CN113396230A - 癌症的诊断和治疗方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供了用于癌症的治疗的诊断和治疗方法，所述方法使用针对皮肤自身免疫性疾病的多基因风险评分(PRS)。特别地，本发明提供了用于患者选择的方法和治疗方法。

Description

癌症的诊断和治疗方法
序列表
本申请含有序列表，所述序列表已经以ASCII格式以电子方式提交并且以全文引用的方式并入本文中。所述ASCII副本创建于2020年2月4日，命名为50474-192WO2_Sequence_Listing_2.4.20_ST25，并且大小为24,390个字节。
技术领域
本文提供了用于癌症的治疗的诊断和治疗方法，所述方法使用针对皮肤自身免疫性疾病的多基因风险评分(PRS)。特别地，本发明提供了用于患者选择的方法和治疗方法。
背景技术
癌症仍然是对人类健康最致命的威胁之一。在美国，癌症每年侵袭超过170万新患者，是仅次于心脏病的第二大死亡原因，约占死亡人数的四分之一。另外，据预测，癌症可能在5年内超过心血管疾病而成为第一大死亡原因。
免疫检查点抑制已成为某些癌症的有希望的治疗方法，包括对治疗方案需求未得到满足的癌症，例如转移性尿路上皮癌(mUC)。在健康组织中，免疫检查点通过限制T细胞的活性来预防自身免疫。肿瘤细胞可能会选择这种机制来逃避免疫监视。因此，在患有癌症的患者中抑制免疫检查点功能(例如，免疫检查点阻断)的疗法受到了相当多的关注。目标的特定免疫检查点蛋白是程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1或CD279)，其作用是限制外周组织中T细胞的活性。通过对PD-1或其配体、程序性死亡配体1(PD-L1；CD274)和程序性死亡配体2(PD-L2；CD273)特异的单克隆抗体阻断PD-1，已被证明在经历癌症治疗的患者的子组中可引起持久的抗肿瘤应答。
免疫检查点抑制与被称为免疫相关不良事件(irAE)的靶向毒性有关。最近的研究观察到皮肤病学irAE的发生与免疫检查点抑制剂疗法下的总存活(OS)的增加之间存在相关性。这种相关性表明，皮肤病学自身免疫性病症的易感性可能会对接受免疫检查点阻断治疗的患者产生积极结果。然而，irAE仅在启动免疫检查点阻断疗法后才会发生。
因此，对能够利用患者的遗传易感性来预测使用免疫检查点抑制剂治疗的有利结果的诊断方法存在未满足的需求。
发明内容
本发明提供用于治疗患有癌症的个体的诊断和治疗方法。
在一个方面，本公开的特征是一种鉴定可以从包含免疫检查点抑制剂的治疗中获益的患有癌症的个体的方法，所述方法包括从来自个体的样品确定白癜风、银屑病和特应性皮炎中的一者或多者的多基因风险评分(PRS)，其中：(a)高于白癜风参考PRS的白癜风PRS将个体鉴定为可以从包含免疫检查点抑制剂的治疗中获益的个体；(b)高于银屑病参考PRS的银屑病PRS将个体鉴定为可以从包含免疫检查点抑制剂的治疗中获益的个体；或者(c)低于特应性皮炎参考PRS的特应性皮炎PRS将个体鉴定为可以从包含免疫检查点抑制剂的治疗中获益的个体。
在另一方面，本公开的特征是一种用于为患有癌症的个体选择疗法的方法，所述方法包括从来自个体的样品确定白癜风或银屑病的PRS，其中高于白癜风参考PRS的白癜风PRS或高于银屑病参考PRS的银屑病PRS将所述个体鉴定为可以从包含免疫检查点抑制剂的治疗中获益的个体。
在一些方面，从样品确定的白癜风的PRS高于白癜风参考PRS或从样品确定的银屑病的PRS高于银屑病参考PRS，并且所述方法进一步包括对所述个体施用有效量的免疫检查点抑制剂。在一些方面，从样品确定的白癜风的PRS低于白癜风参考PRS或从样品确定的银屑病的PRS低于银屑病参考PRS。
在另一方面，本公开的特征是一种用于为患有癌症的个体选择疗法的方法，所述方法包括从来自个体的样品确定特应性皮炎PRS，其中来自低于特应性皮炎参考PRS的样品的特应性皮炎PRS将所述个体鉴定为可以从包含免疫检查点抑制剂的治疗中获益的个体。
在一些方面，从样品确定的特应性皮炎PRS低于特应性皮炎参考PRS，并且该方法进一步包括向个体施用有效量的免疫检查点抑制剂。在一些方面，从样品确定的特应性皮炎PRS高于特应性皮炎参考PRS。在一些方面，从样品确定的白癜风PRS高于白癜风参考PRS，并且从样品确定的银屑病的PRS高于银屑病参考PRS。在一些方面，从样品确定的白癜风的PRS高于白癜风参考PRS，并且从样品确定的特应性皮炎PRS低于特应性皮炎参考PRS。在一些方面，从样品确定的银屑病PRS高于银屑病参考PRS，并且从样品确定的特应性皮炎PRS低于特应性皮炎参考PRS。在一些方面，从样品确定的白癜风的PRS高于白癜风参考PRS；从样品确定的银屑病的PRS高于银屑病参考PRS；并且从样品确定的特应性皮炎PRS低于特应性皮炎参考PRS。
在另一方面，本公开的特征是一种治疗患有癌症的个体的方法，所述方法包括：(a)从来自个体的样品确定白癜风、银屑病和特应性皮炎中的一者或多者的PRS，其中：(i)来自样品的白癜风PRS高于白癜风参考PRS；(ii)来自样品的银屑病PRS高于银屑病参考PRS；或者(iii)来自样品的特应性皮炎PRS低于特应性皮炎参考PRS；以及(b)向个体施用有效量的免疫检查点抑制剂。
在另一方面，本公开的特征是一种治疗患有癌症的个体的方法，所述方法包括向个体施用免疫检查点抑制剂，所述个体已被确定：(a)具有高于白癜风参考PRS的白癜风PRS；(b)具有高于银屑病参考PRS的银屑病PRS；或(c)具有低于特应性皮炎参考PRS的特应性皮炎PRS。
在一些方面，白癜风、银屑病或特应性皮炎参考PRS是患有癌症的个体的参考群体中的PRS，所述个体的群体由已接受免疫检查点抑制剂疗法治疗的个体的第一子组以及已接受非免疫检查点抑制剂疗法治疗的个体的第二子组组成，其中非免疫检查点抑制剂疗法不包含免疫检查点抑制剂。在一些方面，基于在对使用所述免疫检查点抑制剂疗法的治疗的应答性相对于对使用所述非免疫检查点抑制剂疗法的治疗的应答性的显著差异，白癜风、银屑病或特应性皮炎参考PRS将个体的第一子组和第二子组中的每一者显著分离。在一些方面，对治疗的应答性为总存活(OS)的增加。
在一些方面，白癜风、银屑病或特应性皮炎参考PRS是预先指定的PRS。在一些方面，白癜风参考PRS是参考群体中白癜风的中位数PRS。在一些方面，银屑病参考PRS是参考群体中银屑病的中位数PRS。在一些方面，特应性皮炎参考PRS是参考群体中特应性皮炎的中位数PRS。
在一些方面，使用以下方程式计算(a)来自个体的样品的白癜风、银屑病或特应性皮炎的PRS或(b)来自参考群体中的个体的样品的白癜风、银屑病或特应性皮炎的PRS：
Figure BDA0003177892090000041
其中
Figure BDA0003177892090000042
为白癜风、银屑病或特应性皮炎的PRS；(ii)M是在样品中检测到的风险等位基因的数量，其中风险等位基因在白癜风、银屑病或特应性皮炎的全基因组相关研究(GWAS)中被鉴定为在给定p值截断点或低于给定p值截断点具有p值的SNP；(iii)i表示给定SNP的指数；(iv)βi是第i个SNP的对数优势比；以及(v)Gi＝{0，1，2}是来自个体的样品中SNP的拷贝数。
在一些方面，通过全基因组测序在样品中鉴定风险等位基因。在一些方面，在GWAS中鉴定的白癜风、银屑病或特应性皮炎的风险等位基因不包括HLA基因座中的SNP。
在一些方面，GWAS是白癜风的GWAS。在一些方面，p值截断点为1x10-8并且GWAS鉴定79种风险等位基因。在一些方面，p值截断点为1x10-7并且GWAS鉴定100种风险等位基因。在一些方面，p值截断点为1x10-5并且GWAS鉴定282种风险等位基因。
在一些方面，GWAS是银屑病的GWAS。在一些方面，银屑病的GWAS是ImmunoChipGWAS。在一些方面，p值截断点为0.001，并且GWAS鉴定493种风险等位基因。在一些方面，p值截断点为0.01，并且GWAS鉴定1396种风险等位基因。在一些方面，p值截断点为0.1，并且GWAS鉴定6033种风险等位基因。在一些方面，银屑病的GWAS是UK BioBank GWAS。在一些方面，p值截断点为1x10-8并且GWAS鉴定45种风险等位基因。在一些方面，p值截断点为1x10-7并且GWAS鉴定69种风险等位基因。在一些方面，p值截断点为1x10-5并且GWAS鉴定217种风险等位基因。
在一些方面，GWAS是特应性皮炎的GWAS。在一些方面，p值截断点为1x10-8并且GWAS鉴定20种风险等位基因。
在一些方面，本文所述的方法进一步包括：在施用包括免疫检查点抑制剂的治疗前，从来自个体的肿瘤的样品中评估与银屑病PRS的预测能力呈正相关的一种或多种特性。在一些方面，如通过免疫组织化学(IHC)测定法评估的，该特性为覆盖≥1％的肿瘤区域的肿瘤浸润免疫细胞中存在的可检测的PD-L1染色。在一些方面，IHC测定法使用抗PD-L1抗体SP142。在一些方面，该特性是相对于参考水平增加的CD8+ T效应子功能。在一些方面，增加的CD8+ T效应子功能的特征在于：(a)相对于CD8A的参考表达水平增加的CD8A的表达；(b)相对于PRF1的参考表达水平增加的PRF1的表达；或(c)相对于参考评分增加的T效应子特征评分。在一些方面，基于CD8A、GZMA、GZMB、INFG、CXCL9、CXCL10、PRF1和TBX21的表达来计算T效应子特征评分。在一些方面，该特性是CXCL2、CCL20、IL23A或IL12B的高表达。在一些方面，该特性是IL12A的低表达。
在一些方面，样品是全血样品、口腔拭子、血浆样品、血清样品、活组织活检或它们的组合。在一些方面，样品为全血样品。在一些方面，样品是存档样品、新鲜样品或冷冻样品。
在一些方面，癌症选自由以下项组成的组：肺癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、食道癌、间皮瘤、黑素瘤、头颈部癌、甲状腺癌、肉瘤、前列腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、胸腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、蕈样真菌病、Merkel细胞癌、血液恶性肿瘤或骨髓增生异常综合征(MDS)。在一些方面，膀胱癌为尿路上皮癌(UC)。在一些方面，尿路上皮癌为转移性尿路上皮癌(mUC)。
在一些方面，免疫检查点抑制剂是PD-L1轴结合拮抗剂。在一些方面，PD-L1轴结合拮抗剂为PD-L1结合拮抗剂、PD-1结合拮抗剂或PD-L2结合拮抗剂。在一些方面，根据权利要求54所述的方法，其中PD-L1轴结合拮抗剂为PD-L1结合拮抗剂。在一些方面，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1与其配体结合配偶体中的一个或多个的结合。在一些方面，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1与PD-1的结合。在一些方面，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1与B7-1的结合。在一些方面，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1与PD-1和B7-1两者的结合。
在一些方面，PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1抗体。在一些方面，抗PD-L1抗体选自由以下项组成的组：阿特珠单抗(MPDL3280A)、YW243.55.S70、MDX-1105、MEDI4736(德瓦鲁单抗)和MSB0010718C(阿维单抗)。在一些方面，抗PD-L1抗体为阿特珠单抗(MPDL3280A)。
在一些方面，PD-1轴结合拮抗剂为PD-1结合拮抗剂。在一些方面，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与其配体结合配偶体中的一个或多个的结合。在一些方面，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与PD-L1的结合。在一些方面，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与PD-L2的结合。在一些方面，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与PD-L1和PD-L2两者的结合。在一些方面，PD-1结合拮抗剂为抗PD-1抗体。在一些方面，抗PD-1抗体为MDX 1106(纳武单抗)、MK-3475(派姆单抗)、MEDI-0680(AMP-514)、PDR001(spartalizumab)、REGN2810(西米普利单抗)或BGB-108。在一些方面，PD-1结合拮抗剂为Fc融合蛋白。在一些方面，Fc融合蛋白为AMP-224。
在一些方面，PD-1轴结合拮抗剂为PD-L2结合拮抗剂。在一些方面，PD-L2结合拮抗剂为抗体或免疫粘附素。
在一些方面，本文所述的方法进一步包括向个体施用一种或多种另外的治疗剂。在一些方面，一种或多种另外的治疗剂包括免疫调节剂、抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂、细胞疗法或它们的组合。在一些方面，一种或多种另外的治疗剂包括除免疫检查点抑制剂之外的有效量的抗癌疗法。在一些方面，抗癌疗法为抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂或细胞疗法。在一些方面，非免疫检查点抑制剂为抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗或细胞毒性剂。在一些方面，非免疫检查点抑制剂是化疗剂。在一些方面，化疗剂是长春氟宁、紫杉醇或多西他赛。
在一些方面，包含免疫检查点抑制剂的治疗是单一疗法。
在本文描述的任何方法的一些方面，个体既往没有治疗过癌症。在一些方面，个体既往没有施用过免疫检查点抑制剂。
在本文所述的任何方法的一些方面，个体是人。
在另一方面，本公开的特征是一种用于治疗患有癌症的个体的免疫检查点抑制剂，所述个体已被鉴定为可以从包含免疫检查点抑制剂的治疗中获益的个体，所述鉴定基于以下项：(a)高于白癜风参考PRS的来自个体的样品的白癜风PRS；(b)高于银屑病参考PRS的来自个体的样品的银屑病PRS；或(c)低于特应性皮炎参考PRS的来自个体的样品的特应性皮炎PRS。
在另一方面，本公开的特征是免疫检查点抑制剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗患有癌症的个体，所述个体已被鉴定为可以从包含免疫检查点抑制剂的治疗中获益的个体，所述鉴定基于以下项：(a)高于白癜风参考PRS的白癜风PRS；(b)高于银屑病参考PRS的银屑病PRS；或(c)低于特应性皮炎参考PRS的特应性皮炎PRS。
附图说明
图1A是示出在两项临床试验中通过基于系统和器官的分类来汇总的高级别和低级别的免疫相关不良事件(irAE)的比率的图。GI＝胃肠道。仅示出发生率>5％的irAE类别。
图1B是示出具有95％置信区间(CI；粗线)的风险比(HR)的图，该图比较了经历低级别irAE的个体的总存活(OS)与未经历irAE的个体的OS。
图1C是一组图，其示出以天为单位的首次皮肤irAE的时间分布。经历过皮肤irAE的90％的个体位于标志线的左侧。
图1D是一组Kaplan-Meier存活曲线，其比较了在临床试验IMvigor210和IMvigor211的阿特珠单抗组中的定义的标志之前经历过或未经历过皮肤病学irAE的个体的OS。
图2A是基于全基因组相关研究(GWAS)中鉴定的单核苷酸多态性(SNP)用于计算多基因风险评分(PRS)的方法的示意图。针对皮肤自身免疫性疾病特应性皮炎(AD)、银屑病(PSO)和白癜风(VIT)的IMvigor211生物标志物可用群体中的每个个体来计算PRS。
图2B是示出针对与皮肤irAE发生相关联的给定PRS测试的负log10 p值的图。通过逻辑回归控制了五个基因型主成分和性别的测试。浅色圆圈示出在错误发现率(FDR)为10％时显著的关联。深色圆圈不符合统计显著性。AD＝特应性皮炎，PSO/IC＝银屑病(免疫芯片数据)，ALZ＝阿尔茨海默病(阴性对照)，PSO/UKBB＝银屑病(UK BioBank数据)，VIT＝白癜风。
图2C是示出PRS的优势比(OR)和95％置信区间(CI)以及满足FDR10％的显著性截断点的PRS的皮肤irAE发生率的图。OR以标准化的PRS的每单位变化来表达。
图2D是一组图，其示出了给定GWAS的负log10 p值和使用Cox比例风险模型与OS关联的p值截断点PRS测试。测试控制了五个基因型主要成分和基线预后因素。肿瘤＝肿瘤的T效应子基因特征评分。
图2E是示出PRS和OS关联的HR和95％CI的图，使用10％FDR的显著性截断点。HR以标准化的PRS的每单位变化来表达。TMB＝肿瘤突变负荷；IC IHC＝免疫细胞上的PD-L1表达；TC IHC＝肿瘤细胞上的PD-L1表达。
图3A是示出了使用总存活的Cox比例风险模型通过PRS/生物标志物交互作用对统计学显著的试验组进行的给定PRS测试的负log10 p值的图。测试控制了5个基因型PC、性别和预后协变量。浅色圆圈表示在FDR为10％时显著的PRS和试验组交互作用项。深色圆圈表示未达到统计显著性的值。
图3B是示出了Cox比例风险模型的HR和95％CI的图，该图比较了PRS高风险和低风险亚组中的试验组，该试验组通过PRS交互作用示出最强的试验组。根据基线预后协变量、基因型PC和性别调整HR。高风险组和低风险组是通过在中位数上划分整个生物标志物可用群体来定义的。相应PRS的各自GWAS p值截断点在括号中标出。
图3C示出了来自Cox比例风险模型的HR和95％CI的图，其比较了每个试验组内高和低PRS亚组的OS。
图4是一组图，其示出了在GWAS p值截断点为0.1时使用PSO/IC PRS在银屑病高风险和低风险亚组中比较试验组的HR和95％CI。根据基线预后协变量、基因型PC和性别调整HR。高和低PRS组和基因表达组是通过在其各自的中位数拆分整个生物标志物可用群体来定义的。IC0、1、2和3表示通过免疫组织化学对PD-L1的免疫细胞(IC)染色的不同水平。仅示出了在FDR为10％的PRS对银屑病的预测能力相关的肿瘤相关因素和基因。
图5是一组图，其示出了意向治疗(ITT)群体和生物标志物可用群体中结果的比较。左列示出了在N＝931个体的ITT群体中OS和最佳确认客观应答(BCOR)分布的Kaplan-Meier图。CR、PR、SD和PD分别表示完全应答、部分应答、稳定性疾病和进展性疾病。相应的组特异性客观应答率(ORR)示出在堆积的比例条形图的左侧。右列示出了对N＝465个个体的可用生物标志物(种系全基因组测序数据)群体的OS和BCOR率的Kaplan-Meier图。
图6是一组图，其示出了ITT群体和生物标志物可用群体中肿瘤相关因素的比较。N表示在ITT和生物标志物可用群体中测量肿瘤相关因子的个体数量。NA表示未测量肿瘤相关因子的个体比例。TC0和IC0分别表示无免疫证据的肿瘤样品和通过IHC的PD-L1的肿瘤细胞染色。TC1-TC3和IC1-IC3表示肿瘤和免疫细胞PD-L1染色的水平升高。TMB＝肿瘤突变负荷。
图7是一组图，其示出了在给定的GWAS p值截断点被认为是给定疾病的风险等位基因的SNP的数量。条形图被剪裁为5000个SNP。在过滤和连锁不平衡(LD)聚集后应用GWASp值截断点。每个PRS和GWAS p值截断点使用的SNP总数叠加在条形上。
图8是示出IMvigor211中个体间PRS与肿瘤相关因素之间的Spearman等级相关性的图。仅示出了FDR为10％时与阿特珠单抗组中的OS显著相关的PRS。括号中提供了PRSGWAS p值截断点。与p≥0.05的等级相关性被标记为ns。TMB＝肿瘤突变负荷，IC IHC＝免疫细胞免疫组织化学，TC IHC＝肿瘤细胞免疫组织化学，T-eff＝肿瘤的T效应子基因特征评分。
图9是P值的分位数-分位数(Q-Q)图，它将不同GWAS p值截断点处和跨皮肤病学自身免疫性疾病的PRS与OS关联起来。将来自阿特珠单抗组和化疗组的负log10 p值针对均匀p值分布的分位数作图。阴影区域提供95％置信区间，其中负log10 p值被期望是均匀分布。来自阿特珠单抗组的p值显著偏离零分布。与均匀p值分布弱得多的偏离表明某些PRS可能与化疗组的OS相关。
图10是比较阿特珠单抗与化疗对具有高或低银屑病遗传风险的个体的OS的Kaplan-Meir图。绘图使用来源于GWAS p值截断点为0.1的PSO/IC银屑病研究的PRS。虚线示出低风险组。刻度标记表示截尾。
图11是比较阿特珠单抗与化疗对具有高或低白癜风病遗传风险的个体的OS的Kaplan-Meir图。绘图使用来源于满足1x10-7的GWAS p值截断点的SNP的PRS。虚线示出低风险组。刻度标记表示截尾。
图12是比较阿特珠单抗与化疗对具有高或低AD遗传风险的个体的OS的Kaplan-Meir图。绘图使用来源于满足1x10-8的GWAS p值截断点的SNP的PRS。虚线示出低风险组。刻度标记表示截尾。
图13是示出了ORR对化疗或阿特珠单抗治疗的一组图。高遗传风险组和低遗传风险组是使用PRS定义的，这些PRS是通过试验组交互作用的PRS测量的最强预测。用于PRS的相应GWAS p值截断点示出于括号中。PD、SD、PR和CR分别表示进展性疾病、稳定性疾病、部分应答和完全应答。NA表示无法获得BCOR数据的个体。
图14是一组图，其示出在有和没有相关HLA变体的贡献时给定GWAS的负log10 p值和p值截断点PRS，该图使用OS的Cox比例风险模型来测试阿特珠单抗组中与OS的关联(上图)以及测试通过PRS交互作用的统计上显著的试验组(下图)。测试控制了五个基因型主要成分和几个基线预后因素。通过Benjamini-Hochberg(BH)程序，浅色圆圈示出在FDR为10％时的显著关联。HLA贡献仅在示出显著PRS关联的疾病中进行测试。
图15是一组图，其示出给定PRS的负log10 p值测试其预测能力是否与给定T辅助趋化因子或细胞因子的高或低肿瘤表达相关。关联控制了几个基线预后因素。“高”或“低”由PRS的中位数划分和通过RNA-seq测量的肿瘤基因表达的中位数划分来定义。PD-L1的高免疫细胞和肿瘤细胞免疫组织化学(IHC)分别定义为IC1/IC2/IC3组和TC1/TC2/TC3组。浅色圆圈表示使用BH程序估计的FDR为10％时的显著关联。
图16是示出在银屑病PRS的肿瘤相关因子与肿瘤基因表达交互作用之间的跨个体的Spearman等级相关性的图表，该等级相关性被发现在FDR为10％时是显著的。括号中提供了GWAS p值截断点。与p≥0.05的等级相关性被标记为ns。TMB＝肿瘤突变负荷，IC IHC＝免疫细胞免疫组织化学，TC IHC＝肿瘤细胞免疫组织化学，T-eff＝肿瘤的T效应子基因特征评分。
图17是示出IMvigor211中的跨个体的IL23A、IL12A和IL12B与CD8+ T效应子标记基因之间的Spearman等级相关性的图表。与p≥0.05的等级相关性被标记为ns。
图18是OS的一组Kaplan-Meir图，其比较了阿特珠单抗与化疗对具有高或低银屑病遗传风险的个体在IL23A(p19)、IL12A(p35)和IL12B(p40)的中位数肿瘤基因表达上的划分(中位数以上＝“高”，左列；中位数以下＝“低”，右列)。PRS来源于GWAS p值截断点为0.1的PSO/IC研究。虚线示出低的银屑病风险组。刻度标记表示截尾。
具体实施方式
I.定义
除非另外指出，否则如本文所用，单数形式“一(a/an)”及“该/所述”包括复数个所指物。
如本文所用的术语“约”是指为该技术领域中的技术人员容易知晓的相应值的常见误差范围。在本文中提及“约”值或参数包括(且描述)涉及该值或参数本身的方面。例如，提及“约X”的描述包括“X”的描述。
应当理解，本文所述的发明的方面包括“包含”、“由以下组成”和“基本上由以下组成”的方面。
如本文所用，术语“不良事件”或“AE”是指任何与使用医疗或程序暂时相关的不利和意外的迹象(包括异常的实验室发现)、症状或疾病，这些治疗或程序可能会或可能不会被认为与医疗或程序有关。不良事件可按“级别”分类，如美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准v5.0(NIH CTCAE)所定义。在一些方面，AE是低级别AE，例如1级或2级AE。1级包括无症状或有轻微症状的AE。2级包括中等和限制适合年龄的日常生活的辅助活动(例如，准备饭菜、购买杂货或衣物)并且表明局部或非侵入性干预的AE。在其他情况下，AE是高级别AE，例如3级、4级或5级AE。3级包括严重的或具有医学意义的但不会立即危及生命并且表明住院治疗或住院治疗延长的AE。4级包括具有危及生命的后果并且表明需要紧急干预的AE。5级包括导致死亡或与死亡相关的AE。
如本文所用，术语“免疫相关不良事件”或“irAE”是指由NIH CTCAE分类的具有推定的免疫相关病因学的不良事件或“特别关注的不良事件”(“AESI”)。在一些方面，irAE是作为免疫检查点抑制剂疗法的结果发生的AESI。在一些方面，irAE影响皮肤(“皮肤病学irAE”或“皮肤irAE”)、胃肠道(“GI irAE”)或内分泌系统(“内分泌irAE”)。皮肤病学irAE包括但不限于“免疫相关皮疹”和“免疫相关的严重皮肤反应”。GI irAE包括但不限于“免疫相关肝炎”、“免疫相关结肠炎”和“免疫相关胰腺炎”。内分泌irAE包括但不限于“免疫相关甲状腺功能减退症”、“免疫相关甲状腺功能亢进症”、“免疫相关肾上腺功能不全”、“免疫相关糖尿病”和“免疫相关垂体炎”。在一些方面，irAE是低级别irAE，例如1级AE(1级irAE)或2级AE(2级irAE)。
如本文所用，术语“皮肤病学自身免疫性疾病”是指具有推定的免疫相关病因学的迹象、症状或疾病。在一些方面，皮肤病学自身免疫性疾病是白癜风、银屑病或特应性皮炎。
如本文所用，术语“白癜风”是指哺乳动物的生理学病症，其通常以色素减退为特征，例如皮肤或毛发色素的丧失，例如黑素细胞或黑素细胞功能的丧失。在一些方面，皮肤色素减退影响<10％的体表面积(1级色素减退)。在其他方面，皮肤色素减退影响>10％的体表面积(2级色素减退)。
如本文所用，术语“银屑病”是指哺乳动物的生理学病症，其通常以慢性炎性皮肤病为特征。在一些方面，银屑病包括红色、鳞状皮肤斑块或损伤，例如在头皮、肘部和膝盖上。在一些方面，银屑病是由异常的角质形成细胞增殖和炎性细胞渗入真皮或表皮引起的。在一些方面，银屑病是临床诊断的，例如在Immunochip GWAS中(表1，Tsoi等人，Nat Genet,44:1341-1348,2012)。在其他方面，银屑病是自我报告的，例如在UK BioBank GWAS中(表1；Bycroft等人，BioRxiv，2017)。
如本文所用，术语“特应性皮炎”、“AD”或“湿疹”是指哺乳动物的生理学病症，其通常以皮肤变得发痒、发红、发炎、硬皮、变厚、鳞状和/或形成水泡为特征。在一些方面，特应性皮炎是无症状的或轻微的(1级湿疹)。在其他方面，特应性皮炎是中度的(2级湿疹)。在仍其他方面，特应性皮炎是严重的或具有医学意义的(3级湿疹)。在一些方面，特应性皮炎是欧美特应性皮炎。在一些方面，欧美特应性皮炎与IL-22的上调有关(Sanyal等人，AnnAllergy Asthma Immunol,122(1):99-110,2019)。
如本文所用，术语“多基因风险评分”或“PRS”是指反映单核苷酸多态性(SNP)数量的数值，该数值与在从个体(例如，处于癌症风险或患有癌症的个体)获得的样品(例如，血液样品(例如，全血样品、血浆样品、血清样品或它们的组合)、口腔拭子或活组织活检)中检测到的发展某一给定的病理学状态、疾病或病症(例如，自身免疫性病症，例如皮肤病学自身免疫性病症，例如白癜风、银屑病或特应性皮炎)的可能性增加有关。例如，可以基于全基因组或基于基因组的子组(例如，预先确定的基因座组，例如，连锁不平衡中的基因座组)来测量PRS。在一些方面，预先确定的基因座组不包含整个基因组。在一些方面，预先确定的基因座组包含多个基因座，在这些基因座上一个或多个等位基因与给定病理状态、疾病或病症的风险增加相关。在一些方面，预先确定的基因座组包含至少约5个或更多个、约10个或更多个、约20个或更多个、约50个或更多个、约100个或更多个、约200个或更多个、约500个或更多个、约1000个或更多个、约2000个或更多个、约5000个或更多个、约10,000个或更多个、约15,000个或更多个、或约20,000个或更多个基因座。
在一些方面，高于参考PRS(例如，白癜风或银屑病的参考PRS)的PRS将个体鉴定为可以从包含免疫检查点抑制剂(例如，PD-L1轴结合拮抗剂，例如PD-L1结合拮抗剂，例如阿特珠单抗)的治疗中获益的个体。在其他方面，与低于参考PRS(例如，特应性皮炎参考PRS)相同的PRS将个体鉴定为可以从包含免疫检查点抑制剂(例如，PD-L1轴结合拮抗剂，例如PD-L1结合拮抗剂，例如阿特珠单抗)的治疗中获益的个体。
如本文所用，术语“参考多基因风险评分”或“参考PRS”是指另一个PRS所针对进行比较的PRS，例如以进行诊断性、预测性、预后性和/或治疗性测定。例如，参考PRS可以是参考样品、参考群体和/或预定值中的PRS。在一些方面，参考PRS是一个截断值，其基于对使用免疫检查点抑制剂的治疗(处于或高于截断值或者处于或低于截断值)的个体应答性之间的显著差异，在相同的参考群体中将已接受免疫检查点抑制剂(例如，PD-L1轴结合拮抗剂，例如PD-L1结合拮抗剂，例如阿特珠单抗)治疗的个体的第一子组和第二子组显著地分离。在一些方面，相对于对使用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗(处于或高于截断值)的个体应答性，对使用免疫检查点抑制剂(例如PD-L1轴结合拮抗剂，例如PD-L1结合拮抗剂，例如阿特珠单抗)疗法的治疗的个体应答性显著提高。在其他方面，相对于对使用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗(处于或低于截断值)的个体应答性，对使用免疫检查点抑制剂(例如PD-L1轴结合拮抗剂，例如PD-L1结合拮抗剂，例如阿特珠单抗)的治疗的个体应答性显著提高。
在一些方面，参考PRS被定义为例如参考群体中PRS的第25个百分点、第26个百分点、第27个百分点、第28个百分点、第29个百分点、第30个百分点、第31个百分点、第32个百分点、第33个百分点、第34个百分点、第35个百分点、第36个百分点、第37个百分点、第38个百分点、第39个百分点、第40个百分点、第41个百分点、第42个百分点、第43个百分点、第44个百分点、第45个百分点、第46个百分点、第47个百分点、第48个百分点、第49个百分点、第50个百分点、第51个百分点、第52个百分点、第53个百分点、第54个百分点、第55个百分点、第56个百分点、第57个百分点、第58个百分点、第59个百分点、第60个百分点、第61个百分点、第62个百分点、第63个百分点、第64个百分点、第65个百分点、第66个百分点、第67个百分点、第68个百分点、第69个百分点、第70个百分点、第71个百分点、第72个百分点、第73个百分点、第74个百分点或第75个百分点。在一些方面，参考PRS被定义为参考群体中PRS的第50个百分点。在一些方面，参考PRS被定义为参考群体中PRS的中位数。
在一些方面，使用高于参考PRS的本文公开的方法确定的PRS用于鉴定预测对使用免疫检查点抑制剂(例如，包含PD-L1轴结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗的治疗)的治疗具有应答的可能性增加的患者。在一些方面，使用低于参考PRS的本文公开的方法确定的PRS用于鉴定预测对使用免疫检查点抑制剂(例如，包含PD-L1轴结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗的治疗)的治疗具有应答的可能性增加的患者。
术语“基因的拷贝数”或“等位基因的拷贝数”是指具有特定序列的细胞中DNA基因座的数量。一般地，对于给定的基因或基因座，哺乳动物具有每个基因或基因座的两个拷贝。拷贝数可能增加(例如通过基因扩增或复制)，或通过删除减少。
如本文所用，术语“肿瘤突变负荷”、“TMB”、“肿瘤突变负荷评分”和“TMB评分”是指在肿瘤组织样品(例如，福尔马林固定和石蜡包埋(FFPE)的肿瘤样品、存档肿瘤样品、新鲜肿瘤样品或冷冻肿瘤样品)中检测到的基因的预定组(例如，在基因的预定组的编码区)中的每个预选单位(例如，每兆碱基)变异(例如，一种或多种变异，例如一种或多种体细胞变异)的水平(例如数量)。例如，可以在全基因组或外显子组的基础上，或在基因组或外显子组的子组的基础上测量TMB评分。在一些方面，基于基因组或外显子组的子组测量的TMB评分可以外推以测定全基因组或外显子组突变负荷。在一些方面，TMB评分是指个体(例如，动物(例如人))内累积的体细胞突变的水平。TMB评分可以指癌症患者(例如肺癌，例如NSCLC)中累积的体细胞突变。在一些方面，TMB评分是指个体的全基因组中累积的突变。在一些方面，TMB评分是指从个体收集的特定组织样品(例如，肿瘤组织样品活检，例如肺癌肿瘤样品，例如NSCLC肿瘤样品)内累积的突变。
如本文所用，术语“参考TMB评分”是指另一个TMB评分所针对进行比较的TMB评分，例如以进行诊断性、预测性、预后性和/或治疗性测定。例如，参考TMB评分可以是参考样品、参考群体和/或预定值中的TMB评分。在一些情况下，参考TMB评分是截断值，其基于个体对使用免疫检查点抑制剂(例如PD-L1轴结合拮抗剂，例如PD-L1结合拮抗剂，例如，阿特珠单抗)的治疗的应答性与个体对使用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的应答性处于或高于截断值和/或低于截断值的显著差异，显著地将在参考群体中已接受免疫检查点抑制剂(例如PD-L1轴结合拮抗剂，例如PD-L1结合拮抗剂，例如，阿特珠单抗)治疗的个体(例如，患者)的第一子组以及在相同参考群体中已接受不包含免疫检查点抑制剂(诸如PD-L1轴结合拮抗剂)的非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体(例如，患者)的第二子组分开。在一些情况下，相对于对使用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的个体应答性处于或高于截断值，对使用免疫检查点抑制剂(例如PD-L1轴结合拮抗剂，例如PD-L1结合拮抗剂，例如阿特珠单抗)的治疗的个体应答性显著提高。在一些情况下，相对于对使用免疫检查点抑制剂(例如PD-L1轴结合拮抗剂，例如PD-L1结合拮抗剂，例如，阿特珠单抗)的治疗的个体应答性低于截断值，对使用非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗的个体应答性显著提高。
