TW201837467A - 用於癌症之診斷及治療方法 - Google Patents

用於癌症之診斷及治療方法

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Abstract

本發明提供用於癌症(例如,腎癌(例如,腎細胞癌(RCC))、肺癌(例如,非小細胞肺癌(NSCLC))、膀胱癌(例如,尿道上皮膀胱癌(UBC))、肝癌(例如,肝細胞癌(HCC))、卵巢癌或乳癌(例如,三陰性乳癌(TNBC)))之治療之診斷方法、治療方法及組合物。本發明至少部分地基於以下發現,即本文所述之一或多種生物標記物在來自患有癌症之個體的樣品中之表現水準可用於預測使用VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體)),或使用血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼))))之治療的治療功效之方法中。

Description

用於癌症之診斷及治療方法

本發明係有關用於癌症之治療之診斷及治療方法。亦提供相關套組及分析。

癌症仍為人類健康之最致命威脅之一。在美國,癌症每年影響將近1.3百萬名新患者且為繼心臟病之後第二大死亡原因,4例死亡中占大約1例。亦預測,癌症可在5年內超越心血管疾病成為第一死亡原因。實體腫瘤引起彼等死亡中之大多數。儘管某些癌症之醫學治療已有顯著進展,關於所有癌症之總體5年生存率在過去20年中僅已改良約10%。特定言之,惡性實體腫瘤以不受控方式快速地轉移且生長,使得其及時偵測及治療極難。

用免疫檢查點抑制劑對人類進行之研究已證明了利用免疫系統來控制及根除腫瘤生長之希望。程序性死亡1(PD-1)受體及其配位體程序性死亡-配位體1(PD-L1)為已在慢性感染、懷孕、組織同種異體移植、自體免疫疾病及癌症期間牽涉於免疫系統反應之抑制中的免疫檢查點蛋白。PD-L1藉由結合於抑制受體PD-1來調節免疫反應,該抑制受體PD-1在T細胞、B細胞及單核細胞之表面上表現。PD-L1亦經由與另一受體B7-1相互作用而不利地調節T細胞功能。PD-L1/PD-1及PD-L1/B7-1複合物之形成不利地調節T細胞受體信號傳導,導致T細胞活化之後續下調及抗腫瘤免疫活性之抑制。

儘管癌症之治療存在顯著進展,仍尋找改良之診斷方法及癌症療法。

本發明提供用於治療患有癌症(例如,腎癌(例如,腎細胞癌(RCC))、肺癌(例如,非小細胞肺癌(NSCLC))、膀胱癌(例如,尿道上皮膀胱癌(UBC))、肝癌(例如,肝細胞癌(HCC))、卵巢癌或乳癌(例如,三陰性乳癌(TNBC)))之個體之診斷及治療方法及組合物。

在一態樣中,本發明提供一種鑑別患有腎癌之個體之方法,該個體可受益於使用包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑的抗癌療法之治療,該方法包含測定來自該個體之樣品中的以下基因中之一或多者的表現水準:CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2;VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34;或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9;其中(i)該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準;或(ii)該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者之表現水準低於該一或多種基因之參考表現水準會鑑別出該個體為可受益於使用包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑的抗癌療法之治療之個體。

在另一態樣中,本發明提供一種用於為患有腎癌之個體選擇療法之方法,該方法包含測定來自該個體之樣品中的以下基因中之一或多者的表現水準:CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、 TAP1或TAP2;VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34;或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9;其中(i)該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準;或(ii)該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34;或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者之表現水準低於該一或多種基因之參考表現水準會鑑別出該個體為可受益於使用包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑的抗癌療法之治療之個體。

在前述態樣中之任一者的一些實施例中,該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且該方法進一步包含向該個體投與有效量的該抗癌療法。在一些實施例中,CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者或全部二十者的表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,該樣品中之CD8A、EOMES、PRF1、IFNG或PD-L1中的一或多者之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,該樣品中之CD8A、EOMES、PRF1、IFNG 及PD-L1的表現水準處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9的表現水準處於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9之參考表現水準下或高於該參考表現水準。

在前述態樣中之任一者的一些實施例中,該樣品中之PD-L1的表現水準處於PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且該樣品中選自由CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1及TAP2組成之群的一或多種額外基因之表現水準處於該一或多種額外基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。

在前述態樣中之任一者的一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準,且該方法進一步包含向該個體投與有效量的該抗癌療法。在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施 例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34的表現水準低於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之參考水準。在一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準,且該方法進一步包含向該個體投與有效量的該抗癌療法。

在前述態樣中之任一者的一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或全部六者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9的表現水準低於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9之參考水準。

在前述態樣中之任一者的一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準,且該方法進一步包含向該個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑之抗癌療法。在一些實施例中,該抗癌療法進一步包含PD-L1軸結合拮抗劑。在一些實施例中,VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者之表現水準處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34的表現水準處於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、 ANGPTL4及CD34之參考水準下或高於該參考水準。

在另一態樣中,本發明提供一種治療患有腎癌之個體之方法,該方法包含:(a)測定來自該個體之樣品中的以下基因中之一或多者的表現水準:CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2;VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34;或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9;其中(i)該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準;或(ii)該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34;或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者之表現水準經測定低於該一或多種基因之參考表現水準;及(b)基於步驟(a)中測定的該一或多種基因之表現水準向該個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。

在前述態樣中之任一者的一些實施例中,該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、 至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者或全部二十者的表現水準經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,該樣品中之CD8A、EOMES、PRF1、IFNG或PD-L1中的一或多者之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,該樣品中之CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1的表現水準經測定處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9的表現水準經測定處於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9之參考水準下或高於該參考水準。

在前述態樣中之任一者的一些實施例中,該樣品中之PD-L1的表現水準經測定處於PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且該樣品中選自由CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2組成之群的一或多種額外基因之表現水準經測定處於該一或多種額外基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。

在前述態樣中之任一者的一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、 ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者之表現水準經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34的表現水準經測定低於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之參考水準。

在前述態樣中之任一者的一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者之表現水準經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者之表現水準經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9的表現水準經測定低於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9之參考水準。

在另一態樣中,本發明提供一種治療患有腎癌之個體之方法,該方法包含向該個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法,其中在治療之前(i)該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者之表現水準已經 測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準;或(ii)該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34;或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考表現水準。

在前述態樣中之任一者的一些實施例中,該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者或全部二十者的表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,該樣品中之CD8A、EOMES、PRF1、IFNG或PD-L1中的一或多者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,該樣品中之CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1的表現水準已經測定處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六 者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9之表現水準已經測定處於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9之參考水準下或高於該參考水準。

在一些實施例中,該樣品中之PD-L1的表現水準已經測定處於PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且該樣品中選自由CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2組成之群的一或多種額外基因之表現水準已經測定處於該一或多種額外基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。

在前述態樣中之任一者的一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34的表現水準已經測定低於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之參考水準。在一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。

在前述態樣中之任一者的一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、 CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9的表現水準已經測定低於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9之參考水準。

在另一態樣中,本發明提供一種治療患有腎癌之個體之方法,該方法包含:(a)測定來自該個體之樣品中的以下基因中之一或多者的表現水準:VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準;及(b)基於步驟(a)中測定的該一或多種基因之表現水準向該個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑之抗癌療法。在一些實施例中,該抗癌療法進一步包含PD-L1軸結合拮抗劑。在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34的表現水準經測定處於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之參考水準下或高於該參考水準。

在另一態樣中,本發明提供一種治療患有腎癌之個體之方法,該方 法包含向該個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑之抗癌療法,其中在治療之前該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,該抗癌療法進一步包含PD-L1軸結合拮抗劑。在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34的表現水準已經測定處於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之參考水準下或高於該參考水準。

在前述態樣中之任一者的一些實施例中,該一或多種基因之參考水準自患有腎癌之個體的群體測定。在一些實施例中,該一或多種基因之參考水準係在患有腎癌之患者的群體中測定之中值表現水準。在一些實施例中,該參考水準為該一或多種基因之標準化表現水準之Z分數的中值。

在前述態樣中之任一者的一些實施例中,該表現水準為核酸表現水準。在一些實施例中,該核酸表現水準為mRNA表現水準。在一些實施例中,該mRNA表現水準藉由RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微陣列分析、SAGE、MassARRAY技術、ISH或其組合測定。

在前述態樣中之任一者的其他實施例中,該表現水準為蛋白質表現水準。在一些實施例中,該蛋白質表現水準藉由免疫組織化學(IHC)、免疫印跡、酶聯免疫吸附劑分析(ELISA)、免疫沈澱、免疫螢光、放射性免疫分析或質譜法測定。

在前述態樣中之任一者的一些實施例中,該樣品為組織樣品、細胞樣品、全血樣品、血漿樣品、血清樣品或其組合。在一些實施例中,該組織樣品為腫瘤組織樣品。在一些實施例中,該腫瘤組織樣品包含腫瘤細胞、腫瘤浸潤性免疫細胞、基質細胞或其組合。在一些實施例中,該腫瘤組織樣品為福馬林固定且石蠟包埋(FFPE)樣品、檔案樣品、新鮮樣品或冷凍樣品。

在前述態樣中之任一者的一些實施例中,該個體先前未針對該腎癌進行治療。在一些實施例中,該腎癌為腎細胞癌(RCC)。在一些實施例中,該RCC為轉移性RCC(mRCC)。

在前述態樣中之任一者的一些實施例中,該VEGF拮抗劑為抗VEGF抗體或VEGF受體(VEGFR)抑制劑。在一些實施例中,該VEGF拮抗劑為抗VEGF抗體。在一些實施例中,該抗VEGF抗體為貝伐珠單抗。在一些實施例中,該VEGF拮抗劑為VEGFR抑制劑。在一些實施例中,該VEGFR抑制劑為多靶向酪胺酸激酶抑制劑。在一些實施例中,該多靶向酪胺酸激酶抑制劑為舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼。在一些實施例中,該多靶向酪胺酸激酶抑制劑為舒尼替尼。

在前述態樣中之任一者的一些實施例中,該PD-L1軸結合拮抗劑係選自由PD-L1結合拮抗劑、PD-1結合拮抗劑及PD-L2結合拮抗劑組成之群。在一些實施例中,該PD-L1軸結合拮抗劑為PD-L1結合拮抗劑。在一些實施例中,該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1結合於其配位體結合搭配物中之一或多者。在一些實施例中,該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1結合於PD-1。在一些實施例中,該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1結合於B7-1。在一些實施例中,該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1結合於PD-1及B7-1兩者。在一些實施例中,該PD-L1結合拮抗劑為抗PD-L1抗體。在一些實施例中,該抗PD-L1抗體係選自由以下組成之群:MPDL3280A(阿特珠單抗)、YW243.55.S70、MDX-1105、MEDI4736(杜 瓦姆單抗)及MSB0010718C(巴文西亞)。在一些實施例中,該抗PD-L1抗體包含以下高變區(HVR):(a)HVR-H1序列GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:63);(b)HV R-H2序列AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:64);(c)HVR-H3序列RH WPGGFDY(SEQ ID NO:65);(d)HVR-L1序列RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:66);(e)HVR-L2序列SASFLYS(SEQ ID NO:67);及(f)HVR-L3序列QQYLYHPAT(SEQ ID NO:68)。在一些實施例中,該抗PD-L1抗體包含:(a)重鏈可變(VH)域,其包含與胺基酸序列 (SEQ ID NO:69)具有至少90%序列一致性之胺基酸序列;(b)輕鏈可變(VL)域,其包含與胺基酸序列DIQ MTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:70)具有至少90%序列一致性之胺基酸序列;或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些實施例中,該抗PD-L1抗體包含:(a)VH域,其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:69具有至少95%序列一致性之胺基酸序列;(b)VL域,其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:70具有至少95%序列一致性之胺基酸序列;或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些實施例中,該抗PD-L1抗體包含:(a)VH域,其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:69具有至少96%序列一致性之胺基酸序列;(b)VL域,其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:70具有至少96%序列一致性之胺基酸序列;或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些實施例中,該抗PD-L1抗體包含:(a)VH域,其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:69具有至少97%序列一致性之胺基酸序列;(b)VL域,其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:70具有至少97%序列一致性之胺基酸序列;或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些實施例中,該抗PD-L1抗體包含:(a)VH域,其包含 與胺基酸序列SEQ ID NO:69具有至少98%序列一致性之胺基酸序列;(b)VL域,其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:70具有至少98%序列一致性之胺基酸序列;或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些實施例中,該抗PD-L1抗體包含:(a)VH域,其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:69具有至少99%序列一致性之胺基酸序列;(b)VL域,其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:70具有至少99%序列一致性之胺基酸序列;或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些實施例中,該抗PD-L1抗體包含:(a)VH域,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:69;(b)VL域,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:70;或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些實施例中,該抗PD-L1抗體包含:(a)VH域,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:69;及(b)VL域,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:70。在一些實施例中,該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗。

在前述態樣中之任一者的一些實施例中,該方法進一步包含向該個體投與額外治療劑。在一些實施例中,該額外治療劑係選自由免疫治療劑、細胞毒性劑、生長抑制劑、輻射治療劑、抗血管生成劑及其組合組成之群。

在前述態樣中之任一者的一些實施例中,該個體為人類。

在另一態樣中,本發明提供一種用於鑑別患有腎癌之個體之套組,該個體可受益於使用包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑的抗癌療法之治療,該套組包含:(a)用於測定來自該個體之樣品中的以下基因中之一或多者的表現水準之試劑:CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2;VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34;或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9;及視情況,(b)關於使用該等試劑來鑑別患有腎癌之個體之說明書,該個體可受益於使用包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗 劑的抗癌療法之治療。

在前述態樣之一些實施例中該套組包含用於測定CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者之表現水準之試劑。在一些實施例中,該套組包含用於測定CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者或全部二十者的表現水準之試劑。在一些實施例中,該套組包含用於測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG或PD-L1中的一或多者之表現水準之試劑。在一些實施例中,該套組包含用於測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準之試劑。在一些實施例中,該套組包含用於測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者之表現水準之試劑。在一些實施例中,該套組包含用於測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者之表現水準之試劑。在一些實施例中,該套組包含用於測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9之表現水準之試劑。

在前述態樣之一些實施例中,該套組包含用於測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準之試劑。在一些實施例中,該套組包含用於測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、 ANGPTL4或CD34中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者之表現水準之試劑。在一些實施例中,該套組包含用於測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準之試劑。在一些實施例中,該套組包含用於測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之表現水準之試劑。

在前述態樣之一些實施例中,該套組包含用於測定PD-L1及選自由CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2組成之群的一或多種額外基因之表現水準之試劑。

在另一態樣中,本發明提供一種用於鑑別患有腎癌之個體之套組,該個體可受益於使用VEGF拮抗劑之治療,該套組包含:(a)用於測定來自該個體之樣品中的以下基因中之一或多者的表現水準之試劑:VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34;及視情況,(b)關於使用該等試劑來鑑別患有腎癌之個體之說明書,該個體可受益於使用包含VEGF拮抗劑的抗癌療法之治療。在一些實施例中,該抗癌療法進一步包含PD-L1軸結合拮抗劑。在一些實施例中,該套組包含用於測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者之表現水準之試劑。在一些實施例中,該套組包含用於測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準之試劑。在一些實施例中,該套組包含用於測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之表現水準之試劑。

在另一態樣中,本發明提供一種用於鑑別患有腎癌之個體之分析,該個體為使用包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑的抗癌療法之治療的候選者,該分析包含測定來自該個體之樣品中的以下基因中之一或多者的表現水 準:CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2;VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34;或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9;其中(i)該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者之表現水準高於該一或多種基因之參考表現水準;或(ii)該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLTI、ANGPTL4或CD34;或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者之表現水準低於該一或多種基因之參考表現水準會鑑別出該個體為可受益於使用包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑的抗癌療法之治療之個體。

在前述態樣中之任一者的一些實施例中,該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者或全部二十者的表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,該樣品中之CD8A、EOMES、PRF1、IFNG或PD-L1中的一或多者之表現水準處於該一或 多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,該樣品中之CD8A、EOMES、PRF1、IFNG或PD-L1的表現水準處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG或PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9的表現水準處於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9之參考表現水準下或高於該參考表現水準。

在前述態樣中之任一者的一些實施例中,該樣品中之PD-L1的表現水準處於PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且該樣品中選自由CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2組成之群的一或多種額外基因之表現水準處於該一或多種額外基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。

在前述態樣中之任一者的一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準。 在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34的表現水準低於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之參考水準。

在前述態樣中之任一者的一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9的表現水準低於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9之參考水準。

在另一態樣中,本發明提供一種用於鑑別患有腎癌之個體之分析,該個體為包含VEGF拮抗劑的治療之候選者,該分析包含測定來自該個體之樣品中的以下基因中之一或多者的表現水準:

VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準高於該一或多種基因之參考表現水準會鑑別出該個體為可受益於使用包含VEGF拮抗劑的抗癌療法之治療之個體。在一些實施例中,該抗癌療法進一步包含PD-L1軸結合拮抗劑。

在前一態樣之一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、 至少五者、至少六者或全部七者之表現水準處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準高於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34的表現水準高於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之參考水準。

在另一態樣中,本發明提供一種用於治療罹患腎癌之個體之方法中的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法,其中在治療之前(i)來自該個體之樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者之表現水準已經測定高於該一或多種基因之參考表現水準;或(ii)來自該個體之樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34;或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考表現水準。

在另一態樣中,本發明提供包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法用於製造用於治療罹患腎癌之個體之藥劑的用途,其中在治療之前(i)來自該個體之樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者之表現水準已經測定高於該一或多種基因之參考表現水準;或(ii)來自該個體之樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34;或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考表現水準。

在前述態樣中之任一者的一些實施例中,CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者或全部二十者的表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG或PD-L1中的一或多者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1的表現水準已經測定處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9之表現水準已經測定處於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9之參考水準下或高於該 參考水準。

在前述態樣中之任一者的一些實施例中,該樣品中之PD-L1的表現水準已經測定處於PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且該樣品中選自由CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2組成之群的一或多種額外基因之表現水準已經測定處於該一或多種額外基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。

在前述態樣中之任一者的一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34的表現水準已經測定低於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之參考水準。

在前述態樣中之任一者的一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,該樣品中之IL6、 CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9的表現水準已經測定低於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9之參考水準。

在另一態樣中,本發明提供一種用於治療罹患腎癌之個體之方法中的VEGF拮抗劑,其中在治療之前來自該個體之樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準已經測定高於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中,該VEGF拮抗劑經調配與PD-L1軸結合拮抗劑組合使用。

在另一態樣中,本發明提供VEGF拮抗劑用於製造用於治療罹患腎癌之個體之藥劑的用途,其中在治療之前來自該個體之樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準已經測定高於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中,該藥劑經調配與PD-L1軸結合拮抗劑組合使用。

在前述態樣中之任一者的一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34的表現水準已經測定處於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之參考水準下或高於該參考水準。

在前述態樣中之任一者的一些實施例中,該VEGF拮抗劑為抗VEGF抗體或VEGF受體(VEGFR)抑制劑。在一些實施例中,該VEGF拮抗劑為抗VEGF 抗體。在一些實施例中,該抗VEGF抗體為貝伐珠單抗。在一些實施例中,該VEGF拮抗劑為VEGFR抑制劑。在一些實施例中,該VEGFR抑制劑為多靶向酪胺酸激酶抑制劑。在一些實施例中,該多靶向酪胺酸激酶抑制劑為舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼。在一些實施例中,該多靶向酪胺酸激酶抑制劑為舒尼替尼。

在前述態樣中之任一者的一些實施例中,該PD-L1軸結合拮抗劑係選自由PD-L1結合拮抗劑、PD-1結合拮抗劑及PD-L2結合拮抗劑組成之群。在一些實施例中,該PD-L1軸結合拮抗劑為PD-L1結合拮抗劑。在一些實施例中,該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1結合於其配位體結合搭配物中之一或多者。在一些實施例中,該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1結合於PD-1。在一些實施例中,該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1結合於B7-1。在一些實施例中,該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1結合於PD-1及B7-1兩者。在一些實施例中,該PD-L1結合拮抗劑為抗PD-L1抗體。在一些實施例中,該抗PD-L1抗體係選自由以下組成之群:MPDL3280A(阿特珠單抗)、YW243.55.S70、MDX-1105、MEDI4736(杜瓦姆單抗)及MSB0010718C(巴文西亞)。在一些實施例中,該抗PD-L1抗體包含以下高變區(HVR):(a)HVR-H1序列GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:63);(b)HVR-H2序列AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:64);(c)HVR-H3序列RHWPGGFDY(SEQ ID NO:65);(d)HVR-L1序列RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:66);(e)HVR-L2序列SASFLYS(SEQ ID NO:67);及(f)HVR-L3序列QQYLYHPAT(SEQ ID NO:68)。在一些實施例中,該抗PD-L1抗體包含:(a)重鏈可變(VH)域,其包含與胺基酸序列 (SEQ ID NO:69)具有至少90%序列一致性之胺基酸序列;(b)輕鏈可變(VL)域,其包含與胺基酸序列DIQ (SEQ ID NO:70)具有至少90%序列一致性之胺基酸序列;或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些實施例中,該抗PD-L1抗體包含:(a)VH域,其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:69具有至少95%序列一致性之胺基酸序列;(b)VL域,其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:70具有至少95%序列一致性之胺基酸序列;或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些實施例中,該抗PD-L1抗體包含:(a)VH域,其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:69具有至少96%序列一致性之胺基酸序列;(b)VL域,其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:70具有至少96%序列一致性之胺基酸序列;或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些實施例中,該抗PD-L1抗體包含:(a)VH域,其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:69具有至少97%序列一致性之胺基酸序列;(b)VL域,其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:70具有至少97%序列一致性之胺基酸序列;或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些實施例中,該抗PD-L1抗體包含:(a)VH域,其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:69具有至少98%序列一致性之胺基酸序列;(b)VL域,其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:70具有至少98%序列一致性之胺基酸序列;或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些實施例中,該抗PD-L1抗體包含:(a)VH域,其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:69具有至少99%序列一致性之胺基酸序列;(b)VL域,其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:70具有至少99%序列一致性之胺基酸序列;或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些實施例中,該抗PD-L1抗體包含:(a)VH域,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:69;(b)VL域,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:70;或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些實施例中,該抗PD-L1抗體包含:(a)VH域,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:69;及(b)VL域,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:70。在一 些實施例中,該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗。

圖1為顯示接受阿特珠單抗及貝伐珠單抗組合治療之腎細胞癌(RCC)患者中隨時間的腫瘤負荷之圖。圖上之點顯示了關於靶標病變之最長直徑和(SLD)距基線的最大減少。PR,部分反應;PD,進行性疾病;SD,穩定疾病。

圖2為顯示關於各RCC患者之研究治療的持續時間之圖。第一次PR或CR之時間用圓指示;第一次PD之時間用三角形指示;治療停止用黑條指示;且在分析時仍處於治療期之患者用箭頭鑑別。

圖3為顯示在貝伐珠單抗(「Bev」)治療之後腫瘤生物標記物之基因表現水準的圖。治療期腫瘤樣品之表現水準相對於基線表現水準(治療前)顯示。血管簽名基因(ANGPT2、CD34、DLL4、EGFL7及ESM1)以黑色顯示,CD8 T細胞效應基因(CD8A、CD8B、EOMES、GZMA、IFNG及PRF1)以紅色顯示,Th1趨化因子(CXCL10、CXCL11、CXCL13及CXCL9)以藍色顯示,且天然殺手(NK)細胞基因(GZMB、KLRK1及SLAMF7)以綠色顯示。

圖4為顯示在阿特珠單抗及貝伐珠單抗組合(「Bev+Atezo」)治療之後腫瘤生物標記物之基因表現水準的圖。治療期腫瘤樣品之表現水準相對於基線表現水準(治療前)顯示。血管簽名基因(ANGPT2、CD34、DLL4、EGFL7及ESM1)以黑色顯示,CD8 T細胞效應基因(CD8A、CD8B、EOMES、GZMA、IFNG及PRF1)以圖案化灰色顯示,Th1趨化因子(CXCL10、CXCL11、CXCL13及CXCL9)以白色顯示,且NK細胞基因(GZMB、KLRK1及SLAMF7)以實心灰色顯示。

圖5為一系列代表性圖像,該等圖像顯示了來自患者3之腫瘤樣品中的免疫及血管系統標記物之蛋白質表現,如藉由免疫組織化學(IHC)所分析。CD31為經過染色之深灰色(第一列),CD8為經過染色之深灰色(第二列),MHC-I 為經過染色之深灰色(第三列),且PD-L1為經過染色之深灰色(第四列)。治療前樣品在左側行中顯示,貝伐珠單抗後樣品在中間行中顯示,且貝伐珠單抗+阿特珠單抗後樣品在右側行中顯示。

圖6為一系列圖像,該等圖像顯示了在所指示之時間點處免疫及血管系統標記物的定量,如藉由IHC所分析。CD31表現在頂部面板中顯示,CD8表現在中間面板中顯示,且MHC-I表現在底部面板中顯示。P值藉由配對t測試來測定。「VPOSVE」為血管密度之量度。

圖7為一系列代表性圖像,該等圖像顯示了來自患者3之腫瘤樣品之連續切片的免疫及血管系統標記物之蛋白質表現,如藉由IHC所分析。第一列顯示了CD34、α平滑肌肌動蛋白(αSMA)及平足蛋白之表現。第二列顯示了CD8及Ki67之表現。第三列顯示了CD68及CD163之表現。治療前樣品在左側行中顯示,貝伐珠單抗後樣品在中間行中顯示,且貝伐珠單抗+阿特珠單抗後樣品在右側行中顯示。

圖8為一系列代表性圖像,該等圖像顯示了腫瘤樣品中的CD34及αSMA之蛋白質表現,如藉由IHC所分析。治療前樣品在左側行中顯示,貝伐珠單抗後樣品在中間行中顯示,且貝伐珠單抗+阿特珠單抗後樣品在右側行中顯示。個別患者1-6之切片經安排於各列中。各患者之反應亦經指示。

圖9為一系列代表性圖像,該等圖像顯示了來自腫瘤之連續切片的免疫及血管系統標記物之蛋白質表現,如藉由IHC所分析。第一列顯示了CD34、αSMA及平足蛋白之表現。第二列顯示了CD8及Ki67之表現。第三列顯示了CD68及CD163之表現。貝伐珠單抗後樣品在左側行中顯示,且貝伐珠單抗+阿特珠單抗後樣品在右側行中顯示。

圖10為一系列代表性圖像,該等圖像顯示了貝伐珠單抗+阿特珠單抗後來自腫瘤之連續切片的免疫及血管系統標記物之蛋白質表現,如藉由IHC 所分析。頂部圖像顯示了CD34、αSMA及平足蛋白之表現。中間圖像顯示了CD8及Ki67之表現。底部圖像顯示了CD68及CD163之表現。

圖11為顯示回應於貝伐珠單抗及貝伐珠單抗+阿特珠單抗治療在腫瘤中之VEGF轉錄物表現之上調的圖。表現針對管家(HK)基因表現經標準化。各有色線表示個別患者。

圖12為一系列代表性圖像,該等圖像顯示了來自腫瘤切片的CD8(經過染色之深灰色)之蛋白質表現,如藉由IHC所分析。治療前樣品在左側行中顯示,貝伐珠單抗後樣品在中間行中顯示,且貝伐珠單抗+阿特珠單抗後樣品在右側行中顯示。個別患者1-6之切片經安排於各列中。各患者之反應亦經指示。

圖13為一系列代表性圖像,該等圖像顯示了來自腫瘤切片的CD8及Ki67之蛋白質表現,如藉由IHC所分析。治療前樣品在左側行中顯示,貝伐珠單抗後樣品在中間行中顯示,且貝伐珠單抗+阿特珠單抗後樣品在右側行中顯示。個別患者1-6之切片經安排於各列中。

圖14A-14C為一系列圖,該等圖顯示了在治療前時間點處針對各患者之每平方毫米(mm2)腫瘤面積表現CD8或Ki67及CD8兩者之細胞的數目。圖14A顯示了針對患者1及2之資料。圖14B顯示了針對患者3及4之資料。圖14C顯示了針對患者5之資料。各患者之反應亦經指示。

圖15A-15C為一系列圖,該等圖顯示了在貝伐珠單抗後時間點處針對各患者之每mm2腫瘤面積表現CD8或Ki67及CD8兩者之細胞的數目。圖15A顯示了針對患者1及2之資料。圖15B顯示了針對患者3及5之資料。圖15C顯示了針對患者6之資料。各患者之反應亦經指示。

圖16A-16C為一系列圖,該等圖顯示了在貝伐珠單抗+阿特珠單抗後時間點處針對各患者之每mm2腫瘤面積表現CD8或Ki67及CD8兩者之細胞的數目。圖16A顯示了針對患者1及2之資料。圖16B顯示了針對患者3及4 之資料。圖16C顯示了針對患者5及6之資料。各患者之反應亦經指示。

圖17A17B為一系列流式細胞術圖,該等圖顯示了在表現CX3CR1之腫瘤樣品中CD8+細胞之百分率。治療前樣品在左側行中顯示,貝伐珠單抗後樣品在中間行中顯示,且貝伐珠單抗+阿特珠單抗後樣品在右側行中顯示。各列顯示了來自個別患者之結果。圖17A顯示了針對患者2及3之資料。圖17B顯示了針對患者5及6之資料。

圖18為基於流式細胞術分析以佔總CD8+細胞之百分率(左側)及以佔腫瘤抗原特異性(Dex-APC+)T細胞之百分率(右側)顯示CX3CR1的表現之圖。

圖19為一系列流式細胞術圖,該等圖顯示了血液中抗原特異性T細胞之代表性頻率。顯示了來自兩名具有與腫瘤生檢時間點相匹配的抽血之HLA-A2陽性患者之代表性資料。

圖20為一系列圖,該等圖顯示了在所指示之治療時間點處腫瘤中趨化因子表現(CCL2、CCL5、CCR5、CX3CL1、CCR7及CXCL10)之改變。表現針對管家(HK)基因表現經標準化。

圖21A-21C為一系列圖,該等圖顯示了在來自患者6之腫瘤樣品中在治療之前及之後浸潤淋巴細胞(TIL)的TCRβ測序結果。顯示了關於各組之頂部純系(最多25種)。趨化TCRβ純系群體之流行率以較深線顯示於圖21A(底部面板)、22B及22C中。

圖22為顯示在貝伐珠單抗+阿特珠單抗治療之前及之後來自患者3TIL之TCRβ測序結果。

圖23A23B為一系列圖,該等圖顯示了來自患者2、3及6之治療前PBMC、貝伐珠單抗+阿特珠單抗後外周血單核細胞(PBMC)及貝伐珠單抗+阿特珠單抗後TIL之TCRβ測序結果。圖23A顯示了關於患者2及3之資料,且圖23B顯示了關於患者6之資料。顯示了關於各組之頂部純系(最多25種)。

圖24為熱圖,其顯示了關於患者3及6,在各治療時間點處在PBMC池對TIL池中之病毒性抗原特異性純系的數目。

圖25為顯示在所指示之基因表現子組中與無進展生存(PFS)相關之總體反應率(ORR)的圖。Atezo,阿特珠單抗;atezo+bev;阿特珠單抗及貝伐珠單抗。Ang指示VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34;Teff指示CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1。

圖26為熱圖,其顯示了RCC腫瘤中的血管生成、免疫相關及骨髓相關基因之轉錄物組圖。

圖27A27B為一系列圖,該等圖顯示了添加貝伐珠單抗至阿特珠單抗中與T效應子(Teff)高/骨髓發炎(骨髓)高子組中(圖27B)而非Teff高骨髓低子組中(圖27A)之經改良PFS益處相關。Teff指示CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1。骨髓指示IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8及PTGS2。高:中值表現,低:<中值表現。

圖28為顯示當比較在實例5中所述之研究的Atezo+Bev組內之骨髓高對骨髓低患者時骨髓基因(IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8及PTGS2)獨立於Teff基因與相對較差PFS結果相關之圖。當與舒尼替尼(Sun)相比時,Atezo+Bev並未與骨髓高群體中之Sun不同,但Atezo+Bev證明了骨髓低群體中之經改良PFS益處。高:中值表現,低:<中值表現。

圖29A29B為一系列圖,該等圖顯示阿特珠單抗+貝伐珠單抗證明了在血管生成低子組中與舒尼替尼相比經改良之PFS(圖29A),而舒尼替尼治療證明了在血管生成高子組中經改良之PFS(圖29B)。關於具有血管生成基因(VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34)之高(中值表現)或低(<中值表現)表現之患者的PFS針對所指示之治療組顯示。

圖30A-30C為一系列圖,該等圖顯示舒尼替尼治療證明了與血管生 成低子集相比在血管生成高子集中僅改良之PFS。關於舒尼替尼(圖30A)、阿特珠單抗+貝伐珠單抗(圖30B)及阿特珠單抗(圖30C)治療組中之患者的PFS針對具有血管生成基因(VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34)之高(中值表現)或低(<中值表現)表現之患者子組進行評估。該圖下方之表格顯示了風險比(HR)及95%信賴區間(95% CI)。

圖31A31B為一系列圖,該等圖顯示阿特珠單抗+貝伐珠單抗證明了在Teff高子集中與舒尼替尼相比改良之PFS。關於具有Teff基因(CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1)之高(中值表現)(圖31A)或低(<中值表現)(圖31B)表現之患者的PFS針對所指示之治療組顯示。

圖32A-32C為一系列圖,該等圖顯示阿特珠單抗+貝伐珠單抗證明了在Teff高子組對Teff低子組中之經改良PFS。關於舒尼替尼(圖32A)、阿特珠單抗+貝伐珠單抗(圖32B)及阿特珠單抗(圖32C)治療組中之患者的PFS針對具有Teff基因(CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1)之高(中值表現)或低(<中值表現)表現之患者子組進行評估。該圖下方之表格顯示了風險比(HR)及95%信賴區間(95% CI)。

圖33為示意圖,該圖顯示了經隨機化至IMmotion150試驗中之三個治療組之一的患者之流程圖:舒尼替尼、阿特珠單抗單一療法或組合阿特珠單抗+貝伐珠單抗。舒尼替尼組中之一名患者由於撤回同意而未接受研究藥物且自安全性分析中排除。

圖34A-34C為一系列圖,該等圖顯示了在具有PD-L1+IC之mRCC患者中與阿特珠單抗+貝伐珠單抗相關的陽性獨立審查機構(IRF)分析之功效。Kaplan-Meier曲線描繪了在33個月中在ITT群體(圖34A)及PD-L1+(藉由IHC已知在IC上1% PD-L1表現)群體(圖34B)中之阿特珠單抗貝伐珠單抗、阿特珠單抗單一療法及舒尼替尼治療組中的IRF分析之中值PFS。在Kaplan-Meier曲 線中,經過檢查之資料由垂直刻點標記指示。關於各治療組,針對ITT及PD-L1+群體之客觀反應率(ORR)如由部分反應(PR)及完全反應(CR)描繪(圖34C)。

圖35A35B為一系列圖,該等圖顯示了在具有PD-L1+IC之mRCC患者中與阿特珠單抗+貝伐珠單抗相關的調查員(INV)分析之PFS。Kaplan-Meier曲線描繪了在33個月中在ITT群體(圖35A)及PD-L1+(藉由IHC已知在IC上1% PD-L1表現)群體(圖35B)中之阿特珠單抗+貝伐珠單抗、阿特珠單抗單一療法及舒尼替尼治療組中的INV分析之中值PFS。在Kaplan-Meier曲線中,經過檢查之資料由垂直刻點標記指示。

圖36A36B為一系列Forest圖,該等圖顯示了在關鍵子組中IRF分析之PFS風險比(HR)。該等Forest圖經顯示,描繪了在特定患者子組中關於阿特珠單抗+貝伐珠單抗(圖36A)及阿特珠單抗單一療法(圖36B)之中值PFS對舒尼替尼HR。該等分析未分層。

圖37A37B為一系列圖,該等圖顯示了在阿特珠單抗+貝伐珠單抗對舒尼替尼組之間具有>5%頻率差異(圖37A)及在阿特珠單抗對舒尼替尼群體內具有20%頻率差異(圖37B)之不良事件(AE)。

圖38A為熱圖,其顯示了所關注之基因(列)在263種預治療腫瘤(行)中之表現。與血管生成、免疫及抗原呈現及骨髓發炎相關之基因的標準化計數為在視覺化之前轉換之Z分數。樣品註解包括關於腫瘤浸潤性免疫細胞(IC)之PD-L1 IHC狀態、肉瘤樣特徵之存在、MSKCC分數及腫瘤階段。

圖38B為顯示Angio群體中之平均CD31 IHC染色強度高於Angio群體中之圖(雙尾t測試,P=4.19×10-21)。每組中之樣品數目在該圖上方經指示。

圖38C38D為一系列圖,該等圖顯示了Teff簽名分數與藉由IHC已知之在IC上的PD-L1蛋白表現水準(圖38C;Wald測試P=3.26×10-20)及藉 由IHC已知之腫瘤內CD8A蛋白表現(圖38D;雙尾t測試P=1.26×10-28)相關。每組中之樣品數目在各圖上方經指示。

圖38E為顯示在Angio及Angio群體中關於各治療組之ORR(PR+CR)之圖。誤差棒表示關於ORR之95% CI。

圖38F為顯示在各治療組內針對Angio對Angio群體之PFS HR及CI的Forest圖之圖。

圖38G38H為一系列顯示Kaplan-Meier曲線之圖,該等曲線顯示了在Angio(圖38G)及Angio(圖38H)子組中各治療組中之PFS概率;HR相對舒尼替尼經計算。

圖38I為顯示在Teff及Teff群體中關於各治療組之ORR(PR+CR)之圖。誤差棒表示關於ORR之95% CI。

圖38J為顯示在各治療組內針對Teff對Teff群體之PFS HR及CI的Forest圖之圖。

圖38K38L為一系列顯示Kaplan-Meier曲線之圖,該等曲線顯示了在Teff(圖38K)及Teff(圖38L)子組中各治療組中之PFS概率;HR相對舒尼替尼經計算。

圖38M38N為一系列顯示Kaplan-Meier曲線之圖,該等曲線顯示了在Teff骨髓(圖38M)及Teff骨髓(圖38N)子組中之PFS概率;HR相對阿特珠單抗單一療法經計算。在Kaplan-Meier曲線中,經過檢查之資料由垂直刻點標記指示。關於PFS之所有HR及CI值均自Cox比例風險回歸模型推斷出;指示了每組中之中值生存時間。

序列表

本申請案含有序列表,該序列表已以ASCII格式以電子方式提交且 由此以引用之方式整體併入。2018年2月28日創建之該ASCII複本經命名為50474-164TW4_Sequence_Listing_02.28.18_ST25且大小為235,615位元。

本發明提供用於癌症(例如,腎癌(例如,腎細胞癌(RCC))、肺癌(例如,非小細胞肺癌(NSCLC))、膀胱癌(例如,尿道上皮膀胱癌(UBC))、肝癌(例如,肝細胞癌(HCC))、卵巢癌或乳癌(例如,三陰性乳癌(TNBC)))之治療之診斷方法及分析、治療方法及用途及組合物。本發明至少部分地基於以下發現,即自患有癌症(例如,腎癌(例如,腎細胞癌(RCC))、肺癌(例如,非小細胞肺癌(NSCLC))、膀胱癌(例如,尿道上皮膀胱癌(UBC))、肝癌(例如,肝細胞癌(HCC))、卵巢癌或乳癌(例如,三陰性乳癌(TNBC)))之個體獲得的樣品中之一或多種基因(例如,CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、TAP2、VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、CD34、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及/或S100A9)之表現水準可作為生物標記物(例如,預測性生物標記物)用於鑑別該個體是否有可能回應於包括VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))的治療;選擇用於治療該個體之療法;最佳化包括VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之治療的治療功效;及/或監測該個體對包括VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之治療的反應之方法。本發明亦提供藉由投與包括VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如 阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))之抗癌療法來治療患有癌症(例如,腎癌(例如,腎細胞癌(RCC))、肺癌(例如,非小細胞肺癌(NSCLC))、膀胱癌(例如,尿道上皮膀胱癌(UBC))、肝癌(例如,肝細胞癌(HCC))、卵巢癌或乳癌(例如,三陰性乳癌(TNBC)))之個體的方法。

在另一態樣中,本發明至少部分地基於以下發現,即自患有癌症(例如,腎癌(例如,RCC)、肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)、肝癌(例如,HCC)、卵巢癌或乳癌(例如,TNBC))之個體獲得的樣品中之一或多種基因(例如,VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4及/或CD34)之表現水準可作為生物標記物(例如,預測性生物標記物)用於鑑別該個體是否有可能回應於使用包括血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼))))之抗癌療法的治療;選擇用於治療該個體之療法;最佳化使用包括血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼))))之抗癌療法的治療之治療功效;及/或監測該個體對包括血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼))))之治療的反應之方法。本發明亦提供藉由投與血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼))))來治療患有癌症(例如,腎癌(例如,RCC)、肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)、肝癌(例如,HCC)、卵巢癌或乳癌(例如,TNBC))之個體之方法。在一些情況下,該VEGF拮抗劑作為單一療法經投與。

I.定義

應理解,本文所述之本發明的態樣及實施例包括「包含」態樣及實 施例、「由其組成」及「基本上由其組成」。除非另外指示,否則如本文所用,單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括複數個提及物。

如本文所用,術語「約」係指針對此技術領域中之熟練人員容易知曉之各別值的通常誤差範圍。對「約」本文中之值或參數的提及包括(且描述)本身針對彼值或參數之實施例。

如本文所用,術語「個體(individual)」、「患者(patient)」或「個體(subject)」可互換使用且係指需要治療之任何單一動物,更佳地哺乳動物(包括諸如貓、犬、馬、兔、動物園動物、牛、豬、綿羊及非人類靈長類動物之非人類動物)。在特定實施例中,本文中之患者為人類。該患者可為「癌症患者」,亦即罹患癌症或處於罹患癌症或罹患癌症之一或多種症狀之風險中的患者。

術語「癌症」及「癌的」係指或描述哺乳動物中之生理學病狀,其特徵典型地在於未調節細胞生長。癌症之實例包括但不限於癌瘤、淋巴瘤、胚細胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴惡性腫瘤。該等癌症之更特定實例包括但不限於腎癌(例如,腎細胞癌(RCC));肺癌,包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌及肺鱗狀細胞癌;膀胱癌(例如,尿道上皮膀胱癌(UBC)、肌肉侵襲性膀胱癌(MIBC)及BCG難治性非肌肉侵襲性膀胱癌(NMIBC));尿道癌;乳癌(例如,HER2+乳癌,及三陰性乳癌(TNBC),其為雌激素受體(ER-)、孕酮受體(PR-)及HER2(HER2-)陰性);前列腺癌,諸如去勢抵抗性前列腺癌(CRPC);腹膜癌;肝細胞癌;胃癌,包括胃腸癌及胃腸基質癌;胰臟癌;神經膠母細胞瘤;子宮頸癌;卵巢癌;肝癌(例如,肝細胞癌(HCC));肝瘤;結腸癌;直腸癌;結腸直腸癌;子宮內膜或子宮癌;唾液腺癌;前列腺癌;外陰癌;甲狀腺癌;肝癌;肛門癌;陰莖癌;黑色素瘤,包括淺層擴散性黑色素瘤、惡性雀斑痣黑色素瘤、肢端雀斑痣性黑色素瘤及結節性黑色素瘤;多發性骨髓瘤及B細胞淋巴瘤(包括低級/濾泡性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL);小淋巴球性(SL)NHL;中間級/濾泡性 NHL;中間級彌漫性NHL;高級免疫母細胞性NHL;高級淋巴母細胞性NHL;高級小無核裂細胞NHL;巨大腫塊NHL;套細胞淋巴瘤;AIDS相關淋巴瘤;及華氏巨球蛋白血症);慢性淋巴細胞性白血病(CLL);急性淋巴母細胞性白血病(ALL);急性骨髓性白血病(AML);毛細胞白血病;慢性骨髓母細胞性白血病(CML);移植後淋巴增生性病症(PTLD);及骨髓增生異常症候群(MDS),以及與瘢痣病、水腫相關之異常血管增生(諸如與腦腫瘤相關者),梅格斯症候群、腦癌、頭頸部癌及相關轉移。在一些實施例中,該癌症為腎癌。在特定實施例中,該腎癌為RCC(例如,晚期RCC或轉移性RCC(mRCC),包括先前未治療之RCC)。

「早期癌症」或「早期腫瘤」意謂非侵襲性或轉移性或經分類為0、I或II期癌症之癌症。

「晚期」癌症為已藉由局部侵襲或轉移擴散至起源位點或器官外部之癌症。

「難治性」癌症為即使正向癌症患者投與諸如化學治療劑之抗腫瘤劑仍進展之癌症。難治性癌症之實例為鉑難治性癌症。

「復發性」癌症為在對初始療法之回應之後在初始位點處或在遠端位點處已再生長之癌症。

術語「細胞增生性病症」及「增生性病症」係指與某一程度之異常細胞增生相關的病症。在一實施例中,該細胞增生性病症為癌症。

如本文所用,術語「腫瘤」係指所有贅瘤細胞生長及增生(無論惡性或良性),及所有癌前及癌症細胞及組織。

如本文所提及,術語「癌症」、「癌的」、「細胞增生性病症」、「增生性病症」及「腫瘤」並未相互排斥。

「病症」為將受益於治療之任何病狀,包括但不限於慢性及急性病症或疾病,包括使哺乳動物易感染所討論之病症的彼等病理學病狀。

術語「偵測」包括任何偵測手段,包括直接及間接偵測。

如本文所用,術語「樣品」係指獲自或源自所關注之患者及/或個體之組合物,其含有細胞及/或其他分子實體,該實體欲例如基於物理、生物化學、化學及/或生理學特徵進行表徵及/或鑑別。樣品包括但不限於組織樣品、原代或經培養細胞或細胞株、細胞上清液、細胞溶解產物、血小板、血清、血漿、玻璃狀液、淋巴液、滑液、濾泡液、精液、羊水、乳液、全血、血源性細胞、尿液、腦脊髓液、唾液、痰、眼淚、汗水、黏液、腫瘤溶解產物及組織培養基、組織提取物(諸如均質化組織)、腫瘤組織、細胞提取物及其組合。

如本文所用,表述「細胞」、「細胞株」及「細胞培養物」可互換使用且所有該等名稱均包括後代。因此,措辭「轉型體」及「經轉型細胞」包括原代個體細胞及源於其之培養物,而與轉移次數無關。亦瞭解,由於有意或無意突變,所有後代之DNA含量可能無法精確地一致。包括如關於初始經轉型細胞中所篩選具有相同功能或生物活性之突變型後代。在意指不同名稱之情況下,其將自上下文清楚。

術語「生物標記物」及「標記物」在本文中可互換使用以指DNA、RNA、蛋白質、碳水化合物、醣脂或基於細胞之分子標記物,其在患者之樣品中的表現或存在可藉由標準方法(或本文所揭示之方法)偵測。該等生物標記物包括但不限於CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、TAP2、VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、CD34、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及/或S100A9。在獲自對治療(例如,使用包括VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法的治療,或使用多靶向酪胺酸激酶抑制劑之治療)敏感或起反應之患者的樣品中該種生物標記物之表現可經測定高於或低於參考水準 (包括例如該生物標記物在來自患者之組/群體的樣品中之中值表現水準,例如患有癌症且正測試對治療之反應性的患者;該生物標記物在來自患者之組/群體的樣品中之中值表現水準,例如患有癌症且經鑑別未對治療起反應之患者;在先前時間先前獲自該個體之樣品中的水準;或來自在原發腫瘤設置中接受先前治療(例如,使用包括VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法,或使用多靶向酪胺酸激酶抑制劑之治療)且現在可能正經歷轉移的患者之樣品中之水準)。

除非另外指示,否則如本文所用,術語「CD8A」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生CD8A,包括哺乳動物,諸如靈長類動物(例如,人類)及囓齒動物(例如,小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工CD8A以及由細胞中之加工產生的任何形式之CD8A。該術語亦涵蓋CD8A之天然存在之變異體,例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類CD8A之核酸序列陳述於SEQ ID NO:1中。由人類CD8A編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO:2中。

除非另外指示,否則如本文所用,術語「EOMES」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生EOMES(脫中胚蛋白),包括哺乳動物,諸如靈長類動物(例如,人類)及囓齒動物(例如,小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工EOMES以及由細胞中之加工產生的任何形式之EOMES。該術語亦涵蓋EOMES之天然存在之變異體,例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類EOMES之核酸序列陳述於SEQ ID NO:3中。由人類EOMES編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO:4中。

除非另外指示,否則如本文所用,術語「GZMA」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生GZMA(顆粒酶A),包括哺乳動物,諸如靈長類動物(例如,人類)及囓齒動物(例如,小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工GZMA 以及由細胞中之加工產生的任何形式之GZMA。該術語亦涵蓋GZMA之天然存在之變異體,例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類GZMA之核酸序列陳述於SEQ ID NO:51中。由人類GZMA編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO:52中。

除非另外指示,否則如本文所用,術語「GZMB」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生GZMB(顆粒酶B),包括哺乳動物,諸如靈長類動物(例如,人類)及囓齒動物(例如,小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工GZMB以及由細胞中之加工產生的任何形式之GZMB。該術語亦涵蓋GZMB之天然存在之變異體,例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類GZMB之核酸序列陳述於SEQ ID NO:53中。由人類GZMB編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO:54中。

除非另外指示,否則如本文所用,術語「PRF1」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生PRF1(穿孔蛋白1;亦稱作生孔蛋白),包括哺乳動物,諸如靈長類動物(例如,人類)及囓齒動物(例如,小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工PRF1以及由細胞中之加工產生的任何形式之PRF1。該術語亦涵蓋PRF1之天然存在之變異體,例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類PRF1之核酸序列陳述於SEQ ID NO:5中。由人類PRF1編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO:6中。

