1,0 g N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2,4-hexadienamid zu ergeben: Fp. = 258–260°C.
  • Beispiel 12
  • N-[4-[(3-Bromphenyl)aminol-6-chinazolinyl]-2-cyclopentenamid
  • Eine Lösung aus 0,43 g 2-Cyclopentensäure in 5 ml Tetrahydrofuran wurde in einem Eisbad gekühlt. Eine 0,49 ml Portion aus Isobutyl-chlorformat, gefolgt von einer 0,41 ml Portion N-Methylmorpholin wurde zugegeben. Nach etwa 1 Minute wurde eine Lösung aus 1,0 g N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin in 10 ml Pyridin zugegeben. Die Umsetzung durfte Raumtemperatur erreichen und über Nacht rühren. Es wurden weitere 0,5 Äquivalente von gemischtem Anhydrid zugegeben. Das Gemisch wurde für 5 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck entfernt und the Feststoff wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt, um 0,30 g N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-cyclopentenamid zu ergeben: Massenspektrum (m/e): 409 (M+H, EI).
  • Beispiel 13
  • N-[4-[(3-Bromphenyl)aminol-6-chinazolinyl]-2-propenamid
  • Eine Lösung aus 2,0 g N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin in 10 ml Pyridin wurde in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung aus 0,61 ml Acryoylchlorid in 30 ml Ether wurde tropfenweise bei 0°C zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 3,5 Stunden wurden die Lösungsmittel bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt, um 0,2 g N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-propenamid zu ergeben: Massenspektrum (m/e): M+H 369.
  • Beispiel 14 N-[4-[(3-Bromphenyl)aminol-6-chinazolinyl]-(3-phenyl-2-propinamid
  • Eine Lösung aus 0,93 g 3-Phenyl-2-propinsäure in 10 ml Tetrahydrofuran wurde in einem Eisbad gekühlt. Eine 0,82 ml Portion Isobutyl-chlorformat, gefolgt von einer 0,69 ml Portion N-Methylmorpholin wurde zugegeben. Nach etwa 1 Minute wurde eine Lösung aus 1,0 g N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin in 7 ml Pyridin zugegeben. Die Umsetzung bei 0°C für 1 Std. Die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck entfernt und der Feststoff wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt, um 0,01 g N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-(3-phenyl-2-propinamid) zu ergeben: Massenspektrum (m/e): 443,2, 445,2 (M+H, Elektrospray).
  • Beispiel 15 6-Amino-4-chlorchinazolin
  • Ein Gemisch, bestehend aus 3,25 g 4-Chlor-6-nitrochinazolin, 10,8 g Natriumhydrosulfit und 0,3 g des Phasentransferkatalysators (C8H17)3NCH3+ Cl– in 97 ml Tetrahydrofuran und 32 ml Wasser wurde für 2 Stunden schnell gerührt. Das Gemisch wurde mit Ether verdünnt und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde durch eine kleine Säule Silicagel passiert. Das Lösungsmittel wurde bei 30°C bei reduziertem Druck entfernt, was 6-Amino-4-chlorchinazolin ergab, welches im nächsten Schritt ohne zusätzliche Reinigung verwendet wird.
  • Beispiel 16
  • [4-Chlor-6-chinazolinyl]-2-butinamid
  • Eine Lösung aus 1,64 g 2-Butinsäure in 46 ml Tetrahydrofuran wurde in einem Eisbad gekühlt. Eine 2,34 ml Portion Isobutylchlorformat, gefolgt von einer 4,13 ml Portion N-Methylmorpholin wurde zugegeben. Nach etwa 10 Minuten wurde dies in eine Lösung aus 6-Amino-4-chlorchinazolin in 46 ml Tetrahydrofuran gegossen. Dieses Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in ein Gemisch aus Kochsalzlösung und gesättigtem Natriumbicarbonat gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, was [4-Chlor-6-chinazolinyl]-2-butinamid als farbiges Öl ergab, welches im nächsten Schritt ohne zusätzliche Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 17
  • N-[4-[(3-Bromphenyl)aminol-6-chinazolinyl]-2-butinamid
  • Eine Lösung, bestehend aus 1,76 g [4-Chlor-6-chinazolinyl]-2-butinamid und 1,23 g 3-Bromanilin wurde unter einer inerten Atmosphäre in 23 ml Isopropanol für 40 Minuten refluxiert. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und 200 ml Ether wurden zugegeben, was 0,4 g N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-butinamid als das Hydrochloridsalz ergab. Neutralisierung mit Natriumbicarbonat-Lösung, Extrahieren mit Ethylacetat, Entfernung des Lösungsmittels und Umkristallisation aus 1-Butanol ergibt N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-butinamid als die freie Base.