术语“体细胞突变”或“体细胞变异”是指在体细胞组织(例如，种系外的细胞)中发生的遗传变异。遗传变异的实例包括但不限于点突变(例如，单个核苷酸交换成另一个核苷酸(例如，沉默突变、错义突变和无义突变))、插入和缺失(例如，一个或多个核苷酸的添加和/或去除(例如indels))、扩增、基因重复、拷贝数改变(CNA)、重排和剪接变体。特定突变的存在可与疾病状态(例如，癌症(例如，膀胱癌(例如UC，例如mUC)、肾癌(例如，RCC)、肺癌(例如，NSCLC)、肝癌、卵巢癌、胰腺癌(例如，PDAC)、结直肠癌或乳腺癌))相关联。
如本文所用，术语“免疫检查点抑制剂”是指靶向至少一种免疫检查点蛋白以改变免疫应答的调节，例如下调、抑制、上调或激活免疫应答的治疗剂。术语“免疫检查点阻断”可用于指包含免疫检查点抑制剂的疗法。免疫检查点蛋白是本领域已知的，且包括但不限于细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)、程序性细胞死亡1(PD-1)、程序性细胞死亡配体1(PD-L1)、程序性细胞死亡配体2(PD-L2)、T细胞激活的V结构域Ig抑制剂(VISTA)、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H6、2B4、ICOS、HVEM、CD160、gp49B、PIR-B、KIR家族受体、TIM-1、TIM-3、TIM-4、LAG-3、BTLA、SIRPα(CD47)、CD48、2B4(CD244)、B7.1、B7.2、ILT-2、ILT-4、TIGIT、LAG-3、BTLA、IDO、OX40和A2aR。在一些方面，免疫检查点蛋白可在激活的T细胞表面表达。可用作用于本发明方法的免疫检查点抑制剂的治疗剂包括但不限于靶向CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、VISTA、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H6、2B4、ICOS、HVEM、CD160、gp49B、PIR-B、KIR家族受体、TIM-1、TIM-3、TIM-4、LAG-3、BTLA、SIRPα(CD47)、CD48、2B4(CD244)、B7.1、B7.2、ILT-2、ILT-4、TIGIT、LAG-3、BTLA、IDO、OX40和A2aR中的一个或多个的治疗剂。在一些方面，免疫检查点抑制剂增强或抑制一种或多种靶向免疫检查点蛋白的功能。在一些方面，免疫检查点抑制剂是PD-L1轴结合拮抗剂，诸如阿特珠单抗，如本文所述。
术语“PD-1轴结合拮抗剂”是指一种分子，其抑制PD-1轴结合配偶体与其一种或多种结合配偶体的交互作用，以消除由PD-1信号传导轴上的信号传导引起的T细胞功能障碍，从而恢复或增强T细胞功能(例如，增殖、细胞因子产生、靶细胞杀伤)。如本文所用，PD-1轴结合拮抗剂包括PD-1结合拮抗剂、PD-L1结合拮抗剂和PD-L2结合拮抗剂。
术语“PD-1结合拮抗剂”是指减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-1与其一种或多种结合配偶体(诸如PD-L1、PD-L2)的交互作用产生的信号转导的分子。在一些方面，PD-1结合拮抗剂是抑制PD-1与其一种或多种结合配偶体结合的分子。在具体方面，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与PD-L1和/或PD-L2的结合。例如，PD-1结合拮抗剂包括抗PD-1抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽以及其它由于PD-1与PD-L1和/或PD-L2交互作用而减少、阻断、抑制、消除或干扰信号转导的分子。在一个方面，PD-1结合拮抗剂减少了由T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白介导的通过PD-1的信号传导所介导的或通过其的负共刺激信号，从而使功能障碍的T细胞功能障碍较少(例如，增强效应子对抗原识别的应答)。在一些方面，PD-1结合拮抗剂为抗PD-1抗体。在某一具体方面，PD-1结合拮抗剂为MDX-1106(纳武单抗)。在另一具体方面，PD-1结合拮抗剂为MK-3475(派姆单抗)。在另一具体方面，PD-1结合拮抗剂为AMP-224。在另一具体方面，PD-1结合拮抗剂为MED1-0680。在另一具体方面，PD-1结合拮抗剂为PDR001(spartalizumab)。在另一具体方面，PD-1结合拮抗剂为REGN2810(西米普利普利单抗)。在另一具体方面，PD-1结合拮抗剂为BGB-108。
术语“PD-L1结合拮抗剂”是指减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L1与其一种或多种结合配偶体(诸如PD-1和B7-1)相互作用产生的信号转导的分子。在一些方面，PD-L1结合拮抗剂是抑制PD-L1与其结合配偶体结合的分子。在具体方面，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1至PD-1和/或B7-1的结合。在一些方面，PD-L1结合拮抗剂包括抗PD-L1抗体，其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽和其它减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L1与其一个或多个结合配偶体(诸如PD-1和B7-1)相互作用产生的信号转导的分子。在一个方面，PD-L1结合拮抗剂减少由T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白介导的通过PD-L1的信号传导所介导的或通过其的负共刺激信号，从而使功能障碍的T细胞功能障碍较少(例如，增强效应子对抗原识别的应答)。在一些方面，PD-L1结合拮抗剂是抗PD-L1抗体。在仍另一具体方面，抗PD-L1抗体是MPDL3280A(阿特珠单抗，以具有WHO药物信息的TECENTRIQTM(药物的国际非专属名称)上市，推荐INN：目录74，第29卷，No.3，2015(参见第387页))。在某一具体方面，抗PD-L1抗体为YW243.55.S70。在另一具体方面，抗PD-L1抗体为MDX-1105。在另一具体方面，抗PD-L1抗体为MSB0015718C。在仍另一具体方面，抗PD-L1抗体为MEDI4736。
术语“PD-L2结合拮抗剂”是指减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L2与其一种或多种结合配偶体(诸如PD-1)的相互作用产生的信号转导的分子。在一些方面，PD-L2结合拮抗剂是抑制PD-L2与其一个或多个结合配偶体结合的分子。在具体方面，PD-L2结合拮抗剂抑制PD-L2与PD-1的结合。在一些方面，PD-L2拮抗剂包括抗PD-L2抗体，其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽和其它减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L2与其一个或多个结合配偶体(诸如PD-1)相互作用产生的信号转导的分子。在一个方面，PD-L2结合拮抗剂减少了由T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白介导的通过PD-L2的信号传导所介导的或通过其的负共刺激信号，从而使功能障碍的T细胞功能障碍较少(例如，增强效应子对抗原识别的应答)。在一些方面，PD-L2结合拮抗剂为免疫粘附素。
术语“小分子”是指分子量为约2000道尔顿或更小，优选为约500道尔顿或更小的任何分子。
本文的术语“抗体”以最广泛的含义使用，并且涵盖各种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)和抗体片段(例如，双Fab)，只要它们表现出所需的抗原结合活性即可。
“抗体片段”是指除了完整抗体以外的分子，其包含完整抗体的一部分且结合完整抗体结合的抗原。抗体片段的实例包括但不限于：双Fab；Fv；Fab；Fab，Fab’-SH；F(ab’)2；双体抗体；线性抗体；单链抗体分子(例如，scFv、ScFab)；以及由抗体片段形成的多特异性抗体。
“单结构域抗体”是指包含抗体的全部或部分重链可变结构域或全部或部分轻链可变结构域的抗体片段。在某些方面，单结构域抗体为人单结构域抗体(参见，例如美国专利号6,248,516B1)。单结构域抗体的实例包括但不限于VHH。
“单链Fv”或“scFv”抗体片段包含抗体的VH和VL结构域，其中这些结构域存在于单个多肽链中。一般地，scFv多肽在VH和VL结构域之间进一步包含多肽连接基，使scFv形成所需的抗原结合结构。有关scFv的综述，参见例如Pluckthun的《单克隆抗体的药理学》(ThePharmacology of Monoclonal Antibodies)，第113卷，Rosenburg和Moore主编，(Springer-Verlag,New York,1994)，第269-315页。
术语“双体抗体”是指具有两个抗原结合位点的抗体片段，其片段包含连接至与同一多肽链(VH-VL)中的轻链可变结构域(VL)的重链可变结构域(VH)。通过使用太短以至于不允许同一条链上两个结构域之间配对的连接基，这些结构域被迫与另一条链的互补结构域配对并产生两个抗原结合位点。双体抗体可为二价抗体或双特异性抗体。双体抗体更全面地描述于例如：EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson等人，Nat.Med.9:129-134(2003)；以及Hollinger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448(1993)。在Hudson等人，Nat.Med.9:129-134(2003)中也描述了三体抗体和四体抗体。
抗体的“类别”是指抗体的重链所具有的恒定结构域或恒定区的类型。存在五大类抗体：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，并且这些类别中的若干可以进一步分为亚类(同种型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。对应于不同类别的抗体的重链恒定结构域分别称为α、δ、ε、γ和μ。
本文所使用的术语“单克隆抗体”是指从基本上同源的抗体群中获得的抗体，例如，除了可能以少量存在的可能的突变(例如天然存在的突变)外，构成群体的单个抗体是相同的。因此，修饰语“单克隆的”表明抗体的特征不是离散抗体的混合物。在某些方面，此类单克隆抗体通常包括含有结合靶标的多肽序列的抗体，其中靶标结合多肽序列通过包括从多个多肽序列中选择单个靶标结合多肽序列的过程获得。例如，选择过程可以是从多个克隆，例如杂交瘤克隆、噬菌体克隆或重组DNA克隆的集合中选择独特的克隆。应当理解，可以进一步改变选择的靶标结合序列，例如，以提高对靶标的亲和力、使靶标结合序列人源化、提高其在细胞培养物中的产生、降低其在体内的免疫原性、产生多特异性抗体等，并且包含改变的靶标结合序列的抗体也是本发明的单克隆抗体。与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相反，单克隆抗体制剂中的每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。除其特异性外，单克隆抗体制剂的优势还在于其通常不受其他免疫球蛋白的污染。
修饰语“单克隆”表示抗体的特征是从基本上同质的抗体群体获得的，并且不应解释为需要通过任何特定方法产生抗体。例如，根据本发明使用的单克隆抗体可以通过多种技术制备，包括例如杂交瘤方法(例如，Kohler和Milstein,Nature,256:495-97(1975)；Hongo等人,Hybridoma,14(3):253-260(1995)，Harlow等人，Antibodies：A LaboratoryManual(Cold Spring Harbor Laboratory Press，第2版1988)；Hammerling等人，于：Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681(Elsevier，N.Y.，1981))、重组DNA方法(参见例如美国专利号4,816,567)、噬菌体展示技术(参见例如Clackson等人，Nature，352:624-628(1991)；Marks等人，J.Mol.Biol.222:581-597(1992)；Sidhu等人，J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004)；Lee等人，J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004)；Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467-12472(2004)；和Lee等人，J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132(2004)、以及用于在动物中生产具有部分或全部编码人类免疫球蛋白序列的人类免疫球蛋白基因座或基因的人类或类人抗体的技术(参见例如WO 1998/24893；WO 1996/34096；WO 1996/33735；WO 1991/10741；Jakobovits等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:2551(1993)；Jakobovits等人，Nature 362:255-258(1993)；Bruggemann等人，Year in Immunol.7:33(1993)；美国专利号5,545,807；5,545,806；5,569,825；5,625,126；5,633,425；和5,661,016；Marks等人，Bio/Technology 10:779-783(1992)；Lonberg等人，Nature 368:856-859(1994)；Morrison,Nature 368:812-813(1994)；Fishwild等人，Nature Biotechnol.14:845-851(1996)；Neuberger,NatureBiotechnol.14:826(1996)；以及Lonberg等人，Intern.Rev.Immunol.13:65-93(1995))。
“人抗体”是这样的抗体，其具有的氨基酸序列与由人或人细胞产生的抗体或利用人抗体库或其他人抗体编码序列的非人来源衍生的抗体的氨基酸序列相对应。人抗体的该定义特别地排除了包含非人抗原结合残基的人源化抗体。可以使用本领域已知的各种技术产生人类抗体，包括噬菌体展示文库。Hoogenboom和Winter.J.Mol.Biol.227:381,1991；Marks等人J.Mol.Biol.222:581,1991。还可用于制备人类单克隆抗体的方法如Cole等人，Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R.Liss,p.77(1985)；Boerner等人，J.Immunol.,147(1):86-95,1991中所述。另见van Dijk和van de Winkel。Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74,2001。可以通过向转基因动物施用抗原来制备人类抗体，该转基因动物已经修饰以对抗原攻击产生应答而产生此类抗体，但其内源性基因座已失效，例如，免疫异种小鼠(参见，例如，关于XENOMOUSETM技术的美国专利号6,075,181和6,150,584)。另见，例如，Li等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA。103:3557-3562,2006关于经由人类B细胞杂交瘤技术生成的人类抗体。
“人共有框架”是这样的框架，其表示在人免疫球蛋白VL或VH框架序列的选择中最常存在的氨基酸残基。一般而言，人免疫球蛋白VL或VH序列的选择来自于可变结构域序列的亚组。一般而言，序列的亚组是如Kabat等人，Sequences of Proteins ofImmunological Interest，第5版，NIH Publication 91-3242,Bethesda MD(1991)，第1-3卷中所述的亚组。在一个方面，对于VL，该亚组是如Kabat等人，出处同上中的亚组κI。在一个方面，对于VH，该亚组是如Kabat等人，出处同上中的亚组III。
“人源化”抗体是指这样的嵌合抗体，其包含来自非人HVR的氨基酸残基和来自人FR的氨基酸残基。在某些方面，人源化抗体将基本上包含所有的至少一个，通常两个可变结构域，其中所有或基本上所有的HVR(例如CDR)对应于非人抗体的HVR，并且所有或基本上所有的FR对应于人抗体的FR。人源化抗体任选地可以包含来源于人抗体的抗体恒定区的至少一部分。“人源化形式”的抗体，例如，非人抗体，是指已经进行人源化的抗体。
如本文所用的术语“高变区”或“HVR”是指在序列中高变(“互补决定区”或“CDR”)和/或形成结构上限定的环(“高变环”)和/或含有抗原接触残基(“抗原接触点”)的抗体可变结构域的区域每一种。通常，抗体包含六个HVR：三个在VH中(H1、H2、H3)，并且三个在VL中(L1、L2、L3)。
术语“抗PD-L1抗体”和“结合PD-L1的抗体”是指这样的抗体，其能够以足够的亲和力结合PD-L1，使得所述抗体可用作靶向PD-L1的诊断和/或治疗剂。在一个方面，例如通过放射免疫测定(RIA)所测得的，抗PD-L1抗体与不相关的非PD-L1蛋白的结合程度小于所述抗体与PD-L1结合程度的约10％。在一些方面，抗PD-L1抗体与PD-L1的表位结合，所述表位在来自不同物种的PD-L1中是保守的。在另一方面，抗PD-L1抗体是MPDL3280A(阿特珠单抗，以具有WHO药物信息的TECENTRIQTM(药物的国际非专属名称)上市，推荐INN：目录74，第29卷，No.3，2015(参见第387页))。
术语“抗PD-1抗体”和“结合PD-1的抗体”是指这样的抗体，其能够以足够的亲和力结合PD-1，使得所述抗体可用作靶向PD-1的诊断和/或治疗剂。在一个方面，例如通过放射免疫测定(RIA)所测得的，抗PD-1抗体与不相关的非PD-1蛋白的结合程度小于所述抗体与PD-1结合程度的约10％。在某些方面，抗PD-1抗体与PD-1的表位结合，所述表位在来自不同物种的PD-1中是保守的。
“阻断性”抗体或“拮抗剂”抗体是抑制或降低其所结合的抗原的生物学活性的抗体。在一些方面，阻断性抗体或拮抗剂抗体基本上或完全抑制抗原的生物活性。
“亲和力”是指分子(例如，抗体)的单个结合位点与其结合配偶体(例如，抗原)之间的非共价交互作用的总和的强度。除非另有说明，否则如本文所用，“结合亲和力”是指内在结合亲和力，其反映了结合对的成员(例如抗体和抗原)之间的1:1交互作用。分子X对其配偶体Y的亲和力一般可由解离常数(KD)表示。亲和力可以通过本领域已知的常规方法测量。
如本文所用，术语“结合”、“特异性结合”或“具有特异性”是指可测量和可再现的相互作用，诸如靶与抗体之间的结合，在分子(包括生物分子)的异质群体的存在下，其确定靶的存在。例如，与靶标(其可以是表位)结合或特异性结合的抗体是与其结合其他靶标相比具有更大亲和力、亲合力、更容易和/或持续时间更长的结合该靶标的抗体。在一些方面，抗体与无关靶标的结合程度为该抗体与抗原结合的小于约10％，例如，通过放射免疫分析(RIA)所测量。在一些方面，与靶标特异性结合的抗体的解离常数(KD)为≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM或≤0.1nM。在一些方面，抗体与蛋白上的表位特异性结合，该表位在不同物种的蛋白之间具有保守性。在其他方面，特异性结合可以包括但不要求排他结合。
相对于参照多肽序列的“氨基酸序列同一性百分比(％)”被定义为在比对候选序列与参考多肽序列并引入空位(如果必要的话)以实现最大的序列同一性百分比之后，并且在不考虑将任何保守取代作为序列同一性的组成部分的情况下，候选序列中的氨基酸残基与参考多肽序列中的氨基酸残基相同的百分比。用于确定氨基酸序列同一性百分比的比对可以以本领域技术范围内的各种方式实现，例如使用可公开获得的计算机软件，诸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域技术人员可确定用于比对序列的适当参数，包括在所比较的序列的全长上实现最大比对所需的任何算法。然而，为了本文的目的，使用序列比较计算机程序ALIGN-2来生成氨基酸序列同一性％的值。ALIGN-2序列比较计算机程序由基因泰克公司(Genentech,Inc.)编写，并且源代码已经与用户文档一起提交到U.S.Copyright Office,Washington D.C.,20559，在那里以美国版权登记号TXU510087注册。ALIGN-2程序可从基因泰克公司(Genentech,Inc.,South San Francisco,California)公开获得，或者可以从所述源代码编译。ALIGN-2程序应经编译以在UNIX操作系统上使用，所述UNIX操作系统包括数字UNIX V4.0D。所有序列比较参数均由ALIGN-2程序设置并且不变。
在采用ALIGN-2进行氨基酸序列比较的情况下，给定氨基酸序列A与给定氨基酸序列B的氨基酸序列同一性％(其可以另选地表达为给定氨基酸序列A具有或包含与给定氨基酸序列B的某一氨基酸序列同一性％)计算如下：
100乘以分数X/Y
其中X是由序列比对程序ALIGN-2在该程序对A和B的比对中评分为相同匹配的氨基酸残基的数目，而其中Y是B中氨基酸残基的总数。应当理解，在氨基酸序列A的长度不等于氨基酸序列B的长度的情况下，A与B的氨基酸序列同一性％将不等于B与A的氨基酸序列同一性％。除非另外特别指明，否则本文所使用的所有氨基酸序列同一性％的值是如前一段中所述使用ALIGN-2计算机程序获得的。
如本文所用，术语“生物标志物”是指可在样品(例如单核苷酸多态性(SNP)，或由此衍生的(例如PRS))中检测到的指数，例如预测性、诊断性和/或预后性指数。在一些方面，生物标志物是遗传基因座、遗传基因座的集合或基因集合中的突变/变异(例如，体细胞突变)的集合数量。生物标志物包括但不限于多核苷酸(例如，DNA和/或RNA)、多核苷酸改变(例如，多核苷酸拷贝数改变，例如，DNA拷贝数改变)、多肽、多肽和多核苷酸修饰(例如，翻译后修饰)、碳水化合物和/或基于糖脂的分子标志物。生物标志物可以作为发展给定病理学状态、疾病或病症(例如，自身免疫病症，例如皮肤病学自身免疫性病症，例如白癜风、银屑病或特应性皮炎)或发展以某些分子、病理学、组织学和/或临床特征(例如，对包括免疫检查点抑制剂在内的疗法的应答性)为特征的疾病或疾患(例如，癌症)的特定亚型的可能性的指数。
如本文所用，术语“样品”是指获自或衍生自目标受试者和/或个体的组合物，其含有例如基于物理、生化、化学和/或生理特征待进行表征和/或鉴定的细胞和/或其他分子实体。例如，短语“疾病样品”及其变型是指从目标受试者获得的任何样品，其预期或已知含有待表征的细胞和/或分子实体。样品包括但不限于组织样品、原代或培养的细胞或细胞系、细胞上清液、细胞裂解物、血小板、血清、血浆、玻璃体液、淋巴液、滑液、卵泡液、精液、羊水、乳汁、全血、血浆、血清、血液来源的细胞、尿液、脑脊液、唾液、口腔拭子、痰、眼泪、汗液、粘液、肿瘤裂解物和组织培养基、组织提取物诸如均质化的组织、肿瘤组织、细胞提取物以及它们的组合。样品可以是存档样品、新鲜样品或冷冻样品。在一些情况下，样品为口腔拭子、全血样品、血浆样品、血清样品或它们的组合。
如本文所用，“肿瘤细胞”是指存在于肿瘤或其样品中的任何肿瘤细胞。使用本领域已知的和/或本文所述的方法，可以将肿瘤细胞与可能存在于肿瘤样品中的其他细胞，例如基质细胞和肿瘤浸润免疫细胞区分开来。
如本文所用，“参考样品”、“参考细胞”、“参考组织”、“对照样品”、“对照细胞”或“对照组织”是指用于比较目的的样品、细胞、组织、标准品或水平。
可以使用表明对个体有益的任何终点来评估“个体应答”或“应答”，包括但不限于(1)在一定程度上抑制疾病进展(例如，癌症进展)，包括减缓或完全阻滞；(2)减小肿瘤大小；(3)抑制(即，减少、减缓或完全停止)癌细胞浸润到邻近的周围器官和/或组织中；(4)抑制(即，减少、减慢或完全停止)转移；(5)在某种程度上减轻与该疾病或疾患(例如，癌症)有关的一种或多种症状；(6)增加或延长存活，包括总存活和无进展存活；和/或(7)在治疗后的给定时间点降低死亡率。
患者的“有效应答”或患者对药物治疗的“应答性”和类似措词是指赋予处于患疾病或疾患诸如癌症的风险下或患有该疾病或疾患的患者的临床或治疗有益效果。在一些方面，此类益处包括以下一个或多个：延长存活(包括总存活和/或无进展存活)；导致客观应答(包括完全应答或部分应答)；或改善癌症的体征或症状。
“客观应答”是指可测量的应答，包括完全应答(CR)或部分应答(PR)。在一些方面，“客观应答率(ORR)”是指完全应答(CR)率和部分应答(PR)率之和。“最佳确认的客观应答”是指从完全应答(CR)、部分应答(PR)、稳定性疾病(SR)和进展性疾病(PD)的组中观察到的受试者的最佳客观应答，从最佳到最差列出。
通过“完全应答”或“CR”是指所有癌症迹象(例如，所有靶病灶的消失)对治疗应答而消失。这并不总意味着癌症已经治愈。
“持续应答”是指在停止治疗后对减少肿瘤生长的持续效果。例如，与药物施用阶段开始时的大小相比，肿瘤大小可以是相同大小或更小。在一些方面，持续应答的持续时间至少与治疗持续时间相同、至少为治疗持续时间的1.5倍、2.0倍、2.5倍或3.0倍长度或更长。
如本文所用，“减少或抑制癌症复发”是指减少或抑制肿瘤或癌症复发或肿瘤或癌症进展。如本文所公开，癌症复发和/或癌症进展包括但不限于癌症转移。
如本文所用，“部分应答”或“PR”是指应答于治疗的一个或多个肿瘤或病灶的大小的减少或体内癌症程度的减少。例如，在一些方面，PR是指以基线SLD为参考，靶病灶的最长直径(SLD)的总和减少至少30％。
如本文所用，“稳定性疾病”或“SD”是指以自治疗开始以来的最小SLD作为参考，靶病灶既没有充分缩小以符合PR，也没有充分增加以符合PD。
如本文所用，“进展性疾病”或“PD”是指靶病灶的SLD增加至少20％，以自治疗开始或出现一个或多个新病灶以来记录的最小SLD作为参考。
术语“存活”是指患者仍然存活，且包括总存活以及无进展存活。
如本文所用，“无进展存活”或“PFS”是指在治疗期间和治疗后，被治疗的疾病(例如，癌症)不恶化的时间长度。无进展存活可包括患者经历完全应答或部分应答的时间量，以及患者经历稳定疾病的时间量。
如本文所用，“总存活”或“OS”是指一组个体中在特定时间段后可能存活的个体的百分比。
“延长存活”是指相对于未经治疗的患者(即相对于未用药物治疗的患者)或相对于已用非免疫检查点抑制剂疗法治疗的患者，经治疗的患者的总存活或无进展存活增加，其中具有延长的存活(例如，总存活)的患者具有高于白癜风参考PRS的白癜风PRS；高于银屑病参考PRS的银屑病PRS；和/或低于特应性皮炎参考PRS的特应性皮炎PRS。
如本文所用，“风险比”或“HR”是事件发生率的统计定义。出于本发明的目的，风险比定义为代表在任何特定时间点的实验(例如，治疗)组(group)/分组(arm)中事件(例如，PFS或OS)的概率除以对照组(group)/分组(arm)中事件的概率。值为1的HR表示在“治疗”组和“对照”组中，终点的相对风险(例如，死亡)均相等；值大于1表示治疗组的风险相对于对照组更大；值小于1表示对照组的风险相对于治疗组更大。无进展存活分析(即，PFS HR)中的“风险比”总结了两个无进展存活期曲线之间的差异，代表在随访期内与对照相比，治疗的死亡风险的降低。总存活分析(即，OS HR)中的“风险比”总结了两个总存活期曲线之间的差异，代表在随访期内与对照相比，治疗的死亡风险的降低。
本文所用的“标记”一词是指直接或间接缀合或融合至试剂(诸如多核苷酸探针或抗体)，并有助于对其缀合或融合的试剂进行检测的化合物或组合物。标记本身可以是可检测的(例如，放射性同位素标记或荧光标记)，或者在酶标记的情况下，可以催化可检测的底物化合物或组合物的化学变化。该术语旨在涵盖通过将可检测物质偶联(即物理连接)到探针或抗体来直接标记探针或抗体，以及通过与直接标记的另一种试剂反应来间接标记探针或抗体。间接标记的实例包括使用荧光标记的二级抗体来检测一级抗体以及用生物素对DNA探针进行末端标记，使得它可用荧光标记的链霉亲和素进行检测。
化合物(例如，免疫检查点抑制剂(例如PD-L1轴结合拮抗剂，例如PD-L1结合拮抗剂，例如阿特珠单抗))或其组合物(例如，药物组合物)的“有效量”至少是获得预期治疗或预防结果所需的最小量，诸如特定疾患(例如，细胞增殖性疾患，例如，癌症)的可测量的改善或预防。本文的有效量可以根据诸如患者的疾病状态、年龄、性别和体重以及抗体在个体中引起预期应答的能力等因素而变化。有效量也是治疗有益作用超过治疗的任何毒性或有害作用的量。对于预防用途，有益或预期结果包括诸如消除或降低风险，减轻严重程度或延迟疾病发作，其包括疾病的生化、组织学和/或行为症状、其并发症以及在疾病发展过程中出现的中间病理表型。对于治疗用途、有益或预期结果包括临床结果，诸如减少由疾病引起的一种或多种症状、提高患病者的生活质量、减少治疗该疾病所需的其他药物的剂量、增强其他药物的效果(诸如通过靶向、延迟疾病进展和/或延长存活)。在癌症或肿瘤的情况下，有效量的药物可能减少癌细胞的数量；减小肿瘤大小；抑制(即，在某种程度上减慢或预期停止)癌细胞浸润进入周围器官中；抑制(即在某种程度上减慢并预期停止)肿瘤转移；在某种程度上抑制肿瘤的生长；以及/或在某种程度上减轻与疾患有关的一种或多种症状。有效量可以一次或多次施用。出于本发明的目的，药物、化合物或药物组合物的有效量为足以直接或间接地进行预防或治疗的量。如在临床背景中所理解的，与另一药物、化合物或药物组合物结合可以达到或不能达到有效量的药物、化合物或药物组合物。因此，可以在施用一种或多种治疗剂的情况下考虑“有效量”，并且如果与一种或多种其他试剂结合可以获得或实现预期结果，则可以考虑给予有效量的单一药剂。
“疾患”是将从治疗获益的任何病症，包括但不限于慢性和急性疾患或疾病，包括那些使哺乳动物易患所述疾患的病理性病症。在一个方面，所述疾患是癌症。
术语“癌症”和“癌性”是指或描述哺乳动物中通常以细胞生长/增殖不受控制为特征的生理状况。癌症方面包括实体瘤癌症和非实体瘤癌症。实体癌肿瘤包括但不限于膀胱癌、黑素瘤、乳腺癌、结直肠癌、肺癌、头颈部癌、肾癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌或其转移形式。在一些方面，癌症为膀胱癌。膀胱癌的进一步方面包括尿路上皮癌(UC)、肌肉浸润性膀胱癌(MIBC)和非肌肉浸润性膀胱癌(NMIBC)。在一些方面，膀胱癌为转移性尿路上皮癌(mUC)。在一些方面，癌症为乳腺癌。乳腺癌的进一步方面包括激素受体阳性(HR+)乳腺癌，例如雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌、孕酮受体阳性(PR+)乳腺癌或ER+/PR+乳腺癌。乳腺癌的其他方面包括HER2阳性(HER2+)乳腺癌。乳腺癌的其他方面还包括三阴性乳腺癌(TNBC)。在一些方面，乳腺癌为早期乳腺癌。在一些方面，癌症为肺癌。肺癌的进一步方面包括表皮生长因子受体阳性(EGFR+)肺癌。肺癌的其他方面包括表皮生长因子受体阴性(EGFR-)肺癌。肺癌的其他方面还包括非小细胞肺癌，例如鳞状肺癌或非鳞状肺癌。肺癌的其他方面包括小细胞肺癌。在一些方面，癌症为头颈部癌。头颈部癌的进一步方面包括头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)。在一些方面，癌症为肾癌。肾癌的进一步方面包括肾细胞癌(RCC)。在一些方面，癌症为肝癌。肝癌的进一步方面包括肝细胞癌。在一些方面，癌症为前列腺癌。前列腺癌的进一步方面包括去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。在一些方面，癌症是实体瘤的转移形式。在一些方面，实体瘤的转移形式是黑素瘤、乳腺癌、结直肠癌、肺癌、头颈部癌、膀胱癌、肾癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌的转移形式。在一些方面，癌症为非实体瘤癌症。非实体瘤癌症包括但不限于B细胞淋巴瘤。B细胞淋巴瘤的进一步方面包括，例如，慢性淋巴细胞白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病(AML)或蕈状真菌病(MF)。
如本文所用，术语“肿瘤”是指所有赘生性细胞生长和增殖，无论是恶性还是良性，以及所有前癌性和癌性细胞和组织。术语“癌症”、“癌性”、“细胞增生性疾患”、“增生性疾患”和“肿瘤”在本文中并不互相排斥。
术语“药物制剂”是指处于允许包含在其中的活性成分的生物活性有效的形式，并且不含对于将被施用制剂的受试者具有不可接受的毒性的另外组分的制剂。
“药用载体”是指药物制剂中除活性成分外的对受试者无毒的成分。药用载体包括但不限于缓冲剂、赋形剂、稳定剂，或防腐剂。
如本文所用，“治疗(treatment)”(及其语法变型，诸如“治疗(treat)”或“治疗(treating)”)是指试图改变待治疗个体的自然进程的临床干预，并且可以是为了预防或在临床病理学的进程中执行。治疗的期望效果包括但不限于预防疾病的发生或复发、减轻症状、削弱疾病的任何直接或间接病理学后果、预防转移、降低疾病进展的速率、改善或减轻疾病状态，以及缓解或改善预后。在一些方面，免疫检查点抑制剂用于延迟疾病的发展或减缓疾病的进展。
术语“抗癌疗法”是指可用于治疗癌症的疗法。抗癌治疗剂的实例包括但不限于细胞毒性剂、化疗剂、生长抑制剂、放疗中使用的药剂、抗血管生成剂、凋亡剂、抗微管蛋白剂和其他治疗癌症的药剂(例如，抗-CD20抗体)、血小板衍生生长因子抑制剂(例如，GLEEVECTM(甲磺酸伊马替尼))、COX-2抑制剂(例如，塞来昔布)、干扰素、细胞因子、与以下靶标PDGFR-β、BlyS、APRIL、一种或多种BCMA受体、TRAIL/Apo2、其他生物活性和有机化学制剂等的一个或多个结合的拮抗剂(例如，中和性抗体)。它们的组合也包括在本发明中。
如本文所用，术语“细胞毒性剂”是指抑制或阻止细胞功能和/或导致细胞死亡或破坏的物质。细胞毒性剂包括但不限于放射性同位素(例如，At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素)；化疗剂或药物(例如甲氨蝶呤、阿霉素、长春花生物碱(长春新碱、长春花碱、依托泊苷)、多柔比星、美法仑、丝裂霉素C、苯丁酸氮芥、柔红霉素或其他嵌入剂)；生长抑制剂；酶及其片段诸如溶核酶；抗生素；毒素诸如细菌、真菌、植物或动物来源的小分子毒素或酶活性毒素，包括其片段和/或变体；以及以下公开的各种抗肿瘤或抗癌药。
“化疗剂”包括可用于治疗癌症的化学化合物。化疗剂的实例包括厄洛替尼(
Figure BDA0003177892090000301
Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(
Figure BDA0003177892090000302
MillenniumPharm.)、双硫仑、表没食子儿茶素没食子酸酯、盐孢菌酰胺A(salinosporamide A)、卡非佐米、17-AAG(geldanamycin)、根赤壳菌素、乳酸脱氢酶A(LDH-A)、氟维司群(
Figure BDA0003177892090000303
AstraZeneca)、sunitib(
Figure BDA0003177892090000304
Pfizer/Sugen)、来曲唑(
Figure BDA0003177892090000305
Novartis)、甲磺酸伊马替尼(
Figure BDA0003177892090000306
Novartis)、finasunate(
Figure BDA0003177892090000307
Novartis)、奥沙利铂(
Figure BDA0003177892090000308
Sanofi)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、亚叶酸、雷帕霉素(Sirolimus，
Figure BDA0003177892090000309
Wyeth)、拉帕替尼(
Figure BDA00031778920900003010
GSK572016，Glaxo Smith Kline)、Lonafamib(SCH 66336)、索拉非尼(
Figure BDA0003177892090000311
Bayer Labs)、吉非替尼(
Figure BDA0003177892090000312
AstraZeneca)、AG1478、烷基化剂如噻替派和
Figure BDA0003177892090000313
环磷酰胺；烷基磺酸盐，例如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类，例如苯佐替派(benzodopa)、卡巴醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa)；乙烯亚胺类和甲基蜜胺类，包括六甲密胺、三亚乙基密胺(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和三甲基密胺(trimethylomelamine)；acetogenins(特别是bullatacin和bullatacinone)；喜树碱(包括拓扑替康和伊立替康)；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其adozelesin、carzelesin和bizelesin合成类似物)；念珠藻素类(cryptophycin)(尤其是念珠藻素1和念珠藻素8)；肾上腺皮质类固醇(包括泼尼松和泼尼松龙)；醋酸环丙孕酮；5α-还原酶，包括非那雄胺和度他雄胺)；伏立诺他、罗米地辛、泛比司他、丙戊酸、莫西司他多拉司丁(mocetinostatdolastatin)；阿地白介素、滑石倍癌霉素(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；五加素(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；sarcodictyin；海绵抑制素(spongistatin)；氮芥类，如苯丁酸氮芥、萘氮芥(chlomaphazine)、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、甲氮芥、盐酸甲氧氮芥、美法仑、新霉素、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶芥(uracil mustard)；亚硝基脲类，例如卡莫司汀、氯唑霉素、铁莫司汀、洛莫斯汀、尼莫斯汀和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素类，例如烯二炔抗生素类(诸如卡奇霉素(calicheamicin)，特别是卡奇霉素γ1I和卡奇霉素ω1I(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.1994 33:183-186)；dynemicin，包括dynemicin A；双膦酸盐类，例如氯膦酸盐；esperamicin；以及新制癌菌素发色团和相关的发色团蛋白烯二炔抗生素发色团)、阿克拉霉素(aclacnomysins)、放线菌素、氨茴霉素(Authramycin)、重氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycins)、cactinomycin、卡拉比星(carabicin)、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、更生霉素、道诺霉素、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、
Figure BDA0003177892090000321
(阿霉素)、吗啉代-阿霉素、氰基吗啉代-阿霉素、2-吡咯烷-阿霉素和脱氧阿霉素)、表柔比星(epirubicin)、伊索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、马赛霉素(marcellomycin)、丝裂霉素例如丝裂霉素C、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素(peplomycin)、泊非罗霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链脲霉素、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物，例如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，例如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲蝶呤；嘌呤类似物，例如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，例如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫呋(carmofur)、阿糖胞苷、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、多西氟啶(doxifluridine)、恩诺西汀(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，例如钙雌酮、屈他雄酮丙酸酯、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素，例如氨基谷氨酰胺、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，例如叶酸；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；edatraxate；defofamine；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfomithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃博霉素(epothilone)；乙环氧啶(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖(lentinan)；lonidainine；美登素类(maytansinoids)，例如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocins)；米托瓜(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫匹丹醇(mopidamnol)；nitraerine；喷司他丁(pentostatin)；phenamet；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基肼；甲苄肼；
Figure BDA0003177892090000322
多糖复合物(JHS Natural Products，Eugene，Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根瘤菌素(rhizoxin)；sizofuran；锗螺胺(spirogermanium)；细交链格孢酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2”-三氯三乙胺；单端孢霉烯族毒素类(特别是T-2毒素，verracurin A，漆斑菌素A(roridin A)和anguidine)；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；塞替派(thiotepa)；紫杉烷类，例如TAXOL(紫杉醇；Bristol-MyersSquibb Oncology，Princeton,N.J.)、
Figure BDA0003177892090000331
(不含克列莫佛)、紫杉醇的白蛋白工程化纳米颗粒制剂(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg,Ill.)和
Figure BDA0003177892090000332
(多西他赛、多西他赛；Sanofi-Aventis)；苯丁酸氮芥(chloranmbucil)；
Figure BDA0003177892090000333
(吉西他滨)；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，例如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；
Figure BDA0003177892090000334
(长春瑞滨)；诺消灵(novantrone)；替尼泊苷；依达曲塞(edatrexate)；道诺霉素(daunomycin)；氨喋呤；卡培他滨
Figure BDA0003177892090000335
伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；视黄醇类，例如视黄酸；以及任何上述的药用盐、酸和衍生物。
化疗剂还包括：(i)起到调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，例如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括诸如他莫昔芬(包括
Figure BDA0003177892090000336
枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬(droloxifene)、iodoxyfene、4-羟基他莫昔芬、曲奥昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬盐酸盐(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和
Figure BDA0003177892090000337
(枸橼酸托米芬(toremifine citrate))；(ii)抑制芳香化酶的芳香化酶抑制剂，该酶可调节肾上腺的雌激素产生，例如4(5)-咪唑、氨鲁米特(aminoglutethimide)、
Figure BDA0003177892090000338
(醋酸甲地孕酮)、
Figure BDA0003177892090000339
(依西美坦；Pfizer)、福美司坦(formestanie)、法屈唑(fadrozole)、
Figure BDA00031778920900003310
(伏洛唑(vorozole))、
Figure BDA00031778920900003311
(来曲唑；Novartis)和
Figure BDA00031778920900003312
(阿那曲唑；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素，例如氟他胺(flutamide)，尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)；布舍瑞林(buserelin)、曲普瑞林(tripterelin)、醋酸甲羟孕酮、己烯雌酚、倍美力、氟甲睾酮、所有反式视黄酸、维甲酰酚胺(fenretinide)以及曲沙他滨(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是那些抑制与异常细胞增殖有关的信号传导途径中的基因表达的寡核苷酸，例如PKC-α、Ralf和H-Ras；(vii)核酶，例如VEGF表达抑制剂(如
Figure BDA0003177892090000341
)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗，例如基因治疗疫苗，诸如
Figure BDA0003177892090000342
和
Figure BDA0003177892090000343
Figure BDA0003177892090000344
rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂，例如
Figure BDA0003177892090000345
Figure BDA0003177892090000346
以及(ix)任何上述的药用盐、酸和衍生物。
化疗剂还包括抗体，例如阿仑单抗(Campath)、贝伐单抗(
Figure BDA0003177892090000347
Genentech)；西妥昔单抗(
Figure BDA0003177892090000348
Imclone)；帕尼单抗(
Figure BDA0003177892090000349
Amgen)、利妥昔单抗(rituximab)(
Figure BDA00031778920900003410
Genentech/Biogen Idec)、帕妥珠单抗(
Figure BDA00031778920900003411
2C4，Genentech)、曲妥珠单抗(trastuzumab)(
Figure BDA00031778920900003412
Genentech)、托西莫单抗(tositumomab)(Bexxar，Corixia)和抗体药物缀合物、吉妥珠单抗奥佐米星(
Figure BDA00031778920900003413
Wyeth)。与本发明的化合物联用作为试剂具有治疗潜力的另外的人源化单克隆抗体包括：阿泊珠单抗(apolizumab)、阿塞珠单抗(aselizumab)、阿替珠单抗(atlizumab)、巴匹珠单抗(bapineuzumab)、莫比伐珠单抗(bivatuzumabmertansine)、莫坎妥珠单抗(cantuzumab mertansine)、西地珠单抗(cedelizumab)、聚乙二醇结合赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、cidfusituzumab、cidtuzumab、达利珠单抗(daclizumab)、依库珠单抗(eculizumab)、依法珠单抗(efalizumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄立珠单抗(erlizumab)、泛维珠单抗(felvizumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、奥英妥珠单抗奥佐米星(inotuzumab ozogamicin)、伊匹单抗(ipilimumab)、拉贝珠单抗(labetuzumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、莫维珠单抗(motavizumab)、motovizumab、那他珠单抗、尼妥珠单抗、nolovizumab、numavizumab、ocrelizumab、奥马珠单抗、帕利珠单抗、帕考珠单抗、pecfusituzumab、帕妥珠单抗(pectuzumab)、培克珠单抗(pexelizumab)、ralivizumab、兰尼单抗(ranibizumab)、reslivizumab、瑞利珠单抗(reslizumab)、resyvizumab、罗维珠单抗(rovelizumab)、卢利珠单抗(ruplizumab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、西利珠单抗(siplizumab)、索土珠单抗(sontuzumab)、tacatuzumab tetraxetan、他度珠单抗(tadocizumab)、他利珠单抗(talizumab)、替非珠单抗(tefibazumab)、托珠单抗(tocilizumab)、托利珠单抗(toralizumab)、西莫白介素单抗(tucotuzumab celmoleukin)、tucusituzumab、乌玛珠单抗(umavizumab)、乌珠单抗(urtoxazumab)、优特克单抗(ustekinumab)、维西珠单抗(visilizumab)和抗白介素12(ABT-874/J695，Wyeth Research and AbbottLaboratories)，这是一种经基因修饰以识别白介素12p40蛋白的重组的专门用于人类序列的全长IgG1λ抗体。
化疗剂另选地包括“EGFR抑制剂”，是指与EGFR结合或直接相互作用并且阻止或降低其信号传导活性的化合物，并且替代地称为“EGFR拮抗剂”。此类试剂的实例包括与EGFR结合的抗体和小分子。与EGFR结合的抗体的实例包括MAb 579(ATCC CRL HB 8506)、MAb455(ATCC CRL HB8507)、MAb 225(ATCC CRL 8508)、MAb 528(ATCC CRL 8509)(参见，美国专利号4,943,533，Mendelsohn等人)及其变体，诸如嵌合的225(C225或西妥昔单抗；
Figure BDA0003177892090000351
)和重塑的人225(H225)(参见，WO 96/40210，Imclone Systems Inc.)；IMC-11F8，一种靶向EGFR的完全人抗体(Imclone)；结合II型突变EGFR的抗体(美国专利号5,212,290)；如美国专利号5,891,996中所述结合EGFR的人源化和嵌合抗体；以及结合EGFR的人抗体，诸如ABX-EGF或帕尼单抗(参见WO98/50433，安尼克斯(Abgenix)/Amgen)；EMD55900(Stragliotto等人Eur.J.Cancer 32A:636-640(1996))；EMD7200(马妥珠单抗)，一种针对EGFR的人源化EGFR抗体，与EGF和TGF-α竞争而与EGFR结合(EMD/默克公司(Merck))；人EGFR抗体，HuMax-EGFR(GenMab)；完全人抗体，称为E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3和E7.6.3，并在US 6,235,883中进行了描述；MDX-447(梅达雷克斯公司(MedarexInc))；以及mAb 806或人源化mAb 806(Johns等人,J.Biol.Chem.279(29):30375-30384(2004))。可以将抗EGFR抗体与细胞毒性剂缀合，从而生成免疫缀合物(参见，例如，EP659,439A2，默克专利公司(Merck Patent GmbH))。EGFR拮抗剂包括小分子，例如美国专利号5,616,582、5,457,105、5,475,001、5,654,307、5,679,683、6,084,095、6,265,410、6,455,534、6,521,620、6,596,726、6,713,484、5,770,599、6,140,332、5,866,572、6,399,602、6,344,459、6,602,863、6,391,874、6,344,455、5,760,041、6,002,008和5,747,498，以及以下PCT出版物：WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016和WO99/24037中所述描述的化合物。特定的小分子EGFR拮抗剂包括OSI-774(CP-358774，厄洛替尼，
Figure BDA0003177892090000361
Genentech/OSIPharmaceuticals)；PD 183805(CI 1033，2-丙烯酰胺，N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-，二盐酸盐，辉瑞公司)；ZD1839，吉非替尼
Figure BDA0003177892090000362
4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，阿斯利康)；ZM105180(6-氨基-4-(3-甲基苯基-氨基)-喹唑啉，捷利康公司(Zeneca))；BIBX-1382(N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺，勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim))；PKI-166((R)-4-[4-[(1-苯乙基)氨基]-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(R)-6-(4-羟苯基)-4-[(1-苯乙基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)；CL-387785(N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺)；EKB-569(N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺)(惠氏)；AG1478(辉瑞)；AG1571(SU 5271；辉瑞)；双重EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂，诸如拉帕替尼(
Figure BDA0003177892090000363
GSK572016或N-[3-氯-4-[(3氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[(2甲基磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。
化疗剂还包括“酪氨酸激酶抑制剂”，包括上段所述的EGFR靶向药物；小分子HER2酪氨酸激酶抑制剂，诸如可从武田制药公司(Takeda)获得的TAK165；CP-724,714，一种ErbB2受体酪氨酸激酶的口服选择性抑制剂(辉瑞和OSI)；双重HER抑制剂，诸如EKB-569(可从惠氏获得)，其可优先结合EGFR但同时抑制过表达HER2和EGFR的细胞；拉帕替尼(GSK572016；可从葛兰素史克公司获得)，一种口服HER2和EGFR酪氨酸激酶抑制剂；PKI-166(可从诺华公司获得)；泛HER抑制剂，诸如卡那替尼(CI-1033；法玛西亚公司(Pharmacia))；Raf-1抑制剂，诸如可从ISIS制药公司获得的抑制Raf-1信号传导的反义剂ISIS-5132；非HER靶向的TK抑制剂，诸如甲磺酸伊马替尼(
Figure BDA0003177892090000371
可从葛兰素史克公司获得)；多靶向酪氨酸激酶抑制剂，诸如舒尼替尼(
Figure BDA0003177892090000372
可从辉瑞获得)；VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，诸如瓦他拉尼(PTK787/ZK222584，可从诺华/先灵公司(Schering AG)获得)；MAPK细胞外调节的激酶I抑制剂CI-1040(可从法玛西亚公司获得)；喹唑啉类，诸如PD153035，4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶类；嘧啶并嘧啶类；吡咯并嘧啶类，诸如CGP59326、CGP 60261和CGP 62706；吡唑并嘧啶类，4-(苯氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；姜黄素(二氟甲酰甲烷，4,5-双(4-氟苯胺基)邻苯二甲酰亚胺)；含有硝基噻吩部分的酪氨酸酪氨酸；PD-0183805(华纳-兰伯特公司(Warner-Lamber))；反义分子(例如与HER编码核酸结合的分子)；喹噁啉类(美国专利号5,804,396)；酪氨酸磷酸化抑制剂(美国专利号5,804,396)；ZD6474(阿斯利康)；PTK-787(诺华/先灵公司)；泛HER抑制剂，诸如CI-1033(辉瑞)；Affinitac(ISIS 3521；Isis/礼来制药公司(Lilly))；甲磺酸伊马替尼
Figure BDA0003177892090000373
PKI 166(诺华公司)；GW2016(葛兰素史克公司)；CI-1033(辉瑞)；EKB-569(惠氏)；塞马替尼(辉瑞)；ZD6474(阿斯利康)；PTK-787(诺华/先灵公司)；INC-1C11(Imclone)，雷帕霉素(西罗莫司，
Figure BDA0003177892090000374
)；或以下任何专利出版物中所述：美国专利号5,804,396、WO1999/09016(American Cyanamid)、WO 1998/43960(American Cyanamid)、WO 1997/38983(Warner Lambert)、WO 1999/06378(Warner Lambert)、WO 1999/06396(Warner Lambert)、WO 1996/30347(Pfizer,Inc)、WO 1996/33978(Zeneca)、WO 1996/3397(Zeneca)和WO1996/33980(Zeneca)。
化疗剂还包括地塞米松、干扰素、秋水仙碱、氯苯氨啶(metoprine)、环孢菌素、两性霉素、甲硝唑、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维甲酸(alitretinoin)、别嘌醇(allopurinol)、氨磷汀(amifostine)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、活BCG、贝伐珠单抗、贝沙罗汀(bexarotene)、克拉屈滨(cladribine)、克罗拉滨(clofarabine)、达依泊汀α(darbepoetin alfa)、地尼白介素(denileukin)、右雷佐生(dexrazoxane)、依泊汀α(epoetin alfa)、厄洛替尼(elotinib)、非格司亭(filgrastim)、醋酸组氨瑞林(histrelinacetate)、替伊莫单抗(ibritumomab)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、来那度胺(lenalidomide)、左旋咪唑、美司钠(mesna)、甲氧沙林、诺龙(nandrolone)、奈拉滨(nelarabine)、诺非妥莫单抗(nofetumomab)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸钠(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培门冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、光辉霉素(plicamycin)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、沙格司亭(sargramostim)、替莫唑胺(temozolomide)、VM-26、6-TG、托瑞米芬(toremifene)、维甲酸(tretinoin)、ATRA、戊柔比星(valrubicin)、唑来膦酸盐(zoledronate)和唑来膦酸(zoledronic acid)及其药用盐。
化疗剂还包括氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、特戊酸硫氢可的松、曲安奈德、曲安奈德醇、莫米松、安西奈德、布地奈德、地奈德、醋酸氟氢松、肤轻松、倍他米松、磷酸倍他米松钠、地塞米松、磷酸地塞米松钠、氟可龙、氢化可的松-17-丁酸酯、氢化可的松-17-戊酸酯、二丙酸阿氯米松(aclometasone dipropionate)、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、泼尼卡酯、氯倍他松-17-丁酸酯、氯倍他索-17-丙酸酯、氟可龙己酸酯、氟可龙戊酸酯和醋酸氟泼尼定；免疫选择性抗炎肽(ImSAID)，诸如苯丙氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸(FEG)及其D-异构体形式(feG)(伊姆兰生物治疗剂有限公司(IMULAN BioTherapeutics，LLC))；抗风湿药物，诸如硫唑嘌呤、环孢素(环孢霉素A)、D-青霉胺、金盐、羟氯喹、来氟米特、米诺环素、柳氮磺吡啶；肿瘤坏死因子α(TNFα)阻断剂，诸如依那西普(Enbrel)、英夫利昔单抗(Remicade)、阿达木单抗(Humira)、赛妥珠单抗(Cimzia)、戈利木单抗(Simponi)；白介素1(IL-1)阻断剂，诸如阿那白滞素(Kineret)；T细胞共刺激阻断剂，诸如阿巴西普(Orencia)；白介素6(IL-6)阻断剂，诸如托珠单抗
Figure BDA0003177892090000381
白介素13(IL-13)阻断剂，诸如来瑞珠单抗(lebrikizumab)；干扰素α(IFN)阻断剂，诸如罗那珠单抗；β7整联蛋白阻断剂，诸如rhuMAbβ7；IgE通路阻断剂，诸如抗M1引物；分泌的同源三聚体LTa3和膜结合异源三聚体LTa1/β2阻断剂，诸如抗淋巴毒素α(LTa)；放射性同位素(例如At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素)；各种各样的试验药剂，诸如硫铂、PS-341、苯基丁酸酯、ET-18-OCH3或法呢基转移酶抑制剂(L-739749,L-744832)；多酚类物质，诸如槲皮素、白藜芦醇、苦味酚、表没食子儿茶素没食子酸酯、茶黄素、黄烷醇、原花青素、桦木酸及其衍生物；自噬抑制剂，诸如氯喹；δ-9-四氢大麻酚(屈大麻酚，
Figure BDA0003177892090000391
)；β-拉帕酮；拉帕酚；秋水仙碱；桦木酸；乙酰喜树碱、莨菪亭(scopolectin)和9-氨基喜树碱)；鬼臼毒素；替加氟
Figure BDA0003177892090000392
贝沙罗汀
Figure BDA0003177892090000393
双膦酸盐，诸如氯膦酸盐(例如，
Figure BDA0003177892090000394
或
Figure BDA0003177892090000395
)、依替膦酸盐
Figure BDA0003177892090000396
NE-58095、唑来膦酸/唑来膦酸盐
Figure BDA0003177892090000397
阿仑膦酸盐
Figure BDA0003177892090000398
帕米膦酸盐
Figure BDA0003177892090000399
替罗膦酸盐
Figure BDA00031778920900003910
或利塞膦酸盐
Figure BDA00031778920900003911
和表皮生长因子受体(EGF-R)；疫苗，诸如
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疫苗；哌立福辛；COX-2抑制剂(例如，塞来昔布或依托昔布)；蛋白体抑制剂(例如，PS341)；CCI-779；替吡法尼(R11577)；奥拉非尼，ABT510；Bcl-2抑制剂，诸如奥利美森钠(oblimersen sodium)
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匹杉琼(pixantrone)；法呢基转移酶抑制剂，诸如洛那法尼(lonafarnib)(SCH 6636,SARASARTM)；以及以上任一项的药用盐、酸或衍生物；以及上述两种或多种的组合，诸如CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松龙的组合疗法的缩写)；以及FOLFOX(奥沙利铂(ELOXATINTM)与5-FU和亚叶酸钙组合治疗方案的缩写)。
化疗剂还包括具有镇痛、解热和抗炎作用的非甾体抗炎药。NSAID包括环氧化酶的非选择性抑制剂。NSAID的具体实例包括阿司匹林、丙酸衍生物(例如布洛芬、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、恶丙嗪(oxaprozin)和萘普生)、乙酸衍生物(例如吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、双氯芬酸)、烯醇酸衍生物(例如吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈昔康(droxicam)、氯诺昔康和伊索昔康)、芬那酸(fenamic acid)衍生物(例如甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸)和COX-2抑制剂(例如塞来昔布、依托考昔(etoricoxib)、鲁美昔布(lumiracoxib)、帕瑞昔布、罗非考昔(rofecoxib)、罗非考昔和戊地昔布(valdecoxib))。NSAID可适用于减轻病症的症状，所述病症诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、莱特(Reiter)综合征、急性痛风、痛经、转移性骨痛、头痛和偏头痛、术后疼痛、由于炎症和组织损伤、发热、肠梗阻和肾绞痛引起的轻度至中度疼痛。