除非另外指示,否則如本文所用,術語「IFNG」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生IFNG(干擾素,γ),包括哺乳動物,諸如靈長類動物(例如,人類)及囓齒動物(例如,小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工IFNG以及由細胞中之加工產生的任何形式之IFNG。該術語亦涵蓋IFNG之天然存在之變異體,例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類IFNG之核酸序列陳述於SEQ ID NO:7中。由人類IFNG編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO:8中。

術語「程序性死亡配位體1」及「PD-L1」在本文中係指原生序列PD-L1多肽、多肽變異體及原生序列多肽及多狀變異體之片段(其在本文中進一步經定義)。本文所述之PD-L1多肽可為自多種來源,諸如自人類組織類型或自另一來源分離,或藉由重組或合成方法製備之PD-L1多肽。

「原生序列PD-L1多肽」包含與源自自然界之相應PD-L1多肽具有相同胺基酸序列之多肽。該術語涵蓋「全長」未加工PD-L1以及由細胞中之加工產生的任何形式之IFNG。該術語亦涵蓋IFNG之天然存在之變異體,例如剪接變異體或等位基因變異體。

「PD-L1多肽變異體」或其變化形式意謂如本文所定義與如本文所揭示之任何原生序列PD-L1多肽序列具有至少約80%胺基酸序列一致性之PD-L1多肽,一般為活性PD-L1多肽。該等PD-L1多肽變異體包括例如其中在原生胺基酸序列之N或C端處添加或缺失一或多個胺基酸殘基之PD-L1多肽。通常,PD-L1多肽變異體將與如本文所揭示之原生序列PD-L1多肽序列具有至少約80%胺基酸序列一致性,或者至少約81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%胺基酸序列一致性。通常,PD-L1變異體多肽為至少約10個胺基酸長,或者至少約20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、281、282、283、284、285、286、287、288或289個胺基酸長,或更長。視情況,PD-L1變異體多肽如與原生PD-L1多肽序列相比將具有不超過一種保守胺基酸取代,或者如與原生PD-L1多肽序列相比不超過2、3、4、5、6、7、8、9或10種保守胺基酸取代。

術語「血管內皮生長因子」或「VEGF」係指血管內皮生長因子蛋白 A(VEGFA),如Swiss Prot寄存編號P15692基因ID(NCBI):7422所例示。術語「VEGF」涵蓋具有Swiss Prot寄存編號P15692基因ID(NCBI):7422之胺基酸序列之蛋白質以及其同系物及同型。術語「VEGF」亦涵蓋VEGF之已知同型,例如剪接同型,例如VEGF111、VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189及VEGF206,以及其天然存在之等位基因及經加工形式,包括藉由VEGF165的血纖維蛋白溶酶裂解產生之110胺基酸人類血管內皮細胞生長因子,如Ferrara Mol.Biol.Cell.21:687,2010;Leung等人,Science,246:1306.1989;及Houck等人,Mol.Endocrin.,5:1806,1991所述。術語「VEGF」亦指來自諸如小鼠、大鼠或靈長類動物之非人類物種之VEGF。有時,來自特定物種之VEGF由術語指示,諸如關於人類VEGF之hVEGF、關於鼠科動物VEGF之mVEGF及其類似術語。術語「VEGF」亦用於指該多肽之包含165-胺基酸人類血管內皮細胞生長因子之胺基酸8至109或1至109之經截短形式。對VEGF之任何該等形式之提及均可在本申請案中經鑑別,例如由「VEGF109」、「VEGF(8-109)」、「VEGF(1-109)」或「VEGF165」鑑別。關於「經截短」原生VEGF之胺基酸位置如原生VEGF序列中所指示經編號。例如,在經截短原生VEGF中之胺基酸位置17(甲硫胺酸)亦為原生VEGF中之位置17(甲硫胺酸)。經截短原生VEGF具有可與原生VEGF相當之對KDR及Flt-1受體之結合親和力。如本文所用,術語「VEGF變異體」係指在原生VEGF序列中包括一或多種胺基酸突變之VEGF多肽。視情況,該一或多種胺基酸突變包括胺基酸取代。出於本文所述之VEGF變異體之速記名稱目的,注意數字係指沿推定原生VEGF(在Leung等人,上述及Houck等人,上述中提供)之胺基酸序列的胺基酸殘基位置。除非另外規定,否則如本文所用之術語「VEGF」指示VEGF-A。

除非另外指示,否則如本文所用,術語「激酶插入域受體」或「KDR」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生KDR(此項技術中亦稱作胎肝激酶1 (FLK1)或血管內皮生長因子受體2(VEGFR2)),包括哺乳動物,諸如靈長類動物(例如,人類)及囓齒動物(例如,小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工KDR以及由細胞中之加工產生的任何形式之KDR。該術語亦涵蓋KDR之天然存在之變異體,例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類KDR之核酸序列陳述於SEQ ID NO:9中。由人類KDR編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO:10中。

除非另外指示,否則如本文所用,術語「內皮細胞特異性分子1」或「ESM1」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生ESM1(此項技術中亦稱作內皮細胞特異性分子),包括哺乳動物,諸如靈長類動物(例如,人類)及囓齒動物(例如,小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工ESM1以及由細胞中之加工產生的任何形式之ESM1。該術語亦涵蓋ESM1之天然存在之變異體,例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類ESM1之核酸序列陳述於SEQ ID NO:11中。由人類ESM1編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO:12中。

除非另外指示,否則如本文所用,術語「血小板及內皮細胞黏附分子1」或「PECAM1」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生PECAM1(此項技術中亦稱作CD31、endoCAM、GPILA或PECA1),包括哺乳動物,諸如靈長類動物(例如,人類)及囓齒動物(例如,小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工PECAM1以及由細胞中之加工產生的任何形式之PECAM1。該術語亦涵蓋PECAM1之天然存在之變異體,例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類PECAM1之核酸序列陳述於SEQ ID NO:13中。由人類PECAM1編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO:14中。

除非另外指示,否則如本文所用,術語「FLT1」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生FLT1(此項技術中亦稱作血管內皮生長因子受體1(VEGFR1)或fms相關酪胺酸激酶1),包括哺乳動物,諸如靈長類動物(例如,人 類)及囓齒動物(例如,小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工FLT1以及由細胞中之加工產生的任何形式之FLT1。該術語亦涵蓋FLT1之天然存在之變異體,例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類FLT1之核酸序列陳述於SEQ ID NO:55中。由人類FLT1編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO:56中。

除非另外指示,否則如本文所用,術語「血管生成素樣4」或「ANGPTL4」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生ANGPTL4(此項技術中亦稱作肝纖維蛋白原/血管生成素相關蛋白(HFARP)、過氧化體增殖劑活化受體(PPAR)γ、肝血管生成素相關蛋白(HARP)、血管生成素相關蛋白4(Arp4)或空腹誘導之脂肪因子(FIAF)),包括哺乳動物,諸如靈長類動物(例如,人類)及囓齒動物(例如,小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工ANGPTL4以及由細胞中之加工產生的任何形式之ANGPTL4。該術語亦涵蓋ANGPTL4之天然存在之變異體,例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類ANGPTL4之核酸序列陳述於SEQ ID NO:15中。由人類ANGPTL4編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO:16中。

除非另外指示,否則如本文所用,術語「CD34」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生CD34(此項技術中亦稱作CD34分子或CD34抗原),包括哺乳動物,諸如靈長類動物(例如,人類)及囓齒動物(例如,小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工CD34以及由細胞中之加工產生的任何形式之CD34。該術語亦涵蓋CD34之天然存在之變異體,例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類CD34之核酸序列陳述於SEQ ID NO:17中。由人類CD34編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO:18中。

除非另外指示,否則如本文所用,術語「介白素6」或「IL6」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生IL6,包括哺乳動物,諸如靈長類動物(例如, 人類)及囓齒動物(例如,小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工IL6以及由細胞中之加工產生的任何形式之IL6。該術語亦涵蓋IL6之天然存在之變異體,例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類IL6之核酸序列陳述於SEQ ID NO:19中。由人類IL6編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO:20中。

除非另外指示,否則如本文所用,術語「CXCL1」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生CXCL1(趨化因子(C-X-C基序)配位體1;亦稱作GRO1或嗜中性粒細胞活化蛋白3(NAP-3)),包括哺乳動物,諸如靈長類動物(例如,人類)及囓齒動物(例如,小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工CXCL1以及由細胞中之加工產生的任何形式之CXCL1。該術語亦涵蓋CXCL1之天然存在之變異體,例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類CXCL1之核酸序列陳述於SEQ ID NO:21中。由人類CXCL1編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO:22中。

除非另外指示,否則如本文所用,術語「CXCL2」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生CXCL2(趨化因子(C-X-C基序)配位體2;亦稱作巨噬細胞發炎蛋白2-α(MIP2-α)),包括哺乳動物,諸如靈長類動物(例如,人類)及囓齒動物(例如,小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工CXCL2以及由細胞中之加工產生的任何形式之CXCL2。該術語亦涵蓋CXCL2之天然存在之變異體,例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類CXCL2之核酸序列陳述於SEQ ID NO:23中。由人類CXCL2編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO:24中。

除非另外指示,否則如本文所用,術語「CXCL3」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生CXCL3(趨化因子(C-X-C基序)配位體3;亦稱作巨噬細胞發炎蛋白2-β(MIP2-β)),包括哺乳動物,諸如靈長類動物(例如,人類)及囓齒動物(例如,小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工CXCL3以及由細胞中之 加工產生的任何形式之CXCL3。該術語亦涵蓋CXCL3之天然存在之變異體,例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類CXCL3之核酸序列陳述於SEQ ID NO:25中。由人類CXCL3編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO:26中。

除非另外指示,否則如本文所用,術語「CXCL8」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生CXCL8(趨化因子(C-X-C基序)配位體8;亦稱作介白素8(IL8)),包括哺乳動物,諸如靈長類動物(例如,人類)及囓齒動物(例如,小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工CXCL8以及由細胞中之加工產生的任何形式之CXCL8。該術語亦涵蓋CXCL8之天然存在之變異體,例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類CXCL8之核酸序列陳述於SEQ ID NO:27中。由人類CXCL8編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO:28中。

除非另外指示,否則如本文所用,術語「PTGS2」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生PTGS2(前列腺素-內過氧化物合酶2;亦稱作環加氧酶-2(COX-2)),包括哺乳動物,諸如靈長類動物(例如,人類)及囓齒動物(例如,小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工PTGS2以及由細胞中之加工產生的任何形式之PTGS2。該術語亦涵蓋PTGS2之天然存在之變異體,例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類PTGS2之核酸序列陳述於SEQ ID NO:29中。由人類PTGS2編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO:30中。

除非另外指示,否則如本文所用,術語「CXCR1」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生CXCR1(C-X-C基序趨化因子受體1;亦稱作介白素8受體α、IL8RA及CD181),包括哺乳動物,諸如靈長類動物(例如,人類)及囓齒動物(例如,小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工CXCR1以及由細胞中之加工產生的任何形式之CXCR1。該術語亦涵蓋CXCR1之天然存在之變異體,例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類CXCR1之核酸序列陳述於SEQ ID NO:75中。由人類CXCR1編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO:76中。

除非另外指示,否則如本文所用,術語「CXCR2」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生CXCR2(C-X-C基序趨化因子受體2;亦稱作介白素8受體β、IL8RB及CD182),包括哺乳動物,諸如靈長類動物(例如,人類)及囓齒動物(例如,小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工CXCR2以及由細胞中之加工產生的任何形式之CXCR2。該術語亦涵蓋CXCR2之天然存在之變異體,例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類CXCR2之核酸序列陳述於SEQ ID NO:77中。由人類CXCR2編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO:78中。

除非另外指示,否則如本文所用,術語「S100A8」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生S100A8(S100鈣結合蛋白A8;亦稱作鈣粒蛋白A),包括哺乳動物,諸如靈長類動物(例如,人類)及囓齒動物(例如,小鼠及大鼠)。S100A8可與稱作鈣衛蛋白之S100A9形成異二聚體。該術語涵蓋「全長」未加工S100A8以及由細胞中之加工產生的任何形式之S100A8。該術語亦涵蓋S100A8之天然存在之變異體,例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類S100A8之核酸序列陳述於SEQ ID NO:79中。由人類S100A8編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO:80中。

除非另外指示,否則如本文所用,術語「S100A9」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生S100A9(S100鈣結合蛋白A9;亦稱作鈣粒蛋白B及遷移抑制因子相關蛋白14(MRP14)),包括哺乳動物,諸如靈長類動物(例如,人類)及囓齒動物(例如,小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工S100A9以及由細胞中之加工產生的任何形式之S100A9。該術語亦涵蓋S100A9之天然存在之變異體,例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類S100A9之核酸序列陳 述於SEQ ID NO:81中。由人類S100A9編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO:82中。

除非另外指示,否則如本文所用,術語「CXCL9」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生CXCL9(趨化因子(C-X-C基序)配位體9),包括哺乳動物,諸如靈長類動物(例如,人類)及囓齒動物(例如,小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工CXCL9以及由細胞中之加工產生的任何形式之CXCL9。該術語亦涵蓋CXCL9之天然存在之變異體,例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類CXCL9之核酸序列陳述於SEQ ID NO:57中。由人類CXCL9編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO:58中。

除非另外指示,否則如本文所用,術語「CXCL10」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生CXCL10(趨化因子(C-X-C基序)配位體10),包括哺乳動物,諸如靈長類動物(例如,人類)及囓齒動物(例如,小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工CXCL10以及由細胞中之加工產生的任何形式之CXCL10。該術語亦涵蓋CXCL10之天然存在之變異體,例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類CXCL10之核酸序列陳述於SEQ ID NO:59中。由人類CXCL10編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO:60中。

除非另外指示,否則如本文所用,術語「CXCL11」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生CXCL11(趨化因子(C-X-C基序)配位體11),包括哺乳動物,諸如靈長類動物(例如,人類)及囓齒動物(例如,小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工CXCL11以及由細胞中之加工產生的任何形式之CXCL11。該術語亦涵蓋CXCL11之天然存在之變異體,例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類CXCL11之核酸序列陳述於SEQ ID NO:61中。由人類CXCL11編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO:62中。

除非另外指示,否則如本文所用,術語「CD27」係指來自任何脊椎 動物來源之任何原生CD27(此項技術中亦稱作CD27L受體或TNFRSF7),包括哺乳動物,諸如靈長類動物(例如,人類)及囓齒動物(例如,小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工CD27以及由細胞中之加工產生的任何形式之CD27。該術語亦涵蓋CD27之天然存在之變異體,例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類CD27之核酸序列列於SEQ ID NO:31中。由人類CD27編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO:32中。

除非另外指示,否則如本文所用,術語「FOXP3」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生FOXP3(叉頭框P3,此項技術中亦稱作scurfin),包括哺乳動物,諸如靈長類動物(例如,人類)及囓齒動物(例如,小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工FOXP3以及由細胞中之加工產生的任何形式之FOXP3。該術語亦涵蓋FOXP3之天然存在之變異體,例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類FOXP3之核酸序列列於SEQ ID NO:33中。由人類FOXP3編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO:34中。

除非另外指示,否則如本文所用,術語「PD-1」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生PD-1(亦稱作PDCD1、程序性細胞死亡蛋白1或CD279),包括哺乳動物,諸如靈長類動物(例如,人類)及囓齒動物(例如,小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工PD-1以及由細胞中之加工產生的任何形式之PD-1。該術語亦涵蓋PD-1之天然存在之變異體,例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類PD-1之核酸序列列於SEQ ID NO:35中。由人類PD-1編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO:36中。

除非另外指示,否則如本文所用,術語「CTLA4」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生CTLA4(細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4,此項技術中亦稱作CD152),包括哺乳動物,諸如靈長類動物(例如,人類)及囓齒動物(例如,小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工CTLA4以及由細胞中之加工產生的任 何形式之CTLA4。該術語亦涵蓋CTLA4之天然存在之變異體,例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類CTLA4之核酸序列列於SEQ ID NO:37中。由人類CTLA4編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO:38中。

除非另外指示,否則如本文所用,術語「TIGIT」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生TIGIT(具有Ig及ITIM域之T細胞免疫受體),包括哺乳動物,諸如靈長類動物(例如,人類)及囓齒動物(例如,小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工TIGIT以及由細胞中之加工產生的任何形式之TIGIT。該術語亦涵蓋TIGIT之天然存在之變異體,例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類TIGIT之核酸序列列於SEQ ID NO:39中。由人類TIGIT編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO:40中。

除非另外指示,否則如本文所用,術語「IDO1」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生IDO1(吲哚胺2,3-二加氧酶1),包括哺乳動物,諸如靈長類動物(例如,人類)及囓齒動物(例如,小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工IDO1以及由細胞中之加工產生的任何形式之IDO1。該術語亦涵蓋IDO1之天然存在之變異體,例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類IDO1之核酸序列列於SEQ ID NO:41中。由人類IDO1編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO:42中。

除非另外指示,否則如本文所用,術語「PSMB8」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生PSMB8(蛋白酶體次單元β類型-8),包括哺乳動物,諸如靈長類動物(例如,人類)及囓齒動物(例如,小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工PSMB8以及由細胞中之加工產生的任何形式之PSMB8。該術語亦涵蓋PSMB8之天然存在之變異體,例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類PSMB8之核酸序列列於SEQ ID NO:43中。由人類PSMB8編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO:44中。

除非另外指示,否則如本文所用,術語「PSMB9」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生PSMB9(蛋白酶體次單元β類型-9),包括哺乳動物,諸如靈長類動物(例如,人類)及囓齒動物(例如,小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工PSMB9以及由細胞中之加工產生的任何形式之PSMB9。該術語亦涵蓋PSMB9之天然存在之變異體,例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類PSMB9之核酸序列列於SEQ ID NO:45中。由人類PSMB9編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO:46中。

除非另外指示,否則如本文所用,術語「TAP1」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生TAP1(抗原加工相關轉運體1;此項技術中亦稱作抗原肽轉運體1),包括哺乳動物,諸如靈長類動物(例如,人類)及囓齒動物(例如,小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工TAP1以及由細胞中之加工產生的任何形式之TAP1。該術語亦涵蓋TAP1之天然存在之變異體,例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類TAP1之核酸序列列於SEQ ID NO:47中。由人類TAP1編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO:48中。

除非另外指示,否則如本文所用,術語「TAP2」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生TAP2(抗原肽轉運體2),包括哺乳動物,諸如靈長類動物(例如,人類)及囓齒動物(例如,小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工TAP2以及由細胞中之加工產生的任何形式之TAP2。該術語亦涵蓋TAP2之天然存在之變異體,例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類TAP2之核酸序列列於SEQ ID NO:49中。由人類TAP2編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO:50中。

術語「表現之水準」或「表現水準」一般可互換使用且一般係指生物樣品中之生物標記物的量。「表現」一般係指將資訊(例如,基因編碼及/或表觀遺傳學資訊)轉化成存在於細胞中且在細胞中操作之結構的過程。因此,如本 文所用,「表現」可指轉錄成聚核苷酸、轉譯成多肽或甚至聚核苷酸及/或多肽修飾(例如,多肽之轉譯後修飾)。經轉錄之聚核苷酸、經轉譯之多肽或聚核苷酸及/或多肽修飾(例如,多肽之轉譯後修飾)的片段亦應被視為經表現,無論其源於藉由替代剪接產生之轉錄物或經降解轉錄物,或源於多肽之轉譯後加工(例如,藉由蛋白水解)。「經表現之基因」包括經轉錄成呈mRNA形式之聚核苷酸且接著經轉譯成多肽之彼等基因,以及經轉錄成RNA但未轉譯成多肽之彼等基因(例如,轉運及核糖體RNA)。超過一種所關注基因之表現水準可藉由熟習此項技術者已知且本文中亦揭示之聚集方法,包括例如藉由計算所關注基因的所有表現水準之中值或平均值來測定。在聚集之前,每一種所關注基因之表現水準可藉由使用熟習此項技術者已知且本文中亦揭示的統計學方法經標準化,包括例如針對一或多種管家基因之表現水準經標準化,或針對總文庫大小經標準化,或針對所量測的所有基因之中值或平均表現水準值經標準化。在一些情況下,在多種所關注基因之間聚集之前,每一種所關注基因之經標準化表現水準可藉由使用熟習此項技術者已知且本文中亦揭示的統計學方法,包括例如藉由計算每一種所關注基因之經標準化表現水準的Z分數來標準化。

「表現」所關注蛋白質之樣品或細胞為如下樣品或細胞,其中編碼該蛋白質之mRNA或該蛋白質(包括其片段)經測定存在於該樣品或細胞中。

如本文所用,術語「參考表現水準」係指如下表現水準,其與來自個體之樣品中的另一表現水準,例如本文所述之一或多種基因(例如,表1中陳述之任何基因或其任何組合(例如,表2-12中任一者陳述之任何組合)的表現水準相比,例如以作出預測性、診斷性、預後性及/或治療性測定。例如,該參考表現水準可源於參考群體(例如,參考群體中之中值表現水準,例如患有癌症之患者的群體)、參考樣品中之表現水準及/或預分配之值(例如截止值,該值先前經測定在該截止值上方及/或在該截止值下方顯著(例如,統計學顯著)分離參考 群體中已用抗癌療法(例如,包括VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗或(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))之抗癌療法,或包括多靶向酪胺酸激酶抑制劑之抗癌療法)治療的個體之第一子集及同一參考群體中已用不同抗癌療法治療(或尚未用該抗癌療法治療)之個體的第二子集,該分離基於個體對使用該抗癌療法之治療的反應與個體對使用該不同抗癌療法之治療的反應之間之顯著差異)。在一些實施例中,該截止值可為該參考群體中之中值或平均表現水準。在其他實施例中,該參考水準可為該參考群體中之表現水準的頂部40%、頂部30%、頂部20%、頂部10%、頂部5%或頂部1%。在特定實施例中,該截止值可為該參考群體中之中值表現水準。熟習此項技術者應瞭解,關於該參考表現水準之數值可視適應症(例如,癌症(例如,腎癌、乳癌、肺癌或膀胱癌)、用於偵測表現水準的方法(例如,RNA-seq或RT-qPCR)及/或所檢察之基因的特定組合(例如,表1中陳述之基因的任何組合;或表2-12中列出之基因的組合中之任一者)而變化。

「高於」水準(例如,高於參考水準)的表現、「增加之表現」、「增加之表現水準」、「增加之水準」、「升高之表現」、「升高之表現水準」或「升高之水準」係指相對於生物標記物在對照物中之表現水準(例如,未罹患疾病或病症(例如,癌症)之一或多名個體、內部對照物(例如,管家生物標記物)或在投與療法(例如,包括VEGF拮抗劑及PD-L1拮抗劑之抗癌療法)之前獲得的生物標記物在樣品中之水準),或相對於參考水準(例如,生物標記物在來自患者之組/群體的樣品中之中值表現水準,例如患有癌症且正在測試對VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之反應性之患者;生物標記物在來自患者之組/群體的樣品中之中值表現水準,例如患有癌症且經鑑別未對VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑起反應之患者;或在先前時間先前獲自該個體之樣品中的水準),生物標 記物在個體中的增加之表現或增加之水準。

「低於」水準(例如,低於參考水準)的表現、「減少之表現」、「減少之表現水準」、「減少之水準」、「降低之表現」、「降低之表現水準」或「降低之水準」係指相對於生物標記物在對照物中之表現水準(例如,未罹患疾病或病症(例如,癌症)之一或多名個體、內部對照物(例如,管家生物標記物)或在投與療法(例如,包括VEGF拮抗劑及PD-L1拮抗劑之抗癌療法)之前獲得的生物標記物在樣品中之水準),或相對於參考水準(例如,生物標記物在來自患者之組/群體的樣品中之中值表現水準,例如患有癌症且正在測試對VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之反應性之患者;生物標記物在來自患者之組/群體的樣品中之中值表現水準,例如患有癌症且經鑑別未對VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑起反應之患者;或在先前時間先前獲自該個體之樣品中的水準),生物標記物在個體中的減少表現或減少之水準。在一些實施例中,降低之表現為幾乎無表現。

如本文所用,「參考樣品」、「參考細胞」、「參考組織」、「對照樣品」、「對照細胞」或「對照組織」係指用於比較目的之樣品、細胞、組織或標準物。在一實施例中,參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織獲自同一患者或個體之身體的健康及/或非患病部分(例如,組織或細胞)。例如,參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織可為與患病細胞或組織相鄰之健康及/或非患病細胞或組織(例如,與腫瘤相鄰之細胞或組織)。在另一實施例中,參考樣品獲自同一患者或個體之身體的未經治療組織及/或細胞。在另一實施例中,參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織獲自並非該患者或個體之個體的身體之健康及/或非患病部分(例如,組織或細胞)。在甚至另一實施例中,參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織獲自並非該患者或個體之個體的身 體之未經治療組織及/或細胞。在另一實施例中,參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織在投與療法(例如,包括VEGF拮抗劑及/或PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法)之前獲自患者。

措辭「基於」當用於本文中時意謂使用關於一或多種生物標記物之資訊來通知治療決定、在包裝插頁上提供之資訊或銷售/宣傳指導等。

術語「管家生物標記物」係指典型地同樣地存在於任何細胞類型中之生物標記物或生物標記物之組(例如,聚核苷酸及/或多肽)。在一些實施例中,該管家生物標記物為「管家基因」。「管家基因」在本文中係指編碼具有細胞功能之維持所必需的活性且典型地同樣地存在於任何細胞類型中之蛋白質的基因或基因之組。

「使相關(correlate)」或「相關(correlating)」意謂以任何方式比較第一分析或方案之效能及/或結果與第二分析或方案之效能及/或結果。例如,吾人可使用第一分析或方案之結果來進行第二方案及/或吾人可使用第一分析或方案之結果來確定是否應執行第二分析或方案。關於多肽分析或方案之實施例,吾人可使用多肽表現分析或方案之結果來確定是否應執行特定治療方案。關於聚核苷酸分析或方案之實施例,吾人可使用聚核苷酸表現分析或方案之結果來確定是否應執行特定治療方案。

如本文所用,「治療(treatment)」(及其語法變化形式,諸如「治療(treat)」或「治療(treating)」)係指嘗試改變所治療之個體之自然病程的臨床介入,且可針對預防或在臨床病理之過程期間執行。治療之所需效應包括但不限於預防疾病出現或復發、症狀之減輕、疾病的任何直接或間接病理學後果之削弱、預防轉移、降低疾病進展速率、疾病狀態之改善或緩和以及緩解或改良之預後。在一些實施例中,抗體(例如,抗VEGF抗體及抗PD-L1抗體或抗PD-1抗體)用於延遲疾病之發展或減慢疾病或病症之進展。

如本文所用,「擴增」一般係指產生所需序列之多個複本之過程。「多個複本」意謂至少兩個複本。「複本」未必意謂與模板序列之完全序列互補性或一致性。例如,複本可包括諸如去氧肌苷之核苷酸類似物、有意序列改變(諸如經由引子引入之序列改變,該引子包含可與模板雜交但不與模板互補之序列)及/或在擴增期間出現之序列誤差。

術語「多重PCR」係指出於在單一反應中擴增兩個或兩個以上DNA序列之目的使用超過一種引子之集合對自單一來源(例如,個體)獲得的核酸進行之單一PCR反應。

如本文所用,「聚合酶鏈反應」或「PCR」技術一般係指如下程序,其中微量之一特定塊的核酸、RNA及/或DNA如例如美國專利第4,683,195號中所述經擴增。一般而言,來自所關注之區域末端或更遠處之序列信息需要為可獲得的,以致寡核苷酸引子可經設計;此等引子之序列將與欲擴增之模板的相對鏈一致或相似。兩種引子之5'端核苷酸可與經擴增材料之末端一致。PCR可用於擴增特定RNA序列、來自總基因組DNA之特定DNA序列及自總細胞RNA轉錄之cDNA、噬菌體或質體序列等。一般參見Mullis等人,Cold Spring Harbor Symp.Quant.Biol.51:263(1987)及Erlich編,PCR Technology,(Stockton Press,NY,1989)。如本文所用,PCR被視為用於擴增核酸測試樣品之核酸聚合酶反應方法之一但非唯一實例,其包含使用已知核酸(DNA或RNA)作為引子及利用核酸聚合酶來擴增或產生一特定塊的核酸或來擴增或產生一特定塊的與特定核酸互補之核酸。

「定量即時聚合酶鏈反應」或「qRT-PCR」係指PCR形式,其中PCR產物之量在PCR反應中之各步驟處經量測。此技術已描述於多種出版物中,包括例如Cronin等人,Am.J.Pathol.164(1):35-42(2004)及Ma等人,Cancer Cell 5:607-616(2004)。

術語「微陣列」係指可雜交陣列要素、較佳地聚核苷酸探針在基板上之有序安排。

術語「RNA-seq」亦稱作「全轉錄物組鳥槍法測序(WTSS)」,係指使用高通量測序技術來測序及/或定量cDNA以獲得關於樣品之RNA含量的資訊。描述RNA-seq之出版物包括:Wang等人Nature Reviews Genetics 10(1):57-63,2009;Ryan等人BioTechniques 45(1):81-94,2008;及Maher等人Nature 458(7234):97-101,2009。

術語「診斷」在本文中用於指分子或病理狀態、疾病或病狀(例如,癌症(例如,腎癌))之鑑別或分類。例如,「診斷」可指特定類型之癌症之鑑別。「診斷」亦可指特定亞型之癌症之分類,例如藉由組織病理學準則,或藉由分子特徵(例如,特徵在於一種生物標記物(例如,特定基因或由該等基因編碼之蛋白質)或生物標記物之組合的表現之亞型)。

如本文所用,「腫瘤浸潤性免疫細胞」係指存在於腫瘤或其樣品中之任何免疫細胞。腫瘤浸潤性免疫細胞包括但不限於腫瘤內免疫細胞、腫瘤周免疫細胞、其他腫瘤基質細胞(例如,成纖維細胞)或其任何組合。該等腫瘤浸潤性免疫細胞可為例如T淋巴細胞(諸如CD8+ T淋巴細胞及/或CD4+ T淋巴細胞)、B淋巴細胞或其他骨髓譜系細胞,包括粒細胞(例如,嗜中性粒細胞、嗜曙紅細胞及嗜鹼細胞)、單核細胞、巨噬細胞(例如,CD68+/CD163+巨噬細胞)、樹突狀細胞(例如,交錯性網織樹突狀細胞)、組織細胞及天然殺手(NK)細胞。

如本文所用,「腫瘤細胞」係指存在於腫瘤或其樣品中之任何腫瘤細胞。腫瘤細胞可使用此項技術中已知及/或本文中所述之方法區別於可存在於腫瘤樣品中之其他細胞,例如基質細胞及腫瘤浸潤性免疫細胞。

如本文所用,「投與」意謂一種向患者給予一定劑量之化合物(例如,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如, 多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))、PD-L1軸結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗)及/或血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))))或組合物(例如醫藥組合物,例如包括VEGF拮抗劑、PD-L1軸結合拮抗劑及/或血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼))))之醫藥組合物)之方法。用於本文所述之方法中之組合物可例如肌肉內、靜脈內、皮內、經皮、動脈內、腹膜內、病變內、顱內、關節內、前列腺內、胸膜內、氣管內、鞘內、鼻內、陰道內、直腸內、經表面、腫瘤內、經腹膜、皮下、結膜下、囊內、經黏膜、心包內、臍內、眼內、眼眶內、玻璃體內(例如,藉由玻璃體內注射)、藉由滴眼劑、經口、經表面、經皮、非經腸、藉由吸入、藉由注射、藉由植入、藉由輸注、藉由連續輸注、直接地藉由局部灌注浸泡靶標細胞、藉由導管、藉由灌洗、以乳膏形式或以脂質組合物形式經投與。用於本文所述之方法中之組合物亦可全身性或局部地經投與。投與方法可視多種因素(例如,正在投與之化合物或組合物及正在治療之病狀、疾病或病症之嚴重程度)而變化。

「治療有效量」係指治療或預防哺乳動物中之疾病或病症(例如癌症,例如腎癌(例如,RCC)、肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)、肝癌(例如,HCC)、卵巢癌或乳癌(例如,TNBC))之治療劑的量。在癌症之情況下,該治療劑之治療有效量可降低癌細胞的數目;降低原發性腫瘤大小;抑制(亦即,在某種程度上減慢且較佳地停止)癌細胞浸潤至周圍器官中;抑制(亦即,在某種程度上減慢且較佳地停止)腫瘤轉移;在某種程度上抑制腫瘤生長;及/或在某種程度上減輕與該病症相關之一或多種症狀。就該藥物可預防生長及/或殺死現有癌細胞而言,其可為細胞抑制性及/或細胞毒性的。關於癌症療法,活體內功效可例 如藉由分析生存(例如,總體生存或無進展生存)之持續時間、疾病進展時間(TTP)、反應率(例如,完全反應(CR)及部分反應(PR))、反應之持續時間及/或生活品質來量測。

術語「並行地」在本文中用於指兩種或兩種以上治療劑之投與,其中該投與之至少部分在時間上重疊。因此,並行投與包括如下給藥方案,其中一或多種試劑之投與在停止一或多種其他試劑之投與之後仍繼續。例如,在一些實施例中,VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑可並行地經投與。

「降低或抑制」意謂引起20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更大之總體減少之能力。降低或抑制可例如指正在治療之病症的症狀、轉移之存在或大小或原發性腫瘤之大小。

本文中「裝載」劑量一般包含投與至患者之治療劑的初始劑量,且隨後為一或多種其維持劑量。一般地,投與單一裝載劑量,但本文中涵蓋多種裝載劑量。通常,所投與之裝載劑量的量超過所投與之維持劑量的量及/或該(等)裝載劑量比該(等)維持劑量更頻繁地經投與,以便比用該(等)維持劑量可實現更早地實現該治療劑之所需穩態濃度。

本文中「維持」劑量或「延長」劑量係指在治療時期內投與至患者之治療劑的一或多種劑量。通常,維持劑量以間隔治療時間間隔,諸如大約每週、大約每2週、大約每3週或大約每4週經投與。

「對治療之反應」、「對治療之反應性」或「受益於治療」可使用任何指示對個體之益處的終點進行分析,包括而不限於(1)在某種程度上抑制疾病進展(例如,癌症進展),包括減慢及完全阻滯;(2)腫瘤大小之降低;(3)抑制(亦即,降低、減慢或完全停止)癌細胞浸潤至相鄰周圍器官及/或組織中;(4)抑制(亦即,降低、減慢或完全停止)轉移;(5)在某種程度上減輕與該疾病或病症(例如,癌症)相關之一或多種症狀;(6)增加或延長生存之時間長度,包括總體生存(OS HR<1)及無進展生存(PFS HR<1);及/或(9)在治療(例如,使用包括VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體)之抗癌療法的治療,或使用包括血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼))))之抗癌療法的治療)後之既定時間點處減少之死亡率。

「客觀反應」係指可量測之反應,包括完全反應(CR)或部分反應(PR)。在一些實施例中,「客觀反應率(ORR)」係指完全反應(CR)率及部分反應(PR)率之總和。

「完全反應」或「CR」意指回應於治療,癌症之所有病徵之消失(例如,所有靶標病變之消失)。此並非始終意謂該癌症已經治癒。

如本文所用,「部分反應」或「PR」係指回應於治療,一或多種腫瘤或病變之大小或身體中癌症之程度的減少。例如,在一些實施例中,PR係指靶標病變之最長直徑和(SLD)的至少30%減少,基線SLD被視作參考。

「持續反應」係指在治療停止之後對降低腫瘤生長之持續效應。例如,如與投與期開始時之大小相比,腫瘤大小可保持相同或較小。在一些實施例中,持續反應具有至少與治療持續時間相同、治療持續時間之至少1.5x、2.0x、2.5x或3.0x時間長度或更長之持續時間。

如本文所用,「穩定疾病」或「SD」係指既無適合PR之靶標病變之充分縮減,亦無適合PD之充分增加,自治療開始時之最小SLD被視作參考。

如本文所用,「進行性疾病」或「PD」係指靶標病變之SLD之至少20%增加,自治療開始或一或多個新病變存在時記錄之最小SLD被視作參考。

術語「生存」係指保持活著的患者,且包括總體生存以及無進展生存。

如本文所用,「無進展生存」或「PFS」係指在治療期間及之後的時間長度,在此期間所治療之疾病(例如癌症,例如腎癌(例如,RCC)、肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)或乳癌(例如,TNBC))並未進展或變差。無進展生存可包括個體已經歷完全反應或部分反應之時間量,以及個體已經歷穩定疾病之時間量。

如本文所用,「總體生存」或「OS」係指在特定持續時間(例如,距診斷或治療之時間6個月、1年、2年、3年、4年、5年、10年、15年、20年或超過20年)之後有可能活著的個體在組中之百分率。

「延長生存」意謂相對於未經治療患者(亦即,相對於未用藥劑治療之患者),或相對於未表現指定水準之生物標記物的患者,及/或相對於用經批准之抗腫瘤劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)、PD-L1軸結合拮抗劑(例如,阿特珠單抗)及/或多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼))治療的患者,在經治療患者中增加之總體或無進展生存。

如本文所用,「風險比」或「HR」為事件比率之統計學定義。出於本發明之目的,風險比經定義為表示在任何特定時間點處在實驗(例如,治療)組中之事件(例如,PFS或OS)概率除以在對照組中之事件概率。值為1之HR指示了終點(例如,死亡)之相對風險在「治療」及「對照」組中相同;大於1之值指示了相對於對照組,該風險在治療組中較大;且小於1之值指示了相對於治療組,該風險在對照組中較大。無進展生存分析中之「風險比」(亦即,PFS HR)為兩條無進展生存曲線之間的差異之概述,表示在一段隨訪期內相對於對照組,關於治療之死亡風險降低。總體生存分析中之「風險比」(亦即,OS HR)為兩條總體生存曲線之間的差異之概述,表示在一段隨訪期內相對於對照組,關於治 療之死亡風險降低。

術語「抗癌療法」係指適用於治療癌症之療法。抗癌治療劑之實例包括但不限於細胞毒性劑、化學治療劑、生長抑制劑、用於輻射療法之試劑、抗血管生成劑、細胞凋亡劑、抗微管蛋白劑及治療癌症之其他試劑,例如抗CD20抗體、血小板源性生長因子抑制劑(例如,GLEEVECTM(甲磺酸伊馬替尼))、COX-2抑制劑(例如,塞來昔布)、干擾素、細胞因子、結合於一或多種以下靶標之拮抗劑(例如,中和抗體):PDGFR-β、BlγS、APRIL、BCMA受體、TRAIL/Apo2、其他生物活性及有機化學劑及其類似物。其組合亦包括於本發明中。

「VEGF拮抗劑」或「VEGF特異性拮抗劑」係指能夠結合於VEGF之分子,從而降低VEGF表現水準,或中和、阻斷、抑制、消除、降低或干擾VEGF生物活性,包括但不限於VEGF結合於一或多種VEGF受體、VEGF信號傳導及VEGF介導之血管生成劑內皮細胞生存或增殖。例如,能夠中和、阻斷、抑制、消除、降低或干擾VEGF生物活性之分子可藉由結合於一或多種VEGF受體(VEGFR)(例如,VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、膜結合VEGF受體(mbVEGFR)或可溶性VEGF受體(sVEGFR))而發揮其效應。該等拮抗劑在本文中亦稱作「VEGFR抑制劑」。特異性結合於VEGF之多肽、抗VEGF抗體及其抗原結合片段、特異性結合於VEGF由此隔絕其結合於一或多種受體之受體分子及衍生物、融合蛋白(例如,VEGF-Trap(Regeneron))及VEGF121-白樹毒素(Peregrine)作為適用於本發明方法中之VEGF特異性拮抗劑包括在內。VEGF特異性拮抗劑亦包括VEGF多肽之拮抗劑變異體、與編碼VEGF多肽之核酸分子的至少一個片段互補之反義核鹼基寡聚物;與編碼VEGF多肽之核酸分子的至少一個片段互補之小RNA;靶向VEGF之核酶;VEGF肽體;及VEGF適體。VEGF拮抗劑亦包括結合於VEGFR之多肽、抗VEGFR抗體及其抗原結合片段,及結合於VEGFR,由此阻斷、抑制、消除、降低或干擾VEGF生物活性(例如, VEGF信號傳導)之衍生物,或融合蛋白。VEGF特異性拮抗劑亦包括結合於VEGF或VEGFR且能夠阻斷、抑制、消除、降低或干擾VEGF生物活性之非肽小分子。因此,術語「VEGF活性」特定地包括VEGF介導之VEGF生物活性。在某些實施例中,該VEGF拮抗劑降低或抑制VEGF之表現水準或生物活性達至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更高。在一些實施例中,由VEGF特異性拮抗劑抑制之VEGF為VEGF(8-109)、VEGF(1-109)或VEGF165

如本文所用,VEGF拮抗劑可包括但不限於抗VEGFR2抗體及相關分子(例如,雷莫蘆單抗、塔尼蘆單抗、阿柏西普)、抗VEGFR1抗體及相關分子(例如,艾路庫單抗、阿柏西普(VEGF Trap-Eye;EYLEA®)及ziv-阿柏西普(VEGF Trap;ZALTRAP®))、雙特異性VEGF抗體(例如,MP-0250、瓦紐賽單抗(VEGF-ANG2)及US 2001/0236388中揭示之雙特異性抗體)、包括抗VEGF、抗VEGFR1及抗VEGFR2臂中之兩者的組合之雙特異性抗體、抗VEGFA抗體(例如,貝伐珠單抗、西伐珠單抗)、抗VEGFB抗體、抗VEGFC抗體(例如,VGX-100)、抗VEGFD抗體及非肽小分子VEGF拮抗劑(例如,帕唑帕尼、阿西替尼、凡德他尼、瑞戈非尼、卡博替尼、樂伐替尼、尼達尼布、奧安替尼、替拉替尼、多韋替尼、西地尼布、莫特沙芬、索凡替尼、阿帕替尼、法爾替尼、法米替尼及替沃紮尼)。

「抗VEGF抗體」為以充分親和力及特異性結合於VEGF之抗體。在某些實施例中,該抗體將具有充分高的對VEGF之結合親和力,例如該抗體可以100nM-1pM之間之Kd值結合hVEGF。抗體親和力可例如藉由基於表面電漿共振之分析(諸如BIAcore®分析,如PCT申請公開案第WO2005/012359號中所述);酶聯免疫吸附劑分析(ELISA);及競爭分析(例如,放射性免疫分析(RIA))來測定。

在某些實施例中,該抗VEGF抗體可作為治療劑用於靶向及干擾其中涉及VEGF活性之疾病或病狀。又,該抗體可經受其他生物活性分析,例如以便評估其作為治療劑之有效性。該等分析為此項技術中已知的且取決於該抗體之靶標抗原及預期用途。實例包括HUVEC抑制分析;腫瘤細胞生長抑制分析(例如,如WO 89/06692中所述);抗體依賴性細胞毒性(ADCC)及補體介導之細胞毒性(CDC)分析(美國專利第5,500,362號);及促效劑活性或造血分析(參見WO 95/27062)。抗VEGF抗體通常將既不結合於諸如VEGF-B或VEGF-C之其他VEGF同系物,亦不結合於諸如PlGF、PDGF或bFGF之其他生長因子。在一實施例中,抗VEGF抗體為與藉由融合瘤ATCC HB 10709產生之單株抗VEGF抗體A4.6.1結合於相同抗原決定基之單株抗體。在另一實施例中,抗VEGF抗體為根據Presta等人(Cancer Res.57:4593-4599,1997)產生之重組人類化抗VEGF單株抗體,包括但不限於稱作貝伐珠單抗(BV;AVASTIN®)之抗體。

該抗VEGF抗體「貝伐珠單抗(BV)」亦稱作「rhuMAb VEGF」或「AVASTIN®」,為根據Presta等人(Cancer Res.57:4593-4599,1997)產生之重組人類化抗VEGF單株抗體。其包含來自鼠科動物抗hVEGF單株抗體A.4.6.1之突變型人類IgG1構架區及抗原結合互補決定區,該鼠科動物抗hVEGF單株抗體A.4.6.1阻斷人類VEGF結合於其受體。貝伐珠單抗之胺基酸序列之大約93%(包括大部分構架區)源於人類IgG1,且該序列之約7%源於鼠科動物抗體A4.6.1。貝伐珠單抗具有約149,000道爾頓之分子質量且經糖基化。貝伐珠單抗及其他人類化抗VEGF抗體進一步描述於2005年2月26日發佈之美國專利第6,884,879號中,該專利之完整揭示內容以引用之方式明確地併入本文中。額外較佳抗體包括G6或B20系列抗體(例如,G6-31、B20-4.1),如PCT申請公開案第WO 2005/012359號中所述。關於額外較佳抗體,參見美國專利第7,060,269號、第6,582,959號、第6,703,020號;第6,054,297號;第WO98/45332號;第 WO 96/30046號;第WO94/10202號;第EP 0666868B1號;美國專利申請公開案第2006009360號、第20050186208號、第20030206899號、第20030190317號、第20030203409號及第20050112126號;及Popkov等人,(Journal of Immunological Methods 288:149-164,2004)。其他較佳抗體包括結合於人類VEGF上包含殘基F17、M18、D19、Y21、Y25、Q89、191、K101、E103及C104或替代地包含殘基F17、Y21、Q22、Y25、D63、183及Q89之功能性抗原決定基之彼等。

術語「PD-L1軸結合拮抗劑」係指抑制PD-L1軸結合搭配物與一或多種其結合搭配物之相互作用的分子,以便移除由於PD-1信號傳導軸上之信號傳導而引起的T細胞功能障礙,結果為經恢復或增強之T細胞功能。如本文所用,PD-L1軸結合拮抗劑包括PD-L1結合拮抗劑及PD-1結合拮抗劑以及干擾PD-L1與PD-1之間的相互作用之分子(例如,PD-L2-Fc融合物)。

術語「抗PD-L1抗體」及「結合於PD-L1之抗體」係指能夠以充足親和力結合PD-L1的抗體,以致該抗體適用作靶向PD-L1之診斷及/或治療劑。在一實施例中,抗PD-L1抗體與無關、非PD-L1蛋白之結合程度小於該抗體與PD-L1之結合的約10%,如例如藉由RIA所量測。在某些實施例中,抗PD-L1抗體結合於在來自不同物種之PD-L1之間保守的PD-L1抗原決定基。

術語「抗PD-1抗體」及「結合於PD-1之抗體」係指能夠以充足親和力結合PD-1的抗體,以致該抗體適用作靶向PD-1之診斷及/或治療劑。在一實施例中,抗PD-1抗體與無關、非PD-1蛋白之結合程度小於該抗體與PD-1之結合的約10%,如例如藉由RIA所量測。在某些實施例中,抗PD-1抗體結合於在來自不同物種之PD-1之間保守的PD-1抗原決定基。

術語「PD-L1結合拮抗劑」係指減少、阻斷、抑制、消除或干擾由於PD-L1與一或多種其結合搭配物(諸如PD-1或B7-1)之相互作用而引起的信號 轉導之分子。在一些實施例中,PD-L1結合拮抗劑為抑制PD-L1結合於其結合搭配物之分子。在一特定態樣中,該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1結合於PD-1及/或B7-1。在一些實施例中,PD-L1結合拮抗劑包括抗PD-L1抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽及減少、阻斷、抑制、消除或干擾由於PD-L1與一或多種其結合搭配物(諸如PD-1或B7-1)之相互作用而引起的信號轉導之其他分子。在一實施例中,PD-L1結合拮抗劑降低藉由或經由在T淋巴細胞上表現之細胞表面蛋白介導的陰性共刺激信號、經由PD-L1介導之信號傳導以便使功能障礙性T細胞較少功能障礙(例如,增強對抗原識別之效應子反應)。在一些實施例中,PD-L1結合拮抗劑為抗PD-L1抗體。在一特定實施例中,該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗(CAS登錄號:1422185-06-5),亦稱作MPDL3280A,且描述於本文中。在另一特定實施例中,該抗PD-L1抗體為本文所述之YW243.55.S70。在另一特定實施例中,該抗PD-L1抗體為本文所述之MDX-1105。在另一特定態樣中,該抗PD-L1抗體為本文所述之MEDI4736(杜瓦姆單抗)。在另一特定態樣中,該抗PD-L1抗體為本文所述之MSB0010718C(巴文西亞)。

如本文所用,「PD-1結合拮抗劑」為減少、阻斷、抑制、消除或干擾由於PD-1與一或多種其結合搭配物(諸如PD-L1及/或PD-L2)之相互作用而引起的信號轉導之分子。在一些實施例中,PD-1結合拮抗劑為抑制PD-1結合於其結合搭配物之分子。在一特定態樣中,該PD-1結合拮抗劑抑制PD-1結合於PD-L1及/或PD-L2。例如,PD-1結合拮抗劑包括抗PD-1抗體及其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽、小分子拮抗劑、聚核苷酸拮抗劑及減少、阻斷、抑制、消除或干擾由於PD-1與PD-L1及/或PD-L2之相互作用而引起的信號轉導之其他分子。在一實施例中,PD-1結合拮抗劑降低藉由或經由在T淋巴細胞及其他細胞上表現之細胞表面蛋白介導的陰性信號、經由PD-1或PD-L1介導之信號傳導以便使功能障礙性T細胞較少功能障礙。在一些實施例中,該 PD-1結合拮抗劑為抗PD-1抗體。在一特定態樣中,PD-1結合拮抗劑為MDX-1106(納武單抗)。在另一特定態樣中,PD-1結合拮抗劑為MK-3475(派姆單抗)。在另一特定態樣中,PD-1結合拮抗劑為CT-011(皮地利珠單抗)。在另一特定態樣中,PD-1結合拮抗劑為MEDI-0680(AMP-514)。在另一特定態樣中,PD-1結合拮抗劑為PDR001。在另一特定態樣中,PD-1結合拮抗劑為REGN2810。在另一特定態樣中,PD-1結合拮抗劑為BGB-108。在另一特定態樣中,PD-1結合拮抗劑為AMP-224。