  • Beispiel 18
  • N'-(4-Amino-2-cyanophenyl)-N,N-dimethylformamidin
  • Eine Lösung aus 6,0 g (27,5 mmol) N'-(2-Cyano-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylformamidin, 33,9 g (41,8 ml, 412,4 mmol) Cyclohexen und 0,6 g 10% Pd/C in 360 ml Methanol wurde für 4 Std. refluxiert. Das heiße Gemisch wurde durch Celite filtriert. Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde aus Chloroform-Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, was 4,9 g (95%) der Titelverbindung als einen hellgrauen, kristallinen Feststoff ergab, Massenspektrum (m/e): 188,9 (M+H, Elektrospray).
  • Beispiel 19
  • N-[3-Cyano-4[[(dimethylamino)methylenlamino]]phenyl]-2-butinamid
  • Eine Lösung aus 2,01 g (23,9 mmol) 2-Butinsäure und 2,9 ml (22,3 mmol) Isobutyl-chlorformat in 30 ml Tetrahydrofuran wurde bei 0°C unter Stickstoff gerührt, als 2,42 g (2,63 ml, 22,3 mmol) N-Methyl-morpholin über 3 min zugegeben wurden. Nach Rühren für 15 min. wurde eine Lösung aus N'-(4-Amino-2-cyanophenyl)-N,N-dimethylformamidin und 1,6 g (1,75 ml, 15,9 mmol) N-Methylmorpholin in 25 ml Tetrahydrofuran über 4 min. zugegeben. Das Gemisch wurde für 30 min. bei 0°C und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 70 ml Ethylacetat verdünnt und in ein Gemisch aus Kochsalzlösung und gesättigtem Natriumbicarbonat gegossen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und durch ein Kissen aus Silicagel filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit 50 ml Ether gerührt. Der suspendierte Feststoff wurde gesammelt, um 3,61 g (89%) eines von weiß abweichenden Feststoffs zu ergeben, Massenspektrum (m/e): 255,0 (M+H, Elektrospray).
  • Beispiel 20
  • N-[4-[(3-Bromphenylaminol-6-chinazolinyl]-2-butinamid
  • Eine Lösung aus 3,0 g (11,8 mmol) N-[3-Cyano-4-[[(dimethylamino)-methylen]amino]phenyl]-2-butinamid und 2,23 g (12,98 mmol) 3-Bromanilin in 18 ml Essigsäure wurde sanft mit Rühren unter Stickstoff für 1 Std. 15 min. refluxiert. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und es bildete sich eine feste Masse. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Ether-Acetonitril 1 : 1 gewaschen, um einen gelben Feststoff zu ergeben, welcher aus Ethanol umkristallisiert wurde, was 2,51 g N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-butinamid ergab: Massenspektrum (m/e): 381, 383.