当在本文中使用时，“生长抑制剂”是指在体外或体内抑制细胞生长的化合物或组合物。在一个方面，生长抑制剂是生长抑制抗体，其防止或减少表达该抗体结合的抗原的细胞的增殖。在另一方面，生长抑制剂可以是显著降低S期细胞百分比的抑制剂。生长抑制剂的方面包括阻断细胞周期进程(在除S期以外的地方)的药剂，诸如诱导G1阻滞和M期阻滞的药剂。经典的M期阻滞剂包括长春花(长春新碱和长春碱)、紫杉烷类和拓扑异构酶II抑制剂(例如阿霉素、表柔比星、柔红霉素、依托泊苷和博来霉素)。那些阻滞G1的药剂也溢出到S期阻滞中，例如DNA烷基化剂，诸如他莫昔芬、泼尼松、达卡巴嗪、氮芥、顺铂、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶和ara-C。进一步的信息可见于Mendelsohn和Israel编辑的《癌症的分子基础》(TheMolecular Basis of Cancer)中Murakami等人所著的第1章，标题为“Cell cycleregulation,oncogenes,and antineoplastic drugs”(W.B.Saunders,Philadelphia,1995)，例如，第13页。紫杉烷类(紫杉醇和多西他赛)都是抗癌药，均来源于紫杉。多西他赛(
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Rhone-Poulenc Rorer)源自欧洲紫杉，是紫杉醇的半合成类似物(
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Bristol-Myers Squibb)。紫杉醇和多西他赛促进微管蛋白二聚体的微管装配，并通过防止解聚作用稳定微管，从而抑制细胞的有丝分裂。
“放疗”是指使用定向γ射线或β射线以诱导对细胞的足够损害，从而限制细胞正常发挥功能或完全破坏细胞的能力。将理解的是，在本领域中将有许多已知方法可以确定治疗的剂量和持续时间。典型治疗为一次施用，典型剂量范围为每天10到200单位(Gray)。
“受试者”或“个体”为哺乳动物。哺乳动物包括但不限于驯养的动物(例如牛、绵羊、猫、犬和马)、灵长类动物(例如人和非人灵长类动物，诸如猴)、兔以及啮齿类动物(例如小鼠和大鼠)。在某些方面，受试者或个体为人。
如本文所用，“施用”是指向受试者给予一定剂量的化合物(例如，免疫检查点抑制剂)的方法。在一些方面，本文方法中使用的组合物是静脉内施用的。本文描述的方法中使用的组合物可以，例如，肌内地、静脉内地、皮内地、经皮地、动脉内地、腹腔内地、病灶内地、颅内地、关节内地、前列腺内地、胸膜内地、气管内地、鼻内地、玻璃体内地、阴道内地、直肠内地、外用地、肿瘤内地、腹膜地、皮下地、结膜下地、囊内地、粘膜地、心包内地、脐内地、眼内地、口服地、外用地、局部地、通过吸入、通过注射、通过输注、通过连续输注、通过局部灌注直接灌洗靶细胞、通过导管、通过灌洗、以乳剂或以脂质组合物的形式来施用。施用方法可以根据多种因素而变化(例如，待施用的化合物或组合物以及待治疗的病症、疾病或疾患的严重程度)。
本文所用的术语“同时”是指两种或更多种治疗剂的施用，其中至少部分施用在时间上重叠。因此，同时施用包括当中止一种或多种药剂的施用后继续一种或多种其他药剂施用的给药方案。
“减少或抑制”是指引起整体降低20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多的能力。减少或抑制可以指例如被治疗的疾患的症状、转移瘤的存在或大小、或原发性肿瘤的大小。
II.预测性方法和测定法
本发明提供癌症的预后和治疗方法。在一些情况下，本文的方法可用于鉴定患有癌症的个体，所述个体可从包括免疫检查点抑制剂的治疗中获益，例如本文第IIIB部分中描述的免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂或其任何组合，该方法包括从来自个体的样品确定白癜风、银屑病和特应性皮炎中的一者或多者的多基因风险评分(PRS)，其中来自高于白癜风或银屑病参考PRS的样品的白癜风或银屑病PRS或低于特应性皮炎参考PRS的特应性皮炎PRS将个体鉴定为可从包含免疫检查点抑制剂的治疗中获益的个体。
本发明至少部分基于以下发现：确定皮肤病学自身免疫性疾病(例如，白癜风、银屑病或特应性皮炎)的多基因风险评分(PRS)可用作在治疗患有癌症的个体中的生物标志物(例如，预测性生物标志物)，例如，用于确定患有癌症的个体是否可能对使用包括免疫检查点抑制剂(例如，本文第IIIB部分中描述的免疫检查点抑制剂，例如，PD-L1轴结合拮抗剂)的抗癌疗法的治疗产生反应，或用于为患有癌症的个体选择疗法。在一些方面，白癜风或银屑病的高PRS与对使用免疫检查点抑制剂治疗的应答的可能性增加有关。在其他方面，特应性皮炎的低PRS与对使用免疫检查点抑制剂治疗的应答的可能性增加有关。因此，本文还提供了针对来自个体的样品中的白癜风、银屑病和特应性皮炎评估PRS的方法和测定法。本文提供的任何方法可进一步包括测量来自个体肿瘤的一种或多种肿瘤相关因子。本文提供的任何方法可包括向个体施用不同于或除了免疫检查点抑制剂之外的抗癌疗法。任何方法可进一步包括向个体施用有效量的本文所述的另外治疗剂。
A.诊断方法和测定法
i.确定多基因风险评分(PRS)的方法
ia.风险等位基因的鉴定
在一些方面，本发明的特征是包括确定个体对一种或多种皮肤病学自身免疫性疾病例如白癜风、银屑病或特应性皮炎的一种或多种多基因风险评分(PRS)的方法。PRS可以表示为与患有或发展疾病、状态或病症的可能性增加相关的单核苷酸多态性(SNP)的数量(“风险等位基因”)，例如，白癜风风险等位基因、银屑病风险等位基因或特应性皮炎风险等位基因计数超过确定数量的测序碱基对或在个体的全基因组序列。
可以使用多种方法鉴定风险等位基因。在一些方面，风险等位基因可以在全基因组相关研究(GWAS)中针对目标病理状态、疾病或病症进行鉴定。在一些方面，包括在GWAS中的个体可以被临床诊断为患有疾病、状态或病症。在其他方面，个体可以自我鉴定为患有疾病、状态或病症。表1报告了特应性皮炎、临床诊断的银屑病(PSO/IC)、自我报告的银屑病(PSO/UKBB)、白癜风和阿尔茨海默病的示例性GWAS。GWAS可以鉴定一个或多个遗传或非遗传的基因座(例如，SNP)，例如，1个或多个基因座、5个或更多个基因座、10个或更多个基因座、15个或更多个基因座、20个或更多个基因座、25个或更多个基因座、30个或更多个基因座、40个或更多个基因座、50个或更多个基因座、60个或更多个基因座、70个或更多个基因座、80个或更多个基因座、90个或更多个基因座、100个或更多个基因座、150个或更多个基因座、200个或更多个基因座、300个或更多个基因座、400个或更多个基因座、500个或更多个基因座、1000个或更多个基因座、2000个或更多个基因座、3000个或更多个基因座、4000个或更多个基因座、5000个或更多个基因座、10,000个或更多个基因座、50,000个或更多个基因座、100,000个或更多个基因座、200,000个或更多个基因座、或500,000个或更多个基因座被包括在风险等位基因的组中。PRS最具预测性的GWAS p值阈值通常是未知的，而PRS可使用在原始GWAS中未达到全基因组显著p值的SNP(Dudbridge,PLoS Genet.,9:e1003348,2013；Euesden等人，Bioinformatics,31:1466-1468,2015)。用于包含在风险等位基因集中的p值阈值可以是例如，p<0.2、p<0.1、p<0.05、p<0.01、p<0.001、p<1x10-4、p<1x10-5、p<1x10-6、p<1x10-7、p<1x10-8、p<1x10-9或p<1x10-10。
在一些方面，GWAS可以鉴定白癜风的风险等位基因(例如，如Jin等人，Nat.Genet.,48:1418-1424,2016中所述)。在其他方面，GWAS可以鉴定银屑病的风险等位基因(例如，如Tsoi等人，Nat.Genet.,44:1341-1348,2012和Bycroft等人，BioRxiv,2017中所述)。在还其他方面，GWAS可以鉴定特应性皮炎的风险等位基因(例如，如Paternoster等人，Nat.Genet.,47:1449-1456,2015中所述)。
在一些方面，白癜风的GWAS鉴定出10个或更多个、20个或更多个、30个或更多个、40个或更多个、50个或更多个、100个或更多个、200个或更多个、300个或更多个、400个或更多个、500个或更多个、1000个或更多个、2000个或更多个、3000个或更多个、4000个或更多个、5000个或更多个、6,000个或更多个、10,000个或更多个、15,000个或更多个、25,000个或更多个、50,000个或更多个、100,000个或更多个、150,000个或更多个、或200,000个或更多个白癜风的风险等位基因。在一些方面，白癜风的GWAS鉴定出70个至110,000个白癜风的风险等位基因，例如100个至100,000个风险等位基因、250个至150,000个风险等位基因、500个至100,000个风险等位基因、1000个至50,000个风险等位基因、2000个至25,000个风险等位基因、3000个至20,000个风险等位基因、4,000个至15,000个风险等位基因、或5,000个至10,000个风险等位基因。
在一些方面，银屑病的GWAS鉴定出10个或更多个、20个或更多个、30个或更多个、40个或更多个、50个或更多个、100个或更多个、200个或更多个、300个或更多个、400个或更多个、500个或更多个、1000个或更多个、2000个或更多个、3000个或更多个、4000个或更多个、5000个或更多个、6,000个或更多个、10,000个或更多个、15,000个或更多个、25,000个或更多个、50,000个或更多个、100,000个或更多个、150,000个或更多个、或200,000个或更多个银屑病的风险等位基因。在一些方面，银屑病的GWAS鉴定银屑病的40个至220,000个风险等位基因，例如50个至216,000个风险等位基因。60个至150,000个风险等位基因、70个至150,000个风险等位基因、80个至100,000个风险等位基因。90个至50,000个风险等位基因、100个至25,000个风险等位基因、200个至15,000个风险等位基因、400个至10,000个风险等位基因、500个至8,000个风险等位基因、1000个至7000个风险等位基因、2000个至6000个风险等位基因、或3000个至5000个风险等位基因。
在一些方面，特应性皮炎的GWAS鉴定出10个或更多个、20个或更多个、30个或更多个、40个或更多个、50个或更多个、100个或更多个、200个或更多个、300个或更多个、400个或更多个、500个或更多个、1000个或更多个、2000个或更多个、3000个或更多个、4000个或更多个、5000个或更多个、6,000个或更多个、10,000个或更多个、15,000个或更多个、25,000个或更多个、50,000个或更多个、100,000个或更多个、150,000个或更多个、或200,000个或更多个特应性皮炎的风险等位基因。在一些方面，特应性皮炎的GWAS鉴定出10个至160,000个特应性皮炎的风险等位基因，例如20个至150,000个风险等位基因、30个至100,000个风险等位基因、50个至50,000个风险等位基因、100个至25,000个风险等位基因、200个至10,000个风险等位基因、300个至5000个风险等位基因、500个至4000个风险等位基因或600个至3000个风险等位基因。
表1.GWAS缩写和引文
Figure BDA0003177892090000451
ib.个体PRS的确定
在一些方面，个体的PRS表示为与发生在个体中的白癜风、银屑病或特应性皮炎的风险相关的SNP数量(“风险等位基因”)，该SNP数量在确定数量的测序碱基对上计数。在一些方面，测序碱基对(bp)的数量是例如至少50bp、至少100bp、至少500bp、至少1kbp、至少10kbp、至少50kbp、至少100kbp、至少500kbp、至少1000kbp、至少1Mbp、至少500Mbp或至少1Gbp。在其他方面，测序的碱基对包含个体的全基因组序列(WGS)。WGS的方法包括但不限于Illumina X10 HiSeq平台。在一些方面，WGS数据生成为至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少30倍、至少35倍、至少40倍、至少45倍、至少50倍或至少100倍的覆盖率的平均读段深度。读段可以映射到参考基因组，例如人类参考基因组，例如hg38/GRCh38(GCA_000001405.15)。参见，例如，Van der Auwera等人，Curr ProtocBioinformatics,11:11.10.1-11.10.33,2013；McKenna等人，Genome Res.,20:1297-1303,2010；以及DePristo等人，Nat.Genet.,43:491-498,2011。
可在来自个体的一个或多个样品中评估PRS。样品可以是组织样品(例如，组织活检)、细胞样品、全血样品、口腔拭子、血浆样品、血清样品或它们的组合。在一些方面，样品含有种系DNA。在一些方面，样品为福尔马林固定和石蜡包埋的(FFPE)样品、存档样品、新鲜样品或冷冻样品。
在一些方面，可以为来自个体的样品确定白癜风的PRS。在一些方面，PRS鉴定出0、1个或更多个、5个或更多个、10个或更多个、15个或更多个、20个或更多个、25个或更多个、30个或更多个、40个或更多个、50个或更多个、60个或更多个、70个或更多个、80个或更多个、90个或更多个、100个或更多个、150个或更多个、200个或更多个、300个或更多个、400个或更多个、500个或更多个、1000个或更多个、2000个或更多个、3000个或更多个、4000个或更多个、5000个或更多个、10,000个或更多个、50,000个或更多个、100,000个或更多个、200,000个或更多个、或500,000个或更多个来自个体的样品中白癜风的风险等位基因。在一些方面，个体的白癜风PRS评分比参考群体中个体的白癜风PRS评分高于0％、高于10％、高于20％、高于30％、高于40％、高于50％、高于60％、高于70％、高于80％、高于90％或高于100％。
在一个方面，个体的白癜风PRS表示为WGS样品中计数的与白癜风风险相关的SNP的数量，其中样品是血液样品或口腔拭子。
在一些方面，可以为来自个体的样品确定银屑病的PRS。在一些方面，PRS鉴定出0、1个或更多个、5个或更多个、10个或更多个、15个或更多个、20个或更多个、25个或更多个、30个或更多个、40个或更多个、50个或更多个、60个或更多个、70个或更多个、80个或更多个、90个或更多个、100个或更多个、150个或更多个、200个或更多个、300个或更多个、400个或更多个、500个或更多个、1000个或更多个、2000个或更多个、3000个或更多个、4000个或更多个、5000个或更多个、10,000个或更多个、50,000个或更多个、100,000个或更多个、200,000个或更多个、或500,000个或更多个来自个体的样品中银屑病的风险等位基因。在一些方面，个体的银屑病PRS评分比参考群体中个体的银屑病PRS评分高0％、高10％、高20％、高30％、高40％、高50％、高60％、高70％、高80％、高90％或高100％。
在一个方面，个体的银屑病PRS表示为全基因组序列(WGS)样品中计数的与银屑病风险相关的SNP的数量，其中样品是血液样品或口腔拭子。
在一些方面，可以为来自个体的样品确定特应性皮炎PRS。在一些方面，PRS鉴定出0、1个或更多个、5个或更多个、10个或更多个、15个或更多个、20个或更多个、25个或更多个、30个或更多个、40个或更多个、50个或更多个、60个或更多个、70个或更多个、80个或更多个、90个或更多个、100个或更多个、150个或更多个、200个或更多个、300个或更多个、400个或更多个、500个或更多个、1000个或更多个、2000个或更多个、3000个或更多个、4000个或更多个、5000个或更多个、10,000个或更多个、50,000个或更多个、100,000个或更多个、200,000个或更多个、或500,000个或更多个来自个体的样品中特应性皮炎的风险等位基因。在一些方面，个体的特应性皮炎PRS评分比参考群体中个体的特应性皮炎PRS评分高0％、高10％、高20％、高30％、高40％、高50％、高60％、高70％、高80％、高90％或高100％。
在一个方面，个体的特应性皮炎PRS表示为全基因组序列(WGS)样品中计数的与特应性皮炎风险相关的SNP的数量，其中样品是血液样品或口腔拭子。
在一些方面，可以针对至少两种皮肤病学自身免疫性疾病确定个体的PRS。在一些方面，为个体确定白癜风PRS和银屑病PRS。在一些方面，为个体确定白癜风PRS和特应性皮炎PRS。在一些情况下，为个体确定银屑病PRS和特应性皮炎PRS。
在一些方面，可以为个体确定针对所有三种皮肤病学自身免疫性疾病的PRS，例如，为个体确定白癜风PRS、银屑病PRS和特应性皮炎PRS。
在一些方面，使用以下方程式计算来自个体的样品的白癜风、银屑病或特应性皮炎的PRS或来自参考群体中的个体的样品的白癜风、银屑病或特应性皮炎的PRS：
Figure BDA0003177892090000471
其中
Figure BDA0003177892090000472
为白癜风、银屑病或特应性皮炎的PRS；M是在样品中检测到的风险等位基因的数量，其中风险等位基因在白癜风、银屑病或特应性皮炎的GWAS(例如，表1的GWAS)中被鉴定为在给定p值截断点或低于给定p值截断点具有p值的SNP；i表示给定SNP的指数；βi是第i个SNP的对数优势比；以及Gi＝{0，1，2}是来自个体的样品中SNP的拷贝数。
ic.参考群体
在一些方面，将白癜风、银屑病或特应性皮炎的个体的PRS与参考群体中的PRS进行比较。在一些方面，参考群体是患有癌症的个体的群体，个体的群体由已经用免疫检查点抑制剂疗法(例如本文第IIIB部分中描述的免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂)治疗的个体的第一子组，以及已经用非免疫检查点抑制剂疗法(例如本文第IIID部分中描述的非免疫检查点抑制剂疗法，例如化学疗法)治疗的个体的第二子组组成，其中非免疫检查点抑制剂疗法不包含免疫检查点抑制剂。在一些方面，参考群体是IMvigor210临床试验的群体(Balar等人Lancet,389:67-76,2017)。在一些方面，参考群体是IMvigor211临床试验的群体。(Powles等人Lancet,391:748-757,2018)。在一些方面，参考群体是IMvigor211临床试验的生物标志物可用群体。
在一些方面，参考群体可用于确定参考PRS。在一些方面，参考是基于在对使用免疫检查点抑制剂疗法的治疗的应答性相对于对使用非免疫检查点抑制剂疗法的治疗的应答性的显著差异，将个体的第一子组和第二子组中的每一者显著区分的PRS值。参考群体可用于确定白癜风参考PRS、银屑病参考PRS和特应性皮炎参考PRS中的一个、两个或所有三个。对治疗应答性的差异可以是例如总存活(OS)或无进展存活(PFS)的差异。
在一些方面，参考PRS被定义为例如参考群体中PRS的第0个百分点、第1个百分点、第2个百分点、第3个百分点、第4个百分点、第5个百分点、第6个百分点、第7个百分点、第8个百分点、第9个百分点、第10个百分点、第11个百分点、第12个百分点、第13个百分点、第14个百分点、第15个百分点、第16个百分点、第17个百分点、第18个百分点、第19个百分点、第20个百分点、第21个百分点、第22个百分点、第23个百分点、第24个百分点、第25个百分点、第26个百分点、第27个百分点、第28个百分点、第29个百分点、第30个百分点、第31个百分点、第32个百分点、第33个百分点、第34个百分点、第35个百分点、第36个百分点、第37个百分点、第38个百分点、第39个百分点、第40个百分点、第41个百分点、第42个百分点、第43个百分点、第44个百分点、第45个百分点、第46个百分点、第47个百分点、第48个百分点、第49个百分点、第50个百分点、第51个百分点、第52个百分点、第53个百分点、第54个百分点、第55个百分点、第56个百分点、第57个百分点、第58个百分点、第59个百分点、第60个百分点、第61个百分点、第62个百分点、第63个百分点、第64个百分点、第65个百分点、第66个百分点、第67个百分点、第68个百分点、第69个百分点、第70个百分点、第71个百分点、第72个百分点、第73个百分点、第74个百分点、第75个百分点、第76个百分点、第77个百分点、第78个百分点、第79个百分点、第80个百分点、第81个百分点、第82个百分点、第83个百分点、第84个百分点、第85个百分点、第86个百分点、第87个百分点、第88个百分点、第89个百分点、第90个百分点、第91个百分点、第92个百分点、第93个百分点、第94个百分点、第95个百分点、第96个百分点、第97个百分点、第98个百分点或第99个百分点。
在一些方面，参考PRS被定义为参考群体中PRS的第20个百分点。在一些方面，参考PRS被定义为参考群体中PRS的第50个百分点。在一些方面，参考PRS被定义为参考群体中PRS的第80个百分点。
ii.选择疗法的方法
在一些方面，个体的一个或多个PRS评分用于确定是否用免疫检查点抑制剂，例如本文第IIIB部分中描述的免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如，阿特珠单抗)治疗患者。
iia.在免疫检查点抑制剂疗法下皮肤病学irAE、PRS和OS之间的关系
已经假设，遗传成分有助于皮肤病学免疫相关不良事件(irAE)的发展；然而，既往很少鉴定过与irAE相关的生物标志物(June等人，Nat.Med.,23:540-547,2017)。在本文中，表明发展皮肤病学自身免疫性疾病白癜风、银屑病和特应性皮炎的风险的生物标志物(例如，风险等位基因)与个体从免疫检查点抑制剂疗法中获益的可能性相关。特别地，确定了个体白癜风、银屑病和特应性皮炎的多基因风险评分(PRS)，并发现与使用非免疫检查点抑制剂的治疗相比，与使用阿特珠单抗(免疫检查点抑制剂)治疗下的OS呈正相关(实例4)。
iib.选择疗法的方法
当针对个体的白癜风、银屑病和/或特应性皮炎的一种或多种PRS将个体鉴定为可以从包含免疫检查点的治疗获益的个体时(诸如分别与白癜风参考PRS、银屑病参考PRS和/或特应性皮炎参考PRS相比，当白癜风PRS相对较高、银屑病PRS相对较高、和/或特应性皮炎PRS相对较低时)，可以选择免疫检查点抑制剂来治疗患有癌症的个体。
在一些方面，本发明的特征是鉴定患有癌症的个体的方法，所述个体可从包含免疫检查点抑制剂的治疗中获益，该方法包括确定个体的白癜风PRS、银屑病PRS和特应性皮炎PRS中的一种或多种，其中高于白癜风病参考PRS的白癜风个体的PRS(例如，第IIA(ic)部分中定义的白癜风病参考PRS)将个体鉴定为可以从包含免疫检查点抑制剂的治疗中获益的个体；高于银屑病参考PRS的银屑病个体的PRS(例如，第IIA(ic)部分中定义的银屑病参考PRS)将个体鉴定为可以从包含免疫检查点抑制剂的治疗中获益的个体；或低于特应性皮炎参考PRS的特应性皮炎个体的PRS(例如，第IIA(ic)部分中定义的特应性皮炎参考PRS)将个体鉴定为可以从包含免疫检查点抑制剂的治疗中获益的个体。在一些方面，本发明的特征是基于白癜风PRS、银屑病PRS和特应性皮炎PRS中的一种或多种为患有癌症的个体选择疗法。在一些方面，本发明的特征是向个体施用有效量的免疫检查点抑制剂。在一些方面，在施用免疫检查点抑制剂之前为个体确定白癜风PRS、银屑病PRS和特应性皮炎PRS中的一种或多种。
白癜风PRS
在一些方面，个体的白癜风PRS大于参考群体中白癜风PRS的0％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。
在一些方面，白癜风参考PRS被定义为参考群体中白癜风PRS的第25个百分点，并且个体的白癜风PRS比参考群体中白癜风PRS多25％。
在其他方面，白癜风参考PRS被定义为参考群体中白癜风PRS的第25个百分点，并且个体的白癜风PRS比参考群体中白癜风PRS少25％。
在一些方面，白癜风参考PRS被定义为参考群体中白癜风PRS的第50个百分点，并且个体的白癜风PRS比参考群体中白癜风PRS多50％。
在其他方面，白癜风参考PRS被定义为参考群体中白癜风PRS的第50个百分点，并且个体的白癜风PRS比参考群体中白癜风PRS少50％。
在一些方面，白癜风参考PRS被定义为参考群体中白癜风PRS的第75个百分点，并且个体的白癜风PRS比参考群体中白癜风PRS多75％。
在其他方面，白癜风参考PRS被定义为参考群体中白癜风PRS的第75个百分点，并且个体的白癜风PRS比参考群体中白癜风PRS少75％。
在一些方面，从样品确定的白癜风PRS高于白癜风参考PRS，并且该方法进一步包括向个体施用有效量的免疫检查点抑制剂。
在一些方面，从样品确定的白癜风PRS高于白癜风参考PRS；从样品确定的银屑病PRS低于银屑病参考PRS；从样品确定的特应性皮炎PRS高于特应性皮炎参考PRS；并且该方法进一步包括向个体施用有效量的免疫检查点抑制剂。
在其他方面，从样品确定的白癜风PRS低于白癜风参考PRS。
银屑病PRS
在一些方面，个体的银屑病PRS大于参考群体中银屑病PRS的0％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。
在一些方面，银屑病参考PRS被定义为参考群体中银屑病PRS的第25个百分点，并且个体的银屑病PRS比参考群体中银屑病的PRS多25％。
在其他方面，银屑病参考PRS被定义为参考群体中银屑病PRS的第25个百分点，并且个体的银屑病PRS比参考群体中银屑病的PRS少25％。
在一些方面，银屑病参考PRS被定义为参考群体中银屑病PRS的第50个百分点，并且个体的银屑病PRS比参考群体中银屑病的PRS多50％。
在其他方面，银屑病参考PRS被定义为参考群体中银屑病PRS的第50个百分点，并且个体的银屑病PRS比参考群体中银屑病的PRS少50％。
在一些方面，银屑病参考PRS被定义为参考群体中银屑病PRS的第75个百分点，并且个体的银屑病PRS比参考群体中银屑病的PRS多75％。
在其他方面，银屑病参考PRS被定义为参考群体中银屑病PRS的第75个百分点，并且个体的银屑病PRS比参考群体中银屑病的PRS少75％。
在一些方面，从样品确定的银屑病PRS高于银屑病参考PRS，并且该方法进一步包括向个体施用有效量的免疫检查点抑制剂。
在一些方面，从样品确定的银屑病PRS高于银屑病参考PRS；从样品确定的白癜风PRS低于白癜风参考PRS；从样品确定的特应性皮炎PRS高于特应性皮炎参考PRS；并且该方法进一步包括向个体施用有效量的免疫检查点抑制剂。
在其他方面，从样品确定的银屑病PRS低于银屑病参考PRS。
特应性皮炎PRS
在一些方面，个体的特应性皮炎PRS小于参考群体中特应性皮炎PRS的0％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。
在一些方面，特应性皮炎参考PRS被定义为参考群体中特应性皮炎PRS的第75个百分点，并且个体的特应性皮炎PRS比参考群体中特应性皮炎PRS少75％。
在其他方面，特应性皮炎参考PRS被定义为参考群体中特应性皮炎PRS的第75个百分点，并且个体的特应性皮炎PRS比参考群体中特应性皮炎PRS多75％。
在一些方面，特应性皮炎参考PRS被定义为参考群体中特应性皮炎PRS的第50个百分点，并且个体的特应性皮炎PRS比参考群体中特应性皮炎PRS少50％。
在其他方面，特应性皮炎参考PRS被定义为参考群体中特应性皮炎PRS的第50个百分点，并且个体的特应性皮炎PRS比参考群体中特应性皮炎PRS多50％。
在一些方面，特应性皮炎参考PRS被定义为参考群体中特应性皮炎PRS的第25个百分点，并且个体的特应性皮炎PRS比参考群体中特应性皮炎PRS少25％。
在其他方面，特应性皮炎参考PRS被定义为参考群体中特应性皮炎PRS的第20个百分点，并且个体的特应性皮炎PRS比参考群体中特应性皮炎PRS多25％。
在一些方面，从样品确定的特应性皮炎PRS低于特应性皮炎参考PRS，并且该方法进一步包括向个体施用有效量的免疫检查点抑制剂。
在一些方面，从样品确定的特应性皮炎PRS低于银屑病参考PRS；从样品确定的白癜风PRS低于白癜风参考PRS；从样品确定的银屑病PRS低于银屑病参考PRS；并且该方法进一步包括向个体施用有效量的免疫检查点抑制剂。
在其他方面，从样品确定的特应性皮炎PRS高于特应性皮炎参考PRS。
两种PRS的组合
在一些方面，从样品确定的白癜风PRS高于白癜风参考PRS，并且从样品确定的银屑病PRS高于银屑病参考PRS。在一些方面，该方法进一步包括向个体施用有效量的免疫检查点抑制剂。
在一些方面，从样品确定的白癜风PRS高于白癜风参考PRS，并且从样品确定的银屑病PRS低于银屑病参考PRS。在一些方面，该方法进一步包括向个体施用有效量的免疫检查点抑制剂。
在一些方面，从样品确定的白癜风PRS低于白癜风参考PRS，并且从样品确定的银屑病PRS高于银屑病参考PRS。在一些方面，该方法进一步包括向个体施用有效量的免疫检查点抑制剂。在一些方面，从样品确定的白癜风PRS低于白癜风参考PRS，并且从样品确定的银屑病PRS低于银屑病参考PRS。
在一些方面，从样品确定的白癜风PRS高于白癜风参考PRS，并且从样品确定的特应性皮炎PRS低于特应性皮炎参考PRS。在一些方面，该方法进一步包括向个体施用有效量的免疫检查点抑制剂。
在一些方面，从样品确定的白癜风PRS高于白癜风参考PRS，并且从样品确定的特应性皮炎PRS高于特应性皮炎参考PRS。在一些方面，该方法进一步包括向个体施用有效量的免疫检查点抑制剂。
在一些方面，从样品确定的白癜风PRS低于白癜风参考PRS，并且从样品确定的特应性皮炎PRS低于特应性皮炎参考PRS。在一些方面，该方法进一步包括向个体施用有效量的免疫检查点抑制剂。
在一些方面，从样品确定的白癜风PRS低于白癜风参考PRS，并且从样品确定的特应性皮炎PRS高于特应性皮炎参考PRS。
在一些方面，从样品确定的银屑病PRS高于银屑病参考PRS，并且从样品确定的特应性皮炎PRS低于特应性皮炎参考PRS。在一些方面，该方法进一步包括向个体施用有效量的免疫检查点抑制剂。
在一些方面，从样品确定的银屑病PRS高于银屑病参考PRS，并且从样品确定的特应性皮炎PRS高于特应性皮炎参考PRS。在一些方面，该方法进一步包括向个体施用有效量的免疫检查点抑制剂。
在一些方面，从样品确定的银屑病PRS低于银屑病参考PRS，并且从样品确定的特应性皮炎PRS低于特应性皮炎参考PRS。在一些方面，该方法进一步包括向个体施用有效量的免疫检查点抑制剂。
在一些方面，从样品确定的银屑病PRS低于银屑病参考PRS，并且从样品确定的特应性皮炎PRS高于特应性皮炎参考PRS。
三种PRS的组合
在一些方面，从样品确定的白癜风的PRS高于白癜风参考PRS；从样品确定的银屑病的PRS高于银屑病参考PRS；并且从样品确定的特应性皮炎PRS低于特应性皮炎参考PRS。在一些方面，该方法进一步包括向个体施用有效量的免疫检查点抑制剂。
在一些方面，从样品确定的白癜风PRS高于白癜风参考PRS；从样品确定的银屑病PRS高于银屑病参考PRS；并且从样品确定的特应性皮炎PRS高于特应性皮炎参考PRS。在一些方面，该方法进一步包括向个体施用有效量的免疫检查点抑制剂。
在一些方面，从样品确定的白癜风PRS高于白癜风参考PRS；从样品确定的银屑病PRS低于银屑病参考PRS；并且从样品确定的特应性皮炎PRS低于特应性皮炎参考PRS。在一些方面，该方法进一步包括向个体施用有效量的免疫检查点抑制剂。
在一些方面，从样品确定的白癜风PRS高于白癜风参考PRS；从样品确定的银屑病PRS低于银屑病参考PRS；并且从样品确定的特应性皮炎PRS高于特应性皮炎参考PRS。在一些方面，该方法进一步包括向个体施用有效量的免疫检查点抑制剂。
在一些方面，从样品确定的白癜风PRS低于白癜风参考PRS；从样品确定的银屑病PRS高于银屑病参考PRS；并且从样品确定的特应性皮炎PRS低于特应性皮炎参考PRS。在一些方面，该方法进一步包括向个体施用有效量的免疫检查点抑制剂。
在一些方面，从样品确定的白癜风PRS低于白癜风参考PRS；从样品确定的银屑病PRS高于银屑病参考PRS；并且从样品确定的特应性皮炎PRS高于特应性皮炎参考PRS。在一些方面，该方法进一步包括向个体施用有效量的免疫检查点抑制剂。
在一些方面，从样品确定的白癜风PRS低于白癜风参考PRS；从样品确定的银屑病PRS低于银屑病参考PRS；并且从样品确定的特应性皮炎PRS低于特应性皮炎参考PRS。在一些方面，该方法进一步包括向个体施用有效量的免疫检查点抑制剂。
在一些方面，从样品确定的白癜风PRS高于白癜风参考PRS；从样品确定的银屑病PRS低于银屑病参考PRS；并且从样品确定的特应性皮炎PRS低于特应性皮炎参考PRS。在一些方面，该方法进一步包括向个体施用有效量的免疫检查点抑制剂。
在一些方面，从样品确定的白癜风PRS低于白癜风参考PRS；从样品确定的银屑病PRS低于银屑病参考PRS；并且从样品确定的特应性皮炎PRS高于特应性皮炎参考PRS。
iii.评估肿瘤相关因素的方法
肿瘤或肿瘤微环境中是否存在一种或多种因素(“肿瘤相关因子”)可与免疫检查点抑制剂疗法的疗效有关。本文中，我们鉴定了几个与PRS对银屑病的预测能力呈正相关的肿瘤相关因子(实例6)：这些因子包括PD-L1的高免疫细胞(IC)染色、高CD8+ T效应子功能、IL-17诱导基因的高表达、IL23A的高表达、IL12A的低表达和高肿瘤突变负荷。在一些方面，在个体的一个或多个肿瘤样品中测量一种或多种肿瘤相关因子，其中也测量了白癜风PRS、银屑病PRS和特应性皮炎PRS中的一种、两种或全部三种。一种或多种肿瘤相关因子的分析可在确定个体的白癜风、银屑病和特应性皮炎中的一者或多者的PRS之前、同时和/或之后进行。
在一些方面，在个体的肿瘤样品中测量PD-L1的IC染色、CD8+ T效应子功能、IL-17诱导基因的表达、IL23A的表达、IL12A的表达或高肿瘤突变负荷。
在一些方面，在个体的肿瘤样品中测量PD-L1的IC染色、CD8+ T效应子功能、IL-17诱导基因的表达、IL23A的表达、IL12A的表达和高肿瘤突变负荷中的至少两种。
在一些方面，在个体的肿瘤样品中测量PD-L1的IC染色、CD8+ T效应子功能、IL-17诱导基因的表达、IL23A的表达、IL12A的表达和高肿瘤突变负荷中的至少三种。
在一些方面，在个体的肿瘤样品中测量PD-L1的IC染色、CD8+ T效应子功能、IL-17诱导基因的表达、IL23A的表达、IL12A的表达和高肿瘤突变负荷中的至少四种。
在一些方面，在个体的肿瘤样品中测量PD-L1的IC染色、CD8+ T效应子功能、IL-17诱导基因的表达、IL23A的表达、IL12A的表达和高肿瘤突变负荷中的至少五种。
在一些方面，在个体的肿瘤样品中测量PD-L1的IC染色、CD8+ T效应子功能、IL-17诱导基因的表达、IL23A的表达、IL12A的表达和高肿瘤突变负荷中的所有六种。
可以在来自个体的一个或多个样品中评估肿瘤相关因素。样品可以为组织样品、组织活检、细胞样品、全血样品、血浆样品、血清样品或它们的组合。在一些方面，组织切样品肿瘤组织样品。在一些方面，肿瘤组织样品包含肿瘤细胞、肿瘤浸润免疫细胞、基质细胞或它们的组合。可以评估肿瘤组织样品以确认样品中肿瘤细胞的存在和/或肿瘤细胞的比例，例如，通过载玻片的苏木精和曙红(H&E)染色和随后的观察。样品可含有例如至少10％的肿瘤细胞。在一些方面，肿瘤组织样品为福尔马林固定和石蜡包埋的(FFPE)样品、存档样品、新鲜样品或冷冻样品。