「血管生成抑制劑」或「抗血管生成劑」係指小分子量物質、聚核苷酸、多肽、經分離蛋白質、重組蛋白、抗體或其結合物或融合蛋白,其直接地或間接地抑制血管生成、血管發生或非所需血管滲透性。應理解,抗血管生成劑包括結合且阻斷血管生成因子或其受體之血管生成活性之彼等試劑。例如,抗血管生成劑為如上文所定義之血管生成劑的抗體或其他拮抗劑,例如VEGF-A抗體或VEGF-A受體(例如,KDR受體或Flt-1受體)、抗PDGFR抑制劑(諸如GLEEVECTM(甲磺酸伊馬替尼))。抗血管生成劑亦包括原生血管生成抑制劑,諸如血管生成抑素、內皮抑素等。參見例如Klagsbrun及D’Amore,Annu.Rev.Physiol.,53:217-39(1991);Streit及Detmar,Oncogene,22:3172-3179(2003)(例如,表3列出惡性黑色素瘤之抗血管生成療法);Ferrara及Alitalo,Nature Medicine 5(12):1359-1364(1999);Tonini等人,Oncogene,22:6549-6556(2003)及Sato Int.J.Clin.Oncol.,8:200-206(2003)。

如本文所用,術語「細胞毒性劑」係指抑制或預防細胞功能及/或引起細胞破壞之物質。該術語意欲包括放射性同位素(例如,At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32,及Lu之放射性同位素);化學治療劑,例如胺甲喋呤、阿黴素、長春花生物鹼(長春新鹼、長春花鹼、依託泊苷)、多柔比星、美法侖、絲裂黴素C、苯丁酸氮芥、道諾黴素或其他嵌入劑;酶及其片段,諸如 溶核酶;抗生素;及毒素,諸如小分子毒素或細菌、真菌、植物或動物起源的酶活性毒素,包括其片段及/或變異體;及下文所揭示之多種抗腫瘤或抗癌劑。殺腫瘤劑引起腫瘤細胞之破壞。

「化學治療劑」包括適用於癌症之治療之化合物。化學治療劑之實例包埃羅替尼(TARCEVA®,Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(VELCADE®,Millennium Pharm.)、戒酒硫、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、鹽生孢菌醯胺A、卡非佐米、17-AAG(格爾德黴素)、根赤殼菌素、乳酸去氫酶A(LDH-A)、氟維司瓊(FASLODEX®,AstraZeneca)、舒尼替尼(SUTENT®,Pfizer/Sugen)、來曲唑(FEMARA®,Novartis)、甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC®,Novartis)、非那蘇酸鹽(VATALANIB®,Novartis)、奧沙利鉑(ELOXATIN®,Sanofi)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、甲醯四氫葉酸、雷帕黴素(西羅莫司,RAPAMUNE®,Pfizer)、拉帕替尼(TYKERB®,GSK572016,Glaxo Smith Kline)、洛那法米(SCH 66336)、索拉非尼(NEXAVAR®,Bayer Labs)、吉非替尼(IRESSA®,AstraZeneca)、AG1478;烷基化劑,諸如噻替哌及CYTOXAN®環磷醯胺;烷基磺酸鹽,諸如白消安、英丙舒凡及哌泊舒凡;氮丙啶,諸如苯并多巴、卡波醌、美妥替哌及烏瑞替哌;伸乙亞胺及甲基三聚氰胺,包括六甲蜜胺、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基三聚氰胺;乙酸原化合物(尤其番荔枝內酯及布拉它辛酮);喜樹鹼(包括拓撲替康及依立替康);苔蘚抑素;海綿抑素;CC-1065(包括其阿多來新、卡折來新及比折來新合成類似物);隱藻菌素(尤其隱藻菌素1及隱藻菌素8);腎上腺皮質類固醇(包括潑尼松及潑尼松龍);乙酸環丙孕酮;5α-還原酶,包括非那雄胺及度他雄胺;伏立諾他、羅米地辛、帕比司他、丙戊酸、莫塞斯他多拉司他;阿地介白素、滑石倍癌黴素(包括合成類似物KW-2189及CB1-TM1);軟珊瑚醇;水鬼蕉鹼;匍枝珊瑚醇;海綿抑素(spongistatin);氮芥,諸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷醯胺、雌莫司汀、異環磷醯胺、二氯甲基二乙 胺、鹽酸氧二氯甲基二乙胺、美法侖、新氮芥、苯芥膽固醇、潑尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥;亞硝基脲,諸如卡莫司汀、氯脲黴素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀及雷莫司汀;抗生素,諸如烯二炔抗生素(例如卡奇黴素,尤其卡奇黴素γ1I及卡奇黴素ω1I(Angew.Chem.Intl.Ed.Engl.33:183-186,1994);達內黴素,包括達內黴素A;雙膦酸鹽,諸如氯膦酸鹽;埃斯培拉黴素;以及新抑癌素發色團及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素、放線菌素、安麯黴素、氮雜絲胺酸、博萊黴素、放線菌素C、辣椒素、洋紅黴素、嗜癌黴素、色黴素、放線菌素D、道諾黴素、地托比星、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、ADRIAMYCIN®(多柔比星)、嗎啉基-多柔比星、氰基嗎啉基-多柔比星、2-吡咯并-多柔比星及去氧多柔比星)、表阿黴素、依索比星、艾達黴素、麻西羅黴素、絲裂黴素(諸如絲裂黴素C)、黴酚酸、諾加黴素、橄欖黴素、派來黴素、波福黴素、嘌呤黴素、三鐵阿黴素、羅多比星、鏈黑菌素、鏈佐星、殺結核菌素、烏苯美司、淨司他丁、佐柔比星;抗代謝物,諸如胺甲喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU);葉酸類似物,諸如二甲葉酸、胺甲喋呤、蝶羅呤、三甲曲沙;嘌呤類似物,諸如氟達拉濱、6-巰基嘌呤、硝咪硫鳥嘌呤、硫鳥嘌呤;嘧啶類似物,諸如安西他濱、阿紮胞苷、6-氮雜尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二去氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱、氟苷;雄激素,諸如卡普睾酮、屈他雄酮丙酸酯、環硫雄醇、美雄烷、睾內酯;抗腎上腺素,諸如胺魯米特、米托坦、曲洛司坦;葉酸補充劑,諸如亞葉酸;醋葡醛內酯;醛磷醯胺糖苷;胺基乙醯丙酸;恩尿嘧啶;安吖啶;貝斯特拉布希(bestrabucil);比生群;依達曲沙;地磷醯胺;秋水仙胺;地吖醌;艾佛米星;依利醋銨;埃博黴素;依託格魯;硝酸鎵;羥基脲;香菇多糖;氯尼達明;美登素類,諸如美登素I及安絲菌素;丙米腙;米托蒽醌;莫匹達洛;二胺硝吖啶;噴司他汀;苯來美特;柔比星;洛索蒽醌;鬼臼酸;2-乙肼;丙卡巴肼;PSK®多醣複合物(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.);雷佐生;根瘤菌 素;西索菲蘭;鍺螺胺;細交鏈孢菌酮酸;三亞胺醌;2,2',2"-三氯三乙胺;單端孢烯(尤其T-2毒素、廣孢菌素A、桿孢菌素A及蛇形菌素);烏拉坦;長春地辛;達卡巴嗪;甘露醇氮;二溴甘露醇;二溴衛矛醇;哌泊溴烷;格塞圖辛(gacytosine);阿糖胞苷(「Ara-C」);環磷醯胺;噻替哌;紫杉烷類,例如TAXOL(太平洋紫杉醇;Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、ABRAXANE®(不含Cremophor)、太平洋紫杉醇之經白蛋白工程改造之奈米粒子調配物(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Ill.)及TAXOTERE®(多西他賽(docetaxel/doxetaxel);Sanofi-Aventis);苯丁酸氮芥;GEMZAR®(吉西他濱);6-硫鳥嘌呤;巰基嘌呤;胺甲喋呤;鉑類似物,諸如順鉑及卡鉑;長春花鹼;依託泊苷(VP-16);異環磷醯胺;米托蒽醌;長春新鹼;NAVELBINE®(溫諾平);諾消靈;替尼泊苷;依達曲沙;道諾黴素;胺基喋呤;卡培他濱(XELODA®);伊班膦酸鹽;CPT-11;拓撲異構酶抑制劑RFS 2000;二氟甲基鳥胺酸(DMFO);類視色素,諸如視黃酸;及以上任一者的醫藥學上可接受之鹽、酸及衍生物。

化學治療劑亦包括用於調節或抑制激素對腫瘤之作用的抗激素劑,諸如抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑(SERM),包括例如他莫昔芬(包括NOLVADEX®;檸檬酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、艾多昔芬、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬、鹽酸雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮及FARESTON®(檸檬酸托瑞米芬);抑制調節腎上腺中之雌激素產生的芳香酶之芳香酶抑制劑,諸如4(5)-咪唑、胺魯米特、MEGASE®(乙酸甲地孕酮)、AROMASIN®(諾曼癌素;Pfizer)、福美司坦、法倔唑、RIVISOR®(伏氯唑)、FEMARA®(來曲唑;Novartis)及ARIMIDEX®(阿那曲唑;AstraZeneca);抗雄激素,諸如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、亮丙瑞林及戈舍瑞林;布舍瑞林、曲普瑞林、乙酸甲羥孕酮、己烯雌酚、普雷馬林、氟羥甲基睾丸素、全反維甲酸、維甲醯酚胺以及曲沙他濱(1,3-二氧戊環核苷胞嘧啶類似物);蛋白激酶抑制 劑;脂質激酶抑制劑;反義寡核苷酸,尤其抑制異常細胞增殖中牽涉之信號傳導路徑中的基因表現之彼等,諸如PKC-α、Ralf及H-Ras;核酶,諸如VEGF表現抑制劑(例如,ANGIOZYME®)及HER2表現抑制劑;疫苗,諸如基因療法疫苗,例如ALLOVECTIN®、LEUVECTIN®及VAXID®;PROLEUKIN®,rIL-2;拓撲異構酶1抑制劑,諸如LURTOTECAN®;ABARELIX® rmRH;及以上任一者的醫藥學上可接受之鹽、酸及衍生物。

化學治療劑亦包括抗體,諸如阿特珠單抗(Campath)、貝伐珠單抗(AVASTIN®,Genentech);西妥昔單抗(ERBITUX®,Imclone);帕尼單抗(VECTIBIX®,Amgen)、利妥昔單抗(RITUXAN®,Genentech/Biogen Idec)、帕妥珠單抗(OMNITARG®,2C4,Genentech)、曲妥珠單抗(HERCEPTIN®,Genentech)、托西莫單抗(Bexxar,Corixia)及抗體藥物結合物吉妥珠單抗奧佐米星(MYLOTARG®,Wyeth)。作為與本發明化合物組合之試劑具有治療潛力之額外人類化單株抗體包括:阿泊珠單抗、阿塞珠單抗、阿特立單抗、巴匹珠單抗、莫比伐珠單抗、莫坎妥珠單抗、西地珠單抗、賽妥珠單抗(certolizumab pegol)、西弗單抗(cidfusituzumab)、西圖單抗(cidtuzumab)、達利珠單抗、依庫麗單抗、依法珠單抗、依帕珠單抗、厄利珠單抗、泛維珠單抗、芳妥珠單抗、吉妥珠單抗奧佐米星、英妥珠單抗奧佐米星、伊匹單抗、拉貝珠單抗、林妥珠單抗、馬妥珠單抗、美泊利單抗、莫維珠單抗、莫托維珠單抗、那他珠單抗、尼妥珠單抗、諾維珠單抗、奴馬珠單抗(numavizumab)、奧瑞珠單抗、奧馬珠單抗、帕利珠單抗、帕考珠單抗、帕弗單抗(pecfusituzumab)、帕妥珠單抗、培克珠單抗、拉維珠單抗(ralivizumab)、蘭尼單抗、瑞利珠單抗(reslivizumab/reslizumab)、瑞珠單抗(resyvizumab)、羅維珠單抗、盧利珠單抗、西羅珠單抗、希普利珠單抗、索土珠單抗、替坦司他卡珠單抗(tacatuzumab tetraxetan)、他朵珠單抗(tadocizumab)、他利珠單抗、替非珠單抗、托西珠單抗、托利珠單抗、圖克珠單 抗西莫介白素(tucotuzumab celmoleukin)、圖庫珠單抗(tucusituzumab)、烏瑪維珠單抗(umavizumab)、尤妥珠單抗(urtoxazumab)、尤特克單抗、維西珠單抗,及抗介白素-12(ABT-874/J695,Wyeth Research and Abbott Laboratories),其為經遺傳修飾以識別介白素-12 p40蛋白之重組、僅人類序列、全長IgG1 λ抗體。

化學治療劑亦包括「EGFR抑制劑」,其係指結合於EGFR或以其他方式直接地與EGFR相互作用且預防或降低其信號傳導活性之化合物,且替代地稱作「EGFR拮抗劑」。該等試劑之實例包括結合於EGFR之抗體及小分子。結合於EGFR之抗體之實例包括MAb 579(ATCC CRL HB 8506)、MAb 455(ATCC CRL HB8507)、MAb 225(ATCC CRL 8508)、MAb 528(ATCC CRL 8509)(參見美國專利第4,943,533號,Mendelsohn等人)及其變異體,諸如嵌合225(C225或西妥昔單抗;ERBUTIX®)及再成形人類225(H225)(參見WO 96/40210,Imclone Systems Inc.);IMC-11F8,一種全人類、EGFR靶向抗體(Imclone);結合II型突變型EGFR之抗體(美國專利第5,212,290號);如美國專利第5,891,996號所述結合EGFR之人類化及嵌合抗體;及結合EGFR之人類抗體,諸如ABX-EGF或帕尼單抗(參見WO98/50433,Abgenix/Amgen);EMD 55900(Stragliotto等人Eur.J.Cancer 32A:636-640(1996));EMD7200(馬妥珠單抗),一種與用於EGFR結合之EGF及TGF-α兩者競爭之針對EGFR的人類化EGFR抗體(EMD/Merck);人類EGFR抗體,HuMax-EGFR(GenMab);稱作E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3及E7.6.3且描述於US 6,235,883中之全人類抗體;MDX-447(Medarex Inc);及mAb 806或人類化mAb 806(Johns等人,J.Biol.Chem.279(29):30375-30384(2004))。該抗EGFR抗體可與細胞毒性劑結合,因此產生免疫結合物(參見例如EP659,439A2,Merck Patent GmbH)。EGFR拮抗劑包括小分子,諸如美國專利:第5,616,582號、第5,457,105號、第5,475,001號、第5,654,307號、第5,679,683號、第6,084,095號、第6,265,410號、第6,455,534 號、第6,521,620號、第6,596,726號、第6,713,484號、第5,770,599號、第6,140,332號、第5,866,572號、第6,399,602號、第6,344,459號、第6,602,863號、第6,391,874號、第6,344,455號、第5,760,041號、第6,002,008號及第5,747,498號,以及以下PCT公開案:WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016及WO99/24037中所述之化合物。特定小分子EGFR拮抗劑包括OSI-774(CP-358774,埃羅替尼,TARCEVA® Genentech/OSI Pharmaceuticals);PD 183805(CI 1033,2-丙烯醯胺,N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-,二氫鹽酸鹽,Pfizer Inc.);ZD1839,吉非替尼(IRESSA®)4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉,AstraZeneca);ZM 105180((6-胺基-4-(3-甲基苯基-胺基)-喹唑啉,Zeneca);BIBX-1382(N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺,Boehringer Ingelheim);PKI-166((R)-4-[4-[(1-苯基乙基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚);(R)-6-(4-羥基苯基)-4-[(1-苯基乙基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶);CL-387785(N-[4-[(3-溴苯基)胺基]-6-喹唑啉基]-2-丁醯胺);EKB-569(N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯胺)(Wyeth);AG1478(Pfizer);AG1571(SU 5271;Pfizer);雙重EGFR/HER2酪胺酸激酶抑制劑,諸如拉帕替尼(TYKERB®,GSK572016或N-[3-氯-4-[(3氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2甲基磺醯基)乙基]胺基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。

化學治療劑亦包括「酪胺酸激酶抑制劑」,包括前一段落中註明之EGFR靶向藥物;小分子HER2酪胺酸激酶抑制劑,諸如可獲自Takeda之TAK165;CP-724,714,ErbB2受體酪胺酸激酶之經口選擇性抑制劑(Pfizer及OSI);雙重HER抑制劑,諸如EKB-569(可獲自Wyeth),其優先地結合EGFR但抑制HER2及EGFR過表現細胞;拉帕替尼(GSK572016;可獲自Glaxo-SmithKline),一種經口HER2及EGFR酪胺酸激酶抑制劑;PKI-166(可獲自Novartis);泛HER抑 制劑,諸如卡奈替尼(CI-1033;Pharmacia);Raf-1抑制劑(諸如可獲自ISIS Pharmaceuticals之反義試劑ISIS-5132),其抑制Raf-1信號傳導;非HER靶向性TK抑制劑,諸如甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC®,可獲自Glaxo SmithKline);多靶向酪胺酸激酶抑制劑,諸如舒尼替尼(SUTENT®,可獲自Pfizer);VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑,諸如瓦他拉尼(PTK787/ZK222584,可獲自Novartis/Schering AG);MAPK細胞外經調節激酶I抑制劑CI-1040(可獲自Pharmacia);喹唑啉,諸如PD 153035,4-(3-氯苯胺基)喹唑啉;吡啶并嘧啶;嘧啶并嘧啶;吡咯并嘧啶,諸如CGP 59326、CGP 60261及CGP 62706;吡唑并嘧啶,4-(苯基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶;薑黃色素(二阿魏醯基甲烷,4,5-雙(4-氟苯胺基)鄰苯二甲醯亞胺);含有硝基噻吩部分之酪胺酸磷酸化抑制劑;PD-0183805(Warner-Lamber);反義分子(例如,結合於編碼HER之核酸的彼等分子);喹喏啉(美國專利第5,804,396號);酪胺酸磷酸化抑制劑(美國專利第5,804,396號);ZD6474(Astra Zeneca);PTK-787(Novartis/Schering AG);泛HER抑制劑,諸如CI-1033(Pfizer);Affinitac(ISIS 3521;Isis/Lilly);甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC®);PKI 166(Novartis);GW2016(Glaxo SmithKline);CI-1033(Pfizer);EKB-569(Wyeth);塞瑪昔布(Pfizer);ZD6474(AstraZeneca);PTK-787(Novartis/Schering AG);INC-1C11(Imclone),雷帕黴素(西羅莫司,RAPAMUNE®);或如以下專利公開案中任一者所述:美國專利第5,804,396號、WO 1999/09016、WO 1998/43960、WO 1997/38983、WO 1999/06378、WO 1999/06396、WO 1996/30347、WO 1996/33978、WO 1996/3397及WO 1996/33980。

如本文所用,術語「多靶向酪胺酸激酶抑制劑」係指抑制多種(亦即,超過一種)酪胺酸激酶蛋白之酪胺酸激酶抑制劑。該等酪胺酸激酶蛋白可為受體酪胺酸激酶及/或細胞酪胺酸激酶。例如,該多靶向酪胺酸激酶抑制劑可抑制血小板源性生長因子受體(例如,PDGFR-αα、PDGFR-ββ及/或PDGFR-αβ)、VEGF 受體(例如,VEGFR1及/或VEGFR2)、CD117(c-Kit)、RET、CD114及/或CD135。例示性多靶向酪胺酸激酶抑制劑包括舒尼替尼(亦稱作N-[2-(二乙基胺基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-2-側氧基-1,2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺、SUTENT®或SU11248)、SU6656、莫特沙芬、索拉非尼(例如,NEXEVAR®或BAY439006)、阿西替尼、阿法替尼、伯舒替尼、克唑替尼、卡博替尼、達沙替尼、恩曲替尼、帕唑帕尼、拉帕替尼及凡德他尼(亦稱作ZACTIMA®或ZD6474)。應理解,抑制VEGF受體之多靶向酪胺酸激酶抑制劑亦可被視為VEGFR抑制劑。

化學治療劑亦包括地塞米松、干擾素、秋水仙鹼、氯苯氨啶、環孢黴素、兩性黴素、甲硝噠唑、阿侖單抗、阿利維A酸、別嘌呤醇、阿米福汀、三氧化二砷、天冬醯胺酶、BCG活疫苗、貝伐珠單抗(bevacuzimab)、貝沙羅汀、克拉屈濱、氯法拉濱、達依泊汀α、地尼介白素、右丙亞胺、阿法依伯汀、厄洛替尼、非格司亭、乙酸組胺瑞林、替伊莫單抗、干擾素α-2a、干擾素α-2b、來那度胺、左旋咪唑、美司那、甲氧沙林、諾龍、奈拉濱、諾非單抗、奧普瑞介白素、帕利夫明、帕米膦酸鹽、培加酶、培加帕酶、培非格司亭、培美曲塞二鈉、光神黴素、卟吩姆鈉、奎納克林、拉布立酶、沙莫司亭、替莫唑胺、VM-26、6-TG、托瑞米芬、維A酸、全反維甲酸(ATRA)、戊柔比星、唑來膦酸鹽及唑來膦酸,及其醫藥學上可接受之鹽。

如本文所用,術語「前藥」係指醫藥學活性物質之前驅體或衍生物形式,與親本藥物相比其對腫瘤細胞之細胞毒性較小且能夠經酶促活化或轉化為更具活性之親本形式。參見例如Wilman,「Prodrugs in Cancer Chemotherapy」Biochemical Society Transactions,14,第375-382頁,615th Meeting Belfast(1986)及Stella等人,「Prodrugs:A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery,」Directed Drug Delivery,Borchardt等人(編),第247-267頁,Humana Press(1985)。本發明之 前藥包括但不限於含磷酸鹽前藥、含硫代磷酸鹽前藥、含硫酸鹽前藥、含肽前藥、經D-胺基酸修飾之前藥、糖基化前藥、含β-內醯胺前藥、含視情況經取代之苯氧基乙醯胺前藥或含視情況經取代之苯基乙醯胺前藥、5-氟胞嘧啶及其他5-氟尿苷前藥,其可轉化為更具活性之細胞毒性游離藥物。可經衍生化為用於本發明之前藥形式之細胞毒性藥物的實例包括但不限於上文所述之彼等化學治療劑。

「生長抑制劑」當用於本文中時係指活體外或活體內抑制細胞(例如,生長依賴於PD-L1表現之細胞)之生長及/或增殖之化合物或組合物。因此,該生長抑制劑可為顯著地降低S期細胞之百分率之抑制劑。生長抑制劑之實例包括阻斷細胞週期進展(在除了S期以外之位置處)的試劑,諸如誘導G1阻滯及M期阻滯之試劑。經典M期阻斷劑包括長春花(長春新鹼及長春花鹼)、紫杉烷及拓撲異構酶II抑制劑,諸如蒽環類抗生素多柔比星((8S-順)-10-[(3-胺基-2,3,6-三去氧-α-L-來蘇-六哌喃糖基)氧基]-7,8,9,10-四氫-6,8,11-三羥基-8-(羥基乙醯基)-1-甲氧基-5,12-萘并萘二酮)、表阿黴素、道諾黴素、依託泊苷及博來黴素。阻滯G1之彼等試劑亦影響到S期阻滯,例如DNA烷基化劑(諸如他莫昔芬)、潑尼松、達卡巴嗪、二氯甲基二乙胺、順鉑、胺甲喋呤、5-氟尿嘧啶及ara-C。進一步資訊可發現於「The Molecular Basis of Cancer,」Mendelsohn及Israel編,第1章,標題「Cell cycle regulation,oncogenes,and antineoplastic drugs」,Murakami等人(WB Saunders:Philadelphia,1995),尤其第13頁中。紫杉烷(太平洋紫杉醇及多西他賽)為均源於紫杉之抗癌藥物。源於歐洲紫杉之多西他賽(TAXOTERE®,Rhone-Poulenc Rorer)為太平洋紫杉醇(TAXOL®,Bristol-Myers Squibb)之半合成類似物。太平洋紫杉醇及多西他賽促進由微管蛋白二聚體組裝微管且藉由預防解聚作用使微管穩定化,其導致細胞中有絲分裂之抑制。

「輻射療法」意謂使用定向γ射線或β射線來誘導對細胞之充分破 壞以便限制其正常地起作用之能力或以便全然地破壞該細胞。應理解,將有此項技術中已知之多種方式來測定治療之劑量及持續時間。典型治療以一次投與形式經給予且典型劑量介於每天10至200單位(戈瑞)範圍內。

術語「醫藥調配物」係指呈允許其中所含之活性成分的生物活性有效之形式,且不含對將投與該調配物之患者具有不可接受之毒性的額外組分之製劑。

「醫藥學上可接受之載劑」係指醫藥調配物中除活性成分以外的成分,其對患者無毒。醫藥學上可接受之載劑包括但不限於緩衝液、賦形劑、穩定劑或防腐劑。

術語「包裝插頁」用於指治療產品之商業包裝中慣常包括的說明書,其含有關於適應症、用法、劑量、投與、組合療法、禁忌症及/或有關該等治療產品的用途之警告之資訊。

「無菌」調配物為無菌的或不含所有活微生物及其孢子。

「製造物件」為包含用於治療疾病或病症(例如,癌症)之至少一種試劑(例如,藥劑)或用於特定地偵測本文所述之生物標記物的探針之任何製品(例如,包裝或容器)或套組。在某些實施例中,該製品或套組作為用於執行本文所述之方法的單元經宣傳、分配或銷售。

術語「小分子」係指具有約2000道爾頓或更低、較佳地約500道爾頓或更低之分子量的任何分子。

措辭「標記」當用於本文中時係指直接地或間接地結合或融合至諸如聚核苷酸探針或抗體之試劑且促進其所結合或融合之該試劑的偵測之化合物或組合物。標記可自身為可偵測的(例如,放射性同位素標記或螢光標記)或在酶標記之情況下,可催化可偵測之受質化合物或組合物的化學改變。該術語意欲涵蓋藉由使可偵測物質偶合(亦即,物理連結)至探針或抗體而對該探針或抗體進 行之直接標記,以及藉由與直接地經標記之另一試劑的反應性而對該探針或抗體進行之間接標記。間接標記之實例包括使用經螢光標記之第二抗體來偵測第一抗體及用生物素對DNA探針進行末端標記以致其可用經螢光標記之抗生蛋白鏈菌素偵測。

術語「抗體」以最廣泛含義使用且特定地涵蓋單株抗體(包括全長單株抗體)、多株抗體、多特異性抗體(例如,雙特異性抗體)及抗體片段,只要其展現所需生物活性即可。

「原生抗體」通常為具有約150,000道爾頓之雜四聚體糖蛋白,由兩條一致之輕(L)鏈及兩條一致之重(H)鏈構成。各輕鏈藉由一共價二硫鍵連接至重鏈,而二硫鍵之數目在不同免疫球蛋白同型的重鏈之中改變。各重鏈及輕鏈亦具有規律間隔之鏈內二硫橋。各重鏈在一末端處具有可變域(VH),隨後為多個恆定域。各輕鏈在一末端處具有可變域(VL)且在其另一末端處具有恆定域;該輕鏈之恆定域與該重鏈之第一恆定域對準,且該輕鏈可變域與該重鏈的可變域對準。咸信特定胺基酸殘基在輕鏈與重鏈可變域之間形成界面。

「經分離」抗體為已經鑑別且自其天然環境之組分分離及/或回收之抗體。其天然環境之污染物組分為將干擾該抗體之研究、診斷及/或治療用途的材料,且可包括酶、激素及其他蛋白或非蛋白溶質。在一些實施例中,抗體經純化:(1)至超過95重量%之抗體,如藉由例如Lowry方法所測定,且在一些實施例中,至超過99重量%;(2)至足以藉由使用例如轉杯式測序儀獲得N端或內部胺基酸序列的至少15個殘基之程度,或(3)至在還原或非還原條件下使用例如考馬斯藍或銀染色藉由SDS-PAGE發現均質性。經分離抗體包括在重組細胞內之原位抗體,因為該抗體之天然環境的至少一種組分將不存在。然而,通常地,經分離抗體將藉由至少一個純化步驟製備。

「阻斷」抗體或抗體「拮抗劑」為抑制或降低其結合之抗原的生物 活性之抗體。例如,VEGF特異性拮抗劑抗體結合VEGF且抑制VEGF誘導血管內皮細胞增殖之能力。較佳之阻斷抗體或拮抗劑抗體完全地抑制該抗原之生物活性。

除非另外指示,否則表述「多價抗體」在本說明書中用於表示包含三個或三個以上抗原結合位點之抗體。該多價抗體較佳地經工程改造以具有三個或三個以上抗原結合位點且一般地不為原生序列IgM或IgA抗體。

來自任何哺乳動物物種之抗體(免疫球蛋白)的「輕鏈」可基於其恆定域之胺基酸序列經指派兩種明顯不同的類型(稱作κ(「kappa」)及λ(「lambda」))之一。

術語「恆定域」係指免疫球蛋白分子中相對於該免疫球蛋白中含有抗原結合位點之其他部分(可變域)具有更保守胺基酸序列之部分。該恆定域含有重鏈之CH1、CH2及CH3域(共同地,CH)及輕鏈之CHL(或CL)域。

抗體之「可變區」或「可變域」係指該抗體的重鏈或輕鏈之胺基端域。重鏈之可變域可稱作「VH」。輕鏈之可變域可稱作「VL」。此等域一般為抗體之最可變部分且含有抗原結合位點。

術語「可變」係指如下事實,即在抗體之中,可變域之某些區段的序列廣泛地不同。該可變或「V」域介導抗原結合且定義特定抗體對其特定抗原之特異性。然而,變異性未均勻地分配於可變域之範圍中。實際上,V區由藉由具有極端變異性之較短區(稱作「高變區」)隔開之具有15-30個胺基酸之相對不變延伸(稱作構架區(FR))組成,該等較短區各自為9-12個胺基酸長。術語「高變區」或「HVR」當用於本文中時係指抗體中負責抗原結合之胺基酸殘基。該高變區一般地包含例如VL中之約殘基24-34(L1)、50-56(L2)及89-97(L3)周圍及VH中之約殘基26-35(H1)、49-65(H2)及95-102(H3)周圍的胺基酸殘基(在一實施例中,H1在約殘基31-35周圍);Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunologic al Interest,第5版Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD.(1991))及/或來自「高變環」之彼等殘基(例如,VL中之殘基26-32(L1)、50-52(L2)及91-96(L3),及VH中之26-32(H1)、53-55(H2)及96-101(H3);Chothia及Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917(1987)。原生重鏈及輕鏈之可變域各自包含四個FR,該等FR主要採用β-摺疊組態,由三個高變區連接,該等高變區形成連接β-摺疊結構之環且在一些情況下形成β-摺疊結構之一部分。各鏈中之高變區藉由FR緊密地保持在一起且與其他鏈之高變區一起有助於形成抗體之抗原結合位點(參見Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD.(1991))。因此,HVR及FR序列一般依以下順序出現於VH(或VL)中:FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。恆定域未直接牽涉於抗體與抗原之結合中,但展現多種效應子功能,諸如使抗體參與抗體依賴性細胞毒性(ADCC)。

用於本文目的之「受體人類構架」為包含源於如下文所定義的人類免疫球蛋白構架或人類共有構架之輕鏈可變域(VL)構架或重鏈可變域(VH)構架的胺基酸序列之構架。「源於」人類免疫球蛋白構架或人類共有構架之受體人類構架可包含其相同胺基酸序列,或其可含有胺基酸序列改變。在一些實施例中,胺基酸改變之數目為10或更少、9或更少、8或更少、7或更少、6或更少、5或更少、4或更少、3或更少或2或更少。在一些實施例中,該VL受體人類構架之序列與該VL人類免疫球蛋白構架序列或人類共有構架序列一致。

如本文所用,術語「高變區」、「HVR」或「HV」係指抗體可變域中在序列方面高變及/或形成結構經定義之環的區。一般地,抗體包含六個HVR;三個在VH中(H1、H2、H3),且三個在VL中(L1、L2、L3)。在原生抗體中,H3及L3呈現該六個HVR之最大多樣性,且咸信H3尤其在向抗體賦予良好特異性時發揮獨特作用。參見例如Xu等人,Immunity 13:37-45(2000);Johnson及 Wu,Methods in Molecular Biology 248:1-25(Lo編,Human Press,Totowa,N.J.,2003)。實際上,僅由重鏈組成之天然存在之駱駝科動物抗體在輕鏈不存在下具功能性且穩定。參見例如Hamers-Casterman等人,Nature 363:446-448(1993);Sheriff等人,Nature Struct.Biol.3:733-736(1996)。

多種HVR描繪在使用中且涵蓋於本文中。Kabat互補決定區(CDR)係基於序列變異性且最常使用(Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991))。Chothia反而提及結構環之位置(Chothia及Lesk J.Mol.Biol.196:901-917(1987))。AbM HVR表示在Kabat HVR與Chothia結構環之間的折衷,且藉由Oxford Molecular之AbM抗體模型化軟體使用。「接觸」HVR係基於對可用之複雜晶體結構的分析。來自此等HVR中之每一者的殘基記錄如下。

HVR可包含如下「延伸之HVR」:VL中之24-36或24-34(L1)、46-56或50-56(L2)及89-97或89-96(L3)及VH中之26-35(H1)、50-65或49-65(H2)及93-102、94-102或95-102(H3)。可變域殘基根據Kabat等人,上述針對此等定義中之每一者進行編號。

「構架」或「FR」殘基為除如本文所定義之HVR殘基外之彼等可變域殘基。

「人類共有構架」為表示在人類免疫球蛋白VL或VH構架序列之選 擇中最常出現之胺基酸殘基的構架。一般地,人類免疫球蛋白VL或VH序列自可變域序列之子組中進行選擇。一般地,序列之子組為如Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第五版,NIH Publication 91-3242,Bethesda MD(1991),第1-3卷中之子組。在一實施例中,關於VL,該子組為如Kabat等人,上述中之子組κI。在一實施例中,關於VH,該子組為如Kabat等人,上述中之子組III。

術語「如Kabat中之可變域殘基編號」或「如Kabat中之胺基酸位置編號」及其變化形式係指Kabat等人,上述中用於抗體之彙編的重鏈可變域或輕鏈可變域的編號系統。使用此編號系統,實際線性胺基酸序列可含有較少或額外胺基酸,其對應於可變域之FR或HVR的縮短或插入其中。例如,重鏈可變域可包括在H2之殘基52後面的單一胺基酸插入(根據Kabat之殘基52a)及在重鏈FR殘基82後面插入之殘基(例如,根據Kabat的殘基82a、82b及82c等)。殘基之Kabat編號可針對既定抗體藉由在該抗體之序列的同源區處與「標準」Kabat編號序列比對來測定。

當提及可變域中之殘基(大約為輕鏈之殘基1-107及重鏈之殘基1-113)時一般使用Kabat編號系統(例如,Kabat等人,Sequences of Immunological Interest.第5版Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991))。當提及免疫球蛋白重鏈恆定區中之殘基時一般使用「EU編號系統」或「EU指數」(例如,Kabat等人,上述中所報道之EU指數)。「如Kabat中之EU指數」係指人類IgG1 EU抗體之殘基編號。除非本文中另外陳述,否則對抗體可變域中之殘基編號的提及意謂藉由Kabat編號系統編號之殘基。除非本文中另外陳述,否則對抗體恆定域中之殘基編號的提及意謂藉由EU編號系統編號之殘基(參見例如美國臨時申請案第60/640,323號,關於EU編號之圖)。

除非另外指示,否則可變域中之HVR殘基及其他殘基(例如,FR殘 基)在本文中根據Kabat等人,上述編號。

術語「全長抗體」、「完整抗體」及「全抗體」在本文中可互換使用以指呈其實質上完整形式之抗體,並非如下文所定義之抗體片段。該術語特定地指具有含有Fc區之重鏈之抗體。

「抗體片段」包含完整抗體之一部分,較佳地包含其抗原結合區。在一些實施例中,本文所述之抗體片段為抗原結合片段。抗體片段之實例包括Fab、Fab'、F(ab')2及Fv片段;雙功能抗體;線性抗體;單鏈抗體分子;及由抗體片段形成之多特異性抗體。

抗體之木瓜蛋白酶消化產生兩個一致抗原結合片段(稱作「Fab」片段,各自具有單一抗原結合位點),及殘餘「Fc」片段(其名稱反映容易結晶之能力)。胃蛋白酶處理會產生F(ab')2片段,該片段具有兩個抗原結合位點且仍能夠與抗原交聯。

本文中術語「Fc區」用於定義免疫球蛋白重鏈中含有恆定區之至少一部分的C端區。該術語包括原生序列Fc區及變異體Fc區。在一實施例中,人類IgG重鏈Fc區自Cys226或自Pro230延伸至該重鏈之羧基端。然而,該Fc區之C端離胺酸(Lys447)可或可不存在。除非本文中另外規定,否則該Fc區或恆定區中胺基酸殘基之編號係根據EU編號系統,該系統亦稱為EU指數,如Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991)中所述。

「效應子功能」係指可歸因於抗體Fc區之彼等生物活性,其隨抗體同型變化。抗體效應子功能之實例包括:C1q結合及補體依賴性細胞毒性(CDC);Fc受體結合;抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC);噬菌作用;細胞表面受體(例如,B細胞受體)之下調;及B細胞活化。

「Fv」為含有完全抗原結合位點之最小抗體片段。在一實施例中, 兩鏈Fv物質由一重鏈及一輕鏈可變區域呈緊密、非共價締合形式之二聚體組成。在單鏈Fv(scFv)物質中,一重鏈及一輕鏈可變區域可藉由柔性肽連接體共價連接,以致該等輕鏈及重鏈可以類似於兩鏈Fv物質中之結構的「二聚體」結構締合。在此組態中,各可變域之三個HVR相互作用以在VH-VL二聚體之表面上界定抗原結合位點。總之,六個HVR向抗體賦予抗原結合特異性。然而,即使單一可變域(或僅包含對抗原具特異性之三個HVR之Fv的一半)亦具有識別且結合抗原之能力,不過親和力低於完整結合位點。

Fab片段含有重鏈及輕鏈可變域且亦含有輕鏈之恆定域及重鏈之第一恆定域(CH1)。Fab'片段與Fab片段之不同之處在於在重鏈CH1域之羧基端處添加數個殘基,包括來自抗體鉸鏈區之一或多個半胱胺酸。Fab'-SH在本文中為其中恆定域之半胱胺酸殘基具有游離硫醇基之Fab'之名稱。F(ab')2抗體片段最初作為Fab'片段對產生,該等片段之間具有鉸鏈半胱胺酸。亦已知抗體片段之其他化學偶合。

「單鏈Fv」或「scFv」抗體片段包含抗體之VH及VL域,其中此等域存在於單一多肽鏈中。一般而言,scFv多肽進一步包含在VH與VL域之間之多肽連接體,其使得scFv能夠形成抗原結合所需之結構。關於scFv之回顧,參見例如Pluckthün,The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,第113卷,Rosenburg及Moore編,(Springer-Verlag,New York,1994),第269-315頁。

術語「多特異性抗體」以最廣泛含義使用且特定地涵蓋包含重鏈可變域(VH)及輕鏈可變域(VL)之抗體,其中VH-VL單元具有多抗原決定基特異性(亦即,能夠結合於一種生物分子上之兩個不同抗原決定基或不同生物分子上之各抗原決定基)。該等多特異性抗體包括但不限於全長抗體、具有兩個或兩個以上VL及VH域之抗體、抗體片段(諸如Fab、Fv、dsFv、scFv)、雙功能抗體、雙特異性抗體及三功能抗體、已經共價或非共價連接之抗體片段。「多抗原決定基 特異性」係指特異性結合於相同或不同靶標上之兩個或兩個以上不同抗原決定基之能力。「雙重特異性」或「雙特異性」係指特異性結合於相同或不同靶標上之兩個不同抗原決定基之能力。然而,與雙特異性抗體形成對比,雙重特異性抗體具有兩個抗原結合臂,該等臂在胺基酸序列方面一致且各Fab臂能夠識別兩種抗原。雙重特異性允許該等抗體以高親和力與作為單一Fab或IgG分子之兩種不同抗原相互作用。根據一實施例,呈IgG1形式之多特異性抗體以5μM至0.001pM、3μM至0.001pM、1μM至0.001pM、0.5μM至0.001pM或0.1μM至0.001pM之親和力結合於各抗原決定基。「單特異性」係指僅結合一種抗原決定基之能力。

術語「雙功能抗體」係指具有兩個抗原結合位點之抗體片段,該等片段在同一多肽鏈(VH-VL)中包含連接至輕鏈可變域(VL)的重鏈可變域(VH)。藉由使用過短而不允許同一鏈上的兩個域之間配對之連接體,迫使該等域與另一鏈之互補域配對且產生兩個抗原結合位點。雙功能抗體可為二價或雙特異性的。雙功能抗體更充分地描述於例如EP 404,097;WO 1993/01161;Hudson等人,Nat.Med.9:129-134(2003);及Hollinger等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448(1993)中。三功能抗體及四功能抗體亦描述於Hudson等人,Nat.Med.9:129-134(2003)中。

抗體之「類別」係指其重鏈所具有之恆定域或恆定區的類型。存在抗體之五種主要類別:IgA、IgD、IgE、IgG及IgM,且此等類別中之一些可進一步分成亞類(同型),例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。對應於不同類別之抗體的重鏈恆定域分別稱為α、δ、ε、γ及μ。

如本文所用,術語「單株抗體」係指獲自實質上均質抗體之群體的抗體,例如構成該群體之個別抗體為一致的,除了可少量存在之可能突變,例如天然存在之突變。因此,修飾語「單株」指示該抗體之特徵為並非個別抗體 之混合物。在某些實施例中,該種單株抗體典型地包括包含結合靶標之多肽序列之抗體,其中該靶標結合多肽序列藉由如下方法獲得,該方法包括自複數個多肽序列選擇單一靶標結合多肽序列。例如,該選擇方法可為自複數種純系(諸如融合瘤純系、噬菌體純系或重組DNA純系之池)選擇獨特純系。應理解,所選擇之靶標結合序列可進一步改變,例如以改良對靶標之親和力、以人類化該靶標結合序列、以改良其在細胞培養物中之產生、以降低其活體內免疫原性、以產生多特異性抗體等,且包含該改變之靶標結合序列的抗體亦為本發明之單株抗體。與典型地包括針對不同決定子(抗原決定基)之不同抗體的多株抗體製劑形成對比,單株抗體製劑之各單株抗體針對抗原上之單一決定子。除了其特異性,單株抗體製劑因為其典型地不受其他免疫球蛋白污染亦為有利的。

修飾語「單株」指示該抗體之特徵在於獲自抗體之實質上均質群體,且不應解釋為需要由任何特定方法產生該抗體。例如,欲根據本發明使用之單株抗體可藉由多種技術製得,包括例如融合瘤方法(例如,Kohler及Milstein,Nature 256:495-97(1975);Hongo等人,Hybridoma 14(3):253-260(1995),Harlow等人,Antibodies:A Laboratory Manual(Cold Spring Harbor Laboratory Press,第2版1988);Hammerling等人,Monoclonal Antibodies and T cell Hybridomas 563-681(Elsevier,N.Y.,1981))、重組DNA方法(參見例如美國專利第4,816,567號)、噬菌體呈現技術(參見例如Clackson等人,Nature,352:624-628,1991;Marks等人,J.Mol.Biol.222:581-597,1992;Sidhu等人,J.Mol.Biol.338(2):299-310,2004;Lee等人,J.Mol.Biol.340(5):1073-1093,2004;Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467-12472,2004;及Lee等人,J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132,2004;及用於在具有編碼人類免疫球蛋白序列之人類免疫球蛋白基因座或基因之部分或全部的動物中產生人類或人類樣抗體之技術(參見例如WO 1998/24893;WO 1996/34096;WO 1996/33735;WO 1991/10741;Jakobovits等人,Proc.Natl. Acad.Sci.USA 90:2551,1993;Jakobovits等人,Nature 362:255-258,1993;Bruggemann等人,Year in Immunol.7:33,1993;美國專利第5,545,807號;第5,545,806號;第5,569,825號;第5,625,126號;第5,633,425號;及第5,661,016號;Marks等人,Bio/Technology 10:779-783(1992);Lonberg等人,Nature 368:856-859,1994;Morrison,Nature 368:812-813,1994;Fishwild等人,Nature Biotechnol.14:845-851,1996;Neuberger,Nature Biotechnol.14:826,1996;及Lonberg等人,Intern.Rev.Immunol.13:65-93,1995。

本文中之單株抗體特定地包括「嵌合」抗體,其中重鏈及/或輕鏈之一部分與源於特定物種或屬於特定抗體類別或亞類之抗體中的相應序列一致或同源,而該(等)鏈之剩餘部分與源於另一物種或屬於另一抗體類別或亞類之抗體中的相應序列一致或同源,以及該等抗體之片段,只要其展現所需生物活性即可(參見例如美國專利第4,816,567號;及Morrison等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:6851-6855(1984))。嵌合抗體包括PRIMATIZED®抗體,其中該抗體之抗原結合區源於藉由例如用所關注之抗原使獼猴免疫化而產生的抗體。

「人類抗體」為具有對應於由人類或人類細胞產生之抗體的胺基酸序列之胺基酸序列或源於利用人類抗體譜系或其他人類抗體編碼序列之非人類來源的抗體。人類抗體之此定義特定地排除了包含非人類抗原結合殘基之人類化抗體。

非人類(例如囓齒動物)抗體之「人類化」形式為含有源於非人類抗體之最小序列的嵌合抗體。主要地,人類化抗體為其中來自接受者之高變區的殘基由來自非人類物種(供體抗體)之高變區的殘基置換之人類免疫球蛋白(接受者抗體),該非人類物種諸如小鼠、大鼠、兔或具有所需抗體特異性、親和力及能力之非人類靈長類動物。在一些情況下,人類免疫球蛋白之FR殘基由相應非人類殘基置換。此外,人類化抗體可包含在接受者抗體中或在供體抗體中未發現 之殘基。進行此等修飾以進一步細化抗體效能。一般而言,人類化抗體將包含至少一個且典型地兩個可變域中之實質上全部,其中全部或實質上全部高變環對應於非人類免疫球蛋白之彼等高變環且全部或實質上全部FR為人類免疫球蛋白序列之彼等FR。人類化抗體視情況亦將包含免疫球蛋白恆定區(Fc)(典型地,人類免疫球蛋白之恆定區)的至少一部分。關於進一步詳情,參見Jones等人,Nature 321:522-525,1986;Riechmann等人,Nature 332:323-329,1988;及Presta,Curr.Op.Struct.Biol.2:593-596,1992。

「野生型(WT)」或「參考」序列或「野生型」或「參考」蛋白/多肽之序列(諸如參考抗體之HVR或可變域)可為經由突變之引入產生變異體多肽之參考序列。一般而言,針對既定蛋白質之「野生型」序列為自然界中最常見之序列。同樣,「野生型」基因序列為自然界中最常見之針對彼基因的序列。突變可經由天然過程或經由人為方式引入至「野生型」基因(及因此其編碼之蛋白質)中。該等過程之產物為初始「野生型」蛋白質或基因之「變異體」或「突變體」形式。

開始或參考多肽(例如,參考抗體或其可變域/HVR)之「變異體」或「突變體」為如下多肽,其(1)具有不同於該開始或參考多肽之胺基酸序列的胺基酸序列且(2)經由天然或人工(人造)突變誘發而源於該開始或參考多肽。該等變異體包括例如所關注之多肽之胺基酸序列內殘基的缺失及/或插入及/或取代,本文中稱作「胺基酸殘基改變」。因此,變異體HVR係指關於開始或參考多肽序列(諸如源抗體或抗原結合片段之多肽序列)包含變異體序列之HVR。在此背景中,胺基酸殘基改變係指不同於在開始或參考多肽序列(諸如參考抗體或其片段之多肽序列)中之相應位置處的胺基酸之胺基酸。可製得缺失、插入及取代之任何組合以獲得最終變異體或突變體構築體,其限制條件在於該最終構築體具有所需功能特徵。該等胺基酸改變亦可改變該多肽之轉譯後過程,諸如改變糖基 化位點之數目或位置。

「親和力」係指在分子(例如,抗體)與其結合搭配物(例如,抗原)之單一結合位點之間的非共價相互作用之合計強度。除非另外指示,否則如本文所用,「結合親和力」係指反映結合對之成員(例如,抗體及抗原)之間的1:1相互作用之固有結合親和力。分子X對其搭配物Y之親和力一般可由解離常數(Kd)表示。親和力可藉由此項技術中已知之常見方法,包括本文所述之彼等方法來量測。用於量測結合親和力之特定說明性及例示性實施例描述於本文中。

關於抗體與靶標分子之結合,術語「特異性結合」或「特異性結合於」特定多肽或在特定多肽靶標上之抗原決定基或對其「具特異性」意謂顯著不同於非特異性相互作用之結合。特異性結合可例如藉由與對照分子之結合相比測定分子之結合來量測。例如,特異性結合可藉由與類似於靶標之對照分子(例如,過量非標記靶標)競爭來測定。在此情況下,若經標記靶標與探針之結合由過量未標記靶標競爭性地抑制,則指示特異性結合。如本文所用,術語「特異性結合」或「特異性結合於」特定多肽或在特定多肽靶標上之抗原決定基或對其「具特異性」可例如藉由具有10-4M或更低,或者10-5M或更低,或者10-6M或更低,或者10-7M或更低,或者10-8M或更低,或者10-9M或更低,或者10-10M或更低,或者10-11M或更低,或者10-12M或更低的對靶標之Kd或在10-4M至10-6M或10-6M至10-10M或10-7M至10-9M範圍內之Kd的分子來展現。如熟練技術人員應瞭解,親和力及Kd值相反地相關。對抗原之高親和力藉由低Kd值量度。在一實施例中,術語「特異性結合」係指如下結合,其中分子結合於特定多肽或在特定多肽上之抗原決定基,而不會實質上結合於任何其他多肽或多肽抗原決定基。