Claims (4)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel 1
    Figure 00230001
    worin: X für Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Amino und Alkanoylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen steht; R und R1 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Trifluormethyl darstellen; R2 Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl darstellt; Y einen Rest darstellt, ausgewählt aus
    Figure 00230002
    R3 unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Carboalkyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen darstellt; n = 2–4; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, unter der Bedingung, dass jedes R3 von Y gleich oder unterschiedlich sein kann; bei der Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln oder Hemmen von Nierenerkrankung in einem Säuger.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei R, R1, und R2 Wasserstoff darstellen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei X unsubstituiert oder mit Halogen oder Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel 1 ausgewählt wird aus den folgenden: N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-butinamid; N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-methyl-2-propenamid; N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2,4-hexadienamid; N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-(E)-2-butenamid; N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-3-methyl-2-butenamid; [[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]amino]-4-oxo-(Z)-2-butensäure; [[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]amino]-4-oxo-(E)-2-butensäure; [[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]amino]-4-oxo-(E)-2-butensäure, Ethylester; N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-cyclopenten-amid; N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-propenamid; und N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-(3-phenyl-2-propinamid) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
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Families Citing this family (144)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
PT1244647E (pt) 1999-11-05 2006-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inibidores de vegf
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
KR101126560B1 (ko) 2003-05-30 2012-04-05 도꾜 다이가꾸 약제 반응 예측 방법
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
UA85706C2 (en) 2004-05-06 2009-02-25 Уорнер-Ламберт Компани Ллси 4-phenylaminoquinazolin-6-yl amides
ATE501148T1 (de) 2004-12-14 2011-03-15 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
EP1928861B1 (de) 2005-09-20 2010-11-17 AstraZeneca AB 4-(1h-indazol-5-ylamino)chinazolinverbindungen als inhibitoren der erbb-rezeptortyrosinkinase zur behandlung von krebs
EP2061906B1 (de) 2006-09-12 2011-08-31 Genentech, Inc. Verfahren und zusammensetzungen zur diagnose und behandlung von lungenkrebs mittels pdgfra-, kit- oder kdg-gen als genmarker
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
MX2009007610A (es) 2007-02-06 2009-07-24 Boehringer Ingelheim Int Heterociclicos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su utilizacion y procedimientos para su preparacion.
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
WO2009098061A1 (de) 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
NZ589883A (en) 2008-05-13 2012-06-29 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline
JP5539351B2 (ja) 2008-08-08 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
RU2504553C2 (ru) 2009-03-20 2014-01-20 Дженентек, Инк. Антитела к her
BR112012009997A2 (pt) 2009-11-12 2019-09-24 Genentech Inc ''método para aumentar a densidade de espinhas dentriticas nos neurônios de um paciente com um distúrbios cognitivo ou psiquiatrico,método de manutenção da cognição em um sujeito durante o processo de envelhecimento,uso de um antagonista de dr6 na preparação de um medicamento para uso em um paciente com um disturbio cognitivo uo psiquíatrico e uso de um antagonista de p75 na preparação de um medicamento para uso em um paciente com um distúrbio cognitivo ou psiquiátrico''
TW201129565A (en) 2010-01-12 2011-09-01 Hoffmann La Roche Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
SI2536748T1 (sl) 2010-02-18 2014-12-31 Genentech, Inc. Nevrogulinski antagonisti in njihova uporaba pri zdravljenju raka
RU2012141536A (ru) 2010-03-17 2014-04-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Имидазопиридины, композиции и способы применения
CA2793892A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Elizabeth Punnoose Foxo3a as predictive biomarker for pi3k/akt kinase pathway inhibitor efficacy
SG187886A1 (en) 2010-08-31 2013-04-30 Genentech Inc Biomarkers and methods of treatment
TW201217387A (en) 2010-09-15 2012-05-01 Hoffmann La Roche Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use