iii(a).PD-L1的IC染色
在一些方面，对来自个体肿瘤的样品的PD-L1的免疫细胞(IC)染色(例如，通过免疫组织化学(IHC))的水平进行量化。IC染色可报告为例如IC0(无PD-L1免疫细胞染色的证据)或报告为IC1、IC2或IC3，表示免疫细胞PD-L1染色水平增加，如Powles等人，Lancet,391:748-757,2018中所定义。同样，可以对来自个体肿瘤的样品的PD-L1的肿瘤细胞(TC)染色的水平(例如，通过免疫组织化学)进行量化。TC染色可报告为例如TC0(无PD-L1免疫细胞染色的证据)或报告为TC1、TC2或TC3，表示肿瘤细胞PD-L1染色水平增加，如表2中所定义。PD-L1的低IC染色可定义为例如IC0或IC0和IC1。可以使用诊断性抗人PD-L1单克隆抗体(例如22C3、SP142、SP263或28-8)来执行染色。在一些方面，诊断性抗体为SP142。SP142在美国专利申请公开号2018/0022809中有描述。在一些方面，染色方案是VENTANA PD-L1 SP142免疫组织化学(IHC)测定法。
SP142的重链可变区的氨基酸序列如下：
QSLEESGGRLVKPDETLTITCTVSGIDLSSNGLTWVRQAPGEGLEWIGTINKDASAYYASWAKGRLTI
HVR-H1 HVR-H2
SKPSSTKVDLKITSPTTEDTATYFCGRIAFKTGTSIWGPGTLVTVSS(SEQ ID NO:32)。
HVR-H3
SP142的轻链可变区的氨基酸序列如下：
AIVMTQTPSPVSAAVGGTVTINCQASESVYSNNYLSWFQQKPGQPPKLLIYLASTLASGVPSRFKGS
HVR-L1 HVR-L2
GSGTQFTLTISGVQCDDAATYYCIGGKSSSTDGNAFGGGTEVVVR(SEQ ID NO:33)。
HVR-L3
在一些方面，可检测的PD-L1染色存在于覆盖<1％肿瘤区域的肿瘤浸润免疫细胞中。
在一些方面，可检测的PD-L1染色存在于覆盖≥5％肿瘤区域的肿瘤浸润免疫细胞中。在一些方面，在覆盖≥5％肿瘤区域的肿瘤浸润免疫细胞中可检测的PD-L1染色的存在与银屑病PRS的预测能力呈正相关。
在一些方面，可检测的PD-L1染色存在于覆盖≥50％肿瘤区域的肿瘤浸润免疫细胞中。在一些方面，在覆盖≥50％肿瘤区域的肿瘤浸润免疫细胞中可检测的PD-L1染色的存在与银屑病PRS的预测能力呈正相关。
表2.使用SP142测定的TC和IC上的PD-L1评分标准
Figure BDA0003177892090000591
iii(b).CD8+ T效应子功能
在一些方面，来自个体肿瘤的样品的CD8+ T效应子功能被量化。CD8+ T效应子功能可以通过量化例如CD8A的表达、PRF1的表达和T效应子肿瘤基因表达特征评分(T效应子特征评分)来评估。在一些方面，T效应子特征评分是基于CD8A、GZMA、GZMB、INFG、CXCL9、CXCL10、PRF1和TBX21中的一种或多种的表达来计算，例如，如实例6B中所述。
CD8A、PRF1、CD8A、GZMA、GZMB、INFG、CXCL9、CXCL10、PRF1或TBX21中的一种或多种在肿瘤样品中的表达可以通过多种方法学进行评估，包括但不限于RNA-seq、PCR、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR、多重RT-qPCR、
Figure BDA0003177892090000601
基因表达测定、微阵列分析、基因表达系列分析(SAGE)、Northern印迹分析、MassARRAY、ISH和全基因组测序，或其组合。
在一些情况下，通过肿瘤RNA-seq评估表达，例如，使用TruSeq RNA Access技术(Illumina)。在一些方面，RNA从肿瘤组织中分离，例如从宏观解剖的载玻片中分离。在一些方面，高CD8+ T效应子功能与PRS对银屑病的预测能力呈正相关。高CD8+效应子功能可以相对于参考群体，例如在临床试验中研究的群体，例如本文第IIA(ic)部分中描述的参考群体来定义。在一些方面，个体的“高”CD8+效应子功能被定义为以下项中的一种、两种或全部三种：(a)高于参考群体中CD8A中位数表达的CD8A表达；(b)高于参考群体中PRF1中位数表达的PRF1表达；以及(c)高于参考群体中位评分的T效应子特征评分。
iii(c).IL-17诱导基因
在一些方面，来自个体肿瘤的样品中一种或多种IL-17诱导基因的表达水平被量化，例如通过RNA-seq。IL-17诱导基因可以是例如CXCL2和CCL20之一者或两者。在一些方面，在个体的肿瘤样品中对IL-17A和IL-17F之一者或两者的表达水平进行量化。在一些方面，CXCL2和CCL20之一者或两者的高表达与PRS对银屑病的预测能力呈正相关。CXCL2、CCL20、IL-17A或IL-17F的高表达可以相对于参考群体来定义，例如在临床试验中研究的群体，例如本文第IIA(ic)部分中描述的参考群体(例如，IMvigor211临床试验的生物标志物可用群体)。在一些方面，个体的CXCL2、CCL20、IL-17A或IL-17F的“高”表达定义为高于参考群体中CXCL2、CCL20、IL-17A或IL-17F中位数表达的CXCL2、CCL20、IL-17A或IL-17F的表达。
iii(d).IL-23A和IL-12A表达
在一些方面，来自个体肿瘤样品中的IL-23A和IL-12A之一者或两者的表达水平被量化，例如通过RNA-seq。在一些方面，IL-23A的高表达与PRS对银屑病的预测能力呈正相关。在一些方面，IL-12A的低表达与PRS对银屑病的预测能力呈正相关。IL-23A的高表达可以相对于参考群体，例如在临床试验中研究的群体，例如本文第IIA(ic)部分中描述的参考群体来定义。在一些方面，个体的IL-23A的“高”表达定义为高于参考群体中IL-23A中位数表达的IL-23A表达。IL-12A的低表达可以相对于参考群体，例如在临床试验中研究的群体，例如本文第IIA(ic)部分中描述的参考群体来定义。在一些方面，个体的IL-12A的“低”表达定义为低于参考群体中IL-12A中位数表达的IL-12A表达。
iii(e).肿瘤突变负荷
在一些方面，来自个体肿瘤的样品的肿瘤突变负荷(TMB)被量化。TMB可以是组织TMB(tTMB)评分或血液TMB(bTMB)评分。可以使用任何合适的方法来确定TMB，例如，如下文实例1中或国际专利申请公开号WO 2017/151524中、针对组织TMB(tTMB)的国际专利申请公开号WO 2018/068028中，以及针对血液(bTMB)的国际专利申请公开号WO2019/018757中所述，其全部内容通过引用并入本文。在一些方面，肿瘤或血液样品中的个体可具有高于参考TMB的TMB。在其他方面，个体可能具有低于参考TMB的TMB。
iii(f).使用PRS和肿瘤相关因素选择疗法的方法
在一些方面，从来自个体的样品中确定的白癜风PRS高于白癜风病参考PRS，并且来自个体肿瘤的样品中的IC染色高(例如IC1、IC2或IC3)。在一些方面，该方法进一步包括向个体施用有效量的免疫检查点抑制剂。
在一些方面，从来自个体的样品中确定的银屑病PRS高于银屑病参考PRS，并且来自个体肿瘤的样品中的IC染色高(例如IC1、IC2或IC3)。在一些方面，该方法进一步包括向个体施用有效量的免疫检查点抑制剂。
在一些方面，从来自个体的样品中确定的白癜风PRS高于白癜风参考PRS；从来自个体的样品中确定的银屑病PRS高于银屑病参考PRS；并且来自个体肿瘤的样品中的IC染色高(例如IC1、IC2或IC3)。在一些方面，该方法进一步包括向个体施用有效量的免疫检查点抑制剂。
在一些方面，从来自个体的样品确定的白癜风PRS高于白癜风参考PRS并且来自个体肿瘤的样品中的T效应子特征评分高(例如，高于参考群体的中位数T效应子特征评分)。在一些方面，该方法进一步包括向个体施用有效量的免疫检查点抑制剂。
在一些方面，从来自个体的样品确定的银屑病PRS高于银屑病参考PRS，并且来自个体肿瘤的样品中的T效应子特征评分高(例如，高于参考群体的中位数T效应子特征评分)。在一些方面，该方法进一步包括向个体施用有效量的免疫检查点抑制剂。
在一些方面，从来自个体的样品确定的白癜风PRS高于白癜风参考PRS；从来自个体的样品确定的银屑病PRS高于银屑病参考PRS；并且从来自个体肿瘤的样品的T效应子特征评分高(例如，高于参考群体的中位T效应子特征评分)。在一些方面，该方法进一步包括向个体施用有效量的免疫检查点抑制剂。
在一些方面，从来自个体的样品确定的白癜风PRS高于白癜风参考PRS并且个体的肿瘤样品被确定具有高Th17功能。在一些方面，高Th17功能由PD-L1的高IC染色、CD8A的高表达、PRF1的高表达、高T效应子特征评分、IL-23A的高表达、IL-12B的高表达、IL-12A的低表达、CXCL20的高表达和CXCL2的高表达中的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个或所有九个来指示。在一些方面，该方法进一步包括向个体施用有效量的免疫检查点抑制剂。
III.治疗方法
A.癌症
在一些方面，免疫检查点抑制剂用于治疗有需要的受试者的癌症或延缓其进展。在一些方面，受试者为人。癌症可以为实体瘤癌症或非实体瘤癌症。实体癌肿瘤包括但不限于膀胱癌、黑素瘤、乳腺癌、结直肠癌、肺癌、头颈部癌、肾癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌或其转移形式。在一些方面，癌症为膀胱癌。膀胱癌的进一步方面包括尿路上皮癌、肌肉浸润性膀胱癌(MIBC)或非肌肉浸润性膀胱癌(NMIBC)。在一些方面，膀胱癌为转移性尿路上皮癌(mUC)。在一些方面，癌症为乳腺癌。乳腺癌的进一步方面包括激素受体阳性(HR+)乳腺癌，例如雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌、孕酮受体阳性(PR+)乳腺癌或ER+/PR+乳腺癌。乳腺癌的其他方面包括HER2阳性(HER2+)乳腺癌。乳腺癌的其他方面还包括三阴性乳腺癌(TNBC)。在一些方面，乳腺癌为早期乳腺癌。在一些方面，癌症为肺癌。肺癌的进一步方面包括表皮生长因子受体阳性(EGFR+)肺癌。肺癌的其他方面包括表皮生长因子受体阴性(EGFR-)肺癌。肺癌的其他方面还包括非小细胞肺癌，例如鳞状肺癌或非鳞状肺癌。肺癌的其他方面包括小细胞肺癌。在一些方面，癌症为头颈部癌。头颈部癌的进一步方面包括头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)。在一些方面，癌症为肾癌。肾癌的进一步方面包括肾细胞癌(RCC)。在一些方面，癌症为肝癌。肝癌的进一步方面包括肝细胞癌。在一些方面，癌症为前列腺癌。前列腺癌的进一步方面包括去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。在一些方面，癌症是实体瘤的转移形式。在一些方面，实体瘤的转移形式是黑素瘤、乳腺癌、结直肠癌、肺癌、头颈部癌、膀胱癌、肾癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌的转移形式。在一些方面，癌症为转移性尿路上皮癌(mUC)。在一些方面，癌症为非实体瘤癌症。非实体瘤癌症包括但不限于B细胞淋巴瘤。B细胞淋巴瘤的进一步方面包括，例如，慢性淋巴细胞白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病(AML)或蕈状真菌病(MF)。
B.免疫检查点抑制剂
在一些方面，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂包括PD-1结合拮抗剂、PD-L1结合拮抗剂和PD-L2结合拮抗剂。PD-1(程序性死亡1)在本领域中也称为“程序性细胞死亡1”、“PDCD1”、“CD279”和“SLEB2”。示例性人PD-1示出在UniProtKB/Swiss-Prot登录号Q15116中。PD-L1(程序性死亡配体1)在本领域中也称为“程序性细胞死亡1配体1”、“PDCD1LG1”、“CD274”、“B7-H”和“PDL1”。示例性人PD-L1示出在UniProtKB/Swiss-Prot登录号Q9NZQ7.1中。PD-L2(程序性死亡配体2)在本领域中也称为“程序性细胞死亡1配体2”、“PDCD1LG2”、“CD273”、“B7-DC”、“Btdc”和“PDL2”。示例性人PD-L2示出在UniProtKB/Swiss-Prot登录号Q9BQ51中。在一些情况下，PD-1、PD-L1和PD-L2是人PD-1、PD-L1和PD-L2。
在一些方面，PD-1结合拮抗剂是抑制PD-1与其配体结合配偶体结合的分子。在具体方面，PD-1配体结合配偶体是PD-L1和/或PD-L2。在另一情况下，PD-L1结合拮抗剂是抑制PD-L1与其结合配体结合的分子。在具体方面，PD-L1结合配偶体是PD-1和/或B7-1。在另一情况下，PD-L2结合拮抗剂是抑制PD-L2与其配体结合配偶体结合的分子。在具体方面，PD-L2结合配体配偶体是PD-1。拮抗剂可以是抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白或寡肽。
在一些方面，PD-1结合拮抗剂为抗PD-1抗体(例如，人抗体、人源化抗体或嵌合抗体)，例如如下文所述。在一些方面，抗PD-1抗体选自由以下项组成的组：MDX-1106(纳武单抗)、MK-3475(派姆单抗)、MEDI-0680(AMP-514)、PDR001、REGN2810和BGB-108。MDX-1106也称为MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558或纳武单抗，为WO2006/121168中所述的抗PD-1抗体。MK-3475也称为派姆单抗或Lambrolizumab，为WO 2009/114335中所述的抗PD-1抗体。在一些情况下，PD-1结合拮抗剂是免疫粘附素(例如，包含与恒定区(例如，免疫球蛋白序列的Fc区)融合的PD-L1或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分的免疫粘附素)。在一些情况下，PD-1结合拮抗剂是AMP-224。AMP-224也称为B7-DCIg，为WO 2010/027827和WO 2011/066342中所述的PD-L2-Fc融合可溶性受体。
在一些方面，抗PD-1抗体为MDX-1106。“MDX-1106”的替代名称包括MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558和纳武单抗。在一些方面，抗PD-1抗体是纳武单抗(nivolumab)(CAS登记号：946414-94-4)。在更进一步方面，提供了一种分离的抗PD-1抗体，该抗体包含：重链可变区，其包含SEQ ID NO:1的重链可变区氨基酸序列；和/或轻链可变区，其包含SEQ IDNO:2的轻链可变区氨基酸序列。在更进一步方面，提供了一种分离的抗PD-1抗体，该抗体包含重链和/或轻链序列，其中：
(a)重链序列与以下重链序列具有至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性：
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(SEQ IDNO:1)，并且
(b)轻链序列与以下轻链序列具有至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性：
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQIDNO:2)。
在一些方面，PD-L1轴结合拮抗剂为PD-L2结合拮抗剂。在一些方面，PD-L2结合拮抗剂是抗PD-L2抗体(例如，人抗体、人源化抗体或嵌合抗体)。在一些方面，PD-L2结合拮抗剂为免疫粘附素。
在一些方面，PD-L1结合拮抗剂是例如如下所述的抗PD-L1抗体。在一些方面，抗PD-L1抗体能够抑制PD-L1与PD-1之间和/或PD-L1与B7-1之间的结合。在一些方面，抗PD-L1抗体是单克隆抗体。在一些方面，抗PD-L1抗体是选自由Fab、Fab'-SH、Fv、scFv和(Fab')2片段组成的组的抗体片段。在一些方面，抗PD-L1抗体是人源化抗体。在一些方面，抗PD-L1抗体是人抗体。在一些方面，抗PD-L1抗体选自由以下项组成的组：YW243.55.S70、MPDL3280A(阿特珠单抗)、MDX-1105、和MEDI4736(德瓦鲁单抗)以及MSB0010718C(阿维单抗)。抗体YW243.55.S70为WO 2010/077634中所述的抗PD-L1。MDX-1105，也称为BMS-936559，是WO2007/005874中所述的抗PD-L1抗体。MEDI4736(德瓦鲁单抗)是WO2011/066389和US2013/034559中描述的抗PD-L1单克隆抗体。可用于本发明的方法中的抗PD-L1抗体的实例及其制备方法描述于PCT专利申请WO 2010/077634、WO 2007/005874、WO 2011/066389、美国专利号8,217,149和US 2013/034559中，这些专利文献以引用方式并入本文。
WO 2010/077634 A1和US 8,217,149中描述的抗PD-L1抗体可用于本文描述的方法中。在一些方面，抗PD-L1抗体包含SEQ ID NO:3的重链可变区序列和/或SEQ ID NO:4的轻链可变区序列。在更进一步方面，提供了一种分离的抗PD-L1抗体，该抗体包含重链可变区和/或轻链可变区序列，其中：
(a)重链序列与以下重链序列具有至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性：
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:3)，和
(b)轻链序列与以下轻链序列具有至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:4)。
在一个方面，抗PD-L1抗体包含重链可变区，该重链可变区包含HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3序列，其中：
(a)HVR-H1序列是GFTFSX1SWIH(SEQ ID NO:5)；
(b)HVR-H2序列是AWIX2PYGGSX3YYADSVKG(SEQ ID NO:6)；
(c)HVR-H3序列是RHWPGGFDY(SEQ ID NO:7)；
进一步其中：X1是D或G；X2是S或L；X3是T或S。在一个具体方面，X1是D；X2是S并且X3是T。在另一方面，该多肽进一步包含根据下式并列在HVR之间的可变区重链框架序列：(FR-H1)-(HVR-H1)-(FR-H2)-(HVR-H2)-(FR-H3)-(HVR-H3)-(FR-H4)。在再另一方面，框架序列源自人共有框架序列。在进一步方面，框架序列是VH亚组III共有框架。在更进一步方面，框架序列中的至少一个如下：
FR-H1是EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(SEQ ID NO:8)
FR-H2是WVRQAPGKGLEWV(SEQ ID NO:9)
FR-H3是RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(SEQ ID NO:10)
FR-H4是WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:11)。
在更进一步方面，重链多肽进一步与包含HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的可变区轻链组合，其中：
(a)HVR-L1序列是RASQX4X5X6TX7X8A(SEQ ID NO:12)；
(b)HVR-L2序列是SASX9LX10S,(SEQ ID NO:13)；
(c)HVR-L3序列是QQX11X12X13X14PX15T(SEQ ID NO:14)；
其中：X4是D或V；X5是V或I；X6是S或N；X7是A或F；X8是V或L；X9是F或T；X10是Y或A；X11是Y、G、F或S；X12是L、Y、F或W；X13是Y、N、A、T、G、F或I；X14是H、V、P、T或I；X15是A、W、R、P或T。在更进一步方面，X4是D；X5是V；X6是S；X7是A；X8是V；X9是F；X10是Y；X11是Y；X12是L；X13是Y；X14是H；X15是A。
在更进一步方面，轻链进一步包含根据下式并列在HVR之间的可变区轻链框架序列：(FR-L1)-(HVR-L1)-(FR-L2)-(HVR-L2)-(FR-L3)-(HVR-L3)-(FR-L4)。在更进一步方面，框架序列源自人共有框架序列。在更进一步方面，框架序列是VLκI共有框架。在更进一步方面，框架序列中的至少一个如下：
FR-L1是DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQ ID NO:15)
FR-L2是WYQQKPGKAPKLLIY(SEQ ID NO:16)
FR-L3是GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQ ID NO:17)
FR-L4是FGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:18)。
在另一方面，提供了一种分离的抗PD-L1抗体或抗原结合片段，该抗体或抗原结合片段包含重链和轻链可变区序列，其中：
(a)重链包含HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3，其中进一步：
(i)HVR-H1序列是GFTFSX1SWIH；(SEQ ID NO:5)
(ii)HVR-H2序列是AWIX2PYGGSX3YYADSVKG(SEQ ID NO:6)
(iii)HVR-H3序列是RHWPGGFDY，以及(SEQ ID NO:7)
(b)轻链包含HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3，其中进一步：
(i)HVR-L1序列是RASQX4X5X6TX7X8A(SEQ ID NO:12)
(ii)HVR-L2序列是SASX9LX10S；以及(SEQ ID NO:13)
(iii)HVR-L3序列是QQX11X12X13X14PX15T；(SEQ ID NO:14)
其中：X1是D或G；X2是S或L；X3是T或S；X4是D或V；X5是V或I；X6是S或N；X7是A或F；X8是V或L；X9是F或T；X10是Y或A；X11是Y、G、F、或S；X12是L、Y、F或W；X13是Y、N、A、T、G、F或I；X14是H、V、P、T或I；X15是A、W、R、P或T。在某一具体方面，X1是D；X2是S以及X3是T。在另一方面，X4是D；X5是V；X6是S；X7是A；X8是V；X9是F；X10是Y；X11是Y；X12是L；X13是Y；X14是H；X15是A。在再另一方面，X1是D；X2是S以及X3是T、X4是D；X5是V；X6是S；X7是A；X8是V；X9是F；X10是Y；X11是Y；X12是L；X13是Y；X14是H以及X15是A。
在进一步方面，重链可变区包含并列在HVR之间的一个或多个框架序列，如下所示：(FR-H1)-(HVR-H1)-(FR-H2)-(HVR-H2)-(FR-H3)-(HVR-H3)-(FR-H4)，以及轻链可变区包含并列在HVR之间的一个或多个框架序列，如下所示：(FR-L1)-(HVR-L1)-(FR-L2)-(HVR-L2)-(FR-L3)-(HVR-L3)-(FR-L4)。在更进一步方面，框架序列源自人共有框架序列。在更进一步方面，重链框架序列源自Kabat亚组I、II或III序列。在更进一步方面，重链框架序列是VH亚组III共有框架。在更进一步方面，一个或多个重链框架序列如SEQ ID NO:8、9、10和11所示。在更进一步方面，轻链框架序列源自KabatκI、II、II或IV亚组序列。在更进一步方面，轻链框架序列是VLκI共有框架。在更进一步方面，一个或多个轻链框架序列如SEQ ID NO：15、16、17和18所示。
在更进一步具体方面，抗体进一步包含人或鼠恒定区。在更进一步方面，人恒定区选自由IgG1、IgG2、IgG2、IgG3和IgG4组成的组。在更进一步具体方面，人恒定区是IgG1。在更进一步方面，鼠恒定区选自由IgG1、IgG2A、IgG2B和IgG3组成的组。在更进一步方面，鼠恒定区为IgG2A。在更进一步具体方面，抗体具有降低的或最小的效应子功能。在更进一步具体方面，最小的效应子功能来自“较少效应子的Fc突变”或无糖基化。在更进一步方面，较少效应子的Fc突变是恒定区中的N297A或D265A/N297A取代。
在再另一方面，提供了抗PD-L1抗体，该抗体包含重链和轻链可变区序列，其中：
(a)所述重链进一步包含分别与GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:19)、AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:20)和RHWPGGFDY(SEQ ID No:21)具有至少85％序列同一性的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3序列，或
(b)所述轻链进一步包含分别与RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:22)、SASFLYS(SEQ IDNO:23)和QQYLYHPAT(SEQ ID NO:24)具有至少85％序列同一性的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3序列。
在具体方面，序列同一性是86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。
在另一方面，重链可变区包含并列在HVR之间的一个或多个框架序列，如下所示：(FR-H1)-(HVR-H1)-(FR-H2)-(HVR-H2)-(FR-H3)-(HVR-H3)-(FR-H4)，以及轻链可变区包含并列在HVR之间的一个或多个框架序列，如下所示：(FR-L1)-(HVR-L1)-(FR-L2)-(HVR-L2)-(FR-L3)-(HVR-L3)-(FR-L4)。在再另一方面，框架序列源自人共有框架序列。在更进一步方面，重链框架序列源自Kabat亚组I、II或III序列。在更进一步方面，重链框架序列是VH亚组III共有框架。在更进一步方面，一个或多个重链框架序列如SEQ ID NO:8、9、10和11所示。在更进一步方面，轻链框架序列源自KabatκI、II、II或IV亚组序列。在更进一步方面，轻链框架序列是VLκI共有框架。在更进一步方面，一个或多个轻链框架序列如SEQ ID NO：15、16、17和18所示。
在进一步方面，重链可变区包含并列在HVR之间的一个或多个框架序列，如下所示：(FR-H1)-(HVR-H1)-(FR-H2)-(HVR-H2)-(FR-H3)-(HVR-H3)-(FR-H4)，以及轻链可变区包含并列在HVR之间的一个或多个框架序列，如下所示：(FR-L1)-(HVR-L1)-(FR-L2)-(HVR-L2)-(FR-L3)-(HVR-L3)-(FR-L4)。在更进一步方面，框架序列源自人共有框架序列。在更进一步方面，重链框架序列源自Kabat亚组I、II或III序列。在更进一步方面，重链框架序列是VH亚组III共有框架。在更进一步方面，一个或多个重链框架序列如下：
FR-H1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS(SEQ ID NO:27)
FR-H2 WVRQAPGKGLEWVA(SEQ ID NO:28)
FR-H3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(SEQ ID NO:10)
FR-H4 WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:11)。
在更进一步方面，轻链框架序列源自KabatκI、II、II或IV亚组序列。在更进一步方面，轻链框架序列是VLκI共有框架。在更进一步方面，一个或多个轻链框架序列如下：
FR-L1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQ ID NO:15)
FR-L2 WYQQKPGKAPKLLIY(SEQ ID NO:16)
FR-L3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQ ID NO:17)
FR-L4 FGQGTKVEIK(SEQ ID NO:26)。
在更进一步具体方面，抗体进一步包含人或鼠恒定区。在更进一步方面，人恒定区选自由IgG1、IgG2、IgG2、IgG3和IgG4组成的组。在更进一步具体方面，人恒定区是IgG1。在更进一步方面，鼠恒定区选自由IgG1、IgG2A、IgG2B和IgG3组成的组。在更进一步方面，鼠恒定区为IgG2A。在更进一步具体方面，抗体具有降低的或最小的效应子功能。在更进一步具体方面，最小的效应子功能来自“较少效应子的Fc突变”或无糖基化。在更进一步方面，较少效应子的Fc突变是恒定区中的N297A或D265A/N297A取代。
在再另一方面，提供了抗PD-L1抗体，该抗体包含重链和轻链可变区序列，其中：
(c)所述重链进一步包含分别与GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:19)、AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:20)和RHWPGGFDY(SEQ ID No:21)具有至少85％序列同一性的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3序列，和/或
(d)所述轻链进一步包含分别与RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:22)、SASFLYS(SEQ IDNO:23)和QQYLYHPAT(SEQ ID NO:24)具有至少85％序列同一性的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3序列。
在具体方面，序列同一性是86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。
在另一方面，重链可变区包含并列在HVR之间的一个或多个框架序列，如下所示：(FR-H1)-(HVR-H1)-(FR-H2)-(HVR-H2)-(FR-H3)-(HVR-H3)-(FR-H4)，以及轻链可变区包含并列在HVR之间的一个或多个框架序列，如下所示：(FR-L1)-(HVR-L1)-(FR-L2)-(HVR-L2)-(FR-L3)-(HVR-L3)-(FR-L4)。在再另一方面，框架序列源自人共有框架序列。在更进一步方面，重链框架序列源自Kabat亚组I、II或III序列。在更进一步方面，重链框架序列是VH亚组III共有框架。在更进一步方面，一个或多个重链框架序列如SEQ ID NO：8、9、10和WGQGTLVTVSSASTK(SEQ ID NO:29)所示。
在更进一步方面，轻链框架序列源自KabatκI、II、II或IV亚组序列。在更进一步方面，轻链框架序列是VLκI共有框架。在更进一步方面，一个或多个轻链框架序列如SEQ IDNO：15、16、17和18所示。在更进一步具体方面，抗体进一步包含人或鼠恒定区。在更进一步方面，人恒定区选自由IgG1、IgG2、IgG2、IgG3和IgG4组成的组。在更进一步具体方面，人恒定区是IgG1。在更进一步方面，鼠恒定区选自由IgG1、IgG2A、IgG2B和IgG3组成的组。在更进一步方面，鼠恒定区为IgG2A。在更进一步具体方面，抗体具有降低的或最小的效应子功能。在更进一步具体方面，最小的效应子功能来自“较少效应子的Fc突变”或无糖基化。在更进一步方面，较少效应子的Fc突变是恒定区中的N297A或D265A/N297A取代。
在更进一步方面，提供了一种分离的抗PD-L1抗体，该抗体包含重链和轻链可变区序列，其中：
(a)重链序列与重链序列具有至少85％的序列同一性：
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTK(SEQ ID NO:25)，或
(b)轻链序列与轻链序列具有至少85％的序列同一性：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:4)。
在一些方面，提供了包含重链和轻链可变区序列的分离的抗PD-L1抗体，其中轻链可变区序列与SEQ ID NO:4的氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性。在一些方面，提供了包含重链和轻链可变区序列的分离的抗PD-L1抗体，其中重链可变区序列与SEQ ID NO:25的氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性。在一些方面，提供了包含重链和轻链可变区序列的分离的抗PD-L1抗体，其中轻链可变区序列与SEQ ID NO:4的氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性，并且重链可变区序列与SEQ ID NO:25的氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性。在一些方面，重链和/或轻链的N末端处的一个、两个、三个、四个或五个氨基酸残基可被删除、取代或修饰。
在更进一步方面，提供了一种分离的抗PD-L1抗体，该抗体包含重链和轻链序列，其中：
(a)重链序列与重链序列具有至少85％的序列同一性：
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:30)，和/或
(b)轻链序列与轻链序列具有至少85％的序列同一性：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ IDNO:31)。