「親和力成熟」抗體係指與親本抗體相比在一或多個高變區(HVR)中具有一或多種改變之抗體,該親本抗體不具有該等改變,該等改變導致該抗 體對抗原之親和力的改良。

與參考抗體「結合於相同抗原決定基之抗體」係指在競爭分析中阻斷該參考抗體與其抗原之結合達50%或更多的抗體,且相反地,該參考抗體在競爭分析中阻斷該抗體與其抗原之結合達50%或更多。

「免疫結合物」為結合於一或多種異源分子(包括但不限於細胞毒性劑)之抗體。

如本文所用,術語「免疫黏附素」指明組合異源蛋白(「黏附素」)之結合特異性與免疫球蛋白恆定域之效應子功能的抗體樣分子。結構上,免疫黏附素包含具有所需結合特異性之胺基酸序列與免疫球蛋白恆定域序列的融合物,該胺基酸序列並非抗體之抗原識別及結合位點(亦即,為「異源的」)。免疫黏附素分子之黏附素部分典型地為至少包含受體或配位體之結合位點的相鄰胺基酸序列。免疫黏附素中之免疫球蛋白恆定域序列可自任何免疫球蛋白,諸如IgG1、IgG2(包括IgG2A及IgG2B)、IgG3或IgG4亞型、IgA(包括IgA1及IgA2)、IgE、IgD或IgM獲得。Ig融合物較佳地包括本文所述之多肽或抗體之域的取代,替代Ig分子內之至少一個可變區。在一尤其較佳實施例中,該免疫球蛋白融合物包括IgG1分子之鉸鏈、CH2及CH3,或鉸鏈、CH1、CH2及CH3區。關於免疫球蛋白融合物之產生,亦參見美國專利第5,428,130號。例如,適用作適用於本文療法之藥劑之免疫黏附素包括如下多肽,該等多肽包含PD-L1或PD-L2之細胞外域(ECD)或PD-1結合部分,或PD-1之細胞外或PD-L1或PD-L2結合部分,分別地融合至免疫球蛋白序列之恆定域,諸如PD-L1 ECD-Fc、PD-L2 ECD-Fc及PD-1 ECD-Fc。Ig Fc及細胞表面受體之ECD之免疫黏附素組合有時被稱作可溶性受體。

「融合蛋白」及「融合多肽」係指具有兩個共價地連接在一起之部分的多肽,其中該等部分中之每一者為具有不同特性之多肽。該特性可為生物 特性,諸如活體外或活體內活性。該特性亦可為簡單化學或物理特性,諸如結合於靶標分子、反應之催化作用及其類似特性。該兩個部分可直接地藉由單一肽鍵或經由肽連接體連接,但彼此在閱讀框內。

關於本文中鑑別之多肽序列之「百分比(%)胺基酸序列一致性」係定義為在比對候選序列及引入之間隙(必要時)以實現最大百分比序列一致性之後,且不考慮作為序列一致性的一部分之任何保守取代,候選序列中與所比較之多肽中之胺基酸殘基一致的胺基酸殘基之百分率。用於達成測定百分比胺基酸序列一致性之目的的比對可以在本領域之技能內的多種方式實現,例如使用公開可得之電腦軟體,諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)軟體。熟習此項技術者可確定用於量測比對之適當參數,包括在所比較之序列的全長內實現最大比對所需之任何算法。然而,出於本文目的,使用序列比較電腦程式ALIGN-2產生%胺基酸序列一致性值。該ALIGN-2序列比較電腦程式由Genentech,Inc.創造且源代碼已由美國版權局(U.S.Copyright Office),Washington D.C.,20559之用戶文檔歸檔,其中其登記在美國版權登記號TXU510087下。該ALIGN-2程式經由Genentech,Inc.,South San Francisco,California公開可得。該ALIGN-2程式應經編譯用於UNIX操作系統,較佳地數位UNIX V4.0D。所有序列比較參數均由ALIGN-2程式設定且不變化。

在其中ALIGN-2用於胺基酸序列比較之情形中,既定胺基酸序列A相對、與或針對既定胺基酸序列B之%胺基酸序列一致性(其或者可表述為具有或包含相對、與或針對既定胺基酸序列B之某一%胺基酸序列一致性的既定胺基酸序列A)計算如下:100×分數X/Y

其中X為在序列比對程式ALIGN-2之A與B比對中藉由該程式經評分為一致匹配之胺基酸殘基的數目,且其中Y為B中胺基酸殘基之總數。應 理解,在胺基酸序列A之長度不等於胺基酸序列B之長度的情況下,A相對B之%胺基酸序列一致性將不等於B相對A之%胺基酸序列一致性。除非另外特定陳述,否則本文所用之所有%胺基酸序列一致性值均如前一段落中所述使用ALIGN-2電腦程式獲得。

如本文中可互換使用之「聚核苷酸」或「核酸」係指任何長度之核苷酸的聚合物,且包括DNA及RNA。該等核苷酸可為去氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、經修飾之核苷酸或鹼基及/或其類似物,或可藉由DNA或RNA聚合酶或藉由合成反應併入聚合物中之任何受質。因此,舉例而言,如本文所定義之聚核苷酸包括而不限於單鏈及雙鏈DNA、包括單鏈及雙鏈區之DNA、單鏈及雙鏈RNA及包括單鏈及雙鏈區之RNA、包含可為單鏈或更典型地雙鏈或包括單鏈及雙鏈區之DNA及RNA的雜合分子。另外,如本文所用,術語「聚核苷酸」係指包含RNA或DNA或RNA及DNA兩者之三鏈區。該等區中之鏈可來自同一分子或來自不同分子。該等區可包括該等分子中之一或多者的全部,但更典型地僅涉及該等分子中之一些的區。具有三螺旋區之分子之一通常為寡核苷酸。術語「聚核苷酸」特定地包括cDNA。

聚核苷酸可包含經修飾之核苷酸,諸如甲基化核苷酸及其類似物。若存在核苷酸結構之修飾,則其可在聚合物之組裝之前或之後經賦予。核苷酸之序列可由非核苷酸組分中斷。聚核苷酸可在合成之後進一步經修飾,諸如藉由與標記結合。其他類型之修飾包括例如一或多種天然存在之核苷酸用類似物進行的「帽」取代;核苷酸間修飾,諸如具有不帶電之鍵(例如,膦酸甲酯、磷酸三酯、胺基磷酸酯、胺基甲酸酯及其類似物)及具有帶電之鍵(例如,硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯及其類似物)的彼等、含有諸如蛋白質(例如,核酸酶、毒素、抗體、信號肽、聚L-離胺酸及其類似物)之懸垂部分的彼等、具有嵌入劑(例如,吖啶、補骨脂素及其類似物)之彼等、含有螯合劑(例如,金屬、放射性金屬、硼、 氧化性金屬及其類似物)之彼等、含有烷基化劑的彼等、具有經修飾之鍵(例如,α異頭核酸)之彼等,以及聚核苷酸的未經修飾形式。此外,通常存在於糖中之任何羥基均可例如由膦酸酯基、磷酸酯基置換,由標準保護基保護,或經活化以製備與額外核苷酸之額外鍵,或可結合於固體或半固體支撐物。5'和3'端OH可經磷酸化或用胺或1至20個碳原子之有機加帽基團取代。其他羥基亦可經衍生化至標準保護基。聚核苷酸亦可含有此項技術中一般已知之核糖或去氧核糖的類似形式,包括例如2'-O-甲基-、2'-O-烯丙基-、2'-氟-或2'-疊氮基-核糖、碳環糖類似物、α-異頭糖、差向異構體糖(諸如阿拉伯糖、木糖或來蘇糖)、哌喃糖、呋喃糖、景天庚酮糖、無環類似物及非鹼性核苷酸類似物(諸如甲基核糖苷)。一或多種磷酸二酯鍵可由替代連接基團置換。此等替代連接基團包括但不限於如下實施例,其中磷酸酯由P(O)S(「硫代酯」)、P(S)S(「二硫代酯」)、「(O)NR2(「醯胺化物」)、P(O)R、P(O)OR’、CO或CH2(「甲縮醛」)置換,其中各R或R'獨立地為H或視情況含有醚(-O-)鍵、芳基、烯基、環烷基、環烯基或芳烷基之經取代或未經取代烷基(1-20 C)。並非聚核苷酸中之所有鍵均需要一致。先前描述適用於本文中所提及之所有聚核苷酸,包括RNA及DNA。

如本文所用,「寡核苷酸」一般係指短、單鏈聚核苷酸,其(未必)少於約250個核苷酸長。寡核苷酸可為合成的。術語「寡核苷酸」及「聚核苷酸」未相互排斥。以上關於聚核苷酸之描述同樣地且完全地適用於寡核苷酸。

術語「引子」係指單鏈聚核苷酸,其能夠雜交至核酸且允許互補核酸之聚合(一般地將藉由提供游離3'-OH基團)。

術語「宿主細胞」、「宿主細胞株」及「宿主細胞培養物」可互換使用且係指其中已經引入外源核酸之細胞,包括該等細胞的後代。宿主細胞包括「轉型體」及「轉型細胞」,其包括原代轉型細胞及源於其之後代,而與繼代數目無關。後代可能在核酸含量方面未與親本細胞完全一致,但可含有突變。 本文中包括如關於最初經轉型細胞中所篩選或選擇具有相同功能或生物活性之突變型後代。

如本文所用,術語「載體」係指能夠傳播與其連接之另一核酸的核酸分子。該術語包括呈自主複製核酸結構之載體以及併入其中已引入其的宿主細胞之基因組中之載體。某些載體能夠指導其可操作性連接之核酸的表現。該等載體在本文中稱作「表現載體」。

「經分離」核酸分子為自至少一種污染物核酸分子鑑別且分離之核酸分子,該污染物核酸分子在該核酸之天然來源中通常與其締合。經分離核酸分子不同於其在自然界中發現之形式或設定。經分離核酸分子因此區別於存在於天然細胞中之該核酸分子。然而,經分離核酸分子包括含於通常表現該抗體之細胞中的核酸分子,在該等細胞中,例如該核酸分子處於不同於天然細胞之染色體位置的染色體位置中。

II.診斷方法及分析

本文提供用於鑑別患有癌症(例如,腎癌(例如,腎細胞癌(RCC))、肺癌(例如,非小細胞肺癌(NSCLC))、膀胱癌(例如,尿道上皮膀胱癌(UBC))、肝癌(例如,HCC)、卵巢癌或乳癌(例如,三陰性乳癌(TNBC)))之個體的方法及分析,該個體可受益於使用包括VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))之抗癌療法的治療。本文亦提供用於鑑別患有癌症(例如,腎癌(例如,RCC)、肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)、肝癌(例如,HCC)、卵巢癌或乳癌(例如,TNBC))之個體的方法及分析,該個體可受益於使用包括血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激 酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼))))之抗癌療法的治療。在特定實施例中,該血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼))))療法可為單一療法(例如,舒尼替尼單一療法)。

本文所述之方法及分析係基於如下發現,即來自該個體之樣品中的一或多種基因(例如,CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、TAP2、VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、CD34、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及/或S100A9)之表現水準可用於預測包括VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))之抗癌療法的治療功效。在另一態樣中,本文所述之方法及分析係基於如下發現,即來自個體之樣品中的一或多種基因(例如,VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4及/或CD34)之表現水準可用於預測包括血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼))))之治療的治療功效。

本文進一步提供用於為患有癌症(例如,腎癌(例如,RCC)、肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)、肝癌(例如,肝細胞癌(HCC))、卵巢癌或乳癌(例如,TNBC))之個體選擇療法的方法及分析;用於確定患有癌症之個體是否有可能對包括VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼 或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))之治療起反應的方法;用於確定患有癌症之個體是否有可能對包括血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼))))之治療起反應的方法;用於預測患有癌症之個體對包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之治療的反應性之方法;用於預測患有癌症之個體對包含血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼))))之治療的反應性之方法;用於監測患有癌症之個體對包括VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))之治療的反應之方法;及用於監測患有癌症之個體對包括血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼))))之治療的反應之方法。本文所提供之任何方法均可進一步包括向個體投與VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,如下文在章節III中所述)。

本文提供一種鑑別患有癌症(例如,腎癌(例如,RCC)、肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)、肝癌(例如,肝細胞癌(HCC))、卵巢癌或乳癌(例如,TNBC))之個體之方法,該個體可受益於使用包含VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A) 或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))之抗癌療法的治療,該方法涉及測定來自該個體之樣品中陳述於表1中之一或多種基因的表現水準,其中陳述於表1中之一或多種基因的表現水準之改變鑑別出該個體為可受益於使用抗癌療法(例如,包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑或血管生成抑制劑之抗癌療法)之治療的個體。在一些情況下,該改變為增加。在其他情況下,該改變為減少。

本發明亦提供為患有癌症(例如,腎癌(例如,RCC)、肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)、肝癌(例如,肝細胞癌(HCC))、卵巢癌或乳癌(例如,TNBC))之個體選擇療法,其包括測定來自該個體之樣品中陳述於表1中之一或多種基因的表現水準,其中陳述於表1中之一或多種基因的表現水準之改變鑑別出該個體為可受益於使用抗癌療法(例如,包含VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))或血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))之抗癌療法)之治療的個體。在一些情況下,該改變為增加。在其他情況下,該改變為減少。

在另一實施例中,本發明提供一種診斷或預後癌症(例如,腎癌(例如,RCC)、肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)、肝癌(例如,肝細胞癌(HCC))、卵巢癌或乳癌(例如,TNBC))之方法,該方法包括測定來自個體之樣品中的一或多種生物標記物之表現水準及比較該樣品中的該一或多種生物標記物之表現水準與參考水準,由此診斷或預後該癌症。在一些實施例中,相對於參考水準,該樣品中的該一或多種生物標記物之表現水準之改變(例如,增加或減少)對該個體進行診斷或預後。在一些實施例中,該生物標記物陳述於表1中。

在另一實施例中,本發明提供一種確定患有癌症(例如,腎癌(例如, RCC)、肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)、肝癌(例如,肝細胞癌(HCC))、卵巢癌或乳癌(例如,TNBC))之患者是否有可能對使用抗癌療法(例如,包含VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))或血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))之抗癌療法)的治療起反應之方法,該方法包括測定來自該個體之樣品中的一或多種生物標記物之表現水準及比較該樣品中的該一或多種生物標記物之表現水準與參考水準,由此鑑別出該個體為可能對該抗癌療法起反應之個體。在一些實施例中,相對於參考水準,該生物樣品中的該一或多種生物標記物之表現水準之改變(例如,增加或減少)鑑別出該患者可能對使用該抗癌療法之治療起反應。在一些實施例中,該生物標記物陳述於表1中。

在其他實施例中,本發明提供一種最佳化抗癌療法(例如,包含VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))或血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))之抗癌療法)的治療功效之方法,該方法包括測定獲自該患者之生物樣品中的一或多種生物標記物之表現水準及比較該樣品中的該一或多種生物標記物之表現水準與參考水準,其中相對於參考水準,該生物樣品中的該一或多種生物標記物之表現水準之改變(例如, 增加或減少)鑑別出可能對該抗癌療法起反應之患者。在一些實施例中,該生物標記物陳述於表1中。

在另一實施例中,本文提供一種鑑別患有癌症(例如,腎癌(例如,RCC)、肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)、肝癌(例如,肝細胞癌(HCC))、卵巢癌或乳癌(例如,TNBC))之個體之方法,該個體可受益於使用包括VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))之抗癌療法的治療,該方法包括測定來自該個體之樣品中一或多種(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36或37種)以下基因之表現水準:CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2;VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34;或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9,其中(i)該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準;或(ii)該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34;或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者之表現水準低於該一或多種基因之參考表現水準會鑑別出該個體為可受益於使用包括VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑的抗癌療法之治療之個體。

在另一實施例中,本文提供一種用於為患有癌症(例如,腎癌(例如,RCC)、肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)、肝癌(例如,肝細胞癌(HCC))、卵巢癌或乳癌(例如,TNBC))之個體選擇療法之方法,該方法包括測定來自該個體之樣品中一或多種(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36或37種)以下基因之表現水準;CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2;VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34;或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9,其中(i)該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準;或(ii)該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34;或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者之表現水準低於該一或多種基因之參考表現水準會鑑別出該個體為可受益於使用包括VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))的抗癌療法之治療之個體。

在前述方法中之任一者中,該方法可包括測定CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中 的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1及TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者或全部二十者的表現水準。

例如,前述方法中之任一者均可包括測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG或PD-L1中之一或多者(例如,1、2、3、4或5者)的表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者的表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之兩者(例如,表2所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之三者(例如,表3所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之四者(例如,表4所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法涉及測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準。

在一些實施例中,前述方法中之任一者均可包括測定PD-L1及一或多種額外基因之表現水準,其中該一或多種額外基因並非PD-L1。例如,在一些實施例中,該方法可包括測定PD-L1及選自由以下組成之群之一或多種額外基因(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36種)之表現水準:CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、TAP2、VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、CD34、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9。在一些實施例中,該方法包括測定PD-L1及選自由CD8A、 EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1及TAP2組成之群之一或多種(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19種)額外基因的表現水準。在其他實施例中,該方法包括測定PD-L1及在VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中之一或多者(例如,1、2、3、4、5、6或7者)之表現水準。在其他實施例中,該方法包括測定PD-L1及在IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中之一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9或10者)之表現水準。

前述方法中之任一者均可包括測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中之一或多者(例如,1、2、3、4、5、6或7者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者之表現水準。例如,在一些實施例中,該方法包括測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中之一或多者(例如,1、2、3、4、5或6者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或全部六者之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之兩者(例如,表5所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之三者(例如,表6所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之四者(例如,表7所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定VEGFA、KDR、ESM1、 PECAM1、ANGPTL4及CD34中之五者(例如,表8所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之表現水準。

前述方法中之任一者均可包括測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中之一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9或10者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者之表現水準。在一些實施例中,該方法包 括測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之兩者(例如,表9所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之三者(例如,表10所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之四者(例如,表11所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之五者(例如,表12所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之六者(例如,表13所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之七者(例如,表14所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之八者(例如,表15所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之九者(例如,表16所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9之表現水準。

表12:IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、

在前述方法中之任一者中,該方法可包括測定CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20者)及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9或10者)之表現水準。例如,在一些實施例中,該方法包括測定CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1及TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者或全部二十者及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者的表現水準。

例如,前述方法中之任一者均可包括測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG或PD-L1中之一或多者(例如,1、2、3、4或5者)及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中之一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9或10者)的表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者的表現水準。在一些實施例中,該方法包含測定陳述於表2-4中之組合中的任一者及陳述於表9-16中之組合中的任一者之表現水準。例如,在一些實施例中,該方法包括測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之兩者(例如,表2所示之例示性組合中的任一者)及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之兩者(例如,表9所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之三者(例如,表3所示之例示性組合中的任一者)及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之三者(例如,表10所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之四者(例如,表4所示之例示性組合中的任一者)及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之四者(例如,表11所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法涉及測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1及在IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之五者(例如,表12所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法涉及測定CD8A、 EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1及在IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之六者(例如,表13所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法涉及測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1及在IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之七者(例如,表14所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法涉及測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1及在IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之八者(例如,表15所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法涉及測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1及在IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之九者(例如,表16所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法涉及測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、PD-L1、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9之表現水準。

在其他實施例中,在前述方法中之任一者中,該方法可包括測定CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20者)及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6或7者)之表現水準。例如,在一些實施例中,該方法包括測定CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1及TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、 至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者或全部二十者及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者的表現水準。

例如,前述方法中之任一者均可包括測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG或PD-L1中之一或多者(例如,1、2、3、4或5者)及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中之一或多者(例如,1、2、3、4、5或6者)的表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或全部六者的表現水準。在一些實施例中,該方法包含測定陳述於表2-4中之組合中的任一者及陳述於表5-8中之組合中的任一者之表現水準。例如,在一些實施例中,該方法包括測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之兩者(例如,表2所示之例示性組合中的任一者)及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之兩者(例如,表5所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之三者(例如,表3所示之例示性組合中的任一者)及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之三者(例如,表6所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之四者(例如,表4所示之例示性組合中的任一者)及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之四者(例如,表7所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法涉及測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1及在VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之五者(例如,表8所示之例示性組合中的任一者)之表現 水準。在一些實施例中,該方法涉及測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、PD-L1、VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之表現水準。

在另一實施例中,在前述方法中之任一者中,該方法均可包括測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中之一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9或10者)及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中之一或多者(例如,1、2、3、4、5、6或7者)的表現水準。例如,在一些實施例中,該方法包括測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者之表現水準。

例如,前述方法中之任一者均可包括測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中之一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9或10者)及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中之一或多者(例如,1、2、3、4、5或6者)的表現水準。在一些實施例中該方法包括測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中的至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中的至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或全部六者之表現水準。在一些實施例中,該方法包含測定陳述於表9-16中之組合中的任一者及陳述於表5-8中之組合中的任一者之表現水準。例如,在一些實施例中,該方法包括測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之兩者(例如,表9所示之例示 性組合中的任一者)及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之兩者(例如,表5所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之三者(例如,表10所示之例示性組合中的任一者)及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之三者(例如,表6所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之四者(例如,表11所示之例示性組合中的任一者)及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之四者(例如,表7所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法涉及測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之五者(例如,表12所示之例示性組合中的任一者)及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之五者(例如,表8所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法涉及測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之六者(例如,表13所示之例示性組合中的任一者)及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之表現水準。在一些實施例中,該方法涉及測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之七者(例如,表14所示之例示性組合中的任一者)及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之表現水準。在一些實施例中,該方法涉及測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之八者(例如,表15所示之例示性組合中的任一者)及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之表現水準。在一些實施例中,該方法涉及測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中 之九者(例如,表16所示之例示性組合中的任一者)及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之表現水準。在一些實施例中,該方法涉及測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、S100A9、VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之表現水準。

在前述方法中之任一者的一些實施例中,該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20者)之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且該方法進一步包括向該個體投與有效量的該抗癌療法。例如,在一些實施例中,CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者或全部二十者的表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些情況下,該樣品中之CD8A、EOMES、PRF1、IFNG或PD-L1中的一或多者(例如,1、2、3、4或5者)之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,該樣品中之陳述於表2-4中的例示性組合中之一或多者之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,該樣品中之CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1的表現水準處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準。

在前述方法中之任一者的一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、 CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9或10者)之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,該樣品中之陳述於表9-16中的例示性組合中之一或多者之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9的表現水準處於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9之參考表現水準下或高於該參考表現水準。

在前述方法中之任一者的一些實施例中,該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20者)之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9或10者)之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且該方法進一步包括向該個體投與有效量的該抗癌療法。例如,在一些實施例中,CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1及TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少 六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者或全部二十者的表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者的表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中之一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9或10者)的表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準鑑別出了腫瘤中骨髓發炎之存在。

例如,在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG或PD-L1中之一或多者(例如,1、2、3、4或5者)的表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9或10者)之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者的表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,陳述於表2-4中之組合中的任一者之表現水準均處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準且陳 述於表9-16中之組合中的任一者之表現水準均處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。例如,在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之兩者(例如,表2所示之例示性組合中的任一者)之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之兩者(例如,表9所示之例示性組合中的任一者)的表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之三者(例如,表3所示之例示性組合中的任一者)之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之三者(例如,表10所示之例示性組合中的任一者)的表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之四者(例如,表4所示之例示性組合中的任一者)之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之四者(例如,表11所示之例示性組合中的任一者)的表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之五者(例如,表12所示之例示性組合中的任一者)的表現水準處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、 PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之六者(例如,表13所示之例示性組合中的任一者)的表現水準處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之七者(例如,表14所示之例示性組合中的任一者)的表現水準處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之八者(例如,表15所示之例示性組合中的任一者)的表現水準處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之九者(例如,表16所示之例示性組合中的任一者)的表現水準處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、PD-L1、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9之表現水準處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、PD-L1、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中之一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9或10者)的表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準鑑別出了腫瘤中骨髓發炎之存在。在一些實施例 中,該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20者)之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9或10者)之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,指示出該個體不太可能受益於(例如,抵抗)PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗)單一療法。

在前述方法中之任一者的其他實施例中,該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、1DO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20者)之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9或10者)之表現水準低於該一或多種基因之參考表現水準,且該方法進一步包括向該個體投與有效量的PD-L1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體(例如,阿特珠單抗)或抗PD-1抗體)單一療法。例如,在一些實施例中,CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1及TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者或全部二十者的表現水準 處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者的表現水準低於該一或多種基因之參考表現水準。

例如,在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG或PD-L1中之一或多者(例如,1、2、3、4或5者)的表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9或10者)之表現水準低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者的表現水準低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中,陳述於表2-4中之組合中的任一者之表現水準均處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準且陳述於表9-16中之組合中的任一者之表現水準均低於該一或多種基因之參考表現水準。例如,在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之兩者(例如,表2所示之例示性組合中的任一者)之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之兩者(例如,表9所示之例示性組合中的任一者)的表現水準低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1 中之三者(例如,表3所示之例示性組合中的任一者)之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之三者(例如,表10所示之例示性組合中的任一者)的表現水準低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之四者(例如,表4所示之例示性組合中的任一者)之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之四者(例如,表11所示之例示性組合中的任一者)的表現水準低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之五者(例如,表12所示之例示性組合中的任一者)的表現水準低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之六者(例如,表13所示之例示性組合中的任一者)的表現水準低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之七者(例如,表14所示之例示性組合中的任一者)的表現水準低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考表現水準下或 高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之八者(例如,表15所示之例示性組合中的任一者)的表現水準低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之九者(例如,表16所示之例示性組合中的任一者)的表現水準低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考水準下或高於該參考水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9的表現水準低於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9之參考表現水準。

在前述方法中之任一者的一些實施例中,該樣品中之PD-L1的表現水準處於PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且該樣品中選自由CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2組成之群的一或多種(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19種)額外基因之表現水準處於該一或多種額外基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。

在前述方法中之任一者的一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6或7者)之表現水準低於該一或多種基因之參考水準,且該方法進一步包含向該個體投與有效量的該抗癌療法。例如,在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的至少一者、至少兩者、 至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,該樣品中之陳述於表5-8中的例示性組合中之一或多者之表現水準低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準。例如,在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34的表現水準低於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之參考水準。

在前述方法中之任一者之其他實施例中,CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20者)之表現水準處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準,且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6或7者)之表現水準低於該一或多種基因之參考水準,且該方法進一步包含向該個體投與有效量的該抗癌療法。例如,在一些實施例中,CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1及TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者或全部二十者的表現水準處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準,且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者的表現水準低於該一或多種基因之參考水準。

例如,在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG或PD-L1中之一或多者(例如,1、2、3、4或5者)的表現水準處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準,且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中的一或多者(例如,1、2、3、4、5或6者)之表現水準低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者之表現水準處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準,且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或全部六者的表現水準低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,陳述於表2-4中之組合中的任一者之表現水準均處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準,且陳述於表5-8中之組合中的任一者之表現水準均低於該一或多種基因之參考水準。例如,在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之兩者(例如,表2所示之例示性組合中的任一者)之表現水準處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準,且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之兩者(例如,表5所示之例示性組合中的任一者)的表現水準低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之三者(例如,表3所示之例示性組合中的任一者)之表現水準處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準,且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之三者(例如,表6所示之例示性組合中的任一者)的表現水準低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之四者(例如,表4所示之例示性組合中的任一者)之表現水準處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準,且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之四者(例如,表7所示之例示性組合中的任一者)的表現水準低於該一或多種基因 之參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考水準下或高於該參考水準,且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之五者(例如,表8所示之例示性組合中的任一者)的表現水準低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考水準下或高於該參考水準,且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34的表現水準低於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之參考水準。

在前述方法中之任一者的一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者(例如,1、2、3、4、5或6者)之表現水準低於該一或多種基因之參考水準,且該方法進一步包含向該個體投與有效量的該抗癌療法。在一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準。例如,在一些實施例中,該樣品中之陳述於表9-16中的例示性組合中之一或多者之表現水準低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9的表現水準低於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9之參考水準。

在前述方法中之任一者的其他實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTLA或CD34中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6或7者)之表現水準處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準, 且該方法進一步包括向該個體投與有效量的血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼))))。在一些實施例中,VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者之表現水準處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中的一或多者(例如,1、2、3、4、5或6者)之表現水準處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,該樣品中之陳述於表5-8中的例示性組合中之一或多者之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34的表現水準處於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之參考水準下或高於該參考水準。

在前述方法中之任一者的某些實施例中,參考水準為參考群體中之一或多種(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36或37種)基因(例如,CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2;VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34;或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9)的表現水準,例如患有癌症(例如,腎癌(例如,RCC)、肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)、肝癌(例如,肝細胞癌(HCC))、卵巢癌或乳癌(例如,TNBC))之個體的群體。在特定實施例中,該癌症為腎癌(例如RCC,例如mRCC)。在某些實施例中,參考水準為參考群體(例如, 患有癌症之個體的群體)中之該一或多種基因之中值表現水準。在其他實施例中,該參考水準可為該參考群體中之表現水準的頂部40%、頂部30%、頂部20%、頂部10%、頂部5%或頂部1%。在某些實施例中,該參考水準為該一或多種基因之預分配表現水準。在一些實施例中,參考水準為在先前時間點獲自患者之生物樣品中的該一或多種基因之表現水準,其中該先前時間點在抗癌療法之投與之後。在前述方法中之任一者的一些實施例中,參考水準為在抗癌療法之投與之前(例如,之前數分鐘、數小時、數天、數週(例如,1、2、3、4、5、6或7週)、數月或數年)獲自患者之生物樣品中的一或多種基因(例如,CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2;VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34;或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9)之表現水準。在其他實施例中,參考水準為在後續時間點(例如,在抗癌療法之投與之後數分鐘、數小時、數天、數週、數月或數年)獲自患者之生物樣品中的該一或多種基因之表現水準。

上述生物標記物中之任一者的存在及/或表現水準可基於此項技術中已知之任何合適準則定性地及/或定量地進行分析,包括但不限於DNA、mRNA、cDNA、蛋白質、蛋白質片段及/或基因複本數。用於量測該等生物標記物之方法為此項技術中已知的且由熟練技術人員理解,包括但不限於免疫組織化學(「IHC」)、Western印跡分析、免疫沈澱、分子結合分析、ELISA、ELIFA、螢光活化細胞分選(「FACS」)、MassARRAY、蛋白質組學、定量基於血液之分析(例如,血清ELISA)、生物化學酶活性分析、原位雜交(ISH)、螢光原位雜交(FISH)、Southern分析、Northern分析、全基因組測序、聚合酶鏈反應(PCR)(包括定量即時PCR(qRT-PCR)及其他放大型偵測方法,諸如分支鏈DNA、SISBA、TMA及 其類似方法)、RNA-Seq、微陣列分析、基因表現圖譜、全基因組測序(WGS)及/或基因表現系列分析(「SAGE」),以及可藉由蛋白質、基因及/或組織陣列分析執行之多種分析中的任一者。用於評估基因及基因產物之狀態之典型方案發現於例如Ausubel等人編(Current Protocols In Molecular Biology,1995),第2單元(Northern印跡)、第4單元(Southern印跡)、第15單元(免疫印跡)及第18單元(PCR分析)中。亦可使用多重免疫分析,諸如可獲自Rules Based Medicine或Meso Scale Discovery(「MSD」)之彼等免疫分析。

在前述方法中之任一者的一些實施例中,生物標記物之參考水準可為核酸表現水準(例如,DNA表現水準或RNA表現水準(例如,mRNA表現水準))。可使用測定核酸表現水準之任何合適方法。在一些實施例中,核酸表現水準使用RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微陣列分析、SAGE、MassARRAY技術、ISH或其組合測定。

用於評估細胞中之mRNA之方法為熟知的且包括例如基因表現系列分析(SAGE)、全基因組測序(WGS)、使用互補DNA探針之雜交分析(諸如使用對一或多種基因具特異性之經標記核糖核酸探針的原位雜交、Northern印跡及相關技術)及多種核酸擴增分析(諸如使用對一或多種基因具特異性之互補引子的RT-PCR(例如,qRT-PCR),及其他放大型偵測方法,諸如分支鏈DNA、SISBA、TMA及其類似方法)。另外,該等方法可包括允許吾人測定生物樣品中之靶標mRNA的水準之一或多個步驟(例如,藉由同時檢查「管家」基因(諸如肌動蛋白家族成員)之比較性對照mRNA序列的水準)。視情況,可測定經擴增靶標cDNA之序列。視情況選用之方法包括如下方案,其藉由微陣列技術檢查或偵測組織或細胞樣品中之mRNA,諸如靶標mRNA。使用核酸微陣列,來自測試及對照組織樣品之測試及對照mRNA樣品經反轉錄且經標記以產生cDNA探針。該等探針接著雜交至固定於固體支撐物上之核酸陣列。該陣列經組態,以致已知該 陣列之各成員的序列及位置。例如,表現與包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之治療的增加或降低之臨床益處相關之基因的選擇可列陣於固體支撐物上。經標記探針與特定陣列成員之雜交指示出產生該探針之樣品表現彼基因。

在前述方法中之任一者的其他實施例中,生物標記物之表現水準可為蛋白質表現水準。在某些實施例中,該方法包含使樣品與在允許本文所述之生物標記物之結合的條件下特異性結合於該生物標記物之抗體接觸,及偵測在該等抗體與生物標記物之間是否形成複合物。該方法可為活體外或活體內方法。在一些情況下,使用抗體來選擇有資格接受使用VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))之療法的患者,例如用於個體之選擇之生物標記物。在其他情況下,使用抗體來選擇有資格接受使用血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼))))之療法的患者,例如用於個體之選擇之生物標記物。可使用此項技術中已知或本文所提供之任何量測蛋白質表現水準之方法。例如,在一些實施例中,使用選自由流式細胞術(例如,螢光活化細胞分選(FACSTM))、Western印跡、酶聯免疫吸附劑分析(ELISA)、免疫沈澱、免疫組織化學(IHC)、免疫螢光、放射性免疫分析、斑點印跡、免疫偵測方法、HPLC、表面電漿共振、光譜分析、質譜分析及HPLC組成之群之方法來測定生物標記物之蛋白質表現水準。在一些實施例中,生物標記物之蛋白質表現水準在腫瘤浸潤性免疫細胞中測定。在一些實施例中,生物標記物之蛋白質表現水準在腫瘤細胞中測定。在一些實施例中,生物標記物之蛋白質表現水準在腫瘤浸潤性免疫細胞及/或腫瘤細胞中測定。在一些實施例中,生物標記物之蛋白質 表現水準在外周血單核細胞(PBMC)中測定。

在某些實施例中,使用IHC及染色方法來檢查樣品中生物標記物蛋白之存在及/或表現水準/量。組織切片之IHC染色已顯示為測定或偵測樣品中蛋白質之存在之可靠方法。在該等方法、分析及/或套組中之任一者的一些實施例中,該生物標記物為以下基因之蛋白質表現產物中之一或多者:CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、TAP2、VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、CD34、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及/或S100A9。在一實施例中,生物標記物之表現水準使用如下方法來測定,該方法包含:(a)用抗體執行樣品(諸如獲自患者之腫瘤樣品)之IHC分析;及(b)測定該樣品中生物標記物之表現水準。在一些實施例中,IHC染色強度相對於參考物來測定。在一些實施例中,該參考物為參考值。在一些實施例中,該參考物為參考樣品(例如,對照細胞株染色樣品、來自非癌患者之組織樣品或經測定關於所關注之生物標記物呈陰性的腫瘤樣品)。

IHC可與諸如形態學染色及/或原位雜交(例如,ISH)之額外技術組合執行。可獲得兩種一般IHC方法;直接及間接分析。根據第一分析,直接地測定抗體與靶標抗原之結合。此直接分析使用無需進一步抗體相互作用即可顯現之經標記試劑,諸如螢光標籤或經酶標記之第一抗體。在典型間接分析中,未結合第一抗體結合於抗原且接著經標記第二抗體結合於該第一抗體。在該第二抗體結合於酶標記之情況下,添加發色或螢光生成受質以提供抗原之顯現。發生信號放大,因為數種第二抗體可與該第一抗體上之不同抗原決定基反應。

用於IHC之第一及/或第二抗體典型地將經可偵測部分標記。可獲得數種標記,其可一般地分組至以下分類中:(a)放射性同位素,諸如35S、14C、125l、 3H及131I;(b)膠態金粒子;(c)螢光標記,包括但不限於稀土螯合物(銪螯合物)、德克薩斯紅、若丹明、螢光素、丹磺醯基、麗絲胺、傘形酮、藻紅素、藻藍素或市售螢光團(諸如SPECTRUM ORANGE7及SPECTRUM GREEN7)及/或以上任一者或多者之衍生物;(d)可獲得多種酶-受質標記且美國專利第4,275,149號提供其中一些之回顧。酶標記之實例包括螢光素酶(例如,熒火蟲螢光素酶及細菌螢光素酶;參見例如美國專利第4,737,456號)、螢光素、2,3-二氫酞嗪二酮、蘋果酸去氫酶、脲酶、過氧化酶(諸如辣根過氧化酶(HRPO))、鹼性磷酸酯酶、β-半乳糖苷酶、葡糖澱粉酶、溶菌酶、醣氧化酶(例如,葡萄糖氧化酶、半乳糖氧化酶及葡萄糖-6-磷酸去氫酶)、雜環氧化酶(諸如尿酸酶及黃嘌呤氧化酶)、乳過氧化酶、微過氧化酶及其類似物。

酶-受質組合之實例包括例如具有作為受質之氫過氧化酶的辣根過氧化酶(HRPO);具有作為發色受質之對硝基苯磷酸酯的鹼性磷酸酯酶(AP);及具有發色受質(例如,對硝基苯基-β-D-半乳糖苷酶)或螢光生成受質(例如,4-甲基傘形酮基-β-D-半乳糖苷酶)之β-D-半乳糖苷酶(β-D-Gal)。關於其一般回顧,參見例如美國專利第4,275,149號及第4,318,980號。

樣本可例如手動地或使用自動化染色儀器(例如,Ventana BenchMark XT或Benchmark ULTRA儀器)來製備。因此製備之樣本可經安裝且封片。接著例如使用顯微鏡測定載玻片評估,且可使用此項技術中常規使用之染色強度準則。在一實施例中,應理解當來自腫瘤之細胞及/或組織使用IHC進行檢查時,一般地在腫瘤細胞及/或組織中測定或分析染色(如與可存在於樣品中之基質或周圍組織相對)。在一些實施例中,應理解當來自腫瘤之細胞及/或組織使用IHC進行檢查時,染色包括腫瘤浸潤性免疫細胞(包括腫瘤內或腫瘤周免疫細胞)中之測定或分析。在一些實施例中,在>0%樣品中、在至少1%樣品中、在至少5%樣品中、在至少10%樣品中、在至少15%樣品中、在至少15%樣品中、在至少 20%樣品中、在至少25%樣品中、在至少30%樣品中、在至少35%樣品中、在至少40%樣品中、在至少45%樣品中、在至少50%樣品中、在至少55%樣品中、在至少60%樣品中、在至少65%樣品中、在至少70%樣品中、在至少75%樣品中、在至少80%樣品中、在至少85%樣品中、在至少90%樣品中、在至少95%樣品或更多樣品中藉由IHC偵測生物標記物之存在。樣品可使用此項技術中已知之任何方法,例如藉由病理學家或自動化圖像分析來評分。

在該等方法中之任一者的一些實施例中,該生物標記物藉由免疫組織化學使用診斷抗體(亦即,第一抗體)來偵測。在一些實施例中,該診斷抗體特異性地結合人類抗原。在一些實施例中,該診斷抗體為非人類抗體。在一些實施例中,該診斷抗體為大鼠、小鼠或兔抗體。在一些實施例中,該診斷抗體為兔抗體。在一些實施例中,該診斷抗體為單株抗體。在一些實施例中,該診斷抗體直接地經標記。在其他實施例中,該診斷抗體間接地經標記。

在前述實施例中之任一者的一些實施例中,該樣品在抗癌療法之投與之前(例如,之前數分鐘、數小時、數天、數週(例如,1、2、3、4、5、6或7週)、數月或數年)獲自個體。在前述方法中之任一者的一些實施例中,來自該個體之樣品在抗癌療法之投與之後約2週至約10週(例如,2、3、4、5、6、7、8、9或10週)獲得。在一些實施例中,來自該個體之樣品在抗癌療法之投與之後約4週至約6週獲得。

在前述方法中之任一者的一些實施例中,生物標記物之表現水準或數目在組織樣品、原代或經培養細胞或細胞株、細胞上清液、細胞溶解產物、血小板、血清、血漿、玻璃狀液、淋巴液、滑液、濾泡液、精液、羊水、乳液、全血、血源性細胞、尿液、腦脊髓液、唾液、痰、眼淚、汗水、黏液、腫瘤溶解產物及組織培養基、組織提取物(諸如均質化組織)、腫瘤組織、細胞提取物或其任何組合中經偵測。在一些實施例中,該樣品為組織樣品(例如,腫瘤組織樣 品)、細胞樣品、全血樣品、血漿樣品、血清樣品或其組合。在一些實施例中,該腫瘤組織樣品,其中該腫瘤組織樣品包括腫瘤細胞、腫瘤浸潤性免疫細胞、基質細胞或其組合。在一些實施例中,該腫瘤組織樣品為福馬林固定且石蠟包埋(FFPE)樣品、檔案樣品、新鮮樣品或冷凍樣品。

例如,在前述方法中之任一者的一些實施例中,生物標記物之表現水準在腫瘤浸潤性免疫細胞、腫瘤細胞、PBMC或其組合中使用已知技術(例如,流式細胞術或IHC)偵測。腫瘤浸潤性免疫細胞包括但不限於腫瘤內免疫細胞、腫瘤周免疫細胞或其任何組合及其他腫瘤基質細胞(例如,成纖維細胞)。該等腫瘤浸潤性免疫細胞可為T淋巴細胞(諸如CD8+ T淋巴細胞(例如CD8+ T效應子(Teff)細胞)及/或CD4+ T淋巴細胞(例如,CD4+ Teff細胞)、B淋巴細胞或其他骨髓譜系細胞,包括粒細胞(嗜中性粒細胞、嗜曙紅細胞、嗜鹼細胞)、單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞(例如,交錯性網織樹突狀細胞)、組織細胞及天然殺手(NK)細胞。在一些實施例中,針對生物標記物之染色經偵測為膜染色、細胞質染色或其組合。在其他實施例中,生物標記物之不存在經偵測為相對於參考樣品在樣品中不存在或無染色。

在前述方法中之任一者的特定實施例中,生物標記物之表現水準在含有或疑似含有癌細胞之樣品中經分析。該樣品可為例如獲自罹患、疑似罹患或經診斷患有癌症(例如腎癌,特定言之腎細胞癌(RCC),諸如晚期RCC或轉移性RCC(mRCC))之患者的組織生檢或轉移性病變。在一些實施例中,該樣品為腎組織樣品、腎腫瘤之生檢、已知或疑似轉移性腎癌病變或切片或已知或疑似包含循環癌細胞(例如,腎癌細胞)之血樣(例如,外周血樣品)。該樣品可包含癌細胞(亦即,腫瘤細胞)及非癌細胞(例如淋巴細胞,諸如T細胞或NK細胞)且在某些實施例中,包含癌細胞及非癌細胞兩者。此項技術中熟知獲得生物樣品之方法,包括組織切除術、生檢及體液(例如,包含癌/腫瘤細胞之血樣)。

在前述方法中之任一者的一些實施例中,該患者患有癌瘤、淋巴瘤、胚細胞瘤(包括神經管胚細胞瘤及視網膜胚細胞瘤)、肉瘤(包括脂肪肉瘤及滑膜肉瘤)、神經內分泌腫瘤(包括類癌瘤、促胃液素瘤及胰島細胞癌)、間皮瘤、神經鞘瘤(包括聽神經瘤)、腦膜瘤、腺癌、黑色素瘤及白血病或淋巴惡性疾病。在一些實施例中,該癌症為腎癌(例如腎細胞癌(RCC),例如晚期RCC或轉移性RCC(mRCC))、鱗狀細胞癌(例如,上皮鱗狀細胞癌)、肺癌(包括小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌及肺鱗狀細胞癌)、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌(包括胃腸癌)、胰臟癌、神經膠母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌(例如HCC)、肝瘤、乳癌(包括轉移性乳癌)、膀胱癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜或子宮癌、唾液腺癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌、肛門癌、陰莖癌、梅克爾細胞癌、蕈狀肉芽腫、睾丸癌、食道癌、膽道腫瘤、頭頸部癌、B細胞淋巴瘤(包括低級/濾泡性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL);小淋巴球性(SL)NHL;中間級/濾泡性NHL;中間級彌漫性NHL;高級免疫母細胞性NHL;高級淋巴母細胞性NHL;高級小無核裂細胞NHL;巨大腫塊NHL;套細胞淋巴瘤;AIDS相關淋巴瘤;及華氏巨球蛋白血症);慢性淋巴細胞性白血病(CLL);急性淋巴母細胞性白血病(ALL);毛細胞白血病;慢性骨髓母細胞性白血病;及移植後淋巴增生性病症(PTLD)、與瘢痣病、水腫相關之異常血管增生(諸如與腦腫瘤相關者)或梅格斯症候群。在一些實施例中,該癌症為腎癌(例如,RCC)、肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)、肝癌(例如,HCC)、卵巢癌或乳癌(例如,TNBC)。在較佳實施例中,該患者患有腎癌(例如RCC,例如晚期RCC或mRCC,例如先前未經治療之晚期RCC或mRCC)。該患者可視情況患有該癌症之晚期、難治性、復發性、化學療法抵抗性及/或鉑抵抗性形式。

在某些實施例中,如與第二樣品中之存在/不存在及/或表現水準/量相比,第一樣品中之生物標記物的存在及/或表現水準/量增加或提高。在某些實 施例中,如與第二樣品中之存在及/或表現水準/量相比,第一樣品中之生物標記物的存在/不存在及/或表現水準/量減少或降低。在某些實施例中,該第二樣品為參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織。

在某些實施例中,參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織為來自同一患者或個體之單一樣品或經組合多個樣品,其在不同於獲得測試樣品之時的一或多個時間點處獲得。例如,參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織在早於獲得測試樣品之時的時間點處自同一患者或個體獲得。若該參考樣品在癌症之初始診斷期間獲得且該測試樣品在該癌症變為轉移性之後獲得,則該參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織可為適用的。

在某些實施例中,參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織為來自並非該患者之一或多個健康個體之經組合多個樣品。在某些實施例中,參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織為來自一或多個患有疾病或病症(例如,癌症)之個體之經組合多個樣品,該等個體並非該患者或個體。在某些實施例中,參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織為來自正常組織之經彙集RNA樣品或來自並非該患者之一或多個個體之經彙集血漿或血清樣品。在某些實施例中,參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織為來自腫瘤組織之經彙集RNA樣品或來自並非該患者的一或多個患有疾病或病症(例如,癌症)之個體之經彙集血漿或血清樣品。

在前述方法中之任一者的一些實施例中,高於參考水準之表現水準或提高或增加之表現或數目係指如與參考水準、參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織相比,藉由諸如本文所述及/或此項技術中已知之彼等方法的方法偵測到生物標記物(例如,蛋白質、核酸(例如,基因或 mRNA)或細胞)之水準或數目的約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%中任一者或更高之總體增加。在某些實施例中,提高之表現或數目係指樣品中之生物標記物(例如,CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、TAP2、VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、CD34、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2 CXCR1、CXCR2、S100A8及/或S100A9)的表現水準/量之增加,其中該增加為在參考水準、參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織中之各別生物標記物之表現水準/量的至少約1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.1倍、2.2倍、2.3倍、2.4倍、2.5倍、2.6倍、2.7倍、2.8倍、2.9倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、100倍、500倍1000倍中任一者。在一些實施例中,提高之表現或數目係指如與參考水準、參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、對照組織或內部對照物(例如,管家基因)相比,生物標記物(例如,CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、TAP2、VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、CD34、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2 CXCR1、CXCR2、S100A8及/或S100A9)之表現水準/量的大於約1.1倍、約1.2倍、約1.3倍、約1.4倍、約1.5倍、約1.6倍、約1.7倍、約1.8倍、約1.9倍、約2倍、約2.1倍、約2.2倍、約2.3倍、約2.4倍、約2.5倍、約2.6倍、約2.7倍、約2.8倍、約2.9倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍、約10倍、約15倍、約20倍、約30倍、約40倍、約50倍、約100倍、約500倍、約1,000倍或更 大之總體增加。

在前述方法中之任一者的一些實施例中,低於參考水準之表現水準或降低(減少)之表現或數目係指如與參考水準、參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織相比,藉由諸如本文所述之彼等方法的標準技術已知方法偵測到生物標記物(例如,蛋白質、核酸(例如,基因或mRNA)或細胞)之水準的約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%中任一者或更高之總體降低。在某些實施例中,降低之表現或數目係指樣品中之生物標記物(例如,CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、TAP2、VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、CD34、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2 CXCR1、CXCR2、S100A8及/或S100A9)的表現水準/量之減少,其中該減少為在參考水準、參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織中之各別生物標記物之表現水準/量的至少約0.9倍、0.8倍、0.7倍、0.6倍、0.5倍、0.4倍、0.3倍、0.2倍、0.1倍、0.05倍或0.01倍中任一者。在一些實施例中,降低(減少)之表現或數目係指如與參考水準、參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、對照組織或內部對照物(例如,管家基因)相比,生物標記物(例如,CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、TAP2、VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、CD34、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2 CXCR1、CXCR2、S100A8及/或S100A9)之表現水準/量的大於約1.1倍、約1.2倍、約1.3倍、約1.4倍、約1.5倍、約1.6倍、約1.7倍、約1.8倍、約1.9倍、約2倍、約2.1倍、約2.2倍、約2.3倍、約2.4倍、約2.5倍、約2.6倍、約2.7倍、約 2.8倍、約2.9倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍、約10倍、約15倍、約20倍、約30倍、約40倍、約50倍、約100倍、約500倍、約1,000倍或更大之總體減少。