CA2817785A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Toby Blench Pyrazolopyridines and pyrazolopyridines and their use as tyk2 inhibitors
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
JP5855253B2 (ja) 2011-08-12 2016-02-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ インダゾール化合物、組成物及び使用方法
KR20140057326A (ko) 2011-08-17 2014-05-12 제넨테크, 인크. 뉴레귤린 항체 및 그의 용도
RU2014113236A (ru) 2011-09-20 2015-10-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Соединения имидазопиридина, композиции и способы применения
KR20140098834A (ko) 2011-11-30 2014-08-08 제넨테크, 인크. 암에서의 erbb3 돌연변이
BR112014024017A8 (pt) 2012-03-27 2017-07-25 Genentech Inc Métodos de tratamento de um tipo de câncer, de tratamento do carcinoma, para selecionar uma terapia e para quantificação e inibidor de her3
CA2900097A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating cancer and preventing drug resistance
KR20150123250A (ko) 2013-03-06 2015-11-03 제넨테크, 인크. 암 약물 내성의 치료 및 예방 방법
JP6660182B2 (ja) 2013-03-13 2020-03-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド ピラゾロ化合物及びその使用
WO2014152358A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Genentech, Inc. Combinations of a mek inhibitor compound with an her3/egfr inhibitor compound and methods of use
RU2015139054A (ru) 2013-03-14 2017-04-19 Дженентек, Инк. Способы лечения рака и профилактики лекарственной резистентности рака
CA2905123A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
US9505767B2 (en) 2013-09-05 2016-11-29 Genentech, Inc. Pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-7(4H)-onehistone demethylase inhibitors
WO2015049325A1 (en) 2013-10-03 2015-04-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic inhibitors of cdk8 and uses thereof
CN105744954B (zh) 2013-10-18 2021-03-05 豪夫迈·罗氏有限公司 抗rspo2和/或抗rspo3抗体及其用途
KR20160089531A (ko) 2013-12-17 2016-07-27 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제 및 항-her2 항체를 사용하여 her2-양성 암을 치료하는 방법
CN106102774A (zh) 2013-12-17 2016-11-09 豪夫迈·罗氏有限公司 包含ox40结合激动剂和pd‑1轴结合拮抗剂的组合疗法
JP2017516458A (ja) 2014-03-24 2017-06-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド ｃ−ｍｅｔ拮抗剤による癌治療及びｃ−ｍｅｔ拮抗剤のＨＧＦ発現との相関
PE20161571A1 (es) 2014-03-31 2017-02-07 Genentech Inc Anticuerpos anti-ox40 y metodos de uso
EP3126386A1 (de) 2014-03-31 2017-02-08 F. Hoffmann-La Roche AG Kombinationstherapie mit antiangiogenesewirkstoffen und ox40-bindenden agonisten
JP6814730B2 (ja) 2014-09-05 2021-01-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
JP2017529358A (ja) 2014-09-19 2017-10-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの処置のためのｃｂｐ／ｅｐ３００阻害剤およびｂｅｔ阻害剤の使用
JP6783230B2 (ja) 2014-10-10 2020-11-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド ヒストンデメチラーゼのインヒビターとしてのピロリドンアミド化合物
SG11201703448QA (en) 2014-11-03 2017-05-30 Genentech Inc Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
MX2017005751A (es) 2014-11-03 2018-04-10 Genentech Inc Métodos y biomarcadores para predecir la eficacia y evaluación de un tratamiento con agonista de ox40.
RU2017119428A (ru) 2014-11-06 2018-12-06 Дженентек, Инк. Комбинированная терапия, включающая применение агонистов, связывающихся с ох40, и ингибиторов tigit
JP6639497B2 (ja) 2014-11-10 2020-02-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド ブロモドメインインヒビターおよびその使用
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
BR112017010198A2 (pt) 2014-11-17 2017-12-26 Genentech Inc terapia de combinação compreendendo agonistas de ligação a ox40 e antagonistas de ligação ao eixo de pd-1
CN107531690B (zh) 2014-11-27 2020-11-06 基因泰克公司 用作CBP和/或EP300抑制剂的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺化合物
JP2018508183A (ja) 2014-12-23 2018-03-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 化学療法耐性癌を治療及び診断する組成物及び方法
CN107208138A (zh) 2014-12-30 2017-09-26 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症预后和治疗的方法和组合物
JP6855379B2 (ja) 2015-01-09 2021-04-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド 癌の処置のためのヒストンデメチラーゼｋｄｍ２ｂのインヒビターとしての（ピペリジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン誘導体および関連化合物
CN107406429B (zh) 2015-01-09 2021-07-06 基因泰克公司 哒嗪酮衍生物及其在治疗癌症中的用途
JP6889661B2 (ja) 2015-01-09 2021-06-18 ジェネンテック， インコーポレイテッド ４，５−ジヒドロイミダゾール誘導体およびヒストンジメチラーゼ（ｋｄｍ２ｂ）インヒビターとしてのその使用
JP6709792B2 (ja) 2015-01-29 2020-06-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
JP6636031B2 (ja) 2015-01-30 2020-01-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
AU2016246695A1 (en) 2015-04-07 2017-10-26 Genentech, Inc. Antigen binding complex having agonistic activity and methods of use
LT3294770T (lt) 2015-05-12 2020-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Vėžio gydymo ir diagnostikos būdai
ES2789500T5 (es) 2015-05-29 2023-09-20 Hoffmann La Roche Procedimientos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer
MX2017014740A (es) 2015-06-08 2018-08-15 Genentech Inc Métodos de tratamiento del cáncer con anticuerpos anti-ox40.