在一些方面，提供了包含重链和轻链序列的分离的抗PD-L1抗体，其中轻链序列与SEQ ID NO:31的氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的序列同一性。在一些方面，提供了包含重链和轻链序列的分离的抗PD-L1抗体，其中重链序列与SEQ ID NO:30的氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的序列同一性。在一些方面，提供了包含重链和轻链序列的分离的抗PD-L1抗体，其中轻链序列与SEQ ID NO:31的氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的序列同一性，并且重链序列与SEQID NO:30的氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的序列同一性。
在一些方面，分离的抗PD-L1抗体是去糖基化的。抗体的糖基化通常是N-连接或O-连接的。N-连接是指碳水化合物部分连接至天冬酰胺残基的侧链。三肽序列天冬酰胺-X-丝氨酸和天冬酰胺-X-苏氨酸，其中X是脯氨酸以外的任何氨基酸，是将碳水化合物部分酶促连接至天冬酰胺侧链的识别序列。因此，多肽中这些三肽序列中任一个的存在产生潜在的糖基化位点。O-连接的糖基化是指糖N-乙酰半乳糖胺、半乳糖或木糖中的一种连接至羟基氨基酸，该羟基氨基酸最通常为丝氨酸或苏氨酸，但也可以使用5-羟脯氨酸或5-羟基赖氨酸。通过改变氨基酸序列以除去上述三肽序列之一(对于N-连接的糖基化位点)，可以方便地从抗体上除去糖基化位点。可以通过将糖基化位点内的天冬酰胺、丝氨酸或苏氨酸残基取代为另一个氨基酸残基(例如，甘氨酸、丙氨酸或保守取代)来进行变异。
在本文的任何方面，分离的抗PD-L1抗体可以结合人PD-L1，例如UniProtKB/Swiss-Prot登录号Q9NZQ7.1中所示的人PD-L1，或其变体。
在更进一步方面，提供了编码本文所述的任何抗体的分离的核酸。在一些方面，核酸进一步包含适用于表达编码前述抗PD-L1抗体中的任一种的核酸的载体。在更进一步具体方面，载体在适用于表达核酸的宿主细胞中。在更进一步具体方面，宿主细胞是真核细胞或原核细胞。在更进一步具体方面，真核细胞是哺乳动物细胞，例如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。
抗体或其抗原结合片段可以使用本领域已知的方法来制备；例如，通过包括以下步骤的方法制备：在适用于产生此类抗体或片段的条件下，培养适用于表达的形式的含有编码前述抗PD-L1抗体或抗原结合片段中任一种的核酸的宿主细胞，并回收抗体或片段。
明确预期此类PD-L1轴结合拮抗剂抗体(例如抗PD-L1抗体、抗PD-1抗体和抗PD-L2抗体)或本文所述的其他抗体用于任何以上列举的方面可以单独或组合地具有任何特征。
在一些方面，免疫检查点抑制剂是针对共抑制分子(例如，CTLA-4拮抗剂(例如，抗CTLA-4抗体)、TIM-3拮抗剂(例如，抗TIM-3抗体)，或LAG-3拮抗剂(例如，抗LAG-3抗体))或其任何组合的拮抗剂。
在一些方面，免疫检查点抑制剂是针对TIGIT的拮抗剂(例如，抗TIGIT抗体)。示例性的抗TIGIT抗体在美国专利申请公开号2018/0186875和在国际专利申请公开号WO 2017/053748中有所描述，其通过引用整体并入本文。
C.递送方法
本文描述的方法中使用的组合物(例如，免疫检查点抑制剂)可以通过任何合适的方法来施用，包括例如，静脉内地、肌内地、皮下地、皮内地、经皮地、动脉内地、腹腔内地、病灶内地、颅内地、关节内地、前列腺内地、胸膜内地、气管内地、鞘内地、鼻内地、阴道内地、直肠内地、外用地、肿瘤内地、腹膜地、结膜下地、囊内地、粘膜地、心包内地、脐内地、眼内地、眼眶内地、口服地、外用地、透皮地、玻璃体腔内地(例如，通过玻璃体腔内注射)、通过滴眼剂、通过吸入、通过注射、通过移植、通过输注、通过连续输注、通过局部灌注直接灌洗靶细胞、通过导管、通过灌洗、以乳剂或以脂质组合物的形式。本文所述方法中使用的组合物也可以全身或局部施用。施用方法可以根据多种因素而变化(例如，待施用的化合物或组合物以及待治疗的病症、疾病或疾患的严重程度)。在一些方面，免疫检查点抑制剂(例如PD-L1轴结合拮抗剂，例如阿特珠单抗)静脉内地、肌内地、皮下地、外用地、口服地、透皮地、腹膜内地、眼眶内地、通过移植、通过吸入、鞘内地、心室内地或鼻内地来施用。给药可以通过任何合适的途径进行，例如通过注射，诸如静脉内或皮下注射，部分取决于施用是短暂的还是长期的。本文考虑了各种给药时间安排，包括但不限于在各个时间点处的单次或多次施用、推注施用，以及脉冲输注。
本文描述的免疫检查点抑制剂(例如，本文第IIIB部分中描述的免疫检查点抑制剂，例如抗体、结合多肽和/或小分子)(以及任何另外的治疗剂)可以以符合良好的医疗实践的方式来配制、给药和施用。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。免疫检查点抑制剂不必，但任选地与目前用于预防或治疗所讨论的疾患的一种或多种药剂，例如本文第IIID部分中提供的一种或多种药剂同时配制和/或施用。此类其他药剂的有效量取决于所用制剂中存在的免疫检查点抑制剂的量、疾患或治疗的类型，以及上面讨论的其他因素。这些通常以与本文所述相同的剂量和施用途径使用，或以本文所述剂量的约1％至99％使用，或以任何剂量且通过经验/临床上确定为合适的任何途径使用。
为了治疗癌症，例如本文第IIIA部分中描述的癌症，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂、针对共抑制分子的拮抗剂(例如CTLA-4拮抗剂(例如抗CTLA-4抗体)、TIM-3拮抗剂(例如抗TIM-3抗体)或LAG-3拮抗剂(例如抗LAG-3抗体))或其任何组合，本文所述以上的治疗剂(当单独使用或与一种或多种另外的治疗剂组合使用时)的适当剂量将取决于待治疗疾病的类型、疾病的严重程度和病程、PD-L1轴结合拮抗剂是否为预防或治疗目的而施用、既往疗法、患者的临床病史和对PD-L1轴结合拮抗剂的应答，以及主治医生的判断。免疫检查点抑制剂适当地一次或在一系列治疗中施用于患者。取决于上述因素，一种典型的日剂量的范围可以为约1μg/kg至100mg/kg或更多。对于数天或更长时间的重复施用，取决于病症，治疗通常会持续直至发生所需的疾病症状抑制。此类剂量可以间歇地施用，例如每周或每三周施用(例如，使得患者接受例如从约2至约20或例如约6个剂量的免疫检查点抑制剂)。可施用初始更高负荷剂量，然后施用一次或多次更低剂量。然而，其他剂量方案可能有用。该疗法的进展通过常规技术和测定而容易地监测。
例如，作为一般提议，施用给人的免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂抗体、抗CTLA-4抗体、抗TIM-3抗体或抗LAG-3抗体的治疗有效量，无论是通过一次或多次施用，将在约0.01至约50mg/kg患者体重的范围内。在一些方面，所用的抗体以例如约0.01mg/kg至约45mg/kg、约0.01mg/kg至约40mg/kg、约0.01mg/kg至约35mg/kg、约0.01mg/kg至约30mg/kg、约0.01mg/kg至约25mg/kg、约0.01mg/kg至约20mg/kg、约0.01mg/kg至约15mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.01mg/kg至约5mg/kg或约0.01mg/kg至约1mg/kg来每日、每周、每两周、每三周或每月施用。在一些方面，抗体以15mg/kg施用。然而，其他剂量方案可能有用。在一个方面，将本文所述的抗PD-L1抗体在21天周期的第1天(每三周，q3w)以约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg或约1800mg的剂量施用于人。在一些方面，抗PD-L1抗体MPDL3280A每三周(q3w)以1200mg静脉内施用。该剂量可以以单剂量或以多剂量(例如，2个或3个剂量)诸如输注的形式施用。与单次治疗相比，可减少组合治疗中抗体的剂量。疗法的进展可以通过常规技术容易地监测。
在一些方面，个体既往未治疗过所述癌症。在一些方面，个体既往没有施用过免疫检查点抑制剂。
D.另外的治疗剂
在一些方面，免疫检查点抑制剂与一种或多种另外的治疗剂例如联合疗法一起使用。在一些方面，包含免疫检查点抑制剂的组合物进一步包含另外的治疗剂。在另一方面，另外的治疗剂以单独的组合物递送。在一些方面，一种或多种另外的治疗剂包括免疫调节剂、抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂、基于细胞的疗法或它们的组合。
如上所述的联合疗法涵盖联合施用(其中两种或更多种治疗剂被包括在相同或单独的制剂中)和单独施用(其中免疫检查点抑制剂(例如本文第IIIB部分中描述的免疫检查点抑制剂，例如，PD-L1轴结合拮抗剂)的施用可以在施用另外的一种或多种治疗剂之前、同时和/或之后发生)。在一个方面，免疫检查点抑制剂的施用和另外的治疗剂的施用在彼此相距约一个月内，或在约一周、两周或三周内，或在约一天、二天、三天、四天、五天或六天内进行。
i.免疫调节剂
在一些方面，另外的治疗剂为免疫调节剂。在一些方面，免疫调节剂是T细胞依赖性双特异性抗体或基于mRNA的个性化癌症疫苗(PCV)。
ia.T细胞依赖性双特异性抗体(TDB)
在一些方面，免疫调节剂是T细胞依赖性双特异性抗体(TDB)。在一些方面，TDB可以与T细胞标志物CD3的两个不同表位(例如，CD3ε或CD3γ)结合。在其他方面，TDB可以与两个不同的靶标结合，其中一个是CD3，而其中另一个是第二生物学分子，例如细胞表面抗原，例如肿瘤抗原。示例性肿瘤抗原描述于美国公布号2010/0111856中。
ib.T细胞受体双特异性靶向结构域
在一些方面，免疫调节剂是T细胞受体双特异性。在一些方面，T细胞受体双特异性包括包含T细胞受体(“TCR”)的第一区域。在一些方面，TCR与pMHC表位结合。在一些方面，T细胞受体双特异性进一步包含与肿瘤抗原结合的靶向结构域。在一些方面，T细胞受体双特异性是针对癌症的免疫动员单克隆T细胞受体(ImmTAC)。(Oates和Jakobsen,OncoImmunology,2(2),2013；WO2010133828)。
ic.NK参与的双特异性靶向结构域
在一些方面，免疫调节剂是NK参与的双特异性。在一些方面，NK-参与的双特异性包含与NK细胞上的表位结合的第一靶向结构域以及与不同靶标例如肿瘤抗原结合的第二靶向结构域。在一些方面，NK-参与的双特异性包含结合CD16a(在NK细胞表面上表达的蛋白质)的第一靶向结构域以及结合肿瘤标志物CD30的第二靶向结构域。在一些方面，NK-参与的双特异性是NK细胞
Figure BDA0003177892090000781
在一些方面，NK细胞
Figure BDA0003177892090000782
是AFM13(Reusch等人，mAbs，6(3)：727-738；2014；US7129330B1；US9035026B2；WO0111059A1)。在一些方面，NK-参与的双特异性包含结合CD16a的第一靶向结构域和结合表皮生长因子受体(EGFR)或EGFRvIII的第二靶向结构域。在一些方面，NK细胞
Figure BDA0003177892090000791
为AFM24。(Treder等人，临床肿瘤学杂志，34(15增刊)，2016年；Ellwanger等人，J Immunother Cancer，3(增刊2)：219，2015年)。在一些方面，NK-参与的双特异性包含结合NKp46的第一靶向结构域和结合肿瘤抗原的第二靶向结构域。
id.个性化癌症疫苗(PCV)
在一些方面，免疫调节剂是个性化癌症疫苗(PCV)。PCV是一种治疗方法，其包括在患者中诱导针对存在于患者的癌细胞中的癌症特异性体细胞突变中的一个或多个(例如，1、2、3、4、5、10、15、20、30、40、50、100、200、300、400、500或超过500个)的免疫应答，如例如在PCT公开号WO2014/082729和WO2012/159754中所述，其全部内容通过引用并入本文。
在一些方面，免疫应答针对个体肿瘤突变中的一个或多个(例如，1、2、3、4、5、10、15、20、30、40、50、100、200、300、400、500或超过500个)。据估计，人类癌细胞中存在30-400个蛋白质改变体细胞突变，这可能导致肿瘤特异性T细胞表位。这些突变包括患者的个体癌症突变“特征”(WO2014/082729)。可以从肿瘤细胞，例如循环肿瘤细胞(CTC)收集突变，其可以从例如活组织检查或血液样品中分离。在一些方面，通过使用下一代测序比较健康细胞相对于癌细胞中的DNA序列来确定突变。还可以对转录组(RNA)进行测序以确定癌细胞表达哪些蛋白质(WO2012/159754)。如此鉴定的基于突变的抗原(或其表位)可由核酸(例如RNA，例如体外转录的RNA)编码。所述抗原或表位可以由连接基隔开或头对尾排列(WO2014/082729)。
在一些方面，用PCV治疗可以包括在患者中诱导针对一种或多种肿瘤抗原的第一次免疫应答和针对一种或多种基于突变的抗原的第二次免疫应答，如上所述(WO2014/082729)。第一次和第二次免疫应答可以同时或依次施用。在一些方面，第一次免疫应答针对在多种癌症或在待治疗的癌症中普遍存在的肿瘤抗原(例如，TAA)。第一次免疫应答的诱导可以包括例如施用一种或多种疫苗产品，该疫苗产品选自包含预制疫苗产品的组，例如编码包含肿瘤抗原或其片段的多肽的RNA(WO2014/082729)。
ie.靶向肿瘤抗原、免疫检查点蛋白或淋巴细胞受体的抗体
在一些方面，免疫调节剂是靶向以下项的抗体或抗体片段：淋巴细胞受体(例如，T细胞的标志物，诸如本文第Ki部分中描述的一种；T细胞受体蛋白，诸如本文第Ki部分中描述的一种；或NK细胞的标志物，诸如本文第Ki部分中描述的一种)；树突细胞受体，诸如本文第Kii部分中描述的一种；肿瘤抗原，诸如本文第Kiii部分中描述的一种；免疫检查点成分，诸如本文第Liv部分中描述的一种；或T细胞激动剂或拮抗剂，诸如本文第Kv部分中描述的一种。
ii.化疗剂
在一些方面，另外的治疗剂为化疗剂。化疗剂是用于治疗癌症的化学化合物。示例性的化疗剂包括但不限于厄洛替尼(
Figure BDA0003177892090000801
Genentech/OSI Pharm.)，用于调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂(诸如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM))，诸如阿仑单抗(Campath)、贝伐单抗(
Figure BDA0003177892090000802
Genentech)的抗体；西妥昔单抗(
Figure BDA0003177892090000803
Imclone)；帕尼单抗(
Figure BDA0003177892090000804
Amgen)、利妥昔单抗(
Figure BDA0003177892090000805
Genentech/Biogen Idec)、帕妥珠单抗(
Figure BDA0003177892090000806
2C4、Genentech)或曲妥珠单抗(
Figure BDA0003177892090000807
Genentech)、EGFR抑制剂(EGFR拮抗剂)、酪氨酸激酶抑制剂和化疗剂，还包括具有镇痛、解热和抗炎作用的非甾体抗炎药(NSAID)。
iii.生长抑制剂
在一些方面，另外的治疗剂是生长抑制剂。示例性的生长抑制剂包括将细胞周期进程阻断在S期以外的地方的药剂，例如诱导G1阻滞的药剂(例如DNA烷化剂，诸如他莫昔芬、泼尼松、达卡巴嗪、甲氯乙胺、顺铂、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、或ara-C)或M期阻滞的药剂(例如，长春新碱、长春碱、紫杉烷类(例如，紫杉醇和多西他赛)、多柔比星、表柔比星、柔红霉素、依托泊苷或博来霉素)。
iv.放疗
在一些方面，另外的治疗剂是放疗。放疗包括使用定向γ射线或β射线以诱导对细胞的足够损害，从而限制细胞正常发挥功能或完全破坏细胞的能力。典型治疗为一次施用，典型剂量范围为每天10到200单位(Gray)。
v.细胞毒性剂
在一些方面，另外的治疗剂是细胞毒性剂，例如抑制或阻止细胞功能和/或导致细胞死亡或破坏的物质。细胞毒性剂包括但不限于放射性同位素(例如，At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素)；化疗剂或药物(例如甲氨蝶呤、阿霉素、长春花生物碱(长春新碱、长春花碱、依托泊苷)、多柔比星、美法仑、丝裂霉素C、苯丁酸氮芥、柔红霉素或其他嵌入剂)；生长抑制剂；酶及其片段诸如溶核酶；抗生素；毒素诸如细菌、真菌、植物或动物来源的小分子毒素或酶活性毒素，包括其片段和/或变体；以及抗肿瘤或抗癌药。
vi.基于细胞的疗法
另外的治疗剂可以通过基于细胞的疗法，例如过继细胞转移(ACT)疗法。基于细胞的疗法包括CAR-T、NAR-T和NEO-T。
免疫调节剂可以是用嵌合抗原受体(CAR-T)转导的T细胞。在一些方面，免疫调节剂是用嵌合抗原受体(NAR-T；CAR-NK)转导的自然杀伤细胞。在一些方面，嵌合抗原受体(CAR)包含与肿瘤抗原结合的抗原结合结构域(例如，抗体或其片段；T细胞受体(TCR)或其片段)、跨膜结构域、和一个或多个细胞内信号传导结构域，例如初级信号传导结构域(例如，CD3ζ)和/或共刺激信号传导结构域(例如，CD28，4-1BB)(WO2017-114497；Hartmann等人，EMBO Molecular Medicine，9(9),2017)。细胞内信号传导结构域可作用于激活细胞毒性。
在一些方面，CAR被引入免疫效应细胞群中，例如T细胞或NK细胞。如WO2017117112中所述，可以例如通过使用流通模块为CAR制备免疫效应细胞群。免疫效应细胞可以是自体的，例如源自患者，或同种异体的，例如源自供体。在一些方面，CAR-T和NAR-T细胞通过静脉内或肿瘤内引入患者。
在一些方面，免疫调节剂是新抗原T细胞(NEO-T)疗法。在一些方面，免疫调节剂是用对肿瘤新抗原具有特异性的天然TCR(“新抗原特异性TCR”)转导的T细胞。在一些方面，肿瘤新抗原在多种癌症或在待治疗的癌症中普遍存在。在其他方面，肿瘤新抗原对个体患者的癌症具有特异性。在一些方面，新抗原特异性TCR是通过对个体患者的TCR进行测序来发现的。
在一些方面，将新抗原特异性TCR引入T细胞群中。在一些方面，T细胞是自体的。在一些方面，使用基因编辑技术将天然TCR替换为新抗原特异性TCR。
在一些情况下，该方法包括向个体施用不同于免疫检查点抑制剂或除免疫检查点抑制剂之外的抗癌疗法，例如PD-L1轴结合拮抗剂(例如抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗或细胞毒性剂)。
在一些情况下，该方法进一步涉及向患者施用有效量的另外的治疗剂。在一些情况下，另外的治疗剂选自由以下项组成的组：抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂及它们的组合。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与化学疗法或化学治疗剂联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与放射治疗剂联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与靶向疗法或靶向治疗剂联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如，PD-L1轴结合拮抗剂，可以与免疫疗法或免疫治疗剂，例如单克隆抗体联合施用。在一些情况下，另外的治疗剂为针对共刺激分子的激动剂。在一些情况下，另外的治疗剂为针对共刺激分子的拮抗剂。在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂作为单一疗法施用。
上述此类组合疗法涵盖组合施用(其中两种或更多种治疗剂包括在相同或单独的制剂中)和单独施用，在单独施用的情况下，免疫检查点抑制剂(例如，PD-L1轴结合拮抗剂)的施用可以在施用另外的一种或多种治疗剂之前、同时和/或之后进行。在一个情况下，PD-L1轴结合拮抗剂的施用和另外治疗剂的施用在彼此相距约一个月内，或在约一周、两周或三周内，或在约一天、二天、三天、四天、五天或六天内进行。
不希望受理论的束缚，据认为通过促进共刺激分子或通过抑制共抑制分子来增强T细胞刺激可促进肿瘤细胞死亡，从而治疗或延缓癌症的发展。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如本文第IIIB部分中描述的免疫检查点抑制剂，可以与针对共刺激分子的激动剂联合施用。在一些情况下，共刺激分子可包括CD40、CD226、CD28、OX40、GITR、CD137、CD27、HVEM或CD127。在一些情况下，针对共刺激分子的激动剂是与CD40、CD226、CD28、OX40、GITR、CD137、CD27、HVEM或CD127结合的激动剂抗体。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与针对共抑制分子的拮抗剂联合施用。在一些情况下，共抑制分子可包括CTLA-4(也称为CD152)、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7-H3、B7-H4、IDO、TIGIT、MICA/B或精氨酸酶。在一些情况下，针对共抑制分子的拮抗剂是与CTLA-4、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7-H3、B7-H4、IDO、TIGIT、MICA/B或精氨酸酶结合的拮抗剂抗体。
在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂可以与针对CTLA-4(也称为CD152)的拮抗剂(例如阻断抗体)联合施用。在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂可与伊匹单抗(也称为MDX-010、MDX-101或
Figure BDA0003177892090000831
)联合施用。在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂可以与tremelimumab(也称为ticilimumab或CP-675,206)联合施用。在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂可以与针对B7-H3(也称为CD276)的拮抗剂(例如阻断抗体)联合施用。在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂可以与MGA271联合施用。在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂可以与针对TGF-β的拮抗剂(例如，metelimumab(也称为CAT-192)、fresolimumab(也称为GC1008)或LY2157299)联合施用。
在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与包含表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞(例如，细胞毒性T细胞或CTL)的过继转移的治疗联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂可以与包含T细胞的过继转移的治疗联合施用，该T细胞包含显性负TGFβ受体(例如显性负TGFβII型受体)。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与包含HERCREEM方案的治疗联合施用(参见，例如，ClinicalTrials.gov Identifier NCT00889954)。
在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与针对CD137(也称为TNFRSF9、4-1BB或ILA)的激动剂(例如，激活性抗体)联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与urelumab(也称为BMS-663513)联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与针对CD40的激动剂(例如激活性抗体)联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与CP-870893联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与针对OX40(也称为CD134)的激动剂(例如，激活性抗体)联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与抗OX40抗体(例如AgonOX)联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与针对CD27的激动剂(例如激活性抗体)联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与CDX-1127联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与针对吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)的拮抗剂联合施用。在一些情况下，IDO拮抗剂为1-甲基-D-色氨酸(也称为1-D-MT)。
在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与抗体-药物缀合物联合施用。在一些情况下，抗体药物缀合物包含mertansine或单甲基奥瑞他汀E(MMAE)。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与抗NaPi2b抗体-MMAE缀合物(也称为DNIB0600A或RG7599)联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与曲妥珠单抗emtansine(也称为T-DM1、ado-trastuzumabemtansine或
Figure BDA0003177892090000841
Genentech)联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与DMUC5754A联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与靶向内皮素B受体(EDNBR)的抗体-药物缀合物(例如，针对与MMAE缀合的EDNBR的抗体)联合施用。
在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与抗血管生成剂联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与针对VEGF(例如VEGF-A)的抗体联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与贝伐单抗(也称为
Figure BDA0003177892090000851
Genentech)联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与针对血管生成素2(也称为Ang2)的抗体联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与MEDI3617联合施用。
在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与抗肿瘤剂联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与靶向CSF-1R(也称为M-CSFR或CD115)的药剂联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与抗CSF-1R(也称为IMC-CS4)联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如，PD-L1轴结合拮抗剂，可以与干扰素，例如干扰素α或干扰素γ联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与Roferon-A(也称为重组干扰素α-2a)联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与GM-CSF(也称为重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、rhu GM-CSF、沙格司亭或
Figure BDA0003177892090000852
)联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与IL-2(也称为阿地白介素或
Figure BDA0003177892090000853
)联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与IL-12联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与靶向CD20的抗体联合施用。在一些情况下，靶向CD20的抗体为奥滨尤妥珠单抗(也称为GA101或
Figure BDA0003177892090000854
)或利妥昔单抗。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与靶向GITR的抗体联合施用。在一些情况下，靶向GITR的抗体为TRX518。
在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与癌症疫苗联合施用。在一些情况下，癌症疫苗为肽癌症疫苗，其在一些情况下为个性化肽疫苗。在一些情况下，肽癌症疫苗为多价长肽、多肽、肽混合物、杂合肽或肽负载树突状细胞疫苗(参见例如，Yamada等人，Cancer Sci.104:14-21，2013)。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与佐剂联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与包含TLR激动剂，例如，Poly-ICLC(也称为
Figure BDA0003177892090000861
)、LPS、MPL、或CpG ODN的治疗联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与肿瘤坏死因子(TNF)α联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与IL-1联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与HMGB1联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与IL-10拮抗剂联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与IL-4拮抗剂联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与IL-13拮抗剂联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与HVEM拮抗剂联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与ICOS激动剂联合施用，例如通过施用ICOS-L或针对ICOS的激动性抗体。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与靶向CX3CL1的治疗联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与靶向CXCL9的治疗联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与靶向CXCL10的治疗联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与靶向CCL5的治疗联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与LFA-1或ICAM1激动剂联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与选择素激动剂联合施用。
在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与靶向疗法联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与B-Raf抑制剂联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与威罗非尼(也称为
Figure BDA0003177892090000862
)联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与达拉非尼(也称为
Figure BDA0003177892090000863
)联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与厄洛替尼(也称为
Figure BDA0003177892090000871
)联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与MEK抑制剂，诸如MEK1(也称为MAP2K1)或MEK2(也称为MAP2K2)联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与考比替尼(也称为GDC-0973或XL-518)联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与曲美替尼(也称为
Figure BDA0003177892090000872