III.治療方法及用途

本文提供用於治療患有癌症(例如,腎癌(例如,RCC)、肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)、肝癌(例如,肝細胞癌(HCC))、卵巢癌或乳癌(例如,TNBC))之個體之方法。在特定實施例中,該癌症為腎癌,諸如RCC,例如晚期RCC或mRCC,例如先前未經治療之晚期RCC或mRCC。在一些情況下,本發明方法包括基於本發明之生物標記物的表現水準向該個體投與抗癌療法,該抗癌療法包括VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))。在其他實施例中,本發明方法包括向該個體投與抗癌療法,該抗癌療法包括血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼))))。VEGF拮抗劑、PD-L1軸結合拮抗劑、血管生成抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑)或本文所述(例如,如下文在章節IV及/或實例中所述)或此項技術中已知之其他抗癌劑中之任一者均可用於該等方法中。本發明進一步關於藉由投與包括VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))之抗癌療法來改良罹患癌症(例如,腎癌(例如,RCC)、肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)、 肝癌(例如,肝細胞癌(HCC))、卵巢癌或乳癌(例如,TNBC))之患者的無進展生存(PFS)及/或總體生存(OS)之方法。本發明進一步關於藉由投與包括血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼))))之抗癌療法來改良罹患癌症(例如,腎癌(例如,RCC)、肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)、肝癌(例如,肝細胞癌(HCC))、卵巢癌或乳癌(例如,TNBC))之患者的無進展生存(PFS)及/或總體生存(OS)之方法。本文所述之生物標記物中的任一者之表現水準或數目均可使用此項技術中已知及/或本文所述(例如,在上文章節II中及/或在工作實例中)之任何方法來測定。

本文提供一種治療患有癌症(例如,腎癌(例如,RCC)、肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)、肝癌(例如,肝細胞癌(HCC))、卵巢癌或乳癌(例如,TNBC))之個體的方法,其包括(a)測定來自該個體之樣品中陳述於表1中之一或多種基因的表現水準,其中陳述於表1中之一或多種基因的表現水準經測定相對於參考水準改變;及(b)基於步驟(a)中測定之一或多種基因的表現水準,向該個體投與有效量之抗癌療法(例如,包含VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))或血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼))))之抗癌療法)。在一些情況下,該改變為增加。在其他情況下,該改變為減少。

本文亦提供一種治療患有癌症(例如,腎癌(例如,RCC)、肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)、肝癌(例如,肝細胞癌(HCC))、卵巢癌或乳癌(例 如,TNBC))之個體的方法,其包括向該個體投與有效量之抗癌療法(例如,包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))或血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼))))之抗癌療法),其中陳述於表1中之一或多種基因在來自該個體之樣品中的表現水準已經測定相對於參考水準改變,其中陳述於表1中之一或多種基因的表現水準之改變鑑別出該個體為可受益於使用抗癌療法之治療的個體。在一些情況下,該改變為增加。在其他情況下,該改變為減少。

在另一態樣中,本文提供一種治療患有癌症(例如,腎癌(例如,RCC)、肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)、肝癌(例如,肝細胞癌(HCC))、卵巢癌或乳癌(例如,TNBC))之個體的方法,該方法包括(a)測定來自該個體之樣品中一或多種(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36或37種)以下基因之表現水準:CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2;VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34;或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9,其中(i)該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準或(ii)該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34;或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、 CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者之表現水準經測定低於該一或多種基因之參考表現水準;及(b)基於步驟(a)中測定之一或多種基因的表現水準,向該個體投與有效量之抗癌療法,該抗癌療法包含VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))。

前述方法中之任一者均可包括測定CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1及TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者或全部二十者的表現水準。

例如,前述方法中之任一者均可包括測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG或PD-L1中之一或多者(例如,1、2、3、4或5者)的表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者的表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之兩者(例如,表2所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之三者(例如,表3所示之例示性組合中的任 一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之四者(例如,表4所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法涉及測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準。

在一些實施例中,前述方法中之任一者均可包括測定PD-L1及一或多種額外基因之表現水準,其中該一或多種額外基因並非PD-L1。例如,在一些實施例中,該方法可包括測定PD-L1及選自由以下組成之群之一或多種額外基因(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36種)之表現水準:CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、TAP2、VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、CD34、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9。在一些實施例中,該方法包括測定PD-L1及選自由CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1及TAP2組成之群之一或多種(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19種)額外基因的表現水準。在其他實施例中,該方法包括測定PD-L1及在VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中之一或多者(例如,1、2、3、4、5、6或7者)之表現水準。在其他實施例中,該方法包括測定PD-L1及在IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中之一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9或10者)之表現水準。

前述方法中之任一者均可包括測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、 FLT1、ANGPTL4或CD34中之一或多者(例如,1、2、3、4、5、6或7者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者之表現水準。例如,在一些實施例中,該方法包括測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中之一或多者之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或全部六者之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之兩者(例如,表5所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之三者(例如,表6所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之四者(例如,表7所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之五者(例如,表8所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之表現水準。

前述方法中之任一者均可包括測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中之一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9或10者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、 S100A8及S100A9中之兩者(例如,表9所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之三者(例如,表10所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之四者(例如,表11所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之五者(例如,表12所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之六者(例如,表13所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之七者(例如,表14所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之八者(例如,表15所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之九者(例如,表16所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9之表現水準。

在前述方法中之任一者中,該方法可包括測定CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、 17、18、19或20者)及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9或10者)之表現水準。例如,在一些實施例中,該方法包括測定CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1及TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者或全部二十者及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者的表現水準。

例如,前述方法中之任一者均可包括測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG或PD-L1中之一或多者(例如,1、2、3、4或5者)及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中之一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9或10者)的表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者的表現水準。在一些實施例中,該方法包含測定陳述於表2-4中之組合中的任一者及陳述於表9-16中之組合中的任一者之表現水準。例如,在一些實施例中,該方法包括測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之兩者(例如,表2所示之例示性組合中的任一者)及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之兩者(例如,表9所示之例示性組合 中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之三者(例如,表3所示之例示性組合中的任一者)及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之三者(例如,表10所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之四者(例如,表4所示之例示性組合中的任一者)及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之四者(例如,表11所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法涉及測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1及在IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之五者(例如,表12所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法涉及測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1及在IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之六者(例如,表13所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法涉及測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1及在IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之七者(例如,表14所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法涉及測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1及在IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之八者(例如,表15所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法涉及測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1及在IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之九者(例如,表16所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法涉及測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、PD-L1、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、 CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9之表現水準。

在其他實施例中,在前述方法中之任一者中,該方法可包括測定CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20者)及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6或7者)之表現水準。例如,在一些實施例中,該方法包括測定CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1及TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者或全部二十者及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者的表現水準。

例如,前述方法中之任一者均可包括測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG或PD-L1中之一或多者(例如,1、2、3、4或5者)及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中之一或多者(例如,1、2、3、4、5或6者)的表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或全部六者的表現水準。在一些實施例中,該方法包含測定陳述於表2-4中之組合中的任一者及陳述於表5-8中之組合中的任一者之表現水準。例如,在一些實施例中,該方法包括測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中 之兩者(例如,表2所示之例示性組合中的任一者)及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之兩者(例如,表5所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之三者(例如,表3所示之例示性組合中的任一者)及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之三者(例如,表6所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之四者(例如,表4所示之例示性組合中的任一者)及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之四者(例如,表7所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法涉及測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1及在VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之五者(例如,表8所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法涉及測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、PD-L1、VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之表現水準。

在另一實施例中,在前述方法中之任一者中,該方法均可包括測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中之一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9或10者)及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中之一或多者(例如,1、2、3、4、5、6或7者)的表現水準。例如,在一些實施例中,該方法包括測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者之表現水準。

例如,前述方法中之任一者均可包括測定IL6、CXCL1、CXCL2、 CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中之一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9或10者)及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中之一或多者(例如,1、2、3、4、5或6者)的表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中的至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中的至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或全部六者之表現水準。在一些實施例中,該方法包含測定陳述於表9-16中之組合中的任一者及陳述於表5-8中之組合中的任一者之表現水準。例如,在一些實施例中,該方法包括測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之兩者(例如,表9所示之例示性組合中的任一者)及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之兩者(例如,表5所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之三者(例如,表10所示之例示性組合中的任一者)及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之三者(例如,表6所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之四者(例如,表11所示之例示性組合中的任一者)及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之四者(例如,表7所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法涉及測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之五者(例如,表12所示之例示性組合中的任一者)及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之五者(例如,表8所示之例示性組合中的任一者)之表現 水準。在一些實施例中,該方法涉及測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之六者(例如,表13所示之例示性組合中的任一者)及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或全部六者之表現水準。在一些實施例中,該方法涉及測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之七者(例如,表14所示之例示性組合中的任一者)及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或全部六者之表現水準。在一些實施例中,該方法涉及測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之八者(例如,表15所示之例示性組合中的任一者)及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或全部六者之表現水準。在一些實施例中,該方法涉及測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之九者(例如,表16所示之例示性組合中的任一者)及VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或全部六者之表現水準。在一些實施例中,該方法涉及測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8、S100A9、VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之表現水準。

在前述方法中之任一者的一些實施例中,該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20者)之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下 或高於該參考表現水準。例如,在一些實施例中,CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者或全部二十者的表現水準經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些情況下,該樣品中之CD8A、EOMES、PRF1、IFNG或PD-L1中的一或多者(例如,1、2、3、4或5者)之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,該樣品中之陳述於表2-4中的例示性組合中之一或多者之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,該樣品中之CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1的表現水準經測定處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準。

在前述方法中之任一者的一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9或10者)之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,該樣品中之陳述於表9-16中的例示性組合中之一或多者之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中, 該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9的表現水準經測定處於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9之參考表現水準下或高於該參考表現水準。

在前述方法中之任一者的一些實施例中,該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20者)之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9或10者)之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。例如,在一些實施例中,CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1及TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者或全部二十者的表現水準經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者的表現水準經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。

例如,在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG或PD-L1 中之一或多者(例如,1、2、3、4或5者)的表現水準經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9或10者)之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者的表現水準經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,陳述於表2-4中之組合中的任一者之表現水準經測定均處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準且陳述於表9-16中之組合中的任一者之表現水準經測定均處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。例如,在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之兩者(例如,表2所示之例示性組合中的任一者)之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之兩者(例如,表9所示之例示性組合中的任一者)的表現水準經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之三者(例如,表3所示之例示性組合中的任一者)之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之三者(例如,表10所示之例示性組合中的任一者)的表現水準經測定處於該一或多種基因 之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之四者(例如,表4所示之例示性組合中的任一者)之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之四者(例如,表11所示之例示性組合中的任一者)的表現水準經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準經測定處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之五者(例如,表12所示之例示性組合中的任一者)的表現水準經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準經測定處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之六者(例如,表13所示之例示性組合中的任一者)的表現水準經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準經測定處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之七者(例如,表14所示之例示性組合中的任一者)的表現水準經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準經測定處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之八者(例如,表15 所示之例示性組合中的任一者)的表現水準經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準經測定處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之九者(例如,表16所示之例示性組合中的任一者)的表現水準經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、PD-L1、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9之表現水準經測定處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、PD-L1、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9之參考表現水準下或高於該參考表現水準。

在前述方法中之任一者的一些實施例中,該樣品中之PD-L1的表現水準經測定處於PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且該樣品中選自由CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2組成之群的一或多種(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19種)額外基因之表現水準經測定處於該一或多種額外基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。

在前述方法中之任一者的一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6或7者)之表現水準經測定低於該一或多種基因之參考水準。例如,在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者之表現水準經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例 中,該樣品中之陳述於表5-8中的例示性組合中之一或多者之表現水準經測定低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準經測定低於該一或多種基因之參考水準。例如,在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34的表現水準經測定低於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之參考水準。

在其他實施例中,在前述方法中之任一者中,CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20者)之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準,且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6或7者)之表現水準經測定低於該一或多種基因之參考水準。例如,在一些實施例中,CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1及TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者或全部二十者的表現水準經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準,且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者的表現水準經測定低於該一或多種基因之參考水準。

例如,在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG或PD-L1 中之一或多者(例如,1、2、3、4或5者)的表現水準經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準,且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中的一或多者(例如,1、2、3、4、5或6者)之表現水準經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準,且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或全部六者的表現水準經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,陳述於表2-4中之組合中的任一者之表現水準經測定均處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準,且陳述於表5-8中之組合中的任一者之表現水準經測定均低於該一或多種基因之參考水準。例如,在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之兩者(例如,表2所示之例示性組合中的任一者)之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準,且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之兩者(例如,表5所示之例示性組合中的任一者)的表現水準經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之三者(例如,表3所示之例示性組合中的任一者)之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準,且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之三者(例如,表6所示之例示性組合中的任一者)的表現水準經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之四者(例如,表4所示之例示性組合中的任一者)之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準,且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之四者(例如,表7所示之例示性組合中的任一者)的表現水準經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些 實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準經測定處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考水準下或高於該參考水準,且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之五者(例如,表8所示之例示性組合中的任一者)的表現水準經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準經測定處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考水準下或高於該參考水準,且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34的表現水準經測定低於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之參考水準。

在前述方法中之任一者的一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9或10者)之表現水準經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者之表現水準經測定低於該一或多種基因之參考水準。例如,在一些實施例中,該樣品中之陳述於表9-16中的例示性組合中之一或多者之表現水準經測定低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9的表現水準經測定低於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9之參考水準。

在另一態樣中,本文提供一種治療患有癌症(例如,腎癌(例如,RCC)、肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)、肝癌(例如,HCC)、卵巢癌或乳癌(例如,TNBC))之個體的方法,該方法包括(a)測定來自該個體之樣品中一或多種(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36或37種)以下基因之表現水準:CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2;或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9,其中(i)該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準;及(ii)該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者之表現水準經測定低於該一或多種基因之參考表現水準;及(b)基於步驟(a)中測定之一或多種基因的表現水準,向該個體投與有效量之PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))單一療法。

在前述方法中之任一者中,該方法可包括測定CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20者)及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9或10者)之表現水準。例如,在一些實施例中,該方法包括測定CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1及TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八 者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者或全部二十者及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者的表現水準。

例如,前述方法中之任一者均可包括測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG或PD-L1中之一或多者(例如,1、2、3、4或5者)及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中之一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9或10者)的表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者的表現水準。在一些實施例中,該方法包含測定陳述於表2-4中之組合中的任一者及陳述於表9-16中之組合中的任一者之表現水準。例如,在一些實施例中,該方法包括測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之兩者(例如,表2所示之例示性組合中的任一者)及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之兩者(例如,表9所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之三者(例如,表3所示之例示性組合中的任一者)及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之三者(例如,表10所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之四者(例如,表4所示之例示性組合中的任一者)及IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、 PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之四者(例如,表11所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法涉及測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1及在IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8及PTGS2中之五者(例如,表12所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法涉及測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1及在IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8及PTGS2中之六者(例如,表13所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法涉及測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1及在IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8及PTGS2中之七者(例如,表14所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法涉及測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1及在IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8及PTGS2中之八者(例如,表15所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法涉及測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1及在IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8及PTGS2中之九者(例如,表16所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法涉及測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、PD-L1、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9之表現水準。

在前述方法中之任一者的一些中,該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20者)之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、 7、8、9或10者)之表現水準經測定低於該一或多種基因之參考表現水準。例如,在一些實施例中,CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1及TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者或全部二十者的表現水準經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者的表現水準經測定低於該一或多種基因之參考表現水準。

例如,在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG或PD-L1中之一或多者(例如,1、2、3、4或5者)的表現水準經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9或10者)之表現水準經測定低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者的表現水準經測定低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中,陳述於表2-4中之組合中的任一者之表現水準經測定均處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準且陳述於表9-16中之組合中 的任一者之表現水準經測定均低於該一或多種基因之參考表現水準。例如,在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之兩者(例如,表2所示之例示性組合中的任一者)之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之兩者(例如,表9所示之例示性組合中的任一者)的表現水準經測定低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之三者(例如,表3所示之例示性組合中的任一者)之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之三者(例如,表10所示之例示性組合中的任一者)的表現水準經測定低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之四者(例如,表4所示之例示性組合中的任一者)之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之四者(例如,表11所示之例示性組合中的任一者)的表現水準經測定低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準經測定處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之五者(例如,表12所示之例示性組合中的任一者)的表現水準經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準經測定處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之六者(例 如,表13所示之例示性組合中的任一者)的表現水準經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準經測定處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之七者(例如,表14所示之例示性組合中的任一者)的表現水準經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準經測定處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之八者(例如,表15所示之例示性組合中的任一者)的表現水準經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準經測定處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之九者(例如,表16所示之例示性組合中的任一者)的表現水準經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準經測定處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考水準下或高於該參考水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9的表現水準經測定低於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9之參考表現水準。

在另一態樣中,本文提供一種治療患有(例如,腎癌(例如,RCC)、肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)、肝癌(例如,HCC)、卵巢癌或乳癌(例如,TNBC))之個體之方法,該方法包括向該個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪 胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法,其中(i)該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準;或(ii)該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34;或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中,一或多種基因之表現水準已在用該抗癌療法治療之前經測定。在其他實施例中,一或多種基因之表現水準已在用該抗癌療法治療之後經測定。

在前述方法中之任一者的一些實施例中,該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20者)之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。例如,在一些實施例中,CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者或全部二十者的表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些情況下,該樣品中之CD8A、EOMES、PRF1、IFNG或PD-L1中的一或多者(例 如,1、2、3、4或5者)之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,該樣品中之陳述於表2-4中的例示性組合中之一或多者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,該樣品中之CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1的表現水準已經測定處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準。

在前述方法中之任一者的一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9或10者)之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,該樣品中之陳述於表9-16中的例示性組合中之一或多者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9的表現水準已經測定處於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9之參考表現水準下或高於該參考表現水準。

在前述方法中之任一者的一些實施例中,該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、 17、18、19或20者)之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9或10者)之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。例如,在一些實施例中,CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1及TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者或全部二十者的表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者的表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。

例如,在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG或PD-L1中之一或多者(例如,1、2、3、4或5者)的表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9或10者)之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8 及S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者的表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,陳述於表2-4中之組合中的任一者之表現水準已經測定均處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準且陳述於表9-16中之組合中的任一者之表現水準已經測定均處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。例如,在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之兩者(例如,表2所示之例示性組合中的任一者)之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之兩者(例如,表9所示之例示性組合中的任一者)的表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之三者(例如,表3所示之例示性組合中的任一者)之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之三者(例如,表10所示之例示性組合中的任一者)的表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之四者(例如,表4所示之例示性組合中的任一者)之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之四者(例如,表11所示之例示性組合中的任一者)的表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準已經測定處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考表現 水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之五者(例如,表12所示之例示性組合中的任一者)的表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準已經測定處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之六者(例如,表13所示之例示性組合中的任一者)的表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準已經測定處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之七者(例如,表14所示之例示性組合中的任一者)的表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準已經測定處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之八者(例如,表15所示之例示性組合中的任一者)的表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準已經測定處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之九者(例如,表16所示之例示性組合中的任一者)的表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、PD-L1、 IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9之表現水準已經測定處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG、PD-L1、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9之參考表現水準下或高於該參考表現水準。

在前述方法中之任一者的一些實施例中,該樣品中之PD-L1的表現水準已經測定處於PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且該樣品中選自由CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2組成之群的一或多種(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19種)額外基因之表現水準已經測定處於該一或多種額外基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。

在前述方法中之任一者的一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6或7者)之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。例如,在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,該樣品中之陳述於表5-8中的例示性組合中之一或多者之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。例如,在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34的表現水準已經測定低於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之參考水準。

在其他實施例中,在前述方法中之任一者中,CD8A、EOMES、GZMA、 GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20者)之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準,且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6或7者)之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。例如,在一些實施例中,CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1及TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者或全部二十者的表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準,且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者的表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。

例如,在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG或PD-L1中之一或多者(例如,1、2、3、4或5者)的表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準,且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中的一或多者(例如,1、2、3、4、5或6者)之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準,且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之至少一者、至少兩者、至少三者、 至少四者、至少五者或全部六者的表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,陳述於表2-4中之組合中的任一者之表現水準已經測定均處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準,且陳述於表5-8中之組合中的任一者之表現水準已經測定均低於該一或多種基因之參考水準。例如,在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之兩者(例如,表2所示之例示性組合中的任一者)之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準,且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之兩者(例如,表5所示之例示性組合中的任一者)的表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之三者(例如,表3所示之例示性組合中的任一者)之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準,且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之三者(例如,表6所示之例示性組合中的任一者)的表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之四者(例如,表4所示之例示性組合中的任一者)之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準,且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之四者(例如,表7所示之例示性組合中的任一者)的表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準已經測定處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考水準下或高於該參考水準,且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之五者(例如,表8所示之例示性組合中的任一者)的表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準已經測定處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考水準下或高於該參考水準,且VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4 及CD34的表現水準已經測定低於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之參考水準。

在前述方法中之任一者的一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9或10者)之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。例如,在一些實施例中,該樣品中之陳述於表9-16中的例示性組合中之一或多者之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中,該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9的表現水準已經測定低於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9之參考水準。

在另一態樣中,本文提供一種治療患有癌症(例如,腎癌(例如,RCC)、肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)、肝癌(例如,HCC)、卵巢癌或乳癌(例如,TNBC))之個體的方法,該方法包括(a)測定來自該個體之樣品中一或多種(例如,1、2、3、4、5、6或7種)以下基因之表現水準:VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準;及(b)基於步驟(a)中測定的該一或多種基因之表現水準向該個體投與有效量的血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒 尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼))))。

在一些實施例中該方法包括測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者之表現水準。例如,在一些實施例中,該方法包括測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中之一或多者之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或全部六者之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之兩者(例如,表5所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之三者(例如,表6所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之四者(例如,表7所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之五者(例如,表8所示之例示性組合中的任一者)之表現水準。在一些實施例中,該方法包括測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之表現水準。

在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6或7者)之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。例如,在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,該樣品中之陳述於表5-8中的例示性組 合中之一或多者之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。例如,在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34的表現水準經測定處於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之參考水準下或高於該參考水準。

在另一態樣中,本文提供一種治療患有癌症(例如,腎癌(例如,RCC)、肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)、肝癌(例如,HCC)、卵巢癌或乳癌(例如,TNBC))之個體的方法,該方法包括向該個體投與有效量之血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))),其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6或7者)之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。

在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6或7者)之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。例如,在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,該樣品中之陳述於表5-8中的例示性組合中之一或多者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、 PECAM1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。例如,在一些實施例中,該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34的表現水準已經測定處於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之參考水準下或高於該參考水準。

在另一態樣中,本文提供一種治療患有癌症(例如,腎癌(例如,RCC)、肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)、肝癌(例如,HCC)、卵巢癌或乳癌(例如,TNBC))之個體之方法,該方法包括向該個體投與有效量的PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))單一療法,其中(i)該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準;或(ii)該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中,一或多種基因之表現水準已在用PD-L1軸結合拮抗劑單一療法治療之前經測定。在其他實施例中,一或多種基因之表現水準已在用PD-L1軸結合拮抗劑單一療法治療之後經測定。

在前述方法中之任一者的一些中,該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20者)之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考表現水準 下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9或10者)之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考表現水準。例如,在一些實施例中,CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1及TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者或全部二十者的表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者的表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考表現水準。

例如,在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG或PD-L1中之一或多者(例如,1、2、3、4或5者)的表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9或10者)之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者或全部十者的表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考表 現水準。在一些實施例中,陳述於表2-4中之組合中的任一者之表現水準已經測定均處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準且陳述於表9-12中之組合中的任一者之表現水準已經測定均低於該一或多種基因之參考表現水準。例如,在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之兩者(例如,表2所示之例示性組合中的任一者)之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之兩者(例如,表9所示之例示性組合中的任一者)的表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之三者(例如,表3所示之例示性組合中的任一者)之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之三者(例如,表10所示之例示性組合中的任一者)的表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之四者(例如,表4所示之例示性組合中的任一者)之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之四者(例如,表11所示之例示性組合中的任一者)的表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考表現水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準已經測定處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之五者(例如,表12所示之例示性組合中的任一者)的表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準已經測定 處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之六者(例如,表13所示之例示性組合中的任一者)的表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準已經測定處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之七者(例如,表14所示之例示性組合中的任一者)的表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準已經測定處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之八者(例如,表15所示之例示性組合中的任一者)的表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準已經測定處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之九者(例如,表16所示之例示性組合中的任一者)的表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。在一些實施例中,CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準已經測定處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考水準下或高於該參考水準,且IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9的表現水準已經測定低於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9之參考表現水準。

在前述方法中之任一者的一些實施例中,使用與PD-L1軸結合拮抗 劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))組合之VEGF拮抗劑(例如抗VEGF抗體,諸如貝伐珠單抗)的療法較佳地延長及/或改良生存,包括無進展生存(PFS)及/或總體生存(OS)。在一實施例中,關於所治療之癌症,相對於藉由投與經批准之抗腫瘤劑或標準照護所實現的生存,使用與PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))組合之VEGF拮抗劑(例如抗VEGF抗體,諸如貝伐珠單抗)的療法延長生存達至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%或更高。

在前述方法中之任一者的其他實施例中,使用血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼))))之療法較佳地延長及/或改良生存,包括無進展生存(PFS)及/或總體生存(OS)。在一實施例中,關於所治療之癌症,相對於藉由投與經批准之抗腫瘤劑或標準照護所實現的生存,使用血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼))))之療法延長生存達至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%或更高。

在前述方法中之任一者的某些實施例中,參考水準為參考群體中之一或多種(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36或37種)基因(例如,CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2;VEGFA、KDR、ESM1、PEC AM1、FLT1、ANGPTL4或CD34;或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9)的表現水準,例如患有癌症(例如,腎癌(例如,RCC)、肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)、肝癌(例如,HCC)、卵巢癌或乳癌(例如,TNBC))之個體的群體。在特定實施例中,該癌症為腎癌(例如RCC,例如mRCC)。在某些實施例中,參考水準為參考群體(例如,患有癌症之個體的群體)中之該一或多種基因之中值表現水準。在其他實施例中,該參考水準可為該參考群體中之表現水準的頂部40%、頂部30%、頂部20%、頂部10%、頂部5%或頂部1%。在某些實施例中,該參考水準為該一或多種基因之預分配表現水準。在一些實施例中,參考水準為在先前時間點獲自患者之生物樣品中的該一或多種基因之表現水準,其中該先前時間點在抗癌療法之投與之後。在前述方法中之任一者的一些實施例中,參考水準為在抗癌療法之投與之前(例如,之前數分鐘、數小時、數天、數週(例如,1、2、3、4、5、6或7週)、數月或數年)獲自患者之生物樣品中的一或多種基因(例如,CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2;VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34;或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9)之表現水準。在其他實施例中,參考水準為在後續時間點(例如,在抗癌療法之投與之後數分鐘、數小時、數天、數週、數月或數年)獲自患者之生物樣品中的該一或多種基因之表現水準。

在前述實施例中之任一者的一些實施例中,該樣品在抗癌療法之投與之前(例如,之前數分鐘、數小時、數天、數週(例如,1、2、3、4、5、6或7週)、數月或數年)獲自個體。在前述方法中之任一者的一些實施例中,來自該個體之樣品在抗癌療法之投與之後約2週至約10週(例如,2、3、4、5、6、7、8、 9或10週)獲得。在一些實施例中,來自該個體之樣品在抗癌療法之投與之後約4週至約6週獲得。

在前述方法中之任一者的一些實施例中,生物標記物之表現水準或數目在組織樣品、原代或經培養細胞或細胞株、細胞上清液、細胞溶解產物、血小板、血清、血漿、玻璃狀液、淋巴液、滑液、濾泡液、精液、羊水、乳液、全血、血源性細胞、尿液、腦脊髓液、唾液、痰、眼淚、汗水、黏液、腫瘤溶解產物及組織培養基、組織提取物(諸如均質化組織)、腫瘤組織、細胞提取物或其任何組合中經偵測。在一些實施例中,該樣品為組織樣品(例如,腫瘤組織樣品)、細胞樣品、全血樣品、血漿樣品、血清樣品或其組合。在一些實施例中,該腫瘤組織樣品,其中該腫瘤組織樣品包括腫瘤細胞、腫瘤浸潤性免疫細胞、基質細胞或其組合。在一些實施例中,該腫瘤組織樣品為福馬林固定且石蠟包埋(FFPE)樣品、檔案樣品、新鮮樣品或冷凍樣品。

例如,在前述方法中之任一者的一些實施例中,生物標記物之表現水準在腫瘤浸潤性免疫細胞、腫瘤細胞、PBMC或其組合中使用已知技術(例如,流式細胞術或IHC)偵測。腫瘤浸潤性免疫細胞包括但不限於腫瘤內免疫細胞、腫瘤周免疫細胞或其任何組合及其他腫瘤基質細胞(例如,成纖維細胞)。該等腫瘤浸潤性免疫細胞可為T淋巴細胞(諸如CD8+ T淋巴細胞(例如CD8+ T效應子(Teff)細胞)及/或CD4+ T淋巴細胞(例如,CD4+ Teff細胞)、B淋巴細胞或其他骨髓譜系細胞,包括粒細胞(嗜中性粒細胞、嗜曙紅細胞、嗜鹼細胞)、單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞(例如,交錯性網織樹突狀細胞)、組織細胞及天然殺手(NK)細胞。在一些實施例中,針對生物標記物之染色經偵測為膜染色、細胞質染色或其組合。在其他實施例中,生物標記物之不存在經偵測為相對於參考樣品在樣品中不存在或無染色。

在前述方法中之任一者的特定實施例中,生物標記物之表現水準在 含有或疑似含有癌細胞之樣品中經分析。該樣品可為例如獲自罹患、疑似罹患或經診斷患有癌症(例如腎癌,特定言之腎細胞癌(RCC),諸如晚期RCC或轉移性RCC(mRCC))之患者的組織生檢或轉移性病變。在一些實施例中,該樣品為腎組織樣品、腎腫瘤之生檢、已知或疑似轉移性腎癌病變或切片或已知或疑似包含循環癌細胞(例如,腎癌細胞)之血樣(例如,外周血樣品)。該樣品可包含癌細胞(亦即,腫瘤細胞)及非癌細胞(例如淋巴細胞,諸如T細胞或NK細胞)且在某些實施例中,包含癌細胞及非癌細胞兩者。此項技術中熟知獲得生物樣品之方法,包括組織切除術、生檢及體液(例如,包含癌/腫瘤細胞之血樣)。

在前述方法中之任一者的一些實施例中,該個體患有癌瘤、淋巴瘤、胚細胞瘤(包括神經管胚細胞瘤及視網膜胚細胞瘤)、肉瘤(包括脂肪肉瘤及滑膜肉瘤)、神經內分泌腫瘤(包括類癌瘤、促胃液素瘤及胰島細胞癌)、間皮瘤、神經鞘瘤(包括聽神經瘤)、腦膜瘤、腺癌、黑色素瘤及白血病或淋巴惡性疾病。在一些實施例中,該癌症為腎癌(例如腎細胞癌(RCC),例如晚期RCC或轉移性RCC(mRCC))、鱗狀細胞癌(例如,上皮鱗狀細胞癌)、肺癌(包括小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌及肺鱗狀細胞癌)、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌(包括胃腸癌)、胰臟癌、神經膠母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌(例如HCC)、肝瘤、乳癌(包括TNBC及轉移性乳癌)、膀胱癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜或子宮癌、唾液腺癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌、肛門癌、陰莖癌、梅克爾細胞癌、蕈狀肉芽腫、睾丸癌、食道癌、膽道腫瘤、頭頸部癌、B細胞淋巴瘤(包括低級/濾泡性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL);小淋巴球性(SL)NHL;中間級/濾泡性NHL;中間級彌漫性NHL;高級免疫母細胞性NHL;高級淋巴母細胞性NHL;高級小無核裂細胞NHL;巨大腫塊NHL;套細胞淋巴瘤;AIDS相關淋巴瘤;及華氏巨球蛋白血症);慢性淋巴細胞性白血病(CLL);急性淋巴母細胞性白血病(ALL);毛細胞白血病;慢性骨髓母細胞性白血病;及移植後淋巴 增生性病症(PTLD)、與瘢痣病、水腫相關之異常血管增生(諸如與腦腫瘤相關者)或梅格斯症候群。在一些實施例中,該癌症為腎癌(例如,RCC)、肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)、肝癌(例如,HCC)、卵巢癌或乳癌(例如,TNBC)。在較佳實施例中,該患者患有腎癌(例如RCC,例如晚期RCC或mRCC,例如先前未經治療之晚期RCC或mRCC)。該患者可視情況患有該癌症之晚期、難治性、復發性、化學療法抵抗性及/或鉑抵抗性形式。

在某些實施例中,如與第二樣品中之存在/不存在及/或表現水準/量相比,第一樣品中之生物標記物的存在及/或表現水準/量增加或提高。在某些實施例中,如與第二樣品中之存在及/或表現水準/量相比,第一樣品中之生物標記物的存在/不存在及/或表現水準/量減少或降低。在某些實施例中,該第二樣品為參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織。

在某些實施例中,參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織為來自同一患者或個體之單一樣品或經組合多個樣品,其在不同於獲得測試樣品之時的一或多個時間點處獲得。例如,參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織在早於獲得測試樣品之時的時間點處自同一患者或個體獲得。若該參考樣品在癌症之初始診斷期間獲得且該測試樣品在該癌症變為轉移性之後獲得,則該參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織可為適用的。

在某些實施例中,參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織為來自並非該患者之一或多個健康個體之經組合多個樣品。在某些實施例中,參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織為來自一或多個患有疾病或病症(例如,癌症)之個體之經組合多個樣品,該等個體並非該患者或個體。在某些實施例中,參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織為來自正常組織之經彙集RNA樣品或來自 並非該患者之一或多個個體之經彙集血漿或血清樣品。在某些實施例中,參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織為來自腫瘤組織之經彙集RNA樣品或來自並非該患者的一或多個患有疾病或病症(例如,癌症)之個體之經彙集血漿或血清樣品。

在前述方法中之任一者的一些實施例中,高於參考水準之表現水準或提高或增加之表現或數目係指如與參考水準、參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織相比,藉由諸如本文所述及/或此項技術中已知之彼等方法的方法偵測到生物標記物(例如,蛋白質、核酸(例如,基因或mRNA)或細胞)之水準或數目的約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%中任一者或更高之總體增加。在某些實施例中,提高之表現或數目係指樣品中之生物標記物(例如,CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、TAP2、VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、CD34、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2 CXCR1、CXCR2、S100A8及/或S100A9)的表現水準/量之增加,其中該增加為在參考水準、參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織中之各別生物標記物之表現水準/量的至少約1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.1倍、2.2倍、2.3倍、2.4倍、2.5倍、2.6倍、2.7倍、2.8倍、2.9倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、100倍、500倍1000倍中任一者。在一些實施例中,提高之表現或數目係指如與參考水準、參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、對照組織或內部對照物(例如,管家基因)相比,生物標記物(例如,CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、 FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、TAP2、VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、CD34、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2 CXCR1、CXCR2、S100A8及/或S100A9)之表現水準/量的大於約1.1倍、約1.2倍、約1.3倍、約1.4倍、約1.5倍、約1.6倍、約1.7倍、約1.8倍、約1.9倍、約2倍、約2.1倍、約2.2倍、約2.3倍、約2.4倍、約2.5倍、約2.6倍、約2.7倍、約2.8倍、約2.9倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍、約10倍、約15倍、約20倍、約30倍、約40倍、約50倍、約100倍、約500倍、約1,000倍或更大之總體增加。

在前述方法中之任一者的一些實施例中,低於參考水準之表現水準或降低(減少)之表現或數目係指如與參考水準、參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織相比,藉由諸如本文所述之彼等方法的標準技術已知方法偵測到生物標記物(例如,蛋白質、核酸(例如,基因或mRNA)或細胞)之水準的約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%中任一者或更高之總體降低。在某些實施例中,降低之表現或數目係指樣品中之生物標記物(例如,CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、TAP2、VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、CD34、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2 CXCR1、CXCR2、S100A8及/或S100A9)的表現水準/量之減少,其中該減少為在參考水準、參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織中之各別生物標記物之表現水準/量的至少約0.9倍、0.8倍、0.7倍、0.6倍、0.5倍、0.4倍、0.3倍、0.2倍、0.1倍、0.05倍或0.01倍中任一者。在一些實施例中,降低(減少)之表現或數目係指如與參考水準、參考樣品、參考細胞、 參考組織、對照樣品、對照細胞、對照組織或內部對照物(例如,管家基因)相比,生物標記物(例如,CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、TAP2、VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、CD34、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2 CXCR1、CXCR2、S100A8及/或S100A9)之表現水準/量的大於約1.1倍、約1.2倍、約1.3倍、約1.4倍、約1.5倍、約1.6倍、約1.7倍、約1.8倍、約1.9倍、約2倍、約2.1倍、約2.2倍、約2.3倍、約2.4倍、約2.5倍、約2.6倍、約2.7倍、約2.8倍、約2.9倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍、約10倍、約15倍、約20倍、約30倍、約40倍、約50倍、約100倍、約500倍、約1,000倍或更大之總體減少。

關於癌症之預防或治療,抗癌療法(例如,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))或血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))))之劑量將取決於欲治療的癌症之類型(如上文所定義)、該癌症之嚴重程度及過程、該抗癌療法是否出於預防性或治療性目的而經投與、該患者的臨床病史及對藥物之反應及巡診醫師之判斷。

在一些實施例中,抗癌療法(例如,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1 結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))或血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))))可合適地同時或經過一系列治療投與至患者。一種典型的每日劑量可能介於約1μg/kg至100mg/kg或更高範圍內,視上文所提到的因素而定。關於經過數天或更久重複投與,視病狀而定,治療一般將持續直至出現疾病症狀之所需抑制。該等劑量可間歇地經投與,例如每週或每隔三週(例如,使得患者接受例如約二個至約二十個或例如約六個劑量之該抗癌療法)。可投與初始較高裝載劑量、隨後一或多個較低劑量。然而,其他給藥方案亦可適用。此療法之進展容易地藉由習知技術及分析監測。

例如,作為一般建議,投與至人類之VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及/或PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))之治療有效量將在約0.01至約50mg/kg患者體重範圍內,無論藉由一或多次投與。在一些實施例中,所用之治療劑(例如,抗體)為約0.01mg/kg至約45mg/kg、約0.01mg/kg至約40mg/kg、約0.01mg/kg至約35mg/kg、約0.01mg/kg至約30mg/kg、約0.01mg/kg至約25mg/kg、約0.01mg/kg至約20mg/kg、約0.01mg/kg至約15mg/kg、約0.01mg/kg至約10mg/kg、約0.01mg/kg至約5mg/kg或約0.01mg/kg至約1mg/kg,例如每天、每週、每兩週、每三週或每月投與。在一些實施例中,該抗體以15mg/kg投與。然而,其他給藥方案亦可適用。在一實施例中,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及/或PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑,諸如阿特珠單抗)在21天週期(每三週,q3w)之第1天以 約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約420mg、約500mg、約525mg、約600mg、約700mg、約800mg、約840mg、約900mg、約1000mg、約1050mg、約1100mg、約1200mg、約1300mg、約1400mg、約1500mg、約1600mg、約1700mg或約1800mg之劑量投與至人類。

在一些實施例中,阿特珠單抗每三週(q3w)經靜脈內以1200mg投與。在一些實施例中,貝伐珠單抗以固定劑量同時或經過一系列治療投與。在投與固定劑量之情況下,較佳地其在約5mg至約2000mg範圍內。例如,該固定劑量可為大致420mg、大致525mg、大致840mg或大致1050mg。在一些實施例中,貝伐珠單抗每兩週經靜脈內以10mg/kg投與。在一些實施例中,貝伐珠單抗每三週經靜脈內以15mg/kg投與。VEGF拮抗劑及/或PD-L1軸結合拮抗劑之劑量可作為單一劑量或作為多個劑量(例如,2、3、4、5、6、7、8、9或10個或10個以上劑量)投與。在投與一系列劑量之情況下,此等劑量可例如大致每週、大致每2週、大致每3週或大致每4週投與。如與單一治療相比,在組合治療中投與之抗體之劑量可降低。此療法之進展容易地藉由習知技術監測。

任何合適劑量之VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))均可用於本文所述之方法中。合適劑量為此項技術中熟知的。例如,關於舒尼替尼,12.5mg、25mg及50mg舒尼替尼之膠囊可為市售的。例如,關於轉移性腎細胞癌或胃腸基質腫瘤之治療,舒尼替尼可以50mg每天一次(qDay)經口(PO)投與持續4週,隨後2週無藥物,伴隨該週期之進一步重複。關於胰臟神經內分泌腫瘤之治療,標準劑量為37.5mg PO qDay,連續而無預定之治療結束時期。

本文所述之VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,抗體(例如抗PD-L1抗體, 例如阿特珠單抗)、結合肽及/或小分子)(任何額外治療劑)可以與良好醫學規範一致之方式經調配、給予及投與。同樣,血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼))))可以與良好醫學規範一致之方式經調配、給予及投與。在此情況下之考慮因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者的臨床狀況、病症之原因、試劑的遞送位點、投與方法、投與之時間安排及醫學從業者已知之其他因素。VEGF拮抗劑及PD-L1拮抗劑或血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼))))不需要但視情況用目前用於預防或治療所討論之病症的一或多種試劑調配及/或與該一或多種試劑並行地投與。該等其他試劑之有效量取決於存在於該調配物中之VEGF拮抗劑、PD-L1拮抗劑及/或血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼))))的量、病症或治療之類型及上文所論述之其他因素。此等試劑一般以本文所述之劑量的相同劑量且用如本文所述之投與途徑,或以該等劑量之約1至99%,或以任何劑量且藉由憑經驗/臨床上確定適當的任何途徑使用。

在一些實施例中,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))與PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))並行地經投與。在一些實施例中,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1 結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))作為同一調配物之部分經投與。在其他實施例中,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))與PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))分別地經投與。

在一些實施例中,前述方法中之任一者均可進一步包括投與額外治療劑。在一些實施例中,該額外治療劑係選自由免疫治療劑、細胞毒性劑、生長抑制劑、輻射治療劑、抗血管生成劑及其組合組成之群。

在一些實施例中,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))與針對活化共刺激分子之促效劑並行地經投與。在一些實施例中,活化共刺激分子可包括CD40、CD226、CD28、OX40、GITR、CD137、CD27、HVEM或CD127。在一些實施例中,針對活化共刺激分子之促效劑為結合於CD40、CD226、CD28、OX40、GITR、CD137、CD27、HVEM或CD127之促效劑抗體。在一些實施例中,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))可聯合針對抑制共刺激分子之拮抗劑經投與。在一些實施例中,抑制共刺激分子可包括CTLA-4(亦稱作CD152)、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7-H3、B7-H4、IDO、TIGIT、MICA/B或精胺酸酶。在一些實施例中,針對抑 制共刺激分子之拮抗劑為結合於CTLA-4、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7-H3、B7-H4、IDO、TIGIT、MICA/B或精胺酸酶之拮抗劑抗體。

在一些實施例中,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))可聯合針對CTLA-4(亦稱作CD152)之拮抗劑(例如,阻斷抗體)經投與。在一些實施例中,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))可聯合伊匹單抗(亦稱作MDX-010、MDX-101或YERVOY®)經投與。在一些實施例中,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))可聯合替西木單抗(tremelimumab)(亦稱作替西木單抗(ticilimumab)或CP-675,206)經投與。在一些實施例中,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))可聯合針對B7-H3(亦稱作CD276)之拮抗劑(例如,阻斷抗體)經投與。在一些實施例中,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替 尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))可聯合MGA271經投與。在一些實施例中,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))可聯合針對TGF-β之拮抗劑,例如美替木單抗(亦稱作CAT-192)、夫蘇木單抗(亦稱作GC1008)或LY2157299經投與。

在一些實施例中,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))可聯合針對CD137(亦稱作TNFRSF9、4-1BB或ILA)之促效劑(例如,活化抗體)經投與。在一些實施例中,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))可聯合烏瑞魯單抗(亦稱作BMS-663513)經投與。在一些實施例中,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))可聯合針對CD40之促效劑(例如,活化抗體)經投與。在一些實施例中,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如, 多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))可聯合CP-870893經投與。在一些實施例中,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))可聯合針對OX40(亦稱作CD134)之促效劑(例如,活化抗體)經投與。在一些實施例中,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))可聯合抗OX40抗體(例如,AgonOX)經投與。在一些實施例中,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))可聯合針對CD27之促效劑(例如,活化抗體)經投與。在一些實施例中,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))可聯合CDX-1127經投與。在一些實施例中,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡 博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))可聯合針對TIGIT之拮抗劑(例如,抗TIGIT抗體)經投與。在一些實施例中,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))可聯合針對吲哚胺-2,3-二加氧酶(IDO)之拮抗劑經投與。在一些實施例中,該IDO拮抗劑為1-甲基-D-色胺酸(亦稱作1-D-MT)。

在一些實施例中,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))可聯合癌症疫苗經投與。在一些實施例中,該癌症疫苗為肽癌症疫苗,其在一些實施例中為個人化肽疫苗。在一些實施例中,該肽癌症疫苗為多價長肽、多肽、肽混合液、雜合肽或肽脈衝樹突狀細胞疫苗(參見例如Yamada等人,Cancer Sci.104:14-21,2013)。在一些實施例中,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))可聯合佐劑經投與。在一些實施例中,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特 珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))可聯合包含TLR促效劑(例如,Poly-ICLC(亦稱作HILTONOL®)、LPS、MPL或CpG ODN)之治療經投與。在一些實施例中,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))可聯合腫瘤壞死因子(TNF)α經投與。在一些實施例中,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))可聯合IL-1經投與。在一些實施例中,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))可聯合HMGB1經投與。在一些實施例中,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))可聯合IL-10拮抗劑經投與。在一些實施例中,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))可聯合IL-4拮抗 劑經投與。在一些實施例中,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))可聯合IL-13拮抗劑經投與。在一些實施例中,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))可聯合HVEM拮抗劑經投與。在一些實施例中,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))可聯合ICOS促效劑,例如藉由投與ICOS-L或針對ICOS之促效抗體經投與。在一些實施例中,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))可聯合靶向CX3CL1之治療經投與。在一些實施例中,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))可聯合靶向CXCL9之治療經投與。在一些實施例中,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠 單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))可聯合靶向CXCL10之治療經投與。在一些實施例中,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))可聯合靶向CCL5之治療經投與。在一些實施例中,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))可聯合LFA-1或ICAM1促效劑經投與。在一些實施例中,VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A)或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))可聯合Selectin促效劑經投與。

若投與化學治療劑,則該化學治療劑通常以因此已知或由於藥物之組合作用或可歸因於該化學治療劑之投與的不良副作用而視情況降低之劑量經投與。關於該等化學治療劑之製備及給藥時程可根據製造商之說明書或如由熟練從業人員憑經驗所確定來使用。在該化學治療劑為太平洋紫杉醇之情況下,其較佳地以約130mg/m2至200mg/m2之間的劑量(例如,大致175mg/m2)來投與,例如經3小時,每3週一次。在該化學治療劑為卡鉑之情況下,其較佳地藉 由使用卡爾弗特公式計算卡鉑之劑量來投與,該卡爾弗特公式係基於患者的現有腎功能或腎功能及所需血小板最低點。腎排泄為卡鉑之主要消除途徑。如與基於體表面積之憑經驗劑量計算相比,此給藥公式之使用允許補償患者預處理腎功能的變化,該補償在其他情況下可能導致用藥不足(在具有以上平均腎功能之患者中)或用藥過量(在具有受損腎功能之患者中)。使用單一試劑卡鉑時4-6mg/mL/min之靶標AUC看來在先前經治療患者中提供最適當劑量範圍。

除了以上治療方案以外,該患者亦可經受腫瘤及/或癌細胞之手術移除。

上文所述之該等組合療法涵蓋組合投與(在兩種或兩種以上治療劑包括於同一或獨立調配物中之情況下),及獨立投與,在該情況下,VEGF拮抗劑及/或PD-L1軸結合拮抗劑或血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼))))的投與可在額外一或多種治療劑之投與之前、同時及/或之後發生。在一實施例中,VEGF拮抗劑及/或PD-L1軸結合拮抗劑或血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼))))之投與及額外治療劑之投與彼此發生在約一個月內,或約一週、兩週或三週內,或約一天、兩天、三天、四天、五天或六天內。

在其中VEGF拮抗劑或PD-L1軸結合拮抗劑為抗體(例如,貝伐珠單抗或阿特珠單抗)之實施例中,所投與之抗體可為裸抗體。所投與之VEGF拮抗劑(例如抗VEGF抗體,諸如貝伐珠單抗)及/或PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑,諸如阿特珠單抗)可與細胞毒性劑結合。較佳地,結合物及/或其所結合之抗原由細胞內化,導致該結合物在殺死其所結合之癌細胞方面增加的治療功效。在一較佳實施例中,該細胞毒性劑靶向或干擾癌細胞中之核酸。該等 細胞毒性劑之實例包括美登素類、卡奇黴素、核糖核酸酶及DNA核酸內切酶域。