MX2017015937A (es) 2015-06-08 2018-12-11 Genentech Inc Métodos de tratamiento del cáncer con anticuerpos anti-ox40 y antagonistas de unión al eje de pd-1.
CA2986263A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Genentech, Inc. Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
CA2996233C (en) 2015-08-26 2024-01-16 Fundacion Del Sector Publico Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii (F.S.P. Cnio) Condensed tricyclic compounds as protein kinase inhibitors
TWI811892B (zh) 2015-09-25 2023-08-11 美商建南德克公司 抗tigit抗體及使用方法
AU2016369528B2 (en) 2015-12-16 2021-04-22 Genentech, Inc. Process for the preparation of tricyclic PI3K inhibitor compounds and methods for using the same for the treatment of cancer
AR107303A1 (es) 2016-01-08 2018-04-18 Hoffmann La Roche Métodos de tratamiento de cánceres positivos para ace utilizando antagonistas de unión a eje pd-1 y anticuerpos biespecíficos anti-ace / anti-cd3, uso, composición, kit
WO2017151502A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2017180864A1 (en) 2016-04-14 2017-10-19 Genentech, Inc. Anti-rspo3 antibodies and methods of use
MX2018012471A (es) 2016-04-15 2019-02-21 Genentech Inc Metodos de diagnostico y terapeuticos para el cancer.
AU2017248766A1 (en) 2016-04-15 2018-11-01 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
WO2017181111A2 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
CN109476641B (zh) 2016-05-24 2022-07-05 基因泰克公司 Cbp/ep300的杂环抑制剂及其在治疗癌症中的用途
CN109476663B (zh) 2016-05-24 2021-11-09 基因泰克公司 用于治疗癌症的吡唑并吡啶衍生物
US20200129519A1 (en) 2016-06-08 2020-04-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
JP2019530434A (ja) 2016-08-05 2019-10-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド アゴニスト活性を有する多価及び多重エピトープ抗体ならびに使用方法
EP3497129A1 (de) 2016-08-08 2019-06-19 H. Hoffnabb-La Roche Ag Therapeutische und diagnostische verfahren für krebs
CA3038712A1 (en) 2016-10-06 2018-04-12 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
EP3532091A2 (de) 2016-10-29 2019-09-04 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-mic-antikörper und verfahren zur verwendung
AU2018228873A1 (en) 2017-03-01 2019-08-29 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
KR20190136076A (ko) 2017-04-13 2019-12-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 암 치료 방법에 사용하기 위한 인터루킨-2 면역접합체, cd40 작용제 및 임의적인 pd-1 축 결합 길항제
KR20200041387A (ko) 2017-09-08 2020-04-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 진단 및 치료 방법
US11369608B2 (en) 2017-10-27 2022-06-28 University Of Virginia Patent Foundation Compounds and methods for regulating, limiting, or inhibiting AVIL expression
WO2019090263A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
US20210363590A1 (en) 2018-05-21 2021-11-25 Nanostring Technologies, Inc. Molecular gene signatures and methods of using same
TWI819011B (zh) 2018-06-23 2023-10-21 美商建南德克公司 以pd-1 軸結合拮抗劑、鉑劑及拓撲異構酶ii 抑制劑治療肺癌之方法
KR20210034622A (ko) 2018-07-18 2021-03-30 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제, 항 대사제, 및 백금 제제를 이용한 폐암 치료 방법
TW202024023A (zh) 2018-09-03 2020-07-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及其使用方法
JP2022501332A (ja) 2018-09-19 2022-01-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド 膀胱がんの治療方法および診断方法
AU2019342133A1 (en) 2018-09-21 2021-04-22 Genentech, Inc. Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
CN113196061A (zh) 2018-10-18 2021-07-30 豪夫迈·罗氏有限公司 肉瘤样肾癌的诊断和治疗方法
CN113396230A (zh) 2019-02-08 2021-09-14 豪夫迈·罗氏有限公司 癌症的诊断和治疗方法
CN113677994A (zh) 2019-02-27 2021-11-19 外延轴治疗股份有限公司 用于评估t细胞功能和预测对疗法的应答的方法和药剂
CA3130695A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-cd20 or anti-cd38 antibodies
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
AU2020270376A1 (en) 2019-05-03 2021-10-07 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with an anti-PD-L1 antibody
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
MX2022002738A (es) 2019-09-04 2022-06-27 Genentech Inc Agentes de union a cd8 y uso de los mismos.