)联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与K-Ras抑制剂联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与c-Met抑制剂联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与onartuzumab(也称为MetMAb)联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与Alk抑制剂联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与AF802(也称为CH5424802或艾乐替尼)联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与BKM120联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与idelalisib(也称为GS-1101或CAL-101)联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与哌立福辛(也称为KRX-0401)联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与Akt抑制剂联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与MK2206联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与GSK690693联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与GDC-0941联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与mTOR抑制剂联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与西罗莫司(也称为雷帕霉素)联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与替西罗莫司(也称为CCI-779或
Figure BDA0003177892090000873
)联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与依维莫司(也称为RAD001)联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与地磷莫司(也称为AP-23573、MK-8669或雷帕霉素)联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与OSI-027联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与AZD8055联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与INK128联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与双重PI3K/mTOR抑制剂联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与XL765联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与GDC-0980联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与BEZ235(也称为NVP-BEZ235)联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与BGT226联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与GSK2126458联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与PF-04691502联合施用。在一些情况下，免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂，可以与PF-05212384(也称为PKI-587)联合施用。
IV.制品和试剂盒
在本发明的另一方面，提供了含有用于个体的预后评估和/或治疗的材料的制品或试剂盒。
在一些情况下，此类制品或试剂盒可用于鉴定患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)或乳腺癌(例如，TNBC))的个体，所述个体可从经免疫检查点抑制剂的治疗中获益，例如本文第IIIB部分中描述的免疫检查点抑制剂，例如PD-L1轴结合拮抗剂。此类制品或试剂盒可包括：(a)试剂，所述试剂用于确定由白癜风、银屑病和特应性皮炎组成的组中的至少一种、至少两种或全部三种的个体的多基因风险评分(PRS)，或用于确定个体中一种或多种肿瘤相关因子的存在与否，如第IIA部分中所述；以及(b)说明书，所述说明书用于使用该试剂来鉴定患有癌症(例如肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)或乳腺癌(例如，TNBC))的个体，所述个体可从包含免疫检查点抑制剂，例如本文第IIIB部分中描述的免疫检查点抑制剂，例如，PD-L1轴结合拮抗剂的治疗中获益。
例如，在一些方面，制品或试剂盒包括：(a)试剂，所述试剂用于确定由白癜风、银屑病和特应性皮炎组成的组中的至少一种、至少两种或全部三种的个体的多基因风险评分(PRS)，或用于确定个体中一种或多种肿瘤相关因子的存在与否，如本文第IIA部分中所述；以及(b)说明书，所述说明书用于使用该试剂来鉴定患有癌症(例如肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)或乳腺癌(例如，TNBC))的个体，所述个体可从包含免疫检查点抑制剂，例如本文第IIIB部分中描述的免疫检查点抑制剂，例如，PD-L1轴结合拮抗剂的治疗中获益。
在一些方面，此类制品或试剂盒包括免疫检查点抑制剂，例如本文第IIIB部分所述的免疫检查点抑制剂，其用于治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)或乳腺癌(例如，TNBC))的个体。在一些方面，制品或试剂盒包括：(a)免疫检查点抑制剂，例如本文第IIIB部分中所述的免疫检查点抑制剂；以及(b)包装插页，包括向患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)或乳腺癌(例如，TNBC))的个体施用免疫检查点抑制剂的说明书，其中在治疗之前，已确定在来自个体的样品中由白癜风、银屑病和特应性皮炎组成的组中的至少一种、至少两种或所有三种的个体的多基因风险评分(PRS)，并且白癜风PRS和银屑病PRS中的一者或两者与上述参考PRS相同和/或特应性皮炎PRS低于参考PRS，或已确定至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种、至少十种、至少十一种或全部十二种基因的表达水平选自来自个体的样品中由IL23A、IL12A、CCL20、CD8A、CXCL2、CXCL9、CXCL10、GZMA、GZMB、INFG、PRF1或TBX21或其组合组成的组，并且样品中IL23A、CCL20、CD8A、CXCL2、CXCL9、CXCL10、GZMA、GZMB、INFG、PRF1或TBX21中的至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种、至少十种或全部十一种的表达水平高于阈值表达水平和/或IL12A的表达水平低于阈值表达水平。
所述制品或试剂盒中的任一者可进一步包含划分出区室以将一个或多个容器机构(诸如小瓶、管等)接纳在严格限定空间内的载体机构，其中容器机构中的每个包括待用于该方法中的独立元件中的一个。在制品或试剂盒利用核酸杂交检测靶核酸的情况下，试剂盒还可以具有含有用于扩增靶核酸序列的核苷酸的容器和/或包含报告分子诸如酶促、荧光或放射性同位素标记的容器。
在一些方面，制品或试剂盒包括上述容器和一个或多个其他容器，该一个或多个其他容器包括从商业和用户角度考虑所需的材料，包括缓冲液、稀释剂、过滤器、针头、注射器和带有使用说明书的包装插页。标签可存在于容器上以指示将组合物用于具体应用，并且也可指示体内或体外使用的指南，诸如上文所述的那些。例如，制品或试剂盒可进一步可包括容器，该容器包括药用缓冲液，诸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。
本文所述的制品或试剂盒可具有许多方面。在一个方面，制品或试剂盒包括容器、所述容器上的标记以及包含在所述容器内的组合物，其中所述组合物包括在严格条件下与本文所述基因座的互补序列杂交的一种或多种多核苷酸，并且所述容器上的标记表明该组合物可用于评估样品中本文所列基因(例如，IL23A、IL12A、CCL20、CD8A、CXCL2、CXCL9、CXCL10、GZMA、GZMB、INFG、PRF1或TBX21)的存在，或样品中本文所述的单核苷酸多态性(SNP)的存在，并且其中试剂盒包括特定的样品类型中使用一种或多种多核苷酸用于评估基因RNA或DNA的存在或SNP的存在的说明。
对于基于寡核苷酸的制品或试剂盒，该制品或试剂盒可包括，例如：(1)寡核苷酸，例如，可检测地标记的寡核苷酸，其与编码蛋白质的核酸序列杂交，或(2)一对可用于扩增核酸分子的引物。制品或试剂盒还可以包括例如缓冲剂、防腐剂或蛋白质稳定剂。制品或试剂盒可进一步包括用于检测可检测标记物(例如，酶或底物)所需的组分。制品或试剂盒可进一步包括用于分析样品序列(例如，限制酶或缓冲液)所需的成分。制品或试剂盒还可包含对照样品或一系列可以测定并与测试样品比较的对照样品。制品或试剂盒的每个组分都可以封装在一个单独的容器内，并且全部的各种容器以及用于解释使用该试剂盒执行的测定结果的说明都可以在单独的包装内。
V.实例
以下是本发明的方法和组合物的实施例。应当理解，鉴于上面提供的一般描述，可以实践各种其他方面，并且实例不旨在限制权利要求的范围。
实例1.低级别皮肤病学irAE与mUC中更长的总存活相关
为了检查检查点阻断的安全性与有效性之间的关系，我们使用来自转移性尿路上皮癌(mUC)患者中IMvigor211(N＝459)和IMvigor210(N＝429)的接受阿特珠单抗(抗PD-L1)的安全性可评估患者的数据进行了irAE分析(Balar等人，Lancet,389:67-76,2017；Rosenberg等人，Lancet,387:1909-1920,2016；Powles等人，Lancet,391:748-757,2018)。在这两项试验中，使用一致的特殊关注不良事件(AESI)策略对irAE进行监测和分级(Brahmer等人，J.Clin.Oncol.,36:1714-1768,2018)。批准研究方案和确认所有研究参与者知情同意的委员会都包括在以前的出版物中。
A.irAE类别的定义
免疫相关不良事件(irAE)数据符合内部特别关注不良事件(AESI)策略。该策略鉴定了具有推定的免疫相关病因学的不良事件术语的集合。AESI被分为器官和系统类别的皮肤病学(皮肤)、胃肠道(GI)和内分泌，以允许与存活有意义的统计关联。皮肤病学类别由AESI“免疫相关皮疹”和“免疫相关严重皮肤反应”组成。GI类别由AESI“免疫相关肝炎”、“免疫相关结肠炎”和“免疫相关胰腺炎”组成。内分泌类别由AESI“免疫相关甲状腺功能减退症”、“免疫相关甲状腺功能亢进症”、“免疫相关肾上腺功能不全”、“免疫相关糖尿病”和“免疫相关垂体炎”组成。所有其他系统和基于器官的类别(例如，肾脏、神经肌肉、肺和全身)的发生率均<5％，并且由于统计功效有限而未考虑关联。AESI分级是根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NIH CTCAE)定义的，如原始研究方案中所述。
如前所报道，高级别事件不如低级别事件常见(图1A)。1级和2级皮肤irAE最常见(高达17.5％的患者)，其次是GI和内分泌irAE。
B.时间依赖性的irAE关联
Cox比例风险模型中的时间相关协变量将时间并入irAE，用于评估存活与irAE之间的关联。针对以下协变量进行控制的分析，这些协变量是在治疗前在基线测量的：是否存在肝转移；高或低C反应蛋白(CRP)(其中>10mg/mL为高)；将中性粒细胞与淋巴细胞的比率标准化为标准正态分布的分位数；基线处血清中碱性磷酸酶高或低(>147IU/L被指定为高)；基线处血清中白蛋白高或低(<35g/L为低)；基线处血清中乳酸脱氢酶(LDH)高或低(>400g/L为高)；性别；基线东部肿瘤协作组(ECOG)状态(0或1)；以及通过免疫组织化学(IHC)对PD-L1进行免疫细胞(IC)染色。IHC数据是使用既往在原始研究出版物和协议中描述的方法获得的(Balar等人，Lancet,389:67-76,2017；Rosenberg等人，Lancet,387:1909-1920,2016；Powles等人，Lancet,391:748-757,2018)。时间相关协变量是使用R存活包中的tMerge函数构建的。
总存活与IMvigor211(p＝0.024；风险比(HR)0.66；95％CI 0.45-0.95)和IMvigor210(p＝0.0023；HR 0.53；95％CI 0.35-0.80；图1B)中的低级别皮肤irAE相关。为了验证我们结果的可靠性，我们进行了标志分析。我们选择了低级别皮肤irAE组中90％的患者经历他们的事件时的标志(图1C)，并确认了与IMvigor211和IMvigor210两者中的改善的OS的关联(图1D)。
实例2.基因型数据的收集
A.样品收集
从来自IMvigor211(Powles等人，Lancet,391:748-757,2018)的N＝479个个体(“生物标志物可用群体”)的血液样品是在可用性的基础上收集的，并签署了种系DNA研究的同意书。465个个体(238人接受阿特珠单抗治疗以及228人接受化疗)符合严格的人口和基因型数据质量控制的过滤条件。我们证实，生物标志物可用群体的OS和最佳确认的客观应答(BCOR)与931个个体的意向治疗群体没有差异(图5)。我们还证实，通过IHC对PD-L1的免疫(IC)和肿瘤细胞(TC)染色以及肿瘤突变负荷(TMB)在生物标志物可用群体中的试验组之间同样平衡(图6)。
B.全基因组测序
使用DNA Blood400试剂盒(Chemagic)从血液样品中提取基因组DNA，并在50μL洗脱缓冲液(EB,Qiagen)中洗脱。对DNA进行剪切(Covaris LE220)并使用TruSeq Nano DNAHT试剂盒(Illumina,Inc.)制备测序文库。在Human Longevity(San Diego,CA,USA)对文库进行测序。使用HiSeq平台(Illumina X10，San Diego，CA，USA)将全基因组测序(WGS)数据生成为平均读段深度为30×，并使用Burrows Wheeler Aligner(BWA)/Genome AnalysisToolkit(GATK)进行最佳处理实践管道(Van der Auwera等人，Curr ProtocBioinformatics,11:11.10.1-11.10.33,2013；McKenna等人，Genome Res.,20,1297-1303,2010；DePristo等人，Nat.Genet.,43:491-498,2011)。使用BWA的alt-aware版本生成BAM文件将短读段映射到hg38/GRCh38(GCA_000001405.15)，包括替代装配(Li和Durbin,Bioinformatics,25:1754-1760,2009)。检查所有测序数据与测序前收集的SNP指纹数据的一致性。
C.基因型数据和群体质量控制
仅使用通过针对整体质量的基因组分析工具包(GATK)阈值的变体。GATK指定的质量(GQ)≤20的基因型被设置为缺失，然后去除跨样品缺失基因型率为0.1或更高的变体。通过近亲繁殖系数(F)估计值测量，还检查了样品的高比率缺失变体调用和纯合性极端值。通过这些过滤器没有去除任何样品。还进行了成对的血统同一性(IBD)分析(患者相关性)；没有检测到具有比例IBD(PI_HAT>0.1)且具有大于0.4或更多的P(IBD＝0)/Z0的样品对。另一项测定测试了是否有任何一个样品具有IBD(PI_HAT>0.1)与大量(>200)其他样品的比例，表明可能存在交叉污染。在这一步没有过滤样品。使用来自1000Genomes项目的五个主要血统组作为参考群体，在监督模式下使用ADMIXTURE估计样品的血统(Auton等人，Nature,526:68-74,2015；Alexander等人，Genome Res.,19:1655-1664,2009)。欧洲血统系数为0.7或更低的个体被去除。使用剩余的样品，使用EIGENSTRAT(Price等人，Nat.Genet.,38:904-909,2006)执行主成分分析(PCA)。在EIGENSTRAT的默认设置下执行了五轮PCA异常值去除迭代。然后，执行最终的PCA以计算特征向量，其中前5个用于关联分析以校正样品血统。最后两个群体过滤器总共去除了14个样品。
D.从全基因组测序数据推断HLA等位基因
HLA*PRG:LA(检索于2017年3月8日，以7b9ba45为前缀的git commit SHA-1哈希值)用于从WGS数据中以G组分辨率推断人类白细胞抗原(HLA)等位基因，从如上所述生成的BAM文件开始(Dilthey等人，PLoS Comput.Biol.,12:e1005151)。
实例3.多基因风险评分的构建
为了检验皮肤自身免疫的遗传风险与使用阿特珠单抗治疗所经历的皮肤病学irAE相关的假设，我们使用公开可用的全基因组相关研究(GWAS)汇总统计来构建皮肤病学自身免疫疾病银屑病(PSO)、特应性皮炎(AD)和白癜风(VIT)的多基因风险评分(PRS)(图2A、表1、图7)(Dudbridge,PLoS Genet.,9:e1003348,2013；Torkamani等人，NatRev.Genet.,19,581-590,2018；Chatterjee等人，Nat.Rev.Genet.,17,392-406,2016)。我们另外构建了阿尔茨海默病(ALZ)的PRS作为阴性对照。
收集的基因型数据在Genome Reference Consortium Human Build 38(GRCh38)中与来自dbSNP v150的相应参考SNP ID(rsid)协调。对于每个汇总统计，从旧版本的dbSNP更改为dbSNP v150的任何rsid都被重新映射。使用了在我们的IMvigor211 WGS数据内调用的变体。仅使用在汇总统计中具有估计优势比的变体。一些变体在汇总统计中显示为重复项，且在此类情况下，仅保留p值最小的条目。去除了具有链歧义(A/T或C/G基因型)的变体。1000个基因组中EUR群体中不存在的变体也被过滤掉了。所有非常染色体SNP也被去除。确认汇总统计中的风险等位基因与我们的WGS数据中的变体中调用的等位基因相匹配。由于主要的组织相容性复合体(MHC)基因座中的强连锁不平衡(Ld)，风险评分不包括该区域中的SNP；在参考基因组中具有替代装配的其他难以基因分型的区域也被排除在外。LD聚集是使用1000个基因组中的EUR群体作为LD参考组执行的，以从全基因组相关研究(GWAS)汇总统计中提取独立信号(Auton等人，Nature,526:68-74,2015)。具体来说，采用了围绕索引SNP的250kb窗口，将r2>0.25的变体添加到当前簇(对应于PLINK参数--clump-p1 1--clump-p2 1--clump-r2 0.25--clump-kb 250)。多基因风险评分(PRS)计算如下：
Figure BDA0003177892090000951
其中M是给定GWAS p值截断点的SNP数量，并且βi对应于第i个SNP的对数优势比，并且Gi＝{0，1，2}对应于风险等位基因的拷贝数。
PRS可使用在原始GWAS中未达到全基因组显著p值的SNP。这是相关的，因为在其中PRS是最具预测性的GWAS p值截断点通常是未知的(Dudbridge,PLoS Genet.,9:e1003348,2013；Euesden等人，Bioinformatics,31:1466-1468,2015)。按照标准惯例，PRS是使用一组预定义的固定GWAS p值截断点(1x10-8、1x10-7、1x10-6、1x10-5、1x10-4、1x10-3、1x10-2、1x10-1)来创建的，其中每个评分由所使用的SNP数量来区分(图7)。然后我们询问这些PRS中哪些与皮肤病学irAE的发生相关，其以预先选择的错误发现率解释多次测试。由于使用了WGS数据，因此WGS数据集中的少数SNP是多等位基因的。所有其他等位基因都被忽略，且只有风险等位基因的存在有助于个体的PRS。PRS是标准化为标准正态分布分位数的分位数，以允许跨GWAS进行比较。
实例4.皮肤自身免疫的PRS作为检查点阻断的预测性生物标志物
A.PRS与皮肤irAE发生的关联
使用逻辑回归在GWAS p值截断点范围测试了PRS与皮肤irAE发生之间的关联。错误发现率(FDR)使用Benjamini-Hochberg(BH)程序(Benjamini和Hochberg,Journal ofthe Royal Statistical Society.Series B(Methodological),57:289,1995)进行估算。我们的分析控制了5个基因型特征向量/PC和性别。在R(v3.5.0)中使用glm()执行逻辑回归。
我们以10％的错误发现率(FDR)鉴定了IMvigor211的阿特珠单抗组内皮肤irAE的发生与银屑病遗传风险之间的关联(图2B)。用于构建PRS的跨GWAS之间的关联是一致的，使用Immunochip(PSO/IC)和UK BioBank(PSO/UKBB)研究得出，其中银屑病病例分别由临床确定或自我报告(图2C)。
B.通过试验组相互作用PRS与存活和PRS的关联
使用Cox比例风险模型在GWAS p值截断点范围测试了PRS与存活之间的关联。使用与PRS相关的系数的Wald检验来计算p值。为了通过PRS相互作用鉴定试验组，通过试验组交互作用项使用与PRS相关的系数的Wald检验来计算p值。用于评估试验组相互作用的模型还含有PRS和组的低阶项。错误发现率(FDR)使用Benjamini-Hochberg(BH)程序(Benjamini和Hochberg,Journal of the Royal Statistical Society.Series B(Methodological),57:289,1995)进行估算。我们的分析控制了以下协变量，这些协变量是在治疗前在基线测量的：是否存在肝转移；高或低CRP，其中(>10mg/ml为高)；中性粒细胞与淋巴细胞的比率标准化为标准正态分布的分位数；基线时血清碱性磷酸酶高或低(>147IU/L被指定为高)；基线时血清白蛋白高或低(<35g/L为低)；基线时血清LDH高或低(>400g/L为高)；性别；基线ECOG状态(0或1)；5种基因型PC/特征向量。
相同的方法用于肿瘤相关因子(肿瘤突变负荷(TMB)、T效应子特征、免疫细胞(IC)IHC和肿瘤细胞(TC)IHC)。对于PD-L1的免疫细胞(IC)和肿瘤细胞(TC)IHC，整数0、1、2和3用于捕获PD-L1染色值之间的顺序关系。所有存活分析都是使用R中的存活包进行的。
我们发现特应性皮炎、银屑病和白癜风的PRS与FDR为10％的IMvigor211的阿特珠单抗组中的OS相关(图2D)。正如预期的那样，阿尔茨海默病的PRS没有示出任何关联信号。T效应基因特征(肿瘤内CD8+ T细胞效应功能的量度)是阿特珠单抗组内唯一与OS显著相关的肿瘤相关因子。
总体而言，以每单位PRS表示的风险比的95％置信区间在银屑病和白癜风的GWAS截断点范围计算的PRS中是一致的(图2E)。白癜风和银屑病两者的多基因风险增加与阿特珠单抗治疗下的OS延长有关，然而特应性皮炎的多基因风险降低与阿特珠单抗治疗下的OS延长有关。这些与OS的关联的方向性与以下假设一致，即与特应性皮炎相反，银屑病和白癜风是具有高CD4+ T-helper-17极化的自身免疫性遗传疾病(Guttmann-Yasky和Krueger,Curr.Opin.Immunol.,48:68-73,2017；Guttmann-Yasky等人，J.Allergy Clin.Immunol.,127:1420-1432,2011；Singh等人，Autoimmun.Rev.,15:397-404,2016)。我们证实，我们观察到的OS关联不仅仅是由于T效应子特征与我们的PRS之间的相关性(图8)。我们分位数标准化T效应子特征评分，以允许与分位数标准化的PRS进行直接比较。每标准化单位更高T效应子特征评分的风险比益处为0.81，类似于银屑病、白癜风和特应性皮炎倒数的每标准化单位的多基因风险评分的风险比益处(0.78-0.83)。
IMvigor211化疗组中PRS与OS之间缺乏统计关联信号并不一定将PRS确定为对阿特珠单抗应答的预测性生物标志物。IMvigor211化疗组内的遗传相关的证据可能表明PRS具有预后性而非预测性(图9)。为了测试PRS是否具有预测性，我们将两个试验组合并到Cox比例风险模型中，并评估了PRS与试验组之间的相互作用(Amur等人，Clin.Pharmacol.Ther.,98:34-46,2015)。在控制基线协变量后，通过PRS交互作用项的显著试验组鉴定了PRS，其中对于给定的PRS增加或减少，组之间的风险比发生显著变化。在FDR为10％时，我们发现特应性皮炎、银屑病和白癜风的PRS是IMvigor211中OS的预测性生物标志物(图3A)。与IMvigor211研究的既往报告一致，肿瘤测量不能强烈预测生物标志物可用群体内的OS(Powles等人，Lancet,391:748-757,2018)。与预期一致，我们对阿尔茨海默病的阴性对照PRS未发现具有预测性。
为了更好地了解PRS的行为，我们将整个IMvigor211生物标志物可用群体根据给定疾病的中位PRS划分，创建了所述疾病的具有“高”(高于中位数)或“低”(低于中位数)多基因风险的两个个体亚组。我们专注于通过风险评分相互作用对每种皮肤病学自身免疫性疾病具有最强试验组的相应PRS。高白癜风(p＝0.0016；HR 0.58；95％CI 0.41-0.81)和高银屑病风险(p＝5.5×10-5；HR 0.50；95％CI 0.36-0.70)个体在检查点阻断下的OS优于化疗，然而低特应性皮炎风险(p＝0.0008；HR 0.57；95％CI 0.41-0.79)个体与化疗相比，在阿特珠单抗治疗下的OS有所改善(图3B；图10-图12)。这些结果，如单独的阿特珠单抗组，分别与这些疾病的高和低Th17极化一致(Guttmann-Yasky和Krueger,Curr.Opin.Immunol.,48:68-73,2017；Singh等人，Autoimmun.Rev.,15:397-404,2016)。为了进一步了解PRS的预测性质，我们比较了每个治疗组内的高和低PRS亚组(图3C)。白癜风高风险的预测能力通过阿特珠单抗组的OS提高来解释，然而银屑病高风险组和AD低风险组通过阿特珠单抗组的OS提高和化疗组内的OS降低两者来解释。由于最佳确认的客观应答(BCOR)是更长和更短OS的代表，我们发现亚组PD(进展性疾病)、SD(稳定性疾病)、PR(部分应答)和CR(完全应答)内的应答率遵循类似的数字模式(图13)。
实例5.HLA与总存活的关联以及添加HLA影响疾病特异性PRS
MHC基因座中的变体和特定的HLA等位基因与银屑病、白癜风和特应性皮炎的遗传风险相关(Weidinger等人，Hum.Mol.Genet.,22:4841-4856,2013；Okada等人，Am.J.Hum.Genet.,95:162-172,2014；Li等人，Biomed Res.Int.,2016:5412806,2016)。例如，诸如HLA-C*06:02的等位基因已被证明与优势比>3的银屑病风险相关(表3)。使用Cox比例风险模型测试单一人类白细胞抗原(HLA)变体与总存活(OS)之间的关联，使用上述相同的协变量集用于PRS关联测试。在为多基因风险评分选择SNP时，通常不考虑HLA关联，这既是由于它们在许多疾病中解释的变异方面的贡献不成比例，以及MHC基因座在变异性和连锁平衡方面的复杂性。为了评估包含HLA变体是否可以改善PRS关联，我们将既往报道的与银屑病、特应性皮炎和白癜风病相关的HLA等位基因的影响添加到各自的PRS，做出以下简化假设。(1)由于HLA等位基因是在G组分辨率下估算的，因此假设给定G组等位基因的所有携带者都是给定G组中4位目标等位基因的携带者。(2)对于报告的HLA氨基酸残基的关联，那些残基的携带者通过其推断的HLA等位基因的氨基酸序列进行鉴定并相应地分类(见表4)。对于报告的HLA血清型水平的关联，还根据患者属于各自血清型的等位基因的携带状态对患者进行分类(见表4)。(3)鉴于原始研究中HLA变体的强关联(表1)，假设它们将达到各自GWAS中最严格的PRS p值截断点，并因此它们的影响被添加到所有PRS截断点中。
在分位数标准化之前，将风险的HLA对数优势比添加到PRS，将每个等位基因视为添加到多基因模型的进一步的单一变体。因此，我们将报告的HLA等位基因关联的对数优势比乘以等位基因的拷贝数添加到PRS，然后进行分位数标准化。然后使用与上述PRS分析相同的方法学，通过试验组相互作用对总存活和PRS+HLA执行相关测试。
我们发现，既往发现与银屑病、特应性皮炎或白癜风的风险相关的HLA等位基因，与阿特珠单抗中或IMvigor211化疗组中的OS无关(表4)。由于这些等位基因可对皮肤病学自身免疫的风险产生另外影响，我们将这些等位基因赋予的风险纳入我们的PRS(参见方法)。包含该另外信息对我们在阿特珠单抗组中观察到的OS与PRS之间的关联或跨试验组PRS的预测能力的影响忽略不计(图14)。这些分析表明，皮肤病学自身免疫的非HLA风险促使我们观察到的OS与PRS之间的关联。
表3.选择用于统计检验的HLA等位基因。
Figure BDA0003177892090000991
HLA等位基因、氨基酸残基和血清型是基于已发表的与银屑病(Dudbridge,PLoSGenet.,9:e1003348,2013)、特应性皮炎(Torkamani等人，Nat Rev.Genet.,19,581-590,2018)和白癜风(Chatterjee等人，Nat.Rev.Genet.,17,392-406,2016)的关联来选择。
表4.HLA与IMvigor211阿特珠单抗和化疗组中的OS相关。
Figure BDA0003177892090001001
在IMvigor211阿特珠单抗和化疗组中，测试了所选择的HLA等位基因、氨基酸残基和血清型与总存活的关联。风险比(HR)<1表明阿特珠单抗下的OS更高。
实例6.预先存在的肿瘤免疫与PRS预测能力的关联
使用具有RNA-seq和种系遗传数据两者的N＝398个个体的治疗前大量肿瘤基因表达，我们询问了我们的PRS的预测能力是否与个体的几个肿瘤相关因子有关，包括高或低预先存在的CD8+ T效应子功能以及参与分化、募集和应答的T辅助趋化因子和细胞因子的肿瘤表达。
A.治疗前肿瘤RNA-seq
每个病例的病理学诊断通过评估推定的肿瘤组织的苏木精和曙红(H&E)染色的载玻片上肿瘤细胞的存在来确认。进入核酸提取的所有样品都含有最少20％的肿瘤细胞。H&E图像由病理学家就宏观解剖进行标记并进行宏观解剖。然后从宏观解剖的切片中提取RNA(高纯FFPET RNA分离试剂盒，罗氏)。使用TruSeq RNA Access技术(Illumina)生成肿瘤RNA-seq数据。读段首先与核糖体RNA序列比对以去除核糖体读段。使用GSNAP版本2013-10-10(Wu和Nacu，Bioinformatics,26:873-881,2010)将剩余的读段与人类参考基因组(NCBIBuild 38)进行比对，每75个碱基序列最多允许两个错配。(参数：-M 2-n 10-B 2-i 1-N 1-w 200000-E 1--pairmax-rna＝200000--clip-overlap)。
为了量化基因表达水平，使用R包GenomicAlignments(Bioconductor)提供的功能来计算映射到每个RefSeq基因的外显子的读段数(Lawrence等人，PLoS Comput.Biol.,9:e1003118,2014)。RNA-seq文库大小L使用TMM方法估计，以估计edgeR中的规范因子(例如L＝normFactor*样品中读段的总数)。对于每个基因/样品计数，我们在limma/voom之后使用伪计数(C+0.5)/(L+1)*1x106来计算每百万计数，其中C是给定样品中基因的读段计数(Law等人，Genome Biol.,15:R29,2014)。由此产生的每百万计数值通过基因长度进行缩放以获得标准化的每千碱基百万读段(RPKM)值。我们直接在每百万值标准化的log2计数上估计了10个表达残差(PEER)因子的概率估计值，以解释肿瘤RNA-seq中的批次效应(Stegle等人，PLoS Comput.Biol.,6:e1000770,2010)。
B.CD8+ T效应子特征评分计算
为了构建T效应子特征，使用了以下G＝8基因的基因集：CD8A、GZMA、GZMB、INFG、CXCL9、CXCL10、PRF1和TBX21，如在Rosenberg等人，Lancet，387：1909-1920，2016中所定义。通过首先对给定数据集中跨N个肿瘤RNA seq样品的基因集中每个基因的每百万值的log2计数进行z转换，并然后对所得的G x N数据矩阵执行奇异值分解(主成分分析)来构建特征。根据定义，第一主成分(PC1)是给定数据集的T效应子特征。它通过构建基因集中基因的加权总和，将评分集中在该集中最大的正相关基因块上，同时压低不与基因集其他成员跟踪的基因的贡献。
C.另外的肿瘤相关因素
通过免疫组织化学(IHC)对PD-L1的免疫细胞(IC)和肿瘤细胞(TC)染色的数据以及肿瘤突变负荷的数据是使用既往出版物和IMvigor211方案中描述的方法获得的(Powles等人，Lancet,391:748-757,2018)。
D.肿瘤基因表达和PRS预测能力关联
我们测试了高或低肿瘤基因表达是否与PRS预测总存活的能力相关。我们专注于T细胞分化的肿瘤基因表达，和募集以及应答细胞因子和趋化因子，过滤跨个体的那些具有中位RPKM>0.1和中位数读段计数>10的基因(表5)。我们将我们的分析限制在对总存活预测最强的PRS(通过其GWAS p值截断点鉴定，图3B)。PRS和肿瘤基因表达值基于跨整个IMvigor211群体的中位数分割来转化为分类变量(高和低)。这种方法对PRS和肿瘤基因表达值的相对规模做了最小的假设。为了确定PRS的预测能力是否与肿瘤相关因子有关，在用于总存活的Cox比例风险模型中，我们测试了通过肿瘤相关因子/RNA-seq(高/低)的试验组(阿特珠单抗/化疗)的PRS(高/低)之间的非零3向交互作用项。Cox比例风险模型还含有所有低阶交互作用项。使用R中的存活包，对这3向交互作用项的系数使用Wald检验计算p值。错误发现率(FDR)使用Benjamini-Hochberg(BH)程序(Benjamini和Hochberg,Journal ofthe Royal Statistical Society.Series B(Methodological),57:289,1995)进行估算。我们在测试PRS与存活之间的关联时控制了上述相同的基线因素。我们另外包括10个PEER因素来解释肿瘤RNA-seq数据中的批次效应。
表5.测试肿瘤基因与PRS预测能力的关联。
Figure BDA0003177892090001021