用於本文所述之方法中之組合物可藉由任何合適方法,包括例如靜脈內、肌肉內、皮下、皮內、經皮、動脈內、腹膜內、病變內、顱內、關節內、前列腺內、胸膜內、氣管內、鞘內、鼻內、陰道內、直腸內、經表面、腫瘤內、經腹膜、結膜下、囊內、經黏膜、心包內、臍內、眼內、眼眶內、經口、經表面、經皮、玻璃體內(例如,藉由玻璃體內注射)、非經腸、藉由滴眼劑、藉由吸入、藉由注射、藉由植入、藉由輸注、藉由連續輸注、直接地藉由局部灌注浸泡靶標細胞、藉由導管、藉由灌洗、以乳膏形式或以脂質組合物形式經投與。用於本文所述之方法中之組合物亦可全身性或局部地經投與。投與方法可視多種因素(例如,正在投與之化合物或組合物及正在治療之病狀、疾病或病症之嚴重程度)而變化。在一些實施例中,該PD-L1軸結合拮抗劑經靜脈內、肌肉內、皮下、經表面、經口、經皮、腹膜內、眼眶內、藉由植入、藉由吸入、鞘內、心室內或鼻內投與。在一些實施例中,該多靶向酪胺酸激酶抑制劑經口投與。給藥可藉由任何合適途徑,例如藉由注射,諸如靜脈內或皮下注射,部分地取決於該投與為短暫的抑或長期的。本文中涵蓋多種給藥方案,包括但不限於經過多個時間點單次或多次施用、快速施用、和脈衝輸注。

IV.組合物及醫藥調配物

在一態樣中,本發明部分地基於如下發現,即本發明之生物標記物可用於鑑別患有癌症(例如,腎癌(例如,RCC)、肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)、肝癌(例如,HCC)、卵巢癌或乳癌(例如,TNBC))之個體,該等個體可受益於包括VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑的抗癌療法。在另一態樣中,本發明部分地基於如下發現,即本發明之生物標記物可用於鑑別患有癌症(例如,腎癌(例如,RCC)、肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)、肝癌(例如,HCC)、卵巢癌或乳癌(例如,TNBC))之個體,該等個體可受益於包括血管生成抑制劑(例 如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼))))的抗癌療法。此等試劑及其組合適用於癌症之治療,例如作為本文所述(例如,在以上章節II及III中)之方法中的任一者之部分。任何合適之VEGF拮抗劑、PD-L1軸結合拮抗劑及/或血管生成抑制劑均可用於本文所述之方法及分析中。適合用於本發明之方法及分析中的非限制性實例進一步描述於下文中。

A.例示性VEGF拮抗劑

VEGF拮抗劑包括能夠結合VEGF、降低VEGF表現水準或中和、阻斷、抑制、消除、降低或干擾VEGF生物活性之任何分子。例示性人類VEGF顯示於UniProtKB/Swiss-Prot寄存編號P15692基因ID(NCBI):7422下。

在一些情況下,該VEGF拮抗劑為抗VEGF抗體。在一些實施例中,該抗VEGF抗體為貝伐珠單抗,亦稱作「rhuMab VEGF」或「AVASTIN®」。貝伐珠單抗為根據Presta等人(Cancer Res.57:4593-4599,1997)產生之重組人類化抗VEGF單株抗體。其包含來自鼠科動物抗hVEGF單株抗體A.4.6.1之突變型人類IgG1構架區及抗原結合互補決定區,該鼠科動物抗hVEGF單株抗體A.4.6.1阻斷人類VEGF結合於其受體。貝伐珠單抗之胺基酸序列之大約93%(包括大部分構架區)源於人類IgG1,且該序列之約7%源於鼠科動物抗體A4.6.1。貝伐珠單抗具有約149,000道爾頓之分子質量且經糖基化。貝伐珠單抗及其他人類化抗VEGF抗體進一步描述於2005年2月26日發佈之美國專利第6,884,879號中,該專利之完整揭示內容以引用之方式明確地併入本文中。額外較佳抗體包括G6或B20系列抗體(例如,G6-31、B20-4.1),如PCT申請公開案第WO 2005/012359號中所述。關於額外較佳抗體,參見美國專利第7,060,269號、第6,582,959號、第6,703,020號;第6,054,297號;第WO98/45332號;第WO 96/30046號;第WO94/10202號;第EP 0666868B1號;美國專利申請公開案第2006009360號、 第20050186208號、第20030206899號、第20030190317號、第20030203409號及第20050112126號;及Popkov等人(Journal of Immunological Methods 288:149-164,2004)。其他較佳抗體包括結合於人類VEGF上包含殘基F17、M18、D19、Y21、Y25、Q89、191、K101、E103及C104或替代地包含殘基F17、Y21、Q22、Y25、D63、183及Q89之功能性抗原決定基之彼等。

在其他情況下,VEGF拮抗劑為抗VEGFR2抗體或相關分子(例如,雷莫蘆單抗、塔尼蘆單抗、阿柏西普);抗VEGFR1抗體或相關分子(例如,艾路庫單抗、阿柏西普(VEGF Trap-Eye;EYLEA®)或ziv-阿柏西普(VEGF Trap;ZALTRAP®));雙特異性VEGF抗體(例如,MP-0250、瓦紐賽單抗(VEGF-ANG2)或US 2001/0236388中揭示之雙特異性抗體);包括抗VEGF、抗VEGFR1及抗VEGFR2臂中之兩者的組合之雙特異性抗體;抗VEGFA抗體(例如,貝伐珠單抗、西伐珠單抗);抗VEGFB抗體;抗VEGFC抗體(例如,VGX-100);抗VEGFD抗體;或非肽小分子VEGF拮抗劑(例如,帕唑帕尼、阿西替尼、凡德他尼、瑞戈非尼、卡博替尼、樂伐替尼、尼達尼布、奧安替尼、替拉替尼、多韋替尼、西地尼布、莫特沙芬、索凡替尼、阿帕替尼、法爾替尼、法米替尼或替沃紮尼)。

明確地預期,用於上文所列舉之實施例中的任一者之該等VEGF拮抗劑抗體或本文所述之其他抗體(例如,用於VEGF表現水準的偵測之抗VEGF抗體)可具有下文子章節C之章節i-vii中所述的任何單獨或組合特徵。

B.例示性PD-L1軸結合拮抗劑

PD-L1軸結合拮抗劑包括PD-1結合拮抗劑、PD-L1結合拮抗劑及PD-L2結合拮抗劑。PD-1(程序性死亡1)在此項技術中亦稱作「程序性細胞死亡1」、「PDCD1」、「CD279」及「SLEB2」。例示性人類PD-1顯示於UniProtKB/Swiss-Prot寄存編號Q15116中。PD-L1(程序性死亡配位體1)在此項技術中亦稱作「程序性細胞死亡1配位體1」、「PDCD1LG1」、「CD274」、 「B7-H」及「PDL1」。例示性人類PD-L1顯示於UniProtKB/Swiss-Prot寄存編號Q9NZQ7.1中。PD-L2(程序性死亡配位體2)在此項技術中亦稱作「程序性細胞死亡1配位體2」、「PDCD1LG2」、「CD273」、「B7-DC」、「Btdc」及「PDL2」。例示性人類PD-L2顯示於UniProtKB/Swiss-Prot寄存編號Q9BQ51中。在一些實施例中,PD-1、PD-L1及PD-L2為人類PD-1、PD-L1及PD-L2。該PD-1軸結合拮抗劑在一些情況下可為PD-1結合拮抗劑、PD-L1結合拮抗劑或PD-L2結合拮抗劑。

(i)PD-L1結合拮抗劑

在一些情況下,該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1結合於其配位體結合搭配物中之一或多者。在其他情況下,該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1結合於PD-1。在其他情況下,該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1結合於B7-1。在一些情況下,該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1結合於PD-1及B7-1兩者。在一些情況下,該PD-L1結合拮抗劑為抗體。在一些情況下,該抗體係選自由以下組成之群:MPDL3280A(阿特珠單抗)、YW243.55.S70、MDX-1105、MEDI4736(杜瓦姆單抗)及MSB0010718C(巴文西亞)。

在一些情況下,該抗PD-L1抗體為單株抗體。在一些情況下,該抗PD-L1抗體為選自由Fab、Fab'-SH、Fv、scFv及(Fab')2片段組成之群之抗體片段。在一些情況下,該抗PD-L1抗體為人類化抗體。在一些情況下,該抗PD-L1抗體為人類抗體。在一些情況下,本文所述之抗PD-L1抗體結合於人類PD-L1。在一些特定情況下,該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗(CAS登錄號:1422185-06-5)。阿特珠單抗(Genentech)亦稱作MPDL3280A。

在一些情況下,該抗PD-L1抗體包含包含HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3序列之重鏈可變區(HVR-H),其中:(a)HVR-H1序列為GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:62); (b)HVR-H2序列為AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:63);且(c)HVR-H3序列為RHWPGGFDY(SEQ ID NO:64)。

在一些情況下,該抗PD-L1抗體進一步包含包含HVR-L1、HVR-L2 及HVR-L3序列之輕鏈可變區(HVR-L),其中:(a)HVR-L1序列為RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:65);(b)HVR-L2序列為SASFLYS(SEQ ID NO:66);且(c)HVR-L3序列為QQYLYHPAT(SEQ ID NO:67)。

在一些情況下,該抗PD-L1抗體包含重鏈及輕鏈序列,其中:(a)重鏈可變(VH)區序列包含胺基酸序列: (SEQ ID NO:69);且(b)輕鏈可變(VL)區序列包含胺基酸序列: (SEQ ID NO:70)。

在一些情況下,該抗PD-L1抗體包含重鏈及輕鏈序列,其中:(a)重鏈包含胺基酸序列: (SEQ ID NO:71);且(b)輕鏈包含胺基酸序列: (SEQ ID NO:72)。

在一些情況下,該抗PD-L1抗體包含(a)VH域,其包含與序列(SEQ ID NO:69)具有至少95%序列一致性(例如,至少95%、96%、97%、98%或99%序列一致性)或包含序列(SEQ ID NO:69)之胺基酸序列;(b)VL域,其包含與序列(SEQ ID NO:70)具有至少95%序列一致性(例如,至少95%、96%、97%、98%或99%序列一致性)或包含序列(SEQ ID NO:70)之胺基酸序列;或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在其他情況下,該抗PD-L1抗體係選自由YW243.55.S70、MDX-1105、MEDI4736(杜瓦姆單抗)及MSB0010718C(巴文西亞)組成之群。抗體YW243.55.S70為描述於PCT公開案第WO 2010/077634號中之抗PD-L1。MDX-1105(亦稱作BMS-936559)為描述於PCT公開案第WO 2007/005874號中之抗PD-L1抗體。MEDI4736(杜瓦姆單抗)為描述於PCT公開案第WO2011/066389號及美國公開案第2013/034559號中之抗PD-L1單株抗體。適用於本發明方法之抗PD-L1抗體及其製備方法之實例描述於PCT公開案第WO 2010/077634號、第WO 2007/005874號及第WO 2011/066389號以及美國專利第8,217,149號及美國公開案第2013/034559號中,該等文獻以引用之方式併入本文中。

(ii)PD-1結合拮抗劑

在一些情況下,該PD-L1軸結合拮抗劑為PD-1結合拮抗劑。例如, 在一些情況下,該PD-1結合拮抗劑抑制PD-1結合於其配位體結合搭配物中之一或多者。在一些情況下,該PD-1結合拮抗劑抑制PD-1結合於PD-L1。在其他情況下,該PD-1結合拮抗劑抑制PD-1結合於PD-L2。在其他情況下,該PD-1結合拮抗劑抑制PD-1結合於PD-L1及PD-L2兩者。在一些情況下,該PD-1結合拮抗劑為抗體。在一些情況下,該抗體係選自由以下組成之群:MDX 1106(納武單抗)、MK-3475(派姆單抗)、CT-011(皮地利珠單抗)、MEDI-0680(AMP-514)、PDR001、REGN2810及BGB-108。在一些情況下,該PD-1結合拮抗劑為Fc-融合蛋白。例如,在一些情況下,該Fc-融合蛋白為AMP-224。

在另一態樣中,本發明提供PD-L1軸結合拮抗劑用於製造或製備藥劑之用途。在一實施例中,該藥劑用於治療癌症。在另一實施例中,該藥劑用於治療癌症(例如,腎癌(例如,RCC)、肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)、肝癌(例如,HCC)、卵巢癌或乳癌(例如,TNBC))之方法中,該方法包含向罹患癌症之患者投與有效量的該藥劑。在一該類實施例中,該方法進一步包含向該個體投與有效量之至少一種額外治療劑,例如,如下文所述。

在一些實施例中,PD-1結合拮抗劑為抑制PD-1結合於其配位體結合搭配物之分子。在一特定態樣中,該等PD-1配位體結合搭配物為PD-L1及/或PD-L2。在另一實施例中,PD-L1結合拮抗劑為抑制PD-L1結合於其結合配位體之分子。在一特定態樣中,PD-L1結合搭配物為PD-1及/或B7-1。在另一實施例中,PD-L2結合拮抗劑為抑制PD-L2結合於其配位體結合搭配物之分子。在一特定態樣中,PD-L2結合配位體搭配物為PD-1。該拮抗劑可為抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白或寡肽。

在一些實施例中,PD-1結合拮抗劑為抗PD-1抗體(例如,人類抗體、人類化抗體或嵌合抗體),例如,如下文所述。在一些實施例中,該抗PD-1抗體係選自由MDX-1106(納武單抗)、MK-3475(派姆單抗)、CT-011(皮地利珠單抗)、 MEDI-0680(AMP-514)、PDR001、REGN2810及BGB-108組成之群。MDX-1106(亦稱作MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558或納武單抗)為描述於WO2006/121168中之抗PD-1抗體。MK-3475(亦稱作派姆單抗或蘭利珠單抗)為描述於WO 2009/114335中之抗PD-1抗體。CT-011(亦稱作hBAT、hBAT-1或皮地利珠單抗)為描述於WO 2009/101611中之抗PD-1抗體。在一些實施例中,PD-1結合拮抗劑為免疫黏附素(例如,包含融合至恆定區(例如,免疫黏附素序列之Fc區)之PD-L1或PD-L2之細胞外或PD-1結合部分的免疫黏附素。在一些實施例中,該PD-1結合拮抗劑為AMP-224。AMP-224(亦稱作B7-DCIg)為描述於WO 2010/027827及WO 2011/066342中之PD-L2-Fc融合可溶性受體。

在一些實施例中,該抗PD-1抗體為MDX-1106。「MDX-1106」之替代名稱包括MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558及納武單抗。在一些實施例中,該抗PD-1抗體為納武單抗(CAS登錄號:946414-94-4)。在另一實施例中,提供一種經分離抗PD-1抗體,其包含包含重鏈可變區胺基酸序列SEQ ID NO:73之重鏈可變區及/或包含輕鏈可變區胺基酸序列SEQ ID NO:74之輕鏈可變區。

在另一實施例中,提供一種經分離抗PD-1抗體,其包含重鏈及/或輕鏈序列,其中:(a)該重鏈序列與如下重鏈序列具有至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性: (SEQ ID NO:73),且(b)該輕鏈序列與如下輕鏈序列具有至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性: (SEQ ID NO:74)。

明確地預期,用於上文所列舉之實施例中的任一者之該等PD-L1軸結合拮抗劑抗體(例如,抗PD-L1抗體、抗PD-1抗體及抗PD-L2抗體)或本文所述之其他抗體(例如,用於PD-L1表現水準的偵測之抗PD-L1抗體)可具有下文子章節C之章節i-vii中所述的任何單獨或組合特徵。

C.抗體

i.抗體親和力

在某些實施例中,本文所提供之抗體(例如,抗VEGF抗體、抗PD-L1抗體或抗PD-1抗體)具有1μM、100nM、10nM、1nM、0.1nM、0.01nM或0.001nM(例如10-8M或更小,例如10-8M至10-13M,例如10-9M至10-13M)之解離常數(Kd)。

在一實施例中,Kd藉由經放射性標記之抗原結合分析(RIA)來量測。在一實施例中,RIA用所關注之抗體的Fab形式及其抗原執行。例如,Fab對抗 原之溶液結合親和力藉由在滴定系列之未經標記抗原存在下平衡Fab與最小濃度的(125I)標記之抗原,接著用經抗Fab抗體塗佈之板捕捉結合的抗原來量測(參見例如Chen等人,J.Mol.Biol.293:865-881,1999)。為了確立用於該分析之條件,MICROTITER®多孔板(Thermo Scientific)經50mM碳酸鈉(pH 9.6)中5μg/ml之捕捉性抗Fab抗體(Cappel Labs)塗佈隔夜,且隨後在室溫(大致23℃)下用PBS中之2%(w/v)牛血清白蛋白阻斷持續兩小時至五小時。在非吸附劑板(Nunc #269620)中,100pM或26pM[125I]-抗原與所關注之Fab的連續稀釋液混合(例如,與Presta等人,Cancer Res.57:4593-4599,1997中對抗VEGF抗體Fab-12之分析一致)。所關注之Fab接著經培育隔夜;然而,該培育可持續較長時期(例如,約65小時)以確保達到平衡。其後,該等混合物經轉移至捕捉板用於在室溫下培育(例如,持續一小時)。接著移除該溶液且該板用PBS中之0.1%聚山梨醇酯20(TWEEN-20®)洗滌八次。當該等板已經乾燥時,添加150μl/孔之閃爍劑(MICROSCINT-20TM;Packard),且該等板在TOPCOUNTTM γ計數器(Packard)上計數持續十分鐘。選擇給出小於或等於20%之最大結合的各Fab之濃度用於競爭結合分析。

根據另一實施例,Kd使用BIACORE®表面電漿共振分析來量測。例如,使用BIACORE®-2000或BIACORE®-3000(BIAcore,Inc.,Piscataway,NJ)之分析在25℃下用經固定抗原CM5晶片在約10反應單位(RU)下執行。在一實施例中,羧基甲基化葡聚糖生物感測器晶片(CM5,BIACORE,Inc.)根據供應商之說明書用N-乙基-N'-(3-二甲基胺基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)及N-羥基丁二醯亞胺(NHS)活化。抗原用10mM乙酸鈉(pH 4.8)稀釋至5μg/ml(約0.2μM),接著以5μl/分鐘之流動速率注射以實現大致10反應單位(RU)之偶合蛋白。在抗原注射之後,注射1M乙醇胺以阻斷未反應基團。關於動力學量測,在25℃下以大致25μl/min之流動速率注射Fab(0.78nM至500nM)在具有0.05%聚山梨醇酯 20(TWEEN-20TM)界面活性劑之PBS(PBST)中的兩倍連續稀釋液。使用簡單一對一朗格繆爾結合模型(BIACORE®評估軟體3.2版)藉由同時擬合締合及解離感測圖來計算締合速率(k締合)及解離速率(k解離)。平衡解離常數(Kd)經計算為比率k解離/k締合。參見例如Chen等人,(J.Mol.Biol.293:865-881,1999)。若藉由以上表面電漿共振分析發現締合速率超過106M-1s-1,則該締合速率可藉由使用螢光淬滅技術來測定,該螢光淬滅技術量測在25℃下20nM抗-抗原抗體(Fab形式)在PBS(pH 7.2)中在遞增濃度之抗原存在下的螢光發射強度(激發=295nm;發射=340nm,16nm帶通)之增加或減少,該螢光發射強度如光譜儀中所量測,該光譜儀諸如停流裝備分光光度計(Aviv Instruments)或具有攪拌杯之8000-系列SLM-AMINCOTM分光光度計(ThermoSpectronic)。

ii.抗體片段

在某些實施例中,本文所提供之抗體(例如,抗PD-L1抗體或抗PD-1抗體)為抗體片段。抗體片段包括但不限於Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2、Fv及scFv片段,及下文所述之其他片段。關於某些抗體片段之回顧,參見Hudson等人(Nat.Med.9:129-134,2003)。關於scFv片段之回顧,參見例如Pluckthün,The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,第113卷,Rosenburg及Moore編,(Springer-Verlag,New York),第269-315頁(1994)。亦參見WO 93/16185;及美國專利第5,571,894號及第5,587,458號。關於包含挽救受體結合抗原決定基殘基且具有增加之活體內半衰期的Fab及F(ab')2片段之討論,參見美國專利第5,869,046號。

雙功能抗體為具有兩個抗原結合位點之抗體片段,其可為二價或雙特異性的。參見例如EP 404,097、WO 1993/01161、Hudson等人Nat.Med.9:129-134,2003及Hollinger等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448,1993。三功能抗體及四功能抗體亦描述於Hudson等人(Nat.Med.9:129-134,2003)中。

單域抗體為包含抗體之重鏈可變域的全部或一部分或輕鏈可變域的全部或一部分之抗體片段。在某些實施例中,單域抗體為人類單域抗體(Domantis,Inc.,Waltham,MA;參見例如美國專利第6,248,516 B1號)。

抗體片段可根據已知方法藉由多種技術製得,包括但不限於完整抗體之蛋白水解消化以及由重組宿主細胞(例如,大腸桿菌或噬菌體)製造。

iii.嵌合及人類化抗體

在某些實施例中,本文所提供之抗體(例如,抗VEGF抗體、抗PD-L1抗體或抗PD-1抗體)為嵌合抗體。某些嵌合抗體描述於例如美國專利第4,816,567號;及Morrison等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855,1984)中。在一實例中,嵌合抗體包含非人類可變區(例如,源於小鼠、大鼠、倉鼠、兔或諸如猴之非人類靈長類動物的可變區)及人類恆定區。在另一實施例中,嵌合抗體是「類別轉換」抗體,其中類別或亞類已經從親本抗體的類別或亞類發生改變。嵌合抗體包括其抗原結合片段。

在某些實施方案中,嵌合抗體是人類化抗體。一般地,非人類抗體經過人類化以減少對人類的免疫原性,同時保持親本非人類抗體的特異性和親和力。一般地,人類化抗體包含一或多個可變域,其中HVR(例如,CDR)(或其部分)源於非人類抗體,且FR(或其部分)源於人類抗體序列。人類化抗體任選地還將包含人類恆定區的至少一部分。在一些實施例中,人類化抗體中之一些FR殘基由來自非人類抗體(例如,產生HVR殘基之抗體)的相應殘基取代,例如以恢復或改良抗體特異性或親和力。

人類化抗體及其製備方法回顧於例如Almagro及Fransson,(Front.Biosci.13:1619-1633,2008)中,且進一步描述於例如Riechmann等人(Nature 332:323-329,1988);Queen等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:10029-10033,1989);美國專利第5,821,337號、第7,527,791號、第6,982,321號及第7,087,409號; Kashmiri等人(Methods 36:25-34,2005)(描述特異性決定區(SDR)移植);Padlan,(Mol.Immunol.28:489-498,1991)(描述「表面重建」);Dall’Acqua等人(Methods 36:43-60,2005)(描述「FR改組」);Osbourn等人(Methods 36:61-68,2005),及Klimka等人(Br.J.Cancer,83:252-260,2000)(描述對FR改組之「導向選擇」方法)中。

可用於人類化之人類構架區包括但不限於:使用「最佳擬合」方法選擇之構架區(參見例如Sims等人J.Immunol.151:2296,1993);源於輕鏈或重鏈可變區的特定子組之人類抗體之共有序列的構架區(參見例如Carter等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285,1992;及Presta等人J.Immunol.,151:2623,1993);人類成熟(體細胞突變)構架區或人類生殖系構架區(參見例如Almagro及Fransson,Front.Biosci.13:1619-1633,2008);及源於篩選FR文庫之構架區(參見例如Baca等人,J.Biol.Chem.272:10678-10684,1997;及Rosok等人J.Biol.Chem.271:22611-22618,1996)。

iv.人類抗體

在某些實施例中,本文所提供之抗體(例如,抗VEGF抗體、抗PD-L1抗體或抗PD-1抗體)為人類抗體。人類抗體可使用此項技術中已知之多種技術製造。人類抗體一般地描述於van Dijk及van de Winkel,(Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74,2001)及Lonberg(Curr.Opin.Immunol.20:450-459,2008)中。

人類抗體可藉由向已經修飾以回應抗原攻擊產生完整人類抗體或具有人類可變區之完整抗體的轉殖基因動物投與免疫原來製備。該等動物典型地含有人類免疫球蛋白基因座之全部或一部分,其置換內源免疫球蛋白基因座,或其存在於染色體外或隨機地經整合至該等動物之染色體中。在該等轉殖基因小鼠中,內源免疫球蛋白基因座一般地已經去活化。關於用於自轉殖基因動物獲得人類抗體之方法之回顧,參見Lonberg,(Nat.Biotech.23:1117-1125,2005)。 亦參見例如美國專利第6,075,181號及第6,150,584號,其描述XENOMOUSETM技術;美國專利第5,770,429號,其描述HUMAB®技術;美國專利第7,041,870號,其描述K-M MOUSE®技術,及美國專利申請公開案第US 2007/0061900號,其描述VELOCIMOUSE®技術)。來自由該等動物產生之完整抗體之人類可變區可例如藉由與不同的人類恆定區組合而進一步經修飾。

人類抗體亦可藉由基於融合瘤之方法製得。用於人類單株抗體之產生之人類骨髓瘤及小鼠-人類異源骨髓瘤細胞株已經描述。參見例如Kozbor,(J.Immunol.133:3001,1984);Brodeur等人(Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications,第51-63頁,Marcel Dekker,Inc.,New York,1987);及Boerner等人(J.Immunol.,147:86,1991)。經由人類B細胞融合瘤技術產生之人類抗體亦描述於Li等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557-3562,2006中。額外方法包括描述於例如美國專利第7,189,826號(描述由融合瘤細胞株產生單株人類IgM抗體)及Ni,(Xiandai Mianyixue,26(4):265-268,2006)(描述人類-人類融合瘤)中之彼等方法。人類融合瘤技術(三體瘤技術)亦描述於Vollmers及Brandlein,(Histology and Histopathology,20(3):927-937,2005)及Vollmers及Brandlein,(Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology,27(3):185-91,2005)中。

人類抗體亦可藉由分離選自人源性噬菌體呈現文庫之Fv純系可變域序列而產生。該等可變域序列可接著與所需之人類恆定域組合。用於自抗體文庫選擇人類抗體之技術描述於下文中。

v.源於文庫之抗體

本發明抗體(例如,抗VEGF抗體、抗PD-L1抗體或抗PD-1抗體)可藉由篩選組合文庫中具有所需之一或多種活性的抗體而經分離。例如,此項技術中已知多種用於產生噬菌體呈現文庫且篩選該等文庫中具有所需之結合特 徵的抗體之方法。該等方法回顧於例如Hoogenboom等人(Methods in Molecular Biology 178:1-37,O’Brien等人編,Human Press,Totowa,NJ,2001)中且進一步描述於例如McCafferty等人(Nature 348:552-554,1990);Clackson等人(Nature 352:624-628,1991);Marks等人(J.Mol.Biol.222:581-597,1992);Marks及Bradbury,(Methods in Molecular Biology 248:161-175,Lo編,Human Press,Totowa,NJ,2003);Sidhu等人(J.Mol.Biol.338(2):299-310,2004);Lee等人(J.Mol.Biol.340(5):1073-1093,2004);(Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467-12472,2004);及Lee等人(J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132,2004)中。

在某些噬菌體呈現方法中,VH及VL基因之譜系獨立地藉由聚合酶鏈反應(PCR)經選殖且在噬菌體文庫中隨機地重組,該等噬菌體文庫可接著針對抗原結合噬菌體進行篩選,如Winter等人(Ann.Rev.Immunol.,12:433-455,1994)中所述。噬菌體典型地呈現呈單鏈Fv(scFv)片段或呈Fab片段之抗體片段。來自經免疫來源之文庫向免疫原提供高親和力抗體而無需構築融合瘤。或者,可選殖(例如,自人類)原生譜系以向多種非自身以及自身抗原提供單一來源之抗體而無需任何免疫化,如由Griffiths等人(EMBO J,12:725-734,1993)所述。最後,原生文庫亦可藉由自幹細胞選殖未重排V-基因區段,且使用含有隨機序列之PCR引子來編碼高度可變CDR3區且實現活體外重排而以合成方式製得,如由Hoogenboom及Winter,(J.Mol.Biol.,227:381-388,1992)所述。描述人類抗體噬菌體文庫之專利公開案包括例如:美國專利第5,750,373號及美國專利公開案第2005/0079574號、第2005/0119455號、第2005/0266000號、第2007/0117126號、第2007/0160598號、第2007/0237764號、第2007/0292936號及第2009/0002360號。

自人類抗體文庫分離之抗體或抗體片段被視為本文中之人類抗體或人類抗體片段。

vi.多特異性抗體

在以上態樣中之任一者中,本文所提供之抗體(例如,抗VEGF抗體、抗PD-L1抗體或抗PD-1抗體)可為多特異性抗體,例如雙特異性抗體。多特異性抗體為對至少兩個不同位點具有結合特異性之單株抗體。在某些實施例中,本文所提供之抗體為多特異性抗體,例如雙特異性抗體。在某些實施例中,該等結合特異性之一針對PD-L1且另一者針對任何其他抗原。在某些實施例中,該等結合特異性之一針對VEGF且另一者針對任何其他抗原。在某些實施例中,雙特異性抗體可結合於PD-L1之兩種不同抗原決定基。在某些實施例中,雙特異性抗體可結合於VEGF之兩種不同抗原決定基。雙特異性抗體亦可用於使細胞毒性劑侷限於表現PD-L1或VEGF之細胞。雙特異性抗體可製備為全長抗體或抗體片段。

用於製備多特異性抗體之技術包括但不限於具有不同特異性之兩個免疫球蛋白重鏈-輕鏈對的共表現(參見Milstein及Cuello,Nature 305:537,1983)、WO 93/08829及Traunecker等人EMBO J.10:3655,1991)及「杵臼」工程改造(參見例如美國專利第5,731,168號)。多特異性抗體亦可藉由工程改造針對製備抗體Fc-異二聚體分子之靜電轉向效應(參見例如WO 2009/089004A1);使兩種或兩種以上抗體或片段交聯(參見例如美國專利第4,676,980號,及Brennan等人Science 229:81,1985);使用白胺酸拉鏈來產生雙特異性抗體(參見例如Kostelny等人J.Immunol.148(5):1547-1553,1992);使用用於製備雙特異性抗體片段的「雙功能抗體」技術(參見例如Hollinger等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448,1993);及使用單鏈Fv(sFv)二聚體(參見例如Gruber等人J.Immunol.152:5368,1994);及如例如Tutt等人J.Immunol.147:60,1991)中所述製備三特異性抗體而製得。

本文中亦包括具有三個或三個以上功能性抗原結合位點之經工程改造之抗體,包括「章魚抗體」(參見例如US 2006/0025576A1)。

本文中之抗體或片段包括包含結合於PD-L1以及另一不同抗原之抗原結合位點的「雙重作用FAb」或「DAF」。本文中之抗體或片段亦包括包含結合於VEGF以及另一不同抗原之抗原結合位點的DAF。

vii.抗體變異體

在某些實施例中,涵蓋本發明抗體之胺基酸序列變異體(例如,抗VEGF抗體、抗PD-L1抗體及抗PD-1抗體)。例如,可需要改良該抗體之結合親和力及/或其他生物特性。抗體之胺基酸序列變異體可藉由將適當修飾引入至編碼該抗體的核苷酸序列中或藉由肽合成來製備。該等修飾包括例如該抗體之胺基酸序列內殘基的缺失及/或插入及/或取代。可製得缺失、插入及取代之任何組合以獲得最終構築體,其限制條件在於該最終構築體具有所需特徵,例如抗原結合。

a.取代、插入及缺失變異體

在某些實施例中,提供具有一或多種胺基酸取代之抗體變異體。用於取代突變誘發之所關注位點包括HVR及FR。保守取代顯示於表17中之標題「較佳取代」下。更多實質性改變在表17中之標題「例示性取代」下且如下文中參考胺基酸側鏈類別進一步描述來提供。胺基酸取代可經引入至所關注之抗體中且產物針對所需活性進行篩選,例如經保持/經改良之抗原結合、減少的免疫原性或經改良之ADCC或CDC。

胺基酸可根據常見側鏈特性進行分組:(1)疏水性:正白胺酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile;(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;(3)酸性:Asp、Glu;(4)鹼性:His、Lys、Arg;(5)影響鏈取向之殘基:Gly、Pro;(6)芳香性:Trp、Tyr、Phe。

非保守性取代將需要將此等類別之一的成員換成另一類別。

一種類型之取代變異體涉及取代親本抗體(例如,人類化或人類抗體)的一或多個高變區殘基。一般地,所產生之經選擇用於進一步研究的變異體將相對於親本抗體具有某些生物特性之修飾(例如,改良)(例如,增加之親和力及/或降低之免疫原性)及/或將具有親本抗體之實質上經保持的某些生物特性。一種例示性取代變異體為親和力成熟抗體,其可例如使用基於噬菌體呈現之親和力成熟技術(諸如本文所述之彼等技術)便利地產生。簡言之,一或多個HVR殘基發生突變且該等變異體抗體在噬菌體上呈現且針對特定生物活性(例如,結合親 和力)進行篩選。

可在HVR中產生改變(例如,取代),例如以改良抗體親和力。該等改變可在HVR「熱點」(亦即,由在體細胞成熟過程期間以高頻率經歷突變之密碼子編碼的殘基)(參見例如Chowdhury,Methods Mol.Biol.207:179-196,2008)及/或接觸抗原之殘基中產生,其中所產生之變異體VH或VL針對結合親和力進行測試。藉由構築第二文庫且自該等文庫再選擇實現之親和力成熟已描述於例如Hoogenboom等人(Methods in Molecular Biology 178:1-37,O’Brien等人編,Human Press,Totowa,NJ,2001)中。在親和力成熟之一些實施例中,多樣性經引入至經選擇用於藉由多種方法(例如,易錯PCR、鏈改組或寡核苷酸定點突變誘發)中的任一者實現成熟之可變基因中。接著產生第二文庫。接著篩選該文庫以鑑別具有所需親和力之任何抗體變異體。另一種引入多樣性之方法涉及HVR定點方法,其中數個HVR殘基(例如,每次4-6個殘基)經隨機化。牽涉於抗原結合中之HVR殘基可例如使用丙胺酸掃描突變誘發或模型化特定地加以鑑別。通常尤其靶向CDR-H3及CDR-L3。

在某些實施例中,取代、插入或缺失可出現於一或多個HVR內,只要該等改變不會實質上降低該抗體結合抗原之能力。例如,可在HVR中產生不會實質上降低結合親和力之保守改變(例如,如本文所提供之保守取代)。該等改變可例如在HVR中之抗原接觸殘基外部。在上文所提供之變異體VH及VL序列的某些實施例中,各HVR未改變,或含有僅一種、兩種或三種胺基酸取代。

用於鑑別抗體中可經靶向用於突變誘發之殘基或區的適用方法被稱作「丙胺酸掃描突變誘發」,如由Cunningham及Wells(Science,244:1081-1085,1989)所述。在此方法中,靶標殘基(例如帶電殘基,諸如Arg、Asp、His、Lys及Glu)中之一殘基或一組經鑑別且由中性或帶負電胺基酸(例如,丙胺酸或聚丙胺酸)置換以確定該抗體與抗原的相互作用是否受到影響。進一步取代可在胺基 酸位置處引入,證明對初始取代之功能敏感性。或者或另外,抗原-抗體複合物之晶體結構鑑別該抗體與抗原之間的接觸點。該等接觸殘基及相鄰殘基可作為取代之候選物經靶向或消除。可篩選變異體以確定其是否含有所需特性。

胺基酸序列插入包括介於一個殘基至含有一百個或更多殘基之多肽的長度範圍內之胺基-及/或羧基端融合,以及單一或多個胺基酸殘基之序列內插入。末端插入之實例包括具有N端甲硫胺醯基殘基之抗體。該抗體分子之其他插入變異體包括該抗體的N端或C端融合至酶(例如,針對ADEPT)或增加該抗體之血清半衰期的多肽。

b.糖基化變異體

在某些實施例中,本發明抗體可發生改變以增加或減少該抗體經糖基化之程度。糖基化位點添加至本發明抗體或自本發明抗體缺失可便利地藉由改變胺基酸序列,使得產生或移除一或多個糖基化位點而實現。

在該抗體包含Fc區之情況下,其所連接之碳水化合物可發生改變。由哺乳動物細胞產生之原生抗體典型地包含分支鏈、雙觸角寡醣,該寡醣一般藉由N-鍵聯連接至該Fc區之CH2域的Asn297。參見例如Wright等人TIBTECH 15:26-32,1997。該寡醣可包括多種碳水化合物,例如甘露糖、N-乙醯基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖及唾液酸,以及連接至在該雙觸角寡醣結構之「幹」中之GlcNAc的海藻糖。在一些實施例中,可進行本發明抗體中該寡醣之修飾以便產生具有某些經改良特性之抗體變異體。

在一實施例中,提供具有缺乏連接(直接地或間接地)至Fc區之海藻糖的碳水化合物結構之抗體變異體。例如,該抗體中之海藻糖之量可為1%至80%、1%至65%、5%至65%或20%至40%。海藻糖之量藉由如藉由MALDI-TOF質譜法所量測,計算相對於連接至Asn 297之所有糖結構(例如,複合、雜合及高甘露糖結構)的總和,在糖鏈內之Asn297處之海藻糖的平均量來測定,如例如 WO 2008/077546中所述。Asn297係指位於Fc區中之約位置297處的天冬醯胺殘基(Fc區殘基之EU編號);然而,Asn297亦可由於抗體中之微小序列變異而位於位置297上游或下游約±3個胺基酸處,亦即在位置294與300之間。該等海藻糖基化變異體可具有經改良之ADCC功能。參見例如美國專利公開案第US 2003/0157108號;第US 2004/0093621號。關於「去海藻糖基化」或「海藻糖缺乏」抗體變異體之公開案之實例包括:US 2003/0157108;WO 2000/61739;WO 2001/29246;US 2003/0115614;US 2002/0164328;US 2004/0093621;US 2004/0132140;US 2004/0110704;US 2004/0110282;US 2004/0109865;WO 2003/085119;WO 2003/084570;WO 2005/035586;WO 2005/035778;WO2005/053742;WO2002/031140;Okazaki等人(J.Mol.Biol.336:1239-1249,2004);及Yamane-Ohnuki等人(Biotech.Bioeng.87:614,2004)。能夠產生去海藻糖基化抗體之細胞株的實例包括缺乏蛋白質海藻糖基化之Lec13 CHO細胞(Ripka等人Arch.Biochem.Biophys.249:533-545,1986);美國專利申請案第US 2003/0157108 A1號;及WO 2004/056312 A1,尤其實例11),及基因剔除細胞株,諸如α-1,6-海藻糖基轉移酶基因FUT8基因剔除CHO細胞(參見例如Yamane-Ohnuki等人Biotech.Bioeng.87:614,2004;Kanda,Y.等人Biotechnol.Bioeng.94(4):680-688,2006;及WO 2003/085107)。

抗體變異體進一步具備平分寡醣,例如其中連接至該抗體之Fc區的雙觸角寡醣由GlcNAc平分。該等抗體變異體可具有降低之海藻糖基化及/或經改良之ADCC功能。該等抗體變異體之實例描述於例如WO 2003/011878;美國專利第6,602,684號;及US 2005/0123546中。亦提供在連接至Fc區之寡醣中具有至少一個半乳糖殘基之抗體變異體。該等抗體變異體可具有經改良之CDC功能。該等抗體變異體描述於例如WO 1997/30087;WO 1998/58964;及WO 1999/22764中。

c. Fc區變異體

在某些實施例中,一或多種胺基酸修飾可經引入至本發明抗體之Fc區中,由此產生Fc區變異體。該Fc區變異體可包含在一或多個胺基酸位置處包含胺基酸修飾(例如,取代)之人類Fc區序列(例如,人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc區)。

在某些實施例中,本發明涵蓋具有一些但非所有效應子功能之抗體變異體,這使其成為其中抗體的活體內半衰期至關重要而某些效應子功能(諸如補體及ADCC)非必需或有害之應用的所需候選物。可執行活體外及/或活體內細胞毒性分析以確認CDC及/或ADCC活性之降低/耗盡。例如,可執行Fc受體(FcR)結合分析以確保該抗體缺乏FcγR結合(因此可能缺乏ADCC活性),但保持FcRn結合能力。用於介導ADCC之原代細胞NK細胞僅表現FcγRIII,而單核細胞表現FcγRI、FcγRII及FcγRIII。造血細胞上之FcR表現概述於Ravetch及Kinet,(Annu.Rev.Immunol.9:457-492,1991)之第464頁上的表3中。分析所關注分子之ADCC活性之活體外分析的非限制性實例描述於美國專利第5,500,362號(參見例如Hellstrom,I.等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA 83:7059-7063,1986)及Hellstrom,I等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82:1499-1502,1985;美國專利第5,821,337號;Bruggemann等人J.Exp.Med.166:1351-1361,1987)中。或者,可使用非放射性分析方法(參見例如用於流式細胞術之ACTITM非放射性細胞毒性分析(CellTechnology,Inc.Mountain View,CA;及CYTOTOX 96®非放射性細胞毒性分析(Promega,Madison,WI)。適用於該等分析之效應子細胞包括外周血單核細胞(PBMC)及天然殺手(NK)細胞。或者或另外,所關注分子之ADCC活性可活體內,例如在動物模型(諸如Clynes等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95:652-656,1998中所揭示者)中加以分析。亦可進行C1q結合分析以確認該抗體不能結合C1q且因此缺乏CDC活性。參見例如WO 2006/029879及WO 2005/100402中之C1q 及C3c結合ELISA。為了分析補體活化,可執行CDC分析(參見例如Gazzano-Santoro等人J.Immunol.Methods 202:163,1996;Cragg等人Blood.101:1045-1052,2003;及Cragg等人Blood.103:2738-2743,2004)。亦可使用此項技術中已知之方法執行FcRn結合及活體內清除/半衰期測定(參見例如Petkova等人Int’l.Immunol.18(12):1759-1769,2006)。

具有降低之效應子功能之抗體包括具有Fc區殘基238、265、269、270、297、327及329中的一或多者之取代之彼等抗體(美國專利第6,737,056號及第8,219,149號)。該等Fc突變體包括在胺基酸位置265、269、270、297及327中之兩處或兩處以上具有取代之Fc突變體,包括其中殘基265及297取代為丙胺酸的所謂「DANA」Fc突變體(美國專利第7,332,581號及第8,219,149號)。

具有經改良或經削弱之FcR結合之某些抗體變異體經描述(參見例如美國專利第6,737,056號;WO 2004/056312及Shields等人,J.Biol.Chem.9(2):6591-6604,2001)。

在某些實施例中,抗體變異體包含具有一或多種改良ADCC之胺基酸取代的Fc區,例如在Fc區之位置298、333及/或334處(殘基之EU編號)的取代。

在一些實施例中,在Fc區中產生改變,其導致改變(亦即,經改良或經削弱)之C1q結合及/或補體依賴性細胞毒性(CDC),例如,如美國專利第6,194,551號、WO 99/51642及Idusogie等人(J.Immunol.164:4178-4184,2000)所述。

具有增加之半衰期及經改良之與新生兒Fc受體(FcRn)的結合之抗體描述於美國公開案第2005/0014934A1號中,該新生兒Fc受體(FcRn)負責將母體IgG轉移至胎兒(Guyer等人,J.Immunol.117:587,1976;及Kim等人J.Immunol.24:249,1994)。彼等抗體包含其中具有一或多種取代之Fc區,該等取代改良Fc 區與FcRn之結合。該等Fc變異體包括在Fc區殘基中之一或多者處具有取代之彼等變異體:238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434,例如Fc區殘基434處的取代(美國專利第7,371,826號)。

亦參見Duncan及Winter,(Nature 322:738-40,1988);美國專利第5,648,260號;美國專利第5,624,821號;及WO 94/29351,涉及Fc區變異體之其他實例。

d.經半胱胺酸工程改造之抗體變異體

在某些實施例中,可需要產生經半胱胺酸工程改造之抗體(例如「硫代MAb」),其中抗體之一或多個殘基經半胱胺酸殘基取代。在特定實施例中,經取代之殘基出現於抗體之可及位點處。藉由用半胱胺酸取代彼等殘基,反應性硫醇基團由此經定位於抗體之可及位點處且可用於使抗體結合於其他部分(諸如藥物部分或連接體-藥物部分)以產生免疫結合物,如本文中進一步描述。在某些實施例中,以下殘基中之任一者或多者可經半胱胺酸取代:輕鏈之V205(Kabat編號);重鏈之A118(EU編號);及重鏈Fc區之S400(EU編號)。經半胱胺酸工程改造之抗體可如例如美國專利第7,521,541號中所述產生。

e.抗體衍生物

在某些實施例中,本文所提供之抗體可進一步經修飾以含有此項技術中已知且可容易獲得之額外非蛋白部分。適用於抗體之衍生化之部分包括但不限於水溶性聚合物。水溶性聚合物之非限制性實例包括但不限於聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧基甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚-1,3-二氧戊環、聚-1,3,6-三噁烷、乙烯/順丁烯二酸酐共聚物、聚胺基酸(均聚物或無規共聚物)及葡聚糖或聚(n-乙烯基吡咯啶酮)聚乙二醇、聚丙二醇均聚物、聚氧化丙烯/氧化乙烯共聚物、聚氧乙基化多元醇(例如,甘油)、聚 乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛可由於其在水中之穩定性而在製造方面具有優勢。該聚合物可具有任何分子量,且可為分支鏈或無分支鏈的。連接至抗體之聚合物的數目可變化,且若連接超過一種聚合物,則其可為相同或不同分子。一般地,用於衍生化之聚合物的數目及/或類型可基於多種考慮因素確定,該等考慮因素包括但不限於欲改良之抗體之特定特性或功能、抗體衍生物是否將在規定條件下用於療法等。

在另一實施例中,提供抗體及非蛋白部分之結合物,該非蛋白部分可藉由暴露於輻射選擇性地加熱。在一實施例中,該非蛋白部分為碳奈米管(Kam等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102:11600-11605,2005)。該輻射可具有任何波長,且包括但不限於不傷害普通細胞但加熱該非蛋白部分至鄰近抗體-非蛋白部分之細胞經殺死時所處的溫度之波長。

f.免疫結合物

本發明亦提供包含結合於一或多種細胞毒性劑之本文抗體(例如,抗VEGF抗體、抗PD-L1抗體或抗PD-1抗體)的免疫結合物,該等細胞毒性劑諸如化學治療劑或藥物、生長抑制劑、毒素(例如,蛋白毒素、細菌、真菌、植物、或動物起源之酶活性毒素或其片段)或放射性同位素。

在一實施例中,免疫結合物為抗體-藥物結合物(ADC),其中抗體結合於一或多種藥物,包括但不限於美登素類(參見美國專利第5,208,020號及第5,416,064號及歐洲專利EP 0 425 235 B1);澳瑞他汀,諸如一甲基澳瑞他汀藥物部分DE及DF(MMAE及MMAF)(參見美國專利第5,635,483號、第5,780,588號及第7,498,298號);多拉司他汀;卡奇黴素或其衍生物(參見美國專利第5,712,374號、第5,714,586號、第5,739,116號、第5,767,285號、第5,770,701號、第5,770,710號、第5,773,001號及第5,877,296號;Hinman等人Cancer Res.53:3336-3342,1993;及Lode等人Cancer Res.58:2925-2928,1998);蒽環類,諸 如道諾黴素或多柔比星(參見Kratz等人Current Med.Chem.13:477-523,2006;Jeffrey等人Bioorganic & Med.Chem.Letters 16:358-362,2006;Torgov等人,Bioconj.Chem.16:717-721(2005);Nagy等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97:829-834(2000);Dubowchik等人,Bioorg.& Med.Chem.Letters 12:1529-1532,2002;King等人,J.Med.Chem.45:4336-4343,2002;及美國專利第6,630,579號);胺甲喋呤;長春地辛;紫杉烷,諸如多西他賽、太平洋紫杉醇、拉洛他賽、替司他賽及奧他賽;單端孢烯;及CC1065。

在另一實施例中,免疫結合物包含結合至酶活性毒素或其片段之如本文所述之抗體,該毒素包括但不限於白喉A鏈、白喉毒素的非結合活性片段、外毒素A鏈(來自綠膿桿菌)、篦麻毒素A鏈、相思豆毒素A鏈、蒴蓮根毒素A鏈、α-八疊球菌、油桐蛋白、石竹素蛋白、美洲商陸(Phytolaca americana)蛋白(PAPI、PAPII及PAP-S)、苦瓜(momordica charantia)抑制劑、麻瘋樹毒蛋白(curcin)、巴豆毒素(crotin)、肥皂草(sapaonaria officinalis)抑制劑、白樹毒素(gelonin)、邁托毒素(mitogellin)、侷限麴菌素(restrictocin)、酚黴素(phenomycin)、伊諾黴素(enomycin)及單端孢烯(tricothecene)。

在另一實施例中,免疫結合物包含結合於放射性原子以形成放射性結合物之如本文所述之抗體。多種放射性同位素可用於放射性結合物之產生。實例包括At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212及Lu之放射性同位素。當該放射性結合物用於偵測時,其可包含用於閃爍研究之放射性原子,例如tc99m或I123,或用於核磁共振(NMR)成像(亦稱為磁共振成像,MRI)之自旋標記,諸如再次碘-123、碘-131、銦-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、釓、錳或鐵。抗體及細胞毒性劑之結合物可使用多種雙功能蛋白偶合劑製得,該等偶合劑諸如N-丁二醯亞胺基-3-(2-吡啶基二硫)丙酸酯(SPDP)、丁二醯亞胺基-4-(N-順丁烯二醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸酯(SMCC)、亞胺基硫烷(IT)、 亞胺酸酯的雙功能衍生物(諸如己二亞胺酸二甲酯HCl)、活性酯(諸如辛二酸二丁二醯亞胺酯)、醛(諸如戊二醛)、雙-疊氮基化合物(諸如雙(對疊氮基苯甲醯基)己二胺)、雙-重氮衍生物(諸如雙-(對重氮苯甲醯基)-乙二胺)、二異氰酸酯(諸如甲苯2,6-二異氰酸酯)及雙-活性氟化合物(諸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。例如,篦麻毒素免疫毒素可如Vitetta等人(Science 238:1098,1987)中所述來製備。經碳-14標記之1-異硫氰酸根苯甲基-3-甲基二乙烯三胺五乙酸(MX-DTPA)為用於使放射性核苷酸結合至抗體之例示性螯合劑。參見WO94/11026。該連接體可為促進細胞中之細胞毒性藥物釋放的「可裂解連接體」。例如,可使用酸不穩定連接體、肽酶敏感性連接體、光敏性連接體、二甲基連接體或含二硫化物連接體(Chari等人Cancer Res.52:127-131,1992;及美國專利第5,208,020號)。