MX2022003610A (es) 2019-09-27 2022-04-20 Genentech Inc Administracion de dosis para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1.
JP2023511472A (ja) 2019-10-29 2023-03-20 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療のための二官能性化合物
WO2021092171A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers
WO2021097110A1 (en) 2019-11-13 2021-05-20 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
TW202128767A (zh) 2019-12-13 2021-08-01 美商建南德克公司 抗ly6g6d抗體及其使用方法
AU2020408562A1 (en) 2019-12-20 2022-06-23 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
TW202142230A (zh) 2020-01-27 2021-11-16 美商建南德克公司 用於以抗ｔｉｇｉｔ拮抗體抗體治療癌症之方法
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
EP4127724A1 (de) 2020-04-03 2023-02-08 Genentech, Inc. Therapeutische und diagnostische verfahren für krebs
WO2021222167A1 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
CA3181820A1 (en) 2020-06-16 2021-12-23 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer
TW202200616A (zh) 2020-06-18 2022-01-01 美商建南德克公司 使用抗tigit抗體及pd-1軸結合拮抗劑之治療
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2022031749A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
EP4196612A1 (de) 2020-08-12 2023-06-21 Genentech, Inc. Diagnostische und therapeutische verfahren für krebs
JP2023544450A (ja) 2020-09-23 2023-10-23 エラスカ・インコーポレイテッド 三環式ピリドン及びピリミドン
KR20230082632A (ko) 2020-10-05 2023-06-08 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이성 항체를 사용한 치료를 위한 투약
US20230107642A1 (en) 2020-12-18 2023-04-06 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
AU2022221124A1 (en) 2021-02-12 2023-08-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives for the treatment of cancer
KR20240026948A (ko) 2021-05-25 2024-02-29 에라스카, 아이엔씨. 황 함유 헤테로방향족 트리사이클릭 kras 억제제
US20240293558A1 (en) 2021-06-16 2024-09-05 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
TW202321261A (zh) 2021-08-10 2023-06-01 美商伊瑞斯卡公司 選擇性ｋｒａｓ抑制劑
TW202340212A (zh) 2021-11-24 2023-10-16 美商建南德克公司 治療性化合物及其使用方法
WO2023097195A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Genentech, Inc. Therapeutic indazole compounds and methods of use in the treatment of cancer
AU2022450448A1 (en) 2022-04-01 2024-10-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
TW202417042A (zh) 2022-07-13 2024-05-01 美商建南德克公司 用抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥
WO2024020432A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024033388A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033457A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033458A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives
WO2024033389A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024085242A2 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Kawasaki Institute Of Industrial Promotion Non-fouling or super stealth vesicle
TW202426505A (zh) 2022-10-25 2024-07-01 美商建南德克公司 癌症之治療及診斷方法
WO2024173842A1 (en) 2023-02-17 2024-08-22 Erasca, Inc. Kras inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9314893D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
TW321649B (de) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd

Also Published As

Publication number Publication date
ES2201484T3 (es) 2004-03-16
CN1195521C (zh) 2005-04-06
WO1998050038A1 (en) 1998-11-12
HK1025262A1 (en) 2000-11-10
DE69815340D1 (de) 2003-07-10
JP4327259B2 (ja) 2009-09-09
ZA983731B (en) 1999-11-04
AU7165698A (en) 1998-11-27
EP0980244A1 (de) 2000-02-23
EP0980244B1 (de) 2003-06-04
JP2001523267A (ja) 2001-11-20
DK0980244T3 (da) 2003-09-29
CN1255062A (zh) 2000-05-31
AR012660A1 (es) 2000-11-08
CA2288705C (en) 2008-03-18
CA2288705A1 (en) 1998-11-12
PT980244E (pt) 2003-10-31
ATE241986T1 (de) 2003-06-15

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