异源二聚体的细胞因子用括号中的基因斜体表示。在大块肿瘤RNA-seq中，跨个体的中位数RPKM>0.1和中位计数>10的基因用下划线表示。基因集改编自：Keir等人，J.Exp.Med.,179:5064-5070,2006；Guttmann-Yasky和Krueger，Curr.Opin.Immunol.,48:68-73,2017；以及Guttmann-Yasky等人，J.Allergy Clin.Immunol.,127:1420-1432,2011。
在FDR为10％时，我们发现PRS对银屑病的预测能力与几种肿瘤相关因子和基因相关(图15)。我们确认这些关联不是由于跨个体之间的简单相关性(图16)。为了进一步了解这些关联，我们检查了围绕风险比的95％置信区间，在每个亚组中比较了阿特珠单抗与化疗，定义为高或低银屑病风险以及显著相关的肿瘤相关因子和基因的高或低表达(图4)。我们的分析描绘了治疗前的肿瘤条件，在这些条件下银屑病的遗传风险可预测OS。通过IHC对PD-L1的高免疫细胞(IC)染色测量的预先存在的免疫力与从银屑病高的多基因风险个体中抗PDL1获益相关。与该IC IHC关联一致，通过CD8A、PRF1和T效应子特征评分测量的高CD8+T效应子功能也与PRS对银屑病的预测能力相关。
尽管在肿瘤RNA-seq数据中未检测到以可感知水平的IL-17A和IL-17F的表达，但考虑了IL-17诱导的基因，包括CXCL2，中性粒细胞趋化因子和CCL20，CCR6的配体以及Th17和Treg细胞的趋化因子。值得注意的是，两者都与PRS对银屑病的预测能力有关。IL23A的高基因表达也在银屑病高风险个体中跨试验组分层。这些关联中的每一者都支持Th17免疫的作用，选择性地作用于患银屑病高PRS的患者。相比之下，Th1相关基因与PRS对银屑病的预测能力没有强相关(图16)。有趣的是，银屑病PRS低的患者中CXCL2、CCL20或IL23A的更高表达与化疗下更好的OS相关。这些结果表明，IL-17诱导的细胞因子和趋化因子的更高表达可能仅对具有明确遗传背景的患者有益(图4)。
最后一项观察涉及IL12A的低肿瘤表达与PRS对银屑病的预测能力之间的关联。IL-12p70促进Th1免疫的发展，然而IL-23稳定Th17细胞。IL-12是由IL-12p35(IL12A基因产物)和IL12p40(IL12B基因产物)组成的异源二聚体。p40亚基还可与IL23p19(IL23A基因产物)联合以形成IL-23(Teng等人，Nat.Med.,21:719-729,2015)。尽管Th1免疫通过CD4+ T细胞产生IFN-γ与CD8+ T细胞效应子功能相关，但我们发现IL12A与CD8+ T效应子特征基因(包括IFN-γ)的相关性低于IL12B(图17)。IL12p70作为能够限制晚期自身免疫性炎症的作用(Kulig等人，Nat.Commun.,7:13466,2016；Murphy等人，J.Exp.Med.,198:1951-1957,2003；Becher等人，J.Clin.Invest.,110:493-497,2002)将与观察到的IL12A低肿瘤表达与银屑病遗传风险的预测能力的关联一致(图4；图18)。因此，这种关联的方向对于在通过PD-L1阻断诱导的抗肿瘤免疫中的Th17驱动的自身免疫性炎症的重要性增加了进一步的支持。
尽管为了清楚理解的目的既往已经通过说明和实例相当详细地描述了发明，但是所述说明和实例不应解释为限制本发明的范围。本文引用的所有专利和科学文献的公开内容的全部内容以引用方式明确地并入。
序列表
<110> 豪夫迈·罗氏有限公司
<120> 癌症的诊断和治疗方法
<130> 50474-192WO2
<150> 62/803,272
<151> 2019-02-08
<160> 33
<170> PatentIn 3.5 版
<210> 1
<211> 440
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成结构体
<400> 1
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
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<400> 4
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 5
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成结构体
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa 为 Asp 或 Gly
<400> 5
Gly Phe Thr Phe Ser Xaa Ser Trp Ile His
1 5 10
<210> 6
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成结构体
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa 为 Ser 或 Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa 为 Thr 或 Ser
<400> 6
Ala Trp Ile Xaa Pro Tyr Gly Gly Ser Xaa Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 7
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成结构体
<400> 7
Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr
1 5
<210> 8
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成结构体
<400> 8
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 9
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成结构体
<400> 9
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
1 5 10
<210> 10
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成结构体
<400> 10
Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 11
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成结构体
<400> 11
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 12
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成结构体
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa 为 Asp 或 Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa 为 Val 或 Ile
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa 为 Ser 或 Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa 为 Ala 或 Phe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa 为 Val 或 Leu
<400> 12
Arg Ala Ser Gln Xaa Xaa Xaa Thr Xaa Xaa Ala
1 5 10
<210> 13
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成结构体
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa 为 Phe 或 Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa 为 Tyr 或 Ala
<400> 13
Ser Ala Ser Xaa Leu Xaa Ser
1 5
<210> 14
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成结构体
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa 为 Tyr, Gly, Phe, 或 Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa 为 Leu, Tyr, Phe, 或 Trp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa 为 Tyr, Asn, Ala, Thr, Gly, Phe, 或 Ile
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa 为 His, Val, Pro, Thr, 或 Ile
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xa is Ala, Trp, Arg, Pro, 或 Thr
<400> 14
Gln Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Thr
1 5
<210> 15
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成结构体
<400> 15
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
20
<210> 16
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成结构体
<400> 16
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 17
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成结构体
<400> 17
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 18
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成结构体
<400> 18
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
1 5 10
<210> 19
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成结构体
<400> 19
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser Trp Ile His
1 5 10
<210> 20
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成结构体
<400> 20
Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 21
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成结构体
<400> 21
Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr
1 5
<210> 22
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成结构体
<400> 22
Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala
1 5 10
<210> 23
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成结构体
<400> 23
Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser
1 5
<210> 24
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成结构体
<400> 24
Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala Thr
1 5
<210> 25
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成结构体
<400> 25
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120
<210> 26
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成结构体
<400> 26
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 27
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成结构体
<400> 27
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
<210> 28
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成结构体
<400> 28
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala
1 5 10
<210> 29
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成结构体
<400> 29
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
1 5 10 15
<210> 30
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成结构体
<400> 30
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 31
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成结构体
<400> 31
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 32
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成结构体
<400> 32
Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Lys Pro Asp Glu Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser Ser Asn Gly
20 25 30
Leu Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
Thr Ile Asn Lys Asp Ala Ser Ala Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
50 55 60
Arg Leu Thr Ile Ser Lys Pro Ser Ser Thr Lys Val Asp Leu Lys Ile
65 70 75 80
Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Gly Arg Ile
85 90 95
Ala Phe Lys Thr Gly Thr Ser Ile Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 33
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成结构体
<400> 33
Ala Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Pro Val Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Ser Val Tyr Ser Asn
20 25 30
Asn Tyr Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val
65 70 75 80
Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Ile Gly Gly Lys Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Asp Gly Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Arg
100 105 110

Claims (86)

1.一种鉴定可以从包含免疫检查点抑制剂的治疗中获益的患有癌症的个体的方法，所述方法包括从来自所述个体的样品确定白癜风、银屑病和特应性皮炎中的一者或多者的多基因风险评分(PRS)，其中：
(a)高于白癜风参考PRS的白癜风PRS将所述个体鉴定为可以从包含免疫检查点抑制剂的治疗中获益的个体；
(b)高于银屑病参考PRS的银屑病PRS将所述个体鉴定为可以从包含免疫检查点抑制剂的治疗中获益的个体；或者
(c)低于特应性皮炎参考PRS的特应性皮炎PRS将所述个体鉴定为可以从包含免疫检查点抑制剂的治疗中获益的个体。
2.一种用于为患有癌症的个体选择疗法的方法，所述方法包括从来自所述个体的样品确定白癜风或银屑病的PRS，其中高于白癜风参考PRS的白癜风PRS或高于银屑病参考PRS的银屑病PRS将所述个体鉴定为可以从包含免疫检查点抑制剂的治疗中获益的个体。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中从所述样品确定的所述白癜风PRS高于所述白癜风参考PRS或从所述样品确定的所述银屑病PRS高于所述银屑病参考PRS，并且所述方法进一步包括向所述个体施用有效量的免疫检查点抑制剂。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中从所述样品确定的所述白癜风PRS低于所述白癜风参考PRS或从所述样品确定的所述银屑病PRS低于所述银屑病参考PRS。
5.一种用于为患有癌症的个体选择疗法的方法，所述方法包括从来自所述个体的样品确定特应性皮炎PRS，其中低于特应性皮炎参考PRS的来自所述样品的特应性皮炎PRS将所述个体鉴定为可以从包含免疫检查点抑制剂的治疗中获益的个体。
6.根据权利要求1或5所述的方法，其中从所述样品确定的所述特应性皮炎PRS低于所述特应性皮炎参考PRS，并且所述方法进一步包括向所述个体施用有效量的免疫检查点抑制剂。
7.根据权利要求1或5所述的方法，其中从所述样品确定的所述特应性皮炎PRS高于所述特应性皮炎参考PRS。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中从所述样品确定的所述白癜风PRS高于所述白癜风参考PRS并且从所述样品确定的所述银屑病PRS高于所述银屑病参考PRS。
9.根据权利要求1-3、5和6中任一项所述的方法，其中从所述样品确定的所述白癜风PRS高于所述白癜风参考PRS并且从所述样品确定的所述特应性皮炎PRS低于所述特应性皮炎参考PRS。
10.根据权利要求1-3、5和6中任一项所述的方法，其中从所述样品确定的所述银屑病PRS高于所述银屑病参考PRS并且从所述样品确定的所述特应性皮炎PRS低于所述特应性皮炎参考PRS。
11.根据权利要求1-3、5和6中任一项所述的方法，其中从所述样品确定的所述白癜风PRS高于所述白癜风参考PRS；从所述样品确定的所述银屑病PRS高于所述银屑病参考PRS；并且从所述样品确定的所述特应性皮炎PRS低于所述特应性皮炎参考PRS。
12.一种治疗患有癌症的个体的方法，所述方法包括：
(a)从来自所述个体的样品确定白癜风、银屑病和特应性皮炎中的一者或多者的PRS，其中：
(i)来自所述样品的白癜风PRS高于白癜风参考PRS；
(ii)来自所述样品的银屑病PRS高于银屑病参考PRS；或者
(iii)来自所述样品的特应性皮炎PRS低于特应性皮炎参考PRS；以及
(b)向所述个体施用有效量的免疫检查点抑制剂。
13.一种治疗患有癌症的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用免疫检查点抑制剂，所述个体经确定：
(a)具有高于白癜风参考PRS的白癜风PRS；
(b)具有高于银屑病参考PRS的银屑病PRS；或
(c)具有低于特应性皮炎参考PRS的特应性皮炎PRS。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述白癜风、银屑病或特应性皮炎参考PRS是患有所述癌症的个体的参考群体中的PRS，所述个体的群体由已使用免疫检查点抑制剂疗法治疗的个体的第一子组以及已使用非免疫检查点抑制剂疗法治疗的个体的第二子组组成，其中所述非免疫检查点抑制剂疗法不包含免疫检查点抑制剂。
15.根据权利要求14所述的方法，其中基于对使用所述免疫检查点抑制剂疗法进行的治疗的应答性相对于对使用所述非免疫检查点抑制剂疗法进行的治疗的应答性的显著差异，所述白癜风、银屑病或特应性皮炎参考PRS将所述个体的第一子组和第二子组中的每一者明显区分。
16.根据权利要求15所述的方法，其中对治疗的应答性为总存活(OS)的增加。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述白癜风、银屑病或特应性皮炎参考PRS为预先指定的PRS。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述白癜风参考PRS为所述参考群体中白癜风的中位数PRS。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述银屑病参考PRS为所述参考群体中银屑病的中位数PRS。
20.根据权利要求17所述的方法，其中所述特应性皮炎参考PRS为所述参考群体中特应性皮炎的中位数PRS。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中使用以下公式计算(a)来自所述个体的所述样品的白癜风、银屑病或特应性皮炎PRS或(b)来自所述参考群体中的个体的样品的白癜风、银屑病或特应性皮炎PRS：
Figure FDA0003177892080000031
其中：
(i)
Figure FDA0003177892080000032
为白癜风、银屑病或特应性皮炎的PRS；
(ii)M是在所述样品中检测到的风险等位基因的数量，其中在针对白癜风、银屑病或特应性皮炎的全基因组关联研究(GWAS)中，风险等位基因被鉴定为具有等于或小于给定p值截断值的p值的SNP；
(iii)i表示给定SNP的索引；
(iv)βi为第i个SNP的对数概率比；并且
(v)Gi＝{0,1,2}为来自所述个体的所述样品中所述SNP的拷贝数。
22.根据权利要求21所述的方法，其中通过全基因组测序在所述样品中鉴定所述风险等位基因。
23.根据权利要求21所述的方法，其中在所述GWAS中针对白癜风、银屑病或特应性皮炎鉴定的所述风险等位基因不包括HLA基因座中的SNP。
24.根据权利要求21所述的方法，其中所述GWAS为针对白癜风的GWAS。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述p值截断值为1x10-8并且所述GWAS鉴定79个风险等位基因。
26.根据权利要求24所述的方法，其中所述p值截断值为1x10-7并且所述GWAS鉴定100个风险等位基因。
27.根据权利要求24所述的方法，其中所述p值截断值为1x10-5并且所述GWAS鉴定282个风险等位基因。
28.根据权利要求21所述的方法，其中所述GWAS为针对银屑病的GWAS。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述针对银屑病的GWAS为ImmunoChip GWAS。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述p值截断值为0.001并且所述GWAS鉴定493个风险等位基因。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述p值截断值为0.01并且所述GWAS鉴定1396个风险等位基因。
32.根据权利要求29所述的方法，其中所述p值截断值为0.1并且所述GWAS鉴定6033个风险等位基因。
33.根据权利要求28所述的方法，其中所述针对银屑病的GWAS为UK BioBank GWAS。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述p值截断值为1x10-8并且所述GWAS鉴定45个风险等位基因。
35.根据权利要求33所述的方法，其中所述p值截断值为1x10-7并且所述GWAS鉴定69个风险等位基因。
36.根据权利要求33所述的方法，其中所述p值截断值为1x10-5并且所述GWAS鉴定217个风险等位基因。
37.根据权利要求21所述的方法，其中所述GWAS为针对特应性皮炎的GWAS。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述p值截断值为1x10-8并且所述GWAS鉴定20个风险等位基因。
39.根据权利要求1-4和权利要求8-38中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：在施用包含免疫检查点抑制剂的治疗前，评估与来自所述个体的肿瘤的样品的银屑病PRS的预测能力呈正相关的一种或多种特性。
40.根据权利要求39所述的方法，其中如通过免疫组织化学(IHC)测定法所评估的，所述特性为覆盖≥1％的肿瘤区域的肿瘤浸润性免疫细胞中存在可检测的PD-L1染色。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述IHC测定法使用抗PD-L1抗体SP142。
42.根据权利要求39所述的方法，其中所述特性为相对于参考水平增加的CD8+T效应子功能。
43.根据权利要求42所述的方法，其中增加的CD8+T效应子功能的特征在于：
(a)相对于CD8A的参考表达水平增加的CD8A的表达；
(b)相对于PRF1的参考表达水平增加的PRF1的表达；或
(c)相对于参考评分增加的T效应子特征评分。
44.根据权利要求43所述的方法，其中基于CD8A、GZMA、GZMB、INFG、CXCL9、CXCL10、PRF1和TBX21的表达来计算所述T效应子特征评分。
45.根据权利要求39所述的方法，其中所述特性为CXCL2、CCL20、IL23A或IL12B的高表达。
46.根据权利要求39所述的方法，其中所述特性为IL12A的低表达。
47.根据权利要求1-46中任一项所述的方法，其中所述样品为全血样品、口腔拭子、血浆样品、血清样品、组织活检或它们的组合。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述样品为全血样品。
49.根据权利要求47所述的方法，其中所述样品为存档样品、新鲜样品或冷冻样品。
50.根据权利要求1-49中任一项所述的方法，其中所述癌症选自由以下项组成的组：肺癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、食道癌、间皮瘤、黑素瘤、头颈部癌、甲状腺癌、肉瘤、前列腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、胸腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、蕈样真菌病、梅克尔细胞癌、血液恶性肿瘤或骨髓增生异常综合征(MDS)。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述膀胱癌为尿路上皮癌(UC)。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述尿路上皮癌为转移性尿路上皮癌(mUC)。
53.根据权利要求1-52中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂为PD-L1轴结合拮抗剂。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述PD-L1轴结合拮抗剂为PD-L1结合拮抗剂、PD-1结合拮抗剂或PD-L2结合拮抗剂。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述PD-L1轴结合拮抗剂为PD-L1结合拮抗剂。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1与其配体结合配偶体中的一个或多个的结合。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1与PD-1的结合。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1与B7-1的结合。
59.根据权利要求55-58中任一项所述的方法，其中所述PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1与PD-1和B7-1两者的结合。
60.根据权利要求55-59中任一项所述的方法，其中所述PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1抗体。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体选自由以下项组成的组：阿特珠单抗(MPDL3280A)、YW243.55.S70、MDX-1105、MEDI4736(德瓦鲁单抗)和MSB0010718C(阿维单抗)。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体为阿特珠单抗(MPDL3280A)。
63.根据权利要求54所述的方法，其中所述PD-1轴结合拮抗剂为PD-1结合拮抗剂。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与其配体结合配偶体中的一个或多个的结合。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与PD-L1的结合。
66.根据权利要求64所述的方法，其中所述PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与PD-L2的结合。
67.根据权利要求63-66中任一项所述的方法，其中所述PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与PD-L1和PD-L2两者的结合。
68.根据权利要求63-67中任一项所述的方法，其中所述PD-1结合拮抗剂为抗PD-1抗体。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述抗PD-1抗体为MDX 1106(纳武单抗)、MK-3475(派姆单抗)、MEDI-0680(AMP-514)、PDR001(斯巴达珠单抗)、REGN2810(西米普利单抗)或BGB-108。
70.根据权利要求63-67中任一项所述的方法，其中所述PD-1结合拮抗剂为Fc融合蛋白。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述Fc融合蛋白为AMP-224。
72.根据权利要求54所述的方法，其中所述PD-1轴结合拮抗剂为PD-L2结合拮抗剂。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述PD-L2结合拮抗剂为抗体或免疫粘附素。
74.根据权利要求3、6和8-73中任一项所述的方法，所述方法进一步包括向所述个体施用一种或多种另外的治疗剂。
75.根据权利要求74所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂包括免疫调节剂、抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂、细胞疗法或它们的组合。
76.根据权利要求75所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂包括除免疫检查点抑制剂之外的有效量的抗癌疗法。
77.根据权利要求76所述的方法，其中所述抗癌疗法为抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂或细胞疗法。
78.根据权利要求14或15所述的方法，其中所述非免疫检查点抑制剂为抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗或细胞毒性剂。
79.根据权利要求78所述的方法，其中所述非免疫检查点抑制剂为化疗剂。
80.根据权利要求79所述的方法，其中所述化疗剂为长春氟宁(vinflunine)、帕利他赛(paclitaxel)或多西他赛(docetaxel)。
81.根据权利要求1-73中任一项所述的方法，其中包含免疫检查点抑制剂的所述治疗为单一疗法。
82.根据权利要求1-81中任一项所述的方法，其中所述个体既往未治疗过所述癌症。
83.根据权利要求82所述的方法，其中所述个体既往未施用过免疫检查点抑制剂。
84.根据权利要求1-83中任一项所述的方法，其中所述个体为人。
85.一种用于治疗患有癌症的个体的免疫检查点抑制剂，所述个体已被鉴定为可以从包含免疫检查点抑制剂的治疗中获益的个体，所述鉴定基于：
(a)高于白癜风参考PRS的来自所述个体的样品的白癜风PRS；
(b)高于银屑病参考PRS的来自所述个体的样品的银屑病PRS；或
(c)低于特应性皮炎参考PRS的来自所述个体的样品的特应性皮炎PRS。
86.免疫检查点抑制剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗患有癌症的个体，所述个体已被鉴定为可以从包含免疫检查点抑制剂的治疗中获益的个体，所述鉴定基于：
(a)高于白癜风参考PRS的白癜风PRS；
(b)高于银屑病参考PRS的银屑病PRS；或
(c)低于特应性皮炎参考PRS的特应性皮炎PRS。
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