本文中之免疫結合物或ADC明確地涵蓋但不限於用交聯劑試劑製備之該等結合物,該等交聯劑試劑包括但不限於BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、磺基-EMCS、磺基-GMBS、磺基-KMUS、磺基-MBS、磺基-SIAB、磺基-SMCC及磺基-SMPB及SVSB(丁二醯亞胺基-(4-乙烯基碸)苯甲酸酯),其可購得(例如,來自Pierce Biotechnology,Inc.,Rockford,IL.,U.S.A)。

D.多靶向酪胺酸激酶抑制劑

任何合適之多靶向酪胺酸激酶抑制劑均可用於本文所述之方法中。例如,該多靶向酪胺酸激酶抑制劑可抑制血小板源性生長因子受體(例如,PDGFR-αα、PDGFR-ββ及PDGFR-αβ)、VEGF受體(例如,VEGFR1及VEGFR2)、CD117(c-Kit)、RET、CD114及/或CD135。例示性多靶向酪胺酸激酶抑制劑包括舒尼替尼(亦稱作N-[2-(二乙基胺基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-2-側氧基-1,2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺、SUTENT®或SU11248)、SU6656、莫特沙芬、索拉非尼(例如,NEXEVAR®或BAY439006)、阿西替尼、 阿法替尼、伯舒替尼、克唑替尼、卡博替尼、達沙替尼、恩曲替尼、帕唑帕尼、拉帕替尼及凡德他尼(亦稱作ZACTIMA®或ZD6474)。在一些實施例中,該多靶向酪胺酸激酶抑制劑為VEGFR抑制劑。

E.醫藥調配物

根據本發明使用之VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,諸如貝伐珠單抗之抗VEGF抗體及諸如阿特珠單抗之抗PD-L1抗體)的治療調配物藉由使該具有所需純度程度之拮抗劑與視情況選用的醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑混合而以凍乾調配物或水溶性形式製備用於儲存。根據本發明使用之多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼)的治療調配物亦藉由使該具有所需純度程度之拮抗劑與視情況選用的醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑混合而以凍乾調配物或水溶性形式製備用於儲存。對於關於調配物之一般資訊,參見例如Gilman等人(編)The Pharmacological Bases of Therapeutics,第8版,Pergamon Press,1990;A.Gennaro(編),Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing Co.,Pennsylvania,1990;Avis等人(編)Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications Dekker,New York,1993;Lieberman等人(編)Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets Dekker,New York,1990;Lieberman等人(編),Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems Dekker,New York,1990;及Walters(編)Dermatological and Transdermal Formulations(Drugs and the Pharmaceutical Sciences),第119卷,Marcel Dekker,2002。

可接受之載劑、賦形劑或穩定劑在所用劑量及濃度下對接受者無毒,且包括緩衝液,諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸;抗氧化劑,包括抗壞血酸及甲硫胺酸;防腐劑(諸如十八烷基二甲基苯甲基氯化銨;氯化六烴季銨;苯紮氯銨;苄索氯銨;苯酚、丁基或苯甲基醇;對羥基苯甲酸烷基酯,諸如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯;兒茶酚;間苯二酚;環己醇;3-戊醇;及間-甲酚);低分 子量(小於約10個殘基)多肽;蛋白,諸如血清白蛋白、明膠、或免疫球蛋白;親水性聚合物,諸如聚乙烯吡咯啶酮;胺基酸,諸如甘胺酸、麩醯胺、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸;單醣、二醣及其他碳水化合物,包括葡萄糖、甘露糖、或糊精;螯合劑,諸如EDTA;糖,諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇;成鹽相對離子,諸如鈉;金屬錯合物(例如,Zn-蛋白錯合物);及/或非離子性界面活性劑,諸如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。

本文中之調配物亦可含有超過一種活性化合物,較佳地具有不會不利地彼此影響的互補活性之彼等化合物。該等藥劑之類型及有效量取決於例如存在於該調配物中之拮抗劑的量及類型及患者之臨床參數。

活性成分亦可經包埋於例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合製備之微膠囊中,例如分別在膠狀藥物遞送系統中(例如,脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)或在巨乳液中之羥基甲基纖維素或明膠-微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊。該等技術揭示於Remington's Pharmaceutical Sciences第16版,Osol,A.編,1980中。

可製備持續釋放製劑。持續釋放製劑之合適實例包括含有該拮抗劑之固體疏水性聚合物的半透性基質,該等基質呈成型物件之形式,例如膜或微膠囊。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如,聚(2-羥基乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯(美國專利第3,773,919號)、L-麩胺酸及γ乙基-L-麩胺酸酯的共聚物、不可降解乙烯-乙酸乙烯酯、可降解乳酸-乙醇酸共聚物(諸如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸亮丙瑞林構成之可注射微球))及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。

欲用於活體內投與之調配物必須為無菌的。此容易藉由經由無菌濾膜過濾來實現。

V.製造物件及套組

在本發明之另一態樣中,提供含有適用於個體之治療、預防及/或診斷的材料之套組或製造物件。

在一些情況下,該等套組或製造物件可用於鑑別患有癌症(例如,腎癌(例如,RCC)、肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)、肝癌(例如,HCC)、卵巢癌或乳癌(例如,TNBC))之個體,該個體可受益於包括VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))之抗癌療法。在其他情況下,該等製造物件或套組可用於鑑別患有癌症(例如,腎癌(例如,RCC)、肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)或乳癌(例如,TNBC))之個體,該個體可受益於包括血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼))))的抗癌療法。該等製造物件或套組可包括(a)用於測定陳述於表1中之一或多種基因或其任何組合(例如,陳述於表2-12中之任一者中的任何組合)在來自該個體之樣品中的表現水準之試劑及(b)關於使用該等試劑來鑑別患有癌症(例如,肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)、腎癌(例如,RCC)、肝癌(例如,HCC)、卵巢癌或乳癌(例如,TNBC))之個體的說明書,該個體可受益於包括VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))或使用血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼))))之治療。

在一態樣中,本文提供一種用於鑑別患有癌症(例如,腎癌(例如,RCC)、肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)、肝癌(例如,HCC)、卵巢癌或乳癌(例如,TNBC))之個體之套組,該個體可受益於使用包含VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體))之抗癌療法的治療,該套組包括(a)用於測定來自該個體之樣品中一或多種(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36或37種)以下基因之表現水準的試劑:CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2;VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34;或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9;及,視情況(b)關於使用該等試劑來鑑別患有癌症之個體的說明書,該個體可受益於使用包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法的治療。

前述套組中之任一者均可包括用於測定CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20者)之表現水準之試劑。在一些實施例中,該套組包括用於測定CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1及TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少 八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者或全部二十者的表現水準之試劑。

例如,前述套組中之任一者均可包括用於測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG或PD-L1中之一或多者(例如,1、2、3、4或5者)的表現水準之試劑。在一些實施例中,該套組包括測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者的表現水準。在一些實施例中,該套組包括用於測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之兩者(例如,表2所示之例示性組合中的任一者)之表現水準之試劑。在一些實施例中,該套組包括用於測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之三者(例如,表3所示之例示性組合中的任一者)之表現水準之試劑。在一些實施例中,該套組包括用於測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1中之四者(例如,表4所示之例示性組合中的任一者)之表現水準之試劑。在一些實施例中,該套組包括用於測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準之試劑。

在一些實施例中,前述套組中之任一者均可包括用於測定PD-L1及一或多種額外基因之表現水準的試劑,其中該一或多種額外基因並非PD-L1。例如,在一些實施例中,該套組可包括用於測定PD-L1及選自由以下組成之群之一或多種額外基因(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36種)之表現水準的試劑:CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1、TAP2、VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4、CD34、IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9。在一些實施例中,該套組包括用於測定 PD-L1及選自由CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1及TAP2組成之群之一或多種(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19種)額外基因的表現水準之試劑。在其他實施例中,該套組包括用於測定PD-L1及在VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中之一或多者(例如,1、2、3、4、5、6或7者)之表現水準的試劑。在其他實施例中,該套組包括測定PD-L1及在IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中之一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9或10者)之表現水準。

前述套組中之任一者均可包括用於測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中之一或多者(例如,1、2、3、4、5、6或7者)之表現水準的試劑。在一些實施例中,該套組包括用於測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者之表現水準的試劑。例如,在一些實施例中,該套組包括用於測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中之一或多者之表現水準的試劑。在一些實施例中,該套組包括用於測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或全部六者之表現水準的試劑。在一些實施例中,該套組包括用於測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之兩者(例如,表5所示之例示性組合中的任一者)之表現水準的試劑。在一些實施例中,該套組包括用於測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之三者(例如,表6所示之例示性組合中的任一者)之表現水準的試劑。在一些實施例中,該套組包括用於測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之四者(例如,表7所示之例示性組合中的任一者)之表現 水準的試劑。在一些實施例中,該套組包括用於測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之五者(例如,表8所示之例示性組合中的任一者)之表現水準的試劑。在一些實施例中,該套組包括用於測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之表現水準之試劑。

前述套組中之任一者均可包括用於測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8或S100A9中之一或多者(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9或10者)之表現水準的試劑。在一些實施例中,該套組包括用於測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或全部六者之表現水準的試劑。在一些實施例中,該套組包括用於測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之兩者(例如,表9所示之例示性組合中的任一者)之表現水準的試劑。在一些實施例中,該套組包括用於測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之三者(例如,表10所示之例示性組合中的任一者)之表現水準的試劑。在一些實施例中,該套組包括用於測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之四者(例如,表11所示之例示性組合中的任一者)之表現水準的試劑。在一些實施例中,該套組包括用於測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之五者(例如,表12所示之例示性組合中的任一者)之表現水準的試劑。在一些實施例中,該套組包括用於測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之六者(例如,表13所示之例示性組合中的任一者)之表現水準的試劑。在一些實施例中,該套組包括用於測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中 之七者(例如,表14所示之例示性組合中的任一者)之表現水準的試劑。在一些實施例中,該套組包括用於測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之八者(例如,表15所示之例示性組合中的任一者)之表現水準的試劑。在一些實施例中,該套組包括用於測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9中之九者(例如,表16所示之例示性組合中的任一者)之表現水準的試劑。在一些實施例中,該套組包括用於測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及S100A9之表現水準之試劑。

在一態樣中,本文提供一種用於鑑別患有癌症(例如,腎癌(例如,RCC)、肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)、肝癌(例如,HCC)、卵巢癌或乳癌(例如,TNBC))之個體之套組,該個體可受益於使用血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼))))的治療,該套組包括(a)用於測定來自該個體之樣品中一或多種(例如,1、2、3、4、5、6或7種)以下基因之表現水準的試劑:VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34;及視情況,(b)關於使用該等試劑來鑑別患有癌症之個體之說明書,該個體可受益於使用包含血管生成抑制劑的抗癌療法之治療。

在一些實施例中,該套組包括用於測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者之表現水準的試劑。例如,在一些實施例中,該套組包括用於測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中之一或多者之表現水準的試劑。在一些實施例中,該套組包括用於測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或全部六者之表現水準的試劑。在一些實施例中,該套組包括 用於測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之兩者(例如,表5所示之例示性組合中的任一者)之表現水準的試劑。在一些實施例中,該套組包括用於測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之三者(例如,表6所示之例示性組合中的任一者)之表現水準的試劑。在一些實施例中,該套組包括用於測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之四者(例如,表7所示之例示性組合中的任一者)之表現水準的試劑。在一些實施例中,該套組包括用於測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34中之五者(例如,表8所示之例示性組合中的任一者)之表現水準的試劑。在一些實施例中,該套組包括用於測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之表現水準之試劑。

在一些情況下,該等套組或製造物件包括用於治療患有癌症(例如,肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)、腎癌(例如,RCC)、肝癌(例如,HCC)、卵巢癌或乳癌(例如,TNBC))之個體的VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑,例如抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A))。在一些情況下,該等製造物件或套組進一步包括包裝插頁,該包裝插頁包括關於向患有癌症(例如,肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)、腎癌(例如,RCC)、肝癌(例如,HCC)、卵巢癌或乳癌(例如,TNBC))之個體投與包含VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑,例如抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A))之抗癌療法的說明書,其中該患者經鑑別為可藉由任何本文所述之方法及/或套組受益於該抗癌療法的個體。

在其他情況下,該等套組或製造物件包括用於治療患有癌症(例如,肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)、腎癌(例如,RCC)、肝癌(例如,HCC)、卵巢癌或乳癌(例如,TNBC))之個體的血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))),其用於治療患有癌症(例如,肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)、腎癌(例如,RCC)、肝癌(例如,HCC)、卵巢癌或乳癌(例如,TNBC))之個體。在一些情況下,該等製造物件或套組進一步包括包裝插頁,該包裝插頁包括關於投與包含血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼))))之抗癌療法的說明書,其中該患者經鑑別為可藉由任何本文所述之方法及/或套組受益於該抗癌療法的個體。

在其他情況下,該等套組或製造物件包括用於治療患有癌症(例如,肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)、腎癌(例如,RCC)、肝癌(例如,HCC)、卵巢癌或乳癌(例如,TNBC))之個體的PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑,例如抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗(MPDL3280A),或PD-1結合拮抗劑,例如抗PD-1抗體)單一療法,其用於治療患有癌症(例如,肺癌(例如,NSCLC)、膀胱癌(例如,UBC)、腎癌(例如,RCC)、肝癌(例如,HCC)、卵巢癌或乳癌(例如,TNBC))之個體。在一些情況下,該等製造物件或套組進一步包括包裝插頁,該包裝插頁包括關於投與PD-L1軸結合拮抗劑單一療法之說明書,其中該患者經鑑別為可藉由任何本文所述之方法及/或套組受益於該抗癌療法的個體。

所述之任何套組或製造物件均可包括承載構建,該承載構件經劃分以嚴密地容納一或多個容器構件,諸如小瓶、管及其類似物,該等容器構件中的每一者均包含欲用於該方法之獨立元件之一。在該製造物件或套組使用核酸雜交來偵測靶標核酸之情況下,該套組亦可具有含有用於靶標核酸序列之擴增 的核苷酸之容器及/或包含諸如酶、螢光或放射性同位素標記之報告基因-構件的容器。

在一些情況下,該製造物件或套組包括上文所述之容器及一或多個其他容器,該一或多個其他容器包括基於商業及使用者觀點可需要之材料,包括緩衝液、稀釋劑、過濾器、針、注射器及具有使用說明書之包裝插頁。標籤可存在於該容器上以指示該組合物用於特定應用,且亦可指示關於活體內或活體外用途之指令,諸如上文所述之彼等。例如,該製造物件或套組可進一步包括容器,該容器包括醫藥學上可接受之緩衝液,諸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩衝生理食鹽水、林格氏溶液及右旋糖溶液。

本文所述之套組或製造物件可具有多個實施例。在一種情況下,該等套組或製造物件包括容器、該容器上之標籤及含於該容器內的組合物,其中該組合物包括一或多種在嚴格條件下雜交至本文所列出的基因(例如,陳述於表1中之基因,或陳述於表2-12中之基因的任何組合)之補體之聚核苷酸,且該容器上之標籤指示該組合物可用於評估本文所列出的基因(例如,陳述於表1中之基因,或陳述於表2-12中之基因的任何組合)在樣品中之存在,且其中該套組包括關於使用該(等)聚核苷酸來評估基因RNA或DNA在特定樣品類型中之存在的說明書。

關於基於寡核苷酸之製造物件或套組,該製造物件或套組可包括例如:(1)寡核苷酸(例如,經可偵測標記之寡核苷酸),其雜交至編碼蛋白質之核酸序列,或(2)適用於擴增核酸分子之一對引子。該製造物件或套組亦可包括例如緩衝劑、防腐劑或蛋白質穩定劑。該製造物件或套組可進一步包括偵測可偵測標記所必需之組分(例如,酶或受質)。該製造物件或套組亦可含有對照樣品或一系列對照樣品,其可經分析且與測試樣品相比。該製造物件或套組之各組分可封閉於個別容器內且多個容器均可在單一封裝內,連同用於解釋使用該套組執 行之分析的結果之說明書一起。

VI.實例

以下為本發明方法之實例。應瞭解已知上文所提供之一般描述,可實踐多個其他實施例。

實例1:材料及實驗方法

A.研究設計

實例1-4中所述之Ib期研究的目的在於評估與藉由靜脈內輸注每3週(q3w)並行地投與至患有先前未治療之晚期轉移性腎細胞癌(mRCC)的患者之人類、單株、經工程改造抗VEGF抗體貝伐珠單抗組合之抗PD-L1抗體阿特珠單抗的安全性及耐受性。繼續治療,只要患者在調查員看來正在經歷臨床益處即可(亦即,在不可接受之毒性或歸因於疾病進展之症狀惡化不存在下)。若懷疑假性進展或若存在混合反應之跡象,則在調查員之判斷下使患者繼續接受研究治療。研究目標包括與貝伐珠單抗及阿特珠單抗之投與聯合評估腫瘤及循環藥效學標記物,及初步分析治療組合的抗腫瘤活性。

在篩選時及在該試驗中執行安全性評估(臨床及實驗室)。最終評估截至最後一次劑量之後30天發生。根據美國國家癌症研究所之不良事件常用術語準則(CTCAE)4.0版對不良事件(AE)之發生率、性質及嚴重程度分級。

任何可評估或可量測疾病均在篩選時加以記錄且在各腫瘤評估時進行再分析。在第2、4、6、8、12及16週期結束時或如臨床上所指示執行腫瘤評估。在藥物投與週期之最後一週期間及在下一週期中之治療開始之前執行分析。出於非疾病進展之原因停止研究治療的患者每12週繼續進行腫瘤分析,直至該患者經歷疾病進展、起始進一步全身性癌症療法或死亡。

方案規定之劑量限制性毒性(DLT)準則包括標準級3或4之血液學及非血液學毒性。給藥以與經標記q3w劑量之貝伐珠單抗組合投與的經推薦2期 劑量之阿特珠單抗開始,且未報告DLT。

B.患者

若患者患有晚期或轉移性RCC且其尚未接受先前全身性療法,則其有資格參與Ib期研究之此群。需要患者至少為18歲;具有適當血液學及末端器官功能;且其美國東部腫瘤協作組效能狀態為0或1。疾病根據實體腫瘤反應評估準則(RECIST)必須為可量測的。排除具有已知之原發性中樞神經系統(CNS)惡性疾病或症狀CNS轉移、自體免疫疾病病史或風險或人類免疫缺乏病毒病史、B型肝炎或C型肝炎感染之患者。亦排除接受使用抗CTLA-4、抗PD-1或抗PD-L1治療抗體或路徑靶向劑之先前治療的患者以及在研究開始之前的規定時期內用全身性免疫刺激劑或全身性免疫抑制藥物治療之患者。

在研究中之十名患者中,六名在兩個治療後時間點產生了具有充足活腫瘤細胞之生檢。在六個對(亦即,在兩個治療中時間點來自同一患者之生檢)中,七者源於腎病變,四者源於腹/胸壁,一者源於肺病變,一者源於淋巴結,且五者源於未揭示之病變。

C.針對PD-L1、CD8及MHC-I之免疫組織化學分析

4μm厚度之福馬林固定、石蠟包埋(FFPE)組織切片針對PD-L1用抗人類PD-L1兔單株抗體(純系SP142;Ventana,Tucson,AZ)在自動化染色平台(BenchMark;Ventana)上使用4.3mg/ml之濃度進行染色,其中藉由二胺基聯苯胺進行信號顯現;切片經蘇木精複染。對腫瘤細胞及腫瘤浸潤性免疫細胞評估PD-L1表現。關於腫瘤細胞,PD-L1陽性腫瘤細胞之比例據估計為佔腫瘤細胞之總數的百分率;腫瘤細胞在細胞質染色之可變強組分下典型地顯示膜染色。PD-L1陽性腫瘤細胞在既定腫瘤樣品內之分佈典型地極集中;在以固體聚集體形式生長之腫瘤中,PD-L1陽性腫瘤細胞更通常在惡性細胞與含有腫瘤浸潤性免疫細胞之基質之間的界面處觀察到。關於腫瘤浸潤性免疫細胞,測定PD-L1陽性腫 瘤浸潤性免疫細胞佔據腫瘤之百分率。具有清楚可辨別之細胞質的腫瘤浸潤性免疫細胞(諸如巨噬細胞及樹突狀細胞)針對PD-L1顯示膜染色模式。此更難以用欠缺量之細胞質測定小淋巴形態的細胞。PD-L1陽性腫瘤浸潤性免疫細胞典型地作為朝向腫瘤塊之外周的可變大小之聚集體可見,可見於剖開腫瘤塊之基質帶中,作為分散於基質中之單細胞可見,或可見於腫瘤浸潤性免疫細胞聚集體內。若單位面積中<1%、1%但<5%、5%但<10%或10%之細胞為PD-L1陽性,則樣本分別經評分為IHC 0、1、2或3。具有多個樣本之患者中的PD-L1 IHC分數係基於最高分數。使用CC1抗原修復及OMNIMAPTM(Ventana)偵測技術在Discovery XT自動染色儀(Ventana)上執行CD8(純系SP16(Epitomics))IHC。

在Ventana Discovery XT自動化平台(Ventana Medical Systems;Tucson,AZ)上進行全部MHC-I IHC步驟。切片用細胞調節器1、標準時間處理,且接著在37℃下在第一抗體MHC I類(EP1395Y,Novus,目錄號NB110-57201)中以1:5000稀釋度培育持續60min。相繼藉由OMNIMAPTM抗兔HRP偵測套組、DAB(Ventana Medical Systems;Tucson,AZ)偵測結合之第一抗體。切片用蘇木精II(Ventana Medical Systems;Tucson,AZ)複染持續4min,使溶液發藍持續4min,接著脫水且蓋上蓋玻片。內源地表現低、中等及高MHC-I之人類細胞集結粒作為陽性對照物平行地使用。使用兔單株(純系DA1E,Cell Signaling Technology,目錄號3900S)同型抗體執行陰性對照。使用H分數系統對腫瘤細胞中之MHC-I染色評分。簡言之,腫瘤細胞膜之染色強度分別經分配對應於無、低、中等或高3,3'-二胺基聯苯胺(DAB)信號強度之數值0、1、2或3。相對於總體腫瘤面積,在不同染色強度下之細胞的百分率藉由視覺分析來測定。最終分數如下藉由使膜強度分數乘以存在於既定腫瘤樣品中之各群體的面積百分率來計算:1×(1+細胞之%)+2×(2+細胞之%)+3×(3+細胞之%)=H分數。由兩個獨立病理學家對病例評分。評分檔經定義為100、101-200及201-300之分數,且一致性經 定義為屬於同一檔之獨立分數。在該等病例之相互回顧時,解決任何不一致。

D.雙色及三色免疫組織化學及全載玻片數位分析

FFPE腫瘤組織之連續4μm厚度切片用以下內部開發之IHC分析使用Ventana Benchmark XT或Benchmark Ultra自動化平台(Ventana Medical Systems;Tucson,AZ)染色:Ki67/CD8、PDPN/CD34/ASMA及CD163/CD68。

關於Ki67/CD8分析,切片用細胞調節器1處理持續64min。切片接著在37℃下在第一抗體Ki67(30-9,RTU,Ventana)中培育持續4min。藉由OptiView DAB IHC偵測套組(Ventana Medical Systems;Tucson,AZ)偵測結合之第一抗體。隨後,載玻片在37℃下在第一抗體抗CD8(SP239,Spring Biosciences)中以1:100稀釋度培育持續60min。藉由UltraView Universal AP Red偵測套組(Ventana Medical Systems;Tucson,AZ)偵測結合之第一抗體。切片用蘇木精II(Ventana Medical Systems;Tucson,AZ)複染持續4min,使溶液發藍持續4min,接著脫水且蓋上蓋玻片。

關於PDPN/CD34/ASMA分析,切片用細胞調節器1處理持續32min。切片接著在37℃下在第一抗體抗平足蛋白(D2-40,RTU,Ventana)中培育持續16min。藉由OptiView DAB IHC偵測套組(Ventana Medical Systems;Tucson,AZ)偵測結合之第一抗體。隨後,載玻片在37℃下在第一抗體抗CD34(QBEnd/10;RTU,Ventana)中培育持續16min。藉由iView Blue Plus偵測套組(Ventana Medical Systems;Tucson,AZ)偵測結合之第一抗體。最後,載玻片在37℃下在第一抗體抗平滑肌肌動蛋白(「SMActin」)(1A4;RTU,Ventana)中培育持續16min。藉由UltraView Universal AP Red偵測套組(Ventana Medical Systems;Tucson,AZ)偵測結合之第一抗體。切片用蘇木精II(Ventana Medical Systems;Tucson,AZ)複染持續4min,使溶液發藍持續4min,接著脫水且蓋上蓋玻片。

關於CD163/CD68分析,切片用細胞調節器1處理持續32min且在 37℃下在第一抗體抗CD163(MRQ-26,RTU,Ventana)中培育持續8min。藉由OptiView DAB IHC偵測套組(Ventana Medical Systems;Tucson,AZ)偵測結合之第一抗體。隨後,載玻片在37℃下在第一抗體抗CD68(KP-1,RTU,Ventana)中培育持續8min。藉由UltraView Universal AP Red偵測套組(Ventana Medical Systems;Tucson,AZ)偵測結合之第一抗體。切片用蘇木精II(Ventana Medical Systems;Tucson,AZ)複染持續4min,使溶液發藍持續4min,接著脫水且蓋上蓋玻片。根據已知方法執行適當陰性及陽性對照。

基於全載玻片對IHC染色對象進行偵測及分類之算法以Matlab編寫。根據亮視野染色分離,IHC染色對象經偵測為細胞候選物。關於所有細胞候選物,提取定量特徵。候選物接著使用有監督機器學習經分類為多個細胞類別(例如,CD8+/Ki67-細胞)。該分類方法使用真及假染色對象之地面實況圖庫(由病理學家提供)來訓練。最終,報告經分類細胞及腫瘤面積(由病理學家經由數位載玻片註釋提供)且產生品質控制(QC)圖像用於病理學回顧。如下關於腫瘤面積報告自動化數位載玻片分析之結果:Ki67-/CD8+及Ki67+/CD8+細胞密度(每mm2細胞計數之數目)、CD68+/CD163+及CD68+/CD163-面積覆蓋百分比(相對於總腫瘤面積之面積覆蓋)、CD34+/αSMA-及CD34+/αSMA+血管密度(每mm2血管計數)。

E. FFPE腫瘤組織之RNA分離

如Schleifman等人(PLoS One 8:e74231,2014)所述執行RNA分離。簡言之,將腫瘤FFPE切片宏觀剖成富集贅瘤組織,且使用腫瘤溶解緩衝液及蛋白酶K溶解組織以允許核酸之完全消化及釋放。使用High Pure FFPE RNA Micro套組(Roche Applied Sciences,Indianapolis,IN)根據製造商之方案分離RNA。使用QIAAMP® DNA FFPE組織套組(Qiagen,Hilden,Germany)根據製造商之方案分離DNA。RNA及DNA在280uC下儲存直至執行分析。

F. Fluidigm及Nanostring表現分析

使用BioMark HDTM即時PCR平台(Fluidigm)如Schleifiman等人(PLoS One 8:e74231,2014)所述執行基因表現分析。表現組中之所有TAQMAN®分析均使用FAMTM染料標記之TAQMAN®小溝結合物(MGB)探針且以定做或定製設計形式經由Life Technologies訂購,包括四種參考基因:SP2、GUSB、TMEM55B及VPS33B。關於該四種參考基因(SP2、GUSB、TMEM55B及VPS33B)之Ct值的幾何中值針對各樣品加以計算,且如下使用△Ct(delta Ct)方法測定表現水準:Ct(靶標基因)2幾何中值Ct(參考基因)。在研究中之患者當中之中值mRNA表現水準(如藉由免疫晶片(iChip)所量測)用作截止值以得到高對低表現歸類。P值藉由t測試來測定。

使用R/Bioconductor程序包「NanoStringQCPro」處理NanoString基因表現數據。藉由陽性對照計數調節原始計數,接著基於陰性對照物及空白量測值計算探針及泳道特異性背景。在背景校正之後,使計數經log2轉換且藉由管家基因表現(TMEM55B、VPS33B、TBP及TUBB)來標準化。

G. TCR測序

在Adaptive Biotechnologies,如Klinger等人(PLoS One 8:e74231,2013)所述執行TCRβ譜系之擴增及測序。

H.流式細胞術

在LabCorp中央實驗室,根據已確立方案執行關於CD3、CD8、HLA-DR及Ki-67表現之全血流式細胞術。在Precision Bioservices分離外周血單核細胞(PBMC)且將經冷凍保存之樣品裝運至Genentech用於不規則趨化因子(fractalkine)受體表現之分析及腫瘤特異性T細胞之偵測。使PBMC解凍且靜置隔夜,且用抗HLA-A2-FITC(BB7.2,BD)及抗CD45-APC-H7(2D1,BD)對細胞之小等分試樣染色以測定HLA-A2狀態。剩餘細胞在室溫下用HLA-A*0201/肽地塞聚體(dextramer)及五聚體之混合物(Immudex及Proimmune,參見表18)染色持續10 min,接著在冰上用抗CD3-BV510(UCHTI,Biolegend)、抗CD8-A700(RPA-T8,BD)、抗CD4-PE-Cy7(RPA-T4,eBioscience)、抗CD45RA-eVolve605(HI100,eBioscience)、抗CCR7-BV421(G043H7,Biolegend)、抗CX3CR1-PerCP-eFluor710(2A9-1,eBioscience)及Fixable Viability Dye eFluor780(eBioscience)染色持續30分鐘。樣品洗滌兩次,接著在BD FACSARIATM運行FACSDIVATM v8軟體上進行數據採集及分選。來自50,000個CD8+ T細胞之最少10例地塞聚體陽性事件被視為腫瘤特異性反應。表18顯示用於流式細胞術之地塞聚體的清單。

I.統計學分析

使用來自所有十名每21天經靜脈內接受超過一個劑量之阿特珠單抗及貝伐珠單抗之RCC患者的數據來測定基線特徵及不良事件比率。根據RECIST v1.1分析功效。最佳之經確認總體客觀反應率源於調查員報告之分析。客觀反應率(ORR)經定義為具有完全或部分反應之最佳總體客觀反應的患者之數目除以具有基線腫瘤分析之患者的總數。

活著且在截止日期未經歷疾病進展之患者在最後一次腫瘤分析時經檢查。藉由Kaplan Meier方法獲得反應之持續時間。自所有十名患者提供所有AE、與治療有關之AE及3-4級AE之概述。

實例2:基因表現分析鑑別出與貝伐珠單抗單一療法及貝伐珠單抗及阿特珠單抗組合療法有關之生物標記物

執行1b期臨床研究,其中具有先前未治療mRCC之10名患者在C1D1接受單一劑量之貝伐珠單抗,接著自C2D1開始每三週接受阿特珠單抗及貝伐珠單抗之組合投與。患者群之基線人口統計顯示於表19中。使用RECISTv1.1在10名患者中之四者中觀察到部分反應(PR),而額外五名患者具有延長之穩定疾病(SD)(圖1及2)。在此小群中觀察到之臨床活性高於先前用任一單一療法所獲得。尚未達到反應之持續時間且中值反應時間為4.2個月。

除了安全性、耐受性及臨床活性以外,上文所述之Ib期研究的一種關鍵目的在於評估組合活性之機制。試驗設計包括使用貝伐珠單抗之導入期以特定地詢問貝伐珠單抗對局部腫瘤免疫微環境之影響,隨後使用阿特珠單抗進行具有免疫檢查點阻斷之組合療法。在治療之前、貝伐珠單抗之後15-18天及已起始阿特珠單抗及貝伐珠單抗組合治療之後4-6週收集腫瘤生檢及血液。

為了鑑別與貝伐珠單抗單一療法或組合療法有關之腫瘤標記物,使用90基因基於PCR之Fluidigm組及800基因定製NanoString組執行基因表現分析。反映VEGF下游信號傳導活性之與新血管系統有關的基因在所有患者中在兩個治療中時間點均顯著地減少(圖3),確認了貝伐珠單抗之抗血管生成活性。意外地,治療前時間點及單獨貝伐珠單抗治療時間點之比較披露了存在Th1趨化因子(CXCL9、CXLC10、CXCL11及CXCL13)(介於相對於治療前水準約0.7 倍至6.9倍範圍內)、CD8 T-效應子標記物(CD8A、CD8B、EOMES、GZMA、GZMB、IFNG及PRF1)(介於相對於治療前水準約0.4倍至6.2倍範圍內)以及NK細胞標記物(GZMB、KLRK1及SLAMF7)(介於相對於治療前水準約0.7倍至8.2倍範圍內)之增加的基因表現(圖3)。貝伐珠單抗治療導致六名患者中之四者顯示相對於Th1信號傳導,基因簽名之顯著增加。重要的是,在個別患者層面上,此等簽名與VEGF依賴性簽名之降低程度相脫離。藉由IHC獲得之FasL表現已經描述為數種癌症中免疫細胞之潛在障壁,包括RCC(Motz等人Nat.Med.20:607-615,2014)。在此研究中,未觀察到與貝伐珠單抗或組合治療一致之FasL基因表現的改變。總之,此等差異指示了單獨貝伐珠單抗治療導致腫瘤免疫微環境之調節,其中Th1相關簽名反映了腫瘤微環境中最顯著的治療誘導之改變。

在投與與貝伐珠單抗組合之阿特珠單抗時,Th1趨化因子(CXCL9、CXLC10、CXCL11及CXCL13)、CD8 T-效應子標記物(CD8A、CD8B、EOMES、GZMA、GZMB、IFNG及PRF1)及NK細胞標記物(GZMB、KLRK1及SLAMF7)之增加的表現有所增強(圖4)。Th1趨化因子簽名之表現水準在貝伐珠單抗+阿特珠單抗時間點相對於治療前增加2.9至250.4倍,且與單獨貝伐珠單抗時間點相比增加0.9至81.8倍。CD8 Teff簽名之表現水準在貝伐珠單抗+阿特珠單抗時間點相對於治療前增加0.8至51.8倍,且與單獨貝伐珠單抗時間點相比增加0.3至17.6倍。NK細胞簽名之表現水準在貝伐珠單抗+阿特珠單抗時間點相對於治療前增加0.7至7.8倍,且與單獨貝伐珠單抗時間點相比增加0.4至13.1倍。

實例3:在貝伐珠單抗單一療法或組合療法之後在兩個治療中時間點血管及免疫反應之生物標記的表徵

為了確認在腫瘤中觀察到之免疫及血管基因表現改變,藉由免疫組織化學評估治療前及治療中組織之免疫及血管蛋白表現改變。觀察到內襯於血 管之內皮細胞CD31之減少(圖5及6)。內皮細胞之另一標記物CD34及α-平滑肌肌動蛋白(αSMA)之雙重染色顯示出,不成熟或不穩定血管(CD34+/αSMA-)主要地受貝伐珠單抗治療影響(圖7及8),與其他公開報告一致(參見例如Gasparini等人Nat.Clin.Pract.Oncol.2:562-577,2005)。關於該組合治療,內皮細胞之形態改變亦為明顯的,與伊匹單抗及貝伐珠單抗治療之後在轉移性黑色素瘤中之發現一致(參見例如Hodi等人Cancer Immunol.Res.2:632-642,2014)。另外,在四名治療中患者中鄰近不成熟血管但未鄰近成熟血管觀察到CD68+/CD163+但非CD68+/CD163-巨噬細胞之情境定位,該等患者在很大程度上不受貝伐珠單抗療法影響(圖7、9及10)。不希望受理論束縛,一種潛在解釋在於定位於不穩定血管之巨噬細胞可能回應於由貝伐珠單抗引起的發炎及血管誘導之改變。巨噬細胞已顯示出藉由分泌VEGF促進血管形成(Lamagna等人J.Leukoc.Biol.80:705-713,2006),且VEGF轉錄物表現在治療中腫瘤中經上調(圖11)。

在該等患者中除一者以外之所有患者中,腫瘤內CD8+ T細胞增加均在組合治療之後增強(圖5、6及12)。然而,僅在一名患者中藉由免疫組織化學偵測到IFN-γ反應基因PD-L1之上調,該患者證明了PR(圖5)。相反地且出乎意料地,在貝伐珠單抗及組合治療兩者之後均觀察到MHC-I染色之伴隨增加(圖5及6)。藉由抗VEGF抗體療法調節MHC-I先前未經描述且並非始終與CD8+ T細胞增加相關。先前研究已發現,缺氧與增加之經由HIF-1α之MHC-I表現有關(Ghosh等人Mol.Cell.Biol.33:2718-2731,2013)。

為了解決在組合療法時CD8+ T細胞密度之增加是否歸因於增強的腫瘤內增殖或增加的轉運,使用CD8及增殖標記物Ki67之雙重免疫組織化學染色。Ki67+/CD8+細胞與Ki67-/CD8+細胞之比率在治療中保持不改變(圖7、13、14A-14C、15A-15C及16A-16C),表明CD8+ T細胞增加並非歸因於增強之腫瘤 內增殖,而是歸因於增殖的CD8+ T細胞之增加的轉運及浸潤。

實例4:在組合療法之後抗原特異性T細胞反應之表徵

為了確認腫瘤內CD8+ T細胞之提高歸因於增加的轉運,藉由流式細胞術使外周中之細胞群體顯型。使用含有先前描述之RCC腫瘤抗原肽之HLA-A2地塞聚體(表18)來確定抗原特異性T細胞是否存在於患者血液中及此等細胞群體是否隨治療改變。在10名患者中,在治療前時間點僅有兩名HLA-A2陽性患者對於Dex-APC通道中之細胞呈陽性(圖19)。在此兩名患者中,僅患者6證明了腫瘤內CD8+ T細胞之增加。有趣的是,截至組合治療後時間點,Dex-APC陽性染色針對患者6而未針對患者2減少至少3倍,患者2未顯示腫瘤內CD8+ T細胞之增加。此等改變可表明,RCC抗原特異性T細胞自外周轉運至腫瘤中。

基因表現數據亦指示了,數種其他趨化因子及趨化因子受體在治療中患者腫瘤中增加(圖20)。在不規則趨化因子(CX3CL1)之情況下發生最顯著改變,已知該不規則趨化因子在發炎或缺氧環境中在經活化內皮細胞之膜上表現(Szukiewicz等人Mediators Inflamm.2013:437576,2013;Umehara等人Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.24:34-40,2004)。

不規則趨化因子之受體CX3CR1已顯示在經激活CD8+ T細胞(穿孔蛋白+/顆粒酶B+)上表現(Nishimura等人J.Immunol.168:6173-6180,2002)。在本發明研究中,CX3CR1在組合治療之後在外周CD8+ T細胞上經上調(圖13)。此外,大多數地塞聚體陽性細胞(圖19)亦表現CX3CR1(關於患者2及6分別為84%及100%;圖16)。腫瘤中之不規則趨化因子及其他趨化因子及在治療中之CD8+ T細胞上的CX3CR1之一致上調表明用於CD8+ T細胞之增加的腫瘤浸潤之機制。

在腫瘤上執行T細胞受體(TCR)測序且自匹配之PBMC分選CD8+ T細胞以調查治療誘導的T細胞譜系改變及腫瘤中之T細胞轉運。就患者3及6 而言,來自治療前及治療中TIL之頂部純系的比較顯示出一些純系在治療中保持(圖21A-23C及22)。有純系在單獨貝伐珠單抗之後出現,而其他純系僅在組合療法之後出現。在治療前而非治療中腫瘤中亦偵測到純系。總之,腫瘤內T細胞組成之此等動態改變表明抗腫瘤T細胞反應在治療中發展。

對來自經分選外周CD8+ T細胞之TCR序列的評估顯示出,在治療前與治療中樣品之間維持多種頂部純系,但在PBMC相對治療中TIL中發現之純系之間亦存在一些重疊(圖23A及23B)。詳言之,在患者2之PBMC與TIL之間無共享純系,在該患者中腫瘤內CD8+ T細胞在治療中未增加。就患者3及6而言,有一些純系以相似頻率存在於PBMC與TIL之間。適應性公開純系數據庫(Adaptive Public Clone Database)之一組披露了一些頂部PBMC純系可能識別病毒性抗原,但此等純系中僅一些在TIL中經偵測到,進一步表明腫瘤抗原特異性T細胞可遷移至腫瘤中(圖24)。治療中之TIL中之大多數頂部純系以低得多的水準存在於血液中,而血液中之最具優勢純系未在腫瘤中偵測到。因為與TIL中相比,頂部純系之相對比例在PBMC中未得到維持,故這可表明藉由組合治療誘導之腫瘤中CD8+ T細胞增加經由選擇性轉運機制發生。亦有可能的是,浸潤未發生偏差且存在腫瘤中之抗原特異性T細胞的保持。

實例5:與舒尼替尼單一療法相比對阿特珠單抗單一療法及貝伐珠單抗及阿特珠單抗組合療法之差異性反應的分子相關性

執行II期臨床研究IMmotion150(NCT01984242)以評估如與具有先前未治療之轉移性腎細胞癌(mRCC)之患者中的舒尼替尼相比,單獨或與貝伐珠單抗組合之阿特珠單抗之安全性及耐受性。亦執行經整合腫瘤基因組分析以使分子生物標記物與II期研究中所觀察到之臨床結果相關。

在II期IMmotion150研究中藉由免疫組織化學(IHC)使用抗人類PD-L1兔單株抗體SP142分析腫瘤浸潤性免疫細胞(IC)上之PD-L1狀態,且使用 一致IHC評分準則進行評分(IC1/2/3=1%之腫瘤浸潤性淋巴細胞為PD-L1陽性;IC2/3=5%之腫瘤浸潤性淋巴細胞為PD-L1陽性)(n=297)。PD-L1狀態可如國際專利申請公開案第WO 2016/183326號及第WO 2016/196298號中所述進行分析。亦藉由全外顯子組測序(WES)執行突變評估且藉由RNA-Seq(n=263)執行基因表現分析。關於基因表現分析,針對T效應子及IFNγ反應(Teff)基因(CD8A、IFNG、PRF1、EOMES及PD-L1),以及針對血管生成相關(Ang)基因(VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34),及骨髓發炎相關(骨髓)基因(IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8及PTGS2)評估表現水準。根據RECIST v.1.1,經由獨立審查機構(IRF)分析,關於無進展生存(PFS)評估在低表現水準(亦即,低於經評估Teff基因之中值表現水準;「Teff低」)及高表現水準(亦即,在經評估Teff基因之中值表現水準下或高於該中值表現水準;「Teff高」)下之Teff基因。根據RECIST v.1.1,經由IRF分析,關於PFS亦評估在低表現水準(亦即,低於經評估Ang基因之中值表現水準;「Ang低」)及高表現水準(亦即,在經評估Ang基因之中值表現水準下或高於該中值表現水準;「Ang高」)下之Ang基因。根據RECIST v.1.1,經由IRF分析,關於PFS亦評估在低表現水準(亦即,低於經評估骨髓基因之中值表現水準;「骨髓低」)及高表現水準(亦即,在經評估骨髓基因之中值表現水準下或高於該中值表現水準;「骨髓高」)下之骨髓基因。為了測定該中值表現水準,首先針對一組中之所有基因的標準化表現來計算Z分數。數據集中之所有Z分數之中值水準用作參考水準以鑑別生物標記物高對生物標記物低子組。

相對於舒尼替尼單一療法組中之患者的PFS,關於阿特珠單抗+貝伐珠單抗治療組中之PD-L1 IC2/3及PD-L1 IC1/2/3患者的PFS經測定較長。相對於舒尼替尼單一療法組中之患者的PFS,關於阿特珠單抗單一療法組中之PD-L1 IC2/3患者的PFS亦經測定較長。當考慮經評估基因表現水準時,發現Teff高表 現水準與PD-L1 IHC及阿特珠單抗+貝伐珠單抗治療組中之患者與舒尼替尼單一療法組中之患者的PFS相比較長之PFS相關(圖31A、31B及32A-32C)。亦發現任何低表現水準均與阿特珠單抗+貝伐珠單抗治療組中之患者與舒尼替尼單一療法組中之患者的PFS相比經改良之PFS相關(圖29A)。另一方面,任何高表現水準均與舒尼替尼單一療法組而非阿特珠單抗+貝伐珠單抗治療組中之經改良臨床活性相關(圖29B及30A-30C)。相對於舒尼替尼治療組針對阿特珠單抗+貝伐珠單抗及阿特珠單抗治療組兩者之具有95%信賴區間(95% CI)的PFS風險比(HR)在表20中針對根據PD-L1狀態、Teff基因表現水準及Ang基因表現水準重新分級之患者提供。表20中關於PD-L1 IHC之數據為未分層HR。總體反應率(ORR)與基因表現子組中之PFS相關(圖25)。表21顯示了針對根據PD-L1狀態重新分級且在意向治療(ITT)群體中之患者,相對於舒尼替尼治療組針對阿特珠單抗+貝伐珠單抗及阿特珠單抗治療組兩者之具有95% CI的經分層PFS HR。

表21:與舒尼替尼單一療法相比對阿特珠單抗+貝伐珠單抗組合療法或阿特珠單抗單一療法之PFS反應的分子相關性

圖26顯示RCC腫瘤中之血管生成及免疫相關基因之轉錄物組圖。圖26中所示之基因的表現水準可用作對包括VEGF拮抗劑VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體)之抗癌療法,或包括血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼))))之抗癌療法的反應之預測性生物標記物。詳言之,與血管生成(例如,VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGLT4及/或CD34)、免疫/抗原呈現(例如,CD8A、CD27、INFG、PD-L1(CD274)、FOXP3、EOMES、GZMA、PFR1、PD-1(PDCD1)、CLTA4、TIGIT、GZMB、IDO1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、PSMB8、PSMB9、TAP1及/或TAP2)及骨髓發炎(例如,CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、IL6、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及/或S100A9)相關之基因可用於預測對包括VEGF拮抗劑(例如,抗VEGF抗體(例如,貝伐珠單抗)或VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))及PD-L1軸結合拮抗劑(例如,PD-L1結合拮抗劑(例如,抗PD-L1抗體,例如阿特珠單抗或PD-1結合拮抗劑(例如,抗PD-1抗體)之抗癌療法,或包括血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,舒尼替尼、阿西替 尼、帕唑帕尼或卡博替尼))))之抗癌療法的反應。例如,CD8A、CD27、INFG、PD-L1(CD274)、FOXP3、EOMES、GZMA、PFR1、PD-1(PDCD1)、CLTA4、TIGIT、GZMB、IDO1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、PSMB8、PSMB9、TAP1及/或TAP2中之一或多者在該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準的表現水準可指示該患者可受益於使用阿特珠單抗及貝伐珠單抗(或其他VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑)之治療。在一些情況下,該等患者可具有CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、IL6、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及/或S100A9中的一或多者之表現水準,其處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。在另一實例中,VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGLT4及/或CD34中的一或多者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準可指示該患者可受益於使用阿特珠單抗及貝伐珠單抗(或其他VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑)之治療。在另一實例中,VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGLT4及/或CD34中的一或多者之表現水準高於參考水準可指示該患者可受益於使用舒尼替尼(或另一血管生成抑制劑(例如,VEGF拮抗劑(例如,VEGFR抑制劑(例如,多靶向酪胺酸激酶抑制劑(例如,阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼)))))之治療。在另一實例中,CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8、IL6、PTGS2、CXCR1、CXCR2、S100A8及/或S100A9中的一或多者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準可指示該患者可受益於使用阿特珠單抗及貝伐珠單抗(或其他VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑)之治療。

貝伐珠單抗添加至阿特珠單抗中(Atezo+Bev)與Teff高/骨髓高子組中經改良之PFS相關(圖27)。Teff高/骨髓高患者中降低之阿特珠單抗單一療法1L活性表明了免疫逃逸之潛在機制,其可藉由添加貝伐珠單抗得到救助。當比較阿特珠單抗+貝伐珠單抗治療組內之骨髓高表現水準與骨髓低表現水準時,獨立於Teff相關基因之骨髓基因與相對較差的PFS結果相關(圖28)。就來自阿特 珠單抗+貝伐珠單抗之PFS而言的治療益處並未不同於骨髓高群體中之舒尼替尼單一療法,但與舒尼替尼單一療法相比在骨髓低群體中經改良(圖28)。

在關於阿特珠單抗或舒尼替尼之進展之後,在IMmotion150試驗設計中允許與阿特珠單抗+貝伐珠單抗交叉(除了在歐洲不允許在阿特珠單抗單一療法之後的交叉)。在具有進展且基於地理位置有資格之患者中,在舒尼替尼或阿特珠單抗之後分別有77%及75%之患者交叉。該等交叉患者亦藉由基線腫瘤微環境(TME)基因表現狀態進行分析。觀察到關於Teff高/骨髓高子組中就添加貝伐珠單抗至阿特珠單抗中(Atezo+Bev)而言經改良之PFS的相似結果之趨勢(n=8)。

總之,此等研究證明了本文所述之生物標記物可用於預測患者對抗癌療法(例如,包括VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑或多靶向酪胺酸激酶之抗癌療法)之反應,及選擇用於抗癌療法之患者,該抗癌療法針對其癌症經最佳化。

實例6:單獨或與貝伐珠單抗組合之阿特珠單抗相對舒尼替尼:腎細胞癌之隨機化2期試驗中之功效、安全性及差異性反應的分子相關性

在此實例中,2期IMmotion150研究之額外初步臨床結果連同為了評估本文所述之生物標記物的預測值所進行之分子分析之結果加以描述。

A.結果

研究設計及功效

此2期試驗之主要目的在於評估與舒尼替尼相比,阿特珠單抗+貝伐珠單抗及阿特珠單抗單一療法之功效。每組100名患者之樣品大小及70%事件比率被視為適合用於意向治療(ITT)以及PD-L1+子組中之效應大小(包括中值PFS及風險比[HR])的估計。

需要在研究治療之前<12個月自患者獲得之腫瘤樣本以登記於該研 究中。由中央實驗室使用SP142 IHC分析(VENTANA,Tucson,AZ)前瞻性地測試組織在IC上之PD-L1表現。IC染色如下經定義:在覆蓋<1%或不存在、1%與<5%之間、5%與<10%之間或10%之腫瘤面積的IC中之任何強度的任何可辨別PD-L1染色。

患者自2014年1月8日至2015年3月16日登記於該研究中。此報告反映了在2016年10月17日為臨床截止日期且中值生存隨訪期為20.7個月之情況下的數據結果。所有隨機化患者均包括於ITT群體(N=305)中以用於所有功效分析。在安全性分析群體(n=304)中之患者接受超過一個劑量之研究藥物。在舒尼替尼組中之一名患者由於在接受研究藥物之前撤回同意而自安全性分析中排除(圖33)。治療停止在阿特珠單抗(77.7%)及舒尼替尼(82.2%)之情況下高於在阿特珠單抗+舒尼替尼(68.3%)之情況下,且疾病進展為所有治療組中之停止的最常見原因。

在治療組中,針對安全性及ITT群體之患者人口統計可相當。(表22)。

如下概述獨立審查機構(IRF)分析之功效終點。ITT群體中之經分層分析顯示了在阿特珠單抗+貝伐珠單抗之情況下11.7個月的中值無進展生存(PFS)(95% CI,8.4-17.3),相對在舒尼替尼之情況下8.4個月(95% CI,7.0-14.0)(HR 1.00;95% CI,0.69-1.45)及在阿特珠單抗單一療法之情況下6.1個月(95% CI,5.4-13.6)(HR 1.19;95% CI,0.82-1.71相對舒尼替尼;圖34A)。在PD-L1+群體中,在阿特珠單抗+貝伐珠單抗之情況下中值PFS為14.7個月(95% CI,8.2-25.1),相對在舒尼替尼之情況下7.8個月(95% CI,3.8-10.8)(HR 0.64;95% CI,0.38-1.08)及在阿特珠單抗單一療法之情況下5.5個月(95% CI,3.0-13.9)(HR 1.03;95% CI,0.63-1.67相對舒尼替尼;圖34B)。客觀反應率(ORR)在阿特珠單抗+貝伐珠單抗、阿特珠單抗單一療法及舒尼替尼之情況下分別為32%(7%完全反應[CR]、25%部分反應[PR]),25%(11% CR、14% PR)及29%(5% CR、24% PR)(圖34C)。在PD-L1+患者中,ORR在阿特珠單抗+貝伐珠單抗、阿特珠單抗單一療法及舒尼替尼之情況下分別為46%(12% CR、34% PR),28%(15% CR、13% PR)及27%(7% CR、20% PR)(圖34C)。調查員分析之PFS(圖35A及35B)與IRF分析之PFS之間的一致性就所有患者而言為77%且在研究組之間為相似的。使用阿特珠單抗+貝伐珠單抗及阿特珠單抗單一療法相對舒尼替尼之關鍵子組中之PFS顯示於圖36A及36B中。應注意,在阿特珠單抗+貝伐珠單抗之情況下及關於阿特珠單抗單一療法相對舒尼替尼,在5%之PD-L1截止值下,吾人觀察到經改良功效(PFS)及PD-L1之較高表現的趨勢(未分層分析;圖36A及36B)。

安全性

治療相關之不良事件(AE)導致在阿特珠單抗+貝伐珠單抗組中的9%患者中發生停止,在阿特珠單抗單一療法組中的3%患者中發生停止,且在舒尼 替尼組中的9%患者中發生停止(表23)。

在阿特珠單抗+貝伐珠單抗組中,蛋白尿為導致治療停止之最常見相關AE(5%)。在舒尼替尼之情況下,導致治療停止之最常見相關AE為增加的血液肌胺酸酐及掌蹠感覺喪失性紅斑症候群(各2%)。在阿特珠單抗單一療法之情況下,腎炎、胰臟炎及脫髓鞘(各1%)為導致治療停止的治療相關之AE。圖38A及38B顯示以20%之頻率發生於阿特珠單抗+貝伐珠單抗及舒尼替尼組或阿特珠單抗單一療法及舒尼替尼組中之全因AE,其中該兩個組之間的發生率差異5%。特殊關注之所選AE顯示於下表24中,且發生於該三個組中之任一者中的20%患者中之所有AE顯示於表25中。

臨床結果之分子相關性

吾人進行研究來評估RCC中與該疾病及腫瘤免疫生物學相關之分子生物標記物及其與各治療組內及跨治療組的臨床結果之相關性。生物標記物子組中之人口統計及基線特徵一般與ITT群體中之彼等一致(表26)。

與263種可評估治療前腫瘤中之RCC及免疫生物學相關的基因之熱圖(圖38A)顯示了基於血管生成(Angio)、免疫(包括T-效應子存在及功能、IFN-γ反應、檢查點抑制劑及抗原呈現)及骨髓發炎相關基因之相對表現水準的不同生物子組。具有Angio基因簽名之高表現(Angio)的子組之特徵在於如藉由CD31 IHC所評估相對較高血管密度(圖38B),而具有T效應子(Teff)基因簽名之高表現(Teff)的子組與藉由IHC已知的IC上之PD-L1蛋白表現(圖38C)及CD8 T-細胞浸潤(圖38D)正相關,指示預存在之適應性抗腫瘤免疫性。另外,觀察到與骨髓發炎相關之基因在Teff及Teff子組內的差異性表現,表明此等腫瘤之進一步功能子類(圖38A)。此等生物子組中之臨床結果在各治療組內及跨治療組之相關性顯示於表27中。以下比較表示較大分析之子集。若針對HR之95% CI並未跨過關於PFS評估之1且若95% CI針對ORR比較為非重疊的,則論述生物標記物與臨床結果之相關性。

為了測定高度血管生成腫瘤是否對抗血管生成療法更敏感,吾人調查了Angio基因簽名與各治療組中之臨床結果的相關性。基於中值簽名分數之Angio基因簽名的高表現與舒尼替尼治療組內之經改良ORR(Angio中之45%對Angio中之10%,圖38E)及PFS(HR0.31;95% CI,0.18-0.55;圖38E)相關。當跨治療組評估時,在Angio子組中在阿特珠單抗+貝伐珠單抗與舒尼替尼組之間或在阿特珠單抗單一療法與舒尼替尼組之間未觀察到明顯PFS差異(圖38H)。在Angio子組中,阿特珠單抗+貝伐珠單抗證明了相對舒尼替尼經改良之PFS(HR 0.59;95% CI,0.35-0.98;圖38G)。

吾人接著詢問如藉由Teff基因簽名之表現所鑑別的預存在免疫反應 之存在是否與含有免疫療法之方案的臨床益處相關。基於中值簽名分數之高Teff基因簽名表現與阿特珠單抗+貝伐珠單抗組內相對低Teff基因簽名表現之經改良ORR(Teff中之50%對Teff中之16%;圖38I)及PFS(HR 0.50;95% CI,0.30-0.86;圖38J)相關。當跨治療組比較時,高Teff基因簽名表現與使用阿特珠單抗+貝伐珠單抗相對舒尼替尼時經改良之PFS(HR 0.55;95% CI:0.32-0.95,圖38L)相關。

因為骨髓發炎已與抗腫瘤適應性T細胞反應之抑制相關,吾人接著調查骨髓發炎簽名對臨床結果之作用。基於中值簽名分數之高骨髓發炎基因簽名表現(骨髓)與阿特珠單抗單一療法組(HR 2.98;95% CI,1.68-5.29)中且在較小程度上阿特珠單抗+貝伐珠單抗組(HR 1.71;95% CI,1.01-2.88)中但非舒尼替尼組中降低之PFS相關(表27)。當跨治療組比較時,骨髓與使用阿特珠單抗單一療法相對舒尼替尼時較差之PFS相關(HR 2.03;95% CI,1.21-3.40);然而,在阿特珠單抗+貝伐珠單抗相對舒尼替尼之間未觀察到此相關性(表27)。

除了評估區別阿特珠單抗+貝伐珠單抗相對舒尼替尼之臨床活性的基因表現簽名以外,吾人亦調查了可區分阿特珠單抗+貝伐珠單抗相對阿特珠單抗單一療法之活性的基因表現型態。當跨各別經對分表現子組進行評估時,Teff、Angio或骨髓發炎(骨髓)基因表現簽名並未區分阿特珠單抗+貝伐珠單抗相對阿特珠單抗單一療法之活性(表27)。該三種基因簽名之熱圖(圖38A)顯示了mRCC腫瘤之發炎(Teff)類別內的不同骨髓腫瘤群體。吾人詢問此Teff腫瘤子組內之骨髓發炎的存在是否影響該三種療法之臨床結果。與Teff骨髓腫瘤相比,阿特珠單抗單一療法在Teff骨髓腫瘤中具有較差活性(HR 3.82;95% CI,1.70-8.60;表27)。當跨治療組比較時,阿特珠單抗+貝伐珠單抗顯示了與阿特珠單抗單一療法相比經改良之PFS(HR 0.25;95% CI,0.10-0.60;圖38N)。在Teff骨髓子組中,在阿特珠單抗+貝伐珠單抗與阿特珠單抗單一療法之間未觀 察到明顯PFS差異(圖38M)。

B.論述

據吾人所知,IMmotion150為評估抗血管生成劑及免疫檢查點抑制劑之組合在患有mRCC之初治患者中的臨床活性之第一種隨機化研究。其藉由納入PD-L1/PD-1抑制劑單一療法組而與調查未治療mRCC中之檢查點抑制之其他正在進行中的隨機化研究相區別。在具有在1% IC上表現PD-L1之腫瘤的患者子組(經登記患者之54%)中,與最常應用的腎癌療法舒尼替尼相比,阿特珠單抗+貝伐珠單抗之組合產生振奮人心的功效。此發現將在隨機化3期研究中進一步評估(IMmotion151,NCT02420821)。當作為單一試劑投與且經充分耐受時,阿特珠單抗亦證明了抗腫瘤活性。應注意,用阿特珠單抗單一療法觀察到之高反應率(包括完全反應)支持其臨床功效,包括在具有經切除高風險RCC之患者的輔助設定中(IMmotion010,NCT03024996)。阿特珠單抗+貝伐珠單抗組及阿特珠單抗單一療法組中的安全性與單獨各藥物之先前數據一致,且導致治療停止之AE較低。

跨兩個含阿特珠單抗組增加之功效及增加之PD-L1 IC表現水準的一致趨勢強調了mRCC中預存在之免疫性用於區分阿特珠單抗及阿特珠單抗+貝伐珠單抗與舒尼替尼之相關性。在阿特珠單抗+貝伐珠單抗組中尤其如此,其中貝伐珠單抗看來在免疫原性腫瘤中增強抗腫瘤活性(圖38N)。IC上之PD-L1表現的預測相關性進一步由藉由IHC測定之PD-L1 IC與Teff免疫基因簽名之強相關性支持(圖38C)。此等數據支持在患有mRCC之初治患者中基於PD-L1 IHC及/或免疫基因表現簽名之診斷或強化策略。

為了進一步鑑別跨三個治療組之差異性活性的決定子,吾人詢問假設在回應於所研究之治療方案中起作用的三個生物軸:腫瘤血管生成、預存在之免疫性及免疫抑制性骨髓發炎。舒尼替尼功效在高度血管生成腫瘤(Angio) 中經強化(圖38F)。在Teff腫瘤中,與舒尼替尼相比,阿特珠單抗+貝伐珠單抗之組合改良臨床益處(圖38L)。阿特珠單抗單一療法在具有預存在之免疫性及骨髓發炎相關基因之相對較低表現的腫瘤(Teff骨髓)中有效,但在伴隨具有高骨髓發炎之免疫原性腫瘤(Teff骨髓)中不太有效。與IL-6、前列腺素及趨化因子之CXCL8家族的高表現有關之骨髓發炎已牽涉於骨髓源性抑制細胞(MDSC)在腫瘤中之積聚及抗腫瘤免疫性之抑制中,且VEGF/VEGF受體阻斷已在臨床前腫瘤模型及人類癌症中顯示出降低腫瘤及血液中的MDSC。在免疫抑制Teff骨髓子組中與阿特珠單抗單一療法相比經改良之與阿特珠單抗+貝伐珠單抗相關的臨床結果(圖38N、表27)表明添加貝伐珠單抗至阿特珠單抗中可克服此等腫瘤中先天發炎介導之抗性。預期此研究中鑑別之分子子組具有跨多種癌症(就其而言,VEGF表現可促進腫瘤免疫抑制)有辨識力的特徵,該等特徵具有針對基於抗血管生成及檢查點抑制劑之療法的應用之潛在廣泛相關性。特別地,調查NSCLC中與阿特珠單抗+貝伐珠單抗組合之化學療法的最近研究報告了相對化學療法及單獨貝伐珠單抗經改良之功效。阿特珠單抗+貝伐珠單抗之組合亦在肝細胞癌、胃癌及卵巢癌中進行評估(分別地,NCT02715531、NCT02715531及NCT03038100)。

總之,來自IMmotion150之數據指示與舒尼替尼相比,阿特珠單抗+貝伐珠單抗可尤其在具有預存在之抗腫瘤免疫性的患者中增強PFS益處(如藉由高Teff分數及PD-L1 IC表現所測定)。另外,闡述吾人對於腎癌生物學之理解且自舒尼替尼、阿特珠單抗或阿特珠單抗+貝伐珠單抗之組合獲得益處之全面生物標記物分析可使得能夠在患有mRCC之患者中進行個人化療法。此外,吾人之發現鑑別出骨髓發炎為mRCC中對於阿特珠單抗單一療法之先天抗性的潛在機制,該先天抗性可藉由添加貝伐珠單抗克服。

C.方法

研究設計及結果

IMmotion150為在96個機構中進行之2期、多中心、隨機化、開放標記研究,該研究經設計以評估安全性且提供阿特珠單抗+貝伐珠單抗相對舒尼替尼及阿特珠單抗單一療法相對舒尼替尼之活性的初步跡象,以及通知3期試驗之研究設計(IMmotion151;NCT02420821)。樣品大小為每組大致100名患者,且70%事件比率被視為適合用於ITT及PDL1+子組中之效應大小(包括中值PFS及HR)的估計。然而,此試驗將不具有充足能力在5%之統計學顯著α(I型)誤差水準下偵測治療組之間的臨床上有意義之差異。例如,在兩個比較物組中之140個事件之情況下,僅有56%能力在5%顯著水準下偵測HR=0.7。

初始主要終點為根據實體腫瘤反應評估準則1.1版(RECIST v1.1)經由IRF已知的在ITT群體中之PFS。儘管患者藉由IC上之5% PD-L1表現經分層,基於1a期數據,PD-L1陽性的定義自IC上5%經修訂至1% PD-L1表現,且該研究方案經修改以產生作為IRF分析之PFS的協同主要終點之IC上之PD-L1表現。此修改可能促進治療組之間PD-L1+患者數目之略微不平衡(舒尼替尼,59%;阿特珠單抗,52%;阿特珠單抗+貝伐珠單抗,50%;表22)。次要終點包括調查員(INV)分析之PFS、ORR及根據RECIST v1.1已知的反應之持續時間(DOR)、總體生存(OS)、患者報告之結果及安全性。關鍵探索目的包括評估預測性與預後性探索生物標記物之表現之間的關係及其與如藉由ORR及PFS所定義之疾病狀態及功效的相關性。除非另外規定,否則所有數據均根據IRF分析來報告。

參與者

有資格之患者為18歲,具有70之卡爾諾夫斯基效能分數,且具有先前未經RCC之任何全身性試劑治療的具有透明細胞組織學及/或肉瘤樣組織學組分之不可切除的晚期或mRCC。患者需要具有適當血液學及末端-器官功能。若患者具有已知之活性腦或脊髓轉移、不受控制之胸膜/心包積液或腹水或 不受控制之血鈣過多,則排除該患者。

隨機化及遮蔽

在獲得書面知情同意書且測定資格之後,該研究位點自交互式語音/網絡反應系統(IxRS)獲得各患者之鑑別號及治療分配。隨機化時之分層因子包括紀念斯隆凱特琳癌症中心(MSKCC)風險類別(低、中等或高風險)(Motzer等人J.Clin.Oncol.17:2530-2540,1999)、先前腎切除術(是或否)及如使用SP142分析藉由IHC染色所測定的PD-L1狀態(IC上或<5% PD-L1表現)。使用經分層置換塊隨機化以1:1:1比率將患者分配至三個治療組之一:阿特珠單抗+貝伐珠單抗、阿特珠單抗或舒尼替尼。該研究為開放標記的且分配未經遮蔽。

程序

研究治療由每三週阿特珠單抗1200mg固定靜脈內劑量+貝伐珠單抗15mg/kg、每三週阿特珠單抗1200mg固定靜脈內劑量或每天經口舒尼替尼50mg持續四週、隨後兩週休息組成。在疾病進展時(如由調查員根據RECIST v1.1所分析),經隨機化至阿特珠單抗單一療法或舒尼替尼之患者在一些地區具有交叉且接受阿特珠單抗+貝伐珠單抗組合的選項(選項在歐洲不可得)。在不可接受之毒性不存在下,使用該組合的治療繼續直至進行性疾病之跡象。在允許之情況下,含阿特珠單抗組中之患者可能根據RECIST v1.1繼續進行治療超出疾病進展,直至缺乏臨床益處;非歐洲國家中之彼等患者可能根據RECIST v1.1在疾病進展之後的任何時間交叉至阿特珠單抗+貝伐珠單抗療法,只要滿足所有資格準則即可。

在研究期間,各週期為六週持續時間(42天),且根據RECIST v1.1收集關於腫瘤量測及生存狀態之數據以評估PFS、轉折點PFS(在24、52及76週)、OS及ORR。腫瘤分析發生在基線及在第1週期第1天之後每12週±五個營業日時或更頻繁地發生(若臨床上有指示)大致每三個月追蹤停止一線治療或 交叉治療之患者的生存,直至死亡、撤回同意、失訪或研究終止。出於非疾病進展之原因(例如,毒性)停止研究治療的患者繼續進行預定的腫瘤分析(每12週)直至死亡、根據RECIST v1.1已知疾病進展、撤回同意或研究終止(無論哪種首先發生)。

統計學分析

使用Kaplan-Meier方法來估算每個治療組之中值PFS,且產生Kaplan-Meier曲線。當用阿特珠單抗+貝伐珠單抗及用舒尼替尼治療之患者當中或用單獨阿特珠單抗及用舒尼替尼治療之患者當中發生140例INV-PFS事件時(無論哪種首先發生),觸發初步分析。藉由使用經分層Cox比例風險模型來測定HR估計值及其95% CI。分層因子包括先前腎切除術、腫瘤PD-L1狀態及MSKCC分數且基於來自電子病例報告形式之數據進行測定;若該等數據缺失,則使用在隨機化時藉由IxRS收集之數據。由中央實驗室使用SP142 IHC分析(VENTANA,Tucson,AZ)前瞻性地測試腫瘤樣本在IC上之PD-L1表現。IC染色如下經定義:在覆蓋<1%或不存在(IC0)、1%與<5%之間(IC1)、5%與<10%之間(IC2)或10%(IC3)之由腫瘤細胞、締合的腫瘤內及相鄰腫瘤周促結締組織增生基質佔據之腫瘤面積的IC中之任何強度的任何可辨別PD-L1染色。

基因表現分析

使用TRUSEQ® RNA Access技術(ILLUMINA®)關於263名患者產生全轉錄物組型態。RNAseq讀數首先與核糖體RNA序列相比對以移除核糖體讀數。剩餘讀數使用GSNAP2013-10-10版(Wu等人Bioinformatics 26:873-881,2010;Wu等人Methods Mol.Biol.1418:283-334,2016)與人類參考基因組(NCBI Build 38)相比對,從而允許每75鹼基序列最多兩個錯配(參數:‘-M2-n 10-B2-i 1-N 1-w 200000-E 1--pairmax-rna=200000--clip-重疊)。為了定量基因表現水準,使用由R/Bioconductor程序包GenomicAlignments(Lawrence等人PLoS Comput. Biol.9:e1003118,2013)提供之功能性計算映射於各RefSeq基因之外顯子的讀數之數目。

基因簽名如下經定義:Angio:VEGFAKDRESM1PECAM1ANGPTL4及CD34;Teff:CD8AEOMESPRF1IFNGCD274;骨髓發炎(骨髓):IL-6CXCL1CXCL2CXCL3CXCL8PTGS2

為了計算此等簽名中之每一者的分數,首先使用edgeR之標準化因子使計數標準化,隨後使用limma之voom(Ritchie等人Nucleic Acids Res.43:e47,2015)過濾出具有低覆蓋(亦即,在至少十分之一的可獲得樣品中未達到0.25CPM(每百萬個的計數))及log2轉換之基因。關於各樣品,接著計算既定簽名中之所有基因的平均表現,其經報告為樣品之簽名分數。關於各基因簽名,基於所有腫瘤之中值基因簽名分數將患者分成兩組:高基因簽名表現經定義為在中值水準下或高於中值水準之表現,且低基因簽名表現經定義為低於該中值之表現。

關於熱圖(圖38A),將各患者置於關於所有三種基因表現簽名之高或低組中:Angio、Teff及骨髓(基於如上文所述之中值表現)。隨後,藉由此三個組之組合對患者進行分選:首先顯示Teff,Angio患者,藉由骨髓低/高進行分選;接著顯示Teff,Angio患者,藉由骨髓高/低進行分選;接著顯示Teff,Angio患者,藉由骨髓低/高進行分選;最後顯示Teff,Angio患者,藉由骨髓高/低進行分選。又,基於生物功能預定該等基因之排序。顯示經轉換為標準化計數之Z分數。

生物標記物相關性分析

為了測試連續變數與二分類性狀之間的相關性(例如,圖38B及38D),使用雙尾t測試。另外,為了測試連續變數與具有超過兩種水準之分類變數之間的相關性(例如,圖38C),使用ANOVA計算似然比測試P值。為了測試兩種連續變數之間的相關性,計算皮爾遜相關係數。

所報告之所有P值均僅出於描述目的且未經調節用於多重測試。若針對HR之95% CI並未跨過關於PFS評估之1且若95% CI針對ORR比較為非重疊的,則上文進一步論述生物標記物與臨床結果之相關性。

VII.其他實施例

雖然前述發明已出於理解清楚之目的經由說明及實例較詳細地描述,但該等描述及實例不應被視為限制本發明之範圍。本文所引用之所有專利及科學文獻的揭示內容明確地以引用之方式整體併入。

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<223> 合成構築體

<400> 74

<210> 75

<211> 2502

<212> RNA

<213> 智人

<400> 75

<210> 76

<211> 350

<212> PRT

<213> 智人

<400> 76

<210> 77

<211> 2880

<212> RNA

<213> 智人

<400> 77

<210> 78

<211> 360

<212> PRT

<213> 智人

<400> 78

<210> 79

<211> 532

<212> RNA

<213> 智人

<400> 79

<210> 80

<211> 93

<212> PRT

<213> 智人

<400> 80

<210> 81

<211> 586

<212> RNA

<213> 智人

<400> 81

<210> 82

<211> 114

<212> PRT

<213> 智人

<400> 82

Claims (188)

  1. 一種鑑別患有腎癌之個體之方法,該個體可受益於使用包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑的抗癌療法之治療,該方法包含測定來自該個體之樣品中的以下基因中之一或多者的表現水準:CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2;VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34;或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2;其中(i)該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準;或(ii)該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34;或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2中的一或多者之表現水準低於該一或多種基因之參考表現水準鑑別出該個體為可受益於使用包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑的抗癌療法之治療的個體。
  2. 一種用於為患有腎癌之個體選擇療法之方法,該方法包含測定來自該個體之樣品中的以下基因中之一或多者的表現水準:CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2; VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34;或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2;其中(i)該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準;或(ii)該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34;或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2中的一或多者之表現水準低於該一或多種基因之參考表現水準鑑別出該個體為可受益於使用包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑的抗癌療法之治療的個體。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之方法,其中該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且該方法進一步包含向該個體投與有效量的該抗癌療法。
  4. 如申請專利範圍第3項之方法,其中CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者或全部二十者 的表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。
  5. 如申請專利範圍第3項或第4項之方法,其中該樣品中之CD8A、EOMES、PRF1、IFNG或PD-L1中的一或多者之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。
  6. 如申請專利範圍第5項之方法,其中該樣品中之CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1的表現水準處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準。
  7. 如申請專利範圍第3項至第6項中任一項之方法,其中該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2中的一或多者之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。
  8. 如申請專利範圍第7項之方法,其中該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或全部六者之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。
  9. 如申請專利範圍第7項或第8項之方法,其中該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8及PTGS2的表現水準處於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8及PTGS2之參考表現水準下或高於該參考表現水準。
  10. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之方法,其中該樣品中之PD-L1的表現水準處於PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且該樣品中選自由CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1及TAP2組成之群的一或多種額外基因之表現水準處於該一或多種額外基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。
  11. 如申請專利範圍第1項或第2項之方法,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準,且該方法進一步包含向該個體投與有效量的該抗癌療法。
  12. 如申請專利範圍第11項之方法,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準。
  13. 如申請專利範圍第11項或第12項之方法,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準。
  14. 如申請專利範圍第13項之方法,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34的表現水準低於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之參考水準。
  15. 如申請專利範圍第1項或第2項之方法,其中該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2中的一或多者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準,且該方法進一步包含向該個體投與有效量的該抗癌療法。
  16. 如申請專利範圍第15項之方法,其中該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或全部六者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準。
  17. 如申請專利範圍第15項或第16項之方法,其中該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8及PTGS2的表現水準低於IL6、CXCL1、 CXCL2、CXCL3、CXCL8及PTGS2之參考水準。
  18. 如申請專利範圍第1項或第2項之方法,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準,且該方法進一步包含向該個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑之抗癌療法。
  19. 如申請專利範圍第18項之方法,其中該抗癌療法進一步包含PD-L1軸結合拮抗劑。
  20. 如申請專利範圍第18項或第19項之方法,其中VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者之表現水準處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。
  21. 如申請專利範圍第18項至第20項中任一項之方法,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。
  22. 如申請專利範圍第21項之方法,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34的表現水準處於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之參考水準下或高於該參考水準。
  23. 一種治療患有腎癌之個體之方法,該方法包含:(a)測定來自該個體之樣品中的以下基因中之一或多者的表現水準:CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2;VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34;或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2; 其中(i)該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準;或(ii)該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34;或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2中的一或多者之表現水準經測定低於該一或多種基因之參考表現水準;及(b)基於步驟(a)中測定之該一或多種基因的該表現水準,向該個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法。
  24. 如申請專利範圍第23項之方法,其中該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。
  25. 如申請專利範圍第24項之方法,其中該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者或全部二十者之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。
  26. 如申請專利範圍第24項或第25項之方法,其中該樣品中之CD8A、 EOMES、PRF1、IFNG或PD-L1中的一或多者之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。
  27. 如申請專利範圍第26項之方法,其中該樣品中之CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1的表現水準經測定處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考水準下或高於該參考水準。
  28. 如申請專利範圍第24項至第27項中任一項之方法,其中該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2中的一或多者之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。
  29. 如申請專利範圍第28項之方法,其中該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或全部六者之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。
  30. 如申請專利範圍第28項或第29項之方法,其中該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8及PTGS2的表現水準經測定處於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8及PTGS2之參考水準下或高於該參考水準。
  31. 如申請專利範圍第23項至第30項中任一項之方法,其中該樣品中之PD-L1的表現水準經測定處於PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且該樣品中選自由CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2組成之群的一或多種額外基因之表現水準經測定處於該一或多種額外基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。
  32. 如申請專利範圍第23項之方法,其中該樣品中之VEGFA、KDR、 ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準經測定低於該一或多種基因之參考水準。
  33. 如申請專利範圍第32項之方法,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者之表現水準經測定低於該一或多種基因之參考水準。
  34. 如申請專利範圍第32項或第33項之方法,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準經測定低於該一或多種基因之參考水準。
  35. 如申請專利範圍第34項之方法,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34的表現水準經測定低於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之參考水準。
  36. 如申請專利範圍第23項之方法,其中該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2中的一或多者之表現水準經測定低於該一或多種基因之參考水準。
  37. 如申請專利範圍第36項之方法,其中該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或全部六者之表現水準經測定低於該一或多種基因之參考水準。
  38. 如申請專利範圍第36項或第37項之方法,其中該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8及PTGS2的表現水準經測定低於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8及PTGS2之參考水準。
  39. 一種治療患有腎癌之個體之方法,該方法包含向該個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法,其中在治療之前(i) 該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準;或(ii)該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34;或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2中的一或多者之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考表現水準。
  40. 如申請專利範圍第39項之方法,其中該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。
  41. 如申請專利範圍第40項之方法,其中該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者或全部二十者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。
  42. 如申請專利範圍第40項或第41項之方法,其中該樣品中之CD8A、EOMES、PRF1、IFNG或PD-L1中的一或多者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。
  43. 如申請專利範圍第42項之方法,其中該樣品中之CD8A、EOMES、 PRF1、IFNG及PD-L1的表現水準已經測定處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考水準下或高於該參考水準。
  44. 如申請專利範圍第40項至第43項中任一項之方法,其中該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2中的一或多者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。
  45. 如申請專利範圍第44項之方法,其中該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或全部六者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。
  46. 如申請專利範圍第44項或第45項之方法,其中IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8及PTGS2的表現水準已經測定處於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8及PTGS2之參考水準下或高於該參考水準。
  47. 如申請專利範圍第39項至第46項中任一項之方法,其中該樣品中之PD-L1的表現水準已經測定處於PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且該樣品中選自由CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2組成之群的一或多種額外基因之表現水準已經測定處於該一或多種額外基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。
  48. 如申請專利範圍第47項之方法,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。
  49. 如申請專利範圍第48項之方法,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的至少一者、至少兩者、 至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。
  50. 如申請專利範圍第48項或第49項之方法,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。
  51. 如申請專利範圍第50項之方法,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34的表現水準已經測定低於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之參考水準。
  52. 如申請專利範圍第39項之方法,其中該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2中的一或多者之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。
  53. 如申請專利範圍第52項之方法,其中該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或全部六者之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。
  54. 如申請專利範圍第52項或第53項之方法,其中該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8及PTGS2的表現水準已經測定低於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8及PTGS2之參考水準。
  55. 一種治療患有腎癌之個體之方法,該方法包含:(a)測定來自該個體之樣品中的以下基因中之一或多者的表現水準:VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準;及 (b)基於步驟(a)中測定之該一或多種基因的該表現水準,向該個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑之抗癌療法。
  56. 如申請專利範圍第55項之方法,其中該抗癌療法進一步包含PD-L1軸結合拮抗劑。
  57. 如申請專利範圍第55項或第56項之方法,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。
  58. 如申請專利範圍第55項至第57項中任一項之方法,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。
  59. 如申請專利範圍第58項之方法,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34的表現水準經測定處於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之參考水準下或高於該參考水準。
  60. 一種治療患有腎癌之個體之方法,該方法包含向該個體投與有效量的包含VEGF拮抗劑之抗癌療法,其中在治療之前該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。
  61. 如申請專利範圍第60項之方法,該抗癌療法進一步包含PD-L1軸結合拮抗劑。
  62. 如申請專利範圍第60項或第61項之方法,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。
  63. 如申請專利範圍第60項至第62項中任一項之方法,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。
  64. 如申請專利範圍第63項之方法,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34的表現水準已經測定處於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之參考水準下或高於該參考水準。
  65. 如申請專利範圍第1項至第64項中任一項之方法,其中該一或多種基因之該參考水準係自患有腎癌之個體的群體測定。
  66. 如申請專利範圍第65項之方法,其中該一或多種基因之該參考水準為在患有腎癌之患者的群體中測定之中值表現水準。
  67. 如申請專利範圍第66項之方法,其中該參考水準為該一或多種基因之標準化表現水準的Z分數之中值。
  68. 如申請專利範圍第1項至第67項中任一項之方法,其中該表現水準為核酸表現水準。
  69. 如申請專利範圍第68項之方法,其中該核酸表現水準為mRNA表現水準。
  70. 如申請專利範圍第69項之方法,其中該mRNA表現水準藉由RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微陣列分析、SAGE、MassARRAY技術、ISH或其組合測定。
  71. 如申請專利範圍第1項至第67項中任一項之方法,其中該表現水準為蛋白質表現水準。
  72. 如申請專利範圍第71項之方法,其中該蛋白質表現水準藉由免疫組織化學(IHC)、Western印跡、酶聯免疫吸附劑分析(ELISA)、免疫沈澱、免 疫螢光、放射性免疫分析或質譜法測定。
  73. 如申請專利範圍第1項至第72項中任一項之方法,其中該樣品為組織樣品、細胞樣品、全血樣品、血漿樣品、血清樣品或其組合。
  74. 如申請專利範圍第73項之方法,其中該組織樣品為腫瘤組織樣品。
  75. 如申請專利範圍第74項之方法,其中該腫瘤組織樣品包含腫瘤細胞、腫瘤浸潤性免疫細胞、基質細胞或其組合。
  76. 如申請專利範圍第74項或第75項之方法,其中該腫瘤組織樣品為福馬林固定且石蠟包埋(FFPE)樣品、檔案樣品、新鮮樣品或冷凍樣品。
  77. 如申請專利範圍第1項至第76項中任一項之方法,其中該個體先前未針對該腎癌進行治療。
  78. 如申請專利範圍第1項至第77項中任一項之方法,其中該腎癌為腎細胞癌(RCC)。
  79. 如申請專利範圍第78項之方法,其中該RCC為轉移性RCC(mRCC)。
  80. 如申請專利範圍第1項至第79項中任一項之方法,其中該VEGF拮抗劑為抗VEGF抗體或VEGF受體(VEGFR)抑制劑。
  81. 如申請專利範圍第80項之方法,其中該VEGF拮抗劑為抗VEGF抗體。
  82. 如申請專利範圍第81項之方法,其中該抗VEGF抗體為貝伐珠單抗。
  83. 如申請專利範圍第80項之方法,其中該VEGF拮抗劑為VEGFR抑制劑。
  84. 如申請專利範圍第83項之方法,其中該VEGFR抑制劑為多靶向酪胺酸激酶抑制劑。
  85. 如申請專利範圍第84項之方法,其中該多靶向酪胺酸激酶抑制劑為舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或卡博替尼。
  86. 如申請專利範圍第85項之方法,其中該多靶向酪胺酸激酶抑制劑為舒尼替尼。
  87. 如申請專利範圍第1項至第54項、第56項至第59項及第61項至第86項中任一項之方法,其中該PD-L1軸結合拮抗劑係選自由PD-L1結合拮抗劑、PD-1結合拮抗劑及PD-L2結合拮抗劑組成之群。
  88. 如申請專利範圍第87項之方法,其中該PD-L1軸結合拮抗劑為PD-L1結合拮抗劑。
  89. 如申請專利範圍第88項之方法,其中該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1結合於其配位體結合搭配物中之一或多者。
  90. 如申請專利範圍第89項之方法,其中該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1結合於PD-1。
  91. 如申請專利範圍第89項之方法,其中該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1結合於B7-1。
  92. 如申請專利範圍第88項至第91項中任一項之方法,其中該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1結合於PD-1及B7-1兩者。
  93. 如申請專利範圍第88項至第92項中任一項之方法,其中該PD-L1結合拮抗劑為抗PD-L1抗體。
  94. 如申請專利範圍第93項之方法,其中該抗PD-L1抗體係選自由以下組成之群:MPDL3280A(阿特珠單抗)、YW243.55.S70、MDX-1105、MEDI4736(杜瓦姆單抗)及MSB0010718C(巴文西亞)。
  95. 如申請專利範圍第93項或第94項之方法,其中該抗PD-L1抗體包含以下高變區(HVR): (a)HVR-H1序列GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:63);(b)HVR-H2序列AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:64);(c)HVR-H3序列RHWPGGFDY(SEQ ID NO:65);(d)HVR-L1序列RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:66);(e)HVR-L2序列SASFLYS(SEQ ID NO:67);及(f)HVR-L3序列QQYLYHPAT(SEQ ID NO:68)。
  96. 如申請專利範圍第93項至第95項中任一項之方法,其中該抗PD-L1抗體包含:(a)重鏈可變(VH)域,其包含與胺基酸序列 (SEQ ID NO:69)具有至少90%序列一致性之胺基酸序列;(b)輕鏈可變(VL)域,其包含與胺基酸序列 (SEQ ID NO:70)具有至少90%序列一致性之胺基酸序列;或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。
  97. 如申請專利範圍第96項之方法,其中該抗PD-L1抗體包含:(a)VH域,其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:69具有至少95%序列一致性之胺基酸序列;(b)VL域,其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:70具有至少95%序列一致性之胺基酸序列;或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。
  98. 如申請專利範圍第97項之方法,其中該抗PD-L1抗體包含:(a)VH域,其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:69具有至少96%序列一致性之胺基酸序列;(b)VL域,其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:70具有至少96%序列一致性之胺基酸序列;或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。
  99. 如申請專利範圍第98項之方法,其中該抗PD-L1抗體包含:(a)VH域,其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:69具有至少97%序列一致性之胺基酸序列;(b)VL域,其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:70具有至少97%序列一致性之胺基酸序列;或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。
  100. 如申請專利範圍第99項之方法,其中該抗PD-L1抗體包含:(a)VH域,其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:69具有至少98%序列一致性之胺基酸序列;(b)VL域,其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:70具有至少98%序列一致性之胺基酸序列;或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。
  101. 如申請專利範圍第100項之方法,其中該抗PD-L1抗體包含:(a)VH域,其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:69具有至少99%序列一致性之胺基酸序列;(b)VL域,其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:70具有至少99%序列一致性之胺基酸序列;或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。
  102. 如申請專利範圍第101項之方法,其中該抗PD-L1抗體包含:(a)VH域,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:69;(b)VL域,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:70;或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。
  103. 如申請專利範圍第102項之方法,其中該抗PD-L1抗體包含:(a)VH域,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:69;及(b)VL域,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:70。
  104. 如申請專利範圍第103項之方法,其中該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗。
  105. 如申請專利範圍第1項至第104項中任一項之方法,其進一步包含向該個體投與額外治療劑。
  106. 如申請專利範圍第105項之方法,其中該額外治療劑係選自由免疫治療劑、細胞毒性劑、生長抑制劑、輻射治療劑、抗血管生成劑及其組合組成之群。
  107. 如申請專利範圍第1項至第106項中任一項之方法,其中該個體為人類。
  108. 一種用於鑑別患有腎癌之個體之套組,該個體可受益於使用包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑的抗癌療法之治療,該套組包含:(a)用於測定來自該個體之樣品中的以下基因中之一或多者的表現水準之試劑:CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2;VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34;或 IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2;及視情況(b)關於使用該等試劑來鑑別患有腎癌之個體之說明書,該個體可受益於使用包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑的抗癌療法之治療。
  109. 如申請專利範圍第108項之套組,其中該套組包含用於測定CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者之表現水準之試劑。
  110. 如申請專利範圍第109項之套組,其中該套組包含用於測定CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者或全部二十者的表現水準之試劑。
  111. 如申請專利範圍第109項或第110項之套組,其中該套組包含用於測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG或PD-L1中的一或多者之表現水準之試劑。
  112. 如申請專利範圍第111項之套組,其中該套組包含用於測定CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1的表現水準之試劑。
  113. 如申請專利範圍第108項至第112項中任一項之套組,其中該套組包含用於測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2中的一或多者之表現水準之試劑。
  114. 如申請專利範圍第113項之套組,其中該套組包含用於測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2中的至少一者、至少兩者、 至少三者、至少四者、至少五者或全部六者之表現水準之試劑。
  115. 如申請專利範圍第113項或第114項之套組,其中該套組包含用於測定IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8及PTGS2的表現水準之試劑。
  116. 如申請專利範圍第108項至第115項中任一項之套組,其中該套組包含用於測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準之試劑。
  117. 如申請專利範圍第116項之套組,其中該套組包含用於測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者之表現水準之試劑。
  118. 如申請專利範圍第116項或第117項之套組,其中該套組包含用於測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準之試劑。
  119. 如申請專利範圍第118項之套組,其中該套組包含用於測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34的表現水準之試劑。
  120. 如申請專利範圍第108項至第119項中任一項之套組,其中該套組包含用於測定PD-L1及選自由CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2組成之群的一或多種額外基因之表現水準之試劑。
  121. 一種用於鑑別患有腎癌之個體之套組,該個體可受益於使用VEGF拮抗劑之治療,該套組包含:(a)用於測定來自該個體之樣品中的以下基因中之一或多者的表現水準之試劑: VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34;及視情況(b)關於使用該等試劑來鑑別患有腎癌之個體之說明書,該個體可受益於使用包含VEGF拮抗劑的抗癌療法之治療。
  122. 如申請專利範圍第121項之套組,其中該抗癌療法進一步包含PD-L1軸結合拮抗劑。
  123. 如申請專利範圍第121項或第122項之套組,其中該套組包含用於測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者之表現水準之試劑。
  124. 如申請專利範圍第121項至第123項中任一項之套組,其中該套組包含用於測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準之試劑。
  125. 如申請專利範圍第124項之套組,其中該套組包含用於測定VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34的表現水準之試劑。
  126. 一種用於鑑別患有腎癌之個體之分析,該個體為使用包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑的抗癌療法之治療的候選者,該分析包含測定來自該個體之樣品中的以下基因中之一或多者的表現水準:CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2;VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34;或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2;其中 (i)該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者之表現水準高於該一或多種基因之參考表現水準;或(ii)該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34;或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2中的一或多者之表現水準低於該一或多種基因之參考表現水準鑑別出該個體為可受益於使用包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑的抗癌療法之治療的個體。
  127. 如申請專利範圍第126項之分析,其中該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。
  128. 如申請專利範圍第127項之分析,其中CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者或全部二十者的表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。
  129. 如申請專利範圍第127項或第128項之分析,其中該樣品中之CD8A、EOMES、PRF1、IFNG或PD-L1中的一或多者之表現水準處於該一或多種
  130. 基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。 如申請專利範圍第129項之分析,其中該樣品中之CD8A、EOMES、PRF1、IFNG或PD-L1的表現水準處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG或PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準。
  131. 如申請專利範圍第127項至第130項中任一項之分析,其中該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2中的一或多者之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。
  132. 如申請專利範圍第131項之分析,其中該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或全部六者之表現水準處於該一或多種基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。
  133. 如申請專利範圍第131項或第132項之分析,其中該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8及PTGS2的表現水準處於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8及PTGS2之參考表現水準下或高於該參考表現水準。
  134. 如申請專利範圍第126項至第133項中任一項之分析,其中該樣品中之PD-L1的表現水準處於PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且該樣品中選自由CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2組成之群的一或多種額外基因之表現水準處於該一或多種額外基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。
  135. 如申請專利範圍第126項至第134項中任一項之分析,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準。
  136. 如申請專利範圍第135項之分析,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準。
  137. 如申請專利範圍第135項或第136項之分析,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準。
  138. 如申請專利範圍第137項之分析,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34的表現水準低於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之參考水準。
  139. 如申請專利範圍第126項至第138項中任一項之分析,其中該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2中的一或多者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準。
  140. 如申請專利範圍第139項之分析,其中該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或全部六者之表現水準低於該一或多種基因之參考水準。
  141. 如申請專利範圍第139項或第140項之分析,其中該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8及PTGS2的表現水準低於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8及PTGS2之參考水準。
  142. 一種用於鑑別患有腎癌之個體之分析,該個體為包含VEGF拮抗劑的治療之候選者,該分析包含測定來自該個體之樣品中的以下基因中之一或多者的表現水準:VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34, 其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準高於該一或多種基因之參考表現水準會鑑別出該個體為可受益於使用包含VEGF拮抗劑的抗癌療法之治療之個體。
  143. 如申請專利範圍第142項之分析,其中該抗癌療法進一步包含PD-L1軸結合拮抗劑。
  144. 如申請專利範圍第142項或第143項之分析,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者之表現水準處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。
  145. 如申請專利範圍第142項至第144項中任一項之分析,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準高於該一或多種基因之參考水準。
  146. 如申請專利範圍第145項之分析,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34的表現水準高於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之參考水準。
  147. 一種用於治療罹患腎癌之個體之方法中的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法,其中在治療之前(i)來自該個體之樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者之表現水準已經測定高於該一或多種基因之參考表現水準;或(ii)來自該個體之樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34;或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2中的一或多者之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考表現水準。
  148. 如申請專利範圍第147項之供使用的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法,其中CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。
  149. 如申請專利範圍第148項之供使用的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法,其中該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者或全部二十者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。
  150. 如申請專利範圍第148項或第149項之供使用的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法,其中CD8A、EOMES、PRF1、IFNG或PD-L1中的一或多者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。
  151. 如申請專利範圍第150項之供使用的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法,其中CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之表現水準已經測定處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考水準下或高於該參考水準。
  152. 如申請專利範圍第148項至第151項中任一項之供使用的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法,其中IL6、CXCL1、CXCL2、 CXCL3、CXCL8或PTGS2中的一或多者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。
  153. 如申請專利範圍第152項之供使用的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法,其中該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或全部六者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。
  154. 如申請專利範圍第152項或第153項之供使用的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法,其中IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8及PTGS2的表現水準已經測定處於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8及PTGS2之參考水準下或高於該參考水準。
  155. 如申請專利範圍第148項至第154項中任一項之供使用的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法,其中該樣品中之PD-L1的表現水準已經測定處於PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且該樣品中選自由CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2組成之群的一或多種額外基因之表現水準已經測定處於該一或多種額外基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。
  156. 如申請專利範圍第147項之供使用的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。
  157. 如申請專利範圍第156項之供使用的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、 FLT1、ANGPTL4或CD34中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。
  158. 如申請專利範圍第156項或第157項之供使用的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。
  159. 如申請專利範圍第158項之供使用的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34的表現水準已經測定低於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之參考水準。
  160. 如申請專利範圍第147項之供使用的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法,其中該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2中的一或多者之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。
  161. 如申請專利範圍第160項之供使用的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法,其中該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或全部六者之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。
  162. 如申請專利範圍第160項或第161項之供使用的包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法,其中該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8及PTGS2的表現水準已經測定低於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8及PTGS2之參考水準。
  163. 一種包含VEGF拮抗劑及PD-L1軸結合拮抗劑之抗癌療法在製造 用於治療罹患腎癌之個體之藥劑中的用途,其中在治療之前(i)來自該個體之樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者之表現水準已經測定高於該一或多種基因之參考表現水準;或(ii)來自該個體之樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34;或IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2中的一或多者之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考表現水準。
  164. 如申請專利範圍第163項之用途,其中CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一或多者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。
  165. 如申請專利範圍第164項之用途,其中該樣品中之CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者、至少十九者或全部二十者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。
  166. 如申請專利範圍第163項或第165項之用途,其中CD8A、EOMES、PRF1、IFNG或PD-L1中的一或多者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。
  167. 如申請專利範圍第166項之用途,其中CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1的表現水準已經測定處於CD8A、EOMES、PRF1、IFNG及PD-L1之參考水準下或高於該參考水準。
  168. 如申請專利範圍第164項至第167項中任一項之用途,其中IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2中的一或多者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。
  169. 如申請專利範圍第168項之用途,其中該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或全部六者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。
  170. 如申請專利範圍第168項或第169項之用途,其中IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8及PTGS2的表現水準已經測定處於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8及PTGS2之參考水準下或高於該參考水準。
  171. 如申請專利範圍第163項至第170項中任一項之用途,其中該樣品中之PD-L1的表現水準已經測定處於PD-L1之參考表現水準下或高於該參考表現水準,且該樣品中選自由CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2組成之群的一或多種額外基因之表現水準已經測定處於該一或多種額外基因之參考表現水準下或高於該參考表現水準。
  172. 如申請專利範圍第171項之用途,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。
  173. 如申請專利範圍第172項之用途,其中該樣品中之VEGFA、KDR、 ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。
  174. 如申請專利範圍第172項或第173項之用途,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。
  175. 如申請專利範圍第174項之用途,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34的表現水準已經測定低於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之參考水準。
  176. 如申請專利範圍第163項之用途,其中該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2中的一或多者之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。
  177. 如申請專利範圍第176項之用途,其中該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或全部六者之表現水準已經測定低於該一或多種基因之參考水準。
  178. 如申請專利範圍第176項或第177項之用途,其中該樣品中之IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8及PTGS2的表現水準已經測定低於IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8及PTGS2之參考水準。
  179. 一種用於治療罹患腎癌之個體之方法中的VEGF拮抗劑,其中在治療之前來自該個體之樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準已經測定高於該一或多種基因之參考表現水準。
  180. 如申請專利範圍第179項之供使用的VEGF拮抗劑,其中該VEGF 拮抗劑經調配與PD-L1軸結合拮抗劑組合使用。
  181. 如申請專利範圍第179項或第180項之供使用的VEGF拮抗劑,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。
  182. 如申請專利範圍第179項至第181項中任一項之供使用的VEGF拮抗劑,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。
  183. 如申請專利範圍第182項之供使用的VEGF拮抗劑,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34的表現水準已經測定處於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之參考水準下或高於該參考水準。
  184. 一種VEGF拮抗劑在製造用於治療罹患腎癌之個體之藥劑中的用途,其中在治療之前來自該個體之樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準已經測定高於該一或多種基因之參考表現水準。
  185. 如申請專利範圍第184項之用途,其中該藥劑經調配與PD-L1軸結合拮抗劑組合使用。
  186. 如申請專利範圍第184項或第185項之用途,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或全部七者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。
  187. 如申請專利範圍第184項至第186項中任一項之用途,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中的一或多者之表現水準已經測定處於該一或多種基因之參考水準下或高於該參考水準。
  188. 如申請專利範圍第187項之用途,其中該樣品中之VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34的表現水準已經測定處於VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4及CD34之參考水準下或高於該參考水準。
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